JP2010509204A - 脂肪酸アルコール - Google Patents

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Abstract

本発明は，オメガ−３ポリ不飽和アルコール，またはそのプロドラッグを少なくとも含む脂質組成物に関し，ここで，オメガ−３ポリ不飽和アルコール，またはそのプロドラッグは，少なくとも，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール，またはそのプロドラッグ，および（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール，またはそのプロドラッグを含む。本発明は，医薬品としての，特に上昇したトリグリセリドレベルを治療するためのこれらの使用に関する。本発明はまた，海産物油からこれらのプロドラッグを製造する方法に関する。

Description

発明の分野
本発明は，オメガ−３ポリ不飽和アルコールまたはそのプロドラッグを少なくとも含む脂質組成物に関し，かかるオメガ−３ポリ不飽和アルコール，またはそのプロドラッグは，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール，またはそのプロドラッグ，（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール，またはそのプロドラッグ，および（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オール，またはそのプロドラッグの少なくとも１つを含み，ならびにヒトおよび動物，例えば非ヒト哺乳動物においてトリグリセリドレベルの上昇を低下させるための医薬品としてのこれらの使用に関する。本発明はまた，皮膚化粧品用の脂質組成物に関する。本発明はまた，これらのポリ不飽和アルコールまたはそのプロドラッグを海産物油から製造する方法に関する。本発明はさらに，新規オメガ−３ポリ不飽和プロドラッグおよび前記プロドラッグの塩に関する。プロドラッグの塩は，例えば，ヘミスクシネートエステルの塩であることができる。
発明の背景
（全Ｚ）−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）および（全Ｚ）−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）等の食物のオメガ−３ポリ不飽和脂肪酸は，多様な生理学的プロセスに影響を及ぼし，普通の健康および慢性疾患，例えば，血漿脂質レベル，心臓血管および免疫機能，インスリンの作用および神経発生および視覚機能の制御に影響を与える。高度に精製されたエチルエステルの形のポリ不飽和脂肪酸は，ヒトにおいて上昇したトリグリセリドのレベルを有効に低下させることが示されている。
そのような形のオメガ−３脂肪酸の１つは，ＤＨＡおよびＥＰＡを含む魚油からの，オメガ−３，長鎖，ポリ不飽和脂肪酸のエチルエステルとしての濃縮物であり，これは，例えば，米国特許５，５０２，０７７；５，６５６，６６７；および５，６９８，５９４（それぞれ参照として本明細書に取り込まれる）に記載されており，Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）またはＬｏｖａｚａ（登録商標）との商品名で販売されている。特に，高濃度の，少なくとも８０重量％のオメガ−３脂肪酸をエチルエステルとして含み，ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルは１：２から２：１の相対量で存在し，組成物中の総脂肪酸の少なくとも約７５％を構成する脂肪酸組成物は，心臓血管疾患のいくつかのリスク因子に対して驚くほど有益な効果を示し，特に，高トリグリセリド血症，軽度高血圧症，および凝固因子ＶＩＩリン脂質複合体活性に有益な効果を示す。そのような化合物，例えばＯｍａｃｏｒ（登録商標）およびＬｏｖａｚａ（登録商標）は，血清ＬＤＬ−コレステロールを低下させ，血清ＨＤＬ−コレステロールを増加させ，血清トリグリセリドを低下させ，収縮期および拡張期血圧および脈拍数を低下させ，血液凝固因子ＶＩＩ−リン脂質複合体の活性を低下させる。ＥＰＡおよびＤＨＡは，相乗的に作用することが示されている。さらに，本明細書に記載される脂肪酸組成物の少なくとも１つの利点は，これらが非常に許容性が高く，深刻な副作用を引き起こさないことである。
本発明の目的は，治療活性を有するオメガ−３ポリ不飽和アルコール，またはそのプロドラッグを含む新規な脂質組成物を提供することである。
本発明は多くの観点を含む。これらの観点のいくつかは次のとおりである。
１． オメガ−３ポリ不飽和アルコールを含む新規な脂質組成物。
２． オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグを含む新規な脂質組成物。
３． （全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールと（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールとの組み合わせを含む新規な脂質組成物。
４． （全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグと（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール．のプロドラッグとを含む新規な脂質組成物。
５． 医薬品，薬剤および／または栄養補助剤として用いるための脂質組成物。
６． オメガ−３ポリ不飽和アルコールを少なくとも含み，好ましくはオメガ−３ポリ不飽和アルコールの少なくとも７０％は（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールを含む，トリグリセリドレベルの上昇を治療するための医薬組成物。
７． 高トリグリセリド血症，脂質異常症，高血圧症，高コレステロール血症，心筋梗塞後（ＭＩ）または抑うつ症，心不全，不整脈または心房細動，ＩｇＡネフロパシー，血管疾患および／またはアテローム性動脈硬化症の治療および／または予防用の医薬品，薬剤および／または食品栄養補助剤を製造するための脂質組成物の使用。
８． 脂質異常症状態の治療のための，好ましくは高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）の治療のための，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールを少なくとも含む脂質組成物の使用。
９． 本明細書に記載される疾病または状態を治療および／または予防する方法。
１０． 海産物油から高濃度のオメガ−３ポリ不飽和アルコール，またはそのプロドラッグを製造する方法。
１１． オメガ−３ポリ不飽和アルコールの新規なプロドラッグ。
本発明の第１の観点にしたがえば，本発明は，オメガ−３ポリ不飽和アルコールを少なくとも含む脂質組成物に関し，ここで，オメガ−３ポリ不飽和アルコールは，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールを少なくとも含む。
本発明の例示的態様においては，脂質または医薬組成物は，米国特許５，５０２，０７７；５，６５６，６６７；および５，６９８，５９４に記載されるオメガ−３脂肪酸エチルエステル組成物のアルコールを含み，例えば，
（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール
および
（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール
を含む脂質組成物である。
本発明の第２の観点にしたがえば，本発明は，オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグを少なくとも含み，ここで，オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグは，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグを少なくとも含む脂質組成物に関する。
例示的態様においては，本発明は，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグが，式（ＩＩＩ）：
［式中，
Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は，
−水素原子，
−Ｃ１−Ｃ２２アルキル，および
−１−６個の二重結合をＺまたはＥコンフィギュレーションで有するＣ１−Ｃ２２アルケニル
から選択され，ここで，アルキル基およびアルケニル基は任意に置換されていてもよい］
の化合物またはその塩である脂質組成物に関する。
例示的態様においては，本発明は，（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグが，式（ＩＶ）：
［式中，
Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は，
−水素原子，
−Ｃ１−Ｃ２２アルキル，および
−１−６個の二重結合をＺまたはＥコンフィギュレーションで有するＣ１−Ｃ２２アルケニルから選択され，
ここで，アルキル基およびアルケニル基は任意に置換されていてもよい］
の化合物またはその塩である脂質組成物に関する。
例示的態様においては，本発明は，（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オールのプロドラッグが，式（Ｖ）：
［式中，Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は，
−水素原子，
−Ｃ１−Ｃ２２アルキル，および
−１−６個の二重結合をＺまたはＥコンフィギュレーションで有するＣ１−Ｃ２２アルケニルから選択され，ここで，アルキル基およびアルケニル基は任意に置換されていてもよい］
の化合物またはその塩である脂質組成物に関する。
例示的態様においては，本発明は，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグが，（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサペンタエン−１−イルピバロエート，（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサペンタエン−１−イルヘミスクシネート，および［（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−イル］（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６−エイコサペンタエノエートから選択される脂質組成物に関する。
例示的態様においては，本発明は，（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグが，（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサヘキサエン−１−イルピバロエート，（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサヘキサエン−１−イルヘミスクシネート，および［（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−イル］（全Ｚ）−３，６，９，１２，１５，１８−ドコサヘキサエノエートから選択される脂質に関する。
例示的態様においては，本発明は，（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−オールのプロドラッグが，（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−イルピバロエート，（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−イルヘミスクシネート，および［（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−イル］（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエノエートから選択される脂質に関する。
本発明の第３の観点にしたがえば，本発明は，オメガ−３ポリ不飽和アルコールを組成物の総脂質含量の少なくとも８０重量％の濃度で少なくとも含む，トリグリセリドレベルの上昇を治療するための医薬組成物に関し，ここで，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールと（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールとの組み合わせは，オメガ−３ポリ不飽和アルコールの少なくとも７０％の濃度で存在し，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの重量比は１：３から３：１である。
