JPH04356422A - プロスタグランジンｉ２誘導体含有脂肪乳剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、プロスタグランジンＩ
２　誘導体を含有する脂肪乳剤に関する。

【０００２】

【従来技術・発明が解決しようとする課題】プロスタグ
ランジンＩ２　は天然生理活性物質として知られ、その
化学名は（５Ｚ，１３Ｅ）−（９α，１１α，１５Ｓ）
−６，９エポキシ−１１，１５−ジヒドロキシプロスタ
−５，１３−ジエン酸である。プロスタグランジンＩ２
　誘導体はプロスタグランジンＧ２　（以下、ＰＧＧ２
　）又はプロスタグランジンＨ２　（以下、ＰＧＨ２　
）を馬大動脈、馬腸管膜動脈、家兎大動脈又はラット胃
底部等のミクロゾームとインキュベートすると、生成す
ることが知られている。プロスタグランジンＩ２　誘導
体は強力な動脈弛緩作用を有し、又その作用は動脈に特
異的であり、その他平滑筋は弛緩しない。さらにプロス
タグランジンＩ２　誘導体はアラキドン酸により誘発さ
れた人血小板凝集作用を強力に抑制する。同様にＰＧＧ
２　またはＰＧＨ２　を血小板ミクロゾームとインキュ
ベートすることにより生成するスロンボキサンＡ２　が
動脈収縮作用および血小板凝集作用を有していることを
考えると、前記のプロスタグランジンＩ２　の性質はプ
ロスタグランジンＩ２　が生体内で極めて重要な役割を
果たしていることを示している。それゆえに、プロスタ
グランジンＩ２　が動脈硬化、心不全又は血栓症の治療
に有効と考えられている。

【０００３】プロスタグランジンＩ２　製剤の開発に当
たっては、二つの問題点がある。即ち、第一点は、プロ
スタグランジンＩ２　が、化学的に非常に不安定であり
、ナトリウム塩、エステル誘導体にすれば、安定性は若
干増大するが、充分なものではない。第二点としては、
プロスタグランジンＩ２　は生理的ｐＨ　（ｐＨ７．４
）において、活性の半減期は数分であり、不活性な６−
ケトプロスタグランジンＦ１　αに変化してしまう。こ
れらプロスタグランジンＩ２　の不安定性は、化学的に
はΔ５　位の二重結合を含むビニルエーテル構造が容易
に水和されたり、また生体内では１５位脱水素酵素によ
って速やかに代謝されることによると考えられている。

【０００４】本発明者らは、以上の二点を改善すべく、
プロスタグランジンＩ２　系の化合物を脂肪乳剤化する
ことに着眼した。脂肪乳剤化することによって、プロス
タグランジンＩ２　が油膜で保護されるので、ビニルエ
ーテルの水和や、酵素による酸化などの不活性化を受け
にくくなり、さらにプロスタグランジンＩ２　の除放効
果が期待される。しかしながら、プロスタグランジンＩ
２　はかなりの水溶性であり、脂肪乳剤化することが困
難である。もちろん、エステル化することによって脂溶
性を高めれば脂肪乳剤化しやすいが、エステル体は一般
にＥＤ５０値が高いのでプロスタグランジンＩ２　自体
と同程度の薬効を発現させるためには、その投与量を多
くしなければならない。

【０００５】したがって、本発明の目的は上記問題を解
決し、化学的に安定で、かつプロスタグランジンＩ２　
自体と同程度の薬効を発現することができる、プロスタ
グランジンＩ２　誘導体含有脂肪乳剤を提供することで
ある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは種々研究の
結果、上記目的は、一般式（Ｉ）

【化３】 （式中、Ｒ１　は炭素数１〜２０のアルキル基を、Ｒ２
　は水素原子または低級アルキル基を、Ｘは式（ＩＩ）

【化４】 で表される基を示す。）で表されるプロスタグランジン
Ｉ２　誘導体を含有する脂肪乳剤によって達成される。

【０００７】一般式（Ｉ）においてＲ１　で示される炭
素数１〜２０のアルキル基としては、直鎖状、分枝状の
何れでもよくメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル
、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、
ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデ
シル、ノナデシル、ドコシル及びそれらの異性体等が例
示される。

【０００８】また、Ｒ２　で示される低級アルキル基は
直鎖状または分枝状のいずれであってもよく、その好ま
しい炭素数は１〜４である。このような低級アルキル基
としては、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル
およびそれらの異性体などがあげられる。

【０００９】一般式（Ｉ）で表されるプロスタグランジ
ンＩ２　誘導体は、たとえば次の様にして製造される。 プロスタグランジンＩ２　と一般式（ＩＩＩ）

【化５】 （式中、Ｘａ　はハロゲン原子を示し、Ｒ１　及びＲ２
　は前記と同意義）で表されるエステル化合物とを反応
させる方法であり、本法によって一般式（Ｉ）で表され
る化合物が得られる。

