KR20210093855A

KR20210093855A - 보체 인자 d 억제제의 형태체 형태

Info

Publication number: KR20210093855A
Application number: KR1020217010839A
Authority: KR
Inventors: 아비나쉬 파드케; 아키히로 하시모토; 마크 안드레스
Original assignee: 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2018-09-25
Filing date: 2019-09-25
Publication date: 2021-07-28
Also published as: WO2020069024A1; BR112021005506A2; JP2022502500A; US11807627B2; EP3856164A1; EP3856164A4; CN112996497A; MX2021003425A; CO2021005140A2; CA3114039A1; AU2019346464A1; US20210332026A1

Abstract

본 발명은 치료적 적용을 위한 안정한, 고도 결정성 형태의 보체 인자 D 억제제 화합물(3)을 제공한다.

Description

보체 인자 D 억제제의 형태체 형태

관련 출원에 대한 교차 -참조

본 출원은 2018년 9월 25일에 제출된 미국 출원번호 62/736,294에 우선권을 주장한다. 2018년 11월 8일에 제출된 미국 출원번호 62/757,565; 2018년 11월 13일에 제출된 미국 출원번호 62/760,520; 및 2019년 1월 25일에 출원된 미국 출원번호 62/796,776이며, 각 출원의 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 보체인자 D 억제제 (1R, 3S, 5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리 미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일))아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복사미드의 유리한 단리된 형태체 형태를 제공한다.

보체계는 숙주의 생활 과정에 걸친 변화에 적응하지 않는 선천성 면역계의 일부이지만, 적응 면역계에 의해 모집되고 사용된다. 예를 들어, 이는 항체 및 식균 세포가 병원체를 제거하는 능력을 보조하거나 보완한다. 이러한 복잡한 조절 경로는 숙주 세포를 파괴로부터 보호하면서 병원성 유기체에 대한 신속한 반응을 허용한다. 30가지를 초과하는 단백질 및 단백질 단편이 보체계를 구성한다. 이들 단백질은 옵소닌화(항원의 식균작용 증강), 화학주성(대식구 및 호중구 유인), 세포 용해(외래 세포의 막 파열), 및 응집(agglutination)(병원체와 함께 클러스터링 및 결합)을 통해 작용한다.

보체계는 전통적, 대안적, 및 렉틴의 3가지 경로를 갖는다. 보체 인자 D는 보체 캐스케이드의 대안적 경로 활성화에서 초기 및 중추적 역할을 담당한다. 대안적 보체 경로의 활성화는 C3 단백질 내 티오에스테르 결합의 자발적 가수분해에 의해 개시되어 C3(H₂O)를 생성하고, 이는 인자 B와 연합하여 C3(H₂O)B 복합체를 형성한다. 보체 인자 D는 C3(H₂O)B 복합체 내에서 인자 B를 절단하여 Ba 및 Bb를 형성하는 작용을 한다. Bb 단편은 C3(H₂O)와 연합된 채 유지되어 대안적 경로 C3 전환효소 C3(H₂O)Bb를 형성한다. 추가적으로, 임의의 C3 전환효소에 의해 생성되는 C3b가 또한 인자 B와 연합되어 C3bB를 형성하고, 이를 인자 D가 절단하여 후기 단계의 대안적 경로 C3 전환효소 C3bBb를 생성한다. 상기 후자 형태의 대안적 경로 C3 전환효소는 모든 3가지 정의된 보체 경로 내에 중요한 하류 증폭을 제공하여, 궁극적으로 C5의 C5a 및 C5b로의 절단을 포함하는, 보체 캐스케이드 경로에서의 추가적인 인자의 모집 및 어셈블리로 이어질 수 있다. C5b는 인자 C6, C7, C8, 및 C9의 막 공격 복합체 내로의 어셈블리에서 작용하며, 이는 세포를 용해시킴으로써 병원성 세포를 파괴할 수 있다.

보체의 기능이상 또는 과도한 활성화는 소정 자가면역, 염증, 및 신경변성 질환뿐만 아니라 허혈-재관류 부상 및 암에 연관되었다. 예를 들어, 보체 캐스케이드의 대안적 경로의 활성화는 둘 다 강력한 아나필락시스 독소인 C3a 및 C5a의 생성에 기여하며, 이는 또한 여러 염증성 장애에서 역할을 갖는다. 따라서, 일부 경우에서, 대안적 보체 경로를 포함하는 보체 경로의 반응을 감소시키는 것이 바람직하다. 보체 경로에 의해 매개되는 장애의 일부 예에는 연령-관련 황반 변성(AMD), 발작성 야간 혈색뇨(PNH), 다발성 경화증, 및 류마티스성 관절염이 포함된다.

연령-관련 황반 변성(AMD)은 산업화된 국가에서 시력 손상의 주요 원인이다. 여러 유전 연구에 기반하여, 보체 캐스케이드 및 황반 변성 간 연관성의 증거가 존재한다. 보체 인자 H를 인코딩하는 유전자에 돌연변이를 갖는 개체는 황반 변성의 위험이 5배 증가하며 다른 보체 인자 유전자에 돌연변이를 갖는 개체도 AMD의 위험이 증가한다. 돌연변이체 인자 H를 갖는 개체는 또한 염증 마커인 C-반응성 단백질의 수준이 증가한다. 인자 H의 적절한 기능 없이, 보체 캐스케이드의 대안적 경로는 과도하게 활성화되어 세포 손상으로 이어진다.

발작성 야간 혈색뇨(PNH)는 일부 표면 단백질이 결핍된 조혈 줄기 세포 및 자손 성숙 혈액 세포의 증식을 특징으로 하는 비악성, 혈액학적 장애이다. PNH 적혈구는 이의 표면 보체 활성화를 조절할 수 없고, 이는 PNH의 전형적 특징 - 보체 매개된 혈관내 빈혈의 만성 활성화로 이어진다. 현재, 단 하나의 제품, 항-C5 모노클로날 항체 에쿨리주맙이 PNH의 치료를 위해 U.S.에서 승인되어 있다. 그러나, 에쿨리주맙으로 치료받은 다수의 환자에서 빈혈이 유지되며, 여러 환자는 계속해서 수혈을 필요로 한다. 또한, 에쿨리주맙으로의 치료는 일생 동안 정맥내 주사를 필요로 한다.

추가적인 보체-매개 장애에는 성분 3 사구체병증(C3G) 하에 분류되는 것들이 포함된다. C3G는 만성 신장 질환 집단을 포괄하는 고밀도 침착병(DDD) 및 C3 사구체신염(C3GN)로 이루어진 것으로 최근에 정의된 것이며 여기서 대안적 보체 경로 및 말단 보체 경로의 상승된 활성은 보체 C3으로만 면역글로불린(Ig) 없이 제조된 사구체 침착을 유도한다.

면역-복합체 막증식성 사구체신염(IC-MPGN)은 C3G와 여러 임상적, 병리적, 유전학적 및 실험실 특징을 공유하는 신장 질환이며, 이에 따라 C3G의 자매 질환으로 간주될 수 있다. IC-MPGN을 갖는 대부분의 환자에서, 기저 질환 또는 장애-대부분의 일반적인 감염, 자가면역 질환, 또는 모노클로날 감마병증-가 확인되며 이에 대해 신장 질환이 부수적이다. 특발성 IC-MPGN을 갖는 환자는 C3G에서 관찰되는 것과 유사한 낮은 C3 및 정상 C4 수준뿐만 아니라 비정상적 대안적 경로 활성과 연관되는 여러 동일한 유전학적 또는 획득된 인자를 가질 수 있다. 대부분의 IC-MPGN가 전통적 경로의 과활성에 기인할 수 있음을 제시하는 현재 가설이 존재함에도 불구하고, 낮은 C3 및 정상 C4를 갖는 환자는 대안적 경로의 상당한 과활성을 가질 수 있다. 낮은 C3 및 정상 C4를 갖는 IC-MPGN 환자는 대안적 경로 억제로부터 이익을 얻을 수 있다.

보체 캐스케이드에 연관된 다른 장애에는 비정형 용혈 요독 증후군(aHUS), 용혈 요독 증후군(HUS), 복부 대동맥류, 혈액투석 합병증, 용혈 빈혈, 또는 혈액투석, 시신경 척수염(NMO), 중증 근무력증(MG), 지방 간, 비알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 경화증, 간 부전, 피부근염, 및 근위축 측삭 경화증이 포함된다.

인자 D는 대안적 보체 경로에서의 그 초기의 그리고 필수적인 역할로 인해, 그리고 전통적 및 렉틴 보체 경로 내의 신호 증폭에서의 그 잠재적 역할에 대해, 보체 캐스케이드의 억제 또는 조절을 위해 매력적인 표적이다. 인자 D의 억제는 경로를 효과적으로 손상시키고 막 공격 복합체의 형성을 약화시킨다.

"Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration"을 표제로 하는 Novartis PCT 특허 공보 WO2012/093101은 특정 인자 D 억제제를 기재한다. 추가적인 인자 D 억제제는 Novartis PCT 특허 공보 WO2012093101, WO2013/164802, WO2013/192345, WO2014/002051, WO2014/002052, WO2014/002053, WO2014/002054, WO2014/002057, WO2014/002058, WO2014/002059, WO2014/005150, WO2014/009833, WO2014/143638, WO2015/009616, WO2015/009977, WO2015/066241, 및 WO2016088082에 기재되어 있다.

추가적인 보체 인자 D 억제제는 모두 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 소유의 U.S. 특허 번호 9,598,446; 9,643,986; 9,663,543; 9,695,205; 9,732,103; 9,732,104; 9,758,537; 9,796,741; 9,828,396; 10,000,516; 10,005,802; 10,011,612; 10,081,645; 10,087,203; 10,092,584; 10,100,072; 10,138,225; 10,189,869; 10,106,563; 10,301,336; 및 10,287,301; 국제 공보 번호 WO2019/028284; WO2018/160889; WO2018/160891; WO2018/160892; WO2017/035348; WO2017/035349; WO 2017/035351; WO 2017/035352; WO 2017/035353; WO 2017/035355; WO2017/035357; WO2017/035360; WO2017/035361; WO2017//035362; WO2017/035415; WO2017/035401; WO2017/035405; WO2017/035413; WO2017/035409; WO2017/035411; WO2017/035417; WO2017/035408 WO2015/130784; WO2015/130795; WO2015/130806; WO2015/130830; WO2015/130838; WO2015/130842; WO2015/130845; 및 WO2015/130854; 및 U.S. 특허 공보 번호 US 2016-0361329; US 2016-0362432; US 2016-0362433; US 2016-0362399; US 2017-0056428; US 2017-0057950; US 2017-0057993; US 2017-0189410; US 2017-0226142; US 2017-0260219; US 2017-0298084; US 2017-0298085; US 2018-0022766; US 2018-0022767; US 2018-0072762; US 2018-0030075; US 2018-0169109; US 2018-0177761; US 2018-0179185; US 2018-0179186; US 2018-0179236; US 2018-0186782; US 2018-0201580; US 2019-0031692; US 2019-0048033; US 2019-0144473; 및 US 2019-0211033에 기재되어 있다.

유해한 면역 또는 염증 반응에 의해 유도되는 매우 다양한 의학적 장애에 있어서, 치료 활성 및/또는 안정성을 증가시킬 수 있는 유리한 전달을 위해 추가적인 유리한 화합물 및 이의 형태를 제공하는 것이 유익할 것이다.

화합물(3)((1R,3S,5R)-2-(2-(3-아세틸-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-인다졸-1-일)아세틸)-N-(6-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸-2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복사미드)이 유리한 특성을 나타내는 소수의 고도 정제된 형태체 형태로만 제조될 수 있음이 발견되었다. 형태 A, 형태 B, 및 형태 M을 포함하는 화합물(3)의 몇몇 형태체 형태가 존재하는 것이 현재 확인된다. 이들 형태체 형태는 치료 유효성을 위해 그리고 약학 제형물의 제조를 위해 유익하다. 화합물(3)은 Achillion Pharmaceuticals에 허여된 PCT 출원 WO2017035353에 개시되어 있다.

화합물(3)

실시예 2에서 논의된 바와 같이, 27개의 고유한 용매 및 여러 결정화 기법은 4개의 안정한 형태: 형태 A, 형태 B, 형태 J, 및 형태 M의 발견을 유도하였다. 특히, 형태 A는 순도 감소 없이 80℃에서 고도로 안정한 것으로 확인되었고 전체 특성규명되었다(실시예 6 및 실시예 7). 재결정화 기법이 관여되는 화합물(3) 형태 A에 대한 추가 연구는 형태 B, 형태 M, 및 형태 J의 형성을 유도하였다. 이들 형태가 특성규명되었다(예를 들어, 실시예 9 및 실시예 10 참고). 형태 B는 고도로 안정하며 물질이 40℃/75% RH, 80℃ 또는 상온 조건에서 보관되는 경우 XRPD 또는 HPLC에 의해 변화가 관찰되지 않았다(실시예 10).

따라서, 본 발명은 일반적으로 화합물(3)의 단리된 형태체 형태, 이러한 형태체 형태를 함유하는 약학 조성물, 상기 단리된 형태체 형태를 사용하여 숙주에서 효소 인자 D의 활성을 억제하거나 감소시키는 방법뿐만 아니라 본원에서 기재되는 형태체 형태를 사용하여 발작성 야간 혈색뇨(PNH) 또는 C3 사구체병증(C3G)을 갖는 숙주를 치료하는 방법, 및 이러한 형태체 형태를 제조하는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 형태체 형태는 형태 A이다. 하나의 구현예에서, 형태체 형태는 형태 B이다. 하나의 구현예에서, 형태체 형태는 형태 M이다.

본 발명의 하나의 양태에서 형태체 형태 화합물(3)은 하기 도면에서 +/- 0.5°, 0.4°, 또는 0.3°2θ의 2θ값을 특징으로 한다. 본 발명의 하나의 양태에서 화합물(3)의 형태체 형태는 하기 도면에서 +/- 0.2°2θ의 2θ값을 특징으로 한다. 본 발명의 하나의 양태에서 화합물(3)의 형태체 형태는 하기 도면에서 +/- 0.1°2θ의 2θ값을 특징으로 한다. 따라서, XRPD 피크가 +/- 0.2°2θ로 논의되거나 묘사되는 경우에는 항상, 대안적 구현예가 +/- 0.3°2θ, +/- 0.4°2θ 및 +/- 0.4°2θ임이 이해되어야 한다.

본 발명의 하나의 양태에서 화합물(3)의 형태체 형태는 도면에서의 그 대표적인 XRPD 패턴으로부터 적어도 3개의 2θ값을 특징으로 한다. 본 발명의 하나의 양태에서 화합물(3)의 형태체 형태는 도면에서의 그 대표적인 XRPD 패턴으로부터 적어도 4개의 2θ값을 특징으로 한다. 본 발명의 하나의 양태에서 화합물(3)의 형태체 형태는 도면에서의 그 대표적인 XRPD 패턴으로부터 적어도 5, 6, 7, 또는 8개의 2θ값을 특징으로 한다.

본 발명에서, XRPD 패턴은 화합물의 화학적 구조를 확인하기 위해 사용되는 것이 아니라, 대신에 화합물의 고체 형태 간을 구별하기 위한 것이다. 따라서, 일부 경우에서 소수의, 또는 아마도 심지어 1개의, 특징적 피크만이 알려진 화학적 구조의 화합물의 하나의 형태를 또 다른 형태로부터 구별할 수 있다.

하나의 구현예에서 화합물(3)의 제공되는 형태체 형태는 약학 등급 약물 투여형을 위한 고도로 순수한 물질을 생성하기 위해 사용된다. 예를 들어, 제공되는 형태체 형태는 분무 건조 분산 기법에서 사용되어 고도로 순수한 형태체 화합물(3)을 생성할 수 있다.

화합물(1), 화합물(2), 및 화합물(3)의 합성을 위한 개선된 합성 방법이 또한 제공된다. 화합물(1)은 일반적으로 Achillion Pharmaceuticals에 허여된 PCT 출원 WO2015130795에 개시되어 있다. 화합물(2) 및 화합물(3)은 일반적으로 Achillion Pharmaceuticals에 허여된 PCT 출원 WO2017035353에 개시되어 있다.

화합물(1) 화합물(2)

도 1은 실시예 2에 기재된 바와 같은 몇몇 화합물(3) 형태의 XRPD(X-선 분말 회절) 패턴을 제공한다. x-축은 각도로 측정되는 2θ이며 y축은 카운트로 측정되는 세기이다. 형태 A, B, C, D, H, 및 I를 나타낸다.
도 2는 실시예 2에 기재된 바와 같은 Cu-Kα로 수집된 화합물(3) 형태 B의 XRPD이다. XRPD 조건은 기재된 바와 같다: 브라바이스(Bravais) 유형: 원초적 단사정계; a [Å]: 10.651; b [Å]: 6.672; c [Å]: 19.447; α [°]: 90; β [°]: 93.32; γ [°]: 90; 부피 [Å³/셀]: 1,380.9; 키랄 내용물: 키랄; 소멸 기호: P 1 2₁ 1; 및 스페이스 그룹(들): P2₁ (4). x-축은 각도로 측정되는 2θ이며 y축은 카운트로 측정되는 세기이다.
도 3은 실시예 2에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 A의 XRPD이다. x-축은 각도로 측정되는 2θ이며 y축은 카운트로 측정되는 세기이다.
도 4a 및 도 4b는 도 3에서 XRPD 그래프에 대응하는 피크 세기 표이다. 하나의 구현예에서 화합물(3) 형태 A는 적어도 10%의 상대 세기를 갖는 적어도 3, 4, 5, 또는 6개의 2θ값 +/- 0.2 2θ를 특징으로 한다.
도 5는 실시예 2에 기재된 바와 같은 몇몇 화합물(3) 형태의 XRPD(X-선 분말 회절) 패턴을 제공한다. x-축은 각도로 측정되는 2θ이며 y축은 카운트로 측정되는 세기이다. 형태 B, A, C, 및 형태 F/형태 C의 혼합물을 나타낸다.
도 6은 실시예 2에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 B의 DSC 및 TGA 그래프이다. x-축은 ℃로 측정되는 온도이며, 왼쪽 y-축은 (W/g)로 측정되는 열류이고, 오른쪽 y-축은 %로 측정되는 중량이다.
도 7은 실시예 2에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 C의 DSC 및 TGA 그래프이다. x-축은 ℃로 측정되는 온도이며, 왼쪽 y-축은 (W/g)로 측정되는 열류이고, 오른쪽 y-축은 %로 측정되는 중량이다.
도 8은 실시예 2에 기재된 바와 같은 EtOAc 슬러리 중 50C 열 스트레스 이전 및 이후 화합물(3) 형태 B 및 실온에서 아세토니트릴 슬러리 중 형태 E의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 9는 실시예 2에 기재된 바와 같은 50C 열 스트레스 이후 화합물(3) 형태 C, 형태 G, 및 형태 F 및 C의 혼합물의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 10은 실시예 2에 기재된 바와 같은 50C 열 스트레스 이전 및 이후 화합물(3) 형태 G의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 11은 실시예 2에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 E의 DSC 및 TGA 그래프이다. x-축은 ℃로 측정되는 온도이며, 왼쪽 y-축은 (W/g)로 측정되는 열류이고, 오른쪽 y-축은 %로 측정되는 중량이다.
도 12는 실시예 2에 기재된 바와 같은 몇몇 화합물(3) 형태의 XRPD(X-선 분말 회절) 패턴을 제공한다. x-축은 각도로 측정되는 2θ이며 y축은 카운트로 측정되는 세기이다. 형태 J, 형태 K 및 소량의 형태 L 불순물을 갖는 형태 J를 나타낸다.
도 13은 실시예 2에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 J의 XRPD이다. XRPD 조건은 기재된 바와 같다: 브라바이스 유형: 원초적 단사정계; a [Å]: 4.802; b [Å]: 27.440; c [Å]: 24.660; α [°]: 90; β [°]: 91.48; γ [°]: 90; 부피 [Å³/셀]: 3,248.3; 키랄 내용물: 키랄; 소멸 기호: P 1 2₁ 1; 및 스페이스 그룹(들): P2₁ (4). x-축은 각도로 측정되는 2θ이며 y축은 카운트로 측정되는 세기이다.
도 14는 화합물(3) 형태 J의 DSC 및 TGA 그래프이다. 실시예 2에 기재된 바와 같이 x-축은 ℃로 측정되는 온도이며, 왼쪽 y-축은 (W/g)로 측정되는 열류이고, 오른쪽 y-축은 %로 측정되는 중량이다.
도 15는 실시예 2에 기재된 바와 같은 형태 J(소량의 형태 L 불순물 포함)가 50C 열 스트레스를 거친 이후 생성 형태 G XRPD 대비 화합물(3) 형태 J(소량의 형태 L 불순물 포함)의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 16은 실시예 2에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 G의 DSC 및 TGA 그래프이다. x-축은 ℃로 측정되는 온도이며, 왼쪽 y-축은 (W/g)로 측정되는 열류이고, 오른쪽 y-축은 %로 측정되는 중량이다.
도 17은 실시예 2에 기재된 바와 같이 형태 G가 160C 열 스트레스를 거친 이후 생성 형태 M XRPD 대비 화합물(3) 형태 G의 XRPD이다.
도 18은 실시예 2에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 M의 XRPD이다. XRPD 조건을 나타낸다.
도 19는 실시예 2에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 M의 DSC 및 TGA 그래프이다. x-축은 ℃로 측정되는 온도이며, 왼쪽 y-축은 (W/g)로 측정되는 열류이고, 오른쪽 y-축은 %로 측정되는 중량이다.
도 20은 실시예 2에 기재된 바와 같은 몇몇 화합물(3) 형태의 XRPD(X-선 분말 회절) 패턴을 제공한다. x-축은 각도로 측정되는 2θ이며 y축은 카운트로 측정되는 세기이다. 형태 B 및 형태 M이 실온에서 혼합되는 경우 2개 형태가 유지된다. 형태 B 및 형태 M이 50C에서 혼합되는 경우 형태 M이 형성된다.
도 21은 실시예 2에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 A의 DSC 및 TGA 그래프이다. x-축은 ℃로 측정되는 온도이며, 왼쪽 y-축은 (W/g)로 측정되는 열류이고, 오른쪽 y-축은 %로 측정되는 중량이다.
도 22는 실시예 2에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 A 및 무질서화된 물질의 XRPD(X-선 분말 회절) 패턴을 제공한다. x-축은 각도로 측정되는 2θ이며 y축은 카운트로 측정되는 세기이다.
도 23은 실시예 2에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 A에 대한 용융 실험 이미지이다.
도 24는 실시예 2에 기재된 바와 같은 화합물(3) 무질서화된 물질의 DSC 및 TGA 그래프이다. x-축은 ℃로 측정되는 온도이며, 왼쪽 y-축은 (W/g)로 측정되는 열류이고, 오른쪽 y-축은 %로 측정되는 중량이다.
도 25는 무정형 화합물(3)의 DVS 등온 그래프이다. x-축은 %로 측정되는 RH이며 y축은 %로 측정되는 질량 변화이다. 상기 실험에 대응하는 데이터가 실시예 3에 제시된다.
도 26은 화합물(2) 형태 I을 무정형 화합물(2)과 비교하는 XRPD(X-선 분말 회절) 중첩이다.
도 27은 화합물(2) 형태 I의 고온 스테이지 현미경측정 분석으로부터 수집된 이미지이다. 이미지는 형태체 형태의 복굴절 특징을 나타낸다.
도 28은 실시예 6에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 A의 PLM 현미경사진이다.
도 29는 실시예 6에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 A의 TG/DTA 그래프이다. x-축은 섭씨로 측정되는 온도이다. 오른쪽 x-축은 %로 측정되는 중량 손실이며 왼쪽 x-축은 μV로 측정되는 DTA이다.
도 30은 실시예 6에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 A의 DVS 등온 그래프이다. 샘플은 25℃에서 수행하였다. x-축은 %로 측정되는 표적 RH이며 y축은 %로 측정되는 질량 변화이다.
도 31은 실시예 6에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 A의 DVS 역학적 그래프이다. 오른쪽 y-축은 %로 측정되는 표적 RH이며 왼쪽 y-축은 %로 측정되는 질량 변화이다. x-축은 분으로 측정되는 시간이다.
도 32는 실시예 7에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 A의 수화-후 연구의 XRPD 분석을 제공한다. x-축은 각도로 측정되는 2θ이며 y-축은 세기이다.
도 33은 실시예 7에 기재된 바와 같은 2 및 5분 밀링 후 화합물(3) 형태 A의 XRPD 분석을 제공한다. x-축은 각도로 측정되는 2θ이며 y-축은 세기이다.
도 34a는 실시예 7에 기재된 바와 같은 2분 밀링 후 화합물(3) 형태 A의 PLM 현미경 사진이다.
도 34b는 실시예 7에 기재된 바와 같은 5분 밀링 후 화합물(3) 형태 A의 PLM 현미경 사진이다.
도 35a는 실시예 7에 기재된 바와 같은 2.5 KN 및 5.0 KN 압축 후 화합물(3) 형태 A의 XRPD 분석을 제공한다. x-축은 각도로 측정되는 2θ이며 y-축은 세기이다.
도 35b는 실시예 7에 기재된 바와 같은 2.5 KN 압축 후 화합물(3) 형태 A의 PLM 현미경 사진이다.
도 35c는 실시예 7에 기재된 바와 같은 5.0 KN 압축 후 화합물(3) 형태 A의 PLM 현미경 사진이다.
도 36은 실시예 7에 기재된 바와 같은 선택된 매질(FaSSIF, FeSSIF, FaSSGF, pH 4 시트레이트 및 pH 6.8 포스페이트) 중 교반 후 화합물(3) 형태 A의 XRPD 중첩이다. x-축은 각도로 측정되는 2θ이며 y-축은 세기이다.
도 37은 실시예 9에 기재된 바와 같은 온도 사이클링 실험 후 단리된 형태 B 및 형태 J와 함께 형태 N 및 형태 O의 XRPD 중첩을 제공한다. x-축은 각도로 측정되는 2θ이며 y-축은 세기이다.
도 38은 실시예 9에 기재된 바와 같은 단리된 패턴 N의 TG/DTA 열측정그래프이다. x-축은 섭씨로 측정되는 온도이다. 오른쪽 x-축은 %로 측정되는 중량 손실이며 왼쪽 x-축은 μV로 측정되는 DTA이다.
도 39는 실시예 9에 기재된 바와 같은 단리된 패턴 O의 TG/DTA 열측정그래프이다. x-축은 섭씨로 측정되는 온도이다. 오른쪽 x-축은 %로 측정되는 중량 손실이며 왼쪽 x-축은 μV로 측정되는 DTA이다.
도 40은 실시예 9에 기재된 바와 같은 온도 사이클링으로부터 생성되는, 패턴 P를 포함하는 선택된 고체의 XRPD 중첩을 제공한다. x-축은 각도로 측정되는 2θ이며 y-축은 세기이다.
도 41a는 실시예 10에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 B의 DVS 등온 그래프이다. x-축은 %로 측정되는 표적 RH이며 y축은 %로 측정되는 질량 변화이다.
도 41b는 실시예 10에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 B의 DVS 역학적 그래프이다. 오른쪽 y-축은 %로 측정되는 표적 RH이며 왼쪽 y-축은 %로 측정되는 질량 변화이다. x-축은 분으로 측정되는 시간이다.
도 42는 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물(3) 형태 B의 샘플을 250℃로 가열함에 따른 VT-XRPD 회절그래프를 제공한다. x-축은 각도로 측정되는 2θ이며 y-축은 세기이다.
도 43은 실시예 10에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 B의 PLM 현미경 사진이다.
도 44a는 실시예 10에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 J의 DVS 등온 그래프이다. x-축은 %로 측정되는 표적 RH이며 y축은 %로 측정되는 질량 변화이다.
도 44b는 실시예 10에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 J의 DVS 역학적 그래프이다. 오른쪽 y-축은 %로 측정되는 표적 RH이며 왼쪽 y-축은 %로 측정되는 질량 변화이다. x-축은 분으로 측정되는 시간이다.
도 44c는 실시예 10에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 J의 DVS-후 XRPD 분석을 제공한다. x-축은 각도로 측정되는 2θ이며 y-축은 세기이다.
도 44d는 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물(3) 형태 J의 샘플을 170℃로 가열함에 따른 VT-XRPD 회절그래프의 중첩을 제공한다. x-축은 각도로 측정되는 2θ이며 y-축은 세기이다.
도 44e는 실시예 10에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 J의 PLM 현미경 사진이다.
도 45는 실시예 9 및 실시예 10에 기재된 바와 같은 다형태체 연구의 플로우 다이어그램이다. 각각의 번호는 화살표로 나타내는 형태, 패턴, 또는 무정형 물질을 산출하는 결정화 기법을 나타낸다. 번호로 나타낸 결정화 기법은 하기와 같다: 1) 2-프로판올, 메틸 에틸 케톤, 2-메틸 THF, 1-부탄올, 2-프로판올/헵탄(95:5% v/v), 및 2-프로판올/물(70:30% v/v) 중 온도 사이클링; 2) 24시간 동안 50℃에서 건조, 2-프로판올/물(70:30% v/v) 건조 또는 동결건조(1,4-디옥산); 3) 아세톤 및 2-프로판올/헵탄(70:30% v/v) 중 온도 사이클링 또는 포화 MBK 용액에 대한 항-용매(헵탄) 첨가; 4) 아세토니트릴 중 온도 사이클링; 5) 120℃로의 가열; 6) 160℃로의 가열; 7) 50℃에서의 24시간 건조; 8) 메탄올 중 온도 사이클링; 9) 2.5일 동안 아세톤 중 열 사이클링; 10) 에탄올/물(40:60% v/v) 중 온도 사이클링; 11) 포화 에탄올:물(40:60% v/v) 용액으로의 항-용매(물) 첨가 또는 포화 2-프로판올/헵탄(70:30% v/v) 용액으로의 항-용매(헵탄) 첨가; 및 12) 약 24시간 동안 50℃에서의 건조.
도 46은 실시예 11에 기재된 바와 같은 경쟁적 슬러리 실험의 플로우 다이어그램이다. 조건은 기재된 바와 같다. 조건 1: 70% 2-프로판올/30% 헵탄(%v/v) 상온 2일 진탕. 조건 2: 헵탄 60℃ 5 및 12일 진탕. 조건 3: 아세톤 상온 및 40℃ 2일 진탕. 조건 4: 아세토니트릴 상온 및 60℃ 2일 진탕. 조건 5: 아세토니트릴 상온 5일 진탕. 조건 6: 아세톤 상온 5일 진탕. 조건 7: 아세톤 상온 및 40℃ 1주 및 12일(화합물(3)의 포화 용액 사용). 조건 8: 물 60℃ 5일 및 12일 진탕(화합물(3)의 포화 용액 사용). 조건 9: 50% 2-프로판올/50% 헵탄(%v/v) 60℃ 12일(A의 징후를 가지며 주로 무정형임(화합물(3)의 포화 용액 사용)).
도 47은 실시예 12에 기재된 바와 같은 연마 실험 후 XRPD 회절그래프의 중첩을 제공한다. x-축은 각도로 측정되는 2θ이며 y-축은 세기이다.
도 48a는 실시예 13에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 A 및 형태 B의 혼합물의 압축 후 XRPD 회절그래프의 중첩을 제공한다. x-축은 각도로 측정되는 2θ이며 y-축은 세기이다.
도 48b는 실시예 13에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 B의 압축 후 XRPD 회절그래프의 중첩을 제공한다. x-축은 각도로 측정되는 2θ이며 y-축은 세기이다.
도 49는 실시예 14에 기재된 바와 같은 화합물(3) 형태 A 및 형태 B의 혼합물의 DSC 열측정그래프이다. x-축은 섭씨로 측정되는 온도이며 y-축은 (W/g)로 측정되는 정상화된 열류이다.
도 50은 인자 D 억제제 화합물(1), 화합물(2), 및 화합물(3)이다.
도 51은 화합물(3) 형태 A에 대한 XRPD 회절그래프이다.
도 52는 화합물(3) 형태 B에 대한 XRPD 회절그래프이다.
도 53은 화합물(3) 형태 G에 대한 XRPD 회절그래프이다.
도 54는 화합물(3) 형태 J에 대한 XRPD 회절그래프이다.
도 55는 화합물(3) 형태 M에 대한 XRPD 회절그래프이다.

