JPH09124593A - プロスタグランジンｅ１エステル、それらを含有するリポソーム製剤、およびそれらを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、ふたつのＲ¹は同じ基であり、炭素数４〜１２
のアルキル基を表わす。）で示されるプロスタグランジ
ンＥ₁エステル誘導体、またはそれらのシクロデキスト
リン包接化合物、およびそれらを含有するリポソーム製
剤、およびそれらを含有する医薬。 【効果】 式（Ｉ）の化合物は血流増加作用を有し、末
梢循環障害、褥瘡、皮膚潰瘍の治療剤または血行再建術
後の血流維持剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は一般式（Ｉ）

【化２】 （式中、Ｒ¹は後記と同じ意味を表わす。）で示される
プロスタグランジンＥ₁（以下、ＰＧＥ₁と略記する。）
エステル誘導体、それらを含有するリポソーム製剤、お
よびそれらを含有する治療剤に関する。

【０００２】

【発明の背景】ＰＧＥ₁は、下記構造式

【化３】 を有する化合物で、種々の生理作用を有しているが、と
りわけ血管に対しては、血圧降下作用、血管拡張作用、
血流量増加作用、血小板凝集抑制作用等を有している。

【０００３】このような多彩な生理作用を有しているこ
とから、ＰＧＥ₁の医薬品化が行なわれ、既に慢性動脈
閉塞症、振動病等の疾患の治療剤、血行再建術後の血流
維持、外科手術時の低血圧維持等に用いられている。し
かしながら、ＰＧＥ₁を末梢循環障害の改善に用いるた
めには、次のふたつの問題点がある。 （１）ＰＧＥ₁は多くの生理作用を有するため、ひとつ
の作用を治療に用いる場合、他の作用は副作用となる。 （２）生体内で分解酵素の作用を受けて急速に失活して
しまう。 末梢循環障害は、末梢血管において血栓の形成等により
閉塞が生じ、潰瘍が形成され、疼痛、冷感等の虚血性諸
症状を伴なう疾患である。この病気を治療するためには
末梢循環の血流量を増加させ、血行を改善させる必要が
あるが、一度に大量のＰＧＥ₁が血管に流入すると、末
梢循環だけでなく、大動脈系にも作用し、血圧を大幅に
低下させる恐れがある。これを解消するためには、末梢
循環には作用を及ぼすが大動脈系には殆ど作用しない程
度の量のＰＧＥ₁を与える必要がある。

【０００４】一方で、ＰＧＥ₁は代謝が非常に早いこと
が知られている。従って、作用を持続させるためには常
にＰＧＥ₁を生体内へ送り込む必要がある。これらのこ
とを総合的に判断すると、投与後生体内でＰＧＥ₁に変
換され、しかもその速度が適度に遅く持続的に作用する
化合物の創製が望まれるところである。

【０００５】

【問題点を解決するための手段】本発明者らは、投与後
生体内で徐々にＰＧＥ₁に変換されるような化合物を見
出すべく検討を重ねた。本発明者らはＰＧＥ₁の１位の
カルボン酸を特殊なアルコールでエステル化した化合物
が目的を達成することを見出し本発明を完成した。さら
に、本発明化合物をリポソームというリン脂質二重層よ
りなる閉鎖小胞に閉じ込めて投与すると、その効果はさ
らに顕著なものとなることをも見出した。

【０００６】英国特許第１３２２６３７号明細書には、
一般式（Ｂ）

【化４】 （式中、Ｒ^1b、Ｒ^2b、Ｒ^3bは水素原子、ステアロイル
（−ＣＯ（ＣＨ₂）₁₆ＣＨ₃）、パルミトイル（−ＣＯ
（ＣＨ₂）₁₄ＣＨ₃）、または一般式（Ｂ₁）

