TWI452045B - 碸衍生物 - Google Patents

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TWI452045B
TWI452045B TW099125845A TW99125845A TWI452045B TW I452045 B TWI452045 B TW I452045B TW 099125845 A TW099125845 A TW 099125845A TW 99125845 A TW99125845 A TW 99125845A TW I452045 B TWI452045 B TW I452045B
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Shigeo Yamanoi
Hidenori Namiki
Takahiro Katagiri
Mayuko Akiu
Katsuji Kagechika
Takeshi Honda
Koji Matsumoto
Ryutaro Nakashima
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

碸衍生物
本發明為有關具有降血糖作用及/或β細胞或胰臟保護作用之新穎碸衍生物或其藥理容許鹽、及含有以這些為有效成分之醫藥組成物。
糖尿病為以由於胰島素作用不足之慢性高血糖狀態為主要特徴之代謝性疾病。糖尿病之治療一般施行飲食療法及運動療法並行藥物療法。作為糖尿病治療藥之一種之經口降血糖劑，使用改善胰島素抵抗性之雙胍劑或噻唑啶二酮劑、促進由胰臟β細胞之胰島素分泌之磺醯脲劑或庫利尼得(glinide)系藥劑、抑制糖吸收之α-葡糖酶抑制劑等。
但於雙胍劑有消化器症狀和乳酸血症，於噻唑啶二酮劑有體重增加和浮腫，於磺醯脲劑及庫利尼得系藥劑有低血糖或由於長期使用之2次無效，於α-葡糖酶抑制劑有下痢等副作用之報告。故殷望開發解決如此問題之經口降血糖劑。
又，近年作為具有新構造之經口降血糖劑，也開發哌啶系化合物等(參照例如專利文獻1~4)。
先前技術文獻
(專利文獻)
[專利文獻1]國際公開第07/116229號小冊
[專利文獻2]國際公開第07/003960號小冊
[專利文獻3]國際公開第07/003962號小冊
[專利文獻4]國際公開第05/061489號小冊
但於上述專利文獻記載之化合物，有難得到充分降血糖作用、β細胞或胰臟之保護作用之問題。又於上述專利文獻，雖掲示於構造含有環己烷環或哌啶環之化合物，但於構造代替環己烷環或哌啶環而含有苯環、吡啶環或嗒環之化合物既無記載也無暗示。於是本發明以提供於上述專利文獻既無記載也無暗示之具有新構造，且具有優異降血糖作用及β細胞或胰臟之保護作用之化合物或其藥理容許鹽、對由於糖代謝異常而發生血糖上昇之1型糖尿病、2型糖尿病等具有優異治療效果及/或預防效果之醫藥組成物、及具有β細胞或胰臟保護作用之醫藥組成物為目的。
本發明為提供：
(1)一種如下式(I)化合物或其藥理容許鹽，
(式中，R1 為C1~C6烷基、R2 及R3 各自獨立為氫原子或C1~C6烷基、R4 為C1~C6烷基、R5 及R6 各自獨立為鹵素原子或C1~C6烷基、m及n各自獨立為0~4之整數、V、W、X、Y及Z各自獨立為CH或N)。
(2)如(1)記載之化合物，其中Y及Z皆為CH。
(3)如(1)或(2)記載之化合物，其中V及W皆為CH。
(4)如(1)~(3)中任一項記載之化合物，其中X為N。
(5)如(1)~(4)中任一項記載之化合物，其中R1 為C1~C3烷基。
(6)如(1)~(4)中任一項記載之化合物，其中R1 為甲基。
(7)如(1)~(6)中任一項記載之化合物，其中R2 為氫原子或C1~C3烷基。
(8)如(1)~(6)中任一項記載之化合物，其中R2 為氫原子、甲基、乙基、丙基或異丙基。
(9)如(1)~(8)中任一項記載之化合物，其中R3 為氫原子或C1~C3烷基。
(10)如(1)~(8)中任一項記載之化合物，其中R3 為氫原子或甲基。
(11)如(1)~(10)中任一項記載之化合物，其中R4 為C1~C3烷基。
(12)如(1)~(10)中任一項記載之化合物，其中R4 為乙基、異丙基或第三丁基。
(13)如(1)~(12)中任一項記載之化合物，其中R5 為鹵素原子或C1~C3烷基，且m為1。
(14)如(1)~(12)中任一項記載之化合物，其中R5 為氟原子或甲基，且m為1。
(15)如(1)~(14)中任一項記載之化合物，其中R6 為C1~C3烷基，且n為1。
(16)如(1)~(14)中任一項記載之化合物，其中n為0。
(17)一種化合物或其藥理容許鹽，其係由以下而成之群選擇：3-[3-氟-4-甲磺醯基]苯基]-5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑；3-[3-氟-4-甲磺醯基]苯基]-5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑；3-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]-5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁基}-1,2,4-二唑；5-乙基-3-[4-(1-{3-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}丙基)苯基]-1,2,4-二唑；5-(1-{3-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}丙氧基)-2-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)吡啶；3-[4-(1-{4-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]-1,3-唑-2-基}丙氧基)苯基]-5-異丙基-1,2,4-二唑；3-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]-5-{(1R)-1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑；及5-乙基-3-(4-{[(1R)-1-{3-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}丙基]氧基}苯基)-1,2,4-二唑。
(18)一種醫藥組成物，其特徵為含有以如(1)~(17)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽為有效成分。
(19)如(18)記載之醫藥組成物，用以治療及/或預防1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病關連疾病或肥胖。
(20)如(18)記載之醫藥組成物，用以保護β細胞或胰臟。
(21)一種如(1)~(17)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽之用途，其係為製造醫藥組成物。
