JPH02104522A - 脂肪酸を含有する医薬用組成物 - Google Patents

脂肪酸を含有する医薬用組成物

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JPH02104522A
JPH02104522A JP1207083A JP20708389A JPH02104522A JP H02104522 A JPH02104522 A JP H02104522A JP 1207083 A JP1207083 A JP 1207083A JP 20708389 A JP20708389 A JP 20708389A JP H02104522 A JPH02104522 A JP H02104522A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は８０重量％以上のω−３多不飽和脂肪酸からな
り、そのうちの７５重１％以上の脂肪酸がω−３（全−
Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン
酸（ＥＰＡ）Ｃ２０：５と（全−Ｚ）−４，７，１０，
１３，１６，２９−ドコサヘキサエン＃　（ＤＭＡ）Ｃ
２２：６からなる脂肪酸組成物に関するものである。
［従来技術および課題〕 罹患率や若年死亡率の主因である心臓血管系疾病は、若
干の危険因子たとえば高直圧、高グリセリド血症、高コ
レステロール血症、高血小板凝固や最近の知見によれば
血液凝固因子■リン脂質に関係がある。過去３Ｃ年間抗
高血圧薬が心臓血管系Ｉｓ病に関連する罹患率や死亡率
グ）低減に寄与してきた。しかし、現在の抗高血圧治療
にとらなう副作用や毒性に関して、とくに高血圧軽症患
者の場合、関心が高まっている。現在使用されている抗
高血圧薬は血圧低下の効果はあるが、同時に脈搏を増加
させるという結果がでている。したがって、高血圧の治
療に副生用の少ない薬がのぞまれている。上述の心臓血
管系疾病にともなう多数の危険因子を同時に治療しなが
ら、このような薬が利用できるならばとくに有利である
。ただし、現在のところ、このような抗高血圧治療を利
用することは容易ではない。
最近１０年間の多数の報告書では、ω−３多不飽和脂肪
酸を含有する食餌療法用魚油調製物は、血清および血小
板凝固に効果があることが報告されている。これらの効
果に対して提案されているメカニズムは、プロスタノイ
ド系に集中していることが多い、そして、一部の情報で
は、食餌用魚油がいかにして一部のプロスタグランジン
代謝産物の排出をかえるかを伝えているが、現実のデー
タはいくつかの点でこれに矛盾している。
魚類、魚原油（ＥＰＡ７％、［ｌＨ＾７１を以上）、ま
たはやや濃縮しり魚油（？３１ＥＰＡ１Ｂ！、Ｄ）ｌＡ
１２ｇを含有）を摂取した後に、血圧の低下が報告され
ているが、こうした効果の原因になる成分についてはな
んら確認されていない、さらに、利用できる研究のレビ
ューに指摘しであるように、これまでに提出されている
研究には、すべて一つ以上の重大な誤りがある［１１．
ｌ’ｔ、ナツプなどによる多不飽和脂肪酸およびアイコ
サノイドに関するへ〇ＣＳショートコースの議事録（Ｉ
ｌ、Ｒ，ｋｎａｐｐ　ｅＬ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃｅｅｄ
ｉｎｇｓ　ｏｆ＾ＯＣＳ　ＳＩ＋ｏｒＬ　Ｃｏｕｒｓｅ
　ｏｎ　ｐｏｌｙｕｎｓａＬｕｒａｔｅｄ　Ｆａｔｔｙ
＾ａｉｄｓ　ａｎｃｌ　Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ、　Ｅ
ｄ、　Ｗ、Ｅ、Ｍ、　Ｌａｎｄｓ、　ｐｐ。
４１−５５．＾ｍｅｒｉｃａｎ　Ｏｉｌ　Ｃｈｅ翔ｉｓ
ｔ　５ｏｃｉｅｔｙ）　］および［ｋ、ブフナ（ｋ、Ｂ
φｎｎａ）によるＴｉ５ｋｒ、　Ｎｏｒ　Ｂｇｅｆｏｒ
ｅｎ　＋＋ｒ、２８／１０８７，２４２４−８］　　が