本発明の第４の観点にしたがえば，本発明は，高トリグリセリド血症（ＨＴＧ），脂質異常症，高血圧症，高コレステロール血症，心筋梗塞後（ＭＩ）または抑うつ症，心不全，不整脈または心房細動，血管疾患および／またはアテローム性動脈硬化症の治療および／または予防用の医薬品，薬剤および／または食品または栄養補助剤を製造するための脂質組成物の使用に関する。
例示的態様においては，本発明は，脂質異常症状態の予防および／または治療用の医薬品，薬剤および／または食品または栄養補助剤を製造するための脂質組成物の使用に関する。
本発明の第５の観点にしたがえば，本発明は，高トリグリセリド血症（ＨＴＧ），脂質異常症，高血圧症，高コレステロール血症，心筋梗塞後（ＭＩ）または抑うつ症，心不全，不整脈または心房細動，ホメオスタシスの高リスク患者，ＩｇＡネフロパシー，血管疾患および／またはアテローム性動脈硬化症を治療および／または予防する方法に関し，治療上有効量の脂質組成物をヒトまたは動物に投与する。
例示的態様においては，本発明は，患者において異常なトリグリセリドレベルを低下させる方法，好ましくは約２００から約４９９ｍｇ／ｄｌのトリグリセリドレベルを低下させる方法に関し，治療上有効量の脂質組成物をヒトまたは動物に投与することを含む。
本発明の第６の観点にしたがえば，本発明は，本明細書に記載される脂質組成物を製造する方法に関する。
本発明の第７の観点は，式（ＩＩＩ）：
［式中，Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は，
−水素原子，
−Ｃ１−Ｃ２２アルキル，および
−１−６個の二重結合をＺまたはＥコンフィギュレーションで有するＣ１−Ｃ２２アルケニル，
から選択され，ここで，アルキル基およびアルケニル基は任意に置換されていてもよい］
の化合物またはその塩；
式（ＩＶ）：
［式中，Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は，
−水素原子，
−Ｃ１−Ｃ２２アルキル，および
−１−６個の二重結合をＺまたはＥコンフィギュレーションで有するＣ１−Ｃ２２アルケニル
から選択され，ここで，アルキル基およびアルケニル基は任意に置換されていてもよい］
の化合物またはその塩；および
式（Ｖ）：
［式中，Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は，
−水素原子，
−Ｃ１−Ｃ２２アルキル，および
−１−６個の二重結合をＺまたはＥコンフィギュレーションで有するＣ１−Ｃ２２アルケニル
から選択され，ここで，アルキル基およびアルケニル基は任意に置換されていてもよい］
の化合物またはその塩に関する。
例示的態様においては，本発明は，
（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−イルピバロエート；
（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−イルピバロエート；および
（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−イルピバロエート
から選択されるオメガ−３ポリ不飽和化合物のピバロエートエステルに関する。
別の例示的態様においては，本発明は，
（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−イルヘミスクシネート，またはその塩；
（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−イルヘミスクシネート，またはその塩；および
（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−イルヘミスクシネート，またはその塩，
から選択されるオメガ−３ポリ不飽和化合物のヘミスクシネートエステルまたはその塩に関する。
別の例示的態様においては，本発明は，
［（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−イル］（全Ｚ）−３，６，９，１２，１５，１８−ドコサヘキサエノエート；
［（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−イル］（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６−エイコサペンタエノエート；および
［（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−イル］（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート，
から選択されるオメガ−３ポリ不飽和化合物に関する。
発明の詳細な説明
多くの臨床研究は，オクタコサノールまたはポリコサノール等の超長鎖アルコール（Ｃ２４−Ｃ３４）の混合物がＬＤＬコレステロールを低下させ，ＨＤＬコレステロールを上昇させることを報告している。固有の代謝障害をもつ患者以外では毒性は認められておらず，いくつかの証拠は，長鎖アルコールが筋肉能力の側面を改善しうることを示唆する。さらに，アルコールは，インビボで生成する長鎖脂肪酸のプロドラッグであることが提唱されている。
証拠によれば，少なくともＣ２４までの長鎖脂肪酸およびアルコールは可逆的に相互変換することが示唆される。肝臓，線維芽細胞および脳には，脂肪族アルコールを脂肪酸に変換する酵素系が存在する。ある組織では，脂肪酸はアルコールに逆変換されることができる。カルボン酸官能基は標的結合に重要であるが，このイオン性基は，薬剤が胃壁の細胞膜を横切ることを妨げる。このため，カルボン酸官能基はしばしばエステルとして保護される。エステルはカルボン酸より極性が低く，脂肪性の細胞膜を横切ることができる。いったん血流に入れば，これは血中の酵素エステラーゼにより加水分解されて，遊離カルボン酸に戻ることができる。
血漿酵素がこれらのエステルを十分に速く加水分解せず，エステルから遊離カルボン酸への変換は主として肝臓で起こる可能性がある。ポリ不飽和脂肪酸のエチルエステルもまた，インビボで加水分解されて遊離カルボン酸となることができる。
すなわち，改良された治療活性，増加した生物利用性，および細胞膜を横切る能力を有するポリ不飽和脂肪酸の新たなプロドラッグが求められている。
本発明は，オメガ−３ポリ不飽和アルコールまたはそのプロドラッグを含む脂質組成物によりこの要求を満たすものであり，かかるオメガ−３ポリ不飽和アルコール，またはそのプロドラッグは，少なくとも（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールまたはそのプロドラッグ，および（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールまたはそのプロドラッグを含む。
例示的態様においては，本発明にしたがう脂質組成物は，米国特許５，５０２，０７７；５，６５６，６６７；および５，６９８，５９４に記載されるオメガ−３脂肪酸のアルコールを含む。
さらに，驚くべきことに，式（Ｉ）：
および式（ＩＩ）：
のオメガ−３ポリ不飽和アルコールの組み合わせを少なくとも含む脂質組成物は，所望の薬学的活性を達成するのに適しておりかつ有用であることが見いだされた。
本発明にしたがうポリ不飽和オメガ−３アルコールの可能なプロドラッグのうち，式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）：
［式中，Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は，
−水素原子，
−Ｃ１−Ｃ２２アルキル，および
−１−６個の二重結合をＺまたはＥコンフィギュレーションで有するＣ１−Ｃ２２アルケニル，ここで，アルキル基およびアルケニル基は任意に置換されていてもよいから選択される］
またはその塩のプロドラッグが好ましい。
本発明の例示的態様においては，脂質組成物は少なくとも１つの，式（ＶＩ）：
オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグ，および
式（ＶＩＩ）：
のオメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグの少なくとも１つを含む。本発明の例示的態様においては，脂質組成物は，式（ＶＩＩＩ）：
のオメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグ，および
式（ＩＸ）：
のオメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグを少なくとも含む。
本発明の例示的態様においては，脂質組成物は，式（Ｘ）：
のオメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグまたはその塩，
および
式（ＸＩ）：
のオメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグまたはその塩を少なくとも含む。
本発明にしたがう別の脂質組成物は，オメガ−３ポリ不飽和アルコール，またはそのプロドラッグを，組成物の総脂質含量と比較して，少なくとも３０重量％の濃度で，好ましくは少なくとも５０重量％，より好ましくは少なくとも６０％，さらにより好ましくは少なくとも７０重量％，最も好ましくは少なくとも８０重量％，さらに少なくとも９０重量％で含む。
脂質組成物中のオメガ−３ポリ不飽和アルコール，またはそのプロドラッグは，少なくとも約２０重量％，より好ましくは少なくとも６０重量％，さらにより好ましくは少なくとも約７０重量％，最も好ましくは少なくとも約８０重量％の（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール，またはそのプロドラッグ，および（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール，またはそのプロドラッグを含む。例示的態様においては，オメガ−３ポリ不飽和アルコールは，約８４重量％の（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールを含む。
本発明の例示的態様においては，脂質組成物中のオメガ−３ポリ不飽和アルコールまたはそのプロドラッグは，少なくとも約２０％から３０重量％の（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール，またはそのプロドラッグ，および（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール，またはそのプロドラッグを含む。これは，例えば，原材料または粗油がタラの肝油またはイワシ油である場合にあてはまる。
さらに，好ましくは，オメガ−３ポリ不飽和アルコール，またはそのプロドラッグは，組成物中の総脂質含量の約５％から約９５重量％の（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール，またはそのプロドラッグを，より好ましくは，約４０％から約５５重量％の（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール，またはそのプロドラッグを含む。さらに，好ましくは，オメガ−３ポリ不飽和アルコール，またはそのプロドラッグは，組成物中の総脂質含量の約５％から約９５重量％の（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール，またはそのプロドラッグを含み，より好ましくはオメガ−３ポリ不飽和アルコール，またはそのプロドラッグは，約３０％から約６０重量％の（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール，またはそのプロドラッグを含む。
本発明の例示的態様においては，オメガ−３ポリ不飽和アルコール，またはそのプロドラッグは，重量で，組成物中の総脂質含量の約４３から５０％の（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび３５から４０％の（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールを含む。
