JP2023515073A - 補体因子ｄ媒介障害の処置用のヘテロアリール化合物 - Google Patents

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Abstract

化合物、使用方法、及び補体因子Ｄの阻害剤を製造するプロセス、若しくは薬学的に許容される塩、又はその組成物が提供される。本願で説明されている阻害剤は、因子Ｄを標的とし、補体カスケードを阻害するか、又は調節する。本願で説明されている因子Ｄの阻害剤は、補体の過剰な活性化を低減させる。本開示は、任意選択的に薬学的に許容される組成物中の、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶの化合物、若しくは本明細書で説明されている具体的な化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、若しくは単離異性体を含む。

Description

本開示は、医学的障害（例えば、補体因子Ｄ媒介障害等の補体媒介障害）を処置するためのヘテロアリール薬物を提供する。
補体系は、受容者の生涯にわたり変化に適合しない自然免疫系の一部であるが、適応免疫系により動員されて使用される。例えば、補体系は、抗体及び食細胞の病原体を除去する能力を補助するか、又は補完する。この洗練された調節経路により、受容者細胞を破壊から保護しつつ、病原体に対する急速な反応が可能となる。３０種を超えるタンパク質及びタンパク質断片により、補体系が構成されている。これらのタンパク質は、オプソニン化（抗原の食作用の増強）、走化性（マクロファージ及び好中球の誘因）、細胞溶解（外来細胞の膜の破壊）、並びに凝集（病原体をまとめたクラスター化及び結合）を介して作用する。
補体系は、古典経路、副経路、及びレクチン経路という３つの経路を有する。補体因子Ｄは、補体ケスケードの副経路の活性化における初期での中心的役割を果たす。副補体経路の活性化は、Ｃ３タンパク質内でのチオエステル結合の自然加水分解により開始され、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）が生成され、これが因子Ｂと会合してＣ３（Ｈ２Ｏ）Ｂ複合体が形成される。補体因子Ｄは、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）Ｂ複合体内の因子Ｂを切断してＢａ及びＢｂを形成するように作用する。Ｂｂフラグメントは、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）と会合したままであり、副経路Ｃ３転換酵Ｃ３（Ｈ２Ｏ）Ｂｂが形成される。加えて、Ｃ３転換酵素のいずれかにより生成されたＣ３ｂも、因子Ｂと会合してＣ３ｂＢを形成し、このＣ３ｂＢを因子Ｄが切断して、後期副経路Ｃ３転換酵素Ｃ３ｂＢｂが生成される。この後期形態の副経路Ｃ３転換酵素は、規定の補体経路の３つ全てにおける重要な下流増幅をもたらし得、最終的には、Ｃ５のＣ５ａ及びＣ５ｂへの切断等の補体カスケード経路におけるさらなる因子の動員及び構築が引き起こされる。Ｃ５ｂは、細胞を溶解させることにより病原性細胞を破壊し得る膜侵襲複合体への因子Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、及びＣ９の構築において作用する。
補体の機能不全又は過剰な活性化は、ある特定の自己免疫疾患、炎症性疾患、及び神経変性疾患、並びに虚血再灌流障害及び癌に関連付けられている。例えば、補体カスケードの副経路の活性化は、多くの炎症性障害にも関与しているＣ３ａ及びＣ５ａ（両方とも強力なアナフィラトキシンである）の生成の一因となっている。従って、場合によっては、副補体経路等の補体経路の反応を低減させることが望ましい。補体経路により媒介される障害のいくつかの例として、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、多発性硬化症、及び関節リウマチが挙げられる。
さらなる補体媒介障害として、成分３糸球体症（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ３ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ）（Ｃ３Ｇ）に分類されるものが挙げられる。Ｃ３Ｇは、副補体経路及び終末補体経路の高い活性が、補体３のみからなり免疫グロブリン（Ｉｇ）を含まない糸球体沈着を引き起こす慢性腎疾患の集団を包含するデンスデポジット病（ＤＤＤ）及びＣ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）で構成されている、最近定義されたものである。
免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎（Ｉｍｍｕｎｅ－ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｅｍｂｒａｎｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）（ＩＣ－ＭＰＧＮ）は、多くの臨床的、病理学的、遺伝的、及び検査上の特徴をＣ３Ｇと共有する腎疾患であり、従って、Ｃ３Ｇの姉妹疾患とみなされ得る。ＩＣ－ＭＰＧＮの患者の大部分では、腎疾患が続発する基礎疾患又は基礎障害（最も一般的には、感染、自己免疫疾患、又は単クローン性ガンマグロブリン血症）が特定されている。特発性ＩＣ－ＭＰＧＮの患者は、Ｃ３Ｇで観察されるものと同様の低いＣ３レベル及び正常なＣ４レベル、並びに異常な副経路活性と関連している同一の遺伝因子又は後天性因子の多くを有し得る。ＩＣ－ＭＰＧＮの大部分が古典経路の過剰活性に起因することを示唆する仮説が現在存在しているが、低いＣ３及び正常なＣ４を有する患者は、副経路の顕著な過剰活性を有する可能性が高い。低いＣ３及び正常なＣ４を有するＩＣ－ＭＰＧＮ患者は、副経路阻害から利益を受け得る。
補体カスケードと関連付けられている他の障害として、下記が挙げられる：非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血、又は血液透析、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、重症筋無力症（ＭＧ）、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、肝不全、皮膚筋炎、及び筋萎縮性側索硬化症。
因子Ｄは、副補体経路における初期の重要な役割、並びに古典補体経路及びレクチン補体経路でのシグナル増幅における潜在的役割に起因して、補体カスケードの阻害又は調節の魅力的な標的である。因子Ｄの阻害により、経路が効果的に遮断され、膜侵襲福複合体の形成が軽減される。
因子Ｄの阻害剤を開発する初期の試みが行なわれているが、現在、臨床的に承認された小分子因子Ｄ阻害剤は存在していない。因子Ｄ阻害剤化合物の例は、下記の開示で説明されている。
“Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ，ｃｏａｇｕｌａｔｅ ａｎｄ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ”という表題の米国特許第６，６５３，３４０号明細書（ＢｉｏＣｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）では、因子Ｄの阻害剤である縮合二環式環状化合物が説明されている。米国特許出願公開第２０１９－０１４２８０２号明細書（ＢｉｏＣｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）では、異常な補体障害の処置のためのベンゾピラゾール化合物が説明されている。補体障害の処置及び予防のためにＢｉｏＣｒｙｓｔに割り当てられた追加の特許として、認められた米国特許第１０，１２５，１０２号明細書、並びに米国特許出願公開第２０１８－０３６２４５８号明細書及び同第２０１９－０３４５１３５号明細書が挙げられる。
“Ｉｎｄｏｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｒ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ ｕｓｅｆｕｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ”という表題のＮｏｖａｒｔｉｓの国際公開第２０１２／０９３１０１号パンフレットでは、ある特定の因子Ｄ阻害剤が説明されている。さらなる因子Ｄ阻害剤は、下記で説明されている：Ｎｏｖａｒｔｉｓの国際公開第２０１２０９３１０１号パンフレット、同第２０１３／１６４８０２号パンフレット、同第２０１３／１９２３４５号パンフレット、同第２０１４／００２０５１号パンフレット、同第２０１４／００２０５２号パンフレット、同第２０１４／００２０５３号パンフレット、同第２０１４／００２０５４号パンフレット、同第２０１４／００２０５７号パンフレット、同第２０１４／００２０５８号パンフレット、同第２０１４／００２０５９号パンフレット、同第２０１４／００５１５０号パンフレット、同第２０１４／００９８３３号パンフレット、同第２０１４／１４３６３８号パンフレット、同第２０１５／００９６１６号パンフレット、同第２０１５／００９９７７号パンフレット、同第２０１５／０６６２４１号パンフレット、及び同第２０１６０８８０８２号パンフレット。
“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”という表題のＬｉｆｅｓｃｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの国際公開第２０１７／０９８３２８号パンフレットでは、中心核の複素環が変化している様々な因子Ｄ阻害剤が説明されている。国際公開第２０１８／０１５８１８号パンフレットもまた、“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”という表題であり、環中心核を有しない因子Ｄ阻害剤が説明されている。国際公開第２０１８／２２９５４３号パンフレットもまた、“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”という表題であり、二環式中心核を有する因子Ｄ阻害剤が説明されている。
“Ｏｐｅｎ ｃｈａｉｎ ｐｒｏｌｙｌ ｕｒｅａ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ”という表題のＢｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂの国際公開第２００４／０４５５１８号パンフレットでは、アンドロゲン受容体関連状態（例えば、筋肉減少症等の加齢性疾患）の処置のための開鎖プロリル尿素及びチオ尿素関連化合物が説明されている。
“Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ”という表題のＡｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの国際公開第１９９５／０２９６９７号パンフレットでは、補体系の病的な活性化を伴う糸球体腎炎及び炎症状態の処置のための補体経路のＣ５に対する抗体が開示されている。Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌの抗Ｃ５抗体エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））は、現在市販されている唯一の補体特異的抗体であり、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）に対して初めて承認された唯一の処置である。
さらなる補体因子Ｄ阻害剤は、下記で説明されている：国際公開第２０１９／２２７１０２号パンフレット；同第２０１９／０２８２８４号パンフレット；同第２０１８／１６０８８９号パンフレット；同第２０１８／１６０８９１号パンフレット；同第２０１８／１６０８９２号パンフレット；同第２０１７／０３５３４８号パンフレット；同第２０１７／０３５３４９号パンフレット；同第２０１７／０３５３５１号パンフレット；同第２０１７／０３５３５２号パンフレット；同第２０１７／０３５３５３号パンフレット；同第２０１７／０３５３５５号パンフレット；同第２０１７／０３５３５７号パンフレット；同第２０１７／０３５３６０号パンフレット；同第２０１７／０３５３６１号パンフレット；同第２０１７／／０３５３６２号パンフレット；同第２０１７／０３５４１５号パンフレット；同第２０１７／０３５４０１号パンフレット；同第２０１７／０３５４０５号パンフレット；同第２０１７／０３５４１３号パンフレット；同第２０１７／０３５４０９号パンフレット；同第２０１７／０３５４１１号パンフレット；同第２０１７／０３５４１７号パンフレット；同第２０１７／０３５４０８号パンフレット；同第２０１５／１３０７８４号パンフレット；同第２０１５／１３０７９５号パンフレット；同第２０１５／１３０８０６号パンフレット；同第２０１５／１３０８３０号パンフレット；同第２０１５／１３０８３８号パンフレット；同第２０１５／１３０８４２号パンフレット；同第２０１５／１３０８４５号パンフレット；及び同第２０１５／１３０８５４号パンフレット。
米国特許第６，６５３，３４０号明細書 米国特許出願公開第２０１９／０１４２８０２号明細書 米国特許第１０，１２５，１０２号明細書
有害な免疫反応又は炎症反応により引き起こされる多種多様な医学的障害を考えると、医学的処置に新規の化合物が必要とされている。
本開示は、任意選択的に薬学的に許容される組成物中の、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶの化合物、若しくは本明細書で説明されている具体的な化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、若しくは単離異性体を含む。一実施形態では、これらの化合物若しくはその塩又は組成物は、本明細書で使用される場合、下記を処置するために使用される：炎症状態若しくは免疫状態である医学的障害、補体カスケード（機能不全カスケードを含む）により媒介される障害、補体副経路等の正常な補体活性に関与するか若しくは反応する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は医学的処置（例えば、外科手術若しくは他の医療処置、又は医薬品若しくは生物学的製剤の投与、輸血、又は他の同種の組織若しくは液体の投与）に対する望ましくない補体媒介反応。
これらの化合物を使用して、必要な受容者（典型的にはヒト）の医学的状態を処置し得る。一実施形態では、この活性化合物は、補体因子Ｄカスケードの阻害剤として作用する。一実施形態では、そのような障害の処置方法であって、下記でより詳細に説明される（任意選択的に薬学的に許容される組成物中の）本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、若しくは単離異性体の有効な量の投与を含む方法が提供される。
一実施形態では、障害は、代替補体カスケード経路を関連している。さらに別の実施形態では、障害は、補体古典経路と関連している。さらなる実施形態では、障害は、補体レクチン経路と関連している。或いは、本活性化合物、又はその塩若しくはプロドラッグは、補体カスケードとは異なる作用機序を介して作用して、本明細書で説明されている障害を処置し得る。
別の実施形態では、補体系により媒介される障害を有する受容者（典型的にはヒト）を処置する方法であって、本明細書で説明されている化合物の内の１つを使用する処置の最中の細菌感染の可能性を低下させるための予防的な抗生物質又はワクチンの投与を含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、この受容者（典型的にはヒト）に、本明細書で説明されている化合物の内の１つによる処置の前、この処置の最中、又はこの処置の後に、予防的アクチンを投与する。ある特定の実施形態では、この受容者（典型的にはヒト）に、本明細書で説明されている化合物の内の１つによる処置の前、この処置の最中、又はこの処置の後に、予防的抗生物質を投与する。一部の実施形態では、感染は、特に子供における、髄膜炎菌感染（例えば、敗血症及び／若しくは髄膜炎）、アスペルギルス感染、又は被包性生物（例えば、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）若しくはヘモフィルス・インフルエンザｂ型（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｔｙｐｅ ｂ）（Ｈｉｂ））に起因する感染である。他の実施形態では、このワクチン又は抗生物質を、補体系の阻害に起因するか又は付随する感染に罹った後の患者に投与する。
本開示の一態様では、式Ｉ
Figure 2023515073000001
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、若しくは単離異性体であって、
式中：
Ｒ１は、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３）からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＣＯＯＲ９、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｃ２～Ｃ６アルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＯＲ９、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（例えばメチル）、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ３ハロアルキルから選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＣＯＯＲ９、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｃ２～Ｃ６アルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＯＲ９、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；
それぞれのＲ９及びＲ１０は、独立して、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択される、
化合物、又はその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、若しくは単離異性体が提供される。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023515073000002
 又はその薬学的に許容される塩である。
本開示の一態様では、式ＩＩ又は式ＩＩＩ
Figure 2023515073000003
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、若しくは単離異性体であって、
式中、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＦ３）からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＣＯＯＲ９、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｃ２～Ｃ６アルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＯＲ９、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（例えばメチル）、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＣＯＯＲ９、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｃ２～Ｃ６アルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＯＲ９、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ６は、ハロゲン及びＣ１～Ｃ３ハロアルキルから選択され；
それぞれのＲ９及びＲ１０は、独立して、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択される、
化合物、又はその薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、若しくは単離異性体が提供される。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 2023515073000004
 又はその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
Figure 2023515073000005
 又はその薬学的に許容される塩である。
本開示の一態様では、式ＩＶ
Figure 2023515073000006
 の化合物であって、
式中、
Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＣＯＯＲ９、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｃ２～Ｃ６アルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＯＲ９、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；
全ての他の可変要素は、本明細書で定義された通りである、
化合物が提供される。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶの化合物若しくは塩、本明細書で説明されている具体的な化合物、又はこれらの同位体誘導体を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物も開示されている。
そのため、本開示は、下記の特徴を少なくとも含む：
ａ．本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、若しくは単離異性体；
ｂ．下記が挙げられるがこれらに限定されない障害の処置又は予防での使用のための、任意選択的に薬学的に許容される組成物中での、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、若しくは単離異性体：脂肪肝、及び脂肪肝に起因する状態（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、又は肝不全）の発症；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤（例えばＣＡＲ Ｔ細胞療法）に反応するサイトカイン反応又は炎症反応；発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性症、他の眼疾患（例えば地図状萎縮）、呼吸器疾患、循環器疾患、補体代替経路（ＡＰ）関連腎症、例えば成分３糸球体症（Ｃ３Ｇ）障害、例えば、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）若しくはデンスデポジット病（ＤＤＤ）、又は膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）障害、例えば免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎（ＩＣ－ＭＰＧＮ）、中枢神経系又は末梢神経系の障害、例えば、後天性の脳又は脊髄の傷害、例えば、限定されないが、虚血性再灌流傷害又は脳卒中、脳外傷（ＴＢＩ）、及び脊髄損傷（ＳＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脱髄性髄鞘破壊性疾患（ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ ｍｙｅｌｉｎｏｃｌａｓｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）、脱髄性白血球破壊性疾患（ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ ｌｅｕｋｏｓｔｒｏｐｈｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）、及び神経学的炎症性障害（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）；
ｃ．脂肪肝、及び脂肪肝に起因する状態（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓炎、肝硬変、又は肝不全）の発症；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤（例えばＣＡＲ Ｔ細胞療法）に反応するサイトカイン反応又は炎症反応；発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性症、他の眼疾患（例えば地図状萎縮）、呼吸器疾患、循環器疾患、補体代替経路（ＡＰ）関連腎症、例えば成分３糸球体症（Ｃ３Ｇ）障害、例えば、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）若しくはデンスデポジット病（ＤＤＤ）、又は膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）障害、例えば免疫複合体膜性増殖性糸球体腎炎（ＩＣ－ＭＰＧＮ）、中枢神経系又は末梢神経系の障害、例えば、後天性の脳又は脊髄の傷害、例えば、限定されないが、虚血性再灌流傷害又は脳卒中、脳外傷（ＴＢＩ）、及び脊髄損傷（ＳＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脱髄性髄鞘破壊性疾患、脱髄性白血球破壊性疾患、及び神経学的炎症性障害挙げられるがこれらに限定されない障害を処置するか又は予防する方法であって、必要な患者に、任意選択的に薬学的に許容される組成物中の、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、若しくは単離異性体を投与することを含む方法；
ｄ．薬学的許容される担体中の、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、又はこれらの単離異性体の薬学的に許容される組成物：
ｅ．補体経路及び例えばカスケード因子Ｄにより媒介される障害の処置又は予防での使用のための、任意選択的に薬学的に許容される組成物中の、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、若しくは単離異性体；
ｆ．下記が挙げられるがこれらに限定されない障害の処置又は予防のための薬物の製造における、任意選択的な薬学的に許容される組成物中での、本明細書で説明されている本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、若しくは単離異性体の使用：脂肪肝、及び脂肪肝に起因する状態（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓炎、肝硬変、肝不全）の発症；皮膚筋炎；筋萎縮性側索硬化症；生物学的製剤（例えばＣＡＲ Ｔ細胞療法）に反応するサイトカイン反応又は炎症反応；発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、Ｃ３糸球体腎炎、デンスデポジット病、Ｃ３糸球体症、関節リウマチ、多発性硬化症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜変性症、他の眼疾患（例えば地図状萎縮）、呼吸器疾患、又は循環器疾患；
ｇ．障害の処置若しくは予防のための又は一般的には補体カスケード因子Ｄにより媒介される障害の処置若しくは予防のための治療的使用が意図されている薬物の製造プロセスであって、この製造において、本開示の化合物又は活性化合物の一実施形態が使用されることを特徴とする製造プロセス；
ｈ．実質的に純粋な形態（例えば、少なくとも９０、９５、又は９８％）での本明細書で説明されている本開示の化合物又はその塩；
ｉ．炎症状態又は免疫状態である医学的障害、補体カスケード（機能不全カスケードを含む）により媒介される障害、正常な補体活性に関与するか若しくは反応する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は医学的処置（例えば、外科手術若しくは他の医療処置、又は医薬品若しくは生物学的製剤の投与、輸血、又は他の同種の組織若しくは液体の投与）に対する望ましくない補体媒介反応の処置での使用のための、薬学的に許容される組成物を形成するための任意選択的な担体中での、本明細書で説明されている本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、若しくは単離異性体；
並びに
ｊ．上記及び本明細書中の（ａ）～（ｉ）のそれぞれに関して、部分の各集合体及びこれから製造された各活性化合物、又はその使用は、具体的に且つ個別に開示されていると考えられおり、且つ見なされており、なぜならば、そのような描写は、スペースの都合上のものでしかなく、そのような表示に対して属又はさらには亜属のみを説明することを意図するものではないからである。
用語法
化合物は、標準的な命名法を使用して説明されている。別途定義されていない限り、本明細書で使用されている全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。
本明細書で説明されている式の内のいずれかの化合物は、別途指示されない限り、又は別途文脈により除外されない限り、それぞれが具体的に説明されているかのように、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、及び他の異性体（例えば回転異性体）を含む。
「ａ」及び「ａｎ」という用語は、量の制限を示さないが、言及されている項目の内の少なくとも１つの存在を示す。「又は」という用語は、「及び／又は」を意味する。値の範囲の列挙は、別途本明細書で指定されない限り、この範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことが意図されているにすぎず、各々の別個の値は、これらが本明細書で個別に列挙されていたかのように本明細書に組み込まれる。全ての範囲の端点は、この範囲に含まれ、且つ独立して組み合わされ得る。本明細書で説明されている全ての方法を、別途本明細書で指示されない限り、又は文脈により明確に否定されない限り、好適な順序で実施し得る。「例」又は「例示的な言葉」（例えば「等」）の使用は、本開示をよりよく説明することが意図されているにすぎず、別途特許請求されない限り、本開示の範囲に制限を課すものではない。別途定義されない限り、本明細書で使用されている技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。
本開示は、同位体の天然存在量を超える量で（即ち富化された量で）原子の少なくとも１つの所望の同位体置換を有する、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶの化合物、又は本明細書で説明されている具体的な化合物を含む。
本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられ、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６ＣＩ、及び１２５Ｉがそれぞれ挙げられる。一実施形態では、同位体標識化合物を、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば、２Ｈ若しくは３Ｈによる）、検出若しくはイメージング技術、例えば、薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、又は患者の放射性処置で使用し得る。特に、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験には、１８Ｆ標識化合物が特に望ましい場合がある。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグを、一般的に、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、下記で説明されているスキーム又は例及び調製で開示されている手順を実行することによって調製し得る。
一般的な例として、限定されないが、水素の同位体（例えば、重水（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ））を、所望の結果を達成する、説明されている構造のいずれの箇所でも任意選択的に使用し得る。或いは、又は加えて、炭素の同位体（例えば、１３Ｃ及び１４Ｃ）を使用し得る。一実施形態では、同位体置換とは、薬物の性能（例えば、薬力学、薬物動態、生体内分布、半減期、安定性、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ等）を改善するための、分子上の１箇所又は複数箇所の位置での水素の重水素への置き換えのことである。例えば、重水素は、代謝中に結合切断箇所の炭素に結合し得るか（α－重水素動態同位体効果）、又は結合切断部位の隣若しくは近くに結合し得る（β－重水素動態同位体効果）。分子がＣＨ３で描かれているある特定の実施形態では、ＣＨ３基を、ＣＤ３、ＣＨＤ２、又はＣＨ２Ｄに置き換え得る。分子がＣＤ３で描かれているある特定の実施形態では、ＣＤ３基を、ＣＨＤ２又はＣＨ２Ｄに置き換え得る。
同位体置換（例えば重水置換）は、部分的であり得るか、又は完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素に置換されていることを意味する。ある特定の実施形態では、同位体は、目的の任意の位置で同位体が８０、８５、９０、９５、若しくは９９％富化されているか、又はより高く富化されている。ある特定の実施形態では、重水素は、所望の位置で８０、８５、９０、９５、又は９９％富化されている。別途明記しない限り、任意の点での富化は、天然存在度を超えており、一実施形態では、ヒト中において薬物の検出可能な特性を変更するのに十分である。
本開示の化合物は、溶媒（例えば水）と共に溶媒和物を形成し得る。従って、一実施形態では、本開示は、本活性化合物の溶媒和形態を含む。「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物（その塩を含む）と１つ又は複数の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の非限定的な例は、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン、及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本開示の化合物と水とを含む分子複合体を指す。本開示に係る薬学的に許容される溶媒和物として、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、及びｄ６－ＤＭＳＯ）が挙げられる。溶媒和物は、液体又は固体の形態であり得る。
２つの文字又は記号の間に存在しないダッシュ（「－」）を使用して、置換基の付着点を示す。例えば、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２は、ケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して付着している。
「アルキル」は、分枝した、直鎖の、又は環状の飽和脂肪族炭化水素基である。一実施形態では、アルキルは、１～約１２個の炭素原子を含み、より一般的には１～約６個の炭素原子又は１～約４個の炭素原子を含む。一実施形態では、アルキルは、１～約８個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態では、アルキルは、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ５、又はＣ１～Ｃ６である。これらの指定の範囲は、本明細書で使用される場合、独立した種として説明されている範囲の各メンバーを有するアルキル基を示す。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルという用語は、本明細書で使用される場合、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有する直鎖の又は分枝したアルキル基を示し、これらの各々が独立した種として説明されていることを意味することが意図されている。例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキルという用語は、本明細書で使用される場合、１、２、３、又は４個の炭素原子を有する直鎖の又は分枝したアルキル基を示し、これらの各々が独立した種として説明されていることを意味することが意図されている。Ｃ０～Ｃｎアルキルが、別の基と併せて本明細書で使用される場合（例えば、（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０～Ｃ４アルキル、又は－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル））には、示された基（この場合はシクロアルキル）は、単一の共有結合により直接結合しているか（Ｃ０アルキル）、又はアルキル鎖（この場合には、１、２、３、又は４個の炭素原子）により付着している。アルキルはまた、－Ｏ－Ｃ０～Ｃ４アルキル（Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル）中のようにヘテロ原子等の他の基により付着し得る。アルキルの例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンタン、３－メチルペンタン、２，２－ジメチルブタン、２，３－ジメチルブタン、及びヘキシル。
「ａｌｋ」を含む用語が使用される場合には、「シクロアルキル」又は「炭素環式」は、文脈により明らかに除外されない限り、この定義の一部と見なされ得ることを理解すべきである。例えば、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルケニルオキシ、ハロアルキル等の用語は全て、文脈により明らかに除外されない限り、環状形態のアルキルを含むと見なされ得る。
「アルカノイル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）架橋を介して共有結合している、上記で定義されたアルキル基である。カルボニル炭素は、炭素数に含まれており、即ち、Ｃ２アルカノイルは、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）－基である。一実施形態では、アルカノイル基は、説明したように任意選択的に置換される。
「ハロアルキル」は、最大許容数のハロゲン原子まで１つ又は複数のハロゲン原子で置換されている、分岐したアルキル基及び直鎖アルキル基の両方を示す。ハロアルキルの例として、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、２－フルオロエチル、及びペンタ－フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（アルコールラジカルの酸素）を介して付着している、本明細書で定義されたハロアルキル基を示す。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードの内のいずれかを示す。
「剤形」は、活性剤の投与単位を意味する。剤形の例として、下記が挙げられる：錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、留置剤、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、バッカル、舌下、局所、ゲル、粘膜、及び同類のもの。「剤形」として、留置剤（例えば目留置剤（ｏｐｔｉｃａｌ ｉｍｐｌａｎｔ））も挙げられ得る。
「医薬組成物」は、少なくとも１種の活性剤と、少なくとも１種の他の物質（例えば担体）とを含む組成物である。「医薬配合物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）」は、単一の剤形に組み合わされ得るか又は別個の剤形で一緒に投与され得る少なくとも２種の活性剤の組合せであり、これらの活性剤は、本明細書で説明されている任意の障害を処置するために併用されることが指示される。
「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその無機塩及び有機塩、薬学的に許容される酸付加塩又は塩基付加塩を作ることにより改変されている、本開示の化合物の誘導体である。本化合物の塩を、従来の化学的方法により、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から合成し得る。一般的に、そのような塩を、この化合物の遊離酸形態と、化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、若しくはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、若しくは同類のもの）とを反応させることにより調製し得るか、又はこの化合物の遊離塩基形態と、化学量論量の適切な酸とを反応させることにより調製し得る。そのような反応を、典型的には、水若しくは有機溶媒又はこれら２つの混合物中で実行させる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルの様な非水性媒体が、実用可能な場合には典型的である。本化合物の塩は、この化合物の溶媒和物及びこの化合物の塩の溶媒和物をさらに含む。
薬学的に許容される塩の例として、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩；及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩として、例えば無機酸又は有機酸から形成されている、親化合物のヒトによる摂取が可能な塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。そのような塩の例として、下記が挙げられる：無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、及び同類のもの）に由来するもの；並びに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１～４－ＣＯＯＨ、及び同類のもの）から調製される塩、又は同一の対イオンを生成する様々な酸を使用して調製される塩。追加の好適な塩のリストを、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ｐ．１４１８（１９８５）中に見出し得る。
本開示の医薬組成物／配合物に適用される「担体」という用語は、活性化合物が配合される希釈剤、賦形剤、又はビヒクルを指す。
「薬学的に許容される賦形剤」は、一般的に安全であり、ヒトによる摂取が可能であり、且つ生物学的にも他の形でも受容者（典型的にはヒト）への投与に不適切ではない、医薬組成物／配合物の調製で有用な賦形剤を意味する。一実施形態では、獣医学的使用に許容可能な賦形剤が使用される。
「患者」又は「受容者」又は「対象」は、例えば限定されないが補体因子Ｄ経路の調節による、本明細書で具体的に説明されている障害の内のいずれかの処置若しくは予防が必要か又は本明細書で説明されている化合物の内の１つで処置可能な状態を有するヒト又は非ヒト動物である。典型的には、受容者は、ヒトである。「患者」又は「受容者」又は「対象」はまた、例えば、哺乳動物、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、トリ、及び同類のものも指す。
「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、インビボで受容者に投与された場合に親薬物へと変換される化合物を意味する。本明細書で使用される場合、「親薬物」という用語は、本明細書で説明されている化合物の内のいずれかを意味する。プロドラッグを使用して、任意の所望の効果を達成し得、例えば、親薬物の特性を増強し得るか、又はこの親の薬学的特性若しくは薬物動態特性を改善し得、例えば、インビボでの薬物の半減期を増加させ得る。プロドラッグ戦略により、親薬物のインビボでの生成のための条件を変更するという選択肢がもたらされる。プロドラッグ戦略の非限定的な例として、除去可能な基又は除去可能な基の一部の共有結合的付着が挙げられ、例えば、限定されないが、特に、アシル化、リン酸化、ホスホニル化、ホスホルアミデート誘導体、アミド化、還元、酸化、エステル化、アルキル化、他のカルボキシ誘導体、スルホキシ若しくはスルホン誘導体、カルボニル化、又は無水物が挙げられる。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、親化合物をより親油性にする。ある特定の実施形態では、いくつかのプロドラッグ部分を線状、分枝状、又は環状で有するプロドラッグを提供し得る。例えば、非限定的な実施形態は、二価リンカー部分（例えば、ジカルボン酸、アミノ酸、ジアミン、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシアミン、ジヒドロキシ化合物、又は親分子と別のプロドラッグ部分とを連結し得、且つ典型的にはインビボで生分解性である少なくとも２つの官能基を有する他の化合物）の使用を含む。一部の実施形態では、２、３、４、又は５個のプロドラッグ生分解性部分が、親化合物に配列状、分枝状、又は環状に共有結合している。
一実施形態では、通常はアミノ酸がインビボで切断されて親薬物をもたらし得る方法で、天然又は非天然のアミノ酸を親化合物上の適切な官能部分（例えば、酸素、窒素、又は硫黄、典型的には酸素又は窒素）に付着させることにより、プロドラッグが提供される。このアミノ酸を、単独で使用し得るか、又は所望の性能（例えば、半減期、親油性、又は他の薬物送達若しくは薬物動態特性の増加）を達成するように親薬物を修飾するために１つ又は複数の他のプロドラッグ部分に共有結合的に連結（直鎖、分枝又は環状）させ得る。このアミノ酸は、アミノ基とカルボン酸とを有する任意の化合物（例えば、脂肪族アミノ酸、アルキルアミノ酸、芳香族アミノ酸、ヘテロ脂肪族アミノ酸、ヘテロアルキルアミノ酸、又は複素環式アミノ酸若しくはヘテロアリールアミノ酸）であり得る。
「化合物を、少なくとも１種の追加の活性剤と共に提供する」は、例えば、一実施形態では、この化合物及び追加の活性剤が単一の剤形で同時に提供されるか、別個の剤形で同時に提供されるか、又は投与のための別個の剤形で提供されることを意味し得る。一実施形態では、この化合物の投与は、この化合物と、少なくとも１種の追加の活性剤との両方が患者の血流中に存在する時間内である一定の時間が空けられている。ある特定の実施形態では、この化合物及び追加の活性剤は、同一の医療従事者により患者に処方される必要がない。ある特定の実施形態では、追加の活性剤は、処方箋を必要としていない。この化合物又は少なくとも１種の追加の活性剤の投与を、任意の適切な経路により行ない得、例えば、経口錠剤、経口カプセル、経口液体、吸入、注射、坐剤、非経口、舌下、頬側、静脈内、大動脈内、経皮、ポリマー性制御送達、非ポリマー性制御送達、ナノ粒子若しくはマイクロ粒子、リポソーム、及び／又は局所接触により行ない得る。一実施形態では、併用療法の形態での投与に関する指示が、医薬品表示に記載されている。
本開示の医薬組成物／配合物の「治療上有効な量」は、受容者に投与された場合に治療的有用性（例えば、症状の寛解又は疾患自体の軽減若しくは減少）を提供するのに有効な量を意味する。一実施形態では、治療上有効な量は、顕著な増加を防ぐのに十分な量であるか、又は患者の血液、血清、若しくは組織中の補体因子Ｄの検出可能なレベルを顕著に低下させる。
Ｎ－オキシド
ある特定の実施形態では、本活性化合物はいずれも、そのＮ－オキシド形態で必要な患者に投与され得る。一実施形態では、活性化合物又はこの活性化合物の前駆体のＮ－オキシドは、製造スキームで使用される。さらに別の実施形態では、このＮ－オキシドは、本明細書の活性化合物の内の１つの投与の代謝産物であり、独立した活性を有し得る。このＮ－オキシドを、対象の化合物を酸化剤（例えば、好適なペルオキシ酸又はペルオキシド）で処理してＮ－オキシド化合物を生成することにより形成し得る。例えば、ヘテロアリール基（例えばピリジル基）を、穏和な反応条件下でレニウム系触媒の存在下にて過炭酸ナトリウム等の酸化剤により処理して、Ｎ－オキシド化合物を生成し得る。この化学を実行するためには適切な保護基が必要な場合があることを当業者は理解するだろう。Ｊａｉｎ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，“Ｒｈｅｎｉｕｍ－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｈｉｇｈｌｙ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｅｒｔｉａｒｙ Ｎｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｔｏ Ｎ－Ｏｘｉｄｅｓ Ｕｓｉｎｇ Ｓｏｄｉｕｍ Ｐｅｒｃａｒｂｏｎａｔｅ ａｓ Ｏｘｙｇｅｎ Ｓｏｕｒｃｅ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２２６１－２６６３，２００６を参照されたい。
「アルキル」の実施形態
一実施形態では、「アルキル」は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ７アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ２アルキルである。
一実施形態では、「アルキル」は、１個の炭素を有する。
一実施形態では、「アルキル」は、２個の炭素を有する。
一実施形態では、「アルキル」は、３個の炭素を有する。
一実施形態では、「アルキル」は、４個の炭素を有する。
一実施形態では、「アルキル」は、５個の炭素を有する。
一実施形態では、「アルキル」は、６個の炭素を有する。
「アルキル」の非限定的な例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の追加の非限定的な例として、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、及びイソヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の追加の非限定的な例として、ｓｅｃ－ブチル、ｓｅｃ－ペンチル、及びｓｅｃ－ヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の追加の非限定的な例として、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、及びｔｅｒｔ－ヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の追加の非限定的な例として、ネオペンチル、３－ペンチル、及び活性ペンチルが挙げられる。
代替実施形態では、「アルキル」基は、任意選択的に置換されている。
代替実施形態では、「アルケニル」基は、任意選択的に置換されている。
代替実施形態では、「アルキニル」基は、任意選択的に置換されている。
「ハロアルキル」の実施形態
一実施形態では、「ハロアルキル」は、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ９ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルである。
一実施形態では、「ハロアルキル」は、１個の炭素を有する。
一実施形態では、「ハロアルキル」は、１個の炭素と１個のハロゲンとを有する。
一実施形態では、「ハロアルキル」は、１個の炭素と２個のハロゲンとを有する。
一実施形態では、「ハロアルキル」は、１個の炭素と３個のハロゲンとを有する。
一実施形態では、「ハロアルキル」は、２個の炭素を有する。
一実施形態では、「ハロアルキル」は、３個の炭素を有する。
一実施形態では、「ハロアルキル」は、４個の炭素を有する。
一実施形態では、「ハロアルキル」は、５個の炭素を有する。
一実施形態では、「ハロアルキル」は、６個の炭素を有する。
「ハロアルキル」の非限定的な例として、
Figure 2023515073000007
 が挙げられる。
「ハロアルキル」の追加の非限定的な例として、
Figure 2023515073000008
 が挙げられる。
「ハロアルキル」の追加の非限定的な例として、
Figure 2023515073000009
 が挙げられる。
「ハロアルキル」の追加の非限定的な例として、
Figure 2023515073000010
 が挙げられる。
本開示の同位体的に富化された化合物。
一実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2023515073000011
 又はこれらの薬学的に許容される塩から選択される。
一実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2023515073000012
 又はこれらの薬学的に許容される塩から選択される。
一実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2023515073000013
Figure 2023515073000014
 又はこれらの薬学的に許容される塩から選択される。
一実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2023515073000015
 又はこれらの薬学的に許容される塩から選択される。
一実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2023515073000016
 又はこれらの薬学的に許容される塩から選択される。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023515073000017
 又はこれらの薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023515073000018
 又はこれらの薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 2023515073000019
 又はこれらの薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 2023515073000020
 又はこれらの薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
Figure 2023515073000021
 又はこれらの薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
Figure 2023515073000022
 又はこれらの薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
Figure 2023515073000023
 又はこれらの薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2023515073000024
 又はこれらの薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2023515073000025
 又はこれらの薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2023515073000026
 又はこれらの薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶの実施形態
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023515073000027
 又はこれらの薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、若しくは単離異性体から選択される。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023515073000028
 又はこれらの薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、若しくは単離異性体から選択される。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023515073000029
 又はこれらの薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、若しくは単離異性体から選択される。
ある特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 2023515073000030
 又はこれらの薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、若しくは単離異性体から選択される。
ある特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は、
Figure 2023515073000031
 又はこれらの薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、若しくは単離異性体から選択される。
ある特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
Figure 2023515073000032
Figure 2023515073000033
 又はこれらの薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、若しくは単離異性体から選択される。
ある特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
Figure 2023515073000034
Figure 2023515073000035
 又はこれらの薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、若しくは単離異性体から選択される。
ある特定の実施形態では、式ＩＶの化合物は、
Figure 2023515073000036
 又はこれらの薬学的に許容される塩、同位体類似体、プロドラッグ、若しくは単離異性体から選択される。
本開示のさらなる実施形態
一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。
一実施形態では、Ｒ１は、臭素である。
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキルである。
一実施形態では、Ｒ１は、－ＣＦ３である。
一実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、又は－ＣＦ２ＣＦ３である。
Ｒ２は、水素である、実施形態１～５のいずれか一つ。
Ｒ２は、ハロゲンである、実施形態１～５のいずれか一つ。
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、実施形態１～５のいずれか一つ。
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである、実施形態１～５のいずれか一つ。
Ｒ２は、－ＣＯＯＲ９又は－ＣＯＮＲ９Ｒ１０である、実施形態１～５のいずれか一つ。
Ｒ２は、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＯＲ９、又はＣ１～Ｃ６ハロアルコキシである、実施形態１～５のいずれか一つ。
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、実施形態１～１１のいずれか一つ。
Ｒ３は、メチルである、実施形態１～１１のいずれか一つ。
Ｒ３は、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、又はシクロプロピルである、実施形態１～１１のいずれか一つ。
Ｒ３は、ハロゲンである、実施形態１～１１のいずれか一つ。
Ｒ３は、クロロである、実施形態１～１１のいずれか一つ。
Ｒ３は、ブロモである、実施形態１～１１のいずれか一つ。
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである、実施形態１～１１のいずれか一つ。
Ｒ３は、－ＣＦ３である、実施形態１～１１のいずれか一つ。
Ｒ３は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、又は－ＣＦ２ＣＦ３である、実施形態１～１１のいずれか一つ。
Ｒ４は、水素である、実施形態１～２０のいずれか一つ。
Ｒ４は、ハロゲンである、実施形態１～２０のいずれか一つ。
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、実施形態１～２０のいずれか一つ。
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである、実施形態１～２０のいずれか一つ。
Ｒ４は、－ＣＯＯＲ９又は－ＣＯＮＲ９Ｒ１０である、実施形態１～２０のいずれか一つ。
Ｒ４は、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＯＲ９、又はＣ１～Ｃ６ハロアルコキシである、実施形態１～２０のいずれか一つ。
Ｒ５は、水素である、実施形態１～２６のいずれか一つ。
Ｒ５は、ハロゲンである、実施形態１～２６のいずれか一つ。
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、実施形態１～２６のいずれか一つ。
Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである、実施形態１～２６のいずれか一つ。
Ｒ５は、－ＣＯＯＲ９又は－ＣＯＮＲ９Ｒ１０である、実施形態１～２６のいずれか一つ。
Ｒ５は、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＯＲ９、又はＣ１～Ｃ６ハロアルコキシである、実施形態１～２６のいずれか一つ。
Ｒ６は、ハロゲンである、実施形態１～３２のいずれか一つ。
Ｒ６は、ブロモである、実施形態１～３２のいずれか一つ。
Ｒ６は、クロロである、実施形態１～３２のいずれか一つ。
Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである、実施形態１～３２のいずれか一つ。
Ｒ６は、－ＣＦ３である、実施形態１～３２のいずれか一つ。
Ｒ６は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、又は－ＣＦ２ＣＦ３である、実施形態１～３２のいずれか一つ。
Ｒ７は、水素である、実施形態１～３８のいずれか一つ。
Ｒ７は、ハロゲンである、実施形態１～３８のいずれか一つ。
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、実施形態１～３８のいずれか一つ。
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである、実施形態１～３８のいずれか一つ。
Ｒ７は、－ＣＯＯＲ９又は－ＣＯＮＲ９Ｒ１０である、実施形態１～３８のいずれか一つ。
Ｒ７は、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＯＲ９、又はＣ１～Ｃ６ハロアルコキシである、実施形態１～３８のいずれか一つ。
Ｒ８は、水素である、実施形態１～４４のいずれか一つ。
Ｒ８は、ハロゲンである、実施形態１～４４のいずれか一つ。
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、実施形態１～４４のいずれか一つ。
Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである、実施形態１～４４のいずれか一つ。
Ｒ８は、－ＣＯＯＲ９又は－ＣＯＮＲ９Ｒ１０である、実施形態１～４４のいずれか一つ。
Ｒ８は、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＯＲ９、又はＣ１～Ｃ６ハロアルコキシである、実施形態１～４４のいずれか一つ。
Ｒ９及びＲ１０は両方とも、水素である、実施形態１～５０のいずれか一つ。
Ｒ９及びＲ１０の一方は、水素である、実施形態１～５０のいずれか一つ。
Ｒ９及びＲ１０は両方とも、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、実施形態１～５０のいずれか一つ。
Ｑは、ＣＨである、実施形態１～５３のいずれか一つ。
Ｑは、Ｎである、実施形態１～５３のいずれか一つ。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、臭素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＦ３である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、又は－ＣＦ２ＣＦ３である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＯＯＲ９又は－ＣＯＮＲ９Ｒ１０である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＯＲ９、又はＣ１～Ｃ６ハロアルコキシである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、又はシクロプロピルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、クロロである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、ブロモである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＦ３である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、又は－ＣＦ２ＣＦ３である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５は、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＯＯＲ９又は－ＣＯＮＲ９Ｒ１０である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＯＲ９、又はＣ１～Ｃ６ハロアルコキシである。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－ＣＯＯＲ９又は－ＣＯＮＲ９Ｒ１０である。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＯＲ９、又はＣ１～Ｃ６ハロアルコキシである。
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、ハロゲンである。
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、ブロモである。
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、クロロである。
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－ＣＦ３である。
ある特定の実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、又は－ＣＦ２ＣＦ３である。
ある特定の実施形態では、Ｒ７は、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンである。
ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－ＣＯＯＲ９又は－ＣＯＮＲ９Ｒ１０である。
ある特定の実施形態では、Ｒ７は、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＯＲ９、又はＣ１～Ｃ６ハロアルコキシである。
ある特定の実施形態では、Ｒ８は、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ８は、ハロゲンである。
ある特定の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－ＣＯＯＲ９又は－ＣＯＮＲ９Ｒ１０である。
ある特定の実施形態では、Ｒ８は、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＯＲ９、又はＣ１～Ｃ６ハロアルコキシである。
ある特定の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は両方とも、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０の一方は、水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は両方とも、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｑは、ＣＨである。
ある特定の実施形態では、Ｑは、Ｎである。
ある特定の非限定的な実施形態では、ＢＳＥＰ（胆汁酸塩排出ポンプタンパク質）への効果が最小限である化合物（例えば、約２０、３０、４０、５０、６０、７５、若しくは１００μＭを超えるか、又はより大きいＩＣ５０を有する化合物）が提供されるか、又は少なくとも約５０、１００、２００、３００、４００、５００、７５０、若しくは１０００、又はより大きい補体Ｄ阻害に対するＢＳＥＰの治療指数（例えば、補体Ｄ阻害剤のＢＳＥＰ／ＩＣ５０阻害のＩＣ５０阻害）を有する化合物が提供される。ＢＳＥＰ阻害は、胆汁うっ滞型薬物誘発性肝傷害と相関している。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、例えば、Ｂ環に向けられたプロリン－カルボニル結合に対してシス置換基を有するプロリンを含むことにより、インビボでピロリジンとピリジンとの間のアミド結合の加水分解の減少を示す。
