BRPI0718393A2 - Álcoois de ácido graxo - Google Patents

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BRPI0718393A2
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BR
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eicosapentaen
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Anne Kristin Holmeide
Jenny Rosman
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Pronova Biopharma Norge As
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ÁLCOOIS DE ÁCIDO GRAXO".
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma composição de lipídio
compreendendo pelo menos álcoois poli-insaturados de ômega-3, ou pró- fármacos dos mesmos, os quais álcoois poli-insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos, compreendem pelo menos um dentre (todos-Z)
5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol, ou um pró-fármaco do mesmo, (todos-Z)- 4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol, ou um pró-fármaco do mesmo, e (to- dos-Z)-9,12,15-octadecatrien-1-ol, ou um pró-fármaco do mesmo, e seu uso como farmacêuticos para reduzir níveis de triglicerídeo elevados em seres humanos e animais, incluindo mamíferos não-humanos. A presente invenção da mesma forma refere-se a composições de lipídio para como uma prepa- ração de pele cosmética. A presente invenção da mesma forma refere-se a métodos para a preparação dos mesmos álcoois poli-insaturados, ou pró- fármacos dos mesmos, a partir de óleos marinhos. A invenção também refe- re-se a novos pró-fármacos poli-insaturados de ômega-3 e sais dos referidos pró-fármacos. Sais dos pró-fármacos podem ser, por exemplo, sais de éste- res de hemissuccinato.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Ácidos graxos poli-insaturados de ômega-3 dietéticos semelhan- tes a ácido (todos-Z)-eicosapentaenóico (EPA) e ácido (todos-Z)-docosa- exaenóico (DHA), têm efeitos em diversos processos fisiológicos que cau- 25 sam impacto na saúde normal e doenças crônicas, tais como a regulação de níveis de lipídio de plasma, funções cardiovasculares e imunes, ação de in- sulina e desenvolvimento neural e função visual. Ácidos graxos poli- insaturados altamente purificados na forma de etil ésteres mostraram efi- cazmente reduzir níveis elevados de triglicerídeos em seres humanos.
Uma tal forma de ácidos graxos de ômega-3 é um concentrado
de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa de ômega-3, a partir de óleo de peixe contendo DHA e EPA como etil ésteres, descritos, por exem- pio, na Patente U.S. N— 5.502.077; 5.656.667; e 5.698.594, cada qual incor- porado aqui por referência, e é vendido sob a marca registrada Omacor® ou Lovaza®. Especificamente, uma composição de ácido graxo contendo uma concentração alta, de pelo menos 80% em peso, de ácidos graxos de ôme- 5 ga-3 como etil ésteres, onde etil éster de EPA e etil éster de DHA estão pre- sentes em quantidades relativas de 1:2 a 2:1, e constitui cerca de pelo me- nos 75% dos ácidos graxos totais na composição, mostrou efeitos surpreen- dentemente vantajosos sobre vários fatores de risco para doenças cardio- vasculares, especialmente exibindo efeitos benéficos sobre hipertrigliceride- 10 mia, hipertensão moderada, e sobre a atividade de complexo de fosfolipídeo Vll de fator de coagulação. Tais compostos, incluindo Omacor® e Lovaza®, diminuem colesterol LDL de soro, aumentam colesterol HDL de soro, dimi- nuem triglicerídeos de soro, diminuem a pressão arterial sistólica e diastólica e a taxa de pulso, e diminuem a atividade do complexo de fosfolipídeo fator 15 Vll de coagulação de sangue. EPA e DHA mostraram operar sinergicamen- te. Adicionalmente, pelo menos uma vantagem de uma composição de ácido graxo descrita aqui é que eles são muito bem toleradas, enquanto não dan- do origem a quaisquer efeitos colaterais severos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO O objetivo da presente invenção é fornecer uma nova composi-
ção de lipídio nova compreendendo álcoois poli-insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos, tendo atividade terapêutica.
A presente invenção inclui vários aspectos. Alguns destes as- pectos são:
1. Uma nova composição de lipídio, compreendendo álcoois poli-
insaturados de ômega-3.
2. Uma nova composição de lipídio, compreendendo pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3.
3. Uma nova composição de lipídio, compreendendo uma combi- nação de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)-
4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1 -ol.
4. Uma nova composição de lipídio, compreendendo uma combi- nação de um pró-fármaco de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e um pró-fármaco de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol.
5. Uma composição de lipídio para uso como um medicamento, um
farmacêutico e/ou um suplemento.
6. Uma composição farmacêutica para o tratamento de níveis de
triglicerídeo elevados compreendendo pelo menos álcoois poli-insaturados de ômega-3, em que preferivelmente pelo menos 70% dos álcoois poli- insaturados de ômega-3 compreendem (todos-Z)-5,8,11,14,17- eicosapentaen-1 -ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1 -ol.
7. Uso da composição de lipídio para a fabricação de um medica-
mento, um farmacêutico e/ou um suplemento alimentar ou nutricional, para o tratamento e/ou prevenção de hipertrigliceridemia, dislipidemia, hipertensão, hipercolesteremia, pós-infarto do miocárdio (MI) ou depressão, insuficiência cardíaca, arritmias cardíacas ou fibrilação atrial, Nefropatia de IgA, doenças vasculares e/ou doenças ateroscleróticas.
8. Uso da composição de lipídio compreendendo pelo menos (to-
dos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa- hexaen-1-ol para tratamento de condições hiperlipidêmicas, preferivelmente para tratamento de hipertrigliceridemia (HTG).
9. Um método para o tratamento e/ou prevenção das doenças ou
condições descritas aqui.
10. Um processo para preparar concentrados altos de álcoois poli-
insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos, a partir de óleos marinhos.
11. Novos pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3.
De acordo com um primeiro aspecto da invenção, a presente invenção refere-se a uma composição de lipídio compreendendo pelo menos álcoois poli-insaturados de ômega-3, em que os álcoois poli-insaturados de ômega-3 compreendem pelo menos (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen- 1 -ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol.
Em uma modalidade exemplar da invenção, um lipídio ou com- posição farmacêutica compreende álcoois das composições de etil éster de ácido graxo de ômega-3 descritos nas Patentes U.S. 5.502.077; 5.656.667; e 5.698.594, tal como, por exemplo, uma composição de lipídio compreenden- do:
(todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1 -ol e
\=/\=/\=/\
(todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol.
De acordo com um segundo aspecto da invenção, a presente invenção refere-se a uma composição de lipídio compreendendo pelo menos um pró-fármaco de álcoois poli-insaturados de ômega-3, em que os pró- 10 fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3 compreendem pelo menos pró-fármacos de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e pró-fármacos de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol.
Em uma modalidade exemplar, a invenção refere-se a uma composição de lipídio, em que um pró-fármaco de (todos-Z) 5,8,11,14,17- eicosapentaen-1-ol é um composto da fórmula (III),
O
em que,
R-ι, R2, e R3 são escolhidos a partir de:
- um átomo de hidrogênio,
- uma C1-C22 alquila, e
- uma CrC22 alquenila com 1 a 6 ligações duplas na configuração Z ou E, em que os grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos, ou um sal do mesmo.
Em uma modalidade exemplar, a invenção refere-se a uma composição de lipídio, em que um pró-fármaco de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19- docosa-hexaen-1-ol é um composto da fórmula (IV): R2
R3
(iv)
em que
R-ι, R2, e R3 são escolhidos a partir de:
- um átomo de hidrogênio,
- uma C1-C22 alquila, e
- uma Ci-C22 alquenila com 1 a 6 ligações duplas na configuração Z ou E, em que os grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos, ou um sal do mesmo.
composição de lipídio, em que um pró-fármaco de (todos-Z)-9,12,15- octadecatrien-1-ol é um composto da fórmula (V):
em que R1, R2, e R3 são escolhidos a partir de:
- um átomo de hidrogênio,
- uma C1-C22 alquila, e
- uma C1-C22 alquenila com 1 a 6 ligações duplas na configuração Z ou E, em que os grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos, ou um sal do mesmo.
Em uma modalidade exemplar, a invenção refere-se a uma 20 composição de lipídio, em que um pró-fármaco de (todos-Z) 5,8,11,14,17- eicosapentaen-1-ol é escolhido a partir de pivaloato de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- eicosapentaen-1-ila, hemissuccinato de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- eicosapentaen-1-ila, e (todos-Z)-4,7,10,13,16-eicosapentaenoato de [(todos- Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ila] de.
Em uma modalidade exemplar, a invenção refere-se a um lipídio,
em que um pró-fármaco de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol é escolhido a partir de pivaloato de (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-hexaen-
Em uma modalidade exemplar, a invenção refere-se a uma
O
(V) 1-ila, hemissuccinato de (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-hexaen-1-ila, e (todos-Z)-3,6,9,12,15,18-docosa-hexaenoato de [(todos-Z)-4,7,10,13,16,19- docosa-hexaen-1-ila] de.
Em uma modalidade exemplar, a invenção refere-se a um lipídio, 5 em que um pró-fármaco de (todos-Z)-9,12,15-octadecatrien-1-ol é escolhido a partir de pivaloato de (todos-Z)-9,12,15-octadecatrien-1-ila, hemissuccinato de (todos-Z)-9,12,15-octadecatrien-1-ila, e (todos-Z)-9,12,15- octadecatrienoato de [(todos-Z)-9,12,15-octadecatrien-1-ila].
De acordo com um terceiro aspecto da invenção, a presente in- 10 venção refere-se a uma composição farmacêutica para o tratamento de ní- veis de triglicerídeo elevados compreendendo pelo menos álcoois poli- insaturados de ômega-3 em uma concentração de pelo menos 80% em peso do teor de lipídio total da composição, e em que uma combinação de (todos- Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa- 15 hexaen-1-ol está presente em uma concentração de pelo menos 70% dos álcoois poli-insaturados de ômega-3 e em que a relação de peso de (todos- Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol:(all-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1- ol é a partir de 1:3 a 3:1.
De acordo com um quarto aspecto da invenção, a presente in- 20 venção refere-se a um uso de uma composição de lipídio para a fabricação de um medicamento, um farmacêutico e/ou um suplemento alimentar ou nu- tricional, para o tratamento e/ou prevenção de hipertrigliceridemia (HTG), dislipidemia, hipertensão, hipercolesteremia, pós-infarto do miocárdio (MI) ou depressão, insuficiência cardíaca, arritmias cardíacas ou fibrilação atrial, do- 25 enças vasculares e/ou doenças ateroscleróticas.
Em uma modalidade exemplar, a presente invenção refere-se a um uso de uma composição de lipídio para a fabricação de um medicamen- to, um farmacêutico e/ou um suplemento alimentar ou nutricional, para a pre- venção e/ou tratamento de condições hiperlipidêmicas.