(22)一種治療及/或預防疾病之方法，其特徵為包括將如(1)~(17)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽之藥理有效量投予哺乳動物。
(23)如(22)記載之方法，其中疾病為1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病關連疾病或肥胖。
(24)一種保護β細胞或胰臟之方法，其特徵為包括將如(1)~(17)中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽之藥理有效量投予哺乳動物。
(25)如(22)~(24)中任一項記載之方法，其中哺乳動物為人。
由於本發明可提供具有優異降血糖作用之碸系化合物或其藥理容許鹽、及對引起血糖上昇之1型糖尿病、2型糖尿病等具有優異治療效果及/或預防效果之醫藥組成物。
 實施發明之形態
本說明書中，「C1~C6烷基」為碳數1~6個直鏈狀、分支鏈狀或環狀烷基。具體例可為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、1,2-二甲基-丙基、異戊基、己基、異己基等。
本說明書中，「鹵素原子」為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本說明書中，「藥理容許鹽」為本發明之化合物與酸或鹼反應而形成之鹽。
鹽可為氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；鹽酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；第三辛胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘胺酸烷酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)胺基甲烷鹽等有機鹽等胺鹽；甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽等。
本發明之化合物為例如放置於大氣中，則有吸收水分而吸附水成為水合物之情況，如此水合物也包括於本發明之鹽。
本發明之化合物因於其分子內有不對稱碳原子之情況，故有光學異構物存在。這些之異構物及這些之異構物之混合物皆以單一式，也即通式(I)表示。故本發明皆包含通式(I)表示之化合物之光學異構物及此光學異構物之任意比例之混合物。如此光學異構物也可將例如後述之製造方法、參考例、實施例中原料代之以使用具有光學活性之原料來製造，也可使用將參照後述之製造方法、參考例、實施例等來製造之化合物依該領域公知之光學分割方法，例如依非對映法、酵素反應法、層析法之光學分割方法等而得。
本發明為又可包括構成通式(I)表示之化合物之原子之1以上為以其原子之同位素取代之化合物。同位素有放射性同位素及安定同位素之2種存在，同位素之例可為例如氫之同位素(2 H及3 H)、碳之同位素(11 C、13 C及14 C)、氮之同位素(13 N及15 N)、氧之同位素(15 O、17 O及18 O)、氟之同位素(18 F)等。含有以同位素標識化合物之組成物作為例如治療劑、預防劑、研究試藥、分析試藥、診斷劑、活體內影像診斷劑等有用。同位素標識化合物、及同位素標識化合物之任意比例之混合物也皆包括於本發明。同位素標識化合物可依該領域公知之方法，使用例如後述本發明之製造方法中原料代之以同位素標識之原料來製造。
本發明又可包括以通式(I)表示之化合物之前藥。前藥為通式(I)表示之化合物之衍生物，於活體內酵素或化學地變換為本發明化合物之化合物。
前藥可為分子內之胺基被醯基化、烷基化或磷醯基化之化合物、分子內之羧基被酯化或醯胺化之化合物、分子內之羥基被醯基化、烷基化或磷醯基化之化合物等(參照例如Povl Krogsgaard-Larsen等「藥物設計及發展之教科書」第二版、harwood academic publishers、1996年、351~385頁)。如此前藥可依該領域公知之方法由通式(I)表示之化合物製造。
V宜為CH。
W宜為CH。
X宜為N。
Y宜為CH。
Z宜為CH。
R1 宜為C1~C3烷基，更宜為甲基。
R2 宜為氫原子或C1~C3烷基，更宜為氫原子、甲基、乙基、丙基或異丙基，尤宜為乙基。
R3 宜為氫原子或C1~C3烷基，更宜為氫原子或甲基，尤宜為氫原子。
R4 宜為C1~C3烷基，更宜為乙基、異丙基或第三丁基，尤宜為異丙基。
R5 宜為鹵素原子或C1~C3烷基，更宜為氟原子或甲基，尤宜為氟原子。
R6 宜為C1~C3烷基，更宜為甲基。
m宜為0或1，更宜為1。
n宜為0或1，更宜為0。
通式(I)中V、W、X、Y、Z、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 ，m及n之適宜組合為V為CH，W為CH，X為N、Y為CH，Z為CH，R1 及R4 各自獨立為C1~C3烷基，R2 及R3 各自獨立為氫原子或C1~C3烷基，R5 為鹵素原子或C1~C3烷基，R6 為C1~C3烷基，m為0或1，n為0或1之組合。
更適宜之組合為V為CH，W為CH，X為N，Y為CH，Z為CH，R1 為甲基，R2 為氫原子、甲基、乙基、丙基或異丙基，R3 為氫原子或甲基，R4 為乙基、異丙基或第三丁基，R5 為氟原子或甲基，m為1，n為0之組合。
本發明之化合物可依如下A~C法製造。又如下製造方法中初始原料之苯系化合物、吡啶系化合物、嗒系化合物或碸系化合物可使用市售之化合物。
A法為製造通式(I)中X為N之本發明之化合物(Ia)之方法。
B法為製造通式(I)中X為CH之本發明化合物(Ib)之方法。
後述方法之各步驟之反應中，若成為反應基質之化合物具有抑制目的反應之基(例如羥基、羧基等)之情況，必要時也可施行對這些基導入保護基及去除導入之保護基。這些保護基只要為通常用之保護基則無特別限定，例如T. H. Greene,P. G. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition,1999年，John Wiley & Sons,Inc.等記載之保護基。這些保護基之導入反應、及該保護基之去除反應可依上述文獻記載之方法等常法施行。
A法或B法中各步驟之說明記載如下。
A法
(式中，R為羧基之保護基，Halo為鹵素原子，V、W、Y、Z、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、m及n同前述)
A-I步驟為將化合物(1)與羥胺反應來製造化合物(2)之步驟。
所用溶劑可為例如甲醇、乙醇、甲醇/甲苯混合溶劑、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸等，宜為乙醇。
所用羥胺為50w/w%羥胺水溶液、羥胺鹽酸鹽等，宜為50w/w%羥胺水溶液。
所用試藥可為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺等。
反應溫度為0~150℃，宜為50~100℃。反應時間為10分~24小時，宜為30分~5小時。