ある。
エイコサペンタエン酸Ｃ２Ｑ：５ω−３（ＥＰＡ）は、
一部にはその抗凝集作用によって、海産ω−３多不飽和
脂肪酸のうち最も重要なものであると考えられてきたこ
とが、１９７４年８月出願のシルバーほか（Ｓｉｌｖｅ
ｒ　ｅｔ　ａｌ、）　　による米国特許第４，０９７，
６０２号に報告されている。後にさらに同じ効果をグイ
ヤーバーグほか（Ｄｙｅｒｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｔ、）　
　が報告している（Ｌａｅｅｎｔ、　ｐ、１５２．Ｊａ
＋＋、２１．１９７８）　　、　ＥＰＡの推定的重要性
の主要理由は、おそらくブロスタングランジン代謝にな
いし重要物質であるエイコサノイドに属していることで
ある。
しかし最近のいくつかの報告によれば、ＥＰＡは単独で
は高血圧に有意な効果はないとされている。
プロスタングラシン誌（ＰｒｏｓＬａｇｌａｎｄｉｎｓ
　）の１９８６年８月、　ｖｏｌ、３２．Ｎｏ、２．ｐ
ｐ１７９−１８７に所載のｒラビットにおける高精製し
たエイコサペンタエン酸のアンギオテンシン■やノルエ
ピネフリンに対する影ｉｔ　（Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　
ｈｉＩ？ｌ＋Ｉｙ　ｐｕｒｉｆｉｅｄ　ｅｉｃｏｓａｐ
ｅｎしｎｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｔｏ　ａＢｉｏｔｅｎ
ｓｉｎ　［１ａｎｄ　ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｌ＋ｒｉｎ　
ｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｂｂｉｔ）　３　　では、高精製し
た濃度９０％のＥＰＡを使用したところ、ラビットで血
圧降下は見られなかったと報告している。チラノほかは
［Ｔｅｒａｎｏ　ｅｔ　ａｌ、、＾ｔｈｅｒｏｓｃｌｅ
ｒｏｓｉｓ、　４６，３２１−３３１（１９８３）　］
におイテ、Ｅｌ’＾７ｓｇト［１１（Ａ６．２！を含有
した製剤は３，６ｇのＥＰＡエチルエーテルを与えたと
ころ、健康な有志者の血圧になんら影響を与えなかった
ことを報告している。同様にヨシダはがは［Ｙｏｓｉｄ
ａ　　ｅｔ　　ａｌ、、　　＾ｒｔｅｒｙ、　　１４．
　２９５−３Ｃ３．　１９８）］において、少なくとも
１４日間９００ＢのＥＰＡのエチルエーテルを投与した
ところ、基礎血圧になんら影響を与えなかった事を報告
している。さらに、ケイ・インばかによれば、９０％の
ＥＰＡメチルエーテルは自然発症高血圧ラットになんら
影響を与えなかったと報告している［　Ｋ、　Ｙｉｎ　
ｅｔ　ａｔ　、１９８８゜Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　　ａｎｄ
　　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　　Ｐａｒｓ＋ｃｏｌｏ
ｇｙ　　ａｎｄＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　１５．２７５−
２８Ｑ］　。
これとは対称的に、英国特許出願第２１９７１９９号に
は妊娠により誘発される高血圧に対する治療用の処方が
記されており、実施例で使用されている処方には２８−
３５１のＥＰＡが含まれている。そこでの患者は高血圧
の初期病歴がなく、妊娠中に進行した高血圧は普通の高
血圧とは違った生物学的原因を有しており、妊娠が終わ
ると通常消失するという、特記すべき事実がある。
われわれの知る限りでは、ＤＨ＾が単独で血圧に効果を
有する事実はない゛。
１９５９年１２月１８日出願の米国特許第３，０８２，
２２８号によれば、炭素原子数２０以上の多不飽和脂肪
酸を少なくとも６０％を含有している製品は、血液コレ