De acordo com um quinto aspecto da invenção, a presente in-
venção refere-se a um método de tratamento e/ou prevenção de hipertrigli- ceridemia (HTG), dislipidemia, hipertensão, hipercolesteremia, pós-infarto do miocárdio (MI) ou depressão, insuficiência cardíaca, arritmias cardíacas ou fibrilação atrial, pacientes de alto risco com homeostasia, Nefropatia de IgA1 doenças vasculares e/ou doenças ateroescleróticas, em que uma quantida- de terapeuticamente eficaz da composição de lipídio é administrada a um ser humano ou um animal.
Em uma modalidade exemplar, a presente invenção refere-se a um método para reduzir níveis de triglicerídeo anormais em um paciente, preferivelmente reduzindo níveis de triglicerídeo de cerca de 200 para verca de 499 mg/dl, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz da composi- ção de lipídio para um ser humano ou um animal.
De acordo com um sexto aspecto da invenção, a presente in- venção refere-se a um processo para fabricação de uma composição de lipí- dio como descrito aqui.
Um sétimo aspecto da invenção refere-se a um composto da
fórmula (III):
O
(III)
em que,
R1, R2, e R3 são escolhidos a partir de:
- um átomo de hidrogênio,
- uma C1-C22 alquila, e
- uma C1-C22 alquenila com 1 a 6 ligações duplas na configuração Z ou E, em que os grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos, ou um sal do mesmo;
um composto da fórmula (IV):
(IV)
em que
R1, R2, e R3 são escolhidos a partir de: - um átomo de hidrogênio,
- uma C1-C22 alquila, e
- uma C1-C22 alquenila com 1 a 6 ligações duplas na configuração Z ou E, em que os grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos, ou um
sal do mesmo; e
um composto da fórmula (V):
O
(V)
em que R-ι, R2, e R3 são escolhidos a partir de:
- um átomo de hidrogênio,
- uma CrC22 alquila, e
- uma CrC22 alquenila com 1 a 6 ligações duplas na configuração Z ou E, em que os grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos, ou um sal do mesmo.
Em uma modalidade exemplar, a invenção refere-se a ésteres de pivaloato de compostos poli-insaturados de ômega-3 escolhidos a partir de:
pivaloato de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ila;
O
pivaloato de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ila; e
O
pivaloato de (todos-Z)-9,12,15-octadecatrien-1-ila.
Em outra modalidade exemplar, a invenção refere-se a ésteres
de hemissuccinato de compostos poli-insaturados de ômega-3, ou sais dos mesmos escolhidos a partir de: O
/=V /=\ /=ν /ν O
OH
0
hemissuccinato de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ila, ou um sal dos mesmos;
O^yoh
hemissuccinato de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ila, ou um sal dos mesmos; e
O
qa^oA^0h
hemissuccinato de (todos-Z)-9,12,15-octadecatrien-1-ila, ou um sal dos mes- mos.
Em outra modalidade exemplar, a invenção refere-se a compos- tos poli-insaturados de ômega-3 escolhidos a partir de:
/=V=\/=V^'<:VV=V'=^=\
(todos-Z)-3,6,9,12,15,18-docosa-hexaenoato de [(todos-Z)-4,7,10,13,16,19- docosa-hexaen-1-ila];
O
O'
(todos-Z)-4,7,10,13,16-eicosapentaenoato de [(todos-Z)-5,8,11,14,17- eicosapentaen-1-ila]; e
o
\=^v=/X
(todos-Z)-9,12,15-octadecatrienoato de [(todos-Z)-9,12,15-octadecatrien-1 - ila],
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Vários estudos clínicos relatam que misturas de álcoois de ca- deia longa (C24-C34), semelhantes a octacosanol ou policosanol, colesterol LDL inferior e colesterol HDL elevado. Nenhuma toxicidade foi observada exceto em indivíduos com defeitos metabólicos herdados, e alguma evidên- cia sugere que álcoois de cadeia longa podem melhorar aspectos de de- sempenho muscular. Além disso, é proposto que os álcoois sejam pró- fármacos dos ácidos graxos de cadeia longa gerados in vivo.
Evidência sugere que ácidos graxos de cadeia longa e álcoois de até pelo menos C24 são reversivelmente interconvertidos. Sistemas de enzima que existem no fígado, fibroblastos, e o cérebro que convertem álco- ois graxos a ácidos graxos. Em alguns tecidos, ácidos graxos podem ser reduzidos outra vez a álcoois. O grupo funcional ácido carboxílico é impor- tante para alvejar ligação, porém este grupo ionisável pode impedir o fárma- co a cruzar as membranas celulares da parede do intestino. Devido a isto, grupos funcionais de ácidos carboxílicos que são frequentemente protegidos como ésteres. O éster é menos polar do que o ácido carboxílico e pode cru- zar as membranas celulares graxas. Uma vez na corrente sanguínea, pode ser hidrolisado outra vez ao ácido carboxílico livre por enzima esterases no sangue.
Pode ser possível que as enzimas de plasma não hidrolisem es- tes ésteres rápido o bastante, e que a conversão de éster a ácido carboxílico livre predominantemente ocorre no fígado. Etil ésteres de gordura poli- insaturada podem ser hidrolisados para ácidos carboxílicos livres in vivo.
Desse modo, há uma necessidade quanto a novos pró-fármacos
de ácidos graxos poli-insaturados tendo atividade terapêutica melhorada, biodisponibilidade aumentada, e capacidade para cruzar membranas celula- res.
A presente invenção satisfaz estas necessidades com uma composição de lipídio compreendendo álcoois poli-insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos, os quais álcoois poli-insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos, compreendem pelo menos (todos-Z)-
5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol, ou pró-fármacos dos mesmos, e (todos-Z)-
4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol, ou pró-fármacos dos mesmos.
Em modalidades exemplares, as composições de lipídio de a-
cordo com a invenção compreendem álcoois dos ácidos graxos de ômega-3, como descrito em Patente U.S. Nos. 5. 502.077; 5.656.667; e 5.698.594. Além disso, foi surpreendentemente constatado que uma com- posição de lipídio compreendendo pelo menos a combinação dos álcoois poli-insaturados de ômega-3 da fórmula (I):
é adequado e pode ser útil para obter a atividade farmacêutica desejada.
Entre possíveis pró-fármacos de álcoois de ômega-3 poli- insaturados de acordo com a invenção, são pró-fármacos da fórmula (III) e (IV):
em que, Ri, R2, e R3 são escolhidos a partir de:
- um átomo de hidrogênio,
- uma CrC22 alquila, e
- uma CrC22 alquenila com 1 a 6 ligações duplas na configuração Z ou E, em que os grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos, ou um sal do mesmo.
Em uma modalidade exemplar da invenção, a composição de lipídio compreende pelo menos um pró-fármaco de um álcool poli-insaturado de ômega-3 da fórmula (VI):
(!)
e da fórmula (II):
(II)
o
(Ill)
o
(IV)
o
(VI) e
um pró-fármaco de um álcool poli-insaturado de ômega-3 da fórmula (VII):
lipídio compreende pelo menos um pró-fármaco de um álcool poli-insaturado de ômega-3 da fórmula (VIII):
lipídio compreende pelo menos um pró-fármaco de um álcool poli-insaturado de ômega-3 da fórmula (X):
álcoois poli-insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos, em uma concentração de menos 30% em peso quando comparado ao teor de lipídio total da composição, preferivelmente pelo menos 50% em peso, mais prefe- rivelmente pelo menos 60%, ainda mais preferivelmente pelo menos 70% em peso, ou mais preferivelmente pelo menos 80% em peso, ou ainda pelo 20 menos 90% em peso.
(VII).
Em uma modalidade exemplar da invenção, a composição de
O
(VIII)
e
um pró-fármaco de um álcool poli-insaturado de ômega-3 da fórmula (IX)
Em uma modalidade exemplar da invenção, a composição de
e
um pró-fármaco de um álcool poli-insaturado de ômega-3 da fórmula (XI)
o
O (XI), ou um sal da mesma.
Outra composição de lipídio de acordo com a invenção inclui
Os álcoois poli-insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos, na composição de lipídio compreendem pelo menos cerca de 20% em peso de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol, ou um pró-fármaco do mesmo, e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol, ou um pró- fármaco do mesmo, mais preferivelmente pelo menos 60% em peso, ainda 5 mais preferivelmente pelo menos cerca de 70% em peso, preferivelmente pelo menos cerca de 80% em peso. Em uma modalidade exemplar, os álco- ois poli-insaturados de ômega-3 compreendem cerca de 84% em peso de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19- docosa-hexaen-1 -ol.
Em uma modalidade exemplar da invenção, os álcoois poli-
insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos, na composição de lipídio compreendem pelo menos cerca de 20% a 30% em peso de (todos- Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol, ou um pró-fármaco do mesmo, e (todos- Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol, ou um pró-fármaco do mesmo. Isto 15 pode, por exemplo ser o caso quando a matéria-prima, ou óleo cru, é um óleo de fígado de bacalhau ou um óleo de sardinha.
Além disso, preferivelmente os álcoois poli-insaturados de ôme- ga-3, ou pró-fármacos dos mesmos, compreendem cerca de 5% a cerca de 95% em peso de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol, ou um pró- 20 fármaco do mesmo, do teor de lipídio total na composição, mais preferivel- mente, cerca de 40% a cerca de 55% em peso de (todos-Z)-5,8,11,14,17- eicosapentaen-1-ol, ou um pró-fármaco do mesmo. Além disso, preferivel- mente os álcoois poli-insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mes- mos, compreendem cerca de 5% a cerca de 95% em peso de (todos-Z)- 25 4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol, ou um pró-fármaco do mesmo, do teor de lipídio total na composição, e mais preferivelmente os álcoois poli- insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos, compreendem cerca de 30% a cerca de 60% em peso de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa- hexaen-1-ol, ou um pró-fármaco do mesmo.
Em uma modalidade exemplar da invenção, os álcoois poli-
insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos, compreendem cerca de 43 a 50% de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e 35 a 40% de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol, em peso do teor de lipídio total na composição.
Em uma modalidade exemplar da invenção, os álcoois poli- insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos, podem compreen- 5 der (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol, ou um pró-fármaco do mes- mo e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol, ou um pró-fármaco do mesmo, em uma relação de peso de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen- 1 -ol: (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol a partir de 99:1 a 1:99, mais preferivelmente em uma relação em peso de (todos-Z)-5,8,11,14,17- 10 eicosapentaen-1-ol: (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-oi a partir de 10:1 a 1:10, ainda mais preferivelmente em uma relação em peso de (to- dos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol: (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa- hexaen-1-ol a partir de 5:1 a 1:5, e muito mais preferido em uma relação de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1 -ol: (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-
docosa-hexaen-1-ol a partir de 3:1 a 1:3. Todas as relações em peso estão da mesma forma incluídas para os pró-fármacos de (todos-Z) 5,8,11,14,17- eicosapentaen-1 -ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1 -ol.