加えて、Ｒ１置換基、Ｒ２置換基、及びＲ３置換基は、反応性代謝物の形成の可能性を減少させ得、及び／又は効力を増加させ得る。
医薬調製物
本明細書で説明されている活性化合物を、純粋な（ｎｅａｔ）化学物質として、必要な受容者に投与し得るが、より典型的には、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、又はこれらの単離異性体のそのような処置が必要な受容者（典型的にはヒト）に有効な量を含む医薬組成物として投与する。そのため、一実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている用途の内のいずれかのための少なくとも１種の薬学的に許容あれる担体と一緒に、化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、若しくは単離異性体の有効な量を含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、唯一の活性剤として化合物若しくは塩を含み得るか、又は代替実施形態では、この化合物と少なくとも１種の追加の活性剤とを含み得る。
本明細書で説明されている活性化合物、又は別の活性剤と組み合わされたか、若しくはこの活性剤と交互か、若しくはこの活性剤の後か、この活性剤と同時か、若しくはこの活性剤の前の本明細書で説明されている活性化合物の有効な量を、（ａ）補体経路により媒介される障害（例えば、炎症性障害、自己免疫障害等の免疫障害、若しくは補体因子Ｄ関連障害）の進行を阻害するのに十分な量で使用し得るか；（ｂ）炎症性障害、自己免疫障害等の免疫障害、若しくは補体因子Ｄ関連障害の退行を引き起こすのに十分な量で使用し得るか；（ｃ）炎症性障害、自己免疫障害等の免疫障害、若しくは補体因子Ｄ関連障害を治癒するのに十分な量で使用し得るか；又は炎症性障害、自己免疫障害等の免疫障害、若しくは補体因子Ｄ関連障害の発症を阻害するか若しくは予防するのに十分な量で使用し得る。
従って、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量は、臨床的利益を付与するために患者に投与された場合に、この活性剤の十分な量を提供する。
必要な受容者（典型的にはヒト）に送達される、本明細書で説明されている活性化合物又は医薬組成物の正確な量は、所望の臨床的利益を達成するために医療提供者により決定されるだろう。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、単位剤形中に、約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの活性化合物と、任意選択的な約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの追加の活性剤とを含む剤形である。例は、少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１２５０、１３００、１４００、１５００、又は１６００ｍｇの活性化合物、又はその塩、Ｎ－オキシド、同位体類似体、若しくはプロドラッグを含む剤形である。一実施形態では、剤形は、少なくとも約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、又は１６００ｍｇの活性化合物、Ｎ－オキシド、同位体類似体、プロドラッグ、又はその塩を有する。剤形中の活性化合物の量を、塩を考慮することなく算出する。剤形を、必要に応じて、又は本明細書で説明されている障害の処置をもたらす任意の投与スケジュールとして、例えば、１日１回（ｑ．ｄ．）、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、１日４回（ｑ．ｉ．ｄ．）、１日置きに（Ｑ２ｄ）、２日置きに（Ｑ３ｄ）投与し得る。
本明細書で開示されている化合物、又は本明細書で説明されているように使用される化合物を、従来の薬学的に許容される担体を含む単位剤形で、経口で、局所的に、非経口的に、吸入又はスプレーにより、舌下で、眼移植片等の移植片により、経皮的に、頬側投与により、直腸に、点眼剤として、眼内注射等の注射で、静脈内に、大動脈内に、頭蓋内に、真皮下に、腹腔内に、皮下に、経鼻で、舌下に、髄腔内に、若しくは直腸に、又は他の手段により、投与し得る。眼内送達の場合、この化合物を、所望されるように、即時若しくは制御放出様式で、又は眼内デバイス、注射、若しくは局所投与用製剤（例えば、点眼剤として提供される溶液若しくは懸濁液）により、硝子体内、基質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、眼球後、眼球周囲、脈絡膜上、脈絡膜下、脈絡膜、結膜、結膜下、上強膜、眼球周囲、経強膜、眼球後、後強膜近傍（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｊｕｘｔａｓｃｌｅｒａｌ）、角膜周囲、若しくは涙管注射により投与し得るか、又は粘膜、ムチン、若しくは粘膜関門を介して、例えば、溶液、懸濁液、若しくは他の製剤として投与し得る。
本医薬組成物を、任意の薬学的に有用な形態として製剤化し得、例えば、エアロゾル、クリーム、ゲル、ジェルキャップ、カプセル、丸薬、マイクロ粒子、ナノ粒子、注射液若しくは輸液、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、皮下パッチ、乾燥粉末、医療機器中の吸入製剤、座薬、頬側製剤若しくは舌下製剤、非経口製剤、又は眼用の溶液若しくは懸濁液として製剤化し得る。錠剤及びカプセル等の一部の剤形は、活性化合物の適切な量（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）を含む適切なサイズの単位用量へと分割されている。
本明細書で企図されている投与に好適な医薬組成物及びそのような組成物を製造する方法は、当該技術分野で既知である。既知の技術の例として、例えば下記が挙げられる：参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，９８３，５９３号明細書、同第５，０１３，５５７号明細書、同第５，４５６，９２３号明細書、同第５，５７６，０２５号明細書、同第５，７２３，２６９号明細書、同第５，８５８，４１１号明細書、同第６，２５４，８８９号明細書、同第６，３０３，１４８号明細書、同第６，３９５，３０２号明細書、同第６，４９７，９０３号明細書、同第７，０６０，２９６号明細書、同第７，０７８，０５７号明細書、同第７，４０４，８２８号明細書、同第８，２０２，９１２号明細書、同第８，２５７，７４１号明細書、同第８，２６３，１２８号明細書、同第８，３３７，８９９号明細書、同第８，４３１，１５９号明細書、同第９，０２８，８７０号明細書、同第９，０６０，９３８号明細書、同第９，２１１，２６１号明細書、同第９，２６５，７３１号明細書、同第９，３５８，４７８号明細書、及び同第９，３８７，２５２号明細書。
本明細書で企図されている医薬組成物は、担体を任意選択的に含み得る。担体は、この担体を、処置される患者への投与に好適なものとするのに十分に高い純度でなければならず、且つ十分に低い毒性でなければならない。この担体は、不活性であり得るか、又はそれ自体が薬効を有し得る。本化合物と併せて用いられる担体の量は、この化合物の単位用量当たりの投与に実用的な量の物質を与えるのに十分である。担体のクラスとして下記が挙げられるが、これらに限定されない：結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、充填剤、着香料、流動促進剤、滑剤、ｐＨ調整剤、保存料、安定剤、界面活性剤、可溶化剤、錠剤化剤、及び湿潤剤。一部の担体は、複数のクラスで列挙され得、例えば、植物油は、一部の製剤では滑剤として使用され得、他では希釈剤として使用され得る。例示的な薬学的に許容される担体として、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、麦芽、ゼラチン；タルク、及び植物油が挙げられる。他のマトリックス材料、充填剤、又は希釈剤の例として、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶性セルロース、二リン酸カルシウム、及びデンプンが挙げられる。界面活性剤の例として、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０が挙げられる。薬物錯化剤（ｄｒｕｇ ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ ａｇｅｎｔ）又は可溶化剤の例として、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチジン酸、及びシクロデキストリンが挙げられる。崩壊剤の例として、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、及びクロスカルメロースナトリウムが挙げられる。結合剤の例として、メチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、並びにガム（例えば、グアーガム及びトラガカント）が挙げられる。滑剤の例として、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムが挙げられる。ｐＨ調整剤の例として、下記が挙げられる：酸、例えば、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、アスパラギン酸、コハク酸、リン酸、及び同類のもの；塩基、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、及び同類のもの、並びに酸と前記酸の塩との混合物を概して含む緩衝剤。医薬組成物中に、本開示の化合物の活性を実質的に妨げない任意選択的な他の活性剤が含まれ得る。
ある特定の実施形態では、投与用の医薬組成物は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶの化合物若しくは塩、又は本開示の別の化合物をさらに含み、任意選択的に、下記の内の１つ又は複数を含む：ホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロールスクシネート；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール；脂肪アルコール、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル；界面活性脂肪酸、例えば、パルミチン酸又はオレイン酸；脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミド；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８５）グリココレート；ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（登録商標）２０）；ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）；ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）；ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５）；ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）；ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５）；ポリオキシエチレンモノステアレート；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタントリオレエート；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン）；カルジオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；ジセチルホスフェート；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシルアミン；アセチルパルミテート；グリセロールリシノレエート；ヘキサデシルステアレート；イソプロピルミリステート；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００－ホスファチジルエタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００－モノステアレート；リン脂質；高い界面活性特性を有する合成及び／又は天然洗剤；デオキシコール酸塩；シクロデキストリン；カオトロピック塩；イオン対形成剤（ｉｏｎ ｐａｉｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）；グルコース、フルクトース、ガラクトース、リボース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、セロビオース、マンノース、キシロース、アラビノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、及びノイラミン酸；プルラン、セルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシセルロース（ＨＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、デキストラン、シクロデキストラン、グリコーゲン、ヒドロキシエチルデンプン、カラギーナン、グリコン（ｇｌｙｃｏｎ）、アミロース、キトサン、Ｎ，Ｏ－カルボキシルメチルキトサン、アルギン及びアルギン酸、デンプン、キチン、イヌリン、コンニャク、グルコマンナン、プスツラン（ｐｕｓｔｕｌａｎ）、ヘパリン、ヒアルロン酸、カードラン、及びキサンタン、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、及びラクチトール、プルロニック（登録商標）ポリマー、ポリエチレン、ポリカーボネート（例えば、ポリ（１，３－ジオキサン－２－オン））、ポリ無水物（例えばポリ（セバシン酸無水物））、ポリプロピルフマレート、ポリアミド（例えばポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド－コ－グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酸（例えばポリ（（β－ヒドロキシアルカノエート）））、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン、及びポリアミン、ポリリシン、ポリリシン－ＰＥＧコポリマー、及びポリ（エチレンイミン）、ポリ（エチレンイミン）－ＰＥＧコポリマー、グリセロールモノカプリロカプレート、プロピレングリコール、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートとしても既知である）、ゼラチン、二酸化チタン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）。
一部の実施形態では、医薬組成物は、説明されている化合物の制御送達用のポリマーを含み得、このポリマーとして下記が挙げられるが、これらに限定されない：プルロニック（登録商標）ポリマー、ポリエステル（例えば、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３－ジオキサン－２－オン））；ポリ無水物（例えばポリ（セバシン酸無水物））；ポリエーテル（例えばポリエチレングリコール）；ポリウレタン；ポリメタクリレート；ポリアクリレート；及びポリシアノアクリレート。一部の実施形態では、ポリマーを、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、炭水化物、及び／又は多糖に由来する非環式ポリアセタールで改変し得る。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＰａｐｉｓｏｖ，２００１，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，７８６：３０１を参照されたい。
本開示の化合物を、粒子として製剤化し得る。一実施形態では、この粒子は、マイクロ粒子であるか、又はマイクロ粒子を含む。代替実施形態では、この粒子は、ナノ粒子であるか、又はナノ粒子を含む。
追加の代替実施形態では、粒子を調製するための一般的な技術として下記が挙げられるが、これらに限定されない：溶媒蒸発、溶媒除去、噴霧乾燥、位相反転、コアセルベーション、及び低温キャスティング（ｌｏｗ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｃａｓｔｉｎｇ）。粒子製剤化の好適な方法を、下記で簡潔に説明する。薬学的に許容される賦形剤（例えば、ｐＨ調整剤、崩壊剤、保存料、及び酸化防止剤）を、粒子形成中に、この粒子に任意選択的に組み込み得る。
一実施形態では、粒子は、溶媒蒸発法により得られる。この方法では、本明細書で説明されている化合物（又はポリマーマトリックス及び本明細書で説明されている１種若しくは複数種の化合物）を、塩化メチレン等の揮発性有機溶媒に溶解させる。次いで、本明細書で説明されている化合物を含む有機溶液を、ポリ（ビニルアルコール）等の表面活性剤を含む水溶液に懸濁させる。得られるエマルションを、有機溶媒の大部分が蒸発して固体のナノ粒子又はマイクロ粒子が残るまで撹拌する。得られるナノ粒子又はマイクロ粒子を、水で洗浄し、凍結乾燥器中で一晩乾燥させる。この方法により、サイズ及び形態が様々なナノ粒子を得ることができる。
ある特定のポリ無水物等の不安定なポリマーを含む医薬組成物は、水の存在に起因して、製造プロセス中に分解する場合がある。このポリマーに関して、完全に無水であるか又は実質的に無水である有機溶媒中で実施される方法を使用して、この粒子を製造し得る。
溶媒除去を使用して、加水分解に対して不安定な化合物からも粒子を調製し得る。この方法では、この化合物（又はポリマーマトリックス及び１種若しくは複数種の化合物）を、塩化メチレン等の揮発性有機溶媒中に分散させるか、又は溶解させる。次いで、この混合物を、有機油（例えばシリコーン油）中で撹拌することにより懸濁させて、エマルションを形成する。このエマルションから固体粒子が形成され、その後、この固体粒子を上清から単離し得る。この技術により製造された球体の外形は、薬物の同一性に大きく依存する。
一実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物を、溶媒除去により形成された粒子として、必要な患者に投与する。別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物と、本明細書で定義されているような１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、溶媒除去により形成された粒子を提供する。別の実施形態では、この溶媒除去により形成された粒子は、本開示の化合物と、追加の治療薬とを含む。さらなる実施形態では、この溶媒除去により形成された粒子は、本開示の化合物と、追加の治療薬と、１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む。別の実施形態では、溶媒除去により形成された、説明されている粒子の内のいずれかを、錠剤へと製剤化し得、次いでコーティングしてコーティング錠を形成し得る。代替実施形態では、この溶媒除去により形成された粒子を、錠剤へと製剤化するが、この錠剤をコーティングしない。
一実施形態では、粒子は、噴霧乾燥により得られる。この方法では、化合物（又はポリマーマトリックス及び１種若しくは複数種の化合物）を、塩化メチレン等の有機溶媒に溶解させる。この溶液を、圧縮ガス流により駆動される微粒子化ノズルを介して圧送し、得られるエアロゾルを、加熱された空気サイクロン中に懸濁させ、マイクロ液滴から溶媒を蒸発させて粒子を形成する。この方法を使用して、マイクロ粒子及びナノ粒子を得ることができる。
一実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物を、噴霧乾燥分散物（ＳＤＤ）として、必要な患者に投与する。別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物と、本明細書で定義されているような１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む噴霧乾燥分散物（ＳＤＤ）を提供する。別の実施形態では、このＳＤＤは、本開示の化合物と、追加の治療薬とを含む。更なる実施形態では、このＳＤＤは、本開示の化合物と、追加の治療薬と、１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む。別の実施形態では、説明されている噴霧乾燥分散物の内のいずれかをコーティングして、コーティング錠を形成し得る。代替実施形態では、噴霧乾燥分散物を錠剤へと製剤化するが、コーティングしない。粒子を、位相反転法を使用して、本明細書で説明されている活性化合物から形成し得る。この方法では、この化合物（又はポリマーマトリックス及び１種若しくは複数種の活性化合物）を、好適な溶媒に溶解させ、この溶液を、この化合物に対する強非溶媒中に注ぐことにより、好都合な条件下で、マイクロ粒子又はナノ粒子が自然に生じる。この方法を使用して、典型的には粒度分布が狭い、例えばナノ粒子からマイクロ粒子を含む広範なサイズのナノ粒子を製造し得る。
一実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物を、位相反転により形成された粒子として、必要な患者に投与する。別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物と、本明細書で定義されているような１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、位相反転により形成された粒子を提供する。別の実施形態では、位相反転により形成された粒子は、本開示の化合物と、追加の治療薬とを含む。さらなる実施形態では、位相反転により形成された粒子は、本開示の化合物と、追加の治療薬と、１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む。別の実施形態では、位相反転により形成された、説明されている粒子の内のいずれかを、錠剤へと製剤化し得、次いでコーティングしてコーティング錠を形成し得る。代替実施形態では、位相反転により形成された粒子を錠剤へと製剤化するが、この錠剤をコーティングしない。
コアセルベーションを使用する粒子形成の技術は、例えば、英国特許第９２９４０６号明細書、同第９２９４０１号明細書、並びに米国特許第３，２６６，９８７号明細書、同第４，７９４，０００号明細書、及び同第４，４６０，５６３号明細書で説明されているように、当該技術分野で既知である。コアセルベーションは、２種の非混合性液相への化合物（又はポリマーマトリックス及び１種若しくは複数種の化合物）溶液の分離を伴う。一方の相は、高濃度の化合物を含む密なコアセルベート相であり、別の相は、低密度の化合物を含む。密なコアセルベート相内では、この化合物は、ナノスケール又はマイクロスケールの液滴を形成し、この液滴が粒子へと硬化する。コアセルベーションを、温度変化、非溶媒の添加、又は微小塩の添加（単純コアセルベーション）、又はインターポリマー複合体が形成される別のポリマーの付加（複合コアセルベーション）により誘導し得る。
一実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物を、コアセルベーションにより形成された粒子として、必要な患者に投与する。別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物と、本明細書で定義されているような１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、コアセルベーションにより形成された粒子を提供する。別の実施形態では、コアセルベーションにより形成された粒子は、本開示の化合物と、追加の治療薬とを含む。さらなる実施形態では、コアセルベーションにより形成された粒子は、本開示の化合物と、追加の治療薬と、１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む。別の実施形態では、コアセルベーションにより形成された、説明されている粒子の内のいずれかを、錠剤へと製剤化し得、次いでコーティングしてコーティング錠を形成し得る。代替実施形態では、コアセルベーションにより形成された粒子を錠剤へと製剤化するが、この錠剤をコーティングしない。
制御放出ミクロスフィアの超低温キャスティング方法は、Ｇｏｍｂｏｔｚらに対する米国特許第５，０１９，４００号明細書で説明されている。この方法では、化合物を、溶媒に溶解させる。次いで、この混合物を、化合物液滴を凍結させる薬物溶液の凝固点未満の温度で、液体非溶媒が入った容器中に噴霧する。この液滴及びこの化合物に対する非溶媒を温めると、この液滴中の溶媒が融解して非溶媒中に抽出され、ミクロスフィアが硬化する。
一実施形態は、本開示の化合物を、低温キャスティングにより形成された粒子として、必要な患者に投与する。別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物と、本明細書で定義されているような１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、低温キャスティングにより形成された粒子を提供する。別の実施形態では、低温キャスティングにより形成された粒子は、本開示の化合物と、追加の治療薬とを含む。さらなる実施形態では、低温キャスティングにより形成された粒子は、本開示の化合物と、追加の治療薬と、１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む。別の実施形態では、低温キャスティングにより形成された、説明されている粒子の内のいずれかを、錠剤へと製剤化し得、次いでコーティングしてコーティング錠を形成し得る。代替実施形態では、低温キャスティングにより形成された粒子を錠剤へと製剤化するが、この錠剤をコーティングしない。
本開示の一態様では、本明細書で説明されている活性化合物の有効な量は、例えば、送達の利便性及び／又は持続放出送達のために、ナノ粒子に組み込まれている。ナノスケールの物質の使用により、基本的な物理的特性（例えば、溶解性、拡散性、血液循環半減期、薬物放出特性、及び／又は免疫原性）を改変する能力が付与される。多数のナノ粒子ベースの治療薬及び診断薬が、癌、糖尿病、疼痛、喘息、アレルギー、及び感染の処置のために開発されている。これらのナノスケール薬剤は、より効果的な及び／又はより好都合な投与経路、より低い治療毒性、製品ライフサイクルの延長をもたらし得、最終的には医療費を削減し得る。治療送達系として、ナノ粒子は、標的化送達及び制御放出を可能とし得る。
加えて、ナノ粒子ベースの化合物送達を使用して、持続的な速度で化合物を放出し、そのため投与頻度を低くし、標的を定めた方法で薬物を送達して全身性副作用を最小限に抑え得るか、又は併用療法のために２種以上の薬物を同時に送達して、相乗効果を生じさせて薬物耐性を抑制し得る。多数のナノ技術ベースの治療製品が、臨床用途に承認されている。これらの製品の中でも、リポソーム薬物及びポリマーベースのコンジュゲートが、これらの製品の高い割合を占める。Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ Ｔｈｅｒ．，８３（５）：７６１－７６９，２００８を参照されたい。
ナノ粒子を製造する方法は、当該技術分野で既知である。例えば、下記を参照されたい：Ｍｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ（ＳＬＮ）ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ－ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ，Ｅｕｒ．Ｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，５０：１６１－１７７，２０００；Ｃｏｎｓｉｅｎらに対する米国特許第８，６９１，７５０号明細書；Ｋａｎｗａｒに対する国際公開第２０１２／１４５８０１号パンフレット、Ａｒｍｅｓ，Ｓ．らに対する米国特許第８，５８０，３１１号明細書；Ｐｅｔｒｏｓ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ ＤｅＳｉｍｏｎｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ｖｏｌ．９：６１５－６２７，２０１０；米国特許第８，４６５，７７５号明細書；同第８，４４４，８９９号明細書；同第８，４２０，１２４号明細書；同第８，２６３，１２９号明細書；同第 ８，１５８，７２８号明細書；同第８，２６８，４４６号明細書；Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｓｍａｌｌ，１：４８；Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．， ２０００， Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍａｔ．Ｓｃｉ．，３０：５４５；及びＴｒｉｎｄａｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔ．，１３：３８４３（全ては、参照により本明細書に組み込まれる）。さらなる方法が、文献で説明されている（例えば、Ｄｏｕｂｒｏｗ，Ｅｄ．，“Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ ａｎｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９２；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，５：１３；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，６：２７５；並びにＭａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ．，３５：７５５；米国特許第５，５７８，３２５号明細書及び同第６，００７，８４５号明細書；Ｐ．Ｐａｏｌｉｃｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｒｆａｃｅ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＰＬＧＡ－ｂａｓｅｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｈａｔ ｃａｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｖｉｒｕｓ－ｌｉｋｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ”Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，５（６）：８４３－８５３（２０１０））、Ｇｒｅｆらに対する米国特許第５，５４３，１５８号明細書、又はＶｏｎ Ａｎｄｒｉａｎ ｅｔ ａｌらによる国際公開第２００９／０５１８３７号パンフレット、Ｚａｕｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌ．Ｒｅｖ．，３０：９７；並びにＫａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，６：７；（ＰＥＩ；Ｂｏｕｓｓｉｆ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，１９９５，９２：７２９７）、並びにポリ（アミドアミン）デンドリマー（Ｋｕｋｏｗｓｋａ－Ｌａｔａｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９３：４８９７；Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，７：７０３；並びにＨａｅｎｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，４：３７２；Ｐｕｔｎａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，３２：３６５８；Ｂａｒｒｅｒａ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５：１１０１０；Ｋｗｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２２：３２５０；Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１：５６３３；並びにＺｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２３：３３９９を参照されたい）。これらのポリエステルの例として、下記が挙げられる：ポリ（Ｌ－ラクチド－コ－Ｌ－リシン）（Ｂａｒｒｅｒａ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５：１１０１０）、ポリ（セリンエステル）（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２３：３３９９）、ポリ（４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンエステル）（Ｐｕｔｎａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，３２：３６５８；及びＬｉｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１：５６３３）、並びにポリ（４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンエステル）（Ｐｕｔｎａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，３２：３６５８；及びＬｉｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１：５６３３；米国特許第６，１２３，７２７号明細書、同第５，８０４，１７８号明細書、同第５，７７０，４１７号明細書、同第５，７３６，３７２号明細書、同第５，７１６，４０４号明細書、同第６，０９５，１４８号明細書、同第５，８３７，７５２号明細書、同第５，９０２，５９９号明細書、同第５，６９６，１７５号明細書、同第５，５１４，３７８号明細書、同第５，５１２，６００号明細書、同第５，３９９，６６５号明細書、同第５，０１９，３７９号明細書、同第５，０１０，１６７号明細書、同第４，８０６，６２１号明細書、同第４，６３８，０４５号明細書；及び同第４，９４６，９２９号明細書；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３：９４８０；Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３：２４６０；Ｌａｎｇｅｒ，２０００，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，３３：９４；Ｌａｎｇｅｒ，１９９９，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ， ６２：７；及びＵｈｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９９：３１８１；Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ａｍｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｍｍｏｎｉｕｍ Ｓａｌｔｓ，Ｅｄ．ｂｙ Ｇｏｅｔｈａｌｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８０；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｂｙ Ｏｄｉａｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００４；Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ａｌｌｃｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ－Ｈａｌｌ，１９８１；Ｄｅｍｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｎａｔｕｒｅ，３９０：３８６；及び米国特許第６，５０６，５７７号明細書、同第６，６３２，９２２号明細書、同第６，６８６，４４６号明細書、及び同第６，８１８，７３２号明細書；Ｃ．Ａｓｔｅｔｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＬＧＡ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｄｎ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．３，ｐｐ．２４７－２８９（２００６）；Ｋ．Ａｖｇｏｕｓｔａｋｉｓ “Ｐｅｇｙｌａｔｅｄ Ｐｏｌｙ（Ｌａｃｔｉｄｅ） ａｎｄ Ｐｏｌｙ（Ｌａｃｔｉｄｅ－Ｃｏ－Ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ） Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ” Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ １：３２１－３３３（２００４）；Ｃ．Ｒｅｉｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｎａｎｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ Ｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ－ｌｏａｄｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ” Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ２：８－２１（２００６）；Ｐ．Ｐａｏｌｉｃｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｒｆａｃｅ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＰＬＧＡ－ｂａｓｅｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｈａｔ ｃａｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｖｉｒｕｓ－ｌｉｋｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ” Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，５（６）：８４３－８５３（２０１０）；Ｕｎｇｅｒに対する米国特許第６，６３２，６７１号明細書（２００３年１０月１４日）（全ては、参照により本明細書に組み込まれる）。
一実施形態では、ポリマー粒子は、約０．１ｎｍ～約１００００ｎｍ、約１ｎｍ～約１０００ｎｍ、約１０ｎｍ～１０００ｎｍ、約１～１００ｎｍ、約１～１０ｎｍ、約１～５０ｎｍ、約１００ｎｍ～８００ｎｍ、約４００ｎｍ～６００ｎｍ、又は約５００ｎｍである。一実施形態では、マイクロ粒子は、約０．１ｎｍ、０．５ｎｍ、１．０ｎｍ、５．０ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、５０ｎｍ、７５ｎｍ、１００ｎｍ、１５０ｎｍ、２００ｎｍ、２５０ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、４５０ｎｍ、５００ｎｍ、５５０ｎｍ、６００ｎｍ、６５０ｎｍ、７００ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、８５０ｎｍ、９００ｎｍ、９５０ｎｍ、１０００ｎｍ、１２５０ｎｍ、１５００ｎｍ、１７５０ｎｍ、又は２０００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、本明細書で説明されている化合物は、ナノ粒子（例えば、ポリスチレン粒子、ＰＬＧＡ粒子、ＰＬＡ粒子、又は他のナノ粒子）で使用されるポリマーに共有結合的に連結され得る。
本医薬組成物を、経口投与用に製剤化し得る。この組成物は、所望の結果を達成する、活性化合物の任意の量を含み得、例えば０．１～９９重量％（ｗｔ．％）の化合物を含み得、通常は少なくとも約５ｗｔ．％の化合物を含み得る。一部の実施形態は、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５ｗｔ．％～約５０ｗｔ．％、又は約５ｗｔ．％～約７５ｗｔ．％の化合物を含む。
直腸投与に好適な医薬組成物は、典型的には、単位用量座薬として提示される。この単位用量座薬を、本活性化合物と、１種又は複数種の従来の固体担体（例えばココアバター）とを混和し、次いで得られる混合物を成形することにより調製し得る。
皮膚への局所適用に好適な医薬組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、又はオイルの形態を取る。使用され得る担体として、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮促進剤（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、及びこれらの内の２つ以上の組合せが挙げられる。
経皮投与に好適な医薬組成物を、長期間にわたりレシピエントの表皮との密接な接触を維持するように適合された個別のパッチとして提示し得る。経皮投与に好適な医薬組成物はまた、イオン泳動によっても送達され得（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３（６）：３１８（１９８６）を参照されたい）、典型的には、本活性化合物の任意選択的に緩衝化された水溶液の形態を取る。一実施形態では、生体組織（特に皮膚）を超えるか又はその中への薬物の送達のために、マイクロニードルのパッチ又はデバイスが提供される。マイクロニードルのパッチ又はデバイスは、組織に対する損傷、疼痛、又は刺激が最小限に抑えられているか又はなしで、皮膚又は他の組織障壁を越えるか又はその中への臨床的に関連する速度での薬物送達を可能にする。
肺への投与に好適な医薬組成物を、広範な受動呼吸駆動及び能動動力駆動の単回／複数回用量乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）により送達し得る。呼吸送達に最も一般的に使用されるデバイスとして、ネブライザ、定量吸入器、及び乾燥粉末吸入器が挙げられる。いくつかのタイプのネブライザ（例えば、ジェットネブライザ、超音波ネブライザ、及び振動メッシュネブライザ）が利用可能である。好適な肺送達デバイスの選択は、薬物及びその製剤の性質、作用部位、並びに肺の病態生理等のパラメータに依存する。
吸入薬物送達のデバイス及び方法のさらなる非限定的な例として、下記が挙げられる：例えば、“Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅ”という表題の米国特許第７，３８３，８３７号明細書（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；“Ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒ”という表題の国際公開第２００６／０３３５８４号パンフレット（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＳＡ）；“Ｉｎｈａｌａｂｌｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ ｄｅｓｉｃｃａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍｅ”という表題の国際公開第２００５／０４４１８６号パンフレット（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ ａｎｄ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；“Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ”という表題の米国特許第９，０９５，６７０号明細書、“Ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒ”という表題の米国特許第８，２０５，６１１号明細書（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＡＢ）；“Ｉｎｈａｌｅｒ”という表題の国際公開第２０１３／０３８１７０号パンフレット（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＡＢ ａｎｄ ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｔｄ．）；“Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ ｗｉｔｈ Ｆｅｅｄｂａｃｋ Ｓｙｓｔｅｍ”という表題の米国特許出願公開第２０１４／０３５２６９０号明細書、“Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｔｈｅｒａｐｙ”という表題の米国特許第８，９１０，６２５号明細書及び米国特許出願公開第２０１５／０１６５１３７号明細書（Ｖｅｃｔｕｒａ ＧｍｂＨ）；“Ｉｎｈａｌｅｒｓ”という表題の米国特許第６，９４８，４９６号明細書、“Ｐｏｗｄｅｒｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａｎｔｉ－ａｄｈｅｒｅｎｔ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒｓ”という表題の米国特許出願公開第２００５／０１５２８４９号明細書、“Ｃａｒｒｉｅｒ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒｓ”という表題の米国特許第６，５８２，６７８号明細書、同第８，１３７，６５７号明細書、米国特許出願公開第２００３／０２０２９４４号明細書、及び同第２０１０／０３３０１８８号明細書、“Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒｓ”という表題の米国特許第６，２２１，３３８号明細書、“Ｐｏｗｄｅｒｓ”という表題の米国特許第６，９８９，１５５号明細書、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ”という表題の米国特許出願公開第２００７／００４３０３０号明細書、“Ｉｎｈａｌｅｒ”という表題の米国特許第７，８４５，３４９号明細書、“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｉｎｈａｌｅｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ”という表題の米国特許出願公開第２０１２／０１１４７０９号明細書及び特許第８，１０１，１６０号明細書、“Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ”という表題の米国特許出願公開第２０１３／０２８７８５４号明細書、“Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ ａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ”という表題の米国特許出願公開第２０１４／００３７７３７号明細書及び特許第８，５８０，３０６号明細書、“Ｍｉｘｉｎｇ Ｃｈａｎｎｅｌ ｆｏｒ ａｎ Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ”という表題の米国特許出願公開第２０１５／０１７４３４３号明細書、“Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｍａｋｉｎｇ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ａ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ”という表題の米国特許第７，７４４，８５５号明細書及び米国特許出願公開第２０１０／０２８５１４２号明細書、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒｓ”という表題の米国特許第７，５４１，０２２号明細書、米国特許出願公開第２００９／０２６９４１２号明細書、及び同第２０１５／００５０３５０号明細書（Ｖｅｃｔｕｒａ Ｌｉｍｉｔｅｄ）。
眼への薬物送達のための多くの方法及びデバイスが、当該技術分野で既知である。非限定的な例が、下記の特許及び特許出願（参照により本明細書に完全に組み込まれる）で説明されている。例は、下記である：“Ｏｃｕｌａｒ ｔｒｏｃａｒ ａｓｓｅｍｂｌｙ”という表題の米国特許第８，１９２，４０８号明細書（Ｐｓｉｖｉｄａ Ｕｓ，Ｉｎｃ．）；“Ｔｒａｎｓｃｌｅｒａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ”という表題の米国特許第７，５８５，５１７号明細書（Ｍａｃｕｓｉｇｈｔ，Ｉｎｃ．）；“Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ”という表題の米国特許第５，７１０，１８２号明細書及び同第５，７９５，９１３号明細書（Ｓａｎｔｅｎ ＯＹ）；“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｏｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ”という表題の米国特許第８，６６３，６３９号明細書、“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｖａｓｃｕｌａｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ”という表題の米国特許第８，４８６，９６０号明細書、“Ｌｉｑｕｉｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ”という表題の米国特許第８，３６７，０９７号明細書及び同第８，９２７，００５号明細書、“Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍｅ”という表題の米国特許第７，４５５，８５５号明細書（Ｓａｎｔｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）；“Ｃｏｎｆｏｒｍａｂｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｈｉｅｌｄ Ｆｏｒ Ｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐａｉｎ”という表題の国際公開第２０１１／０５０３６５号パンフレット、及び“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｅｖｉｃｅ ｆｏｒ Ｐａｉｎ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｖｉｓｉｏｎ”という表題の国際公開第２００９／１４５８４２号パンフレット（Ｆｏｒｓｉｇｈｔ Ｌａｂｓ，ＬＬＣ）；“Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｅｖｉｃｅ”という表題の米国特許第９，０６６，７７９号明細書及び同第８，６２３，３９５号明細書、“Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｉｍｐｌａｎｔ ｆｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”という表題の国際公開第２０１４／１６０８８４号パンフレット、“Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｓｅｇｍｅｎｔ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ”という表題の米国特許第８，３９９，００６号明細書；同第８，２７７，８３０号明細書；同第８，７９５，７１２号明細書；同第８，８０８，７２７号明細書；同第８，２９８，５７８号明細書、及び国際公開第２０１０／０８８５４８号パンフレット、“Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｌｏｗ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｒｏｍ ａ Ｐｏｒｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍｐｌａｎｔ”という表題の国際公開第２０１４／１５２９５９号パンフレット及び米国特許出願公開第２０１４０２７６４８２号明細書、“Ｉｎｊｅｃｔｏｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ”という表題の米国特許第８，９０５，９６３号明細書及び同第９，０３３，９１１号明細書、“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｏｒ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ｍｕｃｕｓ”という表題の国際公開第２０１５／０５７５５４号パンフレット、“Ｏｃｕｌａｒ ｉｎｓｅｒｔ ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ”という表題の米国特許第８，７１５，７１２号明細書及び同第８，９３９，９４８号明細書、“Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｍｏｖａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｅｖｉｃｅｓ”という表題の国際公開第２０１３／１１６０６１号パンフレット、“Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｄｒｕｇ ｔｏ ｔｈｅ Ｅｙｅ”という表題の国際公開第２０１４／０６６７７５号パンフレット、“Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｅｖｉｃｅ”という表題の国際公開第２０１５／０８５２３４号パンフレット及び同第／２０１２／０１９１７６号パンフレット、“Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ Ｐｏｒｏｕｓ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”という表題の国際公開第２０１２／０６５００６号パンフレット、“Ａｎｔｅｒｉｏｒ Ｓｅｇｍｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”という表題の国際公開第２０１０／１４１７２９号パンフレット、“Ｃｏｒｎｅａｌ Ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ”という表題の国際公開第２０１１／０５０３２７号パンフレット、“Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｗｉｔｈ Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｅｖｉｃｅ”という表題の国際公開第２０１３／０２２８０１号パンフレット、“Ｓｕｂｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ Ｉｍｐｌａｎｔ ｆｏｒ Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ Ｓｅｇｍｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”という表題の国際公開第２０１２／０１９０４７号パンフレット、“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｉｍｐｌａｎｔｅｄ Ｄｅｖｉｃｅｓ”という表題の国際公開第２０１２／０６８５４９号パンフレット、“Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ”という表題の国際公開第２０１２／０１９１３９号パンフレット、“Ｏｃｕｌａｒ Ｉｎｓｅｒｔ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ”という表題の国際公開第２０１３／０４０４２６号パンフレット、“Ｉｎｊｅｃｔｏｒ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”という表題の国際公開第２０１２／０１９１３６号パンフレット、“Ｆｌｕｉｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ”という表題の国際公開第２０１３／０４０２４７号パンフレット（ＦｏｒＳｉｇｈｔ Ｖｉｓｉｏｎ４，Ｉｎｃ．）。
本活性化合物を送達する方法のさらなる非限定的な例は、下記に記載されている：“Ｉｎｔｒａｃａｍｅｒａｌ Ｉｍｐｌａｎｔ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ Ｏｃｕｌａｒ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ”という表題の国際公開第２０１５／０８５２５１号パンフレット（Ｅｎｖｉｓｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）；“Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ， ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ”という表題の国際公開第２０１１／００８７３７号パンフレット、“Ｇｅｏｍｅｔｒｉｃａｌｌｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｏｒ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ”という表題の国際公開第２０１３／０８２１１１号パンフレット、“Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ， ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ ｗｉｔｈ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ－ｗｅｔｔｉｎｇ ｔｅｍｐｌａｔｅｓ”という表題の国際公開第２００９／１３２２６５号パンフレット、“Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｅｔｈｏｄｓ”という表題の国際公開第２０１０／０９９３２１号パンフレット、“Ｐｏｌｙｍｅｒ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｈａｖｉｎｇ ｈｉｇｈ ｆｉｄｅｌｉｔｙ ｏｒｄｅｒ， ｓｉｚｅ， ａｎｄ ｓｈａｐｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ”という表題の国際公開第２００８／１００３０４号パンフレット、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ， ｓｙｓｔｅｍｓ， ａｎｄ ｍａｔｅｒｉａｌｓ”という表題の国際公開第２００７／０２４３２３号パンフレット（Ｌｉｑｕｉｄｉａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．及びＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ ａｔ Ｃｈａｐｅｌ Ｈｉｌｌ）；“Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－Ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｙｅ”という表題の国際公開第２０１０／００９０８７号パンフレット（Ｌｉｑｕｉｄｉａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．及びＥｙｅｇａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、“Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｃａｒｇｏ”という表題の国際公開第２００９／１３２２０６号パンフレット、“Ｎａｎｏ－ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｃｏｓｍｅｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”という表題の国際公開第２００７／１３３８０８号パンフレット、“Ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅ， ｍａｔｅｒｉａｌｓ， ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ”という表題の国際公開第２００７／０５６５６１号パンフレット、“Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｐａｔｔｅｒｎｅｄ ｍａｔｅｒｉａｌｓ”という表題の国際公開第２０１０／０６５７４８号パンフレット、“Ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｓｕｒｆａｃｅｓ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ／ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ”という表題の国際公開第２００７／０８１８７６号パンフレット（Ｌｉｑｕｉｄｉａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）。
眼の薬物送達のための方法及びデバイスのさらなる非限定的な例として、下記が挙げられる：例えば、“Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｔｏ ａｎ ｅｙｅ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ”という表題の国際公開第２０１１／１０６７０２号パンフレット及び米国特許第８，８８９，１９３号明細書、“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ＨＩＦ－１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”という表題の国際公開第２０１３／１３８３４３号パンフレット及び特許第８，９６２，５７７号明細書、“Ｎｏｎ－Ｌｉｎｅａｒ Ｍｕｌｔｉｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ａｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ”という表題の国際公開第２０１３／１３８３４６号パンフレット及び米国特許出願公開第２０１３／０２７２９９４号明細書、“Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｇｅｎｅ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｈａｔ Ｒａｐｉｄｌｙ Ｍｏｖｅ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｍｕｃｕｓ Ｂａｒｒｉｅｒｓ”という表題の国際公開第２００５／０７２７１０号パンフレット及び米国特許第８，９５７，０３４号明細書、“Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｍｕｃｏｕｓ”という表題の国際公開第２００８／０３０５５７号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０２１５５８０号明細書、同第２０１３／０１６４３４３号明細書、“Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｒｅｌａｔｉｎｇ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｏｎ”という表題の国際公開第２０１２／０６１７０３号パンフレット、米国特許出願公開第２０１２／０１２１７１８号明細書、及び同第２０１３／０２３６５５６号明細書、“Ｒａｐｉｄ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｏｆ Ｌａｒｇｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｂｒａｉｎ”という表題の国際公開第２０１２／０３９９７９号パンフレット及び米国特許出願公開第２０１３／０１８３２４４号明細書、“Ｍｕｃｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ Ｇｅｎｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ”という表題の国際公開第２０１２／１０９３６３号パンフレット及び米国特許出願公開第２０１３／０３２３３１３号明細書、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｍｕｃｏｓａｌ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｏｒ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”という表題の国際公開第２０１３／０９０８０４号パンフレット及び米国特許出願公開第２０１４／０３２９９１３号明細書、“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｍｕｃｏｓａｌ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ”という表題の国際公開第２０１３／１１００２８号パンフレット、“Ｌｉｐｉｄ－ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇ ｃａｒｒｉｅｒｓ ｆｏｒ ｒａｐｉｄ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｕｃｕｓ ｌｉｎｉｎｇｓ”という表題の国際公開第２０１３／１６６４９８号パンフレット及び米国特許出願公開第２０１５／００８６４８４号明細書（Ｔｈｅ Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｓｈｏｗｉｎｇ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ”という表題の国際公開第２０１３／１６６３８５号パンフレット、“Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｓ，Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｈａｔ Ａｉｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｉｎ Ｍｕｃｕｓ”という表題の米国特許出願公開第２０１３／０３２３１７９号明細書（Ｔｈｅ Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ａｎｄ Ｋａｌａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；“Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ａｎｄ／ｏｒ ｏｔｈｅｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”という表題の国際公開第２０１５／０６６４４４号パンフレット、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｓｈｏｗｉｎｇ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｍｕｃｏｓａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ”という表題の国際公開第２０１４／０２０２１０号パンフレット及び同第２０１３／１６６４０８号パンフレット（Ｋａｌａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；“Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｄｏｓａｇｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｄｅｖｉｃｅ”という表題の米国特許第９，０２２，９７０号明細書、“Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｐｂｏ－ｐｅｏ－ｐｂｏ ｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ”という表題の国際公開第２０１１／１５３３４９号パンフレット、“Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｇａｌａｃｔｏｍａｎｎａｎ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”という表題の国際公開第２０１１／１４０２０３号パンフレット、“Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｅｍｕｌｓｉｏｎ”という表題の国際公開第２０１１／０６８９５５号パンフレット、“Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ａｑｕｅｏｕｓ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｆｏｒ”という表題の国際公開第２０１１／０３７９０８号パンフレット、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ（ＲＴＫｉ） Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｅｙｅ”という表題の米国特許出願公開第２００７／０１４９５９３号明細書、“Ｗａｔｅｒ ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｍａｔｒｉｘ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ”という表題の米国特許第８，６３２，８０９号明細書（Ａｌｃｏｎ， Ｉｎｃ．）。
