TW201335141A - 經取代之苯吖唑衍生物 - Google Patents

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Yuichi Ochiai
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Abstract

提供具有優良之血糖降低作用、β細胞或胰臟保護作用的化合物或其藥學上可容許之鹽，以及對於因糖代謝異常而引起血糖上升之1型糖尿病、2型糖尿病等具有優良治療效果及/或預防效果的醫藥組成物。[解決手段]通式(I)：□所示之化合物或其之藥學上可容許之鹽。

Description

經取代之苯吖唑衍生物
本發明係關於具有降血糖作用及/或β細胞或胰臟保護作用之新穎的經取代之苯基吖唑衍生物或其藥學上可容許之鹽，以及含有此等作為有效成分之醫藥組成物。
糖尿病係由於胰島素作用不足之主要特徵為慢性的高血糖狀態之代謝性疾病。在糖尿病之治療方面，一般而言，係與飲食療法及運動療法一併施行藥物療法。就糖尿病治療藥之一種的口服降血糖劑而言，可使用改善胰島素抗性之雙胍(biguanides)藥劑或噻唑啶二酮(thiazolidinedione)藥劑，促進胰島素從胰臟β細胞分泌之磺醯脲藥劑或格列奈(glinide)系藥劑，抑制糖吸收之α-葡糖苷酶抑制劑等。
然而，有報告雙胍藥劑有消化器官症狀及乳酸中毒，噻唑啶二酮藥劑有體重増加及浮腫，磺醯脲藥劑及格列奈藥劑有低血糖或因長期使用之繼發性無效，α-葡糖苷酶抑制劑有下痢等之副作用。因此，期望能開發解決此種問題之口服降血糖劑。於是，近年就口服降血糖劑而言，開發出具有新穎構造之化合物等(例如，參照專利文獻1~9)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1 WO2007/116229
專利文獻2 WO2007/003960
專利文獻3 WO2007/003962
專利文獻4 WO2005/061489
專利文獻5 WO2009/051119
專利文獻6 WO2010/119881
專利文獻7 WO2011/016469
專利文獻8 WO2011/016470
專利文獻9 WO2012/050151
[發明之概要]
本發明之目的為：提供具有在上述專利文獻中既未記載亦未暗示之新穎構造，而且具有優異降血糖作用或者β細胞或胰臟之保護作用的化合物或其藥學上可容許之鹽；對於因糖代謝異常而造成血糖上升之1型糖尿病、2型糖尿病等具有優異治療效果及/或預防效果的醫藥組成物；以及具有β細胞或胰臟保護作用之醫藥組成物。
本發明係提供(1)一種通式(I)所表示之化合物或其藥學上可容許之鹽：
(式中，環A為 *為與苯環鍵結之位置；X為CH或N；R1為-C(=O)-NH-R5、-NH-C(=O)-NH-R5或-S(=O)2-R5；R2為-F或-H；R3為-CH3或-C2H5；R4為 R5為-H、或可經1~3個-OH取代之C1~C6烷基、C3~C6環烷基或 (2)如前述(1)記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中環A為 R1為-C(=O)-NH-R5或-NH-C(=O)-NH-R5；R2為-F；R4為 (3)如前述(1)記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中環A為 R1為-C(=O)-NH-R5；R2為-F；R4為 R5為羥基異丙基或環丙基；(4)如前述(1)記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中 環A為 R1為-C(=O)-NH-R5或-S(=O)2-R5；R3為-CH3；R4為 R5為可經1~3個-OH取代之C1~C6烷基；(5)如前述(1)記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中環A為 R1為-C(=O)-NH-R5或-NH-C(=O)-NH-R5；R2為-F；R3為-CH3；R4為 R5為-H、或可經1~3個-OH取代之C1~C6烷基或C3~C6環烷基；(6)如前述(1)記載之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中環A為 R1為-C(=O)-NH-R5或-NH-C(=O)-NH-R5；R2為-F；R4為 R5為-H、或可經1~3個-OH取代之C1~C6烷基或C3~C6環烷基；(7)一種通式(II)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽，該通式(II)係：
(式中，R3為-CH3或-C2H5；R6為可經1~3個-OH取代之C1~C6烷基或C3~C6環烷基；R7為 (8)一種通式(III)所示之化合物或其藥學上可容許之 鹽，該通式(III)係：
(式中，X為CH或N；R3為-CH3或-C2H5；R8為-H、或可經選自取代基群α之1~3個取代基取代之C1~C6烷基；R9為 取代基群α為-OH、-O-C(=O)-O-CH3或-O-C(=O)-NH-C2H5)；(9)一種化合物或其藥學上可容許之鹽，該化合物係選自包含下列之族群：1-[4-(4-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯基]-3-(2-羥基乙基)脲；4-{4-[(1R)-1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}-N-[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-甲基丙基]-2-氟苯甲醯胺；1-(4-{4-[(1R)-1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}-2-氟苯基)-3-(2-羥基乙基) 脲；4-(5-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-四唑-2-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺；4-(5-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺；4-[4-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-唑-2-基]-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺；N-環丙基-4-[4-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-唑-2-基]-2-氟苯甲醯胺；1-{4-[4-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-唑-2-基]-2-氟苯基}-3-(2-羥基乙基)脲；4-{5-[(1R)-1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺；1-{4-[5-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-氟苯基}-3-(2-羥基乙基)脲；4-[3-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]苯甲醯胺；及1-{4-[3-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-氟苯基}-3-(2-羥基乙基)脲；(10)一種醫藥組成物，其含有如前述(1)至(9)之任1項記載之化合物或其藥學上可容許之鹽作為有效成分；(11)如前述(10)記載之醫藥組成物，其為用於治療1 型糖尿病、2型糖尿病或肥胖；(12)如前述(10)記載之醫藥組成物，其為用於保護β細胞或胰臟；(13)如前述(1)至(9)之任1項記載之化合物或其藥學上可容許之鹽之使用，其係用於製造醫藥組成物；(14)一種治療疾病之方法，其包含將前述(1)至(9)之任1項記載之化合物或其藥學上可容許之鹽投與至哺乳動物；以及(15)如前述(14)記載之方法，其中該哺乳動物為人類。
依照本發明，可提供具有優良降血糖作用或β細胞或胰臟保護作用的經取代之苯基吖唑衍生物或其藥學上可容許之鹽、對於引起血糖上升之1型糖尿病、2型糖尿病等具有優良治療效果及/或預防效果的醫藥組成物、以及具有β細胞或胰臟保護效果的醫藥組成物。
[用於實施發明之態樣]
本發明之一態樣為通式(II)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽，
(式中，R3為-CH3或-C2H5；R6為可經1~3個-OH取 代之C1~C6烷基或C3~C6環烷基；R7為
本發明之一態樣為通式(III)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽，
(式中，X為CH或N；R3為-CH3或-C2H5；R8為-H、或可經選自取代基群α之1~3個取代基取代之C1~C6烷基；R9為 取代基群α為-OH、-O-C(=O)-O-CH3或-O-C(=O)-NH-C2H5)。
本發明之一態樣為通式(IV)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽，
(式中，X、R1及R3係與前述同義)。
本發明之一態樣為通式(V)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽，
(式中，X、R3及R5係與前述同義)。
本發明之一態樣為通式(VI)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽，
(式中，X、R1、R2、R3及R4係與前述同義)。
本發明之一態樣為通式(VII)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽，
(式中，X、R1及R3係與前述同義)。
本發明之一態樣為通式(VIII)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽，
(式中，X、R1、R3及R4係與前述同義)。
在本說明書中，「C1~C6烷基」意指具有1~6個碳原子之直鏈狀或分枝鏈狀烷基。就具體例而言，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基等。
在本說明書中，「C3~C6環烷基」意指具有3~6個碳原子之飽和環狀烴基，可列舉環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在本說明書中，「藥學上可容許之鹽」意指藉由使本發明之化合物與酸或鹼反應所形成之鹽。
就鹽而言，可列舉氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；三級辛基胺鹽、二苯甲基胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸烷酯鹽、伸乙基二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N'-二 苯甲基伸乙基二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苯甲基苯乙基胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽等有機鹽等之胺鹽；甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽等。
本發明之化合物，有例如藉由放置於大氣中，吸收水分而成為水合物之情況，此種水合物亦包含於本發明之鹽中。
本發明之化合物，由於有其分子內具有不對稱碳原子之情況，而存在光學異構物。此等之異構物、及此等異構物之混合物皆係以單一結構式，亦即通式(I)~(VIII)來表示。因此，本發明包含所有通式(I)~(VIII)所示之化合物之光學異構物、及該光學異構物之任意比例之混合物。此種光學異構物，例如，亦可使用具有光學活性之原料代替後述之參考例或實施例中所示之原料而製造。 又，亦可將參照後述之參考例、實施例等所製造之化合物，使用該領域中公知之光學分割方法，例如，藉由非鏡像異構物法、酵素反應法、層析法等光學分割方法而得到。
本發明又可包含通式(I)~(VIII)所示化合物之原子的1個以上係被該原子之同位素取代之化合物。同位素中存在放射性同位素及安定同位素2種，就同位素之例而言，可列舉例如氫之同位素(2H及3H)、碳之同位素(11C、13C及14C)、氮之同位素(13N及15N)、氧之同位素(15O、17O及18O)、氟之同位素(18F)等。含有以同位素標 記之化合物的組成物，係有用作為例如治療劑、預防劑、研究試藥、檢定試藥、診斷劑、身體內圖像診斷劑等。以同位素標記之化合物、及以同位素標記之化合物的任意比例之混合物亦全部包含於本發明中。以同位素標記之化合物，可藉由該領域公知之方法，例如藉由使用以同位素標記之原料代替後述之本發明之製造方法中的原料而製造。
本發明又可包含通式(I)~(VIII)所示化合物的前藥(prodrug)。前藥意指通式(I)~(VIII)所示化合物之衍生物，而在身體內以酵素或化學性被變換為本發明之化合物的化合物。
就前藥而言，可列舉分子內之胺基被醯化、烷基化或磷酸化之化合物、分子內之羥基被醯化、烷基化或磷酸化之化合物等(例如，參照Povl Krogsgaard-Larsen氏等，「A Textbook of Drug Design and Development」第二版、harwood academic publishers、1996年、351~385頁)。此種前藥可藉由該領域中公知之方法，從通式(I)~(VIII)所示之化合物製造。
本發明之化合物可從公知之化合物，依照後述之參考例及實施例而容易地製造。
由於本發明之化合物或其藥學上可容許之鹽，具有優良之降血糖作用，能夠使用作為可用於治療及/或預防1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、其他原因造成之高血糖症、耐糖能力障礙(impaired glucose tolerance：IGT)、肥胖、糖尿病關連疾病(例如，高脂血症、高膽固 醇血症、脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫、心臟衰竭、狹心症、心肌梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風等)或糖尿病合併症(例如，視網膜症、腎症、神經障礙、白內障、足壞疽、感染症、酮症(ketosis)等)之醫藥組成物的有效成分。
由於本發明之化合物或其藥學上可容許之鹽，具有優良之β細胞或胰臟保護作用，能夠使用作為可保護β細胞或胰臟用之醫藥組成物的有效成分。
又，本發明之化合物或其藥學上可容許之鹽亦可用來與其他糖尿病治療藥、糖尿病合併症治療藥、高脂血症治療藥、高血壓症治療藥等併用。
含有本發明之化合物或其藥學上可容許之鹽之醫藥組成物，在投與至哺乳動物(例如，人類、馬、牛、豬等，較佳為人類)之情況，可為全身性或局部性，以口服或非經口方式投與。
本發明之醫藥組成物，可視投與方法選擇適當之劑型，並藉由通常所使用之各種製劑之調製法來調製。
就口服用醫藥組成物之劑型而言，可列舉錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。相關劑型之醫藥組成物，可視需要適宜選擇通常使用作為添加劑之賦形劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、膨潤劑、膨潤輔助劑、包覆劑、可塑劑、安定劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、助溶劑、懸浮化劑、乳化劑、甘味劑、保存劑、緩衝劑、稀釋劑、溼潤劑等，依照常法而製造。
就非經口用醫藥組成物之劑型而言，可列舉注射 劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、溼布劑、貼附劑、噴霧劑、吸入劑、噴劑、點眼劑、點鼻劑、栓劑等。相關劑型之醫藥組成物，可視需要適宜選擇通常使用做為添加劑之安定化劑、防腐劑、助溶劑、保溼劑、保存劑、抗氧化劑、著香劑、凝膠化劑、中和劑、緩衝劑、等張劑、界面活性劑、著色劑、緩衝化劑、増黏劑、溼潤劑、充填劑、吸收促進劑、懸浮化劑、黏合劑等，依照常法而製造。
本發明之化合物或其藥學上可容許之鹽的投與量，係隨症狀、年齡、體重等而異，但在口服投與之情況，1日1~數次，成人每人每次，以化合物換算量計為1~2000mg，較佳為1~400mg；在非經口投與之情況，1日1~數次，成人每人每次，以化合物換算量計為0.01~500mg，較佳為0.1~300mg。
以下，列舉參考例、實施例、製劑例及試驗例更詳細地說明本發明，然而本發明之範圍並不受此等之限定。
[實施例]
(參考例1)2-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯
將4-胺基-2-氟苯甲酸甲酯(Bioorg.Med.Chem.2009,17,7042-7051.)(13.0g，76.9mmol)懸浮於3N鹽酸 水溶液(108mL)中，於冰冷下以10分鐘添加亞硝酸鈉(5.57g，80.7mmol)之水(25mL)溶液。於同溫攪拌30分鐘後，將所得到之反應液於冰冷下以5分鐘加至乙酸鈉(82.0g)及3-二甲基胺基丙烯酸乙酯(14.3mL)之水(412mL)及乙醇(52mL)的混合懸浮液中。於同溫攪拌90分鐘後，在反應液中加入水，並用二氯甲烷萃取2次。將所得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物用乙醇(228mL)及水(114mL)稀釋，添加羥基胺鹽酸鹽(6.06g，84.5mmol)及乙酸鈉(13.9g，169mmol)。於室溫攪拌2.5小時後，在反應液中加入水，並用二氯甲烷萃取。將所得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物以乙酸(120mL)及乙酸酐(179mL)稀釋。於60℃攪拌1小時後，將反應液中之溶劑於減壓下餾去，將所得到之殘餘物以四氫呋喃(239mL)稀釋，並添加碳酸鉀(106g，0.769mol)。於室溫攪拌1小時後，在反應液中加入水，並以二氯甲烷萃取2次。將所得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷)精製，得到標題化合物(15.9g，產率：71%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.27(1H,s),8.13-7.98(3H,m),4.49(2H,q,J=7 Hz),3.97(3H,s),1.45(3H,t,J=7 Hz).
(參考例2)2-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸
在參考例1中所得到之化合物(15.9g，54.2mmol)的甲醇(159mL)與四氫呋喃(159mL)混合溶液中，於室溫以5分鐘滴入1N氫氧化鈉水溶液(59.6mL)。於同溫攪拌1.5小時後，在反應液中添加水及二乙基醚並進行分液。在所得到之水層中添加1N鹽酸水溶液(59.6mL)並以二氯甲烷萃取。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，藉由減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(12.6g，產率：88%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.80(1H,m),8.63(1H,s),8.16-7.92(3H,m),3.90(3H,s).
(參考例3)2-氟-4-{4-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}苯甲酸甲酯
在參考例2中所得到之化合物(12.6g，47.5mmol)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(5.56g，57.0mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(10.9g，57.0mmol)及1-羥基苯并三唑一水合物(8.73g，57.0mmol)的二氯甲烷(189mL)懸浮液中，於冰冷下添加三乙基胺 (15.9mL，0.114mol)。於同溫攪拌15分鐘，於室溫攪拌18小時後，在反應液中加入水，並以二氯甲烷萃取。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(10%乙酸乙酯/二氯甲烷)精製，得到標題化合物(9.65g，產率：66%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.25(1H,s),8.13-7.95(3H,m),3.97(3H,s),3.85(3H,s),3.46(3H,br s).
(參考例4)2-氟-4-(4-丙醯基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸甲酯
在參考例3中所得到之化合物(1.67g，5.42mmol)的四氫呋喃(33mL)懸浮液中，於冰冷下滴入氯化乙基鎂(含有10mol%氯化鋅作為活化劑，1.0mol/L四氫呋喃溶液，7.04mL，7.04mmol)。於同溫攪拌35分鐘後，追加氯化乙基鎂(同上，3.52mL，3.52mmol)。於同溫攪拌20分鐘後，追加氯化乙基鎂(同上，3.52mL，3.52mmol)。於同溫攪拌10分鐘後，在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，藉由於減壓下餾去溶劑，並將所得到之殘餘物用矽膠管柱層析法(二氯甲烷)精製，得到標題化合物(0.921g，產 率：61%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.27(1H,s),8.14-8.10(1H,m),8.02-7.95(2H,m),3.98(3H,s),3.16-3.11(2H,m),1.29-1.25(3H,m).