必要後處理之場合可例如依如下手續施行後處理。將反應液冷却至室溫後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以己烷洗淨。
A-II步驟為將化合物(3)於鹼之存在下與化合物(4)反應來製造化合物(5)之步驟。
所用溶劑可為例如四氫呋喃(THF)、1,4-二烷、乙腈、丙酮、DMF等，宜為乙腈。
所用鹼可為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、第三丁氧基鉀、氫氧化鈉等，宜為碳酸鉀。
反應溫度為0~150℃，宜為20~130℃。反應時間為30分~24小時，宜為30分~6小時。
必要後處理之場合，可例如依如下手續施行後處理。反應液冷却至室溫後，以矽藻土濾除不溶物。由濾除不溶物之反應液，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠層析法精製，或以有機溶劑、水等洗淨。
A-III步驟為將A-II步驟所得化合物(5)與羥胺反應來製造化合物(6)之步驟。
所用溶劑可為例如與A-I步驟所用溶劑同樣之溶劑，宜為乙醇。
所用羥胺可為例如與A-I步驟所用羥胺同樣之羥胺，宜為50w/w%羥胺水溶液。
所用試藥可為例如例如與A-I步驟所用試藥同樣之試藥。
反應溫度為0~150℃，宜為50~100℃。反應時間為10分~24小時，宜為30分~5小時。
必要後處理之場合，可例如依如下手續施行後處理。反應液冷却至室溫後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以己烷洗淨。
A-IV步驟為將A-III步驟所得化合物(6)與醯鹵化物(7)反應來製造二唑化合物(8)之步驟。
所用溶劑可為THF、DMF、甲苯、吡啶等，宜為吡啶。
所用試藥可為吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、氫化鈉等。
反應溫度為20~150℃，宜為40~100℃。反應時間為30分~24小時，宜為30分~10小時。
必要後處理之場合，可例如依如下手續施行後處理。於反應液添加飽和氯化銨、水或飽和食鹽水，以乙酸乙酯等有機溶劑來萃取生成物，所得有機層用硫酸鈉來乾燥。濾除不溶物後，減壓蒸除溶劑。
A-V步驟為將A-IV步驟所得化合物(8)水解來製造化合物(9)之步驟。
所用溶劑可為THF、甲醇、乙醇、異丙醇等，宜為甲醇。
所用試藥可為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等，宜為氫氧化鈉水溶液。
反應溫度為0~130℃，宜為20~70℃。反應時間為30分~12小時，宜為30分~4小時。
必要後處理之場合，可例如依如下手續施行後處理。於反應液添加鹽酸等酸作成酸性或中性，以乙酸乙酯等有機溶劑萃取生成物。所得有機層使用硫酸鈉等乾燥劑來乾燥。濾除不溶物後，減壓蒸除溶劑。
A-VI步驟為將A-I步驟所得化合物(2)與A-V步驟所得化合物(9)反應來製造化合物(Ia)之步驟。
所用溶劑可為3-二甲基-2-咪唑啶酮、DMF等。
所用試藥可為1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、1-羥基苯并三唑等。
反應溫度為30~130℃，宜為50~110℃。反應時間為30分~12小時，宜為30分~6小時。
必要後處理之場合，可例如依如下手續施行後處理。於反應液添加水後，使用乙酸乙酯等有機溶劑來萃取生成物。所得有機層以水、飽和食鹽水等洗淨，以硫酸鈉等乾燥劑乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠層析法精製。
B法
(式中，Halo、V、W、Y、Z、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、m及n同前述)
B-I步驟為將前述A-V步驟所得化合物(9)與化合物(10)反應來製造化合物(11)之步驟。
所用溶劑可為THF、DMF、1,4-二烷、乙腈、丙酮等，宜為DMF或丙酮。
所用試藥可為第三丁氧基鉀、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺等，宜為三乙胺。
反應溫度為0~100℃，宜為20~80℃。反應時間為30分~24小時，宜為30分~6小時。
必要後處理之場合，可例如依如下手續施行後處理。於反應液加水而以乙酸乙酯等有機溶劑萃取，所得有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨。其後，以硫酸鈉、無水硫酸鈉等乾燥劑乾燥後，所得殘渣以矽膠層析法精製。
B-II步驟為將B-I步驟所得化合物(11)環化來製造化合物(12)之步驟。
所用溶劑可為甲苯、乙酸等。
所用試藥可為三氟乙酸銨、乙酸銨等，宜為三氟乙酸銨。
反應溫度為80~200℃，宜為100~160℃。反應時間為30分~24小時，宜為30分~12小時。
必要後處理之場合，可例如與B-I步驟同樣施行後處理。
B-III步驟為將B-II步驟所得化合物(12)氧化來製造化合物(Ib)之步驟。
所用溶劑可為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，宜為二氯甲烷。
所用試藥可為過氧化氫水、過乙酸、過三氟乙酸、二甲基二烷、Oxone(商品名)、間氯過苯甲酸等，宜為間氯過苯甲酸。
反應溫度為-30~50℃，宜為-10~30℃。反應時間為5分~24小時，宜為10分~12小時。
必要後處理之場合，可例如依如下手續施行後處理。將析出物過濾後，以乙酸乙酯稀釋。次添加亞硫酸鈉，以1N氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨。其後，以硫酸鈉等乾燥劑來乾燥，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠層析法精製。
本發明之化合物除可使用上述方法來製造之外，可由公知之化合物依後述參考例及實施例而容易製造。
上述方法所得本發明之化合物或其藥理容許鹽因具有優異降血糖作用，故可作為1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他原因之高血糖症、葡萄糖耐受異常(impaired glucose tolerance：IGT)、肥胖、糖尿病關連疾病(例如高脂血症、高膽固醇血症、脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫、心臟衰竭、心律不齊、心肌梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風等)或糖尿病併發症(例如視網膜症、腎症、神經障害、白內障、足壞疽、感染症、酮血症等)之治療及/或預防使用之醫藥組成物之有效成分使用。
又，本發明之化合物或其藥理容許鹽因具有優異β細胞或胰臟保護作用，故可作為保護β細胞或胰臟使用之醫藥組成物之有效成分使用。
本發明之化合物也可與本發明之化合物以外之糖尿病治療藥、糖尿病併發症治療藥、高脂血症治療藥、高血壓症治療藥等併用。
含有本發明之化合物或其藥理容許鹽之醫藥組成物若投予哺乳動物(例如人、馬、牛、豬等，宜為人)之場合，可全身性或局部性經口或非經口投予。
