WO2011016470A1 - スルホン誘導体 - Google Patents

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WO2011016470A1
WO2011016470A1 PCT/JP2010/063150 JP2010063150W WO2011016470A1 WO 2011016470 A1 WO2011016470 A1 WO 2011016470A1 JP 2010063150 W JP2010063150 W JP 2010063150W WO 2011016470 A1 WO2011016470 A1 WO 2011016470A1
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phenyl
isopropyl
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茂雄 山野井
秀紀 双木
隆廣 片桐
麻由子 秋生
克治 影近
雄 本田
康嗣 松本
隆太郎 中島
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第一三共株式会社
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel sulfone derivative having a hypoglycemic action and / or a ⁇ -cell or pancreas protecting action or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing these as an active ingredient.
  • Diabetes is a metabolic disease mainly characterized by chronic hyperglycemia due to insufficient insulin action.
  • drug therapy is generally administered together with diet therapy and exercise therapy.
  • Oral hypoglycemic agents that are a type of anti-diabetic agent include biguanides or thiazolidinediones that improve insulin resistance, sulfonylureas or glinides that promote insulin secretion from pancreatic ⁇ cells, and ⁇ that inhibit sugar absorption -Glucosidase inhibitors are used.
  • the compounds described in the above-mentioned patent documents have a problem that it is difficult to obtain a sufficient blood glucose lowering effect and ⁇ cell or pancreas protective action.
  • the above-mentioned patent document discloses a compound containing a cyclohexane ring or piperidine ring in the structure, but a compound containing a benzene ring, a pyridine ring or a pyridazine ring instead of the cyclohexane ring or piperidine ring is also described. It has not been done.
  • the present invention has a new structure that is not described or suggested in the above-mentioned patent documents, and has an excellent hypoglycemic action and ⁇ -cell or pancreas protection action, or a pharmaceutically acceptable substance thereof.
  • a pharmaceutical composition having an excellent therapeutic effect and / or preventive effect on type 1 diabetes, type 2 diabetes and the like that cause an increase in blood sugar due to abnormalities of salt and sugar metabolism, and a pharmaceutical composition having a ⁇ -cell or pancreatic protective action The purpose is to provide.
  • R 1 is a C1-C6 alkyl group
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group
  • R 4 is a C1-C6 alkyl group
  • R 5 and R 6 are each independently a halogen atom or a C1-C6 alkyl group
  • m and n are each independently an integer of 0 to 4
  • V, W, X, Y and Z are each independently CH or N
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof (2)
  • the compound according to (1), wherein Y and Z are both CH;
  • the compound according to (1) or (2), wherein both V and W are CH;
  • (4) The compound according to any one of (1) to (3), wherein X is N;
  • a sulfone compound having an excellent hypoglycemic action or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an excellent therapeutic effect and / or preventive effect for type 1 diabetes, type 2 diabetes and the like that cause an increase in blood sugar can be provided.
  • C1-C6 alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1,2-dimethyl-propyl, isopentyl. Group, hexyl group, isohexyl group and the like.
  • halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt formed by reacting the compound of the present invention with an acid or a base.
  • the salt examples include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; hydrochloride, nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate, etc.
  • Inorganic acid salts lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate; aryl sulfonates such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate; acetate and malic acid
  • Organic salts such as salts, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate; alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt; calcium salt , Alkaline earth metal salts such as magnesium salts; metal salts such as aluminum salts and iron salts; inorganic salts such as ammonium salts; t
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is left, for example, in the atmosphere, it absorbs moisture and attaches adsorbed water to form a hydrate. Such a hydrate is also included in the salt of the present invention. Is done.
  • the present invention includes all optical isomers of the compound represented by the general formula (I) and mixtures in arbitrary ratios of the optical isomers.
  • Such optical isomers can be produced, for example, using raw materials having optical activity instead of the raw materials in the production methods, reference examples and examples described later, and the production methods, reference examples and examples described later.
  • the compound produced with reference to the above can also be obtained by using an optical resolution method known in the art, for example, a diastereomer method, an enzyme reaction method, an optical resolution method by chromatography, and the like.
  • the present invention can also include a compound in which one or more atoms constituting the compound represented by the general formula (I) are substituted with an isotope of the atom.
  • isotopes There are two types of isotopes: radioactive isotopes and stable isotopes. Examples of isotopes include hydrogen isotopes ( 2 H and 3 H), carbon isotopes ( 11 C, 13 C and 14 C), nitrogen isotopes ( 13 N and 15 N), oxygen isotopes ( 15 O, 17 O and 18 O), fluorine isotopes ( 18 F) and the like.
  • a composition containing a compound labeled with an isotope is useful, for example, as a therapeutic agent, prophylactic agent, research reagent, assay reagent, diagnostic agent, in vivo diagnostic imaging agent, and the like. All isotope-labeled compounds and mixtures of isotope-labeled compounds in any proportion are also encompassed by the invention.
  • An isotope-labeled compound can be produced by a method known in the art, for example, by using a raw material labeled with an isotope instead of the raw material in the production method of the present invention described later.
  • the present invention can also include a prodrug of the compound represented by the general formula (I).
  • a prodrug is a derivative of a compound represented by the general formula (I), and refers to a compound that is enzymatically or chemically converted into the compound of the present invention in vivo.
  • Prodrugs include compounds in which the amino group in the molecule is acylated, alkylated or phosphorylated, compounds in which the carboxyl group in the molecule is esterified or amidated, and hydroxy groups in the molecule are acylated, alkylated or Examples include phosphorylated compounds (see, for example, Povl Krogsgaard-Larsen et al., “A Textbook of Drug Design and Development”, second edition, harwood academic publishers, 1996, pages 351-385). Such a prodrug can be produced from the compound represented by the general formula (I) by a method known in the art.
  • V is preferably CH.
  • W is preferably CH.
  • X is preferably N.
  • Y is preferably CH.
  • Z is preferably CH.
  • R 1 is preferably a C1-C3 alkyl group, more preferably a methyl group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group, more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group, and even more preferably an ethyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and even more preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a C1-C3 alkyl group, more preferably an ethyl group, an isopropyl group or a tert-butyl group, and even more preferably an isopropyl group.
  • R 5 is preferably a halogen atom or a C1-C3 alkyl group, more preferably a fluorine atom or a methyl group, and even more preferably a fluorine atom.
  • R 6 is preferably a C1-C3 alkyl group, and more preferably a methyl group.
  • M is preferably 0 or 1, more preferably 1.
  • N is preferably 0 or 1, more preferably 0.
  • V is CH and W is CH, X is N, Y is CH, Z is CH, R 1 and R 4 are each independently a C1-C3 alkyl group, and R 2 and R 3 are each independently A hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group, R 5 is a halogen atom or a C1-C3 alkyl group, R 6 is a C1-C3 alkyl group, m is 0 or 1, and n is 0 or 1 It is a certain combination.
  • V is CH
  • W is CH
  • X is N
  • Y is CH
  • Z is CH
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, methyl A group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is an ethyl group, an isopropyl group or a tert-butyl group
  • R 5 is a fluorine atom or a methyl group
  • M is 1 and n is 0.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the following methods A to C.
  • a commercially available compound can be used for the benzene compound, the pyridine compound, the pyridazine compound, or the sulfone compound that are starting materials in the following production methods.
  • Method A is a method for producing the compound (Ia) of the present invention in which X in the general formula (I) is N.
  • Method B is a method for producing the compound (Ib) of the present invention wherein X in the general formula (I) is CH.
  • a protecting group for these groups is optionally included. And the introduced protecting group may be removed.
  • These protecting groups are not particularly limited as long as they are usually used. For example, T. H. Greene, eP. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons , Inc. and the like.
  • the reaction for introducing these protecting groups and the reaction for removing the protecting groups can be carried out according to conventional methods such as the methods described in the above-mentioned documents.
  • R is a protecting group for carboxy group
  • Halo is a halogen atom
  • V, W, Y, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , m and n Is the same as described above.
  • Step A-I is a step of producing compound (2) by reacting compound (1) with hydroxyamine.
  • solvent used examples include methanol, ethanol, methanol / toluene mixed solvent, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide, and the like, and preferably ethanol.
  • hydroxyamine used examples include 50 w / w% hydroxyamine aqueous solution, hydroxyamine hydrochloride, and the like, and preferably 50 w / w% hydroxyamine aqueous solution.