(參考例5)2-氟-4-[4-(1-羥基丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]苯甲酸甲酯
在參考例4中所得到之化合物(0.231g，0.833mmol)之甲醇(5mL)及四氫呋喃(5mL)混合懸浮液中，於冰冷下添加硼氫化鈉(49.8mg)。於同溫攪拌2小時後，在反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(25%乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(0.213g，產率：92%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.09-8.05(1H,m),7.93-7.85(2H,m),7.81(1H,s),4.94-4.89(1H,m),3.96(3H,s),2.20-2.19(1H,m),2.01-1.88(2H,m),1.05-1.02(3H,m).
(參考例6)4-(4-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯
在參考例5中所得到之化合物(0.206g，0.738mmol)、環丙基(4-羥基苯基)甲酮(0.132g，0.811mmol)、及三苯基膦(0.213g，0.811mmol)之四氫呋喃(5mL)溶液中，於室溫添加偶氮二羧酸二-三級丁酯(0.187g，0.811mmol)。於室溫攪拌5.5小時後，於減壓下餾去反應液中之溶劑。將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(0.295g，產率：94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.10-8.06(1H,m),7.98-7.86(4H,m),7.76(1H,s),7.01-6.99(2H,m),5.52-5.49(1H,m),3.96(3H,s),2.62-2.56(1H,m),2.21-2.07(2H,m),1.20-1.17(2H,m),1.10-1.06(3H,m),1.00-0.97(2H,m).
(參考例7)4-(4-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯甲酸
在參考例6中所得到之化合物(0.282g，0.666mmol)之四氫呋喃(5.6mL)溶液中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(0.73mL)。於60℃攪拌1小時後，追加1N氫氧化鈉水溶液(0.73mL)。於60℃攪拌1小時後，回到室溫，在反應液中加水及二乙基醚，並分液。在所得到之水層中添加1N鹽酸水溶液(1.46mL)並以二氯甲烷萃取2次。將所得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，藉由於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(0.243g，產率：89%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.19-8.15(1H,m),7.99-7.89(4H,m),7.78(1H,s),7.03-6.99(2H,m),5.53-5.50(1H,m),2.63-2.56(1H,m),2.22-2.06(2H,m),1.21-1.17(2H,m),1.11-1.07(3H,m),1.01-0.96(2H,m).
(參考例8)4-(4-乙醯基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯
在參考例3中所得到之化合物(6.60g，21.4mmol)之四氫呋喃(132mL)懸浮液中，於冰冷下滴入溴化甲基鎂(0.99mol/L四氫呋喃溶液，34.6mL，34.3mmol)。於同溫攪拌1小時後，在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(二 氯甲烷)精製，得到標題化合物(4.63g，產率：82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.26(1H,s),8.15-8.11(1H,m),8.03-7.95(2H,m),3.98(3H,s),2.71(3H,s).
(參考例9)2-氟-4-[4-(1-羥基乙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]苯甲酸甲酯
在參考例8中所得到之化合物(0.185g，0.703mmol)之甲醇(4mL)懸浮液中，於冰冷下添加硼氫化鈉(42.0mg)。於同溫攪拌5小時後，在反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。將所得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(15%乙酸乙酯/二氯甲烷)精製，得到標題化合物(0.174g，產率：93%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.10-8.05(1H,m),7.93-7.86(2H,m),7.83(1H,s),5.19-5.12(1H,m),3.96(3H,s),1.65(3H,d,J=7 Hz).
(參考例10)4-(4-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯
在參考例9中所得到之化合物(0.173g，0.652mmol)、環丙基(4-羥基苯基)甲酮(0.116g，0.717mmol)及三苯基膦(0.188g，0.717mmol)之四氫呋喃(4mL)溶液中，於室溫添加偶氮二羧酸二-三級丁酯(0.165g，0.717mmol)。於室溫攪拌1小時後，於減壓下餾去反應液中之溶劑。將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(0.293g，定量)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.10-8.06(1H,m),7.99-7.97(2H,m),7.93-7.86(2H,m),7.80(1H,s),7.04-7.00(2H,m),5.77-5.73(1H,m),3.96(3H,s),2.63-2.57(1H,m),1.80(3H,d,J=7 Hz),1.21-1.18(2H,m),1.01-0.96(2H,m).
(參考例11)4-(4-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯甲酸
在參考例10中所得到之化合物(0.290g)之四氫呋喃(5.8mL)溶液中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1.43mL)。於60℃攪拌1小時後，回到室溫，在反應液中添加水及二乙基醚並進行分液。在所得到之水層中添加1N鹽酸水溶液(1.43mL)，並用二氯甲烷萃取2次。將所得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，藉由於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(0.226g，產率：88%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.32(1H,s),8.12-8.01(3H,m),7.94-7.85(2H,m),7.18-7.16(2H,m),6.02-5.97(1H,m),2.87-2.80(1H,m),1.75(3H,d,J=6 Hz),0.98-0.96(4H,m).
(參考例12)2-氟-4-(4-丙醯基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸
在參考例4中所得到之化合物(0.920g，3.32mmol)的四氫呋喃(18mL)溶液中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(7.30mL)。於60℃攪拌1.5小時後，回到室溫，在反應液中添加水及二乙基醚並進行分液。在所得到之水層中添加1N鹽酸水溶液(7.30mL)，並以二氯甲烷萃取2次。將所得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，藉由於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(0.830g，產率：95%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.54(1H,br s),8.67(1H,s),8.15-8.11(1H,m),8.04-7.97(2H,m),3.16-3.10(2H,m),1.15-1.12(3H,m).
(參考例13)2-氟-4-(4-丙醯基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸三級丁酯
在參考例12中所得到之化合物(0.920g，3.13mmol)的二氯甲烷(16.5mL)懸浮液中，於室溫添加N,N-二甲基甲醯胺．二-三級丁醇縮乙醛(1.50mL，6.27mmol)。於室溫攪拌19小時後，追加N,N-二甲基甲醯胺．二-三級丁醇縮乙醛(6.00mL，25.1mmol)。於室溫攪拌22小時後，於減壓下餾去反應液中之溶劑。將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷)精製，得到標題化合物(0.370g，產率：37%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.26(1H,s),8.06-8.02(1H,m),7.98-7.90(2H,m),3.14(2H,q,J=7 Hz),1.62(9H,s),1.27(3H,t,J=7 Hz).
(參考例14)2-氟-4-[4-(1-羥基丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]苯甲酸三級丁酯
在參考例13中所得到之化合物(0.366g，1.15mmol)的甲醇(7mL)及四氫呋喃(7mL)溶液中，於冰冷下添加硼氫化鈉(100mg，2.52mmol)。於同溫攪拌1小時後，在反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(25%乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(0.381g，定量)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.00-7.96(1H,m),7.89-7.81(3H,m),7.80(3H,s),4.93-4.89(1H,m),2.21-2.20(1H,m),2.01-1.88(2H,m),1.61(9H,s),1.06-1.02(3H,m).
(參考例15)2-氟-4-{4-[(1S)-1-羥基丙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}苯甲酸三級丁酯
在參考例14中所得到之化合物(0.369g)的甲苯(5.70mL)溶液中，於室溫添加脂肪酶(由丙烯酸系樹脂支撐，來自Candida antarctica)(45.4 mg)、及乙酸乙烯酯(0.138mL，1.49mmol)。於室溫攪拌24小時後，追加脂肪酶(由丙烯酸系樹脂支撐，來自Candida antarctica)(45.4 mg)、及乙酸乙烯酯(0.138mL，1.49mmol)。於室溫攪拌24小時後，將反應液中之固體濾去。將所得濾液之溶劑於減壓下餾去。將所得到之殘 餘物藉由矽膠管柱層析法(15%-25%乙酸乙酯/己烷)精製，將所得到之成分用甲苯(2.90mL)稀釋，於室溫添加脂肪酶(同上)(24.0 mg)及乙酸乙烯酯(0.0722mL，0.781mmol)。於室溫攪拌67小時後，將反應液中之固體濾去。將所得濾液之溶劑於減壓下餾去。將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(15%-25%乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(0.179g，產率：49%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.00-7.96(1H,m),7.89-7.81(3H,m),7.80(3H,s),4.93-4.89(1H,m),2.17-2.16(1H,m),2.00-1.90(2H,m),1.62(9H,s),1.06-1.02(3H,m).
(參考例16)4-(4-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯甲酸三級丁酯
在參考例15中所得到之化合物(0.172g，0.535mmol)、環丙基(4-羥基苯基)甲酮(95.5mg，0.589mmol)、及三苯基膦(0.154g，0.589mmol)的四氫呋喃(4mL)溶液中，於室溫添加偶氮二羧酸二-三級丁酯(0.136g，0.589mmol)。於室溫攪拌22小時後，於減壓下餾去反應液中之溶劑。將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(12%乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物 (0.293g，產率：74%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.02-7.94(3H,m),7.89-7.81(2H,m),7.75(1H,s),7.03-6.99(2H,m),5.52-5.49(1H,m),2.62-2.56(1H,m),2.21-2.07(2H,m),1.62(9H,s),1.20-1.17(2H,m),1.10-1.07(3H,m),1.00-0.96(2H,m).
(參考例17)4-(4-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯甲酸
在參考例16中所得到之化合物(0.180g，0.387mmol)的二氯甲烷(5.40mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(1.80mL)。於室溫攪拌2小時後，於減壓下餾去反應液中之溶劑。藉由在所得到之殘餘物中添加二乙基醚及己烷，濾取析出之固體，得到標題化合物(0.114g，產率：72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.19-8.15(1H,m),7.99-7.89(4H,m),7.78(1H,s),7.03-6.99(2H,m),5.53-5.50(1H,m),2.63-2.56(1H,m),2.22-2.06(2H,m),1.21-1.17(2H,m),1.11-1.07(3H,m),1.01-0.96(2H,m).
(參考例18)4-(4-乙醯基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟 苯甲酸
在參考例8中所得到之化合物(3.00g，11.4mmol)的四氫呋喃(60mL)溶液中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(25.1mL)。於60℃攪拌1小時後，回到室溫，在反應液中添加水及二乙基醚並進行分液。在所得到之水層中添加1N鹽酸水溶液(25.1mL)，並用二氯甲烷萃取2次。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，藉由於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(3.02g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.26(1H,s),8.15-8.11(1H,m),8.03-7.95(2H,m),3.98(3H,s).
(參考例19)4-(4-乙醯基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯甲酸三級丁酯
在參考例18中所得到之化合物(3.01g)的二氯甲烷(60mL)懸浮液中，於室溫添加N,N-二甲基甲醯胺．二-三級丁醇縮乙醛(16.4mL，68.4mmol)。於室溫攪拌2.5小時後，於減壓下餾去反應液中之溶劑。將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷)精製，得到標題化合 物(2.64g，產率：76%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.26(1H,s),8.06-7.91(3H,m),2.71(3H,s),1.63(9H,s).
(參考例20)2-氟-4-[4-(1-羥基乙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]苯甲酸三級丁酯
在參考例19中所得到之化合物(2.63g，8.63mmol)的甲醇(52mL)及四氫呋喃(52mL)溶液中，於冰冷下添加硼氫化鈉(0.756g，19.0mmol)。於同溫攪拌1小時後，在反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(30%乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(1.59g，產率：60%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.01-7.97(1H,m),7.89-7.81(3H,m),5.18-5.12(1H,m),1.65(3H,d,J=6 Hz),1.62(9H,s).
(參考例21)2-氟-4-{4-[(1S)-1-羥基乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}苯甲酸三級丁酯
在參考例20中所得到之化合物(1.58g)的甲苯(24mL)溶液中，於室溫添加脂肪酶(由丙烯酸系樹脂支撐，來自Candida antarctica)(0.195g)、及乙酸乙烯酯(0.618mL，6.68mmol)。於室溫攪拌42小時後，濾除反應液中之固體。將所得濾液之溶劑於減壓下餾去。將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(20%-28%乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(0.710g，產率：45%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：1H-NMR(CDCl3)δ：8.01-7.97(1H,m),7.89-7.81(3H,m),5.18-5.12(1H,m),1.65(4H,d,J=6.4 Hz),1.62(9H,s).
(參考例22)5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-甲腈
在5-羥基吡啶-2-甲腈(7.24g，60.3mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(70mL)溶液中，於0℃添加60%氫化鈉(3.62g，90.4mmol)，於同溫攪拌15分鐘後，少量逐次添加氯甲基甲基醚(9.16mL，121mmol)，進一步於同溫攪拌45分鐘。在反應液中添加飽和氯化銨水溶液及水，並用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和食鹽水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=75：25，v/v)精製，得到標題化合物(8.63g，產率：87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.46(1H,dd,J=3,1 Hz),7.65(1H,dd,J=9,1 Hz),7.45(1H,dd,J=9,3 Hz),5.28(2H,s),3.50(3H,s).
(在參考例23)環丙基[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]甲酮
在參考例22中所得到之化合物(5.58g，34.0mmol)的四氫呋喃(68mL)溶液中，於0℃以20分鐘添加0.7M溴化環丙基鎂-四氫呋喃溶液(72.9mL，51.0mmol)，於同溫攪拌20分鐘。在反應液中添加飽和氯化銨水溶液及水，並用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。藉由於減壓下餾去溶劑，得到粗製之標題化合物(11.5g)。
(參考例24)環丙基(5-羥基吡啶-2-基)甲酮
在參考例23中所得到之粗製之化合物(5.72g)的四氫呋喃(20mL)溶液中，於室溫添加1M硫酸(20mL)，於60℃攪拌2小時半。將反應液冷卻至室溫，添加5M氫氧化鈉水溶液，將液性調至pH 6後，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和食鹽水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由 矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=80：20→50：50，v/v)精製，得到標題化合物(2.77g，產率：52%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.32(1H,dd,J=3,1 Hz),8.00(1H,d,J=9,1 Hz),7.27(1H,dd,J=9,3 Hz),3.43-3.35(1H,m),1.26-1.21(2H,m),1.12-1.06(2H,m).
(參考例25)4-{4-[(1R)-1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}-2-氟苯甲酸三級丁酯
在參考例21中所得到之化合物(0.707g，2.30mmol)、參考例24中所得到之化合物(0.413g，2.53mmol)、及三苯基膦(0.664g，2.53mmol)的四氫呋喃(14mL)溶液中，於室溫添加偶氮二羧酸二-三級丁酯(0.583g，2.53mmol)。於室溫攪拌18小時後，於減壓下餾去反應液中之溶劑。將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(1.08g，定量)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.42(1H,d,J=3 Hz),8.02-7.98(2H,m),7.89-7.81(3H,m),7.37-7.34(1H,m),5.81-5.76(1H,m),3.45-3.38(1H,m),1.84(3H,d,J=7 Hz),1.62(9H,s),1.22-1.18 (2H,m),1.08-1.03(2H,m).
(參考例26)4-{4-[(1R)-1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}-2-氟苯甲酸
在參考例25中所得到之化合物(0.108g)的二氯甲烷(21.4mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(10.7mL)。於室溫攪拌1小時後，於減壓下餾去反應液中之溶劑。在所得到之殘餘物中添加少量之飽和碳酸氫鈉水溶液後，添加10%檸檬酸水溶液，用二氯甲烷萃取2次。將所得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，藉由於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(0.879g，產率：93%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.45(1H,d,J=3 Hz),8.18-8.14(1H,m),8.01(1H,d,J=9 Hz),7.97-7.89(2H,m),7.85(1H,s),7.38-7.35(1H,m),5.83-5.78(1H,m),3.43-3.37(1H,m),1.85(3H,d,J=6 Hz),1.22-1.19(2H,m),1.09-1.04(2H,m).