本發明之醫藥組成物可依投予方法而選擇適當之形態，可依通常用之各種製劑之調製法來調製。
經口用之醫藥組成物之形態可為錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。如此形態之醫藥組成物可將作為添加劑通常用之賦形劑、結合劑、崩壞劑、滑澤劑、膨潤劑、膨潤補助劑、被覆劑、可塑劑、安定劑、防腐劑、抗氧化劑、着色劑、溶解補助劑、懸浮化劑、乳化劑、甘味劑、保存劑、緩衝劑、稀釋劑、濕潤劑等依必要而適宜選擇，依常法製造。
非經口用之醫藥組成物之形態可為注射劑、軟膏劑、凝膠劑、霜劑、濕布劑、貼劑、噴霧劑、吸入劑、噴劑、點眼劑、點鼻劑、座劑等。如此形態之醫藥組成物可作為添加劑通常用之安定化劑、防腐劑、溶解補助劑、保濕劑、保存劑、抗氧化劑、着香劑、凝膠化劑、中和劑、緩衝劑、等張劑、界面活性劑、着色劑、緩衝化劑、增粘劑、濕潤劑、填充劑、吸收促進劑、懸浮化劑、結合劑等依必要而適宜選擇，可依常法製造。
本發明之通式(I)化合物或其藥理容許鹽之投予量乃依症狀、年齡、體重等而異，經口投予之場合為每日1~數次，成人每人一次之化合物換算量為1~2000mg，宜為1~400mg，非經口投予之場合為每日1~數次，成人每人一次之化合物換算量為0.01~500mg，宜為0.1~300mg。
以下舉參考例、實施例、製劑例及試驗例以本發明更詳細說明，但本發明之範圍不限定於這些。
[實施例] (參考例1)3-氟-4-甲硫基苄腈
於3,4-二氟苄腈(7.00g、50.3mmol)之二甲基甲醯胺(100mL)溶液，冰冷下以20分鐘加甲硫醇鈉(3.88g、55.3mmol)，再於同溫攪拌20分鐘。於反應液添加水(200mL)，濾取析出之固體，以水洗淨，得標題化合物之粗生成物。所得粗生成物溶解於乙酸乙酯，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得標題化合物(7.30g、產率：87%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
7.42(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.28(1H,dd,J=10Hz,1Hz),7.24(1H,dd,J=10Hz,8Hz),2.52(3H,s).
(參考例2)3-氟-4-甲磺醯基苄腈
於參考例1所得化合物(7.30g、43.7mmol)之二氯甲烷(220mL)溶液，冰冷下，添加3-氯過苯甲酸(24.3g、91.7mmol)，於同溫攪拌30分鐘後，再於室溫攪拌19小時。於反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取2次，所得有機層以1.5M亞硫酸鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以己烷-乙酸乙酯(5：1、v/v)混液洗淨，得標題化合物(8.27g、產率：95%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
8.12(1H,dd,J=9Hz,8Hz),7.67(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.58(1H,dd,J=9Hz,1Hz),3.27(3H,s).
(參考例3)3-氟-N’-羥基-4-醯基)苯甲脒
於參考例2所得化合物(6.28g、31.5mmol)之乙醇(63.0mL)溶液，室溫添加50%羥胺水溶液(6.25mL、94.6mmol)，於同溫攪拌30分鐘後，再於冰冷下攪拌30分鐘。濾取析出之固體，以2-丙醇-水(10：1、v/v)混合液洗淨，得標題化合物(6.45g、產率：88%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：
10.14(1H,s),7.85(1H,t,J=12Hz,8Hz),7.77(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.74(1H,dd,J=12Hz,1 Hz),6.07(2H,s),3.34(3H,s).
(參考例4)2-(4-氰苯氧基)丁酸乙酯
於4-氰酚(5.00g、42.0mmol)及2-溴丁酸乙酯(9.83g、50.4mmol)之乙腈(80.0mL)溶液，於室溫添加碳酸鉀(14.5g、105mmol)，於80℃攪拌3小時。冷却至室溫後，於反應液加水，以乙酸乙酯萃取2次，所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→2：1、v/v)精製，得標題化合物(9.79g、產率：100%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
7.58(2H,d,J=9Hz),6.92(2H,d,J=9Hz),4.61(1H,t,J=6Hz),4.25-4.20(2H,m),2.06-1.99(2H,m),1.25(3H,t,J=7Hz),1.08(3H,t,J=7Hz).
(參考例5)2-{4-[胺(羥亞胺基)甲基]苯氧基}丁酸乙酯
於參考例4所得化合物(9.97g、42.0mmol)之乙醇(42.0mL)溶液，於室溫添加50%羥胺水溶液(8.32mL、126mmol)，於80℃攪拌2小時半。冷却至室溫後，於反應液加水，以乙酸乙酯萃取2次，所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1→0：1、v/v)精製，得標題化合物(9.82g、產率：88%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
7.54(2H,d,J=9Hz),6.89(2H,d,J=9Hz),4.81(2H,s),4.58(1H,t,J=6Hz),4.22(2H,q,J=7Hz),2.03-1.97(2H,m),1.24(3H,t,J=7Hz),1.08(3H,t,J=8Hz).
(參考例6)2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯
於參考例5所得化合物(3.00g、11.3mmol)之吡啶(16.0mL)溶液，於室溫添加異丁醯氯(1.29mL、12.4mmol)，於100℃攪拌2小時。冷却至室溫後，將反應液減壓下濃縮而加水，以乙酸乙酯萃取2次，所得有機層以1M鹽酸水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1、v/v)精製，得標題化合物(3.25g、產率：91%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
8.00(2H,d,J=9Hz),6.95(2H,d,J=9Hz),4.62(1H,t,J=6Hz),4.22(2H,q,J=7Hz),3.31-3.22(1H,m),2.05-1.99(2H,m),1.45(6H,d,J=7Hz),1.24(3H,t,J=7Hz),1.10(3H,t,J=7Hz).
