JP2005097236A - エラスターゼ遊離抑制剤及び脳梗塞治療薬 - Google Patents

Abstract

【課題】エラスターゼ遊離抑制剤、更に詳しくは、脳梗塞、心疾患、腎疾患時に認められる虚血再灌流障害等、慢性気管支炎、喘息等に認められる炎症性疾患等の治療に有効な薬剤の提供。
【解決手段】式

（式中、

はシスビニレン基又はエチニレン基を、ＹはＣＨ₂、Ｏ又はＳ（Ｏ）_pを、ｐは０、１又は２を、ｍは１〜４の整数で、ｎは０〜３の整数を、かつｍとｎの和は３〜７の整数を、Ｒ¹はＣ_1-4のアルキル基他を、Ｒ²は水素原子又はメチル基を、Ｒ³はカルボキシル基、アミド基、ニトリル基、ハロゲン原子他を示す。で表されるヒドロキシエイコセン酸類縁体、その薬学的に許容される塩。
【選択図】 なし

Description

本発明は新規なヒドロキシエイコセン酸類縁体またはその製薬学的に許容される塩および水和物、およびそれらを有効成分とするエラスターゼ遊離抑制剤及び脳梗塞治療薬に関する。

リンパ球の一種である好中球から出されるプロテアーゼは主に細菌等の外来微生物や損傷細胞の分解等の役割を有し生体防御反応において重要な役目を担っている。セリンプロテアーゼの一種である好中球エラスターゼ（以下、単にエラスターゼと称する）は、感染や炎症性疾患時に出現する好中球の顆粒から大量に放出される。エラスターゼは、主として肺、軟骨、血管壁、皮膚、靱帯などの生体内結合組織の間質を構成するタンパク質エラスチン、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンなどを分解する酵素である。また、その他のタンパク質や細胞にも作用する事が明らかにされてきている。

生体内でエラスターゼは、内因性インヒビタータンパク質であるα１−プロテアーゼインヒビター、α２−マクログロブリン、分泌性白血球プロテアーゼインヒビターなどによってその作用が制御されつつ生体の恒常性を維持している。しかしながら,炎症部位でのエラスターゼの過剰放出やインヒビターレベルの低下によりエラスターゼと内因性インヒビターのバランスが損なわれると、エラスターゼ作用の制御が崩れ組織が傷害される。

エラスターゼの病態への関与が示唆されている疾患としては、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、嚢胞性肺線維症、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染症、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝不全、慢性関節リュウマチ、関節硬化症、変形性関節炎、乾せん、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス、クローン病、播種性血管内凝固症、脳梗塞、心疾患、腎疾患時に認められる虚血再灌流障害、角膜瘢痕組織の形成、脊椎炎などが知られている。

従って、エラスターゼ遊離抑制剤はこれらの疾患の治療剤、あるいは予防剤として有用である。かかる期待のもとに近年盛んに研究が行われており、種々のエラスターゼ遊離抑制剤が報告されているが、その作用は必ずしも十分とは言えない。また、ヒドロキシエイコセン酸類縁体からなるエラスターゼ遊離抑制物質としては未だ臨床上有用な薬剤は見い出されていない。

本発明の目的は、優れたエラスターゼ遊離抑制作用を有する新規なヒドロキシエイコセン酸類縁体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とするエラスターゼ遊離抑制剤及び脳梗塞治療薬を提供することにある。

本発明者らは鋭意研究を進めた結果、下記に示す新規なヒドロキシエイコセン酸類縁体が、優れたエラスターゼ遊離抑制作用を有し、エラスターゼ遊離抑制剤及び脳梗塞治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。

本発明により、優れたエラスターゼ遊離抑制作用を有するエラスターゼ遊離抑制剤及び脳梗塞治療薬を提供することができる。

本発明は、下記式（Ｉ）で表される新規なヒドロキシエイコセン酸類縁体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とするエラスターゼ遊離抑制剤及び脳梗塞治療薬である。

すなわち、本発明は、式（Ｉ）

（式中、

はシスビニレン基またはエチニレン基を示し、ＹはＣＨ₂、ＯまたはＳ（Ｏ）_pを示し、ｐは０、１または２を示し、ｍは１から４の整数で、ｎは０から３の整数を示し、かつｍとｎの和は３から７の整数を示し、Ｒ¹はＣ_1-4のアルキル基または、Ｃ_3-8のシクロアルキル基を示し、Ｒ²は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ³はＣＯＲ⁴、ニトリル基、ハロゲン原子、テトラゾール基またはチアゾリジンジオン基を示し、Ｒ⁴はＯＲ⁶、ＮＨＲ⁶、Ｎ（ＯＨ）Ｒ⁶、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵（Ｒ⁵はＣ_1-15のアルキル基、Ｃ_6-10のアリール基、またはアルキル基、ハロゲン原子またはアミノ基で置換されたＣ_7-14のアリール基を示し、Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-10のアルキル基、ヒドロキシル基で置換されたＣ_1-10のアルキル基を示す。）またはグリセロールおよび官能基化されたグリセロール（例えば、ジアシルグリセロール、ホスホグリセライドなど）で表されるヒドロキシエイコセン酸類縁体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とするエラスターゼ遊離抑制剤である。

また、本発明は、上記エラスターゼ遊離抑制剤からなる脳梗塞治療薬である。

本発明において、Ｃ_1-4のアルキル基とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを挙げることができる。

ｍは１から４の整数を示し、ｎは０から３の整数を示し、ｍとｎの和は３から７であり、好ましくは３，４または５である。

Ｃ_3-8のシクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを挙げることができる。
Ｃ_1-15のアルキル基とは、例えばメチル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、オクチル基、デシル基、ペンタデシル基などを挙げることができる。

Ｃ_6-10のアリール基とは、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などを挙げることができる。

アルキル基、ハロゲン原子またはアミノ基で置換されたＣ_7-14のアリール基とは、例えばｐ−トリル基、ｏ−トリル基、メシチル基、ｍ−クメニル基、ｍ−クロロフェニル基、ｐ−アミノフェニル基などを挙げることができる。

Ｃ_1-10のアルキル基とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、２−メチル−１−ヘキシル基、２，４−ジメチル−１−ペンチル基、ノニル基、デシル基などを挙げることができる。

ヒドロキシル基で置換されたＣ_1-10のアルキル基とは、ヒドロキシル基で置換された直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えば２−ヒドロキシエチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、１−ヒドロキシ−２−プロピル基、１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル基などを挙げることができる。

製剤学的に許容される塩とは、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、オルニチン、ピペラジン、ベンザチン、３−アミノピリジン、プロカイン、コリン、２−アミノ−４−メチルピリジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エチレンジアミンなどとの塩およびテトラアルキルアンモニウム塩である。

式（Ｉ）の化合物は、例えば以下の反応式に要約する方法により製造できる。
（反応式中、Ｚ、Ｚ²は同一または異なってはハロゲン原子もしくはメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を示し、Ｒ⁷は例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基などの塩基に対して安定な水酸基の保護基を示し、Ｒ³¹はＣＯ₂Ｈ、ＯＲ⁶、ＣＯＮＨＲ⁶、ハロゲン原子を示し、Ｒ⁶¹は水素原子以外のＲ⁶を示し、Ｒ³²はＣＯ₂Ｒ⁶¹、ＯＲ⁶、ＣＯＮＨＲ⁶を示し、ｐ１は１または２の整数を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、

、Ｙ、ｍ、ｎおよびｐは前記と同義である。）

（１）式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物とを適当な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホリック トリアミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア、アンモニア、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなど）、またはこれらの混合溶媒中、塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム、リチウムアミド、ナトリウムアミドなど）の存在下、−７８℃〜室温で反応させ式（ＩＶ）で表される化合物を得る。

（２）式（ＩＶ）の化合物に適当な有機溶媒（例えば、Ｒ⁶¹ＯＨで表されるアルコール系溶媒もしくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒）中、有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸など）もしくはそのアミン塩（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩など）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸など）を用い、０℃〜６０℃、好ましくは室温〜４０℃で反応させ水酸基の保護基をはずして式（Ｉａ）で表される化合物を得る。

（３）式（Ｉａ）の化合物を還元（ 例えば、水素雰囲気下、パラジウム系触媒[Pd-CaCO₃, Pd(OAc)₂]、ニッケル系触媒[Ni(OAc)₂＋ NaBH₄]を用いる方法、メタノールや酢酸中亜鉛を還元剤として用いる方法など）することにより式（Ｉｂ）で表される化合物を得る。

（４）式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）中、Ｒ³²がＣＯ₂Ｒ⁶¹である式（Ｉａ²）または式（Ｉｂ²）の化合物を通常加水分解に用いられる塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなど）を用いて適当な有機溶媒（例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒もしくはテトラヒドロフラン、ジオキサンなどの水と混和する溶媒）と水の混合溶媒中反応させて式（Ｉ）においてＲ³がＣＯ₂Ｈである式（Ｉｃ）で表される化合物を得る。

（５）式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ²）で表される化合物を用い上記（１）と同様反応を行い、次いで上記（２）と同様に脱保護して式（ＩＶ²）で表される化合物を得る。

