ES2902006T3 - Quinazolina y compuestos indol para tratar trastornos médicos - Google Patents

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Jason Allan Wiles
Avinash Phadke
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Abstract

Un compuesto seleccionado de: **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Quinazolina y compuestos indol para tratar trastornos médicos
Antecedentes de la invención
El sistema del Complemento es una parte del sistema inmunitario innato que no se adapta a los cambios a lo largo de la vida del hospedador, sino que es reclutado y utilizado por el sistema inmunitario adaptativo. Por ejemplo, asiste, o complementa, la capacidad de los anticuerpos y las células fagocíticas para desactivar patógenos. Esta ruta reguladora sofisticada permite una reacción rápida a organismos patógenos al tiempo que protege las células hospedadoras de la destrucción. Más de treinta proteínas y fragmentos de proteínas componen el sistema del Complemento. Estas proteínas actúan a través de la opsonización (mejora de fagocitosis de antígenos), quimiotaxis (atracción de macrófagos y neutrófilos), lisis celular (rotura de membranas de células extrañas) y aglutinación (agrupamiento y unión de patógenos juntos).
El sistema del Complemento tiene tres vías: clásica, alternativa y lectina. El Factor B del Complemento desempeña un papel primordial y central en la activación de la ruta alternativa de la cascada del Complemento. La activación de la ruta alternativa del Complemento se inicia por hidrólisis espontánea de un enlace tioéster dentro de C3 para producir C3 (H2O), que se asocia con el Factor B para formar el complejo C3 (H2O)B. El Factor D del Complemento actúa para dividir el Factor B dentro del complejo C3 (H2O)B para formar Ba y Bb. El fragmento Bb permanece asociado con C3 (H2O) para formar la ruta alternativa de C3 convertasa C3 (H2O)Bb. Además, C3 b generado por cualquiera de las C3 convertasas también se asocia con el Factor B para formar C3 bB, que escinde el Factor D para generar la ruta alternativa de etapa tardía de C3 convertasa C3 bBb. Esta última forma de la ruta de C3 convertasa alternativa puede proporcionar una importante amplificación aguas abajo dentro de las tres de las rutas del Complemento definidas, lo que conduce en última instancia al reclutamiento y el montaje de factores adicionales en la ruta del Complemento en cascada, incluyendo la escisión de C5 a C5 a y C5 b. C5 b actúa en el montaje de factores C6 , C7 , c 8 y C9 en el complejo de ataque a la membrana, que puede destruir células patógenas mediante la lisis de la célula.
La disfunción de la activación excesiva del Complemento se ha relacionado con ciertas enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias y neurodegenerativas, así como la lesión por isquemia-reperfusión y cáncer. Por ejemplo, la activación de la ruta alternativa de la cascada del Complemento contribuye a la producción de C3 a y C5 a, ambas anafilotoxinas potentes, que también tienen papeles en una serie de trastornos inflamatorios. Por lo tanto, en algunos casos, es deseable disminuir la respuesta de la ruta del Complemento, incluyendo la ruta alternativa del Complemento. Algunos ejemplos de trastornos mediados por la ruta del Complemento incluyen degeneración macular relacionada con la edad (AMD), hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), esclerosis múltiple y artritis reumatoide.
Degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una de las principales causas de ceguera en los países industrializados. Sobre la base de una serie de estudios genéticos, hay evidencia de la relación entre la cascada del Complemento y la degeneración macular. Los individuos con mutaciones en el gen que codifica el Factor H del Complemento tienen un riesgo cinco veces mayor de degeneración macular y los individuos con mutaciones en otros genes del Factor del Complemento, incluido el Factor B, también tienen un mayor riesgo de AMD. Los individuos con el Factor mutante H también han aumentado los niveles de proteína C reactiva, un marcador de la inflamación. Sin un adecuado factor de funcionamiento H, la ruta alternativa de la cascada del Complemento se activa excesivamente provocando daño celular. De este modo se desea la inhibición de la ruta alternativa.
La hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) es un trastorno no maligno, hematológico que se caracteriza por la expansión de células madre hematopoyéticas y las células sanguíneas maduras de progenie que son deficientes en algunas proteínas de la superficie. Los eritrocitos PNH no son capaces de modular su activación del Complemento de la superficie, lo que conduce a la característica típica de PNH, la activación crónica del Complemento mediada por anemia intravascular. En la actualidad, solo un producto, el eculizumab anticuerpo monoclonal anti-C5 , se ha aprobado en los E.U.A. para el tratamiento de la PNH. Sin embargo, muchos de los pacientes tratados con eculizumab siguen siendo anémicos, y muchos pacientes continúan requiriendo transfusiones de sangre. Además, el tratamiento con eculizumab requiere inyecciones intravenosas toda la vida. Por lo tanto, existe una necesidad no satisfecha de desarrollar nuevos inhibidores de la ruta del Complemento.
Otros trastornos que se han relacionado con la cascada del Complemento incluyen el síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS), el síndrome urémico hemolítico (HUS), el aneurisma aórtico abdominal, las complicaciones de la hemodiálisis, la anemia hemolítica o hemodiálisis, la neuromielitis (NMO), la miastenia grave (MG), enfermedad del hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), inflamación del hígado, cirrosis, insuficiencia hepática, dermatomiositis y esclerosis lateral amiotrófica.
Si bien se han hecho intentos iniciales para desarrollar inhibidores del Factor B, actualmente no hay inhibidores del Factor B de molécula pequeña en los ensayos clínicos. Los ejemplos de inhibidores del Factor B se describen en las siguientes descripciones: La publicación de la patente WO2 0 0 8 / 1 0 6 6 4 4 de Advanced Vision Therapies Inc. titulada "Tratamiento de enfermedades caracterizadas por la inflamación"; Publicación de patente de Wellstate Immunotherapeutics llc WO2 0 1 2 / 1 5 1 4 6 8 titulada "Análogos del Factor B del Complemento y sus usos"; la publicación de patente de la Universidad William Marsh Rice WO2014/035876 titulada "Composiciones y métodos del Factor B del Complemento inactivado por calor"; Musc. Fundación para la publicación de patentes de Investigación y Desarrollo US1999/023485 titulada "Factor de bloqueo b para tratar la enfermedad inmunitaria mediada por complemento"; y la publicación de patente de Novartis WO2013/192345 y US2015/126592 titulada “Moduladores de la ruta del Complemento y usos de los mismos”. Se describen inhibidores adicionales del Factor B en las publicaciones de patente de Novartis WO2015/066241, US2016/311779, WO2015/009616, US2016/152605, WO2014/143638, y US2016/024079. Otro ejemplo de los inhibidores del Factor B es la publicación de patente WO2015/038939 de IONiS Pharmaceuticals Inc. titulada "Moduladores del factor del Complemento B". Los ejemplos de patentes concedidas que cubren los inhibidores del Factor B incluyen los documentos US 9.452.990; Us 9.676.728; US 9.682.968; y US 9.475.806. El documento US 2016/0152605 A1 desvela derivados de piperidinil-indol inhibidores del factor B del complemento y sus usos.
Dada la amplia variedad de trastornos médicos causados por respuestas inmunitarias o inflamatorias perjudiciales, se necesitan nuevos usos y compuestos para el tratamiento médico.
Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que actúen como inhibidores del Factor B del Complemento para el tratamiento de trastornos en un hospedador, incluido un ser humano, asociados con la regulación errónea de la cascada del Complemento, o con el resultado no deseado de la cascada del Complemento que realiza su función normal.
Sumario
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. La presente invención proporciona un compuesto seleccionado de:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención se refiere a un compuesto activo de Fórmula III o Fórmula IV o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la Fórmula III y la Fórmula IV contienen un indol sustituido. En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición, como se describe en el presente documento, se usa para tratar un trastorno médico que es una afección inflamatoria o inmunitaria, un trastorno mediado por la cascada del Complemento (que incluye una cascada disfuncional), un trastorno o anomalía de una célula que afecta adversamente a la capacidad de la célula para participar o responder a la actividad normal del Complemento, o una respuesta no deseada mediada por el complemento a un tratamiento médico, como una cirugía u otro procedimiento médico o una administración de medicamentos farmacéuticos o biofarmacéuticos, una transfusión de sangre, u otra administración alogénica de tejidos o fluidos.
Estos compuestos pueden usarse para tratar tal afección en un hospedador que lo necesite, típicamente un ser humano. En una modalidad, el compuesto activo actúa como un inhibidor de la cascada del Factor B del Complemento. En otra modalidad, se proporciona Fórmula III o Fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para el tratamiento de dicho trastorno, como se describe con más detalle a continuación.
La divulgación proporciona un compuesto de Fórmula III:
F
r E
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo isotópico o isómero aislado del mismo opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable; donde:
D se selecciona de: D1 y D2;
E se selecciona de: E1 y E2;
F se selecciona de: F1 y F2;
en donde al menos uno de D, E, o F se selecciona de: D2, E2, o F2 respectivamente;
D1 es
Figure imgf000005_0001
en donde cada hidrógeno de D2 se reemplaza opcionalmente por un sustituyente seleccionado de R55 y R62;
R51 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, haloalcoxi, -Salquilo, -S(O)alquilo, -S(O)2alquilo, -CH2NHC(O)alquilo, y -OCH2C(O)R57;
R52 se selecciona de alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, o halógeno;
R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, -CH2C(O)R57, arilo, heteroarilo, en donde el grupo arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con grupos alquilo, y en donde los grupos alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con hidroxi;
E1 es
Figure imgf000006_0001
sustituido con 0 o 1 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi y cianometilo;
F2 se selecciona de
Figure imgf000006_0002
en donde cada F2 se sustituye opcionalmente con 1 , 2 , 3 , o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R55 y R62;
R54 es hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo;
R55 es -C(O)R58, -CH2C(O)R58, R59, -C(O)NHSO2alquilo, -SO2NR25C(O)alquilo, -SO2N(R25)2, -SO2alquilo, ciano, halógeno, hidroxialquilo, y heteroarilo;
m es independientemente 0 , 1 , o 2 ;
n es 0 , 1 , 2 , 3 , o 4.
R25 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-C4;
R56 se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, hidroxi, -N(R25)2, alquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, o alcoxi;
o C(R56)2, tomado en combinación, forma un carbociclo espirocíclico que tiene 3 , 4 , 5 , o 6 átomos del anillo;
R57 es hidroxi, alcoxi, o -N(R25)2;
R58 es hidroxi, alcoxi, -N(R25)2, o heterociclo, en donde cada R58 diferente de hidroxi se sustituye opcionalmente con halógeno, hidroxi, o alquilo;
R59 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo;
R60 es halógeno;
R61 se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N(R25)2, alquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, o alcoxi;
R62 se selecciona de
Figure imgf000006_0003
en una modalidad alternativa R62 es -C(O)NR25OR25;
R63 y R64 se seleccionan independientemente en cada caso de hidrógeno, hidroxilo, ciano, amino, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilalquilo, (fenil)alquilo de C0-C4, -alquilo de C1-C4OC(O)Oalquilo de C1-C6, -alquilo de C1-C4OC(O)alquilo de C1-C6, -alquilo de C1-C4C(O)Oalquilo de C1-C6, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo; y
R65 se selecciona independientemente en cada caso de hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, cicloalquilalquilo-, arilo, arilalquilo, -O-arilalquilo, -O-arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, O-heteroarilo, O-heterociclo, -N(R25)2.
En una modalidad adicional el compuesto de Fórmula III es:
Figure imgf000007_0001
En una modalidad adicional el compuesto de Fórmula III es:
Figure imgf000007_0002
En una modalidad adicional el compuesto de Fórmula III es:
Figure imgf000007_0003
En una modalidad adicional el compuesto de Fórmula III se selecciona de:
Figure imgf000007_0004
La divulgación también proporciona un compuesto de Fórmula IV:
Figure imgf000007_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo isotópico o isómero aislado del mismo opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable; donde:
D se selecciona de: D1 y D2;
E se selecciona de: E1 y E2;
D1 es
Figure imgf000008_0001
en donde cada hidrógeno de D2 se reemplaza opcionalmente por un sustituyente seleccionado de R55 y R62;
R51 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, haloalcoxi, -Salquilo, -S(O)alquilo, -S(O)2alquilo, -CH2NHC(O)alquilo, y -OCH2C(O)R57;
R52 se selecciona de alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, o halógeno;
R53 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, -CH2C(O)R57, arilo, heteroarilo, en donde el grupo arilo y heteroarilo se sustituye opcionalmente con grupos alquilo, y en donde los grupos alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con hidroxi;
E1 es
Figure imgf000008_0002
un grupo heteroarilo con un sustituyente R66, y un grupo arilo con un sustituyente R66;
en donde cada F2 se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de R66, R62, y R55;
R54 es hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo;
R55 es -C(O)R58, -CH2C(O)R58, R59, -C(O)NHSO2alquilo, -SO2NR25C(O)alquilo, -SO2N(R25)2, -SO2alquilo, ciano, halógeno, hidroxialquilo, y heteroarilo;
R56 se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, hidroxi, -N(R25)2, alquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, o alcoxi;
o C(R56)2, tomado en combinación, forma un carbociclo espirocíclico que tiene 3, 4, 5, o 6 átomos del anillo;
R66 es -PO(OR69)2, -P(O)OR69R69, -SO2OR69, C(O)CR70SO2R69, -SO2NHSO2R69, -SO2NHSO2alquilo de C1-C3 sustituido con 1,2, 3, 4, o 5 átomos de flúor, C(O)NHOR69, C(O)N(OR69)R69, C(O)NHCN, C(O)NHR71, -SR71, -S(O)R71, -SO2R71, -N(OR69)C(O)alquilo, -NHC(O)NHSO2R69, un heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno y 0 o 1 átomos de oxígeno sustituidos con 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R68, o un cicloalquilo de 4 o 5 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R68;
m es independientemente 0, 1, o 2;
n es 0, 1, 2, 3, o 4.
R25 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-C4;
R57 es hidroxi, alcoxi, o -N(R25)2;
R60 es halógeno;
R61 se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N(R25)2, alquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, y alcoxi;
R62 se selecciona de
Figure imgf000009_0001
P(O)R65R65, y SF5 ;
R63 y R64 se seleccionan independientemente en cada caso de hidrógeno, hidroxi, ciano, amino, alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalquilalquilo, (fenil)alquilo de C0-C4, -alquilo de C1-C4OC(O)Oalquilo de C1-C6, -alquilo de C1-C4OC(O)alquilo de C1-C6, -alquilo de C1-C4C(O)Oalquilo de C1-C6, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterocicloalquilo;
R65 se selecciona independientemente en cada caso de hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquilo, cicloalquilalquilo-, arilo, arilalquilo, -O-arilalquilo, -O-arilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, O-heteroarilo, O-heterociclo, y -N(R25)2;
R68 se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, halógeno, hidroxi, -N(R25)2, alquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, y alcoxi;
R69 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-C4, arilo, y heteroarilo;
R70 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo, y C(O)OR25; y
R71 se selecciona de cicloalquilalquilo-, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo.
También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o sal de Fórmula III o Fórmula IV junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, el trastorno está asociado con la ruta alternativa de cascada del Complemento. En otra modalidad más, el trastorno está asociado con la ruta clásica del Complemento. En una modalidad adicional, el trastorno está asociado con la ruta de la lectina del Complemento. Alternativamente, el compuesto activo o su sal puede actuar a través de un mecanismo de acción diferente al de la cascada del Complemento, o en particular como un inhibidor del Factor B del Complemento, para tratar el trastorno descrito en el presente documento.
En una modalidad, se proporciona Fórmula III o Fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para el tratamiento de la hemoglobinuria nocturna paroxística (PNH). En otra modalidad, se proporciona Fórmula III o Fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) húmeda o seca en un hospedador. En otra modalidad, se proporciona Fórmula III o Fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para el tratamiento de la artritis reumatoide en un hospedador. En otra modalidad, se proporciona Fórmula III o Fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un hospedador.
En otras modalidades, un compuesto activo o su sal como se describe en el presente documento se puede usar para tratar la enfermedad del hígado graso y las afecciones derivadas de la enfermedad del hígado graso, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la inflamación del hígado, la cirrosis y la insuficiencia hepática, la dermatomiositis o esclerosis lateral amiotrófica.
El compuesto activo o su sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo como se describe en el presente documento también es útil para la administración en combinación o alternancia con un segundo agente farmacéutico para uso en la mejora o reducción de un efecto secundario del segundo agente farmacéutico. Por ejemplo, en una modalidad, el compuesto activo se puede usar en combinación con una terapia de transferencia celular adoptiva para reducir una respuesta inflamatoria asociada con dicha terapia, por ejemplo, una respuesta mediada por citoquinas como el síndrome de respuesta de citoquinas. En otra modalidad, la terapia de transferencia de células adoptiva es una célula T receptora de antígeno quimérico (CAR T) o una célula dendrítica utilizada para tratar un tumor sólido o hematológico, por ejemplo, un cáncer hematológico relacionado con células B. En otra modalidad, el tumor hematológico o sólido es la leucemia linfoblástica aguda (ALL), la leucemia mieloide aguda (AML), el linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica (CLL), el cáncer pancreático, el glioblastoma o un cáncer que exprese CD19. En otra modalidad, la respuesta inflamatoria asociada es una respuesta mediada por citoquinas. Se proporciona otra modalidad que incluye la administración de una cantidad eficaz de un compuesto activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable a un hospedador para tratar un trastorno ocular, pulmonar, gastrointestinal u otro que pueda beneficiarse de la administración tópica o entrega local.
Cualquiera de los compuestos descritos en este documento se puede administrar al ojo en cualquier forma de administración deseada, incluyendo ruta intravítrea, intraestromal, intracameral, sub-tenon, sub-retinal, retro-bulbar, peribulbar, supracoroidea, conjuntival, subconjuntival, episcleral, yuxtaescleral posterior, circuncorneal e inyecciones del conducto lagrimal, o a través de moco, mucina o barrera mucosa, de forma inmediata o controlada.
En otras modalidades de la invención, un compuesto activo proporcionado en el presente documento se puede usar para tratar o prevenir un trastorno en un hospedador mediado por el Factor B del Complemento, o por una cantidad excesiva o perjudicial de complejo C3(H2O)b en la ruta del Complemento. Como ejemplos, la invención incluye métodos para tratar o prevenir trastornos asociados al Complemento que son inducidos por interacciones anticuerpoantígeno, un componente de un trastorno inmunitario o autoinmunitario o por una lesión isquémica. La invención también proporciona métodos para disminuir la inflamación o una respuesta inmunitaria, incluida una respuesta autoinmunitaria, donde está mediada o afectada por el Factor B del Complemento.
La presente invención incluye por lo tanto al menos las siguientes características:
(i) un compuesto de Fórmula III o Fórmula IV o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno enumerado en los métodos de tratamiento que incluyen, entre otros, el desarrollo de una enfermedad del hígado graso y afecciones derivadas de la enfermedad del hígado graso, como esteatohepatitis no alcohólica (NASH), inflamación del hígado, cirrosis o insuficiencia hepática; dermatomiositis; la esclerosis lateral amiotrófica; citoquinas o reacciones inflamatorias en respuesta a productos bioterapéuticos (por ejemplo, terapia con células T c A r ); hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), artritis reumatoide, esclerosis múltiple, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), degeneración de la retina, otras enfermedades oftálmicas (por ejemplo, atrofia geográfica), una enfermedad respiratoria o una enfermedad cardiovascular;
(ii) una composición farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula III o Fórmula IV o su sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo farmacéuticamente aceptable;
(iii) un compuesto de Fórmula III o Fórmula IV o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno mediado por la ruta del Complemento y, por ejemplo, el Factor B en cascada;
(iv) uso de un compuesto de Fórmula III o Fórmula IV, como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno enumerado en los métodos de tratamiento, que incluyen, entre otros, el desarrollo de enfermedad del hígado graso y afecciones derivadas de la enfermedad del hígado graso, como la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), inflamación del hígado, cirrosis, insuficiencia hepática; dermatomiositis; la esclerosis lateral amiotrófica; citoquinas o reacciones inflamatorias en respuesta a productos bioterapéuticos (por ejemplo, terapia con células T CAR); hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), artritis reumatoide, esclerosis múltiple, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), degeneración de la retina, otras enfermedades oftálmicas (por ejemplo, atrofia geográfica), una enfermedad respiratoria o una enfermedad cardiovascular;
(v) un procedimiento para fabricar un medicamento destinado al uso terapéutico para tratar o prevenir un trastorno enumerado en los métodos de tratamiento, o en general para tratar o prevenir trastornos mediados por el Factor B de cascada del Complemento, caracterizado porque un compuesto de Fórmula III o Fórmula IV o una modalidad del compuesto activo se utiliza en la fabricación;
(vi) un compuesto de Fórmula III o Fórmula IV o una sal del mismo como se describe aquí en forma sustancialmente pura (por ejemplo, al menos 90 o 95%):
(vii) un compuesto de Fórmula III o Fórmula IV como se describe en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de un trastorno médico que es una afección inflamatoria o inmunitaria, un trastorno mediado por la cascada del Complemento (incluyendo una cascada disfuncional), un trastorno o anomalía de una célula que afecta adversamente a la capacidad de la célula para participar o responder a la actividad normal del Complemento, o una respuesta no deseada mediada por el complemento a un tratamiento médico, como una cirugía u otro tipo de procedimiento médico o una administración de medicamentos farmacéuticos o biofarmacéuticos, una transfusión de sangre u otro tejido alogénico o administración de fluidos.
Descripción detallada
I. Terminología
Los compuestos se describen usando la nomenclatura estándar. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
Los compuestos en cualquiera de las fórmulas descritas en el presente documento incluyen racematos, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, tautómeros, N-óxidos, isómeros; como los rotámeros, como si cada uno está descrito específicamente.
Los términos "un" y "una" no denotan una limitación de cantidad, sino más bien denotan la presencia de por lo menos uno del artículo de referencia. El término "o" significa "y/o". La recitación de los intervalos de valores solo tiene la intención de servir como un método de notación abreviada de referirse individualmente a cada valor separado cae dentro del intervalo, salvo que se indique lo contrario en el presente, y cada valor separado es incorporado en la especificación como si se indicara individualmente en el presente. Los puntos finales de todos los intervalos se incluyen dentro del intervalo y son combinables de forma independiente. Todos los métodos descritos en este documento se pueden realizar en un orden adecuado a menos que se indique lo contrario en este documento o se contradiga claramente de otra manera por el contexto. El uso de ejemplos, o lenguaje ilustrativo (por ejemplo, "tal como"), está destinado únicamente a ilustrar mejor la invención y no supone una limitación en el alcance de la invención a menos que se reclame lo contrario. A menos que se defina lo contrario, los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por una persona con experiencia en la técnica a la que pertenece esta invención.
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula III y Fórmula IV con al menos una sustitución isotópica deseada de un átomo, en una cantidad por encima de la abundancia natural del isótopo, es decir, enriquecida. Los isótopos son átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa, es decir, el mismo número de protones pero un número diferente de neutrones.
Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36CI, y 125I, respectivamente. En una modalidad, compuestos marcados isotópicamente pueden ser utilizados en estudios metabólicos (con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), detección o técnicas de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) incluyendo ensayos de distribución en tejido de sustrato o fármaco, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos más abajo sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.
A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno, por ejemplo, deuterio (2H) y tritio (3H) se pueden usar en cualquier lugar en estructuras descritas que consigan el resultado deseado. Alternativamente o además, se pueden usar isótopos de carbono, por ejemplo, 13C y 14C. En una modalidad, la sustitución isotópica es de hidrógeno por deuterio en uno o más lugares de la molécula para mejorar el rendimiento del fármaco, por ejemplo, la farmacodinámica, farmacocinética, biodistribución, la semivida, estabilidad, AUC, Tmax, Cmax, etc. Por ejemplo, el deuterio se puede enlazar a carbono en una ubicación de la rotura del enlace durante el metabolismo (un efecto isotópico cinético a-deuterio) o junto a o cerca del sitio de la rotura del enlace (un efecto isotópico cinético p-deuterio).
Las sustituciones isotópicas, por ejemplo, sustituciones de deuterio, pueden ser parcial o completa. La sustitución parcial de deuterio significa que al menos un hidrógeno está sustituido con deuterio. En ciertas modalidades, el isótopo es 90, 95 o 99% o más enriquecido en un isótopo en cualquier ubicación de interés. En una modalidad, el deuterio es 90, 95 o 99% enriquecido en un lugar deseado. A menos que se indique lo contrario, el enriquecimiento en cualquier punto está por encima de la abundancia natural y suficiente para alterar una propiedad detectable del fármaco en un ser humano.
En una modalidad, la sustitución de un átomo de deuterio por un átomo de hidrógeno se puede proporcionar en cualquiera de A, C, L o B. En una modalidad, la sustitución de un átomo de deuterio por un átomo de hidrógeno se produce dentro de un grupo R seleccionado de cualquiera de R1, R2 , R3 , R4, R5 , R6, R7 , R8 , R9 , R10, R11, R12, R13, R14, R15 r 16 r 19 r 20 r 21 r 22 r 23 r 24 r 25 r 26 r 27 r 28 r 29 r30 R101 r 102 r 114 r 115 r 116 r 117 r 118 r 119 r 120 r 150 y R152. Por ejemplo, cuando cualquiera de los grupos R es, o contiene, por ejemplo, mediante sustitución, metilo, etilo o metoxi, el radical alquilo puede ser opcionalmente deuterado (en realizaciones no limitativas, CDH2, CD2H, CD3, CH2CD3, CD2CD3, CHDCH2D, CH2CD3, CHDCHD2, OCDH2, OCD2H, u OCD3 etc.). En ciertas otras modalidades, cuando dos sustituyentes se combinan para formar un ciclo, los carbonos no sustituidos pueden ser opcionalmente deuterados.
El compuesto de la presente invención puede formar un solvato con solventes (incluyendo el agua). Por lo tanto, en una modalidad, la invención incluye una forma solvatada del compuesto activo. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluyendo una sal de los mismos) con una o más moléculas de solvente. Ejemplos no limitativos de solventes son agua, etanol, sulfóxido de dimetilo, acetona y otros solventes orgánicos comunes. El término "hidrato" se refiere a un complejo molecular que comprende un compuesto de la invención y agua. Solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el solvente puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO. Un solvato puede estar en una forma líquida o sólida.
Un guion ("-") que no está entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -(C=O)NH2 está unido a través de carbono del grupo ceto (C=O).
El término "sustituido", como se usa en este documento, significa que uno o más hidrógenos en el átomo o grupo designado se reemplazan con un radical seleccionado del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado y el compuesto resultante sea estable. Por ejemplo, cuando el sustituyente es oxo (es decir, =O), entonces se reemplazan dos hidrógenos en el átomo. Por ejemplo, un grupo piridilo sustituido por oxo es una piridona. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones tienen como resultado compuestos estables o intermediarios sintéticos útiles.
Un compuesto activo estable se refiere a un compuesto que puede ser aislado y se puede formular en una forma de dosificación con una vida útil de al menos un mes. Un intermedio o precursor de manufactura estable para un compuesto activo es estable si no se degrada dentro del período necesario para la reacción u otro uso. Una porción o grupo sustituyente estable es uno que no se degrada, reacciona o se deshace dentro del período necesario para usarse. Ejemplos no limitativos de porciones inestables son aquellos que combinan heteroátomos en un orden inestable, como se sabe típicamente y es identificable para aquellos expertos en la técnica.
Cuando un grupo puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido, no está sustituido a menos que se especifique. Los sustituyentes opcionales incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, halógeno (que puede ser independientemente F, Cl, Br o I); amino; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo (tal como un grupo alcanoílo de C2-C6); carboxamida; alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi tal como fenoxi; alquiltio incluyendo aquellos que tienen uno o más enlaces tioéter; alquilsulfinilo; grupos alquilsulfonilo que incluyen aquellos que tienen uno o más enlaces sulfonilo; grupos sulfonamida que incluyen aquellos que tienen uno o más enlaces sulfonilo; sulfanilamida; fosfato; fosfonato; grupos aminoalquilo que incluyen grupos que tienen uno o más átomos de N; arilo (por ejemplo, fenilo, bifenilo, naftilo o similares, cada anillo aromático sustituido o no sustituido); arilalquilo que tiene, por ejemplo, de 1 a 3 anillos separados o fusionados y de 6 a aproximadamente 14 o 18 átomos de carbono del anillo, siendo bencilo un grupo arilalquilo ejemplar; arilalcoxi, por ejemplo, que tiene 1 a 3 anillos separados o fusionados con benciloxi que es un grupo arilalcoxi ejemplar; o un grupo heterocíclico saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 3 anillos separados o fusionados con uno o más átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno, por ejemplo cumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y pirrolidinilo. Tales grupos heterocíclicos pueden estar además sustituidos, por ejemplo, con hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno y amino. En ciertas modalidades “opcionalmente sustituido” incluye uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -CHO, -COOH, alquilo de C1-C6 , alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, -alcoxi de C1-C6, alcanoílo de C2-C6, alquiléster de C1-C6, (mono- y dialquilamino de C1-C6)alquilo de C0-C2, haloalquilo de C1-C2, hidroxialquilo de C1-C6, carboxamida, éster, carbamato, urea, sulfonamida, -alquilo de C1-C6(heterociclilo), -alquilo de C1-C6(heteroarilo), -alquilo de C1-C6(cicloalquilo de C3-C7), -Oalquilo de C1-C6(cicloalquilo de C3-C7), B(OH)2, fosfato, fosfonato y haloalcoxi de C1-C2.
"Alquilo" es una cadena lineal o ramificada del grupo hidrocarburo alifático saturado. En una modalidad, el grupo alquilo contiene de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más generalmente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. En una modalidad, el alquilo contiene de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el alquilo es C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5 o C1-C6. Los intervalos especificados en la presente descripción indican un grupo alquilo que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente. Por ejemplo, el término alquilo de C1-C6 como se usa en este documento indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene entre 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y se pretende que signifique que cada uno de estos se describe como una especie independiente. Por ejemplo, el término alquilo de C1-C4 como se usa en este documento indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono y se pretende que signifique que cada uno de estos se describe como una especie independiente. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tbutilo, n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-metilpentano, 3-metilpentano, 2,2-dimetilbutano y 2,3-dimetilbutano. En una modalidad alternativa, el grupo alquilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En una modalidad alternativa, se puede usar trimetilsililo en lugar de t-butilo.
En una modalidad alternativa, cuando se utiliza un término que incluye “alc” entonces “cicloalquilo” o “carbocíclico” se puede considerar parte de la definición, a menos que sea excluido de manera clara en el contexto. Por ejemplo, y sin limitación, se puede considerar que los términos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcanoílo, haloalquilo, aminoalquilo, etc. incluyen las formas cíclicas de alquilo, a menos que el contexto lo excluya de forma inequívoca.
"Alquenilo" es un grupo hidrocarburo alifático de cadena ramificada o lineal que tiene uno o más dobles enlaces de carbono-carbono que pueden ocurrir en un punto estable a lo largo de la cadena. Son ejemplos no limitantes alquenilo de C2-C8, alquenilo de C2-C6 y alquenilo de C2-C4. Los intervalos especificados en la presente descripción indican un grupo alquenilo que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente, como se describe anteriormente para el radical alquilo. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo y propenilo. En una modalidad alternativa, el grupo alquenilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente.
"Alquinilo" es un grupo hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más triples enlaces carbonocarbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, por ejemplo, alquinilo de C2-C8 o alquinilo de C2-C6. Los intervalos especificados en la presente descripción indican un grupo alquinilo que tiene cada miembro del intervalo descrito como una especie independiente, como se describe anteriormente para el radical alquilo. Los ejemplos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo. En una modalidad alternativa, el grupo alquinilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente.
"Alcoxi" es un grupo alquilo como se definió anteriormente unido covalentemente a través de un puente de oxígeno (­ O-). Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, 2-butoxi, tbutoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3-metilpentoxi. Del mismo modo un grupo "alquiltio" o "tioalquilo" es un grupo alquilo como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos covalentemente a través de un puente de azufre (-S-). En una modalidad alternativa, el grupo alcoxi está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En una modalidad alternativa, el grupo tioalquilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente.
"Alcanoílo" es un grupo alquilo como se definió anteriormente unido covalentemente a través de un puente de carbonilo (C=O). El carbono del carbonilo está incluido en el número de carbonos, es decir alcanoílo de C2 es un grupo CH3(C=O)-. En una modalidad alternativa, el grupo alcanoílo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente.
"Alquiléster" es un grupo alquilo tal como se define en el presente documento unido covalentemente a través de un enlace éster. El enlace éster puede estar en cualquier orientación, por ejemplo, un grupo de la fórmula -O(C=O)alquilo o un grupo de la fórmula -(C=O)Oalquilo.
“Amino” es -NH2.
“Amida” o “carboxamida” es -C(O)NRaRb en donde Ra y Rb cada uno es seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo, por ejemplo, alquilo de C1-C6, alquenilo, por ejemplo, alquenilo de C2-C6, alquinilo, por ejemplo, alquinilo de C2-C6, -alquilo de C0-C4(cicloalquilo de C3-C7), -alquilo de C0-C4(heterocicloalquilo de C3-C7), -alquilo de C0-C4(arilo), y -alquilo de C0-C4(heteroarilo); o junto con el nitrógeno al que se unen, Ra y Rb pueden formar un anillo heterocíclico de C3-C7. En una modalidad alternativa, los grupos Ra y Rb están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente como se describe anteriormente.
Como se usa en este documento, “carbociclilo”, “carbocíclico”, “carbociclo” o “cicloalquilo” es un grupo saturado o parcialmente insaturado (es decir, no aromático) que contiene todos los átomos del anillo de carbono y de 3 a 14 átomos de carbono del anillo (“carbociclilo de C3-14”) y cero heteroátomos en el sistema de anillo no aromático. En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 10 átomos de carbono del anillo (“carbociclilo de C3-10”). En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 9 átomos de carbono del anillo (“carbociclilo de C3-9”). En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo (“carbociclilo de C3-8”). En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono del anillo (“carbociclilo de C3-7”). En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono del anillo (“carbociclilo de C3-6”). En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene de 4 a 6 átomos de carbono del anillo (“carbociclilo de C4-6”). En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono del anillo (“cabociclilo de C5-6”). En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono del anillo (“carbociclilo de C5-10”). Grupos carbociclilo de C3-6 ejemplares incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6), y similares. Grupos carbociclilo ejemplares de C3-8 incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo de C3-6 antes mencionados así como el cicloheptilo (C7), cicloheptenilo (C7), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatrienilo (C7), ciclooctilo (C8), ciclooctenilo (C8), y similares. Los grupos carbociclilo de C3-10 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo de C3-8 antes mencionados así como ciclononilo (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecilo (C10), ciclodecenilo (C10), y lo similar. Como ilustran los ejemplos a continuación, en ciertas modalidades, el grupo carbociclilo puede estar saturado o puede contener uno o más enlaces dobles o triples de carbono-carbono. En una modalidad alternativa, “Carbociclilo" también incluye los sistemas del anillo en donde el anillo carbociclilo, según lo definido anteriormente, se fusiona con uno o más grupos heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde el punto de unión es en el anillo carbociclilo, y en tales casos, el número de carbonos continúa designando el número de carbonos en el sistema de anillo carbocíclico. En una modalidad alternativa, cada instancia de carbociclo es opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo carbociclilo es un carbociclilo de C3-14 no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo carbociclilo es un carbociclilo de C3-14 sustituido.
"Cicloalquilalquilo" es un cicloalquilo como se define en este documento unido a través de un grupo alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilalquilo incluyen:
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"Haloalquilo" indica grupos alquilo tanto ramificados como de cadena recta sustituidos con 1 o más átomos de halógeno, hasta el número máximo admisible de átomos de halógeno. Ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, monofluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo, y pentafluoroetilo.
"Haloalcoxi" indica un grupo haloalquilo como se define aquí unido a través de un puente de oxígeno (oxígeno de un radical alcohol).
"Alcoxialquilo" es un grupo alquilo como se describió anteriormente, sustituido con al menos un sustituyente hidroxilo. "Aminoalquilo" es un grupo alquilo como se describió anteriormente, sustituido con al menos un sustituyente amino. "Halo" o "halógeno" indica independientemente cualquiera de fluoro, cloro, bromo o yodo.
Como se usa aquí, “arilo” se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) 4n+2 (por ejemplo, que tiene 6, 10, o 14 electrones n compartidos en un arreglo cíclico) que tiene 6-14 átomos de carbono del anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema de anillo aromático (“arilo de C6-14”). En algunas modalidades, un grupo arilo tiene 6 átomos de carbono del anillo (“arilo de C6”; por ejemplo, fenilo). En algunas modalidades, un grupo arilo tiene 10 átomos de carbono del anillo ("arilo de C10"; por ejemplo, naftilo tales como 1 —naftilo y 2-naftilo). En algunas modalidades, un grupo arilo tiene 14 átomos de carbono del anillo (“arilo de C14”; por ejemplo, antracilo). "Arilo" también incluye sistemas de anillo en donde el anillo arilo, según lo definido anteriormente, se fusiona con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo, en donde el radical o punto de unión está en el anillo arilo, y en tales casos, el número de átomos de carbono sigue designando el número de átomos de carbono en el sistema del anillo de arilo. El uno o más grupos de carbociclilo o heterociclilo fusionados pueden ser grupos de carbociclilo o heterocicliclo saturados o parcialmente saturados de 4 a 7 o 5 a 7 miembros que contienen opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, silicio y boro, para formar, por ejemplo, un grupo de 3,4-metilenedioxifenilo. En una modalidad, los grupos arilo son colgantes. Un ejemplo de un anillo colgante es un grupo fenilo sustituido con un grupo fenilo. En una modalidad alternativa, el grupo arilo está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente. En ciertas modalidades, el grupo arilo es arilo de C6-14 no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo arilo es arilo de C6-14 sustituido.
“Arilalquilo” es un grupo arilo como se definió en la presente unido a través de un grupo alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos arilalquilo incluyen:
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“Ariloxi” es un grupo arilo como se definió en la presente unido a través de un enlazador -O-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi incluyen:
Figure imgf000015_0001
El término "heterociclo" o "anillo heterocíclico", como se usa aquí, se refiere a un radical cíclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, que tiene uno o más enlaces dobles y/o triples dentro del anillo sin aromaticidad) de 3 a aproximadamente 12, y más típicamente 3, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de anillo en los cuales al menos un átomo de anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, silicio y boro, siendo los átomos de anillo restantes el carbono, donde uno o más átomos del anillo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos anteriormente. Un heterociclo puede ser un monociclo con 3 a 7 miembros en el anillo (2 a 6 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, silicio y boro) o un biciclo con 6 a 10 miembros en el anillo (4 a 9 átomos de carbono y 1 a 6 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, silicio y boro, por ejemplo: un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6]. En una modalidad, el único heteroátomo es nitrógeno. En una modalidad, el único heteroátomo es oxígeno. En una modalidad, el único heteroátomo es azufre, boro o silicio. Los heterociclos se describen en Paquette, Leo A.; “Principies of Modern Heterocyclic Chemistry” (W. A. Benjamin, Nueva York, 1968), particularmente capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 al presente), en particular volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, piperidonilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octano, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]octano, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1 ]heptano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]heptano, 3-azabicico[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo, ureas N-piridilo, y pirrolopirimidina. Los radicales espiro también se incluyen dentro del alcance de esta definición. Los ejemplos de un grupo heterocíclico en donde 1 o 2 átomos de carbono en el anillo están sustituidos con radicales oxo (=O) son pirimidinonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. En una modalidad alternativa, los grupos heterociclo en el presente documento están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
"Heterocicloalquilo" es un grupo heterociclo como se define aquí unido a través de un grupo alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos hetrocicloalquilo incluyen:
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"Heteroarilo" indica un anillo aromático monocíclico estable que contiene de 1 a 3, o en algunas modalidades de 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, silicio y boro con átomos de anillo restantes que son carbono o un sistema bicíclico o tricíclico estable que contiene al menos un anillo aromático de 4 a 7 o de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3, o en algunas modalidades de 1 a 2, heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, silicio y boro siendo los átomos del anillo restantes el carbono. En una modalidad, el único heteroátomo es nitrógeno. En una modalidad, el único heteroátomo es oxígeno. En una modalidad, el único heteroátomo es azufre. Los grupos heteroarilo monocíclicos tienen típicamente de 5 a 7 átomos en el anillo. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo bicíclicos son grupos heteroarilo de 8 a 10 miembros, es decir, grupos que contienen 8 o 10 átomos en el anillo en el que un anillo aromático de 5 a 7 miembros está fusionado a un segundo anillo aromático o no aromático. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede de 1, estos heteroátomos no están adyacentes entre sí. En una modalidad, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es mayor que 2. En otra modalidad, el número total de átomos S y O en el heterociclo aromático no es mayor de 1. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo (incluyendo, por ejemplo, 2-hidroxipiridinilo), imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluyendo, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo), pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, tetrahidrofuranilo, y furopiridinilo. En una modalidad alternativa, los grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
"Heteroarilalquilo" es un grupo heteroarilo como se define en este documento unido a través de un grupo alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilalquilo incluyen:
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El término "mono- y/o di-alquilamino" indica un grupo alquilamino secundario o terciario, en donde los grupos alquilo son grupos alquilo elegidos independientemente, como se define aquí. El punto de unión del grupo alquilamino está en el nitrógeno. Ejemplos de grupos mono- y di-alquilamino incluyen etilamino, dimetilamino y metil-propil-amino.
Una "forma de dosificación" se refiere a una unidad de administración de un agente activo. Ejemplos de formas de dosificación incluyen comprimidos, cápsulas, inyecciones, suspensiones, líquidos, emulsiones, implantes, partículas, esferas, cremas, pomadas, supositorios, formas inhalables, formas transdérmicas, bucales, sublinguales, tópicas, en gel, mucosales, y similares. Una "forma de dosificación" también puede incluir un implante, por ejemplo, un implante óptico.
"Composiciones farmacéuticas" son composiciones que comprenden al menos un agente activo, y al menos otra sustancia, tal como un portador. "Combinaciones farmacéuticas" son combinaciones de al menos dos agentes activos que pueden combinarse en una sola forma de dosificación o se proporcionan juntos en formas de dosificación separadas con instrucciones de que los agentes activos se van a utilizar juntos para tratar cualquier trastorno descrito aquí.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" es un derivado del compuesto descrito en el cual el compuesto parental es modificado al hacer sales de adición de ácido o de base, inorgánicas y orgánicas, no tóxicas, del mismo. Las sales de los presentes compuestos se pueden sintetizar a partir de un compuesto original que contiene un radical básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar por reacción de las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (por ejemplo, Na, Ca, Mg, o hidróxido de K, carbonato, bicarbonato, o similares), o haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo típicamente en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo son típicos, cuando sea posible. Las sales de los presentes compuestos incluyen además solvatos de los compuestos y de las sales de compuestos.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales ácidas convencionales no tóxicas incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC-(CH2)n-COOH en donde n es 0-4, y similares, o se puede utilizar un ácido diferente que produce el mismo contraión. Las listas de sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985).
El término "portador" aplicado a composiciones/combinaciones farmacéuticas de la invención se refiere a un diluyente, excipiente o vehículo con el que se proporciona un compuesto activo.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición/combinación farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo inapropiada para la administración a un hospedador, típicamente un ser humano. En una modalidad, se utiliza un excipiente que es aceptable para uso veterinario.
Un "paciente" u "hospedador" o "sujeto" es un animal humano o no humano que necesita tratamiento o prevención de cualquiera de los trastornos como se describe específicamente en este documento, incluidos, entre otros, la modulación de la ruta del Factor B del Complemento. Típicamente, el hospedador es un ser humano. Un "paciente" u "hospedador" o "sujeto" también se refiere a, por ejemplo, un mamífero, primate (por ejemplo, ser humano), vaca, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata, ratones, peces, aves, pollos, y similares.
“Proporcionar un compuesto con al menos un agente activo adicional” significa que el compuesto y el(los) agente(s) activo(s) adicional(es) se proporciona(n) simultáneamente en una única forma de dosificación, se proporcionan concomitantemente en formas de dosificación separadas, o se proporcionan en formas de dosificación separadas para su administración separadas por cierta cantidad de tiempo que está dentro del tiempo en que tanto el compuesto como el al menos un agente activo adicional están dentro del torrente sanguíneo de un paciente. En ciertas modalidades, no es necesario que el mismo agente de atención médica recete el compuesto y el agente activo adicional para un paciente. En ciertas modalidades, el agente o agentes activos adicionales no necesitan una receta. La administración del compuesto o al menos un agente activo adicional puede ocurrir por cualquier ruta apropiada, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas orales, líquidos orales, inhalación, inyección, supositorios, parenteral, sublingual, bucal, intravenosa, intraaortal, transdérmica, suministro controlado polimérico, suministro controlado no polimérico, nano o micropartículas, liposomas y/o contacto tópico.
