WO2013108800A1 - 置換フェニルアゾール誘導体 - Google Patents

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茂雄 山野井
秀紀 双木
雄一 落合
麻都佳 星野
康嗣 松本
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第一三共株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a novel substituted phenylazole derivative having a hypoglycemic action and / or a ⁇ -cell or pancreas protecting action or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing these as an active ingredient.
  • Diabetes is a metabolic disease mainly characterized by chronic hyperglycemia due to insufficient insulin action.
  • drug therapy is generally administered together with diet therapy and exercise therapy.
  • Oral hypoglycemic agents that are a type of anti-diabetic agent include biguanides or thiazolidinediones that improve insulin resistance, sulfonylureas or glinides that promote insulin secretion from pancreatic ⁇ cells, and ⁇ that inhibit sugar absorption -Glucosidase inhibitors are used.
  • the present invention is a compound having a new structure not described or suggested in the above patent document and having an excellent hypoglycemic effect or ⁇ -cell or pancreatic protective action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Provided are a pharmaceutical composition having an excellent therapeutic effect and / or preventive effect on type 1 diabetes, type 2 diabetes and the like that cause an increase in blood sugar due to abnormal glucose metabolism, and a pharmaceutical composition having a ⁇ -cell or pancreatic protective action For the purpose.
  • R 5 is —H, or a C1-C6 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 —OH, or
  • R 2 is -F; and
  • R 4 is
  • R 1 is —C ( ⁇ O) —NH—R 5
  • R 2 is —F
  • R 4 is
  • R 5 is a hydroxyisopropyl group or a cyclopropyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R 5 is a C1-C6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 —OH, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (5) Ring A is
  • R 2 is -F; and
  • R 3 is -CH 3 , R 4
  • R 5 is —H, or a C1-C6 alkyl group or a C3-C6 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 —OH, or the compound according to (1), A pharmaceutically acceptable salt thereof; (6) Ring A is
  • R 2 is -F; and
  • R 4 is
  • R 5 is —H, or a C1-C6 alkyl group or a C3-C6 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 —OH, or the compound according to (1), A pharmaceutically acceptable salt thereof; (7) General formula (II):
  • R 3 is —CH 3 or —C 2 H 5
  • R 6 is a C1-C6 alkyl group or C3-C6 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 —OH.
  • substituent group ⁇ is —OH, —OC ( ⁇ O) —O—CH 3 or —OC ( ⁇ O) —NH—C 2 H 5 ), or a pharmaceutically acceptable compound thereof Salts that can be made; (9) Below: 1- [4- (4- ⁇ 1- [4- (cyclopropylcarbonyl) phenoxy] propyl ⁇ -2H-1,2,3-triazol-2-yl) -2-fluorophenyl] -3- (2- Hydroxyethyl) urea; 4- ⁇ 4-[(1R) -1- ⁇ [6- (cyclopropylcarbonyl) pyridin-3-yl] oxy ⁇ ethyl] -2H-1,2,3-triazol-2-yl ⁇ -N- [ (1R, 2R) -2,3-dihydroxy-1-methylpropyl] -2-fluorobenzamide; 1- (4- ⁇ 4-[(1R) -1- ⁇ [6- (cyclopropyl
  • R 3 is —CH 3 or —C 2 H 5
  • R 6 is a C1-C6 alkyl group or C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 3 —OH.
  • R 7 is a group
  • X is CH or N
  • R 3 is —CH 3 or —C 2 H 5
  • R 8 is —H or 1 to 3 selected from the substituent group ⁇ .
  • a substituted which may be substituted C1 ⁇ have C6 alkyl group with a group
  • R 9 is
  • substituent group ⁇ is —OH, —OC ( ⁇ O) —O—CH 3 or —OC ( ⁇ O) —NH—C 2 H 5 ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof It is an acceptable salt.
  • X, R 1 and R 3 are as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X, R 3 and R 5 are as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment of the present invention is a compound represented by the general formula (VI):
  • X, R 1 and R 3 are as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X, R 1 , R 3 and R 4 are as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • C1-C6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group and the like.
  • C3 to C6 cycloalkyl group means a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt formed by reacting the compound of the present invention with an acid or a base.
  • Salts include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide; inorganic acid salts such as nitrate, perchlorate, sulfate and phosphate Methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, lower alkanesulfonates such as ethanesulfonate; arylsulfonates such as benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; acetate, malate, fumarate Acid salts, succinates, citrates, ascorbates, tartrate, oxalates, maleates, and other organic acid salts; sodium, potassium, lithium, and other alkali metal salts; calcium salts, magnesium salts Alkaline earth metal salts such as; metal salts such as aluminum salts and iron salts; inorganic salts such as ammonium salts; t-octylamine salts, dibenzylamine salt
  • the compound of the present invention may absorb water and become a hydrate when left in the air, for example, and such a hydrate is also included in the salt of the present invention.
  • the present invention includes all optical isomers of the compounds represented by the general formulas (I) to (VIII) and mixtures in arbitrary proportions of the optical isomers.
  • Such optical isomers can also be produced, for example, using raw materials having optical activity instead of the raw materials shown in the reference examples or examples described later.
  • compounds prepared by referring to Reference Examples and Examples to be described later are used in optical resolution methods known in the art, for example, diastereomeric methods, enzymatic reaction methods, optical resolution methods such as chromatography, etc. It can also be obtained.
  • the present invention can also include compounds in which one or more of the atoms of the compounds represented by the general formulas (I) to (VIII) are substituted with isotopes of the atoms.
  • isotopes There are two types of isotopes: radioactive isotopes and stable isotopes.
  • isotopes include hydrogen isotopes ( 2 H and 3 H), carbon isotopes ( 11 C, 13 C and 14 C), nitrogen isotopes ( 13 N and 15 N), oxygen isotopes ( 15 O, 17 O and 18 O), fluorine isotopes ( 18 F) and the like.
  • a composition containing a compound labeled with an isotope is useful, for example, as a therapeutic agent, prophylactic agent, research reagent, assay reagent, diagnostic agent, in vivo diagnostic imaging agent, and the like. All isotope-labeled compounds and mixtures of isotope-labeled compounds in any proportion are also encompassed by the invention.
  • An isotope-labeled compound can be produced by a method known in the art, for example, by using a raw material labeled with an isotope instead of the raw material in the production method of the present invention described later.
  • the present invention can also include prodrugs of the compounds represented by the general formulas (I) to (VIII).
  • a prodrug is a derivative of a compound represented by the general formulas (I) to (VIII) and refers to a compound that is enzymatically or chemically converted into the compound of the present invention in vivo.
  • Prodrugs include compounds in which the amino group in the molecule is acylated, alkylated or phosphorylated, compounds in which the hydroxy group in the molecule is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, PovlP Krogsgaard- Larsen et al., “A Textbook of Drug Design and Development, 2nd edition, harwood academic publishers, 1996, pp. 351-385).
  • Such prodrugs can be produced from the compounds represented by the general formulas (I) to (VIII) by methods known in the art.
  • the compound of the present invention can be easily produced from a known compound according to Reference Examples and Examples described later.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent hypoglycemic action, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, hyperglycemia due to other factors, impaired glucose tolerance (impaired glucose tolerance) : IGT), obesity, diabetes-related diseases (eg, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia, hypertension, fatty liver, metabolic syndrome, edema, heart failure, angina, myocardial infarction, arteriosclerosis, Efficacy of pharmaceutical compositions that can be used for the treatment and / or prevention of hyperuricemia, gout, etc.) or diabetic complications (eg retinopathy, nephropathy, neuropathy, cataract, foot gangrene, infection, ketosis, etc.) Can be used as an ingredient.
  • diabetes-related diseases eg, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia, hypertension, fatty liver, metabolic syndrome, edema, heart failure, angina, myocardial infarction, arteriosclerosis
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has excellent ⁇ -cell or pancreas protective action, it can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition that can be used to protect ⁇ -cells or pancreas.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used in combination with other therapeutic agents for diabetes, therapeutic agents for diabetic complications, therapeutic agents for hyperlipidemia, therapeutic agents for hypertension and the like.
  • a pharmaceutical composition containing a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is systemically or when administered to a mammal (eg, human, horse, cow, pig, etc., preferably human). It can be administered topically, orally or parenterally.
  • a mammal eg, human, horse, cow, pig, etc., preferably human. It can be administered topically, orally or parenterally.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by selecting an appropriate form according to the administration method and preparing various preparations usually used.
  • oral pharmaceutical composition examples include tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • the pharmaceutical composition in such a form comprises excipients, binders, disintegrants, lubricants, swelling agents, swelling aids, coating agents, plasticizers, stabilizers, preservatives, antioxidants that are usually used as additives.
  • Coloring agents, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, sweeteners, preservatives, buffers, diluents, wetting agents, and the like may be appropriately selected as necessary and produced according to conventional methods.
  • parenteral pharmaceutical composition examples include injections, ointments, gels, creams, poultices, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, nasal drops, suppositories, and the like.
  • the pharmaceutical composition in such a form includes stabilizers, preservatives, solubilizers, moisturizers, preservatives, antioxidants, flavoring agents, gelling agents, neutralizing agents, buffering agents, which are usually used as additives. Isotonic agents, surfactants, colorants, buffering agents, thickeners, wetting agents, fillers, absorption enhancers, suspending agents, binders, etc. are appropriately selected as necessary and manufactured according to conventional methods. Can be done.
  • the dose of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on symptoms, age, body weight, etc. In the case of oral administration, it is 1 to several times a day, once per adult, as a compound.
  • the amount is 1 to 2000 mg, preferably 1 to 400 mg, and in the case of parenteral administration, the amount is 0.01 to 500 mg, preferably 0.1 to 300 mg in terms of compound per adult once or several times a day.
  • Methyl 4-amino-2-fluorobenzoate (Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 7042-7051.) (13.0 g, 76.9 mmol) was suspended in 3N hydrochloric acid aqueous solution (108 mL), and nitrous acid under ice-cooling A solution of sodium (5.57 g, 80.7 mmol) in water (25 mL) was added over 10 minutes. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the reaction mixture was poured into a mixed suspension of sodium acetate (82.0 g) and ethyl 3-dimethylaminoacrylate (14.3 mL) in water (412 mL) and ethanol (52 mL). Added over 5 minutes under cold.
  • Methyl magnesium bromide (0.99 mol / L tetrahydrofuran solution, 34.6 mL, 34.3 mmol) was added dropwise to a suspension of the compound obtained in Reference Example 3 (6.60 g, 21.4 mmol) in tetrahydrofuran (132 mL) under ice cooling. . After stirring at the same temperature for 1 hour, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane) to obtain the title compound (4.63 g, yield: 82%).
  • the component obtained by purifying the obtained residue by silica gel column chromatography (15% -25% ethyl acetate / hexane) was diluted with toluene (2.90 mL), and lipase (same as above) (24.0 mg) at room temperature. ), And vinyl acetate (0.0722 mL, 0.781 mmol). After stirring at room temperature for 67 hours, the solid in the reaction solution was filtered off. The solvent of the obtained filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (15% -25% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.179 g, yield: 49%).
  • N, N-dimethylformamide di-tert-butylacetal (16.4 mL, 68.4 mmol) was added to a suspension of the compound (3.01 g) obtained in Reference Example 18 in dichloromethane (60 mL) at room temperature. After stirring at room temperature for 2.5 hours, the solvent in the reaction solution was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane) to obtain the title compound (2.64 g, yield: 76%).
  • 1 H-NMR 400MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm: 8.26 (1H, s), 8.06-7.91 (3H, m), 2.71 (3H, s), 1.63 (9H, s).
  • reaction solution A methyl 4-amino-2-fluorobenzoate (Bioorg. Med. Chem.
  • the obtained compound was dissolved in tetrahydrofuran (4 mL) and methanol (4 mL), 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.765 mL, 1.53 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Water and saturated aqueous ammonium chloride solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, the aqueous layer was washed with diethyl ether, and 1M sulfuric acid was added to adjust the liquidity to pH 6, followed by extraction twice with ethyl acetate. The layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with a hexane-diisopropyl ether (2: 1, v / v) mixture to obtain the title compound (904 mg, yield: 58%).
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, the aqueous layer was washed with diethyl ether, and 2M hydrochloric acid was added to adjust the liquidity to acidic, followed by extraction twice with ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with hexane to obtain the title compound (4.36 g, yield: 100%).
  • Triphenylphosphine (57.4 mg) was added to a solution of the compound obtained in Reference Example 69 (70.5 mg, 0.219 mmol) and the compound obtained in Reference Example 66 (40.0 mg, 0.199 mmol) in tetrahydrofuran (1.0 mL) at 0 ° C. 0.219 mmol) and di-tert-butyl azodicarboxylate (50.4 mg, 0.219 mmol) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes, and further stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Triphenylphosphine (243 mg, 0.927) was added to a solution of the compound (200 mg, 0.843 mmol) obtained in Reference Example 73 and cyclopropyl (4-hydroxyphenyl) methanone (150 mg, 0.927 mmol) in tetrahydrofuran (4.2 mL) at 0 ° C. mmol) and di-tert-butyl azodicarboxylate (214 mg, 0.927 mmol) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes, and further stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue (1.44 g) was dissolved in tetrahydrofuran (7.0 mL) -methanol (7.0 mL), and 1M aqueous sodium hydroxide solution (6.93 mL, 6.93 mmol) was added at room temperature, The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, the aqueous layer was washed with diethyl ether, and 1M sulfuric acid was added to adjust the liquidity to pH 6, followed by extraction twice with ethyl acetate. The layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted once with acetone.
  • the obtained compound was dissolved in water (45 mL), 5M aqueous sodium hydroxide solution (8.78 mL, 44.4 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hr.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, the aqueous layer was washed with diethyl ether, and 1M sulfuric acid was added to adjust the liquidity to pH 6, followed by extraction twice with ethyl acetate. The layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with a hexane-diisopropyl ether (10: 1, v / v) mixture to obtain the title compound (364 mg, yield: 83%).
  • Triphenylphosphine (188 mg, 0.714 mmol) in a tetrahydrofuran solution (6 ml) of the compound (210 mg, 0.650 mmol) obtained in Reference Example 101 and cyclopropyl (4-hydroxyphenyl) methanone (105 mg, 0.650 mmol) at room temperature.
  • di-tert-butyl azodicarboxylate (165 mg, 0.714 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • N ', 4-dihydroxybenzenecarboxyimidamide (WO2011016469) (10.0 g, 65.7 mmol) in N, N-dimethylformamide (100 mL) at 0 ° C. with pyridine (15.9 mL, 197 mmol) and trifluoroacetic anhydride (10.1 mL, 72.6 mmol) was added and stirred at 0 ° C. for 15 minutes. Thereafter, the temperature was raised to 80 ° C. and stirred for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water and 2M hydrochloric acid were added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • Example 1 4- ⁇ 4-[(1R) -1- ⁇ [6- (cyclopropylcarbonyl) pyridin-3-yl] oxy ⁇ ethyl] -2H-1,2,3-triazol-2-yl ⁇ -N-[(1R, 2R) -2,3-Dihydroxy-1-methylpropyl] -2-fluorobenzamide
  • Example 3 (4- ⁇ 4-[(1R) -1- ⁇ [6- (Cyclopropylcarbonyl) pyridin-3-yl] oxy ⁇ ethyl] -2H-1,2,3-triazole- 2-yl ⁇ -2-fluorophenyl) -3- (2-hydroxyethyl) urea
  • Triphosgene (75.9 mg, 0.256 mmol) was added to a solution of the compound obtained in Reference Example 28 (188 mg, 0.512 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.174 mL, 1.02 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) at room temperature. . After stirring at room temperature for 5 minutes, 2-aminoethanol (61.3 ⁇ L, 1.02 mmol) was added. After stirring at room temperature for 4 hours, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 12 4- (5- ⁇ 1- [4- (cyclopropylcarbonyl) phenoxy] propyl ⁇ -2H-tetrazol-2-yl) -2-fluoro-N-[(1R) -2-hydroxy- 1-Methylethyl] benzamide
  • Example 15 4- (5- ⁇ 1- [4- (cyclopropylcarbonyl) phenoxy] ethyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) -2-fluoro-N-[(1R) -2- Hydroxy-1-methylethyl] benzamide
  • Example 16 4- [5- (1- ⁇ [6- (cyclopropylcarbonyl) pyridin-3-yl] oxy ⁇ ethyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-fluoro-N— [(1R) -2-hydroxy-1-methylethyl] benzamide
  • Example 18 4- [4- (1- ⁇ [6- (Cyclopropylcarbonyl) pyridin-3-yl] oxy ⁇ ethyl) -1,3-oxazol-2-yl] -2-fluoro-N— [(1R) -2-hydroxy-1-methylethyl] benzamide
  • Example 20 1- ⁇ 4- [4- (1- ⁇ [6- (Cyclopropylcarbonyl) pyridin-3-yl] oxy ⁇ ethyl) -1,3-oxazol-2-yl] -2-fluoro Phenyl ⁇ -3- (2-hydroxyethyl) urea
  • Example 26 4- ⁇ 5-[(1R) -1- ⁇ [6- (cyclopropylcarbonyl) pyridin-3-yl] oxy ⁇ ethyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl ⁇ -2-Fluoro-N-[(1R) -2-hydroxy-1-methylethyl] benzamide
  • Example 32 1- ⁇ 4- [5- (1- ⁇ [6- (Cyclopropylcarbonyl) pyridin-3-yl] oxy ⁇ ethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2-Fluorophenyl ⁇ -3- (2-hydroxyethyl) urea
  • Example 42 4- [3- (1- ⁇ [6- (Cyclopropylcarbonyl) pyridin-3-yl] oxy ⁇ ethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2- Fluoro-N- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] benzamide
  • Example 43 1- ⁇ 4- [3- (1- ⁇ [6- (Cyclopropylcarbonyl) pyridin-3-yl] oxy ⁇ ethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-Fluorophenyl ⁇ -3- (2-hydroxyethyl) urea
  • a compound is obtained by mixing 5 g of the compound obtained in Examples, 90 g of lactose, 34 g of corn starch, 20 g of crystalline cellulose and 1 g of magnesium stearate with a blender, and then tableting with a tableting machine.