本発明の例示的態様においては，オメガ−３ポリ不飽和アルコール，またはそのプロドラッグは，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール，またはそのプロドラッグおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール，またはそのプロドラッグを，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの重量比が９９：１から１：９９で，より好ましくは（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの重量比が１０：１から１：１０で，さらにより好ましくは（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの重量比が５：１から１：５で，最も好ましくは（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの重量比が３：１から１：３で，含むことができる。上述の重量比はすべて，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグについても含まれる。
本発明にしたがう脂質組成物の例示的態様においては，少なくとも６５重量％のオメガ−３ポリ不飽和アルコールは，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールから構成され，ｉｎａｏｆ（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの重量比は３：１から１：３である。より好ましい態様においては，少なくとも７０重量％のオメガ−３ポリ不飽和アルコールは，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールから構成され，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの重量比は１：２から２：１である。
さらに，本発明の別の例示的態様においては，少なくとも７０重量％のオメガ−３ポリ不飽和アルコールは，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールから構成され，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの重量比は約０．０から１．５である。
本発明の別の例示的態様においては，脂質組成物は，医薬組成物，栄養補助組成物，または飲食組成物である。これらの組成物はさらに，有効量の許容しうる抗酸化剤，例えば，トコフェロールまたはトコフェロール類の混合物を，１ｇあたり６ｍｇまで，好ましくは１ｇあたり０．２から４ｍｇで，最も好ましくは１ｇあたり０．５から２ｍｇで含むことができる。さらに，本発明にしたがう組成物はすべて，経口投与用に製剤することができる。
本発明の例示的態様においては，脂質組成物はカプセルの形であり，これは粉体またはサシェを生成するマイクロカプセルであってもよい。組成物は固体投与形態として存在していてもよい。カプセルには風味をつけてもよい。この態様には，カプセルと封入された本発明にしたがう組成物との両方に風味がつけられているカプセルも含まれる。カプセルに風味をつけることにより，これはユーザーにとってより魅力的となる。本明細書に記載される治療用途のためには，投与される用量は，もちろん，用いられる化合物，投与のモード，望まれる治療，および治療または予防すべき疾患によって異なる。
脂質組成物は，本明細書に記載されるオメガ−３ポリ不飽和アルコールまたはそのプロドラッグの，例えば０．１ｇから１０ｇ；０．５ｇから３ｇ；または０．５ｇから１．５ｇの１日投与量を与えるよう製剤することができる。１日投与量とは，２４時間あたりの投与量を意味する。投与される用量は，もちろん，用いられる化合物，投与のモード，所望の治療，および摘要疾患により異なる。典型的には，個々の被検者に最も適した実際の投与量は医師により決定される。任意の特定の患者についての特定の投与量のレベルおよび投与頻度は様々であり，種々の因子，例えば，用いられる特定の化合物の活性，その化合物の代謝安定性および作用時間の長さ，年齢，体重，一般的健康状態，性別，食事，投与のモードおよび時間，排泄速度，薬剤の組み合わせ，特定の状態の重篤度，および進行中の個々の治療法により異なるであろう。
"薬学的有効量"とは，所望の薬学的および／または治療効果につながる量，すなわち，その意図される目的を達成するのに有効なオメガ−３ポリ不飽和アルコールまたはそのプロドラッグの量に関連する。個々の患者の要求は様々であろうが，有効量のオメガ−３ポリ不飽和アルコールまたはそのプロドラッグの最適な範囲の決定は当業者の能力の範囲内である。一般に，本発明の化合物および／または組成物を用いる病気の治療のための投与計画は，様々な因子，例えば，患者のタイプ，年齢，体重，性別，食事，および医学的状態にしたがって選択される。
“医薬品”とは，医療または医療外目的で用いるのに適した任意の形で，例えば，医療用製品，医薬製剤または製品，栄養補助食品，食材またはサプリメント，またはいわゆる“ライフスタイル”サプリメントの形での，本発明にしたがう脂質組成物を意味する。
“治療”には，ヒトまたは非ヒト哺乳動物に利点を与えることができるあらゆる治療上の用途が含まれる。ヒトおよび動物の治療の両方とも本発明の範囲内である。治療は現存する状態について行ってもよく，予防的であってもよい。成人，若年，新生児，胎児，または上述のいずれかの一部（例えば，臓器，組織，細胞，または核酸分子）を治療することができる。
脂質組成物はそれ自体で使用してもよいが，一般にオメガ−３ポリ不飽和アルコールまたはそのプロドラッグ（活性成分）が薬学的に許容しうる担体，賦形剤，希釈剤，またはこれらの組み合わせとともに配合されている医薬組成物の形で投与される。さらに，治療用途に許容しうる担体，賦形剤および希釈剤は医薬品の技術分野ではよく知られており，意図する投与経路および医薬の実施基準に基づいて選択することができる。例としては，結合剤，潤滑剤，懸濁剤，コーティング剤，可溶化剤，保存剤，湿潤剤，乳濁剤，甘味料，着色料，香味料，着臭剤，バッファー，懸濁剤，安定化剤，および／または塩が挙げられる。
本発明にしたがう医薬組成物は，好ましくはヒトまたは動物への経口投与用に製剤する。医薬組成物はまた，活性成分が有効に吸収され利用される任意の別の経路，例えば，静脈内，皮下，筋肉内，鼻腔内，直腸内，膣内または局所への投与用に製剤してもよい。
脂質組成物はまた，（全Ｚ）−６，９，１２，１５，１８−ヘンエイコサペンタエン−１−オール，またはそのプロドラッグ，（全Ｚ）−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン−１−オール，またはそのプロドラッグ，および（全Ｚ）−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン−１−オール，またはそのプロドラッグからなる群より選択されるオメガ−３ポリ不飽和アルコール，またはそのプロドラッグを含んでいてもよい。
本発明の例示的態様においては，脂質組成物は，少なくとも，式（ＩＩＩ）：
［式中，Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は，
−水素原子，
−Ｃ１−Ｃ２２アルキル，および
−１−６個の二重結合をＺまたはＥコンフィギュレーションで有するＣ１−Ｃ２２アルケニル，ここで，アルキル基およびアルケニル基は任意に置換されていてもよい
から選択される］
の化合物またはその塩から選択される（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグを含む。
好ましくは，Ｒは，２−６個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ１２−Ｃ２２ポリ不飽和アルケニルである。
例示的態様においては，脂質組成物は，少なくとも，式（ＩＶ）：
［式中，Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は，
−水素原子，
−Ｃ１−Ｃ２２アルキル，および
−１−６個の二重結合をＺまたはＥコンフィギュレーションで有するＣ１−Ｃ２２アルケニル
から選択され，ここで，アルキル基およびアルケニル基は任意に置換されていてもよい］
の化合物またはその塩から選択される（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグを含む。
好ましくは，Ｒは，２−６個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ１２−Ｃ２２ポリ不飽和アルケニルである。例示的態様においては，本発明にしたがう脂質組成物は，本明細書に記載されるプロドラッグの組み合わせを少なくとも含む。
本発明はまた，医薬品，薬剤として用いるための，または治療において用いるための，本発明にしたがう脂質または医薬組成物に関する。
さらに，本発明は，下記の用途の医薬品，薬剤および／または食品または栄養補助剤の製造のための，脂質組成物または医薬組成物の使用に関する：
・高トリグリセリド血症（ＨＴＧ），脂質異常症，高血圧症および／または高コレステロール血症の予防および／または治療；
・トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇の予防および／または治療；
・心筋梗塞後（ＭＩ）または抑うつ症，心不全，不整脈および／または心房細動の予防および／または治療；
・血管疾患および／またはアテローム性動脈硬化症の予防および／または治療；
・肥満または体重過多の治療および／または予防；
・体重および脂肪質量の減少の治療および／または予防および／または体重増加の予防；
・炎症性疾患または状態の治療および／または予防。
本発明の例示的態様においては，本発明にしたがう脂質組成物または医薬組成物は，脂質異常症状態の治療に用いられる。例示的態様においては，本発明は，被検者における血中脂質治療の方法を含む。この方法は，被検者に薬学的に有効量の本発明にしたがう脂質組成物を投与することを含み，ここで，被検者は２００−４９９ｍｇ／ｄｌの基底トリグリセリドレベルを有し，被検者への投与後に，被検者のトリグリセリドレベル，好ましくはＬＤＬコレステロールレベルが低下する。
さらに，被検者のトリグリセリドレベルは，一般に，１５０ｍｇ／ｄＬより低ければ正常であり，約１５０−１９９ｍｇ／ｄＬの範囲内であればボーダーラインであり，約２００−４９９ｍｇ／ｄＬの範囲内であれば高く，５００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上であれば非常に高い。本発明は，"非常に高い"トリグリセリドレベルを，"高い"または"ボーダーライン"に低下させるために用いることができる。
さらに，本明細書に記載されるオメガ−３ポリ不飽和アルコールまたはそのプロドラッグを含む脂質組成物は，心臓血管疾患について知られる複数のリスク因子，例えば，高血圧症，高トリグリセリド血症および高凝固因子ＶＩＩリン脂質複合体活性の治療および予防に有用である。脂質を低下または減少させる薬として作用するオメガ−３ポリ不飽和アルコールまたはそのプロドラッグは，ヒトにおける血中脂質の上昇の治療に用いることができる。
本発明の例示的態様においては，本発明は，哺乳動物の血中トリグリセリドを低下させ，および／または同時にヒト患者の血清中のＨＤＬコレステロールレベルを増加させるための医薬品を製造するための，オメガ−３ポリ不飽和アルコール，またはそのプロドラッグの使用を提供する。
例示的態様においては，トリグリセリドレベルの上昇を治療するための医薬組成物は，少なくとも，オメガ−３ポリ不飽和アルコールを組成物の総脂質含量に対して少なくとも８０重量％の濃度で含み，ここで，オメガ−３ポリ不飽和アルコールの少なくとも７０％は，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの重量比が０．５：３から３：０．５である（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールと（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールとの組み合わせから構成される。
別の例示的態様においては，本発明にしたがう医薬組成物はまた，炎症性疾患，例えば，白血球蓄積および白血球媒介性組織傷害，神経発生および視覚機能により特徴づけられる慢性炎症性疾患に及ぼす影響を増加させることができる。例示的態様においては，本発明はまた，アテローム性動脈硬化症，乾癬，多発性硬化症および／または慢性関節リウマチの治療および／または予防用の医薬品または薬剤の製造のための，本発明にしたがう脂質組成物の使用を提供する。