（６）式（ＩＶ²）の化合物を上記（３）と同様にして還元し、式（ＩＶ³）で表される化合物を得る。

（７）式（ＩＶ²）または（ＩＶ³）の化合物と式（Ｖ）または（Ｖ²）の化合物とを適当な有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど）中、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、またはテトラエチルアンモニウムブロミドなどの四級アンモニウム塩など）の存在下、さらに必要に応じてヨウ化ナトリウムなどを加え反応させて式（Ｉｄ）で表される化合物を得る。

（８）式（Ｉｄ）の化合物を上記（４）と同様に加水分解して、式（Ｉｅ）で表される化合物を得る。

（９）式（Iｄ）あるいは式（Ｉｅ）の化合物を酸化剤（例えば、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなど）を用い、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、水あるいはこれらの混合溶媒中 −２０℃〜５０℃で反応させて、それぞれ対応する式（Ｉｄ²）または式（Ｉｅ²）で表される化合物を得る。また、式（Ｉｅ²）の化合物は式（Ｉｄ²）を上記（４）と同様に加水分解して得ることもできる。

（１０）式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ³）で表される化合物を用い、上記（１）と同様に反応を行い式（ＩＶ⁴）で表される化合物を得る。

（１１） 式（ＩＶ⁴）の化合物と式（ＩＩＩ⁴）の化合物を適当な有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリック トリアミド、アセトニトリルなど）中、適当な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウムなど）または酸化銀と、必要に応じてn-Bu₄NI, n-Bu₄NHSO₄ などの添加物の存在下反応させることにより式（ＩＶ⁵）で表される化合物を得る。

（１２）式（ＩＶ⁵）の化合物を上記（２）と同様に反応を行い、式（Ｉｆ）で表される化合物を得る。

（１３）式（Ｉｆ）の化合物を上記（３）と同様に反応を行い、式（Ｉｇ）で表される化合物を得る。

（１４）式（Ｉｆ）または式（Ｉｇ）の化合物を、上記（４）と同様に反応させて、式（Ｉｈ）で表される化合物を得る。

（１５） 式（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ²）または（Ｉｈ）の化合物を Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩または Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾールなどで活性エステル、 あるいは チオニルクロリドまたはオキサリルクロリドで酸クロリドとした後、必要に応じて塩基（例えば、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ[４，３，０]ノナ−５−エン、トリエチルアミンなど）の存在下、ＨＲ⁴と反応させ式（Ｉｉ）で表される化合物を得る。

（１６） 式（ＩＶ²）あるいは（ＩＶ³）の化合物と式（ＶＩ）の化合物を上記（７）と同様に反応させて、さらに上記（２）と同様に脱保護し、次いで 四塩化炭素−トリフェニルホスフィン、三臭化リン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン、ヨウ素−トリフェニルホスフィンなどを用いた直接的ハロゲン化、もしくはメタンスルフォニルクロリド、ｐ−トルエンスルフォニルクロリドなどを用いて脱離基への変換などを行って式（ＶＩＩ）で表される化合物を得る。

（１７）式（ＶＩＩ）の化合物を適当な有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンなど）もしくはこれらと水との混合溶液中、必要に応じて１５−クラウンエーテル、ｎ−Ｂｕ₄ＮＩなどの添加物の存在下、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化リチウム、シアン化銅などのシアノ化剤と反応させ式（Ｉｊ）で表される化合物を得る。さらにアジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジドなどのアジド化剤を反応させ式（Ｉｋ）で表される化合物を得る。

（１８） 式（ＶＩＩ）の化合物とチアゾリジンジオンとを反応させ式（Ｉｍ）で表される化合物を得る。

本発明の化合物は、全身的または局所的に経口または直腸内、皮下、筋肉内、静脈内経皮等の非経口的に投与される。例えば、通常の方法により製造することができる錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤等の形で経口投与することができる。静脈内投与の製剤としては、水性または非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤、使用直前に注射溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用いることができる。また、本発明の化合物は、α、βもしくはγ−シクロデキストリンまたは各修飾シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することもできる。更に、その水性または非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤等を注射等により投与することができる。投与量は年齢、体重等により異なるが、成人に対し、１ｎｇ／ｋｇ／日〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日であり、これを１日１回または数回に分けて投与する。

本発明に係る代表的な式（Ｉ）の化合物としては下記を挙げることができる。

以下、実施例および試験例を挙げて本発明をより具体的に説明する。

（Ｒ）−１６−ヒドロキシエイコサ−１４−イン酸（化合物１２）
（１）（Ｒ）−１−ヘプチン−３−オールを常法によりシリル化して得られる （Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ヘプチン（1.02g,4.5mmol）と１３−ブロモトリデカン酸（1.32g,4.5mmol）のTHF（テトラヒドロフラン）（20mL）とHMPA（ヘキサメチルホスホリック トリアミド）（2.5mL）の混合溶液にアルゴン気流下、−50℃において、n-ブチルリチウム（4.0mL，2.47M ヘキサン溶液，9.9mmol）を滴下した。その後、反応溶液を約2.5時間かけて室温まで昇温し、同温度で2時間攪拌した。この溶液に塩酸水溶液（150mL,1.0M）を加えエーテル（100ml×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（100mL）で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をエタノール（22.5mL）に溶解し、濃硫酸（0.5mL）を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に飽和重曹水（150mL）を加え、エーテル（100mL×２）で抽出した。得られた有機層を飽和重曹水（150mL）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−１６−ヒドロキシエイコサ−１４−イン酸 エチルエステル（667mg)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.92(t,J=7.1Hz,3H),1.20-1.75(m,26H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),2.20(dt,J=1.9,7.0Hz,2H),2.29(t,J=7.5Hz,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),4.30-4.40(m,1H)
IR(neat):3436,2928,2855,1737,1466,1375,1180,1102,1036,723cm^-1

（２）上記（１）で得た化合物（115mg,0.33mmol）のTHF（12.2mL）と水（4.1mL）の混合溶液に室温で水酸化ナトリウム水溶液（1.3mL,1.0M,1.3mmol）を加え室温で3日間攪拌した。この反応液にしゅう酸水溶液（1.0M）を加えて酸性にし、水（100mL）を加え酢酸エチル（100mL×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（100mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物（102mg）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.18-1.78(m,26H),2.20(dt,J=1.8,7.0Hz,2H),2.35(t,J=7.5Hz,2H),4.30-4.38(m,1H)
IR(KBr):3403,2920,2852,1698,1472,1434,1413,1279,1256,1232,1209,1188,1147,1113,1051,940,718,602,472,418cm^-1

（Ｒ）−（Ｚ）−１６−ヒドロキシエイコサ−１４−エン酸（化合物５０）
（１）水素ガス雰囲気下、Ni(OAc)₂・4H₂O（30mg,0.105mmol）のエタノール（5mL）溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム（8.0mg,0.21mmol）のエタノール（1.0mL）懸濁液を滴下し、室温で30分間攪拌した。この反応液にエチレンジアミン（0.06mL,1.05mmol）を室温で滴下し、次いで、実施例１（１）で得た化合物（370mg,1.05mmol）のエタノール（2.0mL）溶液を滴下した後、水素ガスの吸引が止まるまで約5時間室温で攪拌した。反応液にエーテル（50mL）を加え10分間攪拌後、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−（Ｚ）−１６−ヒドロキシエイコサ−１４−エン酸 エチルエステル（265mg）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.90(t,J=6.8Hz,3H),1.23-1.48(m,27H),1.55-1.66(m,2H),2.04-2.12(m,2H),2.29(t,J=7.5Hz,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.37-4.48(m,1H),5.32-5.40(m,1H),5.44-5.53(m,1H)
IR(neat):3427,2926,2854,1739,1466,1375,1180,1100,1030,724 cm^-1

（２）上記（１）で得た化合物を用い、実施例１（２）と同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.90(t,J=6.8Hz,3H),1.23-1.49(m,24H),1.54-1.70(m,2H),2.04-2.12(m,2H),2.35(t,J=7.5Hz,2H),4.44(dt,J=6.4,8.5Hz,1H),5.32-5.41(m,1H),5.44-5.54(m,1H)
IR(neat):3369,2925,2845,1712,1466,1412,1384,1281,1119,1003,722cm^-1

（Ｒ）−１７−ヒドロキシヘニコサ−１５−イン酸（化合物４）
（１）実施例１（１）において、１３−ブロモトリデカン酸の代わりに、１４−ブロモテトラデカン酸を用い、実質的に実施例１（１）と同様にして（Ｒ）−１７−ヒドロキシヘニコサ−１５−イン酸 エチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.19-1.74(m,31H),2.20(dt,J=1.9,7.0Hz,2H),2.29(t,J=7.5Hz,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.28-4.41(m,1H)
IR(neat):3436,2927,2855,1737,1466,1375,1180,1104,1036,722cm^-1

（２）上記（１）で得た化合物を用い、実施例１（２）と同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.20-1.80(m,28H),2.20(dt,J=1.9,7.0Hz,2H),2.35(t,J=7.5Hz,2H),4.35(tt,J=6.6,1.9Hz,1H)
IR(KBr):3371,3281,2922,2849,1702,1465,1438,1412,1316,1274,1228,1206,1188,1150,1111,1051,1012,889,725,491cm^-1