(參考例27)(4-{1-[2-(4-胺基-3-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基]丙氧基}苯基)(環丙基)甲酮
在參考例7中所得到之化合物(0.500g，1.22mmol)及三乙基胺(0.340mL，2.44mmol)的三級丁醇(10mL)溶液中，於室溫添加疊氮化磷酸二苯酯(0.395mL，1.83mmol)。於90℃攪拌3.5小時後，回到室溫。藉由於減壓下餾去反應液中之溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)精製，得到含有[4-(4-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯基]胺基甲酸三級丁酯之混合物(0.616g)。
在上述之混合物(0.610g)的二氯甲烷(12mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(6mL)。於室溫攪拌2小時後，於減壓下餾去反應液中之溶劑。在所得到之殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，並用二氯甲烷萃取。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(25%乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(242mg，產率：52%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.97-7.93(2H,m),7.72-7.69(1H,m),7.64-7.61(2H,m),7.03-6.99(2H,m),6.86-6.82(1H,m),5.49-5.45(1H,m),3.85(2H,br s),2.62-2.56(1H,m),2.20-2.04(2H,m),1.20-1.16(2H,m),1.09-1.05(3H,m),1.00-0.95(2H,m).
(參考例28)(5-{(1R)-1-[2-(4-胺基-3-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基]乙氧基}吡啶-2-基)(環丙基)甲酮
在參考例26中所得到之化合物(0.207g，0.522mmol)及三乙基胺(0.146mL，1.04mmol)的三級丁醇(5mL)溶液中，於室溫添加疊氮化磷酸二苯酯(0.169mL，0.783mmol)。於90℃攪拌2.5小時後，回到室溫。藉由於減壓下餾去反應液中之溶劑，並將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(15%乙酸乙酯/己烷)精製，得到含有(4-{4-[(1R)-1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}-2-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯之混合物(0.287g)。
在上述之混合物(0.282g)之二氯甲烷(6mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(3mL)。於室溫攪拌1小時後，於減壓下餾去反應液中之溶劑。在所得到之殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，並以二氯甲烷萃取。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(30%乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(190mg，產率：99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.42(1H,d,J=3 Hz),8.00-7.98(1H,m),7.72-7.68(2H,m),7.64-7.61(1H,m),7.39-7.36(1H,m),6.87-6.83(1H,m),5.78-5.73(1H,m),3.44-3.37(1H,m),1.82(3H, d,J=6 Hz),1.21-1.18(2H,m),1.08-1.03(2H,m).
(參考例29)2-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]-2H-四唑-5-羧酸乙酯
在羥乙酸乙酯(50%甲苯溶液，4.53g，22.2mmol)之乙醇(86mL)溶液中，於室溫添加苯磺醯肼(2.55g，14.8mmol)。於室溫攪拌45分鐘後，於減壓下餾去反應液中之溶劑。將所得到之殘餘物以吡啶(86mL)稀釋。以其作為反應液A。另一方面，將4-胺基-2-氟苯甲酸甲酯(Bioorg.Med.Chem.2009,17,7042-7051.)(2.50g，14.8mmol)懸浮於4N鹽酸水溶液(18mL)中，於冰冷下滴入亞硝酸鈉(1.12g，16.3mmol)之水(4mL)溶液。於同溫攪拌15分鐘後，將所得到之反應液於冰冷下滴入反應液A中。於同溫攪拌4小時後，在反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。將所得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷)精製，得到標題化合物(2.01g，產率：46%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.22-8.18(1H,m),8.13-8.06(2H,m),4.62-4.57(2H,m),3.99(3H,s),1.52-1.49(3H,m).
(參考例30)2-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]-2H-四唑 -5-羧酸
在參考例29中所得到之化合物(2.00g，6.80mmol)的四氫呋喃(40mL)混合溶液中，於冰冷下添加氫氧化鋰一水合物(0.314g，7.48mmol)之水(20mL)溶液。於同溫攪拌18小時後，在反應液中添加水及二乙基醚，並進行分液。在所得到之水層中添加1N鹽酸水溶液(7.48mL)，並用二氯甲烷萃取4次。將所得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，藉由於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(1.32g，產率：73%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.23-8.10(3H,m),3.92(3H,s).
(參考例31)2-氟-4-{5-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-2H-四唑-2-基}苯甲酸甲酯
在參考例30中所得到之化合物(1.30g，4.88mmol)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.572g，5.86mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.12g，5.86mmol)及1-羥基苯并三唑一水合物(0.897g，5.86mmol)的二氯甲烷(26mL)懸浮液中，添加三乙基胺 (1.63mL，11.7mmol)。於室溫攪拌58小時後，在反應液中加入水並以二氯甲烷萃取。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(10%乙酸乙酯/二氯甲烷)精製，得到標題化合物(1.18g，產率：78%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.21-8.18(1H,m),8.11-8.02(2H,m),3.99(3H,s),3.93(3H,s),3.46(3H,br s).
(參考例32)2-氟-4-(5-丙醯基-2H-四唑-2-基)苯甲酸甲酯
在參考例31中所得到之化合物(0.600g，1.94mmol)的四氫呋喃(12mL)溶液中，於冰冷下滴入氯化乙基鎂(含有10mol%氯化鋅作為活性化劑，1.0mol/L四氫呋喃溶液，2.52mL，2.52mmol)。於同溫攪拌200分鐘後，追加氯化乙基鎂(同上，2.52mL，2.52mmol)。於同溫攪拌1小時後，在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將所得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷)精製，得到標題化合物(0.420g，產率：78%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.22-8.18(1H,m),8.13-8.06(2H,m),4.00(3H,s), 3.30-3.25(2H,m),1.34-1.31(3H,m).
(參考例33)2-氟-4-[5-(1-羥基丙基)-2H-四唑-2-基]苯甲酸甲酯
在參考例32中所得到之化合物(0.419g，1.51mmol)的甲醇(8.5mL)懸浮液中，於冰冷下添加硼氫化鈉(0.756g，19.0mmol)。於同溫攪拌2小時後，在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(10%乙酸乙酯/二氯甲烷)精製，得到標題化合物(0.340g，產率：81%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.18-8.14(1H,m),8.05-7.97(2H,m),5.11-5.06(1H,m),3.99(3H,s),2.65-2.63(1H,m),2.18-1.99(2H,m),1.08-1.05(3H,m).
(參考例34)4-(5-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-四唑-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯
在參考例33中所得到之化合物(0.330g， 1.18mmol)、環丙基(4-羥基苯基)甲酮(0.210g，1.30mmol)及三苯基膦(0.340g，1.30mmol)的四氫呋喃(7mL)溶液中，於室溫添加偶氮二羧酸二-三級丁酯(0.298g，1.30mol)。於室溫攪拌21小時後，於減壓下餾去反應液中之溶劑。將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(23%乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(0.414g，產率：83%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.17-8.13(1H,m),8.03-7.95(4H,m),7.08-7.05(2H,m),5.67-5.64(1H,m),3.98(3H,s),2.62-2.56(1H,m),2.38-2.21(2H,m),1.20-1.16(2H,m),1.13-1.09(3H,m),1.00-0.97(2H,m).
(參考例35)4-(5-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-四唑-2-基)-2-氟苯甲酸
在參考例34中所得到之化合物(0.410g，0.966mmol)的四氫呋喃(8.2mL)溶液中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(2.13mL)。於60℃攪拌3小時後，回到室溫，在反應液中添加水及二乙基醚並進行分液。在所得到之水層中添加1N鹽酸水溶液(2.13mL)，並以二氯甲烷萃取2次。將所得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，藉 由於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(0.396g，產率：100%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.25-8.21(1H,m),8.06-7.96(4H,m),7.08-7.06(2H,m),5.68-5.65(1H,m),2.62-2.56(1H,m),2.39-2.22(2H,m),1.21-1.17(2H,m),1.13-1.10(3H,m),1.00-0.97(2H,m).
(參考例36)4-(5-乙醯基-2H-四唑-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯
在參考例31中所得到之化合物(0.575g，1.86mmol)的四氫呋喃(11.5mL)溶液中，於冰冷下滴入溴化甲基鎂(0.99mol/L四氫呋喃溶液，3.00mL，2.97mmol)。於同溫攪拌45分鐘後，在反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。將所得到之有機層用無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷)精製，得到標題化合物(0.295g，產率：60%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.23-8.06(3H,m),4.00(3H,s),2.86(3H,s).
(參考例37)2-氟-4-[5-(1-羥基乙基)-2H-四唑-2-基]苯甲酸甲酯
在參考例36中所得到之化合物(0.294g，1.11mmol)的甲醇(4.4mL)及四氫呋喃(4.4mL)混合懸浮液中，於冰冷下添加硼氫化鈉(97.5 mg，2.45mmol)。於同溫攪拌30分鐘後，在反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(12%乙酸乙酯/二氯甲烷)精製，得到標題化合物(0.258g，產率：87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.19-8.15(1H,m),8.05-7.97(2H,m),5.34-5.28(1H,m),3.99(3H,s),1.76(3H,d,J=7 Hz).
(參考例38)4-[5-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-2H-四唑-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯
在參考例37中所得到之化合物(0.255g，0.958mmol)、參考例24中所得到之化合物(0.172g，1.05mmol)及三苯基膦(0.340g，1.30mmol)的四氫呋喃(7mL)溶液中，於室溫添加偶氮二羧酸二-三級丁酯 (0.276g，1.05mmol)。於室溫攪拌18小時後，於減壓下餾去反應液中之溶劑。將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(20%乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(0.345g，產率：88%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.47-8.46(1H,m),8.18-8.14(1H,m),8.03-7.95(3H,m),7.45-7.42(1H,m),5.96-5.91(1H,m),3.98(3H,s),3.45-3.38(1H,m),1.97(3H,d,J=7 Hz),1.21-1.18(2H,m),1.08-1.03(2H,m).
(參考例39)4-[5-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-2H-四唑-2-基]-2-氟苯甲酸
在參考例38中所得到之化合物(0.337g，0.819mmol)的四氫呋喃(6.7mL)溶液中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(1.80mL)。於60℃攪拌75分鐘後，回到室溫，在反應液中添加水及二乙基醚並進行分液。在所得到之水層中添加1N鹽酸水溶液(1.80mL)，並以二氯甲烷萃取2次。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，藉由於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(0.283g，產率：87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.49(1H,d,J=3 Hz),8.24-8.20(1H,m),8.06-7.98 (3H,m),7.45(1H,dd,J=9,3 Hz),5.97-5.92(1H,m),3.42-3.36(1H,m),1.98(3H,d,J=7 Hz),1.23-1.19(2H,m),1.09-1.04(2H,m).
(參考例40)4-(胺基硫羰基)-2-氟苯甲酸甲酯
在4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(WO2010115751)(7.37g，41.1mmol)及氯化鎂6水合物(10.0g，49.4mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(74mL)懸浮液中，於室溫添加硫氫化鈉水合物(9.22g，0.165mol)。於室溫攪拌4小時後，在反應液中加入水(148mL)，濾取析出之固體。將所得到之固體加至1N鹽酸水溶液(148mL)中，攪拌20分鐘。藉由濾取反應液中之固體，得到標題化合物(7.63g，產率：87%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：10.21(1H,s),9.75(1H,s),7.94-7.90(1H,m),7.79-7.72(2H,m),3.88-3.87(3H,m).
(參考例41)2-氟-4-(5-甲醯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
在參考例40中所得到之化合物(5.00g，23.5mmol)及碳酸氫鈉(5.91g，70.4mmol)的四氫呋喃(100mL)懸浮 液中，於室溫添加2-溴丙二醛(5.31g，35.2mmol)。於60℃攪拌5小時後，於空氣中冷卻，在反應液中加入水(1L)並濾取析出之固體。將所得到之固體以二氯甲烷(300mL)稀釋並攪拌後，濾去反應液中之固體。將所得到之濾液之溶劑於減壓下餾去，並將所得到之殘餘物以乙酸乙酯(150mL)稀釋。藉由在加熱回流下攪拌後，冰冷，濾取析出之固體，得到標題化合物(4.08g，產率：66%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：10.12(1H,m),8.86-8.85(1H,m),8.05-8.02(3H,m),3.90-3.89(3H,m).
(參考例42)2-氟-4-[5-(1-羥基乙基)-1,3-噻唑-2-基]苯甲酸甲酯
在參考例41中所得到之化合物(2.00g，7.54mmol)之四氫呋喃(40mL)懸浮液中，於冰冷下滴入溴化甲基鎂(1.12mol/L四氫呋喃溶液，8.75mL，9.80mmol)。於同溫攪拌2小時後，添加飽和氯化銨水溶液，使反應停止。在反應液中加入水，及用乙酸乙酯萃取。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(50%乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(1.75g，產率：83%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm： 8.01-7.98(1H,m),7.73-7.71(3H,m),5.25-5.20(1H,m),3.96-3.95(3H,m),2.34-2.32(1H,m),1.67-1.65(3H,m).
(參考例43)4-(5-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯
在參考例42中所得到之化合物(0.870g，3.09mmol)、環丙基(4-羥基苯基)甲酮(0.552g，3.40mmol)及三苯基膦(0.892g，3.40mmol)的四氫呋喃(17mL)溶液中，於室溫添加偶氮二羧酸二-三級丁酯(0.783g，3.40mmol)。於室溫攪拌4小時後，於減壓下餾去反應液中之溶劑。將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(33%-43%乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(0.464g，產率：35%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：8.01-7.96(3H,m),7.82(1H,m),7.72-7.71(1H,m),7.70-7.69(1H,m),7.02-6.98(2H,m),5.81-5.77(1H,m),3.95(3H,s),2.63-2.57(1H,m),1.83(3H,d,J=6 Hz),1.21-1.18(2H,m),1.02-0.97(2H,m).
(參考例44)4-(5-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)-2-氟苯甲酸
在參考例43中所得到之化合物(0.456g，1.07mmol)的四氫呋喃(9.1mL)溶液中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液(5.36mL)。於80℃攪拌135分鐘後，回到室溫，在反應液中添加水及二乙基醚並進行分液。在所得到之水層中添加1N鹽酸水溶液(5.36mL)，並用乙酸乙酯萃取。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，藉由於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(0.440g，產率：100%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：13.44(1H,br s),8.10(1H,s),8.02-7.93(3H,m),7.83-7.79(2H,m),7.19-7.15(2H,m),6.20-6.15(1H,m),2.86-2.80(1H,m),1.75-1.74(3H,m),0.98-0.96(4H,m).
(參考例45)4-[5-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-噻唑-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯
在參考例42中所得到之化合物(100mg，0.355mmol)及參考例24中所得到之化合物(63.8mg，0.391mmol)的 四氫呋喃(1.8mL)溶液中，於室溫添加三苯基膦(102mg，0.391mmol)及偶氮二羧酸二-三級丁酯(90.0mg，0.391mmol)，於同溫攪拌30分鐘。將反應液於減壓下濃縮，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10→75：25，v/v)精製，得到標題化合物(89.6mg，產率：59%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.40(1H,d,J=3 Hz),8.03-7.97(2H,m),7.84(1H,s),7.73-7.69(2H,m),7.32(1H,dd,J=9,3 Hz),5.82(1H,q,J=6 Hz),3.95(3H,s),3.45-3.37(1H,m),1.86(4H,d,J=6 Hz),1.22-1.17(2H,m),1.09-1.03(2H,m).
(參考例46)2-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲醛
在4-(甲硫基)硫代苯甲醯胺(1.50g，8.18mmol)的四氫呋喃(40mL)溶液中，於室溫添加碳酸氫鈉(2.06g，24.6mmol)及溴丙二醛(1.85g，l2.3mmol)，於60℃攪拌1小時半。將反應液冷卻至室溫後，加水並用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和食鹽水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物用己烷-乙酸乙酯(5：1，v/v)混合液洗淨，得到標題化合物(1.74g，產率：90%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：10.03(1H,s),7.94(2H,d,J=9 Hz),7.31(2H,d,J=9 Hz),7.26(1H,s),2.54(3H,s).
(參考例47)1-{2-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}丙-1-醇
在參考例46中所得到之化合物(1.74g，7.39mmol)的四氫呋喃(37mL)溶液中，於0℃添加氯化鋅(403mg，2.96mmol)，繼而，緩慢添加1.00M溴化乙基鎂-四氫呋喃溶液(8.87mL，8.87mmol)，於同溫攪拌30分鐘後，進一步緩慢添加1.00M溴化乙基鎂-四氫呋喃溶液(8.87mL，8.87mmol)，並於同溫攪拌30分鐘。在反應液中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和食鹽水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以二異丙基醚洗淨，得到標題化合物(1.51g，產率：77%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：7.83(2H,d,J=9 Hz),7.64(1H,s),7.28(2H,d,J=9 Hz),4.90(1H,dd,J=7,6 Hz),2.52(3H,s),2.18(1H,br s),1.97-1.84(2H,m),1.00(3H,t,J=7 Hz).