화합물이 하나를 초과하는 고체 형태로 존재하는지 여부 또는 하나 이상이 존재하는 경우, 임의의 고체 형태의 어떠한 다양한 특성이 있을 수 있는지, 또는 그 특성이 치료 투여형을 위해 또는 제조 요건, 약학 사양의 부합 및/또는 유리한 제형물을 위해 유리한지 여부는 미리 예측될 수 없다. 하나의 예로서, 약물 리토나비르는 하나의 다형태체 형태에서는 활성이고 또 다른 형태에서는 비활성이며, 비활성 형태가 더 안정하다.

고체 형태의 화합물은 X-선 분말 회절 패턴(XRDP 또는 PXRD), 열중량측정 분석(TGA), IR 배기체(off-gas) 분석을 포함하는 TGA, 시차 주사 열량측정(DSC), 용융점, FT-라만 분광측정, 동적 증기 흡착(DVS), 편광 현미경측정(PLM) 또는 당분야에 알려져 있는 다른 기법과 같은 분석 방법에 의해 특성규명될 수 있다.

화합물(3)

화합물(3)의 다형태체 연구는 적어도 13개의 확인된 형태로부터 3개의 더 우수한 형태체 형태(형태 A, B, 및 M)의 발견을 유도하였다. 화합물(3) 형태는 도 1 내지 24 및 51 내지 55에 나타낸 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

화합물(3)

형태 A

형태 A는 도 51의 도 3에 나타내거나 이와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 단리된 화합물(3) 형태 A는 도 37에서의 DSC를 특징으로 한다.

하나의 구현예에서, 화합물(3) 형태 A는 하기를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다:

a) 3.73, 9.3, 11.7, 9.5, 7.6, 6.7, 6.0, 5.7, 5.6, 5.4, 및 4.2 +/- 0.2 °2θ를 포함하거나 이로부터 선택되는 2θ 값;

b) 3.73, 9.3, 11.7, 9.5, 7.6, 6.7, 6.0, 5.7, 5.6, 5.4, 및 4.2 +/- 0.2 °2θ로부터 선택되는 적어도 2, 3, 또는 4개의 2θ 값;

c) 3.73, 9.3, 11.7, 9.5, 7.6, 6.7, 6.0, 5.7, 5.6, 5.4, 및 4.2 +/- 0.2 °2θ로부터 선택되는 적어도 5, 6, 또는 7개의 2θ 값;

d) 3.73, 9.3, 11.7, 9.5, 7.6, 6.7, 6.0, 5.7, 5.6, 5.4, 및 4.2 +/- 0.2 °2θ로부터 선택되는 적어도 8 또는 9개의 2θ 값;

e) 적어도 3.73, 9.3, 11.7, 9.5, 7.6, 6.7, 6.0, 5.7, 5.6, 5.4, 및 4.2 +/- 0.2 °2θ를 포함하거나 이로부터 선택되는 2θ 값; 또는

f) 3.73, 9.3, 11.7, 9.5, 7.6, 6.7, 6.0, 5.7, 5.6, 5.4, 및 4.2 +/- 0.2 °2θ로부터 선택되는 적어도 1개의 2θ 값.

하나의 구현예에서, 단리된 화합물(3) 형태 A는 110℃ 내지 120℃의 T_g를 갖는 것을 특징으로 한다. 형태 A는 선택적 결정화를 사용하여 제조될 수 있다. 방법은 적합한 용매(들) 및 화합물(3)을 포함하는 용액을, 선택적으로 형태 A를 포함하는 하나 이상의 씨드의 존재 하에, 아래에서 보다 상세히 기재되는 바와 같은 형태 A의 결정화를 제공하는 조건으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 하나의 구현예에서 형태 A는 긴 보관 수명 및 최소 분해를 가지며 고도로 안정하다.

본 발명에는 화합물(3) 형태 A의 적어도 하기 구현예가 포함된다:

a) 3.7±0.2°, 9.3±0.2°, 11.7±0.2°, 9.5±0.2°, 7.6±0.2°, 6.7±0.2°, 6.0±0.2°, 5.7±0.2°, 5.6±0.2°, 5.4±0.2°, 및 4.2±0.2°로부터 선택되는 적어도 3개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A;

b) 구현예 (a)에 있어서, 3.7±0.2°, 9.3±0.2°, 11.7±0.2°, 9.5±0.2°, 7.6±0.2°, 6.7±0.2°, 6.0±0.2°, 5.7±0.2°, 5.6±0.2°, 5.4±0.2°, 및 4.2±0.2°로부터 선택되는 적어도 4개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A;

c) 구현예 (a) 또는 (b)에 있어서, 적어도 3.7±0.2°의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A;

d) 구현예 (a), (b) 또는 (c)에 있어서, 적어도 9.3±0.2°의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A;

e) 구현예 (a)~(d) 중 어느 하나에 있어서, XRPD 패턴이 도 3의 특징적 2θ 값을 갖는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A;

f) 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중 구현예 (a)~(e) 중 어느 하나의 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A를 포함하는 약학 조성물;

g) 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 구현예 (a)~(e) 중 어느 하나에 따른 치료 유효량의 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A 또는 이의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 보체 인자 D 매개된 장애의 치료 방법;

h) 구현예 (g)에 있어서, 대상체가 인간인 방법;

i) 구현예 (a)~(e) 중 어느 하나에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체에서 보체 인자 D 매개된 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A;

j) 구현예 (i)에 있어서, 대상체가 인간인 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A;

k) 이를 필요로 하는 대상체에서 보체 인자 D 매개된 장애의 치료용 약제의 제조에서, 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 구현예 (a)~(e) 중 어느 하나의 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A 또는 이의 약학 조성물의 용도;

l) 구현예 (k)에 있어서, 대상체가 인간인 용도;

m) 피크가 대신에 ±0.4°내에 있는, 임의의 상기 구현예;

n) 피크가 대신에 ±0.3°내에 있는, 임의의 상기 구현예;

또 다른 구현예에 있어서 본 발명에는 화합물(3) 형태 A의 적어도 하기 구현예가 포함된다:

a) 2.6±0.4°, 3.6±0.4° 및 3.8±0.4°로부터 선택되는 적어도 1개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A;

b) 구현예 (a)에 있어서, 2.6±0.4°, 3.6±0.4°, 및 3.8±0.4°로부터 선택되는 적어도 2개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A;

c) 구현예 (a)에 있어서, 2.6±0.4°, 3.6±0.4°, 및 3.8±0.4°로부터 선택되는 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A;

d) 구현예 (a) 또는 (b)에 있어서, 적어도 2.6±0.2°의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A;

e) 구현예 (a)~(d) 중 어느 하나에 있어서, 적어도 3.6±0.2°의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A;

f) 구현예 (a)~(e) 중 어느 하나에 있어서, XRPD 패턴이 도 51의 특징적 2θ 값을 갖는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A;

g) 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중 구현예 (a)~(f) 중 어느 하나의 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A를 포함하는 약학 조성물;

h) 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 구현예 (a)~(f) 중 어느 하나에 따른 치료 유효량의 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A 또는 이의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 보체 인자 D 매개된 장애의 치료 방법;

i) 구현예 (h)에 있어서, 대상체가 인간인 방법;

j) 구현예 (a)~(f) 중 어느 하나에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체에서 보체 인자 D 매개된 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A;

k) 구현예 (j)에 있어서, 대상체가 인간인 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A;

l) 이를 필요로 하는 대상체에서 보체 인자 D 매개된 장애의 치료용 약제의 제조에서, 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 구현예 (a)~(f) 중 어느 하나의 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A 또는 이의 약학 조성물의 용도;

m) 구현예 (l)에 있어서, 대상체가 인간인 용도.

형태 B

형태 B는 도 2 또는 도 52에 나타내거나 이와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 단리된 화합물(3) 형태 B는 도 21에서의 DSC를 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 단리된 화합물(3) 형태 B는 시차 주사 열량측정 분석에서 대략 176℃에서 넓은 흡열 특징부를 갖는 것을 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 단리된 화합물(3) 형태 B는 VT-XRPD 분석에서 150℃ 내지 250℃에서의 용융을 특징으로 한다. 하나의 구현예에서 형태 B는 긴 보관 수명 및 최소 분해를 가지며 고도로 안정하다.

본 발명에는 적어도 화합물(3) 형태 B의 하기 구현예가 포함된다:

a) 16.2±0.4°, 15.7±0.4°, 4.5±0.4°, 22.6±0.4°, 17.4±0.4°, 22.0±0.4°, 8.3±0.4°, 16.1±0.4°, 21.1±0.4°, 18.7±0.4°, 18.3±0.4°, 23.9±0.4°, 및 27.5±0.4°로부터 선택되는 적어도 3개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 B;

b) 구현예 (a)에 있어서, 16.2±0.4°, 15.7±0.4°, 4.5±0.4°, 22.6±0.4°, 17.4±0.4°, 22.0±0.4°, 8.3±0.4°, 16.1±0.4°, 21.1±0.4°, 18.7±0.4°, 18.3±0.4°, 23.9±0.4°, 및 27.5±0.4°로부터 선택되는 적어도 4개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 B;

c) 구현예 (a)에 있어서, 16.2±0.4°, 15.7±0.4°, 4.5±0.4°, 22.6±0.4°, 17.4±0.4°, 22.0±0.4°, 8.3±0.4°, 16.1±0.4°, 21.1±0.4°, 18.7±0.4°, 18.3±0.4°, 23.9±0.4°, 및 27.5±0.4°로부터 선택되는 적어도 4개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 B;

d) 구현예 (a)에 있어서, 16.2±0.4°, 15.7±0.4°, 4.5±0.4°, 22.6±0.4°, 17.4±0.4°, 22.0±0.4°, 8.3±0.4°, 16.1±0.4°, 21.1±0.4°, 18.7±0.4°, 18.3±0.4°, 23.9±0.4°, 및 27.5±0.4°로부터 선택되는 적어도 5개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 B;

e) 구현예 (a)에 있어서, 16.2±0.4°, 15.7±0.4°, 4.5±0.4°, 22.6±0.4°, 17.4±0.4°, 22.0±0.4°, 8.3±0.4°, 16.1±0.4°, 21.1±0.4°, 18.7±0.4°, 18.3±0.4°, 23.9±0.4°, 및 27.5±0.4°로부터 선택되는 적어도 6개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 B;

f) 구현예 (a)에 있어서, 16.2±0.4°, 15.7±0.4°, 4.5±0.4°, 22.6±0.4°, 17.4±0.4°, 22.0±0.4°, 8.3±0.4°, 16.1±0.4°, 21.1±0.4°, 18.7±0.4°, 18.3±0.4°, 23.9±0.4°, 및 27.5±0.4°로부터 선택되는 모든 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 B;

g) 구현예 (a)~(e) 중 어느 하나에 있어서, 적어도 16.2±0.4°의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 B;

h) 구현예 (a)~(e) 중 어느 하나에 있어서, 적어도 15.7±0.4°의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 B;

i) 구현예 (a)~(e) 중 어느 하나에 있어서, XRPD 패턴이 도 52의 특징적 2θ 값을 갖는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 B;

j) 구현예 (a)~(h) 중 어느 하나에 있어서, 각각의 2θ 값이 0.3°이내인 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 B;

k) 구현예 (a)~(h) 중 어느 하나에 있어서, 각각의 2θ 값이 0.2°이내인 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 B;

l) 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중 구현예 (a)~(k) 중 어느 하나의 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 B를 포함하는 약학 조성물;

m) 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 구현예 (a)~(k) 중 어느 하나에 따른 치료 유효량의 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 B 또는 이의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 보체 인자 D 매개된 장애의 치료 방법;

n) 구현예 (m)에 있어서, 대상체가 인간인 방법;

o) 구현예 (a)~(k) 중 어느 하나에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체에서 보체 인자 D 매개된 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 B;

p) 구현예 (o)에 있어서, 대상체가 인간인 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 B;

q) 이를 필요로 하는 대상체에서 보체 인자 D 매개된 장애의 치료용 약제의 제조에서, 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 구현예 (a)~(k) 중 어느 하나의 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 B 또는 이의 약학 조성물의 용도;

r) 구현예 (q)에 있어서, 대상체가 인간인 용도.

형태 B는 선택적 결정화를 사용하여 제조될 수 있다. 방법은 적합한 용매(들) 및 화합물(3)을 포함하는 용액을, 선택적으로 형태 B를 포함하는 하나 이상의 씨드의 존재 하에, 아래에서 보다 상세히 기재되는 바와 같은 형태 B의 결정화를 제공하는 조건으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 하나의 구현예에서 형태 B는 무정형 화합물(3)을 아세톤 및 2-프로판올/헵탄 중에 온도 사이클링함으로써 제조된다.

형태 M

형태 M은 도 18 또는 도 55에 나타내거나 이와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 단리된 화합물(3) 형태 M은 도 19에서의 DSC를 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 단리된 화합물(3) 형태 M은 시차 주사 열량측정 분석에서 대략 205℃에서 넓은 흡열 특징부를 갖는 것을 특징으로 한다. 하나의 구현예에서 형태 M은 긴 보관 수명 및 최소 분해를 가지며 고도로 안정하다.

본 발명에는 적어도 화합물(3) 형태 M의 하기 구현예가 포함된다:

a) 15.0±0.4°, 7.5±0.4°, 23.8±0.4°, 7.2±0.4°, 19.1±0.4°, 5.2±0.4°, 8.3±0.4°, 26.2±0.4°, 22.8±0.4°, 21.7±0.4°, 및 24.9±0.4°로부터 선택되는 적어도 3개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 M;

b) 구현예 (a)에 있어서, 15.0±0.4°, 7.5±0.4°, 23.8±0.4°, 7.2±0.4°, 19.1±0.4°, 5.2±0.4°, 8.3±0.4°, 26.2±0.4°, 22.8±0.4°, 21.7±0.4°, 및 24.9±0.4°로부터 선택되는 적어도 4개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 M;

c) 구현예 (a)에 있어서, 15.0±0.4°, 7.5±0.4°, 23.8±0.4°, 7.2±0.4°, 19.1±0.4°, 5.2±0.4°, 8.3±0.4°, 26.2±0.4°, 22.8±0.4°, 21.7±0.4°, 및 24.9±0.4°로부터 선택되는 적어도 4개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 M;

d) 구현예 (a)에 있어서, 15.0±0.4°, 7.5±0.4°, 23.8±0.4°, 7.2±0.4°, 19.1±0.4°, 5.2±0.4°, 8.3±0.4°, 26.2±0.4°, 22.8±0.4°, 21.7±0.4°, 및 24.9±0.4°로부터 선택되는 적어도 5개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 M;

e) 구현예 (a)에 있어서, 15.0±0.4°, 7.5±0.4°, 23.8±0.4°, 7.2±0.4°, 19.1±0.4°, 5.2±0.4°, 8.3±0.4°, 26.2±0.4°, 22.8±0.4°, 21.7±0.4°, 및 24.9±0.4°로부터 선택되는 적어도 6개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 M;

f) 구현예 (a)에 있어서, 15.0±0.4°, 7.5±0.4°, 23.8±0.4°, 7.2±0.4°, 19.1±0.4°, 5.2±0.4°, 8.3±0.4°, 26.2±0.4°, 22.8±0.4°, 21.7±0.4°, 및 24.9±0.4°로부터 선택되는 모든 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 M;

g) 구현예 (a)~(e) 중 어느 하나에 있어서, 적어도 15.0±0.4°의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 M;

h) 구현예 (a)~(e) 중 어느 하나에 있어서, 적어도 7.5±0.4°의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 M;

i) 구현예 (a)~(e) 중 어느 하나에 있어서, XRPD 패턴이 도 55의 특징적 2θ 값을 갖는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 M;

j) 구현예 (a)~(h) 중 어느 하나에 있어서, 각각의 2θ 값이 0.3°이내인 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 M;

k) 구현예 (a)~(h) 중 어느 하나에 있어서, 각각의 2θ 값이 0.2°이내인 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 M;

l) 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중 구현예 (a)~(k) 중 어느 하나의 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 M을 포함하는 약학 조성물;

m) 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 구현예 (a)~(k) 중 어느 하나에 따른 치료 유효량의 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 M 또는 이의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 보체 인자 D 매개된 장애의 치료 방법;

n) 구현예 (m)에 있어서, 대상체가 인간인 방법;

o) 구현예 (a)~(k) 중 어느 하나에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체에서 보체 인자 D 매개된 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 M;

p) 구현예 (o)에 있어서, 대상체가 인간인 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 M;

q) 이를 필요로 하는 대상체에서 보체 인자 D 매개된 장애의 치료용 약제의 제조에서, 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 구현예 (a)~(k) 중 어느 하나의 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 M 또는 이의 약학 조성물의 용도;

r) 구현예 (q)에 있어서, 대상체가 인간인 용도.

형태 M은 선택적 결정화를 사용하여 제조될 수 있다. 방법은 적합한 용매(들) 및 화합물(3)을 포함하는 용액을, 선택적으로 형태 M을 포함하는 하나 이상의 씨드의 존재 하에, 아래에서 보다 상세히 기재되는 바와 같은 형태 M의 결정화를 제공하는 조건으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 하나의 구현예에서 형태 M은 무정형 화합물(3)을 대략 2.5일 동안 아세톤 중에 온도 사이클링함으로써 제조된다.

형태 G

형태 G는 도 10 또는 도 53에 나타내거나 이와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 단리된 화합물(3) 형태 G는 도 16에서의 DSC를 특징으로 한다.

본 발명에는 적어도 화합물(3) 형태 G의 하기 구현예가 포함된다:

a) 15.0±0.4°, 8.0±0.4°, 16.3±0.4°, 14.8±0.4°, 7.3±0.4°, 16.1±0.4°, 4.1±0.4°, 13.1±0.4°, 10.2±0.4°, 및 5.1±0.4°로부터 선택되는 적어도 3개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 G;

b) 구현예 (a)에 있어서, 15.0±0.4°, 8.0±0.4°, 16.3±0.4°, 14.8±0.4°, 7.3±0.4°, 16.1±0.4°, 4.1±0.4°, 13.1±0.4°, 10.2±0.4°, 및 5.1±0.4°로부터 선택되는 적어도 4개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 G;

c) 구현예 (a)에 있어서, 15.0±0.4°, 8.0±0.4°, 16.3±0.4°, 14.8±0.4°, 7.3±0.4°, 16.1±0.4°, 4.1±0.4°, 13.1±0.4°, 10.2±0.4°, 및 5.1±0.4°로부터 선택되는 적어도 4개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 G;

d) 구현예 (a)에 있어서, 15.0±0.4°, 8.0±0.4°, 16.3±0.4°, 14.8±0.4°, 7.3±0.4°, 16.1±0.4°, 4.1±0.4°, 13.1±0.4°, 10.2±0.4°, 및 5.1±0.4°로부터 선택되는 적어도 5개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 G;

e) 구현예 (a)에 있어서, 15.0±0.4°, 8.0±0.4°, 16.3±0.4°, 14.8±0.4°, 7.3±0.4°, 16.1±0.4°, 4.1±0.4°, 13.1±0.4°, 10.2±0.4°, 및 5.1±0.4°로부터 선택되는 적어도 6개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 G;

f) 구현예 (a)에 있어서, 15.0±0.4°, 8.0±0.4°, 16.3±0.4°, 14.8±0.4°, 7.3±0.4°, 16.1±0.4°, 4.1±0.4°, 13.1±0.4°, 10.2±0.4°, 및 5.1±0.4°로부터 선택되는 모든 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 G;

g) 구현예 (a)~(e) 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 15.0±0.4°의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 G;

h) 구현예 (a)~(e) 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 8.0±0.4°의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 G;

i) 구현예 (a)~(e) 중 어느 한 항에 있어서, XRPD 패턴이 도 53의 특징적 2θ 값을 갖는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 G;

j) 구현예 (a)~(h) 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 2θ 값이 0.3°이내인 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 G;

k) 구현예 (a)~(h) 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 2θ 값이 0.2°이내인 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 G;

l) 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중 구현예 (a)~(k) 중 어느 하나의 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 G를 포함하는 약학 조성물;

m) 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 구현예 (a)~(k) 중 어느 하나에 따른 치료 유효량의 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 G 또는 이의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 보체 인자 D 매개된 장애의 치료 방법;

n) 구현예 (m)에 있어서, 대상체가 인간인 방법;

o) 구현예 (a)~(k) 중 어느 하나에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체에서 보체 인자 D 매개된 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 G;

p) 구현예 (o)에 있어서, 대상체가 인간인 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 G;

q) 이를 필요로 하는 대상체에서 보체 인자 D 매개된 장애의 치료용 약제의 제조에서, 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 구현예 (a)~(k) 중 어느 하나의 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 G 또는 이의 약학 조성물의 용도;

r) 구현예 (q)에 있어서, 대상체가 인간인 용도.

형태 J

형태 J는 도 13 또는 도 54에 나타내거나 이와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 단리된 화합물(3) 형태 J는 도 14에서의 DSC를 특징으로 한다.

본 발명에는 적어도 화합물(3) 형태 J의 하기 구현예가 포함된다:

a) 13.4±0.4°, 4.8±0.4°, 6.4±0.4°, 7.2±0.4°, 23.3±0.4°, 및 7.4±0.4°로부터 선택되는 적어도 3개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 J;

b) 구현예 (a)에 있어서, 13.4±0.4°, 4.8±0.4°, 6.4±0.4°, 7.2±0.4°, 23.3±0.4°, 및 7.4±0.4°로부터 선택되는 적어도 4개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 J;

c) 구현예 (a)에 있어서, 13.4±0.4°, 4.8±0.4°, 6.4±0.4°, 7.2±0.4°, 23.3±0.4°, 및 7.4±0.4°로부터 선택되는 적어도 4개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 J;

d) 구현예 (a)에 있어서, 13.4±0.4°, 4.8±0.4°, 6.4±0.4°, 7.2±0.4°, 23.3±0.4°, 및 7.4±0.4°로부터 선택되는 적어도 5개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 J;

e) 구현예 (a)에 있어서, 13.4±0.4°, 4.8±0.4°, 6.4±0.4°, 7.2±0.4°, 23.3±0.4°, 및 7.4±0.4°로부터 선택되는 적어도 6개의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 J;

f) 구현예 (a)에 있어서, 13.4±0.4°, 4.8±0.4°, 6.4±0.4°, 7.2±0.4°, 23.3±0.4°, 및 7.4±0.4°로부터 선택되는 모든 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 J;

g) 구현예 (a)~(e) 중 어느 하나에 있어서, 적어도 13.4±0.4°의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 J;

h) 구현예 (a)~(e) 중 어느 하나에 있어서, 적어도 4.8±0.4°의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 J;

i) 구현예 (a)~(e) 중 어느 하나에 있어서, XRPD 패턴이 도 54의 특징적 2θ 값을 갖는 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 J;

j) 구현예 (a)~(h) 중 어느 하나에 있어서, 각각의 2θ 값이 0.3°이내인 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 J;

k) 구현예 (a)~(h) 중 어느 하나에 있어서, 각각의 2θ 값이 0.2°이내인 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 J;

l) 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중 구현예 (a)~(k) 중 어느 하나의 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 J를 포함하는 약학 조성물;

m) 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 구현예 (a)~(k) 중 어느 하나에 따른 치료 유효량의 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 J 또는 이의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 보체 인자 D 매개된 장애의 치료 방법;

n) 구현예 (m)에 있어서, 대상체가 인간인 방법;

o) 구현예 (a)~(k) 중 어느 하나에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체에서 보체 인자 D 매개된 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 J;

p) 구현예 (o)에 있어서, 대상체가 인간인, 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 J;

q) 이를 필요로 하는 대상체에서 보체 인자 D 매개된 장애의 치료용 약제의 제조에서, 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 구현예 (a)~(k) 중 어느 하나의 화합물(3)의 단리된 결정성 형태 J 또는 이의 약학 조성물의 용도;

r) 구현예 (q)에 있어서, 대상체가 인간인 용도.

하나의 구현예에서 단리된 화합물(3) 형태체 형태 A, 형태 B, 또는 형태 M 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 보체 인자 D에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 예를 들어, 치료 유효량의 화합물(3)의 단리된 형태를 이를 필요로 하는 숙주에 투여하는 단계를 포함하는 발작성 야간 혈색뇨(PNH) 또는 C3 사구체병증(C3G)을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 형태는 형태 A, 형태 B, 또는 형태 M으로부터 선택된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 치료 유효량의 화합물(3)의 단리된 형태를 이를 필요로 하는 숙주에 투여하는 단계를 포함하는, 막증식성 사구체신염 II형(MPGNII), 비알코올성 지방간염(NASH), 지방 간, 간 염증, 경화증, 간 부전, 피부근염, 및 근위축 측삭 경화증으로부터 선택되는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 형태는 형태 A, 형태 B, 또는 형태 M으로부터 선택된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 치료 유효량의 화합물(3)의 단리된 형태를 이를 필요로 하는 숙주에 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 경화증, 관절염, 호흡기 질환, 심혈관 질환, COPD, 류마티스성 관절염, 비정형 용혈 요독 증후군, 및 정형 용혈 요독 증후군으로부터 선택되는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 형태는 형태 A, 형태 B, 또는 형태 M으로부터 선택된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 치료 유효량의 화합물(3)의 단리된 형태를 이를 필요로 하는 숙주에 투여하는 단계를 포함하는, 막 사구체신염, 연령-관련 황반 변성(AMD), 망막 변성, 및 I형 당뇨병 또는 이의 합병증으로부터 선택되는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 형태는 형태 A, 형태 B, 또는 형태 M으로부터 선택된다.

하나의 구현예에서 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물(3) 형태 A 및 C5 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 보체 인자 D 매개된 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 치료 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서 화합물(3) 형태 A 및 C5 억제제는 중복되는 치료 효과를 갖는다. 하나의 구현예에서 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물(3) 형태 A 및 에쿨리주맙을 투여하는 단계를 포함하는, 보체 인자 D 매개된 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 치료 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 화합물(3) 형태 A 및 에쿨리주맙은 중복되는 치료 효과를 갖는다. 하나의 구현예에서 이를 필요로 하는 환자에게 화합물(3) 형태 A 및 라불리주맙을 투여하는 단계를 포함하는, 보체 인자 D 매개된 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 치료 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서 화합물(3) 형태 A 및 라불리주맙은 중복되는 치료 효과를 갖는다. 예를 들어, 치료 효과는 조합 또는 상승적 억제일 수 있다.

하나의 구현예에서, 화합물(3) 형태 A 및 C5 억제제에 대한 AUC는 중복된다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 에쿨리주맙이다. 하나의 구현예에서, C5 억제제는 라불리주맙이다. 하나의 구현예에서 C5 억제제는 소분자이다. 또 다른 구현예에 있어서 C5 억제제는 C5를 표적화하는 폴리클로날 항체이다. 또 다른 구현예에서 C5 억제제는 압타머이다.

하나의 구현예에서 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물(3) 형태 B 및 C5 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 보체 인자 D 매개된 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 치료 방법이 포함된다. 하나의 구현예에서 화합물(3) 형태 B 및 C5 억제제는 중복되는 치료 효과를 갖는다. 하나의 구현예에서 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물(3) 형태 B 및 에쿨리주맙을 투여하는 단계를 포함하는 보체 인자 D 매개된 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 치료 방법이 포함된다. 하나의 구현예에서, 화합물(3) 형태 B 및 에쿨리주맙은 중복되는 치료 효과를 갖는다. 하나의 구현예에서 이를 필요로 하는 환자에게 화합물(3) 형태 B 및 라불리주맙을 투여하는 단계를 포함하는 보체 인자 D 매개된 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 치료 방법이 포함된다. 하나의 구현예에서 화합물(3) 형태 B 및 라불리주맙은 중복되는 치료 효과를 갖는다. 예를 들어, 치료 효과는 조합 또는 상승적 억제일 수 있다.

하나의 구현예에서, 화합물(3) 형태 B 및 C5 억제제에 대한 AUC는 중복된다.

하나의 구현예에서 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물(3) 형태 M 및 C5 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 보체 인자 D 매개된 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 치료 방법이 포함된다. 하나의 구현예에서 화합물(3) 형태 M 및 C5 억제제는 중복되는 치료 효과를 갖는다. 하나의 구현예에서 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물(3) 형태 M 및 에쿨리주맙을 투여하는 단계를 포함하는 보체 인자 D 매개된 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 치료 방법이 포함된다. 하나의 구현예에서, 화합물(3) 형태 M 및 에쿨리주맙은 중복되는 치료 효과를 갖는다. 하나의 구현예에서 이를 필요로 하는 환자에게 화합물(3) 형태 M 및 라불리주맙을 투여하는 단계를 포함하는 보체 인자 D 매개된 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 치료 방법이 포함된다. 하나의 구현예에서 화합물(3) 형태 M 및 라불리주맙은 중복되는 치료 효과를 갖는다. 예를 들어, 치료 효과는 조합 또는 상승적 억제일 수 있다.

하나의 구현예에서, 화합물(3) 형태 M 및 C5 억제제에 대한 AUC는 중복된다.