Una “cantidad terapéuticamente eficaz” de una composición/combinación farmacéutica de esta invención significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un hospedador, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como una mejora de los síntomas o reducción o disminución de la enfermedad en sí misma. En una modalidad, una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad suficiente para prevenir un aumento significativo o reducirá significativamente el nivel detectable de factor del Complemento B en la sangre, el suero o los tejidos del paciente.
II. Descripción detallada de los compuestos activos
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula III o IV:
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así como las sales y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad, el compuesto es un inhibidor del Factor B del Complemento, y, por lo tanto, se puede usar en una cantidad efectiva para tratar a un hospedador que necesite la modulación del Factor B del Complemento. En otra modalidad, el compuesto actúa a través de un mecanismo distinto a la inhibición del Complemento B para tratar un trastorno descrito en el presente documento en un hospedador, típicamente un ser humano.
Los compuestos que contienen quinazolina publicados anteriormente se describen en las siguientes descripciones: La publicación de patente de Senta Pharmaceuticals Corp. WO2005/112938, titulada “Inhibidores de disal de la producción de IL-12"; publicación de patente de Sumitomo Pharmaceuticals Co. JP2000/281660 titulada "Quinazolinas y productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades alérgicas y trastornos del cartílago"; la publicación de patente de Novartis WO1997/020820 titulada "Compuestos de heteroarilo - moduladores Y5 del subtipo del receptor NPY"; la publicación de patente de Astellas Pharma Inc. WO2005/123697 titulada "Preparación de derivados de quinazolina como controladores de la función de CCR4"; WUXI MChem Pharmatech Co., publicación de patente CN102516232 titulada "Un tipo de inhibidores de molécula pequeña selectivos de ErbB2 y sus aplicaciones"; la publicación de patente de Painceptor Pharma Corp. WO2007/071055 titulada “Composiciones y métodos para modular los canales de iones regulados”; la publicación de patente de Mediolanum Farmaceutici SRL WO1996/02524 titulada “Derivados de fenilcarbamato adecuados para el uso como sustancias anticolinesterasa”; la publicación de patente de Merck WO1997/11698 titulada “Antagonista del receptor adrenérgico alfa 1b”; la publicación de la patente de Recordati Chem Pharm WO2000/67735 titulada "Uso de antagonistas selectivos del receptor adrenérgico alfa 1b para mejorar la disfunción sexual"; la publicación de patente de Chemrx Advanced Technologies WO2001/168615 titulada “Síntesis de quinazolina”.
Ejemplos no limitativos de compuestos que se encuentran dentro de la Fórmula I con variaciones en las variables, por ejemplo, A, C, L y B, se ilustran a continuación. La descripción incluye todas las combinaciones de estas definiciones siempre y cuando resulten los compuestos estables.
III. Preparaciones farmacéuticas
Los compuestos activos descritos en el presente documento pueden administrarse a un hospedador que lo necesite como producto químico puro, pero se administran más típicamente como una composición farmacéutica que incluye una cantidad efectiva para un hospedador, típicamente un ser humano, que necesita tal tratamiento de un compuesto activo como se describe en el presente documento o su sal farmacéuticamente aceptable, análogo isotópico o isómero aislado del mismo. Por lo tanto, en una modalidad, la descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, análogo isotópico o isómero aislado del mismo junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para cualquiera de los usos descritos en el presente documento. La composición farmacéutica puede contener un compuesto o sal como único agente activo o, en una modalidad alternativa, el compuesto y al menos un agente activo adicional.
Una cantidad efectiva de un compuesto activo como se describe aquí, o el compuesto activo descrito aquí en combinación o alternancia con, o precedido por, concomitante con o seguido de otro agente activo, se puede usar en una cantidad suficiente para (a) inhibir la progresión de un trastorno mediado por la ruta del Complemento, que incluye un trastorno inflamatorio, inmunitario, que incluye un trastorno autoinmunitario, relacionado con el Factor B del Complemento; (b) causar una regresión de un trastorno inflamatorio, inmunitario, incluido un trastorno autoinmunitario, relacionado con el Factor B del Complemento; (c) causar una cura de un trastorno inflamatorio, inmunitario, incluido un trastorno autoinmunitario, relacionado con el Factor B del Complemento; o inhibir o prevenir el desarrollo de un trastorno inflamatorio, inmunitario, incluido un trastorno autoinmunitario, o trastorno relacionado con el Factor B del Complemento. Por consiguiente, una cantidad eficaz de un compuesto activo o su sal o composición descrita en el presente documento proporcionará una cantidad suficiente del agente activo que cuando se administra a un paciente proporciona un beneficio clínico.
El proveedor de atención médica determinará la cantidad exacta de compuesto activo o composición farmacéutica descrita en el presente documento para ser administrada al hospedador, típicamente un ser humano, que lo necesite, para lograr el beneficio clínico deseado.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación que contiene de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg del compuesto activo y opcionalmente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg de un agente activo adicional en una forma de dosificación unitaria. Son ejemplos formas de dosificación con al menos aproximadamente 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1250, 1300, 1400, 1500, o 1600 mg de compuesto activo, o su sal. En una modalidad, la forma de dosificación tiene al menos aproximadamente 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 1000 mg, 1200 mg, o 1600 mg de compuesto activo, o su sal. La cantidad de compuesto activo en la forma de dosificación se calcula sin referencia a la sal. La forma de dosificación se puede administrar, por ejemplo, una vez al día (q.d.), dos veces al día (b.i.d.), tres veces al día (t.i.d.), cuatro veces al día (q.i.d.), una vez cada dos días (Q2d), una vez cada tres días (Q3d), según sea necesario, o cualquier esquema de dosificación que proporcione el tratamiento de un trastorno descrito en este documento.
La composición farmacéutica puede incluir, por ejemplo, una relación molar del compuesto activo y un agente activo adicional que logra el resultado deseado. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede contener una relación molar de aproximadamente 0,5:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1 o de aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente 4:1 de un agente activo adicional en combinación con el compuesto activo (agente activo adicional:compuesto activo), o su sal, que se describe aquí. En una modalidad, el agente activo adicional es un agente antiinflamatorio o inmunosupresor. Los compuestos descritos en este documento o utilizados como se describen en este documento pueden administrarse por ruta oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverización, por ruta sublingual, a través del implante, incluido el implante ocular, por ruta transdérmica, por administración bucal, rectalmente, como una solución oftálmica, inyección, incluida la inyección ocular, por ruta intravenosa, intraoral, intracraneal, subdérmica, intraperitoneal, subcutánea, transnasal, sublingual, intratecal o rectal o por otros medios, en formulaciones de dosis unitarias que contengan vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables. Para el suministro ocular, el compuesto puede administrarse, según se desee, por ejemplo, como una solución, suspensión u otra formulación por vía intravítrea, intraestromal, intracameral, sub-tenon, sub-retinal, retrobulbar, peribulbar, supracorodial, subcorodial, inyecciones corodiales, conjuntival, subconjuntival, epiescleral, periocular, transescleral, retrobulbar, yuxtaescleral posterior, circuncorneal o lagrimal, o a través de moco, mucina o barrera mucosa, de forma inmediata o controlada o mediante un dispositivo ocular, inyección, o formulación administrada por ruta tópica, por ejemplo, una solución o suspensión provista como una gota para los ojos.
La composición farmacéutica puede formularse como cualquier forma farmacéuticamente útil, por ejemplo, como un aerosol, una crema, un gel, una cápsula de gel, una píldora, una micropartícula, una nanopartícula, una solución de inyección o infusión, una cápsula, un comprimido, un jarabe, un parche transdérmico, un parche subcutáneo, un polvo seco, una formulación para inhalación, en un dispositivo médico, un supositorio, una formulación bucal o sublingual, una formulación parenteral o una solución o suspensión oftálmica. Algunas formas de dosificación, tales como comprimidos y cápsulas, se subdividen en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado.
Las composiciones farmacéuticas y los métodos de fabricación de tales composiciones, adecuados para la administración tal como se contemplan en el presente documento, son conocidos en la técnica. Ejemplos de técnicas conocidas incluyen, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos 4.983.593, 5.013.557, 5.456.923, 5.576.025, 5.723.269, 5.858.411, 6.254.889, 6.303.148, 6.395.302, 6.497.903, 7.060.296, 7.078.057, 7.404.828, 8.202.912, 8.257.741, 8.263.128, 8.337.899, 8.431.159, 9.028.870, 9.060.938, 9.211.261, 9.265.731, 9.358.478, y 9.387.252.
Las composiciones farmacéuticas contempladas aquí pueden incluir opcionalmente un portador. Los portadores deben ser de una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja para que sean adecuados para la administración al paciente que está siendo tratado. El portador puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos de su propiedad. La cantidad de portador empleado conjuntamente con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria del compuesto. Las clases de portadores incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, agentes reguladores de pH, agentes colorantes, diluyentes, desintegrantes, emulsionantes, rellenos, aromatizantes, emolientes, lubricantes, modificadores de pH, conservantes, estabilizantes, tensioactivos, solubilizantes, agentes de formación de comprimidos y agentes humectantes. Algunos portadores pueden ser listados en más de una clase, por ejemplo, se puede usar aceite vegetal como un lubricante en algunas formulaciones y un diluyente en otras. Los portadores farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen azúcares, almidones, celulosas, tragacanto en polvo, malta, gelatina; talco, y aceites vegetales. Los ejemplos de otros materiales de matriz, cargas o diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, difosfato de calcio y almidón. Los ejemplos de agentes tensioactivos incluyen laurilsulfato de sodio y polisorbato 80. Los ejemplos de agentes complejantes de fármacos o solubilizantes incluyen los polietilenglicoles, cafeína, xanteno, ácido gentísico y ciclodextrinas.
Los ejemplos de desintegrantes incluyen glicolato de almidón sódico, alginato de sodio, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, dióxido de silicio coloidal y croscarmelosa de sodio. Los ejemplos de aglutinantes incluyen metilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón y gomas tales como goma guar y tragacanto. Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio y estearato de calcio. Los ejemplos de modificadores de pH incluyen ácidos tales como ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido aspártico, ácido succínico, ácido fosfórico y similares; bases tales como acetato de sodio, acetato de potasio, óxido de calcio, óxido de magnesio, fosfato trisódico, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, y similares, y reguladores de pH que generalmente comprenden mezclas de ácidos y las sales de dichos ácidos. Se pueden incluir otros agentes activos opcionales en una composición farmacéutica, que no interfiera sustancialmente con la actividad del compuesto de la presente invención.
Adicionalmente, sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o emulsionantes, sustancias reguladoras biológicas, agentes tensioactivos, y similares, pueden estar presentes en dichos vehículos. Un regulador biológico puede ser cualquier solución que sea farmacológicamente aceptable y que proporcione a la formulación el pH deseado, es decir, un pH en el intervalo fisiológicamente aceptable. Los ejemplos de soluciones reguladoras incluyen solución salina, solución salina regulada con fosfato, solución salina regulada con Tris, solución salina regulada de Hank y similares.
Dependiendo del modo de administración deseado, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de formas de dosificación sólidas, semisólidas o líquidas, tales como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, cremas, pomadas, lociones o similares, preferiblemente en forma de dosificación unitaria adecuada para administración única de una dosificación precisa. Las composiciones incluirán una cantidad eficaz del fármaco seleccionado en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y, además, pueden incluir otros agentes farmacéuticos, adyuvantes, diluyentes, reguladores de pH y similares.
Por lo tanto, las composiciones de la descripción pueden administrarse como formulaciones farmacéuticas que incluyen aquellas adecuadas para administración oral (incluyendo bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. La forma preferida de administración es por ruta intravenosa u oral utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de aflicción.
Para las composiciones sólidas, los vehículos sólidos no tóxicos convencionales incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. Las composiciones líquidas administrables farmacéuticamente pueden, por ejemplo, prepararse disolviendo, dispersando y similares, un compuesto activo como se describe en la presente memoria y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un excipiente, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol, y similares, para formar de ese modo una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a administrar también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes reguladores del pH y similares, por ejemplo, acetato sódico, monolaurato de sorbitán, acetato sódico de trietanolamina, oleato de trietanolamina, y similares. Los métodos reales de preparación de tales formas son conocidos, o serán evidentes para los expertos en la técnica; por ejemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences antes mencionado.
En otra modalidad más, es el uso de excipientes potenciadores de la permeación que incluyen polímeros tales como: policationes (quitosán y sus derivados de amonio cuaternario, poli-L-arginina, gelatina aminada); polianiones (N-carboximetil quitosano, ácido poli-acrílico); y polímeros tiolados (carboximetilcelulosa-cisteína, policarbofil-cisteína, quitosán-tiobutilamina, ácido quitosán-tioglicólico, conjugados de quitosán-glutatión).
Para administración oral, la composición generalmente tomará la forma de un comprimido, cápsula, cápsula de gelatina blanda o puede ser una solución, suspensión o jarabe acuoso o no acuoso. Los comprimidos y las cápsulas son formas preferidas de administración oral. Los comprimidos y las cápsulas para uso oral pueden incluir uno o más portadores de uso común tales como lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, se agregan también normalmente. Típicamente, las composiciones de la divulgación se pueden combinar con un vehículo inerte, oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes del maíz, gomas sintéticas y naturales tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, el almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Cuando se usan suspensiones líquidas, el agente activo puede combinarse con cualquier portador inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares y con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden agregar también agentes aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes. Otros componentes opcionales para la incorporación en una formulación oral de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y similares.
Las formulaciones parenterales pueden prepararse en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solubilización o suspensión en líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Preferentemente, las suspensiones inyectables estériles se formulan de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando portadores adecuados, agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión. La formulación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico. Entre los vehículos aceptables y solventes que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se pueden utilizar convencionalmente ésteres grasos, aceites fijos estériles o polioles como solventes o medio de suspensión. Además, la administración parenteral puede implicar el uso de un sistema de liberación lenta o de liberación sostenida de modo que se mantenga un nivel constante de dosificación.
La administración parenteral incluye soluciones intraarticulares, intravenosas, intramusculares, intradérmicas, intraperitoneales y subcutáneas, e incluyen soluciones de inyección estériles isotónicas acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, reguladores de pH, bacteriostatos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del sujeto deseado, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizadores y conservadores. La administración a través de ciertas rutas parenterales puede implicar introducir las formulaciones de la descripción en el cuerpo de un paciente a través de una aguja o un catéter, propulsado por una jeringa estéril o algún otro dispositivo mecánico tal como un sistema de infusión continua. Una formulación proporcionada por la divulgación puede administrarse usando una jeringa, inyector, bomba o cualquier otro dispositivo reconocido en la técnica para administración parenteral.
En ciertas modalidades, la composición farmacéutica para administración incluye además un compuesto o sal de fórmula III o fórmula IV y comprende opcionalmente uno o más de un fosfoglicérido; fosfatidilcolina; dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC); dioleilfosfatidil etanolamina (DOPE); dioleiloxipropiltrietilamonio (DOTMA); dioleoilfosfatidilcolina; colesterol; éster de colesterol; diacilglicerol; diacilglicerolsuccinato; difosfatidilglicerol (DPPG); hexanodecanol; alcohol graso tal como polietilenglicol (PEG); polioxietileno-9-lauril éter; un ácido graso tensioactivo, tal como ácido palmítico o ácido oleico; ácido graso; monoglicérido de ácido graso; diglicérido de ácido graso; amida de ácido graso; glicocolato de sorbitan trioleato (Span®85); monolaurato de sorbitán (Span®20); polisorbato 20 (Tween®20); polisorbato 60 (Tween®60); polisorbato 65 (Tween®65); polisorbato 80 (Tween®80); polisorbato 85 (Tween®85); monoestearato de polioxietileno; surfactina; un poloxómero; un éster de ácido graso de sorbitán, tal como trioleato de sorbitán; lecitina; lisolecitina; fosfatidilserina; fosfatidilinositol; esfingomielina; fosfatidiletanolamina (cefalina); cardiolipina; ácido fosfatídico; cerebrósido; dicetilfosfato; dipalmitoilfosfatidilglicerol; estearilamina; dodecilamina; hexadecilamina; palmitato de acetilo; ricinoleato de glicerol; esterato de hexadecilo; miristato de isopropilo; tiloxapol; poli(etilenglicol)5000-fosfatidiletanolamina; poli(etilenglicol)400-monoestearato; fosfolípido; detergente sintético y/o natural con altas propiedades tensioactivas; desoxicolato; ciclodextrina; sal caotrópica; agente de emparejamiento de iones; glucosa, fructosa, galactosa, ribosa, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa, celulosa, manosa, xilosa, arabinosa, ácido glucorónico, ácido galactorónico, ácido manurónico, glucosamina, galatosamina y ácido neurámico; pululano, celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), hidroxicelulosa (HC), metilcelulosa (MC), dextrano, ciclodextrano, glucógeno, hidroxietilalmidón, carragenanos, glucona, amilosa, quitosano, N,O-carboxilmetilquitosano, algina y ácido algínico, almidón, quitina, insulina, konjac, glucomanano, pustulano, heparina, ácido hialurónico, curdlano y xantano, manitol, sorbitol, xilitol, eritritol, maltitol y lactitol, un polímero plurónico, polietileno, policarbonato (por ejemplo, poli(1,3-dioxan-2-ona)), polianhídrido (por ejemplo, poli(anhídrido sebácico)), polipropilfumerato, poliamida (por ejemplo, policaprolactama), poliacetal, poliéter, poliéster (por ejemplo, poliláctido, poliglicólido, polilactida-co-glicolida, policaprolactona, polihidroxi ácido (por ejemplo, poli((phidroxialcanoato))), poli(ortoéster), policianoacrilato, alcohol polivinílico, poliuretano, polifosfazeno, poliacrilato, polimetacrilato, poliurea, poliestireno y poliamina, polilisina, copolímero de polilisina-PEG y poli(etilenimina), copolímero de poli(etilenimina)-PEG, monocaprilocaprato de glicerol, propilenglicol, vitamina E TPGS (también conocida como succinato de d-a-tocoferil polietilenglicol 1000), gelatina, dióxido de titanio, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropil metil celulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno (PEO/PPO), polietilenglicol (PEG), carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS).
En algunas modalidades, la preparación farmacéutica puede incluir polímeros para el suministro controlado de los compuestos descritos, que incluyen, pero no se limitan a, polímeros plurónicos, poliésteres (por ejemplo, ácido poliláctico, poli(ácido láctico-co-glicólico), policaprolactona, polivalerolactona, poli(1,3-dioxan-2ona)); polianhídridos (por ejemplo, poli(anhídrido sebácico)); poliéteres (por ejemplo, polietilenglicol); poliuretanos; polimetacrilatos; poliacrilatos; y policianoacrilatos. En algunas modalidades, los polímeros pueden modificarse con polietilenglicol (PEG), con un carbohidrato y/o con poliacetales acíclicos derivados de polisacáridos. Ver, por ejemplo, Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular como partículas. En una modalidad, las partículas son o incluyen micropartículas. En una modalidad alternativa, las partículas son o incluyen nanopartículas.
En una modalidad alternativa adicional, las técnicas comunes para preparar partículas incluyen, pero no se limitan a, evaporación del solvente, eliminación del solvente, secado por pulverización, inversión de fase, coacervación y fundición a baja temperatura. Los métodos adecuados de formulación de partículas se describen brevemente a continuación. Los excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo agentes modificadores de pH, desintegrantes, conservantes, y antioxidantes, se pueden incorporar opcionalmente en las partículas durante la formación de partículas.
En una modalidad, las partículas se derivan a través de un método de evaporación de solvente. En este método, un compuesto descrito aquí (o matriz polimérica y uno o más compuestos descritos aquí) se disuelve en un solvente orgánico volátil, tal como el cloruro de metileno. La solución orgánica que contiene un compuesto descrito aquí se suspende luego en una solución acuosa que contiene un agente tensioactivo tal como poli(alcohol vinílico). La emulsión resultante se agita hasta que la mayor parte del solvente orgánico se evapora, dejando nanopartículas sólidas o micropartículas. Las nanopartículas o micropartículas resultantes se lavan con agua y se secan durante la noche en un liofilizador. Las nanopartículas con diferentes tamaños y morfologías se pueden obtener por este método. Las composiciones farmacéuticas que contienen polímeros lábiles, tales como ciertos polianhídridos, pueden degradarse durante el procedimiento de fabricación debido a la presencia de agua. Para estos polímeros, se pueden usar métodos que se realizan en solventes orgánicos completamente o sustancialmente anhidros para fabricar las partículas.
La eliminación del solvente también se puede usar para preparar partículas a partir de un compuesto que es hidrolíticamente inestable. En este método, el compuesto (o matriz polimérica y uno o más compuestos) se dispersa o se disuelve en un solvente orgánico volátil tal como el cloruro de metileno. Esta mezcla se suspende luego agitando en un aceite orgánico (tal como el aceite de silicio) para formar una emulsión. Se forman partículas sólidas de la emulsión, que posteriormente se pueden aislar del sobrenadante. La morfología externa de las esferas producidas con esta técnica es muy dependiente de la identidad del fármaco.
En una modalidad, un compuesto activo como se describe en el presente documento se administra a un paciente que lo necesita como partículas formadas por eliminación de solvente. En otra modalidad, la presente invención proporciona partículas formadas por eliminación de solvente que comprenden un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se definen en el presente documento. En otra modalidad, las partículas formadas por eliminación del solvente comprenden un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En una modalidad adicional, las partículas formadas por eliminación del solvente comprenden un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, cualquiera de las partículas descritas formadas por la eliminación del solvente puede formularse en un comprimido y luego recubrirse para formar un comprimido recubierto. En una modalidad alternativa, las partículas formadas por la eliminación del solvente se formulan en un comprimido, pero el comprimido no está recubierto.
En una modalidad, las partículas se derivan por secado por pulverización. En este método, un compuesto (o matriz polimérica y uno o más compuestos) se disuelve en un solvente orgánico tal como cloruro de metileno. La solución se bombea a través de una boquilla micronizadora accionada por un flujo de gas comprimido, y el aerosol resultante se suspende en un ciclón de aire calentado, lo que permite que el solvente se evapore de las microgotas, formando partículas. Micropartículas y nanopartículas se pueden obtener utilizando este método.
En una modalidad, un compuesto activo como se describe en este documento se administra a un paciente que lo necesita como una dispersión secada por pulverización (SDD). En otra modalidad, la presente invención proporciona una dispersión secada por pulverización (SDD) que comprende un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se define en el presente documento. En otra modalidad, la SDD comprende un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En una modalidad adicional, el SDD comprende un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización descritas puede recubrirse para formar un comprimido recubierto. En una modalidad alternativa, la dispersión secada por pulverización se formula en un comprimido pero no está recubierta. Las partículas pueden formarse a partir del compuesto activo como se describe en el presente documento utilizando un método de inversión de fase. En este método, el compuesto (o matriz polimérica y uno o más compuestos activos) se disuelve en un solvente adecuado, y la solución se vierte en un no solvente fuerte para que el compuesto produzca espontáneamente, en condiciones favorables, micropartículas o nanopartículas.
El método se puede utilizar para producir nanopartículas en una amplia gama de tamaños, que incluyen, por ejemplo, de nanopartículas a micropartículas, que típicamente poseen una distribución estrecha de tamaño de partícula.
En una modalidad, un compuesto activo como se describe en este documento se administra a un paciente que lo necesita como partículas formadas por inversión de fase. En otra modalidad, la presente invención proporciona partículas formadas por inversión de fase que comprenden un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se definen en el presente documento. En otra modalidad, las partículas formadas por inversión de fase comprenden un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En una modalidad adicional, las partículas formadas por inversión de fase comprenden un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, cualquiera de las partículas descritas formadas por inversión de fase puede formularse en un comprimido y luego recubrirse para formar un comprimido recubierto.
En una modalidad alternativa, las partículas formadas por inversión de fase se formulan en un comprimido, pero el comprimido no está recubierto.
Las técnicas para la formación de partículas usando coacervación son conocidas en la técnica, por ejemplo, como se describe en el documento GB-B-929406; GB-B-92940 1; y las patentes de Estados Unidos n.° 3.266.987, 4.794.000 y 4.460.563. La coacervación implica la separación de una solución de compuesto (o matriz de polímero y uno o más compuestos) en dos fases líquidas inmiscibles. Una fase es una fase de coacervado denso, que contiene una alta concentración del compuesto, mientras que la segunda fase contiene una baja concentración del compuesto. Dentro de la fase de coacervado denso, el compuesto forma gotas a nanoescala o microescala, que se endurecen en partículas. La coacervación se puede inducir por un cambio de temperatura, adición de un no solvente o adición de una micro-sal (coacervación simple), o por la adición de otro polímero formando de este modo un complejo de interpolímero (coacervación compleja).
En una modalidad, un compuesto activo como se describe en este documento se administra a un paciente que lo necesita como partículas formadas por coacervación. En otra modalidad, la presente invención proporciona partículas formadas por coacervación que comprenden un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se definen en el presente documento. En otra modalidad, las partículas formadas por coacervación comprenden un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En una modalidad adicional, las partículas formadas por coacervación comprenden un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, cualquiera de las partículas descritas formadas por coacervación puede formularse en un comprimido y luego recubrirse para formar un comprimido recubierto. En una modalidad alternativa, las partículas formadas por coacervación se formulan en un comprimido, pero el comprimido no está recubierto.
Los métodos para el moldeado a muy baja temperatura de microesferas de liberación controlada se describen en la Patente de E.U.A. No. 5,019,400 de Gombotz et al. En este método, el compuesto se disuelve en un solvente. La mezcla se atomiza luego en un recipiente que contiene un líquido no-solvente a una temperatura por debajo del punto de congelación de la solución de fármaco que congela las gotas de compuesto. A medida que se calientan las gotitas y el no-solvente para el compuesto, el solvente en las gotitas se descongela y se extrae en el no-solvente, endureciendo las microesferas.
En una modalidad, un compuesto de la presente invención se administra a un paciente que lo necesita como partículas formadas por moldeo a baja temperatura. En otra modalidad, la presente invención proporciona partículas formadas por moldeo a baja temperatura que comprenden un compuesto de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se definen en el presente documento. En otra modalidad, las partículas formadas por moldeo a baja temperatura comprenden un compuesto de la presente invención y un agente terapéutico adicional. En una modalidad adicional, las partículas formadas por moldeo a baja temperatura comprenden un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, cualquiera de las partículas descritas formadas por moldeo a baja temperatura puede formularse en un comprimido y luego recubrirse para formar un comprimido recubierto. En una modalidad alternativa, las partículas formadas por moldeo a baja temperatura se formulan en un comprimido, pero el comprimido no está recubierto.
En un aspecto de la presente invención, una cantidad eficaz de un compuesto activo como se describe en el presente documento se incorpora en una nanopartícula, por ejemplo, por conveniencia de entrega y/o entrega de liberación extendida. El uso de materiales en nanoescala proporciona la capacidad de modificar propiedades físicas fundamentales como la solubilidad, la difusividad, la vida media de la circulación sanguínea, las características de liberación del fármaco y/o la inmunogenicidad. Se han desarrollado varios agentes terapéuticos y de diagnóstico basados en nanopartículas para el tratamiento del cáncer, la diabetes, el dolor, el asma, la alergia y las infecciones. Estos agentes a nanoescala pueden proporcionar vías de administración más efectivas y/o más convenientes, reducir la toxicidad terapéutica, extender el ciclo de vida del producto y, en última instancia, reducir los costes de atención médica. Como sistemas de administración terapéutica, las nanopartículas pueden permitir la administración dirigida y la liberación controlada.
Además, el suministro de compuestos a base de nanopartículas se puede usar para liberar compuestos a una tasa sostenida y, por lo tanto, reducir la frecuencia de administración, administrar medicamentos de manera específica para minimizar los efectos secundarios sistémicos, o administrar dos o más medicamentos simultáneamente para la terapia combinada para generar un efecto sinérgico y suprimir la resistencia a los medicamentos. Varios productos terapéuticos basados en nanotecnología han sido aprobados para uso clínico. Entre estos productos, los fármacos liposomales y los conjugados a base de polímeros representan una gran proporción de los productos. Ver, Zhang, L., et al., Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications y Developments, Clin. Pharm. y Ther., 83(5):761-769, 2008.
Los métodos para producir nanopartículas son conocidos en la técnica. Por ejemplo, ver Muller, R.H., et al., Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the art, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000; US 8.691.750 para Consien et al.; WO 2012/145801 para Kanwar. US 8.580.311 para Armes, S. et al.; Petros, R.A. y DeSimone, J.M., Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010; US 8.465.775; US 8.444.899; US 8.420.124; US 8.263.129; US 8.158.728; 8.268.446; Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545; y Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843. Métodos adicionales han sido descritos en la bibliografía (ver, por ejemplo, Doubrow, Ed., “Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy,” CRC Press, Boca Raton, 1992; Matiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13; Matiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275; y Matiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755; Patente de Estados Unidos N.° 5.578.325 y 6.007.845; P. Paolicelli et al., “Surfacemodified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles” Nanomedicine.
5(6):843-853 (2010)), Patente de Estados Unidos N.° 5.543.158 para Gref et al., o publicación WO WO2009/051837 por Von Andrian et al. Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97; y Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7;(PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297), y dendrímeros de poli(amidoamina) (Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; y Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372; Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010; Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633; y Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399). Ejemplos de estos poliésteres incluyen poli(L-lactida-co-L-lisina) (Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010), poli(serina éster) (Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399), poli(4-hidroxi-L-prolina éster) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; y Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633), y poli(4-hidroxi-L-prolina éster) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; y Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633; Patente de Estados Unidos N.° 6.123.727; Patente de Estados Unidos N.° 5.804.178; Patente Estados Unidos N.° 5.770.417; Patente de Estados Unidos N.° 5.736.372; Patente de Estados Unidos N.° 5.716.404; Patente de Estados Unidos N.° 6.095.148; Patente de Estados Unidos N.° 5.837.752; Patente de Estados Unidos N.° 5.902.599; Patente de Estados Unidos N.° 5.696.175; Patente de Estados Unidos N.° 5.514.378; Patente de Estados Unidos N.° 5.512.600; Patente de Estados Unidos N.° 5.399.665; Patente de Estados Unidos N.° 5.019.379; Patente de Estados Unidos N.° 5.010.167; Patente de Estados Unidos N.° 4.806.621; Patente de Estados Unidos N.° 4.638.045 y Patente de Estados Unidos No. 4.946.929; Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480; Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460; Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7; y Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181; Concise Enciclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. por Goethals, Pergamon Press, 1980; Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Cuarta Edición, 2004; Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981; Deming et al., 1997, Nature, 390:386; y en la Patente de Estados Unidos N.° 6.506.577, 6.632.922, 6.686.446, y 6.818.732; C. Astete et al., “Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles” J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, N.° 3, págs. 247-289 (2006); K. Avgoustakis “Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery” Current Drug Delivery 1:321-333 (2004); C. Reis et al., “Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles” Nanomedicine 2:8-21 (2006); P. Paolicelli et al., “Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles” Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010); Patente de Estados Unidos N.° 6.632.671 para Unger 14 de octubre de 2003.
En una modalidad, la partícula polimérica está entre aproximadamente 0,1 nm y aproximadamente 10000 nm, entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 1000 nm, entre aproximadamente 10 nm y 1000 nm, entre aproximadamente 1 y 100 nm, entre aproximadamente 1 y 10 nm, entre aproximadamente 1 y 50 nm, entre aproximadamente 100 nm y 800 nm, entre aproximadamente 400 nm y 600 nm, o aproximadamente 500 nm. En otra modalidad, las micropartículas no son más de aproximadamente 0,1 nm, 0,5 nm, 1,0 nm, 5,0 nm, 10 nm, 25 nm, 50 nm, 75 nm, 100 nm, 150 nm, 200 nm, 250 nm, 300 nm, 400 nm, 450 nm, 500 nm, 550 nm, 600 nm, 650 nm, 700 nm, 750 nm, 800 nm, 850 nm, 900 nm, 950 nm, 1000 nm, 1250 nm, 1500 nm, 1750 nm, o 2000 nm. En algunas modalidades, un compuesto descrito aquí puede estar acoplado covalentemente a un polímero usado en la nanopartícula, por ejemplo una partícula de poliestireno, partícula de PLGA, partícula de PLA u otra nanopartícula.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para administración oral. Estas composiciones pueden contener cualquier cantidad de compuesto activo que logre el resultado deseado, por ejemplo, entre 0,1 y 99% en peso (% en peso) del compuesto y generalmente al menos aproximadamente 5% en peso del compuesto. Algunas modalidades contienen al menos aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25% en peso a aproximadamente 50% en peso o de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 75% en peso del compuesto.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal se presentan típicamente como supositorios de dosis unitarias. Estos pueden prepararse mezclando el compuesto activo con uno o más portadores sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y luego moldeando la mezcla resultante.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la aplicación tópica en la piel toman preferiblemente la forma de una pomada, crema, loción, pasta, gel, pulverización, aerosol o aceite. Los portadores que pueden usarse incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, potenciadores transdérmicos y combinaciones de dos o más de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración transdérmica también pueden suministrarse por iontoforesis (véase, por ejemplo, Pharmaceutical Research 3 (6): 318 (1986)) y típicamente toman la forma de una solución acuosa opcionalmente tamponada del compuesto activo. En una modalidad, se proporcionan parches de microagujas o dispositivos para el suministro de fármacos a través o hacia el tejido biológico, particularmente la piel. Los parches de microagujas o dispositivos permiten el suministro de fármacos a tasas clínicamente relevantes a través de o dentro de la piel u otras barreras tisulares, con un daño mínimo o nulo, dolor o irritación en el tejido.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a los pulmones pueden suministrarse por medio de una amplia gama de inhaladores de polvo seco de dosis única/múltiple accionados por energía activa y accionados por respiración pasiva. Los dispositivos más comúnmente utilizados para el suministro respiratorio incluyen nebulizadores, inhaladores de dosis medidas e inhaladores de polvo seco. Hay varios tipos de nebulizadores disponibles, que incluyen los nebulizadores a chorro, los nebulizadores ultrasónicos y los nebulizadores de malla vibrante. La selección de un dispositivo de suministro pulmonar adecuado depende de los parámetros, tal como la naturaleza del fármaco y su formulación, el sitio de acción y la fisiopatología del pulmón.
Ejemplos no limitantes adicionales de dispositivos y métodos de suministro de fármacos por inhalación incluyen, por ejemplo, US 7.383.837 titulada "Dispositivo de inhalación" (SmithKline Beecham Corporation); WO/2006/033584 titulada "Inhalador de polvo" (Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA); WO/2005/044186 titulada "Formulaciones farmacéuticas inhalables que emplean agentes desecantes y métodos de administración de las mismas" (Glaxo Group Ltd y SmithKline Beecham Corporation); US9.095.670 titulada "Dispositivo de inhalación y método de dispensación de medicamento", US 8.205.611 titulada "Inhalador de polvo seco" (Astrazeneca AB); WO/2013/038170 titulada "Inhalador" (Astrazeneca AB y Astrazeneca UK Ltd.); US/2014/0352690 titulada "Dispositivo de inhalación con sistema de retroalimentación", US 8.910.625 y US/2015/0165137 titulada "Dispositivo de inhalación para uso en terapia de aerosol" (Vectura GmbH); US 6.948.496 titulada "Inhaladores", US/2005/0152849 titulada "Polvos que comprenden materiales antiadherentes para uso en inhaladores de polvo seco", US 6.582.678, US 8.137.657, US/2003/0202944, y US/2010/0330188 tituladas "Partículas portadoras para uso en inhaladores de polvo seco", US 6,221,338 titulada "Método de producción de partículas para uso en inhaladores de polvo seco", US 6.989.155 titulada "Polvos", US/2007/0043030 titulada "Composiciones farmacéuticas para tratar la eyaculación precoz por inhalación pulmonar", US 7.845.349 titulada "Inhalador", US/2012/0114709 y US 8.101.160 titulada "Formulaciones para uso en dispositivos inhaladores", US/2013/0287854 titulada “Composiciones y usos”, US/2014/0037737 y US 8.580.306 titulada “Partículas para uso en una composición farmacéutica”, US/2015/0174343 titulada “Canal de mezcla para un dispositivo de inhalación”, US 7.744.855 y US/2010/0285142 titulada "Método de fabricación de partículas para usar en una composición farmacéutica", US 7.541.022, US/2009/0269412, y US/2015/0050350 titulada "Formulaciones farmacéuticas para inhaladores de polvo seco" (Vectura Limited). En la técnica se conocen muchos métodos y dispositivos para el suministro de fármacos al ojo. Los ejemplos no limitantes se describen en las siguientes patentes y solicitudes de patente. Los ejemplos son US 8.192.408 titulada “Montaje de trócar ocular” (Psivida Us, Inc.); US 7.585.517 titulada "Suministro Transcleral" (Macusight, Inc.); US 5.710.182 y US 5.795.913 tituladas "Composición oftálmica" (Santen OY); US 8.663.639 titulada "Formulaciones para el tratamiento de enfermedades y condiciones oculares", US 8.486.960 titulada "Formulaciones y métodos para enfermedades o condiciones relacionadas con la permeabilidad vascular", US 8.367.097 y US 8.927.005 tituladas "Formulaciones líquidas para el tratamiento de enfermedades o condiciones", US 7.455.855 titulada "Suministro de sustancias y sistemas de suministro de fármaco utilizando el mismo" (Santen Pharmaceutical Co., Ltd.); WO/2011/050365 titulada "Escudo terapéutico adaptable para la visión y el dolor" y WO/2009/145842 titulada "Dispositivo terapéutico para el control del dolor y la visión" (Forsight Labs, LlC); US 9.066.779 y US 8.623.395 tituladas “Dispositivo terapéutico implantable”, WO/2014/160884 titulada “ Implante oftálmico para suministrar sustancias terapéuticas”, US 8.399.006, US 8.277.830, US 8.795.712, US 8.808.727, US 8.298.578, y WO/2010/088548 titulada “Suministro de fármaco del segmento posterior”, WO/2014/152959 y US20140276482 tituladas “Sistemas para suministro intraocular sostenido de compuestos de baja solubilidad de un implante en el sistema de suministro recargable”, US 8.905.963 y US 9.033.911 tituladas “Aparato de inyección y método para el suministro de fármacos”, WO/2015/057554 titulada "Formulaciones y métodos para aumentar o reducir el moco", US 8.715.712 y US 8.939.948 tituladas "Aparatos y métodos de inserción ocular", WO/2013/116061 titulada "Métodos de inserción y remoción y aparatos para dispositivos terapéuticos", WO/2014/066775 titulada "Sistema oftálmico para la liberación sostenida de fármaco al ojo" , WO/2015/085234 y WO/2012/019176 tituladas "Dispositivo terapéutico implantable", WO/2012/065006 titulada "Métodos y aparatos para determinar estructuras porosas para el suministro de fármacos", WO/2010/141729 titulada "Suministro de fármacos del segmento anterior", WO/2011/050327 titulada "Denervación de la córnea para el tratamiento del dolor ocular", WO/2013/022801 titulada "Suministro de moléculas pequeñas con dispositivo terapéutico implantable", WO/2012/019047 titulada "Implante subconjuntival para suministro de fármacos del segmento posterior", WO/2012/068549 titulada "Formulaciones de agentes terapéuticos para dispositivos implantados", WO/2012/019139 titulada "Métodos y aparatos de suministro combinado", WO/2013/040426 titulada "Aparatos y métodos de inserción ocular", WO/2012/019136 titulada "Aparato inyector y método para el suministro de fármacos", WO/2013/040247 titulada "Aparato y métodos de intercambio de fluidos" (ForSight Vision4, Inc.). Los ejemplos no limitantes adicionales de cómo suministrar los compuestos activos se proporcionan en WO/2015/085251 titulada "Implante intracameral para el tratamiento de una condición ocular" (Envisia Therapeutics, Inc.); WO/2011/008737 titulada "Partículas de aerosol diseñadas y métodos asociados", WO/2013/082111 titulada "Partículas y métodos diseñados geométricamente para modular macrófagos o respuestas inmunitarias", WO/2009/132265 titulada "Compuestos degradables y métodos de uso de los mismos, particularmente con la replicación de partículas en plantillas no humectantes", WO/2010/099321 titulada "Sistema de suministro de fármacos por intervención y métodos asociados", WO/2008/100304 titulada "Compuestos mixtos de partículas de polímero que tienen un orden, tamaño y forma de alta fidelidad", WO/2007/024323 titulada "Métodos, sistemas y materiales de fabricación de nanopartículas" (Liquidia Technologies, Inc. y la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill); WO/2010/009087 titulada "Suministro ionontoforético de una formulación de liberación controlada en el ojo", (Liquidia Technologies, Inc. and Eyegate Pharmaceuticals, Inc.) y WO/2009/132206 titulada "Composiciones y métodos para el suministro y liberación intracelular de Carga”, WO/2007/133808 titulada “Nano-partículas para aplicaciones cosméticas”, WO/2007/056561 titulada “Dispositivos médicos, materiales y métodos”, WO/2010/065748 titulada “Método para producir materiales con patrón”, WO/2007/081876 titulada "Superficies nanoestructuradas para aplicaciones biomédicas/biomateriales y sus procedimientos" (Liquidia Technologies, Inc.).
Ejemplos no limitantes adicionales de métodos y dispositivos para el suministro de fármacos al ojo incluyen, por ejemplo, WO2011/106702 y US 8.889.193 tituladas "Suministro sostenido de agentes terapéuticos a un compartimento para los ojos", WO2013/138343 y US 8.962.577 tituladas "Formulaciones de liberación controlada para el suministro de inhibidores de HIF-1", WO/2013/138346 y US2013/0272994 tituladas "Conjugados de copolímero-fármaco en bloque múltiple no lineales para el suministro de agentes activos", WO2005/072710 y US 8.957.034 tituladas "Partículas de portadores de fármacos y genes que se mueven rápidamente a través de las barreras mucosas", WO2008/030557, US2010/0215580, US2013/0164343 tituladas "Composiciones y métodos para mejorar el transporte a través de la mucosa", WO2012/061703, US2012/0121718 y US2013/0236556 tituladas "Composiciones y métodos relacionados con Mucoadhesión reducida”, WO2012/039979 y US2013/0183244 titulada “Difusión rápida de nanopartículas poliméricas grandes en el cerebro de los mamíferos”, WO2012/109363 y US2013/0323313 tituladas “Portadores genéticos de penetración de mucosa”, WO 2013/090804 y US2014/0329913, titulada “Nanopartículas con mayor penetración de la mucosa o inflamación disminuida”, WO2013/110028 titulada “Formulaciones de nanopartículas con penetración de la mucosa incrementada”, WO2013/166498 y US2015/0086484 titulada “Portadores de fármacos basados en lípido para una rápida penetración a través de los revestimientos de moco” (The Johns Hopkins University); WO2013/166385 titulada "Nanopartículas farmacéuticas que muestran transporte mucoso mejorado", US2013/0323179 titulada "Nanocristales, composiciones y métodos que ayudan al transporte de partículas en el moco" (Universidad Johns Hopkins y Kala Pharmaceuticals, Inc.); WO/2015/066444 titulada "Composiciones y métodos para aplicaciones oftálmicas y/u otras", WO/2014/020210 y WO/2013/166408 titulada "Nanopartículas farmacéuticas que muestran un transporte de mucosa mejorado" (Kala Pharmaceuticals, Inc.); US 9.022.970 titulada “Dispositivo de inyección oftálmica que incluye dispositivo de control de dosificación”, WO/2011/153349 titulada “Composiciones oftálmicas que comprenden copolímeros de bloques pbo-peo-pbo”, WO/2011/140203 titulada “Formulaciones de galactomanano oftálmico estabilizadas”, WO/2011/068955 titulada “Emulsión oftálmica” , WO/2011/037908 titulada “Composición oftálmica acuosa inyectable y método de uso para la misma”, US2007/0149593 titulada “Formulación farmacéutica para el suministro de compuestos que inhiben el receptor tirosina quinasa (RTKi) al ojo”, US 8.632.809 titulada “Matriz de polímero insoluble en agua para el suministro de fármacos” (Alcon, Inc.).