Em uma modalidade exemplar da composição de lipídio de a- cordo com a invenção, pelo menos 65% em peso dos álcoois poli- 20 insaturados de ômega-3 são compreendidos de (todos-Z)-5,8,11,14,17- eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol, em uma relação em peso de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol: (todos- Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol a partir de 3:1 a 1:3. Em uma moda- lidade mais particular, pelo menos 70% em peso dos álcoois poli-insaturados 25 de ômega-3 são compreendidos de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-
ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol, em uma relação em peso de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol: (todos-Z)-4,7,10,13,16,19- docosa-hexaen-1-ol a partir de 1:2 a 2:1.
Além disso, em outra modalidade exemplar da invenção, pelo menos 70% em peso dos álcoois poli-insaturados de ômega-3 são compre- endidos de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)-
4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol, em uma relação em peso de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol: (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-
1 -ol a partir de cerca de 0,0 a 1,5.
Em outra modalidade exemplar da invenção, a composição de lipídio é uma composição farmacêutica, uma composição nutricional, ou uma 5 composição dietética. Estas composições podem também compreender uma quantidade eficaz de um antioxidante aceitável, por exemplo, tocoferol ou misturas de tocoferóis, em uma quantidade de até 6 mg por grama, preferi- velmente 0,2 a 4 mg por grama, e mais preferivelmente 0,5 a 2 mg por gra- ma. Além disso, todas as composições de acordo com a invenção podem 10 ser formuladas para administração oral.
Em uma modalidade exemplar da invenção, a composição de lipídio é moldada em uma forma de uma cápsula, que da mesma forma po- deria ser uma microcápsula gerando um pó ou um sachê. A composição po- de da mesma forma estar presente como uma forma de dosagem sólida. A 15 cápsula pode ser flavorizada. Esta modalidade da mesma forma inclui uma cápsula, em que igualmente a cápsula e a composição encapsulada de a- cordo com a invenção são flavorizadas. Flavorizando-se a cápsula, torna-se mais atraente ao usuário. Para os usos terapêuticos descritos aqui a dosa- gem administrada, obviamente variará com o composto empregado, o modo 20 de administração, o tratamento desejado, e o distúrbio a ser tratado ou pre- venido.
A composição de lipídio pode ser formulada para fornecer uma dosagem diária de, por exemplo, 0,1 g a 10 g; 0,5 g a 3 g; ou 0,5 g a 1,5 g dos álcoois poli-insaturados de ômega-3 descritos aqui, ou pró-fármacos dos 25 mesmos. Por uma dosagem diária a dosagem é pretendida por 24 horas. A dosagem administrada, obviamente, variará com o composto empregado, com o modo de administração, com o tratamento desejado, e com o distúrbio indicado. Tipicamente, um médico determinará a dosagem atual que será muito adequada para um indivíduo individual. Nível de dose específico e fre- 30 quência de dosagem para qualquer paciente particular podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e comprimento de ação daquele composto, da idade, peso de corpo, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, da severidade da condição particular, e do indivíduo sofrendo terapia.
Uma "quantidade farmaceuticamente ativa" refere-se a uma 5 quantidade que conduzirá os efeitos farmacológico e/ou terapêuticos dese- jados, isto é, uma quantidade dos álcoois poli-insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos que são eficazes para obter seu propósito plane- jado. Enquanto necessidades de pacientes individuais podem variar, deter- minação de faixas ideiais para quantidades eficazes dos álcoois poli- 10 insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos, está dentro da ex- periência da técnica. Geralmente, o regime de dosagem para tratar uma condição com os compostos e/ou composições desta invenção é seleciona- do de acordo com uma variedade de fatores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo, dieta, e condição médica do paciente.
Por "um medicamento" é pretendido que uma composição de
lipídio de acordo com a invenção, em qualquer forma adequada a ser utiliza- da para um propósito médico ou não médico, por exemplo, na forma de um produto medicinal, uma preparação farmacêutica ou produto, um produto dietético, um ingrediente alimentar ou suplemento alimentar, ou um assim chamado suplemento de "estilo de vida".
"Tratamento" inclui qualquer aplicação terapêutica que pode be- neficiar um ser humano ou um mamífero não-humano. Ambos os tratamen- tos humanos e veterinários estão dentro do escopo da presente invenção. Tratamento pode ser para uma condição existente ou pode ser profilático. 25 Um adulto, um jovem, uma criança, um feto, ou uma parte de quaisquer dos supracitados (por exemplo um órgão, tecido, célula, ou molécula de ácido nucléico) podem ser tratados.
A composição de lipídio pode ser utilizada em sua própria, po- rém geralmente será administrada na forma de uma composição farmacêuti- ca em que os álcoois poli-insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos, (o ingrediente ativo) estão em associação com um veículo farma- ceuticamente aceitável, um excipiente, um diluente, ou uma combinação. Além disso, os veículos aceitáveis, excipientes e diluentes para uso terapêu- tico são bem-conhecidos na técnica farmacêutica, e podem ser selecionados com respeito à via de administração planejada e prática farmacêutica pa- drão. Exemplos abrangem aglutinantes, lubrificantes, agentes de suspensão, 5 agentes de revestimento, agentes de solubilização, agentes de conservação, agentes umectantes, emulsificadores, adoçantes, colorantes, agentes flavo- rizantes, odorantes, tampões, agentes de suspensão, agentes de estabiliza- ção, e/ou sais.
Uma composição farmacêutica de acordo com a invenção é pre- 10 ferivelmente formulada para administração oral a um ser humano ou um a- nimal. A composição farmacêutica pode também ser formulada para admi- nistração através de qualquer outra via onde os ingredientes ativos podem ser eficazmente absorvidos e utilizados, por exemplo, intravenosamente, subcutaneamente, intramuscularmente, intranasalmente, retalmente, vagi- 15 nalmente, ou topicamente.
A composição de lipídio pode também compreender álcoois poli- insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos, selecionada a partir do grupo que consiste em (todos-Z)-6,9,12,15,18-heneicosapentaen-1-ol, ou um pró-fármaco do mesmo, (todos-Z)-7,10,13,16,19-docosapentaen-1-ol, ou 20 um pró-fármaco do mesmo, e (todos-Z)-6,9,12,15-octadecatetraen-1-ol, ou um pró-fármaco do mesmo.
Em uma modalidade exemplar da invenção, a composição de lipídio compreende pelo menos pró-fármacos de (todos-Z)-5,8,11,14,17- eicosapentaen-1-ol escolhido a partir de um composto da fórmula (III),
o
(III)
em que,
R-ι, R2, e R3 são escolhidos a partir de:
- um átomo de hidrogênio,
- uma C1-C22 alquila, e
- uma C1-C22 alquenila com 1 a 6 ligações duplas na configuração Z ou E, em que os grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos, ou um sal da mesma.
Preferivelmente, R é uma C12-C22 alquenila poli-insaturada com
2 a 6 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z.
Em uma modalidade exemplar, a composição de lipídio compre-
ende pelo menos pró-fármacos de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa- hexaen-1-ol escolhido a partir de um composto da fórmula (IV);
COOC V5
(IV)
em que
R-ι, R2, e R3 são escolhidos a partir de:
- um átomo de hidrogênio,
- uma CrC22 alquila, e
- uma CrC22 alquenila com 1 a 6 ligações duplas na configuração Z ou E, em que os grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos, ou um
sal da mesma.
Preferivelmente, R é uma Ci2-C22 alquenila poli-insaturada com
2 a 6 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z. Em uma modalidade exemplar, uma composição de lipídio de acordo com a invenção compreende pelo menos uma combinação dos pró-fármacos mencionada aqui.
A presente invenção da mesma forma refere-se a um lipídio ou composição farmacêutica de acordo com a invenção para uso como um me- dicamento, um farmacêutico, ou para uso em terapia.
Além disso, a invenção refere-se ao uso de uma composição de lipídio, ou uma composição farmacêutica, para a produção de um medica- mento, um farmacêutico e/ou um suplemento alimentar ou nutricional para:
• a prevenção e/ou tratamento de hipertrigliceridemia (HTG), dislipidemia, hipertensão e/ou hipercolesteremia.
• a prevenção e/ou tratamento de níveis de triglicerídeo elevados, níveis de colesterol LDL1 e/ou níveis de colesterol de VLDL. a prevenção e/ou tratamento de pós-infarto do miocárdio (MI) ou depres- são, insuficiência cardíaca, arritmias cardíacas e/ou fibrilação atrial.
a prevenção e/ou tratamento de doenças vasculares e/ou doenças ateroscleróticas.
tratamento e/ou a prevenção de obesidade ou uma condição de excesso de peso.
tratamento e/ou a prevenção de redução de peso corporal e massa de gordura e/ou para prevenir ganho de peso corporal.
o tratamento e/ou a prevenção de uma doença inflamatória ou condição.
Em uma modalidade exemplar da invenção, a composição de lipídio, ou composição farmacêutica, de acordo com a invenção, é utilizada para tratamento de condições hiperlipidêmicas. Em uma modalidade exem- plar, a presente invenção inclui métodos de terapia de lipídio de sangue em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade far- maceuticamente eficaz de uma composição de lipídio de acordo com a in- venção, em que o indivíduo tem um nível de triglicerídeo de referência de 200 a 499 mg/dl, e em que depois da administração ao indivíduo o nível de triglicerídeo, e preferivelmente um nível de colesterol LDL, do indivíduo são reduzidos.
Além disso, o nível de triglicerídeo de um indivíduo geralmente é quando normal se menor do que 150 mg/dL, limítrofe a alto se dentro de cerca de 150-199 mg/dL, alto se dentro de cerca de 200-499 mg/dL e muito alto se 500 mg/dL ou superior. A presente invenção pode ser utilizada para reduzir o nível de triglicerídeo de um "muito alto" até um "alto" ou "alto a limí- trofe."
Além disso, a composição de lipídio que compreende álcoois poli-insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos, como descrito aqui, são úteis para o tratamento e profilaxia de fatores de risco múltiplos conhecidos para doenças cardiovasculares, tal como hipertensão, hipertrigli- ceridemia e atividade complexa de fosfolipídeo de fator de coagulação alto VII. Os álcoois poli-insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos, agindo como uma redução de lipídio ou diminuição de fármaco, pode ser utilizado para o tratamento de lipídios de sangue elevados em seres huma- nos.
Em uma modalidade exemplar da invenção, a invenção fornece o uso de álcoois poli-insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos, 5 para a fabricação de um medicamento para reduzir triglicerídeos no sangue de mamíferos e/ou ao mesmo tempo pode aumentar níveis de colesterol HDL no soro de pacientes humanos.
Em uma modalidade exemplar, uma composição farmacêutica para o tratamento de níveis de triglicerídeo elevados compreende pelo me- 10 nos álcoois poli-insaturados de ômega-3 em uma concentração de pelo me- nos 80% em peso quando comparado ao teor de lipídio total da composição, e em que pelo menos 70% dos álcoois poli-insaturados de ômega-3 são compreendidos de uma combinação de (todos-Z)-5,8,11,14,17- eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol em uma 15 relação em peso de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol: (todos-Z)-
4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol a partir de 0,5:3 a 3:0,5.