本発明にしたがう脂質組成物はまたアミロイドーシス関連疾患の予防および／または治療に用いることができる。アミロイドの沈着，好ましくは線維またはプラーク形成の結果として沈着を伴うアミロイドーシス関連状態または疾病としては，アルツハイマー病または認知症，パーキンソン病，筋萎縮性側方硬化症，海綿状脳障害，例えば，クロイツフェルト−ヤーコプ病，嚢胞性線維症，原発性または続発性腎アミロイドーシス，ＩｇＡネフロパシー，および動脈，心筋および神経組織のアミロイド沈着が挙げられる。これらの疾病は，散発性であっても遺伝性であってもよく，さらにＴＢＣまたはＨＩＶ等の感染に関連するものであってもよく，遺伝性の形ははるかに早期に現れるとしても，しばしば人生の後期にのみ現れる。特定の蛋白質またはこれらの蛋白質の凝集体は，これらの疾病にともなう病的状態の直接の原因であると考えられている。アミロイドーシス関連疾病の治療は，急性でも慢性でも行うことができる。
本発明にしたがうポリ不飽和アルコールまたはプロドラッグはまた，アミロイド凝集の低下による治療，いわゆる線維またはプラークの形成につながりうる蛋白質のミスフォールディングの予防，前駆体蛋白質，例えばＡβ−蛋白質（アミロイドβ蛋白質）の産生の減少による治療，および，蛋白質線維，凝集体，またはプラークの形成の阻害または遅延による予防および／または治療に用いることができる。上で定義した式（Ｉ）の化合物を投与することによる線維の蓄積または形成の予防もまた本発明に含まれる。１つの態様においては，新規脂質組成物はＴＢＣ（結核）またはＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）の治療に用いられる。さらに，本発明にしたがう脂質組成物は，致命的であるかもしれないさらなる発作のリスクを低下させるために，脳供給動脈のアテローム性動脈硬化症の症状，例えば，卒中または一過性虚血性発作を有する患者に投与することができる。
本発明は，本発明にしたがうオメガ−３ポリ不飽和アルコール，またはそのプロドラッグを含む脂質組成物を下記の少なくとも１つ：アテローム性動脈硬化症またはＩｇＡネフロパシー，心臓血管疾患，心不全，心房細動および／または心筋梗塞後の複数のリスク因子の予防，卒中，ＴＢＣまたはＨＩＶの治療，およびＨＩＶ患者におけるＨＴＧの治療および／または予防用の医薬品または薬剤を製造するために使用することに関する。
さらに，非アルコール性脂肪肝疾患は，代謝性症候群にともなう一般的な病気である。より詳細には，脂肪肝は主として高インスリン血症およびインスリン耐性を伴う。本発明の１つの態様においては，オメガ−３ポリ不飽和アルコールまたはそのプロドラッグを含む脂質組成物は，インスリン−感作物質として作用して，肝臓脂肪症を低下させることができる。さらに，脂肪肝疾患は，２つの主要な形で生ずる，すなわち，アルコール性および非アルコール性。いずれの用語も，肝臓における脂肪の蓄積を特徴とし，肝臓傷害，炎症，および線維症の量は様々である。脂肪肝疾患の範囲は，単なる脂肪症（良性であり進行性ではないと考えられる）から脂肪性肝炎（肝臓細胞傷害および炎症をともなう脂肪肝），進行性肝臓線維症，そして肝硬変にわたる。これらの状態はすべて，少なくとも本発明にしたがうオメガ−３ポリ不飽和アルコールまたはそのプロドラッグを用いる予防および／または治療に含まれる。
本発明はまた，上述のすべての状態および疾病を予防および／または治療する方法に関し，この方法は，患者に，好ましくはそれを必要とする哺乳動物に，薬学的に活性な量の本発明にしたがう脂質組成物を投与することを含む。例示的態様は，患者，好ましくは治療前に約２００から約４９９ｍｇ／ｄｌのトリグリセリドレベルを有する患者において，異常なトリグリセリドレベルを低下させる方法に関し，治療上有効量の本発明にしたがう脂質組成物をヒトまたは動物に投与する。
さらに，本発明は，本発明にしたがう脂質組成物を製造する方法を包含する。好ましくは，前記脂質組成物は，植物，微生物および／または動物起源から，より好ましくは海産物油から，最も好ましくは魚油またはオキアミ油から製造する。
本発明にしたがうオメガ−３ポリ不飽和アルコール，またはそのプロドラッグの製造における１つの利点は，当該技術分野において知られるオメガ−３脂肪酸またはエステルを含む混合脂肪酸組成物から出発して，次に酸またはエステルをそれぞれのアルコールに還元する還元工程を実施することが可能なことである。
例示的態様においては，本発明にしたがう脂質組成物は，オメガ−３Ｃ２０：５およびＣ２２：６酸のエステルを含む少なくとも７０重量％のオメガ−３脂肪酸エステルを少なくとも含む，予め濃縮した混合脂肪酸組成物から直接製造する。水素化物をカルボニル化合物に転移する試薬を用いて，オメガ−３Ｃ２０：５およびＣ２２：６酸のエステルを還元してポリ不飽和アルコールとする。好ましくは，試薬は，ＬｉＡｌＨ４，ＬｉＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３），またはＬｉＡｌＨ［ＯＣ（ＣＨ３）３］３等の水素化リチウムアルミニウム，およびＬｉＢＨ４またはＣａ（ＢＨ４）２等の水素化ホウ素から選択される。
本発明にしたがう好ましい化合物および組成物は，次のカテゴリーＡ−Ｂに分類することができる。
カテゴリーＡ：脂質化合物［ＥＰＡ−，ＤＨＡ−，およびＡＬＡ−アルコールから誘導されるプロドラッグ］
ピバロエートエステル
（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−イルピバロエート
（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−イルピバロエート
（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−イルピバロエート
ヘミスクシネートエステル
（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−イルヘミスクシネート
（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−イルヘミスクシネート
（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−イルヘミスクシネート
塩の形のヘミスクシネートエステル
（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−イルヘミスクシネートを非限定的例として，異なる塩について説明する。
ａ）
［式中，Ｚ＋は，Ｌｉ＋，Ｎａ＋，Ｋ＋，ＮＨ４ ＋，
メグルミン，
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，
ジエチルアミン，および
アルギニンからなる群より選択される］；
ｂ）
［式中，Ｚ２＋は，Ｍｇ２＋，Ｃａ２＋，
エチレンジアミン，および
ピペラジンからなる群より選択される］
ｃ）さらに別の任意の塩
［Ｚｎ＋は
キトサンである］。
ポリ不飽和脂肪酸とのエステル
［（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−イル］（全Ｚ）−３，６，９，１２，１５，１８−ドコサヘキサエノエート
［（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−イル］（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６−エイコサペンタエノエート
［（全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−イル］（全Ｚ）−８，１１，１４−オクタデカトリエノエート。
カテゴリーＢ：脂質組成物
オメガ−３ポリ不飽和アルコールを含む脂質組成物
アルコールのオメガ−３酢酸エステルの形のプロドラッグを含む脂質組成物
アルコールのピバロエートエステルの形のプロドラッグを含む脂質組成物
アルコールのヘミスクシネートエステルの形のプロドラッグを含む脂質組成物
アルコールのヘミスクシネートエステルの形のプロドラッグを含む脂質組成物
アルコールのポリ不飽和脂肪酸とのエステルの形のプロドラッグを含む脂質組成物
方法
オメガ−３ポリ不飽和アルコール，またはそのプロドラッグの製造方法
少なくともＥＰＡおよびＤＨＡを，エステル，トリグリセリド，または遊離脂肪酸のいずれかの形で含む混合組成物を製造する方法の選択について以下に説明する。これらの組成物，または中間体組成物はすべて，還元してその対応するアルコールとすることができ，これも本発明の範囲内に含まれる。
最初に，原材料の油（これは海産物油でありうる）をエステル化して脂肪酸エチルエステルを生成する。続く加工工程は，短経路蒸留および尿素分画を含み，ＥＰＡおよびＤＨＡの濃度を高める。脂肪酸エステルの分画は，生成物の分解を回避するのに十分な穏和な条件下で行う。
短経路蒸留は，脂肪酸の分子量にしたがって分画し，この加工工程によりＣ２０より短い鎖長を有するエステルの大部分が除去される。短経路蒸留は，好ましくは２つの蒸留段階で実施する。
尿素は，脂肪酸および脂肪酸エステルと，その不飽和の程度にしたがって複合体を形成する。尿素を溶媒，通常はエタノールに溶解し，脂肪酸エステルを加えると，尿素と飽和およびより少ない不飽和エステルの複合体が形成される。尿素沈殿物を除去した後，溶媒を蒸発により除去し，単離されたエステルを水で洗浄することにより精製する。生成物画分は，高濃度のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。
尿素複合体化工程からの生成物画分を，漂白土または他の極性吸着剤で処理することによりさらに精製して，酸化副生成物等の望ましくない成分を除去することができる。
ＥＰＡおよびＤＨＡが豊富な脂肪酸混合物を製造する別の方法は，ＷＯ９５／２４４５９，ＷＯ２０００／０４９１１７およびＷＯ２００４／０４３８９４に記載されている。これらの方法においては，リパーゼを触媒とするエステル化反応と短経路蒸留との組み合わせによりＥＰＡおよび／またはＤＨＡの濃度を高める。
ＷＯ９５／２４４５９は，短鎖脂肪酸に対して高度に選択的なＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓリパーゼを触媒とする魚油トリグリセリドの加エタノール分解を記載する。この方法においては，大部分の短鎖脂肪酸がエチルエステルに変換される。続く短経路蒸留において，これらのエチルエステルは留去されて，ＥＰＡおよびＤＨＡが豊富なグリセリド画分が残る。
ＷＯ２０００／０４９１１７は，短鎖脂肪酸に対して高度に選択的なＲｈｉｚｏｍｕｃｏｒｍｉｅｈｅｉリパーゼを触媒とする，エチルエステルまたは遊離脂肪酸の形の魚油脂肪酸混合物の加グリセロール分解を記載する。上述のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓリパーゼとは異なり，ＲｈｉｚｏｍｕｃｏｒｍｉｅｈｅｉリパーゼはＤＨＡと比較してＥＰＡに対してはるかに高い選択性をもつ。反応条件を選択することにより，ＥＰＡおよびより短い脂肪酸の両方をグリセリドに変換することができる。続く短経路蒸留において，エチルエステルまたは遊離脂肪酸の形のＤＨＡ富化画分は留去されて，より揮発しにくいグリセリド画分が残渣として残る。
ＷＯ２００４／０４３８９４は，上述と同じＲｈｉｚｏｍｕｃｏｒｍｉｅｈｅｉを触媒とする遊離脂肪酸の形の魚油脂肪酸混合物の加エタノール分解を記載する。この反応においては，Ｃ２０またはそれ以下の脂肪酸の大部分がエチルエステルに変換される。エチルエステルは遊離脂肪酸より揮発しやすいため，続く短経路蒸留により，遊離脂肪酸の形のＤＨＡが豊富な残渣が生成する。
Ａ．Ｇａｎｇａら（ＪＡＯＣＳ，Ｖｏｌ．７５，ｎｏ．６．１９９８）は，イワシ油から，２工程の油の脱ろう，続くサポニン化，および尿素のエタノール性溶液による飽和およびより少ない不飽和遊離脂肪酸の選択的沈殿により，９０％エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸濃縮物を得る方法を記載する。
方法Ｉ
オメガ−３ポリ不飽和エチルエステルの混合物の対応するアルコールへの還元
水素化物をカルボニル化合物に転移する試薬を用いてポリ不飽和エステルの濃縮物を還元して，その対応するアルコールとすることができる。そのような還元剤の非限定的例は，水素化リチウムアルミニウム，例えば，ＬｉＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３），ＬｉＡｌＨ［ＯＣ（ＣＨ３）３］３等のＬｉＡｌＨ４，およびＬｉＢＨ４およびＣａ（ＢＨ４）２等の水素化ホウ素である。
以下に実施例により本発明をより詳細に説明する。これは本発明を限定するものと解釈してはならない。
いくつかの例においては，９０％のオメガ−３ＰＵＦＡをエチルエステルとして含む脂質混合物を出発物質として用いた。この混合物は，約８５％ｗ／ｗのエチル（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエートおよびエチル（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエートを１．２ｗ／ｗの比率で含む。簡単のために，この混合物をＫ８５ＥＥと称する。