  • Examples of the reagent used include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tert-butoxy potassium, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C., preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • post-processing may be performed according to the following procedure. After cooling the reaction solution to room temperature, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is washed with hexane.
  • Step A-II is a step of producing compound (5) by reacting compound (3) with compound (4) in the presence of a base.
  • solvent used examples include tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, acetonitrile, acetone, DMF and the like, and preferably acetonitrile.
  • Examples of the base used include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tert-butoxy potassium, sodium hydroxide, and the like, and potassium carbonate is preferable.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably 20 to 130 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 6 hours.
  • post-processing may be performed according to the following procedure. After cooling the reaction solution to room temperature, insolubles are removed using Celite. The solvent is distilled off from the reaction solution from which insolubles have been removed under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel chromatography or washed with an organic solvent, water or the like.
  • Step A-III is a step of producing compound (6) by reacting compound (5) obtained in step A-II with hydroxyamine.
  • Examples of the solvent to be used include the same solvents as those used in the A-I step, and ethanol is preferable.
  • hydroxyamine used examples include hydroxyamines similar to the hydroxyamine used in the A-I step, and a 50 w / w% hydroxyamine aqueous solution is preferable.
  • Examples of the reagent to be used include the same reagents as those used in the A-I step.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C., preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • post-processing may be performed according to the following procedure. After cooling the reaction solution to room temperature, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is washed with hexane.
  • Step A-IV is a step of producing compound (8) by reacting compound (6) obtained in step A-III with acid halide (7).
  • solvent to be used examples include THF, DMF, toluene, pyridine and the like, and preferably pyridine.
  • reagents used include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydride and the like.
  • the reaction temperature is 20 to 150 ° C, preferably 40 to 100 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 10 hours.
  • post-processing may be performed according to the following procedure. Saturated ammonium chloride, water or saturated brine is added to the reaction solution, the product is extracted using an organic solvent such as ethyl acetate, and the resulting organic layer is dried using sodium sulfate. After removing insoluble materials, the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the step A-V is a step of producing the compound (9) by hydrolyzing the compound (8) obtained in the step A-IV.
  • solvent used examples include THF, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and the like, and preferably methanol.
  • Examples of the reagent used include sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution and lithium hydroxide aqueous solution, and sodium hydroxide aqueous solution is preferable.
  • the reaction temperature is 0 to 130 ° C, preferably 20 to 70 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 4 hours.
  • post-processing may be performed according to the following procedure.
  • the reaction solution is acidified or neutralized by adding an acid such as hydrochloric acid, and the product is extracted using an organic solvent such as ethyl acetate.
  • the obtained organic layer is dried using a desiccant such as sodium sulfate. After removing insoluble materials, the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • Step A-VI is a step of producing compound (Ia) by reacting compound (2) obtained in step A-I with compound (9) obtained in step A-V.
  • Examples of the solvent used include 3-dimethyl-2-imidazolidinone and DMF.
  • reagent used examples include 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, 1-hydroxybenzotriazole and the like.
  • the reaction temperature is 30 to 130 ° C, preferably 50 to 110 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 6 hours.
  • post-processing may be performed according to the following procedure. After adding water to the reaction solution, the product is extracted using an organic solvent such as ethyl acetate. The obtained organic layer is washed with water, saturated saline, etc., and dried using a desiccant such as sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by silica gel chromatography.
  • an organic solvent such as ethyl acetate
  • the obtained organic layer is washed with water, saturated saline, etc., and dried using a desiccant such as sodium sulfate.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by silica gel chromatography.
  • the B-I step is a step of producing the compound (11) by reacting the compound (9) obtained in the above-described A-V step with the compound (10).
  • solvent to be used examples include THF, DMF, 1,4-dioxane, acetonitrile, acetone and the like, preferably DMF or acetone.
  • reagent used examples include tert-butoxy potassium, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine, and preferably triethylamine.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably 20 to 80 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 6 hours.
  • post-processing may be performed according to the following procedure. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate. The resulting organic layer is washed successively with water and saturated brine. Then, after drying with desiccants such as sodium sulfate and anhydrous sodium sulfate, the obtained residue is purified by silica gel chromatography.
  • an organic solvent such as ethyl acetate
  • the resulting organic layer is washed successively with water and saturated brine.
  • desiccants such as sodium sulfate and anhydrous sodium sulfate
  • Step B-II is a step of producing compound (12) by cyclizing compound (11) obtained in step B-I.
  • Examples of the solvent used include toluene and acetic acid.
  • Examples of the reagent to be used include ammonium trifluoroacetate and ammonium acetate, preferably ammonium trifluoroacetate.
  • the reaction temperature is 80 to 200 ° C, preferably 100 to 160 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • post-processing may be performed in the same manner as the B-I process.
  • Step B-III is a step of producing compound (Ib) by oxidizing compound (12) obtained in step B-II.
  • Examples of the solvent used include dichloromethane, dichloroethane, chloroform, and the like, preferably dichloromethane.
  • reagent used examples include hydrogen peroxide solution, peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, dimethyldioxirane, oxone (trade name), m-chloroperbenzoic acid, and the like, preferably m-chloroperbenzoic acid. It is.
  • the reaction temperature is -30 to 50 ° C, preferably -10 to 30 ° C.
  • the reaction time is 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • post-processing may be performed according to the following procedure.
  • the precipitate is filtered and diluted with ethyl acetate.
  • sodium sulfite is added, and the mixture is washed successively with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine. Thereafter, the mixture is dried using a desiccant such as sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is purified by silica gel chromatography.
  • the compound of the present invention can be produced using the above-described method, and can be easily produced from a known compound according to Reference Examples and Examples described later.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) obtained by the above method or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent hypoglycemic action, it has type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, and others.
  • Hyperglycemia impaired glucose tolerance (IGT)
  • obesity diabetes-related diseases (eg, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia, hypertension, fatty liver, metabolic syndrome, edema)
  • Heart failure angina pectoris, myocardial infarction, arteriosclerosis, hyperuricemia, gout, etc.) or diabetic complications (eg retinopathy, nephropathy, neuropathy, cataract, foot gangrene, infection, ketosis, etc.)
  • diabetic complications eg retinopathy, nephropathy, neuropathy, cataract, foot gangrene, infection, ketosis, etc.
  • It can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition that can be used for treatment and / or prevention.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof since the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent ⁇ -cell or pancreas protective action, it is used as an active ingredient in a pharmaceutical composition that can be used to protect ⁇ -cells or pancreas. obtain.
  • the compound of the present invention can also be used in combination with a therapeutic drug for diabetes, a therapeutic drug for diabetic complications, a therapeutic drug for hyperlipidemia, a therapeutic drug for hypertension and the like other than the compound of the present invention.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a mammal (eg, human, horse, cow, pig, etc., preferably human). If so, it can be administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • a mammal eg, human, horse, cow, pig, etc., preferably human. If so, it can be administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by selecting an appropriate form according to the administration method and preparing various preparations usually used.
  • an oral pharmaceutical composition examples include tablets, pills, powders, granules, capsules, liquids, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • the pharmaceutical composition in such a form comprises excipients, binders, disintegrants, lubricants, swelling agents, swelling aids, coating agents, plasticizers, stabilizers, preservatives, antioxidants that are usually used as additives.
  • Coloring agents, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, sweeteners, preservatives, buffers, diluents, wetting agents, and the like may be appropriately selected as necessary and produced according to conventional methods.
  • parenteral pharmaceutical composition examples include injections, ointments, gels, creams, poultices, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, nasal drops, suppositories, and the like.
  • the pharmaceutical composition in such a form includes stabilizers, preservatives, solubilizers, moisturizers, preservatives, antioxidants, flavoring agents, gelling agents, neutralizing agents, buffering agents, which are usually used as additives. Isotonic agents, surfactants, colorants, buffering agents, thickeners, wetting agents, fillers, absorption enhancers, suspending agents, binders, etc. are appropriately selected as necessary and manufactured according to conventional methods. Can be done.
  • the dose of the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on symptoms, age, body weight, etc., but in the case of oral administration, 1 to several times a day 1 to 2000mg, preferably 1 to 400mg per compound per adult, and 0.01 to 500mg per compound per adult once or several times a day for parenteral administration
  • the amount is preferably 0.1 to 300 mg.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was washed with a mixed solution of hexane-ethyl acetate (3: 1, v / v) to obtain the title compound (30.4 g, yield: 71%).