Em outra modalidade exemplar, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode da mesma forma fornecer um efeito aumen- tado em doenças inflamatórias, incluindo doenças inflamatórias crônicas ca- 20 racterizadas por acúmulo de leucócito e lesão de tecido mediada por leucóci- to, desenvolvimento neural e funções visuais. Em uma modalidade exem- plar, a presente invenção fornece o uso de uma composição de lipídio de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento ou farmacêu- tico para o tratamento e/ou a prevenção de aterosclerose, psoríase, esclero- 25 se múltipla e/ou artrite reumatóide.
Uma composição de lipídio de acordo com a invenção pode da mesma forma ser utilizada para a prevenção e/ou tratamento de doenças relacionadas à amiloidose. Condições relacionadas à amiloidose ou doenças associadas com deposição amilóide, preferivelmente como conseqüência de 30 formação de fibrila ou placa, incluem doença de Alzheimer ou demência, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrópica, a encefalopatia espongi- forme, tal como doença de Creutzfeld-jacob, fibrose cística, amiloidoses re- nais primárias ou secundárias, nefropatia de IgA, e deposição amilóide em artérias, miocárdio e tecido neutro. Estas doenças podem ser esporádicas, herdadas ou ainda relacionadas a infecções tal como TBC ou HIV, e são frequentemente manifestadas apenas tardiamente na vida, embora as for- 5 mas herdadas possam aparecer muito mais cedo. Acredita-se que proteínas particulares ou agregados destas proteínas sejam a origem direta das condi- ções patológicas associada com estas doenças. O tratamento de uma doen- ça relacionada à amiloidose pode ser feita intensamente ou cronicamente.
Os álcoois poli-insaturados, ou pró-fármacos, de acordo com a 10 invenção, podem da mesma forma ser utilizado para o tratamento devido à redução de agregados amilóides, prevenção da duplicação incorreta de pro- teínas que podem levar à formação das assim chamadas fibrilas ou placa, tratamento devido à diminuição da produção de proteína precursora tal como Αβ-proteína (proteína beta amilóide), e prevenção e/ou tratamento devido à 15 inibição ou diminuição da formação de fibrilas de proteína, agregados, ou placa. Prevenção de acúmulo de fibrila, ou formação, administrando-se compostos da fórmula (I), como aqui anteriormente definido, é da mesma forma incluída aqui. Em uma modalidade, as novas composições de lipídio são utilizadas para o tratamento de TBC (tuberculose) ou HIV (vírus da imu- 20 nodeficiência humana). Além disso, uma composição de lipídio de acordo com a invenção pode ser administrada em pacientes com sintomas de ate- rosclerose de artérias suprindo o cérebro, por exemplo um acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório para reduzir o risco de um outro, possível ataque fatal.
A presente invenção refere-se ao uso de uma composição de
lipídio compreendendo álcoois poli-insaturados de ômega-3, ou pró- fármacos dos mesmos, de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento ou farmacêutico para o tratamento e/ou a prevenção de pelo menos um dentre; aterosclerose ou Nefropatia de IgA, profilaxia de múltiplos 30 fatores de risco para doenças cardiovasculares, insuficiência cardíaca, fibri- lação atrial e/ou um pós-infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, tratamento de TBC ou HIV, e tratamento de HTG em pacientes com HIV. Além disso, doença hepática gordurosa não-alcoólica é uma condição comum associada com síndrome metabólica. Mais especificamen- te, fígado gorduroso é primeiramente associado com hiperinsulinemia e re- sistência à insulina. Em uma modalidade da invenção, uma composição de 5 lipídio compreendendo álcoois poli-insaturados de ômega-3, ou pró- fármacos dos mesmos, pode agir como um agente de sensibilização à insu- lina e reduzir esteatose hepática. Além disso, doença hepática gordurosa ocorre em duas formas principais - alcoólica e não-alcoólica. Ambos os ter- mos são marcados por acúmulo de gordura no fígado com quantidades vari- 10 áveis de lesão do fígado, inflamação, e fibrose. O espectro de doença hepá- tica gordurosa varia a partir de esteatose simples (considerada benigna e não-progressiva), a esteatoepatite (fígado gorduroso com lesão celular do fígado e inflamação), a fibrose hepática progressiva e cirrose. Todas estas condições são incluídas na prevenção e/ou tratamento com pelo menos ál- 15 coois poli-insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos, de acordo com a invenção.
A invenção da mesma forma refere-se a métodos para a preven- ção e/ou tratamento de todas as condições e doenças mencionadas acima, compreendendo administrar a um paciente, preferivelmente um mamífero 20 em necessidade dos mesmos, uma quantidade farmaceuticamente ativa de uma composição de lipídio de acordo com a invenção. Uma modalidade e- xemplar refere-se a um método para reduzir níveis de triglicerídeo anormais em um paciente, preferivelmente pacientes tendo níveis de triglicerídeo de cerca de 200 a cerca de 499 mg/dl antes do tratamento, em que uma quanti- 25 dade terapeuticamente eficaz da composição de lipídio de acordo com a in- venção é administrada a um ser humano ou a um animal.
Além disso, a presente invenção abrange um método para fabri- car composições de lipídio de acordo com a invenção. Preferivelmente, a referida composição de lipídio é preparada a partir de uma fonte vegetal, microbiana e/ou animal, mais preferivelmente a partir de um óleo marinho, e mais preferivelmente a partir de um óleo de peixe ou um óleo de krill.
Uma vantagem de preparar álcoois poli-insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos, de acordo com a invenção, é que é possível começar com uma composição de ácido graxo mista, compreendendo áci- dos graxos de ômega-3 ou ésteres, conhecidos na técnica, e em seguida realizar uma etapa de redução, por redução dos ácidos ou ésteres, para 5 seus respectivos álcoois.
Em uma modalidade exemplar, a composição de lipídio de acor- do com a invenção é diretamente preparada a partir de uma composição de ácido graxo misturado pré-concentrada compreendendo pelo menos 70% em peso de ésteres de ácido graxo de ômega-3, compreendendo ésteres de 10 pelo menos os ácidos de C 20:5 e C 22:6 de ômega-3, em que os ésteres dos ácidos C 20:5 C 22:6 de ômega-3 são reduzidos a álcoois poli- insaturados utilizando um reagente que transfere um hidreto ao composto de carbonila. Preferivelmente, o reagente é escolhido a partir de hidretos de alumínio de lítio, tal como LiAIH4, LiAIH2(OCH2CH2OCH3), ou LiA- 15 IH[OC(CH3)3]3, e hidretos de boro tal como LiBH4, ou Ca(BH4)2.
Compostos preferidos e composições, de acordo com a inven- ção, são divididos nas seguintes categorias A-B;
Categoria A: Compostos de lipídio [pró-fármacos derivados a partir de EPA-, DHA-, e ALA-álcoois]
Ésteres de Pivaloato
Pivaloato de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ila
O
Pivaloato de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ila
O
Pivaloato de (todos-Z)-9,12,15-octadecatrien-1-ila Ésteres de hemissuccinato O
OOCXvjVs^jh
Hemissuccinato de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1 -ila
üW"
Hemissuccinato de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eieosapentaen-1-ila
ccs^T
Hemissuccinato de (todos-Z)-9,12,15-octadecatrien-1-ila Formas de sal de ésteres de hemissuccinato
Os sais diferentes são descritos utilizando-se hemissuccinato de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ila como um exemplo não- limitante.
a) o
-=\ /\ .O.
Q
• em que Z+ é selecionado a partir do grupo que consiste em Li+, Na+, K+, NH4+,
OH OH
.OH
Meglumina,
'N +
H2+ OH OH
NH3+
HO OH
OH
T ris(hidroximetil)aminometano,
N
h2+
Dietilamina, e Arginina;
b)
72 +
em que Z2+ é selecionado a partir do grupo que consiste em Mg^+, Caz+,
/NH3+
,2+ ^„2+
+H-,N'
Etilenodiamina, e
h2+
N
N
H2+
Piperazina.
c) outros sais opcionais
Zn
Zn e
Quitosana
ésteres com ácidos graxos poli-insaturados
(todos-Z)-3,6,9,12,15,18-docosa-hexaenoato de [(todos-Z)-4,7,10,13,16,19- docosa-hexaen-1 -ila] (todos-Z)-4,7,10,13,16-eicosapentaenoato de [(todos-Z)-5,8,11,14,17- eicosapentaen-1 -ila]
/=VWXA0.
(todos-Z)-8,11,14-octadecatrienoato de [(todos-Z)-9,12,15-octadecatrien-1- ila]
Categoria B: Composições de lipídio
Composição de lipídio compreendendo álcoois poli-insaturados
de ômega-3
OH
Composição de lipídio compreendendo pró-fármacos dos álcoois na forma de ésteres de acetato de ômega-3
O
Composição de lipídio compreendendo pró-fármacos dos álcoois
na forma de ésteres de pivaloato
Composição de lipídio compreendendo pró-fármacos dos álcoois Tl na forma de ésteres de hemissuccinato
O
oAV°H
O
OH
O
Composição de lipídio compreendendo pró-fármacos dos álcoois na forma de sais de ésteres de hemissuccinato
O
Composição de lipídio compreendendo pró-fármacos dos álcoois
na forma de ésteres com ácidos graxos poli-insaturados
O
MÉTODOS
Métodos para preparar álcoois poli-insaturados de ômega-3, ou pró- fármacos dos mesmos
Uma seleção de métodos para preparar composições mistura- 10 das compreendendo pelo menos EPA e DHA1 na forma de ésteres, triglicerí- deos, ou ácidos graxos livres, é apresentada abaixo. Todas estas composi- ções, ou composições intermediárias, podem ser reduzidas aos seus álcoois correspondentes, que estão incluídos dentro do escopo da presente inven- ção.
Inicialmente, a matéria-prima de óleo, que pode ser um óleo ma-
rinho, é esterificada para produzir etil ésteres de ácido graxo. Etapas de pro-
o-
+ cesso subsequentes incluem destilação de curta tragetória e fracionamento de ureia para aumentar a concentração de EPA e DHA. Fracionamento dos ésteres de ácido graxo é realizada em condições suficientemente modera- das para evitar desintegração dos produtos.
Fracionados de destilação de curta tragetória de acordo com
peso molecular de ácido graxo, e esta etapa de processo remove a parte principal dos ésteres tendo comprimento de cadeia abaixo de C20. A destila- ção de curta tragetória é preferencialmente realizada em dois estágios de destilação.