【化５】 （式中、Ｘ^bは−ＣＨ₂ＣＨ₂−、Ｙ^bは−ＣＨ₂ＣＨ₂−、
Ｚ^bは−ＣＯ−等を表わす。）で示される基等を表わ
し、かつＲ^1b、Ｒ^2bおよびＲ^3bのうち少なくともひとつ
は式（Ｂ₁）で示される基を表わす。）で示される化合
物（式中の記号の説明は一部省略されている。）がプロ
スタグランジン類自身の有する薬理作用の作用時間が延
長される旨記載されている。一般式（Ｂ）の化合物で
は、Ｒ^1b、Ｒ^2bおよびＲ^3bはステアロイルまたはパルミ
トイル基しか表わさない。一方、一般式（Ｉ）の本発明
化合物の相当部分は炭素数５〜１３のアシル基を表わす
点で両者は異なる。また、本発明化合物は作用の選択性
および作用の持続性の点で非常に優れていると言える。
さらに、本発明化合物のリポソーム製剤は、薬物の保持
と放出の点でも非常に優れている。

【０００７】

【発明の開示】本発明は、（１）一般式（Ｉ）

【化６】 （式中、ふたつのＲ¹は同じ基であり、炭素数４〜１２
のアルキル基を表わす。）で示されるプロスタグランジ
ンＥ₁エステル誘導体、またはそれらのシクロデキスト
リン包接化合物、（２）それらを含有するリポソーム製
剤、および（３）それらを含有する治療剤に関する。

【０００８】本発明においては、すべての異性体が含ま
れる。例えば、アルキル基には直鎖のもと分枝鎖のもの
が含まれる。一般式（Ｉ）において、Ｒ¹が表わす炭素
数４〜１２のアルキル基としては、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウン
デシル、ドデシル基、およびそれらの異性体が挙げられ
る。好ましいＲ¹としては、炭素数４〜６のアルキル
基、または炭素数１０〜１２のアルキル基、およびそれ
らの異性体である。特に好ましいＲ¹はペンチル基、ま
たはウンデシル基である。

【０００９】一般式（Ｉ）で示されるＰＧＥ₁誘導体
は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、ある
いはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3362号、また
は同52-31404号明細書記載の方法を用いることによりシ
クロデキストリン包接化合物に変換することができる。
シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、
安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤と
して使用する際好都合である。

【００１０】

【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される化
合物は、一般式（II）

【化７】 （式中、Ｒ¹は前記と同じ意味を表わし、Ｒ²は酸性条件
下で脱離することができる保護基、例えば、テトラヒド
ロピラン−２−イル、メトキシメチルまたは２−エトキ
シエチル基等を表わす。）で示される化合物のＲ²基を
脱離することにより製造される。Ｒ²基の脱離反応は、
酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸または塩酸、
硫酸等の無機酸の水溶液中、好適には水と混和しうる有
機溶媒、例えば、メタノール、エタノール等の低級アル
カノールまたはジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類の存在下、室温から７５℃の温度で行なわれ
る。好ましくは酢酸、水およびテトラヒドロフランの混
合液中、４０〜５０℃で行なわれる。

【００１１】一般式（II）で示される化合物は、式（II
I）

【化８】 （式中、Ｒ²は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物と、一般式（IV）

【化９】 （式中、Ｒ¹は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物を無溶媒で、５０℃から１００℃で反応させるこ
とにより製造される。

【００１２】式（III）で示される化合物は、一般式（I
I）で示される化合物のフリーのカルボン酸に相当する
化合物と２，２′−ジピリジルジスルフィドを有機溶媒
（例えば、アセトニトリル）中、トリフェニルホスフィ
ンの存在下、５０℃から還流温度で反応させることによ
り製造される。

【００１３】また、一般式（II）で示される化合物は、
一般式（II）で示される化合物のフリーのカルボン酸に
相当する化合物と一般式（IV）で示される化合物を有機
溶媒（例えば、テトラヒドラフラン）中、三級アミン
（例えば、トリエチルアミン）の存在下、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
（以下、ＥＤＣと略記する。）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（以下、ＤＭＡＰと略記する。）等の縮合剤
を用いて、０℃から４０℃で反応させることによっても
製造することができる。