薬物送達のデバイス及び方法のさらなる非限定的な例として、下記が挙げられる：例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｆｏｒ Ｏｒａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”という表題の米国特許出願公開第２００９／０２０３７０９号明細書（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；“Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａｎ ａｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｔｏ ｔｈｅ ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｐａｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｅｙｅ ｖｉａ ｓｕｂｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｏｒ ｐｅｒｉｏｃｕｌａｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｐｒｏｄｒｕｇ”という表題の米国特許出願公開第２００５／０００９９１０号明細書、“Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ”という表題の米国特許出願公開第２０１３／００７１３４９号明細書、“Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ”という表題の米国特許第８，４８１，０６９号明細書、“Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｍａｋｉｎｇ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ”という表題の米国特許第８，４６５，７７８号明細書、“Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｉｍｐｌａｎｔｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｍｅｔｈｏｄｓ”という表題の米国特許第８，４０９，６０７号明細書、“Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｍｐｌａｎｔｓ”という表題の米国特許第８，５１２，７３８号明細書及び米国特許出願公開第２０１４／００３１４０８号明細書、“Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ Ｒｅｌｅａｓｅ”という表題の米国特許出願公開第２０１４／０２９４９８６号明細書、“Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｗｉｔｈ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｅｆｆｅｃｔ”という表題の米国特許第８，９１１，７６８号明細書（Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．）；“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ ｈａｖｉｎｇ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｊｅｃｔａｂｉｌｉｔｙ”という表題の米国特許第６，４９５，１６４号明細書（Ａｌｋｅｒｍｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）；“Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｆｉｌｌｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌ”という表題の国際公開第２０１４／０４７４３９号パンフレット（Ａｋｉｎａ，Ｉｎｃ．）；“Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”という表題の国際公開第２０１０／１３２６６４号パンフレット（Ｂａｘｔｅｒ）；“Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｄｒｕｇ－ｌｏａｄｉｎｇ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ”という表題の米国特許出願公開第２０１２／００５２０４１号明細書（Ｔｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｉｎｃ．）；“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｋｉｎｇ ａｎｄ Ｕｓｉｎｇ Ｓａｍｅ”という表題の米国特許出願公開第２０１４／０１７８４７５号明細書、同第２０１４／０２４８３５８号明細書、及び同第２０１４／０２４９１５８号明細書（ＢＩＮＤ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）；“Ｐｏｌｙｍｅｒ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ”という表題の米国特許第５，８６９，１０３号明細書（Ｄａｎｂｉｏｓｙｓｔ ＵＫ Ｌｔｄ．）；“Ｐｅｇｙｌａｔｅｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”という表題の米国特許第８，６２８，８０１号明細書（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ ｄｅ Ｎａｖａｒｒａ）；“Ｏｃｕｌａｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ”という表題の米国特許出願公開第２０１４／０１０７０２５号明細書（Ｊａｄｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）；“Ａｇｅｎｔ ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ ａｎｄ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｇｅｌ ｗｉｔｈ ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｒｏｆｉｌｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ”という表題の米国特許第６，２８７，５８８号明細書、“Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈｉｎ ａ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｏｆｉｌｅｓ”という表題の米国特許第６，５８９，５４９号明細書（Ｍａｃｒｏｍｅｄ，Ｉｎｃ．）；“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｆ ｎｏｎ－ｌｉｎｅａｒ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ－ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｍｕｌｔｉｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ”という表題の米国特許第６，００７，８４５号明細書及び同第５，５７８，３２５号明細書（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；“Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｄｅｐｏｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｐｅｒｉｏｃｕｌａｒ ｏｒ ｓｕｂｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎという表題の米国特許出願公開第２００４／０２３４６１１号明細書、同第２００８／０３０５１７２号明細書、同第２０１２／０２６９８９４号明細書、及び同第２０１３／０１２２０６４号明細書（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ａｇ）；“Ｂｌｏｃｋ ｐｏｌｙｍｅｒ”という表題の特許第６，４１３，５３９号明細書（Ｐｏｌｙ－Ｍｅｄ，Ｉｎｃ．）；“Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａｎ ａｇｅｎｔ ｔｏ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”という表題の米国特許出願公開第２００７／００７１７５６号明細書（Ｐｅｙｍａｎ）；“Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｅｐｏｔ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｏｆ Ｐｏｏｒｌｙ Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”という表題の米国特許出願公開第２００８／０１６６４１１号明細書（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）；“Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ”という表題の米国特許第６，７０６，２８９号明細書（ＰＲ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；並びに“Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｍａｔｒｉｃｅｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ”という表題の米国特許第８，６６３，６７４号明細書（Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ）。
選択された障害の処置のための活性化合物の使用
一態様では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を使用して、炎症状態若しくは免疫状態である医学的障害、補体カスケード（機能不全カスケードを含む）により媒介される障害、例えば、補体因子Ｄ関連障害若しくは代替補体経路関連障害等の補体により媒介される疾患若しくは障害、正常な補体活性に関与するか若しくは反応する細胞の能力に悪影響を及ぼす細胞の障害若しくは異常、又は医学的処置（例えば、外科手術若しくは他の医療処置、又は医薬品若しくは生物学的製剤の投与、輸血、又は他の同種の組織若しくは液体の投与）に対する望ましくない補体媒介反応を処置する。
補体により媒介される疾患又は障害は、補体の量又は活性が個体中で疾患又は障害を引き起こすような疾患又は障害である。一部の実施形態では、補体により媒介される疾患又は障害は、自己免疫疾患、癌、血液疾患、感染性疾患、炎症性疾患、虚血再灌流障害、神経変性疾患、神経変性障害、眼疾患、腎疾患、移植片拒絶反応、血管疾患、及び血管炎疾患からなる群から選択される。一部の実施形態では、補体により媒介される疾患又は障害は、自己免疫疾患である。一部の実施形態では、補体により媒介される疾患又は障害は、癌である。一部の実施形態では、補体により媒介される疾患又は障害は、感染性疾患である。一部の実施形態では、補体により媒介される疾患又は障害は、炎症性疾患である。一部の実施形態では、補体により媒介される疾患又は障害は、血液疾患である。一部の実施形態では、補体により媒介される疾患又は障害は、虚血再灌流障害である。一部の実施形態では、補体により媒介される疾患又は障害は、眼疾患である。一部の実施形態では、補体により媒介される疾患又は障害は、腎疾患である。一部の実施形態では、補体により媒介される疾患又は障害は、移植片拒絶反応である。一部の実施形態では、補体により媒介される疾患又は障害は、抗体媒介移植片拒絶反応である。一部の実施形態では、補体により媒介される疾患又は障害は、血管疾患である。一部の実施形態では、補体により媒介される疾患又は障害は、血管炎障害である。一部の実施形態では、補体により媒介される疾患又は障害は、神経変性の疾患又は障害である。一部の実施形態では、補体により媒介される疾患は、神経変性疾患である。一部の実施形態では、補体により媒介される障害は、神経変性障害である。一部の実施形態では、補体により媒介される疾患又は障害は、タウオパチーである。
一部の実施形態では、Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３Ｇ）の処置方法であって、任意選択的に薬学的に許容される組成物中の、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶの化合物、若しくは本開示の別の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、若しくは単離異性体の有効な量の受容者への投与を含む方法が提供される。一部の実施形態では、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）の処置方法であって、任意選択的に薬学的に許容される組成物中の、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶの化合物、若しくは本開示の別の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、若しくは単離異性体の有効な量の受容者への投与を含む方法が提供される。別の実施形態では、受容者の滲出型又は萎縮型の加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の処置方法であって、任意選択的に薬学的に許容される組成物中の、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶの化合物、若しくは本開示の別の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、若しくは単離異性体の有効な量の投与を含む方法が提供される。別の実施形態では、受容者の関節リウマチの処置方法であって、任意選択的に薬学的に許容される組成物中の、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶの化合物、若しくは本開示の別の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、若しくは単離異性体の有効な量の投与を含む方法が提供される。別の実施形態では、受容者の多発性硬化症の処置方法であって、任意選択的に薬学的に許容される組成物中の、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶの化合物、若しくは本明細書で説明されている具体的な化合物、若しくは本開示の別の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、若しくは単離異性体の有効な量の投与を含む方法が提供される。
任意選択的に薬学的に許容される組成物中の、本開示の活性化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、又はこれらの単離異性体はまた、第２の医薬品の副作用の寛解又は軽減での使用のための、この第２の医薬品との（同一か若しくは異なる剤形での）組合せでの投与又は交互での投与にも有用である。例えば、一部の実施形態では、この活性化合物を、養子細胞移入療法と組み合わせて使用して、そのような療法に関連する炎症反応（例えば、サイトカイン反応症候群（ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）等のサイトカイン媒介反応）を低減し得る。一部の実施形態では、この養子細胞移入療法は、血液腫瘍又は固形腫瘍（例えばＢ細胞関連血液癌）を処置するために使用されるキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ）又は樹状細胞である。一部の実施形態では、この血液腫瘍又は固形腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、膵癌、神経膠芽腫、又はＣＤ１９を発現する癌である。一部の実施形態では、この関連する炎症反応は、サイトカイン媒介反応である。
一実施形態は、眼障害、肺障害、胃腸障害、又は局所若しくは局部への送達から利益を受け得る他の障害を処置するための、受容者への、任意選択的に薬学的に許容される組成物中の、活性化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、同位体類似体、Ｎ－オキシド、若しくは単離異性体の有効な量の投与を含む。
本明細書で説明されている化合物の内のいずれかを、即時若しくは制御放出様式で、任意の所望の投与形態（例えば、硝子体内、基質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、眼球後、眼球周囲、脈絡膜上、脈絡膜、脈絡膜下、膜下、眼球後、眼球周囲、脈絡膜上、脈絡膜下、脈絡膜、上強膜、後強膜近傍、強膜、角膜周囲、及び涙管注射）で眼に投与し得るか、又は粘膜、ムチン、若しくは粘膜関門を介して眼に投与し得る。ある特定の実施形態では、活性化合物は、親油性アシル基等の親油性基を含み、ポリマー薬物送達システム（例えば、ポリ乳酸、ポリラクチド－コ－グリコリド、ポリグリコリド、若しくは他の崩壊性ポリマー、又はこれらの組合せ）で眼に送達されるか、又は眼送達のための別のタイプの親油性材料で眼に送達される。一部の実施形態では、親油性活性分子は、眼液中と比べてポリマー送達システム又は他の形態の送達システム中での溶解性が高い。
本開示の他の実施形態では、本明細書で提供される活性化合物を使用して、補体因子Ｄにより媒介されるか又は補体経路の補体Ｃ３増幅ループの過剰な若しくは有害な量により媒介される受容者の障害を処置し得るか、又は予防し得る。例として、本開示は、抗体－抗原相互作用、免疫障害若しくは自己免疫障害の構成要素、又は虚血傷害により誘発される補体関連障害を処置するか又は予防する方法を含む。本開示はまた、因子Ｄにより媒介されるか又は因子Ｄの影響を受ける炎症又は免疫反応（例えば自己免疫反応）を減少させる方法も提供する。
一部の実施形態では、障害は、脂肪肝、並びに脂肪肝に起因する状態（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎、肝硬変、及び肝不全）から選択される。本開示の一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を投与することにより受容者の脂肪肝疾患を処置する方法が提供される。
別の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を使用して、外科手術又は他の医療処置の前又は最中に免疫反応を調節する。非限定的な一例は、同種組織移植の結果としての一般的な合併症であり且つ輸血の結果としても起こり得る急性又は慢性の移植片対宿主病と関連した使用である。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、皮膚筋炎を処置するか又は予防する方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、筋萎縮性側索硬化症を処置するか又は予防する方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、腹部大動脈瘤、血液透析合併症、溶血性貧血、又は血液透析を処置するか又は予防する方法を提供する。
一実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を投与することにより、受容者における医薬品又は生物学的製剤の投与（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法又はモノクローナル抗体療法）の投与に反応するサイトカイン反応又は炎症反応の処置又は予防の方法が提供される。生物学的製剤の投与等の多くの因子に反応して、様々なタイプのサイトカイン反応又は炎症反応が起こり得る。一部の実施形態では、このサイトカイン反応又は炎症反応は、サイトカイン放出症候群である。一部の実施形態では、サイトカイン反応又は炎症反応は、腫瘍溶解症候群（これもサイトカインを放出する）である。サイトカイン放出症候群の症状は、発熱、頭痛、及び皮疹から気管支痙攣、低血圧、さらには心停止へと多岐にわたる。重度のサイトカイン放出症候群は、サイトカインストームと説明されており、且つ致死的であり得る。
致死的サイトカインストームは、いくつかのモノクローナル抗体治療薬の注入に反応して観察されている。Ａｂｒａｍｏｗｉｃｚ Ｄ，ｅｔ ａｌ．“Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ，ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２，ａｎｄ ｇａｍｍａ－ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｉｎ ｓｅｒｕｍ ａｆｔｅｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＯＫＴ３ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ ｋｉｄｎｅｙ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ”Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９８９）４７（４）：６０６－８；Ｃｈａｔｅｎｏｕｄ Ｌ，ｅｔ ａｌ．“Ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ＯＫＴ３ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｄ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ”Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９０）４９（４）：６９７－７０２；及びＬｉｍ ＬＣ，Ｋｏｈ ＬＰ，ａｎｄ Ｔａｎ Ｐ．“Ｆａｔａｌ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｗｉｔｈ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉ－ＣＤ２０ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ａ ７１－ｙｅａｒ－ｏｌｄ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ”Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．（１９９９）１７（６）：１９６２－３を参照されたい。
同様に本明細書で企図されるのは、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）が投与された患者における、有害な免疫反応を調節するための本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の使用である。二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーは、Ｔ細胞を、癌細胞の表面上の特定の抗原を標的とさせてこの抗原に結合させる。例えば、ＢｉＴＥであるブリナツモマブ（Ａｍｇｅｎ）は、フィラデルフィア染色体陰性の再発性又は難治性の急性リンパ性白血病における第二選択療法として近年承認されている。ブリナツモマブは、４週間サイクルで連続静脈内注入により投与される。ＢｉＴＥ剤の使用は、サイトカイン放出症候群等の有害な免疫反応と関連付けられている。ＡＣＴと関連したＣＲＳにおいて最も顕著に上昇するサイトカインとして、ＩＬ－１０、ＩＬ－６、及びＩＦＮ－γが挙げられる（Ｋｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｂ－ｌｉｎｅａｇｅ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｔｏ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ－ｅｎｇａｇｉｎｇ ＣＤ１９／ＣＤ３－ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ＢｉＴＥ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ．Ｂｌｏｏｄ（２０１２）１１９：６２２６－６２３３）。
別の実施形態では、障害は、上強膜炎、特発性上強膜炎、前部上強膜炎、又は後部上強膜炎である。一部の実施形態では、障害は、特発性前部ブドウ膜炎、ＨＬＡ－Ｂ２７関連ブドウ膜炎、ヘルペス性角膜ブドウ膜炎、ポスナーシュロスマン症候群、フックス虹彩毛様体炎、又はサイトメガロウイルス前部ブドウ膜炎である。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、Ｃ３糸球体症を処置するか又は予防する方法を提供する。一部の実施形態では、障害は、デンスデポジット病（ＤＤＤ）及びＣ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）から選択される。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、ＩＣ－ＭＰＧＮを処置するか又は予防する方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を処置するか又は予防する方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置するか又は予防する方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、関節リウマチを処置するか又は予防する方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、多発性硬化症を処置するか又は予防する方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、重症筋無力症を処置するか又は予防する方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を処置するか又は予防する方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を処置するか又は予防する方法を提供する。
さらに別の実施形態では、本開示は、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、下記で説明する障害を処置するか又は予防する方法を提供する：例えば、硝子体炎、サルコイドーシス、梅毒、結核、又はライム病；網膜血管炎、イールズ病、結核、梅毒、又はトキソプラズマ症；視神経網膜炎、ウイルス性網膜炎、又は急性網膜壊死；水痘帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、扁平苔癬、又はデング熱関連疾患（例えば、デング出血熱）；；仮面症候群、接触皮膚炎、外傷誘発性炎症、ＵＶＢ誘発性炎症、湿疹、環状肉芽腫、又は座瘡。
追加の実施形態では、障害は、下記から選択される：急性心筋梗塞、動脈瘤、心肺バイパス、拡張型心筋症、心肺バイパス手術中の補体活性化、冠動脈疾患、ステント留置後の再狭窄、又は経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）；抗体媒介性移植片拒絶反応、アナフィラキシーショック、アナフィラキシー、同種移植、液性及び血管性移植片拒絶反応、移植片機能不全、移植片対宿主病、グレーブス病、医薬品副作用、又は慢性移植片血管障害；アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性神経炎、薬物アレルギー、放射線誘発性肺損傷、好酸球性肺炎、Ｘ線撮影造影剤アレルギー、閉塞性細気管支炎、又は間質性肺炎；パーキンソン認知症複合、散発性前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、神経原線維型老年認知症（ｔａｎｇｌｅ ｏｎｌｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、脳アミロイド血管症、脳血管障害、ある特定の形態の前頭側頭型認知症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、認知症を伴うＰＤ（ＰＤＤ）、嗜銀顆粒性認知症、拳闘家認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）又は多発梗塞性認知症；クロイツフェルト－ヤコブ病、ハンチントン病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、多発性筋炎、脳炎後パーキンソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、神経再生、及び石灰化を伴うびまん性神経原線維変化。
一部の実施形態では、障害は、下記から選択される：アトピー性皮膚炎、皮膚炎、皮膚筋炎水疱性類天疱瘡、強皮症、強皮皮膚筋炎、乾癬性関節炎、尋常性天疱瘡、円板状エリテマトーデス、皮膚ループス、凍瘡状エリテマトーデス、又はエリテマトーデス－扁平苔癬オーバーラップ症候群；クリオグロブリン血症性血管炎、腸間膜／腸血管障害、末梢血管障害、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、ＩＬ－２誘発性血管漏出症候群、又は免疫複合体性血管炎、血管性浮腫、血小板減少（ＨＥＬＬＰ）症候群、鎌状赤血球病、血小板不応状態、赤血球円柱、又は典型的な若しくは感染性の溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）；血尿、出血性ショック、薬物誘発性血小板減少症、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、高窒素血症、血管炎及び／又はリンパ管炎、回転性粥腫切除術又は遅発性溶血性輸血反応；イギリス型アミロイド血管症、バージャー病、水疱性類天疱瘡、Ｃ１ｑ腎症、癌、及び劇症型抗リン脂質抗体症候群。
別の実施形態では、障害は、下記から選択される：滲出型（滲出性）ＡＭＤ、萎縮型（非滲出性）ＡＭＤ、脈絡網膜変性、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、脈絡膜炎、ＲＰＥ機能の喪失、失明（例えば、視力又は視野の喪失）、ＡＭＤによる失明、光曝露に応答した網膜損傷、網膜変性、網膜剥離、網膜機能不全、網膜血管新生（ＲＮＶ）、未熟児の網膜症、病的近視、又はＲＰＥ変性；偽水晶体性水疱性角膜症、症候性黄斑変性関連障害、視神経変性、光受容体変性、錐体変性、光受容細胞喪失、扁平部炎、強膜炎、増殖性硝子体網膜症、又は眼ドルーゼンの形成；慢性蕁麻疹、チャーグ・ストラウス症候群、寒冷凝集素症（ＣＡＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、クリオグロブリン血症、毛様体炎、ブルッフ膜の損傷、デゴス病、糖尿病性血管障害、肝酵素の上昇、内毒素血症、表皮水疱症、又は後天性表皮水疱症、本態性混合型クリオグロブリン血症、過剰な血中尿素窒素－ＢＵＮ、巣状分節性糸球体硬化症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、巨細胞性動脈炎、痛風、ハラーホルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、ヘノッホ－シェーンライン紫班病性腎炎、異常な尿沈渣、肝炎、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、より一般には、例えば、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、レトロウイルス（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ）、コロナウイルス科（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ）（例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）、アデノウイルス科（Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）、ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）、カリシウイルス科（Ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ）、レオウイルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、トガウイルス科（Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ）、オルソミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、ラブドウイルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）、又はヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）から選択されるウイルス感染；髄膜炎菌、志賀毒素大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ－ＨＵＳ）、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）；連鎖球菌性又は連鎖球菌感染後の糸球体腎炎。
さらなる実施形態では、障害は、下記から選択される：高脂血症、高血圧、低アルブミン血症、血液量減少性ショック、低補体血症性蕁麻疹様血管炎症候群、低フォスファターゼ症（ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｓｔａｓｉｓ）、血液量減少性ショック、特発性肺炎症候群、又は特発性肺線維症；封入体筋炎、腸管虚血、虹彩毛様体炎、虹彩炎、若年性関節リウマチ、川崎病（動脈炎）、又は脂質尿；膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）Ｉ、顕微鏡的多発性血管炎、混合型クリオグロブリン血症、モリブデン補因子欠損症（ＭｏＣＤ）Ａ型、膵炎、脂肪織炎、ピック病、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）、進行性皮質下グリオーシス、蛋白尿、糸球体濾過量（ＧＦＲ）の低下、又は腎血管障害；多臓器不全、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病Ｃ型、慢性脱髄疾患又は進行性核上性麻痺；脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、脊椎関節症、ライター症候群、自然流産、習慣性流産、子癇前症、シヌクレイン病、高安動脈炎、産後甲状腺炎、甲状腺炎、Ｉ型クリオグロブリン血症、ＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、ＩＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、潰瘍性大腸炎、尿毒症、蕁麻疹、静脈ガス塞栓（ＶＧＥ）、又はウェゲナー肉芽腫症；フォンヒッペル－リンドウ病、眼のヒストプラスマ症、硬性ドルーゼン、軟性ドルーゼン、ピグメント・クランプ、又は光受容体及び／若しくは網膜色素上皮（ＲＰＥ）の喪失。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、下記から選択される障害の処置又は予防に有用である：自己免疫性卵巣炎、子宮内膜症、自己免疫性精巣炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、自己免疫性腸症、セリアック病、橋本脳症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＬＳ）（ヒューズ症候群）、再生不良性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群（カナル－スミス症候群）、自己免疫性好中球減少症、エヴァンズ症候群、悪性貧血、赤芽球癆、血小板減少症、有痛脂肪症（ダーカム病）、成人発症スチル病、強直性脊椎炎、ＣＲＥＳＴ症候群、薬剤誘発性ループス、好酸球性筋膜炎（シュルマン症候群）、フェルティ症候群、ＩｇＧ４関連疾患、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、回帰性リウマチ（ヘンチ－ローゼンバーグ症候群）、パリー－ロンバーグ症候群、パーソナージュ－ターナー症候群、再発性多発性軟骨炎（マイエンブルグ－アルテル－ユーリンガー症候群）、後腹膜線維症、リウマチ熱、シュニッツラー症候群、線維筋痛、神経性筋強直症（アイザックス病）、傍腫瘍性変性症（ｐａｒａｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、自己免疫性内耳疾患、メニエール病、間質性膀胱炎、自己免疫性膵炎、ジカウイルス関連障害、チクングニヤウイルス関連障害、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＡ血管炎、リウマチ性多発筋痛症、リウマチ性血管炎、円形脱毛症、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、疱疹状皮膚炎、結節性紅斑、妊娠性類天疱瘡、化膿性汗腺炎、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、限局性強皮症、筋炎、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹、白斑心筋梗塞後症候群（ドレスラー症候群）、心膜切開後症候群、自己免疫性網膜症、コーガン症候群、グレーブス眼症、木質結膜炎、モーレン潰瘍、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、網膜蝸牛脳血管症（ｒｅｔｉｎｏｃｏｃｈｌｅｏｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）（スザック症候群）、交感性眼炎、トロサ－ハント症候群、間質性肺疾患、抗合成酵素症候群、アジソン病、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）Ｉ型、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）ＩＩ型、多腺性自己免疫症候群（ＡＰＳ）ＩＩＩ型、散在性硬化症（多発性硬化症、パターンＩＩ）、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、若年性関節リウマチ、付着部炎関連関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、自己免疫性肝炎又はルポイド肝炎、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＳ）、原発性硬化性胆管炎、顕微鏡的大腸炎、潜在性ループス（ｌａｔｅｎｔ ｌｕｐｕｓ）（未分化結合組織病（ＵＣＴＤ））、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性運動性軸索型ニューロパチー、抗ｎ－メチル－Ｄ－アスパルテート受容体脳炎、バロー同心円性硬化症（シルダー病）、ビッカースタッフ脳炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、特発性炎症性脱髄疾患、ランバート・イートン筋無力症候群、オシュトラン症候群（Ｏｓｈｔｏｒａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、小児自己免疫性溶連菌関連性神経精神障害（ＰＡＮＤＡＳ）、進行性炎症性神経障害、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群、シデナム症候群、横断性脊髄炎、ループス血管炎、白血球破砕性血管炎、顕微鏡的多発性血管炎、多発性筋炎、及び眼の虚血再灌流傷害。
本明細書で開示されている組成物及び方法に従って処置され得る目障害の例として、下記が挙げられる：アメーバ性角膜炎、真菌性角膜炎、細菌性角膜炎、ウイルス性角膜炎、オンコセルカ性角膜炎（ｏｎｃｈｏｒｃｅｒｃａｌ ｋｅｒａｔｉｔｉｓ）、細菌性角結膜炎、ウイルス性角結膜炎、角膜ジストロフィー疾患、フックス内皮ジストロフィー、シェーグレン症候群、スティーブンス－ジョンソン症候群、自己免疫性ドライアイ疾患、環境性ドライアイ疾患、角膜血管新生疾患、角膜移植後拒絶反応の予防及び処置、自己免疫性ブドウ膜炎、感染性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎（例えばトキソプラズマ症）、汎ブドウ膜炎、硝子体又は網膜の炎症性疾患、眼内炎の予防及び処置、黄斑浮腫、黄斑変性、加齢黄斑変性、増殖性及び非増殖性の糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症、網膜の自己免疫疾患、原発性及び転移性の眼内黒色腫、他の眼内転移性腫瘍、開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、並びにこれらの組合せ。
さらなる実施形態では、障害は、下記から選択される：緑内障、糖尿病性網膜症、水疱形成皮膚疾患（例えば、水疱性類天疱瘡、天痘瘡、及び表皮水疱症）、眼部瘢痕性類天疱瘡、ブドウ膜炎、成人黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、ベーチェットブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、フォークト－小柳－原田症候群、中間部ブドウ膜炎、散弾状網脈絡膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼部天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症、及び網膜静脈閉塞症、又は網膜中心静脈閉塞症（ＣＶＲＯ）。
一部の実施形態では、補体媒介疾患として、眼疾患（例えば、早期又は新生血管加齢黄斑変性、及び地図状萎縮）、自己免疫疾患（例えば、関節炎、関節リウマチ）、呼吸器疾患、及び循環器疾患が挙げられる。他の実施形態では、本開示の化合物は、脂肪酸代謝と関連する疾患及び障害（例えば、肥満及び他の代謝障害）の処置での使用に好適である。
本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物により処置され得るか又は予防され得る障害として、下記も挙げられるが、これらに限定されない：遺伝性血管浮腫、毛細血管漏出症候群、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、神経障害、ギランバレー症候群、中枢神経系の疾患、及び他の神経変性状態、糸球体腎炎（例えば膜性増殖性糸球体腎炎）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝線維症、組織再生及び神経再生、又はバラキア－シモンズ症候群；敗血症の炎症作用、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、不適切な又は望ましくない補体活性化の障害、ＩＬ－２療法中のインターロイキン－２誘発性毒性、炎症性障害、自己免疫疾患の炎症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、関節炎、免疫複合体障害及び自己免疫疾患、全身性ループス、又はエリテマトーデス；虚血／再灌流傷害（Ｉ／Ｒ傷害）、心筋梗塞、心筋炎、虚血後再灌流状態、バルーン血管形成術、粥状動脈硬化症、心肺バイパス又は腎臓バイパスにおけるポンプ後症候群、腎虚血、大動脈再建術後の腸間膜動脈再灌流、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性心臓病、虚血－再灌流傷害、肥満、又は糖尿病；アルツハイマー型認知症、脳卒中、統合失調症、外傷性脳損傷、外傷、パーキンソン病、癲癇、移植片拒絶反応、流産の予防、生体材料反応（例えば、血液透析、インプラントにおける）、超急性同種移植片拒絶反応、異種移植片拒絶反応、移植、乾癬、熱傷、火傷若しくは凍傷等の熱損傷、又は圧挫損傷；喘息、アレルギー、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫症候群、呼吸困難、喀血、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、肺塞栓症及び梗塞、肺炎、線維形成塵疾患（ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ ｄｕｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ）、不活性塵及び無機物（例えば、ケイ素、炭塵、ベリリウム、及びアスベスト）、肺線維症、有機塵疾患、化学傷害（刺激性ガス及び化学物質、例えば、塩素、ホスゲン、二酸化硫黄、硫化水素、二酸化窒素、アンモニア、及び塩酸に起因する）、煙損傷、熱損傷（例えば、火傷、凍結）、気管支収縮、過敏性肺臓炎、寄生虫症、グッドパスチャー症候群（抗糸球体基底膜腎炎）、肺血管炎、微量免疫型血管炎、及び免疫複合体関連炎症。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量の投与を含む、受容者の鎌状赤血球の処置方法が提供される。一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量の投与を含む、受容者の免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、又は特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）の処置方法が提供される。一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量の投与を含む、受容者のＡＮＣＡ－血管炎の処置方法が提供される。一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量の投与を含む、受容者のＩｇＡ腎症の処置方法が提供される。一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量の投与を含む、受容者の急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）の処置方法が提供される。一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量の投与を含む、受容者のループス腎炎の処置方法が提供される。一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量の投与を含む、受容者の出血性デング熱の処置方法が提供される。
追加の代替実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を使用して、自己免疫障害を処置する。
補体経路は、身体から微生物及び損傷細胞を除去する抗体及び食細胞の能力を増強する。補体経路は自然免疫系の一部であり、健康な個体では不可欠のプロセスである。補体経路を阻害することにより、身体の免疫系反応が減少する。従って、本開示の目的は、必要な対象に、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を投与することにより、自己免疫障害を処置することである。
一部の実施形態では、自己免疫障害は、補体系の活性により引き起こされる。一部の実施形態では、自己免疫障害は、補体副経路の活性により引き起こされる。一部の実施形態では、自己免疫障害は、古典的補体経路の活性により引き起こされる。別の実施形態では、自己免疫障害は、補体系とは直接関連しない作用機序（例えば、Ｔリンパ球の過剰増殖、又はサイトカインの過剰産生）により引き起こされる。
自己免疫障害の非限定的な例として、下記が挙げられる：ループス、同種移植片拒絶反応、自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病、及び橋本甲状腺炎）、自己免疫性網膜ぶどう膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、及び終末回腸炎）、糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、並びに強皮症。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を使用して、ループスを処置する。ループスの非限定的な例として、エリテマトーデス、皮膚ループス、円板状エリテマトーデス、凍瘡状エリテマトーデス、又はエリテマトーデス－扁平苔癬オーバーラップ症候群が挙げられる。
エリテマトーデスは、全身性障害及び皮膚障害の両方を含む一般的な疾患カテゴリーである。この疾患の全身形態は、皮膚及び全身の兆候を有し得る。しかしながら、全身病変を伴うことなく皮膚病変のみが見られる疾患の形態も存在する。例えば、ＳＬＥは、主に女性に生じており且つ関節症状、蝶形紅斑、再発性胸膜炎、心膜炎、全身性リンパ節腫大、及び脾腫、並びにＣＮＳ合併症及び進行性腎不全を特徴とする病因不明の炎症性障害である。ほとんどの患者（９８％超）の血清は、抗ＤＮＡ抗体等の抗核抗体を含む。高力価の抗ＤＮＡ抗体が、ＳＬＥに対して本質的に特異的である。この疾患に対する従来の処置は、副腎皮質ステロイド又は免疫抑制剤の投与であった。
下記の３つの形態の皮膚ループスが存在する：慢性皮膚ループス（円板状エリテマトーデス又はＤＬＥとしても既知である）、亜急性皮膚ループス、及び急性皮膚ループス。ＤＬＥは、紅斑、毛孔性角栓、鱗屑、毛細血管拡張、及び萎縮を示す、境界が明瞭な斑及びプラークを有する、主に皮膚に影響を及ぼす外観を損なう慢性障害である。この状態は、日光曝露により引き起こされることが多く、初期の病変は、直径が５ｍｍ～１０ｍｍであり且つ毛孔性角栓を示す紅斑様で円形の落屑性丘疹である。ＤＬＥ病変は、最も一般的には頬、鼻、頭皮、及び耳で見られるが、体幹上部、四肢伸側、及び口腔粘膜にわたって全身性でもあり得る。未処置のままである場合には、中心病変が萎縮して傷痕が残る。ＳＬＥとは異なり、二本鎖ＤＮＡに対する抗体（例えば、ＤＮＡ結合試験）は、ほぼ例外なくＤＬＥでは見られない。
多発性硬化症（ＭＳ）は、Ｔリンパ球依存性であると考えられている自己免疫性脱髄障害である。ＭＳは、一般的に、再発－寛解の経過を示すか、又は慢性進行性の経過を示す。ＭＳの病因は不明であるが、ウイルス感染、遺伝的素因、環境、及び自己免疫の全てが、この障害の一因となると思われる。ＭＳ患者における病変は、主にＴリンパ球により媒介される小膠細胞及び浸潤マクロファージの浸潤物を含む。ＣＤ４＋Ｔリンパ球は、この病変に存在する主要な細胞型である。ＭＳ病変の特徴は、ＭＲＩスキャンで見られる通常の白質との境界が明瞭な脱髄の領域であるプラークである。ＭＳプラークの組織学的所見は、この疾患の様々な段階で異なる。活動性病変では、血液脳関門が損傷を受けており、それにより血清タンパク質が細胞外空間へと溢出している。炎症細胞が、血管周囲カフ中に及び白質全体わたり見られ得る。ＣＤ４＋Ｔ細胞（特にＴｈ１）は、プラークの端の後毛細血管細静脈の周囲に蓄積し、白質中にも散在している。活動性病変では、接着分子、並びにリンパ球及び単球の活性化のマーカー（例えば、ＩＬ２－Ｒ及びＣＤ２６）の上方制御も観察されている。活動性病変での脱髄は、希突起膠細胞の破壊を伴わない。対照的に、この疾患の慢性期中では、病変は、希突起膠細胞の喪失、ひいては血液中のミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）抗体の存在を特徴とする。
糖尿病は、１型糖尿病又は２型糖尿病のいずれかを指し得る。一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を、１型糖尿病の患者を処置するのに有効な用量で投与する。一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を、２型糖尿病の患者を処置するのに有効な用量で投与する。
１型糖尿病は、自己免疫疾患である。自己免疫疾患は、感染と闘う身体の系（免疫系）が身体の一部を攻撃する場合に生じる。１型糖尿病の場合には、膵臓はインスリンをほとんど産生しないか、又は全く産生しない。
ある特定の態様では、本明細書で説明されている活性化合物又はその薬学的に許容される塩の有効な量を使用して、補体活性化を伴う中枢神経系（ＣＮＳ）又は末梢神経系の障害の医学的障害を処置する。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害は、後天性の脳又は脊髄の傷害であり、例えば、限定されないが、虚血性再灌流傷害又は脳卒中、脳外傷（ＴＢＩ）、及び脊髄損傷（ＳＣＩ）である。一部の実施形態では、この障害は、神経変性障害である。一部の実施形態では、この障害は、神経炎症障害である。
ある特定の態様では、本明細書で説明されている活性化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、アルツハイマー病（ＡＤ）を処置する。ＡＤは、アミロイド－β（Ａβ）プラークと、高リン酸化タウを含む神経原線維変化との２つの特徴的な病理を特徴とする。近年の研究により、補体のＡＤ発病への関与が指摘されており、例えば、ゲノムワイド関連研究により、補体タンパク質であるクラスタリン（ＣＬＵ）及びＣＲ１（ＣＲ１）をコードする遺伝子中において、遅発性ＡＤのリスクと関連する一塩基多型（ＳＮＰ）が同定されている。Ｃａｒｐａｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ， Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，０４ Ｍａｒｃｈ ２０１９を参照されたい。同様に、バイオマーカー研究により、ＡＤとコントロールとを区別してＡＤへの進行のリスクを予測する血漿及び／又はＣＳＦ中の補体タンパク質及び活性化産物も同定されている。（Ｉｄ．）
ある特定の態様では、本明細書で説明されている活性化合物又はその薬学的に許容される塩の有効な量を使用して、ある特定の形態の前頭側頭型認知症を処置し、例えば、限定されないが、ピック病、散発性前頭側頭型認知症及び１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、並びに亜急性硬化性全脳炎を処置する。
ある特定の態様では、本明細書で説明されている活性化合物又はその薬学的に許容される塩の有効な量を使用して、多発性硬化症（ＭＳ）を処置する。多発性硬化症（ＭＳ）は、北欧白人集団の若年成人における神経障害の最も一般的な原因であり、生涯リスクがおよそ４００人に１人である。ＭＳ患者の脳ではＣ３が沈着していることが分かっている。ＴＣＣは、主にプラーク及び隣接する白質内の毛細管内皮細胞と関連していることが分かっている。ミエリン破壊が活発な領域へのＣ活性化の局在化により、ＴＣＣがそのような領域中にのみ沈着することも分かっている。Ｃ３ｄは、低グレードの活発な脱髄を伴うプラーク中において、破壊されたミエリンの短いセグメントと関連して沈着することが分かっており、疾患の進行及び急性炎症へのＣの寄与に関する証拠を示す。Ｉｎｇｒａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｉｔｓ ｒｏｌｅ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９ Ｆｅｂ；１５５（２）：１２８－３９を参照されたい。
ある特定の態様では、本明細書で説明されている活性化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を処置する。視神経脊髄炎（ＮＭＯ）は、主に視神経及び脊髄に影響を及ぼす炎症性脱髄疾患である。伝統的にはＭＳの変種と見られていたが、近年、表現型のサブタイプ分類と、新たに開発された疾患のバイオマーカーであるＮＭＯ－免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）（ＮＭＯに対して感度は５８～７６％であり特異度は８５～９９％であると報告されている）との組合せを使用する新たな基準に従って再定義されている。ＮＭＯ患者は、健康コントロールと比べてＣ３ａ及び抗Ｃ１ｑ抗体のレベルが高い。Ｃ３ａレベルは、疾患の活動性、神経障害、及びアクアポリン－４ ＩｇＧと相関していた。Ｎｙｔｒｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４ Ｓｅｐ １５；（２７４）１（２）：１８５－９１．
ある特定の態様では、本明細書で説明されている活性化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を処置する。ＡＬＳは、上位及び下位（α）の運動ニューロンの進行性喪失により引き起こされ、末梢神経系の神経筋接合部の除神経、進行性の筋力低下、萎縮、痙攣、呼吸不全、並びに最終的には麻痺及び死へと至る。近年の研究により、ＡＬＳ死後組織の運動野及び脊髄におけるＣ１ｑタンパク質の増加；病理領域におけるＣ３活性化断片及びＴＣＣ；ＡＬＳ運動野及び脊髄における変性ニューロン及びグリアのＣ４ｄ及びＴＣＣ染色、並びに病理領域におけるＣ５ａＲ１上方制御が分かっている。Ｃ３ｄ及びＣ４ｄは、脊髄及び運動野におけるＣＲ４陽性ミクログリアに囲まれたオリゴデンドログリア及び変性神経突起に見出されており、Ｃ１ｑ、Ｃ３、及びＴＣＣは、疾患進行の初期であっても、ＡＬＳドナーの肋間筋の運動終板に存在することが示されている。Ｃａｒｐａｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ， Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，０４ Ｍａｒｃｈ ２０１９を参照されたい。
ある特定の態様では、本明細書で説明されている活性化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、パーキンソン病（ＰＤ）を処置する。ＰＤは、黒質中におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失と、疾患の病理学的特徴であるレビー小体を形成するタンパク質α－シヌクレインの沈着を特徴とする。患者は、静止時振戦、動作緩慢、及び硬直を呈する。補体活性化は、パーキンソン病のα－シヌクレイン及びレビー小体と関連しており、インビトロでの研究により、完全長タンパク質ではなく疾患に関連するスプライスバリアントα－シヌクレイン１１２が補体の活性化を引き起こすことが実証されている。インビボでは、レビー小体中でのＣ３ｄ、Ｃ４ｄ、Ｃ７、及びＣ９局在化が報告されている。より近年では、レビー小体及びメラニン化ニューロン中におけるｉＣ３ｂ及びＣ９の沈着が報告されており、ｉＣ３ｂ免疫反応性が正常な加齢と共に増加することが示されており、年齢が一致するコントロールに対してＰＤではさらに上昇していた。さらに、ＣＳＦ中におけるＣ３／Ａβ４２又はＦＨ／Ａβ４２の比率と、パーキンソン病の運動症状及び認知症状の重症度との間の相関関係が示されている。Ｃａｒｐａｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ， Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，０４ Ｍａｒｃｈ ２０１９を参照されたい。一部の実施形態では、処置する対象は、認知症を伴うパーキンソン病（ＰＤＤ）に罹患している。
ある特定の態様では、本明細書で説明されている活性化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、ハンチントン病（ＨＤ）を処置する。ＨＤは、進行性の運動症状、精神障害、及び認知症を特徴とする常染色体優性の遺伝性神経変性疾患である。ＨＤは、タンパク質のＮ末端でポリグルタミン鎖となるＨＴＴ遺伝子のエクソン１中の３塩基対（ＣＡＧ）反復の拡大（正常範囲８～３９回の反復に対して３９～１２１回の反復）により引き起こされる。これにより、ポリグルタミンの長さに依存するミスフォールディングと、線条体及び皮質（３、５、及び６層）中におけるハンチンチンタンパク質の蓄積とが起こり、その後、これらの領域中でのニューロン喪失が起こり、海馬へと波及する。ＨＤの尾状核及び線条体のニューロン、星状細胞、及びミエリン鞘は、ｉＣ３ｂ及びＴＣＣ中におけるＣ１ｑ、Ｃ４、Ｃ３、及びネオエピトープに対して免疫反応性であったことが示されている。初期補体成分Ｃ１ｑ（ｃ鎖）、Ｃ１ｒ、Ｃ３、及びＣ４、補体調節因子Ｃ１ＩＮＨ、クラステリン、ＭＣＰ、ＤＡＦ、及びＣＤ５９、並びに補体受容体Ｃ３ａ及びＣ５ａをコードするｍＲＮＡの発現は、ＨＤ線条体中では上方制御されることが示されている。Ｃａｒｐａｎｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ， Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，０４ Ｍａｒｃｈ ２０１９を参照されたい。
ある特定の態様では、本明細書で説明されている活性化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、下記を処置する：嗜銀顆粒性認知症、イギリス型アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、クロイツフェルト－ヤコブ病、ハンチントン病、拳闘家認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症候群、前頭側頭葉変性症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、ハレルフォルデン・スパッツ病、封入体筋炎、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、筋緊張性ジストロフィー、ニーマン・ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、脳炎後パーキンソニズム、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、多発梗塞性認知症、虚血発作、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、脳外傷（ＴＢＩ）、及び脳卒中。
ある特定の態様では、本明細書で説明されている活性化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、遺伝性運動感覚性ニューロパチー（ＨＭＳＮ）を処置する。一部の実施形態では、遺伝性運動感覚性ニューロパチーは、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）病である。一部の実施形態では、ＨＳＭＮは、シャルコー・マリー・トゥース病１Ａ型又は１Ｂ型である。一部の実施形態では、ＨＳＭＮは、シャルコー・マリー・トゥース病２型である。一部の実施形態では、ＨＳＭＮは、デジェリーヌ・ソタス病（Ｄｅｊｅｒｉｎｅ－Ｓｏｔｔａｓ ｄｉｓｅａｓｅ）（シャルコー・マリー・トゥース３型）である。一部の実施形態では、ＨＳＭＮは、レフサム病である。一部の実施形態では、ＨＳＭＮは、ピラミッド形の特徴を有するシャルコー・マリー・トゥースである。一部の実施形態では、ＨＳＭＮは、シャルコー・マリー・トゥース６型である。一部の実施形態では、ＨＳＭＮは、ＨＭＳＮ＋網膜色素変性症である。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物を使用して、チャーグ・ストラウス症候群を処置する。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物を使用して、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を処置する。
ある特定の態様では、本明細書で説明されている活性化合物又はその薬学的に許容される塩の有効な量を使用して、ＣＮＳ合併症を伴う重症筋無力症を処置する。
ある特定の態様では、本明細書で説明されている活性化合物又はその薬学的に許容される塩の有効な量を使用して、レビー小体を伴う認知症を処置する。
ある特定の態様では、本明細書で説明されている活性化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、プリオン病に罹患している個体を処置する。
ある特定の態様では、本明細書で説明されている活性化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、ベーチェット病を処置する。
ある特定の態様では、本明細書で説明されている活性化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、先天性筋無力症を処置する。
ある特定の態様では、本明細書で説明されている活性化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）を処置する。
ある特定の態様では、本明細書で説明されている活性化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して、ギラン・バレー症候群を処置する。
ある特定の態様では、処置されるＣＮＳ障害は、脱髄性疾患（例えば、限定されないが、脱髄性髄鞘破壊性疾患及び脱髄性白血球破壊性疾患）である。
ある特定の態様では、処置される障害は、脱髄性髄鞘破壊性疾患であり、この脱髄性髄鞘破壊性疾患として下記が挙げられるが、これらに限定されない：多発性硬化症、視神経脊髄炎、障害の視神経脊髄炎スペクトル（ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＮＭＯＳＤ）、突発性炎症性脱髄疾患（ＩＩＤＤ）、抗ＮＭＤＡ受容体脳炎、急性播種性脳脊髄炎、抗ＭＯＧ自己免疫性脳脊髄炎、慢性再発性炎症性視神経炎（ＣＲＩＯＮ）、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、免疫媒介脳脊髄炎、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）；マクドナルド陽性多発性硬化症、急性出血性白質脳炎、ラスムッセン脳炎、マールブルグ多発性硬化症、偽隆起性及び隆起性の多発性硬化症、バロー同心円性硬化症、びまん性髄鞘破壊性硬化症、孤立性硬化症、空洞性病変を伴う多発性硬化症、髄鞘破壊性多発性硬化症（ＭＣＭＳ）、非定型視神経脊髄型多発性硬化症、純粋な脊髄多発性硬化症、ＨＬＡ ＤＲＢ３＊０２：０２多発性硬化症、自己免疫ＧＦＡＰアストロサイトパチー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、ギラン・バレー症候群、進行性炎症性ニューロパチー、ルイス・サムナー症候群、複合中心及び周辺脱髄（ＣＣＰＤ）、ビッカースタッフ脳幹脳炎、フィッシャー症候群、三叉神経痛、ＮＭＤＡＲ 抗ＮＭＤＡ受容体脳炎、原発性進行性ＭＳ（ＰＰＭＳ）、ＯＰＡ１バリアント多発性硬化症、ＫＩＲ４．１多発性硬化症、アクアポリン関連多発性硬化症、慢性脳脊髄静脈機能不全（ＣＣＳＶＩ又はＣＣＶＩ）、びまん性硬化症、並びにシルダー病。
ある特定の態様では、処置される障害は、脱髄性白血球破壊性疾患であり、この脱髄性白血球破壊性疾患として下記が挙げられるが、これらに限定されない：脊髄炎、橋中心髄鞘崩壊症（ＣＰＭ）、橋外髄鞘崩壊症、脊髄癆、進行性多巣性白質脳症、消失白質を伴う白質脳症、神経軸索スフェロイドを伴う白質脳症、可逆性後白質脳症症候群、皮質下嚢胞を伴う大頭型白質脳症、皮質下嚢胞１を伴う大頭型白質脳症、高血圧白質脳症、異染性白質ジストロフィー、クラッベ病、カナバン病、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、脳腱黄色腫症、ペリツェウス・メルツバッハー病、及びレフサム病。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物を使用して、バージャー病（閉塞性血栓血管炎としても既知である）を処置する。