Los ejemplos adicionales no limitantes de dispositivos y métodos de suministro de medicamentos incluyen, por ejemplo, US20090203709 titulada "Forma farmacéutica de dosificación para la administración oral de inhibidor de tirosina quinasa" (Abbott Laboratories); US20050009910 titulada "Suministro de un fármaco activo en la parte posterior del ojo a través del suministro subconjuntival o periocular de un profármaco", US 20130071349 titulada “Polímeros biodegradables para reducir la presión intraocular”, US 8.481.069 titulada "Microesferas de tirosina quinasa", US 8.465.778 titulada "Método de fabricación de microesferas de tirosina quinasa", US 8.409.607 titulada "Implantes intraoculares de liberación sostenida que contienen inhibidores de tirosina quinasa y métodos relacionados", US 8.512.738 y US 2014/0031408 titulada “Implantes biodegradables intravítreos de tirosina quinasa”, US 2014/0294986 titulada “Sistema de suministro farmacológico con microesferas para la liberación intraocular sostenida”, US 8.911.768 titulada “Métodos para tratar la retinopatía con efecto terapéutico extendido” (Allergan, Inc.); US 6.495.164, titulada "Preparación de suspensiones inyectables que tienen una capacidad de inyección mejorada" (Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.); WO 2014/047439 titulada "Microcápsulas biodegradables que contienen material de relleno" (Akina, Inc.); WO 2010/132664 titulada "Composiciones y métodos para el suministro de fármacos" (Baxter International Inc. Baxter Healthcare SA); US20120052041 titulada "Nanopartículas poliméricas con carga de fármacos mejorada y métodos de uso de las mismas" (The Brigham and Women's Hospital, Inc.); US20140178475, US20140248358, y US20140249158 tituladas “Nanopartículas terapéuticas que comprenden un agente terapéutico y métodos de fabricación y uso de las mismas” (BIND Therapeutics, Inc.); US 5.869.103, titulada “Micropartículas de polímero para el suministro de fármacos” (Danbiosyst UK Ltd ); US 8628801 titulada "Nanopartículas Pegiladas" (Universidad de Navarra); US2014/0107025 titulada "Sistema de suministro de fármacos oculares" (Jade Therapeutics, LLC); US 6.287.588 titulada "Sistema de suministro de agente que comprende micropartículas y gel biodegradable con un perfil de liberación mejorado y métodos de uso de los mismos", US 6.589.549 titulada "Sistema de suministro de agente bioactivo compuesto de micropartículas dentro de un biodegradable para mejorar los perfiles de liberación" (Macromed, Inc.); US 6.007.845 y US 5.578.325 tituladas “Nanopartículas y micropartículas de copolímeros de bloques múltiples hidrófilos hidrófobos no lineales” (Instituto de Tecnología de Massachusetts); US20040234611, US20080305172, US20120269894 y US20130122064 tituladas “Formulaciones de depósitos oftálmicos para administración periocular o subconjuntival (Novartis Ag); US 6.413.539 titulada "Polímero de bloque" (Poly-Med, Inc.); US 20070071756 titulada "Suministro de un agente para mejorar la inflamación" (Peyman); US 20080166411, titulada "Formulaciones de depósito inyectable y métodos para proporcionar una liberación sostenida de fármacos poco solubles que comprenden nanopartículas" (Pfizer, Inc.); US 6.706.289 titulada "Métodos y composiciones para el suministro mejorado de moléculas bioactivas" (PR Pharmaceuticals, Inc.); y US 8.663.674 titulada "Matrices que contienen micropartículas para el suministro de fármacos" (Surmodics).
IV. Métodos de Tratamiento
En un aspecto, un compuesto activo o su sal o composición, como se describe aquí, se usa para tratar un trastorno médico que es una condición inflamatoria o inmunitaria, un trastorno mediado por la cascada del Complemento (que incluye una cascada disfuncional), un trastorno o anomalía de una célula que afecta negativamente a la capacidad de la célula para participar o responder a la actividad normal del Complemento, o una respuesta no deseada mediada por el Complemento a un tratamiento médico, tal como cirugía u otro procedimiento médico o una administración de fármacos farmacéuticos o biofarmacéuticos, una transfusión de sangre u otro tejido alogénico o administración de líquidos.
En una modalidad, el trastorno se selecciona de hígado graso y condiciones derivadas del hígado graso, tales como esteatohepatitis no alcohólica (NASH), inflamación del hígado, cirrosis e insuficiencia hepática. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar la enfermedad del hígado graso en un hospedador administrando una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición.
En otra modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se usa para modular una respuesta inmunitaria antes o durante la cirugía u otro procedimiento médico. Un ejemplo no limitante es el uso en conexión con la enfermedad aguda o crónica de injerto contra hospedador, que es una complicación común como resultado de un trasplante de tejido alogénico y también puede ocurrir como resultado de una transfusión de sangre.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la dermatomiositis al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la esclerosis lateral amiotrófica al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir un aneurisma aórtico abdominal, complicaciones de hemodiálisis, anemia hemolítica o hemodiálisis administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso para el tratamiento o la prevención de citoquinas o reacciones inflamatorias en respuesta a la administración de farmacéuticos o bioterapéuticos (por ejemplo, terapia con células T CAR o terapia con anticuerpos monoclonales) en un hospedador mediante la administración de una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición. Varios tipos de citoquinas o reacciones inflamatorias pueden ocurrir en respuesta a una serie de factores, tal como las administraciones de bioterapéuticos. En una modalidad, la citoquina o reacción inflamatoria es el síndrome de liberación de citoquinas. En una modalidad, la citoquina o reacción inflamatoria es el síndrome de lisis tumoral (que también conduce a la liberación de citoquinas). Los síntomas del síndrome de liberación de citoquinas que varían desde fiebre, dolor de cabeza y erupciones cutáneas hasta broncoespasmo, hipotensión e incluso paro cardíaco. El síndrome de liberación de citoquinas grave se describe como tormenta de citoquinas, y puede ser letal. Se han observado tormentas letales de citoquinas en respuesta a la infusión con varios terapéuticos de anticuerpos monoclonales. Ver, Abramowicz D, et al. “Release of tumor necrosis factor, interleukin-2, y gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidney transplant recipients” Transplantation (1989) 47(4):606-8; Chatenoud L, et al. “ In vivo cell activation following OKT3 administration. Systemic cytokine release and modulation by corticosteroids” Transplantation (1990) 49(4):697-702; y Lim LC, Koh LP, and Tan P. “Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in a 71-year-old patient with chronic lymphocytic leukemia” J. Clin Oncol. (1999) 17(6):1962-3.
También se contempla aquí, el uso de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí para mediar una respuesta inmunitaria adversa en pacientes que reciben acopladores bi-específicos de células T (BiTE). Un acoplador bi-específico de células T dirige a las células T a apuntar y unirse con un antígeno específico en la superficie de una célula cancerosa. Por ejemplo, Blinatumomab (Amgen), un BiTE ha sido aprobado recientemente como terapia de segunda línea en la leucemia linfoblástica aguda reincidida o refractaria negativa del cromosoma Filadelfia. Blinatumomab se administra mediante infusión intravenosa continua en ciclos de 4 semanas. El uso de agentes BiTE se ha asociado con respuestas inmunitarias adversas, que incluyen el síndrome de liberación de citoquinas. Las citoquinas elevadas más significativas en el CRS asociado con ACT incluyen IL-10, IL-6 e IFN-y (Klinger et al., Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood (2012) 119:6226-6233).
En otra modalidad, el trastorno es epiescleritis, epiescleritis idiopática, epiescleritis anterior o epiescleritis posterior. En una modalidad, el trastorno es la uveítis anterior idiopática, la uveítis relacionada con HLA-B27, la queratouveítis herpética, el síndrome de Posner Schlossman, la iridociclitis heterocrómica de Fuch o la uveítis anterior por citomegalovirus.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir una glomurenopatía C3 al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición. En otra modalidad, el trastorno se selecciona de la enfermedad de depósito denso (DDD) y glomerulonefritis C3 (C3GN).
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir una IC-MPGN al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir una hemoglobinuria nocturna paroxística (PNH) al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la artritis reumatoide al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la esclerosis múltiple al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la miastenia gravis al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir el síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS) al administrar a un sujeto que lo necesite la cantidad efectiva de un compuesto activo o su sal o composición.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la neuromielitis óptica (NMO) al administrar a un sujeto que lo necesite la cantidad efectiva de un compuesto activo o su sal o composición.
En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno como se describe a continuación al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición, que incluye:
vitritis, sarcoidosis, sífilis, tuberculosis o enfermedad de Lyme; vasculitis retiniana, enfermedad de Eales, tuberculosis, sífilis o toxoplasmosis; neurorretinitis, retinitis viral o necrosis retiniana aguda;
virus de la varicela zóster, virus del herpes simple, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, liquen plano o enfermedad asociada al dengue (por ejemplo, fiebre hemorrágica del dengue); síndrome de mascarada, dermatitis de contacto, inflamación inducida por trauma, inflamación inducida por UVB, eccema, granuloma anular o acné.
En una modalidad adicional, el trastorno se selecciona de: infarto agudo de miocardio, aneurisma, derivación cardiopulmonar, cardiomiopatía dilatada, activación del Complemento durante las operaciones de derivación cardiopulmonar, enfermedad de la arteria coronaria, reestenosis después de la colocación del stent, o angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA); rechazo al trasplante mediado por anticuerpos, choque anafiláctico, anafilaxia, trasplante alogénico, rechazo del trasplante humoral y vascular, disfunción del injerto, enfermedad de injerto contra hospedador, enfermedad de Graves, reacciones adversas a fármacos o vasculopatía crónica del injerto; aspergilosis broncopulmonar alérgica, neuritis alérgica, alergia a fármacos, lesión pulmonar inducida por radiación, neumonía eosinofílica, alergia a los medios de contraste radiográfico, bronquiolitis obliterante o neumonía intersticial; complejo de parkinsonismo-demencia, demencia frontotemporal esporádica, demencia frontotemporal con parkinsonismo vinculado al cromosoma 17, degeneración lobular frontotemporal, demencia solo con ovillos, angiopatía amiloide cerebral, trastorno cerebrovascular, ciertas formas de demencia frontotemporal, encefalopatía traumática crónica (CTE), PD con demencia (PDD), demencia de grano argirofílica, demencia pugilística, demencia con cuerpos de Lewy (DLB) o demencia por infarto múltiple; enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington, neuropatía motora multifocal (MMN), angiopatía amiloide cerebral de proteína priónica, polimiositis, parkinsonismo posencefalítico, panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de neurona motora no guamaniana con ovillos neurofibrilares, regeneración neural, u ovillos neurofibrilares difusos con calcificación.
En una modalidad, el trastorno se selecciona de: dermatitis atópica, dermatitis, pénfigo bulloso de dermatomiositis, esclerodermia, esclerodermatomiositis, artritis psoriásica, pénfigo vulgar, lupus discoide eritematoso, lúpus cutáneo, lupus eritematoso con sabañones, o síndrome de superposición de lupus eritematoso-liquen plano; vasculitis crioglobulinémica, trastorno vascular mesentérico/entérico, trastorno vascular periférico, vasculitis (AAV) asociada con anticuerpo antineutrófilo de citoplasma (ANCA), síndrome de fuga vascular inducida por IL-2 o vasculitis por complejos inmunitarios; angioedema, síndrome de plaquetas bajas (HELLP), enfermedad de células falciformes, refractariedad plaquetaria, cilindros de glóbulos rojos o síndrome urémico hemolítico infeccioso o típico (tHUS); hematuria, choque hemorrágico, trombocitopenia inducida por fármacos, anemia hemolítica autoinmunitaria (AIHA), azotemia, inflamación de vasos sanguíneos y/o vasos linfáticos, aterectomía rotatoria o reacción de transfusión hemolítica tardía; angiopatía amiloide de tipo británico, enfermedad de Buerger, penfigoide bullosa, nefropatía C1q, cáncer, o síndrome antifosfolípido catastrófico.
En otra modalidad, el trastorno se selecciona de: AMD húmeda (exudativa), AMD seca (no exudativa), degeneración coriorretiniana, neovascularización coroidea (CNV), coroiditis, pérdida de la función de RPE, pérdida de la visión (que incluye pérdida de la agudeza visual o campo visual), pérdida de visión por AMD, daño retiniano en respuesta a la exposición a la luz, degeneración retiniana, desprendimiento de retina, disfunción retiniana, neovascularización retiniana (RNV), retinopatía del prematuro, miopía patológica o degeneración del RPE; queratopatía bullosa seudofáquica, trastorno relacionado con la degeneración macular sintomática, degeneración del nervio óptico, degeneración fotorreceptora, degeneración del cono, pérdida de células fotorreceptoras, pars planitis, escleritis, vitreorretinopatía proliferativa o formación de drusas oculares; urticaria crónica, síndrome de Churg-Strauss, enfermedad de aglutinina fría (CAD), degeneración corticobasal (CBD), crioglobulinemia, ciclitis, daño de la membrana de Bruch, enfermedad de Degos, angiopatía diabética, enzimas hepáticas elevadas, endotoxemia, epidermolisis bullosa, o epidermolisis bullosa adquirida; crioglobulinemia mixta esencial, exceso de nitrógeno de urea en la sangre-BUN, glomeruloesclerosis focal segmentaria, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, arteritis de células gigantes, gota, enfermedad de Hallervorden-Spatz, tiroiditis de Hashimoto, nefritis de la púrpura de Henoch-Schonlein o sedimentos urinarios anormales; hepatitis, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), una infección viral más generalmente, por ejemplo, seleccionada de flaviviridae, retrovirus, coronaviridae, poxviridae, adenoviridae, herpesviridae, caliciviridae, reoviridae, picornaviridae, togaviridae, ortomixoviridae, rhabdoviridae, o hepadnaviridae; Neisseria meningitidis, síndrome urémico hemolítico relacionado con E. coli toxina shiga (STEC-HUS) síndrome urémico hemolítico (HUS); estreptococos o glomerulonefritis postestreptocócica.
En una modalidad adicional, el trastorno se selecciona de: hiperlipidemia, hipertensión, hipoalbuminemia, choque hipobolémico, síndrome de vasculitis urticarial hipocomplementémica, hipofosfastasis, choque hipovolémico, síndrome de neumonía idiopática o fibrosis pulmonar idiopática; miositis del cuerpo de inclusión, isquemia intestinal, iridociclitis, iritis, artritis crónica juvenil, enfermedad de Kawasaki (arteritis) o lipiduria; glomerulonefritis membranoproliferativa (MPGN) I, poliangitis microscópica, crioglobulinemia mixta, deficiencia de cofactor de molibdeno (MoCD) tipo A, pancreatitis, paniculitis, enfermedad de Pick, poliarteritis nodosa (PAN), gliosis subcortical progresiva, proteinuria, tasa de filtración glomerular reducida (GFR); o trastorno renovascular, insuficiencia orgánica múltiple, atrofia sistémica múltiple (MSA), distrofia miotónica, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedades crónicas desmielinizantes o parálisis supranuclear progresiva; lesión de la médula espinal, atrofia muscular espinal, espondiloartropatías, síndrome de Reiter, pérdida fetal espontánea, pérdida fetal recurrente, preeclampsia, sinucleinopatía, arteritis de Takayasu, tiroiditis posparto, tiroiditis, crioglobulinemia de tipo I, crioglobulinemia mixta de tipo II, crioglobulinemia mixta de tipo III, colitis ulcerosa, uremia, urticaria, embolia gaseosa venosa (VGE) o granulomatosis de Wegener; Enfermedad de von Hippel-Lindau, histoplasmosis del ojo, drusas duras, drusas blandas, agrupamiento de pigmentos o fotorreceptores y/o pérdida de epitelios pigmentados retinianos (RPE).
En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí es útil para tratar o prevenir un trastorno seleccionado de ooforitis autoinmunitaria, endometriosis, orquitis autoinmunitaria, tiroiditis de Ord, enteropatía autoinmunitaria, enfermedad celíaca, encefalopatía de Hashimoto, síndrome antifosfolípido (APLS) (síndrome de Hughes), anemia aplásica, síndrome linfoproliferativo autoinmunitario (síndrome de Canale-Smith), neutropenia autoinmunitaria, síndrome de Evans, anemia perniciosa, aplasia de glóbulos rojos puros, trombocitopenia, adiposis dolorosa (enfermedad de Dercum), enfermedad de Still del comienzo de adultez, espondilitis anquilosante, síndrome de CREST, lupus inducido por fármacos, fascitis eosinofílica (síndrome de Shulman), síndrome de Felty, enfermedad relacionada con IgG4, enfermedad mixta del tejido conectivo (MCTD), reumatismo palindrómico (síndrome de Hench-Rosenberg), síndrome de Parry-Romberg, síndrome de Parsonage-Turner, recaída de policondritis (síndrome de Meyenburg-Altherr-Uehlinger), fibrosis retroperitoneal, fiebre reumática, síndrome de Schnitzler, fibromialgia, neuromiotonía (enfermedad de Isaac), degeneración paraneoplásica, enfermedad autoinmunitaria del oído interno, enfermedad de Meniere, cistitis intersticial, pancreatitis autoinmunitaria, trastornos relacionados con el virus zika, trastornos relacionados con el virus chikungunya, endocarditis bacteriana subaguda (SBE), nefropatía IgA, vasculitis IgA, polimialgia reumática, vasculitis reumatoide, alopecia areata, dermatitis autoinmunitaria de progesterona, dermatitis herpetiforme, eritema nodoso, penfigoide gestacional, hidradenitis supurativa, liquen escleroso, enfermedad lineal por IgA (LAD), morfea, miositis, pitiriasis liquenoides y varioliformis aguda, síndrome post-infarto de miocardio de vitíligo (síndrome de Dressler), síndrome de post-pericardiotomía, retinopatía autoinmunitaria, síndrome de Cogan, oftalmopatía de Graves, conjuntivitis lígnea, ulcera de Mooren, síndrome de mioclono opsoclono, neuritis óptica, vasculopatía retinococleocerebral (síndrome de Susac), oftalmía simpática, síndrome de Tolosa-Hunt, enfermedad pulmonar intersticial, síndrome de antisintetasa, enfermedad de Addison, síndrome poliendocrino autoinmunitario (APS) tipo I, síndrome poliendocrino autoinmunitario (APS) tipo II, síndrome poliendocrino autoinmunitario (APS) tipo III, esclerosis diseminada (esclerosis múltiple, patrón II), glomerulonefritis de progresión rápida (RPGN), artritis reumatoide juvenil, artritis relacionada con entesitis, artritis reactiva (síndrome de Reiter), hepatitis autoinmunitaria o hepatitis lupoidea, cirrosis biliar primaria (PBS), colangitis esclerosante primaria, colitis microscópica, lupus latente (enfermedad del tejido conjuntivo indiferenciado (UCTD)), encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), Neuropatía axonal motora aguda, encefalitis del receptor anti-n-metil-D-aspartato, esclerosis concéntrica de Balo (enfermedad de Schilders), encefalitis de Bickerstaff, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, enfermedad desmielinizante inflamatoria idiopática, síndrome misaténico de Lambert-Eaton, síndrome de Oshtoran, trastorno neuropsiquiátrico autoinmunitario pediátrico asociado con estreptococo (PANDAS), neuropatía inflamatoria progresiva, síndrome de piernas inquietas, síndrome de persona rígida, síndrome de Sydenhem, mielitis transversa, vasculitis de lupus, vasculitis leucocitoclástica, poliangitis microscópica, polimiositis o lesión isquémica-reperfusión del ojo.
Los ejemplos de trastornos de los ojos que pueden ser tratados de acuerdo con las composiciones y los métodos descritos aquí incluyen queratitis amebiana, queratitis micótica, queratitis bacteriana, queratitis viral, queratitis oncorcercal, queratoconjuntivitis bacteriana, queratoconjuntivitis viral, enfermedades distróficas de la córnea, distrofia endotelial de Fuchs, síndrome de Sjogren, síndrome de Stevens-Johnson, enfermedades autoinmunitarias de ojos secos, enfermedades ambientales de ojos secos, enfermedades de neovascularización corneal, profilaxis y tratamiento de rechazo de trasplante post-corneal, uveítis autoinmunitaria, uveítis infecciosa, uveítis posterior (incluyendo toxoplasmosis), pan-uveítis, una enfermedad inflamatoria de vítreo o retina, profilaxis endoftalmitis y tratamiento, edema macular, degeneración macular, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética proliferativa y no proliferativa, retinopatía hipertensiva, una enfermedad autoinmunitaria de la retina, melanoma intraocular primario y metastásico, otros tumores metastásicos intraoculares, glaucoma de ángulo abierto, glaucoma de ángulo cerrado, glaucoma pigmentario y sus combinaciones.
En una modalidad adicional, el trastorno se selecciona de glaucoma, retinopatía diabética, enfermedades cutáneas con ampollas (incluyendo penfigoide ampollar, pénfigo y epidermólisis bullosa), penfigoide cicatricial ocular, uveítis, degeneración macular adulta, retinopa diabética retinitis pigmentosa, edema macular, edema macular diabética, uveítis de Behcet, coroiditis multifocal, síndrome de Vogt-Koyangi-Harada, uveítis intermedia, retino-corioditis en perdigonada, oftalmía simpática, penfigoide dicatricial ocular, pénfigo ocular, neuropatía óptica isquémica no arterítica, inflamación postoperatoria y oclusión de la vena retiniana u oclusión de la vena retinal central (CVRO).
En algunas modalidades, las enfermedades mediadas de complemento incluyen enfermedades oftálmicas (incluyendo la degeneración macular relacionada con la edad temprana o neovascular y atrofia geográfica), enfermedades autoinmunitarias (incluyendo artritis, artritis reumatoide), enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares. En otras modalidades, los compuestos de la invención son adecuados para uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con el metabolismo de ácido graso, que incluyen la obesidad y otros trastornos metabólicos.
Los trastornos que pueden tratarse o prevenirse con un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí también incluyen, pero no se limitan a, angioedema hereditario, síndrome de fuga capilar, síndrome urémico hemolítico (HUS), trastornos neurológicos, síndrome de Guillain Barre, enfermedades del sistema nervioso central y otras condiciones neurodegenerativas, glomerulonefritis (que incluye glomerulonefritis proliferativa de membrana), nefritis SLE, nefritis proliferativa, fibrosis hepática, regeneración de tejidos y regeneración neural, o síndrome de Barraquer-Simons; efectos inflamatorios de la sepsis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), trastornos de activación inapropiada o no deseable del Complemento, toxicidad inducida por interleucina-2 durante la terapia con IL-2, trastornos inflamatorios, inflamación de enfermedades autoinmunitarias, lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis por lupus, artritis, trastornos de complejos inmunitarios y enfermedades autoinmunitarias, lupus sistémico o lupus eritematoso; lesión por isquemia/reperfusión (lesión I/R), infarto de miocardio, miocarditis, condiciones post­ isquémicas de reperfusión, angioplastia con globo, aterosclerosis, síndrome post-bomba en derivación cardiopulmonar o derivación renal, isquemia renal, reperfusión de la arteria mesentérica después de la reconstrucción aórtica, síndrome antifosfolipídico, enfermedad cardíaca autoinmunitaria, lesiones por isquemia-reperfusión, obesidad o diabetes; demencia de Alzheimer, apoplejía, esquizofrenia, lesión cerebral traumática, traumatismo, enfermedad de Parkinson, epilepsia, rechazo de trasplantes, prevención de pérdida fetal, reacciones de biomaterial (por ejemplo, en hemodiálisis, en plantas), rechazo de aloinjerto hiperagudo, rechazo del xenoinjerto, trasplante, psoriasis, lesión por quemadura, lesión térmica que incluye quemaduras o congelación, o lesión por aplastamiento; asma, alergia, síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS), fibrosis quística, síndrome de distrés respiratorio del adulto, disnea, hemoptisis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfisema, embolias e infartos pulmonares, neumonía, enfermedades por polvos fibrogénicos, polvos inertes y minerales (por ejemplo, silicio, polvo de carbón, berilio y asbesto), fibrosis pulmonar, enfermedades del polvo orgánico, lesión química (debido a gases irritantes y productos químicos, por ejemplo, cloro, fosgeno, dióxido de azufre, sulfuro de hidrógeno, dióxido de nitrógeno, amoníaco y ácido clorhídrico), lesión por humo, lesión térmica (por ejemplo, quemadura, congelación), broncoconstricción, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedades parasitarias, síndrome de Goodpasture (nefritis de la membrana basal antiglomerular), vasculitis pulmonar, vasculitis inmunitaria de Pauci o inflamación asociada con el complejo inmunitario.
En una modalidad, se describe un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de células falciformes en un hospedador que incluye la administración de una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición. En una modalidad, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de la púrpura inmunotrombocitopénica (ITP), púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) o púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) en un hospedador que incluye la administración de una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición. En una modalidad, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de vasculitis ANCA en un hospedador que incluye la administración de una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición. En una modalidad, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de la nefropatía por IgA en un hospedador que incluye la administración de una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición. En una modalidad, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de glomerulonefritis de progreso rápido (RPGN), en un hospedador que incluye la administración de una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición. En una modalidad, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de la nefritis lúpica, en un hospedador que incluye la administración de una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición. En una modalidad, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento de la fiebre hemorrágica del dengue en un hospedador que incluye la administración de una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición.
En una modalidad alternativa adicional, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se usa en el tratamiento de un trastorno autoinmunitario.
La ruta del Complemento mejora la capacidad de los anticuerpos y las células fagocíticas para eliminar los microbios y las células dañadas del cuerpo. Es parte del sistema ¡nmunitario innato y en individuos sanos es un procedimiento esencial. La inhibición de la ruta del Complemento disminuirá la respuesta del sistema inmunitario del cuerpo. Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es tratar trastornos autoinmunitarios al administrar una dosis efectiva de un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí a un sujeto que lo necesite.
En una modalidad, el trastorno autoinmunitario es causado por la actividad del sistema del Complemento. En una modalidad, el trastorno autoinmunitario es causado por la actividad de la ruta alternativa del Complemento. En una modalidad, el trastorno autoinmunitario es causado por la actividad de la ruta clásica del Complemento. En otra modalidad, el trastorno autoinmunitario está causado por un mecanismo de acción que no está directamente relacionado con el sistema del Complemento, tal como la sobre-proliferación de linfocitos T o la sobre-producción de citoquinas.
Los ejemplos no limitantes de trastornos autoinmunitarios incluyen: lupus, rechazo de aloinjerto, enfermedades autoinmunitarias del tiroides (tal como la enfermedad de Graves y la tiroiditis de Hashimoto), uveorretinitis autoinmunitaria, arteritis de células gigantes, enfermedades inflamatorias del intestino (que incluyen la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enteritis regional, enteritis granulomatosa, ileítis distal, ileítis regional e ileítis terminal), diabetes, esclerosis múltiple, anemia perniciosa, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoidosis y esclerodermia.
En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se usa en el tratamiento del lupus. Los ejemplos no limitantes de lupus incluyen lupus eritematoso, lupus cutáneo, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso con sabañones, o síndrome de superposición de lupus eritematoso-liquen plano.
El lupus eritematoso es una categoría general de enfermedad que incluye trastornos tanto sistémicos como cutáneos. La forma sistémica de la enfermedad puede tener manifestaciones cutáneas así como sistémicas. Sin embargo, también hay formas de la enfermedad que son solo cutáneas sin afectación sistémica. Por ejemplo, el SLE es un trastorno inflamatorio de etiología desconocida que ocurre predominantemente en mujeres, y se caracteriza por síntomas articulares, eritema de mariposa, pleuresía recurrente, pericarditis, adenopatía generalizada, esplenomegalia, así como por afectación del CNS e insuficiencia renal progresiva. Los sueros de la mayoría de los pacientes (más del 98%) contienen anticuerpos antinucleares, que incluyen los anticuerpos anti-ADN. Los títulos altos de anticuerpos anti-ADN son esencialmente específicos para s Le . El tratamiento convencional para esta enfermedad ha sido la administración de corticosteroides o inmunosupresores.
Hay tres formas de lupus cutáneo: lupus cutáneo crónico (también conocido como lupus eritematoso discoide o DLE), lupus cutáneo subagudo y lupus cutáneo agudo. El DLE es un trastorno crónico que desfigura y afecta principalmente a la piel con máculas y placas muy circunscritas que muestran eritema, obstrucción folicular, escamas, telangiectasia y atrofia. La condición suele precipitarse debido a la exposición al sol, y las lesiones tempranas son pápulas eritematosas, de escamas redondas, que tienen un diámetro de 5 a 10 mm y muestran un taponamiento folicular. Las lesiones DLE aparecen con mayor frecuencia en las mejillas, nariz, cuero cabelludo y orejas, pero también pueden generalizarse en la porción superior del tronco, superficies extensoras de las extremidades, y en las membranas mucosas de la boca. Si no se trata, la lesión central se atrofia y deja una cicatriz. A diferencia del SLE, los anticuerpos contra el ADN de doble cadena (por ejemplo, la prueba de unión al ADN) están casi siempre ausentes en el DLE.
La esclerosis múltiple es un trastorno desmielinizante autoinmunitario que se cree que es dependiente de los linfocitos T. La MS generalmente exhibe un curso de recaída-remisión o un curso crónico progresivo. La etiología de MS es desconocida, sin embargo, infecciones virales, predisposición genética, medio ambiente y autoinmunidad parecen contribuir al trastorno. Las lesiones en pacientes con Ms contienen infiltrados de células microgliales mediadas por linfocitos T y macrófagos infiltrantes predominantemente. Los linfocitos T CD4+ son el tipo de célula predominante presente en estas lesiones. El sello distintivo de la lesión de MS es la placa, un área de desmielinización claramente demarcada de la materia blanca habitual observada en los escáneres de MRI. La apariencia histológica de las placas de MS varía según las diferentes etapas de la enfermedad. En las lesiones activas, la barrera hematoencefálica se daña, lo que permite la extravasación de proteínas del suero en espacios extracelulares. Las células inflamatorias se pueden ver en los manguitos perivasculares y en toda la materia blanca. Las células T CD4+, especialmente Th1, se acumulan alrededor de las vénulas postcapilares en el borde de la placa y también se dispersan en la materia blanca. En las lesiones activas, también se ha observado la sobre-regulación de las moléculas de adhesión y los marcadores de la activación de linfocitos y monocitos, tales como IL2-R y CD26. La desmielinización en lesiones activas no está acompañada por la destrucción de oligodendrocitos. En contraste, durante las fases crónicas de la enfermedad, las lesiones se caracterizan por una pérdida de oligodendrocitos y, por lo tanto, la presencia de anticuerpos de la glicoproteína de oligodendrocitos mielina (MOG) en la sangre.
La diabetes puede referirse a la diabetes tipo 1 o tipo 2. En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se proporciona a una dosis efectiva para tratar a un paciente con diabetes tipo 1. En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se proporciona a una dosis efectiva para tratar a un paciente con diabetes tipo 2.
La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmunitaria. Una enfermedad autoinmunitaria se produce cuando el sistema del cuerpo para combatir una infección (el sistema inmunológico) se vuelve contra una parte del cuerpo. El páncreas produce poca o ninguna insulina.
V. Terapia de Combinación
En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación o alternancia con o precedido por, junto con, o seguido de, una cantidad efectiva de al menos un agente terapéutico adicional, por ejemplo, para el tratamiento de un trastorno enumerado aquí. Los ejemplos no limitantes de segundos agentes activos para dicha terapia de combinación se proporcionan a continuación.
En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación o alternancia con al menos un inhibidor adicional del sistema de Complemento o un segundo compuesto activo con un mecanismo de acción biológico diferente. En la descripción a continuación y aquí en general, siempre que se utilice cualquiera de los términos que se refieren a un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí, debe entenderse que las sales o composiciones farmacéuticamente aceptables se consideran incluidas, a menos que se indique lo contrario o sean inconsistentes con el texto.
En modalidades no limitantes, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse junto con un inhibidor de proteasa, un regulador de Complemento soluble, un anticuerpo terapéutico (monoclonal o policlonal), inhibidor de componente de Complemento, agonista de receptor o ARNsi.
En otras modalidades, un compuesto activo descrito aquí se administra en combinación o alternancia con un anticuerpo contra el factor de necrosis tumoral (TNF), que incluye pero no se limita a infliximab (Remicade), adalimumab, certolizumab, golimumab o una proteína de fusión del receptor tal como etanercept (Embrel).
En otra modalidad, un compuesto activo como se describe aquí se puede administrar en combinación o alternancia con un anticuerpo anti-CD20, que incluye pero no se limita a rituximab (Rituxan), adalimumab (Humira), ofatumumab (Arzerra), tositumomab (Bexxar), obinutuzumab (Gazyva), o ibritumomab (Zevalin).
En una modalidad alternativa, un compuesto activo como se describe aquí puede administrarse en combinación o alternancia con un anticuerpo anti-IL6, que incluye, pero no se limita a, tocilizumab (Actemra) y siltuximab (Sylvant). En una modalidad alternativa, un compuesto activo como se describe aquí se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor de IL17, que incluye, pero no se limita a, secukibumab (Cosentyx).
En una modalidad alternativa, un compuesto activo como se describe aquí se puede administrar en combinación o alternancia con un inhibidor de p40 (IL12/IL23), que incluye pero no se limita a ustekinumab (Stelara).
En una modalidad alternativa, un compuesto activo como se describe aquí puede administrarse en combinación o alteración con un inhibidor de IL23, que incluye, pero no se limita a, risankizumab.
En una modalidad alternativa, un compuesto activo como se describe aquí puede administrarse en combinación o alteración con un anticuerpo a anti-interferón, por ejemplo, pero no limitado a sifalimumab.
En una modalidad alternativa, un compuesto activo como se describe aquí puede administrarse en combinación o alteración con un inhibidor de quinasa, por ejemplo, pero no limitado a un inhibidor de JAK1/JAK3, por ejemplo, pero no limitado a tofacitinib (Xelianz). En una modalidad alternativa, un compuesto activo como se describe aquí puede administrarse en combinación o alteración con un inhibidor de JAK1/JAK2, por ejemplo, pero no limitado a baracitibib. En una modalidad alternativa, un compuesto activo como se describe aquí puede administrarse en combinación o alteración con un agente anti-VEGF, por ejemplo, pero no limitado a: aflibercept (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); ranibizumab (Lucentis®: Genentech y Novartis); pegaptanib (Macugen®; OSI Pharmaceuticals y Pfizer); bevacizumab (Avastin; Genentech/Roche); lapatinib (Tykerb); sunitinib (Sutent); axitinib (Inlyta); pazopanib; sorafenib (Nexavar); ponatinib (Inclusig); regorafenib (Stivarga); cabozantinib (Abometyx; Cometriq); vendetanib (Caprelsa); ramucirumab (Cyramza); lenvatinib (Lenvima); ziv-aflibercept (Zaltrap); cediranib (Recentin); acetato de anecortano, lactato de escualamina, y corticosteroides.
En otra modalidad, un compuesto activo como se describe en el presente documento puede administrarse en combinación o alternancia con un inhibidor del punto de control inmunitario. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de punto de control incluyen anticuerpos anti-PD-1 o anti-PDL1, por ejemplo, nivolumab (Opdivo), pembrolizumab (Keytruda), pidilizumab, Am P-224 (AstraZeneca y MedImmune), PF-06801591 (Pfizer), MEDI0680 (AstraZeneca), PDR001 (Novartis), REGN2810 (Regeneron), Sh R-12-1 (Jiangsu Hengrui Medicine Company e Incyte Corporation), TSR-042 (Tesaro), y el inhibidor de PD-L1/VISTA CA-170 (Curis Inc.), atezolizumab, durvalumab y Kn035, o anticuerpos anti-CTLA4, por ejemplo Ipilimumab, Tremelimumab, AGEN1884 y AGEN2041 (Agenus).
Los ejemplos no limitantes de agentes activos que se pueden usar en combinación con los compuestos activos descritos aquí son:
Inhibidores de la proteasa: concentrados de C1-INH derivados de plasma, por ejemplo Cetor® (Sanquin), Berinert-P® (CSL Behring, Lev Pharma), y Cinryze®; inhibidores de C1 humanos recombinantes, por ejemplo Rhucin®; ritonavir (Norvir®, Abbvie, Inc.);
Reguladores del Complemento solubles: receptor 1 del Complemento soluble (TP10) (Avant Immunotherapeutics); sCR1-sLex/TP-20 (Avant Immunotherapeutics); MLN-2222 /CAB-2 (Millenium Pharmaceuticals); Mirococept (Inflazyme Pharmaceuticals);
Anticuerpos terapéuticos: Eculizumab/Soliris (Alexion Pharmaceuticals); Pexelizumab (Alexion Pharmaceuticals); Ofatumumab (Genmab A/S); TNX-234 (Tanox); TNX-558 (Tanox); TA106 (Taligen Therapeutics); Neutrazumab (G2 Therapies); Anti-properdina (Novelmed Therapeutics); HuMax-CD38 (Genmab A/S);
Inhibidores del componente del Complemento: Compstatin/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101,PEG-Cp40 (Amyndas);
Inhibidores de PDGF: Tosilato de Sorafenib; Mesilato de Imatinib (STI571); Malato de Sunitinib; Ponatinib (AP24534); Axitinib; Imatinib (STI571); Nintedanib (BIBF 1120); Pazopanib HCl (GW786034 HCl); Dovitinib (TKI-258, CHIR-258); Linifanib (ABT-869); Crenolanib (CP-868596); Masitinib (AB1010); Tivozanib (AV-951); Difosfato de Motesanib (AMG-706); Amuvatinib (MP-470); TSU-68 (SU6668, Orantinib); CP-673451; Ki8751; Telatinib; PP121; Pazopanib; KRN 633; Dovitinib (TKI-258) Ácido Diláctico; MK-2461; Tirfostina (AG 1296); Dovitinib (TKI258) Lactato; Sennosida B; Sunitinib; AZD2932; y Trapidil;
Agentes anti-factor H o anti-Factor B: Anti-FB ARNsi (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche) SOMAmeros para CFB y CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6, y AMY-301 (Amyndas);
Moléculas de direccionamiento de C3 o CAP C3 Convertasa del Complemento: TT30 (CR2/CFH) (Alexion); TT32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); Nafamostat (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); Bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); Mini-CFH (Amyndas) Mirococept (APT070); sCR1 (CDX-1135) (Celldex); CRIg/CFH;
Moléculas anti-CR3, anti-MASP2, anti C1s, y anti-C1n: Cinryze (ViroPharma/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); e Imprime PGG (Biothera);
Agonistas del receptor: PMX-53 (Peptech Ltd.); JPE-137 (Jerini); JSM-7717 (Jerini);
Otros: MBL recombinante humano (rhMBL; Enzon Pharmaceuticals);
Derivados de imidas y de glutarimida tales como talidomida, lenalidomida, pomalidomida;
Los ejemplos adicionales no limitativos que se pueden usar en combinación o alternancia con un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí incluyen los siguientes.
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(continuación
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En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento puede proporcionarse junto con un compuesto que inhibe una enzima que metaboliza un inhibidor de proteasa administrado. En otra modalidad, se puede proporcionar un compuesto o sal junto con ritonavir.
En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento puede proporcionarse en combinación con un inhibidor C5 del Complemento o inhibidor de la C5 convertasa. En otra modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento puede proporcionarse en combinación con eculizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido al factor C5 del Complemento y fabricado y comercializado por Alexion Pharmaceuticals con el nombre comercial Soliris®. Eculizumab ha sido aprobado por la FDA de Estados Unidos para el tratamiento de la PNH y el AHUS.
En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento puede proporcionarse junto con un compuesto que inhibe el factor D del Complemento. En otra modalidad de la invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento como se describe en el presente documento puede ser utilizado en combinación o alternancia con un compuesto descrito en Biocryst Pharmaceuticals, patente de Estados Unidos N.° 6.653.340 titulada “Compuestos útiles en las vías del Complemento, coagulado y calicreína y el método para su preparación" describe compuestos de anillo bicíclico fusionados que son inhibidores potentes del Factor D; la publicación de patente PCT de Novartis WO2012/093101 titulada “Compuestos de indol o análogos de los mismos útiles para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad” describe ciertos inhibidores del Factor D; las publicaciones de patente PCT de Novartis WO2013/164802, WO2013/192345, WO2014/002051, WO2014/002052, WO2014/002053, WO2014/002054, WO2014/002057, WO2014/002058, WO2014/002059, WO2014/005150, WO2014/009833, WO2014/143638, WO2015/009616, WO2015/009977, WO2015/066241, publicación de patente PCT de Bristol-Myers Squibb WO2004/045518 titulada “Moduladores relacionados con la prolilurea de cadena abierta relacionados con la función del receptor de andrógenos”; la publicación de la patente PCT de Japan Tobacco Inc. WO1999/048492 titulada “Derivados de amida y antagonistas de la nociceptina”; Ferring B.V. y Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD. La publicación de patente PCT WO1993/020099 titulada “CCK y/o ligandos del receptor de gastona”; la publicación de la patente PCT de Alexion Pharmaceuticals WO1995/029697 titulada “Métodos y composiciones para el tratamiento de la glomerulonefritis y otras enfermedades inflamatorias"; o Achillion Pharmaceuticals presentó la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2015/017523 y la Solicitud de Patente de Estados Unidos N.° 14/631.090 titulada "Compuestos de Alquino para el tratamiento de los trastornos mediados por el complemento"; Solicitud de Patente PCT N.° PCT/US2015/017538 y Solicitud de Patente de Estados Unidos N.° 14/631.233 titulada "Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento"; Solicitud de Patente PCT N.° PCT/US2015/017554 y Solicitud de Patente de Estados Unidos N.° 14/631.312 titulada "Compuestos amino para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento"; Solicitud de Patente PCT N.° PCT/US2015/017583 y Solicitud de Patente de Estados Unidos N.° 14/631.440 titulada "Compuestos de carbamato, éster y cetona para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento"; Solicitud de Patente PCT N.° PCT/US2015/017593 y Solicitud de Patente de Estados Unidos N.° 14/631.625 titulada "Arilo, heteroarilo y compuestos heterocíclicos para el tratamiento de trastornos mediados del complemento"; Solicitud de Patente PcT N.° PCT/US2015/017597 y Solicitud de Patente de Estados Unidos N.° 14/631.683 titulada "Compuestos de éter para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento"; Solicitud de Patente PCT N.° PCT/US2015/017600 y Solicitud de Patente de Estados Unidos N.° 14/631.785 titulada "Compuestos de fosfonato para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento"; y la Solicitud de Patente PCT N.° PCT/US2015/017609 y la Solicitud de Patente de Estados Unidos N.° 14/631.828 titulada "Compuestos para el tratamiento de trastornos mediados por el complemento".
En otra modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra con un inhibidor del Factor D del Complemento descrito en PCT/US16/48688 titulada "Compuestos de alquinos para el tratamiento de trastornos médicos", PCT/US16/48690 titulada "Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos”, PCT/US16/48693 titulada “Compuestos amino para el tratamiento de trastornos médicos”, PCT/US16/48695 titulada “Compuestos de carbamato, éster y cetona para el tratamiento de trastornos médicos”, PCT/US16/48696 titulada "Compuestos arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos", PCT/US16/48701, titulada "Compuestos éter para el tratamiento de trastornos médicos", PCT/US16/48704 titulada “Compuestos fosfonato para el tratamiento de trastornos médicos”, PCT/US16/486707 titulada “Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos”, PCT/US16/48709 titulada “Compuestos disustituidos para el tratamiento de trastornos médicos”, PCT/US16/48797 titulada "Compuestos alquinos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios", PCT/US16/48779 titulada "Compuestos amida para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios", PCT/US16/48783 titulada "Compuestos amino para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios", PCT/US16/48795 titulada “Compuestos carbamato, éster y cetona para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios”, PCT/US16/48788 titulada “Compuestos arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios”, PCT/US16/48793 titulada "Compuestos éter para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios", PCT/US16/48799 titulada "Compuestos fosfonato para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios", PCT/US16/48787 titulada "Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios", PCT/US16/48800 titulada "Compuestos disustituidos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios".
En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra en combinación con un fármaco antiinflamatorio, agente antimicrobiano, agente anti-angiogénesis, inmunosupresor, anticuerpo, esteroide, fármaco antihipertensivo ocular o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de tales agentes incluyen amikacina, acetato de anecortano, antracenediona, antraciclina, un azol, anfotericina B, bevacizumab, camptotecina, cefuroxima, cloranfenicol, clorhexidina, digluconato de clorhexidina, clortrimazol, un clotrimazol cefalosporina, corticoesteroides, dexametasona, desametazona, econazol, eftazidima, epipodofilotoxina, fluconazol, flucitosina, fluoropirimidinas, fluoroquinolinas, gatifloxacina, glicopéptidos, imidazoles, itraconazol, ivermectina, quetoconazol, levofloxacina, macrólidos, miconazol, nitrato de miconazol, moxifloxacina, natamicina, neomicina, nistatina, ofloxacina, polihexametileno biguanida, prednisolona, acetato de prednisolona, pegaptanib, análogos del platino, polimicina B, isetionato de propamidina, nucleósido de pirimidina, ranibizumab, lactato de escualamina, sulfonamidas, triamcinolona, triamcinolona acetonida, triazoles, vancomicina, agentes anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), anticuerpos de VEGF, fragmentos del anticuerpo de VEGF, alcaloide de vinca, timolol, betaxolol, travoprost, latanoprost, bimatoprost, brimonidina, dorzolamida, acetazolamida, pilocarpina, ciprofloxacina, azitromicina, gentamicina, tobramicina, cefazolina, voriconazol, ganciclovir, cidofovir, foscarnet, diclofenac, nepafenac, quetorolaco, ibuprofeno, indometacina, fluorometalona, rimexolona, anecortave, ciclosporina, metotrexato, tacrolimus, molécula anti-PDGFR, y sus combinaciones.