（Ｒ）−（Ｚ）−１７−ヒドロキシヘニコサ−１５−エン酸（化合物４６）
（１）実施例３（１）で得た化合物を用い、実施例２（１）と同様にして（Ｒ）−（Ｚ）−１７−ヒドロキシヘニコサ−１５−エン酸 エチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.90(t,J=6.8Hz,3H),1.18-1.70(m,31H),1.98-2.18(m,2H), 2.29(t,J=7.5Hz,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.37-4.48(m,1H),5.32-5.54(m,2H)
IR(neat):3428,2925,2854,2360,1739,1466,1374,1180,1100,1031,723,430 cm^-1

（２）上記（１）で得た化合物を用い、実施例１（２）と同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.90(t,J=6.8Hz,3H),1.19-1.72(m,28H),1.95-2.16(m,2H),2.35(t,J=7.5Hz,2H),4.38-4.49(m,1H),5.30-5.55(m,2H)
IR(neat):3400,2925,2854,1712,1466,1412,1200,1002,970,723,430 cm^-1

（Ｒ）−１５−ヒドロキシノナデカ−１３−イン酸（化合物２８）
（１）実施例１（１）において、１３−ブロモトリデカン酸の代わりに、１２−ブロモドデカン酸を用い、実質的に実施例１（１）と同様にして（Ｒ）−１５−ヒドロキシノナデカ−１３−イン酸 エチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.19-1.79(m,27H),2.20(dt,J=2.0,7.0Hz,2H),2.29(t,J=7.5Hz,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.29-4.40(m,1H)
IR(neat):3436,2929,2856,2361,1737,1466,1375,1180,1100,1036,722cm^-1

（２）上記（１）で得た化合物を用い、実施例１（２）と同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.20-1.80(m,24H),2.20(dt,J=2.0,7.0Hz,2H),2.35(t,J=7.5Hz,2H),4.35(tt,J=6.5,2.0Hz,1H)
IR(KBr):3373,3279,2922,2850,1707,1464,1414,1330,1288,1264,1236,1210,1190,1150,1108,1051,1012,962,888,726,588cm^-1

（Ｒ）−（Ｚ）−１５−ヒドロキシノナデカ−１３−エン酸（化合物６５）
（１）実施例５（１）で得た化合物を用い、実施例２（１）と同様にして（Ｒ）−（Ｚ）−１５−ヒドロキシノナデカ−１３−エン酸 エチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.85-0.98(m,3H),1.20-1.68(m,27H),1.97-2.16(m,2H),2.29(t,J=7.5Hz,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.43(dt,J=8.5,6.3Hz,1H),5.31-5.55(m,2H)
IR(neat):3426,2927,2855,1740,1466,1375,1248,1181,1099,1030,724cm^-1
（２）上記（１）で得た化合物を用い、実施例１（２）と同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.91(t,J=6.8Hz,3H),1.16-1.70(m,24H),1.97-2.17(m,2H),2.35(t,J=7.5Hz,2H),4.38-4.49(m,1H),5.30-5.54(m,2H)
IR(neat):3368,2925,2854,1712,1466,1413,1275,1100,1002,724cm^-1

（ＲＳ）−（Ｚ）−１６−ヒドロキシ−１６−メチルエイコサ−１４−エン酸（化合物５４）
(1)実施例１（１）において、（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ヘプチンの代わりに、（ＲＳ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３−メチル−１−ヘプチンを用い、実質的に実施例１（１）と同様にして、（ＲＳ）−１６−ヒドロキシ−１６−メチルエイコサ−１４−イン酸 エチルエステルを得た。次いで、実施例２（１）と実質的に同様にして、（ＲＳ）−（Ｚ
）−１６−ヒドロキシ−１６−メチルエイコサ−１４−エン酸 エチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.91(t,J=7.0Hz,3H),1.20-1.68(m,32H),2.24-2.35(m,4H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),5.28-5.42(m,2H)
IR(neat):3436,2926,2854,2361,1739,1644,1466,1372,1303,1180,1101,1034,942,724 cm^-1

(2)上記（１）の化合物を用い、実施例１（２）と同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.91(t,J=7.0Hz,3H),1.19-1.70(m,29H),2.25-2.39(m,4H),5.28-5.41(m,2H)
IR(neat):3400,2926,2854,1712,1466,1412,1371,1223,1048,940,724 cm^-1

（ＲＳ）−（Ｚ）−１６−ヒドロキシ−１８−メチルノナデカ−１４−エン酸（化合物６３）
(1)実施例１（１）において、（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ヘプチンの代わりに、（ＲＳ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−１−ヘキシンを用い、実質的に実施例１（１）と同様にして、（ＲＳ）−１６−ヒドロキシ−１８−メチルノナデカ−１４−イン酸 エチルエステルを得た。次いで、実施例２（１）と実質的に同様にして、（ＲＳ）−（Ｚ）−１６−ヒドロキシ−１８−メチルノナデカ−１４−エン酸 エチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz)δppm:0.92(d,J=6.5Hz,3H),0.94(d,J=6.5Hz,3H),1.18-1.80(m,26H),2.02-2.15(m,2H),2.29(t,J=7.5Hz,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.47-4.56(m,1H),5.31-5.57(m,2H)
IR(neat):3436,2926,2854,1739,1466,1369,1180,1034,722 cm^-1

(2)上記（１）の化合物を用い、実施例１（２）と同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300Mz)δppm:0.92(d,J=6.7Hz,3H),0.94(d,J=6.5Hz,3H),1.19-1.77(m,23H),2.00-2.19(m,2H),2.35(t,J=7.5Hz,2H),4.47-4.57(m,1H),5.30-5.40(m,1H),5.42-5.52(m,1H)
IR(KBr):3370,2924,2852,1714,1472,1384,1370,1350,1318,1277,1259,1236,1210,1104,1081,1009,994,974,823,751,720,629,556,460 cm^-1

（ＲＳ）−１６−ヒドロキシノナデカ−１４−イン酸（化合物１０）
（１）実施例１（１）において、（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ヘプチンの代わりに、（ＲＳ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ヘキシンを用い、実質的に実施例１（１）と同様にして、（ＲＳ）−１６−ヒドロキシノナデカ−１４−イン酸 エチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.91-0.99(m,3H),1.20-1.78(m,27H),2.20(dt,J=2.0,7.1Hz,2H),2.29(t,J=7.5Hz,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),4.31-4.43(m,1H)
IR(neat):3448,2929,2855,1737,1466,1374,1245,1180,1101,1029,854,723 cm^-1

（２）上記（１）で得た化合物を用い、実施例１（２）と同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.22-1.73(m,24H),2.20(dt,J=1.9,7.0Hz,2H),2.35(t,J=7.5Hz,2H),4.36(tt,J=6.6,1.9Hz,1H)
IR(KBr):3358,2920,2852,1698,1472,1413,1320,1296,1254,1243,1230,1207,1188,1150,1106,1067,1027,942,718,474,416 cm^-1

（ＲＳ）−１６−ヒドロキシオクタデカ−１４−イン酸（化合物８）
（１）実施例１（１）において、（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ヘプチンの代わりに、（ＲＳ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ペンチンを用い、実質的に実施例１（１）と同様にして、（ＲＳ）−１６−ヒドロキシオクタデカ−１４−イン酸 エチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:1.00(t,J=7.4Hz,3H),1.18-1.78(m,25H),2.20(dt,J=1.9,7.0Hz,2H),2.29(t,J=7.5Hz,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.26-4.36(m,1H)
IR(neat):3436,2928,2854,1737,1465,1374,1180,1099,1035,965,722 cm^-1

（２）上記（１）で得た化合物を用い、実施例１（２）と同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:1.00(t,J=7.4Hz,3H),1.20-1.75(m,22H),2.20(dt,J=2.0,7.0Hz,2H),2.35(t,J=7.5Hz,2H),4.31(tt,J=6.4,1.9Hz,1H)
IR(KBr):3357,2921,2852,1698,1472,1439,1413,1341,1324,1279,1256,1232,1209,1188,1148,1088,1072,1035,1007,965,718,625 cm^-1

４−（（Ｒ）−１０−ヒドロキシテトラデカ−８−イニルスルファニル）酪酸（化合物７８）
（１）アルゴン気流下、（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ヘプチン（10.0g,44.3mol）のTHF（179mL）溶液にn-ブチルリチウム（19.7mL,2.47M ヘキサン溶液,48.7mmol）を0℃で滴下後、同温で30分間攪拌した。この反応液を−40℃に冷却し、１，７−ジブロモヘプタン（22.9g,88.6mmol）のＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア）（22.4mL）溶液を滴下し、反応溶液を約2時間かけて室温まで昇温し、同温度で2時間攪拌した。この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（500mL）を加えヘキサン（300mL×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（500mL）で洗浄、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。
得られた粗生成物を蒸留精製し、（（Ｒ）−１０−ブロモ−１−ブチルデカ−２−イニルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（12.6g）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.10(s,3H),0.12(s,3H),0.84-0.96(m,3H),0.91(s,9H),1.24-1.68(m,14H),1.80-1.92(m,2H),2.19(dt,J=1.9,6.9Hz,2H), 3.41(t,J=6.4Hz,2H),4.32(tt,J=6.5,1.9Hz,1H)
IR(neat):2930,2858,2233,1463,1407,1389,1361,1341,1251,1217,1152,1110,1083,1006,938,837,778,725,667,565cm^-1