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • a compound is obtained by mixing 5 g of the compound obtained in Examples, 90 g of lactose, 34 g of corn starch, 20 g of crystalline cellulose and 1 g of magnesium stearate with a blender, and then tableting with a tableting machine.
  • Mouse oGTT (oral glucose tolerance test) test 2.0 to 10.0 mg of a test compound was weighed and then a 0.5 w / v% methylcellulose solution was added to prepare a 1 mg / ml administration solution. Alternatively, weigh 1.0 to 10.0 mg of the test compound, add N, N-dimethylformamide to make a 20 mg / ml compound solution, and dilute it 20 times with 0.5 w / v% methylcellulose solution. Then, a 1 mg / ml administration solution was prepared at a final concentration.
  • mice C57 / BL6J male, 6-8 weeks old were purchased from Japan Charles River, reared until 9-13 weeks of age, and fasted from 17:00 to 18:00 the day before the test.
  • blood was collected from the tail vein, and the previously prepared administration solution was orally administered.
  • 30 minutes after administration blood was collected from the tail vein (the blood glucose level at this time was pre-valued), and a 30% glucose solution was orally administered at a dose of 10 ml / kg to perform glucose loading.
  • glucose loading blood was collected from the tail vein at 15, 30, 60 and 120 minutes. The collected blood was centrifuged to separate plasma.
  • Glucose loader GXT (A & T Co., Ltd.) was used to measure blood glucose levels at 15, 30, 60 and 120 minutes after glucose loading. ) was calculated. In addition, 0.5 w / v% methylcellulose solution or 5% v / v N, N-dimethylformamide / 0.5 w / v% methylcellulose mixed solution was administered to the vehicle administration group.
  • the compounds of Examples 2, 7, 8, 11 and 22 decrease AUC by 5% or more and less than 15%, and the compounds of Examples 1, 3 to 6, 18 and 23 decrease AUC by 15% or more I let you.
  • Rat oGTT oral glucose tolerance test
  • rat blood compound concentration measurement test A test compound is weighed and then a suspension is prepared using a 0.5 w / v% methylcellulose solution.
  • Zucker fatty rats and Zucker Diabetic Fatty rats male, 8-20 weeks old are purchased from Nippon Charles River and grouped according to blood glucose levels and body weights between treatment groups before the test. Rats are fasted at 15-18 o'clock the day before the test. On the day of the test, blood is collected from the tail vein, and the previously prepared suspension is administered orally.
  • the plasma obtained by the above method is used for measuring the plasma concentration of the test compound. Furthermore, in order to measure the plasma concentration of the test compound, blood is also collected from 4 to 8 hours and 24 hours after administration. After deproteinizing the plasma, the compound concentration in the plasma is calculated using a liquid chromatography / mass spectrometer.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof treats and / or treats type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, hyperglycemia due to other factors, glucose intolerance, diabetes related diseases, diabetic complications and the like. Or, for prevention, it is useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition for protecting ⁇ cells or pancreas.

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Abstract

優れた血糖降下作用を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、ならびに、糖代謝異常により血糖上昇を生ずる1型糖尿病、2型糖尿病などに対して優れた治療効果および／または予防効果を有する医薬組成物を提供すること。 一般式(I)： で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

Description

スルホン誘導体
　本発明は、血糖降下作用および／またはβ細胞もしくは膵臓保護作用を有する新規なスルホン誘導体またはその薬学的に許容され得る塩、および、これらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
　糖尿病は、インスリン作用不足による慢性の高血糖状態を主たる特徴とする代謝性疾患である。糖尿病の治療には、一般的に、食事療法および運動療法と共に薬物療法が施される。糖尿病治療薬の一種である経口血糖降下剤としては、インスリン抵抗性を改善するビグアナイド剤またはチアゾリジンジオン剤、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進するスルホニルウレア剤またはグリニド系薬剤、糖吸収を阻害するα-グルコシダーゼ阻害剤などが使用されている。
　しかし、ビグアナイド剤には消化器症状と乳酸アシドーシス、チアゾリジンジオン剤には体重増加と浮腫、スルホニルウレア剤およびグリニド系薬剤には低血糖や長期使用による２次無効、α-グルコシダーゼ阻害剤には下痢などの副作用があることが報告されている。従って、このような問題を解決した経口血糖降下剤の開発が望まれている。
　また、近年、新たな構造を有する経口血糖降下剤としてピペリジン系化合物なども開発されている（例えば、特許文献１～４を参照のこと）。
国際公開第07/116229号パンフレット 国際公開第07/003960号パンフレット 国際公開第07/003962号パンフレット 国際公開第05/061489号パンフレット
　しかし、上記特許文献に記載されている化合物では、充分な血糖降下作用、β細胞もしくは膵臓の保護作用が得られにくい問題があった。また、上記特許文献には、シクロヘキサン環またはピペリジン環を構造に含む化合物は開示されているが、シクロヘキサン環またはピペリジン環の代わりにベンゼン環、ピリジン環またはピリダジン環を構造に含む化合物は記載も示唆もされていない。そこで、本発明は、上記特許文献には記載も示唆もされていない新しい構造を有し、かつ、優れた血糖降下作用およびβ細胞または膵臓の保護作用を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、糖代謝異常により血糖上昇を生ずる1型糖尿病、2型糖尿病などに対して優れた治療効果および／または予防効果を有する医薬組成物、ならびに、β細胞または膵臓保護作用を有する医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明は、
（１）一般式(I)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、R1は、C1～C6アルキル基であり、
　R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子またはC1～C6アルキル基であり、
　R4は、C1～C6アルキル基であり、
　R5およびR6は、それぞれ独立して、ハロゲン原子またはC1～C6アルキル基であり、
　mおよびnは、それぞれ独立して、0～4の整数であり、
　V、W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、CHまたはNである）
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩；
（２）YおよびZが共にCHである、（１）に記載の化合物；
（３）VおよびWが共にCHである、（１）または（２）に記載の化合物；
（４）XがNである、（１）～（３）いずれか１項に記載の化合物；
（５）R1がC1～C3アルキル基である、（１）～（４）いずれか１項に記載の化合物；
（６）R1が、メチル基である、（１）～（４）いずれか１項に記載の化合物；
（７）R2が、水素原子またはC1～C3アルキル基である、（１）～（６）いずれか１項に記載の化合物；
（８）R2が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である、（１）～（６）いずれか１項に記載の化合物；
（９）R3が、水素原子またはC1～C3アルキル基である、（１）～（８）いずれか１項に記載の化合物；
（１０）R3が、水素原子またはメチル基である、（１）～（８）いずれか１項に記載の化合物；
（１１）R4がC1～C3アルキル基である、（１）～（１０）いずれか１項に記載の化合物；
（１２）R4が、エチル基、イソプロピル基またはtert-ブチル基である、（１）～（１０）いずれか１項に記載の化合物；
（１３）R5がハロゲン原子またはC1～C3アルキル基であり、かつ、mが1である、（１）～（１２）いずれか１項に記載の化合物；
（１４）R5がフッ素原子またはメチル基であり、かつ、mが1である、（１）～（１２）いずれか１項に記載の化合物；
（１５）R6がC1～C3アルキル基であり、かつ、nが1である、（１）～（１４）いずれか１項に記載の化合物；
（１６）nが0である、（１）～（１４）いずれか１項に記載の化合物；
（１７）以下：
3-[3-フルオロ-4-メチルスルホニル]フェニル]-5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール；
3-[3-フルオロ-4-メチルスルホニル]フェニル]-5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]エチル}-1,2,4-オキサジアゾール；
3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブチル}-1,2,4-オキサジアゾール；
5-エチル-3-[4-(1-{3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}プロピル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール；
5-(1-{3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}プロポキシ)-2-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン；
3-[4-(1-{4-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}プロポキシ)フェニル]-5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール；
3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-{(1R)-1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール；および