화학적 설명 및 용어

화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

용어 "하나(a 및 an)"는 양의 제한을 표시하는 것이 아니라, 적어도 하나의 언급되는 품목의 존재를 표시한다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 값의 범위 인용은 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 단순히 범위 내에 속하는 각각의 별도 값을 개별적으로 언급하는 약식 방법으로서 작용하려는 것이며, 각각의 별도 값은 본원에서 개별적으로 인용되는 경우와 마찬가지로 명세서 내에 포함된다. 모든 범위의 종결점은 범위 내에 포함되며 독립적으로 조합 가능하다.

본원에서 기재되는 모든 방법은 본원에서 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 맥락에 의해 명확히 금기되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 임의의 모든 예, 또는 예시적 언어(예컨대, "와 같은")의 사용은 단순히 예시를 위한 것이며 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범위에 대한 제한을 부여하지 않는다.

"중수소화" 및 "중수소화된"은 중수소가 천연 존재비를 초과하여 존재하며 이에 따라 "농축되도록" 수소가 중수소에 의해 대체됨을 의미한다. 50% 농축은 특정된 위치에서 수소가 아니라 중수소 함량이 50%임을 의미한다. 명확성을 위해, 본원에서 사용되는 용어 "농축된"은 천연 존재비를 초과하여 농축된 백분율을 의미하지 않음이 확인된다. 다른 구현예에서, 특정된 중수소화된 위치 또는 위치들에 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 중수소 농축이 존재할 것이다. 다른 구현예에서 나타낸 특정된 중수소화된 위치 또는 위치들에 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 중수소 농축이 존재할 것이다. 반대 표시의 부재 하에, 본원에서 기재되는 화합물의 특정된 위치에서 중수소의 농축은 적어도 90%이다.

"투여형"은 활성 제제의 투여 단위를 의미한다. 투여형의 비제한적 예에는 정제, 캡슐, 겔 캡, 주사, 현탁액, 액체, 정맥내 플루이드, 에멀젼, 크림, 연고, 좌약, 흡입 가능한 형태, 경피 형태 등이 포함된다.

"약학 조성물"은 본원에서 개시되는 화합물 또는 활성 화합물 중 하나의 염과 같은 적어도 하나의 활성 제제, 및 담체와 같은 적어도 하나의 다른 성분을 포함하는 조성물이다. 약학 조성물은 선택적으로 하나를 초과하는 활성 제제를 포함한다. "약학 조합" 또는 "조합 치료법"은 적어도 2개 활성 제제의 투여를 나타내며, 하나의 구현예에서, 단일 투여형으로 조합되거나 선택적으로 활성 제제가 장애를 치료하기 위해 함께 사용될 것이라는 지침과 함께 별도 투여형으로 함께 제공될 수 있는 3개 또는 4개 이상의 활성 제제의 투여를 나타낸다.

용어 "담체"는 형태체 형태와 함께 제공되는 희석제, 부형제, 또는 비히클을 의미한다.

"약학적으로 허용 가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 충분히 무독성이며, 생물학적으로든 다르게든 바람직하지 못하지 않은 약학 조성물/조합의 제조에서 유용한 부형제를 의미한다. 본 출원에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 부형제"에는 하나 및 하나를 초과하는 이러한 부형제가 모두 포함된다.

"환자" 또는 "숙주"는 의학적 치료를 필요로 하는 인간 또는 비제한적으로 유인원, 조류, 고양이, 개, 소, 말 또는 돼지를 포함하는 비-인간 동물이다. 의학적 치료에는 질환 또는 장애와 같은 기존 병태의 치료, 또는 예방적 또는 진단적 치료가 포함될 수 있다. 특정 구현예에서, 환자 또는 숙주는 인간 환자이다. 대안적 구현예에서, 숙주와 같은 환자는 본원에서 기재되는 장애 또는 질환을 방지하기 위해 치료된다.

본원에서 사용되는 용어 "단리된"은 실질적으로 순수한 형태의 물질을 나타낸다. 단리된 화합물은 화합물의 특성에 물질적으로 영향을 미치는 또 다른 성분을 갖지 않는다. 특정 구현예에서, 단리된 형태는 적어도 60, 70, 80, 90, 95, 98 또는 99% 순수하다.

약학 제조물

본원에서 기재되는 단리된 형태체 형태는 요망되는 치료 결과를 달성하는 임의의 적합한 접근을 사용하여 본원에서 기재되는 임의의 장애를 치료하기 위해 숙주에 유효량으로 투여될 수 있다. 투여되는 단리된 형태체 형태의 양 및 시점은, 당연히, 치료받는 숙주, 감독 의학 전문가의 지시, 노출의 시간 경과, 투여 방식, 특정 활성 화합물의 약동학적 특성, 및 처방의의 판단에 의존할 것이다. 따라서, 숙주 대 숙주 변동성으로 인해, 아래 주어지는 투여량은 가이드라인이며 의사가 숙주에 대해 적절한 것으로 간주하는 치료를 달성하기 위해 의사는 화합물의 용량을 적정할 수 있다. 요망되는 치료 정도를 고려함에 있어서, 의사는 숙주의 연령 및 체중, 기존 질환의 존재뿐만 아니라 다른 질환의 존재와 같은 다양한 요인을 균형잡을 수 있다.

본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태, 또는 또 다른 활성 제제와의 조합으로 또는 교대로, 또는 이에 선행되거나, 이와 동시적이거나, 이에 후행되는 본원에서 기재되는 형태체 형태가 (a) 염증성, 자가면역을 포함하는 면역, 장애 또는 보체 인자 D 관련된 장애를 포함하는, 보체 경로에 의해 매개되는 장애의 진행을 억제하거나; (b) 염증성, 자가면역을 포함하는 면역, 장애 또는 보체 인자 D 관련된 장애의 퇴행을 유도하거나; (c) 염증성, 자가면역을 포함하는 면역, 장애 또는 보체 인자 D 관련된 장애의 근치를 유도하거나; 염증성, 자가면역을 포함하는 면역, 장애 또는 보체 인자 D 관련된 장애의 발생을 억제하거나 방지하기 충분한 양으로 사용될 수 있다. 따라서, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물은 임상적 이익을 제공하기 위해 환자에게 투여되는 경우 충분한 양의 활성 제제를 제공할 것이다.

약학 조성물은 임의의 약학적으로 유용한 형태, 예컨대, 알약, 캡슐, 정제, 경피 패치, 피하 패치, 건조 분말, 흡입 제형물로, 의학 장치에서, 좌약, 협측, 또는 설하 제형물로 제형화될 수 있다. 정제 및 캡슐과 같은 일부 투여형은 활성 성분의 적절한 양, 예컨대, 요망되는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.

본원에서 기재되는 형태체 형태의 치료 유효 투여량은 환자의 상태, 체격 및 연령뿐만 아니라 전달 경로에 따라 헬스케어 종사자에 의해 결정될 것이다. 특정 구현예에서 약학 조성물은 단위 투여형 중 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 활성 화합물 및 선택적으로 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 추가적인 활성 제제를 함유하는 투여형 중에 있다. 예는 적어도 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1250, 1300, 1400, 1500, 또는 1600 mg의 활성 화합물을 갖는 투여형이다. 하나의 구현예에서, 투여형은 적어도 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 1000mg, 1200 mg, 또는 1600 mg의 활성 화합물을 갖는다. 투여형은, 예를 들어, 1일 1회(q.d.), 1일 2회(b.i.d.), 1일 3회(t.i.d.), 1일 4회(q.i.d.), 2일 1회(Q2d), 3일 1회(Q3d), 필요에 따라, 또는 본원에서 기재되는 장애의 치료를 제공하는 임의의 투여량 일정으로 투여될 수 있다.

본원에서 개시되거나 본원에서 기재된 바와 같이 사용되는 단리된 형태체 형태는 통상적인 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 투여량 단위 제형물 중, 경구, 국소, 비경구, 흡입 또는 분무, 설하, 눈 임플란트를 포함하는 임플란트, 경피, 협측 투여, 직장, 근육내, 흡입, 동맥내, 두개내, 피부하, 복강내, 피하, 비강내, 설하, 또는 직장 또는 다른 수단에 의해 투여될 수 있다.

본원에서 개시되는 방법에 따라, 투여를 위한 경구 투여형은 형태체 형태가 고체로 안정한 임의의 요망되는 형태일 수 있다. 특정 구현예에서, 단리된 형태체 형태는 고체 마이크로입자 또는 나노입자 중에 전달된다. 흡입을 통해 투여되는 경우, 단리된 형태체 형태는 임의의 요망되는 입자 크기, 그리고 예를 들어, 약 0.01, 0.1 또는 0.5 내지 약 5, 10, 20마이크론 이상, 선택적으로 약 1 내지 약 2마이크론을 갖는 복수의 고체 입자 또는 액적 형태일 수 있다. 본 발명에서 개시되는 단리된 형태체 형태는, 예를 들어 경구 경로에 의해 투여되는 경우, 우수한 약동학 및 약력학 특성을 갖는다.

약학 제형물은 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체 중 본원에서 기재되는 단리된 형태체 형태를 포함할 수 있다.

입자는 상 역전 방법을 사용하여 본원에서 기재되는 형태체 형태로부터 형성될 수 있다. 상기 방법에서, 형태체 형태는 적합한 용매 중에 용해되며, 용액은 화합물에 대한 강력한 비-용매 내로 부어져서 선호되는 조건 하에 마이크로입자 또는 나노입자를 자발적으로 생성한다. 방법은, 예를 들어, 전형적으로 좁은 입자 크기 분포를 보유하는, 나노입자부터 마이크로입자까지를 포함하는, 광범위한 범위의 크기로 나노입자를 생성하기 위해 사용될 수 있다.

대안적 구현예에서, 형태체 형태는 비제한적으로 핸드-밀링, 로터-밀링, 볼-밀링, 및 제트-밀링을 포함하는 밀링 공정을 거쳐 마이크로입자 및 나노입자를 수득한다.

하나의 구현예에서, 입자는 약 0.1 nm 내지 약 10000 nm, 약 1 nm 내지 약 1000 nm, 약 10 nm 내지 1000 nm, 약 1 내지 100 nm, 약 1 내지 10 nm, 약 1 내지 50 nm, 약 100 nm 내지 800 nm, 약 400 nm 내지 600 nm, 또는 약 500 nm이다. 하나의 구현예에서, 마이크로입자는 약 0.1 nm, 0.5 nm, 1.0 nm, 5.0 nm, 10 nm, 25 nm, 50 nm, 75 nm, 100 nm, 150 nm, 200 nm, 250 nm, 300 nm, 400 nm, 450 nm, 500 nm, 550 nm, 600 nm, 650 nm, 700 nm, 750 nm, 800 nm, 850 nm, 900 nm, 950 nm, 1000 nm, 1250 nm, 1500 nm, 1750 nm, 또는 2000 nm 이하이다.

담체에는 부형제 및 희석제가 포함되며 이를 치료받는 환자에 대한 투여에 적합하게 만들기 위해 충분히 고순도이고 충분히 저독성이어야 한다. 담체는 불활성일 수 있거나 그 자체의 약학적 이점을 보유할 수 있다. 화합물과 함께 채택되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량 당 투여를 위한 물질의 실질적 양을 제공하기 충분하다.

담체 클래스에는 비제한적으로 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 풍미제, 활택제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 타정제, 및 수화제가 포함된다. 일부 담체는 하나를 초과하는 클래스에 기재될 수 있으며, 예를 들어 식물성 오일은 일부 제형물에서 윤활제로 그리고 다른 제형물에서 희석제로 사용될 수 있다. 예시적인 약학적으로 허용 가능한 담체에는 당, 전분, 셀룰로스, 분말화된 트래거캔스, 맥아, 젤라틴; 활석, 및 식물성 오일이 포함된다. 선택적 활성 제제가 약학 조성물 중에 포함될 수 있고, 이는 본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는다.

의도되는 투여 방식에 따라, 약학 조성물은 단리된 형태체 형태가, 예를 들어, 정제, 좌약, 알약, 캡슐, 분말 등 중에서 안정한 고체 형태 또는 반고체 투여형, 바람직하게는 정확한 투여량의 단회 투여에 적합한 단위 투여형 형태일 수 있다. 조성물에는 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합으로 유효량의 선택된 약물이 포함될 것이며, 또한, 다른 약학 제제, 아주반트, 희석제, 완충제 등이 포함될 수 있다.

따라서, 본 개시의 조성물은 경구(협측 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 투여에 적합한 것들 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태를 포함하는 약학 제형물로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 병의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투여량 요법을 사용하는 경구이다. 고체 조성물에 있어서, 통상적인 무독성 고체 담체에는, 예를 들어, 약학 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 마그네슘 카보네이트 등이 포함된다.

또 다른 구현예에서는 다중양이온(키토산 및 그 사차 암모늄 유도체, 폴리-L-아르기닌, 아민화 젤라틴); 다중음이온(N-카복시메틸 키토산, 폴리-아크릴산); 및 티올화 중합체(카복시메틸 셀룰로스-시스테인, 폴리카보필-시스테인, 키토산-티오부틸아미딘, 키토산-티오글리콜산, 키토산-글루타치온 콘주게이트)같은 중합체를 포함하는 투과 증강제 부형제가 사용된다.

경구 투여에 있어서, 조성물은 일반적으로 정제, 환약, 캡슐, 분말 등의 형태일 것이다. 정제 및 캡슐은 바람직한 경구 투여 형태이다. 경구 사용을 위한 정제 및 캡슐에는 락토스 및 옥수수 전분과 같은 하나 이상의 일반적으로 사용되는 담체가 포함될 수 있다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 전형적으로, 본 개시의 조성물은 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 2칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 만니톨, 소르비톨 등과 같은 경구, 무독성, 약학적으로 허용 가능한, 불활성 담체와 조합될 수 있다. 또한, 요망되거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 및 착색제가 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래거캔스, 또는 나트륨 알기네이트와 같은 천연 및 합성 검, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이들 투여형에서 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 등이 포함된다. 붕해제에는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다.

활성 화합물 또는 이의 염에 부가하여, 약학 제형물은 pH-조정 첨가제와 같은 다른 첨가제를 함유할 수 있다. 특히, 유용한 pH-조정제에는 염화수소산과 같은 산, 나트륨 락테이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 포스페이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 보레이트, 또는 나트륨 글루코네이트와 같은 염기 또는 완충제가 포함된다. 또한, 제형물은 항미생물 보존제를 함유할 수 있다. 유용한 항미생물 보존제에는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 및 벤질 알코올이 포함된다. 항미생물 보존제는 제형물이 다회-용량 사용을 위해 고안된 바이알에 배치되는 경우 전형적으로 채택된다. 본원에서 기재되는 약학 제형물은 당분야에 널리 알려진 기법을 사용하여 동결건조될 수 있다.

당분야에 알려진 바와 같은 분해 가능한 중합체의 사용을 통한 것을 포함하는, 본원에서 기재되는 화합물의 제어된 방출을 제공하는 약학 제형물이 또한 제공된다.

하나의 구현예에서 아래의 조합 섹션에 기재되는 추가적인 치료제가 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, 후술되는 염으로 투여된다.

직장 투여에 적합한 제형물은 전형적으로 단위 용량 좌약으로 제시된다. 이들은 개시된 활성 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들어 코코아 버터와 혼합한 후 생성 혼합물을 형상화함으로써 제조될 수 있다.

피부로의 국소 적용에 적합한 제형물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일 형태를 취하며, 이는 단리된 형태체 형태의 안정성을 유지한다. 사용될 수 있는 담체에는 바셀린 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 경피 증강제, 및 이의 둘 이상의 조합이 포함된다.

경피 투여에 적합한 제형물은 연장된 시기 동안 수신체의 표피와 친밀하게 접촉하며 유지되도록 적응되는 별도 패치로 제시될 수 있다. 하나의 구현예에서, 마이크로바늘 패치 또는 장치는 생물학적 조직, 특히 피부에 걸쳐 또는 내로 약물의 전달을 위해 제공된다. 마이크로바늘 패치 또는 장치는 피부 또는 다른 조직 배리어에 걸쳐 또는 내로 임상적으로 관련된 속도로 약물 전달을 허용하며, 조직에 대한 손상, 통증, 또는 자극을 최소로 갖거나 갖지 않는다.

폐로의 투여에 적합한 제형물은 단회/다회 용량 건조 분말 흡입기(DPI)에 의해 유도된 다양한 범위의 수동 호흡 및 능동 호흡에 의해 전달될 수 있다. 호흡기 전달을 위해 가장 일반적으로 사용되는 장치에는 분무기, 계량-용량 흡입기, 및 건조 분말 흡입기가 포함된다. 제트 분무기, 초음파 분무기, 및 진동 메쉬 분무기를 포함하는 몇몇 유형의 분무기가 이용 가능하다. 적합한 폐 전달 장치의 선택은 약물 및 그 제형물의 성질, 작용 부위, 및 폐의 병태생리와 같은 파라미터에 의존한다.

증가된 순도로 화합물을 제조하기 위해 분무 건조 분산 (SDD)에서 형태체 형태의 용도

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 이를 필요로하는 환자에게 투여되는 분무 건조된 분산물(SDD)을 생성하기 위해 사용된다. 먼저 비정질 형태 화합물 3을 바람직한 형태체 형태로 전환한 다음 이를 재분리하고 SDD 고순도 API를 제조함으로써 달성할 수 있다. 이 방법에서, 형태체 형태는 아세톤, 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매 (예를 들어 메탄올에 90:10, 80:20 또는 50:50 DCM) 또는 다른 적합한 유기 용매 또는 이들의 혼합물에 용해된다. 용액은 압축된 기체의 흐름에 의해 유도되는 마이크론화 노즐을 통해 펌핑되며, 생성 에어로졸은 공기의 가열된 사이클론 중에 현탁되어 용매가 마이크로 액적으로부터 증발하여 입자를 형성할 수 있도록 한다. 마이크로입자 및 나노입자가 상기 방법을 사용하여 수득될 수 있다.

하나의 구현예에서 본원에서 기재되는 형태체 형태는 분무 건조된 분산물(SDD)로 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서 본 발명은 본원에서 정의되는 본 발명의 형태체 형태 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 분무 건조된 분산물(SDD)을 제공한다. 또 다른 구현예에서 SDD는 본 발명의 형태체 형태 및 추가적인 치료제를 포함한다. 추가 구현예에서 SDD는 본 발명의 형태체 형태, 추가적인 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 또 다른 구현예에서 임의의 기재된 분무 건조된 분산물은 코팅되어 코팅된 정제를 형성할 수 있다. 대안적 구현예에서 분무 건조된 분산물은 정제로 제형화되지만 코팅되지 않는다.

선택된 장애의 치료를 위한 활성 화합물의 용도

하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물은 염증성 또는 면역 병태, 보체 인자 D-관련 장애 또는 대안적 보체 경로-관련 장애를 포함하는 보체 캐스케이드(기능이상 캐스케이드)에 의해 매개되는 장애, 정상 보체 활성에 연루되거나 반응하는 세포의 능력에 부정적으로 영향을 미치는 세포의 장애 또는 비정상성, 또는 수술 또는 다른 의학적 시술 또는 약학 또는 바이오약학 약물 투여, 혈액 수혈, 또는 다른 동종이형 조직 또는 플루이드 투여와 같은 의학적 치료에 대한 요망되지 않는 보체-매개 반응인 의학적 장애를 치료하기 위해 사용된다.

하나의 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 C3 사구체신염(C3G)의 치료 방법이 제공된다.

하나의 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 발작성 야간 혈색뇨(PNH)의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 습식 또는 건식 연령-관련 황반 변성(AMD)의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 류마티스성 관절염의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 다발성 경화증 또는 근위축 측삭 경화증의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 막증식성 사구체신염 II형(MPGN II)의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물로 본원에 기재된 형태체 형태의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 숙주에서 지방간, 간 염증, 간경변 또는 간 마비의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물에서 유효량의 본원에 기재된 형태체 형태의 투여를 포함하는 숙주에서 피부 근염의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물에 본원에 기재된 형태의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 숙주에서 관절염 또는 COPD를 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 호흡기 질환 또는 심혈관 질환의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 비정형 또는 정형 용혈 요독 증후군의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 막 증식성 사구체신염 또는 연령-관련 황반 변성(AMD)의 치료 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 숙주에서의 I형 당뇨병 또는 이의 합병증의 치료 방법이 제공된다.

본원에서 개시되는, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 형태체 형태는 또한 제2 약학 제제의 부작용을 완화하거나 감소시키는 데 사용하기 위한 제2 약학 제제와 조합으로(동일하거나 상이한 투여형으로) 또는 교대로 투여하기 위해 유용하다.

국소 또는 국소적 전달로부터 이익을 얻을 수 있는 눈, 폐, 위장관, 또는 다른 장애를 치료하기 위해, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 조성물 중, 유효량의 형태체 형태의 투여가 포함되는 또 다른 구현예가 제공된다.

본 발명의 다른 구현예에서, 본원에서 제공되는 형태체 형태는 보체 인자 D에 의해, 또는 보체 경로의 과도한 또는 유해한 양의 보체-C3 증폭 루프에 의해 매개되는 숙주에서의 장애를 치료하거나 방지하기 위해 사용될 수 있다. 예로서, 본 발명에는 항체-항원 상호작용, 면역 또는 자가면역 장애의 성분에 의해 또는 허혈성 부상에 의해 유도되는 보체 연관 장애를 치료하거나 방지하는 방법이 포함된다. 본 발명은 또한 인자 D에 의해 매개되거나 영향받은 경우, 염증 또는 자가면역 반응을 포함하는 면역 반응을 감소시키는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 장애는 지방 간 및 비알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 경화증 및 간 부전과 같은 지방 간으로부터 파생되는 병태로부터 선택된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 숙주에서 지방 간 질환을 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 수술 또는 다른 의학적 시술 전에 또는 동안 면역 반응을 조절하기 위해 사용된다. 하나의 비제한적 예는 동종이형 조직 이식의 결과 일반적인 합병증이고, 수혈의 결과로도 일어날 수 있는 급성 또는 만성 이식편 대 숙주병과 연관된 사용이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 피부근염을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 근위축 측삭 경화증을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 복부 대동맥류, 혈액투석 합병증, 용혈 빈혈, 또는 혈액투석을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 C3 사구체병증을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 장애는 고밀도 침착병(DDD) 및 C3 사구체신염(C3GN)으로부터 선택된다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 IC-MPGN을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 발작성 야간 혈색뇨(PNH)를 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 류마티스성 관절염을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 다발성 경화증을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 중증 근무력증을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 비정형 용혈 요독 증후군(aHUS)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 시신경 척수염(NMO)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 후술되는 장애를 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다: 유리체염, 사르코이드증, 매독, 결핵, 또는 라임병; 망막 혈관염, 이글병, 결핵, 매독, 또는 톡소플라스마증; 시신경망막염, 바이러스성 망막염, 또는 급성 망막 괴사; 바리셀라 조스터 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 편평 태선, 또는 뎅기-연관 질환(예컨대, 출혈성 뎅기열); 가면 증후군, 접촉성 피부염, 외상 유도 염증, UVB 유도 염증, 습진, 고리 육아종, 또는 여드름.

또 다른 구현예에서, 장애는 습식(삼출성) AMD, 건식(비-삼출성) AMD, 맥락망막 변성, 맥락막 신혈관형성(CNV), 맥락막염, RPE 기능 손실, 시력 손실(시각 명료도 또는 시야의 손실 포함), AMD로부터의 시력 손실, 광 노출에 반응하는 망막 손상, 망막 변성, 망막 박리, 망막 기능이상, 망막 신혈관형성(RNV), 미숙 망막병증, 병리적 근시, 또는 RPE 변성; 인공수정체 물집 각막병증, 증상성 황반 변성 관련된 장애, 시신경 변성, 광수용체 변성, 원뿔 변성, 광수용체 세포의 손실, 주변 포도막염, 공막염, 증식성 유리체망막병증, 또는 눈 결정체의 형성; 만성 두드러기, 처크-스트라우스 증후군, 저온 응집병(CAD), 피질기저 변성(CBD), 한랭글로불린혈증, 섬모체염, 바닥복합층의 손상, 디고스병, 당뇨병성 혈관병증, 상승된 간 효소, 내독소혈증, 표피 수포증, 또는 후천성 표피 수포증; 본태성 혼합 한랭글로불린혈증, 과도한 혈액 요소 질소-BUN, 국소 분절 사구체경화증, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커병, 거세포 동맥염, 통풍, 할러보르덴-슈파츠병, 하시모토 갑상샘염, 헨노흐-쇤라인 자색반 신장염, 또는 비정상 소변 침전물; 간염, A형 간염, B형 간염, C형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 보다 일반적으로, 예를 들어 플라비바이러스과, 레트로바이러스과, 코로나바이러스과, 폭스바이러스과, 아데노바이러스과, 헤르페스바이러스과, 칼리시바이러스과, 레오바이러스과, 피코나바이러스과, 토가바이러스과, 오르소믹소바이러스과, 랩도바이러스과, 또는 헤파드나바이러스과로부터 선택되는 바이러스 감염; 나이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis), 시가 독소 대장균-관련 용혈 요독 증후군(STEC-HUS), 용혈 요독 증후군(HUS); 스트렙토코커스, 또는 스트렙토코커스 후 사구체신염으로부터 선택된다.

추가 구현예에서, 장애는 녹내장, 당뇨병성 망막병증, 수포성 피부 질환(물집유사 천포창, 천포창, 및 수포성 표피박리증 포함), 눈 흉터유사 천포창, 포도막염, 성인 황반 변성, 당뇨병성 망막병 색소 망막염, 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 베체트 포도막염, 다초점 맥락막염, 보그트-코양기-하라다 증후군, 중간 포도막염, 산탄(birdshot) 망막-맥락막염, 교감 눈염증, 눈 흉터유사 천포창, 눈 천포창, 비동맥염 허혈 시신경병증, 수술 후 염증, 및 망막 정맥 폐색, 또는 중심 망막 정맥 폐색(CVRO)으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 보체 매개 질환에는 안과학적 질환(초기 또는 신혈관 연령-관련 황반 변성 및 지리적 위축), 자가면역 질환(관절염, 류마티스성 관절염 포함), 호흡기 질환, 심혈관 질환이 포함된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 비만 및 다른 대사 장애를 포함하는 지방산 대사와 연관된 질환 및 장애의 치료에서 사용하기 위해 적합하다.

본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물에 의해 치료되거나 방지될 수 있는 장애에는 또한 비제한적으로 선천성 혈관부종, 모세관 누출 증후군, 용혈 요독 증후군(HUS), 신경학적 장애, 길랭 바레 증후군, 중추 신경계의 질환 및 다른 신경변성 병태, 사구체신염(막 증식성 사구체신염 포함), SLE 신장염, 증식성 신장염, 간 섬유증, 조직 재생 및 신경 재생, 또는 바라쿠어-시몬스 증후군; 패혈증의 염증성 효과, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 부적절한 또는 요망되지 않는 보체 활성화 장애, IL-2 치료법 동안의 인터류킨-2 유도 독성, 염증성 장애, 자가면역 질환의 염증, 전신 홍반 루푸스(SLE), 루푸스 신장염, 관절염, 면역 복합체 장애 및 자가면역 질환, 전신 루푸스, 또는 홍반 루푸스; 허혈/재관류 부상(I/R 부상), 심근경색, 심근염, 허혈 재관류-후 병태, 풍선 혈관성형술, 죽상경화, 심폐 바이패스 또는 신장 바이패스에서의 펌프-후 증후군, 신장 허혈, 대동맥 재구성 후 장간막 동맥 재관류, 항인지질 증후군, 자가면역 심장 질환, 허혈-재관류 부상, 비만, 또는 당뇨병; 알츠하이머 치매, 뇌졸중, 정신분열병, 외상성 뇌 부상, 외상, 파킨슨병, 간질, 이식 거부, 유산 방지, 생체물질 반응(예컨대 혈액투석, 내삽입편(inplants)에서), 초급성 동종이식편 거부, 이종이식편 거부, 이식, 건선, 화상 부상, 화상 또는 동상을 포함하는 열 부상, 또는 충돌 부상; 천식, 알러지, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 낭성 섬유증, 성인 호흡 장애 증후군, 호흡곤란, 객혈, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 폐기종, 폐 색전증 및 경색, 폐렴, 섬유형성 분진 질환, 불활성 분진 및 미네랄(예컨대, 실리콘, 석탄 분진, 베릴륨, 및 석면), 폐 섬유증, 유기 분진 질환, 화학적 부상(자극성 기체 및 화학물질, 예컨대, 염소, 포스겐, 이산화황, 황화수소, 이산화질소, 암모니아, 및 염화수소산에 기인함), 연기 부상, 열 부상(예컨대, 화상, 동상), 기관지수축, 과민성 폐렴, 기생충 질환, 굿파스처 증후군(항-사구체 기저막 신장염), 폐 혈관염, 포시-면역 혈관염, 또는 면역 복합체-연관 염증이 포함된다.

추가적인 대안적 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 자가면역 장애의 치료에서 사용된다.

보체 경로는 항체 및 식균 세포가 신체로부터 미생물 및 손상된 세포를 제거하는 능력을 증강시킨다. 이는 선천성 면역계의 일부이며 건강한 개인에서 필수 공정이다. 보체 경로의 억제는 신체의 면역계 반응을 감소시킬 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 본원에서 기재되는 유효 용량의 형태체 형태 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여함으로써 자가면역 장애를 치료하는 것이다.

하나의 구현예에서 자가면역 장애는 보체계의 활성에 의해 유도된다. 하나의 구현예에서 자가면역 장애는 대안적 보체 경로의 활성에 의해 유도된다. 하나의 구현예에서 자가면역 장애는 전통적 보체 경로의 활성에 의해 유도된다. 또 다른 구현예에서 자가면역 장애는 T-림프구의 과증식 또는 사이토카인의 과생산과 같은, 보체계와 직접 관련되지 않는 작용 기전에 의해 유도된다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 루푸스의 치료에서 사용된다. 루푸스의 비제한적 예에는 홍반 루푸스, 피부 루푸스, 원반모양 홍반 루푸스, 동창 홍반 루푸스, 또는 홍반 루푸스-편평 태선 중복 증후군이 포함된다.

홍반 루푸스는 전신 및 피부 장애가 모두 포함되는 질환의 일반적 분류이다. 질환의 전신 형태는 피부뿐만 아니라 전신 발현을 가질 수 있다. 그러나, 또한 전신 관여 없이 피부만인 형태의 질환이 존재한다. 예를 들어, SLE는 주로 여성에서 일어나며 관절 증상, 나비모양 홍반, 재발성 가슴막염, 심장막염, 전반 샘병증, 비장비대뿐만 아니라 CNS 관여 및 진행성 신부전을 특징으로 하는 병인이 알려지지 않은 염증성 장애이다. 대부분의 환자(98% 초과)의 혈청은 항-DNA 항체를 포함하는 항-핵 항체를 함유한다. 높은 역가의 항-DNA 항체는 본질적으로 SLE에 대해 특이적이다. 상기 질환에 대한 통상적 치료는 코르티코스테로이드 또는 면역억제제의 투여였다.