En una modalidad de la presente invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede ser administrado en combinación o alternación con por lo menos un agente inmunosupresor. El agente inmunosupresor como ejemplos no limitantes, puede ser un inhibidor de calcineurina, por ejemplo, una ciclosporina o una ascomicina, por ejemplo, ciclosporina A (NEORAL ®), FK506 (tacrolimus), pimecrolimús, un inhibidor de mTOR, por ejemplo, rapamicina o su derivado, por ejemplo sirolimus (RAPAMUNE ®), everolimus (Certican®), temsirolimus, zotarolimus, biolimus-7, biolimus-9, un rapálogo, por ejemplo, ridaforolimus, azatioprina, Campath 1H, un modulador del receptor de S1P, por ejemplo fingolimod o un análogo del mismo, un anticuerpo anti IL-8, ácido micofenólico o su sal, por ejemplo, sal de sodio, o su profármaco, por ejemplo, micofenolato mofetilo (CELLCEPT®), OKT3 (ORTHOCLONE OKT3®), prednisona, ATGAM®, THYMOGLOBULIN®, Brequinar sodio, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-deoxispergualina, tresperimus, leflunomida ARAVA®, CTLAI-Ig, anti-CD25, anti-IL2R, basiliximab (SIMULECT ®), daclizumab (ZENAPAX®), mizorbina, metotrexato, dexametasona, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (pimecrolimús, Elidel®), CTLA4lg (abatacept), belatacept, LFA3lg, etanercept (vendido como Enbrel® por Immunex), adalimumab (Humira®), infliximab (Remicade®), un anticuerpo anti-LFA-1, natalizumab (Antegren®), Enlimomab, gavilimomab, inmunoglobulina antitimocito, siplizumab, alefacept efalizumab, pentasa, mesalazina, asacol, fosfato de codeína, benorilato, fenbufeno, naprosin, diclofenac, etodolac e indometacina, tocilizumab (Acternra), siltuximab (Sylvant), secuquibumab (Cosentyx), ustequinumab (Stelara), risankizumab, sifalimumab, aspirina e ibuprofeno.
Los ejemplos de agentes anti-inflamatorios incluyen metotrexato, dexametasona, alcohol de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, acetato de flurometalona, alcohol de flurometalona, etabonato de lotoprendol, medrisona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, difluprednato, rimexolona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, lodoxamida trometamina, aspirina, ibuprofeno, suprofeno, piroxicam, meloxicam, flubiprofeno, naproxan, ketoprofeno, tenoxicam, diclofenaco sódico, fumarato de ketotifeno, diclofenaco sódico, nepafenac, bromfenac, flurbiprofeno sódico, suprofeno, celecoxib, naproxeno, rofecoxib, glucocorticoides, diclofenaco, y cualquier combinación de los mismos. En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición, tal como se describe aquí, se combina con uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) seleccionados de naproxeno sódico (Anaprox), celecoxib (Celebrex), sulindac (Clinoril), oxaprozina (Daypro), salsalato (Disalcid), diflunisal (Dolobid), piroxicam (Feldene), indometacina (Indocin), etodolac (Lodine), meloxicam (Mobic), naproxeno (Naprosyn), nabumetona (Relafen), quetorolaco trometamina (Toradol), naproxeno/esomeprazol (Vimovo), y diclofenaco (Voltaren), y sus combinaciones.
En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra en la combinación o la alteración con un ácido graso Omega-3 o un agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR). Se sabe que los ácidos grasos Omega-3 reducen los triglicéridos del suero al inhibir DGAT y al estimular la oxidación beta peroxisomal y mitocondrial. Se ha descubierto que dos ácidos grasos Omega-3, el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), tienen alta afinidad para PPAR-alfa y PPAR-gamma. Los aceites marinos, por ejemplo, los aceites de pescado, son una buena fuente de EPA y DHA, que se ha descubierto que regulan el metabolismo lipídico. Se ha encontrado que los ácidos grasos omega-3 tienen efectos beneficiosos sobre los factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares, especialmente hipertensión leve, hipertrigliceridemia y sobre la actividad del complejo de fosfolípidos del factor VII de la coagulación. Los ácidos grasos omega-3 reducen los triglicéridos séricos, aumentan el colesterol HDL sérico, disminuyen la presión arterial sistólica y diastólica y la frecuencia del pulso, y disminuyen la actividad del complejo de factor VII de coagulación de sangrefosfolípido. Además, los ácidos grasos omega-3 parecen ser bien tolerados, sin producir ningún efecto secundario grave. Una de estas formas de ácidos grasos omega-3 es un concentrado de ácidos grasos poliinsaturados, de cadena larga, omega-3 de aceite de pescado que contiene DHA y EPA y se vende bajo la marca registrada Omacor®. Dicha forma de ácido graso omega-3 se describe, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. N.° 5.502.077, 5.656.667 y 5.698.594.
Los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR) son miembros de factores de transcripción activados con el ligando de la superfamilia del receptor de hormonas nuclear que están relacionados con los receptores de retinoides, esteroides y hormonas tiroideas. Hay tres subtipos distintos de PPAR que son los productos de diferentes genes y se designan comúnmente PPAR-alfa, PPAR-beta/delta (o simplemente, delta) y PPAR-gamma. Las clases generales de agentes farmacológicos que estimulan la actividad peroxisomal se conocen como agonistas de PPAR, por ejemplo, agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma y agonistas de PPAR-delta. Algunos agentes farmacológicos son combinaciones de agonistas de PPAR, como los agonistas alfa/gamma, etc., y algunos otros agentes farmacológicos tienen actividad agonista/antagonista dual. Los fibratos, tal como fenofibrato, bezafibrato, clofibrato y gemfibrozilo, son agonistas de PPAR-alfa y se usan en pacientes para disminuir las lipoproteínas ricas en triglicéridos, para aumentar el HDL y disminuir el LDL aterogénico-denso. Los fibratos se administran típicamente por vía oral a tales pacientes. El fenofibrato o el ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metilpropanoico, 1 -metiletil éster, se conoce desde hace muchos años como un principio medicinalmente activo debido a su eficacia para reducir los niveles de triglicéridos y colesterol en la sangre.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición en combinación con un agente anti-VEGF. Los ejemplos no limitantes de agentes anti-VEGF incluyen, pero no se limitan a, aflibercept (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); ranibizumab (Lucentis®: Genentech y Novartis); pegaptanib (Macugen®; OSI Pharmaceuticals y Pfizer); bevacizumab (Avastin; Genentech/Roche); lapatinib (Tykerb); sunitinib (Sutent); axitinib (Inlyta); pazopanib; sorafenib (Nexavar); ponatinib (Inclusig); regorafenib (Stivarga); Cabozantinib (Abometyx; Cometriq); vendetanib (Caprelsa); ramucirumab (Cyramza); lenvatinib (Lenvima);
ziv-aflibercept (Zaltrap); cediranib (Recentin); acetato de anecortano, lactato de escualamina y corticosteroides, que incluyen, pero no se limitan a, acetonida de triamcinolona.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición en combinación con un inhibidor de Complemento C5, por ejemplo, un inhibidor del Complemento C5 descrito aquí y en el cuadro anterior titulado ejemplos no limitantes de terapéuticos potenciales para la terapia de combinación, que incluyen, pero no se limitan a, eculizumab; LFG316 (Novartis/Morphosys); ARNsi anti-C5 (Alnylam);
ARC1005 (Novo Nordisk); Coversina (Volution Immuno-Pharmaceuticals); mubodina (Adienne Pharma); RA101348
(Ra Pharma); SOBI002 (Swedish Orphan Biovitrum); SOMAmeros (SomaLogic); Erdigna (Adienne Pharma); ARC1905 (Opthotech); MEDI7814 (MedImmune); NOX-D19 (Noxxon); IFX-1, CaCP29 (InflaRx); PMX53, PMX205 (Cephalon, Teva); CCX168 (ChemoCentryx); a Dc -1004 (Alligator Bioscience); y Anti-C5aR-151, NN8209; Anti-C5aR-215, NN8210 (Novo Nordisk).
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición en combinación con un agente anti-properidina, por ejemplo, un agente anti-properidina como se describe anteriormente, que incluye pero no se limita a NM9401 (Novelmed).
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición en combinación con un inhibidor del Complemento C3, por ejemplo, un inhibidor del Complemento C3 descrito anteriormente, que incluye, pero no se limita, una compstatina o análogo de compstatina, por ejemplo Compstatina/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW) APL-1, APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101, PEG-Cp40 (Amyndas) Complemento C3 o moléculas de direccionamiento de convertasa CAP C3: TT30 (CR2/CFH) (Alexion); TT32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); Nafamostat (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); Bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); Mini-CFH (Amyndas) Mirococept (APT070); sCR1 (CDX-1135) (Celldex); y CRIg/CFH.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto activo o su sal o composición en combinación con un agente anti-factor H o anti-factor B seleccionado de ARNsi anti-FB (Alnylam);
FCFD4514S (Genentech/Roche) SOMAmeros para CFB y CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6, y AMY-301 (Amyndas).
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición en combinación con moléculas anti-MASP2, anti-C1s o anti-CR3, por ejemplo, pero no limitadas a:
Cynryze (ViroPharma/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); e Imprime PGG (Biothera).
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición en combinación con un inhibidor de PDGF, por ejemplo, como se describe aquí, que incluye pero no se limita a tosilato de sorafenib; mesilato de imatinib (STI571); malato de sunitinib; ponatinib (AP24534); axitinib; imatinib (STI571); nintedanib (BIBF 1120); pazopanib HCl (GW786034 HCl); dovitinib (TKI-258, CHIR-258); linifanib (ABT-869); crenolanib (CP-868596); masitinib (AB1010); tivozanib (AV-951); difosfato de motesanib (AMG-706); amuvatinib (MP-470); TSU-68 (SU6668, Orantinib); CP-673451; Ki8751; telatinib; PP121; pazopanib; KRN 633; dovitinib (TKI-258) ácido diláctico; MK-2461; Tirfostina (AG 1296); Lactato de dovitinib (TKI258); sennosida B; sunitinib; AZD2932; y trapidilo.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la hemoglobinuria nocturna paroxística (PNH) administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición con un inhibidor adicional del sistema del Complemento u otro compuesto activo con un mecanismo de acción biológico diferente. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la hemoglobinuria nocturna paroxística (PNH) al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición en combinación o alternancia con eculizumab. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la hemoglobinuria nocturna paroxística (PNH) al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición en combinación o alternancia con CP40. En una modalidad, el agente adicional es PEGilado-CP40. CP40 es un inhibidor de péptidos que muestra una fuerte afinidad de unión por C3b e inhibe la hemólisis de eritrocitos de hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH). En otra modalidad, el agente adicional es un inhibidor de componente de Complemento, por ejemplo, pero no limitado a Compstatina/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW) APL-1, a Pl-2 (Appelis); CP40/AMY-101, PEG-Cp40 (Amyndas); un inhibidor de PDGF, por ejemplo, pero no limitado a tosilato de sorafenib; mesilato de imatinib (STI571); malato de sunitinib; ponatinib (AP24534); axitinib; imatinib (STI571); nintedanib (BIBF 1120); pazopanib HCl (GW786034 HCl); dovitinib (TKI-258, CHIR-258); linifanib (ABT-869); crenolanib (CP-868596); masitinib (AB1010); tivozanib (AV-951); difosfato de motesanib (AMG-706); amuvatinib (MP-470); TSU-68 (SU6668, Orantinib); CP-673451; Ki8751; telatinib; PP121; pazopanib; KRN 633; dovitinib (TKI-258) ácido diláctico; MK-2461; tirfostina (AG 1296); lactato de dovitinib (TKI258); sennosida B; sunitinib; AZD2932; y trapidil; un agente anti-factor H o anti-factor B, por ejemplo, ARNsi anti-FB (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche) SOMAmeros para CFB y CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6, y AMY-301 (Amyndas); una molécula de direccionamiento de convertasa del Complemento C3 o CAP C3, por ejemplo, pero no limitada a TT30 (CR2/CFH) (Alexion); TT32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); nafamostat (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); bicaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); Mini-CFH (Amyndas) Mirococept (APT070); sCR1 (CDX-1135) (Celldex); CRIg/CFH, una molécula anti-CR3, anti-MASP2, anti C1s o anti-C1n, por ejemplo, pero no limitado a Cynryze (ViroPharma/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); e Imprime PGG (Biothera).
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la artritis reumatoide al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de una composición que comprende el compuesto activo o su sal o composición en combinación o alternancia con un inhibidor adicional del sistema del Complemento, o un agente activo que funciona a través de un mecanismo de acción diferente. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la artritis reumatoide al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición en combinación o alternancia con metotrexato. En ciertas modalidades, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra en combinación o alternancia con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de: salicilatos que incluyen ácido acetilsalicílico (Anacin, Ascriptin, Aspirina, Ecotrin) y salsalato (Mono-Gesic, Salgesic); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID); inhibidores no selectivos de las enzimas ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), que incluyen diclofenaco (Cataflam, Voltaren), ibuprofeno (Advil, Motrin), quetoprofeno (Orudis), naproxeno (Aleve, Naprosyn), piroxicam (Feldene), etodolaco (Lodine), indometacina, oxaprozina (Daypro), nabumetona (Relafen) y meloxicam (Mobic); inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 (COX-2) que incluyen Celecoxib (Celebrex); fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD), que incluyen azatioprina (Imuran), ciclosporina (Sandimmune, Neoral), sales de oro (Ridaura, Solganal, Aurolate, Myochrysine), hidroxicloroquina (Plaquenil), leflunomida (Arava), metotrexato (Rheumatrex), penicilamina (Cuprimine), y sulfasalazina (Azulfidine); fármacos biológicos que incluyen abatacept (Orencia), etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade), adalimumab (Humira) y anakinra (Kineret); corticosteroides que incluyen betametasona (Celestone Soluspan), cortisona (Cortone), dexametasona (Decadron), metilprednisolona (SoluMedrol, DepoMedrol), prednisolona (Delta-Cortef), prednisona (Deltasone, Orasone) y triamcinolona (Aristocort); sales de oro, que incluyen auranofina (Ridaura); aurotioglucosa (Solganal); aurolato; miocrisina; o cualquier combinación de los mismos.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la esclerosis múltiple al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición en combinación o alternancia con un inhibidor adicional del sistema del Complemento o un agente activo que funciona a través de un mecanismo de acción diferente. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar o prevenir la esclerosis múltiple al administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto activo o su sal o composición en combinación o alternancia con un corticosteroide. Los ejemplos de corticosteroides incluyen, pero no se limitan a, prednisona, dexametasona, solumedrol, y metilprednisolona. En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se combina con al menos un fármaco anti-esclerosis múltiple, por ejemplo, seleccionado de: Aubagio (teriflunomida), Avonex (interferón beta-1a), Betaseron (interferón beta-1b), Copaxone (acetato de glatiramer), Extavia (interferón beta-1b), Gilenya (fingolimod), Lemtrada (alemtuzumab), Novantrone (mitoxantrona), Plegridy (peginterferón beta-1a), Rebif (interferón beta-1a), Tecfidera (fumarato de dimetilo), Tysabri (natalizumab), Solu-Medrol (metilprednisolona), Deltasona de alta dosis oral (prednisona), H.P. Gel Acthar (ACTh ), o una combinación de los mismos.
En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí es útil en combinación con otro agente farmacéutico para mejorar o reducir un efecto secundario del agente. Por ejemplo, en una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede usar en combinación con terapias de transferencia de células adoptivas para reducir una respuesta inflamatoria asociada con dichas terapias, por ejemplo, una respuesta mediada por citoquinas tal como el síndrome de liberación de citoquinas. En otra modalidad, la terapia de transferencia de células adoptiva incluye el uso de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR T). En otra modalidad, la terapia de transferencia de células adoptiva incluye el uso de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR T) o una célula dendrítica para tratar un tumor hematológico o sólido, por ejemplo, un cáncer hematológico relacionado con las células B. En otra modalidad, el tumor hematológico o sólido es la leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica (CLL), cáncer pancreático, glioblastoma o un cáncer que exprese CD19.
En una modalidad alternativa adicional, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se puede proporcionar en combinación con eculizumab para el tratamiento de PNH, aHUS, STEC-HUS, ANCA-vasculitis, AMD, CAD, glomerulopatía C3, por ejemplo, DDD o C3GN, hemólisis crónica, neuromielitis óptica o rechazo del trasplante. En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con compstatina o un derivado de compstatina para el tratamiento de PNH, aHUS, STEC-HUS, ANCA-vasculitis, AMD, CAD, glomerulopatía C3, por ejemplo, DDD o C3GN, hemólisis crónica, neuromielitis óptica o rechazo de trasplante. En una modalidad, el agente adicional es un inhibidor de componente de Complemento, por ejemplo, pero no limitado a Compstatina/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4 (1MEW)APL-1, APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101, PEG-Cp40 (Amyndas); un inhibidor de PDGF, por ejemplo, pero no limitado a tosilato de sorafenib; mesilato de imatinib (STI571); malato de sunitinib; ponatinib (AP24534); axitinib; imatinib (STI571); nintedanib (BIBF 1120); pazopanib HCl (GW786034 HCl); dovitinib (TKI-258, CHIR-258); linifanib (ABT-869); crenolanib (Cp-868596); masitinib (AB1010); tivozanib (AV-951); difosfato de motesanib (AMG-706); amuvatinib (MP-470); TSU-68 (SU6668, Orantinib); CP-673451; Ki8751; telatinib; PP121; pazopanib; KRN 633; dovitinib (TKI-258) ácido diláctico; MK-2461; tirfostina (AG 1296); lactato de dovitinib (TKI258); sennosida B; sunitinib; AZD2932; y trapidil; un agente anti-factor H o anti-factor B, por ejemplo, ARNsi anti-FB (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche) SOMAmeros para CFB y CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6, y AMY-301 (Amyndas); una molécula de direccionamiento de convertasa del Complemento C3 o CAP C3, por ejemplo, pero no limitada a TT30 (CR2/CFH) (Alexion); TT32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); nafamostat (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); bicaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); Mini-CFH (Amyndas) mirococept (APT070); sCR1 (CDX-1135) (Celldex); CRIg/CFH, una molécula anti-CR3, anti-MASP2, anti C1s o anti-C1n, por ejemplo, pero no limitado a cynryze (ViroPharma/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); e imprime PGG (Biothera).
En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con rituxan para el tratamiento de un trastorno mediado por un Complemento. En otra modalidad, el trastorno mediado por el Complemento es, por ejemplo, artritis reumatoide, granulomatosis con poliangiitis (GPA) (granulomatosis de Wegener) y poliangitis microscópica (MPA). En otra modalidad, el trastorno es lupus.
En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con ciclofosfamida para el tratamiento de un trastorno mediado por un Complemento. En otra modalidad, el trastorno es una enfermedad autoinmunitaria. En otra modalidad, el trastorno mediado por el Complemento es, por ejemplo, artritis reumatoide, granulomatosis con poliangiitis (GPA) (granulomatosis de Wegener) y poliangitis microscópica (MPA). En una modalidad, el trastorno es lupus.
En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se dosifica en combinación con un tratamiento DLE convencional para el tratamiento del lupus a un sujeto que lo necesite.
Los ejemplos de tratamientos de DLE convencionales incluyen pomadas o cremas de corticosteroides tópicos, tales como acetonida de triamcinolona, fluocinolona, flurandrenolida, valerato de betametasona o dipropionato de betametasona. Las placas resistentes se pueden inyectar con un corticosteroide intradérmico. Otros posibles tratamientos para DLE incluyen los inhibidores de calcineurina, tal como la crema de pimecrolimus o la pomada de tacrolimus. Los casos particularmente resistentes se pueden tratar con fármacos antimaláricos sistémicos, tales como hidroxicloroquina (PLAQUENIL).
En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con metotrexato para el tratamiento de lupus.
En otra modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con azatioprina para el tratamiento del lupus.
En otra modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo para el tratamiento del lupus.
En otra modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con un corticosteroide para el tratamiento del lupus.
En otra modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con un belimumab (Benlysta) para el tratamiento del lupus.
En otra modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con hidroxicloroquina (Plaquenil) para el tratamiento del lupus.
En otra modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con sifalimumab para el tratamiento del lupus.
En otra modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con OMS721 (Omeros) para el tratamiento de un trastorno mediado por Complemento. En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con OMS906 (Omeros) para el tratamiento de un trastorno mediado por Complemento. En una modalidad, el trastorno mediado por el Complemento es, por ejemplo, púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) o aHUS.
En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con un agente antiinflamatorio, un agente inmunosupresor o un agente anti-citoquina para el tratamiento o la prevención de citoquinas o reacciones inflamatorias en respuesta a la administración de farmacéuticos o bioterapéuticos (por ejemplo, terapia de células T adoptivas (ACT) tal como la terapia de células T CAR o terapia de anticuerpos monoclonales). En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con un corticosteroide, por ejemplo, prednisona, dexametasona, solumedrol y metilprednisolona, y/o compuestos anti-citoquina dirigidos, por ejemplo, a IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 y TGFp. En una modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con un inhibidor de anti-citoquina que incluye, pero no se limita a, adalimumab, infliximab, etanercept, protópico, efalizumab, alefacept, anaquinra, siltuximab, secuquibumab, ustequinumab, golimumab y tocilizumab, o una combinación de los mismos. Los agentes antiinflamatorios adicionales que se pueden usar en combinación con un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí incluyen, pero no se limitan a, fármaco(s) antiinflamatorio(s) no esteroideo(s) (NSAID); fármaco(s) antiinflamatorio(s) supresor(es) de citoquinas (CSAID); CDP-571/BAY-10-3356 (anticuerpo anti-TNFa humanizado; Celltech/Bayer); cA2/infliximab (anticuerpo quimérico anti-TNFa; Centocor); 75 kdTNFR-IgG/etanercept (proteína de fusión de IgG del receptor de TNF de 75 kD; Immunex); 55 kdTNF-IgG (proteína de fusión de IgG del receptor de TNF de 55 kD; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9.1/SB 210396 (anticuerpo anti-CD4 primatizado sin agotamiento; IDEC/SmithKline); DAB 486-IL-2 y/o DAB 389-IL-2 (proteínas de fusión IL-2; Seragen); Anti-Tac (anti-IL-2Ra humanizado; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (citoquina antiinflamatoria; DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000; IL-10 recombinante, citoquina antiinflamatoria; DNAX/Schering); agonistas de IL-4; IL-10 y/o IL-4 (por ejemplo, anticuerpos agonistas); IL-1RA (antagonista del receptor de IL-1; Synergen/Amgen); anaquinra (Kineret®/Amgen); TNF-pb/s-TNF (proteína de unión a TNF soluble); R973401 (inhibidor de fosfodiesterasa de tipo IV); MK-966 (inhibidor de COX-2); Iloprost, leflunomida (antiinflamatorio e inhibidor de citoquinas); ácido tranexámico (inhibidor de la activación del plasminógeno); T-614 (inhibidor de citoquinas); prostaglandina E1; tenidap (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); naproxeno (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); meloxicam (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); ibuprofeno (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); piroxicam (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); diclofenaco (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); indometacina (fármaco antiinflamatorio no esteroideo); sulfasalazina; azatioprina; inhibidor de ICE (inhibidor de la enzima que convierte la enzima interleuquina-1 p); zap-70 y/o inhibidor de lck (inhibidor de la tirosina quinasa zap-70 o lck); Inhibidores de TNF-convertasa; anticuerpos anti-IL-12; anticuerpos anti-IL-18; inhibidores de interleucina-11; interleucina-13; interleucina-17; oro; penicilamina; cloroquina; clorambucilo; hidroxicloroquina; ciclosporina; ciclofosfamida; globulina anti-timocitos; anticuerpos anti-CD4; toxinas CD5; péptidos y colágeno administrados por vía oral; lobenzarit disódico; agentes reguladores de citoquinas (CRAB) HP228 y HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); oligo-desoxinucleótidos de fosforotioato antisentido de ICAM-1 (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); receptor 1 del Complemento soluble (TP10; T Cell Sciences, Inc.); prednisona; orgoteína; polisulfato de glusaminoglucano; minociclina; anticuerpos anti-IL2R; lípidos marinos y botánicos (ácidos grasos de semillas y peces); auranofina; fenilbutazona; ácido meclofenámico; ácido flufenámico; inmunoglobulina intravenosa; zileutón; azaribina; ácido micofenólico (RS-61443); tacrolimus (FK-506); sirolimus (rapamicina); amiprilosa (terafectina); cladribina (2-clorodeoxiadenosina). En una modalidad específica, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con un corticosteroide para el tratamiento o la prevención de citoquinas o reacciones inflamatorias en respuesta a la administración de farmacéuticos o bioterapéuticos. En otra modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con etarnercept para el tratamiento o prevención de citoquinas o reacciones inflamatorias en respuesta a la administración de farmacéuticos o bioterapéuticos. En otra modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con tocilizumab para el tratamiento o prevención de citoquinas o reacciones inflamatorias en respuesta a la administración de farmacéuticos o bioterapéuticos. En otra modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con etarnercept y tocilizumab para el tratamiento o prevención de citoquinas o reacciones inflamatorias en respuesta a la administración de farmacéuticos o bioterapéuticos. En otra modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con infliximab para el tratamiento o prevención de citoquinas o reacciones inflamatorias en respuesta a la administración de farmacéuticos o bioterapéuticos. En otra modalidad, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí puede proporcionarse en combinación con golimumab para el tratamiento o prevención de citoquinas o reacciones inflamatorias en respuesta a la administración de farmacéuticos o bioterapéuticos.
VI. Combinaciones para la terapia antibacteriana profiláctica o concomitante
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar un hospedador que lo necesite que comprende administrar una cantidad efectiva de una vacuna antibacteriana profiláctica antes de la administración del compuesto activo o su sal o composición para cualquiera de los trastornos descritos aquí. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar un hospedador que lo necesita que comprende administrar una cantidad efectiva de un fármaco antibacteriano profiláctico, tal como un fármaco farmacéutico, antes de la administración del compuesto activo o su sal o composición para cualquiera de los trastornos. En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar un hospedador que lo necesite que comprende administrar una cantidad efectiva de una vacuna antibacteriana después de la administración del compuesto activo o su sal o composición para cualquiera de los trastornos descritos aquí. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto activo o su sal o composición como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar un hospedador que lo necesite que comprende administrar una cantidad efectiva de un fármaco antibacteriano, tal como un fármaco farmacéutico, después de la administración del compuesto activo o su sal o composición para cualquiera de los trastornos descritos aquí. En una modalidad, el trastorno es PNH, C3G o aHUS. En una modalidad, el hospedador ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una modalidad, al hospedador también se le administra eculizumab. En un aspecto de la presente invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra a un hospedador concomitantemente a un sujeto después de la administración profiláctica de una vacuna contra una infección bacteriana. En otra modalidad, el trastorno mediado por el Complemento es PNH, C3G o aHUS. En otra modalidad, el sujeto ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En otra modalidad, al sujeto también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra a un sujeto concomitantemente con la administración profiláctica de una vacuna contra una infección bacteriana. En una modalidad, el trastorno mediado por el Complemento es PNH, C3G o aHUS. En otra modalidad, el sujeto ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En otra modalidad, al sujeto también se le administra eculizumab. En un aspecto de la presente invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra a un sujeto y, durante el período de administración del compuesto o sal, se administra una vacuna contra una infección bacteriana al sujeto. En una modalidad, el trastorno mediado por el Complemento es PNH, C3G o aHUS. En otra modalidad, el sujeto ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En otra modalidad, al sujeto también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente invención, al sujeto se le administra un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí en combinación con un compuesto antibiótico durante el transcurso de la administración del inhibidor del Factor B. En una modalidad, el trastorno mediado por el Complemento es PNH, C3G o aHUS. En una modalidad, el sujeto ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una modalidad, al sujeto también se le administra eculizumab.
En un aspecto de la presente invención, un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí se administra a un sujeto después de la administración profiláctica de una vacuna contra una infección bacteriana, y en combinación con un compuesto antibiótico durante el transcurso de la administración del inhibidor del Factor B. En una modalidad, el trastorno mediado por el Complemento es PNH o aHUS. En una modalidad, el sujeto ha recibido un trasplante de órgano u otro tejido o fluido biológico. En una modalidad, al sujeto también se le administra eculizumab.
En otra modalidad, el sujeto, antes de recibir un compuesto activo o su sal o composición como se describe aquí, se vacuna contra una infección bacteriana causada por la bacteria Neisseria meningitidis. En una modalidad, el sujeto se vacuna contra una infección bacteriana causada por la bacteria Haemophilus influenzae. En una modalidad, el Haemophilus influenzae es serotipo B de Haemophilus influenzae (Hib). En una modalidad, el sujeto se vacuna contra una infección bacteriana causada por Streptococcus pneumoniae. En una modalidad, el sujeto se vacuna contra una infección bacteriana causada por la bacteria Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae, o una combinación de uno o más de Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae. En una modalidad, el sujeto está vacunado contra una infección bacteriana causada por la bacteria Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae.
En otras modalidades, el sujeto se vacuna contra una infección bacteriana causada por una bacteria seleccionada de una bacteria Gram-negativa. En una modalidad, el sujeto se vacuna contra una infección bacteriana causada por una bacteria seleccionada de una bacteria Gram-positiva. En una modalidad, el sujeto se vacuna contra una infección bacteriana causada por la bacteria Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae o Streptococcus pneunemoniae, o una combinación de una o más de Nisseria meningitidis, Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae, y una o más de, pero no limitadas a, Bacillus anthracis, Bordetella pertussis, Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheria, Coxiella burnetii, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella typhi, Vibrio cholerae, Anaplasma phagocytophilum, Ehrlichia ewingii, Ehrlichia chaffeensis, Ehrlichia canis, Neorickettsia sennetsu, Mycobacterium leprae, Borrelia burgdorferi, Borrelia mayonii, Borrelia afzelii, Borrelia garinii, Mycobacterium bovis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Treponema pallidum, Francisella tularensis, Yersinia pestis,
En una modalidad, el sujeto se vacuna con una o más vacunas seleccionadas de, pero no limitadas a, vacuna antitifoidea, viva (Vivotif Berna Vaccine, PaxVax), vacuna antitifoidea del polisacárido Vi (Typhim Vi, Sanofi), vacuna neumocócica 23 polivalente, PCV13 (Pneumovax 23, Merck), vacuna neumocócica 7-valente, PCV7 (Prevnar, Pfizer), vacuna neumocócica 13-valente, PCV13 (Prevnar 13, Pfizer), vacuna conjugada contra Haemophilus b (prp-t) (ActHIB, Sanofi; Hibrix, GSK), vacuna conjugada contra Haemophilus b (hboc) (HibTITER, Neuron Biotech), vacuna conjugada contra Haemophilus b (prp-omp) (PedvaxHIB, Merck), vacuna conjugada contra Haemophilus b (prp-t)/vacuna conjugada antimeningocócica (MenHibrix, GSK), vacuna conjugada contra Haemophilus b (prp-t)/vacuna conjugada antimeningocócica/vacuna contra la hepatitis B (Comvax, Merck), vacuna antimeningocócica polisacárida (Menomune A/C/Y/W-135, Sanofi), vacuna conjugada antimeningocócica/conjugado CRM197 de difteria (Menveo, GSK; Menactra, Sanofi), vacuna contra meningococo del grupo B (Bexsero, GSK; Trumenba, Pfizer), vacuna anticarbuncosa adsorbida (Biothrax, Emergent Biosolutions), toxoide tetánico (Te Anatoxal Berna, Hendricks Regiona1 Health), bacilo de Calmette y Guérin, viva, intravesical (TheraCys, Sanofi; Tice BCG, Organon), vacuna contra cólera, viva, oral (Vachora, Sanofi; Dukoral, SBL Vaccines; ShanChol, Shantha Biotec; Micromedex, Truven Health), toxoides tetánicos y difteria absorbidos (Tdap; Decavac, Sanofi; Tenivac, Sanofi; td, Massachusetts Biological Labs), toxoides de difteria y tétanos y tos ferina (DTap; Daptacel, Sanofi; Infanrix, GSK; Tripedia, Sanofi), toxoides de difteria y tétanos y tos ferina/polio (Kinrix, GSK; Quadracel, Sanofi), toxoides de difteria y tétanos y tos ferina tétanos/hepatitis B/polio (Pediarix, GSK), toxoides de difteria y tétanos y tos ferina/polio, Haemophilus influenza tipo B (Pentacel, Sanofi) y/o difteria, y tos ferina (Tdap; Boostrix, GSK; Adacel, Sanofi), o una combinación de los mismos.
Como se describe anteriormente, a un sujeto que recibe un compuesto de la presente invención para tratar un trastorno se le administra profilácticamente un compuesto antibiótico además de un inhibidor del Factor B descrito aquí. En una modalidad, al sujeto se le administra un compuesto antibiótico durante el transcurso de la administración del compuesto activo para reducir el desarrollo de una infección bacteriana. Los compuestos antibióticos para la administración concomitante con un inhibidor del Factor B descrito aquí pueden ser cualquier antibiótico útil para prevenir o reducir el efecto de una infección bacteriana. Los antibióticos son bien conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, amicacina (Amikin), gentamicina (Garamycin), canamicina (Kantrex), neomicina (Neo-Fradin), netilmicina (Netromycin), tobramicina (Nebcin), paromomicina (Humatin), estreptomicina, espectinomicina (Trobicin), geldanamicina, herbimicina, rifaximina (Xifaxan), loracarbef (Lorabid), ertapenem (Invanz), doripenem (Doribax), imipenem/cilastatina (Primaxin), meropenem (Merrem), cefadroxilo (Duricef), cefazolina (Ancef), cefalotina/cefalotina (Keflin), cefalexina (Keflex), cefaclor (Distaclor), cefamandol (Mandol), cefoxitina (Mefoxin), cefprozilo (Cefzil), cefuroxima (Ceftin, Zinnat), cefixima (Cefspan), cefdinir (Omnicef, Cefdiel), cefditoreno (Spectracef, Meiact), cefoperazona (Cefobid), cefotaxima (Claforan), cefpodoxima (Vantin), ceftazidima (Fortaz), ceftibuteno (Cedax), ceftizoxima (Cefizox), ceftriaxona (Rocephin), cefepima (Maxipime), fosamilo de ceftarolina (Teflaro), ceftobiprol (Zeftera), teicoplanina (Targocid), vancomicina (Vancocin), telavancina (Vibativ), dalbavancina (Dalvance), oritavancina (Orbactiv), clindamicina (Cleocin), lincomicina (Lincocin), daptomicina (Cubicin), azitromicina (Zithromax, Surnamed, Xithrone), claritromicina (Biaxin), diritromicina (Dynabac), eritromicina (Erythocin, Erythroped), roxitromicina, troleandomicina (Tao), telitromicina (Ketek), espiramicina (Rovamycine), aztreonam (Azactam), furazolidona (Furoxone), nitrofurantoína (Macrodantin, Macrobid), linezolid (Zyvox), posizolid, radezolid, torezolid, amoxicilina (Novamox, Amoxil), ampicilina (Principen), azlocilina, carbenicilina (Geocillin), cloxacilina (Tegopen), dicloxacilina (Dynapen), flucloxacilina (Floxapen), mezlocilina (Mezlin), meticilina (Staphcillin), nafcilina (Unipen), oxacilina (Prostaphlin), penicilina G (Pentids), penicilina V (Veetids (Pen-Vee-K), piperacilina (Pipracil), penicilina G (Pfizerpen), temocilina (Negaban), ticarcilina (Ticar), amoxicilina/clavulanato (Augmentin), ampicilina/sulbactam (Unasyn), piperacilina/tazobactam (Zosyn), ticarcilina/clavulanato (Timentin), bacitracina, colistina (Coly-Mycin-S), polimixina B, ciprofloxacina (Cipro, Ciproxin, Ciprobay), enoxacina (Penetrex), gatifloxacina (Tequin), gemifloxacina (Factiva), levofloxacina (Levaquin), lomefloxacina (Maxaquin), moxifloxacina (Avelox), ácido nalidíxico (NegGram), norfloxacina (Noroxin), ofloxacina (Floxin, Ocuflox), trovafloxacina (Trovan), grepafloxacina (Raxar), esparfloxacina (Zagam), temafloxacina (Omniflox), mafenida (Sulfamylon), sulfacetamida (Sulamyd, Bleph-10), sulfadiazina (Micro-Sulfon), sulfadiazina de plata (Silvadene), sulfadimetoxina (Di-Methox, Albon), sulfametizol (Thiosulfil Forte), sulfametoxazol (Gantanol), sulfanilamida, sulfasalazina (Azulfidine), sulfisoxazol (Gantrisin), trimetoprimsulfametoxazol (Co-trimoxazole) (TMP-SMX) (Bactrim, Septra), sulfonamidocrisoidina (Prontosil), demeclociclina (Declomycin), doxiciclina (Vibramycin), minociclina (Minocin), oxitetraciclina (Terramycin), tetraciclina (Sumycin, Achromycin V, Steclin), clofazimina (Lamprene), dapsona (Avlosulfon), capreomicina (Capastat), cicloserina (Seromycin), etambutol (Myambutol), etionamida (Trecator), isoniazid (I.N.H.) pirazinamida (Aldinamide), rifampicinia (Rifadin, Rimactane), rifabutina (Mycobutin), rifapentina (Priftin), estreptomicina, arsfenamina (Salvarsan), cloranfenicol (Chloromycetin), fosfomicina (Monurol, Monuril), ácido fusídico (Fucidin), metronidazol (Flagyl), mupirocina (Bactroban), platensimicina, quinupristina/dalfopristina (Synercid), tiamfenicol, tigeciclina (Tigacyl), tinidazol (Tindamax Fasigyn), trimetoprima (Proloprim, Trimpex) y/o teixobactina, o una combinación de los mismos.
En una modalidad, al sujeto se le administra un antibiótico profiláctico seleccionado de cefalosporina, por ejemplo, ceftriaxona o cefotaxima, ampicilina-sulbactam, penicilina G, ampicilina, cloranfenicol, fluoroquinolona, aztreonam, levofloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina, vancomicina, clindamicina, cefazolina, azitromicina, meropenem, ceftarolina, tigeciclina, claritromicina, moxifloxacina, trimetoprim/sulfametoxazol, cefuroxima, axetil, ciprofloxacina, rifampicina, minociclina, espiramicina y cefixima, o una combinación de dos o más de los mismos.
VII. Composiciones de nanopartículas o portadores
En un aspecto de la presente invención, una cantidad eficaz de un compuesto activo como se describe en el presente documento se incorpora en una nanopartícula, por ejemplo, por conveniencia de entrega y/o entrega de liberación extendida. El uso de materiales en nanoescala proporciona la capacidad de modificar propiedades físicas fundamentales como la solubilidad, la difusividad, la vida media de la circulación sanguínea, las características de liberación del fármaco y/o la inmunogenicidad. Se han desarrollado varios agentes terapéuticos y de diagnóstico basados en nanopartículas para el tratamiento del cáncer, la diabetes, el dolor, el asma, la alergia y las infecciones. Estos agentes a nanoescala pueden proporcionar vías de administración más efectivas y/o más convenientes, reducir la toxicidad terapéutica, extender el ciclo de vida del producto y, en última instancia, reducir los costes de atención médica. Como sistemas de administración terapéutica, las nanopartículas pueden permitir la administración dirigida y la liberación controlada.
Además, el suministro de fármacos basados en nanopartículas se puede usar para liberar fármacos a una tasa sostenida y, por lo tanto, reducir la frecuencia de administración, suministrar fármacos de manera específica para minimizar los efectos secundarios sistémicos, o administrar dos o más fármacos simultáneamente para terapia de combinación para generar un efecto sinérgico y suprimir la resistencia a los fármacos. Varios productos terapéuticos basados en nanotecnología han sido aprobados para uso clínico. Entre estos productos, los fármacos liposomales y los conjugados a base de polímeros representan una gran proporción de los productos. Ver, Zhang, L., et al., Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications y Developments, Clin. Pharm. and Ther., 83(5):761-769, 2008.
Las nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) se pueden producir de una manera controlada cuando se pueda crear y preservar una fracción de lípido en la forma alfa cristalina. Al hacer esto, el portador de SLN construye un mecanismo activador a medida que los lípidos se transforman de la forma alfa a la beta y en consecuencia controlan la liberación de fármaco. Los perfiles de liberación de fármaco se pueden modificar de acuerdo con la composición de la matriz de lípidos, concentración de agente tensioactivo y parámetros de producción. Ver, Muller, R.H., et al., Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the art, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000. Consien et al., han descrito recientemente nanopartículas lipídicas que tienen amino-lípidos novedosos que forman nanopartículas lipídicas y su uso para el suministro intracelular de compuestos biológicamente activos, por ejemplo, ácidos nucleicos. Ver, U.S. 8.691.750 para Consien et al.
Kanwar ha descrito nanopartículas de fosfato de calcio adsorbidas con lactoferrina adsorbida con quitosano adsorbido con alginato y la liberación controlada de lactoferrina de las nanopartículas. Ver, WO 2012/145801 para Kanwar. Además, Armes et al., han descrito nanopartículas de núcleo-envoltura templadas con polímero para facilitar la liberación controlada de al menos un agente activo en un sistema en respuesta a cambios controlados en el pH del sistema. Ver, U.S. 8.580.311 para Armes, S. et al.
Petros y DeSimone han revisado recientemente estrategias en el diseño de nanopartículas. Además, los autores revisaron su tecnología PRINT (replicación de partículas en plantillas no humectantes) para generar micropartículas y nanopartículas. Ver, Petros, R.A. y DeSimone, J.M., Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010. De manera importante, los autores describieron la producción de nanopartículas en las que un solo parámetro (forma o tamaño) se puede alterar independientemente de todos los demás atributos de partículas. Los autores concluyeron su artículo destacando varias características de partículas que han surgido como centrales para la función de las nanopartículas diseñadas. Estos parámetros incluyen el tamaño de partículas, la forma de partículas, las características de la superficie y la capacidad para liberar terapéuticos. Los métodos adicionales de fabricación de nanopartículas también se pueden encontrar en U.S.
8.465.775, U.S. 8.444.899, U.S. 8.420.124, U.S. 8.263.129, U.S. 8.158.728 y U.S. 8.268.446.
Las nanopartículas se pueden preparar utilizando una amplia variedad de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, las nanopartículas pueden formarse por métodos como nanoprecipitación, canales fluidos de enfoque de flujo, secado por aspersión, evaporación de solventes de emulsión simple y doble, extracción de solventes, separación de fases, molienda, procedimientos de microemulsión, microfabricación, nanofabricación, capas de sacrificio, coacervación simple y compleja, y otros métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. De manera alternativa o adicionalmente, se han descrito síntesis de solventes acuosos y orgánicos para nanomateriales monodispersos, semiconductores, conductores, magnéticos, orgánicos y otros (Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545; y Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843). Métodos adicionales han sido descritos en la literatura (ver, por ejemplo, Doubrow, Ed., “Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy,” CRC Press, Boca Raton, 1992; Matiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275; y Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755; Patente de Estados Unidos N.° 5.578.325 y 6.007.845; P. Paolicelli et al., “Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles” Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)).
En algunas modalidades, los compuestos descritos aquí pueden asociarse con una nanopartícula, tal como una nanopartícula polimérica. Las nanopartículas pueden comprender polímeros naturales, que incluyen pero no se limitan a quitosano, alginato, dextrano, gelatina y albúmina, y polímeros sintéticos tal como, pero no limitado a, poli(láctidoco-glicólido) (PLGA), (3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato) (PHBV), poli(anhídrido sebácico), poli(s-caprolactona), poliestireno, polímeros sensibles al calor (es decir, NIPAAm y CMCTS-g-PDEA) y sensibles al pH (es decir, Eudragit L100, Eudragit S y AQOAT AS-MG), ya sea pegilados o no pegilados.