ステロール量を有意に低下させる。他の初期における研
究では、魚油は全コレステロールとＬＤＬ　・コレステ
ロールを低下させるが、一方では、ＨＤＬコレステロー
ルを上昇させる。そして後者の事実にはｒ（ｎ−３）　
　ニュース、３（４）、１−７Ｊで、−９Ｓ、ハリス（
ｌｌａｒｒｉｓ）が指摘しているように反対の結論があ
る。そしてこのテーマに関する４５の論文を纏めたとき
に、彼は高脂肪血症の種類によってＬＤＬ−コレステロ
ールが２−３Ｃ％が増大することを見出した。
ＰＣＴ／１０の８７１０２２４７から明らかなように、
乳化剤、水および海産油からなる非経口使用のリピド乳
剤には、少なくとも一種類のω−３脂肪酸が含まれ、同
乳剤中の遊離脂肪酸の濃度は約５＋＊ｅｑ／ｌであり、
しかも同温産油にはＥＰＡエステルとＤＩｌ＾エステル
とが合計で３Ｃ重量％以以上上れている。このリビド乳
剤は血栓形成疾病の静脈注射療法に使用されている。
［課題を解決するための手段］ 高濃度の、即ち少なくとも８０重量％のω−３脂肪酸と
その塩または誘導体を含有し、そのなかにＥＰＡと旧（
＾が１．２ないし２・１の量比で存在し、ＥＰＡとＤＨ
＾が全脂肪酸の少なくとも７５％を構成している脂肪酸
組成物が心臓血管系疾病に対する上記の全危険因子に対
して驚くべき有利な効果を有し、しかも特に軽なな高血
圧症、高グリセリド血症および血液凝固因子■リン脂質
の活動力に効果を有することが明らかになっている。こ
の脂肪酸組成物は血清Ｌ　Ｄ　Ｌ−コレステロールを低
下し、血清ＩＩ　Ｄ　ｌ　−コレステロールを増加し、
血清トリグリセリド類を増加し、収縮期血圧と拡張期血
圧と脈搏数を低下し、血液凝固因子■リン脂質の活動力
を低下する。本組成物の作用の詳細な生物学的メカニズ
ノ、は現在解明されていないが、ＥＰＡとＤｌｌへの作
用の間には驚くべき相剰効果の徴候がある。
本発明の組成物の一つの利点は、非常に許容性が高く、
重大な副作用を起こさないことである。
本発明の特に好ましい組成物は、少なくとも９０重量％
の長鎖多不飽和ω−３脂肪酸を含有し、そのうちのＥＰ
ＡとＤＩｌ＾は全脂肪酸の８５重量％以上を構成し、か
つＥＰＡ：Ｄ１１＾なる比は１：１ないし２．１であり
、特別には約３：２である組成物である。
本発明の高濃度混合物中のＥＰＡとＯＨ八を単離するた
めに、特別な方法が開発され、長鎖脂肪酸を天然魚油を
精製して単離した。本発明の組成物は欧州特許第８６９
０８９６４　、１号の方法によって製造できる０重量％
を単位とした本分析値は、脂肪酸のエチルエステルｗ外
の誘導体または塩または脂肪酸自体が本発明の一成分で
あっても、エチルエステルを基準として求めたものであ
る。
［発明の詳細な説明］ 本発明の組成物は好ましくは次の方法で製造する。はじ
めに海産油原料をエステル化し尿素分別などによってｉ
Ｐ縮するが、そのときの条件は充分穏やかにし生成物が
分解しないようにする。第２段では分子蒸溜をおこなう
。
原則として始めに尿素分別によって、Ｃ２０未満の鎖長
を有するエステルの大部分を分離する。次に、大半がＣ
２０とＣ２２の酸のエステルからなる主要画分を分離す
る。尿素分別によって飽和およびやや不飽和なニスデル
が除去されるので、本発明の方法によれば主要画分には
７５重量％以上の高濃度のＥＰＡとＤＨＡのｆ４縮物が
含有される。長鎖ω−３脂肪酸は全量で８０重量％以上
である６本発明の別の好ましい組成物の場合は９５重量
％以上であり、Ｅｌ’＾と旧１＾の含有量は９０重１％
以上である。
本発明のいま一つの好ましい組成物の場きは、８５重量
％以上の全ω−３脂肪酸を含有し、ＥＰＡとＤＩｌ＾の
含有量は８０重Ｉ％以上である。
他のＣ２０，Ｃ２１およびＣ２２系のω−３脂肪酸は、
はぼそれらの元の濃度で得られる。たとえば３−５重Ｉ
％、典型的には４．５重量％である。このようにして、
特別な奇数番号のω−３全−Ｚ、６，９，１２．１５．
１９のヘンエイコサペンタエン酸Ｃ２１：５は通常、濃