3가지 형태의 피부 루푸스: 만성 피부 루푸스(원반모양 홍반 루푸스 또는 DLE로도 알려져 있음), 아급성 피부 루푸스, 및 급성 피부 루푸스가 존재한다. DLE는 주로 피부에 영향을 미치는 보기 사나운 만성 장애로, 홍반, 포상 전색, 비늘, 모세혈관확장 및 위축을 나타내는 또렷한 경계의 반점 및 플라크를 갖는다. 이 병태는 종종 일광 노출에 의해 촉발되며, 초기 병소는 지름이 5 내지 10 mm이고 포상 전색을 나타내는 홍반성, 원형 비늘형 구진이다. DLE 병소는 가장 일반적으로 볼, 코, 두피, 및 귀 상에 나타나지만, 몸통 상부, 사지의 신전 표면에 걸쳐, 그리고 입의 점막 상에서 전반화될 수도 있다. 치료하지 않고 방치하면, 중심 병소가 위축되어 흉터를 남긴다. SLE와는 달리, 이중-가닥 DNA에 대한 항체(예컨대, DNA-결합 평가)가 거의 항상 DLE에 부재한다.

다발성 경화증은 T 림프구 의존적인 것으로 여겨지는 자가면역 말이집탈락 장애이다. MS는 일반적으로 재발-진정 과정 또는 만성 진행 과정을 나타낸다. MS의 병인은 알려져 있지 않지만, 바이러스 감염, 유전적 소인, 환경, 및 자가면역성이 항상 장애에 기여하는 것으로 나타난다. MS 환자에서의 병소는 주로 T 림프구 매개 미세아교 세포 및 침윤 대식구의 침윤을 포함한다. CD4+ T 림프구가 이들 병소에 존재하는 우세한 세포 유형이다. MS 병소의 특징은 MRI 스캔에서 나타나는 일반 백색질로부터 또렷하게 경계를 지닌 말이집탈락 영역인 플라크이다. MS 플라크의 조직학적 외관은 질환의 상이한 단계에 따라 변한다. 활성 병소에서, 혈액-뇌 장벽이 손상되고, 이에 따라 혈청 단백질의 세포외 공간 내로의 삼출을 허용한다. 염증성 세포가 혈관주위 커프스(cuffs) 및 백색질에 걸쳐 나타날 수 있다. CD4+ T-세포, 특히 Th1은 플라크 가장자리에서 모세혈관후 세정맥 주변에 축적되며 또한 백색질에 산란된다. 활성 병소에서, 접착 분자 그리고 IL2-R 및 CD26과 같은 림프구 및 단핵구 활성화 마커의 상향조절이 또한 관찰되었다. 활성 병소에서의 말이집탈락에는 희소돌기아교세포의 파괴가 수반되지 않는다. 대조적으로, 질환의 만성상 동안, 병소는 희소돌기아교세포의 손실, 그리고 이에 따라 혈액 중 말이집 희소돌기아교세포 당단백질(MOG) 항체의 존재를 특징으로 한다.

당뇨병은 1형 또는 2형 당뇨병을 나타낼 수 있다. 하나의 구현예에서 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 1형 당뇨병을 갖는 환자를 치료하기 위한 유효 용량으로 제공된다. 하나의 구현예에서 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 2형 당뇨병을 갖는 환자를 치료하기 위한 유효 용량으로 제공된다.

1형 당뇨병은 자가면역 질환이다. 감염과 싸우기 위한 신체 시스템(면역계)이 신체의 일부를 공격하는 경우 자가면역 질환이 일어난다. 이어서 당뇨병 1형의 경우, 췌장은 인슐린을 거의 또는 전혀 생성하지 않는다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 IC-MPGN을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 발작성 야간 혈색뇨(PNH)를 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 황반 디스트로피를 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 크론병을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 천식(TH2) 또는 천식(비-TH2)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 당뇨병성 망막병증을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 급성 신장 부상(AKI), 특발성 막 신장병증, IgA 신장병증(IgAN) 루푸스 신장염(LN), 및 원발성 국소 분절 사구체경화증을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 전자간증을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

조합 치료법

하나의 구현예에서 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은, 예를 들어, 본원에서 기재되는 장애의 치료를 위한, 유효량의 적어도 하나의 추가적인 치료제와 조합으로 또는 교대로 또는 선행되어, 동시적으로, 또는 후행되어 제공될 수 있다. 이러한 조합 치료법에 대한 제2 활성 제제의 비제한적 예가 아래에서 제공된다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 보체계의 적어도 하나의 추가적인 억제제 또는 상이한 생물학적 작용 기전의 제2 활성 화합물과 조합으로 또는 교대로 제공될 수 있다.

비제한적인 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 프로테아제 억제제, 가용성 보체 조절제, 치료 항체(모노클로날 또는 폴리클로날), 보체 성분 억제제, 수용체 작용제, 또는 siRNA와 함께 제공될 수 있다.

다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 비제한적으로 인플릭시맙(레미케이드(Remicade)), 아달리무맙, 세르톨리주맙, 골리무맙을 포함하는 종양 괴사 인자(TNF)에 대한 항체, 또는 에타네르셉트(엔브렐(Embrel))와 같은 수용체 융합 단백질과 조합으로 또는 교대로 투여된다.

또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 비제한적으로 리툭시맙(리툭산(Rituxan)), 아달리무맙(휴미라(Humira)), 오파투무맙(아르제라(Arzerra)), 토시투모맙(벡사르(Bexxar)), 오비누투주맙(가자이바(Gazyva)), 또는 이브리투모맙(제발린(Zevalin))을 포함하는 항-CD20 항체와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다.

대안적 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 비제한적으로 토실리주맙(악템라(Actemra)) 및 실툭시맙(실반트(Sylvant))을 포함하는 항-IL6 항체와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다.

대안적 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 비제한적으로 세쿠키부맙(코센틱스(Cosentyx))을 포함하는 IL17 억제제와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다.

대안적 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 비제한적으로 우스테키누맙(스텔라라(Stelara))을 포함하는 p40(IL12/IL23) 억제제와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다.

대안적 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 비제한적으로 리산키주맙을 포함하는 IL23 억제제와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다.

대안적 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 비제한적으로 시팔리무맙을 포함하는 항-인터페론 α 항체와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다.

대안적 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 비제한적으로 토파시티닙(젤리안즈(Xelianz))을 포함하는 키나제 억제제, 예를 들어 비제한적으로 JAK1/JAK3 억제제와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다. 대안적 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 JAK1/JAK2 억제제, 예를 들어 비제한적으로 바라시티빕과 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다.

대안적 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 항-VEGF 제제, 예를 들어 비제한적으로 아플리베르셉트(Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); 라니비주맙(Lucentis®: Genentech 및 Novartis); 페그압타닙(Macugen®; OSI Pharmaceuticals 및 Pfizer); 베바시주맙(아바스틴(Avastin); Genentech/Roche); 라파티닙(타이케르브(Tykerb)); 수니티닙(수텐트(Sutent)); 악시티닙(인라이타(Inlyta)); 파조파닙; 소라페닙(넥사바르(Nexavar)); 포나티닙(인클루시그(Inclusig)); 레고라페닙(스티바르가(Stivarga)); 카보잔티닙(아보메틱스(Abometyx); 코메트리크(Cometriq)); 벤데타닙(카프렐사(Caprelsa)); 라무시루맙(사이람자(Cyramza)); 렌바티닙(렌비마(Lenvima)); 지브-아플리베르셉트(잘트랩(Zaltrap)); 세디라닙(레센틴(Recentin)); 아네코르탄 아세테이트, 스쿠알아민 락테이트, 및 코르티코스테로이드와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다.

또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태는 면역 체크포인트 억제제와 조합으로 또는 교대로 투여될 수 있다. 체크포인트 억제제의 비제한적 예에는 항-PD-1 또는 항-PDL1 항체, 예를 들어, 니볼루맙(옵디보(Opdivo)), 펨브롤리주맙(키트루다(Keytruda)), 피딜리주맙, AMP-224(AstraZeneca 및 MedImmune), PF-06801591(Pfizer), MEDI0680(AstraZeneca), PDR001(Novartis), REGN2810(Regeneron), SHR-12-1(Jiangsu Hengrui Medicine Company 및 Incyte Corporation), TSR-042(Tesaro), 및 PD-L1/VISTA 억제제 CA-170(Curis Inc.), 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및 KN035, 또는 항-CTLA4 항체, 예를 들어 이필리무맙(Ipilimumab), 트레멜리무맙(Tremelimumab), AGEN1884 및 AGEN2041(Agenus)이 포함된다.

본원에서 기재되는 활성 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 활성 제제의 비제한적 예는 하기와 같다:

프로테아제 억제제: 혈장-유래 C1-INH 농축물, 예를 들어 Cetor®(Sanquin), Berinert-P®(CSL Behring, Lev Pharma), 및 Cinryze®; 재조합 인간 C1-억제제, 예를 들어 Rhucin®; 리토나비르(Norvir®, Abbvie, Inc.);

가용성 보체 조절제: 가용성 보체 수용체 1(TP10)(Avant Immunotherapeutics); sCR1-sLe^x/TP-20(Avant Immunotherapeutics); MLN-2222/CAB-2(Millenium Pharmaceuticals); 미로코셉트(Mirococept)(Inflazyme Pharmaceuticals);

치료 항체: 에쿨리주맙(Eculizumab)/솔리리스(Soliris)(Alexion Pharmaceuticals); 펙셀리주맙(Pexelizumab)(Alexion Pharmaceuticals); 오파투무맙(Ofatumumab)(Genmab A/S); TNX-234(Tanox); TNX-558(Tanox); TA106(Taligen Therapeutics); 뉴트라주맙(Neutrazumab)(G2 Therapies); 항-프로페르딘(Novelmed Therapeutics); HuMax-CD38(Genmab A/S);

보체 성분 억제제: 콤프스타틴(콤프스타틴)/POT-4(Potentia Pharmaceuticals); ARC1905(Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2(Appelis); CP40/AMY-101,PEG-Cp40(Amyndas);

보체 C3 또는 CAP C3 전환효소 표적화 분자: TT30(CR2/CFH)(Alexion); TT32(CR2/CR1)(Alexion Pharmaceuticals); 나파모스타트(Nafamostat(FUT-175, 푸탄(Futhan)))(Torri Pharmaceuticals); 바이카시오맙(Bikaciomab), NM9308(Novelmed); CVF, HC-1496(InCode) ALXN1102/ALXN1103(TT30)(Alexion Pharmaceuticals); rFH(Optherion); H17 C3(C3b/iC3b)(EluSys Therapeutics); Mini-CFH(Amyndas) 미로코셉트(Mirococept(APT070)); sCR1(CDX-1135)(Celldex); CRIg/CFH; 항-CR3, 항-MASP2, 항 C1s, 및 항-C1n 분자: 신라이제(Cynryze)(ViroPharma/Baxter); TNT003(True North); OMS721(Omeros); OMS906(Omeros); 및 임프라임(Imprime) PGG(Biothera);

본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물과 조합으로 또는 교대로 사용될 수 있는 추가적인 비제한적 예에는 하기가 포함된다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 투여된 프로테아제 억제제를 대사하는 효소를 억제하는 화합물과 함께 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 형태체 형태 또는 조성물은 리토나비르와 함께 제공될 수 있다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 보체 C5 억제제 또는 C5 전환효소 억제제와 조합으로 제공될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 보체 인자 C5에 대한 모노클로날 항체이며 상표명 Soliris 하에 Alexion Pharmaceuticals에서 제조되고 판매되는 에쿨리주맙과 조합으로 제공될 수 있다. 에쿨리주맙은 PNH 및 aHUS의 치료를 위해 U.S. FDA에서 승인되었다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 보체 인자 D를 억제하는 화합물과 함께 제공될 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 인자 D의 강력한 억제제인 융합 바이사이클릭 고리 화합물을 기재하는 "Compounds useful in the complement, coagulate and kallikrein pathways and method for their preparation"를 표제로 하는 Biocryst Pharmaceuticals US 특허 번호 6,653,340; 개방 사슬 인자 D 억제제를 기재하는 Biocyst Pharmaceuticals의 미국 특허 출원 US2019/0142802; 특정 인자 D 억제제를 기재하는 "Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration"을 표제로 하는 Novartis PCT 특허 공보 WO2012/093101; Novartis PCT 특허 공보 WO2013/164802, WO2013/192345, WO2014/002051, WO2014/002052, WO2014/002053, WO2014/002054, WO2014/002057, WO2014/002058, WO2014/002059, WO2014/005150, WO2014/009833, WO2014/143638, WO2015/009616, WO2015/009977, WO2015/066241, "Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function"을 표제로 하는 Bristol-Myers Squibb PCT 특허 공보 WO2004/045518; "Amide derivatives and nociceptin antagonists"를 표제로 하는 Japan Tobacco Inc. PCT 특허 공보 WO1999/048492; "CCK and/or gastrin receptor ligands"를 표제로 하는 Ferring B.V. 및 Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD. PCT 특허 공보 WO1993/020099; "Methods and compositions for the treatment of glomerulonephrirtis and other inflammatory diseases"를 표제로 하는 Alexion Pharmaceuticals PCT 특허 공보 WO1995/029697; 또는 "Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"를 표제로 하는 Achillion Pharmaceuticals 출원 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2015/017523 및 U.S. 특허 출원 번호 14/631,090; "Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"를 표제로 하는 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2015/017538 및 U.S. 특허 출원 번호 14/631,233; "Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"를 표제로 하는 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2015/017554 및 U.S. 특허 출원 번호 14/631,312; "Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"를 표제로 하는 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2015/017583 및 U.S. 특허 출원 번호 14/631,440; "Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"를 표제로 하는 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2015/017593 및 U.S. 특허 출원 번호 14/631,625; "Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"를 표제로 하는 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2015/017597 및 U.S. 특허 출원 번호 14/631,683; "Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"를 표제로 하는 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2015/017600 및 U.S. 특허 출원 번호 14/631,785; 및 "Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"를 표제로 하는 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2015/017609 및 U.S. 특허 출원 번호 14/631,828에 기재된 화합물과 조합으로 또는 교대로 사용될 수 있다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 항-VEGF 제제와 조합으로 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다. 항-VEGF 제제의 비제한적 예에는 아플리베르셉트(Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); 라니비주맙(Lucentis®: Genentech 및 Novartis); 페그압타닙(Macugen®; OSI Pharmaceuticals 및 Pfizer); 베바시주맙(아바스틴(Avastin); Genentech/Roche); 라파티닙(타이케르브(Tykerb)); 수니티닙(수텐트(Sutent)); 악시티닙(인라이타(Inlyta)); 파조파닙; 소라페닙(넥사바르(Nexavar)); 포나티닙(인클루시그(Inclusig)); 레고라페닙(스티바르가(Stivarga)); 카보잔티닙(아보메틱스(Abometyx); 코메트리크(Cometriq)); 벤데타닙(캅렐사(Caprelsa)); 라무시루맙(사이람자(Cyramza)); 렌바티닙(렌비마(Lenvima)); 지브-아플리베르셉트(잘트랩(Zaltrap)); 세디라닙(레센틴(Recentin)); 아네코르탄 아세테이트, 스쿠알아민 락테이트, 및 비제한적으로 트리암시놀론 아세토니드를 포함하는 코르티코스테로이드가 포함된다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 항-FB siRNA(Alnylam); FCFD4514S(Genentech/Roche) CFB 및 CFD에 대한 SOMA머(SomaLogic); TA106(Alexion Pharmaceuticals); 5C6, 및 AMY-301(Amyndas)로부터 선택되는 항-인자 H 또는 항-인자 B 제제와 조합으로 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 연령-관련 황반 변성(AMD)을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다.

일 구현 예에서, 본 발명은 보체계 또는 생물학적 작용 메커니즘이 다른 활성 화합물의 추가적인 억제제와 함께 본원에 기재된 바와 같은 형태체 형태 또는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 발작성 야간 혈색소뇨증 (PNH)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 보체계의 추가적인 억제제, 또는 상이한 작용 기전을 통해 기능하는 활성 제제와 조합으로 또는 교대로 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 다발성 경화증을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 코르티코스테로이드와 조합으로 또는 교대로 본원에서 기재되는 유효량의 형태체 형태 또는 조성물을 투여함으로써 다발성 경화증을 치료하거나 방지하는 방법을 제공한다. 코르티코스테로이드의 예에는 비제한적으로 프레드니손, 덱사메타손, 솔루메드롤, 및 메틸프레드니솔론이 포함된다. 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은, 예를 들어, 아우바지오(Aubagio(테리플루노마이드)), 아보넥스(Avonex(인터페론 베타-1a)), 베타세론(Betaseron(인터페론 베타-1b)), 코팍손(Copaxone(글라티라메르 아세테이트)), 엑스타비아(Extavia(인터페론 베타-1b)), 길렌야(Gilenya(핑골리모드)), 렘트라다(Lemtrada(알렘투주맙)), 노반트론(Novantrone(미톡산트론)), 플레그리디(Plegridy(페그인터페론 베타-1a)), 레비프(Rebif(인터페론 베타-1a)), 테크피데라(Tecfidera(디메틸 푸마레이트)), 타이사브리(Tysabri(나탈리주맙)), 솔루-메드롤(Solu-Medrol(메틸프레드니솔론)), 고용량 경구 델타손(Deltasone(프레드니손)), H.P. 악타(Acthar) 겔(ACTH), 또는 이의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 항-다발성 경화증 약물과 조합된다.

추가적인 대안적 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 PNH, aHUS, STEC-HUS, ANCA-혈관염, AMD, CAD, C3 사구체병증, 예를 들어 DDD 또는 C3GN, 만성 용혈, 시신경 척수염, 또는 이식 거부의 치료를 위해 에쿨리주맙과 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 PNH, aHUS, STEC-HUS, ANCA-혈관염, AMD, CAD, C3 사구체병증, 예를 들어 DDD 또는 C3GN, 만성 용혈, 시신경 척수염, 또는 이식 거부의 치료를 위해 콤프스타틴 또는 콤프스타틴 유도체와 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 추가적인 제제는 보체 성분 억제제, 예를 들어 비제한적으로 콤프스타틴/POT-4(Potentia Pharmaceuticals); ARC1905(Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2(Appelis); CP40/AMY-101,PEG-Cp40(Amyndas); PDGF 억제제, 예를 들어, 비제한적으로 소라페닙 토실레이트(Sorafenib Tosylate); 이마티닙 메실레이트(Imatinib Mesylate(STI571)); 수니티닙(Sunitinib) 말레이트; 포나티닙(Ponatinib(AP24534)); 악시티닙(Axitinib); 이마티닙(Imatinib(STI571)); 닌테다닙(Nintedanib(BIBF 1120)); 파조파닙(Pazopanib) HCl(GW786034 HCl); 도비티닙(Dovitinib(TKI-258, CHIR-258)); 리니파닙(Linifanib(ABT-869)); 크레놀라닙(Crenolanib(CP-868596)); 마시티닙(Masitinib(AB1010)); 티보자닙(Tivozanib(AV-951)); 모테사닙(Motesanib) 디포스페이트(AMG-706); 아무바티닙(Amuvatinib(MP-470)); TSU-68(SU6668, 오란티닙(Orantinib)); CP-673451; Ki8751; 텔라티닙(Telatinib); PP121; 파조파닙(Pazopanib); KRN 633; 도비티닙(Dovitinib(TKI-258)) 디락트산; MK-2461; 티르포스핀(Tyrphostin(AG 1296)); 도비티닙(Dovitinib(TKI258)) 락테이트; 센노시드(Sennoside) B; 수니티닙(Sunitinib); AZD2932; 및 트라피딜(Trapidil); 항-인자 H 또는 항-인자 B 제제, 예를 들어 항-FB siRNA(Alnylam); FCFD4514S(Genentech/Roche) CFB 및 CFD에 대한 SOMA머(SomaLogic); TA106(Alexion Pharmaceuticals); 5C6, 및 AMY-301(Amyndas); 보체 C3 또는 CAP C3 전환효소 표적화 분자, 예를 들어 비제한적으로 TT30(CR2/CFH)(Alexion); TT32(CR2/CR1)(Alexion Pharmaceuticals); 나파모스타트(Nafamostat(FUT-175, 푸탄(Futhan)))(Torri Pharmaceuticals); 바이카시오맙(Bikaciomab), NM9308(Novelmed); CVF, HC-1496(InCode) ALXN1102/ALXN1103(TT30)(Alexion Pharmaceuticals); rFH(Optherion); H17 C3(C3b/iC3b)(EluSys Therapeutics); 미니-CFH(Amyndas) 미로코셉트(Mirococept(APT070)); sCR1(CDX-1135)(Celldex); CRIg/CFH, 항-CR3, 항-MASP2, 항 C1s, 또는 항-C1n 분자, 예를 들어 비제한적으로 신라이제(Cynryze)(ViroPharma/Baxter); TNT003(True North); OMS721(Omeros); OMS906(Omeros); 및 임프라임(Imprime) PGG(Biothera)이다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 비-스테로이드성 항-염증성 약물과 조합으로 제공될 수 있다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 코르티코스테로이드와 조합으로 제공될 수 있다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 벨리무맙(벤라이스타(Benlysta))과 조합으로 제공될 수 있다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 하이드록시클로로퀸(플라쿠에닐(Plaquenil))과 조합으로 제공될 수 있다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 루푸스의 치료를 위해 시팔리무맙과 조합으로 제공될 수 있다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 보체 매개된 장애의 치료를 위해 OMS721(Omeros)과 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 보체 매개된 장애의 치료를 위해 OMS906(Omeros)과 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 보체 매개된 장애는, 예를 들어, 혈전성 저혈소판 자색반(TTP) 또는 aHUS이다.

하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 약제 또는 생물치료제(예컨대 CAR T-세포 치료법과 같은 차용 T-세포 치료법(ACT), 또는 모노클로날 항체 치료법)의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증성 반응의 치료 또는 방지를 위해 항-염증성 제제, 면역억제제, 또는 항-사이토카인 제제와 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손, 덱사메타손, 솔루메드롤, 및 메틸프레드니솔론, 및/또는 예컨대, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ를 표적화하는, 항-사이토카인 화합물과 조합으로 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 비제한적으로 아달리무맙, 인플릭시맙, 에타네르셉트, 프로토픽, 에팔리주맙, 알레파셉트, 아나킨라, 실툭시맙, 세쿠키부맙, 우스테키누맙, 골리무맙, 및 토실리주맙, 또는 이의 조합을 포함하는 항-사이토카인 억제제와 조합으로 제공될 수 있다. 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물과 조합으로 사용될 수 있는 추가적인 항-염증성 제제에는 비제한적으로 비-스테로이드성 항-염증성 약물(들)(NSAID); 사이토카인 억제성 항-염증성 약물(들)(CSAID); CDP-571/BAY-10-3356(인간화 항-TNFα 항체; Celltech/Bayer); cA2/인플릭시맙(키메라 항-TNFα 항체; Centocor); 75 kdTNFR-IgG/에타네르셉트(75 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Immunex); 55 kdTNF-IgG(55 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9.1/SB 210396(비-고갈성 영장류화 항-CD4 항체; IDEC/SmithKline); DAB 486-IL-2 및/또는 DAB 389-IL-2(IL-2 융합 단백질; Seragen); 항-Tac(인간화 항-IL-2Rα; Protein Design Labs/Roche); IL-4(항-염증성 사이토카인; DNAX/Schering); IL-10(SCH 52000; 재조합 IL-10, 항-염증성 사이토카인; DNAX/Schering); IL-4; IL-10 및/또는 IL-4 작용제(예컨대, 작용제 항체); IL-1RA(IL-1 수용체 길항제; Synergen/Amgen); 아나킨라(Kineret®/Amgen); TNF-bp/s-TNF(가용성 TNF 결합 단백질); R973401(포스포디에스테르 IV형 억제제); MK-966(COX-2 억제제); 일로프로스트(Iloprost), 레플루노미드(항-염증성 및 사이토카인 억제); 트라넥삼산(플라스미노겐 활성화 억제제); T-614(사이토카인 억제제); 프로스타글란딘 E1; 테니답(Tenidap)(비-스테로이드성 항-염증성 약물); 나프록센(Naproxen)(비-스테로이드성 항-염증성 약물); 멜록시캄(Meloxicam)(비-스테로이드성 항-염증성 약물); 이부프로펜(Ibuprofen)(비-스테로이드성 항-염증성 약물); 피록시캄(Piroxicam)(비-스테로이드성 항-염증성 약물); 디클로페낙(Diclofenac)(비-스테로이드성 항-염증성 약물); 인도메타신(Indomethacin)(비-스테로이드성 항-염증성 약물); 설파살라진(Sulfasalazine); 아자티오프린(Azathioprine); ICE 억제제(효소 인터류킨-1β 전환 효소의 억제제); zap-70 및/또는 lck 억제제(티로신 키나제 zap-70 또는 lck의 억제제); TNF-전환효소 억제제; 항-IL-12 항체; 항-IL-18 항체; 인터류킨-11; 인터류킨-13; 인터류킨-17 억제제; 금; 페니실라민; 클로로퀸; 클로람부실; 하이드록시클로로퀸; 사이클로스포린; 사이클로포스파미드; 항-가슴샘세포 글로불린; 항-CD4 항체; CD5-독소; 경구-투여 펩티드 및 콜라겐; 로벤자리트 2나트륨; 사이토카인 조절제(CRAB) HP228 및 HP466(Houghten Pharmaceuticals, Inc.); ICAM-1 안티센스 포스포로티오에이트 올리고-데옥시뉴클레오티드(ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); 가용성 보체 수용체 1(TP10; T Cell Sciences, Inc.); 프레드니손; 오르고테인; 글리코스아미노글리칸 폴리설페이트; 미노사이클린; 항-IL2R 항체; 해양 및 식물 지질(어류 및 식물 종자 지방산); 아우라노핀; 페닐부타존; 메클로페남산; 플루페남산; 정맥내 면역 글로불린; 질류톤; 아자리빈; 미코페놀산(RS-61443); 타크롤리무스(FK-506); 시롤리무스(라파마이신); 아미프릴로스(테라펙틴); 클라드리빈(2-클로로데옥시아데노신)이 포함된다.

특정 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 약제 또는 바이오치료제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증성 반응의 치료 또는 방지를 위해 코르티코스테로이드와 조합으로 제공될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 약제 또는 바이오치료제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증성 반응의 치료 또는 방지를 위해 에타르네르셉트와 조합으로 제공될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 약제 또는 바이오치료제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증성 반응의 치료 또는 방지를 위해 토실리주맙과 조합으로 제공될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 약제 또는 바이오치료제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증성 반응의 치료 또는 방지를 위해 에타르네르셉트 및 토실리주맙과 조합으로 제공될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 약제 또는 바이오치료제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증성 반응의 치료 또는 방지를 위해 인플릭시맙과 조합으로 제공될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 약제 또는 바이오치료제의 투여에 반응하는 사이토카인 또는 염증성 반응의 치료 또는 방지를 위해 골리무맙과 조합으로 제공될 수 있다.

C5 억제제

대상체에 유효량의 화합물 3의 형태체 형태와 조합으로 또는 교대로 유효량의 C5 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 인자 D 매개된 장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 구현예에서 인자 D 매개된 장애는 PNH이다.

C5 억제제는 당분야에 알려져 있다. 하나의 구현예에서, C5 억제제는 C5를 표적화하는 모노클로날 항체이다. 하나의 구현예에서, C5 억제제는 에쿨리주맙이다(Soliris™ Alexion Pharmaceuticals, New Haven, CT, 예컨대, U.S. 특허 번호 9,352,035 참고). 하나의 구현예에서, C5 억제제는 라불리주맙이다. 하나의 구현예에서 C5 억제제는 소분자 약제이다. 또 다른 구현예에서 C5 억제제는 항체이다. 또 다른 구현예에서 C5 억제제는 C5를 표적화하는 폴리클로날 항체이다. 또 다른 구현예에서 C5 억제제는 압타머이다.

일부 구현예에서, C5 억제제는 비제한적으로 재조합 인간 미니바디, 예를 들어 Mubodina®(모노클로날 항체, Adienne Pharma and Biotech, Bergamo, Italy; U.S. 특허 번호 7,999,081 참고); 코베르신(작은 동물 단백질, Volution Immuno-Pharmaceuticals, Geneva, Switzerland; 예컨대 문헌[Penabad et al. Lupus, 2012, 23(12):1324-6] 참고); LFG316(모노클로날 항체, Novartis, Basel, Switzerland, 및 Morphosys, Planegg, Germany; U.S. 특허 번호 8,241,628 및 8,883,158 참고); ARC-1905(peg화 RNA 압타머, Ophthotech, Princeton, NJ and New York, NY; 문헌[Keefe et al., Nature Reviews Drug Discovery, 9, 537-550] 참고); RA101348 및 RA101495(매크로사이클릭 펩티드, Ra Pharmaceuticals, Cambridge, MA); SOBI002(아피바디, Swedish Orphan Biovitrum, Stockholm, Sweden); ALN-CC5(Si-RNA, Alnylam Pharmaceuticals, Cambridge, MA); ARC1005(압타머, Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark); SOMA머(압타머, SomaLogic, Boulder, Co); SSL7(박테리아 단백질 독소, 예컨대 문헌[Laursen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 107(8):3681-6] 참고); MEDI7814(모노클로날 항체, MedImmune, Gaithersburg, MD); 아우린 트리카복실산; 아우린 트리카복실산 유도체(Aurin Biotech, Vancouver, BC, U.S. 특허 출원 공개 2013/003592 참고); RG6107(항-C5 재이용 항체, Roche Pharmaceuticals, Basel, Switzerland); 라불리주맙(ALXN1210) 및 ALXN5500(모노클로날 항체, Alexion Pharmaceuticals, New Haven, CT); TT30(융합 단백질, Alexion Pharmaceuticals, New Haven, CT); REGN3918(모노클로날 항체, Regeneron, Tarrytown, NY); ABP959(에쿨리주맙 바이오시밀러, Amgen, Thousand Oaks, CA); 또는 이의 조합일 수 있다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 재조합 인간 미니바디, 예를 들어 Mubodina®이다. Mubodina®는 Adienne Pharma and Biotech에 의해 개발된 완전 인간 재조합 항체 C5이다. Mubodina®는 U.S. 특허 번호 7,999,081에 기재되어 있다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 코베르신이다. 코베르신은 현재 Akari Therapeutics에 의해 재조합 단백질로 개발된 오르니토도로스 모우바타(Ornithodoros moubata) 진드기의 침에서 발견된 단백질로부터 유도된 재조합 단백질이다. 코베르신은 문헌[Penabad et al. Lupus 2012, 23(12):1324-6]에 기재되어 있다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 테시돌루맙(Tesidolumab)/LFG316이다. 테시돌루맙은 Novartis 및 Morphosys에 의해 개발된 모노클로날 항체이다. 테시돌루맙은 U.S. 특허 번호 8,241,628 및 8,883,158에 기재되어 있다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 ARC-1905이다. ARC-1905는 Ophthotech에 의해 개발된 peg화 RNA 압타머이다. ARC-1905는 문헌[Keefe et al. Nature Reviews Drug Discovery, 9:537-550]에 기재되어 있다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 RA101348이다. RA101348은 Ra Pharmaceuticals에 의해 개발된 매크로사이클릭 펩티드이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 RA101495이다. RA101495는 Ra Pharmaceuticals에 의해 개발된 매크로사이클릭 펩티드이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 SOBI002이다. SOBI002는 Swedish Orphan Biovitrum에 의해 개발된 아피바디이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 ARC1005이다. ARC1005는 Novo Nordisk에 의해 개발된 압타머이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 C5에 대한 SOMA머이다. SOMA머는 SomaLogic에 의해 개발된 압타머이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 SSL7이다. SSL7은 문헌[Laursen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 107(8):3681-6]에 기재된 박테리아 단백질 독소이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 MEDI7814이다. MEDI7814는 MedImmune에 의해 개발된 모노클로날 항체이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 아우린 트리카복실산이다. 또 다른 구현예에서, C5 억제제는 아우린 트리카복실산 유도체이다. 이들 아우린 유도체는 Aurin Biotech에 의해 개발되었고 U.S. 특허 출원 공개 번호 2013/003592에 추가 기재되어 있다).