(參考例7)2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸
將參考例6所得化合物(1.50g、4.71mmol)溶解於四氫呋喃(6.00mL)和甲醇(6.00mL)之混合溶劑，添加1M-氫氧化鈉水溶液(5.65mL、5.65mmol)，於室溫攪拌30分鐘。將反應液減壓下濃縮，添加水及1M-鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取2次，所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以己烷洗淨，得標題化合物(1.30g、產率：95%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
8.00(2H,d,J=9Hz),6.98(2H,d,J=9Hz),4.69(1H,dd,J=6Hz,5Hz),3.31-3.25(1H,m),2.10-2.03(2H,m),1.45(6H,d,J=7Hz),1.13(3H,t,J=7Hz).
(參考例8)N’,4-二羥基苯甲脒
於4-氰酚(23.8g、200mmol)之2-丙醇(400mL)溶液，於室溫添加50%羥胺水溶液(39.6mL、400mmol)，於80℃攪拌4小時後，冷却至室溫。濾取析出之固體，以2-丙醇-水(10：1、v/v)混液洗淨，得標題化合物(26.2g、產率：86%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：
9.40-9.36(1H,br-s),7.47(2H,d,J=9Hz),6.72(2H,d,J=9Hz),5.61(2H,s).
(參考例9)4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)酚
將2-{4-[胺(羥亞胺基)甲基]苯氧基}丁酸乙酯代之以參考例8所得化合物(20.0g、131mmol)，以與參考例6同樣之方法，得標題化合物(19.2g、產率：72%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
7.96(2H,d,J=9Hz),6.91(2H,d,J=9Hz),5.73-5.69(1H,br-s),3.30-3.25(1H,m),1.45(7H,d,J=7Hz).
(參考例10)2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙酸乙酯
將4-氰酚代之以參考例9所得化合物(2.00g、9.79mmol)、2-溴丁酸乙酯代之以2-溴丙酸乙酯(2.13g、11.8mmol)，以與參考例4同樣之方法，得標題化合物(2.64g、產率：89%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
8.00(2H,d,J=9Hz),6.95(2H,d,J=9Hz),4.81(1H,q,J=6Hz),4.22(2H,q,J=7Hz),3,29-3.23(1H,m),1.65(3H,d,J=6Hz),1.44(6H,d,J=7Hz),1.25(3H,t,J=7Hz).
(參考例11)2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙酸
將2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯代之以參考例10所得化合物，以與參考例7同樣之方法，得標題化合物(1.26g、產率：87%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
8.01(2H,d,J=9Hz),6.98(2H,d,J=9Hz),4.88(1H,q,J=7Hz),3,32-3.25(1H,m),1.70(3H,d,J=7Hz),1.45(6H,d,J=7Hz).
(參考例12)2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]戊酸乙酯
將2-溴丙酸乙酯代之以2-溴戊酸乙酯(302μL、1.76mmol)，以與參考例10同樣之方法，得標題化合物(488mg、產率：100%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
8.00(2H,d,J=9Hz),6.95(2H,d,J=9Hz),4.68(1H,dd,J=8Hz,5Hz),4.22(2H,q,J=7Hz),3.26(1H,sept,J=7Hz),2.02-1.89(2H,m),1.62-1.51(2H,m),1.45(6H,d,J=7Hz),1.24(3H,t,J=7Hz),0.99(3H,t,J=7Hz).
(參考例13)2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]戊酸
將2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯代之以參考例12所得化合物(590mg、1.78mmol)，以與參考例7同樣之方法，得標題化合物(419mg、產率：78%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
8.00(2H,d,J=9Hz),6.97(2H,d,J=9Hz),4.73(1H,dd,J=8Hz,5Hz),3.28(1H,sept,J=7Hz),2.05-1.97(2H,m),1.85-1.54(2H,m),1.45(6H,d,J=7Hz),1.00(3H,t,J=7Hz).(參考例14)2-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯
將參考例5所得化合物(4.10g、15.4mmol)，和異丁醯氯代之以丙醯氯(1.47ml、17.0mmol)，仿參考例6，得標題化合物(1.95g、產率：42%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
8.00(2H,d,J=8Hz),6.96(2H,d,J=8Hz),4.63(1H,t,J=6Hz),4.23(2H,q,J=7Hz),2.96(2H,q,J=7Hz),2.02(2H,q,J=7Hz),1.44(3H,t,J=7Hz),1.25(3H,t,J=7Hz),1.10(3H,t,J=7Hz).
(參考例15)2-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸
將2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯代之以參考例14所得化合物(1.95g、6.41mmol)，仿參考例7，得標題化合物(1.77g、產率：100%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
8.00(2H,d,J=9Hz),6.99(2H,d,J=9Hz),4.69(1H,t,J=6Hz),2.97(2H,q,J=8Hz),2.11-2.05(2H,m),1.44(3H,t,J=8Hz),1.13(3H,t,J=8Hz).
(參考例16)5-羥基吡啶-2-甲腈
於3-胺-6-氰基吡啶(5.00g、42.0mmol)之水(75.0mL)懸浮液添加濃硫酸(21.0mL)後，於冰冷下，徐徐地滴下1.6M亞硝酸鈉水溶液(29.0mL、46.4mmol)。將此懸浮液於100℃攪拌6小時。將反應液冷却為室溫後，以乙酸乙酯(100mL)稀釋，有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1→1：1、v/v)精製，得標題化合物。
(參考例17)2-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]丁酸乙酯
將4-氰酚代之以參考例16所得化合物(500mg、4.16mmol)，仿參考例4，得標題化合物。
(參考例18)2-({6-[胺(羥亞胺基)甲基]吡啶-3-基}氧基)丁酸乙酯
將2-(4-氰苯氧基)丁酸乙酯代之以參考例17所得化合物(958mg、4.10mmol)，仿參考例5，得標題化合物。
(參考例19)2-{[6-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}丁酸乙酯
將2-{4-[胺(羥亞胺基)甲基]苯氧基}丁酸乙酯代之以參考例18所得化合物(1.10g、4.18mmol)，仿參考例6，得標題化合物。
(參考例20)2-{[6-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)吡啶-3-基]氧基}丁酸
將2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸乙酯代之以參考例19所得化合物(1.03g、3.23mmol)，仿參考例6，得標題化合物。
(參考例21)3’-氟-4’-甲硫基苯乙酮
3,4-二氟苄腈代之以3’,4’-二氟苯乙酮(10.0g、64.0mmol)，仿參考例1，得標題化合物(10.3g、產率：87%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
7.71(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.59(1H,dd,J=10Hz,1Hz),7.25(1H,dd,J=10Hz,8Hz),2.57(3H,s),2.52(3H,s).