度１５重量％以上で存在し、ω−３全−２，７，１０，
１３，１６゜１９のドコサペンタエン酸は通常、濃度約
３Ｃ重量％で存在する。
尿素沈澱物を除去した陵、使用した溶剤を、普通はエタ
ノールであるが、これを一部または全部を蒸発除去する
。もし酸で汚染されていない純粋なエステルを単離する
必要がある場合は、このように単離したエステルをさら
に水または微アルカリ性の水で洗浄することによりさら
に精製できる。
遊Ｍ酸は、周知の加水分解法て製造できる。１゜１ない
し２：１．特別には３：２の重量比のＥＰＡ：Ｄ１１＾
を得るためにＥＰＡ画分の品質を向上しあるいは、１：
ｌないし１．２の重量比のＥＰＡ：Ｄ１１＾を得るため
に０１１八両分の品質を向上することは分子蒸溜段階に
おいて達成可能である０本方法ではまた、ＥＰＡおよび
／またはＤＢ八へ分を濃縮するために第２段階において
ＣＯ□を用い、終局的には極性の高い調節剤を併用して
超臨界流体抽出および／またはクロマトグラフィーを行
う可能性を与えるものである。
尿素分別と後続の分子蒸溜は穏やかな条件下で行い、非
常に不安定なω−３脂肪酸が酸化および／または異性化
を受けないようにする１本発明の方法によって得られた
生成物の分析結果には、表１及び２かられかるように、
１％を超す未知成分はなかった。しかし、表２に示され
る詳細な分析かられかるように、Ｃ−１６およびＣ−１
８の酸のような副次的な生成物がある程度の量の存在し
ている。
これら生成物の主要部分は、脂肪酸エステル類の寄り集
まったものであり、魚油中に天然に存在しているが、精
製物中の個々のエステルの濃度は０．２％未満である。
ただし、ω−３オクタデカテトラエン酸Ｃ１８：４ｎ−
３の場合は別で、これは出発原料中とほぼ同様な量が存
在している。
したがって、本方法によって生ずる副産物の全濃度は非
常に低いことがわかる。
本方法は非常に弾力性があって、入手可能な天然産魚油
中のＣ２０，Ｃ２１、Ｃ２２の長鎖脂肪酸の相対的割合
いを変化させることができ、個々の酸の品質改善ばかり
でなく、それら酸の割合いを事実上最適な変動パターン
内に収めるのである。しかし、同時に、自然に起こる、
時としては、極端な変動を相殺する余地も持っている（
以下を参照）、シたがって、本状によって一定かつ予定
した組成を有する製品をつくることが出来る。
魚油にはまた農薬、塩素化炭化水素、重金属、コレステ
ロールおよびビタミンのような副生物や汚染物質が含ま
れていることがある。濃ｌｉｔ物の生産中に、これら成
分の濃度は未処理魚油に比較して大幅に低下する。自然
においては、ＥＰＡとＯＨ＾の相対量または他の長鎖ω
−３酸類の相対量は海洋における種（鎗ｕｒｉｎｅ　５
ｐｅｃｉｅｓ）に左右され、同一種の場合は季節変動が
ある。ＵＳ八では、魚油は今日上としてメンハーデン（
情ｅｎｈａｄｅｎ）から生産されている。この魚油には
代表的には１４−１９ｇのＥＰＡと５−８ｚのＤＩ＋八
が含まれている。われわれが分析したあるタラ肝油バッ
チでは、６．９ｚのＥＰＡと８．４ｚのＤＨ八が含まれ
ていた。カラフトシシャモの場合、ＥＰ八は１９７３年
１月から１９７３年８月までの間で８．６から１１．０
まで、一方、０１１＾は同一期間中に６．７から１１１
まで変動していた。ノールウェイ沿岸ニシンについては
、１９７３年１０月の含有量はＥＰＡは６．４＄、Ｄ１
１＾は９．８ｇＦあった、一方、１９８３年！１月の捕
獲はそれぞれ１．７％と１．１１に減少していた。
こうした変動は、魚油あるいは魚自体を食餌として摂取
しても、一定量のω−３脂肪酸が得られるとは限らない
ことを意味している。すべての長鎖Ｃ２０，Ｃ２１、Ｃ
２２ω−３脂肪酸が加工中に品質改善されず、あるいは
僅かに品質改善されたとしても、これらの酸の比率はは
じめの値を割ることなくそのまま保持されるであろう。
表１の左欄には本発明の組成物中の個々の長鎖脂肪酸の