Ureia forma complexos com ácidos graxos e ésteres de ácidos
graxos de acordo com seu grau de insaturação. Ureia é dissolvida em um solvente, normalmente etanol, e na adição dos ésteres de ácido graxo, com- plexos de ureia e os ésteres saturados e menos insaturados são formados. Depois de remover o precipitado de ureia, o solvente é removido por evapo- 15 ração, e os ésteres desse modo isolados são purificados lavando-se com água. A fração de produto contém concentrações altas de EPA e DHA.
A fração de produto a partir da etapa de complexação de ureia pode ser também purificada para remover componentes não desejados, tal como subprodutos de oxidação, pelo tratamento com terra de alvejamento ou outros adsorventes.
Outros métodos para produção de misturas de ácido graxo enri- quecidas em EPA e DHA são descritos no WO 95/24459, WO 2000/049117 e WO 2004/043894. Nestes processos, a concentração de EPA e/ou DHA é aumentada por uma combinação de reações de esterificação catalisadas por Iipase e destilações de curta tragetória.
WO 95/24459 descreve etanólise de triglicerídeos de óleo de peixe catalisados por uma Pseudomonas Iipase altamente seletiva para áci- dos graxos de cadeia curta. Neste processo, uma parte principal de ácidos graxos de cadeia curta é convertida a etil ésteres. Na seguinte destilação de 30 curta tragetória, estes etil ésteres são destilados conduzindo uma fração de glicerídeo enriquecida em EPAe DHA.
WO 2000/049117 descreve glicerólise de uma mistura de ácido graxo de óleo de peixe em etil éster ou formas de ácido graxo livre catalisa- da por uma Rhizomucor miehei Iipase altamente seletiva para ácidos graxos de curta tragetória. Em comparação com a Pseudomonas Iipase acima, a Rhizomucor miehei Iipase tem seletividade muita alta para EPA relativo ao 5 DHA. Escolhendo-se as condições de reação, igualmente EPA e ácidos gra- xos mais curtos podem ser convertidos em glicerídeos. Em uma destilação de curta tragetória subsequente, uma fração rica em DHA de etil éster ou formas de ácido graxo livres é destilada para deixar a fração de glicerídeo menos volátil como resíduo.
WO 2004/043894 descreve etanólise de uma mistura de ácido
graxo de óleo de peixe de formas de ácido graxo livres catalisadas pelo mesmo Rhizomucor miehei como acima. Nesta reação uma parte principal dos ácidos graxos C20 e mais curto é convertida em etil ésteres. Visto que etil ésteres são mais voláteis do que ácidos graxos livres, a destilação de 15 curta tragetória subsequente produzirá um resíduo enriquecido em DHA na forma de ácido graxo livre.
A. Ganga e outros, JAOCS, Vol.75, no.6. 1998, descreve um procedimento para obter 90% de ácido eicosapentaeinóico e concentrados de ácido docosa-exaenóico a partir de óleo de sardinha por desmargarina- 20 ção ("winterisation") de duas etapas do óleo, seguido por saponificação e precipitação seletiva de ácidos graxos livres saturados e menos insaturados por uma solução etanólica de ureia.
Método I
Redução de misturas de etil ésteres poli-insaturados de ômega-3 em seus álcoois correspondentes
Concentrados de ésteres poli-insaturados podem ser reduzidos em seus álcoois correspondentes utilizando-se um reagente que transfere um hidreto para o composto de carbonila. Exemplos não-limitantes de tais agentes de redução são: hidretos de alumínio de lítio, tal como LiAIH4, LiA- 30 Ih2(OCH2CH2OCH3), LíAIH[OC(CH3)3]3 e hidretos de boro, tal como LiBH4 e Ca(BH4)2.
Exemplos A invenção será descrita agora em mais detalhes pelos seguin- tes exemplos, que não serão construídos como limitando a invenção.
Em alguns dos exemplos, uma mistura de lipídio contendo PU- FAs de ômega-3 a 90% como etilésteres foi utilizada como material de parti- da. A mistura continha aproximadamente 85% em p/p de (todos-Z)-
5.8.11.14.17-eicosapentaenoato de etila e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa- hexaenoato de etila em uma relação de 1,2 em p/p. Para simplicidade esta mistura é chamada K85EE.
Em alguns dos exemplos, uma mistura de lipídio contendo apro- ximadamente 55% de PUFAs de ômega-3 como etilésteres foi utilizada co- mo material de partida. A mistura continha 50% em p/p de (todos-Z)-
5.8.11.14.17-eicosapentaenoato de etila e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa- hexaenoato de etila. Para simplicidade esta mistura é chamada K50EE
Outras misturas de etiléster de PUFA podem ser utilizadas como material de partida.
Exemplo 1: Redução de álcool K85EE para K85
As estruturas foram verificadas por RMN e por Espectrometria de Massa (MS). Os espectros de RMN foram registrados em CDCI3. Valores de J são determinados em Hz.
Uma suspensão de LiAIH4 (0,11 g, 3,0 mmols) em THF seco (10
mL) sob uma atmosfera inerte foi determinada 0°C e K85EE (1,00 g, 2,9 mmols) em THF seco (15 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agita- da a 0°C durante 15 minutos, adicionado 10% de NH4CI (20 mL) e filtrada através de uma almofada curta de celite. A almofada foi lavada com água 25 (20 mL) e heptano (20 mL) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com heptano (20 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL) e secada (MgSO4). Isto proporcionou 0,75 g (84%) do composto título como uma mistura de 1:1 de (todos-Z) 5,8,11,14,17- eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol como 30 um óleo.
1H-RMN (200 MHz, CDCI3): δ 0,94 (t, 3H), 1,24-1,60 (m, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,98-2,17 (m, 4H), 2,76-2,90 (m, 9H), 3,60 (t, 4H), 5,27-5,48 (m, 11H), 13C- RMN (50 MHz1 CDCI3): δ 14,03, 14,18, 20,47, 22,61, 23,50, 25,46, 25,56, 25,68, 26,87, 28,94, 31,80, 32,24, 32,39, 62,29, 62,66, 126,94, 127,78, 127,91, 127,97, 128,00, 128,05, 128,12, 128,17, 128,22, 128,30, 128,36, 128,47, 129,36, 129,82, 131,93. MS (ESI): 311/337 [M+Na+]+.
5 Exemplo 2: Redução de K-50EE, (preparação de Κ-50-ol):
K-50EE (100 g) em 450 mL de THF seco foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de LiAIH4 (11,56 g, 0,304 mol) em 500 mL de THF seco sustentado a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C sob atmosfera inerte durante 2,5 horas, adicionado 10% de NH4CI (200 mL) e filtrada através de 10 uma almofada curta de celite. A almofada foi lavada com água (250 mL) e heptano (250 mL) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraí- da com heptano (500 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL) e secada (Na2SO4). Isto proporcionou 77,82 g do com- posto título como uma mistura de EPA-OH e DHA-OH (e outros compostos 15 não-identificados) como um óleo amarelo. 1H-RMN (200 MHz, CDCI3): δ 0,95 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,23-1,39 (m, 15,6 H), 1,41-1,43 (m, 2,6 H), 1,50-1,65 (m,
3,4 H), 1,98-2,15 (m, 5,5 H), 2,76-2,85 (m, 8,4 H), 3,58-3,66 (m, 3H), 5,31- 5,44 (m, 10,9 H); MS (eletrovaporização): 118,1, 128,9, 311,2 [EPA- OH+Na]\ 337,2 [DHA-OH+Naf Método Il
Redução para álcoois em um estágio precoce em um processo de puri- ficação
Em vez de produzir os concentrados dos ésteres poli- insaturados antes da redução (vide método I) é uma possibilidade para pre- 25 parar a etapa de redução em um estágio mais precoce no processo de puri- ficação. Uma redução de, por exemplo, um óleo de peixe cru produzirá uma mistura de álcoois de lipídio. Esta mistura de álcool de lipídio conterá álcoois estruturalmente diferentes derivados a partir de lipídios saturados e lipídios poli-insaturados e com comprimento de cadeia diferente. Estas misturas de 30 álcool podem ser purificadas por tecnologias de purificação bem-conhecidas na técnica.
Método Ill Variações do método Il descrito acima poderiam incluir transes- terificação de, por exemplo, um óleo de peixe cru em uma mistura de éste- res. Esta mistura de éster pode ser destilada antes do procedimento de re- dução. Depois da redução, a mistura de álcool pode ser purificada de acordo 5 com métodos bem-conhecidos na técnica.
Método IV
Preparação de pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3
Métodos gerais para sintetizar ésteres a partir de álcoois de lipí- dio incluem reações de álcoois com um cloreto ácido ou outros derivados de 10 ácido carboxílico ativados. Procedimentos preparativos frequentemente utili- zam piridina como um catalisador ao reagir o álcool com um cloreto de áci- do. 4-dimetil-aminopiridina (DMAP) é um catalisador alternativo para esta reação. Um procedimento de esterificação de Fisher, em que um álcool de lipídio é reagido com um ácido carboxílico na presença de um catalisador de 15 ácido pode da mesma forma ser utilizado para preparar pró-fármacos de ál- coois poli-insaturados de ômega-3.
Esquema (A) ilustra um exemplo para preparação de pró- fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3. Uma composição de lipí- dio compreendendo álcoois poli-insaturados de ômega-3, (todos-Z)- 20 5,8,11,14,17 eicosapentaen-1-ol primário e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19- docosa-hexaen-1-ol, é reagido com cloreto de acetila na presença de piridina para produzir um dos pró-fármacos de acordo com a invenção.
Esquema A
Álcoois poli-insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mes- mos, podem ser fabricados a partir de matérias-primas diferentes de óleos marinhos, de acordo com os mesmos métodos e princípios disponíveis para a produção de concentrados de ômega-3 com EPA e DHA, tal como óleos de algas e óleos a partir de plantas geneticamente modificadas. Exemplos
A invenção será descrita agora em mais detalhes pelos seguin- tes exemplos que não serão construídos como limitando a invenção. Exemplo 2: Síntese do acetato de álcool K85 (Esquema A)
ml) foi resfriada a O0C sob N2. Piridina (2,0 ml, 25 mmols) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos e cloreto de acetila (48,3 ml, 680 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambien- te durante 20 horas. Heptano (1 L) foi adicionado e a mistura resultante foi 10 lavada com NaHCO3 saturado (300 ml) e água (800 ml), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O produto cru foi dissolvido em heptano (500 ml) e filtrado através de uma almofada curta de sílica. Rendimento: 206,7 g como uma mistura de 1:1 de éster de acetato de (todos-Z)-5,8,11,14,17- eicosapentaen-1-ol e éster de acetato de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa- 15 hexaen-1-ol como um óleo.