（２）上記（１）で得た化合物（910mg,2.24mmol）のメタノール（15mL）溶液に室温で塩酸（0.5mL,1.0M,1.3mmol）を加え室温で1時間攪拌した。この反応液に飽和重曹水（100mL）を加えて酢酸エチル（100mL×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（100mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−１４−ブロモテトラデカ−６−イン−５−オール（628ｍg）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.88-0.96(m,3H),1.22-1.77(m,14H),1.79-1.93(m,2H),2.21(dt,J=2.0,6.9Hz,2H),3.41(t,J=6.8Hz,2H),4.29-4.40(m,1H)
IR(neat):3368,2930,2858,2231,1465,1379,1333,1250,1148,1104,1038,1008,876,726,646,563cm^-1

（３）アルゴン気流下、上記（２）で得た化合物（250mg,0.864mmol）のメタノール（6mL）溶液にNaOMe（79mg,1.47mmol）を加え、この溶液にγ-チオブチロラクトン(132mg,1.30mmol)のメタノール（3mL）溶液を滴下し、さらにヨウ化ナトリウム(15mg)を加え、室温で14時間攪拌、その後に45℃にて1時間攪拌した。この反応液を室温に冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液（50mL）を加えエーテル（50mL×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（50mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（（Ｒ）−１０−ヒドロキシテトラデカ−８−イニルスルファニル）酪酸 メチルエステル（0.23g）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.92(t,J=7.1Hz,3H),1.23-1.77(m,16H),1.85-1.97(m,2H),2.20(dt,J=1.9,7.0Hz,2H),2.41-2.59(m,6H),3.68(s,3H),4.35(tt,J=6.6,1.9Hz,1H)
IR(neat):3453,2930,2858,2230,1740,1437,1366,1315,1212,1175,1145,1037,1008,888,727cm^-1

（４）上記（３）で得た化合物を用い、実施例１（２）と同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.92(t,J=7.1Hz,3H),1.22-1.75(m,18H),1.86-1.98(m,2H),2.21(dt,J=1.9,6.9Hz,2H),2.51(t,J=7.2Hz,4H),2.57(t,J=7.2Hz,2H),4.36(tt,J=6.5,1.9Hz,1H)
IR(neat):3340,2930,2858,2231,1708,1456,1293,1236,1147,1036,1003,889,728cm^-1

４−（（Ｒ）−（Ｚ）−１０−ヒドロキシテトラデカ−８−エニルスルファニル）酪酸（化合物９４）
（１）実施例１１（２）で得た化合物を用い、実施例２（１）と同様にして、（Ｒ）−（Ｚ）−１４−ブロモテトラデカ−６−エン−５−オールを得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.84-0.96(m,3H),1.20-1.67(m,14H),1.79-1.92(m,2H),1.98-2.16(m,2H),3.41(t,J=6.8Hz,2H),4.37-4.47 (m,1H),5.32-5.54(m,2H)
IR(neat):3351,3006,2930,2856,1656,1466,1378,1252,1121,1007,878,727,646,564cm^-1

（２）実施例１１（３）において、（Ｒ）−１４−ブロモテトラデカ−６−イン−５−オールの代わりに、上記（１）で得た化合物を用い、実施例１１（３）と実質的に同様にして、４−（（Ｒ）−（Ｚ）−１０−ヒドロキシテトラデカ−８−エニルスルファニル）酪酸 メチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.91(t,J=6.9Hz,3H),1.20-1.68(m,16H),1.85-2.18(m,4H),1.98-2.18(m,2H),2.40-2.60(m,6H),3.68(s,3H),4.37-4.58(m,1H),5.31-5.53(m,2H)
IR(neat):3436,3004,2928,2855,1740,1438,1366,1314,1211,1174,1140,1006,887,749cm^-1

（３）上記（２）で得た化合物を用い、実施例１（２）と同様にして、標記化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.86-0.95(m,3H),1.21-1.67(m,16H),1.85-2.21(m,4H),2.50(2t,J=7.2Hz,4H),2.57(t,J=7.2Hz,2H),4.40-4.50(m,1H),5.31-5.54(m,2H)
IR(neat):3368,2929,2856,1708,1457,1293,1235,1138,1000,753 cm^-1

５−（（Ｒ）−１０−ヒドロキシテトラデカ−８−イニルスルファニル）吉草酸（化合物７５）
（１）実施例１１（３）において、γ-チオブチロラクトンの代わりに、δ-チオバレロラクトンを用い、実施例１１（３）と実質的に同様にして、５−（（Ｒ）−１０−ヒドロキシテトラデカ−８−イニルスルファニル）吉草酸 メチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.92(t,J=7.1Hz,3H),1.22-1.80(m,20H),2.21(dt,J=1.9,7.0Hz,2H),2.34(t,J=7.3Hz,2H),2.50(t,J=7.1Hz,2H),2.52(t,J=7.2Hz,2H), 3.68(s,3H),4.30-4.40(m,1H)
IR(neat):3436,2931,2858,2230,1740,1459,1437,1378,1271,1206,1174,1039,888,729,504cm^-1

（２）上記（１）で得た化合物を用い、実施例１（２）と同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.92(t,J=7.1Hz,3H),1.22-1.82(m,20H),2.21(dt,J=2.0,6.9Hz,2H),2.39(t,J=7.2Hz,2H),2.51(t,J=7.1Hz,2H),2.53(t,J=7.1Hz,2H),4.35(tt,J=6.5,2.0Hz,1H)
IR(neat):3350,2930,2858,1712,1708,1460,1282,1229,1149,1037,1004,892,727cm^-1

５−（（Ｒ）−（Ｚ）−１０−ヒドロキシテトラデカ−８−エニルスルファニル）吉草酸（実施例９１）
（１）実施例１１（３）において、（Ｒ）−１４−ブロモテトラデカ−６−イン−５−オールの代わりに、実施例１２（１）で得た化合物を用い、γ-チオブチロラクトンの代わりに、δ-チオバレロラクトンを用い、実施例１１（３）と実質的に同様にして、５−（（Ｒ）−（Ｚ）−１０−ヒドロキシテトラデカ−８−エニルスルファニル）吉草酸 メチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.86-0.95(m,3H),1.21-1.79(m,20H),1.98-2.18(m,2H),2.34(t,J=7.3Hz,2H),2.50(t,J=7.3Hz,2H),2.52(t,J=7.1Hz,2H),3.67(s,3H),4.37-4.47(m,1H),5.32-5.53(m,2H)
IR(neat):3436,2928,2855,2360,2343,1740,1437,1384,1271,1205,1174,1009,886,750,669cm^-1

（２）上記（１）で得た化合物を用い、実施例１（２）と同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.86-0.95(m,3H),1.21-1.81(m,20H),1.97-2.20(m,2H),2.38(t,J=7.2Hz,2H),2.44-2.58(m,4H),4.44(dt,J=8.2,6.6Hz,1H),5.31-5.54(m,2H)
IR(neat):3367,3006,2930,2855,1712,1708,1461,1418,1278,1228,1124,1001,897,752cm^-1

４−（（Ｒ）−１０−ヒドロキシテトラデカ−８−イン−１−スルホニル）酪酸（化合物８０）
実施例１１で得た化合物（30mg,0.0913mmol）のクロロホルム（3mL）溶液に室温でｍ−クロロ過安息香酸（35mg,0.274mmol）を加え室温で4時間攪拌した。この反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（30ml）を加えて酢酸エチル（30mL×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（30mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（17ｍg）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.92(t,J=7.1Hz,3H),1.21-1.92(m,16H),2.10-2.27(m,4H),2.60(t,J=6.7Hz,2H),2.94-3.13(m,4H),4.28-4.46(m,1H)
IR(KBr):3485,3370,2932,2860,1692,1470,1446,1420,1328,1274,1242,1217,1200,1124,1083,1056,1016,912,776,750,728,613,575,510,473,420cm^-1

４−（（Ｒ）−１０−ヒドロキシテトラデカ−８−イン−１−スルフィニル）酪酸（化合物７９）
実施例１１で得た化合物（30mg,0.0913mmol）のメタノール（2.3mL）溶液に室温でメタ過ヨウ素酸ナトリウム（74mg,0.347mmol）の水(0.9mL)溶液を加え室温で4時間攪拌した。この反応液に飽和食塩水（30mL）を加えて酢酸エチル（30mL×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（30mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（28ｍg）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.92(t,J=7.1Hz,3H),1.29-1.86(m,16H),2.08-2.26(m,4H),2.46-2.96(m,6H),4.30-4.40(m,1H)
IR(neat):3368,2933,2859,1724,1456,1412,1291,1225,1144,1034,1003,847,727cm^-1