En una modalidad, la partícula polimérica está entre aproximadamente 0,1 nm y aproximadamente 10000 nm, entre aproximadamente 1 nm y aproximadamente 1000 nm, entre aproximadamente 10 nm y 1000 nm, entre aproximadamente 1 y 100 nm, entre aproximadamente 1 y 10 nm, entre aproximadamente 1 y 50 nm, entre aproximadamente 100 nm y 800 nm, entre aproximadamente 400 nm y 600 nm, o aproximadamente 500 nm. En una modalidad, las micropartículas no son más de aproximadamente 0,1 nm, 0,5 nm, 1,0 nm, 5,0 nm, 10 nm, 25 nm, 50 nm, 75 nm, 100 nm, 150 nm, 200 nm, 250 nm, 300 nm, 400 nm, 450 nm, 500 nm, 550 nm, 600 nm, 650 nm, 700 nm, 750 nm, 800 nm, 850 nm, 900 nm, 950 nm, 1000 nm, 1250 nm, 1500 nm, 1750 nm, o 2000 nm. En una modalidad, los compuestos descritos aquí están acoplados covalentemente a una partícula de poliestireno, partícula de PLGA, partícula de PLA u otra nanopartícula.
En algunas modalidades, la nanopartícula puede ser sólida o hueca y puede comprender una o más capas. En algunas modalidades, cada capa tiene una composición única y propiedades únicas con respecto a la(s) otra(s) capa(s). Para proporcionar solo un ejemplo, la nanopartícula puede tener una estructura núcleo/cubierta, en donde el núcleo es una capa (por ejemplo, un núcleo polimérico) y la cubierta es una segunda capa (por ejemplo, una bicapa o monocapa lipídica). En algunas modalidades, la nanopartícula puede comprender una pluralidad de capas diferentes. En algunas modalidades, un compuesto descrito aquí puede incorporarse o rodearse de una o más capas. En una modalidad, la nanopartícula comprende un núcleo de lípido líquido.
En algunas modalidades, las nanopartículas que comprenden un compuesto descrito aquí pueden comprender opcionalmente uno o más lípidos. En algunas modalidades, una nanopartícula puede comprender un liposoma. En algunas modalidades, una nanopartícula puede comprender una bicapa lipídica. En algunas modalidades, una nanopartícula puede comprender una monocapa lipídica. En algunas modalidades, una nanopartícula puede comprender una micela. En algunas modalidades, una nanopartícula puede comprender un núcleo que comprende una matriz polimérica rodeada por una capa lipídica (por ejemplo, bicapa lipídica, monocapa lipídica, etc.). En algunas modalidades, una nanopartícula puede comprender un núcleo no polimérico (por ejemplo, partícula de metal, punto cuántico, partícula de cerámica, partícula de hueso, partícula viral, proteínas, ácidos nucleicos, carbohidratos, etc.) rodeada por una capa lipídica (por ejemplo, bicapa lipídica, monocapa lipídica, etc.).
En otras modalidades, la nanopartícula puede comprender partículas metálicas, puntos cuánticos, partículas cerámicas, etc. En algunas modalidades, una nanopartícula no polimérica es un agregado de componentes no poliméricos, tal como un agregado de átomos metálicos (por ejemplo, átomos de oro).
En algunas modalidades, las nanopartículas pueden comprender opcionalmente una o más entidades anfifílicas. En algunas modalidades, una entidad anfifílica puede promover la producción de nanopartículas con estabilidad incrementada, uniformidad mejorada o viscosidad incrementada. En algunas modalidades, las entidades anfifílicas pueden asociarse con la superficie interior de una membrana lipídica (por ejemplo, bicapa lipídica, monocapa lipídica, etc.). Muchas entidades anfifílicas conocidas en la técnica son adecuadas para uso en la fabricación de nanopartículas útiles en la presente invención. Tales entidades anfifílicas incluyen, pero no se limitan a, fosfoglicéridos; fosfatidilcolinas; dipalmitoílo fosfatidilcolina (DPPC); dioleilfosfatidil etanolamina (DOPE); dioleiloxipropiltrietilamonio (DOTMA); dioleoilfosfatidilcolina; colesterol; colesterol éster; diacilglicerol; diacilglicerolsuccinato; difosfatidil glicerol (DPPG); hexanodecanol; alcoholes grasos como polietilen glicol (PEG); polioxietileno-9-lauril éter; un ácido graso tensioactivo, como ácido palmítico o ácido oleico; ácidos grasos; monoglicéridos de ácido graso; diglicéridos de ácido graso; amidas de ácido graso; trioleato de sorbitán (Span®85) glicocolato; monolaurato de sorbitán (Span®20); polisorbato 20 (Tween®20); polisorbato 60 (Tween®60); polisorbato 65 (Tween®65); polisorbato 80 (Tween®80); polisorbato 85 (Tween®85); monoestearato de polioxietileno; surfactina; un poloxómero; un éster de ácido graso de sorbitán como trioleato de sorbitán; lecitina; lisolecitina; fosfatidilserina; fosfatidilinositol; esfingomielina; fosfatidiletanolamina (cefalina); cardiolipina; ácido fosfatídico; cerebrósidos; dicetilfosfato; dipalmitoilfosfatidilglicerol; estearilamina; dodecilamina; hexadecil-amina; palmitato de acetilo; ricinoleato de glicerol; esterato de hexadecilo; miristato de isopropilo; tiloxapol; poli(etilen glicol)5000-fosfatidiletanolamina; poli(etilen glicol)400-monoestearato; fosfolípidos; detergentes sintéticos y/o naturales que tienen propiedades tensioactivas altas; desoxicolatos; ciclodextrinas; sales caotrópicas; agentes de pareamiento de iones; y combinaciones de los mismos. Un componente de la entidad anfifílica puede ser una mezcla de entidades anfifílicas diferentes. Los expertos en la técnica reconocerán que esta es una lista de sustancias con actividad tensioactiva ejemplar, no integral. Cualquier entidad anfifílica puede usarse en la producción de nanopartículas para usar de acuerdo con la presente invención.
En algunas modalidades, una nanopartícula puede comprender opcionalmente uno o más carbohidratos. Los carbohidratos pueden ser naturales o sintéticos. Un carbohidrato puede ser un carbohidrato natural derivado. En ciertas modalidades, un carbohidrato comprende un monosacárido o disacárido, incluidos, sin carácter limitante, glucosa, fructosa, galactosa, ribosa, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa, celbiosa, mañosa, xilosa, arabinosa, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido manurónico, glucosamina, galatosamina y ácido neurámico. En ciertas modalidades, un carbohidrato es un polisacárido, incluyendo pero no limitándose a pululano, celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), hidroxicelulosa (HC), metilcelulosa (MC), dextrano, ciclodextrano, glucógeno, hidroxietilalmidón, carragenano, glucona, amilosa, quitosán, N,O-carboxilmetilquitosán, algina y ácido algínico, almidón, quitina, inulina, konjac, glucomanano, pustulano, heparina, ácido hialurónico, curdlan y xantano. En algunas modalidades, la nanopartícula no comprende (o excluye específicamente) carbohidratos, tales como un polisacárido. En ciertas modalidades, el carbohidrato puede comprender un derivado de un carbohidrato tal como un alcohol de un azúcar, incluidos, sin carácter limitante, manitol, sorbitol, xilitol, eritritol, maltitol y lactitol.
En algunas modalidades, la nanopartícula asociada puede comprender uno o más polímeros. En algunas modalidades, la nanopartícula comprende uno o más polímeros que son un polímero plurónico sin terminación metoxi. En algunas modalidades, al menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% o 99% (peso/peso) de los polímeros que componen las nanopartículas son polímeros sin terminación metoxi, plurónicos. En algunas modalidades, todos los polímeros que componen la nanopartícula son polímeros plurónicos no terminados en metoxi. En algunas modalidades, la nanopartícula comprende uno o más polímeros que son un polímero sin terminación metoxi. En algunas modalidades, al menos el 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% o 99% (peso/peso) de los polímeros que componen las nanopartículas son polímeros sin terminación metoxi. En algunas modalidades, todos los polímeros que componen la nanopartícula son polímeros no terminados en metoxi. En algunas modalidades, la nanopartícula comprende uno o más polímeros que no comprenden polímero plurónico. En algunas modalidades, al menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% o 99% (peso/peso) de los polímeros que componen la nanopartícula no comprenden el polímero plurónico. En algunas modalidades, todos los polímeros que componen las nanopartículas no comprenden polímero plurónico. En algunas modalidades, dicho polímero puede estar rodeado por una capa de recubrimiento (por ejemplo, liposoma, monocapa lipídica, micela, etc.). En algunas modalidades, diversos elementos de la nanopartícula pueden acoplarse con el polímero.
Otros ejemplos de polímeros incluyen, pero no se limitan a polietilenos, policarbonatos (por ejemplo, poli(1,3-dioxan-2ona)), polianhídridos (por ejemplo, poli(anhídrido sebácico)), polpropilfumeratos, poliamidas (por ejemplo, policaprolactama), poliacetales, poliéteres, poliésteres (por ejemplo, polilactida, poliglicólido, polilactida-co-glicólido, policaprolactona, polihidroxiácido (por ejemplo poli((p-hidroxialcanoato))), poli(ortoésteres), policianoacrilatos, alcoholes polivinílicos, poliuretanos, polifosfazenos, poliacrilatos, polimetacrilatos, poliureas, poliestirenos y poliaminas, polilisina, copolímeros de polilisina-PEG y copolímeros de poli(etilenimina), poli(etilenimina)-PEG.
En algunas modalidades, las nanopartículas incluyen polímeros que han sido aprobados para su uso en seres humanos por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA) bajo 21 C.F.R. §177.2600, incluidos, entre otros, poliésteres (por ejemplo, ácido poliláctico, poli(ácido láctico-co-glicólico), policaprolactona, polivalerolactona, poli(1,3-dioxan-2ona)); polianhídridos (por ejemplo, poli(anhídrido sebácico)); poliéteres (por ejemplo, polietilenglicol); poliuretanos; polimetacrilatos; poliacrilatos; y policianoacrilatos.
En algunas modalidades, el polímero puede ser hidrófilo. Por ejemplo, los polímeros pueden comprender grupos aniónicos (por ejemplo, grupo fosfato, grupo sulfato, grupo carboxilato); grupos catiónicos (por ejemplo, grupo de amina cuaternaria); o grupos polares (por ejemplo, grupo hidroxilo, grupo tiol, grupo amina). En algunas modalidades, las nanopartículas que comprenden una matriz polimérica hidrófila generan un entorno hidrófilo dentro de la nanopartícula. En algunas modalidades, los polímeros pueden ser hidrófobos. En algunas modalidades, las nanopartículas que comprenden una matriz polimérica hidrófoba generan un entorno hidrófobo dentro de la nanopartícula. La selección de la hidrofilicidad o hidrofobicidad del polímero puede tener un impacto en la naturaleza de los materiales que se incorporan (por ejemplo, acoplados) dentro de la nanopartícula.
En algunas modalidades, el polímero puede modificarse con uno o más radicales y/o grupos funcionales. Se pueden emplear varios radicales o grupos funcionales de acuerdo con la presente invención. En algunas modalidades, los polímeros se pueden modificar con polietilen glicol (PEG), con un carbohidrato, y/o con poliacetales acrílicos derivados de polisacáridos (Papisov, 2001, a Cs Symposium Series, 786:301). Ciertas modalidades se pueden hacer usando las enseñanzas generales de las patentes de Estados Unidos No. 5.543.158 para Gref et al., o publicación WO WO2009/051837 por Von Andrian et al.
En algunas modalidades, el polímero puede modificarse con un grupo de lípidos o ácidos grasos. En algunas modalidades, un grupo de ácido graso puede ser uno o más de los siguientes: ácido butírico, caproico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, araquídico, behénico o lignocérico. En algunas modalidades, un grupo de ácido graso puede ser uno o más de ácido palmitoleico, oleico, vaccénico, linoleico, alfa-linoleico, gamma-linoleico, araquidónico, gadoleico, araquidónico, eicosapentaenoico, docosahexaenoico o erúcico.
En algunas modalidades, el polímero puede ser uno o más polímeros acrílicos. En ciertas modalidades, los polímeros acrílicos incluyen, por ejemplo, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida de ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), poli(anhídrido de ácido metacrílico), metacrilato de metilo, polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, copolímeros de metacrilato de glicidilo, policianoacrilatos y combinaciones que comprenden uno o más de los polímeros precedentes. El polímero acrílico puede comprender copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario.
En algunas modalidades, el polímero puede ser un polímero catiónico. En general, los polímeros catiónicos son capaces de condensar y/o proteger hebras de ácidos nucleicos con carga negativa (por ejemplo, ADN o sus derivados). Los polímeros que contienen amina tales como poli(lisina) (Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97; y Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7), poli(etilen imina) (PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297), y dendrímeros de poli(amidoamina) (Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; y Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372) están cargados positivamente a pH fisiológico, forman pares iónicos con ácidos nucleicos y median la transfección en varias líneas celulares. En modalidades, las nanopartículas pueden no comprender (o pueden excluir) polímeros catiónicos.
En algunas modaidades, el polímero puede ser un poliéster degradable, por ejemplo, que tiene cadenas laterales catiónicas. (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010; Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633; y Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399). Ejemplos de estos poliésteres incluyen poli(L-lactida-co-L-lisina) (Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010), poli(serina éster) (Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399), poli(4-hidroxi-L-prolina éster) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; y Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633), y poli(4-hidroxi-L-prolina éster) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; y Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633).
Las propiedades de estos y otros polímeros y los métodos para prepararlos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N.° 6.123.727; 5.804.178; 5.770.417; 5.736.372; 5.716.404; 6.095.148; 5.837.752; 5.902.599; 5.696.175; 5.514.378; 5.512.600; 5.399.665; 5.019.379; 5.010.167; 4.806.621; 4.638.045; y 4.946.929; Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480; Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460; Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7; y Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181). Más generalmente, una variedad de métodos para sintetizar ciertos polímeros adecuados se describen en Concise Enciclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. por Goethals, Pergamon Press, 1980; Principles of Polymerization de Odian, John Wiley & Sons, Cuarta Edición, 2004; Contemporary Polymer Chemistry de Allcock et al., Prentice-Hall, 1981; Deming et al., 1997, Nature, 390:386; y en las Patente de Estados Unidos Nos. 6.506.577, 6.632.922, 6.686.446, y 6.818.732.
Los polímeros pueden ser polímeros lineales o ramificados. En algunas modalidades, el polímero puede ser un dendrímero. En algunas modalidades, los polímeros pueden estar sustancialmente reticulados entre sí. En algunas modalidades, los polímeros pueden estar sustancialmente exentos de reticulación. En algunas modalidades, los polímeros se pueden usar sin experimentar un paso de reticulación. Además, debe entenderse que una nanopartícula puede comprender copolímeros de bloque, copolímeros de injerto, combinaciones, mezclas y/o aductos de cualquiera de los polímeros anteriores y otros. Los expertos en la materia reconocerán que los polímeros enumerados en el presente documento representan una lista ejemplar, no exhaustiva, de polímeros que pueden usarse de acuerdo con la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una nanopartícula por cualquiera de varios métodos. En general, el acoplamiento puede ser el resultado de la unión entre el compuesto y la nanopartícula. Esta unión puede dar como resultado que el compuesto se adhiera a la superficie de la nanopartícula y/o se contenga dentro (encapsulado) de la nanopartícula. En algunas modalidades, sin embargo, los compuestos están encapsulados por la nanopartícula como resultado de la estructura de la nanopartícula en lugar de unirse a la nanopartícula. En algunas modalidades, la nanopartícula comprende un polímero como se proporciona en el presente documento, y los compuestos descritos en este documento están acoplados a la nanopartícula. Un compuesto descrito en el presente documento se puede encapsular en nanopartículas según sea deseable, utilizando una variedad de métodos que incluyen, entre otros, C. Astete et al., “Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles” J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, N.° 3, págs. 247-289 (2006); K. Avgoustakis “Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery” Current Drug Delivery 1:321-333 (2004); C. Reis et al., “Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles” Nanomedicine 2:8-21 (2006); P. Paolicelli et al., “Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles” Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010). Se pueden usar otros métodos adecuados para encapsular los compuestos descritos en el presente documento, incluyendo, sin limitación, los métodos descritos en la patente de Estados Unidos N.° 6.632.671 de Unger, 14 de octubre de 2003.
En ciertas modalidades, las nanopartículas se preparan mediante un procedimiento de nanoprecipitación o secado por pulverización. Las condiciones utilizadas en la preparación de nanopartículas pueden alterarse para producir partículas de un tamaño o propiedad deseados (por ejemplo, hidrofobicidad, hidrofilicidad, morfología externa, "pegajosidad", forma, etc.). El método de preparación de las nanopartículas y las condiciones (por ejemplo, solvente, temperatura, concentración, caudal de aire, etc.) utilizadas pueden depender de los materiales que se acoplarán a las nanopartículas y/o la composición de la matriz polimérica. Si las partículas preparadas por cualquiera de los métodos anteriores presentan un intervalo de tamaños fuera del intervalo deseado, se le puede dar a las partículas un tamaño adecuado, por ejemplo, utilizando un tamiz.
En una modalidad de la presente invención, la tecnología PRINT se usa para fabricar nanopartículas que comprenden un compuesto descrito en el presente documento.
En otra modalidad, en el presente documento se proporcionan nanopartículas basadas en liposomas que comprenden un compuesto descrito en el presente documento. En otra modalidad, una nanopartícula basada en liposomas comprende un compuesto descrito en el presente documento formulado para liberación controlada.
En una modalidad, en el presente documento se proporcionan nanopartículas basadas en polímeros que comprenden un compuesto descrito en el presente documento. En otra modalidad, en el presente documento se proporcionan nanopartículas basadas en polímeros que comprenden un compuesto descrito en el presente documento formulado para liberación controlada.
En una modalidad, las nanopartículas están compuestas por albúmina y un compuesto descrito en el presente documento. En otra modalidad, las nanopartículas están compuestas por un polisacárido y un compuesto descrito en el presente documento. En otra modalidad, las nanopartículas están compuestas por un metal y un compuesto descrito en el presente documento. En otra modalidad, las nanopartículas están compuestas de oro y un compuesto descrito en el presente documento. En otra modalidad, las nanopartículas están compuestas por óxido de hierro y un compuesto descrito en el presente documento. En otra modalidad, las nanopartículas están compuestas por silicio y un compuesto descrito en el presente documento.
Con respecto a los polímeros utilizados para la producción de nanopartículas, existen varias revisiones disponibles. Ver, por ejemplo, Soppimath, K.S., et al., Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices, J. Controlled Release, 70:1-20, 2001, Agnihotri, S.A., et al., Recent advances on chitosan-based micro- and nanoparticle delivery, J. Controlled Release, 100(1):5-28, 2004, Ganta, S, et al., A review of stimuli-responsive nanocarriers for drug and gene delivery, J. Controlled Release, 126(3):187-204, 2008, Danhier, F. et al., PLGA-based nanoparticles: An overview of biomedical applications, J. Controlled Release, 161(2):505-522, 2012,
En una modalidad, las nanopartículas están compuestas por copolímeros de ácido L-glutámico y un compuesto descrito en el presente documento. En otra modalidad, las nanopartículas están compuestas por copolímeros de L-alanina y un compuesto descrito en el presente documento. En otra modalidad, las nanopartículas están compuestas por copolímeros de L-lisina y un compuesto descrito en el presente documento. En otra modalidad, las nanopartículas están compuestas por copolímeros de L-tirosina y un compuesto descrito en el presente documento. En otra modalidad, las nanopartículas están compuestas de poli(ácido láctico-co-glicólico) y un compuesto descrito en el presente documento. En otra modalidad, las nanopartículas están compuestas por metoxi-PEG-poli(D,L-lactida) y un compuesto descrito en el presente documento. En otra modalidad, las nanopartículas están compuestas por copolímero de HPMA y un compuesto descrito en el presente documento. En una modalidad, las nanopartículas están compuestas de policiclodextrano y un compuesto descrito en el presente documento. En una modalidad, las nanopartículas están compuestas de poliglutamato y un compuesto descrito en el presente documento. En otra modalidad, las nanopartículas están compuestas de poli(iso-hexil-cianoacrilato) y un compuesto descrito en el presente documento. En una modalidad, las nanopartículas están compuestas de poli-L-lisina y un compuesto descrito en el presente documento. En otra modalidad, las nanopartículas están compuestas por PEG y un compuesto descrito en el presente documento. En una modalidad, las nanopartículas están hechas de combinaciones de polímeros y un compuesto descrito en el presente documento.
En una modalidad, un compuesto descrito en el presente documento se administra utilizando nanopartículas de administración de fármacos intravítreas ("nanoesponjas"), que son nano-redes tridimensionales formadas a partir de materiales degradables, en particular, formadas por reticulación de poliésteres lineales degradables. En diversas modalidades, las nanoesponjas pueden referirse a composiciones que comprenden uno o más compuestos descritos de la invención o uno o más productos de los métodos descritos. En particular, las nanoesponjas pueden referirse a compuestos o productos descritos que encapsulan uno o más agentes farmacéuticamente activos o agentes biológicamente activos, por ejemplo, agentes descritos en el presente documento. En un aspecto adicional, una nanoesponja es una plataforma de administración ocular (complejo farmacéutico de nanopartículas de poliéster degradables o agente biológicamente activo) y puede comprender una o más nanopartículas de poliéster reticuladas degradables y uno o más agentes biológicamente activos, uno o más agentes farmacéuticamente activos y/o uno o más agentes de formación de imágenes, como se describe en el presente documento. En una modalidad, una nanoesponja es una plataforma de administración ocular para el tratamiento y/o prevención de enfermedades oculares (por ejemplo, glaucoma, degeneración macular relacionada con la edad) y cáncer (por ejemplo, melanoma intraocular).
VIII. Compuestos de la presente invención
Procedimiento de preparación de compuestos de la presente invención
Abreviaturas
ACN Acetonitrilo
Ac Acetilo
Ac2O Anhídrido acético
AcOEt Acetato de etilo
AcOH Ácido acético
Boc2 O dicarbonato de di-terc-butilo
Bu Butilo
CBz Carboxibencilo
CH3 OH, MeOH Metanol
DCM, CH2Cl2 Diclorometano
DMA N,W-dimetilacetamida
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DMF N,W-dimetilformamida
DMS Sulfuro de dimetilo
DMSO Sulfóxido de dimetilo
Et Etilo
Et3N, TEA Trietilamina
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
HBTU W,W,W,W-Tetrametil-0-(1H-benzotriazol-1-il)uronio hexafluorofosfato
HCl Ácido clorhídrico
HMTA Hexametilentetramina
iBu, /-Bu, isoBu Isobutilo
iPr, /-Pr, isoPr Isopropilo
Pr2NEt N,N-diisopropiletilamina
K2CO3 Carbonato de potasio
LAH Hidruro de litio aluminio
LDA Diisopropilamida de litio
LiOH Hidróxido de litio
Me metilo
Na2 SO4 Sulfato de sodio
NaCl Cloruro de sodio
NaH Hidruro de sodio
NaHCO3 Bicarbonato de sodio
NEt3 Trimetilamina
Pd(PPh3)2Cl2 Dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II)
Pd(PPh3)4 Tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)
Pd/C Paladio sobre carbón
PhtNK Ftalimida de potasio
PPh3 Trifenilfosfina
Pr Propilo
Py, py Piridina
RT Temperatura ambiente
TBAF Fluoruro de tetra-n-butilamonio
TBAHS Sulfato ácido de tetrabutilamonio
TBDMS terc-butildimetilsililo
tBu, t-Bu, terc-Bu Tercbutilo
tBuOK Terc-butóxido de potasio
TEA Trimetilamina
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
fR Tiempo de retención
Ts Tosilo
TsCl Cloruro de tosilo
Métodos generales
Todas las reacciones no acuosas se realizaron bajo una atmósfera de argón seco o gas nitrógeno usando solventes anhidros. El progreso de las reacciones y la pureza de los compuestos de interés se determinaron utilizando uno de los dos métodos de cromatografía líquida (LC) que se enumeran a continuación. La estructura de los materiales de partida, los productos intermedios y los productos finales se confirmó mediante técnicas analíticas estándar, incluida la espectroscopia de RMN y la espectrometría de masas.
Método A de LC
Instrumento: Waters Acquity Ultra Performance LC
Columna: ACQUITY UPLC BEH C182,1 x 50 mm, 1,7 pm
Temperatura de la columna: 40 °C
Fase móvil: Eluyente A: H2 O 0,05% FA; Eluyente B: CH3CN 0,05% FA
Caudal: 0,8 ml/min
Gradiente: 0,24 min @ 15% B, gradiente de 3,26 min (15-85% B), luego 0,5 min a 85% B.
Detección: UV (PDA), ELS, y EM (SQ en modo EI)
Método B de LC
Instrumento: Shimadzu LC-2010A HT
Columna: Athena, C18-WP, 50 * 4,6 mm, 5 pm
Temperatura de la columna: 40 °C
Fase móvil: Eluyente A: H2 O/CH3 OH/FA = 90/10/0,1; Eluyente B: H2 O/CH3 OH/FA = 10/90/0,1
Caudal: 3 ml/min
Gradiente: 0,4 min a 30% B, gradiente de 3,4 min (30-100% B), luego 0,8 min a 100% B
Detección: UV (220/254 nm)
Método C de LC
Instrumento: Sistema LC serie Agilent 1200 con detector de masas
Columna: Zorbax XDB C18, 50 * 4,6 mm, 5 pm
Temperatura de la columna: 25 °C
Fase móvil: Eluyente A: H2 O 0,1% FA; Eluyente B: CH3 CN
Caudal: 1,5 ml/min
Gradiente:
Figure imgf000049_0002
Detección: UV (PDA, 210-400 nm) y EM (SQ multimodo ESI+APCI)
Ejemplo de referencia 1. Ruta General de Síntesis
Reacción química 1-1
Figure imgf000049_0001
Reacción química 1-1: Un compuesto se puede preparar, por ejemplo, a partir de un radical de núcleo central. En el Paso 1, el núcleo central se acopla a una quinazolina apropiadamente sustituida como se conoce en la técnica para producir una especie de Fórmula A-C. En el Paso 2, la especie A-C se acopla a un enlazador apropiadamente sustituido con un radical B para proporcionar el compuesto.
Reacción química 1-2
Figure imgf000050_0001
Reacción química 1-2: Un compuesto se puede preparar, por ejemplo, a partir de una piperazina protegida. En el Paso 1, la piperazina se acopla a una quinazolina apropiadamente sustituida como se conoce en la técnica para producir una especie de Fórmula A-C. En el Paso 2, la piperazina se desprotege como se conoce en la técnica para producir una amina nucleófila. En el Paso 3, la piperazina se somete a un cloruro de acilo apropiadamente sustituido para proporcionar el compuesto.
Reacción química 1-3
Figure imgf000050_0002
Reacción química 1-3: Un compuesto se puede preparar, por ejemplo, a partir de una piperidina protegida. En el Paso 1, la piperidina se convierte en un nucleófilo como se conoce en la técnica. En el Paso 2, la piperidina nucleófila se somete a una amida de Weinreb apropiadamente sustituida para instalar un enlazador y un radical B. En el Paso 3, la piperidina apropiadamente sustituida se desprotege como se conoce en la técnica para producir una amina. En el Paso 4, la piperidina apropiadamente sustituida se acopla a una quinazolina apropiadamente sustituida como se conoce en la técnica para producir el compuesto.
Reacción química 1-4
Figure imgf000051_0001
Conversión a
nuc eoti o
Figure imgf000051_0003
Ataque nucleofilo
Figure imgf000051_0004
Metal
Figure imgf000051_0002
Paso 1 Paso 7
Figure imgf000051_0005
Desprotecclon Acoplamiento
Paso 3
Figure imgf000051_0006
Paso A
Figure imgf000051_0007
Reacción química 1-4: Un compuesto se puede preparar, por ejemplo, a partir de una piperidina protegida. En el Paso 1, la piperidina se convierte en un nucleófilo como se conoce en la técnica. En el Paso 2, la piperidina nucleófila se somete a una quinazolina apropiadamente sustituida para instalar el radical A. En el Paso 3, la piperidina apropiadamente sustituida se desprotege como se conoce en la técnica para producir una amina. En el Paso 4, la piperidina apropiadamente sustituida se somete a un cloruro de acilo como se conoce en la técnica para producir el compuesto.
Reacción química 1-5
Figure imgf000052_0001
Conversión a pgO
nucleofi o
Figure imgf000052_0003
Ataque nucleofilo
Figure imgf000052_0004
Meta
Paso 1 Paso 2
Figure imgf000052_0002
Conversión a
Desproteccion Halogenación nucleofi o
Paso 3
Figure imgf000052_0006
Paso 4
Figure imgf000052_0005
Paso ' 5
o.. . A
N B
Síntesis de cetona
de Wemreb
Figure imgf000052_0008
Paso 6
Figure imgf000052_0007
Figure imgf000052_0009
Conversión a
nucleofi o
Figure imgf000052_0010
Ataque nucleófilo
Figure imgf000052_0012
. veM
Paso 1 Paso 2
Figure imgf000052_0011
Conversión a
Desproteccion Halogenación nuc eofi o
Paso 3
Figure imgf000052_0014
Paso 4
Figure imgf000052_0013
Paso ó
Figure imgf000052_0015
Síntesis de cetona
de Wemreb
Figure imgf000052_0017
Paso 6
Metal
Figure imgf000052_0016
Reacción Química 1-5: Un compuesto se puede preparar, por ejemplo, a partir de un carbociclo protegido. En el Paso 1, el ciclohexanol protegido se convierte en un nucleófilo como se conoce en la técnica. En el Paso 2, el ciclohexanol nucleófilo se somete a una quinazolina apropiadamente sustituida para instalar el radical A. En el Paso 3, el ciclohexanol apropiadamente sustituido se desprotege como se conoce en la técnica para producir un alcohol. En el Paso 4, el ciclohexanol apropiadamente sustituido se halogenó como se conoce en la técnica para producir un haluro. En el Paso 5, el haluro apropiadamente sustituido se convierte en un nucleófilo como se conoce en la técnica. En el Paso 6, el nucleófilo de ciclohexilo apropiadamente sustituido se somete a una amida de Weinreb para proporcionar el compuesto.
Reacción química 1-6
Figure imgf000053_0001
Formación de pgN enola to Ataque nucleón lo
Figure imgf000053_0003
Paso 1
Figure imgf000053_0004
Paso 2
Figure imgf000053_0002
Descaiboxilacion Desproteccion
Paso 3
Figure imgf000053_0005
Paso 4
Figure imgf000053_0006
Figure imgf000053_0007
Reacción Química 1-6: Un compuesto se puede preparar, por ejemplo, a partir de una piperidina protegida. En el Paso 1, la piperidina se convierte en un enolato como se conoce en la técnica. En el Paso 2, la piperidina nucleófila se somete a un haluro de quinazolina apropiadamente sustituido para proporcionar una piperidina cuaternaria. En el Paso 3, la piperidina apropiadamente sustituida se descarboxila como se conoce en la técnica para proporcionar una especie A-C. En el Paso 4, la piperidina apropiadamente sustituida se desprotege como se conoce en la técnica. En el Paso 5, la piperidina apropiadamente sustituida se somete a un cloruro de acilo para proporcionar el compuesto.
Reacción química 1 -7
Figure imgf000054_0001
Ataque nucleofilo
Figure imgf000054_0003
Paso- 2
Figure imgf000054_0002
Descarboxilacion Desproteccion Halogenacion
Paso 3
Figure imgf000054_0005
Paso 4
Figure imgf000054_0004
Paso b
Figure imgf000054_0006
Conversión a Síntesis de cetona
nucleón o de Weinreb
Paso 6
Figure imgf000054_0007
Paso T
Figure imgf000054_0008
yetai
Reacción Química 1-7: Un compuesto se puede preparar, por ejemplo, a partir de un carbociclo protegido. En el Paso 1, el carbociclo apropiadamente sustituido se convierte en un enolato como se conoce en la técnica. En el Paso 2, el carbociclo nucleófilo se somete a un haluro de quinazolina apropiadamente sustituido para proporcionar un carbociclo cuaternario. En el Paso 3, el carbociclo apropiadamente sustituido se descarboxila como se conoce en la técnica. En el Paso 4, el carbociclo apropiadamente sustituido se desprotege como se conoce en la técnica para producir un alcohol. En el Paso 5, el ciclohexanol apropiadamente sustituido se halogena como se conoce en la técnica para producir un haluro. En el Paso 6, el haluro apropiadamente sustituido se convierte en un nucleófilo como se conoce en la técnica. En el Paso 7, el nucleófilo de ciclohexilo apropiadamente sustituido se somete a una amida de Weinreb para proporcionar el compuesto.
Ejemplo de referencia 2. Síntesis de radicales quinazolina (A)
Reacción química 2-1
Figure imgf000055_0007
Figure imgf000055_0001
Reducción de un
Aromatización halógeno
Paso 3
Figure imgf000055_0002
Paso 4
Figure imgf000055_0003
Figure imgf000055_0004
Derivatizacion
Figure imgf000055_0005
Reacción Química 2-1: Un anillo A se puede preparar, por ejemplo, a partir de una anilina. En el Paso 1, la anilina apropiadamente sustituida se convierte en una urea como se conoce en la técnica. En el Paso 2, la urea apropiadamente sustituida cicla por ataque nucleófilo del radical carbonilo con la subsiguiente pérdida de R para proporcionar un heterociclo. En el Paso 3, el heterociclo apropiadamente sustituido se aromatiza como se conoce en la técnica para producir una quinazolina halogenada que puede modificarse opcionalmente adicionalmente en el Paso 4 y el Paso 5. En el Paso 4, la quinazolina apropiadamente sustituida se reduce, como se conoce en la técnica, a las especies halogenadas que se pueden usar como se describe en el ejemplo 1. En el Paso 5, el dihaluro apropiadamente sustituido se derivatiza adicionalmente como se conoce en la técnica para proporcionar una especie halogenada que se puede usar como se describe en el ejemplo 1.
Reacción química 2-2
Figure imgf000055_0006
Reacción Química 2-2: Un anillo A se puede preparar, por ejemplo, a partir de una anilina. En el Paso 1, la anilina apropiadamente sustituida se acila con cloruro de 2,2,2-tricloroacetilo para proporcionar una amida. En el Paso 2, la amida apropiadamente sustituida se cicla como se conoce en la técnica para producir un heterociclo. En el Paso 3, el heterociclo apropiadamente sustituido se aromatiza como se conoce en la técnica para producir una quinazolina halogenada.
Reacción química 2-3
Figure imgf000056_0001
1. Kanuma, K. et al. (2005). Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(10): 2565-2569.
Reacción Química 2-3: Un anillo A se puede preparar, por ejemplo, a partir de 2-amino-4,5-dimetoxibenzamida. En el Paso 1, la anilina apropiadamente sustituida se somete a cianato de sodio para producir una urea. En el Paso 2, la urea apropiadamente sustituida cicla al agregar una base fuerte que produce amoníaco y un heterociclo. En el Paso 3, el heterociclo apropiadamente sustituido se agita en POCb a temperaturas elevadas para proporcionar una quinazolina halogenada que puede modificarse opcionalmente adicionalmente en el Paso 4 y el Paso 5. En el Paso 4, la quinazolina apropiadamente sustituida se reduce selectivamente como se conoce en la técnica a una especie mono-halogenada. En el Paso 5, el dihaluro apropiadamente sustituido se somete a hidróxido de amoniaco para proporcionar una quinazolina derivada.
Reacción química 2-4
Figure imgf000056_0002
Reacción Química 2-4: Un anillo A se puede preparar, por ejemplo, a partir de 2-aminobenzaldehído. En el Paso 1, la anilina apropiadamente sustituida se acila con cloruro de 2,2,2-tricloroacetilo para proporcionar una amida. En el Paso 2, la amida apropiadamente sustituida se somete a acetato de amonio en DMSO para producir un heterociclo. En el Paso 3, el heterociclo apropiadamente sustituido se agita en POCb a altas temperaturas para proporcionar una quinazolina halogenada.
Reacción química 2-5
Figure imgf000057_0007
Paso íi
P
Figure imgf000057_0008
Fe/AcOH NaOCN NaOH
Paso ' 3
Figure imgf000057_0001
Paso 10
Figure imgf000057_0003
Paso 11
Figure imgf000057_0002
P
Figure imgf000057_0004
Figure imgf000057_0005
Reacción Química 2-5: Un anillo A se puede preparar, por ejemplo, a partir de 1-fluoro 3-metoxi benceno, y con la elección apropiada de reactivos químicos y reacciones, se pueden formar quinazolinas altamente funcionalizadas como se conoce en la técnica.
Ejemplo de referencia 3. Síntesis de radicales del núcleo central (C)
Reacción química 3-1
Figure imgf000057_0006
Reacción Química 3-1: Un núcleo central se puede preparar, por ejemplo, a partir de un ciclohexano halogenado. En el Paso 1, el ciclohexano apropiadamente sustituido se somete al ataque nucleófilo por una especie de hidroxilo para invertir un estereocentro y proporcionar una especie cis o trans, dependiendo de la elección del material de partida.
En el Paso 2, el ciclohexano cis o trans está protegido adecuadamente para ser utilizado como se describe en el Ejemplo 1.
Reacción química 3-2
Pg1
H Protección 1
Ciclar Reducir ortogonal
r > ^ N H 2 ________
■
Paso 1
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
o 3 " A Paso 2 Pas
P 1g 2
H NH2 Ciclar Protección
Reducir H
ortogonal
r A > h 2
Paso 1 V ' l
Figure imgf000058_0004
Paso 2 Paso 3
H
Figure imgf000058_0003
Reacción Química 3-2: Un núcleo central se puede preparar, por ejemplo, a partir de una diamina quiral. En el Paso 1, la diamina apropiadamente sustituida se cicla como se conoce en la técnica para proporcionar una piperazina diona R o S dependiendo de la elección del material de partida quiral. En el Paso 2, la piperazina diona R o S se reduce como se conoce en la técnica para producir una piperazina. En el Paso 3, la piperazina R o S está protegida adecuadamente para ser utilizada como se describe en el ejemplo 1.
Reacción química 3-3
Figure imgf000058_0005
Reacción Química 3-3: Un núcleo central se puede preparar, por ejemplo, a partir de dicloro ciclohexano cis o trans. En el Paso 1, el ciclohexano apropiadamente sustituido se somete a alcohol bencílico e hidruro de sodio para proporcionar un éter cis o trans, dependiendo de la elección del material de partida. En el Paso 2, el bencil éter apropiadamente sustituido se hidrogena con hidrógeno y paladio para proporcionar un ciclohexanol. En el Paso 3, el ciclohexanol apropiadamente sustituido se somete a un cloruro de sililo para proporcionar un silil éter.
Reacción química 3-4
Figure imgf000059_0001
2. Malkov, A. V., et al. (2006). Chem. - Eur. J. 12(26): 6910-6929.
Reacción Química 3-4: Una diamina quiral se puede preparar, por ejemplo, a partir de un aminoácido quiral. En el Paso 1, el aminoácido apropiadamente sustituido se somete a cloruro de tionilo seguido de un tratamiento con metanol para obtener un éster como informan Kudelko y colaboradores. En el Paso 2, el éster R o S se somete a acetato de amonio para proporcionar una amida. En el Paso 3, la amida R o S se reduce según lo informado por Malkov y colaboradores para proporcionar una diamina quiral que se puede usar en la Reacción Química 3-5.
Reacción química 3-5
Figure imgf000059_0002
1. Guandalini, L., et al. (2015). Bioorg. Med. Chem. Lett. 25(8): 1700-1704.
2. WO 2009150129
Reacción Química 3-5: Un núcleo central se puede preparar, por ejemplo, a partir de una diamina quiral. En el Paso 1, la diamina apropiadamente sustituida se somete a oxalato de dietilo y se calienta para producir una piperazina diona quiral. En el Paso 2, la piperazina diona R o S se reduce con hidruro de litio y aluminio para proporcionar una piperazina quiral. En el Paso 3, la piperazina R o S mono-protegida con Boc en la amina menos impedida para proporcionar una piperazina protegida con Boc. En el Paso 4, la piperazina protegida con R o S Boc se protege con cloroformiato de bencilo para proporcionar una especie protegida ortogonalmente. En el Paso 5, la piperazina R o S se desprotege selectivamente con condiciones ácidas para proporcionar la piperazina protegida con Cbz.
Reacción química 3-6
Figure imgf000060_0001
Reacción Química 3-6: Un núcleo central se puede preparar, por ejemplo, a partir de 2,5-dibromohexanodioato de dietilo. En el Paso 1, el 2,5-dibromohexanodioato de dietilo se somete a ftalimida de potasio para proporcionar una especie diamino protegida. En el Paso 2, las especies de diamino protegidas apropiadamente sustituidas se desprotegen con metilhidrazina seguida de una ciclación intramolecular para proporcionar una piperidina. En el Paso 3, la piperidina apropiadamente sustituida se somete a una base para proporcionar una piperazina diona con puente. En el Paso 4, la diona apropiadamente sustituida se reduce con hidruro de litio y aluminio para proporcionar una piperazina con puente. En el Paso 5, la piperazina apropiadamente sustituida está protegida con mono Boc para proporcionar un radical de núcleo central.
Reacción química 3-7
Figure imgf000060_0002
Reacción Química 3-7: Un núcleo central se puede preparar, por ejemplo, a partir de 2-(tributilestanil)piridina. En el Paso 1, la 2-(tributilestanil)piridina se somete a 2-cloropirazina en presencia de catalizador de paladio para producir una especie de biheteroarilo. En el Paso 2, las especies de biheteroarilo apropiadamente sustituidas se hidrogenan con paladio sobre carbono como se conoce en la técnica para producir una piperazina sustituida. En el Paso 3, la piperazina apropiadamente sustituida está protegida con mono Boc para proporcionar un radical central central. Ejemplo de referencia 4. Síntesis de radicales L-B
Reacción química 4-1
Conversión a Conversión a
Figure imgf000061_0002
especies aiazo
Figure imgf000061_0001
acido carboxilico
Paso 1NHPg NHPg Paso 2
Figure imgf000061_0003
Figure imgf000061_0005
Reacción Química 4-1: Un radical L-B se puede preparar, por ejemplo, a partir de un aminoácido. En el Paso 1, el aminoácido apropiadamente sustituido se convierte en una especie diazo como se conoce en la técnica para agregar un carbono. En el Paso 2, las diazo-especies apropiadamente sustituidas se convierten en un ácido carboxílico como se conoce en la técnica para producir un beta aminoácido. En el Paso 3, el beta aminoácido apropiadamente sustituido se convierte en un electrófilo activado que puede usarse como se describe en el Ejemplo 1.
Reacción química 4-2
Figure imgf000061_0004
Reacción Química 4-2: Un radical L-B se puede preparar, por ejemplo, a partir de un aminoácido beta. En el Paso 1, el beta aminoácido apropiadamente sustituido se convierte en una especie diazo como se conoce en la técnica para agregar un carbono. En el Paso 2, las diazo-especies apropiadamente sustituidas se convierten en un ácido carboxílico como se conoce en la técnica para producir un gamma aminoácido. En el Paso 3, el gamma aminoácido apropiadamente sustituido se convierte en un electrófilo activado que se puede usar como se describe en el Ejemplo 1.
Reacción química 4-3
Figure imgf000062_0001
Reacción Química 4-3: Un radical L-B se puede preparar, por ejemplo, a partir de un ácido carboxílico. En el Paso 1, el ácido carboxílico apropiadamente sustituido se convierte en un electrófilo activado como se conoce en la técnica para proporcionar una especie que se puede usar como se describe en el Ejemplo 1.
Reacción química 4-4
Figure imgf000062_0002
Reacción Química 4-4: Un radical L-B se puede preparar, por ejemplo, a partir de un aminoácido. En el Paso 1, el aminoácido protegido con Boc apropiadamente sustituido se somete a cloroformiato de etilo para formar un anhídrido mixto que luego se hace reaccionar con diazometano para proporcionar una especie-diazo. En el Paso 2, las especies diazo apropiadamente sustituidas se someten a benzoato de plata para proporcionar un beta aminoácido. En el Paso 3, el beta aminoácido apropiadamente sustituido se desprotege con ácido trifluoroacético para proporcionar una amina. En el Paso 4, el beta aminoácido apropiadamente sustituido se somete a cloroformiato de metilo para proporcionar una especie de carbamato/anhídrido, el anhídrido mixto se escinde durante el tratamiento para proporcionar un carbamato. En el Paso 5, el ácido carboxílico apropiadamente sustituido se esterifica como se conoce en la técnica para producir un éster metílico. En el Paso 6, el éster metílico apropiadamente sustituido se convierte en una amida de Weinreb mediante el uso de la amina de Weinreb y un reactivo de Grignard voluminoso. Alternativamente, en el Paso 7, el beta aminoácido apropiadamente sustituido se convierte en un cloruro de acilo por cloruro de tionilo. Reacción química 4-5
Figure imgf000063_0001
Reacción Química 4-5: Un radical L-B se puede preparar, por ejemplo, a partir de ácido cinámico o el análogo cis del ácido cinámico. En el Paso 1, el ácido carboxílico apropiadamente sustituido se convierte en una amida de Weinreb mediante el uso de la amina de Weinreb y un reactivo de Grignard voluminoso. Alternativamente, en el Paso 2, el ácido carboxílico apropiadamente sustituido se convierte en un cloruro de acilo por cloruro de tionilo.