하나의 구현예에서, C5 억제제는 RG6107/SKY59이다. RG6107/SKY59는 Roche Pharmaceuticals에 의해 개발된 항-C5 재이용 항체이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 라불리주맙(ALXN1210)이다. 또 다른 구현예에서, C5 억제제는 ALXN5500이다. ALXN1210 및 ALXN5500은 Alexion Pharmaceuticals에 의해 개발된 모노클로날 항체이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 TT30이다. TT30은 Alexion Pharmaceuticals에 의해 개발된 융합 단백질이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 ABP959이다. ABP959는 Amgen에 의해 개발된 에쿨리자맙 바이오시밀러 모노클로날 항체이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 항-C5 siRNA이다. 항-C5 siRNA는 Alnylam Pharmaceuticals에 의해 개발되었다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 Erdigna®이다. Erdigna®는 Adienne Pharma에 의해 개발된 항체이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 아바시나캅타드 페골/Zimura®이다. 아바시나캅타드 페골은 Opthotech에 의해 개발된 압타머이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 SOBI005이다. SOBI005는 Swedish Orphan Biovitrum에 의해 개발된 단백질이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 ISU305이다. ISU305는 ISU ABXIS에 의해 개발된 모노클로날 항체이다.

하나의 구현예에서, C5 억제제는 REGN3918이다. REGN3918은 Regeneron에 의해 개발된 모노클로날 항체이다.

또 다른 구현예에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 보체 인자 C5에 대해 유도되고 Amgen에 의해 제조되고 시판되는 모노클로날 항체인 ABP959와 조합으로 제공될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 형태체 형태 또는 조성물 또는 본원에서 기재되는 조성물은 보체 인자 C5에 대해 유도되고 Epirus BioPharmaceuticals에 의해 제조되고 시판되는 모노클로날 항체인 BOWo8o와 조합으로 제공될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 형태체 형태 또는 조성물 또는 본원에서 기재되는 조성물은 보체 인자 C5에 대해 유도되고 Samsung Bioepis에 의해 제조되고 시판되는 모노클로날 항체인 SB12와 조합으로 제공될 수 있다.

C3 억제제

대상체에 유효량의 화합물 3의 형태체 형태와와 조합으로 또는 교대로 유효량의 C3 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 보체 인자 D 매개된 장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 구현예에서 인자 D 매개된 장애는 PNH이다.

하나의 구현예에서 C3 억제제는 소분자이다. 또 다른 구현예에서 C3 억제제는 C3을 표적화하는 폴리클로날 항체이다. 또 다른 구현예에서 C3 억제제는 C3을 표적화하는 모노클로날 항체이다. 또 다른 구현예에서 C3 억제제는 압타머이다.

C3 억제제는 당분야에 알려져 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 형태체 형태 또는 조성물은 콤프스타틴 및/또는 콤프스타틴 유사체와 조합으로 또는 교대로 투여된다. 콤프스타틴 및 콤파스틴 유사체는 알려져 있고 C3의 유용한 억제제로 확인되며, U.S. 특허 번호 9,056,076; 8,168,584; 9,421,240; 9,291,622; 8,580,735; 9371365; 9,169,307; 8,946,145; 7,989,589; 7,888,323; 6,319,897; 및 US 특허 출원 공개 번호 2016/0060297; 2016/0015810; 2016/0215022; 2016/0215020; 2016/0194359; 2014/0371133; 2014/0323407; 2014/0050739; 2013/0324482; 및 2015/0158915를 참고한다. 하나의 구현예에서, 콤프스타틴 유사체는 아미노산 서열 ICVVQDWGHHCRT(SEQ. ID. NO. 1)를 갖는다. 또 다른 구현예에서, C3 억제제는 콤프스타틴 유사체이다. 하나의 구현예에서, 콤프스타틴 유사체는 서열 Ac-ICV(1-mW)QDWGAHRCT(SEQ. ID. NO. 2)의 4(1MeW)/APL-1이며, 식 중 Ac는 아세틸이고 1-mW는 1-메틸트립토판이다. 또 다른 구현예에서, 콤프스타틴 유사체는 Cp40/AMY-101이며, 이는 아미노산 서열 yICV(1mW)QDW-Sar-AHRC-mI(SEQ. ID. NO. 3)를 갖고, 식 중 y는 D-티로신이고, 1mW는 1-메틸트립토판이고, Sar은 사르코신이고, mI는 N-메틸이소류신이다. 또 다른 구현예에서, 콤프스타틴 유사체는 아미노산 서열 PEG-yICV(1mW)QDW-Sar-AHRC-mI(SEQ. ID. NO. 4)를 갖는 PEG-Cp40이며, 식 중, PEG는 폴리에틸렌글리콜(40 kDa)이며, y는 D-티로신이고, 1mW는 1-메틸트립토판이고, Sar는 사르코신이고, mI는 N-메틸이소류신이다. 또 다른 구현예에서, 콤프스타틴 유사체는 4(1MeW)POT-4이다. 4(1MeW)POT-4는 Potentia에 의해 개발되었다. 또 다른 구현예에서, 콤프스타틴 유사체는 AMY-201이다. AMY-201은 Amyndas Pharmaceuticals에 의해 개발되었다.

하나의 구현예에서, C3 억제제는 H17이다. H17은 EluSys Therapeutics에 의해 개발 중인 인간화 모노클로날 항체이다. H17은 문헌[Paixao-Cavalcante et al. J. Immunol. 2014, 192(10):4844-4851]에 기재되어 있다.

하나의 구현예에서, C3 억제제는 미로코셉트이다. 미로코셉트는 Inflazyme Pharmaceuticals에 의해 개발된 CR1-기반 단백질이다.

하나의 구현예에서, C3 억제제는 sCR1이다. sCR1은 Celldex에 의해 개발된 CR1 단백질의 가용성 형태이다.

하나의 구현예에서, C3 억제제는 TT32이다. TT32는 Alexion Pharmaceuticals에 의해 개발된 CR-1 기반 단백질이다.

하나의 구현예에서, C3 억제제는 HC-1496이다. HC-1496은 InCode에 의해 개발된 재조합 펩티드이다.

하나의 구현예에서, C3 억제제는 CB 2782이다. CB 2782는 촉매 Biosciences에 의해 개발된 인간 막 유형 세린 프로테아제 1(MTSP-1)로부터 유래된 신규한 프로테아제이다.

하나의 구현예에서, C3 억제제는 APL-2이다. APL-2는 Apellis Pharmaceuticals에 의해 개발된 APL-1의 peg화 버전이다.

보체 성분의 범 - 억제제

본 발명의 화합물과 조합으로 또는 교대로 보체 성분의 범-억제제를 투여하는 단계를 포함하는 PNH를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 보체 성분의 범-억제제는 당분야에 알려져 있다. 하나의 구현예에서, 억제제는 FUT-175이다.

예방적 또는 동시적 항-박테리아 치료법을 위한 조합

본 발명의 하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 임의의 장애에 대한 형태체 형태 또는 조성물의 투여 전에 유효량의 예방적 항-박테리아 백신을 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 숙주를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에서 기재되는 임의의 장애에 대한 형태체 형태 또는 조성물의 투여 전에 약학 약물과 같은 유효량의 예방적 항-박테리아 약물을 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 숙주를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 임의의 장애에 대한 형태체 형태 또는 조성물의 투여 후에 유효량의 항-박테리아 백신을 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 숙주를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에서 기재되는 임의의 장애에 대한 형태체 형태 또는 조성물의 투여 후에 약학 약물과 같은 유효량의 항-박테리아 약물을 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 숙주를 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 장애는 PNH, C3G, 또는 aHUS이다. 하나의 구현예에서, 숙주는 기관 또는 다른 조직 또는 생물학적 플루이드 이식을 수여받았다. 하나의 구현예에서, 숙주에는 또한 에쿨리주맙이 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 박테리아 감염에 대한 백신의 예방적 투여 후 대상체에 동시적으로 숙주에 투여된다. 하나의 구현예에서, 보체 매개된 장애는 PNH, C3G, 또는 aHUS이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 기관 또는 다른 조직 또는 생물학적 플루이드 이식을 수여받았다. 하나의 구현예에서, 대상체에는 또한 에쿨리주맙이 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 박테리아 감염에 대한 백신의 예방적 투여와 동시적으로 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 보체 매개된 장애는 PNH, C3G, 또는 aHUS이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 기관 또는 다른 조직 또는 생물학적 플루이드 이식을 수여받았다. 하나의 구현예에서, 대상체에는 또한 에쿨리주맙이 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 대상체에 투여되며, 형태체 형태의 투여 기간 동안, 박테리아 감염에 대한 백신이 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 보체 매개된 장애는 PNH, C3G, 또는 aHUS이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 기관 또는 다른 조직 또는 생물학적 플루이드 이식을 수여받았다. 하나의 구현예에서, 대상체에는 또한 에쿨리주맙이 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 대상체에는 인자 D 억제제 투여 기간 동안 항생제 화합물과 조합으로 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물이 투여된다. 하나의 구현예에서, 보체 매개된 장애는 PNH, C3G, 또는 aHUS이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 기관 또는 다른 조직 또는 생물학적 플루이드 이식을 수여받았다. 하나의 구현예에서, 대상체에는 또한 에쿨리주맙이 투여된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물은 박테리아 감염에 대한 백신의 예방적 투여 후, 인자 D 억제제 투여 기간 동안 항생제 화합물과 조합으로 대상체에 투여된다. 하나의 구현예에서, 보체 매개된 장애는 PNH 또는 aHUS이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 기관 또는 다른 조직 또는 생물학적 플루이드 이식을 수여받았다. 하나의 구현예에서, 대상체에는 또한 에쿨리주맙이 투여된다. 하나의 구현예에서, 대상체는, 본원에서 기재되는 형태체 형태 또는 조성물을 수여받기 전에, 박테리아 나이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis)에 의해 유도되는 박테리아 감염에 대해 백신접종된다. 하나의 구현예에서, 대상체는 박테리아 해모필러스 인플루엔재(Haemophilus influenzae)에 의해 유도되는 박테리아 감염에 대해 백신접종된다. 하나의 구현예에서, 해모필러스 인플루엔재는 해모필러스 인플루엔재 혈청형 B(Hib)이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae)에 의해 유도되는 박테리아 감염에 대해 백신접종된다. 하나의 구현예에서, 대상체는 박테리아 나이세리아 메닌지티디스, 해모필러스 인플루엔재, 또는 스트렙토코커스 뉴모니애, 또는 나이세리아 메닌지티디스, 해모필러스 인플루엔재, 또는 스트렙토코커스 뉴모니애 중 하나 이상의 조합에 의해 유도되는 박테리아 감염에 대해 백신접종된다. 하나의 구현예에서, 대상체는 박테리아 나이세리아 메닌지티디스, 해모필러스 인플루엔재, 및 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 유도되는 박테리아 감염에 대해 백신접종된다.

다른 구현예에서, 대상체는 그람-음성 박테리아로부터 선택되는 박테리아에 의해 유도되는 박테리아 감염에 대해 백신접종된다. 하나의 구현예에서, 대상체는 그람-양성 박테리아로부터 선택되는 박테리아에 의해 유도되는 박테리아 감염에 대해 백신접종된다. 하나의 구현예에서, 대상체는 박테리아 나이세리아 메닌지티디스, 해모필러스 인플루엔재, 또는 스트렙토코커스 뉴모니애, 또는 나이세리아 메닌지티디스, 해모필러스 인플루엔재, 또는 스트렙토코커스 뉴모니애 중 하나 이상, 및 비제한적으로 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 보르데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheria), 콕시엘라 부르네티이(Coxiella burnetii), 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 비브리오 콜레래(Vibrio cholerae), 아나플라즈마 파고사이토필럼(Anaplasma phagocytophilum), 에를리키아 어윙기이(Ehrlichia ewingii), 에를리키아 샤페엔시스(Ehrlichia chaffeensis), 에를리키아 카니스(Ehrlichia canis), 네오리케챠 센네추(Neorickettsia sennetsu), 미코박테리움 렙래(Mycobacterium leprae), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 보렐리아 매이요니아(Borrelia mayonii), 보렐리아 아프젤리이(Borrelia afzelii), 보렐리아 가리니이(Borrelia garinii), 미코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis) 중 하나 이상의 조합에 의해 유도되는 박테리아 감염에 대해 백신접종된다,

하나의 구현예에서, 대상체는 비제한적으로, 장티푸스 생백신(Vivotif Berna 백신, PaxVax), 장티푸스 Vi 다당류 백신(Typhim Vi, Sanofi), 폐렴 23-가 백신, PCV13(Pneumova 23, Merck), 폐렴 7가 백신, PCV7(Prevnar, Pfizer), 폐렴 13-가 백신, PCV13(Prevnar 13, Pfizer), 혈우병 b 콘주게이트(prp-t) 백신(ActHIB, Sanofi; Hibrix, GSK), 혈우병 b 콘주게이트(hboc) 백신(HibTITER, Neuron Biotech), 혈우병 b 콘주게이트(prp-omp) 백신(PedvaxHIB, Merck), 혈우병 b 콘주게이트(prp-t) 백신/수막구균 콘주게이트 백신(MenHibrix, GSK), 혈우병 b 콘주게이트(prp-t) 백신/수막구균 콘주게이트 백신/B형 간염 백신(Comvax, Merck), 수막구균 다당류 백신(Menomune A/C/Y/W-135, Sanofi), 수막구균 콘주게이트 백신/디프테리아 CRM197 콘주게이트(Menveo, GSK; Menactra, Sanofi), 수막구균 B군 백신(Bexsero, GSK; Trumenba, Pfizer), 흡착 탄저병 백신(Biothrax, Emergent Biosolutions), 파상풍 변성독소(Te Anatoxal Berna, Hendricks Regional Health), 방광내, 바실러스 칼메트 및 게린(Bacillus Calmette 및

), 생백신(TheraCys, Sanofi; Tice BCG, Organon), 경구, 콜레라 생백신(Vachora, Sanofi; Dukoral, SBL Vaccines; ShanChol, Shantha Biotec; Micromedex, Truven Health), 흡수 파상풍 변성독소 및 디프테리아(Tdap; Decavac, Sanofi; Tenivac, Sanofi; td, Massachusetts Biological Labs), 디프테리아 및 테타누스 톡소이스(Tetanus toxois) 및 백일해(DTap; Daptacel, Sanofi; Infanrix, GSK; Tripedia, Sanofi), 디프테리아 및 테타누스 톡소이스 및 백일해/폴리오(Kinrix, GSK; Quadracel, Sanofi), 디프테리아 및 테타누스 톡소이스 및 백일해 파상풍/B형 간염/폴리오(Pediarix, GSK), 디프테리아 및 테타누스 톡소이스 및 백일해/폴리오, 해모필러스 인플루엔자 b형(Pentacel, Sanofi), 및/또는 디프테리아, 및 백일해(Tdap; Boostrix, GSK; Adacel, Sanofi), 또는 이의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 백신으로 백신접종된다.

본원에서 기재되는, 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물을 수여받는 대상체에는 본원에서 기재되는 인자 D 억제제에 부가하여 항생제 화합물이 예방적으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 대상체에는 박테리아 감염의 발생을 감소시키기 위해 활성 화합물의 투여 기간 동안 항생제 화합물이 투여된다. 본원에서 기재되는 인자 D 억제제와의 동시적 투여를 위한 항생제 화합물은 박테리아 감염의 효과를 방지하거나 감소시키는 데 유용한 임의의 항생제일 수 있다. 항생제는 당분야에 잘 알려져 있으며, 비제한적으로 아미카신(아미킨(Amikin)), 겐타미신(가라마이신(Garamycin)), 카나마이신(칸트렉스(Kantrex)), 네오마이신(네오-프라딘(Neo-Fradin)), 네틸미신(네트로마이신(Netromycin)), 토브라마이신(네브신(Nebcin)), 파로모마이신(휴마틴(Humatin)), 스트렙토마이신, 스펙티노마이신(트로비신(Trobicin)), 겔다나마이신, 헤르비마이신, 리팍시민(자이팍산(Xifaxan)), 로라카르베프(로라비드(Lorabid)), 에르타페넴(인반즈(Invanz)), 도리페넴(도리박스(Doribax)), 이미페넴/실라스타틴(프리막신(Primaxin)), 메로페넴(메렘(Merrem)), 세파드록실(두리세프(Duricef)), 세파졸린(안세프(Ancef)), 세팔로틴/세팔로친(케플린(Keflin)), 세팔렉신(케플렉스(Keflex)), 세파클로르(디스타클로르(Distaclor)), 세파만돌(만돌(Mandol)), 세폭시틴(메폭신(Mefoxin)), 세프프로질(세프질(Cefzil)), 세푸록심(세프틴(Ceftin), 진나트(Zinnat)), 세픽심(세프스판(Cefspan)), 세프디니르(옴니세프(Omnicef), 세프디엘(Cefdiel)), 세프디토렌(스펙트라세프(Spectracef), 메이액트(Meiact)), 세포페라존(세포비드(Cefobid)), 세포탁심(클라포란(Claforan)), 세프포독심(반틴(Vantin)) 세프타지딤(포르타즈(Fortaz)), 세프티부텐(세닥스(Cedax)), 세프티족심(세피족스(Cefizox)), 세프트리악손(로세핀(Rocephin)), 세페핌(막시핌(Maxipime)), 세프타롤린 포사밀(테플라로(Teflaro)), 세프토바이프롤(제프테라(Zeftera)), 테이코플라닌(타르고시드(Targocid)), 반코마이신(반코신(Vancocin)), 텔라반신(비바티브(Vibativ)), 달바반신(달반스(Dalvance)), 오리타반신(오르박티프(Orbactiv)), 클린다마이신(클레오신(Cleocin)), 린코마이신(린코신(Lincocin)), 답토마이신(쿠비신(Cubicin)), 아지트로마이신(지트로막스(Zithromax), 수마메드(Sumamed), 자이트론(Xithrone)), 클라리트로마이신(바이악신(Biaxin)), 디리트로마이신(다이나박(Dynabac)), 에리트로마이신(에리토신(Erythocin), 에리트로페드(Erythroped)), 록시트로마이신, 트롤레안도마이신(타오(Tao)), 텔리트로마이신(케텍(Ketek)), 스피라마이신(로바마이신(Rovamycine)), 아즈트레오남(아작탐(Azactam)), 푸라졸리돈(푸록손(Furoxone)), 니트로푸란토인(매크로단틴(Macrodantin), 매크로비드(Macrobid)), 리네졸리드(자이복스(Zyvox)), 포시졸리드, 라데졸리드, 토레졸리드, 아목시실린(노바목스(Novamox), 아목실(Amoxil)), 암피실린(프린시펜(Principen)), 아즐로실린, 카르베니실린(지오실린(Geocillin)), 클록사실린(테고펜(Tegopen)), 디클록사실린(다이나펜(Dynapen)), 플루클록사실린(플록사펜(Floxapen)), 메즐로실린(메즐린(Mezlin)), 메티실린(스타프실린(Staphcillin)), 나프실린(유니펜(Unipen)), 옥사실린(프로스타플린(Prostaphlin)), 페니실린 G(펜티드(Pentids)), 페니실린 V(비이티드(Veetids(Pen-Vee-K)), 피페라실린(피프라실(Pipracil)), 페니실린 G(화이자펜(Pfizerpen)), 테모실린(네가반(Negaban)), 티카르실린(티카르(Ticar)), 아목시실린/클라불라네이트(오그멘틴(Augmentin)), 암피실린/설박탐(유나신(Unasyn)), 피페라실린/타조박탐(조신(Zosyn)), 티카르실린/클라불라네이트(티멘틴(Timentin)), 바시트라신, 콜리스틴(콜리-마이신-S(Coly-Mycin-S)), 폴리믹신 B, 시프로플록사신(시프로(Cipro), 시프록신(Ciproxin), 시프로배이(Ciprobay)), 에녹사신(페네트렉스(Penetrex)), 가티플록사신(테퀸(Tequin)), 제미플록사신(팩티브(Factive)), 레보플록사신(레바퀸(Levaquin)), 로메플록사신(막사퀸(Maxaquin)), 목시플록사신(아벨록스(Avelox)), 날리딕신산(네그그람(NegGram)), 노르플록사신(노록신(Noroxin)), 오플록사신(플록신(Floxin), 오쿠플록스(Ocuflox)), 트로바플록사신(트로반(Trovan)), 그레파플록사신(락사르(Raxar)), 스파르플록사신(자감(Zagam)), 테마플록사신(옴니플록스(Omniflox)), 마페니드(설파마일론(Sulfamylon)), 설프아세트아미드(설라미드(Sulamyd), 블레프(Bleph-10)), 설파디아진(마이크로-설폰(Micro-Sulfon)), 은 설파디아진(실바덴(Silvadene)), 설파디메톡신(디-메톡스(Di-Methox), 알본(Albon)), 설파메티졸(티오설필 포르테(Thiosulfil Forte)), 설파메톡사졸(간타놀(Gantanol)), 설파닐아미드, 설파살라진(아줄피딘(Azulfidine)), 설피속사졸(간트리신(Gantrisin)), 트리메토프림-설파메톡사졸(코-트림옥사졸(TMP-SMX)(박트림(Bactrim), 셉트라(Septra)), 설폰아미도크리소이딘(프론토실(Prontosil)), 데메클로사이클린(데클로마이신(Declomycin)), 독시사이클린(비브라마이신(Vibramycin)), 미노사이클린(미노신(Minocin)), 옥시테트라사이클린(테라마이신(Terramycin)), 테트라사이클린(수마이신(Sumycin), 아크로마이신(Achromycin) V, 스테클린(Steclin)), 클로파지민(람프렌(Lamprene)), 댑손(아블로설폰(Avlosulfon)), 카프레오마이신(카파스타트(Capastat)), 사이클로세린(세로마이신(Seromycin)), 에탐부톨(마이암부톨(Myambutol)), 에티온아미드(트레카토르(Trecator)), 이소니아지드(I.N.H.), 피라진아미드(알딘아미드(Aldinamide)), 리팜피신(리파딘(Rifadin), 리막탄(Rimactane)), 리파부틴(미코부틴(Mycobutin)), 리파펜틴(프리프틴(Priftin)), 스트렙토마이신, 아르스펜아민(살바르산(Salvarsan)), 클로람페니콜(클로로마이세틴(Chloromycetin)), 포스포마이신(모누롤(Monurol), 모누릴(Monuril)), 푸시딘산(푸시딘(Fucidin)), 메트로니다졸(플라길(Flagyl)), 무피로신(박트로반(Bactroban)), 플라텐시마이신, 퀴누프리스틴/달포프리스틴(사이네르시드(Synercid)), 티암페니콜, 티게사이클린(티가실(Tigacyl)), 티니다졸(틴다맥스 파시긴(Tindamax Fasigyn)), 트리메토프림(프롤로프림(Proloprim), 트림펙스(Trimpex)), 및/또는 테익소박틴, 또는 이의 조합이 포함된다.

하나의 구현예에서, 대상체에는 세팔로스포린, 예를 들어, 세프트리악손 또는 세포탁심, 암피실린-설박탐, 페니실린 G, 암피실린, 클로람페니콜, 플루오로퀴놀론, 아즈트레오남, 레보플록사신, 목시플록사신, 제미플록사신, 반코마이신, 클린다마이신, 세파졸린, 아지트로마이신, 메로페넴, 세프타롤린, 티게사이클린, 클라리트로마이신, 목시플록사신, 트리메토프림/설파메톡사졸, 세푸록심, 악세틸, 시프로플록사신, 리팜핀, 미노사이클린, 스피라마이신, 및 세픽심, 또는 이의 2개 이상의 조합으로부터 선택되는 예방적 항생제가 투여된다.

실시예

실시예 1

반응식 1. 화합물(3)의 합성

DMF 중 중간체(10) 및 중간체(33)의 용액에 N,N-디이스프로필에틸아민을 첨가한다. 반응의 온도를 유지하면서 TBTU를 첨가한다. 반응을 실온으로 가온하고 4~8시간 동안 교반한다. 반응을 물로 희석하고 형성되는 생성 고체를 원심분리에 의해 수집한다. 고체를 물로 2회 세척한 후 DCM 중에 용해시키고 실리아본드티올 수지 및 활성탄으로 처리하여 Pd 기반 불순물을 제거한다. 수지 및 탄소를 여과에 의해 제거하고 MeOH/DCM으로 세척한다. 여액을 증발 건조하고 잔여물을 메탄올/DCM을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 조합하고 증발 건조한다.

실시예 2. 화합물(3)의 다형태체 실험

*성공적으로 인덱스화된 패턴

FE: 신속 증발

ET: 승온 신속 증발

SE: 저속 증발

VR: 부피 감소

SC: 저속 냉각

RT ppt: 상온 침전

CP: 충격 침전

SVD: 고체-증기 확산

Roto-vap: 회전 증발

표 1에서의 조건에 대한 절차를 아래에서 논의한다.

신속 증발(FE)

화합물(3) 및 관심 용매/용매계의 용액을 제조하였다. 샘플을 여과하고 건조 시까지 상온 조건 하에 방치하였다.

저속 증발(SE)

화합물(3) 및 관심 용매/용매계의 용액을 제조하였다. 샘플을 여과하였다. 샘플을 5개 구멍으로 천공한 알루미늄 호일로 덮었다. 샘플을 건조 시까지 상온 조건 하에 방치하였다.

부피 감소(VR)

화합물(3) 및 관심 용매/용매계의 용액을 제조하였다. 샘플을 여과하고 상온 조건 하에 방치하였으나, 완전 건조하게 두지 않았다. 샘플을 용액 내에서 고체의 생성에 대해 모니터링하였다.

승온(ET) 부피 감소(VR)

화합물(3) 및 관심 용매/용매계의 용액을 승온에서 제조하였다. 샘플을 온도에서 여과하였다. 증발이 일어났으나, 샘플이 완전 건조하게 두지 않았다. 샘플을 용액 내에서 고체의 생성에 대해 모니터링하였다.

슬러리 - 상온(RT) 또는 승온(ET)

화합물(3) 및 관심 용매/용매계의 용액을 제조하였다. 고체가 용액 중에 유지되었다. 샘플을 상온(RT) 또는 승온(ET)에서 교반 플레이트 상에 배치하였다. 샘플을 모니터링하여 슬러리 공정 동안 고체가 유지됨을 확인하였다. 고체를 진공 여과를 통해 수집하고 상온 조건 하에 건조하였다.

저속 냉각(SC)

화합물(3) 및 관심 용매/용매계의 포화 용액을 제조하였다. 샘플을 승온에서 교반하였다. 용액을 모니터링하여 교반 공정 동안 고체가 유지됨을 확인하였다. 샘플을 특정된 온도에서 평형화된 바이알 내 온도에서 여과하였다. 열원을 끄고 샘플이 상온을 향해 천천히 냉각되도록 하였다.

상온(RT) 침전(Ppt)

관심 용매 중 화합물(3)의 포화 용액을 상온에서 제조하였다. 용액을 상온 항용매 내로 여과하거나 항용매를 화합물(3) 용액으로 첨가하였다. 샘플을 고체 생성의 임의의 징후에 대해 모니터링하였다.

충격 침전(CP)

관심 용매 중 화합물(3)의 포화 용액을 승온에서 제조하였다. 용액을 더 낮은 온도에서 유지된 항-용매 내로 여과하였다. 샘플을 고체 생성의 임의의 징후에 대해 모니터링하였다.

상대 습도(RH) 스트레스

화합물(3)을 바이알 내로 배치하고 이를 포화 염 용액을 함유하는 챔버 내로 밀봉하였다. 샘플을 수 일의 기간 동안 이러한 상대 습도 하에 유지한 후 형태 차이의 징후에 대해 확인하였다.

고체 증기 확산(SVD)

화합물(3)을 바이알 내에 배치하고 이를 유기 용매를 함유하는 챔버 내에 밀봉하였다. 샘플을 수 일의 기간 동안 이러한 조건 하에 유지한 후 형태 변화의 징후에 대해 확인하였다.

가열(Δ)

화합물(3) 또는 결정화 시도로부터 생성된 고체의 포화 용액을 제조하였다. 소량의 샘플을 특정된 온도로 설정된 오븐 내에 배치하였다. 샘플을 결정화 징후에 대해, 미시적으로, 모니터링하였다.

초음파분쇄

탐침 초음파분쇄를 3-mm 탐침을 갖는 Cole-Parmer Ultrasonic Processor(모델 CP130)를 이용하여 수행하였다. 설정은 크기 40, 펄스 2초였다. 용액을 5번 초음파분쇄한 후 밀봉하고 상온 조건 하에 방치하였다.

기기 기법

상기 화합물에 대한 21 CFR 211.165(e)의 준수에 대해 하기 방법은 검증되지 않았다.