(參考例48)N-(4-溴-3-氟苯甲醯基)-L-絲胺酸甲酯
在4-溴-3-氟苯甲酸(1.00g，4.57mmmol)的N,N-二甲基甲醯胺(34mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(839mg，5.48mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.05g，5.48mmol)，於同溫攪拌30分鐘後，添加L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽(1.42g，9.13mmol)及三乙基胺(1.27mL，9.13mmol)，進一步於同溫攪拌15分鐘。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。藉由於減壓下將溶劑餾去，得到粗製之標題化合物(1.63g)。
(參考例49)(4S)-2-(4-溴-3-氟苯基)-4,5-二氫-1,3-唑-4-羧酸甲酯
將在參考例48中所得到之粗製化合物(1.00g)溶於二氯甲烷(16mL)中，於-78℃添加三氟化N,N-二乙基胺基硫(614μL，4.69mmol)，在同溫攪拌1小時後，添加碳酸鉀(1.30g，9.37mmol)，並以40分鐘升溫至室溫。在反應液中加入水，並用二氯甲烷萃取2次，將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之 殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=80：20→30：70，v/v)精製，得到標題化合物(625mg，產率：74%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：7.73(1H,dd,J=9,1 Hz),7.66(1H,dd,J=8,1 Hz),7.61(1H,dd,J=8,6 Hz),4.95(1H,dd,J=11,8 Hz),4.72(1H,dd,J=9,8 Hz),4.62(1H,dd,J=11,9 Hz),3.83(3H,s).
(參考例50)2-(4-溴-3-氟苯基)-1,3-唑-4-羧酸甲酯
將在參考例49中所得到之化合物(400mg，1.32mmol)溶解於二氯甲烷(6.6mL)中，於室溫添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(613μL，4.10mmol)及溴三氯甲烷(404μL，4.10mmol)，於同溫攪拌30分鐘。在反應液中加入水，並用二氯甲烷萃取2次，將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=70：30→30：70，v/v)精製，得到標題化合物(368mg，產率：93%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.31(1H,s),7.87(1H,dd,J=9,2 Hz),7.80(1H,td,J=8,2 Hz),7.68(1H,dd,J=8,7 Hz),3.97(3H,s).
(參考例51)[2-(4-溴-3-氟苯基)-1,3-唑-4-基]甲醇
將在參考例50中所得到之化合物(363mg，1.21mmol)於二氯甲烷(12mL)中溶解，於-78℃添加1.02M-氫化二異丁基鋁-己烷溶液(1.19mL，1.21mmol)，於同溫攪拌30分鐘後，進一步添加1.02M-氫化二異丁基鋁-己烷溶液(1.19mL，1.21mmol)，於室溫攪拌1小時。繼而，於室溫添加飽和氯化銨水溶液(600μL)，並於同溫攪拌1小時，將生成之不溶物藉由矽藻土過濾除去後，於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=75：25→50：50，v/v)精製，得到標題化合物(195mg，產率：59%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：7.78(1H,dd,J=9,2 Hz),7.71(1H,dd,J=8,2 Hz),7.68(1H,s),7.65(1H,dd,J=8,7 Hz),4.69(2H,d,J=6 Hz),2.06(1H,br s).
(參考例52)1-[2-(4-溴-3-氟苯基)-1,3-唑-4-基]乙醇
將在參考例51中所得到之化合物(1.55g，5.70mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)中，於室溫添加戴斯-馬丁高碘烷 (Dess-Martin periodinane)(3.62g，8.55mmol)，並於同溫攪拌15分鐘。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及1M亞硫酸鈉水溶液，於室溫攪拌5分鐘後，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物(1.61g)溶解於四氫呋喃(50mL)中，在0℃，以10分鐘添加1.10M溴化甲基鎂-四氫呋喃溶液(5.70mL，6.27mmol)，並於同溫攪拌30分鐘。在反應液中添加1M鹽酸，並用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=70：30→50：50，v/v)精製，得到標題化合物(1.37g，產率：84%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：7.78(1H,dd,J=9,2 Hz),7.71(1H,dd,J=8,2 Hz),7.64(1H,dd,J=8,7 Hz),7.61(1H,s),4.95-4.88(1H,m),2.27(1H,br s),1.58(3H,d,J=6 Hz).
(參考例53)2-氟-4-[4-(1-羥基甲基)-1,3-唑-2-基]苯甲酸甲酯]
在參考例52中所得到之化合物(1.37g，4.79mmol)之二甲基甲醯胺(25mL)-甲醇(25mL)溶液中，於室溫添加 三乙基胺(2.00mL，14.4mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物.二氯甲烷附加物(782mg，0.958mmol)，在一氧化碳氣流下於80℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水，並於室溫激烈攪拌，將所生成之不溶物藉由矽藻土過濾除去後，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50，v/v)精製，得到標題化合物(1.06g，產率：83%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：8.03(1H,dd,J=8,7 Hz),7.87(1H,dd,J=8,1 Hz),7.81(1H,dd,J=11,1 Hz),7.65(1H,s),4.97-4.90(1H,m),3.96(3H,s),2.27(1H,d,J=5 Hz),1.59(3H,d,J=8 Hz).
(參考例54)4-(4-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基乙基}-1,3-唑-2-基)-2-氟苯甲酸
在參考例53中所得到之化合物(406mg，1.53mmol)及環丙基(4-羥基苯基)甲酮(273mg，1.68mmol)的四氫呋喃溶液(15mL)中，於室溫添加三苯基膦(442mg，1.68mmol)及偶氮二羧酸二-三級丁酯(388mg，1.68mmol) ，於同溫攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：1，v/v)精製。繼而，將所得到之化合物溶解於四氫呋喃(4mL)、甲醇(4mL)中，並添加2M氫氧化鈉水溶液(0.765mL，1.53mmol)，再於室溫攪拌30分鐘。在反應液中添加水及飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取3次，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：4，v/v)精製，得到標題化合物(311mg，產率：51%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.18-8.05(1H,m),8.00(2H,d,J=9 Hz),7.95-7.80(2H,m),7.66(1H,s),7.02(2H,d,J=9 Hz),5.55(1H,q,J=6 Hz),2.66-2.57(1H,m),1.76(3H,d,J=7 Hz),1.23-1.18(2H,m),1.03-0.98(2H,m).
(參考例55)4-[4-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-唑-2-基]-2-氟苯甲酸
在參考例53中所得到之化合物(1.05g，3.96mmol)及在參考例24中所得到之化合物(646mg，3.96mmol)的 四氫呋喃(20mL)溶液中，於0℃添加三苯基膦(1.14g，4.35mmol)及偶氮二羧酸二-三級丁酯(1.00g，4.35mmol)，於同溫攪拌5分鐘後，進一步於室溫攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑，殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10→75：25，v/v)而精製，將所得到之生成物(1.16g)溶解於四氫呋喃(4.0mL)-甲醇(4.0mL)混合液中，繼而，於室溫添加1M氫氧化鈉水溶液(4.0mL)，並於同溫攪拌15分鐘。將反應液於減壓下濃縮，加水並將水層以二乙基醚洗淨，添加1M硫酸使液性調整為pH 6後，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和食鹽水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以己烷-二異丙基醚(2：1，v/v)混合液洗淨，得到標題化合物(904mg，產率：58%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：8.45(1H,d,J=3 Hz),8.12(1H,dd,J=8,7 Hz),8.02(1H,d,J=9 Hz),7.90(1H,dd,J=8,2 Hz),7.84(1H,dd,J=11,2 Hz),7.71(1H,d,J=1 Hz),7.37(1H,dd,J=9,3 Hz),5.58(1H,q,J=7 Hz),3.45-3.37(1H,m),1.81(3H,d,J=7 Hz),1.24-1.19(2H,m),1.10-1.04(2H,m).
(參考例56)(4-{1-[2-(4-胺基-3-氟苯基)-1,3-唑-4-基]乙氧基}苯基)(環丙基)甲酮
在參考例54中所得到之化合物(311mg，0.786mmol)的三級丁醇(15mL)溶液中，於室溫添加三乙基胺(0.121mL，0.865mmol)及疊氮化磷酸二苯酯(0.186mL，0.865mmol)，並於60℃加熱5小時。將反應液冷卻至室溫後，加水，並用乙酸乙酯萃取3次，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：1，v/v)精製。繼而，在所得到之化合物之二氯甲烷(2mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(1mL)之二氯甲烷(1mL)溶液，並於同溫攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：2，v/v)精製，得到標題化合物(123mg，產率：44%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.98(2H,d,J=9 Hz),7.67-7.61(2H,m),7.51(1H,s),7.02(2H,d,J=7 Hz),6.81(1H,dd,J=9,8 Hz),5.52(1H,q,J=6 Hz),3.27(2H,bs),2.64-2.56(1H,m),1.74(3H,d,J=6 Hz),1.22-1.18(2H,m),1.02-0.96(2H,m).
(參考例57)(5-{1-[2-(4-胺基-3-氟苯基)-1,3-唑-4-基]乙氧基}吡啶-2-基)(環丙基)甲酮
在參考例55中所得到之化合物(411mg，1.04mmol)的三級丁醇(5mL)溶液中，於室溫添加三乙基胺(0.174mL，1.25mmol)及疊氮化磷酸二苯酯(0.268mL，1.25mmol)，並於90℃加熱6小時。將反應液冷卻至室溫後，加水，並用乙酸乙酯萃取3次，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：1，v/v)精製。繼而，在所得到之化合物之二氯甲烷(2mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(2mL)，並於同溫攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：2，v/v)精製，得到標題化合物(326mg，產率：86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.49-8.48(1H,m),8.02(1H,d,J=9 Hz),7.65-7.60(2H,m),7.57(1H,s),7.43-7.39(1H,m),6.81(1H,dd,J=9,9 Hz),5.57(1H,q,J=6 Hz),3.45-3.38(1H,m),1.78(3H,d,J=6 Hz),1.25-1.20(2H,m),1.10-1.06(2H,m).
(參考例58)2-氟-4-{5-[(1S)-1-羥基乙基]-1,2,4-二唑-3-基}苯甲酸三級丁酯
在(2S)-2-乙醯氧基丙酸(14.4g，109mmol)之二甲基甲醯胺(540mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(16.7g，109mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(41.8g，218mmol)，於同溫攪拌30分鐘後，添加4-胺基(羥基亞胺基)甲基-2-氟苯甲酸三級丁酯(WO2011016469)(27.7g，109mmol)，於同溫攪拌10分鐘後，進一步於90℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫後，在反應液中添加水及10%食鹽水，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以10%食鹽水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→85：15，v/v)精製所得到之化合物(32.1g，91.6mmol)溶解於甲醇(360mL)中，於冰冷下添加碳酸鉀(12.7g，91.6mmol)，並於同溫攪拌30分鐘。在反應液中添加2M鹽酸，使液性調至pH 6.0，於減壓下餾去溶劑後，在殘餘物中加水，並用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以己烷洗淨，得到標題化合物(26.4g，產率：93%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.97(1H,t,J=8 Hz),7.90(1H,d,J=8 Hz),7.84 (1H,d,J=5 Hz),5.18(1H,q,J=7 Hz),1.73(4H,d,J=7 Hz),1.60(9H,s)；
MS(FAB)m/z：309[M+H]+.
(參考例59)4-{5-[(1R)-1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-氟苯甲酸
在參考例58中所得到之化合物(500mg，1.62mmol)及在參考例24中所得到之化合物(291mg，1.78mmol)的四氫呋喃(8.0mL)溶液中，於室溫添加三苯基膦(468mg，1.78mmol)及偶氮二羧酸二-三級丁酯(411mg，1.78mmol)，並於同溫攪拌1小時。於減壓下餾去溶劑，將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10→75：25，v/v)精製所得到之粗生成物(1.18g)溶解於乙腈(5.0mL)中，繼而，於室溫添加濃硫酸(400μL)，並於80℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，在反應液中加入水，並使用飽和碳酸氫鈉水溶液將液性調至pH 6，以乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和食鹽水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=70：30→0：100，v/v)精製，得到標題化合物(431mg，產率：67%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.48(1H,d,J=3 Hz),8.13(1H,dd,J=8,7 Hz),8.04(1H,d,J=9 Hz),7.95(1H,dd,J=8,2 Hz),7.90(1H,dd,J=11,2 Hz),7.40(1H,dd,J=9,3 Hz),5.80(1H,q,J=7 Hz),3.44-3.37(1H,m),1.97(3H,d,J=7 Hz),1.24-1.19(2H,m),1.11-1.05(2H,m).
(參考例60)1-(5-羥基吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-酮
在5-羥基吡啶-2-甲腈(5.00g，41.6mmol)之四氫呋喃(80mL)溶液中，於0℃緩慢添加1.0M氯化異丙基鎂-四氫呋喃溶液(104mL，104mmol)，並於同溫攪拌3小時。在反應液中添加1M鹽酸，繼而，添加飽和碳酸氫鈉水溶液將液性調成pH 6後，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和食鹽水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=80：20→50：50，v/v)精製，得到標題化合物(3.35g，產率：49%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.31(1H,d,J=3 Hz),8.00(1H,d,J=9 Hz),7.31(1H,dd,J=9,3 Hz),4.05-3.98(1H,m),1.20(6H,d,J=7 Hz).
(參考例61)2-[(6-異丁醯基吡啶-3-基)氧基]丁酸
在參考例60中所得到之化合物(2.83g，17.1mmmol)及2-溴丁酸乙酯(4.97g，25.5mmol)的乙腈(23mL)溶液中，於室溫添加碳酸鉀(4.81g，34.8mmol)，並於80℃攪拌45分鐘。將反應液冷卻至室溫後，加水，並用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0→85：15，v/v)精製所得到之化合物(4.89g)溶解於四氫呋喃(20mL)-甲醇(20mL)中，於室溫添加1M氫氧化鈉水溶液(20.6mL)，並於同溫攪拌1小時半。將反應液於減壓下濃縮，加水，並將水層以二乙基醚洗淨，添加2M鹽酸將液性調為酸性後，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以己烷洗淨，得到標題化合物(4.36g，產率：100%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.35(1H,d,J=3 Hz),8.05(1H,d,J=9 Hz),7.26(1H,d,J=9,3 Hz),4.74(1H,dd,J=7,5 Hz),4.04-3.95(1H,m),2.17-2.03(2H,m),1.19(6H,d,J=7 Hz),1.14(3H,t,J=7 Hz).
(參考例62)2-氟-4-(5-{1-[(6-異丁醯基吡啶-3-基)氧 基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸甲酯
在參考例61中所得到之化合物(1.18g，4.71mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(722mg，4.71mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.81g，9.43mmol)，於同溫攪拌15分鐘，繼而，添加4-胺基(羥基亞胺基)甲基-2-氟苯甲酸甲酯(WO2011016469)(1.00g，4.71mmol)，於同溫攪拌15分鐘後，進一步於100℃攪拌2小時半。將反應液冷卻至室溫後，加水，並用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0→70：30，v/v)精製，得到標題化合物(1.68g，產率：84%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：8.42(1H,d,J=3 Hz),8.05(1H,dd,J=8,7 Hz),8.03(1H,d,J=9 Hz),7.92(1H,dd,J=8,2 Hz),7.86(1H,dd,J=11,2 Hz),7.36(1H,dd,J=9,3 Hz),5.54(1H,dd,J=7,6 Hz),4.07-4.00(1H,m),3.97(3H,s),2.38-2.24(2H,m),1.18(6H,d,J=7 Hz),1.16(3H,t,J=7 Hz).
(參考例63)2-氟-4-(5-{1-[(6-異丁醯基吡啶-3-基)氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酸
在參考例62中所得到之化合物(1.68g，3.93mmmol)的四氫呋喃(5.0mL)-甲醇(5.0mL)溶液中，於室溫添加1M氫氧化鈉水溶液(4.72mL，4.72mmol)，於同溫攪拌15分鐘攪拌。將反應液於減壓下濃縮，加水，並將水層以二乙基醚洗淨，添加1M鹽酸將液性調為酸性後，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由己烷-二異丙基醚混合液洗淨，得到標題化合物(1.50g，產率：93%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：8.45(1H,d,J=3 Hz),8.14(1H,dd,J=8,7 Hz),8.05(1H,d,J=9 Hz),7.96(1H,dd,J=8,1 Hz),7.90(1H,dd,J=11,1 Hz),7.38(1H,dd,J=9,3 Hz),5.56(1H,dd,J=7,6 Hz),4.08-3.98(1H,m),2.41-2.23(2H,m),1.18(6H,d,J=7 Hz),1.17(3H,t,J=7 Hz).