5-エチル-3-(4-{[(1R)-1-{3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}プロピル]オキシ}フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール；
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩；
（１８）（１）～（１７）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物；
（１９）1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病関連疾患または肥満を治療および／または予防するための、（１８）に記載の医薬組成物；
（２０）β細胞または膵臓を保護するための、（１８）に記載の医薬組成物；
（２１）医薬組成物を製造するための、（１）～（１７）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用；
（２２）（１）～（１７）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の薬理的な有効量を哺乳動物に投与することを含む、疾病を治療および／または予防する方法；ならびに、
（２３）疾病が、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病関連疾患または肥満である、（２２）に記載の方法；
（２４）（１）～（１７）いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の薬理的な有効量を哺乳動物に投与することを含む、β細胞または膵臓を保護する方法；
（２５）哺乳動物がヒトである（２２）～（２４）いずれか１項に記載の方法；
を提供する。
　本発明により、優れた血糖降下作用を有するスルホン系化合物またはその薬学的に許容され得る塩、ならびに、血糖上昇を引き起こす1型糖尿病、2型糖尿病などに対して優れた治療効果および／または予防効果を有する医薬組成物を提供することができる。
　本明細書において、「C1～C6アルキル基」とは、炭素数1～6個の直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル基をいう。具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、1,2-ジメチル-プロピル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。
　本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。
　本明細書において、「薬学的に許容され得る塩」とは、本発明の化合物と酸または塩基とを反応させることにより形成される塩をいう。
　塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；塩酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩などの金属塩；アンモニウム塩などの無機塩；t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などの有機塩などのアミン塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩などが挙げられる。
　本発明の化合物は、例えば、大気中に放置したりすることにより、水分を吸収して吸着水が付き、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
　本発明の化合物は、その分子内に不斉炭素原子を有する場合があるので、光学異性体が存在する。これらの異性体、およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、すなわち一般式(I)で表されている。従って、本発明は、一般式(I)で表される化合物の光学異性体、および、この光学異性体の任意の割合の混合物をすべて包含する。このような光学異性体は、例えば、後述の製造方法、参考例、実施例における原料の代わりに光学活性を有する原料を用いて製造することもできるし、後述の製造方法、参考例、実施例などを参照して製造された化合物を当該分野で公知の光学分割方法、例えば、ジアステレオマー法、酵素反応法、クロマトグラフィーによる光学分割方法などを使用して得ることもできる。
　本発明はまた、一般式(I)で表される化合物を構成する原子の1以上が、その原子の同位体で置換された化合物を包含し得る。同位体には放射性同位体および安定同位体の２種類が存在し、同位体の例としては、例えば、水素の同位体（2Hおよび3H）、炭素の同位体（11C、13Cおよび14C）、窒素の同位体（13Nおよび15N）、酸素の同位体（15O、17Oおよび18O）、フッ素の同位体（18F）などが挙げられる。同位体で標識された化合物を含む組成物は、例えば、治療剤、予防剤、研究試薬、アッセイ試薬、診断剤、インビボ画像診断剤などとして有用である。同位体で標識された化合物、および、同位体で標識された化合物の任意の割合の混合物もすべて本発明に包含される。同位体で標識された化合物は、当該分野で公知の方法により、例えば、後述する本発明の製造方法における原料の代わりに同位体で標識された原料を用いることにより、製造することができる。
　本発明はまた、一般式（I）で表される化合物のプロドラッグを包含し得る。プロドラッグとは、一般式（I）で表される化合物の誘導体であり、生体内で酵素的または化学的に、本発明の化合物に変換される化合物をいう。
　プロドラッグとしては、分子内のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物、分子内のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物、分子内のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物などが挙げられる（例えば、Povl Krogsgaard-Larsenら、「A Textbook of Drug Design and Development」第二版、harwood academic publishers、1996年、351～385頁参照）。このようなプロドラッグは、当該分野で公知の方法により一般式（I）で表される化合物から製造され得る。
　Vは、好ましくは、CHである。
　Wは、好ましくは、CHである。
　Xは、好ましくは、Nである。
　Yは、好ましくはCHである。
　Zは、好ましくは、CHである。
　R1は、好ましくは、C1～C3アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。
　R2は、好ましくは、水素原子またはC1～C3アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基であり、さらにより好ましくは、エチル基である。
　R3は、好ましくは、水素原子またはC1～C3アルキル基であり、より好ましくは、水素原子またはメチル基であり、さらにより好ましくは、水素原子である。
　R4は、好ましくは、C1～C3アルキル基であり、より好ましくは、エチル基、イソプロピル基またはtert-ブチル基であり、さらにより好ましくは、イソプロピル基である。
　R5は、好ましくは、ハロゲン原子またはC1～C3アルキル基であり、より好ましくは、フッ素原子またはメチル基であり、さらにより好ましくはフッ素原子である。
　R6は、好ましくは、C1～C3アルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。
　mは、好ましくは、0または1であり、より好ましくは、1である。
　nは、好ましくは、0または1であり、より好ましくは、0である。
　一般式(I)におけるV、W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、mおよびnの好ましい組み合わせは、VがCHであり、WがCHであり、XがNであり、YがCHであり、ZがCHであり、R1およびR4がそれぞれ独立してC1～C3アルキル基であり、R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子またはC1～C3アルキル基であり、R5がハロゲン原子またはC1～C3アルキル基であり、R6がC1～C3アルキル基であり、mが0または1であり、nが0または1である組み合わせである。
　より好ましい組み合わせは、VがCHであり、WがCHであり、XがNであり、YがCHであり、ZがCHであり、R1がメチル基であり、R2が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基であり、R3が水素原子またはメチル基であり、R4がエチル基、イソプロピル基またはtert-ブチル基であり、R5がフッ素原子またはメチル基であり、mが1であり、nが0である組み合わせである。
　本発明の化合物は、例えば、以下のA～C法により製造することができる。なお、以下の製造方法における出発原料であるベンゼン系化合物、ピリジン系化合物、ピリダジン系化合物またはスルホン系化合物は、市販の化合物を使用することができる。
　A法は、一般式(I)におけるXがNである本発明の化合物（Ia）を製造する方法である。
　B法は、一般式(I)におけるXがCHである本発明の化合物（Ib）を製造する方法である。
　後述の方法の各工程の反応において、反応基質となる化合物が、目的の反応を阻害する基（例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基など）を有する場合、必要に応じて、これらの基への保護基の導入および導入した保護基の除去を行なってもよい。これらの保護基としては、通常用いられる保護基であれば特に限定されないが、例えば、T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.などに記載された保護基が挙げられる。これらの保護基の導入反応、および、当該保護基の除去反応は、上記文献に記載された方法などの常法に従って行うことができる。
　A法またはB法における各工程の説明を以下に記載する。
A法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Rはカルボキシ基の保護基であり、Haloはハロゲン原子であり、V、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、mおよびnは、前述と同様である。）
　A-I工程は、化合物(1)をヒドロキシアミンと反応させて化合物(2)を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、メタノール／トルエン混合溶媒、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、好ましくはエタノールである。
　使用されるヒドロキシアミンとしては、50w/w％ヒドロキシアミン水溶液、ヒドロキシアミン塩酸塩などが挙げられ、好ましくは、50w/w％ヒドロキシアミン水溶液である。
　使用される試薬としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、tert-ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。
　反応温度は0～150℃であり、好ましくは、50～100℃である。反応時間は10分間～24時間であり、好ましくは、30分間～5時間である。
　後処理が必要な場合は、例えば、次の手順に従って後処理を行えばよい。反応液を室温に冷却した後、減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣をヘキサンで洗浄する。
　A-II工程は、化合物(3)を、塩基の存在下、化合物(4)と反応させて化合物(5)を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（THF）、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、DMFなどが挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。
　使用される塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、tert-ブトキシカリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは、炭酸カリウムである。
　反応温度は0～150℃であり、好ましくは、20～130℃である。反応時間は30分間～24時間であり、好ましくは、30分間～6時間である。
　後処理が必要な場合は、例えば、次の手順に従って後処理を行えばよい。反応液を室温に冷却した後、不溶物をセライトを用いて除去する。不溶物を除去した反応液から、減圧下で、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するか、または、有機溶媒、水などで洗浄する。
　A-III工程は、A-II工程で得られる化合物(5)を、ヒドロキシアミンと反応させて化合物(6)を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、例えば、A-I工程で使用される溶媒と同様の溶媒が挙げられ、好ましくは、エタノールである。
　使用されるヒドロキシアミンとしては、例えば、A-I工程で使用されるヒドロキシアミンと同様のヒドロキシアミンが挙げられ、好ましくは、50w/w％ヒドロキシアミン水溶液である。
　使用される試薬としては、例えば、例えば、A-I工程で使用される試薬と同様の試薬が挙げられる。
　反応温度は0～150℃であり、好ましくは、50～100℃である。反応時間は10分間～24時間であり、好ましくは、30分間～5時間である。
　後処理が必要な場合は、例えば、次の手順に従って後処理を行えばよい。反応液を室温に冷却した後、減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣をヘキサンで洗浄する。
　A-IV工程は、A-III工程で得られる化合物(6)と酸ハロゲン化物(7)とを反応させて、化合物(8)を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、THF、DMF、トルエン、ピリジンなどが挙げられ、好ましくは、ピリジンである。
　使用される試薬としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウムなどが挙げられる。