  • mice Animal oGTT (oral glucose tolerance test) test
  • the compound administration solution is a 0.5 w / v% methylcellulose solution, and a suspension is prepared so as to have a concentration of 1 mg / mL while being pulverized in an agate mortar. did.
  • Animals received male C57 / BL6J mice (Nippon Charles River Co., Ltd.) from 6 to 8 weeks of age and used from 9 to 13 weeks of age. Fasting was started between 17:00 and 18:00 the day before the test day, and the test was started under fasting for about 16 to 17 hours. Five animals were used in each group. After blood was collected from the tail vein, the compound suspension was orally administered at 10 mg / kg.
  • a 0.5 w / v% methylcellulose solution was administered to the negative control group.
  • Blood was collected from the tail vein 25 minutes after oral administration, and 30 w / v% glucose solution was orally administered at 10 mL / kg 30 minutes after oral administration.
  • Blood was collected from the tail vein 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, and 120 minutes after the glucose load.
  • the collected blood was centrifuged to separate the plasma, and plasma blood glucose level (mg / dL) was measured with Glucoroder-GXT (A & T).
  • AUC (mg / dL ⁇ min) was calculated using the blood glucose level 5 minutes before glucose load, 15 minutes, 30, 60 minutes, and 120 minutes after glucose load.
  • the AUC average value for each group was calculated, and the AUC reduction rate (%) compared with the negative control group was calculated as an index of drug efficacy.
  • the compound administration solution prepared by the above-mentioned method is orally administered to the rat at 1 to 5 mL / kg, and 30 to 30 minutes later, the 25 to 50 w / v% glucose solution is orally administered at 4 to 5 mL / kg.
  • Blood is collected from the rat tail vein before compound administration, 5 minutes before glucose administration, and 30, 60, 120 and 180 minutes after glucose administration. The obtained blood is centrifuged, the plasma is separated, and the plasma blood glucose level is measured with Glucoroder-GXT (A & T). The AUC of the blood glucose level after glucose administration in each group is calculated, and the reduction rate (%) with respect to the blood glucose level AUC in the vehicle administration group is expressed as the efficacy of the compound.
  • the plasma obtained by the above method is used for measuring the blood concentration of the test compound.
  • blood is also collected from 4 to 8 hours and 24 hours after administration.
  • the concentration of the compound in the blood is calculated using a liquid chromatography / mass spectrometer.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof treats and / or treats type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, hyperglycemia due to other factors, glucose intolerance, diabetes related diseases, diabetic complications and the like. Or, for prevention, it is useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition for protecting ⁇ cells or pancreas.

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Abstract

優れた血糖降下作用、β細胞もしくは膵臓の保護作用を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、ならびに、糖代謝異常により血糖上昇を生ずる1型糖尿病、2型糖尿病などに対して優れた治療効果および／または予防効果を有する医薬組成物を提供すること。(I)で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

Description

置換フェニルアゾール誘導体
　本発明は、血糖降下作用および／またはβ細胞もしくは膵臓保護作用を有する新規な置換フェニルアゾール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩、および、これらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
　糖尿病は、インスリン作用不足による慢性の高血糖状態を主たる特徴とする代謝性疾患である。糖尿病の治療には、一般的に、食事療法および運動療法と共に薬物療法が施される。糖尿病治療薬の一種である経口血糖降下剤としては、インスリン抵抗性を改善するビグアナイド剤またはチアゾリジンジオン剤、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進するスルホニルウレア剤またはグリニド系薬剤、糖吸収を阻害するα-グルコシダーゼ阻害剤などが使用されている。
　しかし、ビグアナイド剤には消化器症状と乳酸アシドーシス、チアゾリジンジオン剤には体重増加と浮腫、スルホニルウレア剤およびグリニド系薬剤には低血糖や長期使用による２次無効、α-グルコシダーゼ阻害剤には下痢などの副作用があることが報告されている。従って、このような問題を解決した経口血糖降下剤の開発が望まれている。そこで、近年、経口血糖降下剤として新たな構造を有する化合物などが開発されている（例えば、特許文献１～９を参照のこと）。
WO2007/116229 WO2007/003960 WO2007/003962 WO2005/061489 WO2009/051119 WO2010/119881 WO2011/016469 WO2011/016470 WO2012/050151
　本発明は、上記特許文献には記載も示唆もされていない新しい構造を有し、かつ、優れた血糖降下作用またはβ細胞もしくは膵臓の保護作用を有する化合物あるいはその薬学的に許容され得る塩、糖代謝異常により血糖上昇を生ずる1型糖尿病、2型糖尿病などに対して優れた治療効果および／または予防効果を有する医薬組成物、ならびに、β細胞または膵臓保護作用を有する医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明は、
（１）一般式(I)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、環Aは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
であり、*はベンゼン環との結合位置であり、XはCHまたはNであり、R1は-C(=O)-NH-R5、-NH-C(=O)-NH-R5または-S(=O)2-R5であり、R2は-Fまたは-Hであり、R3は-CH3または-C2H5であり、R4は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
であり、R5は-H、あるいは、1～3個の-OHで置換されていてもよい、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル基または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
である）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩；
（２）環Aが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
であり、R1が-C(=O)-NH-R5または-NH-C(=O)-NH-R5であり、R2が-Fであり、R4が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
である、前記（１）に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩；
（３）環Aが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
であり、R1が-C(=O)-NH-R5であり、R2が-Fであり、R4が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
であり、R5がヒドロキシイソプロピル基またはシクロプロピル基である、前記（１）に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩；
（４）環Aが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
であり、R1が-C(=O)-NH-R5または-S(=O)2-R5であり、R3が-CH3であり、R4が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
であり、R5が1～3個の-OHで置換されていてもよいC1～C6アルキル基である、前記（１）に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩；
（５）環Aが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
であり、R1が-C(=O)-NH-R5または-NH-C(=O)-NH-R5であり、R2が-Fであり、R3が-CH3であり、R4が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
であり、R5が-H、あるいは、1～3個の-OHで置換されていてもよい、C1～C6アルキル基またはC3～C6シクロアルキル基である、前記（１）に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩；
（６）環Aが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
であり、R1が-C(=O)-NH-R5または-NH-C(=O)-NH-R5であり、R2が-Fであり、R4が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
であり、R5が-H、あるいは、1～3個の-OHで置換されていてもよい、C1～C6アルキル基またはC3～C6シクロアルキル基である、前記（１）に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩；
（７）一般式（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、R3は-CH3または-C2H5であり、R6は1～3個の-OHで置換されていてもよい、C1～C6アルキル基またはC3～C6シクロアルキル基であり、R7は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
である）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩；
（８）一般式(III)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、XはCHまたはNであり、R3は-CH3または-C2H5であり、R8は-H、または、置換基群αから選択される1～3個の置換基で置換されていてもよいC1～C6アルキル基であり、R9は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
であり、置換基群αは-OH、-O-C(=O)-O-CH3または-O-C(=O)-NH-C2H5である）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩；
（９）以下：
1-[4-(4-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-2-フルオロフェニル]-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア；
4-{4-[(1R)-1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル]-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル}-N-[(1R,2R)-2,3-ジヒドロキシ-1-メチルプロピル]-2-フルオロベンズアミド；
1-(4-{4-[(1R)-1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル]-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル}-2-フルオロフェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア；
4-(5-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}-2H-テトラゾール-2-イル)-2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ベンズアミド；
4-(5-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]エチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ベンズアミド；
4-[4-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ベンズアミド；
N-シクロプロピル-4-[4-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-2-フルオロベンズアミド；
1-{4-[4-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-2-フルオロフェニル}-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア；
4-{5-[(1R)-1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ベンズアミド；
1-{4-[5-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-2-フルオロフェニル}-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア；
4-[3-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-フルオロ-N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]ベンズアミド；および
1-{4-[3-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-フルオロフェニル}-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩；
（１０）前記（１）～（９）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物；
（１１）1型糖尿病、2型糖尿病または肥満を治療するための、前記（１０）に記載の医薬組成物；
（１２）β細胞または膵臓を保護するための、前記（１０）に記載の医薬組成物；
（１３）医薬組成物を製造するための、前記（１）～（９）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用；
（１４）前記（１）～（９）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、疾病を治療する方法；ならびに
（１５）哺乳動物がヒトである前記（１４）に記載の方法；
を提供する。
　本発明により、優れた血糖降下作用またはβ細胞もしくは膵臓の保護作用を有する置換フェニルアゾール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩、血糖上昇を引き起こす1型糖尿病、2型糖尿病などに対して優れた治療効果および／または予防効果を有する医薬組成物、ならびに、β細胞または膵臓の保護効果を有する医薬組成物を提供することができる。
　本発明の一態様は、一般式(II)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、R3は、-CH3または-C2H5であり、R6は、1～3個の-OHで置換されていてもよい、C1～C6アルキル基またはC3～C6シクロアルキル基であり、R7は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
である）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
　本発明の一態様は、一般式（III）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、Xは、CHまたはNであり、R3は、-CH3または-C2H5であり、R8は、-H、または、置換基群αから選択される1～3個の置換基で置換されていてもよいC1～C6アルキル基であり、R9は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
であり、置換基群αは、-OH、-O-C(=O)-O-CH3または-O-C(=O)-NH-C2H5である）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
　本発明の一態様は、一般式(IV)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、X、R1およびR3は前記と同義である。）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
　本発明の一態様は、一般式(V)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（式中、X、R3およびR5は前記と同義である。）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
　本発明の一態様は、一般式(VI)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、X、R1、R2、R3およびR4は前記と同義である。）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
　本発明の一態様は、一般式(VII)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、X、R1およびR3は前記と同義である。）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
　本発明の一態様は、一般式(VIII)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（式中、X、R1、R3およびR4は前記と同義である。）で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
　本明細書において、「C1～C6アルキル基」とは、1～6個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基をいう。具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基などが挙げられる。
　本明細書において、「C3～C6シクロアルキル基」とは、3～6個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基をいい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基が挙げられる。
　本明細書において、「薬学的に許容され得る塩」とは、本発明の化合物と酸または塩基とを反応させることにより形成される塩をいう。
　塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩などの金属塩；アンモニウム塩などの無機塩；t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などの有機塩などのアミン塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩などが挙げられる。
　本発明の化合物は、例えば、大気中に放置することにより、水分を吸収して水和物になる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
　本発明の化合物は、その分子内に不斉炭素原子を有する場合があるので、光学異性体が存在する。これらの異性体、およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、すなわち一般式(I)～（VIII）で表されている。従って、本発明は、一般式(I)～（VIII）で表される化合物の光学異性体、および、この光学異性体の任意の割合の混合物をすべて包含する。このような光学異性体は、例えば、後述の参考例または実施例で示す原料の代わりに光学活性を有する原料を用いて製造することもできる。また、後述の参考例、実施例などを参照して製造された化合物を当該分野で公知の光学分割方法、例えば、ジアステレオマー法、酵素反応法、クロマトグラフィーなどによる光学分割方法を使用して得ることもできる。
　本発明はまた、一般式(I)～（VIII）で表される化合物の原子の1以上が、その原子の同位体で置換された化合物を包含し得る。同位体には放射性同位体および安定同位体の２種類が存在し、同位体の例としては、例えば、水素の同位体（2Hおよび3H）、炭素の同位体（11C、13Cおよび14C）、窒素の同位体（13Nおよび15N）、酸素の同位体（15O、17Oおよび18O）、フッ素の同位体（18F）などが挙げられる。同位体で標識された化合物を含む組成物は、例えば、治療剤、予防剤、研究試薬、アッセイ試薬、診断剤、インビボ画像診断剤などとして有用である。同位体で標識された化合物、および、同位体で標識された化合物の任意の割合の混合物もすべて本発明に包含される。同位体で標識された化合物は、当該分野で公知の方法により、例えば、後述する本発明の製造方法における原料の代わりに同位体で標識された原料を用いることにより、製造することができる。
　本発明はまた、一般式(I)～（VIII）で表される化合物のプロドラッグを包含し得る。プロドラッグとは、一般式(I)～（VIII）で表される化合物の誘導体であり、生体内で酵素的または化学的に、本発明の化合物に変換される化合物をいう。
　プロドラッグとしては、分子内のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物、分子内のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物などが挙げられる（例えば、Povl Krogsgaard-Larsenら、「A Textbook of Drug Design and Development」第二版、harwood academic publishers、1996年、351～385頁参照）。このようなプロドラッグは、当該分野で公知の方法により一般式(I)～（VIII）で表される化合物から製造され得る。
　本発明の化合物は、公知の化合物から、後述する参考例および実施例に従って、容易に製造することができる。
　本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、優れた血糖降下作用を有するため、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、その他の要因による高血糖症、耐糖能不全（impaired glucose tolerance：IGT）、肥満、糖尿病関連疾患（例えば、高脂血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常、高血圧症、脂肪肝、メタボリックシンドローム、浮腫、心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風など）または糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症、神経障害、白内障、足壊疽、感染症、ケトーシスなど）の治療および／または予防に使用され得る医薬組成物の有効成分として使用され得る。
　本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、優れたβ細胞または膵臓保護作用を有するため、β細胞または膵臓を保護するために使用され得る医薬組成物の有効成分として使用され得る。
　本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩はまた、その他の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧症治療薬などと併用して使用することもできる。
　本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含有する医薬組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ブタなど、好ましくはヒト）に投与される場合には、全身的または局所的に、経口または非経口で投与され得る。
　本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適切な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。
　経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物は、添加剤として通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。
　非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物は、添加剤として通常用いられる安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。
　本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与量は、症状、年齢、体重などにより異なるが、経口投与の場合には、1日1～数回、成人一人一回当たり、化合物換算量で1～2000mg、好ましくは1～400mgであり、非経口投与の場合には、１日1～数回、成人一人一回当たり、化合物換算量0.01～500mg、好ましくは0.1～300mgである。
　以下、参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（参考例１）2-[3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　4-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチル（Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 7042-7051.）（13.0g、76.9mmol）を3N塩酸水溶液（108mL）に懸濁し、氷冷下で亜硝酸ナトリウム（5.57g、80.7mmol）の水（25mL）溶液を10分間かけて加えた。同温で30分間攪拌後、得られた反応液を、酢酸ナトリウム（82.0g）および 3-ジメチルアミノアクリル酸エチル（14.3mL）の水（412mL）およびエタノール（52mL）の混合懸濁液に氷冷下で5分間かけて加えた。同温で90分間攪拌後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール（228mL）および水（114mL）で希釈し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（6.06g、84.5mmol）および酢酸ナトリウム（13.9g、169mmol）を加えた。室温で2.5時間攪拌後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸（120mL）および無水酢酸（179mL）で希釈した。60℃で1時間攪拌後、反応液中の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（239mL）で希釈し、炭酸カリウム（106g、0.769mol）を加えた。室温で1時間攪拌後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物（15.9g、収率：71％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.27 (1H, s), 8.13-7.98 (3H, m), 4.49 (2H, q, J = 7 Hz), 3.97 (3H, s), 1.45 (3H, t, J = 7 Hz).
（参考例２）2-[3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　参考例1で得られた化合物（15.9g、54.2mmol）のメタノール（159mL）およびテトラヒドロフラン（159mL）混合溶液に、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液（59.6mL）を5分間かけて滴下した。同温にて1.5時間攪拌後、反応液に水およびジエチルエーテルを加え分液した。得られた水層に1N塩酸水溶液（59.6mL）を加えジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（12.6g、収率：88％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm:
13.80 (1H, m), 8.63 (1H, s), 8.16-7.92 (3H, m), 3.90 (3H, s).
