JP5546543B2 - スルホン誘導体 - Google Patents
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Description
(1)一般式(I):
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル基であり、
R4は、C1〜C6アルキル基であり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、ハロゲン原子またはC1〜C6アルキル基であり、
mおよびnは、それぞれ独立して、0〜4の整数であり、
V、W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、CHまたはNである)
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩;
(2)YおよびZが共にCHである、(1)に記載の化合物;
(3)VおよびWが共にCHである、(1)または(2)に記載の化合物;
(4)XがNである、(1)〜(3)いずれか1項に記載の化合物;
(5)R1がC1〜C3アルキル基である、(1)〜(4)いずれか1項に記載の化合物;
(6)R1が、メチル基である、(1)〜(4)いずれか1項に記載の化合物;
(7)R2が、水素原子またはC1〜C3アルキル基である、(1)〜(6)いずれか1項に記載の化合物;
(8)R2が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である、(1)〜(6)いずれか1項に記載の化合物;
(9)R3が、水素原子またはC1〜C3アルキル基である、(1)〜(8)いずれか1項に記載の化合物;
(10)R3が、水素原子またはメチル基である、(1)〜(8)いずれか1項に記載の化合物;
(11)R4がC1〜C3アルキル基である、(1)〜(10)いずれか1項に記載の化合物;
(12)R4が、エチル基、イソプロピル基またはtert-ブチル基である、(1)〜(10)いずれか1項に記載の化合物;
(13)R5がハロゲン原子またはC1〜C3アルキル基であり、かつ、mが1である、(1)〜(12)いずれか1項に記載の化合物;
(14)R5がフッ素原子またはメチル基であり、かつ、mが1である、(1)〜(12)いずれか1項に記載の化合物;
(15)R6がC1〜C3アルキル基であり、かつ、nが1である、(1)〜(14)いずれか1項に記載の化合物;
(16)nが0である、(1)〜(14)いずれか1項に記載の化合物;
(17)以下:
3-[3-フルオロ-4-メチルスルホニル]フェニル]-5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール;
3-[3-フルオロ-4-メチルスルホニル]フェニル]-5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]エチル}-1,2,4-オキサジアゾール;
3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブチル}-1,2,4-オキサジアゾール;
5-エチル-3-[4-(1-{3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}プロピル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール;
5-(1-{3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}プロポキシ)-2-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン;
3-[4-(1-{4-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}プロポキシ)フェニル]-5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール;
3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-{(1R)-1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール;および
5-エチル-3-(4-{[(1R)-1-{3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}プロピル]オキシ}フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール;
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩;
(18)(1)〜(17)いずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物;
(19)1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病関連疾患または肥満を治療および/または予防するための、(18)に記載の医薬組成物;
(20)β細胞または膵臓を保護するための、(18)に記載の医薬組成物;
(21)医薬組成物を製造するための、(1)〜(17)いずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用;
(22)(1)〜(17)いずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の薬理的な有効量を哺乳動物に投与することを含む、疾病を治療および/または予防する方法;ならびに、
(23)疾病が、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病関連疾患または肥満である、(22)に記載の方法;
(24)(1)〜(17)いずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の薬理的な有効量を哺乳動物に投与することを含む、β細胞または膵臓を保護する方法;
(25)哺乳動物がヒトである(22)〜(24)いずれか1項に記載の方法;
を提供する。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.42 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.28 (1H, dd, J=10Hz, 1Hz), 7.24 (1H, dd, J=10Hz, 8Hz), 2.52 (3H, s).
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.12 (1H, dd, J= 9Hz, 8Hz), 7.67 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.58 (1H, dd, J = 9Hz, 1Hz), 3.27 (3H, s).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm:
10.14 (1H, s), 7.85 (1H, t, J=12Hz, 8Hz), 7.77 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.74 (1H, dd, J=12Hz, 1 Hz), 6.07 (2H, s), 3.34 (3H, s).
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.58 (2H, d, J=9Hz), 6.92 (2H, d, J=9Hz), 4.61 (1H, t, J=6Hz), 4.25-4.20 (2H, m), 2.06-1.99 (2H, m), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.08 (3H, t, J=7Hz).
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.54 (2H, d, J=9Hz), 6.89 (2H, d, J=9Hz), 4.81 (2H, s), 4.58 (1H, t, J=6Hz), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 2.03-1.97 (2H, m), 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.08 (3H, t, J=8Hz).