(參考例64)1-[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基]-3-甲基丁-1-酮
在參考例22中所得到之化合物(1.00g，6.09mmol)的四氫呋喃(12mL)溶液中，於0℃緩慢添加1.0M溴化異丁基鎂-四氫呋喃溶液(9.14mL，9.14mmol)，於同溫攪拌1小時半。在反應液中添加2M鹽酸，繼而，添加飽和碳酸氫鈉水溶液將液性調為鹼性後，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和食鹽水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0→80：20，v/v)精製，得到標題化合物(1.24g，產率：91%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：8.41(1H,d,J=3 Hz),8.03(1H,d,J=9 Hz),7.44(1H,dd,J=9,3 Hz),5.27(2H,s),3.50(3H,s),3.05(2H,d,J=7 Hz),2.36-2.26(1H,m),0.99(6H,d,J=6 Hz).
(參考例65)2-(1,1-二氟-3-甲基丁基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶
在參考例64中所得到之化合物(493mg，2.21mmol)中，於室溫添加三氟化N,N-二乙基胺基硫(868μL，6.62mmol)及乙醇(1滴)，於同溫攪拌6日。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以二氯甲烷萃取2次，將 所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0→85：15，v/v)精製，得到標題化合物(144mg，產率：27%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：8.42(1H,d,J=3 Hz),7.56(1H,d,J=9 Hz),7.43(1H,dd,J=9,3 Hz),5.23(2H,s),3.50(3H,s),2.22(2H,td,J=18,7 Hz),1.93-1.84(1H,m),0.95(6H,d,J=7 Hz).
(參考例66)6-(1,1-二氟-3-甲基丁基)吡啶-3-醇
在參考例65中所得到之化合物(137mg，0.559mmol)的四氫呋喃(2.0mL)溶液中，於室溫添加2M鹽酸(2.0mL)，並於50℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，添加1M氫氧化鈉水溶液將液性調成pH 7後，用乙酸乙酯萃取3次，將所得到之有機層以飽和食鹽水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物用己烷-二氯甲烷混合液洗淨，得到標題化合物(88.0mg，產率：79%)。
(500MHz,CDCl3)δppm：8.27(1H,d,J=2 Hz),7.54(1H,d,J=9 Hz),7.25(1H,dd,J=9,2 Hz),2.20(2H,td,J=18,7 Hz), 1.92-1.83(1H,m),0.94(6H,d,J=7 Hz).
(參考例67)(2S)-2-乙醯氧基丁酸
在(2S)-2-胺基丁酸(10.0g，97.0mmol)之乙酸(300mL)溶液中，於冰冷下添加乙酸鈉(11.9g，146mmol)、亞硝酸三級丁酯(15.0g，146mmol)，並於60℃攪拌2小時。將反應液調至室溫後，於減壓下餾去溶劑，加水，並用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以水、飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。藉由於減壓下餾去溶劑，進一步在1,4-二烷(50mL)中共沸2次，得到標題化合物(8.4g，產率：60%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：5.00(1H,m),2.15(3H,s),1.94-1.90(2H,m),1.03(3H,t,J=7 Hz)；
MS(FAB)m/z：147[M+H]+.
(參考例68)4-{5-[(1S)-1-乙醯氧基丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-氟苯甲酸三級丁酯
在參考例67中所得到之化合物(7.8g，53.0mmol)的 N,N-二甲基甲醯胺(200mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(7.2g，53.0mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(20.3g，159mmol)，於同溫攪拌30分鐘。添加在參考例2中所得到之化合物(13.5g，53.0mmol)，攪拌30分鐘，進一步於100℃攪拌3小時。回到室溫後，在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以水及10%食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→85：15，v/v)精製，得到標題化合物(14.7g，產率：76%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.96(1H,t,J=8 Hz),7.90(1H,dd,J=8,2 Hz),7.84(1H,dd,J=11,2 Hz),5.92(1H,t,J=7 Hz),2.21(3H,s),2.16-2.08(2H,m),1.62(9H,s),1.05(3H,t,J=7 Hz)；
MS(FAB)m/z：365[M+H]+.
(參考例69)2-氟-4-{5-[(1S)-1-羥基丙基]-1,2,4-二唑-3-基}苯甲酸三級丁酯
在參考例68中所得到之化合物(14.7g，40.3mmol)的甲醇(100mL)溶液中，於冰冷下添加碳酸鉀(8.4g， 61mmol)，於同溫攪拌30分鐘。於同溫添加2N鹽酸至反應液成為pH6.0為止，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以水及飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→80：20，v/v)精製，得到標題化合物(12.9g，產率：84%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.97(1H,t,J=8 Hz),7.91(1H,d,J=8 Hz),7.85(1H,d,J=11 Hz),4.98(1H,q,J=6 Hz),2.54(1H,brs),2.14-1.96(2H,m),1.62(9H,s),1.08(3H,t,J=7 Hz)；
MS(FAB+)m/z：323[M+H]+.
(參考例70)4-{5-[(1R)-1-{[6-(1,1-二氟-3-甲基丁基)吡啶-3-基]氧基}丙基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-氟苯甲酸三級丁酯
在參考例69中所得到之化合物(70.5mg，0.219mmol)及在參考例66中所得到之化合物(40.0mg，0.199mmol)的四氫呋喃(1.0mL)溶液中，於0℃添加三苯基膦(57.4mg，0.219mmol)及偶氮二羧酸二-三級丁酯(50.4mg，0.219mmol)，於同溫攪拌10分鐘後，進一步於室溫攪拌3小時。將反應液於減壓下濃縮，將所得到 之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0→90：10，v/v)精製，得到標題化合物(87.0mg，產率：87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.46(1H,d,J=3 Hz),8.12(1H,dd,J=8,7 Hz),7.96(1H,d,J=8 Hz),7.90(1H,d,J=11 Hz),7.58(1H,d,J=9 Hz),7.37(1H,dd,J=9,3 Hz),5.49(1H,dd,J=7,6 Hz),2.38-2.13(4H,m),1.91-1.82(1H,m),1.16(3H,t,J=7 Hz),0.94(6H,d,J=7 Hz).
(參考例71)4-胺基-3-氟-N’-羥基苯甲脒
在4-胺基-3-氟苯甲腈(3.00g，22.0mmol)之2-丙醇(44mL)溶液中，於室溫添加50%羥基胺水溶液(2.18mL，33.1mmol)，並於70℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以己烷-乙酸乙酯(4：1，v/v)混合液洗淨，得到標題化合物(3.67g，產率：98%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：9.35(1H,s),7.27(1H,dd,J=13,2 Hz),7.21(1H,dd,J=8,2 Hz),6.71(1H,dd,J=9,8 Hz),5.63(2H,s),5.33(2H,s).
(參考例72)乙酸(1S)-1-[3-(4-胺基-3-氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基]丙酯
在參考例67中所得到之化合物(550mg，3.77mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(19mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(577mg，3.77mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.44g，7.53mmol)，於同溫攪拌30分鐘，繼而，添加在參考例71中所得到之化合物(637mg，3.77mmol)，並於同溫攪拌15分鐘後，進一步於100℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，加水，並用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10→60：40，v/v)精製，得到標題化合物(563mg，產率：62%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：7.74-7.66(2H,m),6.82(1H,dd,J=9,8 Hz),5.90(1H,dd,J=7,6 Hz),4.03(1H,s),2.19(3H,d,J=4 Hz),2.16-2.04(2H,m),1.03(2H,t,J=8 Hz).
(參考例73)(1S)-1-[3-(4-胺基-3-氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基]丙-1-醇
在參考例72中所得到之化合物(562mg，2.01mmol)的甲醇(10mL)溶液中，於室溫添加碳酸鉀(417mg，3.02mmol)，並於同溫攪拌15分鐘。在反應液中添加1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層用飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由己烷-乙酸乙酯混合液洗淨，得到標題化合物(438mg，產率：92%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：7.74-7.66(2H,m),6.83(1H,dd,J=9,8 Hz),4.92(1H,dd,J=7,6 Hz),4.04(2H,br s),2.64(1H,br s),2.11-1.93(2H,m),1.06(3H,t,J=8 Hz).
(參考例74)[4-({(1R)-1-[3-(4-胺基-3-氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基]丙基}氧基)苯基](環丙基)甲酮
在參考例73中所得到之化合物(200mg，0.843mmol)及環丙基(4-羥基苯基)甲酮(150mg，0.927mmol)的四氫呋喃(4.2mL)溶液中，於0℃添加三苯基膦(243mg，0.927mmol)及偶氮二羧酸二-三級丁酯(214mg， 0.927mmol)，於同溫攪拌5分鐘後，進一步於室溫攪拌1小時半。於減壓下餾去溶劑，將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=85：15→70：30，v/v)精製，得到標題化合物(279mg，產率：87%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：7.98(2H,d,J=9 Hz),7.72-7.65(2H,m),7.03(2H,d,J=9 Hz),6.81(1H,dd,J=9,8 Hz),5.47(1H,dd,J=7,6 Hz),4.04(2H,s),2.62-2.56(1H,m),2.33-2.16(2H,m),1.22-1.17(2H,m),1.12(3H,t,J=7 Hz),1.01-0.96(2H,m).
(參考例75)2-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]丙酸
在參考例24中所得到之化合物(1.00g，6.13mmmol)及2-溴丙酸甲酯(1.02g，6.13mmol)的乙腈(10mL)溶液中，於室溫添加碳酸鉀(1.27g，9.19mmol)，並於80℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫後，加水，並用甲苯萃取1次，將所得到之有機層以1M氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物(1.44g)溶解於四氫呋喃(7.0mL)-甲醇(7.0mL)中，於室溫添加1M氫氧化鈉水溶液(6.93mL，6.93mmol)，並於同溫攪拌30分鐘。將反應液於減壓下濃縮，加水，將水層以二乙基醚洗淨，添加1M硫酸 將液性調至pH 6後，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由己烷-二異丙基醚(10：1，v/v)混合液洗淨，得到標題化合物(1.27g，產率：88%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.38(1H,d,J=3 Hz),8.03(1H,d,J=9 Hz),7.26(1H,dd,J=9,2 Hz),4.93(1H,q,J=7 Hz),3.41-3.35(1H,m),1.74(3H,d,J=7 Hz),1.25-1.20(2H,m),1.10-1.05(2H,m).
(參考例76)(5-{1-[3-(4-胺基-3-氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基]乙氧基}吡啶-2-基)(環丙基)甲酮
在參考例75中所得到之化合物(300mg，1.28mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(6.4mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(215mg，1.40mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(489mg，2.55mmol)，並於同溫攪拌30分鐘，繼而，添加在參考例71中所得到之化合物(216mg，1.28mmol)，並於同溫攪拌15分鐘後，進一步於100℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，加水，並用乙酸乙酯萃取2次，將所得 到之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10→50：50，v/v)精製，得到標題化合物(401mg，產率：85%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.46(1H,d,J=3 Hz),8.02(1H,d,J=9 Hz),7.69(1H,dd,J=12,2 Hz),7.67(1H,dd,J=8,2),7.38(1H,dd,J=9,3 Hz),6.82(1H,dd,J=9,8 Hz),5.73(1H,q,J=7 Hz),4.06(2H,s),3.46-3.93(1H,m),1.93(3H,d,J=7 Hz),1.23-1.19(2H,m),1.10-1.04(2H,m).
(參考例77)2-氟-4-(5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苯胺
在2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸(WO2011016469)(4.16g，14.3mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(60mL)溶液中，於室溫添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.66g，14.3mmol)，並於同溫攪拌20分鐘。添加在參考例71中所得到之化合物(2.35g，14.3mmol)後，於100℃加熱3.5小時。將反應液冷卻至室溫後，加水，並用乙酸乙酯萃取3次，以無水硫酸 鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：2，v/v)精製，得到標題化合物(2.06g，產率：35%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.03(2H,d,J=9 Hz),7.76-7.68(2H,m),7.10(2H,d,J=9 Hz),6.85(1H,dd,J=9,8 Hz),5.49(1H,t,J=7 Hz),4.08(2H,bs),3.34-3.24(m,1H),2.38-2.20(2H,m),1.47(6H,d,J=7 Hz),1.13(3H,t,J=8 Hz).
(參考例78)2-氟-4-(5-{(1R)-1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-3-基)苯胺
在(2R)-2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸(WO2011016469)(1.49g，8.80mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液中，於室溫添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.53g，13.2mmol)，於同溫攪拌15分鐘。添加在參考例71中所得到之化合物(2.55g，8.80mmol)後，於100℃加熱3小時。將反應液冷卻至室溫後，加水，並用乙酸乙酯萃取3次，將所得到之有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：2，v/v)精製，得到標題化合物(1.69g，產 率：45%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.00(2H,d,J=9 Hz),7.73-7.65(2H,m),7.06(2H,d,J=9 Hz),6.81(1H,dd,J=9,8 Hz),5.46(1H,t,J=7 Hz),3.30-3.19(m,1H),2.32-2.17(2H,m),1.43(6H,d,J=7 Hz),1.13(3H,t,J=8 Hz).
(參考例79)2-氟-4-甲醯基苯甲酸三級丁酯
將4-胺基(羥基亞胺基)甲基-2-氟苯甲酸三級丁酯(WO2011016469)(3.90g，17.6mmol)溶解於乙醇(40mL)、乙酸(40mL)中，於室溫添加蘭尼鎳(ca.10g)，在氫氣流下攪拌1小時。將不溶物藉由矽藻土過濾除去後，在濾液中加水，並用乙酸乙酯萃取3次，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→2：1，v/v)精製，得到標題化合物(2.21g，產率：56%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：10.0(1H,d,J=2 Hz),8.01(1H,dd,J=8,7 Hz),7.69(1H,d,J=8,2 Hz),7.61(1H,dd,J=10,2 Hz),1.61(9H,s).
(參考例80)4-(三級丁氧基羰基)-3-氟苯甲酸
將在參考例79中所得到之化合物(1.54g，6.87mmol)溶解於三級丁醇(15mL)、水(15mL)中，於室溫添加磷酸二氫鈉二水合物(5.36g，34.3mmol)及2-甲基-2-丁烯(7.30mL，68.7mmol)、亞氯酸鈉(2.35g，20.6mmol)，於室溫攪拌30分鐘。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，將所得到之有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由己烷洗淨，得到標題化合物(1.16g，產率：70%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.97-7.89(2H,m),7.83(1H,dd,J=11,1 Hz),1.62(9H,s).
(參考例81)2-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙酸
在環丙基(4-羥基苯基)甲酮(5.00g，30.8mmmol)及2-溴丙酸甲酯(5.66g，33.9mmol)的乙腈(200mL)溶液中，於室溫添加碳酸鉀(6.39g，46.2mmol)，於80℃攪拌2.5小時。將反應液冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯，將不溶物使用矽藻土除去。將濾液減壓濃縮至約一半量，加水後，以乙酸乙酯萃取1次。將所得到之有機層用水洗淨 後，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶劑，得到含有2-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙酸甲酯之混合物(7.99g)。將該混合物(7.99g)溶解於甲醇(100mL)中，並於室溫添加2M氫氧化鈉水溶液(31mL，62mmol)，及於同溫攪拌1小時。將反應液於減壓下濃縮，加水，添加2M硫酸，將液性調成pH 2。用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層用飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=9：1→8：1，v/v)精製，得到標題化合物(7.03g，產率：98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.01-7.99(2H,m),6.95-6.93(2H,m),4.88(2H,q,J=7 Hz),2.65-2.59(1H,m),1.70(3H,d,J=7 Hz),1.24-1.20(2H,m),1.03-1.01(2H,m).
(參考例82)2-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙腈
在參考例81中所得到之化合物(1.03g，4.40mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液中，於室溫添加羰基二咪唑(1.07g，6.60mmol)，並於同溫攪拌40分鐘。於室溫添加28%氨水(7mL，過剩量)，於同溫攪拌20分鐘。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→乙酸乙酯，v/v)精製。 繼而，在所得到之化合物及吡啶(0.708mL，8.79mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中，於0℃添加三氟乙酸酐(0.612mL，4.40mmol)，並於同溫攪拌20分鐘。於0℃，在反應液中添加水及飽和氯化銨水溶液，並用二氯甲烷萃取3次，將有機層以水及1M氫氧化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→2：1，v/v)精製，得到標題化合物(867mg，產率：92%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.06(2H,d,J=9 Hz),7.06(2H,d,J=9 Hz),4.99(1H,q,J=7 Hz),2.67-2.58(1H,m),1.84(3H,d,J=7 Hz),1.39-1.32(2H,m),1.06-1.01(2H,m).