（参考例３）2-フルオロ-4-{4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル}安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　参考例2で得られた化合物（12.6g、47.5mmol）、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（5.56g、57.0mmol）、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（10.9g、57.0mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（8.73g、57.0mmol）のジクロロメタン（189mL）懸濁液に、氷冷下にてトリエチルアミン（15.9mL、0.114mol）を加えた。同温にて15分間、室温にて18時間攪拌後、反応液に水を加えジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル/ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物（9.65g、収率：66％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.25 (1H, s), 8.13-7.95 (3H, m), 3.97 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.46 (3H, br s).
（参考例４）2-フルオロ-4-(4-プロピオニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　参考例3で得られた化合物（1.67g、5.42mmol）のテトラヒドロフラン（33mL）懸濁液に、氷冷下にてエチルマグネシウムクロリド（活性化剤として10mol％塩化亜鉛を含有、1.0mol/L テトラヒドロフラン溶液、7.04mL、7.04mmol）を滴下した。同温にて35分間攪拌後、エチルマグネシウムクロリド（同上、3.52mL、3.52mmol）を追加した。同温にて20分間攪拌後、エチルマグネシウムクロリド（同上、3.52mL、3.52mmol）を追加した。同温にて10分間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物（0.921g、収率：61％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.27 (1H, s), 8.14-8.10 (1H, m), 8.02-7.95 (2H, m), 3.98 (3H, s), 3.16-3.11 (2H, m), 1.29-1.25 (3H, m).
（参考例５）2-フルオロ-4-[4-(1-ヒドロキシプロピル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル]安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　参考例4で得られた化合物（0.231g、0.833mmol）のメタノール（5mL）およびテトラヒドロフラン（5mL）混合懸濁液に、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（49.8mg）を加えた。同温にて2時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（0.213g、収率：92％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.09-8.05 (1H, m), 7.93-7.85 (2H, m), 7.81 (1H, s), 4.94-4.89 (1H, m), 3.96 (3H, s), 2.20-2.19 (1H, m), 2.01-1.88 (2H, m), 1.05-1.02 (3H, m).
（参考例６） 4-(4-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　参考例5で得られた化合物（0.206g、0.738mmol）、シクロプロピル（4-ヒドロキシフェニル)メタノン（0.132g、0.811mmol）、およびトリフェニルホスフィン（0.213g、0.811mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液に、室温にてアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（0.187g、0.811mmol）を加えた。室温にて5.5時間攪拌後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（0.295g、収率：94％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.10-8.06 (1H, m), 7.98-7.86 (4H, m), 7.76 (1H, s), 7.01-6.99 (2H, m), 5.52-5.49 (1H, m), 3.96 (3H, s), 2.62-2.56 (1H, m), 2.21-2.07 (2H, m), 1.20-1.17 (2H, m), 1.10-1.06 (3H, m), 1.00-0.97 (2H, m).
（参考例７） 4-(4-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　参考例6で得られた化合物（0.282g、0.666mmol）のテトラヒドロフラン（5.6mL）溶液に、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液（0.73mL）を加えた。60℃にて1時間攪拌後、1N水酸化ナトリウム水溶液（0.73mL）を追加した。60℃にて1時間攪拌後、室温に戻し、反応液に水およびジエチルエーテルを加え分液した。得られた水層に1N塩酸水溶液（1.46mL）を加えジクロロメタンで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（0.243g、収率：89％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.19-8.15 (1H, m), 7.99-7.89 (4H, m), 7.78 (1H, s), 7.03-6.99 (2H, m), 5.53-5.50 (1H, m), 2.63-2.56 (1H, m), 2.22-2.06 (2H, m), 1.21-1.17 (2H, m), 1.11-1.07 (3H, m), 1.01-0.96 (2H, m).
（参考例８） 4-(4-アセチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　参考例3で得られた化合物（6.60g、21.4mmol）のテトラヒドロフラン（132mL）懸濁液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロミド（0.99mol/L テトラヒドロフラン溶液、34.6mL、34.3mmol）を滴下した。同温にて1時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物（4.63g、収率：82％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.26 (1H, s), 8.15-8.11 (1H, m), 8.03-7.95 (2H, m), 3.98 (3H, s), 2.71 (3H, s).
（参考例９）2-フルオロ-4-[4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル]安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　参考例8で得られた化合物（0.185g、0.703mmol）のメタノール（4mL）懸濁液に、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（42.0mg）を加えた。同温にて5時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（15％酢酸エチル/ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物（0.174g、収率：93％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.10-8.05 (1H, m), 7.93-7.86 (2H, m), 7.83 (1H, s), 5.19-5.12 (1H, m), 3.96 (3H, s), 1.65 (3H, d, J = 7 Hz).
（参考例１０）4-(4-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]エチル}-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　参考例9で得られた化合物（0.173g、0.652mmol）、シクロプロピル（4-ヒドロキシフェニル)メタノン（0.116g、0.717mmol）、およびトリフェニルホスフィン（0.188g、0.717mmol）のテトラヒドロフラン（4mL）溶液に、室温にてアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（0.165g、0.717mmol）を加えた。室温にて1時間攪拌後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（0.293g、定量的）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.10-8.06 (1H, m), 7.99-7.97 (2H, m), 7.93-7.86 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.04-7.00 (2H, m), 5.77-5.73 (1H, m), 3.96 (3H, s), 2.63-2.57 (1H, m), 1.80 (3H, d, J = 7 Hz), 1.21-1.18 (2H, m), 1.01-0.96 (2H, m).
（参考例１１）4-(4-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]エチル}-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　参考例10で得られた化合物（0.290g）のテトラヒドロフラン（5.8mL）溶液に、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液（1.43mL）を加えた。60℃にて1時間攪拌後、室温に戻し、反応液に水およびジエチルエーテルを加え分液した。得られた水層に1N塩酸水溶液（1.43mL）を加えジクロロメタンで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（0.226g、収率：88％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm:
8.32 (1H, s), 8.12-8.01 (3H, m), 7.94-7.85 (2H, m), 7.18-7.16 (2H, m), 6.02-5.97 (1H, m), 2.87-2.80 (1H, m), 1.75 (3H, d, J = 6 Hz), 0.98-0.96 (4H, m).
（参考例１２） 2-フルオロ-4-(4-プロピオニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　参考例4で得られた化合物（0.920g、3.32mmol）のテトラヒドロフラン（18mL）溶液に、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液（7.30mL）を加えた。60℃にて1.5時間攪拌後、室温に戻し、反応液に水およびジエチルエーテルを加え分液した。得られた水層に1N塩酸水溶液（7.30mL）を加えジクロロメタンで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（0.830g、収率：95％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm:
13.54 (1H, br s), 8.67 (1H, s), 8.15-8.11 (1H, m), 8.04-7.97 (2H, m), 3.16-3.10 (2H, m), 1.15-1.12 (3H, m).
（参考例１３） 2-フルオロ-4-(4-プロピオニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)安息香酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　参考例12で得られた化合物（0.920g、3.13mmol）のジクロロメタン（16.5mL）懸濁液に、室温にてN,N-ジメチルホルムアミド ジ-tert-ブチルアセタール（1.50mL、6.27mmol）を加えた。室温にて19時間攪拌後、N,N-ジメチルホルムアミド ジ-tert-ブチルアセタール（6.00mL、25.1mmol）を追加した。室温にて22時間攪拌後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物（0.370g、収率：37％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.26 (1H, s), 8.06-8.02 (1H, m), 7.98-7.90 (2H, m), 3.14 (2H, q, J = 7 Hz), 1.62 (9H, s), 1.27 (3H, t, J = 7 Hz).
（参考例１４） 2-フルオロ-4-[4-(1-ヒドロキシプロピル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル]安息香酸tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　参考例13で得られた化合物（0.366g、1.15mmol）のメタノール（7mL）およびテトラヒドロフラン（7mL）溶液に、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（100mg、2.52mmol）を加えた。同温にて1時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（0.381g、定量的）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.00-7.96 (1H, m), 7.89-7.81 (3H, m), 7.80 (3H, s), 4.93-4.89 (1H, m), 2.21-2.20 (1H, m), 2.01-1.88 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.06-1.02 (3H, m).
（参考例１５） 2-フルオロ-4-{4-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル}安息香酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　参考例14で得られた化合物（0.369g）のトルエン（5.70mL）溶液に、室温にてリパーゼ（アクリル樹脂担持、from Candida antarctica）（45.4 mg）、および酢酸ビニル（0.138mL、1.49mmol）を加えた。室温にて24時間攪拌後、リパーゼ（アクリル樹脂担持、from Candida antarctica）（45.4 mg）、および酢酸ビニル（0.138mL、1.49mmol）を追加した。室温にて24時間攪拌後、反応液中の固体をろ別した。得られたろ液の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（15％-25％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより得られた成分をトルエン（2.90mL）にて希釈し、室温にてリパーゼ（同上）（24.0 mg）、および酢酸ビニル（0.0722mL、0.781mmol）を加えた。室温にて67時間攪拌後、反応液中の固体をろ別した。得られたろ液の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（15％-25％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（0.179g、収率：49％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.00-7.96 (1H, m), 7.89-7.81 (3H, m), 7.80 (3H, s), 4.93-4.89 (1H, m), 2.17-2.16 (1H, m), 2.00-1.90 (2H, m), 1.62 (9H, s), 1.06-1.02 (3H, m).
（参考例１６） 4-(4-{(1R)-1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-2-フルオロ安息香酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　参考例15で得られた化合物（0.172g、0.535mmol）、シクロプロピル（4-ヒドロキシフェニル)メタノン（95.5mg、0.589mmol）、およびトリフェニルホスフィン（0.154g、0.589mmol）のテトラヒドロフラン（4mL）溶液に、室温にてアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（0.136g、0.589mmol）を加えた。室温にて22時間攪拌後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（12％ 酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（0.293g、収率：74％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.02-7.94 (3H, m), 7.89-7.81 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.03-6.99 (2H, m), 5.52-5.49 (1H, m), 2.62-2.56 (1H, m), 2.21-2.07 (2H, m), 1.62 (9H, s), 1.20-1.17 (2H, m), 1.10-1.07 (3H, m), 1.00-0.96 (2H, m).
（参考例１７） 4-(4-{(1R)-1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　参考例16で得られた化合物（0.180g、0.387mmol）のジクロロメタン（5.40mL）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（1.80mL）を加えた。室温にて2時間攪拌後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣にジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、析出した固体をろ取することにより、標記化合物（0.114g、収率：72％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.19-8.15 (1H, m), 7.99-7.89 (4H, m), 7.78 (1H, s), 7.03-6.99 (2H, m), 5.53-5.50 (1H, m), 2.63-2.56 (1H, m), 2.22-2.06 (2H, m), 1.21-1.17 (2H, m), 1.11-1.07 (3H, m), 1.01-0.96 (2H, m).
（参考例１８） 4-(4-アセチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-yl)-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　参考例8で得られた化合物（3.00g、11.4mmol）のテトラヒドロフラン（60mL）溶液に、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液（25.1mL）を加えた。60℃にて1時間攪拌後、室温に戻し、反応液に水およびジエチルエーテルを加え分液した。得られた水層に1N塩酸水溶液（25.1mL）を加えジクロロメタンで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（3.02g）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.26 (1H, s), 8.15-8.11 (1H, m), 8.03-7.95 (2H, m), 3.98 (3H, s).
（参考例１９） 4-(4-アセチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-yl)-2-フルオロ安息香酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　参考例18で得られた化合物（3.01g）のジクロロメタン（60mL）懸濁液に、室温にてN,N-ジメチルホルムアミド ジ-tert-ブチルアセタール（16.4mL、68.4mmol）を加えた。室温にて2.5時間攪拌後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物（2.64g、収率：76％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.26 (1H, s), 8.06-7.91 (3H, m), 2.71 (3H, s), 1.63 (9H, s).
（参考例２０） 2-フルオロ-4-[4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル]安息香酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　参考例19で得られた化合物（2.63g、8.63mmol）のメタノール（52mL）およびテトラヒドロフラン（52mL）溶液に、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（0.756g、19.0mmol）を加えた。同温にて1時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（30％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（1.59g、収率：60％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.01-7.97 (1H, m), 7.89-7.81 (3H, m), 5.18-5.12 (1H, m), 1.65 (3H, d, J = 6 Hz), 1.62 (9H, s).
（参考例２１） 2-フルオロ-4-{4-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル}安息香酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　参考例20で得られた化合物（1.58g）のトルエン（24mL）溶液に、室温にてリパーゼ（アクリル樹脂担持、from Candida antarctica）（0.195g）、および酢酸ビニル（0.618mL、6.68mmol）を加えた。室温にて42時間攪拌後、反応液中の固体をろ別した。得られたろ液の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20％-28％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（0.710g、収率：45％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.01-7.97 (1H, m), 7.89-7.81 (3H, m), 5.18-5.12 (1H, m), 1.65 (4H, d, J = 6.4 Hz), 1.62 (9H, s).
（参考例２２）5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　5-ヒドロキシピリジン-2-カルボニトリル（7.24g、60.3mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（70mL）溶液に、0℃にて60％水素化ナトリウム（3.62g、90.4mmol）を加え、同温にて15分間撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル（9.16m、121mmol）を少しずつ加え、更に同温にて45分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝75：25、v/v）で精製することにより、標記化合物（8.63g、収率：87％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.46 (1H, dd, J = 3, 1 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 9, 1 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.28 (2H, s), 3.50 (3H, s).
（参考例２３）シクロプロピル[5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル]メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　参考例22で得られた化合物（5.58g、34.0mmol）のテトラヒドロフラン（68mL）溶液に、0℃にて0.7Mシクロプロピルマグネシウムブロミド-テトラヒドロフラン溶液（72.9mL、51.0mmol）を20分間かけて加え、同温にて20分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（11.5g）を得た。
（参考例２４）シクロプロピル(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　参考例23で得られた粗製の化合物（5.72g）のテトラヒドロフラン（20mL）溶液に、室温にて1M硫酸（20mL）を加え、60℃にて2時間半撹拌した。反応液を室温まで冷却し、5M水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性をpH 6に調整した後、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20→50：50、v/v）で精製することにより、標記化合物（2.77g、収率：52％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.32 (1H, dd, J = 3, 1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9, 1 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 3.43-3.35 (1H, m), 1.26-1.21 (2H, m), 1.12-1.06 (2H, m).
（参考例２５） 4-{4-[(1R)-1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル]-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル}-2-フルオロ安息香酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　参考例21で得られた化合物（0.707g、2.30mmol）、参考例24で得られた化合物（0.413g、2.53mmol）、およびトリフェニルホスフィン（0.664g、2.53mmol）のテトラヒドロフラン（14mL）溶液に、室温にてアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（0.583g、2.53mmol）を加えた。室温にて18時間攪拌後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（1.08g、定量的）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.42 (1H, d, J = 3 Hz), 8.02-7.98 (2H, m), 7.89-7.81 (3H, m), 7.37-7.34 (1H, m), 5.81-5.76 (1H, m), 3.45-3.38 (1H, m), 1.84 (3H, d, J= 7 Hz), 1.62 (9H, s), 1.22-1.18 (2H, m), 1.08-1.03 (2H, m).
（参考例２６） 4-{4-[(1R)-1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル]-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル}-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　参考例25で得られた化合物（0.108g）のジクロロメタン（21.4mL）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（10.7mL）を加えた。室温にて1時間攪拌後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣に少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、10％クエン酸水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（0.879g、収率：93％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.45 (1H, d, J = 3 Hz), 8.18-8.14 (1H, m), 8.01 (1H, d, J= 9 Hz), 7.97-7.89 (2H, m), 7.85 (1H, s), 7.38-7.35 (1H, m), 5.83-5.78 (1H, m), 3.43-3.37 (1H, m), 1.85 (3H, d, J= 6 Hz), 1.22-1.19 (2H, m), 1.09-1.04 (2H, m).
（参考例２７）(4-{1-[2-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]プロポキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　参考例7で得られた化合物（0.500g、1.22mmol）およびトリエチルアミン（0.340mL、2.44mmol）のtert-ブタノール（10mL）溶液に、室温にてジフェニルリン酸アジド（0.395mL、1.83mmol）を加えた。90℃にて3.5時間攪拌後、室温に戻した。反応液中の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、[4-(4-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-2-フルオロフェニル]カルバミン酸tert-ブチルを含む混合物（0.616g）を得た。
　上記の混合物（0.610g）のジクロロメタン（12mL）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（6mL）を加えた。室温にて2時間攪拌後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25％ 酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（242mg、収率：52％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
7.97-7.93 (2H, m), 7.72-7.69 (1H, m), 7.64-7.61 (2H, m), 7.03-6.99 (2H, m), 6.86-6.82 (1H, m), 5.49-5.45 (1H, m), 3.85 (2H, br s), 2.62-2.56 (1H, m), 2.20-2.04 (2H, m), 1.20-1.16 (2H, m), 1.09-1.05 (3H, m), 1.00-0.95 (2H, m).