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.00 (2H, d, J=9Hz), 6.95 (2H, d, J=9Hz), 4.62 (1H, t, J=6Hz), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 3.31-3.22 (1H, m), 2.05-1.99 (2H, m), 1.45 (6H, d, J=7Hz), 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.10 (3H, t, J=7Hz).
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.00 (2H, d, J=9Hz), 6.98 (2H, d, J=9Hz), 4.69 (1H, dd, J=6Hz, 5Hz), 3.31-3.25 (1H, m), 2.10-2.03 (2H, m), 1.45 (6H, d, J=7Hz), 1.13 (3H, t, J=7Hz).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm:
9.40-9.36 (1H, br-s), 7.47 (2H, d, J=9Hz), 6.72 (2H, d, J=9Hz), 5.61 (2H, s).
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.96 (2H, d, J=9Hz), 6.91 (2H, d, J=9Hz), 5.73-5.69 (1H, br-s), 3.30-3.25 (1H, m), 1.45 (7H, d, J=7Hz).
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.00 (2H, d, J=9Hz), 6.95 (2H, d, J=9Hz), 4.81 (1H, q, J=6Hz), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 3.29-3.23 (1H, m), 1.65 (3H, d, J=6Hz), 1.44 (6H, d, J=7Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz).
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.01 (2H, d, J=9Hz), 6.98 (2H, d, J=9Hz), 4.88 (1H, q, J=7Hz), 3.32-3.25 (1H, m), 1.70 (3H, d, J=7Hz), 1.45 (6H, d, J=7Hz).
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.00 (2H, d, J=9Hz), 6.95 (2H, d, J=9Hz), 4.68 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 3.26 (1H, sept, J=7Hz), 2.02-1.89 (2H, m), 1.62-1.51 (2H, m), 1.45 (6H, d, J=7Hz), 1.24 (3H, t, J=7Hz), 0.99 (3H, t, J=7Hz).
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.00 (2H, d, J=9Hz), 6.97 (2H, d, J=9Hz), 4.73 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 3.28 (1H, sept, J=7Hz), 2.05-1.97 (2H, m), 1.85-1.54 (2H, m), 1.45 (6H, d, J=7Hz), 1.00 (3H, t, J=7Hz).
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.00 (2H, d, J=8Hz), 6.96 (2H, d, J=8Hz), 4.63 (1H, t, J=6Hz), 4.23 (2H, q, J=7Hz), 2.96 (2H, q, J=7Hz), 2.02 (2H, q, J=7Hz), 1.44 (3H, t, J=7Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.10 (3H, t, J=7Hz).
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.00 (2H, d, J=9Hz), 6.99 (2H, d, J=9Hz), 4.69 (1H, t, J=6Hz), 2.97 (2H, q, J=8Hz), 2.11-2.05 (2H, m), 1.44 (3H, t, J=8Hz), 1.13 (3H, t, J=8Hz).
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.71 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.59 (1H, dd, J=10Hz, 1Hz), 7.25 (1H, dd, J= 10Hz, 8Hz), 2.57 (3H, s), 2.52 (3H, s).
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.75 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.63 (1H, dd, J=10Hz, 1Hz), 7.27 (1H, dd, J=10Hz, 8Hz), 4.37 (2H, s), 2.54 (3H, s).
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.02 (2H, d, J=12Hz), 7.62 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.54 (1H, dd, J=10Hz, 1Hz), 7.24 (1H, dd, J =10Hz, 8Hz), 7.05 (2H, d, J=12Hz), 5.39 (1H, d, J=16Hz), 5.30 (1H, d, J=16Hz), 4.81 (1H, dd, J=7Hz, 5Hz), 3.31-3.23 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.22-2.09 (2H, m), 1.45 (6H, d, J=7Hz), 1.18 (3H, t, J=7Hz).
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.98 (2H, d, J=9Hz), 7.85 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.42 (1H, dd, J=10Hz, 2Hz), 7.27 (1H, dd, J=10Hz, 8Hz), 7.10 (2H, d, J=9Hz), 5.33 (1H, t, J=7Hz), 3.29-3.20 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.29-2.12 (2H, m), 1.43 (6H, d, J=7Hz), 1.08 (3H, t, J=8Hz).