【００１０】一般式（ＩＩＩ）に関して、Ｘで示される
ハロゲン原子としては、クロル、ブロム、ヨードなどが
例示され、好適にはヨードが用いられる。プロスタグラ
ンジンＩ２　は非常に不安定であるから、本反応におい
ては、通常そのアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩）な
どが使用される。反応は、溶媒の存在下に実施され、反
応温度は通常、０℃〜室温程度である。溶媒としては、
アルコール、テトラヒドロフランなどが例示される。本
反応は、好ましくは相間移動触媒〔たとえば、（ＣＨ３
）４　ＮＢｒ、（Ｃ３　Ｈ７）４　ＮＢｒ、（Ｃ４　Ｈ
９）４　ＮＨＳＯ４　などの四級アンモニウム塩などが
例示される〕の存在下に行われ、その際には塩化メチレ
ン、クロロホルムなどの溶媒を用い、無水条件下で反応
を行なうことが好ましい。当該プロスタグランジンＩ２
　誘導体（Ｉ）は、転溶、クロマトグラフィー、再結晶
など従来既知の手段によって容易に単離、精製すること
ができる。

【００１１】かくして得られたプロスタグランジンＩ２
　誘導体（Ｉ）は哺乳動物に対して動脈弛緩作用、血小
板凝集抑制作用などを有し、動脈硬化、心不全及び血栓
治療剤等として価値あるものである。該誘導体は、容易
に脂肪乳剤とすることができ、かかる製剤とすることが
好ましい。脂肪乳剤は公知の植物油、リン脂質、乳化補
助剤、安定化剤、高分子物質、等張化剤等を使用し、従
来公知の手段にて調製すればよい。

【００１２】植物油としては、例えば大豆油、綿実油、
ゴマ油、サフラワー油、コーン油等が挙げられ、好まし
くは大豆油等である。また、リン脂質としては、卵黄レ
シチン、大豆油レシチン等の精製リン脂質等が挙げられ
る。これらは、いずれも脂肪乳剤製造用として典型的な
ものである。

【００１３】また、脂肪乳剤は自体公知の方法によって
製造される。即ち、所定量のプロスタグランジンＩ２　
誘導体（Ｉ）、大豆油、リン脂質及びその他前記の添加
剤等を混合、加熱して溶液となし、常用のホモジナイザ
ーを用いて均質化処理することにより油中水型分散液を
作り、次いでこれに必要量の水を加え、再び前記ホモジ
ナイザーで均質化を行って、水中油型乳剤に変換するこ
とにより、製造することができる。製造上の都合によっ
ては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤、等張化剤等の添加
剤を加えてもよい。

【００１４】当該プロスタグランジンＩ２　誘導体（Ｉ
）を脂肪乳剤化して、ヒトの血栓治療剤として使用する
場合、通常成人１回１〜５０μｇ、好ましくは３〜６μ
ｇを静脈投与する。

【００１５】

【実施例】以下、実施例を挙げて説明するが、本発明は
、それらに限定されるものではない。また、ＩＲは赤外
線吸収スペクトルを、ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルを
表す。

【００１６】参考例１ テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１０．２ｍｇ，
０．０３ｍｍｏｌ）　を０．５ｍｌ　の水に溶かし氷冷
しておき、そこにプロスタグランジンＩ２　ナトリウム
塩（１０．５ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を加えて完全
に溶解させた。この溶液に塩化メチレン１ｍｌを加えよ
く振った後、塩化メチレン層を分け取り、さらに水層に
０．５ｍｌ　の塩化メチレンを加え、抽出を行った。抽
出物に無水硫酸ナトリウムを加え、３０分間乾燥した。 乾燥剤を分け取った後、ヨード酢酸ブチル（１２ｍｇ）
を加え、室温で３時間反応させた。反応終了後、水１ｍ
ｌを加え、よく振ってから有機層を分取し、無水硫酸ナ
トリウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾別して溶媒を除
去（ロータリーエバポレーター、室温）して、粗生成物
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル２ｇ）で精製して無色油状物として、ブトキ
シカルボニルメチルプロスタグランジンＩ２　エステル
（化合物１）８．３ｍｇ　を得た。なお溶離液は、ヘキ
サン−酢酸エチル（１：１）＋１％トリエチルアミンを
用いた。 ＩＲ（液膜法）：３４００、２９５０、２８５０、１７
５５、１７３０、１４５０、１２４０、１１８０、９８
０　ｃｍ−１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　溶液）：５．６　
（２Ｈ，ｓ），　５．１　〜５．５　（３Ｈ，ｍ），　
４．１　（２Ｈ，ｔ），　０．９　（６Ｈ，ｍ）．