含有量の代表的な変動値が示され、一方、右欄は生物学
影響の研究に使用した試験サンプルの厳密な含有量の分
析値が示されている。
表　　１ 表２には、出発原料とこの原料から得た本発明の別の組
成物の詳細な分析値が記載されている。
表３は本発明による若干の組成物中の主要脂肪酸含有率
を示す。
本発明の組成物の血圧、脈搏数、１ヘリグリセリドの水
や、血清コレステロールとＩＩ　Ｄ　Ｌ−コレステロー
ル、血小板凝集と凝固因子■脂哲活動性を評価するため
、ノールウェイの小さな町を訪れ年齢３４−６０才の人
達の健康チエツクを実施するにあたり、このなかから２
２０００名を次の基準にもとずいてスクリーニングした
。即ち、 ＊拡張期面圧（ＤＢＰ　）が８９ないし１１１ｍｒａ　
ｈで収縮期血圧（ＳＵＰ）が１１０ないし１８０ｍｍ　
Ｈｙの未治療の中程度の高血圧であること。
＊以前、心臓疾患にかかったことがなく心臓病薬を使用
したことがないこと。
＊重病でないこと。
＊極端に体重過量でないこと。
本アルコール中毒でないこと。
＊血清コレステロールが少なくとも６．〇−請０１／ｌ
であること。
こうした基準で選んだ有志者のグループの人数は１７２
名に達した。有志者は、試験物質を投与するに先立って
血圧の安定化を確保するために、６ケ月の始動期間（ｒ
ｕｎ−ｉｎ　ｐｅｒｉｏｄ　ｏｒ　６　ｍｏｎｔｌ＋）
中にスクリーニングした。
血圧測定はすべて自動測定器（Ｄｉｎａ＠ａｐ）でおこ
ない、各回ごとにコントロールした条件下で着座および
起立した状態で３回測定を（２分間隔で）おこなった。
着座また起立した状態での最後の２回の測定値の平均値
を使用した。
この研究はコントロールした二重盲検立法で行った。１
７２人の有志者をほぼ同サイズの無作為化した２グルー
プにわけた。１グループには、コーン油１ｇに０．３＄
のビタミンＥを加えたブラセボーカプセルを投与した。
一方のグループには表１にその組成が記載されている試
験物＊１ｇの入ったカプセルが与えられた０両種カプセ
ルとも盲検の効果を確実にするため着色した軟らかいゼ
ラチンでつくった。有志者は１１ないし１２週の間１日
に２回３カプセルの試験物質または対照物質を摂取する
よう求められた。１７１名の有志者が本研究を終了し、
平均で約９０％のカプセルが７７取された。
以下の表４および５かられかるように、コーン油には血
圧に対して統計的に有為な影響はなかった。試験物質の
血圧に対する影響はまず試＠物質を摂取したグループ全
体について評価し、次に血圧の高い者について評価した
。本発明の有効試酸物質による処置を受けはじめた時と
終了した時における高血圧患者の平均血圧を表４（拡張
期血圧）と表５（収縮期血圧）に示した。
上表から明らかなように、試＠物質は拡張期ｍ＝にも収
縮期血圧にも高度に有意な低血圧効果をズした。さらに
この効果は最も血圧の高い患者に−して最も顕著であっ
た。コーン油のグルーズで有意な効果は認められなかっ
た。
表６から明らかなように、本発明の組成物によって十分
な血圧低下効果が得られ、大量に週あたり３−５皿の魚
ｆ’ｌ理を摂取しても驚くべき効果がある。これに比較
して、コーン油では有益な効果は得られなかった。
上記の結果によれば、本発明の組成物は、魚または僅か
に濃縮した海産魚油の食餌摂取に期待される効果よりも
、はるかに優れた効果を与えることを示している。これ
は恐ら＜ＥＰＡとＤＩ＋への相制効果によるものと思わ
れる。以前に行われた海産魚油を食餌摂取する研究で得
られた成東に比較して、本発明の組成物によって得られ
た結果は、軽症高血圧患者の拡張期血圧と収縮期血圧に
おいては驚異的な改首効宋があり、それぞれについて、
高血圧患者には３Ｃ９ごと４５％の者に効果があった。
人−−ヱ 脈搏（分あたり）に対する試＠物質とコーン油の効果 本脈搏研究では、ｔＪ、＠物質を摂取したグループは７
８名、他のグループは７７名であった。
上表から分かるように、本発明による試＠物質を用いた