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δppm:
8.00 (2H, d, J = 9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 3.32-3.24 (1H, m), 2.13-2.02 (2H, m), 1.45 (6H, d, J = 7 Hz), 1.13 (3H, t, J= 7 Hz).
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.96 (2H, d, J = 9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9 Hz), 2.97 (2H, q, J = 8 Hz), 1.44 (3H, t, J = 8 Hz).
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.18-7.95 (5H, m), 7.17-7.03 (2H, m), 5.56 (1H, t, J=7Hz), 3.31-3.25 (1H, m), 3.30 (3H, s), 2.47-2.16 (2H, m), 1.45 (6H, d, J=7Hz), 1.16 (3H, t, J=7Hz);
MS(FAB+) m/z: 487 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.18-7.95 (5H, m), 7.17-7.03 (2H, m), 5.77 (1H, q, J=7Hz), 3.31-3.26 (1H, m), 3.30 (3H, s), 1.95 (3H, d, J=7Hz), 1.45(6H, d, J=7Hz);
MS(FAB+) m/z: 473 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.18-7.95 (5H, m), 7.17-7.03 (2H, m), 5.56 (1H, t, J=7Hz), 3.31-3.25 (1H, m), 3.30 (3H, s), 2.47-2.16 (2H, m), 1.75-1.46 (2H, m), 1.45 (6H, d, J=7Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 501 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm:
8.11-8.03 (2H, m), 7.98-7.92 (2H, m), 7.28-7.23 (2H, m), 6.08 (1H, t, J=7Hz), 3.37 (3H, s), 3.01 (2H, q, J=7Hz), 2.51-2.49 (1H, m), 2.24-2.18 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=7Hz), 1.06(3H, t, J=7Hz);
MS (FAB+) m/z: 473 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm:
8.60 (1H, d, J=3Hz), 8.08-8.02 (4H, m), 7.74 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.16 (1H, t, J=6Hz), 3.39 (3H, s), 3.37-3.30 (1H, m), 2.29-2.21 (2H, m), 1.37 (6H, d, J=6Hz), 1.08 (3H, t, J=7Hz);
MS (FAB+) m/z: 488 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.04-7.98 (4H, m), 7.70-7.67 (2H, m), 7.14-7.10 (2H, m), 5.38 (1H, t, J=7Hz), 3.32-3.23 (1H, m), 3.26 (3H, s), 2.60-2.11 (2H, m), 1.46 (6H, d, J=7Hz), 1.12 (3H, t, J=7Hz);
MS(FAB+) m/z: 486 [M+H]+.
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δppm:
8.10-7.97 (5H, m), 7.06 (2H, d, J= 9 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 3.28-3.23 (1H, m), 3.26 (3H, s), 2.35-2.20 (2H, m), 1.43 (6H, d, J = 7 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz);
MS(FAB+) m/z: 487 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.11-8.06 (2H, m), 8.01 (2H, d, J =9Hz), 8.02-7.96 (1H, m), 7.06 (2H, d, J =9Hz), 5.52 (1H, t, J =7Hz), 3.26 (3H, s), 2.95 (2H, q, J =8Hz), 2.31-2.24 (2H, m), 1.43 (3H, t, J =8Hz), 1.15(3H, t, J =7Hz);
MS (FAB+) m/z: 473 [M+H]+.