（ＲＳ）−１６−ヒドロキシエイコサ−１４−インアミド（化合物２３）
（１）アルゴン気流下、アセトニトリル(0.263mL,5.0mmol)のＴＨＦ(5mL)溶液を−６５℃に冷却し、n-ブチルリチウム(2.23mL,2.46M ヘキサン溶液,5.5mmol)を滴下した。反応液を同温度でさらに１時間攪拌した。この溶液を、１，１１−ジブロモウンデカン(3.14g,10mmol)のＴＨＦ(10mL)溶液に０℃で１０分間かけて滴下し、室温で１５分間攪拌した。反応液に水(10mL)および酢酸エチル(30mL)を加
え、有機層を分離した。無水硫酸マグネシウム乾燥、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１３−ブロモトリデカニトリル(800mg)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,200MHz)δppm:1.20-1.96(m,20H),2.35(t,J=7.0Hz,2H),3.43(t,J=6.8Hz,2H)
IR(neat):3400,2927,2854,2246,1636,1466,1384,1251,1068,722,644,562 cm^-1

（２）アルゴン気流下、上記（１）で得た化合物(800mg)の７０％硫酸水溶液(0.5mL)を７０℃で２時間加熱攪拌した。室温に冷却した後、氷水(30mL)を加え析出した結晶物を濾取した。この結晶物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(2.0M)で中和、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、濃縮した。得られた結晶を減圧乾燥して、１３−ブロモトリデカンアミド(79mg)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:1.20-1.71(m,18H),1.79-1.91(m,2H),2.22(t,J=7.6Hz,2H),3.41(t,J=6.9Hz,2H),5.34(bs,2H)
IR(KBr):3395,3191,2922,2851,1647,1471,1420,1330,1281,1254,1228,1204,1123,801,721,648,565,520,472,421cm^-1

（３）実施例１（１）において、１３−ブロモトリデカン酸の代わりに、上記（２）で得た化合物を用い、（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ヘプチンの代わりに、（ＲＳ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ヘプチンを用い、実施例１（１）と実質的に同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.92(t,J=7.1Hz,3H),1.20-1.80(m,26H),2.16-2.27(m,4H),4.35(tt,J=6.5,1.9Hz,1H),5.28(bs,1H),5.38(bs,1H)
IR(KBr):3360,3188,2920,2850,1663,1633,1472,1426,1411,1334,1268,1241,1216,1191,1139,1105,1041,882,811,721,641,530cm^-1

（ＲＳ）−１６−ヒドロキシノナデカ−１４−インアミド（化合物２２）
実施例１（１）において１３−ブロモトリデカン酸の代わりに、実施例１７（２）で得た化合物を用い、（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ヘプチンの代わりに（ＲＳ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ヘキシンを用い、実施例１（１）と実質的に同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.20-1.71(m,24H),2.16-2.26(m,4H),4.32-4.40(m,1H),5.10-5.45(m,2H)
IR(KBr):3359,3187,2920,2850,1662,1633,1471,1426,1412,1334,1316,1242,1216,1139,1103,1066,1027,946,880,814,704,643,530cm^-1

（Ｒ）−（Ｚ）−１６−ヒドロキシ−１６−シクロヘキシルヘキサデカ−１４−エン酸（化合物６２）
（１）実施例１（１）において、（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ヘプチンの代わりに、（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−３−シクロヘキシル−１−プロピンを用い、実施例１（１）と実質的に同様にして、（Ｒ）−１６−ヒドロキシ−１６−シクロヘサデカ−１４−イン酸 エチルエステルを得た。次いで、実施例２（１）と同様にして、（Ｒ）−（Ｚ）−１６−ヒドロキシ−１６−シクロヘサデカ−１４−エン酸 エチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.84-2.16(m,36H),2.29(t,J=7.5Hz,2H),4.08-4.18(m,3H),5.32-5.42(m,1H),5.47-5.59(m,1H)
IR(neat):3400,2924,2853,1739,1450,1373,1183,1100,1031,973,892,722cm^-1

（２）上記（１）の化合物を用い、実施例１（２）と同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.84-1.43(m,24H),1.57-1.81(m,6H),1.86-2.17(m,3H),2.35(t,J=7.4Hz,2H),4.15(dd,J=9.2,7.3Hz,1H),5.32-5.42(m,1H),5.48-5.59(m,1H)
IR(KBr):3290,2924,2850,1702,1467,1449,1383,1288,1262,1234,1184,1105,1083,1058,1002,929,802,729,640,572,468,444,432,418cm^-1

（ＲＳ）−（Ｚ）−１６−ヒドロキシノナデカ−１４−エン酸（化合物４９）
実施例９（１）で得た化合物を用い、実施例２（１）と実質的に同様にして、（ＲＳ）−（Ｚ）−１６−ヒドロキシノナデカ−１４−エン酸 エチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.93(t,J=7.1Hz,3H),1.18-1.68(m,27H),2.00-2.16(m,2H),2.29(t,J=7.5Hz,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.40-4.49(m,1H),5.31-5.45(m,2H)
IR(neat):3400,2925,2854,2361,1737,1646,1465,1384,1318,1179,1098,1026,757cm^-1

上記（１）で得た化合物を用い、実質的に実施例１（２）と同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.19-1.69(m,24H),1.98-2.16(m,2H),2.35(t,J=7.5Hz,2H),4.40-4.49(m,1H),5.31-5.40(m,1H),5.42-5.54(m,1H)
IR(KBr):3389,3011,2957,2920,2851,1718,1464,1435,1324,1305,1282,1260,1230,1207,1188,1126,1070,1032,959,925,898,842,720,699,544,472,429cm^-1

（ＲＳ）−（Ｚ）−１６−ヒドロキシオクタデカ−１４−エン酸（化合物４８）
（１）実施例１０（１）で得た化合物を用い、実施例２（１）と実質的に同様にして、（ＲＳ）−（Ｚ）−１６−ヒドロキシオクタデカ−１４−エン酸 エチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.91(t,J=7.5Hz,3H),1.18-1.68(m,25H),1.97-2.16(m,2H),2.29(t,J=7.5Hz,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.31-4.41(m,1H),5.31-5.56(m,2H)
IR(neat):3428,2925,2854,1739,1465,1374,1246,1180,1110,1034,966,722cm^-1

（２）上記（１）で得た化合物を用い、実質的に実施例１（２）と同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.91(t,J=7.5Hz,3H),1.18-1.70(m,22H),1.95-2.18(m,2H),2.35(t,J=7.5Hz,2H),4.31-4.41(m,1H),5.29-5.70(m,2H)
IR(KBr):3284,2922,2852,1698,1472,1433,1412,1302,1278,1255,1230,1208,1188,1121,1072,962,856,793,742,718,684,529cm^-1

（Ｒ）−１６−ヒドロキシエイコサ−１４−インニトリル（化合物３７）
（１）実施例１１（１）において、１，７−ジブロモヘプタンの代わりに１，１２−ジブロモドデカンを用い、実施例１１（１）と実質的に同様にして、（（Ｒ）−１５−ブロモ−１−ブチルペンタデカ−２−イニルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランを得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.10(s,3H),0.12(s,3H),0.88-0.92(m,12H),1.24-1.52(m,22H),1.58-1.67(m,2H),1.80-1.93(m,2H),2.18(dt,J=2.0,6.9Hz,2H),3.41(t,J=6.8Hz,2H),4.31(ddt,J=1.9,1.9,6.5Hz,1H)
IR(neat):2930,2856,1464,1361,1341,1251,1152,1110,1083,1005,938,838,778,667,566cm^-1

（２）シアン化ナトリウム(735mg,15mmol)のDMSO（ジメチルスルホキシド）（乾燥後、蒸留）(20mL)溶液に上記（１）で得た化合物(4.74g,10mmol)を、８０℃で攪拌しながら１０分間かけて滴下し、さらに２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水に注ぎヘキサン(200mL)抽出した。有機層を水(50mL)洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−１６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エイコサ−１４−インニトリル(3.73g)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.10(s,3H),0.12(s,3H),0.84-0.92(m,12H),1.19-1.52(m,22H),1.58-1.72(m,4H),2.18(dt,J=2.0,7.0Hz,2H),2.33(t,J=7.1Hz,2H),4.27-4.36(m,1H)

（３）実施例１１（２）において、実施例１１（１）で得た化合物の代わりに、上記（２）で得た化合物を用い、実施例１１（２）と実質的に同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.92(t,J=7.1Hz,3H),1.20-1.74(m,26H),2.20(dt,J=1.9,7.0Hz,2H),2.33(t,J=7.2Hz,2H),4.28-4.39(m,1H)
IR(neat):3436,2929,2856,2247,1466,1147,1104,1038,1008,723cm^-1

（Ｒ）−１９−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ノナデカ−６−イン−５−オール（化合物３６）
実施例２２で得た化合物(1.0g,3.3mmol)のDMF（ジメチルホルムアミド）(30mL)溶液にアジ化ナトリウム(644,9.9mmol)および塩化アンモニウム(530mg,9.9mmol)を加え、１２５℃で３９時間加熱還流した。反応完結後、反応液を水(100mL)に注ぎ酢酸エチル(200mL)抽出した。有機層を水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、エーテル/石油エーテルから再結晶して、標記化合物(442mg)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.92(t,J=7.1Hz,3H),1.17-1.54(m,22H),1.62-1.92(m,4H),2.14-2.24(m,2H),2.97-3.11(m,2H),4.38-4.47(m,1H)
IR(KBr):3208,2920,2852,1546,1472,1408,1378,1292,1261,1246,1228,1214,1147,1107,1066,1047,1008,825,758,718,608 cm^-1