一部の実施形態では、本明細書で使用されている活性化合物を使用して、巨細胞性動脈炎を処置する。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物を使用して、レイノー病を処置する。
ある特定の態様では、処置される障害は、末梢神経系の脱髄性疾患であり、この脱髄性疾患として下記が挙げられるが、これらに限定されない：ギラン・バレー症候群及びその慢性カウンターパート、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、抗ＭＡＧ末梢神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病及びそのカウンターパート、圧迫性麻痺への傾向を伴う遺伝性ニューロパチー、銅欠乏関連状態（末梢神経障害、脊髄症、及び珍しい視神経症）、並びに進行性炎症性神経障害。
ある特定の態様では、処置される障害は、神経学的炎症性障害である。一部の実施形態では、処置される障害は、下記である：頭部動脈炎；巨細胞動脈炎；ホルムズ・アーディー症候群；封入体筋炎（ＩＢＭ）；髄膜炎；神経学的腫瘍随伴症候群、例えば、限定されないが、ランバート・イートン筋無力症症候群、全身硬直症候群、脳脊髄炎（脳及び脊髄の炎症）、重症筋無力症、小脳変性、辺縁系及び／又は脳幹脳炎、神経性筋強直症、並びに眼球クローヌス（例えば眼球運動）、並びに感覚性ニューロパチー；多発性筋炎；横断性脊髄炎；血管炎、例えば側頭動脈炎；くも膜炎；キンスボーン症候群又はオプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）；並びに舞踏病又はシデナム舞踏病（ＳＤ）病。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を使用して、横断性脊髄炎を処置する。
ある特定の態様では、処置される障害は、末梢神経障害である。一部の実施形態では、この末梢神経障害は、単ニューロパチーである。一部の実施形態では、このニューロパチーは、多発ニューロパチーである。一部の実施形態では、この多発ニューロパチーは、遠位軸索症、糖尿病性ニューロパチー、脱髄性多発ニューロパチー、小径線維末梢性ニューロパチー、多発単神経炎、多発多神経炎、自律神経ニューロパチー、又は神経炎である。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を使用して、自己免疫血管疾患を処置する。一部の実施形態では、この自己免疫血管疾患は、血管炎である。一部の実施形態では、この血管炎として下記が挙げられるが、これらに限定されない：自己免疫炎症性血管炎、皮膚小型血管炎、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、ベーチェット病、川崎病、バージャー病、多発性血管炎を伴う「限定された」肉芽腫症。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を使用して、動脈炎を処置する。一部の実施形態では、この動脈炎として、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、及び結節性多発動脈炎が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、補体により媒介される疾患又は障害は、移植片拒絶反応を含む。一部の実施形態では、補体により媒介される疾患又は障害は、抗体媒介移植片拒絶反応である。
ある特定の態様では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を使用して、増殖性障害を処置し、この増殖性障害として癌が挙げられるが、これに限定されない。本明細書で説明されている活性化合物又はその塩の投与に適した標的癌として、下記が挙げられるが、これらに限定されない：エストロゲン腫瘍体陽性癌、ＨＥＲ２陰性進行性乳癌、後期転移性乳癌、脂肪肉腫、非小細胞肺癌、肝癌、卵巣癌、膠芽腫、難治性固形腫瘍、網膜芽細胞腫陽性乳癌、並びに網膜芽細胞腫陽性の子宮内膜癌、膣癌、及び卵巣癌、並びに肺癌及び気管支癌、結腸の腺癌、直腸の腺癌、中枢神経系胚細胞腫瘍、奇形腫、エストロゲン受容体陰性乳癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、家族精巣胚細胞腫瘍、ＨＥＲ２陰性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌、男性乳癌、卵巣の未成熟奇形腫、卵巣の成熟奇形腫、卵巣の中程度に及び高度に分化した奇形腫、プロゲステロン受容体陰性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、再発性乳癌、再発性結腸癌、再発性性腺外胚細胞腫瘍、再発性性腺外非セミノーマ胚細胞腫瘍、再発性性腺外セミノーマ、再発性悪性精巣胚細胞腫瘍、再発性黒色腫、再発性卵巣胚細胞性腫瘍、再発性直腸癌、ステージＩＩＩ性腺外非セミノーマ胚細胞腫瘍、ステージＩＩＩ性腺外セミノーマ、ステージＩＩＩ悪性精巣胚細胞腫瘍、ステージＩＩＩ卵巣胚細胞腫瘍、ステージＩＶ乳癌、ステージＩＶ結腸癌、ステージＩＶ性腺外非セミノーマ胚細胞腫瘍、ステージＩＶ性腺外セミノーマ、ステージＩＶ黒色腫、ステージＩＶ卵巣胚細胞腫瘍、ステージＩＶ直腸癌、精巣未熟奇形腫、精巣成熟奇形腫。特定の実施形態では、この標的癌として、下記が挙げられる：エストロゲン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性進行性乳癌、後期転移性乳癌、脂肪肉腫、非小細胞肺癌、肝癌、卵巣癌、膠芽腫、難治性固形腫瘍、網膜芽細胞腫陽性乳癌、並びに網膜芽細胞腫陽性の子宮内膜癌、膣癌、及び卵巣癌、並びに肺癌及び気管支癌、転移性結腸直腸癌、ＣＤＫ４変異若しくは増殖又はシスプラチン難治性を伴う転移性黒色腫、切除不能な胚細胞腫瘍、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の癌腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、膀胱の癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、線維肉腫、粘液肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、悪性線維性組織球腫、血管肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、中皮腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌；類表皮癌、悪性皮膚付属器腫瘍、腺癌、肝細胞腫、肝細胞癌、腎細胞癌、副腎腫、胆管細胞癌、移行上皮癌、絨毛癌、セミノーマ、胚的細胞癌、神経膠腫未分化；多形性膠芽腫、神経芽細胞腫、髄芽腫、悪性髄膜腫、悪性シュワン鞘腫、神経線維肉腫、副甲状腺癌、甲状腺の髄様癌、気管支カルチノイド、褐色細胞腫、膵島細胞癌、悪性カルチノイド、悪性傍神経節腫、黒色腫、メルケル細胞新生物、嚢肉腫葉状、唾液腺癌、胸腺癌、膀胱癌、及びウィルムス腫瘍、血液障害又は血液系腫瘍、例えば、限定されないが、骨髄障害、リンパ性障害、白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、肥満細胞障害、並びに骨髄腫（例えば多発性骨髄腫）、特に、Ｔ細胞又はＮＫ細胞リンパ腫、例えば、限定されないが、末梢Ｔ細胞リンパ腫；未分化大細胞型リンパ腫、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性、（ＡＬＫ）陰性未分化大細胞型リンパ腫、又は原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽細胞性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫、例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、原発性皮膚ＣＤ３０＋ Ｔ細胞リンパ増殖性障害；原発性皮膚侵攻表皮親和性ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫；原発性皮膚ガンマ－デルタＴ細胞リンパ腫；原発性皮膚小／中程度ＣＤ４＋ Ｔ細胞リンパ腫、及びリンパ腫様丘疹症；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）；芽細胞性ＮＫ細胞リンパ腫；腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫；肝脾ガンマ－デルタＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫；処置関連Ｔ細胞リンパ腫；例えば、固形臓器又は骨髄の移植後に現れるリンパ腫；Ｔ細胞前リンパ球性白血病；Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病；ＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性疾患；侵攻性ＮＫ細胞白血病；小児の全身性ＥＢＶ＋ Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（慢性活動性ＥＢＶ感染と関連する）；種痘様水疱症様リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫；肝脾Ｔ細胞リンパ腫；又は皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている方法を使用して、リンパ腫又はリンパ球若しくは骨髄球性の増殖障害若しくは異常を有する受容者（例えばヒト）を処置し得る。例えば、本明細書で説明されている方法を、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫を有する受容者に施し得る。例えば、この受容者は、下記を有し得る：非ホジキンリンパ腫、例えば、限定されないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫；未分化大細胞型リンパ腫；血管免疫芽細胞性リンパ腫；芽細胞性ＮＫ細胞リンパ腫；バーキットリンパ腫；バーキット様リンパ腫（小型非切れ込み核細胞性リンパ腫）；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大Ｂ細胞リンパ腫；腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；肝脾ガンマ－デルタＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；辺縁帯リンパ腫；鼻Ｔ細胞リンパ腫；小児リンパ腫；末梢性Ｔ細胞リンパ腫；中枢神経系原発リンパ腫；Ｔ細胞白血病；形質転換リンパ腫；処置関連Ｔ細胞リンパ腫；又はワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ホジキンリンパ腫、例えば、限定されないが、結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）；混合細胞型ＣＨＬ；リンパ球枯渇ＣＨＬ；リンパ球富化ＣＨＬ；リンパ球優生ホジキンリンパ腫；又は結節性リンパ球優生ＨＬ、特異的Ｂ細胞リンパ腫、又は増殖性障害、例えば、限定されないが、多発性骨髄腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）；小細胞リンパ球性リンパ腫；縦隔洞大Ｂ細胞リンパ腫；結節性周辺帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾臓周辺帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出液リンパ腫；又はリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；有毛細胞白血病；脾リンパ腫／白血病、分類不能；脾臓びまん性赤色髄小Ｂ細胞リンパ腫；有毛細胞白血病－バリアント；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えば、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、ミュー重鎖病；形質細胞骨髄腫；骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫；Ｔ細胞／組織球リッチ大Ｂ細胞リンパ腫；慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔洞（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫；原発性皮膚ＤＬＢＣＬ、ｌｅｇ型；ＡＬＫ＋大Ｂ細胞リンパ腫；形質芽球性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心で生じる大Ｂ細胞リンパ腫；キャッスルマン病；びまん性大Ｂ細胞リンパ腫間の中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫、分類不能；又はびまん性大Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間の特徴を有するＢ細胞リンパ腫、分類不能、白血病、例えば、リンパ球起源又は骨髄起源の急性又は慢性の白血病、例えば、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；有毛細胞白血病（ＨＣＬ）；急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）；大顆粒リンパ球性白血病；又は成人Ｔ細胞慢性白血病。一部の実施形態では、患者は、急性骨髄性白血病を有しており、例えば、下記を有する：未分化ＡＭＬ（Ｍ０）；骨髄芽球性白血病（Ｍ１；最小限の細胞成熟を伴う／伴わない）；骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟を伴う）；前骨髄球性白血病（Ｍ３又はＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）；骨髄単球性白血病（Ｍ４又は好酸球増加症を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；又は巨核芽球性白血病（Ｍ７）、小細胞肺癌、網膜芽細胞腫、ＨＰＶ陽性悪性腫瘍様子宮頸癌、及びある特定の頭頸部癌、ＭＹＣ増幅腫瘍、例えば、バーキットリンパ腫、及び三種陰性乳癌；ある特定のクラスの肉腫、ある特定の非小細胞肺癌、ある特定のクラスの黒色腫、ある特定のクラスの膵癌、ある特定のクラスの白血病、ある特定のクラスのリンパ腫、ある特定のクラスの脳癌、ある特定のクラスの結腸癌、ある特定のクラスの前立腺癌、ある特定のクラスの卵巣癌、ある特定のクラスの子宮癌、ある特定のクラスの甲状腺癌及び他の内分泌組織癌、ある特定のクラスの唾液腺癌、ある特定のクラスの胸腺癌、ある特定のクラスの腎癌、ある特定のクラスの膀胱癌、並びにある特定のクラスの精巣癌。
ある特定の態様では、本明細書で説明されている活性化合物又はその塩を使用して、臓器又は血液製剤を保持し得るか、又はこれらへの損傷を予防し得る。例えば、本明細書で説明されている活性化合物又はその塩を使用して、移植用に回収されている臓器、組織、細胞産物、又は血液製剤への損傷を予防し得る。一部の実施形態では、この臓器は、心臓、腎臓、膵臓、肺、肝臓、又は腸である。一部の実施形態では、この組織は、角膜、骨、腱、筋肉、心臓弁、神経、動脈若しくは静脈、又は皮膚に由来する。一部の実施形態では、血液製剤は、全血、血漿、赤血球、又は網状赤血球である。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、個体における補体により媒介される疾患又は障害の少なくとも１種の症状の発症を予防するか、又は遅延させる。一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、個体における補体により媒介される疾患又は障害の少なくとも１種の症状を軽減するか、又は除去する。症状の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：自己免疫疾患、癌、血液病、感染性疾患、炎症性疾患、虚血再灌流障害、神経変性疾患、神経変性障害、腎疾患、移植片拒絶反応、眼疾患、血管疾患、又は血管炎障害と関連する症状。この症状は、神経症状であり得、例えば、認知機能の低下、記憶障害、運動機能の喪失等であり得る。この症状はまた、個体の細胞、組織、又は体液中の因子Ｄタンパク質の活性でもあり得る。この症状はまた、個体の細胞、組織、又は体液中における補体活性化の程度でもあり得る。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を個体に投与することにより、個体の細胞、組織、又は体液中における補体活性化が調節される。一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の個体への投与により、個体の細胞、組織、又は体液中における補体活性化が阻害される。例えば、一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、補体により媒介される疾患又は障害を有する個体に、単剤療法として又は併用療法で、１回又は複数回の用量で投与された場合には、この個体中における補体活性化を、本明細書で説明されている化合物による処置の前の個体中における補体活性化と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％を超えて阻害する。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、赤血球上へのＣ３沈着を低減し、例えば、一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、ＲＢＣ上へのＣ３ｂ、ｉＣ３ｂ等の沈着を低減する。一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、補体媒介赤血球溶解を阻害する。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、血小板上へのＣ３沈着を低減し、例えば、一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、血小板上へのＣ３ｂ、ｉＣ３ｂ等の沈着を低減する。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を投与することにより、下記からなる群から選択される転帰がもたらされる：（ａ）補体活性化の低減；（ｂ）認知機能の改善；（ｃ）ニューロン喪失の低減；（ｄ）ニューロン中におけるホスホ－タウレベルの低下；（ｅ）グリア細胞活性化の低減；（ｆ）リンパ球浸潤の低減；（ｇ）マクロファージ心中の低減；（ｈ）抗体沈着の低減、（ｉ）グリア細胞喪失の低減；（ｊ）オリゴデンドロサイト喪失の低減；（ｋ）樹状細胞浸潤の低減；（ｌ）好中球浸潤の低減；（ｍ）赤血球溶解の低減；（ｎ）赤血球食作用の低減；（ｏ）血小板食作用の低減；（ｐ）血小板溶解の低減；（ｑ）移植片生存率の改善；（ｒ）マクロファージ媒介食作用の低減；（ｓ）視力の改善；（ｔ）運動制御の改善；（ｕ）血栓形成の改善；（ｖ）凝固の改善；（ｗ）腎機能の改善；（ｘ）抗体媒介補体活性化の低減；（ｙ）自己抗体媒介補体活性化の低減；（ｚ）貧血症の改善；（ａａ）脱髄の低減；（ａｂ）好酸球増加の低減；（ａｃ）赤血球上でのＣ３沈着の低減（例えば、ＲＢＣ上へのＣ３ｂ、ｉＣ３ｂ等の沈着の低減）；及び（ａｄ）血小板上でのＣ３沈着の低減（例えば、血小板上へのＣ３ｂ、ｉＣ３ｂ等の沈着の低減）；及び（ａｅ）アナフィラトキシン毒素酸性の低減；（ａｆ）抗体媒介水疱形成の低減；（ａｇ）抗体誘発そう痒症の低減；（ａｈ）自己抗体誘発エリテマトーデスの低減；（ａｉ）自己抗体媒介皮膚びらんの低減；（ａｊ）輸血反応に起因する赤血球破壊の低減；（ａｋ）同種抗体に起因する赤血球溶解の低減；（ａｌ）輸血反応に起因する溶血の低減；（ａｍ）同種抗体媒介血小板溶解の低減；（ａｎ）輸血反応に起因する血小板溶解の低減；（ａｏ）肥満細胞活性化の低減；（ａｐ）肥満細胞ヒスタミン放出の低減；（ａｑ）血管透過性の低減；（ａｒ）浮腫の低減；（ａｓ）移植片内皮上での補体沈着の低減；（ａｔ）移植片内皮でのアナフィラトキシン生成の低減；（ａｕ）真皮－表皮接合部の剥離の低減；（ａｖ）真皮－表皮接合部でのアナフィラトキシンの生成の低減；（ａｗ）移植片内皮における同種抗体媒介補体活性化の低減；（ａｘ）神経筋接合部の抗体媒介喪失の低減；（ａｙ）神経筋接合部での補体活性化の低減；（ａｚ）神経筋接合部でのアナフィラトキシン生成の低減；（ｂａ）神経筋接合部での補体沈着の低減；（ｂｂ）麻痺の低減；（ｂｃ）しびれの低減；（ｂｄ）膀胱制御の増加；（ｂｅ）整腸の増加；（ｂｆ）自己抗体と関連する死亡率の低下；及び（ｂｇ）自己抗体と関連する罹病率の低下。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、補体により媒介される疾患又は障害を有する個体に、単剤療法又は併用療法として１回又は複数回の用量で投与された場合には、この活性化合物による処置の前の個体における下記の転帰のレベル又は程度と比較して、これらの転帰の内の１つ又は複数の少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％超の減少を達成するという効果を発揮する：（ａ）補体活性化；（ｂ）認知機能の低下；（ｃ）ニューロン喪失；（ｄ）ニューロン中のホスホ－Ｔａｕレベル；（ｄ）グリア細胞活性化；（ｆ）リンパ球浸潤；（ｇ）マクロファージ浸潤；（ｈ）抗体沈着；（ｉ）グリア細胞喪失；（ｊ）オリゴデンドロサイト喪失；（ｋ）樹状細胞浸潤；（ｌ）好中球浸潤；（ｍ）赤血球溶解；（ｎ）赤血球食作用；（ｏ）血小板食作用；（ｐ）血小板溶解；（ｑ）移植片拒絶反応；（ｒ）マクロファージ媒介食作用；（ｓ）視覚喪失；（ｔ）抗体媒介補足活性化；（ｕ）自己抗体媒介補足活性化；（ｖ）脱髄；（ｗ）好酸球増加症。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、補体により媒介される疾患又は障害を有する個体に、単剤療法又は併用療法として１回又は複数回の用量で投与された場合には、この活性化合物による処置の前の個体における下記の転帰のレベル又は程度と比較して、これらの転帰の内の１つ又は複数の少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％超の改善を達成するという効果を発揮する：ａ）認知機能；ｂ）移植片の生存期間；ｃ）視力；ｄ）運動制御：ｅ）血栓形成；ｆ）血液凝固；ｇ）腎機能；及びｈ）ヘマトクリット（赤血球数）。
一部の実施形態では、個体への、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の投与により、この個体における補体活性化が減少する。例えば、一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、補体により媒介される疾患又は障害を有する個体に、単剤療法又は併用療法として１回又は複数回の用量で投与された場合には、この個体における補体活性化を、この活性化合物又はその塩による処置の前の個体における補体活性化と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％超えて減少させる。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の投与により、個体の認知機能が改善される。例えば、一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物は、補体により媒介される疾患又は障害を有する個体に、単剤療法又は併用療法として１回又は複数回の用量で投与された場合には、この個体の認知機能を、この活性化合物による処置の前の個体の認知機能と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％超えて改善する。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の投与により、個体における認知機能の低下速度が低下する。例えば、一部の実施形態では、活性化合物又はその塩は、補体により媒介される疾患又は障害を有する個体に、単剤療法又は併用療法として１回又は複数回の用量で投与された場合には、この個体における認知機能の低下速度を、この活性化合物又はその塩による処置の前の個体における認知機能の低下速度と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％超えて低下させる。
一部の実施形態では、個体への、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の投与により、この個体におけるニューロン喪失が減少する。例えば、一部の実施形態では、活性化合物又はその塩は、補体により媒介される疾患又は障害を有する個体に、単剤療法又は併用療法として１回又は複数回の用量で投与された場合には、この個体におけるニューロン喪失を、この活性化合物による処置の前の個体におけるニューロン喪失と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％超えて減少させる。
一部の実施形態では、個体への、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の投与により、この個体におけるホスホ－Ｔａｕレベルが低下する。例えば、一部の実施形態では、活性化合物又はその塩は、補体により媒介される疾患又は障害を有する個体に、単剤療法又は併用療法として１回又は複数回の用量で投与された場合には、この個体におけるホスホ－Ｔａｕを、この活性化合物又はその塩による処置の前の個体におけるホスホ－Ｔａｕレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％超えて低下させる。
一部の実施形態では、個体への、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の投与により、この個体におけるグリア細胞活性化が減少する。例えば、一部の実施形態では、活性化合物又はその塩は、補体により媒介される疾患又は障害を有する個体に、単剤療法又は併用療法として１回又は複数回の用量で投与された場合には、この個体におけるグリア活性化を、この活性化合物又はその塩による処置の前の個体におけるグリア細胞活性化と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％超えて減少させる。一部の実施形態では、このグリア細胞は、星状細胞又はミクログリアである。
一部の実施形態では、個体への、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の投与により、この個体におけるリンパ球浸潤が減少する。例えば、一部の実施形態では、活性化合物又はその塩は、補体により媒介される疾患又は障害を有する個体に、単剤療法又は併用療法として１回又は複数回の用量で投与された場合には、この個体におけるリンパ球浸潤を、この活性化合物又はその塩による処置の前の個体におけるリンパ球浸潤と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％超えて減少させる。
一部の実施形態では、個体への、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の投与により、この個体におけるマクロファージ浸潤が減少する。例えば、一部の実施形態では、活性化合物又はその塩は、補体により媒介される疾患又は障害を有する個体に、単剤療法又は併用療法として１回又は複数回の用量で投与された場合には、この個体におけるマクロファージ浸潤を、この活性化合物又はその塩による処置の前の個体におけるマクロファージ浸潤と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％超えて減少させる。
一部の実施形態では、個体への、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の投与により、この個体における抗体沈着が減少する。例えば、一部の実施形態では、活性化合物又はその塩は、補体により媒介される疾患又は障害を有する個体に、単剤療法又は併用療法として１回又は複数回の用量で投与された場合には、この個体における抗体沈着を、この活性化合物又はその塩による処置の前の個体における抗体沈着と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％超えて減少させる。
一部の実施形態では、個体への、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の投与により、個体におけるアナフィラトキシン（例えば、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｃ５ａ）の産生が減少する。例えば、一部の実施形態では、活性化合物又はその塩は、補体により媒介される疾患又は障害を有する個体に、単剤療法又は併用療法として１回又は複数回の用量で投与された場合には、この個体におけるアナフィラトキシン産生を、この活性化合物又はその塩による処置の前の個体におけるアナフィラトキシン産生のレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は９０％超えて減少させる。
本開示は、補体により媒介される疾患又は障害を有する個体を処置するための、本開示の活性化合物若しくはその塩、又は本開示の活性化合物若しくはその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用を提供する。一部の実施形態では、本開示は、補体により媒介される疾患又は障害を有する個体を処置するための、本開示の活性化合物又はその塩の使用を提供する。一部の実施形態では、本開示は、補体により媒介される疾患又は障害を有する個体を処置するための、本開示の活性化合物又はその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用を提供する。
併用療法
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を、例えば、本明細書で列挙されている障害の処置のために、少なくとも１種の追加の治療薬の有効な量と組み合わせて、又はこの量と交互に、又はこの量の後に、この量と同時に、又はこの量の前に投与し得る。そのような併用療法のための第２の活性剤の非限定的な例を、下記に示す。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を、少なくとも１種の追加の補体系の阻害剤又は生物学的作用機序が異なる別の活性化合物と組み合わせて提供し得るか、又は交互に提供し得る。下記の及び本明細書中の説明では、全体的に、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を指す用語のいずれかが使用される場合は常に、別途明記しない限り、又は本文と矛盾しない限り、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、又は組成物が含まれると考えられることを理解すべきである。
非限定的な実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を、プロテアーゼ阻害剤、可溶性補体調節因子、治療用抗体（モノクローナル若しくはポリクローナル）、補体成分阻害剤、受容体アゴニスト、又はｓｉＲＮＡと一緒に提供し得る。
他の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物を、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する抗体（例えば、限定されないが、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ）、又は受容体融合タンパク質（例えば、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ））と組み合わせて投与するか、又は交互に投与する。
一実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物を、抗ＣＤ２０抗体（例えば、限定されないが、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）、又はイブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ））と組み合わせて投与し得るか、又は交互に投与し得る。
一実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物を、抗ＩＬ６抗体（例えば、限定されないが、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）及びシルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ））と組み合わせて投与し得るか、又は交互に投与し得る。
一実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物を、ＩＬ１７阻害剤（例えば、限定されないが、セクキブマブ（ｓｅｃｕｋｉｂｕｍａｂ）（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ））と組み合わせて投与し得るか、又は交互に投与し得る。
一実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物を、ｐ４０（ＩＬ１２／ＩＬ２３）阻害剤（例えば、限定されないが、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ））と組み合わせて投与し得るか、又は交互に投与し得る。
一実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物を、ＩＬ２３阻害剤（例えば、限定されないが、リサンキズマブ）と組み合わせて投与し得るか、又は交互に投与し得る。
一実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物を、抗インターフェロンα抗体（例えば、限定されないが、シファリムマブ）と組み合わせて投与し得るか、又は交互に投与し得る。
一実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物を、キナーゼ阻害剤（例えば、限定されないが、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤、例えば、限定されないが、トファシチニブ（Ｘｅｌｉａｎｚ））と組み合わせて投与し得るか、又は交互に投与し得る。代替実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物を、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤（例えば、限定されないが、バラシチビブ（ｂａｒａｃｉｔｉｂｉｂ））と組み合わせて投与し得るか、又は交互に投与し得る。
一実施形態では、本明細書で説明されている化合物を、抗ＶＥＧＦ剤と組み合わせて投与し得るか、又は交互に投与し得、この抗ＶＥＧＦ剤として下記が挙げられるが、これらに限定されない：アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）：Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ及びＮｏｖａｒｔｉｓ）；ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）；ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ及びＰｆｉｚｅｒ）；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）；スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ）；パゾパニブ；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）；ポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ）；レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）；カボザンチニブ（Ａｂｏｍｅｔｙｘ；Ｃｏｍｅｔｒｉｑ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ）；レンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ）；ｚｉｖ－アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ）；セジラニブ（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ）；酢酸アネコルタン（ａｎｅｃｏｒｔａｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、乳酸スクアラミン、及び副腎皮質ステロイド。
別の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物を、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与し得るか、又は交互に投与し得る。チェックポイント阻害剤の非限定的な例として、下記が挙げられる：抗ＰＤ－１又は抗ＰＤＬ１抗体、例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、サカンリマブ（ｓａｓａｎｌｉｍａｂ）ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＳＨＲ－１２－１（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ及びＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、シンチリマブ（ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ）、チスレリズマブ（ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）、トリパリマブ（ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）、ＣＫ－３０１（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、及びＫＮ０３５、及びＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ－１７０（Ｃｕｒｉｓ Ｉｎｃ．）、又は抗ＣＴＬＡ４抗体、例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、及びＡＧＥＮ２０４１（Ａｇｅｎｕｓ）。
本明細書で説明されている活性化合物と組み合わせて使用され得る活性剤の非限定的な例は、下記である：
プロテアーゼ阻害剤：血漿由来Ｃ１－ＩＮＨ濃縮物、例えば、Ｃｅｔｏｒ（登録商標）（Ｓａｎｑｕｉｎ）、Ｂｅｒｉｎｅｒｔ－Ｐ（登録商標）（ＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ｌｅｖ Ｐｈａｒｍａ）、及びＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）；組換えヒトＣ１阻害剤、例えばＲｈｕｃｉｎ（登録商標）；リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）、Ａｂｂｖｉｅ， Ｉｎｃ．）；
可溶性補体調節因子：可溶性補体受容体１（ＴＰ１０）（Ａｖａｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ｓＣＲ１－ｓＬｅｘ／ＴＰ－２０（Ａｖａｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＭＬＮ－２２２２／ＣＡＢ－２（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ミロコセプト（Ｉｎｆｌａｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；治療用抗体：エクリズマブ／ソリリス及びラブリズマブ／ウルトミリス（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；パキセリズマブ（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＢＣＤ－１４８（Ｂｉｏｃａｄ）；ＡＢＰ－９５９（Ａｍｇｅｎ）；ＳＢ－１２（Ｓａｍｓｕｎｇ Ｂｉｏｅｐｉｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）；オファツムマブ（Ｇｅｎｍａｂ Ａ／Ｓ）；ＴＮＸ－２３４（Ｔａｎｏｘ）；ＴＮＸ－５５８（Ｔａｎｏｘ）；ＴＡ１０６（Ｔａｌｉｇｅｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ニュートラツマブ（Ｇ２ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）；抗プロパージン（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＨｕＭａｘ－ＣＤ３８（Ｇｅｎｍａｂ Ａ／Ｓ）；
補体成分阻害剤：コンプスタチン／ＰＯＴ－４（Ｐｏｔｅｎｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＲＣ１９０５（Ａｒｃｈｅｍｉｘ）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ－１、ＡＰＬ－２（Ａｐｐｅｌｉｓ）；ＣＰ４０／ＡＭＹ－１０１、ＰＥＧ－Ｃｐ４０（Ａｍｙｎｄａｓ）；
ＰＤＧＦ阻害剤：トシル酸ソラフェニブ；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；リンゴ酸スニチニブ；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ １１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４ ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８、ＣＨＩＲ－２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ－８６９）；クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ－９５１）；二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ－７０６）；アムバチニブ（ＭＰ－４７０）；ＴＳＵ－６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ－６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８）二乳酸；ＭＫ－２４６１；チルホスチン（ＡＧ １２９６）；乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル；抗Ｈ因子剤又は抗Ｂ因子剤：抗ＦＢ ｓｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＣＦＢ及びＣＦＤに対するＳＯＭＡｍｅｒｓ（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）；ＴＡ１０６（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；５Ｃ６及びＡＭＹ－３０１（Ａｍｙｎｄａｓ）；
補体Ｃ３又はＣＡＰ Ｃ３転換酵素標的分子：ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Ａｌｅｘｉｏｎ）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ナファモスタット（ＦＵＴ－１７５、Ｆｕｔｈａｎ）（Ｔｏｒｒｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビカシオマブ、ＮＭ９３０８（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）；ＣＶＦ、ＨＣ－１４９６（ＩｎＣｏｄｅ）；ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｒＦＨ（Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）；Ｈ１７ Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；Ｍｉｎｉ－ＣＦＨ（Ａｍｙｎｄａｓ）；ミロコセプト（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ－１１３５）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）；ＣＲＩｇ／ＣＦＨ；抗ＣＲ３、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１ｓ、及び抗Ｃ１ｎ分子：Ｃｙｎｒｙｚｅ（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ／Ｂａｘｔｅｒ）；ＴＮＴ００３（Ｔｒｕｅ Ｎｏｒｔｈ）；ＯＭＳ７２１（Ｏｍｅｒｏｓ）；ＯＭＳ９０６（Ｏｍｅｒｏｓ）；及びＩｍｐｒｉｍｅ ＰＧＧ（Ｂｉｏｔｈｅｒａ）；
受容体アゴニスト：ＰＭＸ－５３（Ｐｅｐｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）；ＪＰＥ－１３７（Ｊｅｒｉｎｉ）；ＪＳＭ－７７１７（Ｊｅｒｉｎｉ）；並びに
その他：組換えヒトＭＢＬ（ｒｈＭＢＬ；Ｅｎｚｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド等のイミド誘導体及びグルタルイミド誘導体。本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物と組み合わせて使用され得るか交互に使用され得る追加の非限定的な例として、下記が挙げられる：
Figure 2023515073000037
Figure 2023515073000038
Figure 2023515073000039
Figure 2023515073000040
一実施形態では、併用療法用の薬剤は、上記で命名された任意の薬剤のバイオシミラーである。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、投与されたプロテアーゼ阻害剤を代謝する酵素を阻害する化合物と一緒に提供され得る。一部の実施形態では、化合物又は塩は、リトナビルと一緒に提供され得る。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、終末補体阻害剤（例えば、補体Ｃ５阻害剤又はＣ５転換酵素阻害剤）と組み合わせて提供され得る。Ｃ５阻害剤及びＣ５転換酵素阻害剤として下記が挙げられるが、これらに限定されない：エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）；Ａｌｅｘｉｏｎ）、ラブリズマブ（ｒａｖｕｌｉｚｕｍａｂ）（Ｕｌｔｏｍｉｒｉｓ（登録商標）；Ａｌｅｘｉｏｎ）、セムジシラン（ｃｅｍｄｉｓｉｒａｎ）（Ａｌｎｙｌａｎ）；プロゼリマブ（ｐｒｏｚｅｌｉｍａｂ）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；ＢＣＤ－１４８（Ｂｉｏｃａｄ）；ＡＢＰ－９５９（Ａｍｇｅｎ）；ＳＢ－１２（Ｓａｍｓｕｎｇ Ｂｉｏｅｐｉｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）；ＬＦＧ３１６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；コバルシン（ｃｏｖｅｒｓｉｎ）（ノマコパン（ｎｏｍａｃｏｐａｎ）；Ａｋａｒｉ））；ジルコプラン（Ｒａ Ｐｈａｒｍａ）；クロバリマブ（ＳＫＹ５９；Ｒｏｃｈｅ／Ｃｈｕｇａｉ）；及びムボジナ（ｍｕｂｏｄｉｎａ）（Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａ）。ある特定の補体障害（例えば、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ））では、終末補体成分Ｃ５のみを標的とすること（治癒的処置の現在の標準）は、補体系の阻害が不十分な場合があることが発見されている。例えば、ＰＮＨ患者では、抗Ｃ５阻害剤（例えば抗Ｃ５阻害剤）による処置は、薬物動態学的な及び薬力学的なブレークスルーに起因する血管内溶血と、Ｃ３により媒介される血管外溶血に起因する血管外溶血とが顕著に発生する不均一な反応をもたらすことが発見されている。そのような不十分な反応は、臨床的に重要であり得、且つ生命を脅かす可能性がある。抗Ｃ５阻害剤と、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物とを含む治療レジメンを施すことにより、補体媒介障害の近位成分及び終末成分の両方を標的とし得、それにより、ブレークスルー又はチックオーバーの活性化が低減されて治療反応が大幅に改善される。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、補体因子Ｃ５を対象とするモノクローナル抗体であり且つ商品名ＳｏｌｉｒｉｓでＡｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより製造されて販売されているエクリズマブ、又はそのバイオシミラーと組み合わせて提供され得る。エクリズマブは、ＰＮＨ、ａＨＵＳ、抗アクアポリン－４（ＡＱＰ４）抗体陽性である成人の視神経脊髄炎スペクトル障害、及び抗アセチルコリン受容体（ＡｃｈＲ）抗体陽性である全身性重症筋無力症を有する個体の処置のために、米国ＦＤＡにより承認されている。エクリズマブは、一般的に、４週間にわたり毎週６００～９００ｍｇのローディン用量として、続いて１週間後に９００～１２００ｍｇの５回目の用量として、続いてその後２週間毎に９００～１２２００ｍｇの用量として投与され、この用量は、処置される適応症によって決まる。本明細書のある特定の実施形態では、エクリズマブ処置レジメンと組み合わされた、本明細書で説明されている補体因子Ｄ阻害剤の投与により、対象に投与されるエクリズマブの用量の低減が可能となる。
別の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、補体因子Ｃ５を対象とするモノクローナル抗体であり且つ商品名Ｕｌｔｏｍｉｒｉｓ（登録商標）でＡｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより製造されて販売されているラブリズマブ、又はそのバイオシミラーと組み合わせて提供され得る。ラブリズマブは、下記のように、エクリズマブの標的を定めた再操作を利用して設計されていた：相補性決定領域（ＣＤＲ）中には２つのヒスチジンスイッチが含まれており、ｍＡｂ：Ｃ５複合体のｐＨ依存性解離がより効率的に促進され、且つＦｃ領域中には２つのさらなるアミノ酸変化が含まれており、このＦｃＲｎに対する親和性が増加していた。ラブリズマブは、その親分子であるエクリズマブと比較した場合に、標的依存性薬物体内動態（ＴＤＤＭ）の減少と、長い半減期とを示している。ラブリズマブ－ｃｗｖｚ（「ラブリズマブ」）は、補体により媒介される血栓性微小血管症（ＴＭＡ）を阻害するためのＰＮＨ及びａＨＵＳの処置のために、米国ＦＤＡにより承認されている。ラブリズマブは、一般的に、体重及び適応症に応じて、６００～３０００ｍｇのローディング用量として、続いて８週間毎に３００ｍｇ～３６００ｍｇの維持用量として投与される。本明細書のある特定の実施形態では、ラブリズマブ処置レジメンと組み合わされた、本明細書で説明されている補体因子Ｄ阻害剤の投与により、対象に投与されるラブリズマブの用量の低減が可能となる。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を、抗炎症薬、抗菌剤、抗血管新生剤、免疫抑制剤、抗体、ステロイド、眼降圧剤、又はこれらの組合せと組み合わせて投与する。そのような薬剤の例として、下記が挙げられる：アミカシン、酢酸アネコルタン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、アゾール、アムホテリシンＢ、ベバシズマブ、カンプトテシン、セフロキシム、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、ジグルコン酸クロルヘキシジン、クロトリマゾール、クロトリマゾールセファロスポリン、副腎皮質ステロイド、デキサメタゾン、デサメタゾン（ｄｅｓａｍｅｔｈａｚｏｎｅ）、エコナゾール、エフタジジム（ｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ）、エピポドフィロトキシン、フルコナゾール、フルシトシン、フルオロピリミジン、フルオロキノリン、ガチフロキサシン、グリコペプチド、イミダゾール、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、レボフロキサシン、マクロライド、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、モキシフロキサシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ナイスタチン、オフロキサシン、ポリヘキサメチレンビグアニド、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、ペガプタニブ、白金類似体、ポリミキシンＢ、イセチオン酸プロパミジン、ピリミジンヌクレオシド、ラニビズマブ、乳酸スクアラミン、スルホンアミド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアゾール、バンコマイシン、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）薬、ＶＥＧＦ抗体、ＶＥＧＦ抗体フラグメント、ビンカアルカロイド、チモロール、ベタキソロール、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ブリモニジン、ドルゾラミド、アセタゾラミド、ピロカルピン、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、セファゾリン、ボリコナゾール、ガンシクロビル、シドフォビル、ホスカルネット、ジクロフェナク、ネパフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、フルオロメトロン、リメキソロン、アネコルタブ、シクロスポリン、メトトレキサート、タクロリムス、抗ＰＤＧＦＲ分子、及びこれらの組合せ。
本開示の一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を、少なくとも１種の免疫抑制剤と組み合わせて投与し得るか、又は交互に投与し得る。非限定的な例としての免疫抑制剤は、下記であり得る：カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリン又はアスコマイシン、例えば、シクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（登録商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン又はその誘導体、例えば、シロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（登録商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス－７、バイオリムス－９、ラパログ、例えば、リダフォロリムス、アザチオプリン、キャンパス１Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えば、フィンゴリモド又はその類似体、抗ＩＬ－８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えば、ナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（登録商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ ＯＫＴ３（登録商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（登録商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（登録商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ－３Ａ、３３Ｂ３．１、１５－デオキシスパガリン、トレスペリムス、レフルノミドＡＲＡＶＡ（登録商標）、ＣＴＬＡＩ－Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（登録商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標））、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメタゾン、ＩＳＡｔｘ－２４７、ＳＤＺ ＡＳＭ ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（登録商標））、ＣＴＬＡ４ｌｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３ｌｇ、エタネルセプト（ＩｍｍｕｎｅｘによりＥｎｂｒｅｌ（登録商標）として販売されている）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、抗ＬＦＡ－１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（登録商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク、及びインドメタシン、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）、シルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ）、セクキブマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）、リサンキズマブ、シファリムマブ、アスピリン、並びにイブプロフェン。
抗炎症剤の例として、下記が挙げられる：メトトレキサート、デキサメタゾン、デキサメタゾンアルコール、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸フルオロメトロン、フルオロメトロンアルコール、エタボン酸ロトプレドノール、メドリゾン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、ジフルプレドナート、リメキソロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ロドキサミドトロメタミン、アスピリン、イブプロフェン、スプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、テノキシカム、ジクロフェナクナトリウム、フマル酸ケトチフェン、ジクロフェナクナトリウム、ネパフェナク、ブロムフェナク、フルルビプロフェンナトリウム、スプロフェン、セレコキシブ、ナプロキセン、ロフェコキシブ、グルココルチコイド、ジクロフェナク、及びこれらの任意の組合せ。一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、下記と組み合わされている：ナプロキセンナトリウム（Ａｎａｐｒｏｘ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標））、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標））、サルサレート（Ｄｉｓａｌｃｉｄ（登録商標））、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、メロキシカム（Ｍｏｂｉｃ（登録商標））、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標））、ケトロラクトロメタミン（Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標））、ナプロキセン／エソメプラゾール（Ｖｉｍｏｖｏ（登録商標））、及びジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））、並びにこれらの組合せから選択される１種又は複数種の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を、オメガ－３脂肪酸又はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストと組合せて投与するか、又は交互に投与する。オメガ－３脂肪酸は、ＤＧＡＴを阻害することにより、並びにペルオキシソーム及びミトコンドリアのベータ酸化を刺激することにより、血清トリグリセリドを減少させることが知られている。２種のオメガ－３脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、ＰＰＡＲ－アルファ及びＰＰＡＲ－ガンマの両方に対して高い親和性を有することが見出されている。魚油等の海産油（Ｍａｒｉｎｅ ｏｉｌ）は、脂質代謝を調節することが見出されているＥＰＡ及びＤＨＡの良好な供給源である。オメガ－３脂肪酸は、心血管疾患（特に、軽度の高血圧、高トリグリセリド血症）のリスク因子、及び凝固因子ＶＩＩリン脂質複合体活性に対して有益な効果を有することが見出されている。オメガ－３脂肪酸は、血清トリグリセリドを低下させ、血清ＨＤＬ－コレステロールを増大させ、収縮期血圧及び拡張期血圧、並びに脈拍数を低下させ、血液凝固因子ＶＩＩ－リン脂質複合体の活性を低下させる。さらに、オメガ－３脂肪酸は、何ら重度の副作用を生じることなく良好な耐容性を示すと思われる。オメガ－３脂肪酸のそのような一形態は、ＤＨＡ及びＥＰＡを含む魚油に由来するオメガ－３長鎖多価不飽和脂肪酸の濃縮物であり、商品名Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）で販売されている。オメガ－３脂肪酸のそのような形態は、例えば、米国特許第５，５０２，０７７号明細書、同第５，６５６，６６７号明細書、及び同第５，６９８，５９４号明細書（これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる）で説明されている。
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、レチノイド、ステロイド、及び甲状腺ホルモン受容体と関連する核ホルモン受容体スーパーファミリリガンド活性化転写因子のメンバーである。様々な遺伝子の産物であり且つ一般にＰＰＡＲ－アルファ、ＰＰＡＲ－ベータ／デルタ（又は単にデルタ）、及びＰＰＡＲ－ガンマと呼ばれる３つの異なるＰＰＡＲサブタイプが存在している。ペルオキシソーム活性を刺激する一般的なクラスの薬物は、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、及びＰＰＡＲ－デルタアゴニスト）として知られている。一部の薬物は、アルファ／ガンマアゴニスト等のＰＰＡＲアゴニストの組合せであり、他の一部の薬物は、二重アゴニスト／アンタゴニスト活性を有する。フィブレート（例えば、フェノフィブレート、ベザフィブレート、クロフィブレート、及びゲムフィブロジル）は、ＰＰＡＲ－アルファアゴニストであり、患者において、トリグリセリドに富むリポタンパク質を減少させるために、ＨＤＬを増加させるために、及びアテローム形成性高密度ＬＤＬを減少させるために使用される。フィブレートは、典型的には、そのような患者に経口投与される。フェノフィブレート、又は２－［４－（４－クロロベンゾイル）フェノキシ］－２－メチル－プロパン酸、１－メチルエチルエステルは、血中トリグリセリド及びコレステロールレベルを低下させるその有効性のために、医学有効成分として長年にわたり知られている。
一部の実施形態では、本開示は、抗ＶＥＧＦ剤と組み合わせて、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置するか又は予防する方法を提供する。抗ＶＥＧＦ剤の非限定的な例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）：Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ及びＮｏｖａｒｔｉｓ）；ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）；ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ及びＰｆｉｚｅｒ）；ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））；スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；パゾパニブ；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標））；レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標））；カボザンチニブ（Ａｂｏｍｅｔｙｘ（登録商標）；Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標））；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））；レンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標））；ｚｉｖ－アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標））；セジラニブ（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ（登録商標））；酢酸アネコルタン、乳酸スクアラミン、及び副腎皮質ステロイド、例えば、限定されないが、トリアムシノロンアセトニド。
一部の実施形態では、本開示は、補体Ｃ５阻害剤（例えば、本明細書で説明されている補体Ｃ５阻害剤、及び併用療法に可能な治療薬の非限定的な例という表題の上記表中の補体Ｃ５阻害剤）と組み合わせて、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置するか又は予防する方法を提供し、この補体Ｃ５阻害剤として下記が挙げられるが、これらに限定されない：エクリズマブ；ラブリズマブ；ＬＦＧ３１６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ）；セムジシラン（Ａｌｎｙｌａｎ）；ＡＲＣ１００５（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）；Ｍｕｂｏｄｉｎｅ（Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａ）；ＲＡ１０１３４８（Ｒａ Ｐｈａｒｍａ）；ＳＯＢＩ００２（Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）；ＳＯＭＡｍｅｒｓ（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）；Ｅｒｄｉｇｎａ（Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａ）；ＡＲＣ１９０５（Ｏｐｔｈｏｔｅｃｈ）；ＭＥＤＩ７８１４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；ＮＯＸ－Ｄ１９（Ｎｏｘｘｏｎ）；ＩＦＸ－１，ＣａＣＰ２９（ＩｎｆｌａＲｘ）；ＰＭＸ５３、ＰＭＸ２０５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｔｅｖａ）；ＣＣＸ１６８（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ）；ＡＤＣ－１００４（Ａｌｌｉｇａｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）；及び抗Ｃ５ａＲ－１５１、ＮＮ８２０９；抗Ｃ５ａＲ－２１５、ＮＮ８２１０（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）；プロゼリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；ＢＣＤ－１４８（Ｂｉｏｃａｄ）；ＡＢＰ－９５９（Ａｍｇｅｎ）；ＳＢ－１２（Ｓａｍｓｕｎｇ Ｂｉｏｅｐｉｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）；コバルシン（ノマコパン；Ａｋａｒｉ））；ジルコプラン（Ｒａ Ｐｈａｒｍａ）；及びクロバリマブ（ＳＫＹ５９；Ｒｏｃｈｅ／Ｃｈｕｇａｉ）。