(參考例22)({1-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]乙烯基}氧基)(三甲基)矽烷
於參考例21所得化合物(500mg、2.71mmol)之二氯甲烷(14.0mL)溶液，於室溫添加三乙胺(605μL、4.34mmol)及三氟甲磺酸三甲基矽烷酯(688μL、3.80mmol)，攪拌30分鐘。於反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取2次，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，供下一反應。
(參考例23)2-溴-1-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]乙酮
將參考例22所得化合物溶解於四氫呋喃(14.0mL)，於冰冷下，添加N-溴丁二醯亞胺(483mg、2.71mmol)，於同溫攪拌15分鐘。於反應液添加水及飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取2次，所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1→2：1、v/v)精製，得標題化合物(675mg、產率：95%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
7.75(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.63(1H,dd,J=10Hz,1Hz),7.27(1H,dd,J=10Hz,8Hz),4.37(2H,s),2.54(3H,s).
(參考例24)2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸2-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-2-氧乙酯
於參考例23所得化合物(150mg、0.570mmol)及參考例7所得化合物(182mg、0.627mmol)之丙酮(2.90mL)溶液，於室溫添加三乙胺(119μL、0.855mmol)，於同溫攪拌30分鐘。反應液加水，以乙酸乙酯萃取2次，所得有機層以飽和碳酸氫鈉及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得標題化合物(269mg、產率：100%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
8.02(2H,d,J=12Hz),7.62(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.54(1H,dd,J=10Hz,1Hz),7.24(1H,dd,J=10Hz,8Hz),7.05(2H,d,J=12Hz),5.39(1H,d,J=16Hz),5.30(1H,d,J=16Hz),4.81(1H,dd,J=7Hz,5Hz),3.31-3.23(1H,m),2.52(3H,s),2.22-2.09(2H,m),1.45(6H,d,J=7Hz),1.18(3H,t,J=7Hz).
(參考例25)3-[4-(1-{4-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-1,3-唑-2-基}丙氧基)苯基]-5-異丙基-1,2,4-二唑
於參考例24所得化合物(164mg、0.346mmol)添加三氟乙酸銨(2.00g)，於150℃攪拌4小時。冷却至室溫後，於反應液加水，以乙酸乙酯萃取2次，所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：0→2：1、v/v)精製，得標題化合物(101mg、產率：64%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
7.98(2H,d,J=9Hz),7.85(1H,s),7.45(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.42(1H,dd,J=10Hz,2Hz),7.27(1H,dd,J=10Hz,8Hz),7.10(2H,d,J=9Hz),5.33(1H,t,J=7Hz),3.29-3.20(1H,m),2.49(3H,s),2.29-2.12(2H,m),1.43(6H,d,J=7Hz),1.08(3H,t,J=8Hz).
(參考例26)(2R)-2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸
於參考例9所得化合物(30.0g、147mmol)之1,4-二烷(300mL)溶液，於室溫添加60%氫化鈉(14.7g、367mmol)，於同溫攪拌10分鐘後，昇溫為100℃。繼續於100℃滴下(S)-2-氯丁酸(19.7mL、191mmol)之1,4-二烷(50mL)溶液，再於同溫攪拌4小時。反應液冷却至室溫後，添加2N鹽酸，以乙酸乙酯萃取2次，所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以己烷-乙酸乙酯(3：1、v/v)混合液洗淨，得標題化合物(30.4g、產率：71%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：
8.00(2H,d,J=9 Hz),6.98(2H,d,J=9 Hz),4.69(1H,dd,J=7,6 Hz),3.32-3.24(1H,m),2.13-2.02(2H,m),1.45(6H,d,J=7 Hz),1.13(3H,t,J=7 Hz).
(參考例27)4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)酚
於參考例8所得化合物(2.00g、13.1mmol)之吡啶(20mL)溶液，於0℃添加丙醯氯(1.14mL、13.1mmol)，於0℃攪拌15分鐘。其後昇溫為80℃，攪拌3小時。反應液冷却至室溫後，添加水及2N鹽酸，以乙酸乙酯萃取2次，所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5→80：20、v/v)精製，得標題化合物(1.98g、產率：80%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
7.96(2H,d,J=9 Hz),6.92(2H,d,J=9 Hz),2.97(2H,q,J=8 Hz),1.44(3H,t,J=8 Hz).