（Ｒ）−１９−ブロモノナデカ−６−イン−５−オール（化合物１０９）
実施例１１（２）において、実施例１１（１）で得た化合物の代わりに、実施例２２（１）で得た化合物を用い、実施例１１（２）と実質的に同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.92(t,J=7.1Hz,3H),1.23-1.58(m,22H),1.60-1.74(m,2H),1.79-1.92(m,2H),2.20(dt,J=2.0,7.0Hz,2H),3.41(t,J=6.8Hz,2H),4.30-4.39(m,1H)
IR(neat):3368,2927,2855,2230,1466,1148,1037,722,646,563cm^-1

（Ｒ）−（Ｚ）−１９−ブロモノナデカ−６−エン−５−オール（化合物１１０）
実施例２（１）において、実施例１（１）で得た化合物の代わりに、実施例２４で得た化合物を用い、実施例２（１）と実質的に同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.91(t,J=6.9Hz,3H),1.20-1.65(m,24H),1.79-1.92(m,2H),2.01-2.15(m,2H),3.41(t,J=6.8Hz,2H),4.37-4.47(m,1H),5.31(m,2H)
IR(neat):3368,3005,2925,2854,1656,1466,1378,1251,1008,722,647,564cm^-1

（Ｒ）−（Ｚ）−１９−ヒドロキシエイコサ−１４−エンニトリル（化合物１１１）
実施例２２（２）において、実施例２２（１）で得た化合物の代わりに、実施例２５で得た化合物を用い、実施例２２（２）と実質的に同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.91(t,J=7.0Hz,3H),1.20-1.72(m,26H),2.00-2.14(m,2H),2.33(t,J=7.1Hz,2H),4.37-4.48(m,1H),5.31-5.54(m,2H)
IR(neat):3436,2926,2854,2247,1466,1007,723,500cm^-1

（Ｒ）−（Ｚ）−１９−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ノナデカ−６−エン−５−オール（化合物５９）
実施例２３において、実施例２２で得た化合物の代わりに、実施例２６で得た化合物を用い、実施例２３と実質的に同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.90(t,J=6.8Hz,3H),1.16-1.56(m,23H),1.58-1.72(m,1H),1.76-1.90(m,2H),1.96-2.20(m,2H),3.02(t,J=7.7Hz,2H),4.46-4.58(m,1H),5.34-5.58(m,2H)
IR(neat):3292,3006,2925,2854,2627,2098,1656,1558,1466,1378,1251,1103,1054,1001,897,724cm^-1

（ＲＳ）−（Ｚ）−１５−ヒドロキシオクタデカ−１３−エン酸（化合物７２）
（１）実施例１（１）において、１３−ブロモトリデカン酸の代わりに、１２−ブロモドデカン酸を用い、（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ヘプチンの代わりに、（ＲＳ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ヘキシンを用い、実質的に実施例１（１）と同様にして、（ＲＳ）−１５−ヒドロキシオクタデカ−１３−イン酸 エチルエステルを得た。
¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.21-1.74(m,25H),2.20(dt,J=1.9,7.0Hz,2H),2.29(t,J=7.5Hz,2H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),4.32-4.40(m,1H)
IR(neat):3436,2929,2855,1737,1466,1374,1248,1180,1100,1029,854,723cm^-1

（２）上記（１）の化合物を用い、実施例２（１）と実質的に同様にして、（ＲＳ）−（Ｚ）−１５−ヒドロキシオクタデカ−１３−エン酸 エチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.20-1.68(m,25H),2.02-2.13(m,2H),2.28(t,J=7.5Hz,2H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),5.31-5.40(m,1H),5.43-5.54(m,1H)
IR(neat):3428,2926,2854,2360,1739,1466,1374,1350,1247,1180,1098,1063,1033,848,723cm^-1

(３)上記（２）の化合物を用い、実施例１（２）と同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.20-1.75(m,22H),1.93-2.20(m,2H),2.35(t,J=7.5Hz,2H),4.40-4.49(m,1H),5.36(dt,J=8.7,1.4Hz,1H),5.43-5.53(m,1H)
IR(neat):3368,2926,2854,1711,1466,1384,1247,1098,1064,1004,756cm^-1

（Ｓ）−（Ｚ）−１６−ヒドロキシエイコサ−１４−エン酸（化合物５６）
（１）アルゴン気流下、 実施例２（１）で得られた化合物(250mg,0．71mmol)に、安息香酸(130mg,1.06mmol)、トリフェニルホスフィン(278mg,1.06mmol)およびアゾジカルボン酸 ジエチルエステル(0.46mL,1.06mmol)を0℃で加えて、室温に戻しながら1時間攪拌した。この反応液にヘキサン(5mL)を加えて濾過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して安息香酸 （Ｓ）−（Ｚ）−１−ブチル−１５−エトキシカルボニルペンタデカ−２−エニルエステル(149mg)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.91(t,J=7.1Hz,3H),1.19-1.43(m,25H),1.50-1.86(m,4H),2.13-2.33(m,4H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),5.36-5.48(m,1H),5.50-5.63(m,1H),5.72-5.83(m,1H),7.38-7.47(m,2H),7.50-7.57(m,1H),7.99-8.07(m,2H)
IR(neat):2928,2855,1736,1718,1603,1585,1466,1452,1372,1315,1271,1177,1110,1070,1027,945,712,688cm^-1

（２）上記（１）で得た化合物(149mg,0.325mmol)のエタノール(1mL)溶液に20%ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（0.17mL,0.488mmol）を加え、室温で一昼夜攪拌した。この反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)にあけ、酢酸エチル（20mL×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（30mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して、（Ｓ）−（Ｚ）−１６−ヒドロキシエイコサ−１４−エン酸 エチルエステル(53mg)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.90(t,J=6.6Hz,3H),1.21-1.68(m,29H),2.02-2.12(m,2H),2.28(t,J=7.5Hz,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),4.37-4.49(m,1H),5.31-5.40(m,1H),5.43-5.57(m,1H)
IR(neat):3428,2926,2855,1739,1466,1375,1180,1100,1031,723cm^-1

（３）上記（２）で得た化合物(48mg,0.135mmol)を用いて、実施例１（２）と同様にして、標記化合物（40mg）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm;0.90(t,J=6.8Hz,3H),1.20-1.51(m,22H),1.54-1.70(m,4H),2.00-2.16(m,2H),2.35(t,J=7.5Hz,2H),4.43(dt,J=8.5,6.4Hz,1H),5.31-5.41(m,1H),5.43-5.55(m,1H)
IR(KBr):3277,2922,2852,1703,1468,1438,1302,1105,1047,1017,972,791,721,638,466cm^-1

（Ｒ）−（Ｚ）−（１３−ヒドロキシヘプタデカ−１１−エニルオキシ）酢酸（化合物１０２）
（１）アルゴン気流下、-50℃において、プロパ−２−イニルオキシ酢酸（1.14g,10mmol）のTHF（10mL）とHMPA(5ｍL)の混合溶液にn-ブチルリチウム（9.23mL,2.46M ヘキサン溶液,24mmol）を滴下した。その後、30分間かけて−30℃まで昇温した後、この反応溶液に２−（７−ブロモへプチルオキシ）テトラヒドロピラン（4.19g,15mmol）のTHF（10mL）溶液を滴下した。攪拌しながら2時間かけて室温まで昇温させた後、反応液に塩酸(3.0M)を加えて酸性とした後、酢酸エチル（60mL×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（100mL）で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。この粗生成物のエタノール（50mL）溶液に濃硫酸（0.5mL）を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応溶液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチル（100mL×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（１０−ヒドロキシデカ−２−イニルオキシ）酢酸 エチルエステル(0.92g)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:1.20-1.64(m,13H),2.22(tt,J=7.0,2.2Hz,2H),3.65(t,J=6.5Hz,2H),4.18(s,2H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),4.29(t,J=2.2Hz,2H)
IR(Neat):3400,2933,2858,2221,1752,1639,1450,1384,1278,1208,1137,1114,1027,936,858,722,595,500cm^-1

（２）アルゴン気流下、上記（１）で得た化合物 （0.92g,3.59 mmol）と四臭化炭素（1.55g,4.7mmol）のジクロロメタン（30 mL）溶液に、氷冷下、トリフェニルホスフィン（1.32g,4.7mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液を加えた。1時間攪拌後、ジクロロメタンを減圧留去したのち、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（10−ブロモデカ−２−イニルオキシ）酢酸エチルエ
ステル（1.05g）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:1.22-1.58(m,11H),1.81-1.93(m,2H),2.22(tt,J=7.0,2.2Hz,2H),3.41(t,J=6.8Hz,2H),4.17(s,2H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),4.29(t,J=2.2Hz,2H)
IR(neat):2934,2858,2220,1752,1450,1380,1249,1205,1138,1113,1028,937,859,723,644,561cm^-1

（３）水素ガス雰囲気下、上記（２）で得た化合物（1.0g,3.13mmol）のエタノール(20mL)溶液にPd-C(5%,50mg）を加えて室温で1時間攪拌した。反応溶液セライト濾過し、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（１０−ブロモデシルオキシ）酢酸 エチルエステル（0.76g）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:1.17-1.49(m,15H),1.54-1.69(m,2H),1.79-1.92(m,2H),3.41(t,J=6.9Hz,2H),3.52(t,J=6.7Hz,2H),4.06(s,2H),4.22(q,J=7.2Hz,2H)
IR(neat):2929,2855,1757,1736,1466,1376,1273,1201,1139,1032,723,646,564cm^-1