X-선 분말 회절(XRPD)

대부분의 XRPD 패턴은 긴, 미세-포커스원 및 니켈 필터를 사용하여 생성되는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용하여 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절측정계로 수집하였다. 회절측정계는 대칭 Bragg-Brentano 기하구조를 사용하여 구성하였다. 분석 전에, 실리콘 시편(NIST SRM 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-인증 위치와 일치함을 확인하였다. 샘플의 시편을 실리콘 제로-배경 기재 상에 중심을 둔 얇은, 원형층으로 제조하였다. 산란방지 슬릿(SS)을 사용하여 공기에 의해 생성되는 배경을 최소화하였다. 입사 및 회절 빔에 대한 솔러 슬릿을 사용하여 축 분기로부터의 확장을 최소화하였다. 회절 패턴을 샘플로부터 240 mm에 위치한 스캐닝 위치-민감성 검출기(X'Celerator) 및 Data Collector 소프트웨어 v. 2.2b를 사용하여 수집하였다.

소수 XRPD 패턴은 Optix 긴, 미세-포커스원을 사용하여 생성되는 Cu 방사선의 입사 빔을 사용하여 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절측정계로 수집하였다. 타원 등급 다층 거울을 사용하여 시편을 통해 검출기 상으로 Cu Kα X-선을 포커싱하였다. 분석 전에, 실리콘 시편(NIST SRM 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-인증 위치와 일치함을 확인하였다. 샘플의 시편을 3-μm-두께 막 사이에 샌드위치처리하고 투과 기하구조로 분석하였다. 빔-중단, 짧은 산란방지 연장, 및 산란방지 나이프 테두리를 사용하여 공기에 의해 생성되는 배경을 최소화하였다. 입사 및 회절 빔에 대한 솔러 슬릿을 사용하여 축 분기로부터의 확장을 최소화하였다. 회절 패턴을 시편으로부터 240 mm에 위치한 스캐닝 위치-민감성 검출기(X'Celerator) 및 Data Collector 소프트웨어 v. 2.2b를 사용하여 수집하였다.

시차 주사 열량측정(DSC)

DSC는 TA Instruments 2920 또는 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 수행하였다. 온도 검정은 NIST-추적 가능 인듐 금속을 사용하여 수행하였다. 샘플을 알루미늄 DSC 팬 내에 배치하고, 뚜껑을 덮고, 중량을 정확히 기록하였다. 샘플 팬으로 구성된 칭량 알루미늄 팬을 셀의 참조측 상에 배치하였다. 열측정그래프 상의 방법 코드는 시작 및 종료 온도뿐만 아니라 가열 속도에 대한 약어이다; 예컨대, -30-250-10은 "-30℃에서 250℃까지, 10℃/분으로"를 의미한다. 하기 표는 팬 구성에 대한 각각의 이미지에서 사용된 약어를 요약한다:

약어(코멘트 중) 의미

T0C T₀ 주름진 팬

HS 밀폐 밀봉된 뚜껑

HSLP 밀폐 밀봉되고 레이저 핀홀로 천공된 뚜껑

T0HSLP T₀ 팬, 밀폐 밀봉되고 레이저 핀홀로 천공된 뚜껑

C 주름진 뚜껑

NC 주름지지 않은 뚜껑

열중량측정(TG) 분석

TG 분석을 TA Instruments Q5000 IR 열중량측정 분석기를 사용하여 수행하였다. 온도 검정은 니켈 및 및 Alumel™을 사용하여 수행하였다. 각각의 샘플을 알루미늄 팬에 배치하였다. 샘플을 밀폐 밀봉하고, 뚜껑을 천공한 후 TG 로(furnace) 내로 삽입하였다. 로를 질소 하에 가열하였다. 열측정그래프 상의 방법 코드는 시작 및 종료 온도뿐만 아니라 가열 속도에 대한 약어이다; 예컨대, 00-350-10은 "25℃에서 350℃까지, 10℃/분으로"를 의미한다.

고온 스테이지(HS) 현미경측정

고온 스테이지 현미경측정을 SPOT Insight™ 컬러 디지털 카메라가 장착된 Leica DM LP 현미경 상에 실장된 Linkam 고온 스테이지(FTIR 600)를 사용하여 수행하였다. 온도 검정은 USP 용융점 표준을 사용하여 수행하였다. 샘플을 커버 글라스 상에 배치하고, 두 번째 커버 글라스를 샘플 상부 상에 배치하였다. 스테이지가 가열됨에 따라, 각각의 샘플을 교차된 편광기 및 1차 적색 보상기를 갖춘 20× 대물렌즈를 사용하여 시각적으로 관찰하였다. 이미지는 SPOT 소프트웨어(v. 4.5.9)를 사용하여 포착하였다.

양성자( ¹ H) 용액 핵 자기 공명(NMR) 분광측정

용액 NMR 스펙트럼을 Agilent DD2-400 분광측정계로 획득하였다. TMS 함유 DMSO-d ₆ 중 각각의 샘플을 용해시킴으로써 샘플을 제조하였다.

구현 형태 연구를 또한 수행하였다(표 2).

화합물(3)의 13개의 고유한 XRPD 패턴이 무질서화된 물질과 함께 생성되었다. 3개 형태의 XRPD 패턴이 인덱스화되어(형태 B, J, 및 M) 단일상이 단리되었음을 시사하였다. 또한, 4개 형태(형태 C, F, H, 및 I)는 결정성이 불량하였다. 형태 A 및 E에 대한 XRPD 패턴은 2-차원 구조를 시사한다.

화합물(3) 형태 E 및 형태 J의 열 분석은 이들 형태가 용매화됨/수화됨을 시사하였다. 형태 E 및 형태 J/형태 L의 온화한 가열(대략 50℃)은 형태 G를 생성하였다.

형태 A 및 G 그리고 형태 B 상에서 경쟁적 슬러리 실험을 수행하였다. 형태 B는 에틸 아세테이트로부터 상온 및 승온(대략 50℃)에서 모두 더 안정한 것으로 나타났다. 형태 B 및 M으로 수행된 동일한 실험은 형태 M이 승온(대략 50℃)에서 가장 안정함을 시사하였다. 상온에서, 형태 B 및 M이 모두 거의 1주의 슬러리화 후 존재한다. 이는 상온 근처의 변이 온도로 이들 두 형태 간에 거울상친화성 시스템이 존재할 수 있음을 시사한다.

화합물(3)은 용매화물 및 수화물을 형성하는 것으로 나타난다. 분석 동안 생성된 고도 용매화된/수화된 형태는 모두 하나의 고체 형태인 형태 G로 건조되었다. 승온에서(대략 160℃) 형태 G의 가열은 형태 M을 생성하였다. 형태 B 및 M이 상온에서 연장된 시기 동안 슬러리화되고 전환되지 않아서 상온 근처 변이 온도로 거울상친화성 시스템이 존재할 수 있음을 시사하였다. 형태 B 및 M이 둘 다 성공적으로 스케일 업되었다(대략 250 mg).

화합물(3)은 고도로 안정한 형태 A를 형성한다.

화합물(3)의 형태체 형태를 도 1 내지 24에서 제공되는 XRPD 및 DSC 패턴에 의해 특성규명한다.

실시예 3: 화합물(3)의 스트레스 평가

화합물(3)은 그 안정성에 관련하여 하기 특징을 갖는다:

실시예 4: 화합물(2)의 스트레스 평가

화합물(2)는 그 안정성에 관련하여 하기 특징을 갖는다:

실시예 5: 무정형 화합물(2)의 ICH 안정성

뚜껑을 가진 알루미늄 용기 내에 실리카 겔과 함께 이중 LDPE 백에 보관된 화합물(2)은 표 9에 기재된 하기 안정성 특징을 가졌다.

실시예 6. 화합물(3) 형태 A의 물리적 특성규명

화합물(3) 형태 A의 샘플을 XRPD, 가변-습도 XRPD(VH-XRPD), 가변 온도 XRPD(VH-XRPD), 편광 현미경측정, 열 중량측정/시차 열 분석(TG/DTA), 시차 주사 열량측정(DSC), 및 동적 증기 흡착(DVS)에 의해 전체 특성규명하였다. XRPD, TG, 및 DSC 분석은 실시예 5의 표 3 및 표 4에서 논의된 형태 A에 대한 결과와 필적하였다. 추가적인 방법을 아래에서 논의한다. 물질을 또한 ¹HNMR, HSQC NMR, HPLC, 및 HPLC-MS에 의해 특성규명하였다.

가변 습도 X-선 분말 회절(VH-XRPD)

VT-XRPD 분석을 습도 챔버가 장착된 Philips X'Pert Pro Multipurpose 회절측정계 상에서 수행하였다. 샘플을 40 kV/40 mA 발전기 설정을 사용하여 Bragg-Brentano 기하구조(스텝 크기 0.008°2θ)로 수행되는 Cu K 방사선(α1 λ = 1.54060 Å; α2 = 1.54443 Å; β = 1.39225 Å; α1:α2 비 = 0.5)을 사용하여 4 내지 35.99 °2θ로 스캐닝하였다. 표 10은 사용된 습도 프로그램을 상세히 나타낸다. VH-XRPD는 0 내지 90% RH에서 형태 변화를 나타내지 않았다.

가변 온도 X-선 분말 회절(VT-XRPD)

VT-XRPD 분석을 온도 챔버가 장착된 Philips X'Pert Pro Multipurpose 회절측정계 상에서 수행하였다. 샘플을 40 kV/40 mA 발전기 설정을 사용하여 Bragg-Brentano 기하구조(스텝 크기 0.008°2θ)로 수행되는 Cu K 방사선(α1 λ = 1.54060 Å; α2 = 1.54443 Å; β = 1.39225 Å; α1:α2 비 = 0.5)을 사용하여 4 내지 35.99°2θ로 스캐닝하였다. 표 11은 형태 A에 대해 사용된 온도 프로그램을 상세히 나타낸다. 화합물(3) 형태 A는 VT-XRPD를 사용하여 125~170℃에서 용융함을 나타내었다. 샘플의 냉각 시 재결정화 이벤트는 관찰되지 않았다.

편광 현미경측정(PLM)

결정화도(복굴절)의 존재를 교차-편광 렌즈 및 Motic 카메라가 장착된 Olympus BX50 현미경을 사용하여 결정하였다. 이미지는 Motic Images Plus 2.0을 사용하여 포착하였다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 이미지는 20x 대물렌즈를 사용하여 기록하였다. 모든 샘플은 규소 오일을 사용하여 제조하였고 PLM 분석을 완료하기 전에 커버 슬립을 덮었다. PLM 분석은 복굴절 응집물을 나타내었다(도 28).

열중량측정/시차 열 분석(TG/DTA)

대략, 5 mg의 물질을 개방 알루미늄 팬 내로 칭량하고 동시 열중량측정/시차 열 분석기(TG/DTA) 내로 로딩하여 실온에서 유지하였다. 이어서 샘플을 20℃부터 400℃까지 10℃/분의 속도로 가열하고 이 시간 동안 일어난 샘플 중량 변화를 임의의 시차 열 이벤트(DTA)와 함께 기록하였다. 질소를 300 cm³/분의 유속으로 퍼징 기체로 사용하였다.

DTA 추적은 물질의 용융에 관련될 수 있는 대략 139 및 154℃의 개시를 갖는 여러 약한 흡열 이벤트를 나타내었다. 샘플 분해와 연관될 수 있는 209부터 296℃까지의 추가적인 광범위 흡열 이벤트가 주지되었다. TG 추적은 250℃ 초과의 분해 전에 물의 손실(0.3당량의 물)에 관련되는 대략 200℃에서의 0.8%의 질량 손실을 나타내었다(도 29).

동적 증기 흡착(DVS)

대략, 10~20 mg의 샘플을 메쉬 증기 흡착 저울 팬 내로 배치하고 Surface Measurement Systems에 의해 DVS Intrinsic 동적 증기 흡착 저울 내에 로딩하였다. 샘플로 10% 증분의 40~90% 상대 습도(RH)의 경사 프로필을 거치고, 25℃에서 안정한 중량이 달성될 때까지 각각의 단계에서 샘플을 유지하였다(dm/dt 0.004%, 최소 단계 길이 30분, 최대 단계 길이 500분). 흡착 사이클의 완료 후, 샘플을 동일한 절차를 사용하여 0% RH로 건조한 후, 두 번째 흡착 사이클로 40% RH로 되돌렸다. 2 사이클을 수행하였다. 흡착/탈착 사이클 동안의 중량 변화를 도시하여, 샘플의 흡습 성질이 결정되도록 하였다. 이어서 XRPD 분석을 보유된 임의의 고체 상에서 수행하였다.

대략, 10 mg의 샘플을 메쉬 증기 흡착 저울 팬 내에 배치하고 Surface Measurement Systems에 의해 DVS-1 동적 증기 흡착 저울 내에 로딩하였다. 샘플로 10% 증분의 40~90% 상대 습도(RH)의 경사 프로필을 거치고, 25℃에서 안정한 중량이 달성될 때까지 각각의 단계에서 샘플을 유지하였다(dm/dt 0.004%, 최소 단계 길이 30분, 최대 단계 길이 500분). 흡착 사이클의 완료 후, 샘플을 동일한 절차를 사용하여 0% RH로 건조한 후, 두 번째 흡착 사이클로 40% RH로 되돌렸다. 2 사이클을 수행하였다. 흡착/탈착 사이클 동안의 중량 변화를 도시하여, 샘플의 흡습 성질이 결정되도록 하였다. 이어서 XRPD 분석을 보유된 임의의 고체 상에서 수행하였다.

DVS 분석은 물질이 90% RH에서 6.9%의 총 흡수(2.5당량의 물)를 가지며 흡습성임을 확인하였다. 50~60% RH에서, 3.0%의 예리한 흡수(1.0당량의 물)가 관찰되었다. 두 탈착 사이클로부터 모두, 물질이 더 높은 습도에서 흡착한 모든 수분을 소실함이 주지되었다(도 30). DVS 동적 그래프(도 31)는 50~60% RH에서 예리한 질량 증가를 나타내었고, 여기서 1당량의 물이 물질에 의해 흡수되었다. 이는 수화된 형태의 형성을 시사할 수 있다. 그러나, VH-XRPD는 1.0당량의 물 흡수 시 형태 변화가 존재하지 않으며 화합물(3)의 수화된 형태가 관찰되지 않음을 확인시켜 주었다. 상기 예리한 질량 증가는 두 번째 흡착 사이클에서 주지되었다.

KF 분석은 평균(3회 주입에 걸쳐) 0.5%의 물을 복귀시켰다. 상기 값은 주변 RH에서의 DVS 분석으로부터 생성된 데이터와 일치한다.

실시예 7. 화합물(3) 형태 A의 안정성 연구

화합물(3) 형태 A의 최초 안정성은 HPLC의 순도(상대 면적) 감소 없이 물질이 80℃에서 안정함을 나타내었다. 40℃/75% RH에서 보관된 물질(캡핑되지 않음)은 주로 형태 A를 생성하였다. 상기 샘플로부터 순도 변화는 관찰되지 않았다. 40℃/75% RH 안정성 연구의 반복은 캡핑된 및 캡핑되지 않은 바이알로부터 약결정성(WC) 형태 A 물질을 생성하였다. 25℃/60% RH에서 형태 A의 보관은 캡핑되지 않은 바이알로부터 약결정성 형태 A 및 캡핑된 바이알로부터 형태 A 물질을 복귀시켰다. 동결건조된 화합물(3)은 캡핑된 또는 캡핑되지 않은 바이알 중 40℃/75% RH 또는 25℃/60% RH에서 보관 시 재결정화를 나타내지 않았다.

화합물(3) 형태 A의 수화 연구를 4개의 상이한 a_w 2-프로판올/물 용매계를 사용하여 수행하였다. 대략 20 mg의 화합물(3) 형태 A를 4개의 2 mL 유리 바이알 내로 칭량하였다. 적절한 부피의 용매계를 고체에 첨가하고 샘플을 상온 조건 하에 약 48시간 동안 진탕하였다. 48시간 후, 고체를 원심분리 여과를 사용하여 단리하고 XRPD에 의해 분석하였다. 선택된 2-프로판올/물 계 중에 슬러리화된 화합물(3) 형태 A의 수화 연구는 물 활성이 증가함에 따라 결정화도에 손실이 존재함을 나타내었다(도 32).

화합물(3) 형태 A 물질을 Precellys® Evolution SUPER 균질화기를 사용하여 밀링하였다. 대략 50 mg의 화합물(3) 형태 A를 2×플라스틱 2 mL 비드 밀 바이알 내로 칭량하고 5×2.4분 금속 비드를 각각의 바이알 내로 배치하였다. 샘플 1을 하기를 사용하여 밀링하였다: RPM = 5000; 사이클 = 2×60초; 휴지 = 10초(사이클 간). 샘플 2를 상기 방법을 사용하여, 그러나 2×60초 대신 5×60초 사이클로 밀링하였다. 밀링 후, 서브-샘플을 각각으로부터 취해 XRPD 및 PLM에 의해 분석하였다. 상기 절차를 반복하고 생성 샘플을 XRPD 및 DSC 분석에 의해 분석하였다.

아래의 표 13은 화합물(3) 형태 A 상에서 수행된 밀링 실험으로부터의 결과를 상세히 나타낸다. 형태 A의 밀링은 XRPD 분석에 의하면 주로 무정형 물질을 복귀시켰으나, PLM 분석 내에서 복굴절이 관찰되어 물질이 작은 결정성 입자로 구성될 수 있음을 시사하였다(도 33 및 도 34a ~ 도 34b는 최초 밀링 공정으로부터의 XRPD 및 PLM 결과임).

화합물(3) 형태 A 물질을 specac 프레스를 사용하여 압축하였다. 대략 125 mg의 화합물(3) 형태 A를 20 mL 유리 바이알 내로 칭량하였다. 이어서 물질을 IR 다이 내로 옮기고 대략 5초 동안 2.5 KN으로 프레스하였다. 생성 물질을(복귀된 디스크를 파괴하기 위해 약하게 연마하고) XRPD 및 PLM에 의해 분석하였다. 이어서 물질을 다이 내로 다시 배치하고 5.0 KN으로 프레스하였다(대략 5초 동안). 생성 물질을 가볍게 연마하여 복귀된 디스크를 파괴하고 XRPD 및 PLM에 의해 분석하였다. 절차의 상세사항을 2.5 KN 및 5.0 KN 실험을 위해 별도 배치의 고체를 사용하여 반복하였다. XRPD 분석 및 PLM 분석을 프레스 후 복귀된 물질 상에서 완료하였다. 표 14는 화합물(3) 형태의 압축 연구 결과를 기재한다. 모든 샘플은 XRPD에 의해 형태 A 물질을 복귀시켰고, PLM에 의해 뚜렷한 형태가 없는 작은 복굴절 입자로 구성되었다(도 35a ~ 도 35c).

선택된 매질 중 화합물(3) 형태 A의 용해도를 평가하였고 결과를 표 15에 나타낸다. 선택된 매질(FaSSIF, FeSSIF, FaSSGF, pH 4 시트레이트 및 pH 6.8 포스페이트) 내 용해도는 < 0.01 mg/mL로 측정되었다. 연구로부터의 XRPD 결과를 도 36에 나타낸다.

100 mL H₂O 중 나트륨 시트레이트(987 mg) 및 시트르산(1.28 g)을 용해시킴으로써 pH 4 시트레이트 완충액을 제조하였다. pH는 4로 조정되었다. 100 mL H₂O 중 2염기성 나트륨 포스페이트 2수화물(873 mg) 및 1염기성 나트륨 포스페이트 1수화물(708 mg)을 용해시킴으로써 pH 6.8 포스페이트 완충액을 제조하였다. pH를 6.8로 조정하였다. FaSSIF 매질을 H₂O(0.25 L) 중 나트륨 하이드록시드(108 mg), 나트륨 클로라이드(1.55 g) 및 1염기성 나트륨 포스페이트 2수화물(1.12 g)로 제조하고 pH를 6.5로 조정하였다. FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF(0.56 g)를 완충액 중에 용해시키고 유광색을 낼 때까지 혼합하였다. H₂O(0.25 L) 중 나트륨 하이드록시드(1.01 g), 나트륨 클로라이드(2.96 g) 및 빙초산(2.97 g)을 용해시킴으로써 FeSSIF 매질을 제조하고 pH를 pH 5로 조정하였다. FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF(2.81 g)를 완충액 중에 용해시키고 철저히 혼합하였다. H₂O(1L) 중에 용해된 나트륨 클로라이드(2.00 g) 용액 중에 FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF(0.06 g)를 용해시키고 철저히 혼합함으로써 FaSSGF 매질을 제조하였다.

실시예 8. 화합물(3) 형태 A의 용매 용해도

32개의 용매계를 사용하여 용매 용해도 스크리닝을 수행하였다. 대략 360 mg의 화합물(3) 형태 A를 20 mL 유리 바이알 내로 칭량하고 18 mL의 1,4-디옥산을 사용하여 용해시켰다. 이어서 0.5 mL의 용액을 34개의 2 mL 유리 바이알 내로 분배하였다(바이알 당 대략 10 mg). 이어서 화합물(3) 형태 A 용액을 냉동하고(-50℃에서) Lablyo 미니 냉동 건조기를 사용하여 동결건조에 의해 건조하였다. 동결건조-후, 서브-샘플을 취해 XRPD에 의해 분석하였다. 물질은 동결건조에 의해 성공적으로 무정형이 되었다.

동결건조로부터 생성된 물질을 용해도 평가를 위해 사용하였다. 용매 첨가 기법에 의해 용해도를 추정하였다. 용해도 연구는 하기와 같이 완료하였다:

· 100부피가 첨가될 때까지 또는 API가 용해될 때까지 각각의 용매계를 5부피 분취물로 적절한 바이알에 첨가하였다;

· 각각의 첨가 간에, 샘플을 40℃로 가열하여 승온에서의 용해를 확인하였다;

· 용해 없이 100부피의 용매가 첨가되면, 용해도를 상기 지점 미만인 것으로 계산하였다.

용해가 관찰되지 않은 샘플을 원심분리 여과를 사용하여 단리하고 고체를 XRPD에 의해 분석하였다. 용해가 관찰된 샘플을 상온 조건 하에 증발시켜 고체를 복귀시켰다. 적절한 경우, 고체를 XRPD에 의해 분석하였다. 표 16은 용해도 평가-후 증발 실험으로부터의 관찰 및 XRPD 결과를 상세히 기재한다. 용매 증발 시 회수된 고체는 전적으로 형태 A였다.

동결건조된 화합물(3) 형태 A는 연구된 대부분의 용매계: 1,4-디옥산, 1-부탄올, 2-메틸 테트라하이드로푸란, 95% 2-프로판올/5% 물((%v/v) 산출 a_w = 0.5); 아세톤, 아세토니트릴, 95% 아세토니트릴/5% 물((%v/v) 산출 a_w = 0.4), 클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸설폭시드, 에틸 아세테이트(건조), 에탄올, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, N,N'-디메틸포름아미드, N,N'-디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 및 95% 메탄올/5% 물((% v/v) 산출 a_w = 0.2) 중 높은 용해도(≥200 mg/mL)를 나타내었다. 특정 용매(2-프로판올, 95% 2-프로판올/5% 헵탄(%v/v), 70% 2-프로판올/30% 헵탄(%v/v), 및 톨루엔) 중, 승온에서 용해(≥200 mg/mL)가 관찰되었다.

헵탄을 함유하는 용매계 혼합물(50% 2-프로판올/50% 헵탄(%v/v) 및 50% 에탄올/50% 헵탄(%v/v))은 > 100 mg/mL의 약간 더 낮은 용해도를 나타내었다. n-헵탄 및 tert-부틸메틸 에테르, 에틸 에테르, 물, 및 용매/물 혼합물(50% 2-프로판올/50% 물((%v/v) a_w = 0.7) 및 40% 에탄올/60% 물((%v/v) 산출 a_w = 0.7))과 같은 일반적인 항-용매는 < 10 mg/mL의 낮은 용해도를 나타내었다.

실시예 9. 화합물(3) 형태 A의 다형태체 연구

대략 960 mg의 화합물(3) 형태 A를 20 mL 유리 바이알 내로 칭량하고 12 mL 1,4-디옥산을 사용하여 용해시켰다. 이어서 0.5 mL의 용액을 24개의 1.5 mL HPLC 유리 바이알 내로 분배하였다(바이알 당 대략 40 mg). 그 후 화합물(3) 형태 A 용액을 냉동하고(-50℃에서) Lablyo 미니 냉동 건조기를 사용하여 동결건조에 의해 건조하였다. 동결건조-후, 서브-샘플을 취해 XRPD에 의해 분석하였다. 물질은 동결건조에 의해 성공적으로 무정형이 되었다.

24개의 상이한 용매계 및 4개의 상이한 결정화 기법: 온도 사이클링, 충격-냉각 항-용매 첨가, 및 용매 증발을 사용하여 다형태체 연구를 완료하였다. 이들 각각을 아래에 기재한다.

온도 사이클링

적절한 부피의 용매(용매계는 표 17에 상세히 나타냄)를 동결건조된 고체에 첨가하였다. 샘플을 약 72시간 동안 상온 내지 40℃ 간에 온도 사이클링하였다(4시간 사이클). 72시간 온도 사이클링 후 관찰하였다. 추가 용매를 샘플에 첨가하여 이동성 슬러리를 생성하고 슬러리를 대략 추가 18시간 동안 40℃에서 진탕하였다. 고체의 서브-샘플(이용 가능한 경우)을 XRPD에 의해 분석하였다. 샘플을 히트 건을 사용하여 가열하여 포화된 용액이 생성됨을 보장하도록 용해를 보조하였다. 포화된 용액을 시린지 여과하여 임의의 잠재적인 씨드 물질을 제거하고(대비로서) 3개의 상이한 결정화 조건: 냉각, 증발, 및 항-용매 첨가 간을 구분하였다(조건 별 포화된 용액의 부피는 표 17에서 확인할 수 있음).

형태 A는 온도 사이클링-후 대부분의 용매계로부터 복귀되었다. 40% 에탄올/60% 물(%v/v)로부터 단리된 패턴 N 및 메탄올로부터 단리된 패턴 O의 2가지 새로운 패턴이 발견되었다. 아세톤으로부터의 형태 B 및 아세토니트릴로부터의 형태 J의 2가지 이전에 나타난 형태도 단리되었다. 도 37은 단리된 형태 B 및 형태 J와 함께 단리된 패턴 N 및 O의 XRPD 회절그래프를 나타낸다. 형태 B 및 형태 J의 특성규명은 실시예 5의 표 3 및 표 4에 기재된 특성규명에 대응하였다. 구체적으로, 형태 B에 있어서, DT 추적은 물질의 용융에 관련된 대략 180℃의 개시를 갖는 흡열 이벤트를 나타내었다(SSCI 보고 개시 = 약 176℃). TG 추적은 물질이 대략 270℃ 초과에서 분해됨을 나타내었다. 형태 J에 있어서, TG 추적은 대략 120℃로 가열되는 경우 3.5 wt%의 질량 손실(0.5당량의 아세토니트릴)을 나타내었고 물질은 250℃ 초과에서 분해되었다.

패턴 N은 TG/DTA를 특징으로 한다. DT 추적(도 38)은 물질의 용융에 관련될 수 있는 대략 135℃의 개시를 갖는 복잡하고 약한 열 이벤트를 나타내었다. TG 추적으로부터, 분해 전에(대략 270℃) 질량 손실이 관찰되지 않아, 물질이 무수성임을 시사하였다. 패턴 O는 물질의 용융에 관련되는 대략 180℃(피크 190℃)의 개시가 DT 추적 내에서 나타난 흡열 이벤트를 특징으로 한다(도 39). TG 추적으로부터, 분해 전에(대략 270℃) 질량 손실이 관찰되지 않아, 물질이 무수성임을 시사하였다.

표 18은 72시간 온도 사이클링 후 관찰 및 XRPD 결과를 상세히 기재한다.

충격 냉각

온도 사이클링 실험으로부터 생성된 화합물(3)의 포화 용액을 냉장고 내에 배치하여 4℃로 충격 냉각하였다. 약 4일 후, 관찰을 수행하고 생성된 고체를 원심분리 여과를 사용하여 단리하고 XRPD에 의해 분석하였다. 고체가 회수되지 않은 경우, 용액을 14일 동안 냉동기(-20℃) 내에 배치하였다. 생성된 임의의 고체를 원심분리 여과에 의해 단리하고 XRPD에 의해 분석하였다(표 19).

표 19는 충격 냉각 실험으로부터 복귀된 관찰 및 XRPD 결과를 상세히 기재한다. 결정성 물질이 침전된 경우, XRPD 분석에 의해 형태 A 물질이 나타났다. 충격 냉각 실험으로부터 새로운 형태가 관찰되지 않았다. 또한 물질로 -20℃에서 14일 보관 후 XRPD를 거쳤으나, 14일 후 새로운 형태는 관찰되지 않았다.

항-용매 첨가

온도 사이클링 실험으로부터 생성된 화합물(3)의 포화 용액 상에서 항-용매 첨가를 완료하였다. 상온 조건 하에 보관 시 선택된 용매계로부터 고체의 침전이 관찰되었다(항-용매 첨가가 완료되기 전에). 침전된 고체를 XRPD에 의해 분석하고 온화한 가열 및 최소 용매의 첨가를 사용해서 재용해시켰다. 침전이 관찰되거나 총 1 mL 항-용매가 첨가될 때까지 적절한 항-용매를 50 μL 분취물로 각각의 포화 용액에 첨가하였다. 고체가 침전된 샘플을 원심분리 여과를 사용하여 단리하고 XRPD에 의해 분석하였다. 투명한 용액을 유지한 샘플을 냉장고(4℃) 내로 배치하여 대략 48시간 동안 침전을 유도하였다. 고체가 침전된 샘플을 원심분리 여과를 사용하여 단리하여 XRPD에 의해 분석하였다(표 20A 및 표 20B).

표 20A 및 표 20B는 화합물(3)의 포화 용액으로의 항-용매 첨가로부터 복귀된 관찰 및 XRPD 결과를 기재한다. 결정성 물질이 복귀된 대부분의 샘플로부터 형태 A 물질이 복귀되었다. 패턴 L 및 M의 혼합물이 70% 2-프로판올/30% 헵탄(%v/v) 및 40% 에탄올/60% 물(%v/v)로부터 복귀되었다. 항-용매 첨가 실험으로부터 새로운 형태가 관찰되지 않았다.

[표 20A]

[표 20B]

증발

온도 사이클링 실험으로부터 생성된 화합물(3)의 포화 용액을 상온 조건 하에 증발시켰다. 대략 4일 후, 관찰을 수행하고, 회수된 고체를 XRPD에 의해 분석하였다(표 21).

상온 조건 하에 증발 실험으로부터 복귀된 고체의 관찰 및 XRPD 결과는 아래의 표 21에서 확인할 수 있다. 증발 실험으로부터 복귀된 결정성 물질은 형태 A만 확인되었으나, 회수된 대부분의 고체는 무정형이었다.