(參考例28)(2R)-2-[4-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸
於參考例27所得化合物(800mg、4.21mmol)之1,4-二烷(28mL)溶液，於室溫徐徐地添加60%氫化鈉(673mg、16.8mmol)，於室溫攪拌10分鐘。其後，於反應液添加(S)-2-氯丁酸(563uL、5.46mmol)之二烷溶液(2mL)，於100℃攪拌4.5小時。反應液冷却至室溫後，添加水及2N鹽酸，以乙酸乙酯萃取3次，所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以己烷-乙酸乙酯(10：1、v/v)混液洗淨，得標題化合物(571mg、產率：66%)。
(實施例1)3-[3-氟-4-甲磺醯基]苯基]-5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑
於參考例7所得化合物(87.5mg、0.301mmol)之二甲基甲醯胺(1.50mL)溶液，於室溫添加N-(3-二甲基胺丙基)-N’-乙基碳化二亞胺(116mg、0.603mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(46.2mg、0.301mmol)及參考例3所得化合物(70.0mg、0.301mmol)，於100℃攪拌5小時。冷却至室溫後，於反應液加水，以乙酸乙酯萃取2次，所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→2：3、v/v)精製，得標題化合物(84mg、產率：57%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
8.18-7.95(5H,m),7.17-7.03(2H,m),5.56(1H,t,J=7Hz),3.31-3.25(1H,m),3.30(3H,s),2.47-2.16(2H,m),1.45(6H,d,J=7Hz),1.16(3H,t,J=7Hz)；
MS(FAB+ ) m/z：487[M+H]+
(實施例2)3-[3-氟-4-甲磺醯基]苯基]-5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑
將2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸代之以參考例11所得化合物(59.5mg、0.215mmol)，仿實施例1之方法，得標題化合物(96mg、產率：94%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
8.18-7.95(5H,m),7.17-7.03(2H,m),5.77(1H,q,J=7Hz),3.31-3.26(1H,m),3.30(3H,s),1.95(3H,d,J=7Hz),1.45(6H,d,J=7Hz)；
MS(FAB+ ) m/z：473[M+H]+
(實施例3)3-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]-5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁基}-1,2,4-二唑
將2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸代之以參考例13所得化合物(210mg、1.38mmol),仿實施例1之方法，得標題化合物(240mg、產率：53%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
8.18-7.95(5H,m),7.17-7.03(2H,m),5.56(1H,t,J=7Hz),3.31-3.25(1H,m),3.30(3H,S),2.47-2.16(2H,m),1.75-1.46(2H,m),1.45(6H,d,J=7Hz),1.25(3H,t,J=7Hz)；
MS(ESI) m/z：501[M+H]+ .
(實施例4)5-乙基-3-[4-(1-{3-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}丙氧基)苯基]-1,2,4-二唑
將2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸代之以參考例15合成之化合物(112mg、0.431mmol)，仿實施例1之方法，得標題化合物(129mg、產率：63%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：
8.11-8.03(2H,m),7.98-7.92(2H,m),7.28-7.23(2H,m),6.08(1H,t,J=7Hz),3.37(3H,s),3.01(2H,q,J=7Hz),2.51-2.49(1H,m),2.24-2.18(2H,m),1.32(3H,t,J=7Hz),1.06(3H,t,J=7Hz)；
MS(FAB+ ) m/z：473[M+H]+ .
(實施例5)5-(1-{3-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}丙氧基)-2-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)吡啶
將2-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁酸代之以參考例20合成之化合物(300mg、1.03mmol)，仿實施例1之方法，得標題化合物(189mg、產率：63%)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm：
8.60(1H,d,J=3Hz),8.08-8.02(4H,m),7.74(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.16(1H,t,J=6Hz),3.39(3H,s),3.37-3.30(1H,m),2.29-2.21(2H,m),1.37(6H,d,J=6Hz),1.08(3H,t,J=7Hz)；
MS(FAB+ ) m/z：488[M+H]+ .
(實施例6)3-[4-(1-{4-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]-1,3-唑-2-基}丙氧基)苯基]-5-異丙基-1,2,4-二唑
於參考例25所得化合物(97.2g、0.213mmol)之二氯甲烷(2.20mL)溶液，冰冷下添加3-氯過苯甲酸(113mg、0.425mmol)，攪拌15分鐘後，再於室溫攪拌13小時。於反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取2次，所得有機層以1.5M亞硫酸鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：1、v/v)精製，得標題化合物(101mg、產率：64%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
8.04-7.98(4H,m),7.70-7.67(2H,m),7.14-7.10(2H,m),5.38(1H,t,J=7Hz),3.32-3.23(1H,m),3.26(3H,s),2.60-2.11(2H,m),1.46(6H,d,J=7Hz),1.12(3H,t,J=7Hz)；
MS(FAB+ ) m/z：486[M+H]+ .
參考上述之參考例及實施例，得實施例7~21之化合物。
(實施例22)3-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]-5-{(1R)-1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑
於參考例26所得化合物(2.90g、10.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(1.53g、10.0mmol)及N-(3-二甲基胺丙基)-N’-乙基碳化二亞胺(3.83g、20.0mmol)，於同溫攪拌30分鐘。繼續於室溫添加參考例3所得化合物(2.32g、10.0mmol)，攪拌15分鐘後，再於100℃攪拌3小時半。將反應液冷却至室溫後加水，以乙酸乙酯萃取2次，所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=80：20→50：50、v/v)精製，得標題化合物(3.99g、產率：82%)。
1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )δppm：
8.10-7.97(5H,m),7.06(2H,d,J=9 Hz),5.52(1H,dd,J=7,6 Hz),3.28-3.23(1H,m),3.26(3H,s),2.35-2.20(2H,m),1.43(6H,d,J=7 Hz),1.15(3H,t,J=7 Hz)；
MS(FAB+ ) m/z：487[M+H]+ .
(實施例23)5-乙基-3-(4-{[(1R)-1-{3-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}丙基]氧基}苯基)-1,2,4-二唑
於參考例28所得化合物(571mg、2.07mmol)之1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(10mL)溶液，於室溫添加1-羥基苯并三唑一水合物(317mg、2.07mmol)及N-(3-二甲基胺丙基)-N’-乙基碳化二亞胺(594mg、3.10mmol)，於同溫攪拌15分鐘。繼續添加參考例3所得化合物(480mg、2.07mmol)，而攪拌30分鐘，再於100℃攪拌2小時。回復室溫後，於反應液加水，以乙酸乙酯萃取2次，所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及10%食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析法(己烷：乙酸乙酯=80：20→50：50、v/v)精製，得標題化合物(660mg、產率：66%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δppm：
8.11-8.06(2H,m),8.01(2H,d,J=9Hz),8.02-7.96(1H,m),7.06(2H,d,J=9Hz),5.52(1H,t,J=7Hz),3.26(3H,s),2.95(2H,q,J=8Hz),2.31-2.24(2H,m),1.43(3H,t,J=8Hz),1.15(3H,t,J=7Hz)；
MS(FAB+ ) m/z：473[M+H]+ .