（４）上記（３）で得た化合物のTHF（30mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（8.9mL, 1.0M）を加えて30℃で３日間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチル（75mL×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（１０−ブロモデシルオキシ）酢酸(415mg)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:1.22-1.50(m,12H),1.57-1.70(m,2H),1.80-1.92(m,2H),3.41(t,J=6.8Hz,2H),3.58(t,J=6.7Hz,2H),4.09(s,2H)
IR(neat):2928,2855,2284,1734,1431,1245,1134,723,677,562cm^-1

（５）実施例１（１）において、１３−ブロモトリデカン酸の代わりに、上記（４）で得た化合物を用い、実施例１（１）と実質的に同様にして、（Ｒ）−（１３−ヒドロキシヘプタデカ−１１−イニルオキシ）酢酸 エチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.92(t,J=7.1Hz,3H),1.20-1.75(m,25H),2.20(dt,J=2.0,7.0z,2H),3.52(t,J=6.7Hz,2H),4.06(s,2H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),4.30-4.39(m,1H)
IR(neat):3468,2930,2857,1756,1466,1377,1275,1202,1138,1034,723cm^-1

（６）上記（５）で得た化合物を用い、実施例２（１）と実質的に同様にして、（Ｒ）−（Ｚ）−（１３−ヒドロキシヘプタデカ−１１−エニルオキシ）酢酸 エチルエステルを得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.90(t,J=6.8Hz,3H),1.20-1.70(m,25H),2.00-2.15(m,2H),3.52(t,J=6.7Hz,2H),4.06(s,2H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),4.38-4.47(m,1H),5.32-5.41(m,1H),5.43-5.53(m,1H)
IR(neat):3436,2927,2855,2361,1757,1656,1466,1377,1275,1202,1139,1027,723cm^-1

（７）上記（６）で得た化合物を用い、実施例１（２）と同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.90(t,J=6.9Hz,3H),1.18-1.50(m,22H),1.54-1.69(m,2H),1.99-2.17(m,2H),3.57(t,J=6.6Hz,2H),4.09(s,2H),4.39-4.49(m,1H),5.32-5.41(m,1H),5.44-5.45(m,1H)
IR(neat):3400,2927,2855,2361,1734,1466,1384,1240,1136,1021,756,670,571cm^-1

（Ｒ）−５−（１４−ヒドロキシオクタデカ−１２−イニル）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物３３）
（１）アルゴン気流下、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ヘプチン(3.01g,13.3mmol)のTHF(20mL)溶液にn-ブチルリチウム(5.95mL,2.46M ヘキサン溶液,14.6mmol)を0℃で滴下後、反応液を−40℃に冷却し、１，１１−ジブロモウンデカン(6.87g,21.9mmol)のTHF(50mL)とDMPU(20mL)の混合溶液に滴下して反応溶液を１．５時間かけて室温まで昇温した。この溶液に塩酸(10mL,3.0M)を加えヘキサン(100mL×2)で抽出し、有機層を飽和食塩水（200mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた粗生成物を蒸留精製して、（Ｒ）−（１４−ブロモ−１−ブチルテトラデカ−２−イニルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン(3.39g)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.10(s,3H),0.12(s,3H),0.84-0.96(m,12H),1.20-1.68(m,26H),1.80-1.91(m,2H),2.18(dt,J=1.9,6.9Hz,2H),3.41(t,J=6.8Hz,2H),4.27-4.35(m,1H)
IR(neat):2929,2856,1464,1361,1341,1251,1110,1083,1006,938,837,778,667,565cm^-1

（２）アルゴン気流下、２，４−チアゾリジンジオン(141mg,1.2mmol)のTHF(5mL)とHMPA（3mL）の混合溶液に−60℃でn-ブチルリチウム(1.17mL,2.46M ヘキサン溶液,2.88mmol)を滴下した。同温で30分間攪拌後、室温で30分間攪拌した。再び−60℃に冷却し、上記（１）で得た化合物（460mg,1.0mmol）のTHF(5mL)溶液を滴下し4時間かけて0℃まで昇温した。この溶液に塩酸(5mL,3.0M)を加えヘキサン(100mL×2)で抽出し、有機層を飽和食塩水（200mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−５−［１４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）オクタデカ−１２−イニル］チアゾリジン−２，４− ジオン(175mg)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.10(s,3H),0.12(s,3H),0.84-0.96(m,12H),1.20-1.68(m,26H),2.18(dt,J=2.0,6.9Hz,2H),4.24-4.36(m,2H),7.26(bs,1H)
IR(neat):3216,3067,2928,2855,2231,1758,1702,1464,1385,1333,1250,1152,1110,1084,1005,937,837,777,668,605,536cm^-1

（３）上記（２）で得た化合物(170mg,0.35mmol)のメタノール(5mL)溶液に塩酸（0.5mL,3.0M）を加え、室温で１時間攪拌した。この反応溶液を飽和重曹水(5mL)に注ぎ酢酸エチル（20mL×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（30mL）で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(104mg)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.92(t,J=7.1Hz,3H),1.18-2.24(m,28H),4.27(dd,J=9.2,4.3Hz,1H),4.35(ddt,J=1.9,1.9,6.6Hz,1H),8.56(bs,1H)
IR(neat):3346,3160,3053,2921,2850,2229,1753,1724,1468,1329,1209,1164,1107,1046,889,774,739,722,671,610,546,465,428cm^-1

（Ｒ）−（Ｚ）−５−（１４−ヒドロキシオクタデカ−１２−エニル）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物６８）
（１）実施例３１（１）で得た化合物（4．28g,9.31mmol）のメタノール(50mL)溶液に塩酸（0.5mL,3.0M）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水(10mL)に注ぎ、酢酸エチル（30mL×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（50mLl）で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して 、（Ｒ）−１８−ブロモオクタデカ−６−イン−５−オール(1．59g)を得た。
（Ｒ）−１８−ブロモオクタデカ−６−イン−５−オール(1．59g)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.92(t,J=7.1Hz,3H),1.21-1.57(m,20H),1.60-1.74(m,2H),1.80-1.92(m,2H),2.20(dt,J=2.0,7.0Hz,2H),3.41(t,J=6.9Hz,2H),4.30-4.40(m,1H)
IR(Neat):3368,2929,2855,2215,1672,1466,1384,1148,1039,723,646,564cm^-1
（２）上記（１）で得られた化合物を用い、実施例２（１）と実質的に同様にして、（Ｒ）−（Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−６−エン−５−オール を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.91(t,J=6.9Hz,3H),1.20-1.68(m,22H),1.80-1.92(m,2H),1.99-2.15(m,2H),3.41(t,J=6.9Hz,2H),4.38-4.48(m,1H),5.32-5.42(m,1H),5.43-5.54(m,1H)
IR(neat):3368,3005,2926,2854,1466,1378,1251,1008,723,646,564cm^-1

（３）アルゴン気流下、上記（２）で得た化合物（500mg,1.38mmol）のDMF(25mL)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(230mg,1.52mmol)とイミダゾール(188mg,2.76mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応溶液を飽和重曹水(10ml)にあけ、酢酸エチル（30ml×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（50ml）で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して （Ｒ）−（Ｚ）−（１４−ブロモ−１−ブチルテトラデカ−２−エニルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン(650mg)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.02(s,3H),0.04(s,3H),0.81-0.94(m,12H),1.18-1.60(m,22H),1.71-1.82(m,2H),1.94-2.09(m,2H),3.53(t,J=6.8Hz,2H),4.33-4.43(m,1H),5.29-5.37(m,2H)
IR(neat):2956,2928,2856,1464,1361,1253,1078,1006,939,836,775,723,668cm^-1

（４）上記（３）で得た化合物を用い、実施例３１（２）と実質的に同様にして、５−[（Ｒ）−（Ｚ）−１４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）オクタデカ−１２−エニル]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.02(s,3H),0.04(s,3H),0.89-0.96(m,12H),1.20-1.62(m,22H),1.84-2.08(m,4H),2.09-2.25(m,2H),4.28(dd,J=9.2,4.2Hz,1H),4.33-4.43(m,1H),5.24-5.37(m,2H),7.88(bs,1H)
IR(neat):3216,3011,2927,2855,1758,1702,1464,1385,1361,1330,1253,1152,1006,939,836,775,669,605,536cm^-1

（５）上記（４）で得た化合物を用い、実施例３１（３）と実質的に同様にして、標記化合物を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.90(t,J=6.8Hz,3H),1.20-1.71(m,24H),1.84-2.24(m,4H),4.27(dd,J=9.0,4.2Hz,1H),4.38-4.48(m,1H),5.31-5.54(m,1H),5.43-5.54(m,1H),8.51(bs,1H)
IR(KBr):3348,3160,3060,2921,2850,1753,1720,1656,1561,1542,1509,1468,1330,1212,1164,1054,739,671,610,546,466,438cm^-1