場合、脈搏数は有意に低下し、コーン油を用いた場合僅
かに上昇したが有意ではなかった。
宍−一旦 血清コレスチロールに対する試＠物質とコーン油の効果
［、鴎ｏｆ、＃］ 本ｐ＜ｏ、を 傘車　ｐ＜０．０１ 表８から明らかなように、本発明による試験組成物は全
コレステロールが７．０ｓ＋５ｏ１７＃！を越している
患者の全血清コレステロールを有意に低下させ、全員の
ＨＩＬＬコレステロールを有意に上昇させる。
同様に、しかし弱い効果がコーン油のグループに現れて
いる。
本発明の組成物はまたコレステロール＞７ｍｍｏｌ、＃
の患者の場合−５−１０１ＬＤＬ−コレステロールを低
下させるが、全コレステロール＜６．５ｍ麟０１／ｌの
患者には有意な効果はない。
表−刀 血清トリグリセリドに対する試験物質とコーン油の効果 表９から明らかなように、試験物質は治療前の高濃度（
＞２．０＋ｕｓｏｌ／ｆ　）の患者の血清ト・リグリセ
リド濃度を低下させる効果がある。コーン油の場合には
有志者の全グループに対し有意な効果はないが、トリグ
リセリドの高濃度な者には掻く僅かだが効果がある９ 瓦−１追 血小板凝集に対する試＠物質とコーン油の効果表１０か
ら明らかなように、本発明の組成物は血小板抗凝集作用
を有している。
凝固因子■リン脂質は、Ｐ、レーレン外によるＶオスロ
ーの研究、中年および若いオスロー人の心臓血管系疾患
Ｊ　　［Ｐ、Ｌｅｒｅｎ　ｅｔ　ａｌ、　Ｔｈｅ　Ｏｓ
ｌ。
５ｔｕｄｙ、　　Ｃａｒｄｉｖａｓｃｕｌａｒ　　ｄｉ
ｓｅａｓｅｓ　　ｉｎ　　ｍ１ｄｄｌｅ　　ａｇｅｄａ
ｎｄ　　ｙｏｕｎｇｏｓｌｏ　　ｍｅｎ、　　＾ｃＬａ
　　Ｈｅｄ、　　５ｃａｎｄ、　　５ｕｐｐｌ。
５８８、１−３８．　（１９８７）］　　およびダラカ
ー、外による「心臓血管系疾患の危険のあるしｌ・のプ
ラズマ中の因子■の新規な湿態３　　［Ｄａｌａｋｅｒ
　ｅｔ　ａｌ、＾ｎｏｖｅｌ　ｆｏｒｍ　ｏｒ　ｆａｃ
ｔｏｒ■ｉｎ　ｐｌａｓ＋ｍａ　ｒｒｏｍ　＋ａｅｎａ
ｔ　　ｒｉｓｋ　　ｆｏｒ　　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕ
ｌａｒ　　ｄｉｓｅａｓｅ、Ｏｒ、Ｊ。
１１ａｅｍａＬｏ１．、６１．３１５−３２２．　（１
９８５）］に述べられているように、心臓血管系疾患に
対して非常に危険なグループに属するヒト達のプラズマ
中に見出だされ、また心臓血管系疾患に対する今一つの
危険因子であると考えられる。
宍−−１」。
凝固因子■リン脂質活動度に対する試験物質とコーン油
の効果（％） 傘車　ｐ＜０．０２ 表１１から明らかなように、凝固因子■リン脂質活動度
は本発明の組成物によって有意に減少するが、コーン油
によっては有意な影響は受けない。
上記の表３〜１１に記載の結果によれば、本発明の組成
物は、心臓血管系疾患に対する上記の全危険因子に対し
て有意な効果を有しており、コーン油については幾分効
果ある結果が得られているが、血圧、血清トリグリセリ
ド、または凝固因子■に対しては有意な効果は得られて
いない。これらの危険因子に対するコーン油グループに
ついて測定した効果は、逆の悪い方向に進んでいるよう
に思われる。
従って、本発明による脂肪酸は、高血圧、高グリセリド
血症、高凝固因子■リン脂質活動性のような心臓血管系
疾病に対する多数の周知な危険因子の処置と予防に潜在
的な効果がある。
治療または予防に必要な本発明の組成物の投与量は、治
療の種類によって異なる。このわれわれの大規模な試験
では、試験用組成物を１日あたり１人に６グラム投与し
た。普通平均的成人に対しては、体格や治療すべき病状
によって投与量は１ないし１０グラムに変動させること
ができる。
本発明の組成物は、高血圧治療における普通の高血圧治
療薬の補助薬として使用することもできる。この場合の
投与量はおそらく上記投与量範囲内の下方領域であろう
。
本発明の組成物を投与できる他の薬物適応症状としては