一部の実施形態では、本開示は、抗プロパージン剤（例えば、上記で説明されている抗プロパージン剤、例えば、限定されないが、ＮＭ９４０１（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ））と組み合わせて、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置するか又は予防する方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、補体Ｃ３阻害剤と組み合わせて、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置するか又は予防する方法を提供し、この補体Ｃ３阻害剤として下記が挙げられる：上記で説明されている補体Ｃ３阻害剤、例えば、限定されないが、コンプスタチン又はコンプスタチン類似体、例えば、コンプスタチン／ＰＯＴ－４（Ｐｏｔｅｎｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＲＣ１９０５（Ａｒｃｈｅｍｉｘ）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ－１、ＡＰＬ－２（Ａｐｐｅｌｉｓ）；ＣＰ４０／ＡＭＹ－１０１、ＰＥＧ－Ｃｐ４０（Ａｍｙｎｄａｓ）；補体Ｃ３、又はＣＡＰ Ｃ３転換酵素標的分子：ＴＴ３０（ＣＲ２／ＦＨ）（Ａｌｅｘｉｏｎ）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ナファモスタット（ＦＵＴ－１７５、Ｆｕｔｈａｎ）（Ｔｏｒｒｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビカシオマブ、ＮＭ９３０８（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）；ＣＶＦ、ＨＣ－１４９６（ＩｎＣｏｄｅ）ｒＦＨ（Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）；Ｈ１７ Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；Ｍｉｎｉ－ＣＦＨ（Ａｍｙｎｄａｓ）ミロコセプト（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ－１１３５）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）；及びＣＲＩｇ／ＣＦＨ。
一部の実施形態では、本開示は、抗ＦＢ ｓｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ） ＣＦＢ及びＣＦＤに対するＳＯＭＡｍｅｒｓ（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）；ＴＡ１０６（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；５Ｃ６、及びＡＭＹ－３０１（Ａｍｙｎｄａｓ）から選択される抗Ｈ因子剤又は抗Ｂ因子剤と組み合わせて、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置するか又は予防する方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１ｓ、又は抗ＣＲ３分子（例えば、限定されないが、Ｃｙｎｒｙｚｅ（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ／Ｂａｘｔｅｒ）；ＴＮＴ００３（Ｔｒｕｅ Ｎｏｒｔｈ）；ＯＭＳ７２１（Ｏｍｅｒｏｓ）；ＯＭＳ９０６（Ｏｍｅｒｏｓ）；及びＩｍｐｒｉｍｅ ＰＧＧ（Ｂｉｏｔｈｅｒａ））と組み合わせて、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置するか又は予防する方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、ＰＤＧＦ阻害剤と組み合わせて、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を処置するか又は予防する方法を提供し、このＰＤＧＦ阻害剤として下記が挙げられる：本明細書で説明されているＰＤＧＦ阻害剤、例えば、限定されないが、トシル酸ソラフェニブ；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；リンゴ酸スニチニブ；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ １１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４ ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８、ＣＨＩＲ－２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ－８６９）；クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ－９５１）；二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ－７０６）；アムバチニブ（ＭＰ－４７０）；ＴＳＵ－６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ－６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８）二乳酸；ＭＫ－２４６１；チルホスチン（ＡＧ １２９６）；乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル。
一部の実施形態では、本開示は、追加の補体系の阻害剤又は生物学的作用機序が異なる別の活性化合物と共に、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を処置するか又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、エクリズマブ又はラブリズマブと組み合わせて又は交互に、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を処置するか又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、ＣＰ４０と組み合わせて又は交互に、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を処置するか又は予防する方法を提供する。一部の実施形態では、追加の薬剤は、ＰＥＧ化ＣＰ４０である。ＣＰ４０は、Ｃ３ｂに対して強い結合親和性を示しており且つ発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）赤血球の溶血を阻害するペプチド組成物である。一部の実施形態では、追加の薬剤は、下記である：補体成分阻害剤、例えば、限定されないが、コンプスタチン／ＰＯＴ－４（Ｐｏｔｅｎｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＲＣ１９０５（Ａｒｃｈｅｍｉｘ）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ－１、ＡＰＬ－２（Ａｐｐｅｌｉｓ）；ＣＰ４０／ＡＭＹ－１０１、ＰＥＧ－Ｃｐ４０（Ａｍｙｎｄａｓ）；ＰＤＧＦ阻害剤：例えば、限定されないが、トシル酸ソラフェニブ；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；リンゴ酸スニチニブ；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ １１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４ ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８、ＣＨＩＲ－２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ－８６９）；クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ－９５１）；二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ－７０６）；アムバチニブ（ＭＰ－４７０）；ＴＳＵ－６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ－６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８）二乳酸；ＭＫ－２４６１；チルホスチン（ＡＧ １２９６）；乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル；抗Ｈ因子剤又は抗Ｂ因子剤：例えば、抗ＦＢ ｓｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ） ＣＦＢ及びＣＦＤに対するＳＯＭＡｍｅｒｓ（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）；ＴＡ１０６（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；５Ｃ６、及びＡＭＹ－３０１（Ａｍｙｎｄａｓ）；補体Ｃ３又はＣＡＰ Ｃ３転換酵素標的分子：例えば、限定されないが、ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Ａｌｅｘｉｏｎ）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ナファモスタット（ＦＵＴ－１７５、Ｆｕｔｈａｎ）（Ｔｏｒｒｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビカシオマブ、ＮＭ９３０８（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）；ＣＶＦ、ＨＣ－１４９６（ＩｎＣｏｄｅ） ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｒＦＨ（Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）；Ｈ１７ Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；Ｍｉｎｉ－ＣＦＨ（Ａｍｙｎｄａｓ）；ミロコセプト（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ－１１３５）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）；ＣＲＩｇ／ＣＦＨ、抗ＣＲ３、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１ｓ、又は抗Ｃ１ｎ分子、例えば、限定されないが、Ｃｙｎｒｙｚｅ（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ／Ｂａｘｔｅｒ）；ＴＮＴ００３（Ｔｒｕｅ Ｎｏｒｔｈ）；ＯＭＳ７２１（Ｏｍｅｒｏｓ）；ＯＭＳ９０６（Ｏｍｅｒｏｓ）；及びＩｍｐｒｉｍｅ ＰＧＧ（Ｂｉｏｔｈｅｒａ）。
一部の実施形態では、本開示は、追加の補体系の阻害剤又は異なる作用機序で機能する活性剤と組み合わせて、又は交互に、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を含む組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、関節リウマチを処置するか又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、メトトレキサートと組み合わせて、又は交互に、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、関節リウマチを処置するか又は予防する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を、下記から選択される少なくとも１種の治療薬と組み合わせて投与するか、又は交互に投与する：サリチル酸塩、例えば、アスピリン（Ａｎａｃｉｎ、Ａｓｃｒｉｐｔｉｎ、Ｂａｙｅｒ Ａｓｐｉｒｉｎ、Ｅｃｏｔｒｉｎ）及びサルサレート（Ｍｏｎｏ－Ｇｅｓｉｃ、Ｓａｌｇｅｓｉｃ）；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ－１及びＣＯＸ－２）酵素の非選択的阻害剤、例えば、ジクロフェナク（Ｃａｔａｆｌａｍ、Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ、Ｍｏｔｒｉｎ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、インドメタシン、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、及びメロキシカム（Ｍｏｂｉｃ）；選択的シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）阻害剤、例えばセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）；疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、例えば、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ、Ｎｅｏｒａｌ）、金塩（Ｒｉｄａｕｒａ、Ｓｏｌｇａｎａｌ、Ａｕｒｏｌａｔｅ、Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）、レフルノミド（Ａｒａｖａ）、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、ペニシラミン（Ｃｕｐｒｉｍｉｎｅ）、及びスルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）；生物製剤、例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、及びアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）；副腎皮質ステロイド、例えば、ベタメタゾン（Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ Ｓｏｌｕｓｐａｎ）、コルチゾン（Ｃｏｒｔｏｎｅ）、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、メチルプレドニゾロン（ＳｏｌｕＭｅｄｒｏｌ、ＤｅｐｏＭｅｄｒｏｌ）、プレドニゾロン（Ｄｅｌｔａ－Ｃｏｒｔｅｆ）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ、Ｏｒａｓｏｎｅ）、及びトリアムシノロン（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）；金塩、例えばオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ）；オーロチオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ）；Ａｕｒｏｌａｔｅ；Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ；又はこれらの任意の組合せ。
一部の実施形態では、本開示は、追加の補体系の阻害剤又は異なる作用機序で機能する活性剤と組み合わせて、又は交互に、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、多発性硬化症を処置するか又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、副腎皮質ステロイドと組み合わせて、又は交互に、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の有効な量を、必要な対象に投与することにより、多発性硬化症を処置するか又は予防する方法を提供する。副腎皮質ステロイドの例として、プレドニゾン、デキサメタゾン、ソルメドロール、及びメチルプレドニゾロンが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を、例えば下記から選択される少なくとも１種の抗多発性硬化症薬と組み合わせる：Ａｕｂａｇｉｏ（テリフルノミド）、Ａｖｏｎｅｘ（インターフェロンベータ－１ａ）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（インターフェロンベータ－１ｂ）、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（酢酸グラチラマー）、Ｅｘｔａｖｉａ（インターフェロンベータ－１ｂ）、Ｇｉｌｅｎｙａ（フィンゴリモド）、Ｌｅｍｔｒａｄａ（アレムツズマブ）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（ミトキサントロン）、Ｐｌｅｇｒｉｄｙ（ペグインターフェロンベータ－１ａ）、Ｒｅｂｉｆ（インターフェロンベータ－１ａ）、Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（フマル酸ジメチル）、Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、Ｓｏｌｕ－Ｍｅｄｒｏｌ（メチルプレドニゾロン）、高用量経口Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（プレドニゾン）、Ｈ．Ｐ．Ａｃｔｈａｒゲル（ＡＣＴＨ）、及びこれらの組合せ。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、別の医薬品の副作用を寛解させるか又は低減するためのこの医薬品との組合せで有用である。例えば、一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を、養子細胞移入療法と組み合わせて使用して、そのような療法に関連する関連炎症反応（例えば、サイトカイン放出症候群等のサイトカイン媒介反応）を低減し得る。一部の実施形態では、この養子細胞移入療法として、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ）の使用が挙げられる。一部の実施形態では、この養子細胞移入療法として、血液腫瘍又は固形腫瘍（例えばＢ細胞関連血液癌）を処置するためのキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ）又は樹状細胞の使用が挙げられる。一部の実施形態では、血液腫瘍又は固形腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、膵癌、神経膠芽腫、又はＣＤ１９を発現する癌である。
追加の代替実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、ＰＮＨ、ａＨＵＳ、ＳＴＥＣ－ＨＵＳ、ＡＮＣＡ－血管炎、ＡＭＤ、ＣＡＤ、Ｃ３糸球体症、例えばＤＤＤ若しくはＣ３ＧＮ、慢性溶血、視神経脊髄炎、抗アクアポリン－４（ＡＱＰ４）抗体陽性である成人の視神経脊髄炎スペクトル障害、重症筋無力症、全身性重症筋無力症、又は移植拒絶反応の処置のために、エクリズマブ又はラブリズマブと組み合わせて提供され得る。一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、ＰＮＨ、ａＨＵＳ、ＳＴＥＣ－ＨＵＳ、ＡＮＣＡ－血管炎、ＡＭＤ、ＣＡＤ、Ｃ３糸球体症、例えばＤＤＤ若しくはＣ３ＧＮ、慢性溶血、視神経脊髄炎、抗アクアポリン－４（ＡＱＰ４）抗体陽性である成人の視神経脊髄炎スペクトル障害、重症筋無力症、全身性重症筋無力症、又は移植拒絶反応の処置のために、コンプスタチン又はコンプスタチン誘導体と組み合わせて提供され得る。一部の実施形態では、追加の薬剤は、下記である：補体成分阻害剤、例えば、限定されないが、コンプスタチン／ＰＯＴ－４（Ｐｏｔｅｎｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＲＣ１９０５（Ａｒｃｈｅｍｉｘ）；４（１ＭＥＷ）ＡＰＬ－１、ＡＰＬ－２（Ａｐｐｅｌｉｓ）；ＣＰ４０／ＡＭＹ－１０１、ＰＥＧ－Ｃｐ４０（Ａｍｙｎｄａｓ）；ＰＤＧＦ阻害剤：例えば、限定されないが、トシル酸ソラフェニブ；メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；リンゴ酸スニチニブ；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；アキシチニブ；イマチニブ（ＳＴＩ５７１）；ニンテダニブ（ＢＩＢＦ １１２０）；パゾパニブＨＣｌ（ＧＷ７８６０３４ ＨＣｌ）；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８、ＣＨＩＲ－２５８）；リニファニブ（ＡＢＴ－８６９）；クレノラニブ（ＣＰ－８６８５９６）；マシチニブ（ＡＢ１０１０）；チボザニブ（ＡＶ－９５１）；二リン酸モテサニブ（ＡＭＧ－７０６）；アムバチニブ（ＭＰ－４７０）；ＴＳＵ－６８（ＳＵ６６６８、オランチニブ）；ＣＰ－６７３４５１；Ｋｉ８７５１；テラチニブ；ＰＰ１２１；パゾパニブ；ＫＲＮ ６３３；ドビチニブ（ＴＫＩ－２５８）二乳酸；ＭＫ－２４６１；チルホスチン（ＡＧ １２９６）；乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８）；センノシドＢ；スニチニブ；ＡＺＤ２９３２；及びトラピジル；抗Ｈ因子剤又は抗Ｂ因子剤：例えば、抗ＦＢ ｓｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ）；ＦＣＦＤ４５１４Ｓ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ） ＣＦＢ及びＣＦＤに対するＳＯＭＡｍｅｒｓ（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）；ＴＡ１０６（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；５Ｃ６、及びＡＭＹ－３０１（Ａｍｙｎｄａｓ）；補体Ｃ３又はＣＡＰ Ｃ３転換酵素標的分子：例えば、限定されないが、ＴＴ３０（ＣＲ２／ＣＦＨ）（Ａｌｅｘｉｏｎ）；ＴＴ３２（ＣＲ２／ＣＲ１）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ナファモスタット（ＦＵＴ－１７５、Ｆｕｔｈａｎ）（Ｔｏｒｒｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビカシオマブ、ＮＭ９３０８（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ）；ＣＶＦ、ＨＣ－１４９６（ＩｎＣｏｄｅ） ＡＬＸＮ１１０２／ＡＬＸＮ１１０３（ＴＴ３０）（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｒＦＨ（Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）；Ｈ１７ Ｃ３（Ｃ３ｂ／ｉＣ３ｂ）（ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；Ｍｉｎｉ－ＣＦＨ（Ａｍｙｎｄａｓ）；ミロコセプト（ＡＰＴ０７０）；ｓＣＲ１（ＣＤＸ－１１３５）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）；ＣＲＩｇ／ＣＦＨ、抗ＣＲ３、抗ＭＡＳＰ２、抗Ｃ１ｓ、又は抗Ｃ１ｎ分子、例えば、限定されないが、Ｃｙｎｒｙｚｅ（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ／Ｂａｘｔｅｒ）；ＴＮＴ００３（Ｔｒｕｅ Ｎｏｒｔｈ）；ＯＭＳ７２１（Ｏｍｅｒｏｓ）；ＯＭＳ９０６（Ｏｍｅｒｏｓ）；及びＩｍｐｒｉｍｅ ＰＧＧ（Ｂｉｏｔｈｅｒａ）。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、補体媒介障害の処置のために、ｒｉｔｕｘａｎと組み合わせて提供され得る。一部の実施形態では、この補体媒介障害は、例えば、関節リウマチ、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（ウェゲナー肉芽腫症）、及び顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）である。一部の実施形態では、この障害は、ループスである。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、補体媒介障害の処置のために、シクロホスファミドと組み合わせて提供され得る。一部の実施形態では、この障害は、自己免疫疾患である。一部の実施形態では、この補体媒介障害は、例えば、関節リウマチ、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（ウェゲナー肉芽腫症）、及び顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）である。一部の実施形態では、この障害は、ループスである。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を、必要な対象に、ループスの処置のために、従来のＤＬＥ処置と組み合わせて投与する。
従来のＤＬＥ処置の例として、局所副腎皮質ステロイド軟膏又はクリーム、例えば、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン、フルランドレノリド、吉草酸ベタメタゾン、及びジプロピオン酸ベタメタゾンが挙げられる。耐性プラークに、皮内副腎皮質ステロイドを注射し得る。他の可能なＤＬＥ処置として、ピメクロリムスクリーム又はタクロリムス軟膏等のカルシニューリン阻害剤が挙げられる。特に耐性の症例を、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））等の全身抗マラリア薬で処置し得る。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、ループスの処置のために、メトトレキサートと組み合わせて提供され得る。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、ループスの処置のために、アザチオプリンと組み合わせて提供され得る。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、ループスの処置のために、非ステロイド性抗炎症薬と組み合わせて提供され得る。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、ループスの処置のために、副腎皮質ステロイドと組み合わせて提供され得る。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、ループスの処置のために、ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ）と組み合わせて提供され得る。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、ループスの処置のために、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）と組み合わせて提供され得る。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、ループスの処置のために、シファリムマブと組み合わせて提供され得る。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、補体媒介障害の処置のために、ＯＭＳ７２１（Ｏｍｅｒｏｓ）と組み合わせて提供され得る。一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、補体媒介障害の処置のために、ＯＭＳ９０６（Ｏｍｅｒｏｓ）と組み合わせて提供され得る。一部の実施形態では、この補体媒介障害は、例えば、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）又はａＨＵＳである。
一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法又はモノクローナル抗体療法等の養子Ｔ細胞療法（ＡＣＴ））に反応するサイトカイン反応又は炎症反応の処置又は予防のために、抗炎症剤、免疫抑制剤、又は抗サイトカイン剤と組み合わせて提供され得る。一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、副腎皮質ステロイド、例えば、プレドニゾン、デキサメサゾン、ソルメドロール、及びメチルプレドニゾロン、並びに／又は例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１３、及びＴＧＦβを標的とする抗サイトカイン化合物と組み合わせて提供され得る。一部の実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、抗サイトカイン阻害剤（例えば、限定されないが、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、プロトピック、エファリズマブ、アレファセプト、アナキンラ、シルツキシマブ、セクキブマブ、ウステキヌマブ、ゴリムマブ、及びトシリズマブ、又はこれらの組合せ）と組み合わせて提供され得る。本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物と組み合わせて使用され得る追加の抗炎症剤として、下記が挙げられるが、これらに限定されない：非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）；ＣＤＰ－５７１／ＢＡＹ－１０－３３５６（ヒト化抗ＴＮＦα抗体；Ｃｅｌｌｔｅｃｈ／Ｂａｙｅｒ）；ｃＡ２／インフリキシマブ（キメラ抗ＴＮＦα抗体；Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；７５ｋｄ ＴＮＦＲ－ＩｇＧ／エタネルセプト（７５ｋＤ ＴＮＦ受容体－ＩｇＧ融合タンパク質；Ｉｍｍｕｎｅｘ）；５５ｋｄ ＴＮＦ－ＩｇＧ（５５ｋＤ ＴＮＦ受容体－ＩｇＧ融合タンパク質；Ｈｏｆｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ）；ＩＤＥＣ－ＣＥ９．１／ＳＢ ２１０３９６（非枯渇性霊長類化抗ＣＤ４抗体（ｎｏｎ－ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ａｎｔｉｂｏｄｙ）；ＩＤＥＣ／ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＤＡＢ ４８６－ＩＬ－２及び／又はＤＡＢ ３８９－ＩＬ－２（ＩＬ－２融合タンパク質；Ｓｅｒａｇｅｎ）；抗Ｔａｃ（ヒト化抗ＩＬ－２Ｒα；Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ／Ｒｏｃｈｅ）；ＩＬ－４（抗炎症性サイトカイン；ＤＮＡＸ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；ＩＬ－１０（ＳＣＨ ５２０００；組換えＩＬ－１０、抗炎症性サイトカイン；ＤＮＡＸ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；ＩＬ－４；ＩＬ－１０及び／又はＩＬ－４アゴニスト（例えばアゴニスト抗体）；ＩＬ－１ＲＡ（ＩＬ－１受容体アンタゴニスト；Ｓｙｎｅｒｇｅｎ／Ａｍｇｅｎ）；アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）／Ａｍｇｅｎ）；ＴＮＦ－ｂｐ／ｓ－ＴＮＦ（可溶性ＴＮＦ結合タンパク質）；Ｒ９７３４０１（ホスホジエステラーゼタイプＩＶ阻害剤）；ＭＫ－９６６（ＣＯＸ－２阻害剤）；イロプロスト、レフルノミド（抗炎症及びサイトカイン阻害）；トラネキサム酸（プラスミノーゲン活性化の阻害剤）；Ｔ－６１４（サイトカイン阻害剤）；プロスタグランジンＥ１；テニダップ（非ステロイド性抗炎症薬）；ナプロキセン（非ステロイド性抗炎症薬）；メロキシカム（非ステロイド性抗炎症薬）；イブプロフェン（非ステロイド性抗炎症薬）；ピロキシカム（非ステロイド性抗炎症薬）；ジクロフェナク（非ステロイド性抗炎症薬）；インドメタシン（非ステロイド性抗炎症薬）；スルファサラジン；アザチオプリン；ＩＣＥ阻害剤（酵素インターロイキン－１β変換酵素の阻害剤）；ｚａｐ－７０及び／又はｌｃｋ阻害剤（チロシンキナーゼｚａｐ－７０又はｌｃｋの阻害剤）；ＴＮＦ－転換酵素阻害剤；抗ＩＬ－１２抗体；抗ＩＬ－１８抗体；インターロイキン－１１；インターロイキン－１３；インターロイキン－１７阻害剤；金；ペニシラミン；クロロキン；クロラムブシル；ヒドロキシクロロキン；シクロスポリン；シクロホスファミド；抗胸腺細胞グロブリン；抗ＣＤ４抗体；ＣＤ５－毒素；経口投与ペプチド及びコラーゲン；ロベンザリット二ナトリウム；サイトカイン調節剤（ＣＲＡＢ）ＨＰ２２８及びＨＰ４６６（Ｈｏｕｇｈｔｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；ＩＣＡＭ－１アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（ＩＳＩＳ ２３０２；Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；可溶性補体受容体１（ＴＰ１０；Ｔ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）；プレドニゾン；オルゴテイン；ポリ硫酸グリコサミノグリカン；ミノサイクリン；抗ＩＬ２Ｒ抗体；海産性脂質及び植物性脂質（魚及び植物種子の脂肪酸）；オーラノフィン；フェニルブダゾン；メクロフェナム酸；フルフェナム酸；静脈内免疫グロブリン；ジレウトン；アザリビン；ミコフェノール酸（ＲＳ－６１４４３）；タクロリムス（ＦＫ－５０６）；シロリムス（ラパマイシン）；アミプリロース（テラフェクチン）；及びクラドリビン（２－クロロデオキシアデノシン）。
一実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に反応するサイトカイン反応又は炎症反応の処置又は予防のために、副腎皮質ステロイドと組み合わせて提供され得る。一実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に反応するサイトカイン反応又は炎症反応の処置又は予防のために、エタネルセプトと組み合わせて提供され得る。一実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に反応するサイトカイン反応又は炎症反応の処置又は予防のために、トシリズマブと組み合わせて提供され得る。一実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に反応するサイトカイン反応又は炎症反応の処置又は予防のために、エタネルセプト及びトシリズマブと組み合わせて提供され得る。一実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に反応するサイトカイン反応又は炎症反応の処置又は予防のために、インフリキシマブと組み合わせて提供され得る。一実施形態では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物は、医薬品又は生物学的製剤の投与に反応するサイトカイン反応又は炎症反応の処置又は予防のために、ゴリムマブと組み合わせて提供され得る。
Ｃ５阻害剤の組合せ
本明細書で提供されるのは、対象のＰＮＨを処置する方法であって、本明細書で説明されている化合物の有効な量と組み合わせて、又は交互に、Ｃ５阻害剤の有効な量をこの対象に投与することを含む方法である。
Ｃ５阻害剤は、当該技術分野で既知である。一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、Ｃ５を標的とするモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、例えば、米国特許第９，３５２，０３５号明細書を参照されたい）又はそのバイオシミラー分子である。一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ラブリズマブ（Ｕｌｔｏｍｉｒｉｓ（登録商標）Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、例えば、米国特許第９，３７１，３７７号明細書；同第９，０７９，９４９号明細書、及び同第９，６６３，５７４号明細書を参照されたい）又はそのバイオシミラー分子である。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は下記であり得るが、これらに限定されない：組換えヒト抗体、例えば、Ｍｕｂｏｄｉｎａ（登録商標）（モノクローナル抗体、Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｂｅｒｇａｍｏ，Ｉｔａｌｙ；米国特許第７，９９９，０８１号明細書を参照されたい）；コバルシン（ノマコパン、Ａｋａｒｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；例えば、Ｐｅｎａｂａｄ ｅｔ ａｌ．Ｌｕｐｕｓ，２０１２，２３（１２）：１３２４－６を参照されたい）；ＬＦＧ３１６（モノクローナル抗体、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，及びＭｏｒｐｈｏｓｙｓ，Ｐｌａｎｅｇｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ；米国特許第８，２４１，６２８号明細書及び同第８，８８３，１５８号明細書を参照されたい）；ＡＲＣ－１９０５（ペグ化ＲＮＡアプタマー、Ｏｐｈｔｈｏｔｅｃｈ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，９，５３７－５５０を参照されたい）；ＲＡ１０１３４８及びジルコプラン（大環状ペプチド、Ｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）；ＳＯＢＩ００２（アフィボディ、Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎ）；セムジシラン（Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）；ＡＲＣ１００５（アプタマー、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ，Ｂａｇｓｖａｅｒｄ，Ｄｅｎｍａｒｋ）；ＳＯＭＡｍｅｒｓ（アプタマー、ＳｏｍａＬｏｇｉｃ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏ）；ＳＳＬ７（細菌タンパク質毒素、例えば、Ｌａｕｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０７（８）：３６８１－６を参照されたい）；ＭＥＤＩ７８１４（モノクローナル抗体、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）；アウリントリカルボン酸；アウリントリカルボン酸誘導体（Ａｕｒｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ，米国特許出願公開第２０１３／００３５９２号明細書を参照されたい）；クロバリマブ（ＲＧ６１０７／ＳＫＹ５９；抗Ｃ５リサイクリング抗体、Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＡＬＸＮ５５００（モノクローナル抗体、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＴＴ３０（融合タンパク質、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；プロゼリマブ（ＲＥＧＮ３９１８；モノクローナル抗体、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ）；ＡＢＰ９５９（エクリズマブバイオシミラー、Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）；ＢＣＤ－１４８（Ｂｉｏｃａｄ）；及びＳＢ－１２（Ｓａｍｓｕｎｇ Ｂｉｏｅｐｉｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）；並びにこれらの組合せ。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、組換えヒト抗体であり、例えばＭｕｂｏｄｉｎａ（登録商標）である。Ｍｕｂｏｄｉｎａ（登録商標）は、Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａ及びＢｉｏｔｅｃｈにより開発された完全ヒト組換え抗体Ｃ５である。Ｍｕｂｏｄｉｎａ（登録商標）は、米国特許第７，９９９，０８１号明細書で説明されている。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、コバルシンである。コバルシンは、Ａｋａｒｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓにより組換えタンパク質として現在開発されている、オルニトドロス・モウバタ（Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏｓ ｍｏｕｂａｔａ）ダニの唾液中で発見されたタンパク質に由来する組換えタンパク質である（ノマコパンとしても既知である）。コバルシンは、Ｐｅｎａｂａｄ ｅｔ ａｌ．Ｌｕｐｕｓ ２０１２，２３（１２）：１３２４－６で説明されている。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、テシドルマブ／ＬＦＧ３１６である。テシドルマブは、Ｎｏｖａｒｔｉｓ及びＭｏｒｐｈｏｓｙｓにより開発されたモノクローナル抗体である。テシドルマブは、米国特許第８，２４１，６２８号明細書及び同第８，８８３，１５８号明細書で説明されている。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ＡＲＣ－１９０５である。ＡＲＣ－１９０５は、Ｏｐｈｔｈｏｔｅｃｈにより開発されたペグ化ＲＮＡアプタマーである。ＡＲＣ－１９０５は、Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，９：５３７－５５０で説明されている。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ＲＡ１０１３４８である。ＲＡ１０１３４８は、Ｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発された大環状ペプチドである。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ＲＡ１０１４９５である。ＲＡ１０１４９５（ジルコプランとしても既知である）は、Ｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発された大環状ペプチドである。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ＳＯＢＩ００２である。ＳＯＢＩ００２は、Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍにより開発されたアフィボディである。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ＡＲＣ１００５である。ＡＲＣ１００５は、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋにより開発されたアプタマーである。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、Ｃ５用のＳＯＭＡｍｅｒｓである。ＳＯＭＡｍｅｒｓは、ＳｏｍａＬｏｇｉｃにより開発されたアプタマーである。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ＳＳＬ７である。ＳＳＬ７は、Ｌａｕｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０７（８）：３６８１－６で説明されている細菌タンパク質毒素である。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ＭＥＤＩ７８１４である。ＭＥＤＩ７８１４は、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅにより開発されたモノクローナル抗体である。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、アウリントリカルボン酸である。別の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、アウリントリカルボン酸誘導体である。このアウリン誘導体は、Ａｕｒｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈにより開発されており、米国特許出願公開第２０１３／００３５９２号明細書でさらに説明されている）。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ＲＧ６１０７／ＳＫＹ５９（クロバリマブとしても既知である）である。ＲＧ６１０７／ＳＫＹ５９は、Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発された抗Ｃ５リサイクリング抗体である。
別の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ＡＬＸＮ５５００である。ＡＬＸＮ５５００は、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発されたモノクローナル抗体である。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ＴＴ３０である。ＴＴ３０は、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発された融合タンパク質である。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ＡＢＰ９５９である。ＡＢＰ９５９は、Ａｍｇｅｎにより開発されたエクリザマブ（ｅｃｕｌｉｚａｍａｂ）バイオシミラーモノクローナル抗体である。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、抗Ｃ５ ｓｉＲＮＡセムジシランである。抗Ｃ５ ｓｉＲＡＮＡは、Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発された。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、Ｅｒｄｉｇｎａ（登録商標）である。Ｅｒｄｉｇｎａ（登録商標）は、Ａｄｉｅｎｎｅ Ｐｈａｒｍａにより開発された抗体である。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、アバシンカプタドペゴル／Ｚｉｍｕｒａ（登録商標）である。アバシンカプタドペゴルは、Ｏｐｔｈｏｔｅｃｈにより開発されたアプタマーである。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ＳＯＢＩ００５である。ＳＯＢＩ００５は、Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｏｒｐｈａｎ Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍにより開発されたタンパク質である。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ＩＳＵ３０５である。ＩＳＵ３０５は、ＩＳＵ ＡＢＸＩＳにより開発されたモノクローナル抗体である。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ＲＥＧＮ３９１８である。ＲＥＧＮ３９１８は、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎにより開発されたモノクローナル抗体である。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ＢＣＤ－１４８である。ＢＣＤは、Ｂｉｏｃａｄにより開発されたエクリズマブバイオシミラーである。
一部の実施形態では、Ｃ５阻害剤は、ＳＢ－１２である。ＳＢ－１２は、Ｓａｍｓｕｎｇ Ｂｉｏｅｐｉｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．により開発されたエクリズマブバイオシミラーである）。
Ｃ３阻害剤
本明細書で提供されるのは、対象のＰＮＨを処置する方法であって、本明細書で説明されている化合物の有効な量と組み合わせて又は交互に、Ｃ３阻害剤の有効な量を、この対象に投与することを含む方法である。
Ｃ３阻害剤は、当該技術分野で既知である。一部の実施形態では、本開示の化合物を、コンプスタチン及び／又はコンプスタチン類似体と組み合わせて又は交互に投与する。コンプスタチン及びコンプスタチン類似体は、既知であり、且つＣ３の有用な阻害剤であることが見出されている（例えば、米国特許第９，０５６，０７６号明細書；同第８，１６８，５８４号明細書；同第９，４２１，２４０号明細書；同第９，２９１，６２２号明細書；同第８，５８０，７３５号明細書；同第９３７１３６５号明細書；同第９，１６９，３０７号明細書；同第８，９４６，１４５号明細書；同第７，９８９，５８９号明細書；同第７，８８８，３２３号明細書；同第６，３１９，８９７号明細書；並びに米国特許出願公開第２０１６／００６０２９７号明細書；同第２０１６／００１５８１０号明細書；同第２０１６／０２１５０２２号明細書；同第２０１６／０２１５０２０号明細書；同第２０１６／０１９４３５９号明細書；同第２０１４／０３７１１３３号明細書；同第２０１４／０３２３４０７号明細書；同第２０１４／００５０７３９号明細書；同第２０１３／０３２４４８２号明細書；及び同第２０１５／０１５８９１５号明細書を参照されたい）。一部の実施形態では、アミノ酸配列ＩＣＶＶＱＤＷＧＨＨＣＲＴ（配列番号１）を有するコンプスタチン類似体。別の実施形態では、Ｃ３阻害剤は、コンプスタチン類似体である。一部の実施形態では、コンプスタチン類似体は、配列Ａｃ－ＩＣＶ（１－ｍＷ）ＱＤＷＧＡＨＲＣＴ（配列番号２）の４（１ＭｅＷ）／ＡＰＬ－１であり、ここで、Ａｃは、アセチルであり、１－ｍＷは、１－メチルトリプトファンである。別の実施形態では、コンプスタチン類似体は、アミノ酸配列ｙＩＣＶ（１ｍＷ）ＱＤＷ－Ｓａｒ－ＡＨＲＣ－ｍＩ（配列番号３）を有するＣｐ４０／ＡＭＹ－１０１であり、ここで、ｙは、Ｄ－チロシンであり、１ｍＷは、１－メチルトリプトファンであり、Ｓａｒは、サルコシンであり、ｍＩは、Ｎ－メチルイソロイシンである。さらに別の実施形態では、コンプスタチン類似体は、アミノ酸配列ＰＥＧ－ｙＩＣＶ（１ｍＷ）ＱＤＷ－Ｓａｒ－ＡＨＲＣ－ｍＩ（配列番号４）を有するＰＥＧ－Ｃｐ４０であり、ここで、ＰＥＧは、ポリエチレングリコール（４０ｋＤａ）であり、ｙは、Ｄ－チロシンであり、１ｍＷは、１－メチルトリプトファンであり、Ｓａｒは、サルコシンであり、ｍＩは、Ｎ－メチルイソロイシンである。さらに別の実施形態では、コンプスタチン類似体は、４（１ＭｅＷ）ＰＯＴ－４である。４（１ＭｅＷ）ＰＯＴ－４は、Ｐｏｔｅｎｔｉａにより開発された。さらに別の実施形態では、コンプスタチン類似体は、ＡＭＹ－２０１である。ＡＭＹ－２０１は、Ａｍｙｎｄａｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発された。
一部の実施形態では、本開示の化合物を、Ｃ３阻害剤と組み合わせ得、このＣ３阻害剤として下記が挙げられるが、これらに限定されない：Ｈ１７（モノクローナル抗体、ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｉｎｅ Ｂｒｏｏｋ，ＮＪ）；ミロコセプト（ｍｉｒｏｃｏｃｅｐｔ）（ＣＲ１ベースのタンパク質）；ｓＣＲ１（ＣＲ１ベースのタンパク質、Ｃｅｌｌｄｅｘ，Ｈａｍｐｔｏｎ，ＮＪ）；ＴＴ３２（ＣＲベースのタンパク質、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）；ＨＣ－１４９６（組換えペプチド）；ＣＢ ２７８２（酵素、Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）；ＡＰＬ－２（ペグ化合成環状ペプチド、Ａｐｅｌｌｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｒｅｓｔｗｏｏｄ，ＫＹ）；又はこれらに組合せ。
一部の実施形態では、Ｃ３阻害剤は、Ｈ１７である。Ｈ１７は、ＥｌｕＳｙｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓにより開発されたヒト化モノクローナル抗体である。Ｈ１７は、Ｐａｉｘａｏ－Ｃａｖａｌｃａｎｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，１９２（１０）：４８４４－４８５１で説明されている。
一部の実施形態では、Ｃ３阻害剤は、ミロコセプトである。ミロコセプトは、Ｉｎｆｌａｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発されたＣＲ１ベースのタンパク質である。
一部の実施形態では、Ｃ３阻害剤は、ｓＣＲ１である。ｓＣＲ１は、Ｃｅｌｌｄｅｘにより開発された可溶型のＣＲ１タンパク質である。
一部の実施形態では、Ｃ３阻害剤は、ＴＴ３２である。ＴＴ３２は、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発されたＣＲ１ベースのタンパク質である。
一部の実施形態では、Ｃ３阻害剤は、ＨＣ－１４９６である。ＨＣ－１４９６は、ＩｎＣｏｄｅにより開発された組換えペプチドである。
一部の実施形態では、Ｃ３阻害剤は、ＣＢ ２７８２である。ＣＢ ２７８２は、Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓにより開発されたヒト膜型セリンプロテアーゼ１（ＭＴＳＰ－１）に由来する新規のプロテアーゼである。
一部の実施形態では、Ｃ３阻害剤は、ＡＰＬ－２である。ＡＰＬ－２は、Ａｐｅｌｌｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発されたＡＰＬ－１のペグ化バージョンである。
補体因子Ｂ（ＣＦＢ）阻害剤
本明細書で提供されるのは、ＰＮＨを処置する方法であって、本開示の化合物と組み合わせて又は交互にＣＦＢ阻害剤を投与することを含む方法である。ＣＦＢ阻害剤は、当該技術分野で既知である。一部の実施形態では、本開示の化合物を、ＣＦＢ阻害剤と組み合わせ得、このＣＦＢ阻害剤として下記が挙げられるが、これらに限定されない：抗ＦＢ ＳｉＲＮＡ（Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）；ＴＡ１０６（モノクローナル抗体、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）；ＬＮＰ０２３（小分子、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＳＯＭＡｍｅｒｓ（アプタマー、ＳｏｍａＬｏｇｉｃ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）；ビカシオマブ（Ｎｏｖｅｌｍｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）；コムプリン（ｃｏｍｐｌｉｎ）（Ｋａｄａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０，ＤＯＩ：１０．４０９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１００００２００を参照されたい）；Ｉｏｎｉｓ－ＦＢ－ＬＲｘ（リガンドがコンジュゲートしたアンチセンス剤、Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）；又はこれらの組合せ。別の実施形態では、本開示の化合物と組み合わされ得るＣＦＢ阻害剤として、ＰＣＴ／ＵＳ１７／３９５８７号明細書で開示されているものが挙げられる。別の実施形態では、本明細書で説明されている本開示の化合物と組み合わされ得るＣＦＢ阻害剤として、ＰＣＴ／ＵＳ１７／０１４４５８号明細書で開示されているものが挙げられる。別の実施形態では、本明細書で説明されている本開示の化合物と組み合わされ得るＣＦＢ阻害剤として、下記で開示されているものが挙げられる：米国特許出願公開第２０１６／００２４０７９号明細書；国際公開第２０１３／１９２３４５号パンフレット；同第２０１３／１６４８０２号パンフレット；同第２０１５／０６６２４１号パンフレット；同第２０１５／００９６１６号パンフレット（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧに割り当てられている）。
一部の実施形態では、ＣＦＢ阻害剤は、
Figure 2023515073000041
 である。
別の実施形態では、ＣＦＢ阻害剤は、
Figure 2023515073000042
 である。
別の実施形態では、ＣＦＢ阻害剤は、
Figure 2023515073000043
 である。
一部の実施形態では、ＣＦＢ阻害剤は、抗ＦＢ ｓｉＲＮＡである。抗ＦＢ ｓｉＲＮＡは、Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発されている。
一部の実施形態では、ＣＦＢ阻害剤は、ＴＡ１０６である。ＴＡ１０６は、Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発されたモノクローナル抗体である。
一部の実施形態では、ＣＦＢ阻害剤は、ＬＮＰ０２３である。ＬＮＰ０２３は、Ｎｏｖａｒｔｉｓにより開発されたＣＦＢの小分子阻害剤である。
一部の実施形態では、ＣＦＢ阻害剤は、コムプリンである。コムプリンは、Ｋａｄａｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１０）１８４（１２）：７１１６－２４で説明されているペプチド阻害剤である。
一部の実施形態では、ＣＦＢ阻害剤は、Ｉｏｎｉｓ－ＦＢ－ＬＲｘである。Ｉｏｎｉｓ－ＦＢ－ＬＲｘは、Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより開発された、リガンドがコンジュゲートしたアンチセンス剤である。
補体成分のパン阻害剤（ｐａｎ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）
本明細書で提供されるのは、ＰＮＨを処置する方法であって、本開示の化合物と組み合わせて又は交互に、補体成分のパン阻害剤を投与することを含む方法である。補体成分のパン阻害剤は、当該技術分野で既知である。一部の実施形態では、この阻害剤は、ＦＵＴ－１７５である。
予防的な又は併用的な抗菌療法の組合せ
本開示の一態様では、必要な受容者を処置する方法であって、本明細書で説明されている障害の内のいずれかのために、活性化合物若しくはその塩又は組成物の投与の前に、予防的抗菌ワクチンの有効な量を投与することを含む方法が提供される。本開示の別の態様では、必要な受容者を処置する方法であって、本明細書で説明されている障害の内のいずれかのために、活性化合物若しくはその塩又は組成物の投与の前に、予防的抗菌剤（例えば医薬品）の有効な量を投与することを含む方法が提供される。本開示の一態様では、必要な受容者を処置する方法であって、本明細書で説明されている障害の内のいずれかのために、活性化合物若しくはその塩又は組成物の投与の後に、抗菌ワクチンの有効な量を投与することを含む方法が提供される。本開示の別の態様では、必要な受容者を処置する方法であって、本明細書で説明されている障害の内のいずれかのために、活性化合物若しくはその塩又は組成物の投与の後に、抗菌剤（例えば医薬品）の有効な量を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、この障害は、ＰＮＨ、Ｃ３Ｇ、又はａＨＵＳである。一実施形態では、この受容者は、臓器若しくは他の組織又は体液の移植を受けている。一実施形態では、この受容者に、エクリズマブも投与する。
本開示の一態様では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を、細菌感染に対するワクチンの予防的投与の後に、対象に同時に受容者に投与する。一実施形態では、補体媒介障害は、ＰＮＨ、Ｃ３Ｇ、又はａＨＵＳである。一実施形態では、この対象は、臓器若しくは他の組織又は体液の移植を受けている。一実施形態では、この対象に、エクリズマブも投与する。
本開示の一態様では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を、細菌感染に対するワクチンの予防的投与と同時に、対象に投与する。一実施形態では、補体媒介障害は、ＰＮＨ、Ｃ３Ｇ、又はａＨＵＳである。一実施形態では、この対象は、臓器若しくは他の組織又は体液の移植を受けている。一実施形態では、この対象に、エクリズマブも投与する。
本開示の一態様では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を対象に投与し、この化合物又は塩の投与期間中に、この対象に、細菌感染に対するワクチンを投与する。一実施形態では、補体媒介障害は、ＰＮＨ、Ｃ３Ｇ、又はａＨＵＳである。一実施形態では、この対象は、臓器若しくは他の組織又は体液の移植を受けている。一実施形態では、この対象に、エクリズマブも投与する。
本開示の一態様では、対象に、因子Ｄ阻害剤の投与持続期間中にわたり、抗生物質化合物と組み合わせて、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を投与する。一実施形態では、補体媒介障害は、ＰＮＨ、Ｃ３Ｇ、又はａＨＵＳである。一実施形態では、この対象は、臓器若しくは他の組織又は体液の移植を受けている。一実施形態では、この対象に、エクリズマブも投与する。
本開示の一態様では、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物を、細菌感染に対するワクチンの予防的投与の後に、且つ因子Ｄ阻害剤投与の持続期間にわたり抗生物質化合物と組み合わせて、対象に投与する。一実施形態では、補体媒介障害は、ＰＮＨ又はａＨＵＳである。一実施形態では、この対象は、臓器若しくは他の組織又は体液の移植を受けている。一実施形態では、この対象に、エクリズマブも投与する。一実施形態では、対象に、本明細書で説明されている活性化合物若しくはその塩又は組成物の投与の前に、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）菌により引き起こされる細菌感染に対するワクチンを接種する。一実施形態では、対象に、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）菌により引き起こされる細菌感染に対するワクチンを接種する。一実施形態では、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）は、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）血清型Ｂ（Ｈｉｂ）である。一実施形態では、対象に、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）により引き起こされる細菌感染に対するワクチンを接種する。一実施形態では、対象に、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）菌、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）菌、若しくはストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）菌、又はナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、若しくはストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の内の１つ若しくは複数の組合せにより引き起こされる細菌感染に対するワクチンを接種する。一実施形態では、対象に、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）菌、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）菌、及びストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）菌により引き起こされる細菌感染に対するワクチンを接種する。
他の実施形態では、対象に、グラム陰性菌から選択される細菌により引き起こされる細菌感染に対するワクチンを接種する。一実施形態では、対象に、グラム陽性菌から選択される細菌により引き起こされる細菌感染に対するワクチンを接種する。一実施形態では、対象に、下記により引き起こされる細菌感染に対するワクチンを接種する：ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）菌、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）菌、若しくはストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）菌、又はナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、若しくはストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の内の１つ若しくは複数の組合せ、及び限定されないが、バチルス・アントラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、ボルデテラ・パータシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、クロストリジウム・テタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）、コリネバクテリウム・ジフセリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）、コクシエラ・ブルネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、ビブリオ・コレラエ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム（Ａｎａｐｌａｓｍａ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｐｈｉｌｕｍ）、エーリキア・エウィンギ（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｅｗｉｎｇｉｉ）、エーリキア・シャフェンシス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｃｈａｆｆｅｅｎｓｉｓ）、エーリキア・カニス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｃａｎｉｓ）、ネオリケッチア・センネツ（Ｎｅｏｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｓｅｎｎｅｔｓｕ）、マイコバクテリウム・レプレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、ボレリア・マヨニイ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｍａｙｏｎｉｉ）、ボレリア・アフゼリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ａｆｚｅｌｉｉ）、ボレリア・ガリニ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｇａｒｉｎｉｉ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、トレポネーマ・パリダム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、又はエルシニア・ペスチス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）の内の１つ又は複数。