　反応温度は20～150℃であり、好ましくは、40～100℃である。反応時間は30分間～24時間であり、好ましくは、30分間～10時間である。
　後処理が必要な場合は、例えば、次の手順に従って後処理を行えばよい。反応液に飽和塩化アンモニウム、水または飽和食塩水を加え、酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて生成物を抽出し、得られた有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥する。不溶物を除去した後、減圧下で、溶媒を留去する。
　A-V工程は、A-IV工程で得られる化合物(8)を加水分解することにより、化合物(9)を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、THF、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどが挙げられ、好ましくは、メタノールである。
　使用される試薬としては、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などが挙げられ、好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液である。
　反応温度は0～130℃であり、好ましくは、20～70℃である。反応時間は30分間～12時間であり、好ましくは、30分間～4時間である。
　後処理が必要な場合は、例えば、次の手順に従って後処理を行えばよい。反応液に塩酸などの酸を加えて酸性または中性とし、酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて生成物を抽出する。得られた有機層を硫酸ナトリウムなどの乾燥剤を用いて乾燥する。不溶物を除去した後、減圧下で、溶媒を留去する。
　A-VI工程は、A-I工程で得られる化合物(2)とA-V工程で得られる化合物(9)とを反応させて、化合物(Ia)を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、DMFなどが挙げられる。
　使用される試薬としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが挙げられる。
　反応温度は30～130℃であり、好ましくは、50～110℃である。反応時間は30分間～12時間であり、好ましくは、30分間～6時間である。
　後処理が必要な場合は、例えば、次の手順に従って後処理を行えばよい。反応液に水を加えた後、酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて生成物を抽出する。得られた有機層を水、飽和食塩水などで洗浄し、硫酸ナトリウムなどの乾燥剤を用いて乾燥する。減圧下で、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
B法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Halo、V、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、mおよびnは、前述と同様である。）
　B-I工程は、前述のA-V工程で得られる化合物(9)と化合物(10)とを反応させて、化合物(11)を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、THF、DMF、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、アセトンなどが挙げられ、好ましくは、DMFまたはアセトンである。
　使用される試薬としては、tert-ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ、好ましくは、トリエチルアミンである。
　反応温度は0～100℃であり、好ましくは、20～80℃である。反応時間は30分間～24時間であり、好ましくは、30分間～6時間である。
　後処理が必要な場合は、例えば、次の手順に従って後処理を行えばよい。反応液に水を加え、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、得られた有機層を、水および飽和食塩水で順次洗浄する。その後、硫酸ナトリウム、無水硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
　B-II工程は、B-I工程で得られる化合物(11)を環化させて化合物(12)を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、トルエン、酢酸などが挙げられる。
　使用される試薬としては、トリフルオロ酢酸アンモニウム、酢酸アンモニウムなどが挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸アンモニウムである。
　反応温度は80～200℃であり、好ましくは、100～160℃である。反応時間は30分間～24時間であり、好ましくは、30分間～12時間である。
　後処理が必要な場合は、例えば、B-I工程と同様に後処理を行えばよい。
　B-III工程は、B-II工程で得られる化合物(12)を、酸化することにより化合物(Ib)を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどが挙げられ、好ましくは、ジクロロメタンである。
　使用される試薬としては、過酸化水素水、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、ジメチルジオキシラン、オキソン（商品名）、m-クロロ過安息香酸などが挙げられ、好ましくは、m-クロロ過安息香酸である。
　反応温度は-30～50℃であり、好ましくは、-10～30℃である。反応時間は5分間～24時間であり、好ましくは、10分間～12時間である。
　後処理が必要な場合は、例えば、次の手順に従って後処理を行えばよい。析出物をろ過した後、酢酸エチルで希釈する。次いで、亜硫酸ナトリウムを加えて、1N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄する。その後、硫酸ナトリウムなどの乾燥剤を用いて乾燥し、減圧下で、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
　本発明の化合物は、上記方法を用いて製造できる他、公知の化合物から、後述する参考例および実施例に従って、容易に製造することができる。
　上記方法で得られる一般式(I)で表される本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、優れた血糖降下作用を有するため、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、その他の要因による高血糖症、耐糖能不全（impaired glucose tolerance：IGT）、肥満、糖尿病関連疾患（例えば、高脂血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常、高血圧症、脂肪肝、メタボリックシンドローム、浮腫、心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風など）または糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症、神経障害、白内障、足壊疽、感染症、ケトーシスなど）の治療および／または予防に使用され得る医薬組成物の有効成分として使用され得る。
　また、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、優れたβ細胞または膵臓保護作用を有するため、β細胞または膵臓を保護するために使用され得る医薬組成物の有効成分として使用され得る。
　本発明の化合物はまた、本発明の化合物以外の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧症治療薬などと併用して使用することもできる。
　一般式(I)で表される本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含有する医薬組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ブタなど、好ましくはヒト）に投与される場合には、全身的または局所的に、経口または非経口で投与され得る。
　本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適切な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。
　経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物は、添加剤として通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。
　非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物は、添加剤として通常用いられる安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。
　一般式(I)で表される本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与量は、症状、年齢、体重などにより異なるが、経口投与の場合には、1日1～数回、成人一人一回当たり、化合物換算量で1～2000mg、好ましくは1～400mgであり、非経口投与の場合には、１日1～数回、成人一人一回当たり、化合物換算量0.01～500mg、好ましくは0.1～300mgである。
　以下、参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（参考例1）3-フルオロ-4-メチルチオベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　3,4-ジフルオロベンゾニトリル（7.00g、50.3mmol）のジメチルホルムアミド（100mL）溶液に、氷水冷下、ナトリウムチオメトキシド（3.88g、55.3mmol）を20分かけて加え、さらに同温にて20分間撹拌した。反応液に水（200mL）を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄することにより標記化合物の粗生成物を得た。得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去することにより標記化合物（7.30g、収率：87％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.42 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.28 (1H, dd, J=10Hz, 1Hz), 7.24 (1H, dd, J=10Hz, 8Hz), 2.52 (3H, s).
（参考例2）3-フルオロ-4-メチルスルホニルベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　参考例1で得られた化合物（7.30g、43.7mmol）の塩化メチレン（220mL）溶液に、氷水冷下、3-クロロ過安息香酸（24.3g、91.7mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した後、さらに室温にて19時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで2回抽出し、得られた有機層を1.5M亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサン-酢酸エチル（5：1、v/v）混液で洗浄することにより、標記化合物（8.27g、収率：95％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.12 (1H, dd, J= 9Hz, 8Hz), 7.67 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.58 (1H, dd, J = 9Hz, 1Hz), 3.27 (3H, s).
（参考例3）3-フルオロ-N'-ヒドロキシ-4-(メチルスルホニル)ベンゼンカルボキシイミダミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　参考例2で得られた化合物（6.28g、31.5mmol）のエタノール（63.0mL）溶液に、室温にて50％ヒドロキシルアミン水溶液（6.25mL、94.6mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した後、さらに氷水冷下、30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、2-プロパノール-水（10：1、v/v）混液で洗浄することにより、標記化合物（6.45g、収率：88％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm:
10.14 (1H, s), 7.85 (1H, t, J=12Hz, 8Hz), 7.77 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.74 (1H, dd, J=12Hz, 1 Hz), 6.07 (2H, s), 3.34 (3H, s).
（参考例4）2-(4-シアノフェノキシ)ブタン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　4-シアノフェノール（5.00g、42.0mmol）および2-ブロモ酪酸エチル（9.83g、50.4mmol）のアセトニトリル（80.0mL）溶液に、室温にて炭酸カリウム（14.5g、105mmol）を加え、80℃にて3時間撹拌した。室温に冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→2：1、v/v）で精製することにより、標記化合物（9.79g、収率：100％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.58 (2H, d, J=9Hz), 6.92 (2H, d, J=9Hz), 4.61 (1H, t, J=6Hz), 4.25-4.20 (2H, m), 2.06-1.99 (2H, m), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.08 (3H, t, J=7Hz).