열 사이클링, 냉각 및 증발 실험으로부터 생성된 샘플을 대략 24시간 동안 50℃에서 건조하여 임의의 탈-용매화/탈수를 평가하였다. 온도 사이클링 실험으로부터, 3개 샘플이 건조 시 전환되었다:

· 아세토니트릴 샘플이 형태 J로부터 무정형으로 전환됨;

· 40% 에탄올/60% 물(%v/v)이 형태 N으로부터 형태 P로 전환됨; 및

· 메탄올 샘플이 형태 O로부터 무정형으로 전환됨.

패턴 P의 XRPD 패턴을 도 40에 나타낸다.

대략 24시간 동안 50℃에서 냉각 및 증발 단리된 샘플의 건조 시 유의미한 변화가 나타나지 않았다.

4가지 기법으로부터, 형태 A가 주요 생성 형태였다. 형태 B 및 J는 각각 아세톤 및 아세토니트릴 용매계로부터의 온도 사이클링 실험 후 관찰되었다. 3개의 새로운 패턴(패턴 N, O 및 P)이 40% 에탄올:60% 물(%v/v) 및 메탄올 용매계로부터 관찰되었다. 패턴 N, O 및 P의 고체-상태 특성이 불량하였고 임의의 다른 결정화 실험으로부터 관찰되지 않았다. 패턴 L 및 M의 혼합물이 70% 2-프로판올/30% 헵탄(%v/v) 및 40% 에탄올:60% 물(%v/v)의 상온 조건 하에 포화 용액으로부터 침전을 통해 관찰되었다. 약결정성 패턴 E는 tert-부틸메틸 에테르로부터의 증발로부터 복귀되었다. 표 22A는 다형태체 연구에서 사용된 4가지 기법으로부터의 결과 요약이며 표 22B는 관찰된 형태의 특성 비교이다.

[표 22A]

[표 22B]

실시예 10. 형태 B 및 형태 J의 다형태체 연구

형태 B

형태 B에 대해 다형태체 연구를 완료하였다. 형태 B의 생성은 약 24시간 동안 상온 조건 하에 물질을 건조하며 125 μL의 아세톤 중 무정형 화합물(3)(형태 B)의 온도 사이클링에 의해 완료하였다.

형태 B를 XRPD, TG/DTA, DSC, DVS, VT-XRPD, 및 PLM에 의해 특성규명하였다. XRPD, TG, 및 DSC 분석은 실시예 8의 표 23 및 표 24에서 논의된 형태 B에 대한 결과와 필적하였다. 물질을 또한 ¹HNMR, HPLC, 및 FT-IR에 의해 특성규명하였다.

형태 B 물질은 90% RH까지 0.26 wt%를 흡수하며(0.1당량의 물), DVS 분석에 의해 약하게 흡습성인 것으로 확인되었다. 등온 그래프(도 41a)로부터, 등온은 유형 1이어서, 입자 표면 상 가역적 흡착을 시사하였다. 역학적 그래프(도 41b)로부터, 유의미한 질량 증가 또는 감소가 관찰되지 않아, 재결정화 이벤트가 일어나지 않음을 제시하였다. VT-XRPD는 물질이 150℃ 내지 250℃에서 용융함을 나타내었다. 샘플의 냉각 시 재결정화가 관찰되지 않았고(도 42) PLM 분석은 형태 B가 복굴절 막대-유사 형태와 일관됨을 나타내었다(도 43).

물질이 40℃/75% RH, 80℃ 또는 상온 조건 하에 보관되는 경우 XRPD 또는 HPLC 순도에 의한 변화가 관찰되지 않았다. 형태 B는 선택된 pH 4, pH 6.8, FaSSIF, FeSSIF 및 FaSSGF 매질 중 가용성이 불량하였다.

형태 J

형태 J에 대해 다형태체 연구를 완료하였다. 형태 J의 생성은 약 24시간 동안 상온 조건 하에 물질을 건조하여 아세토니트릴 중 무정형 화합물(3)(형태 B)을 온도 사이클링에 의해 완료하였다. 각각의 단계에 대한 관찰 및 XRPD 결과의 정확한 절차를 표 22에 제공한다.

형태 J를 XRPD, TG, DCS, DVS, 1HNMR, HPLC, PLM, 및 FT-IR을 통해 특성규명하였다. XRPD, TG, 및 DSC 결과는 실시예 8의 표 3 및 표 4에서의 결과와 필적하였다. 1HNMR, FT-IR, 및 HPLC는 형태 J의 특징이었다.

DVS 분석은 첫 번째 흡착 사이클에서 6.9 wt% 흡수(2.5당량의 물) 및 두 번째 흡착 사이클에서 5.2 wt% 흡수(1.8당량의 물)를 가지며 물질이 흡습성 형태임을 나타내었다. 분석의 시작 및 종료 간에 샘플 내 아세토니트릴에 기인할 수 있는 2.2 wt% 차이(0.3 wt% 아세토니트릴 손실)가 존재하였다. 유형 1 등온이 관찰되었고 이는 입자 표면 상의 가역적 흡착을 시사하였다. 동적 그래프로부터, 5 wt%의 최초 질량 손실(0.8당량의 아세토니트릴)은 샘플로부터 과량의 아세토니트릴의 건조/제거를 시사하였다. DVS-후 XRPD 분석은 패턴 D를 복귀시켰다(도 44a ~ 도 44c).

XRPD 패턴은 형태 J를 시사하였지만, VT-XRPD 결과는 형태 J가 170℃로의 가열 시 형태 G를 통해 형태 M으로 탈용매화된 아세토니트릴 반-용매화물임을 시사하였다(도 44d).

PLM 분석은 형태 J가 복굴절 막대-유사 형태로 구성됨을 나타내었다(도 44e).

도 45는 실시예 9 및 실시예 10에 기재된 다형태체 연구의 다이어그램이다.

실시예 11. 경쟁적 슬러리

약 10 mg의 형태 A, 형태 B 및 형태 J를 별도로 칭량하고 고체를 하나의 바이알 내로 조합하였다. 이어서 적절한 부피의 선택된 용매를 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 그 후 슬러리를 약 48시간 동안 상온 또는 승온 하에 진탕하였다. 진탕 후, 고체를 원심분리 여과를 사용하여 단리하고 XRPD 분석을 수집하였다. 아래의 표 23은 선택된 용매계 및 사용된 부피를 상세히 기재한다.

용매를 샘플에 재도입하고(표 24에 따른 부피) 48시간 진탕 후 실험으로부터 하나의 다형태체 형태도 복귀되지 않았으므로 샘플을 추가 72시간 동안 진탕하였다. 고체를 원심분리 여과를 사용하여 단리하고 XRPD 분석을 수집하였다.

샘플을 상기 절차를 사용하여 60℃에서 2-프로판올 및 2-프로판올/헵탄(70/30%v/v) 중에 반복하였다. 샘플을 24시간 동안 진탕하고 용매 부피는 아래의 표 24에서 확인할 수 있다. 가장 안정한 형태로 투명한 다형태체 형태는 확인되지 않았다. 형태 B 및 J가 각각 아세톤 및 아세토니트릴로부터 생성되었으므로, 경쟁적 슬러리화를 통한 단일 형태의 단리는 용매 의존적으로 나타났다. 이들 용매계 중에서의 연장된 슬러리화는 두 형태의 형태 A로의 전환을 유도하였다. 72시간에 걸친 형태 B(아세톤 중에서 최초 관찰됨)의 형태 A로의 전환은 형태 A가 가장 안정한 형태일 수 있음을 시사하였다. 형태 A 및 B는 모두 상이한 용매계로부터의 경쟁적 슬러리화 실험으로부터 단리할 수 있었으나 어느 것도 특정 온도에서 전적으로 우세하지는 않았다.

추가적인 경쟁적 슬러리 실험을 수행하였다. 대략 20 mg의 형태 A 및 형태 B를 별도로 바이알 내로 칭량하였다. 고체를 조합하고 0.5 mL의 여과된 포화 화합물(3) 용액(선택된 용매 사용)을 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 표 25는 경쟁적 슬러리 실험을 위해 선택된 용매계 및 온도를 상세히 기재한다. 슬러리를 약 2주 동안 상온 및 승온에서 진탕하였다(인큐베이터 진탕기 내에서). 서브 샘플을 원심분리 여과를 사용하여 단리하고 1주 및 12일 후 복귀된 모든 고체에 대해 XRPD 분석을 수집하였다. 표 25는 추가적인 경쟁적 슬러리 실험의 용매 및 온도를 상세히 기재하며 표 26은 XRPD 결과를 상세히 기재한다. 형태 B는 아세톤, 물 및 헵탄 중 형태 A 및 형태 B의 슬러리로부터 회수되었다. 형태 A는 무정형 샘플 중 형태 A에 대응하는 소수의 피크를 제외하고, 평가된 어느 용매계로부터도 단일상으로 회수되지 않았다. 이는 형태 B가 가장 열역학적으로 안정한 형태일 수 있음을 시사한다. 형태 A 및 B의 혼합물은 특정 온도에서 2주 진탕 후 모든 다른 용매로부터 복귀되었다. 도 46은 경쟁적 슬러리 실험의 다이어그램이다.

표 27A는 형태 A, 형태 B, 및 형태 J의 특성의 요약이며 표 27B는 형태 A, 형태 B, 및 형태 J의 안정성 및 용해도의 요약이다.

[표 27A]

[표 27B]

실시예 12. 연마 연구

10 mg의 적절한 화합물(3) 물질(표 28에 상세히 기재함)을 별도 HPLC 바이알 내로 칭량하였다. 이어서 고체를 절구 및 공이를 사용하여 연마하였다. 생성 물질을 XRPD에 의해 분석하였다(도 47). 결과를 표 28에 나타낸다. 형태의 혼합물이 사용된 샘플로부터, 형태의 혼합물이 회수되었다. 모든 3가지 형태가 사용된 경우, 형태 A는 복귀되지 않았으나, 이미 작은 입자 크기의 형태 A가 연마에 의해 추가 감소되고 이에 따라 XRPD 분석에 의해 검출되지 않았을 수 있다. 연마 시 형태 B는 형태가 변화하지 않았다.

실시예 13. 압축 연구

형태 A + 형태 B의 혼합물 및 형태 B를 specac IR 다이 프레스를 사용하여 압축하였다. 총 대략 100 mg(50 mg A + 50 mg B 및 100 mg B)을 별도의 2 mL 유리 바이알 내로 칭량하였다. 이어서 고체를 IR 다이 내에 배치하고 약 10~15초 동안 25 kN 및 50 kN 하에 프레스하였다. 25 kN로 프레스 후, 물질을 다이로부터 제거하고 약하게 연마하였다. 서브-샘플을 취해 XRPD 분석을 수집하였다. 이어서 물질을 다시 다이 내에 배치하고 50 kN으로 프레스하였다. 50 kN으로 프레스 후, 물질을 다이로부터 제거하고 약하게 연마한 후 XRPD 분석을 수집하였다. 압축 연구로부터의 결과를 표 29에 나타내며 XRPD 결과를 도 48a 및 도 48b에 나타낸다. 두 샘플 모두 25 kN으로 프레스된 후 백색에서 회백색으로의 작은 색상 변화를 관찰하였다. 형태 B는 압력 하에 변화하지 않았다. 형태 A 및 형태 B 물질의 혼합물을 압축하는 경우 단일 형태가 관찰되지 않았으나, 혼합물 상에 50 kN을 가하는 경우 결정화도의 감소가 관찰되었다.

실시예 14. 형태 A + 형태 B 혼합물의 DSC 분석

대략, 5 mg의 형태 A 및 형태 B의 혼합물을 알루미늄 DSC 팬 내로 칭량하고 구멍뚫린 알루미늄 뚜껑으로 비-밀폐 밀봉하였다. 이어서 샘플 팬을 Seiko DSC6200(쿨러가 장착됨) 내로 로딩하였다. 안정한 열류 반응이 수득되면, 샘플 및 참조물을 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 가열하고 생성 열류 반응을 모니터링하였다. 질소를 50 cm3/분의 유속으로, 퍼징 기체로 사용하였다. DSC의 가열 사이클 내에서 2개의 흡열 이벤트가 관찰되었다. 첫 번째 흡열 이벤트는 대략 140℃의 개시를 가졌고(형태 A 용융 변이) 두 번째는 약 180℃의 개시를 가졌다(형태 B 용융 변이). DSC를 도 49에 나타낸다.

실시예 15. 중간체(3)의 제조를 위한 공정 설명

아래의 반응식 2에서, boc-트랜스-4-플루오로프롤린(중간체(1))을 메틸 이미다졸(NMI) 및 메탄 설포닐 클로라이드(MsCl)의 존재 하에 2-아미노-6-브로모 피리딘(중간체(2))과 반응시켰다. 반응 완료를 HPLC에 의해 모니터링하고 산물을 디클로로메탄으로 추출하고 디클로로메탄/n-헵탄으로 침전시켰다. 산물을 진공 트레이 건조기에서 진공 하에 건조하였다.

반응식 2. 중간체(3)의 합성

공정 설명은 하기와 같다: 반응기에 N₂ 분위기 하에 25±5℃에서 DCM(건조)(20.0 vol.) 및 boc-트랜스-4-플루오로프롤린(1.0 w/w)을 충전하였다. 반응 물질을 0±5℃로 냉각하고 15분 동안 교반하였다. 반응기에 0±5℃에서 1-메틸 이미다졸(0.88 w/w)을 천천히 충전하고 15분 동안 교반하였다(온도 변화는 0.8℃에서 3.8℃까지 관찰되었음). 메탄 설포닐 클로라이드(0.59 w/w)를 0±5℃에서 반응기 내로 천천히 첨가하고 60분 동안 교반하였다. 2-아미노-6-브로모 피리딘을 0±5℃에서 첨가하고(0.74 w/w) 물질 온도를 0℃ 내지 25±5℃로 유지하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응기에 정제수(10.0 vol.)를 충전하고, 20분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(20 vol.)에 이어 추가적인(10 vol.) DCM으로 추출하였다. 유기층을 조합하고 10% HCl 용액(정제수 9.0 w/w, HCl 1.0 w/w), 나트륨 바이카보네이트 용액(정제수 9.5 w/w, NaHCO3 0.5 w/w) 및 염수(정제수 9.0 w/w, NaCl 1.0 w/w)로 세척하였다. 증류액이 관찰되지 않을 때까지 유기층을 40℃ 미만에서 진공 하에 농축하였다. 반응기에 DCM(2 vol.) 및 n-헵탄(6 vol.)을 충전하고 30분 동안 교반하였다. 반응 물질을 25±5℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 물질을 너체(Nutsche) 필터를 통해 여과하고 케이크를 n-헵탄(2 vol.)으로 세척하였다. 너체 필터를 흡입 하에 유지하면서 케이크를 40~50분 동안 필터 상에서 진공 건조하였다. 물질을 2시간 동안 25±5℃에서, 이어서 6시간 동안 30±5℃에서 또는 물 함량이 달성될 때까지(허용 기준: 물 함량: NMT 1.0%) 진공 트레이 건조기에서 건조하였다. 산물을 제어되는 온도에서 보관하였다.

표 29는 가장 최근의 2개 배치에 대한 시약의 양 및 산물의 수율의 예를 포함한다.

[표 29]

실시예 16. 중간체(4)의 제조를 위한 공정 설명

아래의 반응식 3에서, 중간체(3)를 디옥산 중 염화수소산으로 가수분해하였다. 반응을 중간체(3)의 소비에 대해 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃로 처리하고산물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 증류에 의해 제거하고 디클로로메탄 및 헵탄으로 대체하여 산물을 침전시켰다. 여과에 의한 단리 후, 습식 케이크를 헵탄으로 세척한 후 진공 트레이 건조기에서 진공 건조하였다.

반응식 3. 중간체(4)의 합성

공정 설명은 하기와 같다: 디옥산(6 vol.) 중 HCl(4 M) 및 중간체(3)(1.0 w/w)를 질소 분위기 하에 20±5℃에서 반응기 내로 충전하고 물질을 4시간 동안 20±5℃에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응기에 DCM(20.0 vol.)을 충전하고 15분 동안 교반하였다. NaHCO₃ 용액(정제수 22.5 w/w, NaHCO₃ 2.5 w/w)을 반응 물질에 천천히 첨가하고 pH를 7~8로 조정하여 20분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM으로 추출하였다(20.0 vol. x 2회). 유기층을 40℃ 미만에서 농축하고 50℃ 미만에서 n-헵탄(5 vol.)과 공동-증발시켰다. 반응기에 DCM(2 vol.) 및 n-헵탄(6 vol.)을 충전하고 40~60분 동안 교반하였다. 생성 물질을 여과하고 케이크를 n-헵탄(2 vol.)으로 세척하였다. 케이크를 진공처리하고 2시간 동안 건조하였다. 물질을 2시간 동안 25±5℃에서, 이어서 12시간 동안 45±5℃에서 또는 물 함량이 달성될 때까지 진공 트레이-건조기에서 건조하였다.

표 30은 가장 최근의 2개 배치에 대한 시약의 양 및 산물의 수율의 예를 포함한다.

실시예 17. 중간체(10)의 제조를 위한 공정 설명

아래의 반응식 4에서, 중간체(10)를 3-아세틸-5-브로모인다졸(중간체(5))로부터 시작해서 3개 단계로 제조하였다. 중간체(5)를 tert-부틸브로모아세테이트로 알킬화한 후 원 위치 생성된 2-메틸피리미딘-5-보로네이트 에스테르(중간체(8))와 커플링하여 중간체(9)를 생성하였다. 이어서 tert-부틸 에스테르를 가수분해하여 2-(3-아세틸-5-브로모-1H-인다졸-1-일)아세트산(10)을 얻은 후 진공 건조하였다. 상기 경로는 아래에 나타내는 반응식에서 단계 3~5로 이루어진다.

반응식 4. 중간체(10)의 합성

중간체(6)의 합성

반응식 4, 단계 1에서, 3-아세틸-5-브로모인다졸(중간체(5))을 칼륨 카보네이트의 존재 하에 DMF 중 tert-부틸브로모아세테이트로 알킬화하였다. 반응을 HPLC에 의해 시작 물질의 전환에 대해 모니터링하였다. 산물을 정제수로 침전시키고 여과에 의해 단리하였다. 정제수, 에틸 아세테이트 및 헵탄으로의 세척 후, 산물을 진공 트레이 건조기에서 진공 건조하였다.

공정 설명은 하기와 같다: 용기에 질소 분위기 하에 25±5℃에서 1-(5-브로모-1H-인다졸-3-일) 에탄-1-온(1.0 w/w) 및 DMF(7.0 vol.)를 충전하고 15분 동안 교반하였다. 이어서 용기에 칼륨 카보네이트(1.15 w/w)를 충전하고 15분 동안 교반하였다. tert-부틸브로모아세테이트를 30±10℃에서 반응 물질에 천천히 첨가하였다(0.97 w/w). 반응 물질 온도를 50±5℃로 높이고 50±5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 25±5℃로 냉각하고 정제수(21 vol.)를 천천히 첨가하였다. 수득된 고체를 1시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 여과하고, 층을 정제수(3 vol.)로 세척하였다. 습식 케이크를 15분 동안 정제수(10 vol.)와 함께 교반하였다. 케이크를 여과하고 물로 세척하였다(3 vol.). 샘플이 실패한 경우, 습식 케이크를 에틸 아세테이트(10 vol.) 및 n-헵탄(10 vol.)의 혼합물에 충전하였다. 물질을 1시간 동안 25±5℃에서 교반하였다. 물질을 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트(0.1 vol.) 및 n-헵탄(0.9 vol.)의 혼합물로 세척하였다. 케이크를 진공 트레이 건조기에서 2시간 동안 25±5℃에서, 이어서 12시간 동안 50±5℃에서 건조하였다.

표 31은 가장 최근의 2개 배치 캠페인에 대한 시약의 양 및 산물의 수율을 포함한다.

중간체(9)의 합성

반응식 4, 단계 2에서, 5-브로모-2-메틸피리미딘을 팔라듐 촉매(Pd(dppf)Cl₂)의 존재 하에 1,4-디옥산 중 비스-피나콜레이토디보란과 반응시킨다. 반응을 HPLC에 이해 시작 물질의 전환에 대해 모니터링한다. 중간체(6)를 첨가하고 커플링 반응을 중간체(6)의 소비에 대해 HPLC에 의해 모니터링한다. 추출 및 탄소 처리 후, L-시스테인을 첨가하여 팔라듐을 소기한다. 팔라듐 소기를 위해 티올 수지를 또한 사용할 수 있다. 허용 가능한 수준의 Pd가 달성되면, 산물 혼합물을 탄소로 처리하고 산물을 MTBE 및 헵탄으로 침전시킨다. 여과에 의해 단리한 후, 습식 케이크를 MTBE 및 헵탄으로 세척한 후, 진공 트레이 건조기에서 진공 건조한다.

공정 설명은 하기와 같다: 반응기에 질소 분위기 하에 25±5℃에서 1,4-디옥산(20 Vol) 및 5-브로모-2-메틸 피리미딘(1.0 w/w)을 충전하였다. 반응기에 비스-피나콜레이토디보란(1.47 w/w) 및 칼륨 아세테이트(1.7 w/w)를 충전하고, 물질을 15분 동안 25±5℃에서 교반하였다. 반응 물질을 30분 동안 질소를 사용하여 탈기하였다. 반응기에 Pd(dppf)Cl₂.DCM(0.093 w/w)을 충전하였다. 물질 온도를 85℃~90±5℃로 높이고, 시작 피리미딘 함량이 달성될 때까지 물질을 교반하였다. 반응의 완료 후, 물질을 25±5℃로 냉각하였다. 용기에 중간체(6)(1.63 w/w) 및 K₂CO₃(2.39 w/w)를 충전하였다. 용기에 정제수(1.0 w/w)를 충전하였다. 반응 물질을 15분 동안 25±5℃에서 교반하였다. 반응 물질을 30분 동안 질소를 사용하여 탈기하였다. 물질 온도를 85℃~90±5℃로 높이고, 시작 물질 함량이 달성될 때까지 물질을 교반하였다. 반응의 완료 후, 물질을 25±5℃로 냉각하였다. 용기에 에틸 아세테이트(30.0 vol.)를 충전하고 15±5℃로 냉각하였다. 정제수를 15±5℃에서 천천히 첨가하였다(20.0 w/w). 용기에 활성탄(0.15 w/w)을 충전하였다. 물질 온도를 25±5℃로 높이고 30분 동안 교반하였다. 물질을 셀라이트층을 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트(4.5 vol.)로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(10.0 vol.)로 추출하였다. 유기층을 다시 반응기에 충전하였다. 반응기에 나트륨 클로라이드 용액(정제수 20.0 w/w & NaCl 1.0 w/w)을 충전하고, 층을 분리하였다. 유기층에 5% L-시스테인 용액(정제수 20.0 w/w & L-시스테인 1.0 w/w)을 충전하고 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. 농축 후 유기층의 샘플을 Pd 함량에 대한 QC로 제출하였다. 유기층에 5% L-시스테인 용액(정제수 20.0 w/w & L-시스테인 0.6 w/w)을 충전하고 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. 유기층에 정제수(20.0 w/w)를 충전하고 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. 유기층에 정제수(20.0 w/w)를 충전하고 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. 유기층에 활성탄(0.1 w/w)을 충전하고 60분 동안 교반하였다. 물질을 셀라이트층을 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트(3.0 vol.)로 세척하였다. 증류액이 관찰되지 않을 때까지 여액을 55℃ 미만에서 진공 하에 농축하였다. 증류액이 관찰되지 않을 때까지 여액을 55℃ 미만에서 진공 하에 n-헵탄(2.0 vol.)과 공동-증발시켰다. 용기에 MTBE(7.0 vol.)를 충전하고, 온도를 45±5℃로 높이고, 60분 동안 교반하였다. n-헵탄을 천천히 첨가하고(3.0 vol.) 60분 동안 45±5℃에서 교반하였다. 물질을 10±5℃로 냉각하고 60분 동안 교반하였다. 물질을 넛체 필터를 통해 여과하고, 케이크를 MTBE(1.0 vol.) 및 n-헵탄(3.0 vol.)의 혼합물로 세척하였다. 샘플이 허용 기준을 통과하지 못하면, 정제 단계를 반복하였다. 습식 케이크를 n-헵탄(5.0 vol.) 및 MTBE (5.0 vol.) 혼합물에 충전하고 25±5℃에서 40분 동안 교반하였다. 물질을 여과하고, 케이크를 n-헵탄(3.0 vol.) 및 MTBE(1.0 vol.) 혼합물로 세척하였다. 물질을 2시간 동안 25±5℃ 및 8시간 동안 50±5℃에서 또는 요망되는 물 함량이 달성될 때까지(허용 기준: 물 함량: NMT 5.0%) 진공 트레이 건조기에서 건조하였다.

표 32는 가장 최근의 5개 배치 캠페인에 대한 시약의 양 및 산물의 수율을 포함한다.

중간체(9)를 화합물(1) 또는 화합물(3)의 합성에서 사용할 수 있다. 예를 들어, 화합물(1) 또는 화합물(3)의 합성에서, 중간체(9)는 원-팟 팔라듐-촉매 미야우라 보릴화/스즈키 교차-커플링 반응을 통해 중간체(6)으로부터 합성하였다. 4-브로모-2-메틸피리미딘(7)을 비스(피나콜레이토)2붕소와 반응시켜 보로네이트 에스테르(8)를 산출하였다. 촉매 Pd(ddpf)Cl₂의 존재 하에, 중간체(6)는 보로네이트 에스테르(8)와 스즈키 반응을 거쳐 커플링된 산물인 중간체(9)를 생성하였다.

상기 원-팟 미야우라 보릴화/스즈키 커플링은 브롬-함유 시약, 클로라이드-함유 시약, 요오다이드-함유 시약, 유기 트리플레이트-함유 시약, 또는 이의 임의의 조합 간에 수행할 수 있다. 문헌[Molander et al. (Journal of Organic Chemistry, 2012, 72, 8678-8688)]에 기재된 바와 같이, 반응은 또한, 문헌[Molander et al.]에서 정의된 바와 같이, 비제한적으로, XPhos-Pd-G1, XPhos-Pd-G2, XPhos, 또는 CataCXium A를 포함하는 대안적 스즈키 촉매로 수행할 수 있다. 하나의 구현예에서, 반응은 스즈키 촉매 XPhos-Pd-G1 및 XPhos 또는 XPhos-Pd-G2 및 XPhos로 수행한다. 비스(피나콜레이토)2붕소에 부가하여, 보릴화 시약은 또한, 비제한적으로, 피나콜보란 또는 비스-보론산으로부터 선택할 수 있다.

중간체(10)의 합성

반응식 4, 단계 3에서, 중간체(9)를 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산으로 가수분해하였다. 반응을 중간체(9)의 소비에 대해 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃로 처리하여 RRT 0.86에서 불순물을 감소시키고 이를 HPLC에 의해 모니터링하였다. 산물을 여과에 의해 단리하고, 습식 케이크를 물 및 MTBE로 세척한 후 진공 트레이 건조기에서 진공 건조한다.

공정 설명은 하기와 같다: 용기에 질소 분위기 하에 25±5℃에서 중간체(9)(1.0 w/w) 및 DCM(7.0 vol.)을 충전하고, 물질을 15분 동안 교반하였다. 반응 물질을 15±5℃로 냉각하였다. 트리플루로아세트산(7.49 w/w)을 15±5℃에서 반응 물질에 천천히 첨가하고 15±5℃에서 10~15분 동안 교반하였다. 물질 온도를 35±5℃로 높이고 35±5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 물질을 농축하여 55℃ 미만에서 DCM 및 트리플루로아세트산을 제거하였다. 용기에 DCM(10.0 vol.)을 충전하고 교반하여 투명 용액을 수득하였다. 상기 물질을 20±5℃에서 NaHCO₃ 용액(정제수 15.0 w/w, NaHCO₃ 1.5 w/w)에 충전하였다. 물질을 25±5℃에서 15분 동안 교반하였다. 물질의 pH를 확인하고, 필요한 경우 추가 NaHCO₃ 용액을 첨가하였다(허용 기준: pH 7~8). NaHCO₃ 용액에 천천히 첨가하고(정제수 10.0 w/w, NaHCO₃ 1.0 w/w), 40분 동안 또는 RRT 0.86 함량에서의 불순물이 달성될 때까지 교반하였다. 상기 물질에 25±5℃에서 HCl(0.8~2.0 w/w)을 첨가하여 pH를 2~3으로 조정하였다. 물질의 pH를 확인하였다. 반응 물질을 15분 동안 교반하였다. 물질을 원심분리하고, 케이크를 정제수(5.0 vol.)로 세척하였다. 물질을 3~4시간 동안 회전 건조하였다. 샘플이 허용 기준에 부합하지 않는 경우, 습식 케이크를 MTBE(15.0 vol.)에 충전하고 20~30분 동안 25±5℃에서 교반하였다. 물질을 원심분리하고, 케이크를 MTBE(3.0 vol.)로 세척하였다. 물질을 진공 트레이 건조기에서 2시간 동안 25±5℃에서, 이어서 8시간 동안 55±5℃에서 건조하였다.

표 33은 가장 최근의 4개 배치 캠페인에 대한 시약의 양 및 산물의 수율을 포함한다.

실시예 18. 화합물(1), 화합물(2), 및 화합물(3)의 제조를 위한 공정 설명

아래의 반응식 5에서, 중간체(4)를 DMF 중 TBTU/DIPEA의 존재 하에 중간체(10)와 커플링하여 화합물(1) 원료 의약품을 생성하였다. 커플링 반응을 중간체(10)의 소비에 대해 HPLC에 의해 모니터링하였다. 에틸 아세테이트 내로의 추출 후 허용 가능한 수준의 불소 및 Pd가 달성될 때까지 용액을 실리카 겔, 탄소 및 필요한 경우, 수성 칼륨 카보네이트 및 SiliaMetS® 티올 수지로 처리하였다. 에틸 아세테이트를 증류에 의해 제거하고 IPA로 대체하여 결정성 화합물(1)을 생성하였다. 헵탄을 첨가하여 산물의 단리를 보조하였다. 여과에 의한 단리 후, 습식 케이크를 IPA 및 헵탄의 혼합물로 세척한 후 VTD에서 진공 건조하였다.

반응식 5: 화합물(1)의 대규모 합성

공정 설명은 하기와 같다: 반응기에 질소 분위기 하에 25±5℃에서 중간체(10)(1.0 w/w) 및 DMF(7.0 vol.)를 충전하였다. 이어서 반응기에 중간체(4)(0.922 w/w)를 충전하고, 10분 동안 교반하고, 생성 물질을 10±5℃로 냉각하였다. 다음으로 반응기에 TBTU(1.35 w/w)를 충전하고 N,N-디이스프로필에틸아민(LR)(2.06 w/w)을 10±5℃에서 반응 물질에 천천히 첨가하여 20분 동안 교반하였다. 온도를 25±5℃로 높이고 6시간 동안 교반하였다. 반응기에 에틸 아세테이트(35 vol.)를 충전하고 15분 동안 교반하였다. 정제수(25 vol.)를 천천히 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(15 w/w). 유기층을 조합하고 정제수로 세척하였다(20.0 vol. x 2회).