【００１４】出発原料として用いる、一般式（II）で示
される化合物のフリーのカルボン酸に相当する化合物の
内、（１３Ｅ）−（１１α，１５Ｓ）−９−オキソ−１
１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）プロスト−１３−エン酸はJ. Am. Chem. Soc., 92,
2586 (1970) に記載された公知化合物である。また、
一般式（II）で示される化合物のフリーのカルボン酸に
相当する上記以外の化合物および一般式（IV）で示され
る化合物は公知化合物であるか、あるいは公知化合物か
ら公知の方法、例えば J. Org. Chem., 35, 2082 (197
0) に記載された方法により容易に製造することができ
る。具体的には、例えば以下の反応工程式に記載した方
法により製造される。

【００１５】

【化１０】

【００１６】上記工程中、各記号は以下の意味を表わ
し、Ｒ¹は前記と同じ意味を表わす。 Ｐｙ：ピリジン、 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。

【００１７】

【本発明化合物の薬理活性】一般式（Ｉ）で示されるＰ
ＧＥ₁エステル誘導体、およびそれらのシクロデキスト
リン包接化合物は、強力かつ持続的な血流増加作用を有
しているにもかかわらず、血圧降下作用が弱いため、末
梢循環障害（例えば、慢性動脈閉塞症、振動病等）、褥
瘡、皮膚潰瘍（例えば、熱傷、糖尿病性潰瘍、下腿潰
瘍、術後潰瘍等）の疾患の治療剤および血行再建術後の
血流維持に用いることができる。本発明化合物の血流増
加作用および血圧降下作用は、例えば、以下の実験によ
り確認された。

【００１８】［実験方法］体重２００〜３５０ｇの雄性
ラットをウレタン（２５％ウレタン、６ｍｌ／ｋｇ、
ｓ.ｃ投与）麻酔下、投薬用および血圧モニター用とし
て、それぞれ総頸静脈および総頸動脈にポリエチレン性
カニューレを挿入した。血圧はディスポーザブルプレッ
シャートランスデューサーキット（ビゴスペクトラメッ
ド社製）を介してレクチコーダー（型式ＲＪＧ−４１２
８、日本光電社製）上に記録した。また血流量は、接触
型レーザードップラー血流量計（型式：ＡＬＦ２１、ア
ドバンス社製）を用いて後肢甲部の皮膚血流量をモニタ
ーした。血圧、血流量とも薬物投与前から投与後の値が
投与前の値に戻るまでモニターした。また、薬物はそれ
ぞれの濃度で約１０秒かけて投与した。血圧降下作用と
しては投与後の最大降圧活性（ｍｍＨｇ）を、また血流
増加作用としては投与後の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出
した。

【００１９】結果は、有効な血流増加作用（主作用）を
得るのに必要な投与量（有効投与量）とその投与量にお
ける血圧降下作用（副作用）によって表わした。なお、
本発明化合物はいずれもリポソーム製剤（実施例３で製
造した。）の形態で投与した。比較化合物としては、英
国特許第1,322,637 号明細書の実施例１２に記載されて
いるＰＧＥ₁ １，３−ビス（パルミトイルオキシ）−
２−プロピルエステルを、溶解補助剤であるβ−シクロ
デキストリンを添加して溶解し投与した（この比較化合
物は溶解性が非常に悪く、溶解補助剤なしには投与が不
可能であった。）

【００２０】ここで、有効な血流増加作用（ＡＵＣ）は
以下の方法により求めた。すなわち、ＰＧＥ₁自身の脂
肪乳剤（市販品）はラット病態モデルにおいては５μｇ
／ｋｇの静脈内投与で有効性を示す［Drug Exp. Clin.
Res., 12, 917 (1986)に記載］。前記した本発明化合物
の評価実験において、ＰＧＥ₁脂肪乳剤（５μｇ／ｋｇ
静脈内投与時）の血流増加作用がＡＵＣで７７１であっ
たので、この値を有効な血流増加作用として用いた。