一実施形態では、対象に、限定されないが下記から選択される１種又は複数種のワクチンでワクチン接種する：腸チフスワクチン、生（Ｖｉｖｏｔｉｆ Ｂｅｒｎａ Ｖａｃｃｉｎｅ、ＰａｘＶａｘ）、腸チフスＶｉ多糖ワクチン（Ｔｙｐｈｉｍ Ｖｉ、Ｓａｎｏｆｉ）、肺炎球菌２３多価ワクチン、ＰＣＶ１３（Ｐｎｅｕｍｏｖａｘ ２３、Ｍｅｒｃｋ）、肺炎球菌７価ワクチン、ＰＣＶ７（Ｐｒｅｖｎａｒ、Ｐｆｉｚｅｒ）、肺炎球菌１３価ワクチン、ＰＣＶ１３（Ｐｒｅｖｎａｒ １３、Ｐｆｉｚｅｒ）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ－ｔ）ワクチン（ＡｃｔＨＩＢ、Ｓａｎｏｆｉ；Ｈｉｂｒｉｘ、ＧＳＫ）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｈｂｏｃ）ワクチン（ＨｉｂＴＩＴＥＲ、Ｎｅｕｒｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ－ｏｍｐ）ワクチン（ＰｅｄｖａｘＨＩＢ、Ｍｅｒｃｋ）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ－ｔ）ワクチン／髄膜炎菌コンジュゲートワクチン（ＭｅｎＨｉｂｒｉｘ、ＧＳＫ）、ヘモフィルスｂ型コンジュゲート（ｐｒｐ－ｔ）ワクチン／髄膜炎菌コンジュゲートワクチン／Ｂ型肝炎ワクチン（Ｃｏｍｖａｘ、Ｍｅｒｃｋ）、髄膜炎菌多糖ワクチン（Ｍｅｎｏｍｕｎｅ Ａ／Ｃ／Ｙ／Ｗ－１３５、Ｓａｎｏｆｉ）、髄膜炎菌コンジュゲートワクチン／ジフテリアＣＲＭ１９７コンジュゲート（Ｍｅｎｖｅｏ、ＧＳＫ；Ｍｅｎａｃｔｒａ、Ｓａｎｏｆｉ）、髄膜炎菌Ｂ群ワクチン（Ｂｅｘｓｅｒｏ、ＧＳＫ；Ｔｒｕｍｅｎｂａ、Ｐｆｉｚｅｒ）、吸着炭疽ワクチン（Ｂｉｏｔｈｒａｘ、Ｅｍｅｒｇｅｎｔ Ｂｉｏｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、破傷風トキソイド（Ｔｅ Ａｎａｔｏｘａｌ Ｂｅｒｎａ、Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ）、カルメット・ゲラン桿菌、生、膀胱内（ＴｈｅｒａＣｙｓ、Ｓａｎｏｆｉ；Ｔｉｃｅ ＢＣＧ、Ｏｒｇａｎｏｎ）、コレラワクチン、生、経口（Ｖａｃｈｏｒａ、Ｓａｎｏｆｉ；Ｄｕｋｏｒａｌ、ＳＢＬ Ｖａｃｃｉｎｅｓ；ＳｈａｎＣｈｏｌ、Ｓｈａｎｔｈａ Ｂｉｏｔｅｃ；Ｍｉｃｒｏｍｅｄｅｘ、Ｔｒｕｖｅｎ Ｈｅａｌｔｈ）、吸着破傷風トキソイド及びジフテリア（Ｔｄａｐ；Ｄｅｃａｖａｃ、Ｓａｎｏｆｉ；Ｔｅｎｉｖａｃ、Ｓａｎｏｆｉ；ｔｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｓ）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳（ＤＴａｐ；Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｓａｎｏｆｉ；Ｉｎｆａｎｒｉｘ、ＧＳＫ；Ｔｒｉｐｅｄｉａ、Ｓａｎｏｆｉ）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳／ポリオ（Ｋｉｎｒｉｘ、ＧＳＫ；Ｑｕａｄｒａｃｅｌ、Ｓａｎｏｆｉ）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳破傷風／Ｂ型肝炎／ポリオ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ、ＧＳＫ）、ジフテリア及び破傷風トキソイド及び百日咳／ポリオ、ヘモフィルス・インフルエンザＢ型（Ｐｅｎｔａｃｅｌ、Ｓａｎｏｆｉ）、並びに／又はジフテリア及び百日咳（Ｔｄａｐ；Ｂｏｏｓｔｒｉｘ、ＧＳＫ；Ａｄａｃｅｌ、Ｓａｎｏｆｉ）、又はこれらの組合せ。
本明細書で説明されているように、障害を処置するために本開示の化合物が投与されている対象に、本明細書で説明されている因子Ｄ阻害剤に加えて抗生物質化合物を予防的に投与する。一実施形態では、細菌感染の発症を低減するために、本活性化合物の投与持続期間中にわたり、対象に抗生物質化合物を投与する。本明細書で説明されている因子Ｄ阻害剤と同時に投与される抗生物質化合物は、細菌感染の予防又は細菌感染の影響の低減で有用な任意の抗生物質であり得る。抗生物質は、当該技術分野で公知であり、下記が挙げられるが、これらに限定されない：アミカシン（Ａｍｉｋｉｎ）、ゲンタマイシン（Ｇａｒａｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（Ｋａｎｔｒｅｘ）、ネオマイシン（Ｎｅｏ－Ｆｒａｄｉｎ）、ネチルマイシン（Ｎｅｔｒｏｍｙｃｉｎ）、トブラマイシン（Ｎｅｂｃｉｎ）、パロモマイシン（Ｈｕｍａｔｉｎ）、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン（Ｔｒｏｂｉｃｉｎ）、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン（Ｘｉｆａｘａｎ）、ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ）、エルタペネム（Ｉｎｖａｎｚ）、ドリペネム（Ｄｏｒｉｂａｘ）、イミペネム／シラスタチン（Ｐｒｉｍａｘｉｎ）、メロペネム（Ｍｅｒｒｅｍ）、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ）、セファゾリン（Ａｎｃｅｆ）、セファロチン（ｃｅｆａｌｏｔｉｎ／ｃｅｆａｌｏｔｈｉｎ）（Ｋｅｆｌｉｎ）、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）、セファクロル（Ｄｉｓｔａｃｌｏｒ）、セファマンドール（Ｍａｎｄｏｌ）、セフォキシチン（Ｍｅｆｏｘｉｎ）、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ）、セフロキシム（Ｃｅｆｔｉｎ、Ｚｉｎｎａｔ）、セフィキシム（Ｃｅｆｓｐａｎ）、セフジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ、Ｃｅｆｄｉｅｌ）、セフジトレン（Ｓｐｅｃｔｒａｃｅｆ、Ｍｅｉａｃｔ）、セフォペラゾン（Ｃｅｆｏｂｉｄ）、セフォタキシム（Ｃｌａｆｏｒａｎ）、セフポドキシム（Ｖａｎｔｉｎ）、セフタジジム（Ｆｏｒｔａｚ）、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ）、セフチゾキシム（Ｃｅｆｉｚｏｘ）、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）、セフェピム（Ｍａｘｉｐｉｍｅ）、セフタロリンフォサミル（Ｔｅｆｌａｒｏ）、セフトビプロール（Ｚｅｆｔｅｒａ）、テイコプラニン（Ｔａｒｇｏｃｉｄ）、バンコマイシン（Ｖａｎｃｏｃｉｎ）、テラバンシン（Ｖｉｂａｔｉｖ）、ダルババンシン（Ｄａｌｖａｎｃｅ）、オリタバンシン（Ｏｒｂａｃｔｉｖ）、クリンダマイシン（Ｃｌｅｏｃｉｎ）、リンコマイシン（Ｌｉｎｃｏｃｉｎ）、ダプトマイシン（Ｃｕｂｉｃｉｎ）、アジスロマイシン（Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ、Ｓｕｍａｍｅｄ、Ｘｉｔｈｒｏｎｅ）、クラリスロマイシン（Ｂｉａｘｉｎ）、ジリスロマイシン（Ｄｙｎａｂａｃ）、エリスロマイシン（Ｅｒｙｔｈｏｃｉｎ、Ｅｒｙｔｈｒｏｐｅｄ）、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン（Ｔａｏ）、テリスロマイシン（Ｋｅｔｅｋ）、スピラマイシン（Ｒｏｖａｍｙｃｉｎｅ）、アズトレオナム（Ａｚａｃｔａｍ）、フラゾリドン（Ｆｕｒｏｘｏｎｅ）、ニトロフラントイン（Ｍａｃｒｏｄａｎｔｉｎ、Ｍａｃｒｏｂｉｄ）、リネゾリド（Ｚｙｖｏｘ）、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン（Ｎｏｖａｍｏｘ、Ａｍｏｘｉｌ）、アンピシリン（Ｐｒｉｎｃｉｐｅｎ）、アズロシリン、カルベニシリン（Ｇｅｏｃｉｌｌｉｎ）、クロキサシリン（Ｔｅｇｏｐｅｎ）、ジクロキサシリン（Ｄｙｎａｐｅｎ）、フルクロキサシリン（Ｆｌｏｘａｐｅｎ）、メズロシリン（Ｍｅｚｌｉｎ）、メチシリン（Ｓｔａｐｈｃｉｌｌｉｎ）、ナフシリン（Ｕｎｉｐｅｎ）、オキサシリン（Ｐｒｏｓｔａｐｈｌｉｎ）、ペニシリンＧ（Ｐｅｎｔｉｄｓ）、ペニシリンＶ（Ｖｅｅｔｉｄｓ（Ｐｅｎ－Ｖｅｅ－Ｋ））、ピペラシリン（Ｐｉｐｒａｃｉｌ）、ペニシリンＧ（Ｐｆｉｚｅｒｐｅｎ）、テモシリン（Ｎｅｇａｂａｎ）、チカルシリン（Ｔｉｃａｒ）、アモキシシリン／クラブラン酸（Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ）、アンピシリン／スルバクタム（Ｕｎａｓｙｎ）、ピペラシリン／タゾバクタム（Ｚｏｓｙｎ）、チカルシリン／クラブラン酸（Ｔｉｍｅｎｔｉｎ）、バシトラシン、コリスチン（Ｃｏｌｙ－Ｍｙｃｉｎ－Ｓ）、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ、Ｃｉｐｒｏｘｉｎ、Ｃｉｐｒｏｂａｙ）、エノキサシン（Ｐｅｎｅｔｒｅｘ）、ガチフロキサシン（Ｔｅｑｕｉｎ）、ゲミフロキサシン（Ｆａｃｔｉｖｅ）、レボフロキサシン（Ｌｅｖａｑｕｉｎ）、ロメフロキサシン（Ｍａｘａｑｕｉｎ）、モキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ）、ナリジクス酸（ＮｅｇＧｒａｍ）、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ）、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ、Ｏｃｕｆｌｏｘ）、トロバフロキサシン（Ｔｒｏｖａｎ）、グレパフロキサシン（Ｒａｘａｒ）、スパルフロキサシン（Ｚａｇａｍ）、テマフロキサシン（Ｏｍｎｉｆｌｏｘ）、マフェニド（Ｓｕｌｆａｍｙｌｏｎ）、スルファセタミド（Ｓｕｌａｍｙｄ、Ｂｌｅｐｈ－１０）、スルファジアジン（Ｍｉｃｒｏ－Ｓｕｌｆｏｎ）、スルファジアジン銀（Ｓｉｌｖａｄｅｎｅ）、スルファジメトキシン（Ｄｉ－Ｍｅｔｈｏｘ、Ａｌｂｏｎ）、スルファメチゾール（Ｔｈｉｏｓｕｌｆｉｌ Ｆｏｒｔｅ）、スルファメトキサゾール（Ｇａｎｔａｎｏｌ）、スルファニルアミド、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、スルフィソキサゾール（Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ）、トリメトプリム－スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）（ＴＭＰ－ＳＭＸ）（Ｂａｃｔｒｉｍ、Ｓｅｐｔｒａ）、スルホンアミドクリソイジン（Ｐｒｏｎｔｏｓｉｌ）、デメクロサイクリン（Ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ）、ドキシサイクリン（Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ）、ミノサイクリン（Ｍｉｎｏｃｉｎ）、オキシテトラサイクリン（Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ）、テトラサイクリン（Ｓｕｍｙｃｉｎ、Ａｃｈｒｏｍｙｃｉｎ Ｖ、Ｓｔｅｃｌｉｎ）、クロファジミン（Ｌａｍｐｒｅｎｅ）、ダプソン（Ａｖｌｏｓｕｌｆｏｎ）、カプレオマイシン（Ｃａｐａｓｔａｔ）、サイクロセリン（Ｓｅｒｏｍｙｃｉｎ）、エタンブトール（Ｍｙａｍｂｕｔｏｌ）、エチオナミド（Ｔｒｅｃａｔｏｒ）、イソニアジド（Ｉ．Ｎ．Ｈ．）、ピラジナミド（Ａｌｄｉｎａｍｉｄｅ）、リファンピシン（Ｒｉｆａｄｉｎ、Ｒｉｍａｃｔａｎｅ）、リファブチン（Ｍｙｃｏｂｕｔｉｎ）、リファペンチン（Ｐｒｉｆｔｉｎ）、ストレプトマイシン、アルスフェナミン（Ｓａｌｖａｒｓａｎ）、クロラムフェニコール（Ｃｈｌｏｒｏｍｙｃｅｔｉｎ）、ホスホマイシン（Ｍｏｎｕｒｏｌ、Ｍｏｎｕｒｉｌ）、フシジン酸（Ｆｕｃｉｄｉｎ）、メトロニダゾール（Ｆｌａｇｙｌ）、ムピロシン（Ｂａｃｔｒｏｂａｎ）、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン（Ｓｙｎｅｒｃｉｄ）、チアンフェニコール、チゲサイクリン（Ｔｉｇａｃｙｌ）、チニダゾール（Ｔｉｎｄａｍａｘ、Ｆａｓｉｇｙｎ）、トリメトプリム（Ｐｒｏｌｏｐｒｉｍ、Ｔｒｉｍｐｅｘ）、及び／又はテイクソバクチン、又はこれらの組合せ。
一実施形態では、対象に、下記から選択される予防的抗生物質を投与する：セファロスポリン、例えば、セフトリアキソン若しくはセフォタキシム、アンピシリン－スルバクタム、ペニシリンＧ、アンピシリン、クロラムフェニコール、フルオロキノロン、アズトレオナム、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、バンコマイシン、クリンダマイシン、セファゾリン、アジスロマイシン、メロペネム、セフタロリン、チゲサイクリン、クラリスロマイシン、モキシフロキサシン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、セフロキシム、アキセチル、シプロフロキサシン、リファンピン、ミノサイクリン、スピラマイシン、及びセフィキシム、又はこれらの２つ以上の組合せ。
本開示の化合物の調製プロセス
略語
ＡｃＣｌ 塩化アセチル
ＡｃＯＥｔ、ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡｃＯＫ 酢酸カリウム
ＡｌＣｌ３ 塩化アルミニウム
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＢＨ３－ＴＨＦ ボランテトラヒドロフラン錯体
ＢＲ２ＰＰＨ３ トリフェニルホスフィン ジブロミド
ＣＨＣｌ３ トリクロロメタン；クロロホルム
ＣＨ３ＯＨ、ＭｅＯＨ メタノール
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＣｕＩ ヨウ化銅
ＤＡＳＴ ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＢＮＨ２ ２，４－ジメトキシベンジルアミン
ＤＭＥ ジメチルエーテル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２ＡｌＣｌ 塩化ジエチルアルミニウム
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－Ｂ］ピリジニウム３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ ヘキサフルオロホスフェート ベンゾトリアゾール テトラメチル ウロニウム
Ｈ２Ｏ２ 過酸化水素
Ｈ２ＳＯ４ 硫酸
ＨＣｌ 塩酸
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホラミド
ＨＮＯ３ 硝酸
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
Ｋ２ＰＯ４ リン酸水素カリウム
ＬｉＡｌＨ４ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ 水酸化リチウム一水和物
ｍ－ＣＰＢＡ メタ－クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＭｇＢｒ メチルマグネシウムブロミド
ＭＴＢＥ メチル Ｔブチルエーテル
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＮＯ２ 亜硝酸ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＩ ヨウ化ナトリウム
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮＨ３．Ｈ２Ｏ 水酸化アンモニウム
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム
Ｐｄ（ａｌｌｙ）Ｃｌ２ アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＰｏＣｌ３ 塩化ホスホリル
Ｐｙ、ｐｙ ピリジン
ＲＴ 室温
ＴＢＡＦ テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム フルオリド
ｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ ２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１’－ピフェニル、
ｔＢｕＯＮａ ｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム
ｔＢｕＯＫ ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム
ＴＢＳＯＴｆ トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート
ＴＥＡ トリメチルアミン
Ｔｆ２Ｏ トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｉ（ＯＥｔ）４ チタンエトキシド
Ｚｎ 亜鉛
Ｚｎ（ＣＮ）２ シアン化亜鉛
一般的方法
全ての非水性反応を、無水溶媒を使用して、乾燥アルゴン又は窒素ガスの雰囲気下で実施した。反応の進行及び標的化合物の純度を、下記に列挙する２種の液体クロマトグラフィー（ＬＣ）法の内の一方を使用して決定した。出発物質、中間体、及び最終生成物の構造を、標準的な分析技術（例えば、ＮＭＲ分光法及び質量分析）により確認した。
ＬＣ法Ａ
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ ＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ ＦＡ
流速：０．８ｍＬ／分
勾配：０．２４分 ＠１５％ Ｂ、３．２６分勾配（１５～８５％ Ｂ）、次いで０．５分 ＠ ８５％ Ｂ．
検出：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳ、及びＭＳ（ＥＩモードでのＳＱ）
ＬＣ法Ｂ
機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０Ａ ＨＴ
カラム：Ａｔｈｅｎａ，Ｃ１８－ＷＰ，５０×４．６ｍｍ，５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＦＡ＝９０／１０／０．１；溶媒Ｂ：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ／ＦＡ＝１０／９０／０．１
流速：３ｍＬ／分
勾配：０．４分 ＠３０％ Ｂ、３．４分勾配（３０～１００％ Ｂ）、次いで０．８分 ＠１００％ Ｂ
検出：ＵＶ（２２０／２５４ｎｍ）
実施例１．本開示の化合物の非限定的な合成例
下記のスキームは、本開示の化合物を製造する方法の非限定的な例である。当業者は、類似体を製造するか又は他の方法で化合物を調製するために様々な改変を実施し得ることを認識するだろう。例えば、鈴木カップリングが使用される場合には、このカップリングを実行するための当該技術分野で既知の他の方法が存在しており、例えば、文献で説明されているものが存在しており、例えば、Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｇ．Ａ．，Ｔｒｉｃｅ，Ｓ．Ｌ．Ｊ．，＆Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｓ．Ｍ．（２０１２），“Ｓｃｏｐｅ ｏｆ ｔｈｅ ｔｗｏ－ｓｔｅｐ，ｏｎｅ－ｐｏｔ ｐａｌｌａｄｉｕｍ－ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｂｏｒｙｌａｔｉｏｎ／Ｓｕｚｕｋｉ ｃｒｏｓｓ－ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ｂｉｓ－ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ．”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７７（１９），８６７８－８６８８）で説明されているものが存在しいてる。
スキーム１．（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（化合物１）の合成
Figure 2023515073000044
 工程１：中間体１（５０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（６４．５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１１２．３２ｍｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（４８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、中間体２（３５ｍｇ、収率３２．１％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ、４Ｍ）溶液を、０℃で撹拌し、次いで２時間以内に２５℃まで温めた。この混合物を、減圧下で濃縮乾固させ、残留物を、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体３（２３ｍｇ、収率７７．２％）を褐色固形物として得、この固形物を、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３（２３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及び２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１２時間にわたりＮ２雰囲気下で室温にて撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１（２．３ｍｇ、収率５．２％）を白色固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，９Ｈ），１．１８（ｓ，４Ｈ），０．８７－０．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム２ （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－６－フルオロ－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物２）の合成
Figure 2023515073000045
 工程１：中間体１（２７８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、Ｅｔ２ＡｌＣｌ（０．９ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０．５時間にわたりＮ２雰囲気下で０℃にて撹拌した後、０℃で、ＡｃＣｌ（０．１３ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、１２時間にわたりＮ２雰囲気下で２５℃にて撹拌した後、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮固させて粗生成物を得、この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ３：２）で精製して、中間体２（２１３ｍｇ、収率６４．５％）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２７０／２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（２１３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル ２－ブロモアセテート（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、中間体３（２６５ｍｇ、収率８８．３％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３８４／３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の中間体３（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び化合物４（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、Ｋ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気し、２時間にわたりＮ２雰囲気下で９０℃にて撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得、この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、中間体５（１０３ｍｇ、収率８２％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体５（１０３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水酸化リチウム一水和物（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した後、１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌでｐＨ約３まで酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させて、中間体６（９８ｍｇ、収率１００％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体６（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び化合物７（１０１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下で２時間にわたり室温にて撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して粗生成物を得、この粗生成物を、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物２（２６．６ｍｇ、収率１６．６％）を白色固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６９（ｓ，１Ｈ），９．１３－９．１１（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，７Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物３）の合成
Figure 2023515073000046
 工程１：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間体１（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸（１３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（２４５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物３（１１．１ｍｇ、収率４．４％）を白色固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．１１（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム４：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（化合物４）の合成
Figure 2023515073000047
 工程１：中間体１（５０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ピリジン（９５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（４０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、中間体２（３３ｍｇ、収率３３．２％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ、４Ｍ）溶液を、０℃で撹拌し、次いで２時間以内に２５℃まで温めた。この混合物を、減圧下で濃縮乾固させ、残留物を、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体３（１７ｍｇ、収率５９．２％）を褐色固形物として得、この褐色固形物を、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の中間体４（４４０ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）及び２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３７５ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３９．２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気し、２時間にわたりＮ２雰囲気下で９０℃にて撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得、この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製して、中間体５（１９０ｍｇ、収率３７．６％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体５（１９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水酸化リチウム一水和物（３７．８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した後、１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌでｐＨ約３まで酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させて、中間体６（１５０ｍｇ、収率９２．４％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体６（１７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及び化合物３（１７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した後、酢酸エチルで２回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製し、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物４（２．０ｍｇ、収率６．４４％）を白色固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７２（ｄ，Ｊ＝２７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，４Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，４Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム５：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－６－フルオロ－７－メチル－５－（２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物５）の合成
Figure 2023515073000048
 工程１：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の中間体１（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７２２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、ＡｃＯＫ（７００ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気し、２時間にわたりＮ２雰囲気下で８５℃にて撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得、この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）でさらに精製して、中間体２（０．４９ｇ、収率８０％）を褐色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド ヒドロクロリド（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下で２時間にわたり室温にて撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製して粗生成物を得、この粗生成物を、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物５（１．８ｍｇ、収率５．８％）を白色固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝９．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム６：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（化合物６）の合成
Figure 2023515073000049
 工程１：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ピリジン（０．２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（０．０５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、３時間にわたり室温で撹拌した後、氷水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。この混合物を、減圧下で濃縮乾させ、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～５：１）で精製して、中間体２（２２ｍｇ、収率２１．０％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（２ｍＬ、４Ｍ １，４－ジオキサン溶液）溶液を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮乾固させて、中間体３（２０ｍｇ、収率１００．０％）を黄色固形物として得、この黄色固形物を、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体３（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、一晩室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、化合物６（２ｍｇ、収率５．１％）を白色固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｓ，４Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム７：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（化合物７）の合成
Figure 2023515073000050
 工程１：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ピリジン（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（０．０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、３時間にわたり室温で撹拌した後、氷水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。この混合物を、減圧下で濃縮乾固させ、分取ＨＰＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、中間体２（６５ｍｇ、収率６５．０％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ、４Ｍ １，４－ジオキサン溶液）溶液を、２時間にわたり室温で撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させて、中間体３（５５ｍｇ、収率１００．０％）を黄色固形物として得、この黄色固形物を、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び化合物４（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、一晩室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、化合物７（２．７ｍｇ、収率２．６％）を白色固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，５Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，７Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），０．９０－０．７７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム８．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－シクロプロピルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物８）の合成
Figure 2023515073000051
 工程１：２－ブロモ－５－ヨードピリジン（１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却し、続いて３０％ Ｈ２Ｏ２（１０ｍＬ、１８ｅｑ）を滴下した。次いで、この溶液を室温まで昇温させた後、４５分にわたり加熱して還流させた。この反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、シリカによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で、中間体２を褐色半固形物（７００ｍｇ、収率６７％）として精製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：アセトニトリル（１５ｍＬ）中の中間体２（７００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びピリジン（７４０．３７６ｍｇ、９．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で２０分かけて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７３８．５０４ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を、さらに３時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を、１０℃まで降温させ、エタノールアミン（２１４．３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、さらに３時間にわたり室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７：３）で精製して、中間体３（１８０ｍｇ、収率２６％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：１，４－ジオキサン（２．４ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の中間体３（１８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（３９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気し、１２時間にわたりＮ２雰囲気下で９５℃にて撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得、この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～３：２）で精製して、中間体４（５０ｍｇ、収率３９％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、中間体４（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ピリジン（７３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、及びＰＯＣｌ３（３９ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、中間体５（５０ｍｇ、収率５０％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：中間体５（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／ＨＣｌ（５ｍＬ、２６．１３ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で撹拌し、この混合物を、２時間にわたり２５℃まで温めた。この混合物を、濃縮乾固させ、残留物を、ジエチルエーテルで２回洗浄し、減圧下で乾燥させて、中間体６（４０ｍｇ、収率９４％）を褐色固形物として得、この褐色固形物を、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体６（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び１－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパン－２－オン（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１時間にわたりＮ２雰囲気下で室温にて撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物８（３．１ｍｇ、収率７．６％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４２（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，１Ｈ），０．９３－０．８０（ｍ，３Ｈ），０．７２－０．５７（ｍ，２Ｈ），ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム９．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－シクロプロピルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物９）
Figure 2023515073000052
 工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び１－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパン－２－オン（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（２５．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１時間にわたりＮ２雰囲気下で室温にて撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物９（２．６ｍｇ、収率６．４％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．１０（ｍ，３Ｈ），５．６１－５．３６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），０．７７－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．３８（ｍ，２Ｈ），ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム１０．（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－４－フルオロ－４－（フルオロメチル）－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１０）の合成
Figure 2023515073000053
 工程１：無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体１（３３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び化合物２（２１８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ピリジン（４９０ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（２０８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を、氷水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１：１）で精製して、中間体３（１８０ｍｇ、収率３４．４％）を薄い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体３（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この反応物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この反応物を、濃縮乾固させ、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体４（１３０ｍｇ、収率９４．９％）を黄色固形物として得、この黄色固形物を、次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体４（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及び化合物５（３４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１０（３．０ｍｇ、収率４．８％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７２（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．５８－５．４５（ｍ，２Ｈ），５．００－４．７７（ｍ，３Ｈ），４．２４－３．９９（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１１．（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－４－フルオロ－４－（フルオロメチル）－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１１）の合成
Figure 2023515073000054
 工程１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１（４０．０ｍｇ ＴＦＡ塩、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物２（４３．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて、ＨＡＴＵ（９１．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した後、水（１０ｍＬ）を添加した。この反応物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物１１（６．４ｍｇ、収率７．９％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｑ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０４（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１２．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（４－フルオロ－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１２）の合成
Figure 2023515073000055
 工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物２（２２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及び中間体１（２５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４）で精製して、化合物１２（１６ｍｇ、粗物質）を褐色固形物として得た。残留物を分取ＨＰＬでさらに精製して、化合物１２（１．４ｍｇ、収率３．０％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，７Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１３．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１３）の合成
Figure 2023515073000056
 工程１：ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の中間体１（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び２－ブロモプロパンジアール（２－ｂｒｏｍｏｐｒｏｐａｎｅｄｉａｌ）（４８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＨＣｌ（０．３３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）で精製して、中間体２（６００ｍｇ、収率６８．９％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（４５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に、ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）を添加し、この混合物を、９時間にわたり６０℃で撹拌した。この混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有基層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～５：１）で精製して、中間体３（２２９ｍｇ、収率５７．０％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：中間体３（２０１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＴＥＡ（２６９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１８９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、一晩室温で撹拌した。この混合物を、ＤＣＭ及び水で希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～５：１）で精製して、中間体４（１４０ｍｇ、収率７５．３％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ジオキサン中の中間体４（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び化合物４Ａ（７４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、一晩９０℃で撹拌した。この混合物を２０℃まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、中間体５（４５ｍｇ、収率５８．４％）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：中間体５（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ．）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この混合物を、４時間にわたり室温で撹拌した。この反応物を、濃縮乾固させ、ＤＣＭで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して、中間体６（３０ｍｇ、収率７６．７％）を黄色固形物として得、この黄色固形物を、次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体６（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び化合物７（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、化合物１３（４ｍｇ、収率７．６％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４９（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１４．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１４）の合成
Figure 2023515073000057
 工程１：ＤＣＭ（８ｍＬ）中の中間体１（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び化合物１Ａ（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ピリジン（１６４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、４時間にわたり３５℃で撹拌した。この混合物を、２０℃まで冷却し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５：１）で精製して、中間体２（６３ｍｇ、収率３２．７％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で室温にて、Ｚｎ（ＣＮ）２（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＺｎ（０．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０．５時間にわたりマイクロ波中において１２０℃で撹拌した。この混合物を、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５：１）で精製して、中間体３（３２ｍｇ、収率５７．５％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：中間体３（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この反応物を、濃縮乾固させ、ＤＣＭで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、中間体４（２４ｍｇ、収率９９．２％）を赤色固形物として得、この赤色固形物を、次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体４（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び化合物５（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２５℃で室温した。この混合物を、ＥｔＯＡＣで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、化合物１４（２ｍｇ、収率３．１％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４０（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１５．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－４－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１５）の合成
Figure 2023515073000058
 工程１：中間体１（５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ｍ－ＣＰＢＡ（１０ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１６時間にわたり６０℃で撹拌した。この反応物を０℃にてＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、この混合物をろ過した。ろ液を、ＤＣＭで抽出し、有機層をまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させて、中間体２（５．１ｇ、収率９４．４％）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（５．１ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１５ｍＬ）溶液に、ＨＮＯ３（２４ｍＬ）を滴下した。この混合物を、４時間にわたり１００℃で撹拌した。この反応物を、０℃まで冷却し、水（３００ｍＬ）に注いだ。この混合物のｐＨを、２Ｎ ＮａＯＨで９に調整した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させて、中間体３（４．６ｇ、収率７３．０％）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の中間体３（１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及びピリジン（６８２ｍｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、Ｔｆ２Ｏ（１．２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）溶液を緩やかに添加した。この反応物を、３時間にわたり室温で撹拌した。この反応物を、１０℃まで冷却し、２－メチルプロパン－２－アミン（３．１ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、中間体４（３１０ｍｇ、収率２５％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：中間体４（３１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で０℃にて、ＴＢＡＦ（４４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、２０分にわたり０℃で撹拌した。この反応物を、０℃にて水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、中間体５（２００ｍｇ、収率８３．３％）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：中間体５（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で０℃にて、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。この反応物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮して、中間体６（１７０ｍｇ、粗物質）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体６（１７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、化合物６Ａ（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．３２ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて、ＰＯＣｌ３（０．１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した後、氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を、ＤＣＭで抽出し、まとめた有機層を、１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～５：１）で精製して、中間体７（１５０ｍｇ、収率４２．３％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：中間体７（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で０℃にて、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この反応物を、１．５時間にわたり２５℃で撹拌し、減圧下で濃縮して、中間体８（１４３ｍｇ、粗ＴＦＡ塩）を得、この中間体８を、次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体８（３０．０ｍｇ ＴＦＡ塩、０．０９ｍｍｏｌ）、化合物９（３９．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて、ＨＡＴＵ（６７．６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した後、水（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物１５（２．３ｍｇ、収率３．５％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９７（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｑ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１６．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（５－フルオロ－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１６）
Figure 2023515073000059
 工程１：中間体１（５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＩ（３．９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５０３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１６時間にわたり１１０℃で撹拌した。この反応物を、０℃にて水（２０ｍＬ）でクエンチし、この混合物をろ過した。ろ液を、ＤＣＭで抽出し、有機層をまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させて、中間体２（５．１ｇ、収率７３．６％）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（２．０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で室温にて、化合物２Ａ（１．９４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．３ｍＬ）及びＣｕＩ（６４２ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１６時間にわたり１００℃で撹拌した。この反応物を、０℃にて、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。この反応物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、中間体３（１．１ｇ、収率７３．０％）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：中間体３（１．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で０℃にて、Ｈ２Ｏ２（１ｍＬ）を添加した。この反応物を１時間にわたり８０℃で撹拌し、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させて、中間体４（１．０４ｇ、収率８８．１％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の中間体４（１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．６８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、Ｔｆ２Ｏ（２．２５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）溶液を緩やかに添加した。この反応物を、３時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、エタノールアミン（３．２５ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、中間体５（２８６ｍｇ、収率２７．８％）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体５（２７０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、化合物５Ａ（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．６０ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて、ＰＯＣｌ３（０．１５ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した後、氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２回）で抽出し、まとめた有機層を、１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～５：１）で精製して、中間体６（２４６ｍｇ、収率４２．４％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：中間体６（２４６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で０℃にて、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この反応物を、１．５時間にわたり２５℃で撹拌し、減圧下で濃縮して、中間体７（１８０ｍｇ、粗ＴＦＡ塩）を得、この中間体７を、次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体７（４０．０ｍｇ ＴＦＡ塩、０．１３ｍｍｏｌ）、化合物７Ａ（４５．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて、ＨＡＴＵ（９８．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した後、水（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物１６（３．５ｍｇ、収率４．１％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５５－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６７－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１７．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－７－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１７）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－５－イル）－７－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－５－フルオロ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１８）の合成
Figure 2023515073000060
 工程１：中間体１（１９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、０℃で、２，６－ルチジン（９２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＢＳＯＴｆ（９１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、一晩室温で撹拌した。この混合物を、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～８０：１）で精製して、中間体２（２００ｍｇ、収率９０．１％）を白色固形物として得、この白色固形物を、ＳＦＣキラル分割でさらに精製して、中間体２－Ｐ１（６７ｍｇ、２９．７％収率）及び中間体２－Ｐ２（７６ｍｇ、３３．７％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７８／７８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２－Ｐ１（６７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）の混合物を、１時間にわたり６０℃で撹拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１７（２３．８ｍｇ、収率４１．６％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６４／６６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：中間体２－Ｐ２（７６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）の混合物を、１時間にわたり６０℃で撹拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１８（２４．３ｍｇ、収率３７．５％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６４／６６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１８．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（５－フルオロ－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物１９）の合成