소량 샘플(100 mL)로부터 용매를 증발시키고 샘플을 ¹⁹F NMR에 의한 ¹⁹F 피크에 대해 QC로 제출하였다(허용 기준: ¹⁹F NMR에 의해 -145 내지 -150 ppm에서의 불소 피크 부재). 수성층의 pH를 확인하고(허용 기준: pH 7-8) 샘플이 허용 기준에 부합하지 않는 경우 수성층을 연속 세척하였다. 유기층에 나트륨 설페이트(0.25 w/w) 및 실리카 겔(60~120)(0.5 w/w)을 충전하고 생성 물질을 25±5℃에서 30분 동안 교반하였다(일부 배치에서는, 실리카 겔과의 슬러리를 생략함). 반응 물질을 실리카 겔(사용된 20 kg 중간체(10) 대비 40 kg)로의 유리 크로마토그래피 칼럼을 통해 통과시키고 칼럼을 EtOAc로 세척하였다. API 함유 분획에 활성탄(0.05 w/w)을 충전하고 물질 온도를 60~70분 동안 35±5℃로 높였다. 이어서 물질을 25±5℃로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 케이크를 에틸 아세테이트(2.0 w/w)로 세척하였다.

Pd 함량이 적절하지 않은 경우, 여액에 SiliaMetS® 티올(0.25 w/w) 및 실리카 겔(60~120)(0.25 w/w)을 충전하고 8시간 동안 또는 Pd 함량이 달성될 때까지 교반하였다.

이어서 물질을 여과하고 에틸 아세테이트(2.0 w/w)로 세척하였다. 여액/용액을 5.0 μ 카트리지 필터에 이어 0.2 μ 카트리지를 통해 통과시켰다. 라인을 에틸 아세테이트(1.0 w/w)로 헹구고 증류액이 관찰되지 않을 때까지 여액을 45℃ 미만에서 농축하였다. 증류액이 관찰되지 않을 때까지 여액을 55℃ 미만에서 IPA(2.5 w/w)와 공동-증발시켰다. IPA(7 vol.)를 5.0 μ 카트리지 필터에 이어 0.2 μ 카트리지를 통해 용기에 충전하고 물질 온도를 60±5℃로 높이고 6시간 동안 교반하였다(API가 이 단계에서 결정화됨). n-헵탄(3 vol.)을 60±5℃에서 5.0 μ 카트리지 필터에 이어 0.2 μ 카트리지를 통해 용기에 천천히 첨가하고 2시간 교반하였다. 물질 온도를 25±5℃로 냉각하고 2~3시간 동안 교반하였다. 물질을 원심분리하고 케이크를 카트리지-여과된(5.0μ 카트리지 필터에 이어 0.2μ 카트리지) IPA(2.35 vol.) 및 n-헵탄(2.5 vol.) 혼합물로 세척하였다.

물질이 허용 기준을 통과하지 못하는 경우, 물질을 DCM 중에 용해시키고, 증발시키고, 용기에 다시 5.0 μ 카트리지 필터에 이어 0.2 μ 카트리지를 통해 IPA를 충전하고, 물질 온도를 60±5℃로 높이고 6시간 동안 교반하였다. n-헵탄(3 vol.)을 60±5℃에서 5.0 μ 카트리지 필터에 이어 0.2 μ 카트리지를 통해 용기에 천천히 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 물질 온도를 25±5℃로 냉각하고 2~3시간 동안 교반하였다. 물질을 원심분리하고 케이크를 카트리지-여과된(5.0 μ 카트리지 필터에 이어 0.2 μ 카트리지) IPA(2.35 vol.) 및 n-헵탄(2.5 vol.) 혼합물로 세척하였다.

물질을 진공 트레이 건조기에서 2시간 동안 25±5℃에서, 이어서 16시간 동안 55±5℃에서 건조하였다. 트레이-건조기를 25±5℃로 냉각하고, 물질을 밀링하고, No. 10 메쉬를 사용하여 체질하였다.

표 34는 가장 최근의 3개 배치에 대한 시약의 양 및 산물의 수율의 예를 포함한다.

중간체(10) 및 (4)를 각각 적절하게 치환된 헤테로아릴기 및 피롤리딘으로 치환함으로써 상술된 공정을 화합물(2) 및 화합물(3)에 적용할 수 있다.

형성되면, 화합물(3)을 상술된 방법을 사용하여 형태체 형태 A, B, 또는 M으로 제조할 수 있다. 이어서 상기 형태체 형태를 분무 건조 분산에서의 사용을 위해 아세톤, DCM, 또는 에탄올 또는 이의 혼합물 중에 용해시킬 수 있다. 분무 건조 분산으로부터의 생성 물질은 무정형일 것이지만 원래 합성된 화합물(3)보다 순도가 높을 것이다. 상기 유리한 절차는 요망되는 효과를 달성하는 임의의 휘발성 용매 또는 휘발성 용매의 혼합물로 수행할 수 있다. 예를 들어, 화합물(3)은 아세톤 및 DCM의 90:10, 80:20, 또는 50:50 혼합물 중에 용해시킬 수 있다. 또 다른 구현예에 있어서, 화합물(3)은 아세톤 및 에탄올의 90:10, 80:20, 또는 50:50 혼합물 중에 용해시킨다. 또 다른 구현예에 있어서, 화합물(3)은 DCM 및 에탄올의 90:10, 80:20, 또는 50:50 혼합물 중에 용해시킨다.

하나의 구현예에서 피롤리딘을 인다졸 단편과(예를 들어 중간체(4)를 중간체(10)와) 연결하기 위해 사용된 아미드 커플링 시약은 디이미드, 예를 들어 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIC), N-사이클로헥실, N'-이소프로필카보디이미드(CIC), N-tert-부틸, N'-메틸카보디이미드(BMC), N-tert부틸, N'-에틸카보디이미드(BEC), N,N'-디사이클로펜틸카보디이미드(CPC), 비스[[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔릴)]메틸]카보디이미드(BDDC), N-에틸, N-페닐카보디이미드(PEC), N-페닐, N-이소프로필카보디이미드(PIC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 * HCl, 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드이다.

하나의 구현예에서 디이미드는 첨가제, 예를 들어 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-하이드록시벤조트리아졸-6-설폰아미도메틸 수지 HCl(HOBt-6-설폰아미도메틸 수지 HCl), 1-하이드록시-6-니트로벤조트리아졸(6-니트로-HOBt), 6-트리플루오로메틸-1-하이드록시 벤조트리아졸(6-CF₃-HOBt), 6-클로로-1-하이드록시 벤조트리아졸(6-Cl-HOBt), 하이드록시-3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진(HOOBt), N-하이드록시숙신이미드(HOSu), 1-하이드록시-7-아자-1H-벤조트리아졸(HOAt), 4-아자-1-하이드록시벤조트리아졸(4-HOAt), 5-아자-1-하이드록시벤조트리아졸(5-HOAt), 6-아자-1-하이드록시벤조트리아졸(6-HOAt), 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진(HODhbt), 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-5-아자벤조-1,2,3-트리아젠(HODhat), 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-5-아자벤조-1,3-디아젠(HODhad), N-하이드록시-5-노르보렌-엔도-2,3-디카복시이미드(HONB), 1-하이드록시-1H-1,2,3-트리아오즐, 5-클로로-1-하이드록시-1H-1,2,3-트리아졸, 5-아세틸-1-하이드록시-1H-1,2,3-트리아졸, 1-(1-하이드록시-1H-1,2,3-트리졸-5-일)프로판-2-온, 에티-1-하이드록시-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트(HOCt), 1-하이드록시-1H-1,2,3,5-테트라졸, 1-하이드록시-2 피리디논(HOPy), N-하이드록시-2-페니벤즈이미드졸(HOBI), N-하이드록시인돌린-2-온(HOI), 6-클로로-N-하이드록시-2-페닐벤즈이미다졸(6-CL-HOBI), 에틸 2-시아노-2-(하이드록시미노)아세테이트(옥시마(Oxyma)), 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘)(DMAP)과 함께 사용된다.

또 다른 구현예에 있어서 피롤리딘을 인다졸 단편과(예를 들어 중간체(4)를 중간체(10)와) 연결하기 위해 사용된 아미드 커플링 시약은 활성 에스테르, 예를 들어 p-니트로페닐 활성 에스테르, 2,4,5-트리클로로페닐 활성 에스테르, 펜타플루오로 활성 에스테르, o-프탈이미도 활성 에스테르, N-숙신이미드 활성 에스테르, N-하이드록시-5-노르보렌-엔도-2,3-디카복시미드 활성 에스테르, 또는 4-옥소-3,4-디하이드로벤조트리아지닐 활성 에스테르이다.

또 다른 구현예에 있어서 피롤리딘을 인다졸 단편과(예를 들어 중간체(4)를 중간체(10)와) 연결하기 위해 사용된 아미드 커플링 시약은 염소화제, 예를 들어 피발로일 클로라이드, 프탈로일 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스겐, CC, DMCT, TPP, 테트라메틸-a-클로로엔아민, 또는 BTC이다.

또 다른 구현예에 있어서 피롤리딘을 인다졸 단편과(예를 들어 중간체(4)를 중간체(10)와) 연결하기 위해 사용된 아미드 커플링 시약은 불소화제, 예를 들어 시아누르산 플루오라이드(CF), 2-플루오로-1-에틸 피리디늄 테트라플루오로보레이트(FEP), 2-플루오로-1-에틸 피리디늄 헥사클로로안티모네이트(FEPH), TFFH, BTFFH, 2-플루오로-1,3-디메틸이미다졸리디늄 헥사플루오로-포스페이트(FIP), HEFFH, DMFH, 1,2-디에틸-3,3-테트라메틸렌 플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(DEFFH), 1,2-디메틸-3,3-테트라메틸렌 플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(DMFFH), 또는 PTF이다.

또 다른 구현예에 있어서 피롤리딘을 인다졸 단편과(예를 들어 중간체(4)를 중간체(10)와) 연결하기 위해 사용된 아미드 커플링 시약은 포스포늄 시약, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 브로모-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP), 7-아자-벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyAOP), 에틸 시아노(하이드록시이미노)아세테이토-O2)-트리-(1-피롤리디닐)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyOxim), 3-(디에톡시-포스포릴옥시)-1,2,3-벤조[d] 트리아진-4(3H)-온(DEPBT), BrOP, PyCloP, PyBroP, CloP, AOP, [(7-아자벤조트리아졸-1-일)옥시]트리스(피롤리디노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyAOP), PyNOP, [[6-(트리플루오로메틸)벤조트리아졸-1-일]옥시]-트리스(피롤리디노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyFOP), [4-니트로-6-(트리플루오로메틸)벤조트리아졸-1-일)-옥시]트리스(피롤리디노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyFNBOP), (6-클로로-벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(피롤리디노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyCloK), (펜타플루오로페닐옥시)트리스(피롤리디노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyPOP), (피리딜-2-티오)트리스(피롤리디노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyTOP), (펜타플루오로페닐옥시)트리스(피롤리디노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyDOP), 또는 [(3,4-디하이드로-4-옥소-5-아자벤조-1,2,3-트리아진-3-일]트리스(피롤리디노) 포스포늄 헥사-플루오로포스페이트(PyDAOP)이다.

또 다른 구현예에 있어서 피롤리딘을 인다졸 단편과(예를 들어 중간체(4)를 중간체(10)와) 연결하기 위해 사용된 아미드 커플링 시약은 아미늄 또는 우라늄-이모늄 시약, 예를 들어 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트/헥사플루오로포스페이트(TBTU/HBTU), (2-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트(HCTU), N-[(5-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-디메틸아미노-모르폴리노]-우로늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드(HDMC), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트/헥사플루오로포스페이트(TATU/HATU), 1-[1-(시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)-디메틸아미노-모르폴리노]-우로늄 헥사플루오로포스페이트(COMU), 2-(1-옥시-피리딘-2-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소티오우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTT), 테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TFFH), TDTU, HDTU, TDATU, HDATU, TPTU, HPTU, TSTU, HSTU, TPFTU, HPFTU, N-CF3-TBTU, N-CF3-HBTU, N-HATU, N-TATU, N-HATTU, HOTT, TOTU, HOTU, HTODC, HTODeC, HTOPC, TNTU, TPhTU BTCFH, HBPyU, HAPyU, HDPyU, HPyOPfp, HPySPfp, HAPyTU, HPyONP, HPyOTCp, HBPipU, HAPipU, TOPPipU, CIP, HBMDU, HAMDU, CPP, HBMTU, HAMTU, HBPTU, HAPTU, HBM₂PyU, HAM₂PyU, HBM₂PipU, HAM₂PipU, HBE₂PyU, HAE₂PyU, HBE₂PipU, HAE₂PipU, HBTeU, HATeU, DMCH, HDMB, HDMA, HDMC, 4-HDMA, 6-HDMFB, HDMPfp, HDMP, HDTMA, HDTMB, HDMODC, HDMODcC, HDMOPC, HDmPyODC, HMPyODC, HDmPyODeC, HDmPyOC, HMPyOC, BOMI, BDMP, AOMP, BPMP, FOMP, SOMP, 또는 DOMP이다.

또 다른 구현예에 있어서 피롤리딘을 인다졸 단편과(예를 들어 중간체(4)를 중간체(10)와) 연결하기 위해 사용된 아미드 커플링 시약은 유기 인 시약, 예를 들어 DECP, DEPB, DEPC, DPPA, MPTA, MPTO, 2-5-디옥소피롤리딘-1-일 디페닐 포스페이트, NDPP, FNDPP, Cpt-Cl, BMP-Cl, DEBP, BDP, 비스(2-니트로페닐)페닐포스포네이트, (5-니트로-피리딜)디페닐 포스피네이트, DPOOP, BIODPP, ADP, BDOP, ADOP, BDTP, ADTP, DPPCl, FDPP, DEBPO, DOBPO, DOPBT, DEPBT, BOP-Cl, T3P, DEPAT, DPPAT, 디페닐 4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일포스포네이트, DOEPBI, DOPPBI, DPPBI, 트리스(4-니트로페닐)포스포네이트, 에틸-비스(2-니트로포넬리)포스포네이트, 트리피리미딘-2-일 포스페이트, CDPOP, CDPP, 디피리미딘-2-일 페닐포스포네이트, 비스(4-니트로페닐) 페닐포스포네이트, 비스(4-시아노페닐)페닐포스포네이트, 4-니트로페닐 페닐 페닐포스포네이트, 3-니트로포에닐 페닐 페닐포스포네이트, 4-니트로페닐 메틸(페닐)포스피네이트, 4-니트로페닐 메톡시메틸(페닐)포스피네이트, 4-니트로페닐-디메틸포스피네이트, 4-니트로페닐 디에틸포스피네이트, FDMP, PyDPP, 또는 TFMS-DEP이다.

또 다른 구현예에 있어서 피롤리딘을 인다졸 단편과(예를 들어 중간체(4)를 중간체(10)와) 연결하기 위해 사용된 아미드 커플링 시약은 유기 인 시약, 예를 들어 1-((나프탈렌-2-일설포닐)메틸)-1H-벤조-[d][1,2,3]트리아졸(NBs), 3-((나프탈렌-2-일설포닐)메틸)-3H-[1,2,3]-트리아졸로[4,5-b]피리딘(NAs), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 4-니트로벤젠-설포네이트(4-NBs), 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 4-니트로-벤젠설포네이트(4-NAs), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 4-메틸벤젠-설포네이트(TBs), 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 4-메틸-벤젠설포네이트(TAs), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 2-니트로벤젠-설포네이트(2-NBs), 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 2-니트로벤젠설포네이트(2-NAs), DNBs, DNAs, HCSP, HCSCP, PFNB, SMDOP, SPDOP, 및 MSOxm이다.

또 다른 구현예에 있어서 피롤리딘을 인다졸 단편과(예를 들어 중간체(4)를 중간체(10)와) 연결하기 위해 사용된 아미드 커플링 시약은 트리아진 시약, 예를 들어 DMCT, DMTMM, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴리늄 테트라플루오로보레이트(TBCR₁), 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-메틸-피페리디늄 테트라플루오로보레이트(TBCR₂), 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)퀴누클리디늄 테트라플루오로보레이트(TBCR₃), 또는 TBCR₄이다.

또 다른 구현예에 있어서 피롤리딘을 인다졸 단편과(예를 들어 중간체(4)를 중간체(10)와) 연결하기 위해 사용된 아미드 커플링 시약은 피린디늄 시약, 예를 들어 PS-EDC, PS-DCC, PS-TBTU, PS-DCT, PS-HOBt, PS-SO₂HOBt, PS-HOSu, PS-IIDQ, 또는 PS-EEDQ이다.

또 다른 구현예에 있어서 피롤리딘을 인다졸 단편과(예를 들어 중간체(4)를 중간체(10)와) 연결하기 위해 사용된 아미드 커플링 시약은 중합체-지지 시약, 예를 들어 무카이야마(mukaiyama's) 시약, 2-브로모-3-에틸-4-메틸 티아졸리늄 테트라-플루오로보레이트(BEMT), 2-브로모-1-에틸 피리디늄 테트라플루오로보레이트(BEP), FEP, 2-브로모-1-에틸 피리디늄 헥사클로로안티모네이트(BEPH), 또는 2-플루오로-1-에틸 피리디늄 헥사클로로안티모네이트(FEPH)이다.

또 다른 구현예에 있어서 아미드 커플링 시약은 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 2-프로판포스폰산 무수물(T3P), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 염(DMTMM), 비스-트리클로로메틸카보네이트 또는 "트리포스겐(BTC), 또는 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI)로부터 선택된다.

이들 시약을 사용하고 제조하는 방법은 당분야에 잘 알려져 있고, 예를 들어 문헌[Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup by El-Faham, et. al., Chem. Rev. 2011, 111, 6557-602]은 몇몇 실험 반응식을 제공한다. 상기 논문이 참조로 포함된다.

상기 시약은 화합물(1), 화합물(2), 또는 화합물(3)의 합성을 위해 사용될 수 있다.

이들 커플링 시약 치환의 비제한적 예를 화합물(1)의 합성에서 최종 단계에 대해 아래에 나타낸다.

반응식 6. 대안적 커플링 시약을 이용한 화합물(1)의 합성

T3P

중간체(10)(10.8 g, 34.7 mmol) 및 중간체(4)(10.0 g, 34.7 mmol)를 DMF(70 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA(5 eq)를 10±5℃에서 첨가하고 10±5℃에서 5분 동안 교반하였다. 온도를 5~10℃에서 유지하며 T3P(DMF 중 50%, 1.3 eq)를 천천히 첨가하고 25±5℃에서 2 hr 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제로 18.5 g의 화합물(1)(92%)을 산출하였다.

TBTU

중간체(10)(10.8 g, 34.7 mmol) 및 중간체(4)(10.0 g, 34.7 mmol)를 DMF(70 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA(5 eq)를 10±5℃에서 첨가하고 10±5℃에서 5분 동안 교반하였다. 온도를 5~10℃에서 유지하며 TBTU(1.3 eq)를 천천히 첨가하고 25±5℃에서 2 hr 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제로 17.9 g의 화합물(1)(89%)을 산출하였다.

HATU

중간체(10)(10.8 g, 34.7 mmol) 및 중간체(4)(10.0 g, 34.7 mmol)를 DMF(70 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA(5 eq)를 10±5℃에서 첨가하고 10±5℃에서 5분 동안 교반하였다. 온도를 5~10℃에서 유지하며 HATU(1.3 eq)를 천천히 첨가하고 25±5℃에서 2 hr 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제로 18.3 g의 화합물(1)(91%)을 산출하였다.

MsCl

중간체(10)(10.8 g, 34.7 mmol) 및 중간체(4)(10.0 g, 34.7 mmol)를 DCM(200 mL) 중에 용해시켰다. 이미다졸(5 eq)을 10±5℃에서 첨가하고 10±5℃에서 5분 동안 교반하였다. 온도를 5~10℃에서 유지하며 MsCl(1.3 eq)을 천천히 첨가하고 25±5℃에서 2 hr 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제로 15.7 g의 화합물(1)(78%)을 산출하였다.

HOBt, EDC

중간체(10)(10.8 g, 34.7 mmol) 및 중간체(4)(10.0 g, 34.7 mmol)를 DMF(70 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA(5 eq)를 10±5℃에서 첨가하고 10±5℃에서 5분 동안 교반하였다. 온도를 5~10℃에서 유지하며 HOBt(1.3 eq) 및 EDC(1.3 eq)를 천천히 첨가하고 25±5℃에서 2 hr 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제로 15.1 g의 화합물(1)(75%)을 산출하였다.

EEDQ

중간체(10)(10.8 g, 34.7 mmol) 및 중간체(4)(10.0 g, 34.7 mmol)를 톨루엔(80 mL) 중에 용해시켰다. EEDQ(1.2 eq)를 10±5℃에서 첨가하고 온도를 60~65℃에서 유지하며 16 hr 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제로 17.1 g의 화합물(1)(85%)을 산출하였다.

IBCF

중간체(10)(10.8 g, 34.7 mmol) 및 TEA(6 eq)를 THF(250 mL) 중에 용해시키고 IBCF(이소부틸 클로로포르메이트, 1.3 eq)를 -25±5℃에서 첨가하고 -25±5℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 중간체(4)(10.0 g, 34.7 mmol)를 -25±5℃에서, 이어서 TEA를 -25±5℃에서 첨가하였다. 반응을 25±5℃에서 3~4 hr 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제로 5.44 g의 화합물(1)(27%)을 산출하였다.

에틸 시아노글리옥실래 옥심

중간체(10)(10.8 g, 34.7 mmol) 및 중간체(4)(10.0 g, 34.7 mmol)를 DMF(70 mL) 중에 용해시키고 에틸 시아노글리옥실래 옥심(1.3 eq) 및 EDC.HCl(1.3 eq)을 25±5℃에서 첨가하였다. 반응을 12 hr 동안 25±5℃에서 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제로 14.7 g의 화합물(1)(73%)을 산출하였다.

시아누르산 클로라이드

중간체(10)(10.8 g, 34.7 mmol) 및 시아누르산 클로라이드(1.3 eq)를 DCM(100 mL) 중에 용해시키고 TEA(25 eq)를 15±5℃에서 첨가하고 25±5℃에서 3 hr 동안 교반하였다. 중간체(4)를 첨가하고 25±5℃에서 3 hr 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제로 8.1 g의 화합물(1)(40%)을 산출하였다.

실시예 19: 분무 건조 분산에서 형태체 형태 A의 사용의 대표예

화합물(3) 형태체 형태 A를 교반하며 아세톤 중에 용해시킨다. 용해될 때까지 혼합물을 교반한다. 이어서 혼합물을 적합한 분무 건조기를 사용하여 상기 분무 용액으로 분무 건조하고 생성 분무 건조 산물을 적합한 용기에 수집한다. 그 후 분무 건조된 산물을 적합한 건조기에서 건조한다. 형태 B 또는 형태 M에 대해 유사한 방법을 채택할 수 있고 용매를 DCM 또는 에탄올, 또는 이의 혼합물과 같은 다른 휘발성 용매로 치환할 수 있다.

실시예 20. 도 51~55에 대응하는 XRPD 피크 표

도 51로부터 확인된 피크를 아래의 표 35에 나타낸다.

도 52로부터 확인된 피크를 아래의 표 36에 나타낸다.

도 53으로부터 확인된 피크를 아래의 표 37에 나타낸다.

도 54로부터 확인된 피크를 아래의 표 38에 나타낸다.

도 55로부터 확인된 피크를 아래의 표 39에 나타낸다.

[표 38]

본 명세서는 본 발명의 구현예를 참조로 기재되었다. 그러나, 당업자는 아래의 청구범위에 나타낸 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 변형 및 변화가 제조될 수 있음을 이해한다. 따라서, 본 명세서는 제한적 관점에서가 아니라 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 모든 이러한 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

화합물(3)의 단리된 결정성 형태 B로서,

화합물(3)
16.2±0.4°, 15.7±0.4°, 4.5±0.4°, 22.6±0.4°, 17.4±0.4°, 22.0±0.4°, 8.3±0.4°, 16.1±0.4°, 21.1±0.4°, 18.7±0.4°, 18.3±0.4°, 23.9±0.4°, 및 27.5±0.4°로부터 선택되는 적어도 3개의 2θ값을 포함하는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 특징으로 하는 단리된 결정성 형태.
제1항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 16.2±0.4°, 15.7±0.4°, 4.5±0.4°, 22.6±0.4°, 17.4±0.4°, 22.0±0.4°, 8.3±0.4°, 16.1±0.4°, 21.1±0.4°, 18.7±0.4°, 18.3±0.4°, 23.9±0.4°, 및 27.5±0.4°로부터 선택되는 적어도 4개의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태.
제1항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 16.2±0.4°, 15.7±0.4°, 4.5±0.4°, 22.6±0.4°, 17.4±0.4°, 22.0±0.4°, 8.3±0.4°, 16.1±0.4°, 21.1±0.4°, 18.7±0.4°, 18.3±0.4°, 23.9±0.4°, 및 27.5±0.4°로부터 선택되는 적어도 5개의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태.
제1항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 16.2±0.4°, 15.7±0.4°, 4.5±0.4°, 22.6±0.4°, 17.4±0.4°, 22.0±0.4°, 8.3±0.4°, 16.1±0.4°, 21.1±0.4°, 18.7±0.4°, 18.3±0.4°, 23.9±0.4°, 및 27.5±0.4°로부터 선택되는 적어도 6개의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태.
제1항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 16.2±0.4°, 15.7±0.4°, 4.5±0.4°, 22.6±0.4°, 17.4±0.4°, 22.0±0.4°, 8.3±0.4°, 16.1±0.4°, 21.1±0.4°, 18.7±0.4°, 18.3±0.4°, 23.9±0.4°, 및 27.5±0.4°로부터 선택되는 적어도 7개의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 적어도 16.2±0.4°의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 적어도 15.7±0.4°의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태.
화합물(3)의 단리된 결정성 형태 A로서:

화합물(3)
2.6±0.4°, 3.6±0.4°, 및 3.8±0.4°로부터 선택되는 적어도 1개의 2θ값을 포함하는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 특징으로 하는 단리된 결정성 형태.
제8항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 2.6±0.4°, 3.6±0.4°, 및 3.8±0.4°로부터 선택되는 적어도 2개의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태.
제8항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 2.6±0.4°, 3.6±0.4°, 및 3.8±0.4°로부터 선택되는 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태.
제8항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 9.3±0.4°, 11.7±0.4°, 9.5±0.4°, 7.6±0.4°, 6.7±0.4°, 6.0±0.4°, 5.7±0.4°, 5.6±0.4°, 5.4±0.4°, 및 4.2±0.4°로부터 선택되는 적어도 6개의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태.
제8항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 9.3±0.4°, 11.7±0.4°, 9.5±0.4°, 7.6±0.4°, 6.7±0.4°, 6.0±0.4°, 5.7±0.4°, 5.6±0.4°, 5.4±0.4°, 및 4.2±0.4°로부터 선택되는 적어도 7개의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태.
제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 적어도 2.6±0.4°의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태.
제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 적어도 3.6±0.4°의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태.
화합물(3)의 단리된 결정성 형태 M으로서,

화합물(3)
15.0±0.4°, 7.5±0.4°, 23.8±0.4°, 7.2±0.4°, 19.1±0.4°, 5.2±0.4°, 8.3±0.4°, 26.2±0.4°, 22.8±0.4°, 21.7±0.4°, 및 24.9±0.4°로부터 선택되는 적어도 3개의 2θ값을 포함하는 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 특징으로 하는 단리된 결정성 형태.
제15항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 15.0±0.4°, 7.5±0.4°, 23.8±0.4°, 7.2±0.4°, 19.1±0.4°, 5.2±0.4°, 8.3±0.4°, 26.2±0.4°, 22.8±0.4°, 21.7±0.4°, 및 24.9±0.4°로부터 선택되는 적어도 4개의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태.
제15항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 15.0±0.4°, 7.5±0.4°, 23.8±0.4°, 7.2±0.4°, 19.1±0.4°, 5.2±0.4°, 8.3±0.4°, 26.2±0.4°, 22.8±0.4°, 21.7±0.4°, 및 24.9±0.4°로부터 선택되는 적어도 5개의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태.
제15항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 15.0±0.4°, 7.5±0.4°, 23.8±0.4°, 7.2±0.4°, 19.1±0.4°, 5.2±0.4°, 8.3±0.4°, 26.2±0.4°, 22.8±0.4°, 21.7±0.4°, 및 24.9±0.4°로부터 선택되는 적어도 6개의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태.
제15항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 15.0±0.4°, 7.5±0.4°, 23.8±0.4°, 7.2±0.4°, 19.1±0.4°, 5.2±0.4°, 8.3±0.4°, 26.2±0.4°, 22.8±0.4°, 21.7±0.4°, 및 24.9±0.4°로부터 선택되는 적어도 7개의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태.
제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 적어도 15.0±0.4°의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태.
제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PXRD 패턴이 적어도 7.5±0.4°의 2θ값을 포함하는 단리된 결정성 형태.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피크가 ±0.3° 2θ 내에 있는 단리된 결정성 형태.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피크가 ±0.2° 2θ 내에 있는 단리된 결정성 형태.
고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 단리된 결정성 형태를 포함하는 약학 조성물.
선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 단리된 결정성 형태 또는 이의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 보체 인자 D 매개된 장애의 치료 방법.
제25항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체에서 보체 인자 D 매개된 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중 단리된 결정성 형태.
제27항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 단리된 결정성 형태.
이를 필요로 하는 대상체에서 보체 인자 D 매개된 장애의 치료용 약제의 제조에서, 선택적으로 고체 투여량 전달을 위한 약학적으로 허용 가능한 부형제 중, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 단리된 결정성 형태 또는 이의 약학 조성물의 용도.
제29항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 용도.
무정형 화합물(3)을 제조하는 방법으로서,

화합물(3)
용매 중에 화합물(3) 형태체 형태 A를 용해시키는 단계 및 이를 분무 건조하여 무정형 화합물(3)을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
무정형 화합물(3)을 제조하는 방법으로서,

화합물(3)
용매 중에 화합물(3) 형태체 형태 B를 용해시키는 단계 및 이를 분무 건조하여 무정형 화합물(3)을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
무정형 화합물(3)을 제조하는 방법으로서,

화합물(3)
용매 중에 화합물(3) 형태체 형태 M을 용해시키는 단계 및 이를 분무 건조하여 무정형 화합물(3)을 형성하는 단계를 포함하는 방법.