136,5, 170,7, 170,8; MS (ESI); 353/379 [M+Na+]+
Exemplo 3: Éster de pivaloato de (todos-Z)-5.8.11,14,17-eicosapentaen-
mistura de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol (501 mg, 1,74 mmol) e piridina (0,14 ml, 1,73 mmol) em CH2CI2 seco (3 ml) em temperatura ambien- te sob nitrogênio, e um mistura resultante foi agitada durante 18 horas. Dietil éter (50 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi lavada com água (20 ml)
5
Uma solução de álcool K85 (exemplo 1, 186,1 g) em THF (800
Ή RMN (200 MHz, CDCI3): δ 0,93 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,22-1,42 (m, 3,2H), 1,56-1,69 (m, 2,3H), 1,98 (s, 4H), 1,98-2,31 (m, 3,3H), 2,74-3,11 (m, 8,8H), 4,02 (t, J=6,5 Hz, 2,2 H), 5,04-5,41 (m, 10,8H); 13C-RMN (50 MHz, CDCI3): δ
1-ol
N c
Cloreto de pivaloíla (225 μΙ, 1,83 mmol) foi adicionado a uma
25 e salmoura (20 ml), secada (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, heptano/acetato de etila 100:1). Rendimento: 440 mg (68%)
1H RMN (200 MHz, CDCI3) δ 0,95 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,17 (s, 9H), 1,34-1,48 (m, 2H), 1,54-1,70 (m, 2H), 1,98-2,13 (m, 4H), 2,77-2,85 (m, 8H), 4,04 (t, J=6,4 Hz, 2H), 5,23-5,43 (m, 10H); MS (ESI); 395 [M+Na+]+
Exemplo 4: Hemissuccinato de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ila
Uma mistura de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol (501 mg, 1,74 mmol), anidrido de ácido sucínico (183 mg, 1,83 mmol) e DMAP 10 (212 mg, 1,74 mmol) em DMF seco (3 ml) foi agitada em temperatura ambi- ente sob nitrogênio durante 19 horas. Dietil éter (50 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi lavada com 1M de HCI (20 ml) e salmoura (20 ml), se- cada (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia instantânea (SiO2, heptano/acetato de etila 95:5 - 1:1). Rendimento: 15 232 mg (34%)
1H RMN (200 MHz, CDCI3) δ 0,95 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,36-1,47 (m, 2H), 1,56- 1,70 (m, 2H), 1,98-2,12 (m, 4H), 2,55-2,71 (m, 4H), 2,76-2,89 (m, 8H), 4,08 (t, J=6,5 Hz, 2H), 5,22-5,43 (m, 10H); MS (ESI); 387 [M-H+]'.
Método V
Preparação de ésteres de álcoois poli-insaturados de ômega-3 e ácidos
Um método geral para a preparação dos ésteres com ácidos graxos poli-insaturados envolve reagir um equivalente do ácido graxo poli- insaturado com um equivalente do álcool poli-insaturado na presença de EDC (cloridrato de (1-etil-3-[3-dimetilaminopropila]carbodiimida), ou outro 25 ativador para ácidos carboxílicos, e uma base (como trietilamina ou di- isopropiletilamina) em um solvente apropriado. Um exemplo é mostrado no Esquema B.
o
o
Esquema B
ESTUDOS DE EFEITO
EXEMPLO TESTE 1: Demonstração de efeitos sobre metabolismo de lipídio in vivo.
zados, e alojados durante a experiência em gaiolas macrolon (três ou quatro camundongos por gaiola), em ambientes de animal convencionais limpos (umidade relativa 50-60%, temperatura ~21°C, ciclo claro 7h a 19h). Animais individuais foram marcados por orifícios de perfuração de orelha. Camun- dongos foram abastecidos com alimento e água de torneira acidificada ad 15 libitum.
cada semissintética (WTD) como descrito por Nishina e outros (J Lipid Res 1990; 31: 859), contendo colesterol (0,25% em p/p, concentração final) e 15% de manteiga de cacau.
mistura à dieta do tipo Ocidental. Os pedaços grossos da dieta Iiofilizados foram armazenados em bolsas a vácuo no escuro em um ambiente a -20°C protegido por alarme. As dietas nas gaiolas dos camundongos foram muda- das duas vezes por semana.
tipo Ocidental semissintética (WTD, 15% de manteiga de cacau, 40% de sa-
As composições inventadas foram testadas em um modelo ani- mal como descrito abaixo.
Camundongos
Camundongos APOE*3Leiden heterozigotos fêmeas foram utili-
Dietas
Os camundongos receberam uma dieta do tipo Ocidental modifi-
Administração de fármaco
Todos os compostos teste foram administrados oralmente como
Projeto do estudo
Camundongos APOE*3Leiden foram postos em uma dieta do carose e 0,25% de colesterol; todos p/p). Depois de um período de realiza- ção de 4 semanas, camundongos pouco respondedores foram removidos do estudo e os camundongos restantes foram subdivididos em cinco grupos de camundongos cada, igualados quanto ao colesterol de plasma, triglicerí- deos, ácidos graxos livres e idade (t=0)
Os cinco grupos foram tratados com:
Grupo 1: WTD sem adição, controle Grupo 2: WTD mais acetatos derivados de K85ol Grupo 3: WTD mais álcoois (K85ol) derivados a partir de K85 etil éster Grupo 4: WTD mais Fenofibrato
Depois de 3 semanas de tratamento (t=3 semanas) amostras de sangue foram trazidas depois de um período rápido de 4 horas e colesterol total de plasma (TC), triglicerídeos totais (TG) foram medidos. [Valores de delta são definidos como: níveis de plasma em t=0 menos níveis de plasma 15 em t=3] Os resultados são mostrados na tabela 1 e 2. Como evidente a partir destes resultados, foi mostrado que todos os compostos inventivos tiveram efeitos de redução de lipídio.
Resultados:
Tabela 1: níveis de plasma colesterol Delta (TC delta) depois do período de
tratamento d e 3 semanas Substância Dose Número Média Divergência padrão (TC delta) Grupo 1 Controle 10 1,02 2,276 Grupo 2 565 mg/kg bw/d 10 6,32 3,077 Grupo 3 497 mg/kg bw/d 10 4,76 2,632 Grupo 4 1 mg/kg bw/dia 10 4,71 2,324 Tabela 2: níveis de plasma de triglicerídeo Delta (delta TG) depois do perío- do de tratamento de 3 semanas
Substância Dose Número Média Divergência padrão (delta TG) Grupo 1 Controle 10 0,77 0,889 Grupo 2 565 mg/kg bw/d 10 1,30 0,664 Grupo 3 497 mg/kg bw/d 10 1,15 0,761 Grupo 4 1 mg/kg bw/d ia 10 1,16 0,521 FORMULAÇÕES E COMPOSIÇÕES
Processos para o fracionamento de ácidos graxos ou alquil éste- res de ácido graxo a partir de óleos marinhos podem ser realizados separa- damente ou combinados para produzir composições de ácido graxo mistura- do com concentrações de EPA e DHA variando em uma ampla faixa, e as amostras comercialmente disponíveis reflitem isto. As concentrações de EPA e DHA dependem da concentração no material de partida e o processo de fracionamento utilizado, bem como o rendimento do processo. Processos utilizados comercialmente incluem destilação de curta tragetória, fraciona- mento de fluido supercrítica, complexação de ureia, cromatografia preparati- va e extrografia.
Fracionamento de ácidos graxos a partir de óleos marinhos por 15 destilação de curta tragetória ou fracionamento de fluido supercrítica geral- mente produz óleos de ômega-3 poli-insaturados de cadeia longa com uma concentração de EPA+DHA de 50-60% em peso, tipicamente contendo 30- 40% de EPA e 20-30% de DHA. Exemplos comerciais de tais composições de ácido graxo misturadas são EPAX5500TG e EPAX6000FA (EPAX A.S.), 20 K50EE (Pronova Biocare A.S.), Incromega E3322 e Incromega TG3322 (Croda), e Concentrado de MEG-3 30/20 EE e Concentrado de MEG-3 40/20 TG (Ocean Nutrition Canada). Estas composições podem estar na forma de álcoois, ou pró-fármacos dos mesmos, de acordo com a invenção (em vez de na forma de ésteres, triglicerídeo, ácidos graxos livres). Fracionamento particular pode ser realizado para produzir óleos de ômega-3 poli-insaturados de cadeia longa de alta pureza, tipicamente EPA+DHA > 75%. Exemplos comerciais de tais composições de ácido graxo misturado são K70EE, K80EE, K85EE, K85TG, e AGP103 (Pronova Bio- 5 Pharma Norge COMO), cujas composições podem estar na forma de álco- ois, ou pró-fármacos dos mesmos, de acordo com a invenção (em vez de na forma de ésteres, triglicerídeo, ácidos graxos livres). Outro exemplo comer- cial é um produto farmacêutico EPAdeI (produto de lipídio de EPA concen- trado alto).
Além disso, fracionamento de ácidos graxos ou etil ésteres pode
ser realizada de uma tal maneira como para fabricar óleos de ômega-3 poli- insaturados de cadeia longa que são seletivamente enriquecidos em EPA. Exemplos comerciais de tais composições de ácido graxo misturado são EPAX4510TG e EPAX7010EE (EPAX A.S.), Incromega EPA500TG e Incro- 15 mega E7010 SR (Croda), e MEG-3 60/03TG e MEG-3 50/20EE (Ocean Nu- trition Canada), cujas composições podem estar na forma de álcoois, ou pró- fármacos dos mesmos, de acordo com a invenção (em vez de na forma de ésteres, triglicerídeo, ácidos graxos livres).
Adicionalmente, fracionamento de ácidos graxos ou etil ésteres 20 de ácido graxo pode ser realizada de tal maneira como para fabricar óleos de ômega-3 de cadeia longa que são seletivamente enriquecidos em DHA. Exemplos comerciais de tais composições de ácido graxo misturado são EPAX2050TG (EPAX A.S.), Incromega DHA500TG e Ineromega 700E SR (Croda), e MEG-3 20/50TG e MEG-3 05/55EE (Ocean Nutrition Canada), 25 cujas composições podem da mesma forma estar na forma de álcoois, ou pró-fármacos dos mesmos, de acordo com a invenção (em vez de na forma de ésteres, triglicerídeo, ácidos graxos livres).
Desse modo, todos os álcoois e pró-fármacos dos exemplos comerciais mencionados aqui são incluídos como modalidades da presente invenção.
A forma mais preferida de uma composição de lipídio de acordo com a invenção é os álcoois de ômega-3 ou acetatos do etil éster de ômega- 3 Omacor®, isto é, K85EE (Pronova Biocare A.S., Lysaker1 Norway), e prefe- rivelmente compreende a composição de lipídio possuindo as seguintes ca- racterísticas (por forma de dosagem (IOOOmg)):
Álcool K85 Valor mínimo Valor máximo (todos-Z)-5,8,11,14,17 eicosapentaen- 430 mg/g 495 mg/g 1 -ol (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa- 347 mg/g 403 mg/g hexaen-1-ol (todos-Z)-5,8,11,14,17 eicosapentaen- 800 mg/g 880 mg/g 1 -ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19- docosa-hexaen-1 -ol Álcoois poli-insaturados de ômega-3 90% (p/p) totais

Claims (92)

1. Composição de lipídio compreendendo álcoois poli- insaturados de ômega-3, em que os álcoois poli-insaturados de ômega-3 compreendem (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)- 5 4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1 -ol.
2. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 1, em que os álcoois poli-insaturados de ômega-3 estão presentes em uma concentração de menos de 30% em peso do teor de lipídio total da composi- ção.
3. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 1, em que os álcoois poli-insaturados de ômega-3 estão presentes em uma concentração de menos de 50% em peso do teor de lipídio total da composi- ção.
4. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 1, em que os álcoois poli-insaturados de ômega-3 estão presentes em uma concentração de menos de 70% em peso do teor de lipídio total da composi- ção.
5. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 1, em que os álcoois poli-insaturados de ômega-3 estão presentes em uma concentração de menos de 80% em peso do teor de lipídio total da composi- ção.
6. Composição de lipídio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol compreendem 20% em peso de álcoois poli-insaturados de ômega-3 na composição.
7. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 6, em que (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)- 4.7.10.13.16.19-docosa-hexaen-1-ol compreendem 40% em peso de álcoois poli-insaturados de ômega-3 na composição.
8. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 7, em que (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)- 4.7.10.13.16.19-docosa-hexaen-1-ol compreendem 70% em peso de álcoois poli-insaturados de ômega-3 na composição.
9. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 8, em que (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)- 4.7.10.13.16.19-docosa-hexaen-1-ol compreendem 80% em peso de álcoois poli-insaturados de ômega-3 na composição.
10. Composição de lipídio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol com- preendem 5% a 95% em peso do teor de lipídio total na composição.
11. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 10, em que (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol compreendem 40% a 55% em peso do teor de lipídio total na composição.
12. Composição de lipídio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol compreende 5% a 95% em peso do teor de lipídio total na composição.
13. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 12, em que (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol compreende 30% a 60% em peso do teor de lipídio total na composição.
14. Composição de lipídio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, em que os álcoois poli-insaturados de ômega-3 com- preendem (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)- 4.7.10.13.16.19-docosa-hexaen-1-ol em uma relação em peso de (todos-Z) 5.8.11.14.17-eicosapentaen-1-ol:(todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen- 1 -ol de 99:1 a 1:99.
15. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 14, em que os álcoois poli-insaturados de ômega-3, compreendem (todos-Z)-5.8.11.14.17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa- hexaen-1-ol em uma relação em peso de (todos-Z) 5,8,11,14,17- eicosapentaen-1-ol: (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol de 10:1 a 1:10.
16. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 15, em que os álcoois poli-insaturados de ômega-3 compreendem (todos-Z) 5.8.11.14.17-eicosapentaen-1 -ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa- hexaen-1-ol em uma relação em peso de (todos-Z)-5,8,11,14,17- eicosapentaen-1-ol: (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol de 5:1 a 1:5.
17. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 16, em que os álcoois poli-insaturados de ômega-3 compreendem (todos-Z).5.8.11.14.17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa- hexaen-1-ol em peso uma relação de (todos-Z) - 5,8,11,14,17- eicosapentaen-1-ol: (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol de 1:2 a 2:1.
18. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 16, em que os álcoois poli-insaturados de ômega-3 compreendem (todos-Z) .5.8.11.14.17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa- hexaen-1-ol em uma relação em peso de (todos-Z) - 5,8,11,14,17- eicosapentaen-1-ol: (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol de cerca de 1,.2.
19.Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 16, em que os álcoois poli-insaturados de ômega-3 compreendem (todos-Z).5.8.11.14.17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa- hexaen-1-ol em uma relação em peso de (todos-Z) - 5,8,11,14,17- eicosapentaen-1-ol: (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol de 3:1 a 1:3.
20. Composição de lipídio compreendendo pelo menos um pró-fármaco de álcoois poli-insaturados de ômega-3, em que o pró-fármaco de álcoois poli-insaturados de ômega-3 compreende peio menos pró- fármacos de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)-.4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1 -ol.
21.Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 20 em que os pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3 estão pre- sentes em uma concentração de menos de 30% em peso do teor de lipídio total da composição.
22.Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 20, em que os pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3 estão pre- sentes em uma concentração de menos de 50% em peso do teor de lipídio total da composição.
23. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 20, em que os pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3 estão pre- sentes em uma concentração de menos de 70% em peso do teor de lipídio total da composição.
24. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 20, em que os pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3 estão pre- sentes em uma concentração de menos de 80% em peso do teor de lipídio total da composição.
25. Composição de lipídio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 24, em que os pró-fármacos de (todos-Z) 5,8,11,14,17- eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol com- preendem pelo menos 20% em peso dos pró-fármacos de álcoois poli- insaturados de ômega-3.
26. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 25, em que os pró-fármacos de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (to- dos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol compreenda pelo menos 40% em peso dos pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3.
27. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 26, em que os pró-fármacos de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (to- dos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol compreendem pelo menos 70% em peso dos pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3.
28. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 27, em que os pró-fármacos de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (to- dos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol compreendem pelo menos 80% em peso dos pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3.
29. Composição de lipídio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 24, em que os pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3 compreendem 5% a 95% de um pró-fármaco de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol em peso do teor de lipídio total na composi- ção.
30. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 29, em que os pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3 compreen- dem 40% a 55% de um pró-fármaco de (todos-Z) 5,8,11,14,17- eicosapentaen-1-ol em peso do teor de lipídio total na composição.
31. Composição de lipídio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 24, em que os pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3 compreendem 5% a 95% de um pró-fármaco de (todos-Z)- 4.7.10.13.16.19-docosa-hexaen-1-ol em peso do teor de lipídio total na com- posição.
32. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 31, em que os pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3 compreen- dem 30% a 60% de um pró-fármaco de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa- hexaen-1-ol em peso do teor de lipídio total na composição.
33. Composição de lipídio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 32, em que os pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3 compreendem pró-fármacos de (todos-Z) 5,8,11,14,17- eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol em uma relação em peso de pró-fármacos de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen- 1 -ol: pró-fármacos de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol de 99:1 a 1:99.
34. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 33, em que os pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3 compreen- dem pró-fármacos de (todos-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z) -4.7.10.13.16.19-docosa-hexaen-1-ol em uma relação em peso de pró- fármacos de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol: pró-fármacos de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol de 10:1 a 1:10.
35. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 34, em que os pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3 compreen- dem pró-fármacos de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z) - 4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol em uma relação em peso de pró- fármacos de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol: pró-fármacos de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol de 5:1 a 1:5.
36.Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 35, em que os pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3 compreen- dem pró-fármacos de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)- 4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol em uma relação em peso de pró- fármacos de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol: pró-fármacos de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol de 3:1 a 1:3.
37. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 35, em que os pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3 compreen- dem pró-fármacos de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)- 4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol em uma relação em peso de pró- fármacos de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol: pró-fármacos de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol de 1:2 a 2:1.
38. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 35, em que os pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3 compreen- dem pró-fármacos de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol pró- fármacos e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol pró-fármacos em uma relação em peso de pró-fármacos de (todos-Z) 5,8,11,14,17- eicosapentaen-1-ol: pró-fármacos de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa- hexaen-1-ol cerca de 1,2.
39. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos 65% em peso dos álcoois poli-insaturados de ômega-3 são compreendidos de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (todos- Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol, em uma relação em peso de (todos- Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1 -ol: (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa- hexaen-1-ol de 3:1 a 1:3.
40. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos 70% em peso dos álcoois poli-insaturados de ômega-3 são compreendidos de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (todos- Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol, em uma relação em peso de (todos- Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol: (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa- hexaen-1-ol de 1:2 a 2:1.
41. Composição de lipídio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, em que a composição de lipídio também compreende um antioxidante aceitável.
42. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 41, em que o antioxidante é tocoferol.
43. Composição de lipídio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, formulada para administração oral.
44.Composição de lipídio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, microencapsulada ou em uma cápsula ou um sachê.
45. Composição de lipídio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, em uma forma de dosagem sólida microencapsulada.
46. Composição de lipídio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, formulada para fornecer uma quantidade diária de ál- coois poli-insaturados de ômega-3, ou pró-fármacos dos mesmos, de cerca de 0,1 a 6 g.
47. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 46, formulada para fornecer uma quantidade diária de lipídios poli-insaturados de ômega-3, álcoois poli-insaturados de ômega-3, pró-fármacos de álcoois poli-insaturados de ômega-3, ou uma mistura da mesma de cerca de 0,1 a 3,5g, preferivelmente cerca de 0,5 a 1,7 g.
48. Composição de lipídio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, também compreendendo álcoois poli-insaturados de ômega-3 escolhidos a partir de (todos-Z)-6,9,12,15,18-heneicosapentaen-1- ol, (todos-Z)-7,10,13,16,19-docosapentaen-1-ol, e (todos-Z)-6,9,12,15- octadecatetraen-1-ol, ou pró-fármacos dos mesmos.
49. Composição de lipídio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 36, em que o referido pró-fármaco de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol é um composto da fórmula (III), <formula>formula see original document page 47</formula> (III) em que, R1, R2, e R3 são escolhidos a partir de: - um átomo de hidrogênio, - uma C1-C22 alquila, e - uma C1-C22 alquenila com 1 a 6 ligações duplas na configura-ção Z ou E, em que os grupos alquila e alquenila são opcionalmente substi-tuídos, ou um sal da mesma.
50.Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 49, em que o referido pró-fármaco de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol é um composto da fórmula (III), <formula>formula see original document page 48</formula> em que, R1, R2, e R3 são cada qual um átomo de hidrogênio.
51.Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 49, em que o referido pró-fármaco de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol é um composto da fórmula (III), <formula>formula see original document page 48</formula> em que, R1, R2, e R3 são cada qual um grupo metila.
52. Composição de lipídio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 36, em que o referido pró-fármaco de (todos-Z)-.4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol é um composto da fórmula (IV): <formula>formula see original document page 48</formula> em que R1, R2, e R3 são escolhidos a partir de: - um átomo de hidrogênio, - uma CrC22 alquila, e - uma C1-C22 alquenila com 1 a 6 ligações duplas na configura- ção Z ou E, em que os grupos alquila e alquenila são opcionalmente substi- tuídos, ou um sal da mesma.
53. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 52, em que o referido pró-fármaco de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen- 1 -ol é um composto da fórmula (IV); <formula>formula see original document page 49</formula> R1, R2, e R3 são cada qual um átomo de hidrogênio.
54. Composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 52, em que o referido pró-fármaco de (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen- 1 -ol é um composto da fórmula (IV); <formula>formula see original document page 49</formula> em que R-ι, R2, e R3 são cada qual um grupo metila.
55. Composição de lipídio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 36, em que o referido pró-fármaco de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol é escolhido a partir de pivoloato de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosapentaen-1-ila e hemissuccinato de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-eicosapentaen-1-ila ou um sal do mesmo.