Figure 2023515073000061
 工程１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１（１００ｍｇ ＴＦＡ塩、０．３１ｍｍｏｌ）、化合物２（１１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて、ＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した後、水（１０ｍＬ）を添加した。この反応物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝２０：１）で精製し、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物１９（２５．２ｍｇ、収率１２．２％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝３９．１，１８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５６－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム１９．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（８’－アセチル－３’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，２’－［１，４］オキサジノ［３，２－ｆ］インドール］－６’（１’Ｈ）－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物２０）の合成
Figure 2023515073000062
 工程１：中間体１（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、Ｅｔ２ＡｌＣｌ（３．２６ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ、２Ｍ）を添加し、この混合物を、３０分にわたり０℃で撹拌した。この反応物に、塩化アセチル（５１２ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を、さらに２時間にわたり０℃で撹拌した。この混合物を、氷水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、中間体２（１．１８ｇ、収率９９．７％）を黄色固形物として得、この黄色固形物を、次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２／２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｋ２ＣＯ３（８９１ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル ２－ブロモアセテート（５４０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、一晩３５℃で撹拌した。この混合物を、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～２：１）で精製して、中間体３（５６０ｍｇ、収率７８．９％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６／３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及びトルエン（４ｍＬ）中の中間体３（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、Ｃｓ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、及び塩化アリルパラジウム二量体（２１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて化合物３Ａ（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、一晩９０℃で撹拌した。この混合物を、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、中間体４（４０ｍｇ、収率５５．５６％）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：中間体４（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．６ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１．４ｍＬ）を添加し、この反応物を、一晩室温で撹拌した。この反応混合物を、濃縮乾固させ、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体５（２１ｍｇ、収率９８．９％）を黄色固形物として得、この黄色固形物を、次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体５（２１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及び化合物５Ａ（２１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２０（３．９ｍｇ、収率９．８％）を淡黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．５５－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム２０．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物２１）の合成
Figure 2023515073000063
 工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び化合物２（２８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、化合物２１（２８ｍｇ、粗物質）を褐色固形物として得、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物２１（８．８ｍｇ、収率１６．３％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２５（ｓ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３６／６３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム２１．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－シアノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－７－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物２２）の合成
Figure 2023515073000064
 工程１：中間体１（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を、一晩６０℃で撹拌した。この混合物を、水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させて、中間体２（２１４ｍｇ、収率７４．３％）を白色固形物として得、この白色固形物を、次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（２１４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＴＥＡ（１９４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（２０２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、一晩室温で撹拌した。この混合物を、ＤＣＭ及び水で希釈し、有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、中間体３（１９０ｍｇ、収率９６．０％）を白色固形物として得、この白色固形物を、次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：中間体３（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び化合物３Ａ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、Ｋ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、一晩９０℃で撹拌した。この混合物を、２０℃まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、中間体４（３５ｍｇ、収率６８．６％）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：中間体４（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ．）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この混合物を、４時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を、濃縮乾固させ、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体５（３０ｍｇ、収率１００％）を黄色固形物として得、この黄色固形物を、次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体５（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び化合物５Ａ（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、４時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、化合物２２（６．４ｍｇ、収率１２．３％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝６８．０，５２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム２２．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物２３）の合成
Figure 2023515073000065
 工程１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び化合物１Ａ（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ピリジン（１６２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（６９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、３時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５：１）で精製して、中間体２（８９ｍｇ、収率４６．８％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（８９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で室温にて、Ｚｎ（ＣＮ）２（６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０．５時間にわたり、マイクロ波により１２０℃で撹拌した。この混合物を、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、中間体３ （２５ｍｇ、収率３２．１％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：中間体３（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を、濃縮乾固させ、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体４（１９ｍｇ、収率９９．２％）を赤色固形物として得、この赤色固形物を、次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体４（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び化合物５（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、化合物２３（６．４ｍｇ、収率１６．４％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４０（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム２３．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物２４）の合成
Figure 2023515073000066
 工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び化合物２（１４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、化合物２４（８．３ｍｇ、収率６．２％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７０（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム２４．（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－４－フルオロ－４－（フルオロメチル）－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２５）の合成
Figure 2023515073000067
 工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び化合物２（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、化合物２５（２．１ｍｇ、収率２．９％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７２（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝３８．４，３８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０１－４．７７（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｄｄｄ，Ｊ ＝１４．８，１２．８，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム２５．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物２６）の合成
Figure 2023515073000068
 工程１：中間体１（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で０℃にて、ＡｌＣｌ３（９２２ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間にわたる撹拌後、塩化アセチル（６００ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させて、中間体２（６１０ｍｇ、収率５０．８％）を褐色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（６１０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（８９１ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル ２－ブロモアセテート（１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、中間体３（５００ｍｇ、収率５５．２％）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ジオキサン（０．７５ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）中の中間体３（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３８ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で室温にて、塩化アリルパラジウム二量体（１０４ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕｔｙｌＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１３８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、及び３－メチルオキセタン－３－アミン（２５０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１６時間にわたり１００℃で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、中間体４（１９０ｍｇ、収率３７．３％）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：中間体４（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で０℃にて、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。この反応物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮して、中間体５（８０ｍｇ、粗物質）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体５（３０．０ｍｇ ＴＦＡ塩、０．０９ｍｍｏｌ）、化合物６（３０．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて、ＨＡＴＵ（６７．６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した後、水（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物２６（２．９ｍｇ、収率５．４％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝４７．０，１７．４Ｈｚ，３Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム２６．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）－３－フルオロ－４－メチルペンタ－３－エン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物２７）の合成
Figure 2023515073000069
 工程１：ＮａＨ（１．８１ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で０℃にて、中間体１（１０．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、１時間にわたり２０℃で撹拌した。次いで、アセトン（４．５５ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１６時間にわたり９０℃で撹拌した。この混合物を、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製して、中間体２（２．６８ｇ、収率４４．７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、及び水（８ｍＬ）中の中間体２（２．６８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．８ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１２時間にわたり５０℃で撹拌した。この混合物を、１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させて、中間体３（２．１６ｇ、収率９９．９％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体３（１．５７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（１．９３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（６．６ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（７．５２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１４：１）で精製して、中間体４（１．８ｇ、収率８４．１％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：中間体４（３．７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中に３Ｍ、１５ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、１．５時間にわたり２５℃で撹拌した。この反応混合物を、０℃にて水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、（０℃でウォーターポンプにより）濃縮乾固させて、中間体５（２．２ｇ、収率８２．４％）を黄色油状物として得、この黄色油状物を、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。
工程５：（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２２０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、中間体５（１９０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、続いてＴｉ（ＯＥｔ）４（１．０５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１６時間にわたり７０℃で撹拌した。この混合物をブラインに注ぎ、ろ過した。フィルタケーキを、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、中間体６（１４５ｍｇ、収率５３．５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：中間体６（１４５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で－７８℃にて、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ヘキサン中に１Ｍ、１．３ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、１時間にわたり－７８℃で撹拌した。この混合物に、－７８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、この混合物を、ＤＣＭで２回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、中間体７（１２０ｍｇ、収率８１．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：中間体７（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．８ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、５時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を濃縮して、中間体８（６３ｍｇ、収率９９％）を褐色油状物として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体８（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び化合物８ａ（９２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、中間体９（４５ｍｇ、収率５２％）を黄色半固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：中間体９（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を濃縮して、中間体１０（２５ｍｇ、収率９９％）を褐色油状物として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１０（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び化合物１１（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）で精製して、化合物２７（４５ｍｇ、粗物質）を褐色油状物として得た。この残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２７（１４．４ｍｇ、収率２０．０％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．５７－５．４５（ｍ，２Ｈ），５．００－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム２７．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）－３－フルオロ－４－メチルペンタ－３－エン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物２８）の合成
Figure 2023515073000070
 工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び化合物２（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）で精製して、化合物２８（３１ｍｇ、粗物質）を褐色固形物として得た。この残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２８（４．０ｍｇ、収率６．６％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９６（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），５．６１－５．４８（ｍ，２Ｈ），５．０１－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム２８．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）－３－フルオロ－４－メチルペンタ－３－エン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物２９）の合成
Figure 2023515073000071
 工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び化合物２（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４）で精製して、化合物２９（８８ｍｇ、粗物質）を褐色固形物として得た。この残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物２９（１９．７ｍｇ、収率３０．３％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｑ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９９－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム２９．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－フルオロ－４－メチルペンタ－３－エン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物３０）の合成
Figure 2023515073000072
 工程１：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体１（２８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（０．６ｍＬ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で－７８℃にて、Ｌ－セレクトリド（ＴＨＦ中に１Ｍ、３．８ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、１時間にわたり－７８℃で撹拌した。この混合物に、－７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、中間体２（２７８ｍｇ、収率９８．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（２７８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、０℃で、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１．８９ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、５時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を濃縮して、中間体３（１４０ｍｇ、収率９５．２％）を褐色油状物として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体３（１４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び化合物３ａ（１５４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４４１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、中間体４（３２７ｍｇ、収率８０．１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：中間体４（３２７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を濃縮して、中間体５（２１３ｍｇ、収率９２．２％）を黄色油状物として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体５（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び化合物６（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）で精製して、化合物３０（５６ｍｇ、粗物質）を白色固形物として得た。この残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物３０（８．０ｍｇ、収率１０．９％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝３４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．３４（ｍ，２Ｈ），４．９８－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム３０．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－フルオロ－４－メチルペンタ－３－エン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物３１）の合成
Figure 2023515073000073
 工程１：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び化合物２（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）で精製して、化合物３１（５６ｍｇ、粗物質）を褐色固形物として得た。この残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物３１（２．８ｍｇ、収率４．０％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９６（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｑ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９７－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム３１．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－フルオロ－４－メチルペンタ－３－エン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物３２）の合成
Figure 2023515073000074
 工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び化合物２（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４）で精製して、化合物３２（３６ｍｇ、粗物質）を褐色固形物として得た。この残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物３２（５．９ｍｇ、収率１２．３％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム３２．（４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４－フルオロ－４－（フルオロメチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３３）の合成
Figure 2023515073000075
 工程１：中間体１（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で室温にて、ＮａＯＨ溶液（０．２６ｍＬ、１Ｍ）を添加した。この混合物を、４時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、２Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３まで酸性化した。この混合物を、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させて、中間体２（３５ｍｇ、収率５７．５％）を白色固形物とし得、この白色固形物を、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体２（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び化合物２ａ（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ピリジン（５１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、中間体３（４５ｍｇ、収率７１．４％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：中間体３（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で室温にて、Ｚｎ（ＣＮ）２（３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＺｎ（０．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０．５時間にわたり、マイクロ波により１２０℃で撹拌した。この混合物を、室温まで冷却し、氷水に注いだ。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、中間体４（３６ｍｇ、収率８９．９％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：中間体４（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この反応物を、濃縮乾固させ、ＤＣＭで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、中間体５（２１ｍｇ、収率７５．８％）を白色固形物として得、この白色固形物を、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体５（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び化合物６（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、化合物３３（２．１ｍｇ、収率４．９％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．５５－５．４３（ｍ，２Ｈ），４．９９－４．９０（ｍ，３Ｈ），４．７８－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．０９（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム３３．（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｒ）－３－フルオロ－４－メチルペンタ－３－エン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３４）の合成
Figure 2023515073000076
 工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１（６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び化合物１ａ（１３７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３９０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、中間体２（１４２ｍｇ、収率８３．５％）を黄色半固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（１４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を濃縮して、中間体３（９８ｍｇ、収率９９％）を褐色油状物として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び化合物４（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）で精製して、化合物３４（６５ｍｇ、粗物質）を褐色固形物として得た。この残留物を、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物３４（１２．３ｍｇ、収率１５．４％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．５２－５．４１（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．２５（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．２，１４．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝２０．５，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝３６．１，１２．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．５１－２．４９（ｍ，６Ｈ），２．２６－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２９－１．２１（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム３４．（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）－３－フルオロ－４－メチルペンタ－３－エン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（化合物３５）の合成
Figure 2023515073000077
 工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び化合物１ａ（１２６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３２５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、中間体２（１３５ｍｇ、収率９７．１％）を黄色半固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（１３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を濃縮して、中間体３（９０ｍｇ、収率９６．８％）を褐色油状物として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び化合物４（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）で精製して、化合物３５（８５ｍｇ、粗物質）を褐色固形物として得た。この残留物を、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物３５（１９．５ｍｇ、収率２５．３％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝２９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．３９（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム３５．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）－３－フルオロ－４－メチルペンタ－３－エン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物３６）の合成
Figure 2023515073000078
 工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１（２１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及び化合物２（２８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）で精製して、化合物３６（３５ｍｇ、粗物質）を褐色固形物として得た。この残留物を、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物３６（８．７ｍｇ、収率１８．１％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム３６．（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－３－フルオロ－４－メチルペンタ－３－エン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物３７）
Figure 2023515073000079
 工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び化合物１ａ（１２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３２５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、中間体２（１２３ｍｇ、収率８６．６％）を黄色半固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（１２３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を濃縮して、中間体３（８６ｍｇ、収率１００％）を褐色油状物として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び化合物４（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）で精製して、粗化合物３７（３３ｍｇ）を褐色固形物として得た。この残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物３７（１６．６ｍｇ、収率２１％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄｔ，Ｊ＝３０．２，１２．７Ｈｚ，３Ｈ），４．８３－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝３８．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム３７．（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－フルオロ－４－メチルペンタ－３－エン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（化合物３８）の合成
Figure 2023515073000080
 工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び化合物１ａ（１２６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３２５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、中間体２（１２８ｍｇ、収率９１．４％）を黄色半固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（１２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を濃縮して、中間体３（８８ｍｇ、収率９９％）を褐色油状物として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び化合物４（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）で精製して、化合物３８（９７ｍｇ、粗物質）を褐色固形物として得た。この残留物を、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物３８（２２．１ｍｇ、収率２８％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝２６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．２，１６．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，４Ｈ），１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，８．３，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），０．６４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム３８．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）－３－フルオロ－４－メチルペンタ－３－エン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物３９）の合成
Figure 2023515073000081
 工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び化合物２（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）で精製して、化合物３９（６５ｍｇ、粗物質）を褐色固形物として得た。この残留物を、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物３９（１７．６ｍｇ、収率２５．９％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２４（ｓ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝３６．７，１７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９６－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム３９．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物４０）の合成
Figure 2023515073000082
 工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸（１０８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１９４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物４０（２７．０ｍｇ、収率１３．２％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．３９（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム４０．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物４１）の合成
Figure 2023515073000083
 工程１：中間体１（３．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、－７８℃で、臭化ビニルマグネシウム（７０ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、２時間にわたり－４０℃で撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮し、残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製して、中間体２（１．６０ｇ、収率５５．２％）を褐色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２１１／２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＡｌＣｌ３を添加し、この混合物を、０．５時間にわたり０℃で撹拌した。次いで、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＡｃＣｌを緩やかに添加した。この混合物を、１時間にわたり２５℃で撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチした。この混合物を、減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得、この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝９７：３）で精製して、中間体３（３６０ｍｇ、収率６０．０％）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２５３／２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：中間体３（３６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５９０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル ２－ブロモアセテート（４１６ｍｇ、０．３５ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、２４時間にわたり５０℃で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：２）で精製して、中間体４（３００ｍｇ、収率５７．１％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３６７／３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の中間体４（３００ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）及び化合物５（２３４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、Ｋ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９４．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり９５℃で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得、この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して、化合物６（２８０ｍｇ、収率９０．３％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体６（２８０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させて、中間体７（２３０ｍｇ、収率９９．８％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体７（７０．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及び化合物８（１０７ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６４ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２雰囲気下で２時間にわたり室温にて撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４）で精製して粗化合物４１を得、この粗化合物４１を、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物４１（２９．１ｍｇ、収率２１．２％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２５（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１３－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム４１．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物４２）の合成
Figure 2023515073000084
 工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１（５０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及び化合物２（４９．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２で０℃にて、ＤＩＰＥＡ（３２３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（８６．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間で室温にて撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物４２（１３．０ｍｇ、収率１３．８％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２６（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム４２．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－（ヒドロキシメチル）－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物４３）の合成
Figure 2023515073000085
 工程１：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の中間体１（０．２９７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４２９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、ＡｃＯＫ（４１４ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気した。この反応物を、２時間にわたりＮ２雰囲気下で８５℃にて撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得、この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、化合物２（０．２３５ｇ、収率６５％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の中間体３（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び化合物２（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気した。この反応物を、２時間にわたりＮ２雰囲気下で９０℃にて撹拌した後、ＥｔＯＡＣで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得、この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製して、中間体４（７０ｍｇ、収率６１．４％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体４（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水酸化リチウム一水和物（３４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した後、１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌでｐＨ約３まで酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させて、中間体５（４０ｍｇ、収率６６．７％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体５（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び化合物６（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した後、酢酸エチルで２回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で精製して、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物４３（２．７ｍｇ、収率３．５％）を白色固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，６Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム４３．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－６－フルオロ－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物４４）の合成
Figure 2023515073000086
 工程１．中間体１（１０．０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、３０分かけてＮ２下で－６５℃にて、ＬＤＡ（３３．３ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に２．０Ｍ）を添加した。この反応物を２０分にわたり－６５℃で撹拌した後、ＭｅＩ（４．１５ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１時間以内に２５℃まで温め、０℃にて水（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２回）で抽出し、有機層をまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過した。この反応物を、減圧下で蒸溜により精製して、中間体２（３．４６ｇ、収率３１．８％）を無色油状物として得た。
工程２：中間体２（１．００ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で２５℃にて、Ｋ２ＣＯ３（１．５４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．２６ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、２時間にわたり１１０℃まで加熱した後、２５℃まで冷却し、この混合物に、水（５０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３回）で抽出し、まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製して、中間体３（５００ｍｇ、２７．５％収率）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：中間体３（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で０℃にて、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。この反応物を、１８時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮して、粗生成物（７００ｍｇ）を得た。この残留物を、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮乾固させて、中間体４（２００ｍｇ、収率７４．２％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体４（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、化合物５（２７４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．３７ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて、ＰＯＣｌ３（０．１２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した後、氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２回）で抽出し、まとめた有機層を、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４，で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～５：１）で精製して、中間体６（１２０ｍｇ、収率２６．３％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：中間体６（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で０℃にて、ＴＦＡ（０．７０ｍＬ）を添加した。この反応物を、１．５時間にわたり２５℃で撹拌し、減圧下で濃縮して中間体７（１９０ｍｇ、粗物質、ＴＦＡ塩）を得、この中間体７を、次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体７（８５．０ｍｇ ＴＦＡ塩、約０．１５ｍｍｏｌ）、化合物８（５１．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で０℃にて、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、２時間にわたり２５℃で撹拌した後、この混合物に、水（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物４４（１９．６ｍｇ、収率２０．７％）を白色固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８４（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム４４．（Ｓ，Ｚ）－Ｎ－（（４－（Ｎ’－シアノカルバミミドイル）チオフェン－２－イル）メチル）－７－（２－（４－フェノキシベンズアミド）アセチル）－１，４－ジオキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナン－８－カルボキサミド（化合物４５）の合成
Figure 2023515073000087
 工程１：中間体１（５０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（７３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ピリジン（９６．８１ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（５１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、中間体２（３５ｍｇ、収率８２．０％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１ｍＬ、４Ｍ）溶液を、０℃で撹拌し、次いで２時間以内に２５℃まで温めた。この混合物を、減圧下で濃縮乾固させ、残留物を、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体３（４０ｍｇ、収率９３％）を褐色固形物として得、この褐色固形物を、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３（２２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及び１－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパン－２－オン（１９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１２時間にわたりＮ２雰囲気下で室温にて撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物４５（４ｍｇ、収率２１．３％）を白色固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３６（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４９．７Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．４１（ｍ，４Ｈ），２．１１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，４Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９１－０．８４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム４５．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－（フルオロメチル）－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物４６）の合成
Figure 2023515073000088