いくつかの例においては，約５５％のオメガ−３ＰＵＦＡをエチルエステルとして含む脂質混合物を出発物質として用いた。この混合物は，約５０％ｗ／ｗのエチル（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエノエートおよびエチル（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエノエートを含む。簡単のために，この混合物をＫ５０ＥＥと称する。
他のＰＵＦＡエチルエステル混合物を出発物質として用いてもよい。
実施例１：Ｋ８５ＥＥのＫ８５アルコールへの還元
構造はＮＭＲおよび質量分析（ＭＳ）により確認した。ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３中で記録した。Ｊ値はＨｚで示される。
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．１１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を，不活性雰囲気下で０℃とし，乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＫ８５ＥＥ（１．００ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し，１０％ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え，セライトの短いパッドを通して濾過した。パッドを水（２０ｍＬ）およびヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄し，層を分離した。水性相をヘプタン（２０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ４）。これにより，０．７５ｇ（８４％）の表題化合物を，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの１：１混合物として油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，３Ｈ），１．２４−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，９Ｈ），３．６０（ｔ，４Ｈ），５．２７−５．４８（ｍ，１１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．０３，１４．１８，２０．４７，２２．６１，２３．５０，２５．４６，２５．５６，２５．６８，２６．８７，２８．９４，３１．８０，３２．２４，３２．３９，６２．２９，６２．６６，１２６．９４，１２７．７８，１２７．９１，１２７．９７，１２８．００，１２８．０５，１２８．１２，１２８．１７，１２８．２２，１２８．３０，１２８．３６，１２８．４７，１２９．３６，１２９．８２，１３１．９３．ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１／３３７［Ｍ＋Ｎａ＋］＋
実施例２：Ｋ−５０ＥＥの還元（Ｋ−５０−オールの製造）：
４５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＫ−５０ＥＥ（１００ｇ）を，０℃に保持した５００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（１１．５６ｇ，０．３０４ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴加した。混合物を０℃で不活性雰囲気下で２．５時間撹拌し，１０％ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）を加え，セライトの短いパッドを通して濾過した。パッドを水（２５０ｍＬ）およびヘプタン（２５０ｍＬ）で洗浄し，層を分離した。水性相をヘプタン（５００ｍＬ）で抽出し，合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。これにより，７７．８２ｇの表題化合物を，ＥＰＡ−ＯＨおよびＤＨＡ−ＯＨ（および他の未同定化合物）の混合物として，黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２３−１．３９（ｍ，１５．６Ｈ），１．４１−１．４３（ｍ，２．６Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，３．４Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，５．５Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，８．４Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，３Ｈ），５．３１−５．４４（ｍ，１０．９Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：１１８．１，１２８．９，３１１．２［ＥＰＡ−ＯＨ＋Ｎａ］＋，３３７．２［ＤＨＡ−ＯＨ＋Ｎａ］＋
方法ＩＩ
精製プロセスの初期におけるアルコールへの還元
還元の前にポリ不飽和エステルの濃縮物を製造する代わりに（方法Ｉを参照），精製プロセスのより早い段階で還元工程を行うことが可能である。例えば，粗魚油の還元により，脂質アルコールの混合物が得られる。この脂質アルコール混合物は，異なる鎖長さを有する飽和脂質およびポリ不飽和脂質の両方に由来する構造的に異なるアルコールを含有するであろう。これらのアルコール混合物は，当該技術分野においてよく知られる精製技術により精製することができる。
方法ＩＩＩ
上述の方法ＩＩの改変法は，例えば粗魚油をエステル交換して，エステルの混合物とする方法を含むことができる。このエステル混合物は，還元工程の前に蒸留することができる。還元後，アルコール混合物を当該技術分野においてよく知られる方法にしたがって精製することができる。
方法ＩＶ
オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグの製造
脂質アルコールからエステルを合成する一般的方法は，アルコールを塩酸または他の活性化カルボン酸誘導体と反応させることを含む。製造方法は，しばしば，アルコールを塩酸と反応させるときにピリジンを触媒として用いる。４−ジメチル−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）はこの反応用の代替の触媒である。脂質アルコールを酸触媒の存在下でカルボン酸と反応させるフィッシャーエステル化法も，オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグを製造するために用いることができる。
スキーム（Ａ）は，オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグを製造するための一例を示す。オメガ−３ポリ不飽和アルコール，主として（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールを含む脂質組成物を，ピリジンの存在下で塩化アセチルと反応させて，本発明にしたがうプロドラッグの１つを製造する。
スキームＡ
オメガ−３ポリ不飽和アルコール，またはそのプロドラッグは，海産物油以外の原材料，例えば，藻類油および遺伝的に改変した植物からの油から，同じ方法およびＥＰＡおよびＤＨＡを含むオメガ−３濃縮物の製造に利用可能な原理にしたがって，製造することができる。
実施例
下記の実施例により本発明をより詳細に説明するが，これは本発明を限定するものと解釈してはならない。
実施例２：Ｋ８５アルコールの酢酸塩の合成（スキームＡ）
ＴＨＦ（８００ｍｌ）中のＫ８５アルコール（実施例１，１８６．１ｇ）の溶液をＮ２雰囲気下で０℃に冷却した。ピリジン（２．０ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し，塩化アセチル（４８．３ｍｌ，６８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。ヘプタン（１Ｌ）を加え，得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍｌ）および水（８００ｍｌ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。粗生成物をヘプタン（５００ｍｌ）に溶解し，シリカの短いパッドを通して濾過した。収率：２０６．７ｇ。（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール酢酸エステルおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オール酢酸エステルの１：１混合物を油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．４２（ｍ，３．２Ｈ），１．５６−１．６９（ｍ，２．３Ｈ），１．９８（ｓ，４Ｈ），１．９８−２．３１（ｍ，３．３Ｈ），２．７４−３．１１（ｍ，８．８Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２．２Ｈ），５．０４−５．４１（ｍ，１０．８Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．９，１４．１，２０．４，２０．７，２２．５，２３．４，２５．３５，２５．３９，２５．４，２５．８，２６．６，２６．９，２７．０，２８．０，２８．３，２８．８，２９．１，３１．３，３１．７，６３．６，６４．２，１２６．８，１２７．７，１２７．８５，１２７．９０，１２７．９６，１２８．０１，１２８．１，１２８．３，１２８．５，１２８．６，１２９．４，１２９．７，１２９．９，１３１，７，１３６．５，１７０．７，１７０．８；ＭＳ（ＥＳＩ）；３５３／３７９［Ｍ＋Ｎａ＋］＋
実施例３：（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールピバロエートエステル
塩化ピバロイル（２２５μｌ，１．８３ｍｍｏｌ）を，乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール（５０１ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１４ｍｌ，１．７３ｍｍｏｌ）の混合物に，室温で窒素下で加え，得られた混合物を１８時間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え，得られた混合物を水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘプタン／酢酸エチル１００：１）により精製した。収率：４４０ｍｇ（６８％）
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．８５（ｍ，８Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２３−５．４３（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）；３９５［Ｍ＋Ｎａ＋］＋
実施例４：（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−イルヘミスクシネート
乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール（５０１ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ），無水コハク酸（１８３ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１２ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で窒素下で１９時間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え，得られた混合物を１ＭＨＣｌ（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘプタン／酢酸エチル９５：５−１：１）により精製した。収率：２３２ｍｇ（３４％）
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．８９（ｍ，８Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２２−５．４３（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）；３８７［Ｍ−Ｈ＋］−