Reacción química 4-6
Figure imgf000063_0002
Paso 3
Reacción Química 4-6: Un radical L-B se puede preparar, por ejemplo, a partir de 2-cianoacetato de etilo. En el Paso 1, el 2-cianoacetato de etilo se convierte en 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo como se conoce en la técnica. En el Paso 2, el 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo se somete a 2-aminoetano-1-tiol en presencia de una base para proporcionar un dihidrotiazol. En el Paso 3, el dihidrotiazol apropiadamente sustituido se reduce con un hidruro para proporcionar una tiazolidina.
Ejemplo de referencia 5. Síntesis representativa de compuestos de Fórmula I
Reacción química 5-1
Figure imgf000064_0001
Reacción Química 5-1: Un compuesto se puede preparar, por ejemplo, a partir de una amida o cetona. En el Paso 1, la amida o cetona apropiadamente sustituida se somete a reactivo de Lawesson en tolueno a reflujo para producir una tiona o tioamida de Fórmula I.
Reacción química 5-2
Figure imgf000065_0001
Reacción Química 5-2: Un compuesto se puede preparar, por ejemplo, a partir de 4-cloropiperidina. En el Paso 1, la piperidina apropiadamente sustituida se somete a cloroformiato de metilo para proporcionar una piperidina protegida con carbamato. En el Paso 2, el haluro apropiadamente sustituido se convierte en un reactivo de Grignard como se conoce en la técnica. En el Paso 3, el reactivo de Grignard apropiadamente sustituido se convierte en una cetona a través de la síntesis de la cetona de Weinreb. En el Paso 4, la piperidina apropiadamente sustituida se desprotege con condiciones fuertemente ácidas para proporcionar una piperidina nucleófila. En el Paso 5, la piperidina apropiadamente sustituida se somete a una quinazolina a altas temperaturas para proporcionar un compuesto protegido de Fórmula I. En el Paso 6, la hidrogenación en un hidrogenador de parr con paladio sobre carbono produce un compuesto de Fórmula I.
Reacción química 5-3
Figure imgf000066_0001
Reacción Química 5-3: Un compuesto se puede preparar, por ejemplo, a partir de 4-cloropiperidina. En el Paso 1, la piperidina apropiadamente sustituida se somete a cloroformiato de metilo para proporcionar una piperidina protegida con carbamato. En el Paso 2, el haluro apropiadamente sustituido se convierte en un reactivo de Grignard como se conoce en la técnica. En el Paso 3, el reactivo de Grignard apropiadamente sustituido se somete a una aril-quinazolina en presencia de paladio, [1,1'-bis(difenilfosfino-KP)ferroceno]dicloro-, (SP-4-2)-, compuesto con diclorometano (1:1) para proporcionar una piperidina sustituida con quinazolina. En el Paso 4, la piperidina apropiadamente sustituida se desprotege con condiciones fuertemente ácidas para proporcionar una piperidina nucleófila. En el Paso 5, la piperidina apropiadamente sustituida se somete a un cloruro de acilo para proporcionar un compuesto protegido de Fórmula I. En el Paso 6, la hidrogenación en un hidrogenador de parr con paladio sobre carbono produce un compuesto de Fórmula I.
Reacción química 5-4
Figure imgf000067_0001
Reacción química 5-4 continuación
Figure imgf000067_0002
Reacción Química 5-4: Un compuesto se puede preparar, por ejemplo, a partir de una piperazina sustituida con arilo.
En el Paso 1, la piperazina apropiadamente sustituida se somete a una quinazolina a altas temperaturas para proporcionar una especie A-C. En el Paso 2, la piperazina protegida con Boc apropiadamente sustituida se desprotege con un ácido fuerte para proporcionar una piperazina nucleófila. En el Paso 3, la piperazina apropiadamente sustituida se somete a un cloruro de acilo para proporcionar una especie protegida de Fórmula I. En el Paso 4, la especie protegida de Fórmula I se desprotege con ácido fuerte para producir un compuesto de Fórmula I.
Reacción química 5-5
Figure imgf000068_0001
1. US20050096327
Reacción Química 5-5: Un compuesto se puede preparar, por ejemplo, a partir de un éster. En el Paso 1, el éster apropiadamente sustituido se somete a diisopropil amida de litio para proporcionar un enolato que posteriormente se atrapa en el Paso 2 con un haluro de quinazolina. En el Paso 3, la piperidina protegida con Boc apropiadamente sustituida se descarboxila en presencia de cianuro de sodio con calor para proporcionar una piperidina sustituida con quinazolina. En el Paso 4, la piperidina apropiadamente sustituida se desprotege globalmente con ácido para proporcionar una piperidina nucleófila. En el Paso 5, la piperidina apropiadamente sustituida se somete a un cloruro de acilo para proporcionar una especie protegida de Fórmula I. En el Paso 6, la especie protegida de Fórmula I se desprotege con ácido para proporcionar un compuesto de Fórmula I.
Reacción química 5-6
Figure imgf000069_0001
Reacción Química 5-6: Un compuesto se puede preparar, por ejemplo, a partir de un ácido carboxílico. En el Paso 1, el ácido apropiadamente sustituido se somete a hidruro de litio y aluminio para producir un alcohol. En el Paso 2, el alcohol apropiadamente sustituido se convierte en un triflato como se conoce en la técnica. En el Paso 3, el triflato apropiadamente sustituido se somete a una adición nucleófila de cianuro de sodio para proporcionar una especie de ciano. En el Paso 4, la ciano especie apropiadamente sustituida se hidrata a un ácido carboxílico en presencia de ácido acuoso fuerte. En el Paso 5, la amina apropiadamente sustituida está protegida con Boc. En el Paso 6, el ácido apropiadamente sustituido se acopla a un radical A-C como se conoce en la técnica para proporcionar una especie protegida de Fórmula I. En el Paso 7, las especies protegidas de Fórmula I se desprotegen con ácido para proporcionar un compuesto de Fórmula I.
Reacción química 5-7
Figure imgf000069_0002
Reacción Química 5-7: Un compuesto se puede preparar, por ejemplo, a partir de un alquino. En el Paso 1, el alquino apropiadamente sustituido se somete a 2-aminoetano-1-tiol en presencia de una base para proporcionar una tiazolidina. En el Paso 2, la tiazolidina apropiadamente sustituida está protegida con Boc como se conoce en la técnica. En el Paso 3, el éster apropiadamente sustituido se saponifica para proporcionar un ácido. En el Paso 4, el ácido apropiadamente sustituido se acopla a un radical A-C como se conoce en la técnica para proporcionar una especie protegida de Fórmula I. En el Paso 5, las especies protegidas de Fórmula I se desprotegen con ácido para proporcionar un compuesto de Fórmula I.
Reacción química 5-8
Figure imgf000070_0001
Reacción Química 5-8: Un compuesto se puede preparar, por ejemplo, a partir de una quinazolina. En el Paso 1, la quinazolina apropiadamente sustituida se somete a una piperazina mono protegida para proporcionar un radical A-C protegido. En el Paso 2, el radical A-C protegido se desprotege como se conoce en la técnica para proporcionar una amina libre. En el Paso 3, la amina apropiadamente sustituida se acopla a un radical B-L para proporcionar un compuesto de Fórmula I.
Ejemplo de referencia 6. Síntesis de compuestos de la presente invención y sus intermedios
Reacción química 1
Figure imgf000071_0001
Paso 1: (R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propanoato de metilo (1-2)
A una solución de ácido (R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propanoico (1 equiv) en MeOH (10 vol) a 0°C se añadió SOCI2 (4 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se concentró. La mezcla resultante se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró para producir el compuesto 1-2.
Paso 2: (R)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoato de metilo (1-3)
A una solución del compuesto 1-2 (1 equiv), NaHCO3 acuoso (5 equiv) en EtOAc (10 vol) a 0°C se añadió una solución de trifluorometanosulfonato de etilo (1,2 equiv) en EtOAc (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se inactivó con solución saturada de NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 1-3.
Paso 3: (R)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoato de litio (1-4)
A una solución del compuesto 1-3 (1 equiv) en THF (10 vol) a 0°C se añadió LiOH (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 2 horas y luego se concentró. El residuo se re-cristalizó a partir de MTBE para producir el compuesto 1-4.
Paso 4: (R)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)-W-metoxi-W-metilpropanamida (1-5)
A una solución del compuesto 1-4 (1 equiv) y clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (1,2 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (4 equiv) y HATU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 1-5.
Paso 5: (R)-4-(3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoil)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (1-6)
A una solución del compuesto 1-5 (1 equiv) en THF (10 vol) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno se añadió bromuro de (1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)magnesio en éter (1,5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora y luego se inactivó con solución saturada acuosa de cloruro de amonio. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 1-6.
Paso 6: (R)-3-(Etilamino)-3-(4-fluorofenil)-1-(piperidin-4-il)propan-1-ona (1-7)
A una solución del compuesto 1-6 (1 equiv) en 1,4-dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 1-7.
Paso 7: (R)-1-(1-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperidin-4-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (1-9)
A una solución del compuesto 1-7 (1 equiv) y el compuesto 1-8 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HBTU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 1-9.
Reacción química 2
Figure imgf000072_0001
Paso 1: 8-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de tercbutilo (2-2)
A una mezcla de 2-cloro-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (1 equiv) y TEA (1,5 equiv) en alcohol isopentílico (10 vol) se añadió 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butilo (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 horas y luego se concentró. El residuo se re-cristalizó a partir de MTBE para producir el compuesto 2-2.
Paso 2: 2-(3,8-Diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (2-3)
A una solución del compuesto 2-2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 2-3.
Paso 3: (3R)-1-(8-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (2-5)
A una solución del compuesto 2-3 (1 equiv) y el compuesto 2-4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HBTU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 2-5.
Reacción química 3
Figure imgf000073_0001
Paso 1: 2,4-Dicloro-8-fluoroquinazolina-6,7-diol (3-2)
A una solución de 2,4-dicloro-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolina (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0°C se añadió 1 M BBr3 en DCM (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se re-cristalizó a partir de MTBE para producir el compuesto 3-2.
Paso 2: 6,8-Dicloro-4-fluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolina (3-3)
A una solución del compuesto 3-2 (1 equiv) y NaOH (4 equiv) en DMSO (3 vol) a 80°C se añadió una mezcla pre­ calentada de diclorometano (1,5 vol) y DMSO (2 vol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 12 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 3-3.
Paso 3: 2,2,6,8-Tetracloro-4-fluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolina (3-4)
A una solución del compuesto 3-3 (1 equiv) en tolueno (10 vol) a 0°C se añadió PCb (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 4 horas y luego se concentró. La mezcla resultante se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 3-4.
Paso 4: 6,8-Dicloro-2,2,4-trifluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolina (3-5)
Una mezcla del compuesto 3-4 (1 equiv) y HF-piridina (5 equiv) se agitó a -10°C durante 5 horas y luego se inactivó con hielo. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 3-5.
Paso 5: 6-Cloro-2,2,4-trifluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-amina (3-6)
A una solución del compuesto 3-5 (1 equiv) en THF (10 vol) se añadió 25% solución de NH4 OH (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 16 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en agua y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 3-6.
Paso 6: 4-(8-amino-2,2,4-trifluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-6-il)piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo (3-7) A una solución del compuesto 3-6 (1 equiv) y TEA (1,5 equiv) en alcohol isopentílico (10 vol) se añadió piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 horas y luego se concentró. El residuo se re-cristalizó a partir de MTBE para producir el compuesto 3-7.
Paso 7: 2,2,4-Trifluoro-6-(piperazin-1-il)-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-amina (3-8)
A una solución del compuesto 3-7 (1 equiv) en 1,4-dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 3-8.
Paso 8: (R)-1-(4-(8-Amino-2,2,4-trifluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-6-il)piperazin-1-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (3-10)
A una solución del compuesto 3-8 (1 equiv) y el compuesto 3-9 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HBTU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 3-10.
Reacción química 4
Figure imgf000074_0001
Paso 1: 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (4­ 2)
A una mezcla de 2-cloro-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (1 equiv) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (1.1 equiv) en DMF (10 vol) se añadió PdCh(PPh3)2 (0,1 equiv) y acetato de potasio (2 equiv). Después de desgasificarse con nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 4-2.
Paso 2: 8-Fluoro-6,7-dimetoxi-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)quinazolin-4-amina (4-3)
A una solución del compuesto 4-2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 4-3.
Paso 3: (R)-1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (4-5)
A una solución del compuesto 4-3 (1 equiv) y el compuesto 4-4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HBTU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 4-5.
Reacción química 5
Figure imgf000075_0001
Paso 1: (2S,3aS,7aS)-2-(hidroximetil)octahidro-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (5-2)
A una solución de ácido (2S,3aS,7aS)-1-(ferc-butoxicarbonil)octahidro-1H-indol-2-carboxílico (1 equiv) en THF (50 vol) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se añadió LiAlH4 (2,5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 5-2.
Paso 2: (2S,3aS,7aS)-2-((tosiloxi)metil)octahidro-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (5-3)
A una solución del compuesto 5-2 (1 equiv), TEA (3 equiv) y DMAP (0,1 equiv) en DCM (10 vol) a 0°C se añadió cloruro de 4-toluenosulfonilo (1,5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 5-3.
Paso 3: (2S,3aS,7aS)-2-(cianometil)octahidro-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (5-4)
A una solución del compuesto 5-3 (1 equiv) en DMSO (10 vol) se añadió NaCN (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 5-4.
Paso 4: Ácido 2-((2S,3aS,7aS)-1-(tere-Butoxicarbonil)octahidro-1H-indol-2-il)acético (5-5)
A una solución del compuesto 5-4 (1 equiv) en MeOH (30 vol) a 0°C se añadió 30 % de solución acuosa de NaOH (4 vol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas y luego se concentró. La mezcla resultante se acidificó con HCl 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 5-5.
Paso 5: (2S,3aS,7aS)-2-(2-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)octahidro-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (5-7)
A una solución del compuesto 5-5 (1 equiv) y el compuesto 5-6 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HBTU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 5-7.
Paso 6: 1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-2-((2S,3aS,7aS)-octahidro-1H-indol-2-il)etan-1-ona (5-8)
A una solución del compuesto 5-7 (1 equiv) en 1,4-dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 5-8.
Reacción química 6
Figure imgf000076_0001
Paso 1: 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (6-2)
A una mezcla de 2-cloro-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (1 equiv) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo (1,1 equiv) en DMF (10 vol) se añadió PdCh(PPh3)2 (0,1 equiv) y acetato de potasio (2 equiv). Después de desgasificarse con nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 6-2.
Paso 2: 8-Fluoro-6,7-dimetoxi-2-(piperidin-4-il)quinazolin-4-amina (6-3)
A una solución del compuesto 6-2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 6-3.
Paso 3: (R)-1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperidin-1-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (6-5)
A una solución del compuesto 6-3 (1 equiv) y el compuesto 6-4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HBTU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 6-5.
Reacción química 7
Figure imgf000077_0001
Paso 1: 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3-(piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo (7-2)
A una mezcla de 2-cloro-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (1 equiv) y TEA (1,5 equiv) en alcohol isopentílico (10 vol) se añadió 3-(piridin-2-il)piperazina-1 -carboxilato de ferc-butilo (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 horas y luego se concentró. El residuo se re-cristalizó a partir de MTBE para producir el compuesto 7­ 2.
Paso 2: 8-Fluoro-6,7-dimetoxi-2-(2-(piridin-2-il)piperazin-1-il)quinazolin-4-amina (7-3)
A una solución del compuesto 7-2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 7-3.
Paso 3: (3R)-1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3-(piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (7-5)
A una solución del compuesto 7-3 (1 equiv) y el compuesto 7-4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HBTU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 7-5.
Reacción química 8
Figure imgf000078_0001
Paso 1: 5-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de terc-butilo (8-2)
A una mezcla de 2-cloro-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (1 equiv) y TEA (1,5 equiv) en alcohol isopentílico (10 vol) se añadió 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de ferc-butilo (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 horas y luego se concentró. El residuo se re-cristalizó a partir de MTBE para producir el compuesto 8-2.
Paso 2: 5-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de terc-butilo (8-3)
A una solución del compuesto 8-2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 8-3.
Paso 3: (3R)-1-(5-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (8-5)
A una solución del compuesto 8-3 (1 equiv) y el compuesto 8-4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HBTU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 8-5.
Reacción química 9
Figure imgf000079_0001
Paso 1: 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-4,7-diazaspiro[2.5]octano-7-carboxilato de tere-butilo (9-2)
A una mezcla de 2-cloro-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (1 equiv) y TEA (1,5 equiv) en alcohol isopentílico (10 vol) se añadió 4,7-diazaspiro[2.5]octano-7-carboxilato de tere-butilo (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 horas y luego se concentró. El residuo se re-cristalizó a partir de MTBE para producir el compuesto 9-2.
Paso 2: 8-Fluoro-6,7-dimetoxi-2-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-4-il)quinazolin-4-amina (9-3)
A una solución del compuesto 9-2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 9-3.
Paso 3: (R)-1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (9-5)
A una solución del compuesto 9-3 (1 equiv) y el compuesto 9-4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HBTU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 9-5.
Reacción química 10
Figure imgf000080_0001
A una solución de 2-(clorometil)-4-oxopentanoato de metilo (1 equiv) y 1 -(ciclopent-1 -en-1 -il)pirrolidina (1,2 equiv) en tolueno (10 vol) a 0°C se añadió TEA (2,5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y luego se concentró. La mezcla resultante se acidificó con HCl concentrado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 10-2.
Paso 2: Clorhidrato del ácido 3,3a,4,5,6,6a-Hexahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico (10-3)
A una solución del compuesto 10-2 (1 equiv) y HCl 5 N (4 vol) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se concentró para producir el compuesto 10-3.
Paso 3: Clorhidrato del ácido octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico (10-4)
A una solución del compuesto 10-3 (1 equiv) en ácido glacial acético (10 Vol) se añadió Pd/C al 10 %. La mezcla de reacción se hidrogenó en una presión de 5 kg/cm2 a 60°C durante 12 horas. La mezcla resultante se filtró y se concentró. El residuo se tomó en acetona y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 10-4.
Paso 4: Ácido 1-(ferc-Butoxicarbonil)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico (10-5)
A una solución del compuesto 10-4 (1 equiv) y NaOH 2 M (2 equiv) en THF (10 vol) a 0°C se añadió Boc anhídrido (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con HCl 1 M.
La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se re-cristalizó a partir de MTBE para producir el compuesto 10-5.
Paso 5: 2-(hidroximetil)hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (10-6)
A una solución del compuesto 10-5 (1 equiv) en THF (50 vol) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se añadió LiAlH4 (2,5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 10-6.
Paso 6: 2-((tosiloxi)metil)hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (10-7)
A una solución del compuesto 10-6 (1 equiv), TEA (3 equiv) y DMAP (0,1 equiv) en DCM (10 vol) a 0°C se añadió cloruro de 4-toluenosulfonilo (1,5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 10-7.
Paso 7: 2-(cianometil)hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (10-8)
A una solución del compuesto 10-7 (1 equiv) en DMSO (10 vol) se añadió NaCN (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 10-8.
Paso 8: Ácido 2-(1-(tere-Butoxicarbonil)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)acético (10-9)
A una solución del compuesto 10-8 (1 equiv) en MeOH (30 vol) a 0°C se añadió 30 % de solución acuosa de NaOH (4 vol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas y luego se concentró. La mezcla resultante se acidificó con HCl 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 10-9.
Paso 9: 2-(2-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (10-11)
A una solución del compuesto 10-9 (1 equiv) y el compuesto 10-10 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HBTU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 10-11.
Paso 10: 1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-2-(octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)etan-1-ona (10-12)
A una solución del compuesto 10-11 (1 equiv) en 1,4-dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 10-12.
Reacción química 11
Figure imgf000082_0001
Paso 1: 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo (11-2)
A una mezcla de 2-cloro-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (1 equiv) y TEA (1,5 equiv) en alcohol isopentílico (10 vol) se añadió piperazina-1-carboxilato de tere-butilo (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 horas y luego se concentró. El residuo se re-cristalizó a partir de MTBE para producir el compuesto 11-2.
Paso 2: 8-Fluoro-6,7-dimetoxi-2-(piperazin-1-il)quinazolin-4-amina (11-3)
A una solución del compuesto 22-2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 11-3.
Figure imgf000083_0001
Paso 1: Clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (11-5)
A una solución del compuesto 11-4 (1 equiv) y etanol (1 equiv) en dietil éter anhidro (5 vol) a 0°C se burbujea con gas de HCl hasta que se sature. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se concentró. El residuo se re-cristalizó a partir de MTBE para producir el compuesto 11-5.
Paso 2: 2-(4,5-dihidrotiazol-2-il)acetato de etilo (11-6)
A una solución del compuesto 11-5 (1 equiv) y clorhidrato de 2-aminoetano-1-tiol (1 equiv) en etanol (10 vol) a 0°C se añadió TEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 horas y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 11-6.
Paso 3: 2-(tiazolidin-2-il)acetato de etilo (11-7)
A una solución del compuesto 11-6 (1 equiv) y HCl 4,5 M en MeOH (2 equiv) en MeOH (10 vol) a 0°C se añadió cianoborohidruro de sodio (1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 11-7.
Paso 4: 2-(2-etoxi-2-oxoetil)tiazolidina-3-carboxilato de tere-butilo (11-8)
A una solución del compuesto 11-7 (1 equiv), DMAP (0,1 equiv) y TEA (2 equiv) en DCM (10 vol) a 0°C se añadió Boc anhídrido (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se re-cristalizó a partir de MTBE para producir el compuesto 11-8.
Paso 5: Ácido 2-(3-(ferc-Butoxicarbonil)tiazolidin-2-il)acético (11-9)
A una solución del compuesto 11-8 (1 equiv) en THF/agua (8:2) a 0°C se añadió LiOH (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se inactivó con ácido cítrico 1 M. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se re-cristalizó a partir de MTBE para producir el compuesto 11-9.
Paso 6: 2-(2-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)tiazolidina-3-carboxilato de ferc-butilo (11-10)
A una solución del compuesto 11-9 (1 equiv) y el compuesto 11-3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HBTU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para producir el compuesto 11-10.
Paso 7: 1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-2-(tiazolidin-2-il)etan-1-ona (11-11)
A una solución del compuesto 11-10 (1 equiv) en 1,4-dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 11-11.
Ejemplo de referencia 7. Ejemplos no limitantes de combinaciones A-C-L-B
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Ejemplo 8. Síntesis de compuestos de la presente invención
Reacción química 12: Síntesis de clorhidrato de 1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-2-(tiazolidin-2-il)etan-1-ona (COMPUESTO DE REFERENCIA 1)
Figure imgf000085_0002
Paso 1: 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo (12-2)
A una mezcla de 2-cloro-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (1 equiv) y TEA (1,5 equiv) en alcohol isopentílico (10 vol) se añadió piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 16 horas y se concentró. El residuo se re-cristalizó de MTBE para producir el compuesto 12-2.
Paso 2: 8-Fluoro-6,7-dimetoxi-2-(piperazin-1-il)quinazolin-4-amina (12-3)
A una solución del compuesto 12-2 (1 equiv) en 1,4-dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir 12-3.
Paso 1: Clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropanoato de etilo (12-5)
A una solución de etil 2-cianoacetato de etilo (12-4, 1 equiv) y etanol (1 equiv) en dietil éter anhidro (5 vol) a 0°C se burbujeo con gas HCl hasta saturarse. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se concentró. El residuo se re-cristalizó de MTBE para producir el compuesto 12-5.
Paso 2: 2-(4,5-dihidrotiazol-2-il)acetato de etilo (12-6)
A una solución del compuesto 12-5 (1 equiv) y clorhidrato de 2-aminoetano-1-tiol (1 equiv) en etanol (10 vol) a 0°C se añadió TEA (5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 3 horas y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el compuesto 12-6.
Paso 3: 2-(tiazolidin-2-il)acetato de etilo (12-7)
A una solución del compuesto 12-6 (1 equiv) y HCl 4,5 M en MeOH (2 equiv) en MeOH (10 vol) a 0°C se añadió cianoborohidruro de sodio (1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el compuesto 12-7.
Paso 4: 2-(2-etoxi-2-oxoetil)tiazolidina-3-carboxilato de tere-butilo (12-8)
A una solución del compuesto 12-7 (1 equiv), DMAP (0,1 equiv), y TEA (2 equiv) en DCM (10 vol) a 0°C se añadió Boc anhídrido (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se re-cristalizó de MTBE para producir el compuesto 12-8.
Paso 5: Ácido 2-(3-(tere-Butoxicarbonil)tiazolidin-2-il)acético (12-9)
A una solución del compuesto 12-8 (1 equiv) en THF/agua (8:2) a 0°C se añadió LiOH (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se inactivó con ácido cítrico 1 M. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se re-cristalizó de MTBE para producir el compuesto 12-9.
Paso 6: 2-(2-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)tiazolidina-3-carboxilato de tere-butilo (12-10)
A una solución del compuesto 12-9 (1 equiv) y 12-3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HBTU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando DCM/MeOH para producir el compuesto 12-10.
Paso 7: Clorhidrato de 1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-2-(tiazolidin-2-il)etan-1-ona (COMPUESTO 1)
A una solución del compuesto 12-10 (1 equiv) en 1,4-dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir COMPUESTO 1.
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) ó 7,56 (s, 1H), 5,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,01 - 3,93 (m, 7H), 3,79 - 3,63 (m, 5H), 3,61 - 3,59 (m, 2H), 3,32 - 3,24 (m, 3H).
Reacción química 13: Síntesis de clorhidrato de 1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-2-((2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)etan-1-ona (COMPUESTO DE REFERENCIA 2)
Figure imgf000087_0001
A una solución de (2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxilato de bencilo (1) (1 equiv) y DIPEA (1,3 equiv) en DCM (10 vol) a 0°C se añadió Boc anhídrido (1,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el compuesto 13-2.
Paso 2: (2S,3aS,6aS)-2-(hidroximetil)hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (13-3)
A una solución del compuesto 13-2 (1 equiv) en THF (50 vol) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno se añadió DIBAL-H (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con solución saturada de NH4 CL La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el compuesto 13-3.
Paso 3: (2S,3aS,6aS)-2-((tosiloxi)metil)hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (13-4)
A una solución del compuesto 13-3 (1 equiv), TEA (3 equiv) y DMAP (0,1 equiv) en DCM (10 vol) a 0°C se añadió cloruro de 4-toluenosulfonilo (1,5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 2 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el compuesto 13-4.
Paso 4: (2S,3aS,6aS)-2-(cianometil)hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (13-5)
A una solución del compuesto 13-4 (1 equiv) en DMSO (10 vol) se añadió NaCN (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 1 6 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el compuesto 13-5.
Paso 5: Ácido 2-((2S,3aS,6aS)-1-(tere-Butoxicarbonil)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)acético (13-6)
A una solución del compuesto 13-5 (1 equiv) en MeOH (30 vol) a 0°C se añadió 30 % de solución acuosa de NaOH (4 vol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas y luego se concentró. La mezcla resultante se acidificó con HCl 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el compuesto 13-6.
Paso 6: (2S,3aS,6aS)-2-(2-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (13-7)
A una solución del compuesto 13-6 (1 equiv) y 12-3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HBTU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando DCM/MeOH para producir el compuesto 13-7.
Paso 7: Clorhidrato de 1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-2-((2S,3aS,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il)etan-1-ona (COMPUESTO 2)
A una solución del compuesto 13-7 (1 equiv) en dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el COMPUESTO 2.
1H RMN (400 MHz, D2 O) 67,11 (s, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 4H), 3,85 - 3,81 (m, 6H), 3,66 - 3,61 (m, 5H), 3,05 - 3,00 (m, 1H), 2,84 - 2,77 (m, 2H), 2,41 - 2,34 (m, 1H), 1,74 - 1,57 (m, 7H), 1,38 - 1,35 (m, 1H).
Reacción química 14: Síntesis de clorhidrato de 1-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-2-((2S,3aS,7aS)-octahidro-1H-indol-2-il)etan-1-ona (COMPUESTO DE REFERENCIA 3)
Figure imgf000088_0001
Paso 1: (2S,3aS,7aS)-2-(hidroximetil)octahidro-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (14-2)
A una solución de ácido (2S,3aS,7aS)-1-(ferc-butoxicarbonil)octahidro-1H-indol-2-carboxílico (1 equiv) en THF (50 vol) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se añadió LiAlH4 (2,5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con solución de tartrato de sodio. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el compuesto 14-2.
Paso 2: (2S,3aS,7aS)-2-((tosiloxi)metil)octahidro-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (14-3)
A una solución del compuesto 14-2 (1 equiv), TEA (3 equiv) y DMAP (0,1 equiv) en DCM (10 vol) a 0°C se añadió cloruro de 4-toluenosulfonilo (1,5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el compuesto 14-3.
Paso 3: (2S,3aS,7aS)-2-(cianometil)octahidro-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (14-4)
A una solución del compuesto 14-3 (1 equiv) en DMSO (10 vol) se añadió NaCN (3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el compuesto 14-4.
Paso 4: Ácido 2-((2S,3aS,7aS)-1-(tere-Butoxicarbonil)octahidro-1H-indol-2-il)acético (14-5)
A una solución del compuesto 14-4 (1 equiv) en MeOH (30 vol) a 0°C se añadió 30 % de solución acuosa de NaOH (4 vol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas y luego se concentró. La mezcla resultante se acidificó con HCl 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando DCM/MeOH para producir el compuesto 14-5.
Paso 5: (2S,3aS,7aS)-2-(2-(4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)octahidro-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (14-7)
A una solución del compuesto 14-5 (1 equiv) y 12-3 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HBTU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando DCM/MeOH para producir el compuesto 14-7.
Paso 6: Clorhidrato de 1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperazin-1-il)-2-((2S,3aS,7aS)-octahidro-1H-indol-2-il)etan-1-ona (COMPUESTO 3)
A una solución del compuesto 7 (1 equiv) en dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir COMPUESTO 3.
1H RMN (400 MHz, D2 O) ó 7,15 (s, 1H), 3,94 (s , 3H), 3,92 - 3,82 (m, 6H), 3,75 - 3,64 (m, 5H), 3,46 - 3,42 (m, 1H), 3,10 - 3,05 (m, 1H), 2,94 - 2,88 (m, 1H), 2,33 - 2,32 (m, 1H), 2,16 - 2,11 (m, 1H), 1,80 - 1,78 (m, 2H), 1,75 - 1,62 (m, 4H), 1,52 - 1,42 (m, 3H), 1,01 - 0,99 (m, 2H).
Reacción química 15: Síntesis de (R)-1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (COMPUESTO DE REFERENCIA 4)
Figure imgf000089_0001
Paso 1: 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (15-2)
A una solución de 2-cloro-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (1 equiv) en dioxano (10 vol) se añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ¿ere-butilo (1,1 equiv) y Na2CO3 2 M (2 equiv). Después de desgasificar con nitrógeno, PdCl2(PPh3)2 (0,1 equiv) se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el compuesto 15-2.
Paso 2: 8-Fluoro-6,7-dimetoxi-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)quinazolin-4-amina (15-3)
A una solución del compuesto 15-2 (1 equiv) en dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 15-3.
Paso 3: (R)-1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (COMPUESTO 4)
A una solución del compuesto 15-3 (1 equiv) y (R)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoato de litio (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HATU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el COMPUESTO 4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,60 (s, 2H), 7,53 (s , 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,05 - 7,01 (m, 1H), 4,19 - 4,13 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,65 - 3,53 (m, 2H), 2,81 - 2,67 (m, 2H), 2,59 - 2,51 (m, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 3H), 0,98 -0,96 (m, 3H).
Reacción química 16: Síntesis de (R)-1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperidin-1-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (COMPUESTO DE REFERENCIA 5)
Figure imgf000090_0001
Paso 1: 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (16-2)
A una solución de 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (1 equiv) en THF/MeOH (1:1, 10 Vol) se añadió Pd/C (10%) y Pd(OH) 2 (10%). La mezcla de reacción se hidrogenó en una presión de 1 kg/cm2 a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla resultante se filtró y se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 16-2.
Paso 2: 8-Fluoro-6,7-dimetoxi-2-(piperidin-4-il)quinazolin-4-amina (16-3)
A una solución del compuesto 16-2 (1 equiv) en dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 16-3.
Paso 3: (R)-1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperidin-1-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (Co MpUESTO 5)
A una solución del compuesto 16-3 (1 equiv) y (R)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoato de litio (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HATU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el COMPUESTO 5.1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 57,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (s , 1H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 2,98 - 2,86 (m, 3H), 2,75 (q, J = 11,1Hz, 1H), 2,64 - 2,48 (m, 2H), 1,95 - 1,81 (m, 3H), 1,38 - 1,29 (m, 1H), 1,17 - 1,13 (m, 3H), 0,92 - 0,87 (m, 2H).
Reacción química 17: Síntesis de (R)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-1-(3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxilato de metilo (COMPUESTO De REFERENCIA 6) y síntesis de ácido (R)-4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-1-(3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxílico (COMPUESTO DE REFERENCIA 8)
Figure imgf000091_0001
Paso 1: Ácido 4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-1-(íerc-butoxicarbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxílico (17-2)
A una solución de 2-cloro-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (1 equiv) en THF (10 vol) se añadió 3-etil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato de 1-(terc-butilo) (1,1 equiv) y Na2Co32 M (2 equiv). Después de desgasificar con nitrógeno, Pd(PPh3)4 (0,1 equiv) se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 100 °C en un tubo sellado durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se acidificó con ácido cítrico 1 M. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y luego se concentró para producir el compuesto 17-2.
Paso 2: 3-metil 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato de 1-(íerc-butilo) (17-3)
A una solución del compuesto 17-2 (1 equiv) en MeOH (10 vol) a 0°C se añadió TEA (2 equiv) y EDCI (1.5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el compuesto 17-3.
Paso 3: 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxilato de metilo (17­ 4)
A una solución del compuesto 17-3 (1 equiv) en dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 17-4.
Paso 4: (R)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-1-(3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxilato de metilo (COMPUESTO 6)
A una solución del compuesto 17-4 (1 equiv) y (R)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoato de litio (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HATU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el COMPUESTO 6.1H RMN (400 Mh z , CDCb) ó 7,69 -7,67 (m, 2H), 7,29 - 7,28 (m , 1H), 7,16 - 7,10 (m, 3H), 6,81 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,75 - 5,68 (m, 2H), 4,38 - 4,23 (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,74 - 3,69 (m, 6H), 2,89 - 2,73 (m, 2H), 1,35 - 1,20 (m, 5H).
Paso 5: Ácido (R)-4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-1-(3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxílico (COMPUESTO 8)
A una solución del COMPUESTO 6 (1 equiv) en THF/agua (1:1) se añadió LiOH (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se purificó por purificación preparativa para producir COMPUESTO 8.
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) ó 7,72 - 7,48 (m, 3H), 7,26 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,50 - 4,42 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,80 - 3,74 (m, 2H), 3,04 - 2,96 (m, 2H), 2,76 - 2,70 (m, 2H), 1,56 - 1,40 (m, 1H), 1,33 - 1,30 (m, 4H).
Reacción química 18: Síntesis de (R)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-1-(3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxilato de metilo (COMPUESTO 6) y síntesis de ácido (R)-4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-1 -(3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxílico (COMPUESTO DE REFERENCIA 8)
Figure imgf000093_0001
Paso 1: Acido 4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-1-(íerc-butoxicarbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxílico (18-2)
A una solución de 2-cloro-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (1 equiv) en THF (10 vol) se añadió 3-etil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato de 1-(terc-butilo) (1,1 equiv) y Na2CO32 M (2 equiv). Después de desgasificar con nitrógeno, Pd(PPh3)4 (0,1 equiv) se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 100 °C en un tubo sellado durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se acidificó con ácido cítrico 1 M. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y luego se concentró para producir el compuesto 18-2.
Paso 2: 3-metil 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato de 1-(íerc-Butilo) (18-3)
A una solución del compuesto 18-2 (1 equiv) en MeOH (10 vol) a 0°C se añadió TEA (2 equiv) y EDCI (1,5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el compuesto 18-3.
Paso 3: 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxilato de metilo (18­ 3)
A una solución del compuesto 18-3 (1 equiv) en dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 18-4.
Paso 4: (R)-4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-1-(3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxilato de metilo (COMPUESTO 6)
A una solución del compuesto 18-4 (1 equiv) y (R)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoato de litio (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HATU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el COMPUESTO 6.
1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 7,69 - 7,67 (m, 2H), 7,29 - 7,28 (m , 1H), 7,16 - 7,10 (m, 3H), 6,81 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,75 - 5,68 (m, 2H), 4,38 - 4,23 (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,74 - 3,69 (m, 6H), 2,89 - 2,73 (m, 2H), 1,35 -1,20 (m, 5H).
Paso 5: Ácido (R)-4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-1-(3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxílico (COMPUESTO 8)
A una solución del COMPUESTO 6 (1 equiv) en THF/agua (1:1) se añadió LiOH (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se purificó por purificación preparativa para producir COMPUESTO 8.
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) ó 7,72 - 7,48 (m, 3H), 7,26 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,50 - 4,42 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,80 - 3,74 (m, 2H), 3,04 - 2,96 (m, 2H), 2,76 - 2,70 (m, 2H), 1,56 - 1,40 (m, 1H), 1,33 - 1,30 (m, 4H).
Reacción química 19: Síntesis de 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-1-((R)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoil)piperidina-3-carboxilato de metilo (COMPUESTO 7) y síntesis de ácido 4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-1 -((R)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoil)piperidina-3-carboxílico (COMPUESTO DE REFERENCIA 9)
Figure imgf000094_0001
Paso 1: 3-metil 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperidina-1,3-dicarboxilato de 1-(ferc-Butilo) (19-2)
A una solución de 3-metil 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-5,6-dihidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato de 1-(tere-butilo) (1 equiv) en THF/MeOH (1:1, 10 Vol) se añadió Pd/C (10%) y Pd(OH)2 (10%). La mezcla de reacción se hidrogenó en una presión de 1 kg/cm2 a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla resultante se filtró y se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 19-2.
Paso 2: 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)piperidina-3-carboxilato de metilo (3)
A una solución del compuesto 19-2 (1 equiv) en dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 19-3.
Paso 3: 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-1-((R)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoil)piperidina-3-carboxilato de metilo (COMPUESTO 7)
A una solución del compuesto 19-3 (1 equiv) y (R)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoato de litio (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HATU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el COMPUESTO 7.
1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 7,71 - 7,54 (m, 3H), 7,12 - 7,08 (m , 3H), 6,78 - 6,75 (m, 1H), 5,55 - 5,39 (m, 2H), 4,32 - 4,29 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,67 - 3,63 (m, 3H), 3,55 - 3,51 (m, 2H), 3,21 - 3,05 (m, 2H), 2,85 - 2,61 (m, 2H), 2,35 - 2,28 (m, 2H), 1,36 - 1,24 (m, 5H).
Paso 5: Ácido 4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-1-((R)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoil)piperidina-3-carboxílico (COMPUESTO 9)
A una solución del COMPUESTO 7 (1 equiv) en THF/agua (1:1) se añadió LiOH (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se purificó por purificación preparativa para producir COMPUESTO 9.
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) ó 7,62 - 7,59 (m, 3H), 7,34 - 7,23 (m, 2H), 5,05 (d, J = 13,2Hz, 1H), 4,82 - 4,74 (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,68 - 3,65 (m, 1H), 3,51 - 3,37 (m, 2H), 3,27 - 3,25 (m, 2H), 3,03 - 2,96 (m, 2H), 2,11 -2,06 (m, 1H), 1,67 - 1,59 (m, 1H), 1,35 - 1,33 (m, 4H).
Reacción química 20: Síntesis de (3R)-1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (COMPUESTO DE REFERENCIA 10)
Figure imgf000095_0001
Paso 1: 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (20-2)
A una solución de 2-cloro-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (1 equiv) en dioxano (10 vol) se añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (1,1 equiv) y Na2CO3 2 M (2 equiv). Después de desgasificar con nitrógeno, PdCl2(PPh3)2 (0,1 equiv) se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el compuesto 20-2.
Paso 2: 2-(2,6-Dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (20-3)
A una solución del compuesto 20-2 (1 equiv) en dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 20-3.
Paso 3: (3R)-1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (COMPUESTO 10)
A una solución del compuesto 20-3 (1 equiv) y (R)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoato de litio (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HATU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el COMPUESTO 10.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,63 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,43 - 7,40 (m, 2H), 7,17 - 7,12 (m, 3H), 4,51 - 4,48 (m, 1H), 4,12 - 4,08 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,51 - 3,49 (m, 2H), 3,18 - 2,90 (m, 2H), 2,36 - 2,30 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,01 - 0,95 (m, 5H).
Reacción química 21: Síntesis de (3R)-1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-2,6-dimetilpiperidin-
Figure imgf000096_0001
Paso 1: 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-2,6-dimetilpiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (21­ 2)
A una solución de 4-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (1 equiv) en THF/MeOH (1:1, 10 Vol) se añadió Pd/C (10 %) y Pd(OH)2 (10 %). La mezcla de reacción se hidrogenó en una presión de 1 kg/cm2 a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla resultante se filtró y se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 21-2.
Paso 2: 2-(2,6-Dimetilpiperidin-4-il)-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (21-3)
A una solución del compuesto 21-2 (1 equiv) en dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 21-3.
Paso 3: (3R)-1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (COMPUESTO 11)
A una solución del compuesto 21-3 (1 equiv) y (R)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoato de litio (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HATU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró, y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el COMPUESTO 11.
1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 7,59 (s, 2H), 7,11 - 7,07 (m, 2H), 6,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,67 - 5,33 (m, 2H), 4,35 -4,28 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,73 - 3,64 (m, 2H), 2,71 - 2,64 (m, 2H), 2,34 - 2,31 (m, 2H), 2,12 - 2,06 (m, 2H), 1,69 - 1,62 (m, 2H), 0,99 - 0,82 (m, 9H).
Reacción química 22: Síntesis de (R)-1-(4-(8-Amino-2,2,4-trifluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-6-il)piperazin-1-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (COMPUESTO DE REFERENCIA 12)
Figure imgf000097_0001
Paso 1: 4-Amino-2-cloro-8-fluoroquinazolina-6,7-diol (22-2)
A una solución de 2-cloro-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (1 equiv) en DCM (1 vol) a 0°C se añadió BBr3 (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se concentró. El residuo se re­ cristalizó de MTBE para producir el compuesto 22-2.
Paso 2: 8-Amino-6-cloro-4-fluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolina-2-tiona (22-3)
A una solución de NaH (2 equiv) en THF (10 vol) a 0°C se añadió el compuesto 22-2 (1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se enfrió a 0°C. Tiofosgeno (1,5 equiv) se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el compuesto 22-3.
Paso 3: 6-Cloro-2,2,4-trifluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-amina (22-4)
A una solución del compuesto 22-3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a -78°C se añadió NIS (3 equiv) y HF-piridina (10 equiv). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora y luego se inactivó con 10% de NaHCOa. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el compuesto 22-4.
Paso 4: 4-(8-amino-2,2,4-trifluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-6-il)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo (22­ 5)
A una solución del compuesto 22-4 (1 equiv) y TEA (1,5 equiv) en alcohol isopentílico (10 vol) se añadió piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 horas y luego se concentró. El residuo se re-cristalizó de MTBE para producir el compuesto 22-5.
Paso 5: 2,2,4-Trifluoro-6-(piperazin-1-il)-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-amina (22-6)
A una solución del compuesto 22-5 (1 equiv) en dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 22-6.
Paso 6: (R)-1-(4-(8-Amino-2,2,4-trifluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-6-il)piperazin-1-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (COMPUESTO 12)
A una solución del compuesto 22-6 (1 equiv) y (R)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoato de litio (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HBTU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el COMPUESTO 12.
1H RMN (400 MHz, CD3 OD) ó 7,72 (s, 1H), 7,59 - 7,56 (m, 2H), 7,23 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,75 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,90 - 3,85 (m, 4H), 3,72 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,22 - 3,24 (m, 2H), 2,94 - 2,99 (m, 2H), 1,28 - 1,32 (m, 3H).