【００２１】

【表１】

【００２２】表１より以下のことが判明した。 （１）本発明化合物の血流増加作用（主作用）は、比較
化合物に較べて約７倍から１１倍優れている。 （２）一方、有効投与量における血圧降下作用（副作
用）をみると、本発明化合物は比較化合物の0.94倍から
0.31倍しかない。 このように、本発明化合物を末梢循環障害、褥瘡、皮膚
潰瘍の治療剤または血行再建術後の血流維持に用いる場
合には比較化合物より著しく優れているといえる。

【００２３】

【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であり、適してい
ることが確認された。

【００２４】

【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物、またはそれらのシクロデキストリン包接化合物を前
記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、
非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症
状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、
通常、成人一人当り、一回につき 0.1μｇから５００μ
ｇの範囲で、一日一回から数回非経口投与（好ましく
は、静脈内投与）されるか、または一日１時間から２４
時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記し
たように、投与量は種々の条件により変動するので、上
記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲
を越えて投与の必要な場合もある。本発明化合物を投与
する際には、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤
等として用いられる。

【００２５】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補
助剤（例えば、グルタミン酸、アルパラギン酸）のよう
な補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留
フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他
の溶媒に溶解して使用することもできる。非経口投与の
ためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上
の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟
膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および腟内投与の
ためのペッサリー等が含まれる。

【００２６】さらに、本発明には一般式（Ｉ）で示され
るＰＧＥ₁エステル誘導体またはそれらのシクロデキス
トリン包接化合物を有効成分として含有するリポソーム
製剤が含まれる。リポソーム製剤は、ホスファチジルコ
リン（例えば、卵黄または大豆由来の天然リン脂質、ジ
ミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホ
スファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコ
リン等の合成リン脂質）等のリポソーム膜素材からなる
単層または多重層球形微細粒子である。リポソーム製剤
とすることにより、薬物の目的臓器へのターゲティン
グ、薬物の持続化が計られる。リポソーム製剤には、活
性成分以外の助剤、例えば糖類（ラクトース、マンニト
ール等）、中性脂質（コレステロール、トリグリセライ
ド等）、荷電脂質（ホスファチジン酸、ステアリルアミ
ン等）を加えることができる。リポソーム製剤は公知の
方法により製造することができる。例えば、特開昭61-1
00518 号明細書、「リポソームテクノロジー（Liposome
Technology）」Vol.１，２および３，グレゴリアディ
ス（Gregoriadis, G）編集（1993年発行）等に詳しく記
載されている。

【００２７】

【実施例】以下、参考例および実施例によって本発明を
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣ
に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒ま
たは展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの
箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した
溶媒を示している。

【００２８】参考例１：１，３−ビス（ドデカノイルオ
キシ）−プロパン−２−オン

【化１１】

【００２９】１，３−プロパンジオール−２−オン（2.
31ｇ）をクロロホルム（１００ｍｌ）に分散させ、ドデ
カン酸クロライド（16.5ｇ）を加え、ピリジン（8.5ｍ
ｌ）をゆっくりと滴下した。室温下で１２時間撹拌し
て、黄色がかったミルキー状の混合物を得た。この混合
物を冷水にあけ、塩化メチレンで２回抽出した。有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
した。得られた黄色固体をメタノールに溶解し不純物を
ろ過した後結晶化させて、下記物性値を有する標題化合
物の白色結晶（7.3ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）、 ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 4.75(4H,s), 2.42(4H,t,J=7.2H
z), 1.66(4H,m), 1.27(32H,m), 0.88(9H,t,J=7.2Hz)。

【００３０】参考例２：１，３−ビス（ドデカノイルオ
キシ）−２−プロパノール

【化１２】

【００３１】２−オキソ体（参考例１で得た、3.8ｇ）
をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）に溶解
し、水（７ｍｌ）を加えた。ここへ室温で水素化ホウ素
ナトリウム（４７７ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。
反応混合物に冷水を加え、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１：１）の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
した。残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝５：１）で精製して、下記物性値を有す
る標題化合物（2.78ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）、 ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 4.28-4.02(5H,m), 2.36(4H,t,J=
7.0Hz), 1.62(4H,m), 1.26(32H,m), 0.88(9H,t,J=7.2H
z)。