方法Ｖ
オメガ−３ポリ不飽和アルコールと酸のエステルの製造
ポリ不飽和脂肪酸を用いるエステルの製造の一般的方法は，１当量のポリ不飽和脂肪酸を， 適当な溶媒中で，ＥＤＣ（１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩），または別のカルボン酸の活性化剤，および塩基（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等）の存在下で，１当量のポリ不飽和アルコールと反応させることを含む。
一例をスキームＢに示す。
スキームＢ
効果についての実験
試験例１：インビボ脂質代謝に及ぼす影響の実証
本発明の組成物を，下記のようにして，動物モデルにおいて試験した。
マウス
雌ヘテロ接合体ＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎマウスを用いた。実験中，マウスは，清浄な慣用の動物室（相対湿度５０−６０％，温度約２１℃，光サイクル７ａｍから７ｐｍ）で，マクロロンケージ（ケージあたり３−４匹のマウス）で飼育した。個々の動物は耳パンチ穴によりマークをつけた。マウスには，餌および酸性にした水道水を自由に摂取させた。
食餌
マウスには，Ｎｉｓｈｉｎａら（Ｊ脂質Ｒｅｓ１９９０；３１：８５９）に記載されるようにして，コレステロール（０．２５％ｗ／ｗ，最終濃度）および１５％カカオバターを含む半合成改変西洋型餌（ＷＴＤ）を与えた。
薬剤投与
すべての試験化合物は，西洋型餌と混合して経口投与した。凍結乾燥した食餌塊は暗所の警報装置付き−２０℃室で真空バッグ中で保存した。マウスのケージ中の餌は，１週間に２回交換した。
実験の設計
ＡＰＯＥ＊３Ｌｅｉｄｅｎマウスには，半合成西洋型餌（ＷＴＤ，１５％カカオバター，４０％ショ糖および０．２５％コレステロール；すべてｗ／ｗ）を与えた。４週間の慣熟期間後，低応答性マウスを実験から除き，残りのマウスを，血漿コレステロール，トリグリセリド，遊離脂肪酸および年齢（ｔ＝０）についてマッチしたマウス１０匹ずつの５群に分けた。
５群を以下のように処置した：
群１：ＷＴＤ，添加物なし，対照
群２：ＷＴＤ＋Ｋ８５オールから誘導された酢酸エステル
群３：ＷＴＤ＋Ｋ８５エチルエステルから誘導されたアルコール（Ｋ８５オール）
群４：ＷＴＤ＋Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ
３週間の処置（ｔ＝３週間）の後，４時間絶食後血液サンプルを採取し，血漿総コレステロール（ＴＣ），総トリグリセリド（ＴＧ）を測定した。［デルタ値は次のように定義される：血漿レベル（ｔ＝０）−血漿レベル（ｔ＝３）］結果を表１および２に示す。これらの結果から明らかなように，本発明の化合物はすべて脂質低下効果を有することが示された。
結果：
製剤および組成物
脂肪酸または脂肪酸アルキルエステルを海産物油から分画するプロセスは，広範囲にわたって様々な濃度のＥＰＡおよびＤＨＡを含む混合脂肪酸組成物を製造するために，別々に行っても組み合わせて行ってもよく，入手可能な市販のサンプルはこれを反映している。ＥＰＡおよびＤＨＡの濃度は，出発材料中の濃度および用いられる分画プロセスによって，ならびにプロセス収率によって異なる。商業的に用いられるプロセスとしては，短経路蒸留，超臨界液体分画，尿素錯体形成，調製用クロマトグラフィーおよびエキストログラフィーが挙げられる。
海産物油からの脂肪酸の分画は，一般に５０−６０重量％のＥＰＡ＋ＤＨＡの濃度を有し，典型的には３０−４０％のＥＰＡおよび２０−３０％のＤＨＡを含有する長鎖ポリ不飽和オメガ−３油を製造するための短経路蒸留または超臨界液体分画により行うことができる。
そのような混合脂肪酸組成物の市販品の例は，ＥＰＡＸ５５００ＴＧおよびＥＰＡＸ６０００ＦＡ（ＥＰＡＸ Ａ．Ｓ．），Ｋ５０ＥＥ（Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｃａｒｅ Ａ．Ｓ．），Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ Ｅ３３２２およびＩｎｃｒｏｍｅｇａ ＴＧ３３２２（Ｃｒｏｄａ），およびＭＥＧ−３ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ ３０／２０ＥＥおよびＭＥＧ−３ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ ４０／２０ＴＧ（Ｏｃｅａｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｃａｎａｄａ）である。これらの組成物は，本発明にしたがうアルコール，またはそのプロドラッグの形であってもよい（エステル，トリグリセリド，遊離脂肪酸の形ではなく）。
高純度長鎖ポリ不飽和オメガ−３油，典型的にはＥＰＡ＋ＤＨＡが７５％より多い油を製造するために特別の分画を行うことができる。そのような混合脂肪酸組成物の市販品の例は，Ｋ７０ＥＥ，Ｋ８０ＥＥ，Ｋ８５ＥＥ，Ｋ８５ＴＧ，およびＡＧＰ１０３（Ｐｒｏｎｏｖａ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｎｏｒｇｅ ＡＳ）であり，これらの組成物は，本発明にしたがうアルコール，またはそのプロドラッグの形であってもよい（エステル，トリグリセリド，遊離脂肪酸の形ではなく）。別の市販品の例は，薬剤製品であるＥＰＡｄｅｌ（高濃縮ＥＰＡ脂質製品）である。
さらに，脂肪酸またはエチルエステルの分画は，選択的にＥＰＡを富化したな長鎖ポリ不飽和オメガ−３油の製造と同様にして行うことができる。そのような混合脂肪酸組成物の市販品の例は，ＥＰＡＸ４５１０ＴＧおよびＥＰＡＸ７０１０ＥＥ（ＥＰＡＸ Ａ．Ｓ．），Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ ＥＰＡ５００ＴＧおよびＩｎｃｒｏｍｅｇａ Ｅ７０１０ＳＲ（Ｃｒｏｄａ），およびＭＥＧ−３ ６０／０３ＴＧおよびＭＥＧ−３ ５０／２０ＥＥ（Ｏｃｅａｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｃａｎａｄａ）であり，これらの組成物は，本発明にしたがうアルコール，またはそのプロドラッグの形であってもよい（エステル，トリグリセリド，遊離脂肪酸の形ではなく）。
さらに，脂肪酸または脂肪酸エチルエステルの分画は，選択的にＤＨＡを富化した長鎖オメガ−３油の製造と同様にして行うことができる。そのような混合脂肪酸組成物の市販品の例は，ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ（ＥＰＡＸ Ａ．Ｓ．），Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ ＤＨＡ５００ＴＧおよびＩｎｃｒｏｍｅｇａ ７００ＥＳＲ（Ｃｒｏｄａ），およびＭＥＧ−３ ２０／５０ＴＧおよびＭＥＧ−３ ０５／５５ＥＥ（Ｏｃｅａｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｃａｎａｄａ）であり，これらの組成物は，本発明にしたがうアルコール，またはこれらのプロドラッグの形であってもよい（エステル，トリグリセリド，遊離脂肪酸の形ではなく）。
すなわち，本明細書に言及されるすべての市販品の例のアルコールおよびプロドラッグは本発明の態様として含まれる。
本発明にしたがう脂質組成物の最も好ましい形は，Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３エチルエステルのオメガ−３アルコールまたは酢酸エステル，すなわち，Ｋ８５ＥＥ（Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｃａｒｅ Ａ．Ｓ．，Ｌｙｓａｋｅｒ，Ｎｏｒｗａｙ）であり，好ましくは下記の特性（１回投与形（１０００ｍｇ）あたり）を有する脂質組成物を含む：

Claims (92)

  1. オメガ−３ポリ不飽和アルコールを含む脂質組成物であって，オメガ−３ポリ不飽和アルコールは，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールを含む脂質組成物。
  2. オメガ−３ポリ不飽和アルコールは，組成物の総脂質含量の少なくとも３０重量％の濃度で存在する，請求項１記載の脂質組成物。
  3. オメガ−３ポリ不飽和アルコールは，組成物の総脂質含量の少なくとも５０重量％の濃度で存在する，請求項１記載の脂質組成物。
  4. オメガ−３ポリ不飽和アルコールは，組成物の総脂質含量の少なくとも７０重量％の濃度で存在する，請求項１記載の脂質組成物。
  5. オメガ−３ポリ不飽和アルコールは，組成物の総脂質含量の少なくとも８０重量％の濃度で存在する，請求項１記載の脂質組成物。
  6. （全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールは，組成物中のオメガ−３ポリ不飽和アルコールの２０重量％を構成する，請求項１−５のいずれかに記載の脂質組成物。
  7. （全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールは，組成物中のオメガ−３ポリ不飽和アルコールの４０重量％を構成する，請求項６記載の脂質組成物。
  8. （全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールは，組成物中のオメガ−３ポリ不飽和アルコールの７０重量％を構成する，請求項７記載の脂質組成物。
  9. （全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールは，組成物中のオメガ−３ポリ不飽和アルコールの８０重量％を構成する，請求項８記載の脂質組成物。
  10. （全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールは，組成物中の総脂質含量の５重量％から９５重量％を構成する，請求項１−５のいずれかに記載の脂質組成物。
  11. （全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールは，組成物中の総脂質含量の４０重量％から５５重量％を構成する，請求項１０記載の脂質組成物。
  12. （全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールは，組成物中の総脂質含量の５重量％から９５重量％を構成する，請求項１−５のいずれかに記載の脂質組成物。
  13. （全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールは，組成物中の総脂質含量の３０重量％から６０重量％を構成する，請求項１２記載の脂質組成物。
  14. オメガ−３ポリ不飽和アルコールは，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールを，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの重量比が９９：１から１：９９で含む，請求項１−１３のいずれかに記載の脂質組成物。
  15. オメガ−３ポリ不飽和アルコールは，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールを，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの重量比が１０：１から１：１０で含む，請求項１４記載の脂質組成物。
  16. オメガ−３ポリ不飽和アルコールは，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールを，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの重量比が５：１から１：５で含む，請求項１５記載の脂質組成物。
  17. オメガ−３ポリ不飽和アルコールは，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールを，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの重量比が１：２から２：１で含む，請求項１６記載の脂質組成物。
  18. オメガ−３ポリ不飽和アルコールは，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールを，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの重量比が約１．２で含む，請求項１６記載の脂質組成物。