Reacción química 23: Síntesis de (3R)-1-(8-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (COMPUESTO DE REFERENCIA 13)
Figure imgf000098_0001
Paso 1: 8-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de tere-butilo (23-2)
A una mezcla de 2-cloro-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (1 equiv) y TEA (1,5 equiv) en alcohol isopentílico (10 vol) se añadió 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butilo (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 horas y luego se concentró. El residuo se re-cristalizó de MTBE para producir el compuesto 23­ 2.
Paso 2: 2-(3,8-Diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (23-3)
A una solución del compuesto 23-2 (1 equiv) en dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 23-3.
Paso 3: (3R)-1-(8-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (COMPUESTO 13)
A una solución del compuesto 23-3 (1 equiv) y (R)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoato de litio (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió TEA (5 equiv) y HATU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el COMPUESTO 13.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,42 - 7,38 (m, 5H), 7,16 - 7,11 (m, 2H), 4,70 - 4,67 (m, 2H), 4,14 - 4,11 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,68 - 3,62 (m, 1H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 2,80 - 2,67 (m, 1H), 2,38 - 2,33 (m, 2H), 1,79 -1,70 (m, 2H), 1,61 - 1,58 (m, 1H), 1,36 - 1,24 (m, 2H), 1,01 - 0,81 (m, 4H).
Reacción química 24: Síntesis de 1-(3-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ona (COMPUESTO DE REFERENCIA 14)
Figure imgf000099_0001
Paso 1: 8-((R)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butilo (24-2)
A una solución de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de tere-butilo (1 equiv) y (R)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoato de litio (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y T3P (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el compuesto 24-2.
Paso 2: (3R)-1-(3,8-Diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (24-3)
A una solución del compuesto 24-2 (1 equiv) en dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 24-3.
Paso 3: 1-(3-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ona (COMPUESTO 14)
A una mezcla de 2-cloro-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (1 equiv) y TEA (1,5 equiv) en alcohol isopentílico (10 vol) se añadió el compuesto 3 (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 horas y luego se concentró. El residuo se re-cristalizó de MTBE para producir el COMPUESTO 14.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,85 - 7,79 (m, 3H), 7,60 - 7,51 (m, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 4H), 4,95 - 4,91 (m, 2H), 4,76 - 4,73 (m, 1H), 4,51 - 4,49 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,20 - 2,94 (m, 2H), 1,93 - 1,91 (m, 2H), 1,76 -1,68 (m, 2H).
Reacción química 25: Síntesis de (3R)-1-(5-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (COMPUESTO DE REFERENCIA 15)
Figure imgf000100_0001
Paso 1: 5-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de terc-butilo (25-2)
A una mezcla de 2-cloro-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (1 equiv) y TEA (1,5 equiv) en alcohol isopentílico (10 vol) se añadió 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de ferc-butilo (2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 horas y luego se concentró. El residuo se re-cristalizó de MTBE para producir el compuesto 25­ 2.
Paso 2: 5-(4-amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de terc-butilo (25-3)
A una solución del compuesto 25-2 (1 equiv) en dioxano (2 vol) a 0°C se añadió HCl 4 N en dioxano (10 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se tomó en MTBE y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró y se secó para producir el compuesto 25-3.
Paso 3: (3R)-1-(5-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-il)-3-(etilamino)-3-(4-fluorofenil)propan-1-ona (COMPUESTO 15)
A una solución del compuesto 25-3 (1 equiv) y el compuesto 25-4 (1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió TEA (5 equiv) y HATU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando hexano/EtOAc para producir el COMPUESTO 15.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 67,44 - 7,36 (m, 5H), 7,15 - 7,03 (m , 2H), 4,95 - 4,88 (m, 1H), 4,61 - 4,59 (m, 1H), 4,18 - 4,12 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,68 - 3,62 (m, 2H), 3,48 - 3,40 (m, 2H), 2,71 - 2,66 (m, 2H), 2,37 -2,32 (m, 3H), 1,85 - 1,75 (m, 3H), 1,05 - 0,96 (m, 3H), 0,85 - 0,83 (m, 1H).
Reacción química 26: Síntesis de 4-((1R)-3-(8-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-(etilamino)-3-oxopropil)benzonitrilo (COMPUESTO DE REFERENCIA 16)
Figure imgf000100_0002
Paso 1: 4-((1R)-3-(8-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1- (etilamino)-3-oxopropil)benzonitrilo (COMPUESTO 16)
A una solución de 2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (26-1, 1 equiv) y (R)-3-(4-cianofenil)-3-(etilamino)propanoato de litio (26-2,1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió TEA (5 equiv) y Hb TU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el COMPUESTO 16.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,79 - 7,75 (m, 2H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,45 - 7,38 (m, 3H), 4,70 - 4,67 (m, 2H), 4,13 - 4,04 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,64 - 3,60 (m, 1H), 3,17 - 3,16 (m, 1H), 2,80 - 2,67 (m, 2H), 2,30 -2,26 (m, 2H), 1,91 - 1,73 (m, 3H), 1,54 - 1,53 (m, 1H), 1,32 - 1,31 (m, 1H), 0,97 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
Reacción química 27: Síntesis de (R)-4-(3-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-1-(etilamino)-3-oxopropil)benzonitrilo (COMPUESTO DE REFERENCIA 17)
Figure imgf000101_0001
Paso 1: (R)-4-(3-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-1-(etilamino)-3-oxopropil)benzonitrilo (COMPUESTO 17)
A una solución de 8-fluoro-6,7-dimetoxi-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)quinazolin-4-amina (27-1, 1 equiv) y (R)-3-(4-cianofenil)-3-(etilamino)propanoato de litio (27-2, 1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió Te a (5 equiv) y h Bt U (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el COMPUESTO 17.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7,77 - 7,74 (m, 2H), 7,59 - 7,52 (m, 5H), 7,04 - 6,98 (m, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,60 - 3,50 (m, 2H), 2,70 - 2,66 (m, 4H), 2,34 - 2,24 (m, 2H), 0,95 (t, J = 6,7 Hz, 3H). Reacción química 28: Síntesis de sal TFA de 1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-((2S,3aS,7aS)-octahidro-1H-indol-2-il)etan-1-ona (COMPUESTO DE REFERENCIA 18)
Figure imgf000101_0002
Paso 1: (2S,3aS,7aS)-2-(2-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-oxoetil)octahidro-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (28-3)
A una solución de ácido 2-((2S,3aS,7aS)-1-(terc-butoxicarbonil)octahidro-1H-indol-2-il)acético (28-1, 1 equiv) y 8-fluoro-6,7-dimetoxi-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)quinazolin-4-amina (28-2, 1 equiv) en DMF (10 vol) a 0°C se añadió DIPEA (5 equiv) y HBTU (1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se inactivó con agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando DCM/ MeOH para producir el compuesto 28-3.
Paso 2: Sal TFA de 1-(4-(4-Amino-8-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-2-((2S,3aS,7aS)-octahidro-1H-indol-2-il)etan-1-ona (COMPUESTO 18)
A una solución del compuesto 28-3 (1 equiv) en DCM (10 vol) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 vol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró para producir el COMPUESTO 18.
1H RMN (400 MHz, D2 O) ó 7,72 (s, 1H), 6,81 - 6,80 (m, 1H), 4,25 - 4,22 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,95 - 3,94 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74 - 3,59 (m, 3H), 3,13 - 2,94 (m, 2H), 2,64 - 2,57 (m, 2H), 2,33 - 2,32 (m, 1H), 2,15 - 2,12 (m, 1H), 1,81 - 1,79 (m, 2H), 1,57 - 1,55 (m, 4H), 1,35 - 1,25 (m, 3H).
Reacción química 29: Síntesis del ácido 4-(4,4-difluoro-1-((5-metoxi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoico (COMPUESTO DE REFERENCIA 19)
Figure imgf000102_0001
Paso 1: 2-(4-cianofenil)-4-oxo-3,4-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de bencilo (29-2)
A una solución del compuesto 29-1 (7 g, 38,46 mmol) en THF (25 ml) se añadió complejo de ¡-PrMgCl.LiCl (30 ml, 38,5 mmol, 1,3 M) bajo una atmósfera de N2 a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se enfrió a -5 oC y 4-metoxipiridina (3,8 g, 34,6 mmol) se añadió seguido de adición a gotas de CbzCl (5,9 g, 34,6 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción luego se inactivó con HCl 2 N y se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y concentraron a sequedad. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/EtOAc = 1/ 1) para dar el compuesto 29-2 (2,8 g, 22% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/EM (ESI) m/z: 333 (M+H)+.
Paso 2: 2-(4-cianofenil)-4-oxopiperidina-1-carboxilato de bencilo (29-3)
A una solución del compuesto 29-2 (540 mg, 1,62 mmol) en AcOH (5 ml) se añadió Zn en polvo (840 mg, 13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró y el filtrado se concentró a sequedad para dar producto crudo, el cual se purificó por columna de gel de sílice (eluido con éter de petróleo/EtOAc = 1/ 1) para dar el compuesto 29-3 (510 mg, 90% de rendimiento) como aceite incoloro. LC/EM (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
Paso 3: 2-(4-cianofenil)-4,4-difluoropiperidina-1-carboxilato de bencilo (29-4)
A una solución del compuesto 29-3 (510 mg, 0,51 mmol) en DCM (5 ml) se añadió DAST (730 mg, 4,6 mmol) a -20oC bajo una atmósfera de N2 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se inactivó con 5% de solución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con DCM dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (eluido con DCM/MeOH = 50/1) para dar el compuesto 29-4 (183 mg, 33,5% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LC/EM (ESI) m/z: 357 (M+H)+.
Paso 4: 4-(4,4-difluoropiperidin-2-il)benzoato de etilo (29-5)
A una solución del compuesto 29-4 (180 mg, 0,22 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió H2 SO4 concentrado (3 ml, 98%) a gotas a 0oC. La mezcla de reacción se agitó a 90oC durante 16 h. La mezcla se vertió en agua helada y el pH se ajustó a 10 agregando 5% de solución acuosa de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EtOAc dos veces y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (eluido con DCM/MeOH = 30/1) para dar el compuesto 29-5 (126 mg, 72,6% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LC/EM (ESI) m/z: 270 (M+H)+.
Paso 5: 4-((2-(4-(etoxicarbonil)fenil)-4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (29-6)
A una mezcla del compuesto 29-5 (120 mg, 0,45 mmol), 4-(hidroximetil)-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (156 mg, 0,54 mmol) y PPh3 (235 mg, 0,9 mmol) en THF (5 ml) se añadió DIAD (180 mg, 0,9 mmol) a gotas a 0oC bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (eluido con DCM/MeOH = 30/1) para dar el compuesto 29-6 (70 mg, 28,6% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LC/EM (ESI) m/z: 543 (M+H)+.
Paso 6: Ácido 4-(1-((1-(íere-butoxicarbonil)-5-metoxi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4,4-difluoropiperidin-2-il)benzoico (29-7)
A una solución del compuesto 29-6 (50 mg, 0,09 mmol) en THF/agua (1 ml/1 ml) se añadió LiOH (5 mg, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró a la mitad del volumen y acidificó agregando HCl 1 N a pH~3. La mezcla se extrajo con DCM dos veces y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y concentraron para dar el compuesto 29-7 (35 mg, 73,8% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LC/EM (ESI) m/z: 515 (M+H)+.
Paso 7: Ácido 4-(4,4-difluoro-1-((5-metoxi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)benzoico (COMPUESTO 19) A una solución del compuesto 29-7 (35 mg, 0,068 mmol) en DCM (3 ml) se añadió TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró a sequedad para dar el producto crudo, que se purificó por HPLC prep. para dar el COMPUESTO 19 (5,1 mg, 14,6% de rendimiento) como un sólido blanco. 1Hr MN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,28 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,21 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,85 (d, J = 47,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 72,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 49,2 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,81 - 3,64 (m, 3H), 3,55 (s, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,39 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,16 (s, 1H), 1,98 - 1,77 (m, 1H). LC/EM (ESI) m/z: 415 (M+H)+.
Reacción química 30: Síntesis del ácido (1R,4S)-4-((S)-1-((5-Metoxi-7-metil-1H-indol-4-il)metil) piperidin-2-il)ciclohexanocarboxílico (COMPUESTO 20)
Figure imgf000104_0001
A una solución del compuesto 30-1 (18,6 g, 135,6 mmol) en DCM (20 ml) se añadió solución de BCI3-THF (188,5 ml, 188,5 mmol, 1 M) a gotas a -10oC bajo una atmósfera de N2. Cloroacetonitrilo (51,2 g, 684,1 mmol) se añadió a gotas a la mezcla anterior a 0oC seguido de la adición a gotas de solución de cloruro de dietilaluino THF (75 ml, 150 mmol, 2 M) a 0oC. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 5 M acuoso a 0oC y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó con columna de gel de sílice (eluido con éter de petróleo: acetato de etilo =10: 1 a 3: 1) para producir el compuesto 30-2 (12,6 g, 43,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/EM (ESI) m/z: 214 (M+H)+.
Paso 2: 5-Metoxi-7-metil-1H-indol (30-3)
A una mezcla del compuesto 30-2 (3,2 g, 14,977 mmol) en dioxano (27 ml) y agua (3 ml) se añadió NaBH4 (0,567g, 14,977 mmol) en porciones a 0oC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se agitara a 100oC durante 5 horas. La mezcla se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó con columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo: acetato de etilo =10: 1 a 3: 1) para producir el compuesto 30-3 (1,6 g, 66,3% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/EM (ESI) m/z: 162 (M+H)+.
Paso 3: 5-Metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (30-4)
A una solución del compuesto 30-3 (1,24 g, 7,69 mmol) en DCM (20 ml) se añadió di-ferc-butildicarbonato (2,52 g, 11,5 mmol) y DMAP catalítico (0,1 g, 0,769 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2 SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (eluido con éter de petróleo: acetato de etilo =50: 1 a 10: 1) para producir el compuesto 30-4 (1,91 g, 95,1% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/EM (ESI) m/z: 262 (M+H)+.
Paso 4: 4-formil-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (30-5)
A una mezcla de N-metilformanilida (1,29 g, 9,57 mmol) en DCM (5 ml) se añadió cloruro de oxalilo (1,21 g, 9,57 mmol). La mezcla se agitó a 25 oC durante la noche. Una solución del compuesto 30-4 (1,91 g, 7,31 mmol) en DCM (10 ml) se añadió a la mezcla a -14oC durante 2 horas bajo una atmósfera de N2. Después de la adición, la mezcla se agitó durante otra hora a la misma temperatura. La reacción se inactivó con solución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y concentró, se purificó con columna de gel de sílice (eluido con éter de petróleo: acetato de etilo =50: 1 a 30: 1) para producir el compuesto 30-5 (0,92 g, 33,2% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM (ESI) m/z: 290 (M+H)+.
Paso 5: 4-(hidroximetil)-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (30-6)
A una solución de 4-formil-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 1,0 mmol) en MeOH (4 ml) se añadió NaBH4 (78,5 mg, 2,1 mmol) a 0oC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir el compuesto 30-6 (310 mg, 100% de rendimiento) como un sólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. LC/EM (ESI) m/z: 274 (M-OH)+
Paso 6: 5-metoxi-7-metil-4-(((metilsulfonilo)oxi)metil)-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (30-7)
A una solución de 4-(hidroximetil)-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,34 mmol) en DCM (3 ml) se añadió TEA (73,4 mg, 0,68 mmol) y MsCl (60 mg, 0,52 mmol) a 0oC bajo una atmósfera de N2 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad para producir el compuesto 30-7 (110 mg, 87,6% de rendimiento) como un sólido amarillo, que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. LC/EM (ESI) m/z: 274 (M+H)+.
Paso 7: 4-(((Trifluorometil)sulfonilo)oxi)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (30-9)
A una solución de etil-4-ciclohexanonacarboxilato (1,0 g, 5,88 mmol) en THF (20 ml) se añadió una solución 1 M de litio bis(trimetilsilil)amida en THF (7,06 ml, 7,06 mmol) a -65°C y la mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Una solución de N-fenil-bis(trifluorometano sulfonimida) (2,5 g, 7,06 mmol) en THF (8 ml) se añadió a gotas a la mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se inactivó con solución acuosa 1 M de sulfato hidrógeno de sodio (5,88 ml, 5,88 mmol). El solvente se eliminó por evaporación rotatoria (baño de agua a menos de 40°C). El residuo se dividió entre ferc-butil metil éter (20 ml) y solución acuosa 0,5 M de hidróxido de sodio (16 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa 0,5 M de hidróxido de sodio, solución saturada de cloruro de amonio y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró usando vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc=25: 1 a 20: 1) para producir el compuesto 30-9 (1,6 g, rendimiento del 90,3%) como un aceite claro.
Paso 8: 4-(piridin-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (30-10)
Un matraz de fondo redondo de tres cuellos con una barra de agitación se cargó con cloruro de isopropilmagnesio (2,0 M, 2,75 ml, 5,5 mmol, 1,1 equiv). A esta mezcla se añadió 2-bromopiridina (0,476 ml, 5,0 mmol, 1,0 equiv.) gota a gota con una temperatura que no excede los 30°C. Después de 4 horas, se añadió gota a gota cloruro de zinc (1 M, 7 ml, 7,0 mmol, 1,4 equiv.) con una temperatura que no excede 30°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Una mezcla de éster etílico del ácido (RS)-4-trifluorometanosulfoniloxiciclohex-3-enocarboxílico (1,6 g, 5,3 mmol) en THF seco (20 ml) se añadió a la mezcla anterior y la mezcla se desgasificó bajo una atmósfera de N2 tres veces antes de que se añadiera Pd(PPh3)4 (404 mg, 0,35 mmol, 0,05 eq). La mezcla resultante se agitó a 75oC bajo una atmósfera de N2 durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc =20: 1 a 15: 1) para producir el compuesto 30-10 (560 mg, 45,9% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. LC/EM (ESI) m/z: 232 (M+H)+ Paso 9: 4-(piridin-2-il)ciclohexanocarboxilato de etilo (30-11)
A una solución de 4-(piridin-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (650 mg, 2,81 mmol) en EtOAc (10 ml) se añadió PtO2 (64 mg, 0,28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo un globo de H2 a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc =20: 1 a 15: 1) para producir el compuesto 30-11 (450 mg, 68,7% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. LC/EM (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
Paso 10: 4-(Piridin-2-il)ciclohexanocarboxilato de (1R,4R)-etilo (30-12)
A EtOH (15 ml) se añadió Na (444 mg, 11,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la solución se tornó clara. 4-(piridin-2-il)ciclo hexanocarboxilato de etilo (450 mg, 1,9 mmol) se añadió a la solución anterior y la mezcla de reacción se agitó a 90oC durante 72 horas. Después de enfriar a 0oC, H2 SO4 concentrado (1,7 g, 17,1 mmol) se añadió y la mezcla resultante se agitó a 90oC durante 2 horas adicionales. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre EtOAc y solución acuosa de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc =20: 1 a 5: 1) para producir el compuesto 30-12 (410 mg, 92,3% de rendimiento, valor de 90% ee) como un aceite marrón. LC/eM (ESI) m/z: 234 (M+H)+
Paso 11: Clorhidrato de 4-((S)-piperidin-2-il)ciclohexanocarboxilato de (1S,4R)-etilo (30-13)
A una solución de 4-(piridin-2-il)ciclohexanocarboxilato de (1 R,4R)-etilo (200 mg, 0,86 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió HCl concentrado (0,5 ml) y PtO2 (19,5 mg, 0,09 mmol), y la mezcla se hidrogenó a 379,2 kPa durante 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se lavó con EtOAc para producir el compuesto 30-13 (180 mg, 87,3% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM (ESI) m/z: 240 (M+H)+.
Paso 12: 4-(((S)-2-((1s,4R)-4-(etoxicarbonil)ciclohexil)piperidin-1-il) metil)-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (30-14)
Una mezcla de 5-metoxi-7-metil-4-(((metilsulfonilo)oxi)metil)-1H -indol-1-carboxilato de tere-butilo (100 mg, 0,27 mmol), clorhidrato de 4-((S)-piperidin-2-il) ciclohexanocarboxilato de (1S,4R)-etilo (64,7 mg, 0,27 mmol) y DIPEA (0,14 ml, 0,81 mmol) en MeCN (2 ml) se agitó a 100oC en un reactor de microondas durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, y se secó y se concentró para producir producto crudo. El material crudo se purificó por TLC preparativa (DCM :MeOH= 20: 1) para producir el compuesto 30-14 (50 mg, 36,2% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/Em (ESI) m/z: 513 (M+H)+.
Paso 13: Ácido (1R,4S)-4-((S)-1-((1-(tere-Butoxicarbonil)-5-metoxi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il)ciclohexanocarboxílico (30-15)
A una solución de 4-(((S)-2-((1s,4R)-4-(etoxicarbonil)ciclohexil)piperidin -1-il)metil)-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (50 mg, 0,1 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (0,5 ml) se añadió solución acuosa de LiOH (0,5 ml, 0,5 mmol, 1M). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó agregando HCl 1 N y extrayendo con DCM dos veces. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a sequedad para producir 30-15 (45 mg, 95,2% de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
Paso 14: Ácido (1R,4S)-4-((S)-1-((5-Metoxi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)piperidin-2-il) ciclohexanocarboxílico (COMPUESTO 20)
A una solución de ácido (1R,4S)-4-((S)-1-((1-(tere-butoxicarbonil)-5-metoxi-7-metil -1H-indol-4 -il)metil)piperidin-2-il)ciclohexanocarboxílico (45 mg, 0,093 mmol) en DCM (2 ml) se añadió TFA (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a sequedad para producir producto crudo que se purificó por HPLC preparativa para producir el COMPUESTO 20 (3,8 mg, 10,6% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3 OD) 67,37 (dd, J = 3,1, 1,7 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,57 (dd, J = 20,5, 3,2 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,19 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 3,49 - 3,40 (m, 1H), 3,16 - 2,96 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,45 - 2,27 (m, 2H), 2,21 - 1,95 (m, 5H), 1,86 - 1,75 (m, 2H), 1,73 - 1,46 (m, 5H), 1,36 - 1,19 (m, 2H). LC/EM (ESI) m/z: 385 (M+H)+.
Reacción química 31: Síntesis del ácido 4-((2S, 4R)-1-((5-Metoxi-7-metil-1H-indazol-4-il) metil)-4- metilpiperidin-2-il)benzoico (COMPUESTO DE REFERENCIA 21)
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Paso 1: 3-Amino-4-bromo-6-metoxi-2-metilbenzonitrilo (31-2)
A una solución del compuesto 31-1 (6,08 g, 22,52 mmol) en una mezcla de THF (40 ml) y HOAc (8 ml) se añadió en porciones Zn en polvo (14,64 g, 0,23 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró y la torta de filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua, 5% de solución acuosa de NaHCO3 y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para producir el compuesto 31-2 (4,7 g, 87,0% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/EM (ESI) m/z: 241 (M+H)+.
Paso 2: 7-Bromo-5-metoxi-1H-indazol-4-carbonitrilo (31-3)
A una solución del compuesto 31-2 (4,5 g, 18,75 mmol) y acetato de potasio (2,21 g, 22,5 mmol) en CHCb (50 ml) se añadió anhídrido acético (5,74 g, 56,25 mmol) a gotas a 0oC bajo una atmósfera de N2 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó a 60oC y se añadió nitrito de terebutilo (3,86 g, 37,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60oC durante la noche antes de que la mezcla se diluyera con agua y se extrajo con DCM dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en MeOH y HCl 6 N (v/v= 1: 1) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se basificó con solución acuosa 10 N de NaOH y se extrajo con DCM dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluido con éter de petróleo /EtOAc= 100: 1 a 3: 1) para producir el compuesto 31-3 (1,8 g, 38,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LC/EM (ESI) m/z: 252 (M+H)+.
Paso 3: 5-Metoxi-7-metil-1H-indazol-4-carbonitrilo (31-4)
A una solución del compuesto 31-3 (900 mg, 3,59 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (6 ml, v/v=1:1) se añadió CS2 CO3 (2,34 g, 7,17 mmol), Pd(dppf)Cl2 (262 mg, 0,36 mmol) y 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (452 mg, 3,59 mmol) en un reactor de microondas. La mezcla se desgasificó bajo una atmósfera de N2 tres veces antes de que la mezcla se agitara a 120oC durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluido con éter de petróleo /EtOAc= 50: 1 a 1: 1) para producir el compuesto 31-4 (400 mg, 59,7 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/EM (ESI) m/z: 188 (M+H)+.
Paso 4: 5-Metoxi-7-metil-1H-indazol-4-carbaldehído (31-5)
A una solución del compuesto 31-4 (150 mg, 0,80 mmol) en HCOOH (7 ml) y H2 O (3 ml) se añadió níquel Raney (100 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 100oC bajo una atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se basificó con 5% de solución acuosa de NaHCÜ3 y se extrajo con DCM dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para producir un residuo que se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluido con DCM/MeOH= 200: 1 a 30: 1) para producir el compuesto 31-5 (40 mg, 26,3 % de rendimiento) como un sólido marrón. LC/EM (ESI) m/z: 191 (M+H)+.
Paso 5: 4-((2S, 4R)-1-((5-metoxi-7-metil-1H-indazol-4-il) metil)-4-metilpiperidin-2-il) benzoato de etilo (31-6) A una solución del compuesto 31-5 (30 mg, 0,16 mmol) y 4-((2S, 4R)-4-metilpiperidin-2-il) benzoato de etilo (39 mg, 0,16 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 ml) se añadió NaBH(OAc)3 (100 mg, 0,47 mmol) a 0oC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por TLC preparativa para producir el compuesto 31-6 (15 mg, 22,7 % de rendimiento) como un sólido blanco lechoso. LC/EM (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
Paso 6: Ácido 4-((2S, 4R)-1-((5-Metoxi-7-metil-1H-indazol-4-il) metil)-4-metilpiperidin-2-il) benzoico (COMPUESTO 21)
A una solución del compuesto 31-6 (15 mg, 0,036 mmol) en EtOH/H2 O/THF (v/v/v = 1:1:1, 3 ml) se añadió LiOH (5 mg, 0,11 mmol, monohidratado) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se acidificó con HCl 1 N y la mezcla se purificó por HPLC preparativa para producir el COMPUESTO 24 (2 mg, 12,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1HRMN (400 MHz, CD3 OD) ó 8,12 - 8,01 (m, 3H), 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,53 - 3,44 (m, 1H), 3,17 - 3,11 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,26 - 2,01 (m, 1H), 1,99 - 1,85 (m, 1H), 1,85 - 1,64 (m, 2H), 1,64 - 1,42 (m, 2H), 1,37 - 1,32 (m, 2H), 0,97 (s, 3H). LC/EM (ESI) m/z: 394 (M+H)+. Reacción química 32: Síntesis de 5-Metoxi-7-metil-4-(((2S,4R)-4-metil-2-(4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol (COMPUESTO 22)
Figure imgf000108_0003
Figure imgf000108_0001
323
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Paso 1: 4-Metil-2-(4-(metilsulfinil)fenil)piperidina-1-carboxilato de (2S,4R)-ferc-butilo (32-2)
A una mezcla del compuesto 32-1 (0,5 g, 1,6 mmol) en MeCN (10 ml) se añadió (diacetoxiyodo)benceno (565 mg, 1,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 minutos. La mezcla se inactivó con solución acuosa de Na2S2O3 y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4, y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó con columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo =3: 1 a 1: 1) para producir el compuesto 32-2 (0,5 g, 92,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM(ESI) m/z: 338 (M+H)+.
Paso 2: Clorhidrato de (2S,4R)-4-metil-2-(4-(metilsulfinil)fenil)piperidina (32-3)
A una solución del compuesto 32-2 (0,5 g, 1,48 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió solución de HCl-dioxano (5 ml, 4 M). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a sequedad y se lavó con éter y se secó usando vacío para producir el compuesto 32-3 (220 mg, 62,8% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LC/EM(ESI) m/z: 238 (M+H)+.
Paso 3: 5-metoxi-7-metil-4-(((2S,4R)-4-metil-2-(4-(metilsulfinil)fenil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (32-4)
A una mezcla del compuesto 32-3 (220 mg, 0,93 mmol) y 4-formyl-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de terebutilo (296 mg, 1,02 mmol) en 1,2-DCE (5 ml) se añadió NaBH(OAc)3 (589 mg, 2,78 mmol) en porciones a 0oC. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 50oC durante la noche. La reacción se inactivó con 5% de solución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo: acetato de etilo =3: 1 a 1: 1) para producir el compuesto 32-4 (133 mg, 27,8% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM(ESI) m/z: 511 (M+H)+.
Paso 4: 4-(((2S,4R)-2-(4-(N-(tere-butoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)fenil)-4-metilpiperidin-1-il)metil)-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (32-10)
A una mezcla de 32-4 (30 mg, 0,058 mmol) y BocNH2 (14 mg, 0,12 mmol) en DCM (2 ml) se añadió (diacetoxiyodo)benceno (21 mg, 0,065 mmol) y Rh2(OAc)4 (1 mg, catalítico) y MgSO4 (50 mg) a 0oC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con dCm y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad para producir un residuo, el cual se purificó por cromatografía de gel de sílice (eluido con éter de petróleo: acetato de etilo =2: 1 a 1: 3) para producir el compuesto 32-5 (22 mg, 60,6 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM(ESI) m/z: 626 (M+H)+.
Paso 5: 5-Metoxi-7-metil-4-(((2S,4R)-4-metil-2-(4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol (COMPUESTO 22)
A una solución del compuesto 32-5 (22 mg, 0,035 mmol) en DCM (1 ml) se añadió TFA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el COMPUESTO 22 (3,3 mg, 22% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-Rm N (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,99 (s, 2H),10,81 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,70 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,24 - 1,17 (m, 1H), 1,04 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,0 Hz, 3H). LC/EM(ESI) m/z: 426 (M+H)+.
Síntesis de 5-Metoxi-7-metil-4-(((2R,4S)-4-metil-2-(4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol (COMPUESTO 23)
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El COMPUESTO 23 se preparó de acuerdo con la síntesis mostrada en la Reacción Química 32 a partir de materiales de partida apropiados. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,83 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,56 (dd, J = 12,0, 4,3 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,77 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,99 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 1,67 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,03 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 0,86 (d, J = 6,2 Hz, 3H). LC/EM (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
Reacción química 33: Síntesis del ácido 4-((2S, 4R)-1-((5-Metoxi-2, 7-dimetil-1H-indol-4-il) metil)-4-metilpiperidin-2-il) benzoico (COMPUESTO DE REFERENCIA 24)
Figure imgf000110_0001
Paso 1: 4-(hidroximetil)-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (33-2)
A una solución del compuesto 33-1 (0,8 g, 2,77 mmol) en MeOH (6 ml) se añadió NaBH4 (230 mg, 6,09 mmol) a 0oC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se inactivó con solución acuosa de NH4Cl y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para producir el compuesto 33-2 (0,8 g, 99,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro, que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. LC/EM (ESI) m/z: 292 (M+H)+.
Paso 2: 4-((tere-butildimetilsililoxi) metil)-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (33-3)
A una solución del compuesto 33-2 (400 mg, 1,38 mmol) en DCM (8 ml) se añadió imidazol (282 mg, 4,1 mmol) seguido de la adición en porciones de terc-butilclorodimetilsilano (249 mg, 1,65 mmol) a 0oC bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluido con éter de petróleo /EtOAc = 100: 1 a 50: 1) para producir el compuesto 33-3 (480 mg, 86,2 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/EM (ESI) m/z: 406 (M+H)+.
Paso 3: 4-((tere-butildimetilsililoxi) metil)-5-metoxi-2, 7-dimetil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (33-4)
A una solución del compuesto 33-3 (240 mg, 0,59 mmol) en THF anhidro (6 ml) se añadió n-BuLi (0,28 ml, 0,71 mmol) a gotas a -70oC. La mezcla se agitó a -70oC durante 1 hora y se añadió MeI (92 mg, 0,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -70oC durante 1 hora y luego se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa de NH4Cl y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo /EtOAc = 80: 1) para producir el compuesto 33-4 (190 mg, 76,6 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
Paso 4: 4-(hidroximetil)-5-metoxi-2, 7-dimetil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (33-5)
A una solución del compuesto 33-4 (180 mg, 0,43 mmol) en THF (3 ml) se añadió solución de TBAF/THF (0,43 ml, 0,43 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluido con éter de petróleo /EtOAc = 30/1 a 5/1) para producir el compuesto 33-5 (100 mg, 76,3% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/EM (ESI) m/z: 306 (M+H)+.
Paso 5: 4-Formil-5-metoxi-2, 7-dimetil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (33-6)
Un matraz de fondo redondo se cargó con el compuesto 33-5 (100 mg, 0,39 mmol), MnO2 (342 mg, 3,93 mmol) y DCM (8 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluido con éter de petróleo /EtOAc = 30: 1 a 10: 1) para producir el compuesto 33-6 (65 mg, 65,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LC/EM (ESI) m/z: 304 (M+H)+.
Paso 6: 4-(((2S, 4R)-2-(4-(etoxicarbonil) fenil)-4-metilpiperidin-1-il) metil) -5-metoxi-2, 7-dimetil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (33-7)
A una solución del compuesto 33-6 (65 mg, 0,21 mmol) y 4-((2S, 4R)-4-metilpiperidin-2-il) benzoato de etilo (44 mg, 0,18 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se añadió NaBH(OAc)3 (114 mg, 0,54 mmol) a 0oC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo /EtOAc = 30: 1 a 5: 1) para producir el compuesto 33-7 (25 mg, 21,8 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM (ESI) m/z: 535 (M+H)+.
Paso 7: Ácido 4-((2S, 4R)-1-((1-(tere-Butoxicarbonil)-5-metoxi-2, 7-dimetil-1H-indol-4-il) metil)-4- metilpiperidin-2-il) benzoico (33-8)
A una solución del compuesto 33-7 (25 mg, 0,047 mmol) en EtOH/H2 O (v/v = 1:1, 2 ml) se añadió LOH.H2 O (12 mg, 0,28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se acidificó con HCl 1 M a un pH de aproximadamente 3 y se extrajo con DCM dos veces. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a sequedad para producir el compuesto 33-7 (20 mg, 84,4 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM (ESI) m/z: 507 (M+H)+.
Paso 8: Ácido 4-((2S, 4R)-1-((5-Metoxi-2, 7-dimetil-1H-indol-4-il) metil)-4-metilpiperidin-2-il) benzoico (COMPUESTO 24)
A una solución del compuesto 33-7 (20 mg, 0,039 mmol) en DCM (2 ml) se añadió TFA (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el COMPUESTO 24 (5 mg, 25,0 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,92 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,61 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,16 - 3,99 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 2,44 (S, 3H), 2,38 (S, 3H), 1,98 - 1,82 (m, 2H), 1,81 - 1,66 (m, 2H), 1,60 - 1,49 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,0 Hz, 3H). LC/EM (ESI) m/z: 407 (M+H)+.
Reacción química 34: Síntesis de 5-Metoxi-7-metil-4-((4-metil-2-(4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol (COMPUESTO 25)
Figure imgf000112_0001
A una mezcla del compuesto 34-1 (20 g, 100,42 mmol) y RuÜ2 (0,401 g, 3,02 mmol) en EtOAc (750 ml) y agua (250 ml) se añadió NaIO4 (75 g, 351,47 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró para producir producto crudo que se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE: EtOAc=100: 1 a 50: 1) para producir el compuesto 34-2 (12,9 g, 60,5% de rendimiento) como un aceite amarillo. Lc /EM(ESI) m/z: 214 (M+H)+.
Paso 2: 3-metil-5-(4-(metiltio)fenil)pentilcarbamato de tere-butilo (34-3)
A una solución del compuesto 34-2 (12,9 g, 60,5 mmol) en THF (150 ml) se añadió bromuro de (4-(metiltio)fenil)magnesio (90,8 ml, 90,8 mmol) a gotas a 0oC durante 30 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de que la reacción se inactivara con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó con cromatografía de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo: acetato de etilo =50: 1 a 10: 1) para producir el compuesto 34-3 (3,9 g, 20% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM(ESI) m/z: 324 (M+H)+.
Paso 3: 4-Metil-6-(4-(metiltio)fenil)-2,3,4,5-tetrahidropiridina (34-4)
A una solución del compuesto 34-3 (3,9 g, 12,07 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió solución de HCl-dioxano (10 ml, 4 M) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a sequedad para producir el compuesto 34-4 (1,6 g, 60,4% de rendimiento). El material crudo se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación. LC/EM(ESI) m/z: 220 (M+H)+.
Paso 4: 4-Metil-2-(4-(metiltio)fenil)piperidina (34-5)
A una mezcla del compuesto 34-4 (1,6 g, 7,29 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió NaBH4 (0,414 g, 10,94 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró, y el residuo se purificó con cromatografía de gel de sílice (eluido con éter de petróleo: acetato de etilo =10: 1 a 3: 1) para producir el compuesto 34-5 (1 g, 62% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM(ESI) m/z: 222 (M+H)+.
Paso 5: 4-metil-2-(4-(metiltio)fenil)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo 34-6)
El compuesto 34-5 (1 g, 4,52 mmol) se disolvió en 20 ml de DCM y se trató secuencialmente con di-terebutildicarbonato (1,5 g, 6,78 mmol) y DMAP catalítico (0,1 g, 0,769 mmol) a temperatura ambiente antes de que la mezcla de reacción se deje agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (eluido con éter de petróleo: acetato de etilo =20: 1 a 3: 1) para producir el compuesto 34-6 (1,3 g, 92,0 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LC/EM(ESI) m/z: 322 (M+H)+.
Paso 6: 4-metil-2-(4-(metilsulfinil)fenil)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (34-7)
A una mezcla del compuesto 34-6 (1,3 g, 4,16 mmol) en MeCN (10 ml) se añadió (diacetoxiyodo)benceno (1,47 g, 4,58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 minutos. La mezcla se inactivó con solución acuosa de Na2 S2 O3 y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (eluido con éter de petróleo: acetato de etilo =3: 1 a 1: 1) para producir el compuesto 34-7 (1,3 g, 92,5% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM(ESI) m/z: 338 (M+H)+.
Paso 7: 4-Metil-2-(4-(metilsulfinil)fenil)piperidina (34-8)
A una solución del compuesto 34-7 (1,3 g, 3,85 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió solución de HCl-dioxano (10 ml, 4 M). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a sequedad, se lavó con éter, y se secó usando vacío para producir el compuesto 34-8 (0,8 g, 87,5% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LC/EM(ESI) m/z: 238 (M+H)+.
Paso 8: 5-metoxi-7-metil-4-((4-metil-2-(4-(metilsulfinil)fenil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol-1-carboxilato de terebutilo (34-9)
A una mezcla del compuesto 34-8 (0,8 g, 3,37 mmol) y 4-formil-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (1,07 g, 3,71 mmol) en 1,2-DCE (10 ml) se añadió NaBH(OAc)3 (2,14 g, 10,11 mmol) en porciones a 0oC. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 50oC durante la noche. La reacción se inactivó con 5% de solución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (eluido con éter de petróleo: acetato de etilo =3: 1 a 1: 1) para producir el compuesto 34-9 (0,5 g, 29,1% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM(ESI) m/z: 511 (M+H)+.
Paso 9: 4-((2-(4-(N-(tere-butoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil)fenil)-4-metilpiperidin-1-il)metil)-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (34-10)
A una mezcla de 34-9 (0,5 g, 0,98 mmol) y BocNH2 (235 mg, 2 mmol) en DCM (5 ml) se añadió (diacetoxiyodo)benceno (0,35 g, 1,08 mmol) y Rh2(OAc)4 (13 mg, 0,03 mmol) y MgSO4 (300 mg) a 0oC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad para producir un residuo que se purificó por cromatografía de gel de sílice (eluido con éter de petróleo: acetato de etilo =2: 1 a 1: 3) para producir el compuesto 34-10 (0,25 g, 40,8% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM(ESI) m/z: 626 (M+H)+.
Paso 10. 5-Metoxi-7-metil-4-((4-metil-2-(4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol (COMPUESTO 25)
A una solución del compuesto 34-10 (0,25 g, 0,4 mmol) en DCM (3 ml) se añadió TFA (3 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el COMPUESTO 25 (19 mg, 11,7% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,99 (s, 2H), 10,81 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,70 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,24 - 1,17 (m, 1H), 1,04 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,0 Hz, 3H). LC/EM(ESI) m/z: 426 (M+H)+.
Reacción química 35: Síntesis de ácido 4-(1-((5-Metoxi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)fenilfosfónico (COMPUESTO 26)
Figure imgf000114_0001
Paso 1: 2-(4-Bromofenil)-4-metilpiridina (35-2)
A una mezcla del compuesto 35-1 (2 g, 10 mmol) y 2-bromo-4-metilp¡r¡d¡na (1,72 g, 10 mmol) en 1,4-dioxano (42 ml) y H2 O (7 ml) se añadió Na2CO3 (2,33 g, 22 mmol) seguido de la adición de Pd(PPh3)4 (925 mg, 0,8 mmol). La reacción se agitó a 90oC durante 2 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y se filtró, y el filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó, y se concentró para producir producto crudo. El material crudo se purificó por columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo: EtOAc =100: 0 a 4: 1) para producir el compuesto 35-2 (1,2 g, 48,6 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM (ESI) m/z: 248(M+H)+.
Paso 2: 4-(4-metilpiridin-2-il)fenilfosfonato de dietilo (35-3)
A una solución del compuesto 35-2 (940 mg, 3,8 mmol) en THF seco (12 ml) en un reactor de microondas se añadió dietil fosfonato (2,1 g, 15,2 mmol) y Cs2CO3 (2,6 g, 7,98 mmol) seguido de la adición de Pd(PPh3)4 (440 mg, 0,38 mmol). La mezcla se desgasificó bajo una atmósfera de N2 tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 110oC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y se filtró, y el filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó, y se concentró para producir producto crudo. El material crudo se purificó por columna de gel de sílice (eluido con DCM: MeOH =100: 0 a 40: 1) para producir el compuesto 35-3 (820 mg, 70,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM (ESI) m/z: 306(M+H)+.
Paso 3: 4-(4-metilpiperidin-2-il)fenilfosfonato de dietilo (35-4)
A una solución del compuesto 35-3 (427 mg, 1,4 mmol) en EtOH (12 ml) se añadió PtO2 (80 mg) y HCl concentrado (2,4 ml) y la mezcla se agitó a 310,3 kPa de H2 durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con EtOAc dos veces. El filtrado combinado se lavó con agua y salmuera, se secó, y se concentró para producir producto crudo que se purificó por columna de gel de sílice (eluyó con DCM: MeOH =100: 0 a 10: 1) para producir el compuesto 35-4 (82 mg, 18,8 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LC/EM (ESI) m/z: 312(M+H)+.
Paso 4: 4-((2-(4-(dietoxifosforil)fenil)-4-metilpiperidin-1-il)metil)-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (35-5)
A una mezcla del compuesto 35-4 (82 mg, 0,26 mmol) en DCE (10 ml) se añadió 4-formil-5-metox¡-7-met¡l-1H-¡ndol-1-carboxilato de tere-butilo (136 mg, 0,47 mmol), NaBH(OAc)3 (166 mg, 0,78 mmol) y 1 gota de AcOH. La mezcla se agitó a 50oC durante 36 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y concentró para producir producto crudo, el cual se purificó por TLC preparativa (eluido con DCM: MeOH =20: 1) para producir el compuesto 35-5 (18 mg, 11,8 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LC/EM (ESI) m/z: 585(M+H)+.
Paso 5: Ácido 4-(1-((5-Metoxi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)fenilfosfónico (COMPUESTO 26) A una solución del compuesto 35-5 (18 mg, 0,031 mmol) en DCM seco (2 ml) se añadió TMSBr (0,5 ml) a 0oC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM/MeOH (20: 1). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el COMPUESTO 26 (5 mg, 37,6% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3 OD) ó 7,93 - 8,07 (m, 2H), 7,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,42 - 3,57 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,02 - 2,09 (m, 1H), 1,92 - 1,99 (m, 1H), 1,81 - 1,89 (m, 1H), 1,70 - 1,78 (m, 1H), 1,46 - 1,54 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3H).LC/EM (ESI) m/z: 429 (M+H)+.