Ｎ−（（Ｒ）−（Ｚ）−１６−ヒドロキシエイコサ−１４−エノイル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物５３）
（１）実施例２で得た化合物 (150mg,0.46mmol)のTHF(5mL)溶液にＮ−ヒドロキシスクシンイミド(159mg,1.38mmol)と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(265mg,1.38mmol)を0℃で加え、同温で2日間攪拌した。反応溶液に水 (50ml)を加えて酢酸エチル（50mL×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（100mL）で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−（Ｚ）−１６−ヒドロキシエイコサ−１４−エン酸 ２，５−ジオキソピロリジン−１−イル エステル(163mg)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.90(t,J=6.8Hz,3H),1.18-1.80(m,26H),2.02-2.15(m,2H),2.60(t,J=7.5Hz,2H),2.83(s,4H),4.38-4.48(m,1H),5.31-5.41(m,1H),5.43-5.53(m,1H)
IR(KBr):3349,2923,2853,1827,1790,1728,1470,1407,1381,1211,1150,1072,996,869,814,722,655,582,553,420cm^-1

（２）上記（１）で得た化合物（70mg,0.165mmol）のTHF（3mL）溶液に、ｐ−トルエンスルホンアミド(283mg,1.65mmol)とDBU（１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン）(0.027mL,0.182mmol)を加えて室温で一昼夜攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)にあけ、酢酸エチル（50mL×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（50mL）で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (36mg)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.90(t,J=6.9Hz,3H),1.16-1.66(m,26H),2.00-2.14(m,2H),2.22(t,J=7.5Hz,2H),2.44(s,3H),4.38-4.48(m,1H),5.32-5.42(m,1H),5.44-5.54(m,1H),7.30-7.37(m,2H),7.90-8.00(m,3H)
IR(KBr):3311,3008,2927,2852,1726,1598,1472,1427,1410,1387,1337,1305,1188,1174,1124,1085,1068,1022,1004,861,850,816,720,671,550cm^-1

（Ｒ）−（Ｚ）−１６−ヒドロキシエイコサ−１４−エン酸 ヒドロキシアミド（化合物５５）
実施例２で得た化合物 (80mg,0.245mmol)のエーテル(2mL)溶液に クロロギ酸エチル(28μL,0.294mmol)とＮ−メチルモルホリン(35μL,0.319mmol)を0℃で加え、同温で30分間攪拌した。反応溶液を濾過後、濾液にソルトフリーにしたヒドロキシルアミン（60mg）を加えて室温で30分間攪拌した。濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (12mg)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.90(t,J=6.8Hz,3H),1.15-1.75(m,26H),1.96-2.28(m,4H),4.38-4.48(m,1H),5.31-5.42(m,1H),5.44-5.54(m,1H)
IR(neat):3255,2917,2848,2286,1656,1467,1384,1076,722,503cm^-1

（Ｒ）−（Ｚ）−１６−ヒドロキシエイコサ−１４−エン酸 （２−ヒドロキシエチル）アミド（化合物５２）
アルゴン気流下、実施例２で得た化合物（300mg,0.92mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液にオキサリルクロリド（1.01mL,2M ジクロロメタン溶液,2.02mmol）を室温で滴下して2時間攪拌した。反応液を減圧留去して得た残渣をジクロロメタン（10mL）に溶解し、エタノールアミン(0.45mL,7.36mmol)を加え室温で2時間攪拌した。この溶液に水を加え、エーテル（50mL×2）で抽出し、有機層を 飽和食塩水（50mL）で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（132mg）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm:0.90(t,J=6.9Hz,3H),1.21-1.72(m,26H),2.00-2.15(m,2H),2.21(t,J=7.7Hz,2H),3.39-3.47(m,2H),3.70-3.76(m,2H),4.37-4.38(m,1H),5.32-5.41(m,2H),5.43-5.54(m,1H),5.89(bs,1H)
IR(KBr):3296,3089,3014,2920,2851,1642,1555,1464,1441,1379,1319,1280,1216,1181,1126,1060,1040,1004,876,730,688,610,540cm^-1

試験例１
fMLP(N-formyl-Met-Leu-Phe)刺激によるエラスターゼ産生試験
ラット好中球は生理食塩水に溶解した１％カゼイン溶液を腹腔内投与（120mL/kg）15から18時間後に調製した。断頭後、腹腔洗浄により細胞を回収した。洗浄液は冷PBSを使用する。腹腔洗浄液を回収し、遠心処理しHBSSを用いて細胞濃度、１×10⁷細胞／mLに再懸濁する。細胞をプライミングする目的でサイトカラシンＢ（最終濃度５μg／mL）を添加した。96ウエル培養プレートにウエル当たり190μL加え、規定濃度（１×10^-7Ｍから３×10^-5Ｍ）の化合物を添加し５％ＣＯ₂、37度で培養した。10分後、20μＭｆＭＬＰを10μLを加えた。ｆＭＬＰを加えない群には0.4％エタノール溶液10μＬを加えた。攪拌後、さらに10分間培養した。反応は氷上で停止し、培養上清は遠心により回収した。

培養上清中のエラスターゼ活性測定
培養上清中のエラスターゼ活性はエラスターゼ特異的な基質(N-succinyl-L-alanyl-L-alanyl-L-proline-valine-MCA；Peptide Institute, Inc. 大阪)0.12mMを用いて50mMトリス溶液（ｐH8.0）中で測定した。培養上清50μLと基質溶液50μLを加え、37度30分間インキュベートした。エラスターゼ活性は励起波長360nm、吸収波長480nmで測定した。
エラスターゼ遊離抑制活性（阻害率）は以下の式によって算出した。
阻害率（％）＝｛1-(A-C）/(B-C)｝×100AはfMLP（１μM）で刺激した時の蛍光強度を表す。BはfMLP（１μM）と化合物が添加した時の蛍光強度を表す。CはfMLPを添加しない時の蛍光強度を表す。50％阻害する濃度（IC50値）は濃度‐阻害曲線から算出した。結果は表６に示す。

上記表中、化合物１２，４，５０および６５は化合物例に一致する。上記結果から発明化合物は強力なエラスターゼ生成阻害活性をもつことが証明された。

試験例２
ラット一過性中大脳動脈閉塞（t-MCAo）モデルにおける脳梗塞体積に対する作用方法
Wistar 雄性ラット（200-250 g）を２％ハロタン麻酔した。右内頸動脈（ICA）を注意深く単離した。シリコンーコーティングした栓子（長さ18mm）をICAに挿入した。体温はヒーティングパッドを用いて37℃に維持した。手術後、麻酔をはずし覚醒すると、虚血の成功した動物は前肢の重篤な方麻痺を呈した。１時間の中大脳動脈閉塞後、栓子を引いて虚血領域に血液を再灌流させた。ラットには溶媒（10% HP-b-CD）または溶媒に溶解した化合物 50を再灌流直後から静脈内に１時間インフュージョン投与した。

梗塞体積の測定のために、ラットは再灌流から７１時間後に屠殺した。脳は生理的食塩水を経心灌流し、頭蓋から摘出し、２mmの厚さで冠状に薄切した。薄切切片は２％triphenyltetrazolium chloride（TTC）溶液に37℃で30分間浸して染色した。すべてのデータは平均±標準誤差で示した。統計学的解析は、Dunnett多重比較検定を行った。

結果
化合物50のラット一過性中大脳動脈閉塞モデルにおける脳梗塞体積に対する用量依存性効果
10% HP-b-CDに溶解した化合物 50 0.001, 0.01および0.1 mg/kg/minは再灌流直後から１時間持続投与した。化合物 50は0.001 mg/kg/minから脳梗塞体積を抑制し、0.01 mg/kg/minにおいて溶媒群に比較して脳梗塞総体積を35.3%有意差に縮小した（図１）。この結果は、化合物50は虚血性の脳障害に対して神経保護作用を有することを示す。

ラットt-MCAoモデルにおける化合物 50の脳梗塞体積に対する作用を示す。

Claims (2)

1. 式
   

   

   （式中、
   

   

   はシスビニレン基またはエチニレン基を示し、ＹはＣＨ₂、ＯまたはＳ（Ｏ）_pを示し、ｐは０、１または２を示し、ｍは１から４の整数で、ｎは０から３の整数を示し、かつｍとｎの和は３から７の整数を示し、Ｒ¹はＣ_1-4のアルキル基または、Ｃ_3-8のシクロアルキル基を示し、Ｒ²は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ³はＣＯＲ⁴、ニトリル基、ハロゲン原子、テトラゾール基またはチアゾリジンジオン基を示し、Ｒ⁴はＯＲ⁶、ＮＨＲ⁶、Ｎ（ＯＨ）Ｒ⁶、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵（Ｒ⁵はＣ_1-15のアルキル基、Ｃ_6-10のアリール基、またはアルキル基、ハロゲン原子またはアミノ基で置換されたＣ_7-14のアリール基を示し、Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-10のアルキル基、ヒドロキシル基で置換されたＣ_1-10のアルキル基を示す。）またはグリセロールおよび官能基化されたグリセロール）で表されるヒドロキシエイコセン酸類縁体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とするエラスターゼ遊離抑制剤。
2. 請求項１記載のエラスターゼ遊離抑制剤からなる脳梗塞治療薬。
   

Images