(參考例83)(1Z)-2-[4-(環丙基羰基)苯氧基]-N'-羥基丙脒
在參考例82中所得到之化合物(594mg，2.76mmol)的乙醇(4mL)溶液中，於室溫添加50%羥基胺水溶液(0.328mL，5.52mmol)，於室溫攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(648mg，產率：95%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.00(2H,d,J=9 Hz),7.06(2H,d,J=9 Hz),4.87 (1H,q,J=7 Hz),4.68(2H,bs),2.64-2.57(2H,m),1.64(3H,d,J=7 Hz),1.25-1.18(2H,m),1.04-0.98(2H,m).
(參考例84)4-(3-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-5-基)-2-氟苯甲酸
在參考例80中所得到之化合物(900mg，3.75mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(574mg，3.75mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.44g，7.49mmol)，於同溫攪拌30分鐘。於室溫添加在參考例83中所得到之化合物(930mg，3.75mmol)，於室溫攪拌20分鐘後，於90℃加熱6小時。將反應液冷卻至室溫後，添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取3次，將所得到之有機層以10%食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：1，v/v)精製，得到含有4-(3-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑-5-基)-2-氟苯甲酸三級丁酯之混合物。繼而，在所得到之混合物之二氯甲烷(4mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(2mL)之二氯甲烷(2mL)溶液，並於同溫攪拌30分鐘。於室溫添加三氟乙酸(2mL)，再於同溫攪拌20分鐘。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法( 己烷：乙酸乙酯=2：1→1：4，v/v)精製，得到標題化合物(655mg，產率：44%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.20-8.14(1H,m),8.03-7.92(4H,m),7.08(2H,d,J=9 Hz),5.72(1H,q,J=7 Hz),2.63-2.56(1H,m),1.87(3H,d,J=6 Hz),1.21-1.17(2H,m),1.01-0.96(2H,m).
(參考例85)(4-{1-[5-(4-胺基-3-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基]乙氧基}苯基)(環丙基)甲酮
在參考例84中所得到之化合物(499mg，1.26mmol)的三級丁醇(6mL)溶液中，於室溫添加三乙基胺(0.193mL，1.39mmol)及疊氮化磷酸二苯酯(0.299mL，1.39mmol)，於80℃加熱6小時。將反應液冷卻至室溫後，加水，並用乙酸乙酯萃取3次，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：1，v/v)精製。繼而，在所得到之化合物之二氯甲烷(2mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(1mL)之二氯甲烷(1mL)溶液，並於同溫攪拌30分鐘。於室溫添加三氟乙酸(1mL)，再於同溫攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：2，v/v)精製，得 到標題化合物(255mg，產率：55%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.98(2H,d,J=9 Hz),7.76-7.72(2H,m),7.08(2H,d,J=9 Hz),6.82(1H,t,J=9 Hz),5.66(1H,q,J=7 Hz),2.64-2.57(1H,m),1.84(3H,d,J=6 Hz),1.21-1.17(2H,m),1.02-0.95(2H,m).
(參考例86)2-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丁醯胺
在環丙基(4-羥基苯基)甲酮(4.80g，29.6mmmol)之丙酮(24mL)溶液中，於室溫添加磷酸三鉀(8..17g，38.5mmol)及2-溴丁酸乙酯(4.77mL，32.6mmol)，在加熱回流下攪拌4小時。於室溫添加磷酸三鉀(1.57g，7.40mmol)及2-溴丁酸乙酯(1.08mL，7.40mmol)，在加熱回流下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫後，加水，並用丙酮萃取1次。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=20：1→1：1，v/v)精製。繼而，將所得到之化合物溶解於水(45mL)中，於室溫添加5M氫氧化鈉水溶液(8.78mL，44.4mmol)，並於同溫攪拌2小時。在反應液中添加水及飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取3次、以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下餾去溶劑。在所得到之化合物(7.35g，29.5mmol)之四氫呋喃(150mL)溶液中，於室溫添加羰基二咪唑(7.20g， 44.4mmol)，並於同溫攪拌30分鐘。於室溫添加28%氨水(30mL，過剩量)，並於同溫攪拌30分鐘。在反應液中加入水、用乙酸乙酯萃取3次，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→乙酸乙酯，v/v)精製，得到標題化合物(6.41g，產率：87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.02(2H,d,J=9 Hz),6.99(2H,d,J=9 Hz),6.28(1H,bs),5.74(1H,bs),4.62(1H,dd,J=6,5 Hz),2.66-2.52(1H,m),2.10-1.95(2H,m),1.25-1.20(2H,m),1.10-1.00(5H,m).
(參考例87)2-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丁腈
在參考例86中所得到之化合物(6.41g，25.9mmol)及吡啶(4.18mL，51.8mmol)的二氯甲烷(130mL)溶液中，於0℃添加三氟乙酸酐(3.61mL，25.9mmol)，並於同溫攪拌30分鐘。於0℃在反應液中添加水及飽和氯化銨水溶液，用二氯甲烷萃取3次，將所得到之有機層以1M鹽酸、1M氫氧化鈉水溶液依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→2：1，v/v)精製，得到標題化合物(5.81g，產率：98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.05(2H,d,J=9 Hz),7.07(2H,d,J=9 Hz),4.83(1H,t,J=6 Hz),2.67-2.60(1H,m),2.19-2.12(2H,m),1.28-1.17(5H,m),1.06-0.97(2H,m).
(參考例88)(1Z)-2-[4-(環丙基羰基)苯氧基]-N'-羥基丁脒
在參考例87中所得到之化合物(5.81g，25.3mmol)的乙醇(120mL)溶液中，於室溫添加50%羥基胺水溶液(3.01mL，50.7mmol)，並於室溫攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(6.61g，產率：95%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：7.98(2H,d,J=9 Hz),7.07(2H,d,J=9 Hz),4.70(2H,s),4.62-4.55(1H,m),3.72(1H,dq,J=7,6 Hz),2.64-2.53(1H,m),2.08-1.82(2H,m),1.23-1.17(2H,m),1.09-0.92(5H,m).
(參考例89)4-(3-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-5-基)-2-氟苯甲酸三級丁酯
在參考例80中所得到之化合物(333mg，1.38mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(7mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(255mg，1.66mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(398mg，2.08mmol)，並於同溫攪拌30分鐘。於室溫，添加在參考例89中所得到之化合物(363mg，1.38mmol)，於室溫攪拌20分鐘後，於90℃加熱6小時。將反應液冷卻至室溫後，添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取3次，將所得到之有機層以10%食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：1，v/v)精製，得到標題化合物(330mg，產率：51%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.02-7.92(4H,m),7.88(1H,d,J=9 Hz),7.08(2H,d,J=9 Hz),5.46(1H,t,J=7 Hz),2.65-2.56(1H,m),2.36-2.12(2H,m),1.61(9H,s),1.23-1.17(2H,m),1.11(3H,t,J=7 Hz),1.02-0.96(2H,m).
(參考例90)4-(3-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-5-基)-2-氟苯甲酸
在參考例89中所得到之化合物的二氯甲烷(3mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(1mL)之二氯甲烷(1mL)溶液，並於同溫攪拌30分鐘。於室溫添加三氟乙酸(1mL)，並於同溫攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1→1：4，v/v)精製，得到標題化合物(300mg，產率：53%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：8.17(1H,dd,J=8,7 Hz),8.03-7.92(4H,m),7.08(2H,d,J=9 Hz),5.47(1H,t,J=7 Hz),2.63-2.56(1H,m),2.34-2.10(2H,m),1.22-1.15(2H,m),1.11(3H,t,J=8 Hz),1.02-0.95(2H,m).
(參考例91)(4-{1-[5-(4-胺基-3-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基]丙基}苯基)(環丙基)甲酮
在參考例90中所得到之化合物(300mg，0.731mmol)的三級丁醇(4mL)溶液中，於室溫添加三乙基胺 (0.112mL，0.804mmol)及疊氮化磷酸二苯酯(0.173mL，0.804mmol)，並於60℃加熱6小時。將反應液冷卻至室溫後，加水，並用乙酸乙酯萃取3次，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：1，v/v)精製。繼而，在所得到之化合物之二氯甲烷(2mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(1mL)之二氯甲烷溶液(1mL)，並於同溫攪拌30分鐘。於室溫添加三氟乙酸(1mL)，並於同溫攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：2，v/v)精製，得到標題化合物(128mg，產率：46%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.995(2H,d,J=9 Hz),7.80-7.73(2H,m),7.08(2H,d,J=9 Hz),6.82(1H,t,J=9 Hz),5.39(1H,t,J=7 Hz),4.24(2H,s),2.64-2.56(1H,m),2.34-2.10(2H,m),1.24-1.20(2H,m),1.09(1H,t,J=7 Hz),1.04-0.96(2H,m).
(參考例92)2-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]丙醯胺
在參考例75中所得到之化合物(953mg，4.05mmmol)的四氫呋喃(8.0mL)溶液中，於0℃添加1,1’-羰基二咪唑(788mg，4.86mmol)，於同溫攪拌30分鐘後，添加28% 氨水溶液(1.0mL)，進一步於同溫攪拌15分鐘。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層用飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，藉由於減壓下餾去溶劑，得到粗製之標題化合物(1.09g)。
(參考例93)(1Z)-2-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-羥基丙脒
在參考例92中所得到之化合物(1.09g)及吡啶(786μL，9.72mmol)的二氯甲烷(8.0mL)溶液中，於0℃緩慢添加三氟乙酸酐(676μL，4.86mmol)，並於同溫攪拌15分鐘後，進一步於室溫攪拌1小時半。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以0.5M硫酸及飽和食鹽水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。將藉由於減壓下餾去溶劑所得到之殘餘物(1.20g)溶解於2-丙醇(8.0mL)中，並於室溫添加50%羥基胺水溶液(401μL，6.08mmol)，於60℃攪拌20分鐘。藉由於減壓下餾去溶劑，得到粗製之標題化合物(1.30g)。
(參考例94)4-[3-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-氟苯甲酸
在4-(甲氧基羰基)-3-氟苯甲酸(J.Med.Chem.2009,52,5950-5966.)(794mg，4.01mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(675mg，4.41mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.54g，8.02mmol)，並於同溫攪拌30分鐘後，添加在參考例93中所得到之粗製之(1Z)-2-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}-N-羥基丙脒(999mg)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液，並於同溫攪拌15分鐘後，進一步於100℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫後，加水，並用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→75：25，v/v)精製所得到之化合物(457mg，1.11mmmol)溶解於四氫呋喃(2.0mL)-甲醇(2.0mL)中，並於室溫添加1M氫氧化鈉水溶液(2.22mL，2.22mmol)，於同溫攪拌15分鐘。將反應液於減壓下濃縮，加水，將水層以二乙基醚洗淨，添加1M硫酸將液性調為pH 6後，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以己烷-二異丙基醚(10：1，v/v)混合液洗淨，得到標題 化合物(364mg，產率：83%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.48(1H,d,J=3 Hz),8.17(1H,dd,J=8,7 Hz),8.02(1H,d,J=9 Hz),8.01(1H,dd,J=8,2 Hz),7.95(1H,dd,J=10,2 Hz),7.43(1H,dd,J=9,3 Hz),5.75(1H,q,J=6.5 Hz),3.45-3.38(1H,m),1.91(3H,d,J=7 Hz),1.22-1.17(2H,m),1.09-1.03(2H,m).
(參考例95)4-[3-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-氟苯基}胺基甲酸三級丁酯
在參考例94中所得到之化合物(155mg，0.390mmol)及三乙基胺(108μL，0.780mmol)之三級丁醇(1.5mL)溶液中，於室溫添加疊氮化磷酸二苯酯(84.1μL，0.390mmol)，於90℃攪拌3小時半。將反應液冷卻至室溫後，加水，並用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷：乙酸乙酯=100：0→90：10，v/v)精製，得到標題化合物(120mg，產率：66%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.47(1H,d,J=3 Hz),8.34(1H,t,J=8 Hz),8.00(1H,d,J=9 Hz),7.90(1H,dd,J=8,2 Hz),7.83(1H,dd,J=11,2 Hz),7.42(1H,dd,J=9,3 Hz),6.98-6.94(1H,m),5.70(1H,q,J=7 Hz),3.45-3.39(1H,m),1.89(3H,d,J=7 Hz),1.54(9H,s),1.22-1.17(2H,m),1.09-1.03(2H,m).
(參考例96)(5-{1-[5-(4-胺基-3-氟苯基)-1,2,4-二唑-3-基]乙氧基}吡啶-2-基)(環丙基)甲酮
在參考例95中所得到之化合物(118mg，0.252mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(1.0mL)，並於同溫攪拌1小時。將反應液於減壓下濃縮，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=80：20→50：50，v/v)精製，得到標題化合物(91.6mg，產率：99%)。
H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.47(1H,d,J=3 Hz),8.00(1H,d,J=9 Hz), 7.77-7.71(2H,m),7.42(1H,dd,J=9,3 Hz),6.82(1H,t,J=9 Hz),5.67(1H,q,J=7 Hz),4.25(2H,s),3.46-3.39(1H,m),1.87(3H,d,J=7 Hz),1.22-1.17(2H,m),1.08-1.03(2H,m).
(參考例97)(2S)-2-(4-甲氧基苯氧基)丁醯胺
4-甲氧基苯酚(2.50g，20.1mmol)之1,4-二烷(100mL)溶液中，於室溫添加氫化鈉(3.21g，ca.60% in oil，80.6mmol)，於室溫攪拌10分鐘。於100℃添加(2S)-2-氯丁酸(2.95g，24.2mmol)，於100℃加熱30分鐘。將反應液冷卻至室溫後添加水及2M鹽酸。用乙酸乙酯萃取3次，將所得到之有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，得到含有(2S)-2-(4-甲氧基苯氧基)丁酸之混合物。在上述之混合物之四氫呋喃(100mL)溶液中添加羰基二咪唑(4.89g，30.2mmol)，於室溫攪拌30分鐘後，於室溫添加28%氨水(50mL，過剩量)，並攪拌20分鐘。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，將所得到之有機層以水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶劑。將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：4，v/v)精製，得到標題化合物(3.66g，產率：87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：6.95-6.84(4H,m),6.49-6.35(1H,m),5.53-5.36(1H, m),4.45(1H,dd,J=7,4 Hz),3.80(3H,s),2.06-1.90(2H,m),1.08(3H,t,J=7 Hz).
(參考例98)(2S)-2-(4-甲氧基苯氧基)丁腈
在參考例97中所得到之化合物(1.00g，4.78mmol)及吡啶(0.753mL，9.56mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，於0℃添加三氟乙酸酐(0.655mL，4.78mmol)，並於同溫攪拌20分鐘。於室溫攪拌1小時後，將反應液以二乙基醚稀釋，並添加水及飽和氯化銨水溶液。用二乙基醚萃取3次，將有機層以1M鹽酸洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：1，v/v)精製，得到標題化合物(859mg，產率：94%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：7.01(2H,d,J=9 Hz),6.90(2H,d,J=9 Hz),4.65(1H,t,J=7 Hz),3.82(3H,s),2.10(2H,dq,J=7,7 Hz),1.22(3H,t,J=7 Hz).
(參考例99)(1Z,2S)-N'-羥基-2-(4-甲氧基苯氧基)丁脒
在參考例98中所得到之化合物(859mg，4.49mmol) 的乙醇(20mL)溶液中，於室溫添加50%羥基胺水溶液(0.788mL，13.5mmol)，並於70℃加熱2小時。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(1.15g，產率：定量)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：6.95(2H,d,J=9 Hz),6.83(2H,d,J=9 Hz),4.70(2H,bs),4.38(1H,dd,J=7,6 Hz),3.77(3H,s),2.02-1.80(2H,m),1.06(3H,t,J=7 Hz).
(參考例100)2-氟-4-{3-[(1S)-1-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-1,2,4-二唑-5-基}苯甲酸三級丁酯
在參考例80中所得到之化合物(502mg，2.09mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(320mg，2.09mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(802mg，4.18mmol)，並於同溫攪拌30分鐘。於室溫，添加在參考例99中所得到之化合物(469mg，2.09mmo，並於室溫攪拌20分鐘後，於90℃加熱8小時。將反應液冷卻至室溫後，加水。用乙酸乙酯萃取3次，用飽和碳酸氫鈉水溶液及10%食鹽水依序洗淨，及以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→2：1，v/v)精製，得到標題化合物(349mg ，產率：39%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.03-7.89(3H,m),6.97(2H,d,J=9 Hz),6.81(2H,d,J=9 Hz),5.25(1H,dd,J=7,6 Hz),3.76(3H,s),2.30-2.07(2H,m),1.63(9H,s),1.10(3H,t,J=7 Hz).