（参考例２８）(5-{(1R)-1-[2-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]エトキシ}ピリジン-2-イル)(シクロプロピル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　参考例26で得られた化合物（0.207g、0.522mmol）およびトリエチルアミン（0.146mL、1.04mmol）のtert-ブタノール（5mL）溶液に、室温にてジフェニルリン酸アジド（0.169mL、0.783mmol）を加えた。90℃にて2.5時間攪拌後、室温に戻した。反応液中の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（15％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、(4-{4-[(1R)-1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル]-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル}-2-フルオロフェニル)カルバミン酸tert-ブチルを含む混合物（0.287g）を得た。
　上記の混合物（0.282g）のジクロロメタン（6mL）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（3mL）を加えた。室温にて1時間攪拌後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（30％ 酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（190mg、収率：99％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.42 (1H, d, J = 3 Hz), 8.00-7.98 (1H, m), 7.72-7.68 (2H, m), 7.64-7.61 (1H, m), 7.39-7.36 (1H, m), 6.87-6.83 (1H, m), 5.78-5.73 (1H, m), 3.44-3.37 (1H, m), 1.82 (3H, d, J = 6 Hz), 1.21-1.18 (2H, m), 1.08-1.03 (2H, m).
（参考例２９） 2-[3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2H-テトラゾール-5-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　グリオキシル酸エチル（50％トルエン溶液、4.53g、22.2mmol）のエタノール（86mL）溶液に、室温にてベンゼンスルホニルヒドラジド（2.55g、14.8mmol）を加えた。室温にて45分間攪拌後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をピリジン（86mL）で希釈した。これを反応液Aとする。一方、4-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチル（Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 7042-7051.）（2.50g、14.8mmol）を4N塩酸水溶液（18mL）に懸濁し、氷冷下にて亜硝酸ナトリウム（1.12g、16.3mmol）の水（4mL）溶液を滴下した。同温で15分間攪拌後、得られた反応液を、氷冷下にて反応液Aに滴下した。同温で4時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物（2.01g、収率：46％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.22-8.18 (1H, m), 8.13-8.06 (2H, m), 4.62-4.57 (2H, m), 3.99 (3H, s), 1.52-1.49 (3H, m).
（参考例３０） 2-[3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2H-テトラゾール-5-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　参考例29で得られた化合物（2.00g、6.80mmol）のテトラヒドロフラン（40mL）混合溶液に、氷冷下にて水酸化リチウム一水和物（0.314g、7.48mmol）の水（20mL）溶液を加えた。同温にて18時間攪拌後、反応液に水およびジエチルエーテルを加え分液した。得られた水層に1N塩酸水溶液（7.48mL）を加えジクロロメタンで4回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（1.32g、収率：73％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm:
8.23-8.10 (3H, m), 3.92 (3H, s).
（参考例３１） 2-フルオロ-4-{5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-2H-テトラゾール-2-イル}安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　参考例30で得られた化合物（1.30g、4.88mmol）、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.572g、5.86mmol）、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（1.12g、5.86mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（0.897g、5.86mmol）のジクロロメタン（26mL）懸濁液に、トリエチルアミン（1.63mL、11.7mmol）を加えた。室温にて58時間攪拌後、反応液に水を加えジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル/ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物（1.18g、収率：78％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.21-8.18 (1H, m), 8.11-8.02 (2H, m), 3.99 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.46 (3H, br s).
（参考例３２） 2-フルオロ-4-(5-プロピオニル-2H-テトラゾール-2-イル)安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　参考例31で得られた化合物（0.600g、1.94mmol）のテトラヒドロフラン（12mL）溶液に、氷冷下にてエチルマグネシウムクロリド（活性化剤として10mol％塩化亜鉛を含有、1.0mol/L テトラヒドロフラン溶液、2.52mL、2.52mmol）を滴下した。同温にて200分間攪拌後、エチルマグネシウムクロリド（同上、2.52mL、2.52mmol）を追加した。同温にて1時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物（0.420g、収率：78％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.22-8.18 (1H, m), 8.13-8.06 (2H, m), 4.00 (3H, s), 3.30-3.25 (2H, m), 1.34-1.31 (3H, m).
（参考例３３） 2-フルオロ-4-[5-(1-ヒドロキシプロピル)-2H-テトラゾール-2-イル]安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　参考例32で得られた化合物（0.419g、1.51mmol）のメタノール（8.5mL）懸濁液に、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（0.756g、19.0mmol）を加えた。同温にて2時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル/ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物（0.340g、収率：81％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.18-8.14 (1H, m), 8.05-7.97 (2H, m), 5.11-5.06 (1H, m), 3.99 (3H, s), 2.65-2.63 (1H, m), 2.18-1.99 (2H, m), 1.08-1.05 (3H, m).
（参考例３４） 4-(5-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}-2H-テトラゾール-2-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　参考例33で得られた化合物（0.330g、1.18mmol）、シクロプロピル(4-ヒドロキシフェニル)メタノン（0.210g、1.30mmol）、およびトリフェニルホスフィン（0.340g、1.30mmol）のテトラヒドロフラン（7mL）溶液に、室温にてアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（0.298g、1.30mmol）を加えた。室温にて21時間攪拌後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（23％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（0.414g、収率：83％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.17-8.13 (1H, m), 8.03-7.95 (4H, m), 7.08-7.05 (2H, m), 5.67-5.64 (1H, m), 3.98 (3H, s), 2.62-2.56 (1H, m), 2.38-2.21 (2H, m), 1.20-1.16 (2H, m), 1.13-1.09 (3H, m), 1.00-0.97 (2H, m).
（参考例３５） 4-(5-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}-2H-テトラゾール-2-イル)-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　参考例34で得られた化合物（0.410g、0.966mmol）のテトラヒドロフラン（8.2mL）溶液に、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液（2.13mL）を加えた。60℃にて3時間攪拌後、室温に戻し、反応液に水およびジエチルエーテルを加え分液した。得られた水層に1N塩酸水溶液（2.13mL）を加えジクロロメタンで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（0.396g、収率：100％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.25-8.21 (1H, m), 8.06-7.96 (4H, m), 7.08-7.06 (2H, m), 5.68-5.65 (1H, m), 2.62-2.56 (1H, m), 2.39-2.22 (2H, m), 1.21-1.17 (2H, m), 1.13-1.10 (3H, m), 1.00-0.97 (2H, m).
（参考例３６） 4-(5-アセチル-2H-テトラゾール-2-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　参考例31で得られた化合物（0.575g、1.86mmol）のテトラヒドロフラン（11.5mL）溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロミド（0.99mol/L テトラヒドロフラン溶液、3.00mL、2.97mmol）を滴下した。同温にて45分間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物（0.295g、収率：60％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.23-8.06 (3H, m), 4.00 (3H, s), 2.86 (3H, s).
（参考例３７） 2-フルオロ-4-[5-(1-ヒドロキシエチル)-2H-テトラゾール-2-イル]安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　参考例36で得られた化合物（0.294g、1.11mmol）のメタノール（4.4mL）およびテトラヒドロフラン（4.4mL）混合懸濁液に、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（97.5 mg、2.45mmol）を加えた。同温にて30分間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（12％酢酸エチル/ジクロロメタン）で精製することにより、標記化合物（0.258g、収率：87％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.19-8.15 (1H, m), 8.05-7.97 (2H, m), 5.34-5.28 (1H, m), 3.99 (3H, s), 1.76 (3H, d, J = 7 Hz).
（参考例３８） 4-[5-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-2H-テトラゾール-2-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　参考例37で得られた化合物（0.255g、0.958mmol）、参考例24で得られた化合物（0.172g、1.05mmol）、およびトリフェニルホスフィン（0.340g、1.30mmol）のテトラヒドロフラン（7mL）溶液に、室温にてアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（0.276g、1.05mmol）を加えた。室温にて18時間攪拌後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（0.345g、収率：88％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.47-8.46 (1H, m), 8.18-8.14 (1H, m), 8.03-7.95 (3H, m), 7.45-7.42 (1H, m), 5.96-5.91 (1H, m), 3.98 (3H, s), 3.45-3.38 (1H, m), 1.97 (3H, d, J = 7 Hz), 1.21-1.18 (2H, m), 1.08-1.03 (2H, m).
（参考例３９） 4-[5-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-2H-テトラゾール-2-イル]-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　参考例38で得られた化合物（0.337g、0.819mmol）のテトラヒドロフラン（6.7mL）溶液に、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液（1.80mL）を加えた。60℃にて75分間攪拌後、室温に戻し、反応液に水およびジエチルエーテルを加え分液した。得られた水層に1N塩酸水溶液（1.80mL）を加えジクロロメタンで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（0.283g、収率：87％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.49 (1H, d, J = 3 Hz), 8.24-8.20 (1H, m), 8.06-7.98 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.97-5.92 (1H, m), 3.42-3.36 (1H, m), 1.98 (3H, d, J = 7 Hz), 1.23-1.19 (2H, m), 1.09-1.04 (2H, m).
（参考例４０） 4-(アミノカルボノチオイル)-2-フルオロ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　4-シアノ-2-フルオロ安息香酸メチル（WO2010115751）（7.37g、41.1mmol）および塩化マグネシウム6水和物（10.0g、49.4mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（74mL）懸濁液に、室温にて硫化水素ナトリウム水和物（9.22g、0.165mol）を加えた。室温にて4時間攪拌後、反応液に水（148mL）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を1N塩酸水溶液（148mL）に加え、20分間攪拌した。反応液中の固体をろ取することにより、標記化合物（7.63g、収率：87％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δppm:
10.21 (1H, s), 9.75 (1H, s), 7.94-7.90 (1H, m), 7.79-7.72 (2H, m), 3.88-3.87 (3H, m).
（参考例４１） 2-フルオロ-4-(5-ホルミル-1,3-チアゾール-2-イル)安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　参考例40で得られた化合物（5.00g、23.5mmol）および炭酸水素ナトリウム（5.91g、70.4mmol）のテトラヒドロフラン（100mL）懸濁液に、室温にて2-ブロモマロンアルデヒド（5.31g、35.2mmol）を加えた。60℃にて5時間攪拌後、空冷し、反応液に水（1L）を加え析出した固体をろ取した。得られた固体をジクロロメタン（300mL）で希釈し攪拌した後、反応液中の固体をろ別した。得られたろ液の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣を酢酸エチル（150mL）で希釈した。加熱還流下で攪拌後、氷冷し、析出した固体をろ取することにより、標記化合物（4.08g、収率：66％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δppm:
10.12 (1H, m), 8.86-8.85 (1H, m), 8.05-8.02 (3H, m), 3.90-3.89 (3H, m).
（参考例４２） 2-フルオロ-4-[5-(1-ヒドロキシエチル)-1,3-チアゾール-2-イル]安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　参考例41で得られた化合物（2.00g、7.54mmol）のテトラヒドロフラン（40mL）懸濁液に、氷冷下にてメチルマグネシウムブロミド（1.12mol/L テトラヒドロフラン溶液、8.75mL、9.80mmol）を滴下した。同温にて2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（50％ 酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（1.75g、収率：83％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δppm:
8.01-7.98 (1H, m), 7.73-7.71 (3H, m), 5.25-5.20 (1H, m), 3.96-3.95 (3H, m), 2.34-2.32 (1H, m), 1.67-1.65 (3H, m).
（参考例４３） 4-(5-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]エチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　参考例42で得られた化合物（0.870g、3.09mmol）、シクロプロピル(4-ヒドロキシフェニル)メタノン（0.552g、3.40mmol）、およびトリフェニルホスフィン（0.892g、3.40mmol）のテトラヒドロフラン（17mL）溶液に、室温にてアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（0.783g、3.40mmol）を加えた。室温にて4時間攪拌後、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（33％-43％ 酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（0.464g、収率：35％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δppm:
8.01-7.96 (3H, m), 7.82 (1H, m), 7.72-7.71 (1H, m), 7.70-7.69 (1H, m), 7.02-6.98 (2H, m), 5.81-5.77 (1H, m), 3.95 (3H, s), 2.63-2.57 (1H, m), 1.83 (3H, d, J = 6 Hz), 1.21-1.18 (2H, m), 1.02-0.97 (2H, m).
（参考例４４） 4-(5-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]エチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　参考例43で得られた化合物（0.456g、1.07mmol）のテトラヒドロフラン（9.1mL）溶液に、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液（5.36mL）を加えた。80℃にて135分間攪拌後、室温に戻し、反応液に水およびジエチルエーテルを加え分液した。得られた水層に1N塩酸水溶液（5.36mL）を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（0.440g、収率：100％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm:
13.44 (1H, br s), 8.10 (1H, s), 8.02-7.93 (3H, m), 7.83-7.79 (2H, m), 7.19-7.15 (2H, m), 6.20-6.15 (1H, m), 2.86-2.80 (1H, m), 1.75-1.74 (3H, m), 0.98-0.96 (4H, m).
（参考例４５）4-[5-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-フルオロ安息香酸 メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　参考例42で得られた化合物（100mg、0.355mmol）および参考例24で得られた化合物（63.8mg、0.391mmol）のテトラヒドロフラン（1.8mL）溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン（102mg、0.391mmol）およびアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（90.0mg、0.391mmol）を加え、同温にて30分間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10→75：25、v/v）で精製することにより、標記化合物（89.6mg、収率：59 ％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.40 (1H, d, J = 3 Hz), 8.03-7.97 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.73-7.69 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.82 (1H, q, J = 6 Hz), 3.95 (3H, s), 3.45-3.37 (1H, m), 1.86 (4H, d, J = 6 Hz), 1.22-1.17 (2H, m), 1.09-1.03 (2H, m).
（参考例４６）2-[3-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル]-1,3-チアゾール-5-カルボアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　4-(メチルチオ)チオベンズアミド（1.50g、8.18mmol）のテトラヒドロフラン（40mL）溶液に、室温にて炭酸水素ナトリウム(2.06g、24.6mmol)およびブロモマロンアルデヒド（1.85g、12.3mmol）を加え、60℃にて1時間半撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をへキサン-酢酸エチル（5：1、v/v）混液で洗浄することにより、標記化合物（1.74g、収率：90％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
10.03 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 9 Hz), 7.26 (1H, s), 2.54 (3H, s).
（参考例４７）1-{2-[3-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}プロパン-1-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　参考例46で得られた化合物（1.74g、7.39mmol）のテトラヒドロフラン（37mL）溶液に、0℃にて塩化亜鉛（403mg、2.96mmol）を加え、続いて1.00Mエチルマグネシウムブロミド-テトラヒドロフラン溶液（8.87mL、8.87mmol）をゆっくりと加え、同温にて30分間撹拌した後、更に1.00Mエチルマグネシウムブロミド-テトラヒドロフラン溶液（8.87mL、8.87mmol）をゆっくりと加え、同温にて30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標記化合物（1.51g、収率：77％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δppm:
7.83 (2H, d, J = 9 Hz), 7.64 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 9 Hz), 4.90 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 2.52 (3H, s), 2.18 (1H, br s), 1.97-1.84 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7 Hz).
（参考例４８）N-(4-ブロモ-3-フルオロベンゾイル)-L-セリン メチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸（1.00g、4.57mmmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（34mL）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（839mg、5.48mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（1.05g、5.48mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した後、L-セリンメチルエステル塩酸塩（1.42g、9.13mmol）およびトリエチルアミン（1.27mL、9.13mmol）を加え、更に同温にて15分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（1.63g）を得た。
（参考例４９）(4S)-2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　参考例48で得られた粗製の化合物（1.00g）をジクロロメタン（16mL）に溶解し、-78℃にて三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄（614μL、4.69mmol）を加え、同温にて1時間撹拌した後、炭酸カリウム（1.30g、9.37mmol）を加え、40分間かけて室温まで昇温した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで2回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20→30：70、v/v）で精製することにより、標記化合物（625mg、収率：74％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δppm:
7.73 (1H, dd, J = 9, 1 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8, 6 Hz), 4.95 (1H, dd, J = 11, 8 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 4.62 (1H, dd, J = 11, 9 Hz), 3.83 (3H, s).
（参考例５０）2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)- 1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　参考例49で得られた化合物（400mg、1.32mmol）をジクロロメタン（6.6mL）に溶解し、室温にて1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（613μL、4.10mmol）およびブロモトリクロロメタン（404μL、4.10mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで2回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝70：30→30：70、v/v）で精製することにより、標記化合物（368mg、収率：93％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.31 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7.80 (1H, td, J = 8, 2 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 3.97 (3H, s).