、標準的な生体内試験によって慢性多発動脈炎、乾霜関
節炎、関節周囲結節、ルーバスエリテマ）・−サス　デ
ィセミナタス（Ｉｕｐｕｓｅｒｙｔ、ｌ＋ｅｍａＬｏｓ
ｕｓ　ｄｉｓｓｅｉｉｎａｔｕｓ：ＬＥＤ）　、強皮症
、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癩、アトピー性皮膚炎
および閤頭痛が挙げられる。
望ましくは、本組成物はビル、ソフトカプセルなどの形
で経口的に投与すべきである。しかし、本組成物は効果
的に吸収し利用できるこれ以外のｆモ意のルート、たと
えば静脈、皮下、直腸、膣または可能な局所的経由でも
投手できる。
本組成物は実際的にはＥＰＡやＤＮＡばかりでなく、定
められた有効成分や、従来技術でよく知られている１種
類以上の薬学的に許容されたキャリヤーが併用できる。
さらに、本組成物は従来の薬剤調り技術で知られている
充填剤、安定剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、界面活性剤
、滑剤などを含むことができる。
さらに酸化防止剤たとえばヒドロキシトルエン。
ブチレート、キノン、トコフェロール、アスコルビン酸
などのほかに、保存剤、香料、香味ｔ１その他の薬剤が
使用できる。
調合： ＥＰＡエチルエーテル　　　　　５２５　ｍ　ｇ　／カ
プセルＤＩｌ＾エチルエーテル　　　　　　３１５＋ａ
ｙ／カプセルｄ−αトコフェロール　　　　　　４１１
／カプセルゼラチン　　　　　　　　　　　３４６す／
カプセルグリセロール　　　　　　　　１１８儂ｇ／カ
プセル赤色酸化鉄　　　　　　　　　２．２７ｍｇ／カ
プセル黄色酸化鉄　　　　　　　　　２．２７す／カプ
セル有効成分と試形剤を計量し高速撹拌機でホモジナイ
ズする。得られた混合物をコロイドミルにかけ、ステン
レススチール容器内で脱泡してカプセル化の準備をする
。得られた混合物を標準のカプセル化マシーンを使い、
サイズ２０の長円形ソフ１へゼラチン・カプセル（平均
重量１．４ｇ）に充填する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、少なくとも８０重量％のω−３−脂肪酸を含む脂肪
    酸組成物において、（全−Ｚ）−５，８，１１，１４，
    １７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）Ｃ２０：５と（
    全−Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘ
    キサエン酸（ＤＨＡ）Ｃ２２：６が相対量１：２ないし
    ２：１で存在し、かつ全脂肪酸の少なくとも７５重量％
    を構成していることを特徴とする、脂肪酸組成物。 ２、存在する他の長鎖脂肪酸が（全−ＺＣ２１：５）−
    ６，９，１２，１５，１８−ヘンエイコサペンタエン酸
    、及び／又は（全−ＺＣ２２：５）−７，１０，１３，
    １６，１９−エイコサヘキサエン酸及び／又は（全−Ｚ
    Ｃ１８：４）−６，９，１２，１５−オクタデカテトラ
    エン酸であることを特徴とする、請求項１記載の組成物
    。 ３、長鎖ω−３脂肪酸の全濃度が少なくとも９０重量％
    であり、そのなかのＥＰＡとＤＨＡが全脂肪酸の少なく
    とも８５重量％を構成し、そして相対量ＥＰＡ：ＤＨＡ
    が１：１ないし２：１であり、そして他の長鎖ω−３Ｃ
    ２０、Ｃ２１およびＣ２２である酸が少なくとも４．５
    重量％を構成していることを特徴とする、請求項１また
    は２記載の組成物。 ４、長鎖ω−３脂肪酸の全濃度が少なくとも９５重量％
    であり、そのＥＰＡとＤＨＡが全脂肪酸の少なくとも９
    ０重量％を構成し、そして他の長鎖Ｃ２０、Ｃ２１およ
    びＣ２２である酸が少なくとも４．５重量％を構成する