実施例で得られた化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することにより、錠剤が得られる。
2.0〜10.0mgの被検化合物を秤量した後、0.5w/v%メチルセルロース溶液を加え、1mg/mlの投与液を調製した。または1.0〜10.0mgの被検化合物を秤量した後、N,N-ジメチルホルムアミドを加え、20mg/mlの化合物溶液を作成し、さらにこれを0.5w/v%メチルセルロース溶液を用いて20倍に稀釈し、最終濃度で1mg/mlの投与液を調製した。マウスC57/BL6J(雄、6〜8週齢)を日本チャールスリバーから購入して、9〜13週齢になるまで飼育し、試験実施日の前日17時から18時に絶食を行った。試験実施日当日に尾静脈より採血後、先に調製した投与液を経口で投与した。投与30分後さらに尾静脈より採血(このときの血糖値をpre値とした)後30%グルコース溶液を10ml/kgの用量で経口投与して、グルコース負荷を行った。グルコース負荷後、さらに15、30、60および120分の時点で尾静脈より採血を行った。採取した血液を遠心分離して血漿を分離した。pre値、グルコース負荷後15、30、60および120分の血糖値を分離した血漿を用いてグルコローダーGXT(株式会社エイアンドティ)で測定し、vehicle投与群に対する血糖値AUCの低下率(%)を算出した。なお、vehicle投与群に対しては、0.5w/v%メチルセルロース溶液あるいは、5%v/v N,N-ジメチルホルムアミド/0.5w/v%メチルセルロース混合溶液を投与した。
被検化合物を秤量した後、0.5w/v%メチルセルロース溶液を用いて、懸濁液を調製する。Zucker fattyラットおよびZucker Diabetic Fattyラット(雄、8〜20週齢)を日本チャールスリバーから購入し、試験前に投与群間の血糖値および体重を指標に群わけを実施する。試験実施日の前日15から18時にラットを絶食させる。試験実施日当日に尾静脈より採血後、先に調製している懸濁液を経口で投与する。投与30分後さらに尾静脈より採血(このときの血糖値をpre値とする)後50%グルコース溶液を4ml/kgの用量で経口投与して、グルコース負荷を行う。グルコース負荷後、さらに30分、1、2および3時間の時点で尾静脈より採血を行う。採取した血液を遠心分離して血漿を分離する。pre値、グルコース負荷後30分、1、2および3時間での血糖値を分離した血漿を用いてグルコローダーGXT(株式会社エイアンドティ)で測定し、vehicle投与群に対する血糖値AUCの低下率(%)を算出する。なお、vehicle投与群に対しては、0.5w/v%メチルセルロース溶液を投与する。
Junko Ogawa, et al., Life Sciences Vol.65, No.12 pp.1287-1296 (1999) に記載の方法を参照して被検化合物のβ細胞(膵臓)保護作用を確認することができる。
Claims (21)
- 一般式(I):
(式中、R1は、C1〜C6アルキル基であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜C6アルキル基であり、
R4は、C1〜C6アルキル基であり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、ハロゲン原子またはC1〜C6アルキル基であり、
mおよびnは、それぞれ独立して、0〜4の整数であり、
V、W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、CHまたはNである)
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - YおよびZが共にCHである、請求項1に記載の化合物。
- VおよびWが共にCHである、請求項1または2に記載の化合物。
- XがNである、請求項1〜3いずれか1項に記載の化合物。
- R1がC1〜C3アルキル基である、請求項1〜4いずれか1項に記載の化合物。
- R1が、メチル基である、請求項1〜4いずれか1項に記載の化合物。
- R2が、水素原子またはC1〜C3アルキル基である、請求項1〜6いずれか1項に記載の化合物。
- R2が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である、請求項1〜6いずれか1項に記載の化合物。
- R3が、水素原子またはC1〜C3アルキル基である、請求項1〜8いずれか1項に記載の化合物。
- R3が、水素原子またはメチル基である、請求項1〜8いずれか1項に記載の化合物。
- R4がC1〜C3アルキル基である、請求項1〜10いずれか1項に記載の化合物。
- R4が、エチル基、イソプロピル基またはtert-ブチル基である、請求項1〜10いずれか1項に記載の化合物。
- R5がハロゲン原子またはC1〜C3アルキル基であり、かつ、mが1である、請求項1〜12いずれか1項に記載の化合物。
- R5がフッ素原子またはメチル基であり、かつ、mが1である、請求項1〜12いずれか1項に記載の化合物。
- R6がC1〜C3アルキル基であり、かつ、nが1である、請求項1〜14いずれか1項に記載の化合物。
- nが0である、請求項1〜14いずれか1項に記載の化合物。
- 以下:
3-[3-フルオロ-4-メチルスルホニル]フェニル]-5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール;
3-[3-フルオロ-4-メチルスルホニル]フェニル]-5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]エチル}-1,2,4-オキサジアゾール;
3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブチル}-1,2,4-オキサジアゾール;
5-エチル-3-[4-(1-{3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}プロピル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール;
5-(1-{3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}プロポキシ)-2-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン;
3-[4-(1-{4-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}プロポキシ)フェニル]-5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール;
3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-{(1R)-1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール;および
5-エチル-3-(4-{[(1R)-1-{3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}プロピル]オキシ}フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール;
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項1〜17いずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病関連疾患または肥満を治療および/または予防するための、請求項18に記載の医薬組成物。
- β細胞または膵臓を保護するための、請求項18に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物を製造するための、請求項1〜17いずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
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