JPS6314721A - 制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な制癌剤、更に詳しくは、その構造中にエ
ポキシ基を有する脂肪酸またはそのエステルを有効成分
とする制癌剤に関する。

〔従来の技術〕

癌は今や日本人の死亡原因の第−位となり、この状況は
主要先進国に於いても同様であって、その制圧は人類全
体の悲願とも言えるものである。現在のところ外科的な
治療が主力であるが、これを補完、もしくは代替するた
めの薬剤の開発に向けて、世界各国の数多くの研究者が
長年の間莫大な努力を傾けてきた。

その結実として様々な化学療法剤、例えばマイトマイシ
ンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ　Ｃ）、プレオマイシン　（
ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ　）、　５　−　　ＦＵ（５−ｆｌ
ｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ　　）。

アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ　）、メトト
レキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ　）、シクロフ
ォスフアミド（ｅｙｅ　ｌｏｐｈｏｓｐｈａｍ　ｉｄｅ
　）　、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ　）
、或いは免疫療法剤、例えばクレスチン、ピシパニール
などが発明され、臨床上多大な貢献をなしている。しか
しながらこれらの薬剤も、化学療法剤に於いては重篤な
副作用が、また免疫療法剤に於いては効果の面に難点が
少なくなく、未だに決定的な制癌剤は見出されていると
はいえないものであるＯ 〔発明が解決しようとする問題点〕 上述の如く、既知の制癌剤はそれぞれ特徴を持っている
ものの、それらの欠点、即ち化学療法剤に於ける重篤な
副作用、および免疫療法剤に於ける不十分な制癌効果を
共に克服した制癌剤は未だ見出されていない。

〔問題点を解決するだめの手段〕

斯る実状において、本発明者らは鋭意研究を行なった結
果、脂肪ｔＩＩ′またけ脂肪酸エステルのアシル基にエ
ポキシ基を導入した後述（Ｉ）式で表わされるエポキシ
化脂肪ｅＲまたはエポキシ化脂肪酸エステルのＩＪ　、
４５ソームが優れた制癌効果を有することを見出し、本
発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ）ｎｃｏｏ［＋　
　　（Ｉ） （式中、Ｒは構造中に少なくとも１個のエポキシ基を有
する炭素数７〜２１の炭化水素基を示す） で表わされる工数キシ化脂肪酸又はそのエステルを有効
成分とする制癌剤を提供するものである。

本発明の工数キシ化脂肪酸エステルのアルコール残基Ｆ
ｉ１価あるいは多価アルコールの何れでもよい。例えば
、エポキシ化脂肪酸の多価アルコールエステルとしては
、モノ、シ又はトリグリセロールエステル等が挙げられ
るが、この場合、２又は３個のアシル基はその少なくと
も一つの不飽和結合がエポキシ化されていればよい０ 本発明のエポキシ化脂肪酸又はそのエステル（Ｉ）は、
例えば、アシル基中に少なくとも１個の不飽和結合（二
重結合）を有する脂肪酸またはそのエステルを工数キシ
化する方法によって製造きれる。

本発明方法において、脂肪酸または脂肪酸エステルをエ
ポキシ化するには、自体公知の方法、例えば、Ｒｅａｇ
ｅｎｔ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ
。

ｖｏｌ、　１．１３５頁に記載の方法に従って、ベンゼ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等の不活性溶媒中、有機
過酸を反応せしめる方法が採用される。有機過酸の量を
変えることによって、アシル基の二重結合の一部又は全
部がエポキシ化された所望の目的物（わが得られる。

本発明の制癌剤は、エポキシ化脂肪酸又はそのエステル
とリン脂質から形成されるり一ソームの形態とするのが
好ましい。

リン脂質としては、す？ソームを形成できるものであれ
ば天然のものでも又合成したものでもよい。その代表的
なものとしては次式ＯＴ）で表わされるホスファチジン
酸誘導体が挙げられる。

１−ｂ　ＣＯ−Ｐ　−０−Ｒａ ｌ０　　　　　　　（ＩＩ） 式中、 Ｒ＋　＊　Ｒ２：不飽和結合が工ｉＪ”キシ化されてい
てもよい飽和又は不飽和の炭化水素基 （炭素数７〜２１のものが好捷しい） Ｈ して公知のコレステロールを加！−１４，１い−（ここ
にＲ４、Ｒ５は水素原子、父は−ＰＯ３Ｉ（２）−Ｃ１
１ｚＣＨＣ００１１ Ｃｋ３２　Ｏｆｆ 易 １ＣＯＲ ＣＨ２ −Ｃｆ−１ｚＣＨ２ＮＦｌ＋ −Ｃ［ｂｃＩｈＮ”　（ＣＨ３）ｓ このフオスファチシル酸＠導体の中でも、Ｒ＋父は／及
びＲ２のアシル基中にエポキシ基を有するものは、それ
自体で制癌作用を有するので、特に好ましい。

本発明のリポソームは、エポキシ化脂肪酸またはそのエ
ステルとホスファチジン酸誘導体の当量ヲ使用１〜、自
体公知の方法によって製造される。この際り？ソームの
安定化剤と　８一 本発明の制癌剤をヒトに投与するには、癌の原発部位、
手術後の癌摘出部位などの局所組織内に直接に、あるい
は皮肉、皮下、筋肉内、静脈などへ注射により、もしく
は経口によって投与量れる。投与量は投与法と癌の悪性
度、癌の種類、患者の症状および癌の進行度などによっ
て異なってくるが、例えば１日に１０〜１０００譜／に
？を、週１〜２回、或いは連日投与するのが好ましい。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて説明する。