（参考例5）2-{4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ}ブタン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　参考例4で得られた化合物（9.97g、42.0mmol）のエタノール（42.0mL）溶液に、室温にて50％ヒドロキシルアミン水溶液（8.32mL、126mmol）を加え、80℃にて2時間半撹拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→0：1、v/v）で精製することにより、標記化合物（9.82g、収率：88％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.54 (2H, d, J=9Hz), 6.89 (2H, d, J=9Hz), 4.81 (2H, s), 4.58 (1H, t, J=6Hz), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 2.03-1.97 (2H, m), 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.08 (3H, t, J=8Hz).
（参考例6）2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　参考例5で得られた化合物（3.00g、11.3mmol）のピリジン（16.0mL）溶液に、室温にてイソ酪酸クロリド（1.29mL、12.4mmol）を加え、100℃にて2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下にて濃縮し、水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を1M塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1、v/v）で精製することにより、標記化合物（3.25g、収率：91％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.00 (2H, d, J=9Hz), 6.95 (2H, d, J=9Hz), 4.62 (1H, t, J=6Hz), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 3.31-3.22 (1H, m), 2.05-1.99 (2H, m), 1.45 (6H, d, J=7Hz), 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.10 (3H, t, J=7Hz).
（参考例7）2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　参考例6で得られた化合物（1.50g、4.71mmol）をテトラヒドロフラン（6.00mL）とメタノール（6.00mL）の混合溶媒に溶解し、1M-水酸化ナトリウム水溶液（5.65mL、5.65mmol）を加え、室温にて30分間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、水および1M-塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサンで洗浄することにより、標記化合物（1.30g、収率：95％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.00 (2H, d, J=9Hz), 6.98 (2H, d, J=9Hz), 4.69 (1H, dd, J=6Hz, 5Hz), 3.31-3.25 (1H, m), 2.10-2.03 (2H, m), 1.45 (6H, d, J=7Hz), 1.13 (3H, t, J=7Hz).
（参考例8）N',4-ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　4-シアノフェノール（23.8g、200mmol）の2-プロパノール（400mL）溶液に、室温にて50％ヒドロキシルアミン水溶液（39.6mL、400mmol）を加え、80℃にて4時間撹拌した後、室温まで冷却した。析出した固体をろ取し、2-プロパノール-水（10：1、v/v）混液で洗浄することにより、標記化合物（26.2g、収率：86％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm:
9.40-9.36 (1H, br-s), 7.47 (2H, d, J=9Hz), 6.72 (2H, d, J=9Hz), 5.61 (2H, s).
（参考例9）4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　2-{4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ}ブタン酸エチルの代わりに、参考例8で得られた化合物（20.0g、131mmol）を用い、参考例6と同様の方法により標記化合物（19.2g、収率：72％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.96 (2H, d, J=9Hz), 6.91 (2H, d, J=9Hz), 5.73-5.69 (1H, br-s), 3.30-3.25 (1H, m), 1.45 (7H, d, J=7Hz).
（参考例10）2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピオン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　4-シアノフェノールの代わりに参考例9で得られた化合物（2.00g、9.79mmol）、2-ブロモ酪酸エチルの代わりに2-ブロモプロピオン酸エチル（2.13g、11.8mmol）を用い、参考例4と同様の方法により標記化合物（2.64g、収率：89％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.00 (2H, d, J=9Hz), 6.95 (2H, d, J=9Hz), 4.81 (1H, q, J=6Hz), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 3.29-3.23 (1H, m), 1.65 (3H, d, J=6Hz), 1.44 (6H, d, J=7Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz).
（参考例11）2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸エチルの代わりに参考例10で得られた化合物を用い、参考例7と同様の方法により標記化合物（1.26g、収率：87％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.01 (2H, d, J=9Hz), 6.98 (2H, d, J=9Hz), 4.88 (1H, q, J=7Hz), 3.32-3.25 (1H, m), 1.70 (3H, d, J=7Hz), 1.45 (6H, d, J=7Hz).
（参考例12）2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ペンタン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　2-ブロモプロピオン酸エチルの代わりに2-ブロモペンタン酸エチル（302μL、1.76mmol）を用いて、参考例10と同様の方法により標記化合物（488mg、収率：100％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.00 (2H, d, J=9Hz), 6.95 (2H, d, J=9Hz), 4.68 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 3.26 (1H, sept, J=7Hz), 2.02-1.89 (2H, m), 1.62-1.51 (2H, m), 1.45 (6H, d, J=7Hz), 1.24 (3H, t, J=7Hz), 0.99 (3H, t, J=7Hz).
（参考例13）2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ペンタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸エチルの代わりに参考例12で得られた化合物（590mg、1.78mmol）を用いて、参考例7と同様の方法により標記化合物（419mg、収率：78％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.00 (2H, d, J=9Hz), 6.97 (2H, d, J=9Hz), 4.73 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 3.28 (1H, sept, J=7Hz), 2.05-1.97 (2H, m), 1.85-1.54 (2H, m), 1.45 (6H, d, J=7Hz), 1.00 (3H, t, J=7Hz).
（参考例14）2-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　参考例5で得られた化合物（4.10g、15.4mmol）、イソ酪酸クロリドの代わりにプロピオン酸クロリド（1.47ml、17.0mmol）を用いて、参考例6と同様にして、標記化合物（1.95g、収率：42％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm: 
8.00 (2H, d, J=8Hz), 6.96 (2H, d, J=8Hz), 4.63 (1H, t, J=6Hz), 4.23 (2H, q, J=7Hz), 2.96 (2H, q, J=7Hz), 2.02 (2H, q, J=7Hz), 1.44 (3H, t, J=7Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.10 (3H, t, J=7Hz).
（参考例15）2-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸エチルの代わりに参考例14で得られた化合物（1.95g、6.41mmol）を用いて、参考例7と同様にして、標記化合物（1.77g、収率：100％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm: 
8.00 (2H, d, J=9Hz), 6.99 (2H, d, J=9Hz), 4.69 (1H, t, J=6Hz), 2.97 (2H, q, J=8Hz), 2.11-2.05 (2H, m), 1.44 (3H, t, J=8Hz), 1.13 (3H, t, J=8Hz).
（参考例16）5-ヒドロキシピリジン-2-カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　3-アミノ-6-シアノピリジン（5.00g、42.0mmol）の水（75.0mL）懸濁液に濃硫酸（21.0mL）を加えた後、氷水冷下、1.6M亜硝酸ナトリウム水溶液（29.0mL、46.4mmol）を徐々に滴下した。この懸濁液を100℃にて6時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル（100mL）で希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→1：1、v/v）で精製することにより、標記化合物を得た。
（参考例17）2-[(6-シアノピリジン-3-イル)オキシ]ブタン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　4-シアノフェノールの代わりに参考例16で得られた化合物（500mg、4.16mmol）を用いて、参考例4と同様にして標記化合物を得た。
（参考例18）2-({6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピリジン-3-イル}オキシ)ブタン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　2-(4-シアノフェノキシ)ブタン酸エチルの代わりに、参考例17で得られた化合物（958mg、4.10mmol）を用いて、参考例5と同様にして標記化合物を得た。
（参考例19）2-{[6-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}ブタン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　2-{4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ}ブタン酸エチルの代わりに、参考例18で得られた化合物（1.10g、4.18mmol）を用いて、参考例6と同様にして標記化合物を得た。
（参考例20）2-{[6-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}ブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸エチルの代わりに、参考例19で得られた化合物（1.03g、3.23mmol）を用いて、参考例6と同様にして標記化合物を得た。
（参考例21）3'-フルオロ-4'-メチルチオアセトフェノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　3, 4-ジフルオロベンゾニトリルの代わりに3',4'-ジフルオロアセトフェノン（10.0g、64.0mmol）を用い、参考例1と同様にして標記化合物（10.3g、収率：87％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.71 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.59 (1H, dd, J=10Hz, 1Hz), 7.25 (1H, dd, J= 10Hz, 8Hz), 2.57 (3H, s), 2.52 (3H, s).
（参考例22）({1-[3-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル]ビニル}オキシ)(トリメチル)シラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　参考例21で得られた化合物（500mg、2.71mmol）の塩化メチレン（14.0mL）溶液に、室温にてトリエチルアミン（605μL、4.34mmol）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（688μL、3.80mmol）を加え、30分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、次反応に用いた。
（参考例23）2-ブロモ-1-[3-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル]エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　参考例22で得られた化合物をテトラヒドロフラン（14.0mL）に溶解し、氷水冷下、N-ブロモコハク酸イミド（483mg、2.71mmol）を加え、同温にて15分間撹拌した。反応液に水および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1→2：1、v/v）で精製することにより、標記化合物（675mg、収率：95％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.75 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.63 (1H, dd, J=10Hz, 1Hz), 7.27 (1H, dd, J=10Hz, 8Hz), 4.37 (2H, s), 2.54 (3H, s).