（参考例５１）[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)- 1,3-オキサゾール-4-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　参考例50で得られた化合物（363mg、1.21mmol）をジクロロメタン（12mL）に溶解し、-78℃にて1.02M-水素化ジイソブチルアルミニウム-ヘキサン溶液（1.19mL、1.21mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した後、更に1.02M-水素化ジイソブチルアルミニウム-ヘキサン溶液（1.19mL、1.21mmol）を加え、室温にて1時間撹拌した。続いて、室温にて飽和塩化アンモニウム水溶液（600μL）を加え、同温にて1時間撹拌し、生じた不溶物をセライトろ過により除去した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝75：25→50：50、v/v）で精製することにより、標記化合物（195mg、収率：59％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δppm:
7.78 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.68 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 4.69 (2H, d, J = 6 Hz), 2.06 (1H, br s).
（参考例５２）1-[2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)- 1,3-オキサゾール-4-イル]エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　参考例51で得られた化合物（1.55g、5.70mmol）をジクロロメタン（15mL）に溶解し、室温にてDess-Martinペルヨージナン（3.62g、8.55mmol）を加え、同温にて15分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および1M亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温にて5分間撹拌した後、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣（1.61g）をテトラヒドロフラン（50mL）溶解し、0℃にて1.10Mメチルマグネシウムブロミド-テトラヒドロフラン溶液（5.70mL、6.27mmol）を10分間かけて加え、同温にて30分間撹拌した。反応液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝70：30→50：50、v/v）で精製することにより、標記化合物（1.37g、収率：84％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δppm:
7.78 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 7.61 (1H, s), 4.95-4.88 (1H, m), 2.27 (1H, br s), 1.58 (3H, d, J = 6 Hz).
（参考例５３）2-フルオロ-4-[4-(1-ヒドロキシメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]安息香酸 メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　参考52で得られた化合物（1.37g、4.79mmol）のジメチルホルムアミド(25mL)-メタノール(25mL)溶液に、室温にてトリエチルアミン（2.00mL、14.4mmol）および [1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（782mg、0.958mmol）を加え、一酸化炭素気流下80℃にて5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えて室温にて激しく撹拌し、生じた不溶物をセライトろ過により除去した後、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50：50、v/v）で精製することにより、標記化合物（1.06g、収率：83％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δppm:
8.03 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 11, 1 Hz), 7.65 (1H, s), 4.97-4.90 (1H, m), 3.96 (3H, s), 2.27 (1H, d, J = 5 Hz), 1.59 (3H, d, J= 8 Hz).
（参考例５４）4-(4-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシエチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　参考例５３で得られた化合物（406mg、1.53mmol）およびシクロプロピル(4-ヒドロキシフェニル)メタノン（273mg、1.68mmol）のテトラヒドロフラン溶液（15mL）に、室温にてトリフェニルホスフィン（442mg、1.68mmol）およびアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（388mg、1.68mmol）を加え、同温にて30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製した。続いて、得られた化合物をテトラヒドロフラン（4mL）、メタノール（4mL）に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液（0.765mL、1.53mmol）を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→1：4、v/v）で精製することにより、標記化合物（311mg、収率：51％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.18-8.05 (1H, m), 8.00 (2H, d, J = 9 Hz), 7.95-7.80 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 5.55 (1H, q, J = 6 Hz), 2.66-2.57 (1H, m), 1.76 (3H, d, J= 7 Hz), 1.23-1.18 (2H, m), 1.03-0.98 (2H, m).
（参考例５５）4-[4-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　参考例53で得られた化合物（1.05g、3.96mmol）および参考例24で得られた化合物（646mg、3.96mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）溶液に、0℃にてトリフェニルホスフィン（1.14g、4.35mmol）およびアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（1.00g、4.35mmol）を加え、同温にて５分間攪拌した後、更に室温にて30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10→75：25、v/v）で精製することにより得られた生成物（1.16g）をテトラヒドロフラン（4.0mL）-メタノール（4.0mL）混液に溶解し、続いて室温にて1M水酸化ナトリウム水溶液（4.0mL）を加え、同温にて15分間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄し、1M硫酸を加えて液性をpH 6に調整した後、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をへキサン-ジイソプロピルエーテル（2：1、v/v）混液で洗浄することにより、標記化合物（904mg、収率：58％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δppm:
8.45 (1H, d, J = 3 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 11, 2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.58 (1H, q, J = 7 Hz), 3.45-3.37 (1H, m), 1.81 (3H, d, J = 7 Hz), 1.24-1.19 (2H, m), 1.10-1.04 (2H, m).
（参考例５６）(4-{1-[2-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]エトキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　参考例５４で得られた化合物（311mg、0.786mmol）のtert-ブタノール（15mL）溶液に、室温にてトリエチルアミン（0.121mL、0.865mmol）およびジフェニルリン酸アジド（0.186mL、0.865mmol）を加え、60℃にて5時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製した。続いて、得られた化合物の塩化メチレン（2mL）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（1mL）の塩化メチレン（1mL）溶液を加え、同温にて30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：2、v/v）で精製することにより、標記化合物（123mg、収率：44％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.98 (2H, d, J = 9 Hz), 7.67-7.61 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 7 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 5.52 (1H, q, J = 6 Hz), 3.27 (2H, bs), 2.64-2.56 (1H, m), 1.74 (3H, d, J= 6 Hz), 1.22-1.18 (2H, m), 1.02-0.96 (2H, m).
（参考例５７）(5-{1-[2-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]エトキシ}ピリジン-2-イル)(シクロプロピル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　参考例５５で得られた化合物（411mg、1.04mmol）のtert-ブタノール（5mL）溶液に、室温にてトリエチルアミン（0.174mL、1.25mmol）およびジフェニルリン酸アジド（0.268mL、1.25mmol）を加え、90℃にて6時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製した。続いて、得られた化合物の塩化メチレン（2mL）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（2mL）を加え、同温にて30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：2、v/v）で精製することにより、標記化合物（326mg、収率：86％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.49-8.48 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 9 Hz), 7.65-7.60 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.43-7.39 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J = 9, 9 Hz), 5.57 (1H, q, J = 6 Hz), 3.45-3.38 (1H, m), 1.78 (3H, d, J = 6 Hz), 1.25-1.20 (2H, m), 1.10-1.06 (2H, m).
（参考例５８）2-フルオロ-4-{5-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}安息香酸tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　(2S)-2-アセトキシプロピオン酸（14.4g、109mmol）のジメチルホルムアミド（540mL）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（16.7g、109mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩（41.8g、218mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した後、4-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル（WO2011016469）（27.7g、109mmol）を加え、同温にて10分間撹拌した後、更に90℃にて3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応液に水および10％食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を10％食塩水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5→85：15、v/v）で精製することにより得られた化合物（32.1g、91.6mmol）をメタノール（360mL）に溶解し、氷冷下にて炭酸カリウム（12.7g、91.6mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した。反応液に2M塩酸を加えて液性をpH 6.0に調整し、減圧下溶媒を留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサンで洗浄することにより、標記化合物（26.4g、収率：93％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
7.97 (1H, t, J = 8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 5 Hz), 5.18 (1H, q, J = 7 Hz), 1.73 (4H, d, J = 7 Hz), 1.60 (9H, s);
MS (FAB) m/z: 309 [M+H]+.
（参考例５９）4-{5-[(1R)-1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　参考例58で得られた化合物（500mg、1.62mmol）および参考例24で得られた化合物（291mg、1.78mmol）のテトラヒドロフラン（8.0mL）溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン（468mg、1.78mmol）およびアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（411mg、1.78mmol）を加え、同温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10→75：25、v/v）で精製することにより得られた粗生成物（1.18g）をアセトニトリル（5.0mL）に溶解し、続いて室温にて濃硫酸（400μL）を加え、80℃にて30分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて液性をpH 6に調整し、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝70：30→0：100、v/v）で精製することにより、標記化合物（431mg、収率：67 ％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.48 (1H, d, J = 3 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 11, 2 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.80 (1H, q, J = 7 Hz), 3.44-3.37 (1H,m), 1.97 (3H, d, J = 7 Hz), 1.24-1.19 (2H, m), 1.11-1.05 (2H, m).
（参考例６０）1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　5-ヒドロキシピリジン-2-カルボニトリル（5.00g、41.6mmol）のテトラヒドロフラン（80mL）溶液に、0℃にて1.0Mイソプロピルマグネシウムクロリド-テトラヒドロフラン溶液（104mL、104mmol）をゆっくりと加え、同温にて3間撹拌した。反応液に1M塩酸を加え、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて液性をpH 6に調整した後、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20→50：50、v/v）で精製することにより、標記化合物（3.35g、収率：49％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.31 (1H, d, J = 3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 4.05-3.98 (1H, m), 1.20 (6H, d, J = 7 Hz).
（参考例６１）2-[(6-イソブチリルピリジン-3-イル)オキシ]酪酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　参考例60で得られた化合物（2.83g、17.1mmmol）および2-ブロモ酪酸エチル（4.97g、25.5mmol）のアセトニトリル（23mL）溶液に、室温にて炭酸カリウム（4.81g、34.8mmol）を加え、80℃にて45分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100： 0→85：15、v/v）で精製することにより得られた化合物（4.89g）をテトラヒドロフラン（20mL）-メタノール(20mL)に溶解し、室温にて1M水酸化ナトリウム水溶液（20.6mL）を加え、同温にて1時間半撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄し、2M塩酸を加えて液性を酸性に調整した後、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をへキサンで洗浄することにより、標記化合物（4.36g、収率：100％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.35 (1H, d, J = 3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9, 3 Hz), 4.74 (1H, dd, J = 7, 5 Hz), 4.04-3.95 (1H, m), 2.17-2.03 (2H, m), 1.19 (6H, d, J = 7 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz).
（参考例６２）2-フルオロ-4-(5-{1-[(6-イソブチリルピリジン-3-イル)オキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸 メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　参考例61で得られた化合物（1.18g、4.71mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（722mg、4.71mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（1.81g、9.43mmol）を加え、同温にて15分間撹拌し、続いて4-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル-2-フルオロ安息香酸メチル（WO2011016469）、（1.00g、4.71mmol）を加え、同温にて15分間撹拌した後、更に100℃にて2時間半撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100： 0→70：30、v/v）で精製することにより、標記化合物（1.68g、収率：84％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δppm:
8.42 (1H, d, J = 3 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 8.03 (1H, d, J= 9 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 11, 2 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.07-4.00 (1H, m), 3.97 (3H, s), 2.38-2.24 (2H, m), 1.18 (6H, d, J = 7 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7 Hz).
（参考例６３）2-フルオロ-4-(5-{1-[(6-イソブチリルピリジン-3-イル)オキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
参考例62で得られた化合物（1.68g、3.93mmmol）のテトラヒドロフラン（5.0mL）-メタノール(5.0mL)溶液に、室温にて1M水酸化ナトリウム水溶液（4.72mL、4.72mmol）を加え、同温にて15分間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄し、1M塩酸を加えて液性を酸性に調整した後、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をへキサン-ジイソプロピルエーテル混液で洗浄することにより、標記化合物（1.50g、収率：93％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δppm:
8.45 (1H, d, J = 3 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 11, 1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.08-3.98 (1H, m), 2.41-2.23 (2H, m), 1.18 (6H, d, J = 7 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7 Hz).
（参考例６４）1-[5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル]-3-メチルブタン-1-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　参考例22で得られた化合物（1.00g、6.09mmol）のテトラヒドロフラン（12mL）溶液に、0℃にて1.0Mイソブチルマグネシウムブロミド-テトラヒドロフラン溶液（9.14mL、9.14mmol）をゆっくりと加え、同温にて1時間半撹拌した。反応液に2M塩酸を加え、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて液性を塩基性に調整した後、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100： 0→80：20、v/v）で精製することにより、標記化合物（1.24g、収率：91％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δppm:
8.41 (1H, d, J = 3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.27 (2H, s), 3.50 (3H, s), 3.05 (2H, d, J = 7 Hz), 2.36-2.26 (1H, m), 0.99 (6H, d, J = 6 Hz).
（参考例６５）2-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　参考例64で得られた化合物（493mg、2.21mmol）に、室温にて三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄（868μL、6.62mmol）およびエタノール（1滴）を加え、同温にて6日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100： 0→85：15、v/v）で精製することにより、標記化合物（144mg、収率：27％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δppm:
8.42 (1H, d, J = 3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.23 (2H, s), 3.50 (3H, s), 2.22 (2H, td, J = 18, 7 Hz), 1.93-1.84 (1H, m), 0.95 (6H, d, J= 7 Hz).
（参考例６６）6-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)ピリジン-3-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　参考例65で得られた化合物（137mg、0.559mmol）のテトラヒドロフラン（2.0mL）溶液に、室温にて2M塩酸（2.0mL）を加え、50℃にて3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性をpH 7に調整した後、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン-ジクロロメタン混液で洗浄することにより、標記化合物（88.0mg、収率：79％）を得た。
(500MHz, CDCl3) δppm:
8.27 (1H, d, J = 2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 2.20 (2H, td, J = 18, 7 Hz), 1.92-1.83 (1H, m), 0.94 (6H, d, J = 7 Hz).
（参考例６７）(2S)-2-アセトキシ酪酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　(2S)-2-アミノ酪酸（10.0g、97.0mmol）の酢酸（300mL）溶液に酢酸ナトリウム（11.9g、146mmol）、亜硝酸tert-ブチル（15.0g、146mmol）を氷冷下で加え、60℃で２時間攪拌した。反応液を室温にした後に、減圧下溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、さらに1,4-ジオキサン（50mL）で２回共沸させることにより、標記化合物（8.4g、収率：60％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
5.00 (1H, m), 2.15 (3H, s), 1.94-1.90 (2H, m), 1.03 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (FAB) m/z: 147 [M+H]+.
（参考例６８）4-{5-[(1S)-1-アセトキシプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　参考例67で得られた化合物（7.8g、53.0mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（200mL）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（7.2g、53.0mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩（20.3g、159mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した。参考例2で得られた化合物（13.5g、53.0mmol）を加え、30分間撹拌し、さらに100℃にて3時間撹拌した。室温に戻した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を水および10％食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5→85：15、v/v）で精製することにより、標記化合物（14.7g、収率：76％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
7.96 (1H, t, J = 8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 11, 2 Hz), 5.92 (1H, t, J = 7 Hz), 2.21 (3H, s), 2.16-2.08 (2H, m), 1.62 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (FAB) m/z: 365 [M+H]+.
（参考例６９）2-フルオロ-4-{5-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}安息香酸tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　参考例68で得られた化合物（14.7g、40.3mmol）のメタノール（100mL）溶液に、氷冷下にて炭酸カリウム（8.4g、61mmol）を加え、同温にて30分撹拌した。同温にて反応液がpH6.0になるまで2N塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5→80：20、v/v）で精製することにより、標記化合物（12.9g、収率：84％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
7.97 (1H, t, J = 8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 11 Hz), 4.98 (1H, q, J = 6 Hz), 2.54 (1H, brs), 2.14-1.96 (2H, m), 1.62 (9H, s), 1.08 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (FAB+) m/z: 323 [M+H]+.
（参考例７０）4-{5-[(1R)-1-{[6-(1,1-ジフルオロ-3-メチルブチル)ピリジン-3-イル]オキシ}プロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-2-フルオロ安息香酸 tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　参考例69で得られた化合物（70.5mg、0.219mmol）および参考例６６で得られた化合物（40.0mg、0.199mmol）のテトラヒドロフラン（1.0mL）溶液に、0℃にてトリフェニルホスフィン（57.4mg、0.219mmol）およびアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（50.4mg、0.219mmol）を加え、同温にて10分間撹拌した後、更に室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100： 0→90：10、v/v）で精製することにより、標記化合物（87.0mg、収率：87 ％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.46 (1H, d, J = 3 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 11 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.49 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 2.38-2.13 (4H, m), 1.91-1.82 (1H, m), 1.16 (3H, t, J = 7 Hz), 0.94 (6H, d, J = 7 Hz).
（参考例７１）4-アミノ-3-フルオロ-N’-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリル（3.00g、22.0mmol）の2-プロパノール（44mL）溶液に、室温にて50％ヒドロキシルアミン水溶液（2.18mL、33.1mmol）を加え、70℃にて5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をへキサン-酢酸エチル（4：1、v/v）混液で洗浄することにより、標記化合物（3.67g、収率：98％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)δppm:
9.35 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 13, 2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 5.63 (2H, s), 5.33 (2H, s).
（参考例７２）酢酸 (1S)-1-[3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]プロピル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　参考例67で得られた化合物（550mg、3.77mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（19mL）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（577mg、3.77mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（1.44g、7.53mmol）を加え、同温にて30分間撹拌し、続いて参考例71で得られた化合物（637mg、3.77mmol）を加え、同温にて15分間撹拌した後、更に100℃にて1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10→60：40、v/v）で精製することにより、標記化合物（563mg、収率：62％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δppm:
7.74-7.66 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 5.90 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.03 (1H, s), 2.19 (3H, d, J= 4 Hz), 2.16-2.04 (2H, m), 1.03 (2H, t, J= 8 Hz).