    ことを特徴とする、請求項１記載の組成物。５、長鎖ω
    −３脂肪酸の全濃度が少なくとも８５重量％であり、そ
    のなかのＥＰＡとＤＨＡが全脂肪酸の少なくとも８０重
    量％を構成し、そして他の長鎖Ｃ２０、Ｃ２１およびＣ
    ２２である酸が少なくとも４．５重量％を構成すること
    を特徴とする請求項１または２記載の組成物。 ６、ＥＰＡとＤＨＡが１：１ないし２：１なる相対量で
    存在することを特徴とする、請求項４または５記載の組
    成物。 ７、脂肪酸が薬剤的に許容可能な塩の形態で存在するこ
    とを特徴とする、請求項１記載の組成物。 ８、脂肪酸が誘導体の形態で存在することを特徴とする
    、請求項１記載の組成物。 ９、誘導体がエステルであることを特徴とする、請求項
    ８記載の組成物。 １０、脂肪酸がエチルエステルの形態で存在することを
    特徴とする、請求項９記載の組成物。 １１、心臓血管系疾患に対する多数の危険因子を治療ま
    たは予防することを目的することを特徴とする、請求項
    １乃至１０のいずれかに記載の組成物。 １２、請求項１乃至１０のいずれかに記載の脂肪酸組成
    物の製造方法において、海産油原料を任意の順序で次の
    ステップで処理する、即ち、エステル交換、尿素分別な
    どによる濃縮、分子蒸溜及び／又は超臨界流体抽出また
    はクロマトグラフィーを行い、それによって、主として
    ω−３Ｃ２０：５酸とω−３Ｃ２２：６酸のエステルか
    らなる主要画分を単離して全量が少なくとも８０重量％
    である長鎖ω−３脂肪酸を得るが、尿素分別と分子蒸溜
    はω−３Ｃ酸を酸化し異性化する事を避けるため穏やか
    な条件下で行うことを特徴とする、製造方法。 １３、少なくとも８０重量％の長鎖ω−３脂肪酸、また
    はその塩、またはその誘導体を含有する海産油濃縮物を
    使用するにあたり、心臓血管系疾患に対する多数の危険
    因子の治療または予防用の調剤を製造するために、（全
    −Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエ
    ン酸（ＥＰＡ）Ｃ２０：５と（全−Ｚ）−４，７，１０
    ，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）Ｃ
    ２２：６が相対量１：２ないし２：１で存在し、かつ全
    長鎖脂肪酸の少なくとも７５重量％を構成する事を特徴
    とする海産油濃縮物の使用。 １４、心臓血管系疾患に対する多数の危険因子の治療ま
    たは予防方法において、請求項１乃至１０のいずれかに
    記載の組成物を最終的に薬理的に許容できるキャリヤー
    と混合して投与することを特徴とする方法。 １５、心臓血管系疾患に対する多数の危険因子の治療ま
    たは予防するための薬理的組成物の製造方法において、
    薬理的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤と（全−Ｚ
    ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸
    （ＥＰＡ）Ｃ２０：５と（全−Ｚ）−４，７，１０，１
    ３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）Ｃ２２
    ：６が相対量１：２ないし２：１で存在し、かつ全脂肪
    酸の少なくとも７５重量％を構成している、少なくとも
    ８０重量％の長鎖ω−３脂肪酸、またはその塩、または
    その誘導体を含有する海産油濃縮物を合体させることを
    特徴とする製造方法。
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