(參考例101)2-氟-4-{3-[(1S)-1-羥基丙基]-1,2,4-二唑-5-基}苯甲酸三級丁酯
將在參考例100中所得到之化合物(349mg，0.813mmol)溶解於乙腈(8mL)、水(8mL)中，於0℃添加硝酸鈰(IV)銨(1.34g，2.44mmol)，並於同溫攪拌30分鐘。在反應液中加入水，以二乙基醚萃取3次，將所得到之有機層以水洗淨3次，進一步以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。添加甲醇，將所生成之雜質藉由過濾除去。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：2，v/v)精製，得到標題化合物(226mg，產率：86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.02(1H,dd,J=8,7 Hz),7.95(1H,dd,J=8,2 Hz),7.89(1H,dd,J=11,1 Hz),4.92-4.86(1H,m),2.40-2.32(1H,m),2.08-1.95(2H,m),1.62(9H,s),1.05(3H,t,J=7 Hz).
(參考例102)4-(3-{(1R)-1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑-5-基)-2-氟苯甲酸
在參考例101中所得到之化合物(210mg，0.650mmol)及環丙基(4-羥基苯基)甲酮(105mg，0.650mmol)的四氫呋喃溶液(6ml)中，於室溫添加三苯基膦(188mg，0.714mmol)及偶氮二羧酸二-三級丁酯(165mg，0.714mmol)，於同溫攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：1，v/v)精製。繼而，在所得到之化合物之二氯甲烷(3mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(1mL)，並於同溫攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1→1：4，v/v)精製，得到標題化合物(153mg，產率：58%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.20-8.13(1H,m),8.04-7.92(4H,m),7.08(2H,d,J=8 Hz),5.50-5.44(1H,m),2.85-2.55(1H,m),2.38-2.10(2H,m),1.22-1.16(2H,m),1.11(3H,t,J=7 Hz),1.04-0.96(2H,m).
(參考例103)4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基]苯酚
在N’,4-二羥基苯甲脒(WO2011016469)(10.0g，65.7mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液中，於0℃添加吡啶(15.9mL，197mmol)及三氟乙酸酐(10.1mL，72.6mmol)，並於0℃攪拌15分鐘。然後升溫至80℃，並攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，添加水及2M鹽酸，並用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以10%食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5，v/v)精製後，將所得到之殘餘物藉由己烷洗淨，得到標題化合物(15.0g，產率：99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.02(2H,d,J=9 Hz),6.96(2H,d,J=9 Hz),5.39(1H,br s).
(參考例104)4-[3-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-5-基]苯酚
在羥基胺鹽酸鹽(2.78g，40.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中，於室溫添加三級丁醇鉀(4.48g，40.0mmol)，並攪拌15分鐘。於室溫添加在參考例103 中所得到之化合物(2.30g，10.0mmol)，並於同溫攪拌2.5小時。在反應液中添加水及10%食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：4，v/v)精製，得到標題化合物(1.35g，產率：59%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.02(2H,m),7.02(2H,d,J=9 Hz).
(參考例105)(1R)-N-苯甲基-1-[(2R)-1,4-二氧雜螺[4,5]癸-4-基]乙胺
在2,3-O-伸環己基-L-甘油醛(J.Org.Chem.,2005,70,6346-6352.)(30.5g，179mmol)之甲苯(100mL)溶液中，於室溫添加無水硫酸鈉(38.2g，269mmol)及苯甲基胺(19.2g，179mmol)之甲苯(100mL)溶液，並於同溫攪拌1小時後，於同溫放置一晚。將不溶物藉由棉栓過濾除去後，藉由於減壓下餾去溶劑，得到粗生成物(49.2g)。將該粗生成物溶解於四氫呋喃(400mL)中，於-78℃添加三氟化硼-二乙基醚錯合物(22.5mL，179mmol)，並於同溫攪拌10分鐘。繼而，於-78℃以30分鐘添加3.0M溴化甲基鎂-二乙基醚溶液(89.6mL，269mmol)後，以5小時以上升溫至0℃。將反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液 (300mL)中，於室溫攪拌3分鐘後，將不溶物藉由矽藻土過濾除去。於減壓下餾去溶劑後，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和食鹽水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：二乙基醚=2：1，v/v)精製，得到標題化合物(37.8g，產率：77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：7.37-7.29(4H,m),7.28-7.21(1H,m),4.05-3.98(2H,m),3.93-3.85(2H,m),3.74(1H,d,J=13 Hz),2.89-2.80(1H,m),1.71-1.29(10H,m),1.10(3H,d,J=6 Hz).
(參考例106)(1R)-1-[(2R)-1,4-二氧雜螺[4,5]癸-4-基]乙胺
在參考例105中所得到之化合物(37.8g，137mmol)的乙醇(300mL)溶液中，於室溫添加20%氫氧化鈀-碳(1.89g)，並於氫蒙氣下在60℃攪拌2小時半。將反應液冷卻至室溫後，將不溶物藉由矽藻土過濾除去。藉由於減壓下餾去溶劑，得到標題化合物(26.7g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：3.99(1H,dd,J=7,6 Hz),3.93(1H,td,J=6,5 Hz),3.80(1H,dd,J=7,6 Hz),3.07(1H,qd,J=7,5 Hz),1.67-1.30(10H,m),1.07(3H,dd,J=7 Hz).
(實施例1)4-{4-[(1R)-1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}-N-[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-甲基丙基]-2-氟苯甲醯胺
在參考例26中所得到之化合物(220mg，0.555mmmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(213mg，1.11mmol)、及1-羥基苯并三唑一水合物(85.0mg，0.555mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(4.4mL)溶液中，於室溫添加在參考例106中所得到之(1R)-1-[(2R)-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-2-基]乙胺(206mg，1.11mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2.2mL)溶液，於同溫攪拌22.5小時。在反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取，將所得到之有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(33%乙酸乙酯/己烷)精製，得到4-{4-[(1R)-1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}-N-{(1R)-1-[(2R)-1,4-二氧雜螺環[4.5]癸-2-基]乙基}-2-氟苯甲醯胺(308mg，產率：99%)。
在上述之化合物(306mg，0.543mmol)中添加乙酸(4.8mL)及水(1.2mL)，於80℃攪拌135分鐘。回到室溫，於減壓下餾去反應液中之溶劑。在所得到之殘餘物中添 加飽和碳酸氫鈉水溶液及水，並以二氯甲烷萃取。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(66%-99%乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(147mg，產率：56%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.42(1H,d,J=2.7 Hz),8.24-8.20(1H,m),8.01-7.97(2H,m),7.89-7.85(1H,m),7.83(1H,s),7.37-7.34(1H,m),6.88-6.83(1H,m),5.81-5.76(1H,m),4.26-4.21(1H,m),3.73-3.65(2H,m),3.51-3.47(1H,m),3.44-3.38(1H,m),3.23-3.19(1H,m),2.83-2.81(1H,m),1.84(3H,d,J=6.3 Hz),1.42(3H,d,J=7.0 Hz),1.22-1.18(2H,m),1.08-1.03(2H,m)；
MS(ES)m/z：484[M+H]+.
(實施例2)1-[4-(4-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯基]-3-(2-羥基乙基)脲
在參考例27中所得到之化合物(200mg，0.526mmmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.179mL，1.05mmol)之四氫呋喃(4mL)溶液中，於室溫添加三光氣(78.0mg，0.263mmol)。於室溫攪拌5分鐘後，添加2-胺基乙醇 (63.0μL，1.05mmol)。於室溫攪拌30分鐘後，在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(66%-99%乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(188mg，產率：77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.23-8.19(1H,m),7.95(2H,d,J=8.6 Hz),7.80-7.75(2H,m),7.67(1H,s),7.09(1H,br s),7.01(2H,d,J=9.0 Hz),5.52-5.46(2H,m),3.81-3.78(2H,m),3.48-3.44(2H,m),2.63-2.56(2H,m),2.22-2.02(2H,m),1.19-1.16(2H,m),1.09-1.05(3H,m),0.99-0.97(2H,m)；
MS(ES)m/z：468[M+H]+.
(實施例3)1-(4-{4-[(1R)-1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}-2-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)脲
在參考例28中所得到之化合物(188mg，0.512mmmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.174mL，1.02mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中，於室溫添加三光氣(75.9mg，0.256mmol)。於室溫攪拌5分鐘後，添加2-胺基乙醇(61.3μL，1.02mmol)。於室溫攪拌4小時後，在反應液 中加入水，用乙酸乙酯萃取。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(66%-99%乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(79.1mg，產率：34%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.42(1H,d,J=2.7 Hz),8.25-8.21(1H,m),7.99(1H,d,J=8.6 Hz),7.82-7.76(2H,m),7.74(1H,s),7.38-7.35(1H,m),6.89(1H,br s),5.79-5.74(1H,m),5.28-5.24(1H,m),3.82-3.80(2H,m),3.50-3.46(2H,m),3.44-3.38(1H,m),2.35(1H,m),1.83(3H,d,J=6.7 Hz),1.21-1.18(2H,m),1.08-1.03(2H,m)；
MS(ES)m/z：455[M+H]+.
使用參考例中所得到之化合物或實施例中所得到之化合物，參考上述實施例，得到下表之化合物。
(實施例12)4-(5-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-四唑-2-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺
在參考例35中所得到之化合物(292mg，0.712mmmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(273mg，1.42mmol)、及1-羥基苯并三唑一水合物(109mg，0.712mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(6mL)溶液中，於室溫添加D-丙胺醇(82.6μL，1.07mmol)，於同溫攪拌17小時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，將所得到之有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(66%乙酸乙酯/己烷)精製，得到標題化合物(221mg，產率：66%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.32-8.28(1H,m),8.08-8.05(1H,m),7.99-7.93(3H,m),7.09-7.05(2H,m),6.92-6.87(1H,m),5.67-5.64(1H,m),4.35(1H,m),3.85-3.80(1H,m),3.72-3.66(1H,m),2.62-2.56(1H,m),2.39-2.19(3H,m),1.33(3H,d,J=6.6 Hz),1.20-1.16(2H,m),1.13-1.09(3H,m),1.01-0.96(2H,m)；
MS(FAB)m/z：468[M+H]+.
使用在參考例中所得到之化合物或實施例中所得到之化合物，參考上述實施例，得到下表之化合物。
(實施例15)4-(5-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺
在參考例44中所得到之化合物(435mg，1.06mmmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(405mg，2.11mmol)、及1-羥基苯并三唑一水合物(162mg，1.06mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(8.7mL)溶液中，於室溫添加D-丙胺醇(0.123mL，1.59mmol)，於同溫攪拌17小時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，將所得到之有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(372mg，產率：75%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.16-8.12(1H,m),8.00-7.97(2H,m),7.81(1H,s),7.74(1H,s),7.72-7.71(1H,m),7.02-6.98(2H,m),6.93-6.88(1H,m),5.81-5.77(1H,m),4.35-4.31(1H,m),3.83-3.78(1H,m),3.70-3.65(1H,m),2.63-2.56(2H,m),1.83(3H,d,J=6.6 Hz),1.31(3H,d,J=7.0 Hz),1.21-1.18(2H,m),1.02-0.97(2H,m).
MS(ES)m/z：469[M+H]+.
(實施例16)4-[5-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-噻唑-2-基]-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺
在參考例45中所得到之化合物(77.3mg，0.181mmmol)的四氫呋喃(2.0mL)-甲醇(2.0mL)溶液中，於室溫添加1M氫氧化鈉水溶液(2.0mL)，於同溫攪拌15分鐘。在反應液中加入水，繼而添加1M硫酸將液性調為pH 4後，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。藉由於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物(83.9mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(33.3mg，0.218mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(41.7mg，0.218mmol)，於同溫攪拌30分鐘。繼而，於0℃添加(R)-2-胺基-1-丙醇(40.8mg，0.544mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液，並於同溫攪拌1小時後，進一步於室溫攪拌16小時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到 之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50→0：100，v/v)精製，得到標題化合物(74.6mg，產率：88%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.40(1H,d,J=3 Hz),8.15(1H,t,J=8 Hz),8.00(1H,d,J=9 Hz),7.83(1H,s),7.75-7.71(2H,m),7.32(1H,dd,J=9,3 Hz),6.93-6.85(1H,m),5.82(1H,q,J=6 Hz),4.38-4.29(1H,m),3.83-3.77(1H,m),3.71-3.64(1H,m),3.45-3.37(1H,m),2.53(1H,t,J=6 Hz),1.86(3H,d,J=6 Hz),1.32(3H,d,J=7 Hz),1.22-1.17(2H,m),1.09-1.03(2H,m)；
MS(ES)m/z：470[M+H]+.
(實施例17)5-異丙基-3-[4-(1-{2-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}丙氧基)苯基]-1,2,4-二唑
在參考例47中所得到之化合物(529mg，1.99mmol)及4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯酚(WO2011016470)(407mg，1.99mmol)之四氫呋喃(10mL)溶液中，於室溫添加三苯基膦(523mg，1.99mmol)及偶氮二羧酸二-三級丁酯(459mg，1.99mmol)，於同溫攪拌1小時後，繼而添加4M氯化氫-1,4-二烷溶液(5.0mL)，於同溫攪拌18小時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取2 次，將所得到之有機層用飽和食鹽水溶液洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10→60：40，v/v)精製所得到之化合物(684mg)溶解於二氯甲烷(14mL)中，於0℃添加間-氯過苯甲酸(762mg，2.87mmol)，於同溫攪拌15分鐘後，進一步於室溫攪拌12小時。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取2次，將所得到之有機層以1.5M亞硫酸鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=75：25→50：50，v/v)精製，得到標題化合物(389mg，產率：40%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm：8.09(2H,d,J=8 Hz),7.99(2H,d,J=8 Hz),7.97(2H,d,J=9 Hz),7.82(1H,s),7.02(2H,d,J=9 Hz),5.49(1H,dd,J=7,6 Hz),3.28-3.22(1H,m),3.07(3H,s),2.26-2.17(1H,m),2.09-2.00(1H,m),1.43(6H,d,J=7 Hz),1.09(3H,t,J=7 Hz).
MS(ES)m/z：484[M+H]+.
(實施例18)4-[4-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-唑-2-基]-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺
在參考例55中所得到之化合物(250mg，0.631mmmol)的N,N-二甲基甲醯胺(3.2mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(116mg，0.757mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(145mg，0.757mmol)，於同溫攪拌15分鐘後，於0℃添加(R)-2-胺基-1-丙醇(142mg，1.89mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液，進一步於同溫攪拌10分鐘半。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50→0：100，v/v)精製，得到標題化合物(235mg，產率：82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.43(1H,d,J=2 Hz),8.19(1H,t,J=8 Hz),8.01(1H,d,J=9 Hz),7.92(1H,dd,J=8,1 Hz),7.80(1H,dd,J=12,1 Hz),7.68(1H,s),7.36(1H,dd,J=9,2 Hz),6.96-6.88(1H,m),5.56(1H,q,J=7 Hz),4.39-4.30(1H,m),3.84-3.78(1H,m),3.71-3.65(1H,m),3.45-3.40(1H,m),2.51(1H,t,J=5 Hz),1.80(3H,d,J=7 Hz),1.32(3H,d,J=7 Hz),1.22-1.19(2H,m),1.09-1.04(2H,m).
MS(ES)m/z：454[M+H]+.
(實施例19)N-環丙基-4-[4-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-唑-2-基]-2-氟苯甲醯胺
在參考例55中所得到之化合物(78.4mg，0.180mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(30.3mg，0.180mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(56.9mg，0.270mmol)，於同溫攪拌30分鐘後，添加環丙基胺(20.0μL，0.340mmol)，進一步於同溫攪拌30分鐘。在反應液中添加水、飽和碳酸氫鈉水溶液及10%食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1→1：4，v/v)精製，得到標題化合物(69.0mg，產率：80%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.42(1H,d,J=3 Hz),8.21(1H,dd,J=8,8 Hz),8.01(1H,d,J=9 Hz),7.91(1H,dd,J=8,2 Hz),7.78(1H,dd,J=13,2 Hz),7.67(1H,s),7.36(1H,dd,J=9,3 Hz),6.90-6.80(1H,m),5.56(1H,q,J=7 Hz),3.47-3.40(1H,m),3.00-2.92(1H,m),1.79(3H,d,J=6 Hz), 1.23-1.18(2H,m),1.10-1.04(2H,m),0.93-0.88(2H,m),0.68-0.62(2H,m).
MS(ES)m/z：436[M+H]+.