56. Composição de lipídio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 36, em que o referido pró-fármaco de (todos-Z)- 4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol é escolhido a partir de pivoloato de (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-hexaen-1-ila e hemissuccinato de (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-hexaen-1-ila ou um sal do mesmo.
57. Composição de lipídio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 56, em que a composição de lipídio é uma composição farmacêutica.
58. Composição farmacêutica ou lipídio como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 57, para uso como um medicamento ou um farmacêutico, para uso em terapia, ou para uso como uma preparação de pele cosmética.
59. Composição farmacêutica para o tratamento de níveis de triglicerídeo elevados compreendendo álcoois poli-insaturados de ômega-3 em uma concentração de pelo menos 80% em peso quando comparado ao teor de lipídio total da composição, e em que pelo menos 70% dos álcoois poli-insaturados de ômega-3 é compreendido a partir de uma combinação de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19- docosa-hexaen-1-ol em uma relação em peso de (todos-Z) 5,8,11,14,17- eicosapentaen-1-ol: (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol de 1:3 a 3:1.
60. Composição farmacêutica para o tratamento de níveis de triglicerídeo elevados compreendendo álcoois poli-insaturados de ômega-3 em uma concentração de pelo menos 80% em peso quando comparado ao teor de lipídio total da composição, e em que pelo menos 70% dos álcoois poli-insaturados de ômega-3 é compreendido a partir de uma combinação de (todos-Z) 5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol e (todos-Z)-4,7,10,13,16,19- docosa-hexaen-1-ol em uma relação em peso de (todos-Z) 5,8,11,14,17- eicosapentaen-1-ol: (todos-Z)-4,7,10,13,16,19-docosa-hexaen-1-ol de 1 a 1.5.
61. Composição de lipídio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 56, para uso como um suplemento alimentar ou um "estilo de vida".
62. Uso de uma composição de lipídio, como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 57, para a fabricação de um medicamento, um farmacêutico e/ou um suplemento alimentar ou nutricional, para o trata- mento e/ou prevenção de hipertrigliceridemia (HTG), dislipidemia, hiperten- são, hipercolesteremia, pós-infarto do miocárdio (MI) ou depressão, insufici- ência cardíaca, arritmias cardíacas ou fibrilação atrial, doenças vasculares e/ou doenças ateroscleróticas.
63. Uso de uma composição de lipídio, como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 57, para a fabricação de um medicamento, um farmacêutico e/ou um suplemento alimentar ou nutricional, para a pre- venção e/ou tratamento de condições hiperlipidêmicas.
64. Uso, de acordo com a reivindicação 63, para reduzir níveis de triglicerídeo de cerca de 200 a cerca de 499 mg/dl em seres humanos.
65. Uso de uma composição de lipídio, como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 57, para a fabricação de um medicamento, um farmacêutico e/ou um suplemento alimentar ou nutricional, para reduzir níveis de colesterol não HDL em um indivíduo.
66. Uso de uma composição de lipídio, como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 57, para a fabricação de um medicamento, farmacêutico e/ou suplemento alimentar ou nutricional, para a prevenção e/ou tratamento de doenças relacionadas à amiloidose e/ou distúrbios cogni- tivos.
67. Uso de uma composição de lipídio, como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 57, para a fabricação de um medicamento, farmacêutico e/ou suplemento alimentar ou nutricional, para a prevenção e/ou tratamento de uma doença inflamatória ou condição.
68. Uso de uma composição de lipídio, como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 57, para a fabricação de um medicamento, farmacêutico e/ou suplemento alimentar ou nutricional, para a prevenção e/ou tratamento de obesidade ou condições de excesso de peso, reduzindo a massa de gordura e/ou reduzindo o peso corporal.
69. Método de tratamento e/ou prevenção de hipertrigliceride- mia (HTG), dislipidemia, hipertensão, hipercolesteremia, pós-infarto do mio- cárdio (MI) ou depressão, insuficiência cardíaca, arritmias cardíacas ou fibri- lação atrial, pacientes em altos risco com homeostasia, Nefropatia IgA, do- enças vasculares e/ou doenças ateroescleróticas, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de lipídio como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 51, é administrado a um ser humano ou um ani- mal.
70. Método para reduzir níveis de triglicerídeo anormais em um paciente, preferivelmente reduzindo níveis de triglicerídeo de cerca de 200 a cerca de 499 mg/dl, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição de lipídio, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 51 é administrado a um ser humano ou um animal.
71. Processo para fabricação de uma composição de lipídio, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 57.
72. Processo para fabricação de uma composição de lipídio, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 57, em que a referida composição de lipídio é preparada a partir de uma fonte vegetal, microbiana e/ou animal.
73. Processo para fabricação de uma composição de lipídio, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 57, em que a referida composição de lipídio é preparada a partir de um óleo marinho.
74. Processo para fabricação de uma composição de lipídio, de acordo com a reivindicação 73, em que a referida composição de lipídio é preparada a partir de um óleo de peixe ou um óleo de krill.
75. Processo para fabricação de uma composição de lipídio, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 57, em que - a matéria-prima é uma composição de ácido graxo misturada concentrada elevada compreendendo pelo menos 50% em peso de ésteres de ácido graxo de ômega-3, compreendendo ésteres de pelo menos os áci- dos de C 20:5 e C 22:6 de ômega-3, e - os ésteres dos ácidos de C 20:5 e C 22:6 de ômega-3 são re- duzidos a álcoois poli-insaturados, utilizando-se um reagente que transfere um hidreto a partir de boro ou alumínio ao composto de carbonila.
76. Processo para a fabricação de uma composição de lipídio de acordo com as reivindicações 52 ou 54, em que - a matéria-prima é uma composição de ácido graxo misturada concentrada elevada compreendendo pelo menos 50% em peso de ésteres de ácido graxo de ômega-3, compreendendo ésteres de pelo menos os áci- 13 dos de C 20:5 e C 22:6 de ômega-3, e - os ésteres dos ácidos de C 20:5 e C 22:6 de ômega-3 são re- duzidos a álcoois poli-insaturados, utilizando um reagente que transfere um hidreto de boro ou alumínio para o composto de carbonila. o ômega-3 resultante C 20:5 e C 22:6 álcoois são acilados.
77. Processo para fabricação de uma composição de lipídio de acordo com a reivindicação 75, em que o referido reagente é selecionado a partir do grupo que consiste em hidretos de alumínio de Lítio, tal como LiA- IH4, LiAIH2(OCH2CH2OCH3) ou LiAIH[OC(CH3)3]3, e hidretos de boro tal co- mol: LiBH4, ou Ca(BH4)2.
78. Composto da fórmula (III): <formula>formula see original document page 53</formula> (III) em que, R1, R2, e R3 são escolhidos a partir de: - um átomo de hidrogênio, - uma C1-C22 alquila, e - uma C1-C22 alquenila com 1 a 6 ligações duplas na configura- ção Z ou E, em que os grupos alquila e alquenila são opcionalmente substi- tuídos, ou um sal da mesma, com a condição que R1, R2, e R3 não sejam simultaneamente cada qual um átomo de hidrogênio.
79. Composto da fórmula (IV): <formula>formula see original document page 53</formula> em que R1, R2, e R3 são escolhidos a partir de: - um átomo de hidrogênio, - uma C1-C22 alquila, e - uma C1-C22 alquenila com 1 a 6 ligações duplas na configura- ção Z ou E, em que os grupos alquila e alquenila são opcionalmente substi- tuídos, ou um sal da mesma, com a condição que Ri, R2, e R3 não sejam simultaneamente cada qual um átomo de hidrogênio.
80. Composto, de acordo com a reivindicação 78, da fórmula (VIIII) <formula>formula see original document page 54</formula> (VIII).
81. Composto, de acordo com reivindicação 78, da fórmula (X) <formula>formula see original document page 54</formula> (X), ou um sal do mesmo.
82. Composto, de acordo com a reivindicação 81, em que no sal é escolhido a partir de <formula>formula see original document page 54</formula> em que Z+ é selecionado a partir do grupo que consiste em Li+, Na+, K+, NH4+, <formula>formula see original document page 54</formula> Meglumina, T ris(hidroximetil)aminometano, <formula>formula see original document page 54</formula> Dietilamina, <formula>formula see original document page 54</formula> Arginina; <formula>formula see original document page 55</formula> em que Z2+ é selecionado a partir do grupo que consiste em Mg2+, Ca2+, Etilenodiamina1 <formula>formula see original document page 55</formula> e <formula>formula see original document page 55</formula> Piperazina; e <formula>formula see original document page 55</formula> Zn+é <formula>formula see original document page 55</formula> Quitosana.
83. Composto, de acordo com a reivindicação 78, da seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 55</formula> (IX)
84. Composto, de acordo com a reivindicação 79, da fórmula <formula>formula see original document page 55</formula> (IX).
85. Composto, de acordo com a reivindicação 79, da fórmula (XI) <formula>formula see original document page 56</formula> (Xl)1 ou um sal do mesmo.
86.Composto, de acordo com a reivindicação 85, em que no sal é escolhido a partir de <formula>formula see original document page 56</formula> em que Z+ é selecionado a partir do grupo que consiste em Li+, Na+, K+, NH4+, <formula>formula see original document page 56</formula> Meglumina, <formula>formula see original document page 56</formula> T ris(hidroximetil)aminometano, <formula>formula see original document page 56</formula> Dietilamina, e <formula>formula see original document page 56</formula> Arginina; <formula>formula see original document page 56</formula> em que Z2+ é selecionado a partir do grupo que consiste em Mg2+, Ca2+, Etilenodiamina,<formula>formula see original document page 57</formula> e <formula>formula see original document page 57</formula> Piperazina; e <formula>formula see original document page 57</formula> Zn+é <formula>formula see original document page 57</formula> Quitosana
87. Composto, de acordo com a reivindicação 79, da seguinte <formula>formula see original document page 57</formula>
88. Composto da fórmula (V): <formula>formula see original document page 57</formula> (V) em que Ri, R2, e R3 são escolhidos a partir de: - um átomo de hidrogênio, - uma CrC22 alquila, e - uma CrC22 alquenila com 1 a 6 ligações duplas na configura- ção Z ou E, em que os grupos alquila e alquenila são opcionalmente substi- tuídos, ou um sal da mesma.
89. Composto, de acordo com a reivindicação 88, da seguinte <formula>formula see original document page 58</formula> éster de pivaloato de (todos-Z)-9,12,15-octadecatrien-1-ila.
90. Composto, de acordo com a reivindicação 88 da seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 58</formula> hemissuccinato de (todos-Z)-9,12,15-octadecatrien-1-ila, ou um sal do mesmo.
91. Composto, de acordo com a reivindicação 90, em que no sal é escolhido a partir de <formula>formula see original document page58</formula> <formula>formula see original document page 59</formula> Quitosana.
92. Composto, de acordo com a reivindicação 88 da seguinte <formula>formula see original document page 59</formula>
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