実施例１ ニーキシ化リルイン酸の製造： ｍ−クロロ安息香酸（和光製某社１Ｍ）１５０＃４ノー
−小／１／ム乙５　ＶＬ　Ｈ＋　ＷＦ　Ｌ／　ｓ二円ノ
７スコ（３１り中に入れ、筐わりを水冷しながらマグネ
チツクスターラーにて攪はんした。

その中にリルイン酸（純度９９％以」二、）（牛丼化学
）　５　（ｌ　ｒをゆっくり滴下した。滴下後、三角フ
ラスコ全室温に戻し、８〜１２時間攪時間音続は反応さ
せた。反応終了後、反応液全２Ｅ飽和炭酸水素すｌ−Ｉ
Ｊウムで３回洗浄した後、無水硫酸す）　ＩＪウムｌ　
Ｋ？で脱水し、クロロホルム全エバポレーターを用いて
減圧漏失した０得られた粘稠液をシリカゲルカラム（Ｍ
ｅｒｃｋ社）にアゾライし、ついでｎ−ヘキサン中の酢
酸エチル濃度全段階的に増したグラジェント溶出で抽出
し、ｎ−ヘキサン中酢酸エチル３０％の分画上りエポキ
シ化すルイン酸（以下Ａ−リルイン酸と称す）を３０を
得た。

得られたＡ−リルイン酸についてＮＭＲｌＩＲおよびＵ
Ｖ分析を行い、構造を確認したＯ結果を第１図、第２図
および第３図に示す。

実施例２ エポキシ化トリオレイルグリセμｍルの製造：ｍ−クロ
ロ安息香酸１５０９をクロロホルム２１に溶解し、三角
フラスコ（３１）中に入れ、まわりを氷冷しながらマグ
ネチツクスターラーにて攪はんした。その中にトリオレ
イルグリセロール（３日ｇｍａ社）５０ｆｔゆっくり滴
下した。滴下後、三角フラスコを室温に戻し、８〜１２
時間攪時間音続は反応させｆｃｏ反応終了後、反応液ｆ
２１飽和炭酸水素す）　ＩＪウムで３回洗浄した後、無
水硫酸ナトＩＪウムｌＫ９で脱水し、クロロホルムをエ
バ式レータ−を用いて減圧漏失した。得られた粘稠液を
シリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ社）にアプライし、つい
でｎ−ヘキサン中の酢酸エチル濃度を段階的に増したグ
ラジェント溶出で抽出し、ｎ−へキサン中酢酸エチル３
０チの分画よりエポキシ化トリオレイルグリセロール（
以下Ａ−トリオレインと称す〕を２８を得７Ｉｃ。

得られたＡ−）リオレインのＮＭＲスペクトルを第４図
に示す。

実施例３ り叡ソームの製造： 実施例１で得たＡ−ＩＪルイン酸又は実施例２で得たＡ
−トリオレイン１００震９にクロロホルム１０１１Ｉ／
に溶解し、これに大豆ホス７アチゾルコリン１００’ｌ
１ｇと１．５−のクロロホルム／メタノール１０．５　
Ｍ　ＫＯＨ＝７５　／２５／２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）混合液を
加えて良く混合した０試壁 験Ｗ＝Ｋ　Ａ−リルイン酸又はＡ−）リオレインを付着
させるように試験管を回しつつ、窒素ガスを吹き付けな
がら乾燥させた。これに組織培養に於いて通常用いられ
ている組織培養液あるいは生理食塩水、例えばＲＰＭＩ
　１６４０、ＭＥＭ、　ＰＢＳなどを加えて素早くポル
テックス・ミキサーにてよく攪拌してＡ−リルイン＠、
Ａ−）リオレインの各り？ソームを得た。

実施例４ 延命効果試験 一群６匹（オス、５週令、体重２３士ｌｔ）のＣＤＦ　
ｌマウスの腹腔内に白血病系腹水癌Ｌ−１２１０細胞１
０’個を移植し友。移植２４時間後より１．３．５及び
７日の４回実施例３で詞製したリーソームを第１表に示
す量、腹腔内投与し、下記式に基づいて延命率を求めた
。

Ｔ：リポソーム投与群の平均生存日数 Ｃ：コントロール群の平均生存日数 尚、比較例には、リルイン酸と大豆ホスファチゾルコリ
ン（比較例１）およびトリオレイン酸グリセライドと大
豆ホスファチゾルコリン（比較例２）とから実施例３と
同様にして製造した各リポソームを使用した。その結果
を第１表に示す。

第　　１　　表　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　４゜実施例５ 急性毒性試験 一群ｌＯ匹（オス、５週令、体重２３±１４）のＣＤＰ
Ｉマウスの静脈中に実施例３で調製したＡ−リルイン酸
り？ソームを投与し［ｐａｎｄ］）ＯＷｎ法でＬＤｓｏ
　ｋ求めたところ、３，５００Ｑ／マウス体重にノであ
った。

【図面の簡単な説明】

第１図はＡ−リルイン酸のＮＭＲスペクトル、第２図は
Ａ−リルイン酸のＴＲスペクトル、第３図はＡ−リルイ
ン酸のＵＶスペクトル、第４図はＡ−トＩＪオレインの
ＮＭＲスペクトルである。 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ＲＣＯＯＨ（ I ） （式中、Ｒは構造中に少なくとも１個のエポキシ基を有
   する炭素数７〜２１の炭化水素基を示す） で表わされるエポキシ化脂肪酸又はそのエステルを有効
   成分とする制癌剤。 ２、エポキシ化脂肪酸又はエステル及びリン脂質から形
   成されるリポソーム形態にある特許請求の範囲第１項記
   載の制癌剤。