(製劑例)
將實施例所得化合物5g、乳糖90g、玉米澱粉34g、結晶纖維素20g及硬脂酸鎂1g以混合機混合後，以打錠機打錠，得錠劑。
(試驗例1)小白鼠oGTT(口服葡萄糖耐糖試驗)試驗
秤量2.0~10.0mg之被檢化合物後，添加0.5w/v%甲基纖維素溶液，來調製1mg/mL之投予液。或秤量1.0~10.0mg之被檢化合物後，添加N,N-二甲基甲醯胺，作成20mg/mL之化合物溶液，再將此使用0.5w/v%甲基纖維素溶液來稀釋20倍，以最終濃度調製1mg/mL之投予液。將小白鼠C57/BL6J(雄、6~8週齡)由日本查爾斯河公司購入，飼育至9~13週齡，由試驗實施日之前日17點至18點之間斷食。於試驗實施日當日由尾靜脈採血後，將先前調製之投予液經口投予。投予30分鐘後再由尾靜脈採血(此時之血糖值作為pre值)後，將30%葡萄糖溶液以10ml/kg之用量經口投予，施行葡萄糖負荷。葡萄糖負荷後，再於15、30、60及120分之時點由尾靜脈採血。將採集之血液離心使血漿分離。將pre值、葡萄糖負荷後15、30、60及120分之血糖值使用分離之血漿以葡萄糖機GXT(A&T公司)來測定，算出相對於媒液投予群之血糖值AUC之降低率(%)。又對於賦形藥投予群投予0.5w/v%甲基纖維素溶液、或5%v/v N,N-二甲基甲醯胺/0.5w/v%甲基纖維素混合溶液。
其結果，實施例2、7、8、11及22之化合物乃將AUC降低為5%以上15%未滿，實施例1、3~6、18及23之化合物乃將AUC降低15%以上。
(試驗例2)大鼠oGTT(口服葡萄糖耐糖試驗)試驗及大鼠血中化合物濃度測定試驗
秤量被檢化合物後，使用0.5w/v%甲基纖維素溶液來調製懸浮液。由日本查爾斯河公司購入Zucker fatty大鼠及Zucker Diabetic Fatty大鼠(雄、8~20 週齡)，試驗前以投予群間之血糖值及體重為指標來實施分群。由試驗實施日之前日15點至18點之間斷食。於試驗實施日當日由尾靜脈採血後，將先前調製之懸浮液經口投予。投予30分後更由尾靜脈採血(以此時之血糖值作為pre值)後，將50%葡萄糖溶液以4ml/kg之用量經口投予，施行葡萄糖負荷。葡萄糖負荷後，再於30分鐘、1、2及3小時之時點由尾靜脈採血。將採集之血液離心使血漿分離。將pre值、葡萄糖負荷後30分鐘、1、2及3小時之血糖值使用分離之血漿以葡萄糖機GXT(A&T公司)來測定，算出相對於媒液投予群之血糖值AUC之降低率(%)。又對於賦形藥投予群投予0.5w/v%甲基纖維素溶液。
將上述之方法所得血漿用於被檢化合物之血漿中濃度之測定。再為測定被檢化合物之血漿中濃度，投予後4小時~8小時，而於24小時後也施行採血。將血漿予以除蛋白處理後，予以液體層析法‧質量分析器來算出血漿中之化合物濃度。
(試驗例3)β細胞(胰臟)之保護試驗
參照Junko Ogawa,et　al.,Life Sciences Vol. 65,No. 12 pp. 1287-1296(1999)記載之方法可確認被檢化合物之β細胞(胰臟)保護作用。
產業上之利用可能性
本發明之化合物或其藥理容許鹽作為醫藥組成物之有效成分治療及/或預防1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他原因之高血糖症、葡萄糖耐受異常、糖尿病關連疾病、糖尿病合併症等、及保護β細胞或胰臟有用。

Claims (21)

  1. 一種如下式(I)之化合物或其藥理容許鹽， (式中，R1 為C1~C6烷基，R2 及R3 各自獨立為氫原子或C1~C6烷基，R4 為C1~C6烷基，R5 及R6 各自獨立為鹵素原子或C1~C6烷基，m及n各自獨立為0~4之整數，V、W、X、Y及Z各自獨立為CH或N)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中Y及Z皆為CH。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中V及W皆為CH。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中X為N。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R1 為C1~C3烷基。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R1 為甲基。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R2 為氫原子或C1~C3烷基。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽 ，其中R2 為氫原子、甲基、乙基、丙基或異丙基。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R3 為氫原子或C1~C3烷基。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R3 為氫原子或甲基。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R4 為C1~C3烷基。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R4 為乙基、異丙基或第三丁基。
  13. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R5 為鹵素原子或C1~C3烷基，且m為1。
  14. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R5 為氟原子或甲基，且m為1。
  15. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中R6 為C1~C3烷基，且n為1。
  16. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理容許鹽，其中n為0。
  17. 一種化合物或其藥理容許鹽，其係由以下而成之群選擇：3-[3-氟-4-甲磺醯基]苯基]-5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑；3-[3-氟-4-甲磺醯基]苯基]-5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]乙基}-1,2,4-二唑；3-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]-5-{1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丁基}-1,2,4-二唑； 5-乙基-3-[4-(1-{3-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}丙基)苯基]-1,2,4-二唑；5-(1-{3-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}丙氧基)-2-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)吡啶；3-[4-(1-{4-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]-1,3-唑-2-基}丙氧基)苯基]-5-異丙基-1,2,4-二唑；3-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]-5-{(1R)-1-[4-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯氧基]丙基}-1,2,4-二唑；及5-乙基-3-(4-{[(1R)-1-{3-[3-氟-4-(甲磺醯基)苯基]-1,2,4-二唑-5-基}丙基]氧基}苯基)-1,2,4-二唑。
  18. 一種醫藥組成物，其含有以如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物或其藥理容許鹽為有效成分。
  19. 如申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其用以治療1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病關連疾病或肥胖。
  20. 如申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其用以保護β細胞或胰臟。
  21. 一種如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物或其藥理容許鹽之用途，其係用以製造醫藥組成物。
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