（参考例７３） (1S)-1-[3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]プロパン-1-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　参考例72で得られた化合物（562mg、2.01mmol）のメタノール（10mL）溶液に、室温にて炭酸カリウム（417mg、3.02mmol）を加え、同温にて15分間撹拌した。反応液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をへキサン-酢酸エチル混液で洗浄することにより、標記化合物（438mg、収率：92％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δppm:
7.74-7.66 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 4.92 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.04 (2H, br s), 2.64 (1H, br s), 2.11-1.93 (2H, m), 1.06 (3H, t, J = 8 Hz).
（参考例７４）[4-({(1R)-1-[3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]プロピル}オキシ)フェニル](シクロプロピル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　参考例73で得られた化合物（200mg、0.843mmol）およびシクロプロピル(4-ヒドロキシフェニル)メタノン（150mg、0.927mmol）のテトラヒドロフラン（4.2mL）溶液に、0℃にてトリフェニルホスフィン（243mg、0.927mmol）およびアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（214mg、0.927mmol）を加え、同温にて5分間撹拌した後、更に室温にて1時間半攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85：15→70：30、v/v）で精製することにより、標記化合物（279mg、収率：87 ％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δppm:
7.98 (2H, d, J = 9 Hz), 7.72-7.65 (2H, m), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.04 (2H, s), 2.62-2.56 (1H, m), 2.33-2.16 (2H, m), 1.22-1.17 (2H, m), 1.12 (3H, t, J = 7 Hz), 1.01-0.96 (2H, m).
（参考例７５）2-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]プロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　参考例24で得られた化合物（1.00g、6.13mmmol）および2-ブロモプロピオン酸メチル（1.02g、6.13mmol）のアセトニトリル（10mL）溶液に、室温にて炭酸カリウム（1.27g、9.19mmol）を加え、80℃にて3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、トルエンで1回抽出し、得られた有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣（1.44g）をテトラヒドロフラン（7.0mL）-メタノール(7.0mL)に溶解し、室温にて1M水酸化ナトリウム水溶液（6.93mL、6.93mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄し、1M硫酸を加えて液性をpH 6に調整した後、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をへキサン-ジイソプロピルエーテル（10：1、v/v）混液で洗浄することにより、標記化合物（1.27g、収率：88％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.38 (1H, d, J = 3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 4.93 (1H, q, J = 7 Hz), 3.41-3.35 (1H, m), 1.74 (3H, d, J = 7 Hz), 1.25-1.20 (2H, m), 1.10-1.05 (2H, m).
（参考例７６）(5-{1-[3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]エトキシ}ピリジン-2-イル)(シクロプロピル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　参考例75で得られた化合物（300mg、1.28mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（6.4mL）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（215mg、1.40mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（489mg、2.55mmol）を加え、同温にて30分間撹拌し、続いて参考例71で得られた化合物（216mg、1.28mmol）を加え、同温にて15分間撹拌した後、更に100℃にて1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10→50：50、v/v）で精製することにより、標記化合物（401mg、収率：85％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.46 (1H, d, J = 3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 12, 2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8, 2), 7.38 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 5.73 (1H, q, J = 7 Hz), 4.06 (2H, s), 3.46-3.93 (1H, m), 1.93 (3H, d, J = 7 Hz), 1.23-1.19 (2H, m), 1.10-1.04 (2H, m).
（参考例７７）2-フルオロ-4-(5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]酪酸（WO2011016469）（4.16g、14.3mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（60mL）溶液に、室温にてN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩（2.66g、14.3mmol）を加え、同温にて20分間撹拌した。参考例71で得られた化合物（2.35g、14.3mmol）を加えた後、100℃にて3.5時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：2、v/v）で精製することにより、標記化合物（2.06g、収率：35％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.03 (2H, d, J= 9 Hz), 7.76-7.68 (2H, m), 7.10 (2H, d, J= 9 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 5.49 (1H, t, J = 7 Hz), 4.08 (2H, bs), 3.34-3.24 (m, 1H), 2.38-2.20 (2H, m), 1.47 (6H, d, J = 7 Hz), 1.13 (3H, t, J = 8 Hz).
（参考例７８）2-フルオロ-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　(2R)-2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]酪酸（WO2011016469）（1.49g、8.80mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）溶液に、室温にてN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩（2.53g、13.2mmol）を加え、同温にて15分間撹拌した。参考例71で得られた化合物（2.55g、8.80mmol）を加えた後、100℃にて3時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：2、v/v）で精製することにより、標記化合物（1.69g、収率：45％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.00 (2H, d, J= 9 Hz), 7.73-7.65 (2H, m), 7.06 (2H, d, J= 9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 5.46 (1H, t, J = 7 Hz), 3.30-3.19 (m, 1H), 2.32-2.17 (2H, m), 1.43 (6H, d, J= 7 Hz), 1.13 (3H, t, J = 8 Hz).
（参考例７９）2-フルオロ-4-ホルミル安息香酸tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　4-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル（WO2011016469）（3.90g、17.6mmol）をエタノール（40mL）、酢酸（40mL）に溶解し、室温にてラネーニッケル（ca.10g）を加え、水素気流下にて1時間攪拌した。不溶物をセライトろ過により除去した後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5→2：1、v/v）で精製することにより、標記化合物（2.21g、収率：56％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
10.0 (1H, d, J = 2 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8, 2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 10, 2 Hz), 1.61 (9H, s).
（参考例８０）4-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　参考例79で得られた化合物（1.54g、6.87mmol）をtert-ブタノール（15mL）、水（15mL）に溶解し、室温にてリン酸二水素ナトリウム二水和物（5.36g、34.3mmol）および2-メチル-2-ブテン（7.30mL、68.7mmol）、亜塩素酸ナトリウム（2.35g、20.6mmol）を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサンにて洗浄することにより、標記化合物（1.16g、収率：70％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
7.97-7.89 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J = 11, 1 Hz), 1.62 (9H, s).
（参考例８１）2-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　シクロプロピル(4-ヒドロキシフェニル)メタノン（5.00g、30.8mmmol）および2-ブロモプロピオン酸メチル（5.66g、33.9mmol）のアセトニトリル（200mL）溶液に、室温にて炭酸カリウム（6.39g、46.2mmol）を加え、80℃にて2.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルを加え、不溶物をセライトを用いて除去した。ろ液を約半分量まで減圧濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで1回抽出した。得られた有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、2-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピオン酸メチルを含有する混合物（7.99g）を得た。この混合物（7.99g）をメタノール(100mL)に溶解し、室温にて2M水酸化ナトリウム水溶液（31mL、62mmol）を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、水を加え、2M硫酸を加えて液性をpH 2に調整した。酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝9：1→8：1、v/v）で精製することにより、標記化合物（7.03g、収率：98％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.01-7.99 (2H, m), 6.95-6.93 (2H, m), 4.88 (2H, q, J = 7 Hz), 2.65-2.59 (1H, m), 1.70 (3H, d, J = 7 Hz), 1.24-1.20 (2H, m), 1.03-1.01 (2H, m).
（参考例８２）2-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロパンニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　参考例81で得られた化合物（1.03g、4.40mmol）のテトラヒドロフラン（15mL）溶液に、室温にてカルボニルジイミダゾール（1.07g、6.60mmol）を加え、同温にて40分間撹拌した。室温にて28％アンモニア水（7mL、過剰量）を加え、同温にて20分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→酢酸エチル、v/v）で精製した。続いて、得られた化合物およびピリジン（0.708mL、8.79mmol）の塩化メチレン（20mL）溶液に、0℃にてトリフルオロ酢酸無水物（0.612mL、4.40mmol）を加え、同温にて20分間撹拌した。0℃にて、反応液に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンで3回抽出し、有機層を水および1M水酸化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→2：1、v/v）で精製することにより、標記化合物（867mg、収率：92％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.06 (2H, d, J= 9 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 4.99 (1H, q, J = 7 Hz), 2.67-2.58 (1H, m), 1.84 (3H, d, J= 7 Hz), 1.39-1.32 (2H, m), 1.06-1.01 (2H, m).
（参考例８３）(1Z)-2-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]-N'-ヒドロキシプロパンイミダミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　参考例82で得られた化合物（594mg、2.76mmol）のエタノール（4mL）溶液に、室温にて50％ヒドロキシルアミン水溶液（0.328mL、5.52mmol）を加え、室温にて30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（648mg、収率：95％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.00 (2H, d, J= 9 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 4.87 (1H, q, J =7 Hz), 4.68 (2H, bs), 2.64-2.57 (2H, m), 1.64 (3H, d, J = 7 Hz), 1.25-1.18 (2H, m), 1.04-0.98 (2H, m).
（参考例８４）4-(3-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]エチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　参考例80で得られた化合物（900mg、3.75mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（574mg、3.75mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩（1.44g、7.49mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した。室温にて、参考例83で得られた化合物（930mg、3.75mmol）を加え、室温にて20分間攪拌した後、90℃にて6時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を10％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製することにより、4-(3-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]エチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-フルオロ安息香酸tert-ブチルを含有する混合物を得た。続いて、得られた混合物の塩化メチレン（4mL）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（2mL）の塩化メチレン（2mL）溶液を加え、同温にて30分間攪拌した。室温にてトリフルオロ酢酸（2mL）を加え、同温にて20分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→1：4、v/v）で精製することにより、標記化合物（655mg、収率：44％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.20-8.14 (1H, m), 8.03-7.92 (4H, m), 7.08 (2H, d, J = 9 Hz), 5.72 (1H, q, J = 7 Hz), 2.63-2.56 (1H, m), 1.87 (3H, d, J = 6 Hz), 1.21-1.17 (2H, m), 1.01-0.96 (2H, m).
（参考例８５）(4-{1-[5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]エトキシ}フェニル)(シクロプロピル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　参考例84で得られた化合物（499mg、1.26mmol）のtert-ブタノール（6mL）溶液に、室温にてトリエチルアミン（0.193mL、1.39mmol）およびジフェニルリン酸アジド（0.299mL、1.39mmol）を加え、80℃にて6時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製した。続いて、得られた化合物の塩化メチレン（2mL）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（1mL）の塩化メチレン（1mL）溶液を加え、同温にて30分間攪拌した。室温にてトリフルオロ酢酸（1mL）を加え、同温にて30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：2、v/v）で精製することにより、標記化合物（255mg、収率：55％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.98 (2H, d, J = 9 Hz), 7.76-7.72 (2H, m), 7.08 (2H, d, J = 9 Hz), 6.82 (1H, t, J = 9 Hz), 5.66 (1H, q, J = 7 Hz), 2.64-2.57 (1H, m), 1.84 (3H, d, J = 6 Hz), 1.21-1.17 (2H, m), 1.02-0.95 (2H, m).
（参考例８６）2-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]ブタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　シクロプロピル(4-ヒドロキシフェニル)メタノン（4.80g、29.6mmmol）のアセトン（24mL）溶液に、室温にてリン酸三カリウム（8.17g、38.5mmol）および2-ブロモ酪酸エチル（4.77mL、32.6mmol）を加え、加熱還流下にて4時間撹拌した。室温にてリン酸三カリウム（1.57g、7.40mmol）および2-ブロモ酪酸エチル（1.08mL、7.40mmol）を加え、加熱還流下にて3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、アセトンで1回抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1→1：1、v/v)で精製した。続いて、得られた化合物を水(45mL)に溶解し、室温にて5M水酸化ナトリウム水溶液（8.78mL、44.4mmol）を加え、同温にて2時間撹拌した。反応液に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた化合物（7.35g、29.5mmol）のテトラヒドロフラン（150mL）溶液に、室温にてカルボニルジイミダゾール（7.20g、44.4mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した。室温にて28％アンモニア水（30mL、過剰量）を加え、同温にて30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→酢酸エチル、v/v）で精製することにより、標記化合物（6.41g、収率：87％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.02 (2H, d, J= 9 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 6.28 (1H, bs), 5.74 (1H, bs), 4.62 (1H, dd, J = 6, 5 Hz), 2.66-2.52 (1H, m), 2.10-1.95 (2H, m), 1.25-1.20 (2H, m), 1.10-1.00 (5H, m).
（参考例８７）2-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]ブタノニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　参考例86で得られた化合物（6.41g、25.9mmol）およびピリジン（4.18mL、51.8mmol）の塩化メチレン（130mL）溶液に、0℃にてトリフルオロ酢酸無水物（3.61mL、25.9mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した。0℃にて反応液に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンで3回抽出し、得られた有機層を1M塩酸、1M水酸化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→2：1、v/v）で精製することにより、標記化合物（5.81g、収率：98％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.05 (2H, d, J = 9 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9 Hz), 4.83 (1H, t, J = 6 Hz), 2.67-2.60 (1H, m), 2.19-2.12 (2H, m), 1.28-1.17 (5H, m), 1.06-0.97 (2H, m).
（参考例８８）(1Z)-2-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]-N'-ヒドロキシブタンイミダミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　参考例87で得られた化合物（5.81g、25.3mmol）のエタノール（120mL）溶液に、室温にて50％ヒドロキシルアミン水溶液（3.01mL、50.7mmol）を加え、室温にて30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（6.61g、収率：95％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δppm:
7.98 (2H, d, J= 9 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9 Hz), 4.70 (2H, s), 4.62-4.55 (1H, m), 3.72 (1H, dq, J = 7, 6 Hz), 2.64-2.53 (1H, m), 2.08-1.82 (2H, m), 1.23-1.17 (2H, m), 1.09-0.92 (5H, m).
（参考例８９）4-(3-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　参考例80で得られた化合物（333mg、1.38mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（7mL）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（255mg、1.66mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩（398mg、2.08mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した。室温にて、参考例89で得られた化合物（363mg、1.38mmol）を加え、室温にて20分間攪拌した後、90℃にて6時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を10％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製することにより、標記化合物（330mg、収率：51％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.02-7.92 (4H, m), 7.88 (1H, d, J= 9 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9 Hz), 5.46 (1H, t, J = 7 Hz), 2.65-2.56 (1H, m), 2.36-2.12 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.23-1.17 (2H, m), 1.11 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02-0.96 (2H, m).
（参考例９０）4-(3-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　参考例89で得られた化合物の塩化メチレン（3mL）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（1mL）の塩化メチレン（1mL）溶液を加え、同温にて30分間攪拌した。室温にてトリフルオロ酢酸（1mL）を加え、同温にて30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→1：4、v/v）で精製することにより、標記化合物（300mg、収率：53％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δppm:
8.17 (1H, dd, J= 8, 7 Hz), 8.03-7.92 (4H, m), 7.08 (2H, d, J = 9 Hz), 5.47 (1H, t, J= 7 Hz), 2.63-2.56 (1H, m), 2.34-2.10 (2H, m), 1.22-1.15 (2H, m), 1.11 (3H, t, J = 8 Hz), 1.02-0.95 (2H, m).
（参考例９１）(4-{1-[5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]プロピル}フェニル)(シクロプロピル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　参考例90で得られた化合物（300mg、0.731mmol）のtert-ブタノール（4mL）溶液に、室温にてトリエチルアミン（0.112mL、0.804mmol）およびジフェニルリン酸アジド（0.173mL、0.804mmol）を加え、60℃にて6時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製した。続いて、得られた化合物の塩化メチレン（2mL）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（1mL）の塩化メチレン溶液（1mL）を加え、同温にて30分間攪拌した。室温にてトリフルオロ酢酸（1mL）を加え、同温にて30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：2、v/v）で精製することにより、標記化合物（128mg、収率：46％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm: 
7.995 (2H, d, J = 9 Hz), 7.80-7.73 (2H, m), 7.08 (2H, d, J = 9 Hz), 6.82 (1H, t, J = 9 Hz), 5.39 (1H, t, J = 7 Hz), 4.24 (2H, s), 2.64-2.56 (1H, m), 2.34-2.10 (2H, m), 1.24-1.20 (2H, m), 1.09 (1H, t, J = 7 Hz), 1.04-0.96 (2H, m).