（参考例24）2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸　2-[3-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル]-2-オキソエチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　参考例23で得られた化合物（150mg、0.570mmol）および参考例7で得られた化合物（182mg、0.627mmol）のアセトン（2.90mL）溶液に、室温にてトリエチルアミン（119μL、0.855mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去することにより、標記化合物（269mg、収率：100％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.02 (2H, d, J=12Hz), 7.62 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.54 (1H, dd, J=10Hz, 1Hz), 7.24 (1H, dd, J =10Hz, 8Hz), 7.05 (2H, d, J=12Hz), 5.39 (1H, d, J=16Hz), 5.30 (1H, d, J=16Hz), 4.81 (1H, dd, J=7Hz, 5Hz), 3.31-3.23 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.22-2.09 (2H, m), 1.45 (6H, d, J=7Hz), 1.18 (3H, t, J=7Hz).
（参考例25）3-[4-(1-{4-[3-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}プロポキシ)フェニル]-5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　参考例24で得られた化合物（164mg、0.346mmol）に、トリフルオロ酢酸アンモニウム（2.00g）を加え150℃にて4時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：0→2：1、v/v）で精製することにより、標記化合物（101mg、収率：64％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.98 (2H, d, J=9Hz), 7.85 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.42 (1H, dd, J=10Hz, 2Hz), 7.27 (1H, dd, J=10Hz, 8Hz), 7.10 (2H, d, J=9Hz), 5.33 (1H, t, J=7Hz), 3.29-3.20 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.29-2.12 (2H, m), 1.43 (6H, d, J=7Hz), 1.08 (3H, t, J=8Hz).
（参考例26）(2R)-2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]酪酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　参考例9で得られた化合物（30.0g、147mmol）の1,4-ジオキサン（300mL）溶液に、室温にて60％水素化ナトリウム（14.7g、367mmol）を加え、同温にて10分間撹拌した後、100℃に昇温した。続いて、100℃にて(S)-2-クロロ酪酸（19.7mL、191mmol）の1,4-ジオキサン（50mL）溶液を滴下し、更に同温にて4時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、２N塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン-酢酸エチル（3:1、v/v）混液で洗浄することにより、標記化合物（30.4g、収率：71％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δppm:
8.00 (2H, d, J = 9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 3.32-3.24 (1H, m), 2.13-2.02 (2H, m), 1.45 (6H, d, J = 7 Hz), 1.13 (3H, t, J= 7 Hz).
（参考例27）4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　参考例8で得られた化合物（2.00g、13.1mmol）のピリジン（20mL）溶液に、0℃にてプロピオン酸クロリド（1.14mL、13.1mmol）を加え、0℃にて15分間撹拌した。その後80℃に昇温し、3時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、水および2N塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5→80：20、v/v）で精製することにより、標記化合物（1.98g、収率：80％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
7.96 (2H, d, J = 9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9 Hz), 2.97 (2H, q, J = 8 Hz), 1.44 (3H, t, J = 8 Hz).
（参考例28）(2R)-2-[4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]酪酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　参考例27で得られた化合物（800mg、4.21mmol）の1,4-ジオキサン（28mL）溶液に、室温にて60%水素化ナトリウム（673mg、16.8mmol）を少しずつ加え、室温にて10分間撹拌した。その後、反応液に(S)-2-クロロ酪酸（563uL、5.46mmol）のジオキサン溶液（2mL）を加え、100℃にて4.5時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、水および2N塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン-酢酸エチル（10:1、v/v）混液で洗浄することにより、標記化合物（571mg、収率：66％）を得た。
（実施例1）3-[3-フルオロ-4-メチルスルホニル]フェニル]-5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　参考例7で得られた化合物（87.5mg、0.301mmol）のジメチルホルムアミド（1.50mL）溶液に、室温にてN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド（116mg、0.603mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（46.2mg、0.301mmol）および参考例3で得られた化合物（70.0mg、0.301mmol）を加え、100℃にて5時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→2：3、v/v）で精製することにより、標記化合物(84mg、収率：57％)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.18-7.95 (5H, m), 7.17-7.03 (2H, m), 5.56 (1H, t, J=7Hz), 3.31-3.25 (1H, m), 3.30 (3H, s), 2.47-2.16 (2H, m), 1.45 (6H, d, J=7Hz), 1.16 (3H, t, J=7Hz);
MS(FAB+) m/z: 487 [M+H]+
（実施例2）3-[3-フルオロ-4-メチルスルホニル]フェニル]-5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]エチル}-1,2,4-オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸の代わりに、参考例11で得られた化合物（59.5mg、0.215mmol）を用い、実施例1と同様の方法により標記化合物（96mg、収率：94％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.18-7.95 (5H, m), 7.17-7.03 (2H, m), 5.77 (1H, q, J=7Hz), 3.31-3.26 (1H, m), 3.30 (3H, s), 1.95 (3H, d, J=7Hz), 1.45(6H, d, J=7Hz);
MS(FAB+) m/z: 473 [M+H]+
（実施例3）3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブチル}-1,2,4-オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸の代わりに、参考例13で得られた化合物（210mg、1.38mmol）を用いて、実施例1と同様の方法により標記化合物（240mg、収率：53％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.18-7.95 (5H, m), 7.17-7.03 (2H, m), 5.56 (1H, t, J=7Hz), 3.31-3.25 (1H, m), 3.30 (3H, s), 2.47-2.16 (2H, m), 1.75-1.46 (2H, m), 1.45 (6H, d, J=7Hz), 1.25 (3H, t, J=7Hz);
MS (ESI) m/z: 501 [M+H]+.
（実施例4）5-エチル-3-[4-(1-{3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}プロポキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸の代わりに参考例15で合成した化合物（112mg、0.431mmol）を用いて、実施例1と同様の方法により、標記化合物（129mg、収率：63％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm:
8.11-8.03 (2H, m), 7.98-7.92 (2H, m), 7.28-7.23 (2H, m), 6.08 (1H, t, J=7Hz),   3.37 (3H, s), 3.01 (2H, q, J=7Hz), 2.51-2.49 (1H, m), 2.24-2.18 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=7Hz), 1.06(3H, t, J=7Hz);
MS (FAB+) m/z: 473 [M+H]+.
（実施例5）5-(1-{3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}プロポキシ)-2-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　2-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブタン酸の代わりに参考例20で合成した化合物（300mg、1.03mmol）を用いて、実施例1と同様の方法により、標記化合物（189mg、収率:63％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm:
8.60 (1H, d, J=3Hz), 8.08-8.02 (4H, m), 7.74 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 6.16 (1H, t, J=6Hz), 3.39 (3H, s), 3.37-3.30 (1H, m), 2.29-2.21 (2H, m), 1.37 (6H, d, J=6Hz), 1.08 (3H, t, J=7Hz);
MS (FAB+) m/z: 488 [M+H]+.
（実施例6）3-[4-(1-{4-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}プロポキシ)フェニル]-5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　参考例25で得られた化合物（97.2g、0.213mmol）の塩化メチレン（2.20mL）溶液に、氷水冷下、3-クロロ過安息香酸（113mg、0.425mmol）を加え、15分間撹拌した後、さらに室温にて13時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで2回抽出し、得られた有機層を1.5M亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→1：1、v/v）で精製することにより、標記化合物(101mg、収率：64％)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.04-7.98 (4H, m), 7.70-7.67 (2H, m), 7.14-7.10 (2H, m), 5.38 (1H, t, J=7Hz), 3.32-3.23 (1H, m), 3.26 (3H, s), 2.60-2.11 (2H, m), 1.46 (6H, d, J=7Hz), 1.12 (3H, t, J=7Hz);
MS(FAB+) m/z: 486 [M+H]+.