(實施例20)1-{4-[4-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-唑-2-基]-2-氟苯基}-3-(2-羥基乙基)脲
在參考例57中所得到之化合物(27.2mg，74.0μmol)之四氫呋喃(1mL)溶液中，於室溫添加二異丙基乙基胺(25.8μL，0.148mmol)及三光氣(10.9mg，37.0μmol)，於室溫攪拌20分鐘。於室溫添加乙醇胺(20.0μL，0.285mmol)，並於同溫攪拌30分鐘。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，將所得到之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1→乙酸乙酯，v/v)精製，得到標題化合物(22.7mg，產率：67%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.42(1H,d,J=2 Hz),8.27(1H,dd J=9,8 Hz),8.00(1H,d,J=9 Hz),7.76(1H,d,J=9 Hz),7.70(1H,dd,J=12,2 Hz),7.58(1H,s),7.36(1H,dd,J=9,3 Hz), 7.15-7.04(1H,m),5.53(1H,q,J=6 Hz),5.42-5.36(1H,m),3.85-3.76(2H,m),3.50-3.38(3H,m),2.46-2.39(1H,m),1.78(3H,d,J=7 Hz),1.23-1.17(2H,m),1.09-1.02(2H,m).
MS(FAB)m/z：455[M+H]+.
使用在參考例中所得到之化合物或實施例中所得到之化合物，並參考上述實施例，得到下表之化合物。
(實施例26)4-{5-[(1R)-1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺
在參考例59中所得到之化合物(100mg，0.252mmmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.3mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(46.2mg，0.302mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(57.9mg，0.302mmol)，於同溫攪拌30分鐘後，於0℃添加(R)-2-胺基-1-丙醇(56.7mg，0.755mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液，進一步於同溫攪拌1小時。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50→0：100，v/v)精製，得到標題化合物(102mg，產率：89%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.47(1H,d,J=3 Hz),8.21(1H,t,J=8 Hz),8.03(1H,d,J=9 Hz),7.98(1H,dd,J=8,1 Hz),7.85(1H,dd,J=12,1 Hz),7.39(1H,dd,J=9,3 Hz),6.97-6.85(1H,m),5.78(1H,J=7 Hz),4.40-4.29(1H,m),3.81(1H,dd, J=11,3 Hz),3.68(1H,dd,J=11,6 Hz),3.47-3.37(1H,m),2.49(1H,br s),1.95(3H,d,J=7 Hz),1.32(3H,d,J=7 Hz),1.24-1.18(2H,m),1.10-1.04(2H,m)；
MS(ES)m/z：455[M+H]+.
使用在參考例中所得到之化合物或實施例中所得到之化合物，並參考上述實施例，得到下表之化合物。
(實施例32)1-{4-[5-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-氟苯基}-3-(2-羥基乙基)脲
在參考例76中所得到之化合物(100mg，0.271mmol)的四氫呋喃(2.7mL)溶液中，於0℃添加三乙基胺(75.7μL，0.543mmol)及三光氣(40.3mg，0.136mmol)，於同溫攪拌15分鐘，繼而，添加2-胺基乙醇(85.6mg，1.36mmol)之四氫呋喃(1.0mL)溶液，進一步於同溫攪拌15分鐘。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層用飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以己烷-二氯甲烷(2：1，v/v)洗淨，得到標題化合物(105mg，產率：85%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.76(1H,d,J=3 Hz),8.57(1H,d,J=3 Hz),8.39(1H,dd,J=9,8 Hz),7.97(1H,d,J=9 Hz),7.75-7.68(3H,m),6.93(1H,t,J=6 Hz),6.28(1H,q,J=7 Hz),4.79(1H,t,J=5 Hz),3.46(2H,q,J=5 Hz),3.43-3.38(1H,m),3.18(2H,td,J=6,5 Hz),1.84(3H,d,J=7 Hz),1.09-0.98(4H,m).
MS(ES)m/z：456[M+H]+.
使用在參考例中所得到之化合物或實施例中所得到之化合物，並參考上述實施例，得到下表之化合物。
(實施例42)4-[3-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]苯甲醯胺
在參考例94中所得到之化合物(70.0mg，0.176mmmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液中，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(32.4mg，0.211mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(40.5mg，0.211mmol)，於同溫攪拌30分鐘後，於0℃添加2-胺基-1,3-丙二醇(48.2mg，0.528mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)溶液，進一步於同溫攪拌1小時半。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，將所得到之殘餘物藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=100：0→90：10，v/v)精製，得到標題化合物(73.7mg，產率：89%)。
(400MHz,CDCl3)δppm：8.47(1H,d,J=3 Hz),8.26(1H,dd,J=9,8 Hz),8.04(1H,dd,J=8,1 Hz),8.01(1H,d,J=9 Hz),7.93(1H,dd,J=12,1 Hz),7.57-7.46(1H,m),7.43(1H,dd,J =9,3 Hz),574(1H,q,J=7 Hz),4.28-4.22(1H,m),4.04-3.99(2H,m),3.97-3.91(2H,m),3.45-3.39(1H,m),2.46(2H,dd,J=7,5 Hz),191(3H,d,J=7 Hz),1.22-1.17(2H,m),109-1.03(2H,m)；
MS(ES)m/z：471[M+H]+.
(實施例43)1-{4-[3-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-氟苯基}-3-(2-羥基乙基)脲
在參考例96中所得到之化合物(46.2mg，0.125mmol)的四氫呋喃(1.0mL)溶液中，於0℃添加三乙基胺(35.0μL，0.251mmol)及三光氣(18.6mg，0.0627mmol)，於同溫攪拌15分鐘，繼而，添加2-胺基乙醇(23.7mg，0.376mmol)之四氫呋喃(1.0mL)溶液，進一步於同溫攪拌15分鐘。在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層用飽和食鹽水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，藉由將所得到之殘餘物以己烷-二氯甲烷(2：1，v/v)洗淨，得到標題化合物(49.4mg，產率：87%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：8.92(1H,d,J=3 Hz),8.52(1H,d,J=3 Hz),8.48 (1H,t,J=8 Hz),7.94(1H,d,J=9 Hz),7.91-7.85(2H,m),7.67(1H,dd,J=9,3 Hz),7.01(1H,t,J=5 Hz),6.08(1H,q,J=7 Hz),4.80(1H,t,J=5 Hz),3.6(2H,td,J=6,5 Hz),3.42-3.37(1H,m),3.19(2H,td,J=6,5 Hz),1.77(3H,d,J=7 Hz),1.07-0.98(4H,m)；
MS(ES)m/z：456[M+H]+.
使用在參考例中所得到之化合物或實施例中所得到之化合物，並參考上述實施例，得到下表之化合物。
(製劑例)
以摻合機將5g之實施例中所得到之化合物、90g之乳糖、34g之玉米澱粉、20g之結晶纖維素及1g之硬脂酸鎂混合後，藉由以打錠機打錠，可得到錠劑。
(試驗例1)小鼠oGTT試驗(oral glucose tolerance test(口服葡萄糖耐受性試驗))
化合物之投與液係使用0.5w/v%甲基纖維素溶液，一面用瑪瑙研缽粉碎，一面調製懸浮液使濃度成為如1mg/mL。動物係使用雄性C57/BL6J小鼠(日本Charles River股份有限公司)，於6週齡至8週齡時購入，於9週齡至13週齡時使用。以試驗日前日之17時至18時之間為目標開始絶食，於絶食約16小時至17小時後開始試驗。每群各使用5隻。從尾静脈進行採血後，將化合物懸浮液以如成為10mg/kg之劑量口服投與。對於陰性對照群，投與0.5w/v%甲基纖維素溶液。從經口投與起25分鐘後，從尾静脈採血，從經口投與起30分鐘後，將30w/v%葡萄糖溶液以10mL/kg之劑量經口投與。從給予葡萄糖負荷算起15分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘後從尾静脈採血。將採取之血液離心分取血漿，並以Glucoroder-GXT(A&T股份有限公司)測定血漿血糖值(mg/dL)。對於每一個體，使用糖負荷5分鐘前、糖負荷15分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘後之血糖值來算出AUC(mg/dL‧min)。算出每群之AUC平均值，算出與陰性對照群比較之AUC降低率(%)，作為藥效之指標。
結果，在實施例中得到之全部化合物皆呈現4%以上 之AUC降低率。
(試驗例2)大鼠oGTT試驗例及血中化合物濃度測定試驗
秤量化合物，使懸浮於溶劑(0.5w/v%甲基纖維素或20w/v%環糊精)中如濃度成為1~10mg/mL，而調製成投與液。視需要，將所調製之投與液用前述溶劑依序稀釋，調製複數個用量之投與液。動物係使用Zucker肥胖大鼠(Zucker fatty rat)(日本Charles River)或Zucker糖尿病性肥胖大鼠(Zucker diabetic fatty(ZDF)rat)(日本Charles River)之10~18週齡雄鼠。於試驗之2日前測定血糖值、體重、血中胰島素值，使各參數係成為如均等而分群為各群之n=5至8。於試驗實施日之前日15時左右進行絶食。試驗當日，對大鼠以1~5mL/kg之劑量經口投與藉由前述之方法所調製之化合物投與液，其30分鐘後以4~5mL/kg之劑量經口投與25~50w/v%葡萄糖溶液。採血係在化合物投與前、葡萄糖投與5分鐘前、葡萄糖投與30、60、120及180分鐘後，從大鼠尾静脈進行。將所得到之血液離心後，分離血漿，並以Glucoroder-GXT(A&T股份有限公司)測定血漿血糖值。算出各群之葡萄糖投與後之血糖值的AUC，將相對於載劑投與群之血糖值AUC的降低率(%)表記作為化合物之藥效。
使用以上述方法所得到之血漿於受檢測化合物之血中濃度的測定。又，為了測定受檢測化合物之血中濃度，於投與後4小時至8小時，亦於24小時後進行採血。 將血漿進行除蛋白處理後，供應於液體層析‧質量分析器，算出血中之化合物濃度。
(試驗例3)β細胞(胰臟)之保護試驗
參照Junko Ogawa,et al.,Life Sciences Vol.65,No.12 pp.1287-1296(1999)中記載之方法，可確認受檢測化合物之β細胞(胰臟)保護作用。
[產業上之可利用性]
本發明之化合物或其藥學上可容許之鹽，作為用於治療及/或預防1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、其他要因所造成之高血糖症、耐糖能力不全、糖尿病關連疾病、糖尿病合併症等，用於保護β細胞或胰臟之醫藥組成物的有效成分係有用。

Claims (15)

  1. 一種化合物或其藥學上可容許之鹽，其係以通式(I)表示： (式中，環A為 *為與苯環鍵結之位置；X為CH或N；R1為-C(=O)-NH-R5、-NH-C(=O)-NH-R5或-S(=O)2-R5；R2為-F或-H；R3為-CH3或-C2H5；R4為 ，R5為-H、或可經1~3個-OH取代之C1~C6烷基、C3~C6環烷基或
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中環A為 R1為-C(=O)-NH-R5或-NH-C(=O)-NH-R5；R2為-F；R4為
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中環A為 R1為-C(=O)-NH-R5；R2為-F；R4為 R5為羥基異丙基或環丙基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中環A為 R1為-C(=O)-NH-R5或-S(=O)2-R5；R3為-CH3；R4為 R5為可經1~3個-OH取代之C1~C6烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中環A為 R1為-C(=O)-NH-R5或-NH-C(=O)-NH-R5；R2為-F；R3為-CH3；R4為 R5為-H、或可經1~3個-OH取代之C1~C6烷基或C3~C6環烷基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中環A為 R1為-C(=O)-NH-R5或-NH-C(=O)-NH-R5；R2為-F；R4為 R5為-H、或可經1~3個-OH取代之C1~C6烷基或C3~C6環烷基。
  7. 一種化合物或其藥學上可容許之鹽，其係以通式(II)表示： (式中，R3為-CH3或-C2H5；R6為可經1~3個-OH取代之C1~C6烷基或C3~C6環烷基；R7為
  8. 一種化合物或其藥學上可容許之鹽，其係以通式(III)表示： (式中，X為CH或N；R3為-CH3或-C2H5；R8為-H、或可經選自取代基群α之1~3個取代基取代之C1~C6烷基；R9為 取代基群α為-OH、-O-C(=O)-O-CH3或-O-C(=O)-NH-C2H5)。
  9. 一種化合物或其藥學上可容許之鹽，其中該化合物係選自包含下列之族群：1-[4-(4-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-氟苯基]-3-(2-羥基乙基) 脲；4-{4-[(1R)-1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}-N-[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-甲基丙基]-2-氟苯甲醯胺；1-(4-{4-[(1R)-1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-2H-1,2,3-三唑-2-基}-2-氟苯基)-3-(2-羥基乙基)脲；4-(5-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]丙基}-2H-四唑-2-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺；4-(5-{1-[4-(環丙基羰基)苯氧基]乙基}-1,3-噻唑-2-基)-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺；4-[4-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-唑-2-基]-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺；N-環丙基-4-[4-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-唑-2-基]-2-氟苯甲醯胺；1-{4-[4-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,3-唑-2-基]-2-氟苯基}-3-(2-羥基乙基)脲；4-{5-[(1R)-1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基]-1,2,4-二唑-3-基}-2-氟-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲醯胺；1-{4-[5-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-二唑-3-基]-2-氟苯基}-3-(2-羥基乙基)脲；4-[3-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥基甲基) 乙基]苯甲醯胺；及1-{4-[3-(1-{[6-(環丙基羰基)吡啶-3-基]氧基}乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-2-氟苯基}-3-(2-羥基乙基)脲。
  10. 一種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1至9項之任1項之化合物或其藥學上可容許之鹽作為有效成分。
  11. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其係用於治療1型糖尿病、2型糖尿病或肥胖。
  12. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其係用於保護β細胞或胰臟。
  13. 如申請專利範圍第1至9項之任1項之化合物或其藥學上可容許之鹽的使用，其係用於製造醫藥組成物。
  14. 一種治療疾病之方法，其係包含對哺乳動物投與如申請專利範圍第1至9項之任1項之化合物或其藥學上可容許之鹽。
  15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該哺乳動物為人類。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013108800A1 (ja) 2012-01-18 2013-07-25 第一三共株式会社 置換フェニルアゾール誘導体
JP2017119628A (ja) * 2014-05-09 2017-07-06 日産化学工業株式会社 置換アゾール化合物及び糖尿病治療薬
WO2017104782A1 (ja) * 2015-12-17 2017-06-22 第一三共株式会社 オキサジアゾール化合物の製造方法
EP3766879A1 (en) * 2019-07-19 2021-01-20 Basf Se Pesticidal pyrazole derivatives
CN111388471B (zh) * 2020-03-03 2021-01-12 牡丹江医学院 一种治疗胆囊炎的药物及其应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0029974D0 (en) 2000-12-08 2001-01-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR101154830B1 (ko) 2003-12-24 2012-06-18 프로시디온 리미티드 Ｇｐｃｒ 수용체 효능제로서의 헤테로사이클릭 유도체
US7323480B2 (en) * 2004-05-25 2008-01-29 Metabolex, Inc. Substituted triazoles as modulators of PPAR and methods of their preparation
WO2007003962A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
WO2007003960A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
AU2006299092A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl-(1,2,4)-oxadiazol-5-one derivatives with phenyl group, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2007116229A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-18 Prosidion Limited Heterocyclic gpcr agonists
GB0606913D0 (en) * 2006-04-06 2006-05-17 Prosidion Ltd Compounds
EP2185544B1 (en) * 2007-07-19 2014-11-26 Cymabay Therapeutics, Inc. N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the rup3 or gpr119 for the treatment of diabetes and metabolic disorders
KR101536021B1 (ko) 2007-10-16 2015-07-10 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 피리미딜 인돌린 화합물
EP2241558A1 (en) 2009-04-03 2010-10-20 Merck Serono SA Oxadiazole derivatives
WO2010119881A1 (ja) 2009-04-15 2010-10-21 第一三共株式会社 インドリン化合物
RU2536409C2 (ru) 2009-08-05 2014-12-20 Дайити Санкио Компани, Лимитед Амидное производное
JP5546543B2 (ja) 2009-08-05 2014-07-09 第一三共株式会社 スルホン誘導体
BR112013009043B8 (pt) 2010-10-14 2019-09-17 Daiichi Sankyo Co Ltd composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
BR112014001767A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-14 Daiichi Sankyo Co Ltd composto, composição farmaccêutica, uso de um composto, e, método para o tratamento de uma doença
WO2013108800A1 (ja) 2012-01-18 2013-07-25 第一三共株式会社 置換フェニルアゾール誘導体

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