【００３２】参考例３：（１３Ｅ）−（１１α，１５
Ｓ）−９−オキソ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）プロスト−１３−エン酸 ピリ
ジン−２−イルチオエステル

【化１３】

【００３３】（１３Ｅ）−（１１α，１５Ｓ）−９−オ
キソ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）プロスト−１３−エン酸（８０８ｍｇ）をア
セトニトリル（１５ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホス
フィン（５３２ｍｇ）、続いて２，２′−ジピリジルジ
スルフィド（４４８ｍｇ）を加え、１時間還流した。溶
媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、下記物性値
を有する標題化合物（７４３ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（ｎ−ヘキサン：酢酸＝１：１）。

【００３４】実施例１：ＰＧＥ₁ １，３−ビス（ドデ
カノイルオキシ）−２−プロピルエステル

【化１４】

【００３５】チオエステル体（参考例３で製造した、７
４３ｍｇ）とアルコール体（参考例２で製造した、７０
３ｍｇ）を無溶媒で混合し、７０〜８０℃で１８時間加
熱した。室温にもどした後、カラムクロマトグラフィ
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、Ｐ
ＧＥ₁ １，３−ビス（ドデカノイルオキシ）−２−プ
ロピルエステル １１，１５−ビス（テトラヒドロピラ
ン−２−イル）エーテルと出発物質（アルコール体）と
の混合物を得た。次に上記混合物をＴＨＦ（0.5ｍｌ）
に溶解し、87.5％酢酸（３ｍｌ）を加えて、８０℃で２
時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加えた後
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をカラム
クロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１
→１：３）で精製して、下記物性値を有する標題化合物
（2.78ｇ）を得た。

【００３６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.68(ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：３）、 ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 5.78-5.48(2H,m), 5.30-5.18(1H,
m), 4.32(2H,dd,J=12,6.0Hz), 4.24-4.00(4H,m), 3.20-
2.80(1H,bs), 2.72(1H,dd,J=12,7.5Hz), 2.42-2.15(9H,
m), 2.15-1.90(2H,m), 1.90-1.48(10H,m), 1.48-1.18(4
2H,m), 1.00-0.90(9H,m)。

【００３７】実施例２：ＰＧＥ₁ １，３−ビス（ヘキ
サノイルオキシ）−２−プロピルエステル

【化１５】

【００３８】参考例１においてドデカン酸クロライドの
代りにカプロン酸クロライドを用いて、参考例１→参考
例２→実施例１と同様の操作を行なって、次の物性値を
有する標題化合物を得た。 ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 5.78-5.50(2H,m), 5.38-5.20(1H,
m), 4.32(2H,dd,J=12,4.0Hz), 4.24-4.00(4H,m), 3.30-
2.80(1H,bs), 2.72(1H,dd,J=12,7.5Hz), 2.42-2.15(7H,
m), 2.15-1.90(2H,m), 1.90-1.48(8H,m), 1.48-1.18(22
H,m), 1.00-0.90(9H,m)。

【００３９】実施例３：ＰＧＥ₁ １，３−ビス（ヘキ
サノイルオキシ）−２−プロピルエステルの別途合成法 ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした（１３Ｅ）−（１１α，１
５ｓ）−９−オキソ−１１，１５−ビス（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）プロスト−１３−エン酸（2.
54ｇ）に、１，３−ビス（ヘキサノイルオキシ）−２−
プロパノール（2.01ｇ）、続いてＥＤＣ（1.43ｇ）を加
えた。混合物に氷冷下トリエチルアミン（1.6ｍｌ）を
ゆっくりと加え、さらにＤＭＡＰ（１５ｍｇ）を加え
た。混合物を室温で3.5時間かきまぜた後、水を加えて
反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有
機層を飽和食塩水で乾燥し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィ
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、Ｐ
ＧＥ₁ １，３−ビス（ヘキサノイルオキシ）−２−プ
ロピルエステル １１，１５−ビス（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）エーテルと出発物質（アルコール
体）との混合物を得た。次に、上記混合物をＴＨＦ（３
ｍｌ）に溶解し、87.5％酢酸（１２ｍｌ）を加え、８０
℃で２時間かきまぜた。混合物を室温まで冷却し、水を
加えた後酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、冷却した
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
残留物をカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１→１：４）で精製して、実施例２に記載
された物性値を有する標題化合物（1.62ｇ）を得た。