  19. オメガ−３ポリ不飽和アルコールは，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールを，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの重量比が３：１から１：３で含む，請求項１６記載の脂質組成物。
  20. オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグを少なくとも含む脂質組成物であって，オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグは，少なくとも，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグを含む脂質組成物。
  21. オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグは，組成物の総脂質含量の少なくとも３０重量％の濃度で存在する，請求項２０記載の脂質組成物。
  22. オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグは，組成物の総脂質含量の少なくとも５０重量％の濃度で存在する，請求項２０記載の脂質組成物。
  23. オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグは，組成物の総脂質含量の少なくとも７０重量％の濃度で存在する，請求項２０記載の脂質組成物。
  24. オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグは，組成物の総脂質含量の少なくとも８０重量％の濃度で存在する，請求項２０記載の脂質組成物。
  25. （全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグは，少なくとも２０重量％のオメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグを含む，請求項２０−２４のいずれかに記載の脂質組成物。
  26. （全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグは，少なくとも４０重量％のオメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグを含む，請求項２５記載の脂質組成物。
  27. （全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグは，少なくとも７０重量％のオメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグを含む，請求項２６記載の脂質組成物。
  28. （全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグは，少なくとも８０重量％のオメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグを含む，請求項２７記載の脂質組成物。
  29. オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグは，組成物中の総脂質含量の５重量％から９５％重量％の（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグから構成される，請求項２０−２４のいずれかに記載の脂質組成物。
  30. オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグは，組成物中の総脂質含量の４０重量％から５５重量％の（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグから構成される，請求項２９記載の脂質組成物。
  31. オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグは，組成物中の総脂質含量の５重量％から９５重量％の（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグから構成される，請求項２０−２４のいずれかに記載の脂質組成物。
  32. オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグは，組成物中の総脂質含量の３０重量％から６０重量％の（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグから構成される，請求項３１記載の脂質組成物。
  33. オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグは，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグから構成され，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグ：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグの重量比は９９：１から１：９９である，請求項２０−３２のいずれかに記載の脂質組成物。
  34. オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグは，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグから構成され，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグ：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグの重量比は１０：１から１：１０である，請求項３３記載の脂質組成物。
  35. オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグは，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグから構成され，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグ：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグの重量比は５：１から１：５である，請求項３４記載の脂質組成物。
  36. オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグは，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグから構成され，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグ：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグの重量比は３：１から１：３である，請求項３５記載の脂質組成物。
  37. オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグは，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグから構成され，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグ：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグの重量比は１：２から２：１である，請求項３５記載の脂質組成物。
  38. オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグは，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールプロドラッグから構成され，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールのプロドラッグ：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールのプロドラッグの重量比は約１．２である，請求項３５記載の脂質組成物。
  39. オメガ−３ポリ不飽和アルコールの少なくとも６５重量％は，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールから構成され，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの重量比は３：１から１：３である請求項１記載の脂質組成物。
  40. オメガ−３ポリ不飽和アルコールの少なくとも７０重量％は，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールから構成され，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの重量比は１：２から２：１である請求項１記載の脂質組成物。
  41. 脂質組成物はさらに抗酸化剤を含む，請求項１−４０のいずれかに記載の脂質組成物。
  42. 抗酸化剤はトコフェロールである，請求項４１記載の脂質組成物。
  43. 経口投与用に製剤されている，請求項１−４２のいずれかに記載の脂質組成物。
  44. マイクロカプセル化された，またはカプセルまたはサシェ中の，請求項１−４３のいずれかに記載の脂質組成物。
  45. マイクロカプセル化された固体投与形態である，請求項１−４３のいずれかに記載の脂質組成物。
  46. 約０．１から６ｇの１日投与量のオメガ−３ポリ不飽和アルコール，またはそのプロドラッグを与えるよう製剤されている，請求項１−４４のいずれかに記載の脂質組成物。
  47. 約０．１から３．５ｇ，好ましくは約０．５から１．７ｇの１日投与量のオメガ−３ポリ不飽和脂質，オメガ−３ポリ不飽和アルコール，オメガ−３ポリ不飽和アルコールのプロドラッグまたはこれらの混合物を与えるよう製剤されている，請求項４６記載の脂質組成物。
  48. さらに，（全Ｚ）−６，９，１２，１５，１８−ヘンエイコサペンタエン−１−オール，（全Ｚ）−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン−１−オール，および（全Ｚ）−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン−１−オール，またはこれらのプロドラッグから選択されるオメガ−３ポリ不飽和アルコールを含む，請求項１−４４のいずれかに記載の脂質組成物。
  49. （全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールの前記プロドラッグは，式（ＩＩＩ），
    ［式中，
    Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は，
    −水素原子，
    −Ｃ１−Ｃ２２アルキル，および
    −１−６個の二重結合をＺまたはＥコンフィギュレーションで有するＣ１−Ｃ２２アルケニルから選択され，ここで，アルキル基およびアルケニル基は任意に置換されていてもよい］
    の化合物またはその塩である，請求項２０−３６のいずれかに記載の脂質組成物。
  50. （全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールの前記プロドラッグは式（ＩＩＩ），
    ［式中，Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３はそれぞれ水素原子である］
    の化合物である，請求項４９記載の脂質組成物。
  51. （全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールの前記プロドラッグは，式（ＩＩＩ），
    ［式中，Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３はそれぞれメチル基である］
    の化合物である，請求項４９記載の脂質組成物。
  52. （全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの前記プロドラッグは，式（ＩＶ）：
    ［式中，Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は，
    −水素原子，
    −Ｃ１−Ｃ２２アルキル，および
    −１−６個の二重結合をＺまたはＥコンフィギュレーションで有するＣ１−Ｃ２２アルケニルから選択され，
    ここで，アルキル基およびアルケニル基は任意に置換されていてもよい］
    の化合物またはその塩である，請求項２０−３６のいずれかに記載の脂質組成物。
  53. （全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの前記プロドラッグは，式（ＩＶ）：