【０
０１７】参考例２ 参考例１と同様の操作をし、次の化合物を得た。 ◎（ヘキシロキシカルボニルメチル）プロスタグランジ
ンＩ２　エステル 外観：無色油状物、収率：５４％ ＩＲ（液膜法）：３４００、２９５０、２８３０、１７
５０、１７２５、１４５０、１２３５、１１７５　ｃｍ
　−１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　溶液）：５．６　（２Ｈ
，ｓ），　５．１　〜５．５　（３Ｈ，ｍ），　４．１
　（２Ｈ，ｔ），　０．９　（６Ｈ，ｍ）．◎（オクチ
ロキシカルボニルメチル）プロスタグランジンＩ２　エ
ステル 外観：無色油状物、収率：４９％ ＩＲ（液膜法）：３４００、２９５０、２８３０、１７
５０、１７３０、１４５０、１２３０、１１８０　ｃｍ
　−１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　溶液）：５．６　（２Ｈ
，ｓ），　５．１　〜５．５　（３Ｈ，ｍ），　４．１
　（２Ｈ，ｔ），　０．９　（６Ｈ，ｍ）．◎（セチロ
キシカルボニルメチル）プロスタグランジンＩ２　エス
テル 外観：淡黄色油状物、収率：３８％ ＩＲ（液膜法）：３４００、２９５０、２８３０、１７
５５、１７３０、１４５０、１２２０、１１８０、９５
５　ｃｍ　−１　．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　溶液）：５．
６　（２Ｈ，ｓ），　５．１　〜５．５　（３Ｈ，ｍ）
，　４．１　（２Ｈ，ｔ），　０．９　（６Ｈ，ｍ）．

【００１８】実施例１ 精製大豆油１００．０ｇに精製卵黄リン脂質２４．０ｇ
　、ブトキシカルボニルメチルプロスタグランジンＩ２
　エステル１０ｍｇ、オレイン酸ナトリウムおよびホス
ファチジン酸０．５ｇを加え、４０〜７５℃に加温溶解
せしめる。これに１０００ｍｌの蒸留水を加え、マント
ン−ガウリン型ホモジナイザーを用いて、１段目１００
　ｋｇ／ｃｍ２、合計圧４５０ｋｇ／ｃｍ２　の加圧下
で１０回通過させ乳化する。次いで、この乳化液に５．
０ｇのグリセリンを加え、２０〜４０℃の注射用蒸留水
４００ｍｌ　を加え、ホモミキサーで粗乳化する。これ
を再びマントン−ガウリン型ホモジナイザーを用いて、
一段目１２０ｋｇ／ｃｍ２　、合計圧５００ｋｇ／ｃｍ
２　の加圧下で１０回通過させ乳化する。これにより均
質化された極めて微細な上記プロスタグランジンＩ２　
誘導体を含有する脂肪乳剤が得られた。 この乳剤の平均粒子径は０．２　〜０．４　μであり、
１μ以上の粒子を含有しなかった。

【００１９】実験例１ １５０〜２００ｇのウイスター系雄性ラットをもちい、
注射器により無麻酔下で心臓より採血する。注射器には
あらかじめ３．３％のクエン酸ソーダを入れておき、ク
エン酸ソーダの量と採血した血液量が容量比で１：９に
なるように採血した。次いで採血した血液をすみやかに
室温中で１，０００　回転で遠心して、血小板に富んだ
血漿（ＰＲＰ）を調製した。次に、化合物１を１ｍｇ／
ｍｌ　になるようにエタノールに溶解し、生理食塩水で
希釈して、各種濃度の溶液を調製した。血小板凝集阻止
試験は以下の手順にておこなった。すなわち、前記ＰＲ
Ｐ５００μｌ　と前記被検薬を含む上記溶液５０μｌ　
をアグリゴメーターキュペット中で３７℃１分間インキ
ュベートし、しかる後に５０μｌ　の１ｍＭアデノシン
ホスフェートを加えて、凝集曲線を書かせ、最大凝集率
を測定した。ブランクとしてＰＲＰ５００μｌ　に生理
食塩水５０μｌ　と１ｍＭアデノシンホスフェート５０
μｌ　を加えたもので同様に凝集曲線を書かせた。次に
実施例１に従って調製した脂肪乳剤を用い、インキュベ
ート時間を５分、２０分及び６０分に延長し、凝集抑制
率の変化を観察した。尚、各乳剤中の化合物の濃度は１
μｇ／ｍｌとし、ＰＲＰ　と一定時間インキュベートし
た後、血小板を洗浄し、血小板中のｃ−ＡＭＰの含有量
を測定することによって、間接的に血小板凝集抑制作用
を調べた。その結果は表１に示す通りである。

【００２０】

【表１】

【００２１】

【発明の効果】本発明におけるプロスタグランジンＩ２
　誘導体を含有する脂肪乳剤は、化学的に安定であり、
効力を持続させる働きを有するものである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　　　一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１　は炭素数１〜２０のアルキル基を示し、
   Ｒ２　は水素原子または低級アルキル基を、Ｘは式（Ｉ
   Ｉ）【化２】 で表される基を示す）で表されるプロスタグランジンＩ
   ２　誘導体を含有する脂肪乳剤。