Reacción química 36: Síntesis de N-Hidroxi-4-(1-((5-metoxi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzamida (COMPUESTO 27)
Figure imgf000115_0001
A una mezcla de 36-1 (2 g, 10,31 mmol) y 2-bromo-4-met¡lp¡r¡d¡na (1,95 g, 11,34 mmol) en dioxano/H2 O (20 ml/5 ml) se añadió K2 CO3 (3,56 g, 25,78 mmol) y la mezcla se desgasificó bajo una atmósfera de N2 tres veces. Pd(PPh3)4 (0,95 g, 1,03 mmol) se añadió a la mezcla anterior bajo una atmósfera de N2 y la mezcla resultante se agitó a 90oC durante 16 horas bajo la atmósfera de N2. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a sequedad. El residuo se purificó con cromatografía de gel de sílice (eluido con éter de petróleo: etOAc =50: 1 a 5: 1) para producir el compuesto 36-2 (880 mg, 35,4% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM(ESI) m/z: 242 (M+H)+.
Paso 2: 4-(4-Metilpiperidin-2-il)benzoato de etilo (36-3)
A una solución del compuesto 36-2 (500 mg, 2,07 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió PtO2 (50 mg) y HCl concentrado (0,5 ml). La mezcla se desgasificó bajo una atmósfera de N2 tres veces y la reacción se agitó bajo un globo de H2 durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con DCM, se lavó con 5% de solución acuosa de NaHCO3 y salmuera, se secó, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (eluido con éter de petróleo: EtOAc=10: 1 a 5: 1) para producir el compuesto 36-3 (140 mg, 27,8 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM(ESI) m/z: 248 (M+H)+.
Paso 3: 4-((2-(4-(etoxicarbonil)fenil)-4-metilpiperidin-1-il)metil)-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (36-4)
A una mezcla del compuesto 36-3 (140 mg, 0,57 mmol) y 4-formil-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (196 mg, 0,68 mmol) en 1,2-DCE (10 ml) se añadió NaBH(OAc)3 (359 mg, 1,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50oC durante la noche. La reacción se inactivó con 5% de solución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se concentró a sequedad, y se purificó por cromatografía de gel de sílice (eluido con éter de petróleo: EtOAc=3: 1 a 1: 1) para producir el compuesto 36-4 (71 mg, 23,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM(ESI) m/z: 521 (M+H)+.
Paso 4: Ácido 4-(1-((1-(terc-Butoxicarbonil)-5-metoxi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzoico (36-5)
A una solución de 36-4 (71 mg, 0,14 mmol) en metanol (1 ml) y agua (1 ml) se añadió LiOH (29 mg, 1,21 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en agua. La mezcla se lavó con éter dos veces y se acidificó con HCl 1 N a un pH de 3. La solución acuosa se extrajo con DCM dos veces y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a sequedad para producir 36-5 (67 mg, rendimiento del 99,8%) como un sólido blanco. LC/EM(ESI) m/z: 493 (M+H)+.
Paso 5: 4-((2-(4-(hidroxicarbamoil)fenil)-4-metilpiperidin-1-il)metil)-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (36-6)
A una mezcla del compuesto 36-5 (50 mg, 0,12 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (9 mg, 0,12 mmol) y DIPEA (49 mg, 0,36 mmol) en d Mf (1 ml) se añadió HATU (96 g, 0,24 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa (eluido con CH3CN/agua) para producir el compuesto 36-6 (25 mg, 41,0% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM(ESI) m/z: 508 (M+H)+.
Paso 6: N-Hidroxi-4-(1-((5-metoxi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)benzamida (COMPUESTO 27) A una mezcla del compuesto 36-6 (25 mg, 0,049 mmol) en DCM (1 ml) se añadió TFA (1 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el COMPUESTO 27 (4 mg, 20,1% de rendimiento) como un sólido blanco.
1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,17 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 8,99 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,56 (m, , 1H), 3,19 - 3,15 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,99 (s, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 1,10 - 0,92 (m, 2H), 0,85 (d, J = 6,2 Hz, 3H). LC/EM(ESI) m/z: 408 (M+H)+.
Reacción química 37: Síntesis del ácido 4-(1-((5-Metoxi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxílico (COMPUESTO 28)
Figure imgf000117_0001
A una solución del compuesto 37-1 (3,0 g, 0,02 mol) en EtOH (30 ml) se añadió AC2 O (4,08 g, 0,04 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se re-cristalizó de éter para producir el compuesto 37-2 (3,7 g, rendimiento del 97,8%) como un sólido blanco. LC/EM (ESI) m/z: 190 (M+H)+.
Paso 2: N-(4-Bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (37-3)
A una solución del compuesto 37-2 (3,7 g, 19,6 mmol) en AcOH (40 ml) se añadió una solución de Br2 (3,4 g, 21,6 mmol) en AcOH (4 ml) a gotas a una temperatura inferior a 10oC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas se lavaron con 5% de solución acuosa de Na2S2O4 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto 37-3 (4,2 g, rendimiento del 80,3%) como un aceite marrón. LC/EM (ESI) m/z: 268 (M+H)+.
Paso 3: N-(4-Ciano-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (37-4)
A una solución del compuesto 37-3 (4,1 g, 15,4 mmol) en DMF (40 ml) se añadió CuCN (1,7 g, 18,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 150oC durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas se lavaron con 5% de solución acuosa de LiCl y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluido con éter de petróleo: acetato de etilo =10: 1 a 6: 1) para producir el compuesto 37-4 (3,05 g, rendimiento del 92,4%) como un sólido amarillo. LC/EM (ESI) m/z: 215 (M+H)+.
Paso 4: 4-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxilato de etilo (37-5)
Una solución del compuesto 37-4 (700 mg) en 80% solución acuosa de H2 SO4 (4 ml) se agitó a 150oC durante 5 horas. A la mezcla se añadió EtOH (40 ml) y la mezcla se agitó a 90oC durante la noche. La mezcla se vertió en solución saturada de NaHCO3 enfriada con hielo y la reacción se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE: EtOAc=20:1 a 10:1) para producir el compuesto 37-5 (368 mg, rendimiento 54,9%) como un aceite marrón. LC/EM (ESI) m/z: 220 (M+H)+
Paso 5: 4-yodo-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxilato de etilo (37-6)
A una solución del compuesto 37-5 (368 mg, 1,80 mmol) en MeCN (2 ml) y HCl 2 N acuoso (2 ml) se añadió a gotas una solución de NaNO2 (149 mg, 2,15 mmol) en agua (0,5 ml) a una temperatura por debajo de -5oC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución de KI (535 mg, 3,20 mmol) en agua (1,5 ml) se añadió a la mezcla a gotas y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo =1: 0 a 500: 1) para producir el compuesto 37-6 (370 mg, 62,2% de rendimiento) como un aceite marrón.
Paso 6: 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxilato de etilo (37-7) A una mezcla del compuesto 37-6 (280 mg, 0,89 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (338 mg, 1,32 mmol) en d Mf (8 ml) se añadió AcOK (288 mg, 2,94 mmol), seguido de Pd(dppf)Cl2 (32,6 mg, 0,04 mmol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se desgasificó bajo una atmósfera de N2 tres veces y la mezcla de reacción se agitó a 90oC durante la noche bajo una atmósfera de N2. La mezcla se filtró y el filtrado se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con 5% de solución acuosa de LiCl y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo =500: 1 a 450: 1) para producir el compuesto 37-7 (200 mg, 68,1% de rendimiento) como un aceite amarillo.
Paso 7: 4-(4-metilpiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxilato de etilo (37-8)
A una mezcla del compuesto 37-7 (200 mg, 0,61 mmol) y 2-bromo-4-metilpiridina (109 mg, 0,64 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) y agua (1 ml) bajo una atmósfera de N2 se añadió Na2CO3 (77,6 mg, 0,73 mmol) seguido de Pd(PPh3)4 (69 mg, 0,06 mmol). La mezcla se desgasificó bajo una atmósfera de N2 tres veces y la mezcla de reacción se agitó a 90oC bajo una atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo =20: 1 a 10: 1) para producir el compuesto 37-8 (110 mg, 61,2% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC/EM (ESI) m/z: 296 (M+H)+.
Paso 8: 4-(4-metilpiperidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxilato de etilo (37-9)
A una solución del compuesto 37-8 (130 mg, 0,44 mmol) en EtOH (3 ml) se añadió HCl concentrado (0,3 ml) y PtO2 (5,0 mg, 0,09 mmol). La mezcla se hidrogenó bajo 344,7 kPa de H2 durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla entonces se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM: MeOH=20: 1) para producir el compuesto 37-9 (68 mg, 51,3% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC/EM (ESI) m/z: 302 (M+H)+.
Paso 9: 4-((2-(4-(etoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)metil)-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (37-10)
A una mezcla del compuesto 37-9 (68 mg, 0,23 mmol) y 4-formil-5-metoxi-7 -metil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (78,6 mg, 0,27 mmol) en DCE (3 ml) se añadió NaBH(OAc)3 (143,7 mg, 0,68 mmol) seguido de AcOH (1 gota) en DCE a 0oC bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 50oC durante 24 horas. La mezcla se dividió entre DCM y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo =20: 1 a 5: 1) para producir el compuesto 37-10 (35 mg, 26,5% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC/EM (ESI) m/z: 575 (M+H)+.
Paso 10: Ácido 4-(1-((5-Metoxi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxílico (COMPUESTO 28)
A una solución del compuesto 37-10 (30 mg, 0,05 mmol) en EtOH (2 ml) se añadió solución acuosa 1 N de NaOH (0,42, 0,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 oC durante 1,5 días. La mezcla se diluyó con agua y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con Et2 O dos veces y la capa acuosa se ajustó a un pH de aproximadamente 3 agregando HCl 1 N acuoso. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc /THF (10: 1) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el COMPUESTO 28 (3,2 mg, 13,7% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1 H-Rm N (400 MHz, CD3 OD) ó 7,36 (m, 2H), 7,23 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6 , 6 8 (s, 1H), 6,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,41 - 3,30 (m, 2H), 3,00 - 2,85 (m, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,92 - 1,66 (m, 7H), 1,61 - 1,38 (m, 3H), 0,91 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LC/EM (ESI) m/z: 575 (M+H)+.
Reacción química 38: Síntesis del ácido 4-((2S, 4R)-1-((5-Metoxi-7-metil-1H-indol-4-il) metil)-4- metilpiperidin-2-il) fenil (metil)fosfínico (COMPUESTO 29)
Figure imgf000119_0001
Paso 1: (5-(4-(metoximetoxi)fenil)-3-metil-5-oxopentil)carbamato de tere-butilo (38-2)
A una solución de magnesio (2,73 g, 112,3 mmol) en THF (50 ml) se añadió I2 (0,11 g, 0,432 mmol) seguido de una solución de 1-bromo-4-(metoximetoxi)benceno (2,4 g, 11,2 mmol) en THF (5 ml) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se calentó a reflujo hasta que el color se desvaneció. Entonces la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y una solución de 1-bromo-4-(metoximetoxi)benceno (22 g, 101,1 mmol) en THF (78 ml) se añadió a gotas a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se añadió a gotas a una solución de 4-metil-2-oxopiperidina-l-carboxilato (18,4 g, 86,4 mmol) en THF (100 ml) bajo una atmósfera de N2 a -78 oC y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl y la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (eluido con PE/EtOAc=10: 1 a 2: 1) para producir N-{5-[4-(metoximetoxi)fenil]-3-metil-5-oxopentil}carbamato de terc-butilo (38-2, 9,9 g, rendimiento 32,6%) como un sólido amarillo claro.
Paso 2: 4-(4-Metil-3, 4, 5, 6-tetrahidropiridin-2-il)fenol (38-3)
Una solución del compuesto de tere-butilo 38-2 (8,06 g, 22,93 mmol) en HCl-dioxano (30 ml, 4 M) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró a sequedad para producir el compuesto 38-3 (4,30 g, rendimiento 99,1 %) como un sólido amarillo claro, que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. LC/EM (ESI) m/z: 190 (M+H)+.
Paso 3: 4-((2S, 4R)-4-Metilpiperidin-2-il)fenol (cis-38-4)
A una solución enfriada con agua helada del compuesto 38-3 (4,30 g, 22,75 mmol) en metanol (50 ml) se añadió borohidruro de soldio (1,73 g, 45,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl lentamente y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para producir el compuesto cis-38-4 (3,45 g, rendimiento 79,4%, una mezcla de enantiómeros cis) como un sólido blanco, que se usó directamente en el siguiente paso. LC/EM (ESI) m/z: 192 (M+H)+.
Paso 4: 2-(4-hidroxifenil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de (2S, 4R)-terc-butilo (cis-38-5)
A una solución de cis-38-4 (3,45 g, 18,06 mmol) en diclorometano (60 ml) se añadió trietilamina (5,47 g, 54,19 mmol) y dicarbonato de di-tere-butilo (4,33 g, 19,87 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con H2 O y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE/DCM/EtOAc=50:0:1 a 50:10:1) para producir cis-38-5 (2,66 g, rendimiento 50,6 %) como un sólido blanco. LC/EM (ESI) m/z: 292 (M+H)+.
Paso 5: 4-metil-2-(4-(trifluorometilsulfoniloxi)fenil) piperidina-1-carboxilato de (2S, 4R)-terc-butilo (cis-6) A una mezcla del compuesto cis-38-5 (2,66 g, 9,14 mmol) y piridina (2,17 g, 27,42 mmol) en diclorometano anhidro (35 ml) se añadió anhidruro tríflico (5,15 g, 18,28 mmol) a gotas a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyó con PE/EtOAc = 50: 1) para producir el compuesto cis-38-6 (2,86 g, rendimiento 73,97 %) como un líquido amarillo claro. LC/EM (ESI) m/z: 424 (M+H)+.
Paso 6: 2-(4-(etoxi (metil)fosforil) fenil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de (2S, 4R)-terc-Butilo (cis-7)
A una mezcla del compuesto cis-38-6 (0,50 g, 1,18 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,76 g, 5,91 mmol) en dimetilformamida (8 ml) se añadió dietil metilfosfonito (0,80 g, 5,91 mmol) y Pddppf (0,043 g, 0,059 mmol) bajo una atmósfera de N2 y la mezcla se agitó a 130°C durante 20 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se diluyó con H2 O y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 100: 1 a 3: 1) para producir el compuesto cis-38-7 (0,32 g, rendimiento 71,1 %) como un aceite amarillo. LC/EM (ESI) m/z: 382 (M+H)+.
Paso 7: (4-((2S, 4R)-4-metilpiperidin-2-il) fenil)fosfinato de etil metilo (cis-38-8)
A una solución del compuesto cis-38-7 (0,28 g, 0,73 mmol) en diclorometano (6 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se lavó con éter y el residuo se basificó con solución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con DCM dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron para producir el compuesto cis-38-8 (0,20 g, rendimiento 96,8%) como un aceite amarillo, que se usó directamente en el siguiente paso. LC/EM (ESI) m/z: 282 (M+H)+.
Paso 8: 4-(((2S, 4R)-2-(4-(etoxi (metil) fosforil) fenil)-4-metilpiperidin -1-il) metil)-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (cis-38-9)
A una solución de 4-(hidroximetil)-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (0,15 g, 0,50 mmol) en diclorometano (8 ml) se añadió trifenildibromofosforano (0,27 g, 0,65 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 1,5 horas bajo una atmósfera de N2. N-etildiisopropilamina (0,19 g, 1,49 mmol) se añadió seguido del compuesto cis-38-8 (0,14 g, 0,50 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con DCM dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE/EtOAc = 60: 1 a 4: 1) para producir el compuesto cis-38-9 (0,18 g, rendimiento 65,4 %) como un aceite amarillo. LC/EM (ESI) m/z: 555 (M+H)+.
Paso 9: Ácido 4-((2S, 4R)-1-((5-Metoxi-7-metil-1H-indol-4-il) metil)-4-metilpiperidin-2-il) fenil (metil)fosfínico (COMPUESTO 29)
A una solución del compuesto cis-38-9 (0,15 g, 0,27 mmol) en diclorometano (9 ml) se añadió bromo(trimetil)silano (2 ml) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de N2. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por pre-HPLC para producir el COMPUESTO 29 (0,015 g, rendimiento 13,0 %, una mezcla de enantiómeros cis) como un sólido púrpura claro. 1H-RM (400 MHz, CD3 OD) ó 7,98 (dd, J = 10,4, 8,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,75 (s, , 1H), 6,29 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 12,4, 2,8 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,57 - 3,47 (m, 1H), 3,35 - 3,26 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,09 - 2,02 (m, 1H), 1,98 - 1,92 (m, 1H), 1,90 - 1,82 (m, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,58 - 1,46 (m, 1H), 1,43 (d, J = 13,6 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LC/EM (ESI) m/z: 427 (M+H)+.
Reacción química 39: Síntesis de 5-Metoxi-7-metil-4-(((2S,4R)-4-metil-2-(4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol (COMPUESTO 30) y 5-Metoxi-7-metil-4-(((2S,4R)-4-metil-2-(4-((R)-S-metilsulfonimidoil)fenil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol (COMPUESTO 31)
Figure imgf000121_0001
gel de sílice (¡el de sílice
tol. 1DQ°C tol., 100<:C
Figure imgf000121_0002
Paso 1: Clorhidrato de (2S,4R)-4-Metil-2-(4-(metiltio)fenil)piperidina (39-2)
Una solución del compuesto 39-1 (500 mg, 1,56 mmol) en solución de HCl-dioxano (10 ml, 4 M) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y la mezcla se concentró a sequedad para producir el compuesto 39-2 (400 mg, rendimiento 99,6%) como un sólido blanco. LC/EM (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
Paso 2: 5-metoxi-7-metil-4-(((2S,4R)-4-metil-2-(4-(metiltio)fenil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (39-4)
A una mezcla del compuesto 39-2 (0,4 g, 1,56 mmol) y 4-formil-5-metoxi-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (0,68 g, 2,34 mmol) en 1,2-DCE (10 ml) se añadió NaBH(OAc)3 (0,99 g, 4,66 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50oC durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con 5% de solución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (eluido con éter de petróleo: acetato de etilo =20: 1 a 5: 1) para producir el compuesto 39-4 (0,57 g, rendimiento 73,9 %) como un sólido blanco. LC/EM (ESI) m/z: 495 (M+H)+.
Paso 3: 5-metoxi-7-metil-4-(((2S,4R)-4-metil-2-(4-(metilsulfinil)fenil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (39-5)
A una solución del compuesto 39-4 (570 mg, 1,15 mmol) en MeCN/agua (10 ml, 5/1) se añadió (diacetoxiyodo)benceno (389 mg, 1,21 mmol) y NaHSO4 (277 mg, 2,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron y el residuo se purificó con columna de gel de sílice (eluido con éter de petróleo:acetato de etilo =5: 1 a 1: 1) para producir el compuesto 39-5 (520 mg, rendimiento 88,5 %) como un sólido blanco. LC/EM (ESI) m/z: 511 (M+H)+. Paso 4: 5-metoxi-7-metil-4-(((2S,4R)-4-metil-2-(4-(S-metilsulfonimidoil)fenil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (39-6A) y 5-metoxi-7-metil-4-(((2S,4R)-4-metil-2-(4-((R)-S-metilsulfonimidoil)fenil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (39-6B)
A una mezcla del compuesto 39-5 (220 mg, 0,43 mmol), MgO (163 mg, 4,07 mmol), Rh2(OAc)4 (5 mg, 0,01 mmol), y carbamato de amonio (159 mg, 2,04 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió (diacetoxiyodo)benceno (677 mg, 2,03 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40oC durante 16 horas. La mezcla se inactivó con 5% de solución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con DCM (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, y se concentraron. El residuo se purificó con columna de gel de sílice (eluido con éter de petróleo: acetona=30: 1 a 5: 1) y además se purificó por SFC quiral preparatoria para producir el compuesto 39-6A (25 mg, rendimiento 11,0 %) y 39-6B (29 mg, 12,8% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM (ESI) m/z: 526 (m H)+. Las configuraciones absolutas de los diastereómeros de sulfoximina 39-6A y 39-6B se asignaron arbitrariamente. Paso 5A: 5-Metoxi-7-metil-4-(((2S,4R)-4-metil-2-(4-((S)-S-metilsulfonimidoil)fenil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol (COMPUESTO 30)
A una solución de 39-6A (21 mg, 0,04 mmol) en tolueno (12 ml) se añadió SiO2 (42 mg, malla 100-200) y la mezcla se agitó a 100oC durante 16 horas. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por TLC preparativa (MeOH/DCM = 15: 1) para producir el COMPUESTO 30 (5,2 mg, rendimiento 30,5%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDaOD) ó 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,43 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,90 - 3,78 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,52 - 3,37 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,10 - 3,01 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,36 - 2,21 (m, 1H), 2,22 - 1,96 (m, 1H), 1,79 - 1,69 (m, 1H), 1,60 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,37 - 1,30 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,2 Hz, 3H). LC/EM (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
Paso 5B: 5-Metoxi-7-metil-4-(((2S,4R)-4-metil-2-(4-((R)-S-metilsulfonimidoil)fenil)piperidin-1-il)metil)-1H-indol (COMPUESTO 31)
A una solución de 39-6B (21 mg, 0,04 mmol) en tolueno (12 ml) se añadió SiO2 (42 mg, 100-200 malla) y la mezcla se agitó a 100oC durante 16 horas. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por TLC preparativa (MeOH/DCM = 15: 1) para producir el COMPUESTO 31 (5 mg, rendimiento 25,7%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDaOD) ó 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,41 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,56 - 3,39 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,15 - 3,03 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,22 - 2,00 (m, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,77 - 1,49 (m, 3H), 1,36 - 1,30 (m, 2H), 0,94 (d, J = 6,2 Hz, 3H); LC/EM (ESI) m/z: 426(M+H)+.
Reacción química 40: Síntesis del ácido (4-((2S,4R)-1-((5-metoxi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)fenil)fosfónico (COMPUESTO 32) y ácido (4-((2R,4S)-1-((5-metoxi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)fenil)fosfónico (COMPUESTO 33)
Figure imgf000123_0001
Paso 1: 2-(4-(d¡etox¡fosfor¡l)fen¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (cis-40-2)
A una mezcla del compuesto c¡s-40-1 (1 g, 2,36 mmol) y carbonato de cesio (1,62 g, 4,96 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió fosfito de dietilo (1,31 g, 9,45 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,27 g, 0,24 mmol) bajo una atmósfera de N2 y la mezcla se agitó a 110°C durante 3 horas en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluido con PE/EtOAc = 50: 1 a 4: 1) para producir el compuesto c¡s-40-2 (0,6 g, rendimiento 61,7 %) como un aceite incoloro. LC/EM (ESI) m/z: 412 (M+H)+.
Paso 2: (4-(4-met¡lp¡per¡d¡n-2-¡l)fen¡l)fosfonato de d¡et¡lo (c¡s-40-3)
A una solución del compuesto c¡s-40-2 (0,6 g, 1,46 mmol) en diclorometano (9 ml) se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se lavó con éter. El residuo se basificó con 10% de solución acuosa de NaOH y se extrajo con DCM/MeOH (20: 1) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro y concentraron para producir el compuesto c¡s-40-3 (0,45 g, rendimiento 99,1 %) como un aceite amarillo, que se usó directamente en el siguiente paso. LC/EM (ESI) m/z: 312 (M+H)+.
Paso 3: 4-(((2R, 4S)-2-(4-(d¡etox¡fosfor¡l) fen¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l) met¡l)-5-metox¡-7-met¡l-1H-¡ndol-1-carbox¡lato de ferc-butílo (40-5)
A una solución del compuesto 40-4 (0,34 g, 1,16 mmol) en diclorometano (6 ml) se añadió trifenildibromofosforano (0,63 g, 1,50 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 1,5 horas bajo una atmósfera de N2. El compuesto cis-40-3 (0,36 g, 1,16 mmol) se añadió seguido de N-etildiisopropilamina (0,45 g, 3,47 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con DCM dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE/acetona = 100: 1 a 70: 1) y además se purificó por SFC quiral preparatoria para producir el compuesto 40-5A (0,11 g, rendimiento 16,2 %) y 40-5B (0,12 g, 17,7% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. LC/EM (ESI) m/z: 585 (M+H)+.
Paso 4A: Ácido (4-((2S,4R)-1-((5-Metoxi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)fenil)fosfónico (COMPUESTO 32)
A una solución del compuesto 40-5A (0,05 g, 0,086 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió bromo(trimetil)silano (1 ml) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH a 0 oC y la mezcla se concentró a sequedad para producir producto crudo, el cual se purificó por HPLC preparativa para producir el COMPUESTO 32 (22 mg, rendimiento 59,7%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3 OD) ó 8,10 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 11,9, 7,9 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 12,3, 2,6 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,50 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,35 - 3,31 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,08 - 2,01 (m, 1H), 1,99 -1,92 (m, 1H), 1,90 - 1,83 (m, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,57 - 1,46 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LC/EM (ESI) m/z: 429 (M+H)+.
Paso 4B: Ácido 4-((2R, 4S)-1-((5-Metoxi-7-metil-1H-indol-4-il) metil)-4-metilpiperidin-2-il) fenilfosfónico (COMPUESTO 33)
A una solución del compuesto 40-5B (0,05 g, 0,086 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió bromo(trimetil)silano (1 ml) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH a 0oC y la mezcla se concentró a sequedad para producir producto crudo, el cual se purificó por HPLC preparativa para producir el COMPUESTO 33 (0,02 g, rendimiento 54,58 %) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz.CDaOD) ó 8,00 (dd, J = 11,6, 8,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 12,4, 2,4 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,50 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,29 - 3,14 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,85 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,76 (dd, J = 26,0, 12,4 Hz, 1H), 1,57 - 1,46 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LC/EM (ESI) m/z: 429 (M+H)+.
Reacción química 41: Síntesis del ácido 4-((2S,4R)-1-((5-Metoxi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxílico (COMPUESTO 34) y ácido 4-((2R,4R)-1-((5-Metoxi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxílico (COMPUESTO 35)
Figure imgf000124_0001
A una solución del compuesto 41-1 (5,0 g, 33,8 mmol) en MeCN (50 ml) se añadió NBS (7,2 g, 40,6 mmol) a 0oC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 30: 1 a 20: 1) para producir el compuesto 41-2 (6,8 g, 89,0% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM (ESI) m/z: 227 (M+H)+.
Paso 2: 4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxilato de metilo (41-3)
A una solución del compuesto 41-2 (6,5 g, 28,8 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió Et3N (12,8 ml, 86,4 mmol) seguido de Pd(dppf)Cl2 (2,1 g, 2,88 mmol) en un recipiente a presión. El recipiente de reacción se cargó con CO (448,1 kPa) y luego se calentó a 100°C durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró usando vacío y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 25: 1 a 20: 1) para producir el compuesto 41-3 (4,4 g, 73,8% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM (ESI) m/z: 207 (M+H)+.
Paso 3: 4-(((Trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxilato de metilo (41-4)
A una mezcla del compuesto 41-3 (4,4 g, 21,3 mmol) y piridina (5,1 ml, 63,9 mmol) en DCM seco (50 ml) se añadió Tf2 O (7,2 ml, 42,6 mmol) a gotas a 0oC. La mezcla de reacción se agitó a 0oC durante 1,5 horas antes de que la mezcla se evaporara a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1: 0 a 500: 1) para producir el compuesto 41-4 (5,4 g, 74,8% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM (ESI) m/z: 339 (M+H)+.
Paso 4: 4-(((Trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxilato de metilo (41-5)
A una mezcla del compuesto 41-4 (5,4 g, 16,0 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (8,1 g, 32,0 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) se añadió AcOK (4,7 g, 48,0 mmol) seguido de Pd(dppf)Cl2 (584 mg, 0,8 mmol). La mezcla se desgasificó bajo una atmósfera de N2 tres veces y la mezcla de reacción se agitó a 90oC bajo una atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1: 0 a 500: 1) para producir el compuesto 41-5 (4,8 g, 94,1% de rendimiento) como un aceite claro.
Paso 5: 4-(4-metilpiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxilato de metilo (41-6)
A una mezcla del compuesto 41-5 (3,2 g, 10,1 mmol) y 2-bromo-4-metilpiridina (2,1 g, 12,1 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) y agua (1 ml) se añadió K2 CO3 (3,5 g, 25,3 mmol) seguido de Pd(PPh3)4 (933,7 mg, 0,8 mmol). La mezcla se desgasificó bajo una atmósfera de N2 tres veces y la mezcla de reacción se agitó a 90oC bajo una atmósfera de N2 durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se dividió con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo=20: 1 a 10: 1) para producir el compuesto 41-6 (1,5 g, 53,0% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC/EM (ESI) m/z: 282 (M+H)+.
Paso 6: 4-(4-metilpiperidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxilato de metilo (41-7)
A una solución del compuesto 41-6 (1,8 g, 6,4 mmol) en AcOH (20 ml) se añadió PtO2 (200 mg) en un recipiente a presión. El recipiente de reacción se cargó con H2 (448,1 kPa) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró usando vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 25: 1 a 20: 1) para producir el compuesto 41-7 (820 mg, 44,7% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/EM (ESI) m/z: 288 (M+H)+.
Paso 7: 5-metoxi-4-(((2S,4R)-2-(4-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)metil)-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (41-9A) y 5-metoxi-4-(((2R,4R)-2-(4-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)metil)-7-metil-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (41-9B)
A una solución del compuesto 41-8 (320 mg, 1,1 mmol) en DCM seco (10 ml) se añadió bomuro de trifenilfosfina (603,5 mg, 1,4 mmol) abajo de 0oC y la mezcla se agitó a 0oC durante 1 hora. A la mezcla se añadió DIPEA (0,54 ml, 3,3 mmol) seguido del compuesto 41-7 (347,3 mg, 1,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0oC durante otra hora. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con DCM dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 30: 1 a 20: 1) y además se purificaron por SFC quiral preparatoria para producir el compuesto 41-9A (200 mg, 32,5% de rendimiento, una mezcla de dos enantiómeros cis) y el compuesto 41-9B (210 mg, 34,1% de rendimiento, una mezcla de dos enantiómeros trans) como sólidos blancos. LC/EM (ESI) m/z: 561 (M+H)+.
Paso 8A: Ácido 4-((2S,4R)-1-((5-Metoxi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxílico (c OMp UeSt O 34)
A una solución del compuesto 41-9A (130 mg, 0,23 mmol) en THF/MeOH (3 ml/3 ml) se añadió solución acuosa 1 N de NaOH (0,92 ml, 0,92 mmol) y la mezcla se agitó a 55oC durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y se lavó con Et2 O dos veces. La capa acuosa se ajustó con solución acuosa 0,5 N de HCl a un pH de aproximadamente 5 y se extrajo con EtOAC/THF (2/1) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el COMPUESTO 34 (15 mg, 14,6% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3 OD) ó 7,47-7,39 (m, 2H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,37 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,50 - 3,43 (m, 1H), 3,41 - 3,33 (m, 1H), 3,08 - 2,92 (m, 3H), 2,85 - 2,76 (m, 1H), 2,00 - 1,86 (m, 4H), 1,86 - 1,75 (m, 3H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,56 - 1,46 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,0 Hz, 3H); LC/EM (ESI) m/z: 447 (M+H)+. Paso 8B: Ácido 4-((2R,4R)-1-((5-Metoxi-7-metil-1H-indol-4-il)metil)-4-metilpiperidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-1-carboxílico (c OMp UeSt O 35)
A una solución del compuesto 41-9B (130 mg, 0,23 mmol) en THF/MeOH (3 ml/3 ml) se añadió solución acuosa 1 N de NaOH (0,92 ml, 0,92 mmol) y la mezcla se agitó a 55oC durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y se lavó con Et2 O dos veces. La capa acuosa se ajustó con solución acuosa 0,5 N de HCl a un pH de aproximadamente 5 y se extrajo con EtOAC/THF (2/1) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el COMPUESTO 35 (9 mg, 8,8% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3 OD) ó 7,57 (s, 1H), 7,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53 - 3,46 (m, 1H), 3,43 - 3,36 (m, 1H), 3,11 - 2,97 (m, 3H), 2,87 - 2,80 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,01 - 1,79 (m, 7H), 1,69 - 1,61 (m, 1H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,2 Hz, 3H); LC/EM (ESI) m/z: 447 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 9. Compuestos de referencia. Cuadro 1.
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
El cuadro 1 muestra compuestos ilustrativos con datos de caracterización. El ensayo del ejemplo 12 se usó para determinar las IC50 de los compuestos. Se utilizan tres *** para denotar compuestos con una IC50 inferior a 1 micromolar; dos ** indican compuesto con una IC50 entre 1 micromolar y 10 micromolar, y un * denota compuestos con una IC50 mayor que 10 micromolar.
Ejemplo de referencia 10. Compuestos adicionales de referencia
Cuadro 2
Figure imgf000131_0001
El cuadro 2 muestra compuestos ilustrativos con datos de caracterización. El ensayo del ejemplo 12 se usó para determinar las IC50 de los compuestos. Se utilizan tres *** para denotar compuestos con una IC50 inferior a 1 micromolar; dos ** indican compuesto con una IC50 entre 1 micromolar y 10 micromolar, y un * denota compuestos con una IC50 mayor que 10 micromolar.
Ejemplo 11. Compuestos de la presente invención
El cuadro 3 muestra compuestos ilustrativos con datos de caracterización. El ensayo del ejemplo 12 se usó para determinar las IC50 de los compuestos. Se utilizan tres *** para denotar compuestos con una IC50 inferior a 1 micromolar; dos ** indican compuesto con una IC50 entre 1 micromolar y 10 micromolar, y un * denota compuestos con una IC50 mayor que 10 micromolar. Los compuestos marcados con f se proporcionan con fines de referencia.
Cuadro 3.
Figure imgf000131_0002
______
Figure imgf000132_0001
continuación
Figure imgf000133_0001
continuación
Figure imgf000134_0001
continuación
Figure imgf000135_0001
Ejemplo 12. Ensayo de hemólisis El ensayo de hemolisis se describió previamente por G. Ruiz-Gomez, et al., J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052. Antes del ensayo, la concentración óptima de suero humano normal (NHS) necesaria para lograr una lisis del 100% de los eritrocitos de conejo (RE) se determina por titulación. En el ensayo, NHS (Complement Technology) se diluye en regulador de pH GVB0 (0,1% de gelatina, Veronal 5 mM, NaCl 145 mM, 0,025% de NaN3, pH 7,3, Complement Technology) más Mg-EGTA 10 mM y se incuba con compuesto de prueba a varias concentraciones durante 15 minutos a 37°C. RE (Complement Technology) recientemente suspendido en GVB0 más Mg-EGTA 10 mM se agregan a una concentración final de 1 x 108 células/ml y las reacciones se incuban durante 30 minutos a 37°C. Las reacciones de control positivo (100% de lisis) consisten en GVB0 más Mg-EGTA 10 mM con NHS y RE pero sin compuesto de prueba; las reacciones de control negativo (0% de lisis) consisten en GVB0 más Mg-EGTA 10 mM con RE solo. Las muestras se centrifugaron a 2000 g durante 3 minutos y se recogieron los sobrenadantes. La absorbancia a 405 nm (A405 ) se registra utilizando un espectrofotómetro de microplaca. Los valores de IC50 se calculan mediante regresión no lineal a partir del porcentaje de hemólisis en función de la concentración del compuesto de prueba.
Ejemplo 13. Métodos de cromatografía líquida (LC)
Los métodos de LC a los que se hace referencia en los cuadros anteriores se proporcionan a continuación:
Método A de LC
Instrumento: Waters Acquity Ultra Performance LC
Columna: ACQUITY UPLC BEH C182,1 x 50 mm, 1,7 pm
Temperatura de la columna: 40 °C
Fase móvil: Solvente A: H2 O 0,05% de FA; Solvente B: CH3 CN 0,05% de FA
Velocidad de flujo: 0,8 ml/min
Gradiente: 0,24 min a 15% B, gradiente de 3,26 min (15-85% B), luego 0,5 min a 85% B.
Detección: UV (PDA), ELS, y EM (SQ en modo EI)
Método B de LC
Instrumento: Shimadzu LC-2010A HT
Columna: Athena, C18-WP, 50 * 4,6 mm, 5 pm
Temperatura de la columna: 40 °C
Fase móvil: Solvente A: H2 O/CH3 OH/FA = 90/10/0,1; Solvente B: H2 O/CH3 OH/FA = 10/90/0,1
Velocidad de flujo: 3 ml/min
Gradiente: 0,4 min a 30% B, gradiente de 3,4 min (30-100% B), luego 0,8 min a 100% B
Detección: UV (220/254 nm)
Método C de HPLC:
Instrumento: Sistema LC Agilent serie 1100/1200 con detector DAD
Columna: Atlantis dC18 (250 x 4,6) mm, 5 pm
Temperatura de la columna: Ambiente
Fase móvil A: 0,1% de TFA en agua, Fase móvil B: Acetonitrilo
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Gradiente:
Figure imgf000136_0001
Detección: (210-400 nm)
Método D de HPLC:
Instrumento: Sistema Shimadzu LC 20AD con detector de PDA
Columna: Phenomenex Gemini NX C18 (150 x 4,6) mm, 5 pm
Temperatura de la columna: Ambiente
Fase móvil A: NH4OAC 10 mM en agua, Fase móvil B: Acetonitrilo
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Gradiente:
Figure imgf000136_0002
Detección: (210-400 nm)
Método E de HPLC
Instrumento: Shimadzu LC-2010A HT
Columna: YMC Pack, ODS-A, 50 * 4,6 mm, 5 pm
Temperatura de la columna: 40 °C
Fase móvil: Solvente A: H2 O/CH3 OH/FA = 90/10/0,1; Solvente B: H2 O/CH3 OH/FA = 10/90/0,1
Velocidad de flujo: 3 ml/min
Gradiente: 0,7 min a 0% B, 3,4 min gradiente (0-50% B), luego 0,8 min a 50% B
Detección: UV (220/254 nm)
Ejemplo 14. Ensayo del factor B humano
El complejo CVF-Bb se prepara a partir del factor de veneno de cobra purificado (1 pM); el factor B del complemento humano y el factor D del Complemento humano están disponibles en una fuente comercial (Complement Technology, Tyler, TX). El complejo CVF-Bb a una concentración de 3 nM se incuba con el compuesto de ensayo a varias concentraciones durante 10 minutos a temperatura ambiente en PBS pH 7,4 que contiene MgCl210 mM y CHAPS al 0,05% (p/v). Se agrega el sustrato de Complemento humano C3 (Complement Technology, Tyler, TX) a una concentración final de 1 pM. Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, la reacción enzimática se detiene mediante la adición de un cóctel de inhibidores de pan-proteasa concentrados. El producto de la reacción, C3a, se cuantifica mediante un ensayo inmunoenzimático (Quidel, San Diego, CA) y/o electroforesis en gel desnaturalizante (SDS-PAGE). Los valores de IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de CVF-Bb en función de la concentración del compuesto de prueba.
Ejemplo 15. Efecto de la terapia de combinación
La eficacia combinatoria de dos compuestos en la ruta alternativa del Complemento (CAP) se evalúa determinando el efecto de dos compuestos mezclados entre sí en diversas concentraciones con suero humano normal (NHS) en la hemólisis de eritrocitos de conejo (RE) o la producción del complejo del Complemento terminal (TCC). En ambos ensayos, los dos compuestos de ensayo se preparan individualmente en series de dilución de siete puntos, con una octava muestra para cada una que contiene solo solvente, y cada una de las 64 combinaciones posibles se prueba en pocillos duplicados o triplicados.
En el ensayo de hemólisis, NHS (Complement Technology) diluido al 10% en regulador de pH GVB0 (0,1% de gelatina, Veronal 5 mM, NaCl 145 mM, 0,025% de NaN3, pH 7,3, Complement Technology) más Mg-EGTA 10 mM se incuba con los compuestos a diversas concentraciones durante 15 minutos a 37°C. r E (Complement Technology) recién suspendido en GVB0 más Mg-EGTA 10 mM se agregan a una concentración final de 1 x 108 células/ml y las reacciones se incuban durante 30 minutos a 37°C. Las reacciones de control positivo consisten en GVB0 más Mg-EGTA con NHS y RE pero sin compuestos de prueba; las reacciones de control negativo consisten en GVB0 más Mg-EGTA con RE solamente. Las muestras se centrifugaron a 2000 g durante 3 minutos y se recogieron los sobrenadantes. La absorbancia a 405 nM (A405 ) se registra utilizando un espectrofotómetro de microplaca.
El ensayo para la producción de TCC se realiza utilizando el kit de ensayo de la ruta alternativa de Wieslab del sistema del Complemento (Euro Diagnostica). El NHS diluido al 5,56% en el diluyente proporcionado se incuba con cada compuesto en los pocillos de las placas de ensayo proporcionadas durante 60 minutos a 37°C. Los pocillos se vacían y se lavan con la solución de lavado proporcionada, se incuban con 100 pl de anticuerpo de detección ligado a enzimas a 37°C durante 30 minutos, se vacían y se vuelven a lavar, y se incuban con 100 pl de sustrato a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los estándares de cuantificación proporcionados se utilizan según lo descrito por el fabricante. Las reacciones de control positivo consisten en un diluyente con NHS pero sin compuestos de prueba; las reacciones de control negativo consisten en diluyente solamente. Después de la incubación de 30 minutos, el A405 de cada pocillo se registra utilizando un espectrofotómetro de microplacas. La producción de TCC se cuantifica a partir de A405 por referencia a los estándares de cuantificación.
El efecto combinatorio en ambos ensayos se analiza utilizando el método de graficación de superficie tridimensional de Prichard, M.N. y C. Shipman, Jr., Antiviral Research 1990, 14: 181-205, en donde el eje X y el eje Y indican las concentraciones del compuesto de ensayo y el eje Z indica la diferencia entre la inhibición medida y una inhibición aditiva determinada teóricamente. Para una relación combinatoria aditiva, el gráfico de superficie se asemejará a un plano horizontal de altura cero, mientras que los picos de superficie positivos indican una inhibición mayor que la esperada y, por lo tanto, la sinergia, y los picos de superficie negativos indican una inhibición menor de la esperada y, por lo tanto, antagonismo.
La eficacia combinatoria en la hemólisis de eritrocitos de conejo (RE) se puede examinar utilizando un compuesto descrito en el presente documento y una amplia variedad de segundos agentes activos. Un ejemplo no limitativo es la Compstatina, inhibidor peptídico del Complemento C3 (Tocris Bioscience). En otro ejemplo, se puede evaluar la eficacia combinatoria de un compuesto como se describe en el presente documento y un inhibidor del factor B del Complemento. Alternativamente, la eficacia combinatoria de un compuesto de la presente invención y un anticuerpo monoclonal dirigido contra la proteína del Complemento C5 (anti-C5, Quidel A217, anticuerpo monoclonal murino contra el Complemento C5 humano, isotipo IgG1K) en la producción del complejo del Complemento terminal (TCC) puede ser evaluado. En otro ejemplo no limitativo, se evalúa la eficacia combinatoria de un compuesto activo de la invención y el inhibidor de amplio espectro FUT-175 (BD Biosciences) en la hemólisis de eritrocitos de conejo (RE).
Esta especificación se ha descrito con referencia a modalidades de la invención. Sin embargo, un experto ordinario en la técnica apreciará que diversas modificaciones y cambios pueden hacerse sin apartarse del alcance de la invención como se establece en las reivindicaciones siguientes. Por consiguiente, la especificación debe ser considerada en carácter ilustrativo y no en un sentido restrictivo, y todas estas modificaciones están destinadas a ser incluidas dentro del alcance de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000139_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:
Figure imgf000140_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:
Figure imgf000140_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:
Figure imgf000140_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:
Figure imgf000140_0004
y
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:
Figure imgf000141_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno mediado por el Factor B del Complemento, que comprende administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto a un hospedador que lo necesite, o su sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. El compuesto para el uso de la reivindicación 7, en donde el hospedador es un ser humano.
9. El compuesto para el uso de la reivindicación 7 u 8, en donde el trastorno es la degeneración macular relacionada con la edad (AMD), degeneración de la retina, enfermedad oftálmica, esclerosis múltiple, artritis, COPD o hemoglobinuria nocturna paroxística (PNH).
10. El compuesto para el uso de la reivindicación 7 u 8, en donde el trastorno es una enfermedad oftálmica, una enfermedad respiratoria o una enfermedad cardiovascular.
11. El compuesto para el uso de la reivindicación 7 u 8, en donde el trastorno es un síndrome urémico hemolítico atípico o típico, artritis reumatoide o glomerulonefritis C3.
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. El compuesto para el uso de la reivindicación 7 u 8, en donde el trastorno es glomerulonefritis C3.
14. El compuesto para el uso de la reivindicación 7 u 8, en donde el trastorno es hemoglobinuria nocturna paroxística (PNH).
15. El compuesto para el uso de la reivindicación 7 u 8, en donde el trastorno es una enfermedad oftálmica.
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