    ［式中，Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３はそれぞれ水素原子である］
    の化合物である，請求項５２記載の脂質組成物。
  54. （全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの前記プロドラッグは，式（ＩＶ）；
    ［式中，Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３はそれぞれメチル基である］
    の化合物である，請求項５２記載の脂質組成物。
  55. （全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールの前記プロドラッグは，（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサペンタエン−１−イルピバロエートおよび（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサペンタエン−１−イルヘミスクシネートまたはその塩から選択される，請求項２０−３６のいずれかに記載の脂質組成物。
  56. （全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの前記プロドラッグは，（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサヘキサエン−１−イルピバロエートおよび（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサヘキサエン−１−イルヘミスクシネートまたはその塩から選択される，請求項２０−３６のいずれかに記載の脂質組成物。
  57. 脂質組成物は医薬組成物である，請求項１−５６のいずれかに記載の脂質組成物。
  58. 治療用の医薬品または薬剤として用いるための，または化粧用皮膚調製物として用いるための，請求項１−５７のいずれかに記載の脂質または医薬組成物。
  59. オメガ−３ポリ不飽和アルコールを，組成物の総脂質含量と比較して少なくとも８０重量％の濃度で含み，オメガ−３ポリ不飽和アルコールの少なくとも７０％は，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの組み合わせから構成され，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの重量比は１：３から３：１であることを特徴とする，トリグリセリドレベルの上昇を治療するための医薬組成物。
  60. オメガ−３ポリ不飽和アルコールを組成物の総脂質含量の少なくとも８０重量％の濃度で含み，オメガ−３ポリ不飽和アルコールの少なくとも７０％は，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール：（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの重量比が１から１．５である，（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オールおよび（全Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン−１−オールの組み合わせから構成されることを特徴とする，トリグリセリドレベルの上昇を治療するための医薬組成物。
  61. 食品または“ライフスタイル”サプリメントとして用いるための，請求項１−５６のいずれかに記載の脂質組成物。
  62. 高トリグリセリド血症（ＨＴＧ），脂質異常症，高血圧症，高コレステロール血症，心筋梗塞後（ＭＩ）または抑うつ症，心不全，不整脈または心房細動，血管疾患および／またはアテローム性動脈硬化症の治療および／または予防用の医薬品，調合剤および／または食品または栄養補助剤を製造するための，請求項１−５７のいずれかに記載の脂質組成物の使用。
  63. 脂質異常症状態の予防および／または治療用の医薬品，調合剤および／または食品または栄養補助剤を製造するための，請求項１−５７のいずれかに記載の脂質組成物の使用。
  64. ヒトにおいて，トリグリセリドレベルを約２００−約４９９ｍｇ／ｄｌに低下させる，請求項６３記載の使用。
  65. 被験者において非ＨＤＬコレステロールレベルを低下させるための，医薬品，調合剤および／または食品または栄養補助剤を製造するための，請求項１−５７のいずれかに記載の脂質組成物の使用。
  66. アミロイドーシス関連疾患および／または認識障害の予防および／または治療用の薬剤，医薬品，および／または食品または栄養補助剤を製造するための，請求項１−５７のいずれかに記載の脂質組成物の使用。
  67. 炎症性疾患または状態の予防および／または治療用の薬剤，医薬品および／または食品または栄養補助剤を製造するための，請求項１−５７のいずれかに記載の脂質組成物の使用。
  68. 肥満または体重過多の予防および／または治療用，脂肪量の低下用，および／または体重の減少用の薬剤，医薬品，および／または食品または栄養補助剤を製造するための，請求項１−５７のいずれかに記載の脂質組成物の使用。
  69. 高トリグリセリド血症（ＨＴＧ），脂質異常症，高血圧症，高コレステロール血症，心筋梗塞後（ＭＩ）または抑うつ症，心不全，不整脈または心房細動，ホメオスタシスの高リスク患者，ＩｇＡネフロパシー，血管疾患および／またはアテローム性動脈硬化症を治療および／または予防する方法であって，治療上有効量の請求項１−５１のいずれかに記載の脂質組成物をヒトまたは動物に投与することを含む方法。
  70. 患者において異常なトリグリセリドレベルを低下させ，好ましくは約２００−約４９９ｍｇ／ｄｌのトリグリセリドレベルを低下させる方法であって，治療上有効量の請求項１−５１のいずれかに記載の脂質組成物をヒトまたは動物に投与することを含む方法。
  71. 請求項１−５７のいずれかに記載の脂質組成物を製造する方法。
  72. 前記脂質組成物は，植物，微生物および／または動物起源から調製される，請求項１−５７のいずれかに記載の脂質組成物を製造する方法。
  73. 前記脂質組成物は，海産物油から調製される，請求項１−５７のいずれかに記載の脂質組成物を製造する方法。
  74. 前記脂質組成物は，魚油またはオキアミ油から調製される，請求項７３記載の脂質組成物を製造する方法。
  75. 請求項１−５７のいずれかに記載の脂質組成物を製造する方法であって，
    −原材料はオメガ−３Ｃ２０：５およびＣ２２：６酸のエステルを少なくとも含む少なくとも５０重量％のオメガ−３脂肪酸エステルを含む予め濃縮した混合脂肪酸組成物であり，そして
    −水素化物をホウ素またはアルミニウムからカルボニル化合物に移動させる試薬を用いてオメガ−３Ｃ２０：５およびＣ２２：６酸のエステルを還元してポリ不飽和アルコールとする，
    ことを特徴とする方法。
  76. 請求項５２または５４記載の脂質組成物を製造する方法であって，
    −原材料はオメガ−３Ｃ２０：５およびＣ２２：６酸のエステルを少なくとも含む少なくとも５０重量％のオメガ−３脂肪酸エステルを含む予め濃縮した混合脂肪酸組成物であり，そして
    −水素化物をホウ素またはアルミニウムからカルボニル化合物に移動させる試薬を用いてオメガ−３Ｃ２０：５およびＣ２２：６酸のエステルを還元してポリ不飽和アルコールとし，
    −得られたオメガ−３Ｃ２０：５およびＣ２２：６アルコールをアシル化する，
    ことを特徴とする方法。
  77. 前記試薬は，水素化リチウムアルミニウム，例えば，ＬｉＡｌＨ４，ＬｉＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）またはＬｉＡｌＨ［ＯＣ（ＣＨ３）３］３，および水素化ホウ素，例えば，ＬｉＢＨ４，またはＣａ（ＢＨ４）２からなる群より選択される，請求項７５記載の脂質組成物を製造する方法。
  78. 式（ＩＩＩ）：
    ［式中，
    Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は，
    −水素原子，
    −Ｃ１−Ｃ２２アルキル，および
    −１−６個の二重結合をＺまたはＥコンフィギュレーションで有するＣ１−Ｃ２２アルケニル
    から選択され，ここで，アルキル基およびアルケニル基は任意に置換されていてもよく；
    ただし，Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３はそれぞれ同時に水素原子ではない］
    の化合物またはその塩。
  79. 式（ＩＶ）：
    ［式中，
    Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は，
    −水素原子，
    −Ｃ１−Ｃ２２アルキル，および
    −１−６個の二重結合をＺまたはＥコンフィギュレーションで有するＣ１−Ｃ２２アルケニル
    から選択され，ここで，アルキル基およびアルケニル基は任意に置換されていてもよい；
    ただし，Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３はそれぞれ同時に水素原子ではない］
    の化合物またはその塩。
  80. 式（ＶＩＩＩ）：
    で表される，請求項７８記載の化合物。
  81. 式（Ｘ）：
    で表される，請求項７８記載の化合物またはその塩。
  82. 塩は，
    ［式中，Ｚ＋は，Ｌｉ＋，Ｎａ＋，Ｋ＋，ＮＨ４ ＋，
    メグルミン，
    トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，
    ジエチルアミン，および
    アルギニンからなる群より選択される］；
    ［式中，Ｚ２＋は，Ｍｇ２＋，Ｃａ２＋，
    エチレンジアミン，および
    ピペラジンからなる群より選択される］；および
    Ｚｎ＋は
    キトサンである］
    から選択される，請求項８１記載の化合物。
  83. 次式：
    で表される，請求項７８記載の化合物。
  84. 式（ＩＸ）：
    で表される，請求項７９記載の化合物。
  85. 式（ＸＩ）：
    で表される，請求項７９記載の化合物またはその塩。
  86. 塩は，
    ［式中，Ｚ＋は，Ｌｉ＋，Ｎａ＋，Ｋ＋，ＮＨ４ ＋，
    メグルミン，
    トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，
    ジエチルアミン，および
    アルギニンからなる群より選択される］
    ［式中，Ｚ２＋は，Ｍｇ２＋，Ｃａ２＋，
    エチレンジアミン，
    および
    ピペラジンからなる群より選択され；および
    Ｚｎ＋は，
    キトサン
    である］
    から選択される，請求項８５記載の化合物。
  87. 次式：
    の，請求項７９記載の化合物。
  88. 式（Ｖ）：
    ［式中，Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は，
    −水素原子，
    −Ｃ１−Ｃ２２アルキル，および
    −１−６個の二重結合をＺまたはＥコンフィギュレーションで有するＣ１−Ｃ２２アルケニル
    から選択され，ここで，アルキル基およびアルケニル基は，任意に置換されていてもよい］
    で表される化合物またはその塩。
  89. 次式：
    （全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−イルピバロエートエステル
    である，請求項８８記載の化合物。
  90. 次式：
    （全Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン−１−イルヘミスクシネートである，請求項８８記載の化合物またはその塩。
  91. 塩が下記：
    ［式中，Ｚ＋は，Ｌｉ＋，Ｎａ＋，Ｋ＋，ＮＨ４ ＋，
    メグルミン，
    トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，
    ジエチルアミン，
    および
    アルギニンからなる群より選択され；
    ［式中，Ｚ２＋は，Ｍｇ２＋，Ｃａ２＋
    エチレンジアミン，
    および
    ピペラジンからなる群より選択され；および
    Ｚｎ＋は，
    キトサン
    から選択される，請求項９０記載の化合物。
  92. 次式：
    で表される，請求項８８記載の化合物。

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