（参考例９２）2-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]プロパンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　参考例75で得られた化合物（953mg、4.05mmmol）のテトラヒドロフラン（8.0mL）溶液に、0℃にて1,1’-カルボニルジイミダゾール（788mg、4.86mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した後、28％アンモニア水溶液（1.0mL）加え、更に同温にて15分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（1.09g）を得た。
（参考例９３）(1Z)-2-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-N-ヒドロキシプロパンイミダミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　参考例92で得られた化合物（1.09g）およびピリジン（786μL、9.72mmol）のジクロロメタン（8.0mL）溶液に、0℃にてトリフルオロ酢酸無水物（676μL、4.86mmol）をゆっくりと加え、同温にて15分間撹拌した後、更に室温にて1時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を0.5M硫酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣（1.20g）を2-プロパノール（8.0mL）に溶解し、室温にて50％ ヒドロキシルアミン水溶液（401μL、6.08mmol）を加え、60 ℃にて20分間撹拌した。減圧下溶媒を留去することにより、粗製の標記化合物（1.30g）を得た。
（参考例９４）4-[3-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　4-(メトキシカルボニル)-3-フルオロ安息香酸（J. Med. Chem. 2009, 52, 5950-5966.）（794mg、4.01mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（675mg、4.41mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（1.54g、8.02mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した後、参考例93で得られた粗製の(1Z)-2-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}-N-ヒドロキシプロパンイミダミド（999mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を加え、同温にて15分間撹拌した後、更に100℃にて5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5→75：25、v/v）で精製することにより得られた化合物（457mg、1.11mmmol）をテトラヒドロフラン（2.0mL）-メタノール(2.0mL)に溶解し、室温にて1M水酸化ナトリウム水溶液（2.22mL、2.22mmol）を加え、同温にて15分間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄し、1M硫酸を加えて液性をpH 6に調整した後、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をへキサン-ジイソプロピルエーテル（10：1、v/v）混液で洗浄することにより、標記化合物（364mg、収率：83％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.48 (1H, d, J = 3 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 10, 2 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.45-3.38 (1H,m), 1.91 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22-1.17 (2H,m), 1.09-1.03 (2H, m).
（参考例９５）4-[3-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-フルオロフェニル}カルバミン酸　tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　参考例94で得られた化合物（155mg、0.390mmol）およびトリエチルアミン（108μL、0.780mmol）のtert-ブタノール（1.5mL）溶液に、室温にてジフェニルホスホリルアジド（84.1μL、0.390mmol）を加え、90℃にて3時間半撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝100： 0→90：10、v/v）で精製することにより、標記化合物（120mg、収率：66％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.47 (1H, d, J = 3 Hz), 8.34 (1H, t, J = 8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 11, 2 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6.98-6.94 (1H, m), 5.70 (1H, q, J = 7 Hz), 3.45-3.39 (1H, m), 1.89 (3H, d, J = 7 Hz), 1.54 (9H, s), 1.22-1.17 (2H, m), 1.09-1.03 (2H, m).
（参考例９６）(5-{1-[5-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]エトキシ}ピリジン-2-イル)(シクロプロピル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　参考例95で得られた化合物（118mg、0.252mmol）のジクロロメタン（1.0mL）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（1.0mL）を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80： 20→50：50、v/v）で精製することにより、標記化合物（91.6mg、収率：99％）を得た。
H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.47 (1H, d, J = 3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9 Hz), 7.77-7.71 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6.82 (1H, t, J = 9 Hz), 5.67 (1H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, s), 3.46-3.39 (1H, m), 1.87 (3H, d, J= 7 Hz), 1.22-1.17 (2H, m), 1.08-1.03 (2H, m).
（参考例９７）(2S)-2-(4-メトキシフェノキシ)ブタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　4-メトキシフェノール（2.50g、20.1mmol）の1,4-ジオキサン（100mL）溶液に、室温にて水素化ナトリウム（3.21g、ca.60％ in oil、80.6mmol）を加え、室温にて10分間攪拌した。100℃にて(2S)-2-クロロ酪酸（2.95g、24.2mmol）を加え、100℃にて30分間加熱した。反応液を室温に冷却した後に水および2M塩酸を加えた。酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、(2S)-2-(4-メトキシフェノキシ)酪酸を含む混合物を得た。上記の混合物のテトラヒドロフラン（100mL）溶液にカルボニルジイミダゾール（4.89g、30.2mmol）を加え、室温にて30分間攪拌した後、室温にて28％アンモニア水（50mL、過剰量）を加え、20分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→1：4、v/v）で精製することにより、標記化合物（3.66g、収率：87％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
6.95-6.84 (4H, m), 6.49-6.35 (1H, m), 5.53-5.36 (1H, m), 4.45 (1H, dd, J = 7, 4 Hz), 3.80 (3H, s), 2.06-1.90 (2H, m), 1.08 (3H, t, J= 7 Hz).
（参考例９８）(2S)-2-(4-メトキシフェノキシ)ブタンニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　参考例97で得られた化合物（1.00g、4.78mmol）およびピリジン（0.753mL、9.56mmol）の塩化メチレン（5mL）溶液に、0℃にてトリフルオロ酢酸無水物（0.655mL、4.78mmol）を加え、同温にて20分間撹拌した。室温にて1時間攪拌した後、反応液をジエチルエーテルで希釈し、水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。ジエチルエーテルで3回抽出し、有機層を1M塩酸で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製することにより、標記化合物（859mg、収率：94％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δppm:
7.01 (2H, d, J= 9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9 Hz), 4.65 (1H, t, J = 7 Hz), 3.82 (3H, s), 2.10 (2H, dq, J = 7, 7 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7 Hz).
（参考例９９）(1Z,2S)-N'-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェノキシ)ブタンイミダミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　参考例98で得られた化合物（859mg、4.49mmol）のエタノール（20mL）溶液に、室温にて50％ヒドロキシルアミン水溶液（0.788mL、13.5mmol）を加え、70℃で2時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（1.15g、収率：定量的）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
6.95 (2H, d, J= 9 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9 Hz), 4.70 (2H, bs), 4.38 (1H, dd, J= 7, 6 Hz), 3.77 (3H, s), 2.02-1.80 (2H, m), 1.06 (3H, t, J = 7 Hz).
（参考例１００）2-フルオロ-4-{3-[(1S)-1-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}安息香酸tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　参考例80で得られた化合物（502mg、2.09mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（320mg、2.09mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩（802mg、4.18mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した。室温にて、参考例99で得られた化合物（469mg、2.09mmol）を加え、室温にて20分間攪拌した後、90℃にて8時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、水を加えた。酢酸エチルで3回抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および10％食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→2：1、v/v）で精製することにより、標記化合物（349mg、収率：39％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.03-7.89 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 9 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 3.76 (3H, s), 2.30-2.07 (2H, m), 1.63 (9H, s), 1.10 (3H, t, J= 7 Hz).
（参考例１０１）2-フルオロ-4-{3-[(1S)-1-ヒドロキシプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}安息香酸tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　参考例100で得られた化合物（349mg、0.813mmol）をアセトニトリル（8mL）、水（8mL）に溶解し、0℃にて硝酸セリウム(IV)アンモニウム（1.34g、2.44mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで3回抽出し、得られた有機層を水で3回洗浄し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。メタノールを添加し、生じた不純物をろ過により除去した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：2、v/v）で精製することにより、標記化合物（226mg、収率：86％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.02 (1H, dd, J= 8, 7 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 11, 1 Hz), 4.92-4.86 (1H, m), 2.40-2.32 (1H, m), 2.08-1.95 (2H, m), 1.62 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7 Hz).
（参考例１０２）4-(3-{(1R)-1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　参考例101で得られた化合物（210mg、0.650mmol）およびシクロプロピル(4-ヒドロキシフェニル)メタノン（105mg、0.650mmol）のテトラヒドロフラン溶液（6ml）に、室温にてトリフェニルホスフィン（188mg、0.714mmol）およびアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（165mg、0.714mmol）を加え、同温にて30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製した。続いて、得られた化合物の塩化メチレン（3mL）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（1mL）を加え、同温にて30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→1：4、v/v）で精製することにより、標記化合物（153mg、収率：58％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.20-8.13 (1H, m), 8.04-7.92 (4H, m), 7.08 (2H, d, J = 8 Hz), 5.50-5.44 (1H, m), 2.85-2.55 (1H, m), 2.38-2.10 (2H, m), 1.22-1.16 (2H, m), 1.11 (3H, t, J = 7 Hz), 1.04-0.96 (2H, m).
（参考例１０３）4-[5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　N’,4-ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド（WO2011016469）（10.0g、65.7mmol）のN,N－ジメチルホルムアミド（100mL）溶液に、0℃にてピリジン（15.9mL、197mmol）およびトリフルオロ酢酸無水物（10.1mL、72.6mmol）を加え、0℃にて15分間撹拌した。その後80℃に昇温し、2時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後に、水および2M塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を10％食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5、v/v）で精製した後、得られた残渣をヘキサンで洗浄することにより、標記化合物（15.0g、収率：99％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.02 (2H, d, J =9 Hz), 6.96 (2H, d, J =9 Hz), 5.39 (1H, br s).
（参考例１０４）4-[3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]フェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　ヒドロキシルアミン塩酸塩（2.78g、40.0mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、室温にてtert-ブトキシカリウム（4.48g、40.0mmol）を加え、15分間撹拌した。室温にて参考例103で得られた化合物（2.30g、10.0mmol）を加え、同温にて2.5時間撹拌した。反応液に水および10％食塩水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→1：4、v/v）で精製することにより、標記化合物（1.35g、収率：59％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.02 (2H, m), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz).
（参考例１０５）(1R)-N-ベンジル-1-[(2R)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-4-イル]エタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　2,3-O-シクロヘキシリデン-L-グリセルアルデヒド（J. Org. Chem., 2005, 70, 6346-6352.）（30.5g、179mmol）のトルエン（100mL）溶液に、室温にて無水硫酸ナトリウム（38.2g、269mmol）およびベンジルアミン（19.2g、179mmol）のトルエン（100mL）溶液を加え、同温にて1時間攪拌した後、同温にて一晩放置した。不溶物を綿栓ろ過により除去した後、減圧下溶媒を留去することにより粗生成物（49.2g）を得た。この粗生成物をテトラヒドロフラン（400mL）に溶解し、-78℃にて三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル錯体（22.5mL、179mmol）を加え、同温にて10分間撹拌した。続いて-78℃にて3.0Mメチルマグネシウムブロミド-ジエチルエーテル溶液（89.6mL、269mmol）を30分間かけて加えた後、5時間以上かけて0℃まで昇温した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（300mL）中に注ぎ、室温にて3分間撹拌した後、不溶物をセライトろ過により除去した。減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝2：1、v/v）で精製することにより、標記化合物（37.8g、収率：77 ％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
7.37-7.29 (4H, m), 7.28-7.21 (1H, m), 4.05-3.98 (2H, m), 3.93-3.85 (2H, m), 3.74 (1H, d, J = 13 Hz), 2.89-2.80 (1H, m), 1.71-1.29 (10H, m), 1.10 (3H, d, J = 6 Hz).
（参考例１０６）(1R)-1-[(2R)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカ-4-イル]エタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　参考例105で得られた化合物（37.8g、137mmol）のエタノール（300mL）溶液に、室温にて20％水酸化パラジウム-炭素（1.89g）を加え、水素雰囲気下60℃にて2時間半攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をセライトろ過により除去した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物（26.7g）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
3.99 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 3.93 (1H, td, J = 6, 5 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 3.07 (1H, qd, J = 7, 5 Hz), 1.67-1.30 (10H, m), 1.07 (3H, dd, J = 7 Hz).
（実施例１）4-{4-[(1R)-1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル]-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル}-N-[(1R,2R)-2,3-ジヒドロキシ-1-メチルプロピル]-2-フルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　参考例26で得られた化合物（220mg、0.555mmmol）、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（213mg、1.11mmol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（85.0mg、0.555mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（4.4mL）溶液に、室温にて参考例106で得られた(1R)-1-[(2R)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル]エタナミン（206mg、1.11mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.2mL）溶液を加え、同温にて22.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（33％ 酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、4-{4-[(1R)-1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル]-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル}-N-{(1R)-1-[(2R)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-2-イル]エチル}-2-フルオロベンズアミド（308mg、収率：99％）を得た。
　上記の化合物(306mg、0.543mmol）に酢酸(4.8mL）および水(1.2mL）を加え、80℃にて135分間攪拌した。室温に戻し、反応液中の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（66％-99％ 酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（147mg、収率：56％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.42 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.24-8.20 (1H, m), 8.01-7.97 (2H, m), 7.89-7.85 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.37-7.34 (1H, m), 6.88-6.83 (1H, m), 5.81-5.76 (1H, m), 4.26-4.21 (1H, m), 3.73-3.65 (2H, m), 3.51-3.47 (1H, m), 3.44-3.38 (1H, m), 3.23-3.19 (1H, m), 2.83-2.81 (1H, m), 1.84 (3H, d, J= 6.3 Hz), 1.42 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.22-1.18 (2H, m), 1.08-1.03 (2H, m);
MS (ES) m/z: 484 [M+H]+.
（実施例２）1-[4-(4-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-2-フルオロフェニル]-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　参考例27で得られた化合物（200mg、0.526mmmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.179mL、1.05mmol）のテトラヒドロフラン（4mL）溶液に、室温にてトリホスゲン（78.0mg、0.263mmol）を加えた。室温にて5分間撹拌後、2-アミノエタノール（63.0μL、1.05mmol）を加えた。室温にて30分間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（66％-99％ 酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（188mg、収率：77％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.23-8.19 (1H, m), 7.95 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.80-7.75 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.09 (1H, br s), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.52-5.46 (2H, m), 3.81-3.78 (2H, m), 3.48-3.44 (2H, m), 2.63-2.56 (2H, m), 2.22-2.02 (2H, m), 1.19-1.16 (2H, m), 1.09-1.05 (3H, m), 0.99-0.97 (2H, m);
MS (ES) m/z: 468 [M+H]+.
（実施例３）1-(4-{4-[(1R)-1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル]-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル}-2-フルオロフェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　参考例28で得られた化合物（188mg、0.512mmmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.174mL、1.02mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液に、室温にてトリホスゲン（75.9mg、0.256mmol）を加えた。室温にて5分間撹拌後、2-アミノエタノール（61.3μL、1.02mmol）を加えた。室温にて4時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（66％-99％ 酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（79.1mg、収率：34％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.42 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.25-8.21 (1H, m), 7.99 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.82-7.76 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.38-7.35 (1H, m), 6.89 (1H, br s), 5.79-5.74 (1H, m), 5.28-5.24 (1H, m), 3.82-3.80 (2H, m), 3.50-3.46 (2H, m), 3.44-3.38 (1H, m), 2.35 (1H, m), 1.83 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.21-1.18 (2H, m), 1.08-1.03 (2H, m);
MS (ES) m/z: 455 [M+H]+.
　参考例で得られた化合物または実施例で得られた化合物を使用して、上記実施例を参考に、下記表の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000156
（実施例１２）4-(5-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}-2H-テトラゾール-2-イル)-2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　参考例35で得られた化合物（292mg、0.712mmmol）、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（273mg、1.42mmol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（109mg、0.712mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（6mL）溶液に、室温にてD-アラニノール（82.6μL、1.07mmol）を加え、同温にて17時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（66％ 酢酸エチル/ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（221mg、収率：66％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.32-8.28 (1H, m), 8.08-8.05 (1H, m), 7.99-7.93 (3H, m), 7.09-7.05 (2H, m), 6.92-6.87 (1H, m), 5.67-5.64 (1H, m), 4.35 (1H, m), 3.85-3.80 (1H, m), 3.72-3.66 (1H, m), 2.62-2.56 (1H, m), 2.39-2.19 (3H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.20-1.16 (2H, m), 1.13-1.09 (3H, m), 1.01-0.96 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 468 [M+H]+.
　参考例で得られた化合物または実施例で得られた化合物を使用して、上記実施例を参考に、下記表の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000158
（実施例１５）4-(5-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]エチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　参考例44で得られた化合物（435mg、1.06mmmol）、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（405mg、2.11mmol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（162mg、1.06mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（8.7mL）溶液に、室温にてD-アラニノール（0.123mL、1.59mmol）を加え、同温にて17時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物（372mg、収率：75％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.16-8.12 (1H, m), 8.00-7.97 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.72-7.71 (1H, m), 7.02-6.98 (2H, m), 6.93-6.88 (1H, m), 5.81-5.77 (1H, m), 4.35-4.31 (1H, m), 3.83-3.78 (1H, m), 3.70-3.65 (1H, m), 2.63-2.56 (2H, m), 1.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.31 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.21-1.18 (2H, m), 1.02-0.97 (2H, m).
MS (ES) m/z: 469 [M+H]+.
（実施例１６）4-[5-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,3-チアゾール-2-イル]-2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
参考例45で得られた化合物（77.3mg、0.181mmmol）のテトラヒドロフラン（2.0mL）-メタノール(2.0mL)溶液に、室温にて1M水酸化ナトリウム水溶液（2.0mL）を加え、同温にて15分間撹拌した。反応液に水を加え、続いて1M硫酸を加えて液性をpH 4に調整した後、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣（83.9mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶解し、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（33.3mg、0.218mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（41.7mg、0.218mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した。続いて0℃にて(R)-2-アミノ-1-プロパノール（40.8mg、0.544mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶液を加え、同温にて1時間撹拌した後、更に室温にて16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50：50→0：100、v/v）で精製することにより、標記化合物（74.6mg、収率：88％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.40 (1H, d, J = 3 Hz), 8.15 (1H, t, J = 8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9 Hz), 7.83 (1H, s), 7.75-7.71 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6.93-6.85 (1H, m), 5.82 (1H, q, J= 6 Hz), 4.38-4.29 (1H, m), 3.83-3.77 (1H, m), 3.71-3.64 (1H, m), 3.45-3.37 (1H, m), 2.53 (1H, t, J = 6 Hz), 1.86 (3H, d, J = 6 Hz), 1.32 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22-1.17 (2H, m), 1.09-1.03 (2H, m);
MS (ES) m/z: 470 [M+H]+.