　上述の参考例および実施例を参考に、実施例７～２１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
（実施例22）3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-{(1R)-1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　参考例26で得られた化合物（2.90g、10.0mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（1.53g、10.0mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド（3.83g、20.0mmol）を加え、同温にて30分間撹拌した。続いて、室温にて参考例3で得られた化合物（2.32g、10.0mmol）を加え、15分間撹拌した後、更に100℃にて3時間半撹拌した。反応液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20→50：50、v/v）で精製することにより、標記化合物（3.99g、収率：82％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)δppm:
8.10-7.97 (5H, m), 7.06 (2H, d, J= 9 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 3.28-3.23 (1H, m), 3.26 (3H, s), 2.35-2.20 (2H, m), 1.43 (6H, d, J = 7 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz);
MS(FAB+) m/z: 487 [M+H]+.
（実施例23）5-エチル-3-(4-{[(1R)-1-{3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}プロピル]オキシ}フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　参考例28で得られた化合物（571mg、2.07mmol）の1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（10mL）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（317mg、2.07mmol）およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド（594mg、3.10mmol）を加え、同温にて15分間撹拌した。続いて、参考例3で得られた化合物（480mg、2.07mmol）を加え、30分間撹拌し、さらに100℃にて2時間撹拌した。室温に戻した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および10%食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20→50：50、v/v）で精製することにより、標記化合物（660mg、収率：66％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δppm:
8.11-8.06 (2H, m), 8.01 (2H, d, J =9Hz), 8.02-7.96 (1H, m), 7.06 (2H, d, J =9Hz), 5.52 (1H, t, J =7Hz), 3.26 (3H, s), 2.95 (2H, q, J =8Hz), 2.31-2.24 (2H, m), 1.43 (3H, t, J =8Hz), 1.15(3H, t, J =7Hz);
MS (FAB+) m/z: 473 [M+H]+.
（製剤例）
　実施例で得られた化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することにより、錠剤が得られる。
（試験例１）マウスoGTT（oral glucose tolerance test）試験
　2.0～10.0mgの被検化合物を秤量した後、0.5w/v％メチルセルロース溶液を加え、1mg/mlの投与液を調製した。または1.0～10.0mgの被検化合物を秤量した後、N,N-ジメチルホルムアミドを加え、20mg/mlの化合物溶液を作成し、さらにこれを0.5w/v％メチルセルロース溶液を用いて20倍に稀釈し、最終濃度で1mg/mlの投与液を調製した。マウスC57/BL6J（雄、6～8週齢）を日本チャールスリバーから購入して、9～13週齢になるまで飼育し、試験実施日の前日17時から18時に絶食を行った。試験実施日当日に尾静脈より採血後、先に調製した投与液を経口で投与した。投与30分後さらに尾静脈より採血（このときの血糖値をpre値とした）後30％グルコース溶液を10ml/kgの用量で経口投与して、グルコース負荷を行った。グルコース負荷後、さらに15、30、60および120分の時点で尾静脈より採血を行った。採取した血液を遠心分離して血漿を分離した。pre値、グルコース負荷後15、30、60および120分の血糖値を分離した血漿を用いてグルコローダーGXT（株式会社エイアンドティ）で測定し、vehicle投与群に対する血糖値AUCの低下率（％）を算出した。なお、vehicle投与群に対しては、0.5w/v％メチルセルロース溶液あるいは、5%v/v N,N-ジメチルホルムアミド/0.5w/v％メチルセルロース混合溶液を投与した。
　その結果、実施例２、７、８、１１および２２の化合物は、AUCを5％以上15％未満低下させ、実施例１、３～６、１８および２３の化合物は、AUCを15％以上低下させた。
（試験例２）ラットoGTT（oral glucose tolerance test）試験およびラット血中化合物濃度測定試験
　被検化合物を秤量した後、0.5w/v％メチルセルロース溶液を用いて、懸濁液を調製する。Zucker fattyラットおよびZucker Diabetic Fattyラット（雄、8～20週齢）を日本チャールスリバーから購入し、試験前に投与群間の血糖値および体重を指標に群わけを実施する。試験実施日の前日15から18時にラットを絶食させる。試験実施日当日に尾静脈より採血後、先に調製している懸濁液を経口で投与する。投与30分後さらに尾静脈より採血（このときの血糖値をpre値とする）後50％グルコース溶液を4ml/kgの用量で経口投与して、グルコース負荷を行う。グルコース負荷後、さらに30分、1、2および3時間の時点で尾静脈より採血を行う。採取した血液を遠心分離して血漿を分離する。pre値、グルコース負荷後30分、1、2および3時間での血糖値を分離した血漿を用いてグルコローダーGXT（株式会社エイアンドティ）で測定し、vehicle投与群に対する血糖値AUCの低下率（％）を算出する。なお、vehicle投与群に対しては、0.5w/v％メチルセルロース溶液を投与する。
　上述の方法で得られた血漿を被検化合物の血漿中濃度の測定に用いる。さらに被検化合物の血漿中濃度を測定するために、投与後4時間から8時間、そして24時間後にも採血を行う。血漿を除タンパク処理した後、液体クロマトグラフィー・質量分析器に供して血漿中の化合物濃度を算出する。
（試験例３）β細胞（膵臓）の保護試験
　Junko Ogawa, et al., Life Sciences Vol.65, No.12 pp.1287-1296 (1999) に記載の方法を参照して被検化合物のβ細胞（膵臓）保護作用を確認することができる。
　本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、その他の要因による高血糖症、耐糖能不全、糖尿病関連疾患、糖尿病合併症などを治療および／または予防するため、β細胞または膵臓の保護をするための医薬組成物の有効成分として有用である。

Claims (23)

  1. 　一般式(I)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、R1は、C1～C6アルキル基であり、
    　R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子またはC1～C6アルキル基であり、
    　R4は、C1～C6アルキル基であり、
    　R5およびR6は、それぞれ独立して、ハロゲン原子またはC1～C6アルキル基であり、
    　mおよびnは、それぞれ独立して、0～4の整数であり、
    　V、W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、CHまたはNである）
    で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. 　YおよびZが共にCHである、請求項１に記載の化合物。
  3. 　VおよびWが共にCHである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 　XがNである、請求項１～３いずれか１項に記載の化合物。
  5. 　R1がC1～C3アルキル基である、請求項１～４いずれか１項に記載の化合物。
  6. 　R1が、メチル基である、請求項１～４いずれか１項に記載の化合物。
  7. 　R2が、水素原子またはC1～C3アルキル基である、請求項１～６いずれか１項に記載の化合物。
  8. 　R2が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である、請求項１～６いずれか１項に記載の化合物。
  9. 　R3が、水素原子またはC1～C3アルキル基である、請求項１～８いずれか１項に記載の化合物。
  10. 　R3が、水素原子またはメチル基である、請求項１～８いずれか１項に記載の化合物。
  11. 　R4がC1～C3アルキル基である、請求項１～１０いずれか１項に記載の化合物。
  12. 　R4が、エチル基、イソプロピル基またはtert-ブチル基である、請求項１～１０いずれか１項に記載の化合物。
  13. 　R5がハロゲン原子またはC1～C3アルキル基であり、かつ、mが1である、請求項１～１２いずれか１項に記載の化合物。
  14. 　R5がフッ素原子またはメチル基であり、かつ、mが1である、請求項１～１２いずれか１項に記載の化合物。
  15. 　R6がC1～C3アルキル基であり、かつ、nが1である、請求項１～１４いずれか１項に記載の化合物。
  16. 　nが0である、請求項１～１４いずれか１項に記載の化合物。
  17. 　以下：
    3-[3-フルオロ-4-メチルスルホニル]フェニル]-5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール；
    3-[3-フルオロ-4-メチルスルホニル]フェニル]-5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]エチル}-1,2,4-オキサジアゾール；
    3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-{1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]ブチル}-1,2,4-オキサジアゾール；
    5-エチル-3-[4-(1-{3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}プロピル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール；
    5-(1-{3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}プロポキシ)-2-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン；
    3-[4-(1-{4-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}プロポキシ)フェニル]-5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール；
    3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-{(1R)-1-[4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]プロピル}-1,2,4-オキサジアゾール；および
    5-エチル-3-(4-{[(1R)-1-{3-[3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}プロピル]オキシ}フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール；
    からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  18. 　請求項１～１７いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  19. 　1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病関連疾患または肥満を治療および／または予防するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 　β細胞または膵臓を保護するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
  21. 　医薬組成物を製造するための、請求項１～１７いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  22. 　請求項１～１７いずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の薬理的な有効量を哺乳動物に投与することを含む、疾病を治療および／または予防する方法。
  23. 　哺乳動物がヒトである請求項２２に記載の方法。
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