【００４０】実施例４：リポソーム製剤の作製 ジミリストイルホスファチジルコリン（以下、ＤＭＰＣ
と略記する。６ｍｇ）と種々の本発明のＰＧＥ₁誘導体
（３〜９０μｇ）をクロロホルムに溶解させた後、クロ
ロホルムを留去し、さらに減圧下に１時間放置した。こ
こに、１０％マルトース溶液（３ｍｌ）を加え、ボルテ
クスミキサー（型式Ｓ−１００大洋科学工業（株）製）
で脂質を水和し白濁溶液（１、３、１０および３０μｇ
／ｍｌの濃度のもの）を得た。得られた多重層リポソー
ム（multilamellar liposome）溶液（３ｍｌ）をプラス
チックスピッツ管に移し、プローブ型ソニケーター（型
式 SONIFIER cell disruptor 200, Branson 社製）を用
いて、５０％パルス、１５分間の条件で超音波処理を行
なった。得られた溶液を0.2 μのフィルターを通してチ
タニウムを沈殿させ、平均粒子径４０〜７０ｎｍの小一
枚膜リポソーム（small unilamellar liposome）製剤を
得た。

【００４１】製剤例１：ＰＧＥ₁ １，３−ビス（ドデ
カノイルオキシ）−２−プロピルエステルのリポソーム
製剤（実施例３で製造した。）を１ｍｌずつバイアルに
分注した後凍結乾燥して目的とする注射剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/40 Ａ６１Ｋ 47/40 ＡＢＲＧ ＡＢＲ 9/14 Ｄ (72)発明者 浜野 進一 大阪府三島郡島本町桜井３−１−１ 小野 薬品工業株式会社水無瀬総合研究所内

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、ふたつのＲ¹は同じ基であり、炭素数４〜１２
   のアルキル基を表わす。）で示されるプロスタグランジ
   ンＥ₁エステル誘導体、またはそれらのシクロデキスト
   リン包接化合物。
2. 【請求項２】 ＰＧＥ₁ １，３−ビス（ヘキサノイル
   オキシ）−２−プロピルエステルまたはＰＧＥ₁ １，
   ３−ビス（ドデカノイルオキシ）−２−プロピルエステ
   ルである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示され
   るプロスタグランジンＥ₁誘導体またはそれらのシクロ
   デキストリン包接化合物を有効成分として含有するリポ
   ソーム製剤。
4. 【請求項４】 リポソーム膜素材の主成分として、ジミ
   リストイルホスファチジルコリンを用いた請求項３記載
   のリポソーム製剤。
5. 【請求項５】 リポソーム膜素材の主成分として、卵レ
   シチンを用いた請求項３記載のリポソーム製剤。
6. 【請求項６】 凍結乾燥されていることを特徴とする請
   求項３から５のいずれかの項に記載されたリポソーム製
   剤。
7. 【請求項７】 有効成分として、 ＰＧＥ₁ １，３−ビス（ヘキサノイルオキシ）−２−
   プロピルエステルまたはＰＧＥ₁ １，３−ビス（ドデ
   カノイルオキシ）−２−プロピルエステルを含有する請
   求項３記載のリポソーム製剤。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示され
   るプロスタグランジンＥ₁誘導体またはそれらのシクロ
   デキストリン包接化合物を有効成分とする末梢循環障害
   治療剤、褥瘡治療剤または皮膚潰瘍治療剤。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示され
   るプロスタグランジンＥ₁誘導体またはそれらのシクロ
   デキストリン包接化合物を有効成分として含有する血行
   再建術後の血流維持剤。
10. 【請求項１０】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示さ
    れるプロスタグランジンＥ₁誘導体またはそれらのシク
    ロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する医
    薬。