（実施例１７）5-イソプロピル-3-[4-(1-{2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}プロポキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　参考例47で得られた化合物（529mg、1.99mmol）および4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノール（WO2011016470）、（407mg、1.99mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン（523mg、1.99mmol）およびアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（459mg、1.99mmol）を加え、同温にて1時間撹拌した後、続いて4M塩化水素―1,4-ジオキサン溶液（5.0mL）を加え、同温にて18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10→60：40、v/v）で精製することにより得られた化合物（684mg）をジクロロメタン（14mL）に溶解し、0℃にてm-クロロ過安息香酸（762mg、2.87mmol）を加え、同温にて15分間撹拌した後、更に室温にて12時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出し、得られた有機層を1.5M亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝75：25→50：50、v/v）で精製することにより、標記化合物（389mg、収率：40％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δppm:
8.09 (2H, d, J = 8 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8 Hz), 7.97 (2H, d, J = 9 Hz), 7.82 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 5.49 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 3.28-3.22 (1H, m), 3.07 (3H, s), 2.26-2.17 (1H, m), 2.09-2.00 (1H, m), 1.43 (6H, d, J = 7 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7 Hz).
MS (ES) m/z: 484 [M+H]+.
（実施例１８）4-[4-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　参考例55で得られた化合物（250mg、0.631mmmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（3.2mL）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（116mg、0.757mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（145mg、0.757mmol）を加え、同温にて15分間撹拌した後、0℃にて(R)-2-アミノ-1-プロパノール（142mg、1.89mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶液を加え、更に同温にて10分間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50：50→0：100、v/v）で精製することにより、標記化合物（235mg、収率：82％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.43 (1H, d, J = 2 Hz), 8.19 (1H, t, J = 8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.68 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 6.96-6.88 (1H, m), 5.56 (1H, q, J = 7 Hz), 4.39-4.30 (1H, m), 3.84-3.78 (1H, m), 3.71-3.65 (1H, m), 3.45-3.40 (1H, m), 2.51 (1H, t, J = 5 Hz), 1.80 (3H, d, J = 7 Hz), 1.32 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22-1.19 (2H, m), 1.09-1.04 (2H, m).
MS (ES) m/z: 454 [M+H]+.
（実施例１９）N-シクロプロピル-4-[4-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-2-フルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　参考例55で得られた化合物（78.4mg、0.180mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（30.3mg、0.180mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（56.9mg、0.270mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した後、シクロプロピルアミン（20.0μL、0.340mmol）を加え、更に同温にて30分間撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および10％食塩水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→1：4、v/v）で精製することにより、標記化合物（69.0mg、収率：80％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.42 (1H, d, J = 3 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8, 8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 13, 2 Hz), 7.67 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6.90-6.80 (1H, m), 5.56 (1H, q, J = 7 Hz), 3.47-3.40 (1H, m), 3.00-2.92 (1H, m), 1.79 (3H, d, J = 6 Hz), 1.23-1.18 (2H, m), 1.10-1.04 (2H, m), 0.93-0.88 (2H, m), 0.68-0.62 (2H, m).
MS (ES) m/z: 436 [M+H]+.
（実施例２０）1-{4-[4-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-2-フルオロフェニル}-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　参考例57で得られた化合物（27.2mg、74.0μmol）のテトラヒドロフラン（1mL）溶液に、室温にてジイソプロピルエチルアミン（25.8μL、0.148mmol）およびトリホスゲン（10.9mg、37.0μmol）を加え、室温にて20分間攪拌した。室温にてエタノールアミン（20.0μL、0.285mmol）を加え、同温にて30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→酢酸エチル、v/v）で精製することにより、標記化合物（22.7mg、収率：67％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm: 
8.42 (1H, d, J = 2 Hz), 8.27 (1H, dd J = 9, 8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 12, 2 Hz), 7.58 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 7.15-7.04 (1H, m), 5.53 (1H, q, J = 6 Hz), 5.42-5.36 (1H, m), 3.85-3.76 (2H, m), 3.50-3.38 (3H, m), 2.46-2.39 (1H, m), 1.78 (3H, d, J = 7 Hz), 1.23-1.17 (2H, m), 1.09-1.02 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 455 [M+H]+.
　参考例で得られた化合物または実施例で得られた化合物を使用して、上記実施例を参考に、下記表の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
（実施例２６）4-{5-[(1R)-1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　参考例59で得られた化合物（100mg、0.252mmmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.3mL）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（46.2mg、0.302mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（57.9mg、0.302mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した後、0℃にて(R)-2-アミノ-1-プロパノール（56.7mg、0.755mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶液を加え、更に同温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50：50→0：100、v/v）で精製することにより、標記化合物（102mg、収率：89％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm:
8.47 (1H, d, J = 3 Hz), 8.21 (1H, t, J = 8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6.97-6.85 (1H, m), 5.78 (1H, J = 7 Hz), 4.40-4.29 (1H, m), 3.81 (1H, dd, J = 11, 3 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 11, 6 Hz), 3.47-3.37 (1H, m), 2.49 (1H, br s), 1.95 (3H, d, J = 7 Hz), 1.32 (3H, d, J = 7 Hz), 1.24-1.18 (2H, m), 1.10-1.04 (2H, m);
MS (ES) m/z: 455 [M+H]+.
　参考例で得られた化合物または実施例で得られた化合物を使用して、上記実施例を参考に、下記表の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
（実施例３２）1-{4-[5-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-2-フルオロフェニル}-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　参考例76で得られた化合物（100mg、0.271mmol）のテトラヒドロフラン（2.7mL）溶液に、0℃にてトリエチルアミン（75.7μL、0.543mmol）およびトリホスゲン（40.3mg、0.136mmol）を加え、同温にて15分間撹拌し、続いて2-アミノエタノール（85.6mg、1.36mmol）のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液を加え、更に同温にて15分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン-ジクロロメタン（2：1、v/v）で洗浄することにより、標記化合物（105mg、収率：85％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm:
8.76 (1H, d, J = 3 Hz), 8.57 (1H, d, J = 3 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9 Hz), 7.75-7.68 (3H, m), 6.93 (1H, t, J = 6 Hz), 6.28 (1H, q, J = 7 Hz), 4.79 (1H, t, J = 5 Hz), 3.46 (2H, q, J = 5 Hz), 3.43-3.38 (1H, m), 3.18 (2H, td, J = 6, 5 Hz), 1.84 (3H, d, J = 7 Hz), 1.09-0.98 (4H, m).
MS (ES) m/z: 456 [M+H]+.
　参考例で得られた化合物または実施例で得られた化合物を使用して、上記実施例を参考に、下記表の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
（実施例４２）4-[3-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-フルオロ-N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　参考例94で得られた化合物（70.0mg、0.176mmmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（32.4mg、0.211mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（40.5mg、0.211mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した後、0℃にて2-アミノ-1,3-プロパンジオール（48.2mg、0.528mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶液を加え、更に同温にて1時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝100： 0→90：10、v/v）で精製することにより、標記化合物（73.7mg、収率：89％）を得た。
(400MHz, CDCl3) δppm:
8.47 (1H, d, J = 3 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 9, 8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.57-7.46 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J= 9, 3 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7 Hz), 4.28-4.22 (1H, m), 4.04-3.99 (2H, m), 3.97-3.91 (2H, m), 3.45-3.39 (1H, m), 2.46 (2H, dd, J = 7, 5 Hz), 1.91 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22-1.17 (2H, m), 1.09-1.03 (2H, m);
MS (ES) m/z: 471 [M+H]+.
（実施例４３）1-{4-[3-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-フルオロフェニル}-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　参考例96で得られた化合物（46.2mg、0.125mmol）のテトラヒドロフラン（1.0mL）溶液に、0℃にてトリエチルアミン（35.0μL、0.251mmol）およびトリホスゲン（18.6mg、0.0627mmol）を加え、同温にて15分間撹拌し、続いて2-アミノエタノール（23.7mg、0.376mmol）のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液を加え、更に同温にて15分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン-ジクロロメタン（2：1、v/v）で洗浄することにより、標記化合物（49.4mg、収率：87％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm:
8.92 (1H, d, J = 3 Hz), 8.52 (1H, d, J= 3 Hz), 8.48 (1H, t, J = 8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9 Hz), 7.91-7.85 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 7.01 (1H, t, J = 5 Hz), 6.08 (1H, q, J = 7 Hz), 4.80 (1H, t, J = 5 Hz), 3.6 (2H, td, J = 6, 5 Hz), 3.42-3.37 (1H, m), 3.19 (2H, td, J = 6, 5 Hz), 1.77 (3H, d, J = 7 Hz), 1.07-0.98 (4H, m);
MS (ES) m/z: 456 [M+H]+.
　参考例で得られた化合物または実施例で得られた化合物を使用して、上記実施例を参考に、下記表の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000179
（製剤例）
　実施例で得られた化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することにより、錠剤が得られる。
（試験例１）マウスoGTT（oral glucose tolerance test）試験
　化合物の投与液は、0.5w/v％メチルセルロース溶液を用い、メノウ乳鉢で粉砕しながら1mg/mLの濃度になるように懸濁液を調製した。動物は、雄性C57/BL6Jマウス（日本チャールスリバー株式会社）を6週齢から8週齢で入荷し、9週齢から13週齢で使用した。試験日前日の17時から18時の間を目安に絶食を開始し、16時間から17時間程度の絶食下で試験を開始した。各群5匹ずつを用いた。尾静脈から採血を行った後、化合物懸濁液を10mg/kgとなるように経口投与した。陰性対照群には0.5w/v％メチルセルロース溶液を投与した。経口投与から25分後に尾静脈から採血を行い、経口投与から30分後に30w/v％グルコース溶液を10mL/kgで経口投与した。グルコース負荷から15分、30分、60分、120分後に尾静脈から採血を行った。採取した血液を遠心して血漿を分取し、Glucoroder-GXT（株式会社エイアンドティー）で血漿血糖値（mg/dL）を測定した。個体毎に、糖負荷5分前、糖負荷15分、30 分、60分、120分後の血糖値を用いてAUC（mg/dL・min）を算出した。群毎におけるAUC平均値を算出し、陰性対照群と比較したAUC低下率（％）を算出し、薬効の指標とした。
　その結果、実施例で得られたすべての化合物は4％以上のAUC低下率を示した。
（試験例２）ラットoGTT試験例および血中化合物濃度測定試験
　化合物を秤量し、溶媒（0.5w/v％メチルセルロースまたは20w/v％シクロデキストリン）中で1～10mg/mLの濃度になるように懸濁し、投与液を調製する。必要に応じ、調製した投与液を前記溶媒を用いて順次希釈し、複数の用量の投与液を調製する。動物はZucker fatty ラット（日本チャールスリバー）またはZucker diabetic fatty(ZDF) ラット（日本チャールスリバー）、雄10～18週齢を使用する。試験の2日前に血糖値、体重、血中インスリン値を測定し、各パラメータが均等になるように各群n=5から8に割り付ける。試験実施日の前日15時頃に絶食を行う。試験当日、ラットに前述の方法によって調製される化合物投与液を1～5mL/kgで経口投与し、その30分後に25～50w/v％グルコース溶液を4～5mL/kgで経口投与する。採血は化合物投与前、グルコース投与5分前、グルコース投与30、60、120および180分後に、ラット尾静脈より行う。得られた血液を遠心後、プラズマを分離し、プラズマ血糖値をGlucoroder-GXT（株式会社エイアンドティー）で測定する。各群におけるグルコース投与後の血糖値のAUCを算出し、vehicle投与群の血糖値AUCに対する低下率（％）を化合物の薬効として表記する。
　上述の方法で得られた血漿を被検化合物の血中濃度の測定に用いる。また、被検化合物の血中濃度を測定するために、投与後4時間から8時間、そして24時間後にも採血を行う。血漿を除タンパク処理した後、液体クロマトグラフィー・質量分析器に供して血中の化合物濃度を算出する。
（試験例３）β細胞（膵臓）の保護試験
　Junko Ogawa, et al., Life Sciences Vol.65, No.12 pp.1287-1296 (1999) に記載の方法を参照して被検化合物のβ細胞（膵臓）保護作用を確認することができる。
　本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、その他の要因による高血糖症、耐糖能不全、糖尿病関連疾患、糖尿病合併症などを治療および／または予防するため、β細胞または膵臓の保護をするための医薬組成物の有効成分として有用である。

Claims (15)

  1. 　一般式(I)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    　環Aは、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    であり、
    *はベンゼン環との結合位置であり、
    　Xは、CHまたはNであり、
    　R1は、-C(=O)-NH-R5、-NH-C(=O)-NH-R5または-S(=O)2-R5であり、
    　R2は、-Fまたは-Hであり、
    　R3は、-CH3または-C2H5であり、
    　R4は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    であり、
    　R5は、-H、あるいは、1～3個の-OHで置換されていてもよい、C1～C6アルキル基、C3～C6シクロアルキル基または
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    である）
    で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. 　環Aが、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    であり、
    　R1が、-C(=O)-NH-R5または-NH-C(=O)-NH-R5であり、
    　R2が、-Fであり、
    　R4が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. 　環Aが
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    であり、
    　R1が-C(=O)-NH-R5であり、
    　R2が-Fであり、
    　R4が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    であり、
    　R5がヒドロキシイソプロピル基またはシクロプロピル基である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  4. 　環Aが、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    であり、
    　R1が、-C(=O)-NH-R5または-S(=O)2-R5であり、
    　R3が、-CH3であり、
    　R4が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    であり、
    　R5が、1～3個の-OHで置換されていてもよいC1～C6アルキル基である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  5. 　環Aが、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    であり、
    　R1が、-C(=O)-NH-R5または-NH-C(=O)-NH-R5であり、
    　R2が、-Fであり、
    　R3が、-CH3であり、
    　R4が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    であり、
    　R5が、-H、あるいは、1～3個の-OHで置換されていてもよい、C1～C6アルキル基またはC3～C6シクロアルキル基である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  6. 　環Aが、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    であり、
    　R1が、-C(=O)-NH-R5または-NH-C(=O)-NH-R5であり、
    　R2が、-Fであり、
    　R4が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    であり、
    　R5が、-H、あるいは、1～3個の-OHで置換されていてもよい、C1～C6アルキル基またはC3～C6シクロアルキル基である、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  7. 　一般式（II）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    （式中、
    　R3は、-CH3または-C2H5であり、
    　R6は、1～3個の-OHで置換されていてもよい、C1～C6アルキル基またはC3～C6シクロアルキル基であり、
    　R7は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    である）
    で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  8. 　一般式(III)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    （式中、
    　Xは、CHまたはNであり、
    　R3は、-CH3または-C2H5であり、
    　R8は、-H、または、置換基群αから選択される1～3個の置換基で置換されていてもよいC1～C6アルキル基であり、
    　R9は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    であり、
    　置換基群αは、-OH、-O-C(=O)-O-CH3または-O-C(=O)-NH-C2H5である）
    で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  9. 　以下：
    1-[4-(4-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-2-フルオロフェニル]-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア；
    4-{4-[(1R)-1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル]-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル}-N-[(1R,2R)-2,3-ジヒドロキシ-1-メチルプロピル]-2-フルオロベンズアミド；
    1-(4-{4-[(1R)-1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル]-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル}-2-フルオロフェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア；
    4-(5-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]プロピル}-2H-テトラゾール-2-イル)-2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ベンズアミド；
    4-(5-{1-[4-(シクロプロピルカルボニル)フェノキシ]エチル}-1,3-チアゾール-2-イル)-2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ベンズアミド；
    4-[4-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ベンズアミド；
    N-シクロプロピル-4-[4-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-2-フルオロベンズアミド；
    1-{4-[4-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-2-フルオロフェニル}-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア；
    4-{5-[(1R)-1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-2-フルオロ-N-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]ベンズアミド；
    1-{4-[5-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-2-フルオロフェニル}-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア；
    4-[3-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-フルオロ-N-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]ベンズアミド；および
    1-{4-[3-(1-{[6-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-フルオロフェニル}-3-(2-ヒドロキシエチル)ウレア
    からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  10. 　請求項１～９いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  11. 　1型糖尿病、2型糖尿病または肥満を治療するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 　β細胞または膵臓を保護するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
  13. 　医薬組成物を製造するための、請求項１～９いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  14. 　請求項１～９いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、疾病を治療する方法。
  15. 　哺乳動物がヒトである請求項１４に記載の方法。
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