 工程１：中間体１（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、－３０℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（６７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１時間にわたりＮ２雰囲気下でこの温度にて撹拌した後、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７）に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：２）で精製して、中間体２（４２ｍｇ、収率７０％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体２（４２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水酸化リチウム一水和物（４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した後、１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌでｐＨ約３まで酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させて、化合物３（４０ｍｇ、収率１００％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及び化合物４（２４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物４６（８．４ｍｇ、収率２４．８％）を白色固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５５－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム４６．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物４７）の合成
Figure 2023515073000089
 工程１：１，４－ジオキサン（７．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の中間体１（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び化合物２（１５３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、Ｋ２ＣＯ３（２５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（８０．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下で一晩９０℃にて撹拌した後、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１）で精製して、中間体３（２７０ｍｇ、収率８９％）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体３（２７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ（１３７ｍｇ ３．２５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した後、ＭＴＢＥで洗浄し、水層を、０．５Ｍ ａｑ．ＨＣｌ溶液でｐＨ約７まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させて、中間体４（１１６ｍｇ、収率５０％）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体４（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び化合物５（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した後、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、化合物４７（８ｍｇ、収率８．４％）を白色固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９２（ｓ，１Ｈ），９．１９－９．０６（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６，Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：６７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム４７．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物４８）の合成
Figure 2023515073000090
 工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１（２２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及び化合物２（１９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１２時間にわたりＮ２雰囲気下で室温にて撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物４８（４ｍｇ、収率２１．３％）を白色固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３６（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４９．７Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．４１（ｍ，４Ｈ），２．１１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，４Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９１－０．８４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム４８．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－６－フルオロ－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物４９）の合成
Figure 2023515073000091
 工程１：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の中間体１（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び化合物２（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下で３回脱気した。この反応物を、２時間にわたりＮ２雰囲気下で９０℃にて撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得、この粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製して、中間体３（１２０ｍｇ、収率１００％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体３（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水酸化リチウム一水和物（５８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した後、１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌでｐＨ約３まで酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させて、化合物４（１０５ｍｇ、収率１００％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体４（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び化合物５（７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物４９（１２．３ｍｇ、収率１２．３％）を白色固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９２（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｔ，Ｊ＝６．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１３－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム４９．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－６－フルオロ－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物５０）の合成
Figure 2023515073000092
 工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び化合物２（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物５０（７．７ｍｇ、収率１０．８％）を白色固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２５（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄｔ，Ｊ＝２．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．７３－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ），１．９８（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７２／６７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム５０．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物５１）の合成
Figure 2023515073000093
 工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び化合物２（９８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１７８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物５１（７２．０ｍｇ、収率３９．３％）を白色固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８０－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－５．２７（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．１０ ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．４３（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）．．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：６６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム５１．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物５２）の合成
Figure 2023515073000094
 工程１：中間体１（４６０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、０℃で、ＢＨ３－ＴＨＦ溶液（６．１２ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を滴下し、この混合物を、４時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を０℃でＭｅＯＨによりクエンチし、４０分にわたり６０℃まで加熱した。この混合物を、濃縮乾固させ、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～５：１）で精製して、中間体２（４３０ｍｇ、収率９９．７％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＮａＨ（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％分散）を添加した。この混合物を、３０分にわたり０℃で撹拌した後、上記の混合物に、ＭｅＩ（０．１２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下でさらに３時間にわたり室温にて撹拌した。この混合物を、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～５：１で溶出）で精製して、中間体３（２００ｍｇ、収率８８．９％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：トルエン（６ｍＬ）中の中間体３（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（１２９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＢＩＮＡＰ（８３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（１６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下で４時間にわたり８０℃にて撹拌した後、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４０：１～５：１）で精製して、中間体４（１３０ｍｇ、収率５４．９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：中間体４（１５６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、４時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を濃縮乾固させた後、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、中間体５（６１ｍｇ、収率６７．８％）を淡い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体５（６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ピリジン（１１４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を、１時間にわたり室温で撹拌した後、氷水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させ、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１：１）で精製して、中間体６（６５ｍｇ、収率５１．２％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：中間体６（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（２．６ｍＬ、４Ｍ）溶液を、２時間にわたり室温で撹拌した後、濃縮乾固させて化合物７（５０ｍｇ、収率１００．０％）を黄色固形物として得、この黄色固形物を、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体７（２８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及び２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸（２７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１．５時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物５２（５．１ｍｇ、収率１０．６％）を白色固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム５２．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－（メトキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物５３）の合成
Figure 2023515073000095
 工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１（２８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及び２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物５３（８．３ｍｇ、収率１６．２％）を白色固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７４－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，７Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム５３．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（４－フルオロ－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物５４）の合成
Figure 2023515073000096
 工程１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びピリジン（５．３０ｍＬ、６５．５ｍｍｏｌ）中の中間体１（１０．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水浴中で、エチル ３－クロロ－３－オキソプロパノエート（８．４０ｍＬ、６５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、２時間にわたり水浴中で撹拌し、一晩２５℃で撹拌した。得られた溶液を、１Ｎ ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、中間体２（１５．０ｇ、収率９４．０％）を褐色油状物として得た。この粗生成物を、次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（１８．５ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液に、周囲温度で水浴中にて、ｔ－ＢｕＯＫ（７．７０ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、この混合物を、２時間にわたり７０℃で撹拌した。この反応物を、室温まで冷却し、一晩撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去して、固形物を得た。この固形物に、クエン酸の飽和水溶液を添加し、得られた懸濁液を、３０分にわたり撹拌した。次いで、この懸濁液をろ過して、灰色固形物を得た。この固形物を乾燥させて、中間体３（１４．２ｇ、収率９１．０％）を灰色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：中間体３（１４．２ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）を添加し、この混合物を、４８時間にわたり１１０℃で撹拌した。揮発物を、真空下で除去した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＴＯＡｃ＝９：１）で精製して、中間体４（７．２０ｇ、収率４４．４％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の中間体４（５．８０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及び（４－メトキシフェニル）メタノール（２．５０ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＮａＨ（７７２ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１．５時間にわたり０℃で撹拌した。次いで、氷水を、注意深く添加した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させて粗生成物を得、この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、中間体５（７．４０ｇ、収率９４．３％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：中間体５（７．４０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．５ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＢＮＨ２（６．４０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、２時間にわたり１１０℃で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、中間体６（４．６０ｇ、収率４６．５％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：中間体６（４．２０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２０ｍＬ）の混合物を、２時間にわたり６０℃で撹拌した。揮発物を、真空下で取り出して、水で希釈した。この溶液のｐＨを、固形状のＮａＨＣＯ３を添加することにより７に調整した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物からの再結晶化により精製して、中間体７（３．００ｇ、粗物質）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：中間体７（３．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）の混合物を、２時間にわたり１１０℃で撹拌した。揮発物を、真空下で取り出して、水で希釈した。この溶液のｐＨを、飽和ａｑ ＮａＨＣＯ３を添加することにより７に調整した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製して、中間体８（９８０ｍｇ、収率３０．８％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：中間体８（６８０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５０ｍＬ）溶液に、ＫＦ（１．５０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、７２時間にわたり１５０℃で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９４：６）で精製して、中間体９（１２５ｍｇ、収率１９．６％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：中間体９（８０．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（３０．０ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１時間にわたり０℃で撹拌した。この混合物を、Ｈ２Ｏ／ａｑ ＮａＯＨ（１５％）／Ｈ２Ｏ（１／１／３）でクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させて、中間体１０（７６．０ｍｇ、粗物質）を白色固形物として得た。この粗生成物を、次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体１０（７６．０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、Ｂｒ２ＰＰｈ３（７６０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１２時間にわたり３０℃で撹拌した。この混合物を濃縮乾固させて、粗中間体１１（１０５ｍｇ、粗物質）を褐色固形物として得た。この粗生成物を、次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２７３／２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：中間体１１（１０５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０．０ｍｇ）を添加し、Ｈ２雰囲気下で３回脱気し、この混合物を、１時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、ろ過し、ろ液を、減圧下で濃縮乾固させて、中間体１２（７０．０ｍｇ、収率９３．３％）を白色固形物として得た。この粗生成物を、次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１２（７０．０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）及び化合物１２Ａ（１３０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ピリジン（０．１４ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（０．０３３ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１時間にわたり２５℃で撹拌した。この溶液のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌを添加することにより７に調整した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、中間体１３（７５．０ｍｇ、収率５０．０％）褐色半固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１３：中間体１３（７５．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この混合物を、１時間にわたり室温で確認した。この混合物を濃縮して、中間体１４（８６．０ｍｇ、収率１００％）を褐色油状物として得た。この粗生成物を、次の工程にそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１４：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１４（２０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及び化合物１５（２６．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４８．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下で２時間にわたり室温にて撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４）で精製して、化合物５４（２４．０ｍｇ、粗物質）を褐色固形物として得、この褐色固形物を、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物５４（１．２ｍｇ、収率３．０％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９７（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，７Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１３－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム５４．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物５５）の合成
Figure 2023515073000097
 工程１：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の中間体１（５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及び化合物２（４６．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で２５℃にて、Ｋ２ＣＯ３（４７．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、２時間にわたり９５℃で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、濃縮乾固させて粗生成物を得、この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して、中間体３（５５．０ｍｇ、収率９６．５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体３（５５．０ｍｇ、０．１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２８．０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させて、中間体４（４７．０ｍｇ、収率９９．９％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体４（４７．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及び化合物５（４６．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９８．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２雰囲気下で２時間にわたり室温にて撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）で精製して、化合物５５（３４．０ｍｇ、粗物質）を褐色固形物として得た。この残留物を分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物５５（６．６ｍｇ、収率８．０％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝２．９，１．８Ｈｚ，６Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｓ，１Ｈ），０．９９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム５５．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物５６）の合成
Figure 2023515073000098
 工程１：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の中間体１（５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及び化合物２（３１．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、Ｋ２ＣＯ３（４７．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり９５℃で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮乾固させて粗生成物を得、この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して、中間体３（３８．０ｍｇ、収率６６．７％）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体３（３５．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２０．０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、１／５の体積まで濃縮し、水で希釈し、ＭＴＢＥで２回洗浄した。水層を、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させて、中間体４（３０．０ｍｇ、収率９０．９％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体４（３５．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及び化合物５（３７．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７４．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２雰囲気下で２時間にわたり室温にて撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４）で精製して、化合物５６（７０．０ｍｇ、粗物質）を褐色固形物として得た。この残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物５６（１０．６ｍｇ、収率１７．１％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，１Ｈ），０．９８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム５６．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（５－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物５７）の合成
Figure 2023515073000099
 工程１：中間体１（１．００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＢＮＨ２（１．３０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、２時間にわたり１１０℃で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、中間体２（１．４７ｇ、収率９６．７％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（３００ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、この混合物を、１２時間にわたり４０℃で撹拌した。揮発物を真空下で除去して、中間体３（３４５ｍｇ、収率１００％）をピンク色固形物として得た。この粗生成物を、次の工程にそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：中間体３（２３５ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（９４．０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１時間にわたり０℃で撹拌した。この混合物を、Ｈ２Ｏ／ａｑ ＮａＯＨ（１５％）／Ｈ２Ｏ（１／１／３）でクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させて、中間体４（１８５ｍｇ、収率９５．８％）を白色固形物として得た。この粗生成物を、次の工程にそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体４（１８５ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、Ｂｒ２ＰＰｈ３（２．０１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１２時間にわたり３０℃で撹拌した。この混合物を濃縮乾固させて、中間体５（２００ｍｇ、収率８２％）を褐色固形物として得た。この粗生成物を、次の工程にそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２５６／２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：中間体５（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０．０ｍｇ）を添加し、Ｈ２雰囲気下で３回脱気し、この混合物を、１時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固させて、中間体６（９０．０ｍｇ、収率６４．３％）を白色固形物として得た。この粗生成物を、次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体６（９０．０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）及び化合物６Ａ（２４５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ピリジン（０．４０ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（０．０９ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１時間にわたり２５℃で撹拌した。この溶液のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌを添加することにより７に調整した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、中間体７（２４．０ｍｇ、収率１０．５％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：中間体７（２４．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮乾固させて、中間体８（２０．０ｍｇ、収率１００％）を褐色油状物として得た。この粗生成物を、次の工程にそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体８（２０．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及び化合物１２（３２．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４８．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２雰囲気下で２時間にわたり室温にて混合した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗化合物５７（２４ｍｇ）を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物５７（１．３ｍｇ、収率３．２％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，６Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９９－０．９３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム５７．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（４－フルオロ－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物５８）の合成
Figure 2023515073000100
 工程１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１（６５．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及び化合物２（９０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２雰囲気下で２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４）で精製して、化合物５８（１０６ｍｇ、粗物質）を褐色固形物として得た。この残留物を分取ＨＰＬＣでさらに精製して、化合物５８（２０．２ｍｇ、収率１５．５％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８２（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム５８．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物５９）の合成
Figure 2023515073000101
 工程１：中間体１（１２．５ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＭｅＯＨ（５４ｍＬ）中のＮＨ３－ＭｅＯＨ溶液（２２ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ、７Ｍ）の溶液を滴下し、この混合物を、３時間にわたり０℃で撹拌し、その後、ＮａＮＯ２（４．８５ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を一度に添加した。この混合物のｐＨを、６Ｎ ａｑ．ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ６に調整した。この反応混合物を、一晩室温で撹拌した。形成された黄色沈殿物を、真空下でろ別し、水で洗浄し、乾燥させて、中間体２（１０．０ｇ、収率９８．１％）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：中間体２（１０．０ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１：１比、４５０ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）を添加し、この混合物を、Ｈ２下で一晩室温にて撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固させて、中間体３（９．００ｇ、収率９８．７％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：水（５０ｍＬ）中の化合物３Ａ（１０．０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（１２．２ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間にわたり１００℃で加熱した。この混合物を、室温まで冷却した。中間体３（２．６９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の水（１３ｍＬ）溶液を添加し、この反応物を一晩３０℃で撹拌した。この混合物を、ＤＣＭで２回希釈し、まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１：１）で精製して、中間体４（４５０ｍｇ、収率１０．３％）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：中間体４（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＬｉＡｌＨ４（１２１ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、２時間にわたり０℃で撹拌した。この混合物を、水（０．２ｍＬ）、１５％ ａｑ．ＮａＯＨ溶液（０．２ｍＬ）、及び水（０．６ｍＬ）で順にクエンチし、３０分にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡＣで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮し、残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～２：１）で精製して、中間体５（１２０ｍｇ、収率４８．８％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：中間体５（１２０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｂｒ２ＰＰｈ３（１．５７ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、４時間にわたり２５℃で撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮して、中間体６（１５８ｍｇ、収率９９．７％）を白色固形物として得、この白色固形物を、精製することなく次の工程にそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６／２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：中間体６（１５８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４７．０ｍｇ）を添加し、この混合物を、Ｈ２下で３時間にわたり３０℃にて撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～１：１）で精製して、中間体７（４５．０ｍｇ、収率４１．２％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体７（３０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及び化合物７Ａ（６１．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の混合物に、－１５℃で、ピリジン（１３４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（５２．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を、２時間にわたり－１５℃で撹拌した。この反応混合物を、氷水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～３：１）で精製して、中間体８（２８．０ｍｇ、収率４１．２％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：中間体８（２８．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この反応物を、１時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を濃縮乾固させて、中間体９（２１．０ｍｇ、収率９９．９％）を黄色固形物として得、この黄色固形物を、精製することなく次の工程にそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体９（１０．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び化合物１０（１０．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１９．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１７．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ｓｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、化合物５９（２．５ｍｇ、収率１２．５％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９２－０．９０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム５９．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物６０）の合成
Figure 2023515073000102
 工程１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１（１０．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び化合物２（１２．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１９．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１７．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣで精製して、化合物６０（３．０ｍｇ、収率１４．３％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．９３－４．８５（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ １Ｈ），０．９４－０．８７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム６０．（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－４－フルオロ－４－（フルオロメチル）－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６１）の合成
Figure 2023515073000103
 工程１：中間体１（５０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、この反応物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を濃縮乾固させて、中間体２（３８．０ｍｇ、収率１００．０％）を赤色固形物として得、この赤色固形物を、精製することなく次の工程にそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体２（２０．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及び化合物３（２０．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（３４．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、一晩室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ｓｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、化合物６１（３．５ｍｇ、収率９．２％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７２（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．４４（ｍ，２Ｈ），５．０１－４．７２（ｍ，３Ｈ），４．２５－３．９４（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム６１．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（メチル－ｄ３）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物７２）の合成
Figure 2023515073000104
 工程１：Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－ピログルタミン酸メチルエステル（８６ｇ、０．３５４ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、１時間にわたり－７０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（３５４ｍＬ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ）を滴下する。この反応物を、４５分にわたり－７０℃で撹拌し、ヨードメタン－ｄ３（１００．５ｇ、０．７０８ｍｏｌ）を滴下する。この反応物を、２時間にわたり－７０℃で撹拌し、次いで一晩室温で撹拌しする。この反応物を、酢酸（５０ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）でクエンチする。揮発物を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。まとめた有機層を、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させる。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～２：１による溶出）で精製して、中間体２を得る。
工程２：中間体２（５３ｇ、０．２０６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、－１０℃～－１５℃で、ＮａＢＨ４（１０．９ｇ、０．２９ｍｏｌ）を少量ずつ添加する。この反応物を、６時間にわたり－１５℃で撹拌し、水（３００ｍＬ）の滴下によりクエンチする。揮発物を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。まとめた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させて中間体３を得、この中間体３を、精製することなく次の工程でそのまま使用する。
工程３：中間体３（４３ｇ、１６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１８ｇ、９１３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、－６５℃まで冷却する。上記混合物に、３０分かけて－６５℃で、トリフルオロ酢酸無水物（５６ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を滴下する。この反応物を、１時間にわたり－６５℃で撹拌し、次いで２時間にわたり室温で撹拌する。この反応物を、水（４００ｍＬ）でクエンチする。揮発物を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。まとめた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させる。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）で精製して、中間体４を得る。
工程４：中間体４（２３ｇ、９５ｍｍｏｌ）の冷却した（－２３℃）トルエン（１１５ｍＬ）溶液に、２０分かけて、ジエチル亜鉛（トルエン中に１Ｍ、５７２ｍＬ、５７２ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を、３０分にわたり－２０℃で撹拌する。クロロヨードメタン（３５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を３０分にわたり－２１℃で撹拌する。－２０℃での飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の添加後に、この反応混合物を、１０分にわたり室温で撹拌する。得られた混合物をろ過し、フィルタケーキをトルエンで洗浄する。ろ液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させて粗生成物を得、この粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１～１０：１による抽出）で精製して、中間体５及び５Ａを得る。
工程５：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（メチル－ｄ３）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（０．３２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ａｑ．ＬｉＯＨ溶液（３ｍＬ、１Ｍ）を添加し、この反応物を、３時間にわたり室温で撹拌する。揮発物を減圧下で除去し、混合物をジエチルエーテルで２回洗浄する。水層を、クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。まとめた有機層を、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して中間体６を得、この中間体６を、次の工程でそのまま使用する。
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（メチル－ｄ３）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＰＯＣｌ３（１．１当量）、ピリジン（５当量、１．８７ｍｍｏｌ）、及び６－ブロモピリジン－２－アミン（０．１１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、６時間にわたりＮ２雰囲気下で０℃にて撹拌する。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮する。残留物を、ＰＥ／アセトン（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１～３：１）で溶出させるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体７を得る。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（メチル－ｄ３）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、次いで、この反応物を１時間にわたり室温で撹拌する。この混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで洗浄して８を得、この８を、反応にそのまま使用する。
工程８：２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸（１当量）のＤＭＦ（１０体積）溶液に、窒素雰囲気下で０℃にて、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（メチル－ｄ３）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド ＴＦＡ塩（８、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）、及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加する。この反応混合物を、３時間にわたり室温で撹拌し、次いで水（３０体積）でクエンチする。得られた混合物を、ＤＣＭで抽出する。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、次いで濃縮する。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（メチル－ｄ３）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドを得る。
スキーム６２．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（メチル－ｄ３）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６，６－ｄ２－３－カルボキサミド（化合物７３）の合成
Figure 2023515073000105
 工程１：中間体１（２３ｇ、９５ｍｍｏｌ）の冷却した（－２３℃）トルエン（１１５ｍＬ）溶液に、２０分かけて、ジエチル亜鉛（トルエン中に１Ｍ、５７２ｍＬ、５７２ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を、３０分にわたり－２０℃で撹拌する。クロロヨードメタン－ｄ２（３５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を３０分にわたり－２１℃で撹拌する。－２０℃での飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の添加後、この反応混合物を、１０分にわたり室温で撹拌する。得られた混合物をろ過し、フィルタケーキをトルエンで洗浄する。ろ液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させて粗生成物を得、この粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１～１０：１による溶出）で精製して、中間体２及び２Ａを得る。
工程２：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（メチル－ｄ３）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート－６，６－ｄ２（０．３２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ａｑ．ＬｉＯＨ溶液（３ｍＬ、１Ｍ）を添加し、この反応物を、３時間にわたり室温で撹拌する。揮発物を減圧下で除去し、混合物をジエチルエーテルで２回洗浄する。水層を、クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。まとめた有機層を、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して中間体３を得、この中間体３を、次の工程でそのまま使用する。
工程３：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（メチル－ｄ３）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン－６，６－ｄ２酸（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＰＯＣｌ３（１．１当量）、ピリジン（５当量、１．８７ｍｍｏｌ）、及び６－ブロモピリジン－２－アミン（０．１１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、６時間にわたりＮ２雰囲気下で０℃にて撹拌する。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮する。残留物を、ＰＥ／アセトン（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１～３：１）で溶出させるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体４を得る。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（メチル－ｄ３）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート－６，６－ｄ２（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、次いで、この反応物を１時間にわたり室温で撹拌する。この混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで洗浄して５を得、この５を、反応でそのまま使用する。
工程５：２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸（１当量）のＤＭＦ（１０体積）溶液に、窒素雰囲気下で０℃にて、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（メチル－ｄ３）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６，６－ｄ２－３－カルボキサミド ＴＦＡ塩（５、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）、及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加する。この反応混合物を、３時間にわたり室温で撹拌し、次いで水（３０体積）でクエンチする。得られた混合物を、ＤＣＭで抽出する。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、次いで濃縮する。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（メチル－ｄ３）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６，６－ｄ２－３－カルボキサミドを得る。
スキーム６３．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６，６－ｄ２－３－カルボキサミド（化合物７４）の合成
Figure 2023515073000106
 工程１：Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－ピログルタミン酸メチルエステル（８６ｇ、０．３５４ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、１時間にわたり－７０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（３５４ｍＬ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ）を滴下する。この反応物を、４５分にわたり－７０℃で撹拌し、ヨードメタン－ｄ３（１００．５ｇ、０．７０８ｍｏｌ）を滴下する。この反応物を、２時間にわたり－７０℃で撹拌し、次いで一晩室温で撹拌する。この反応物を、酢酸（５０ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）でクエンチする。揮発物を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。まとめた有機層を、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させる。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～２：１による溶出）で精製して、中間体２を得る。
工程２：中間体２（５３ｇ、０．２０６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、－１０℃～－１５℃で、ＮａＢＨ４（１０．９ｇ、０．２９ｍｏｌ）を少量ずつ添加する。この反応物を、６時間にわたり－１５℃で撹拌し、水（３００ｍＬ）の滴下によりクエンチする。揮発物を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。まとめた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させて中間体３を得、この中間体３を、精製することなく次の工程でそのまま使用する。
工程３：中間体３（４３ｇ、１６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１８ｇ、９１３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、－６５℃まで冷却する。上記混合物に、３０分かけて－６５℃で、トリフルオロ酢酸無水物（５６ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を滴下する。この反応物を、１時間にわたり－６５℃で撹拌し、次いで２時間にわたり室温で撹拌する。この反応物を、水（４００ｍＬ）でクエンチする。揮発物を減圧下で除去し、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。まとめた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させる。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）で精製して、中間体４を得る。
工程４：中間体４（２３ｇ、９５ｍｍｏｌ）の冷却した（－２３℃）トルエン（１１５ｍＬ）溶液に、２０分かけて、ジエチル亜鉛（トルエン中に１Ｍ、５７２ｍＬ、５７２ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を、３０分にわたり－２０℃で撹拌する。クロロヨードメタン－ｄ２（３５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を３０時間にわたり－２１℃で撹拌する。－２０℃での飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の添加後に、この反応混合物を、１０分にわたり室温で撹拌する。得られた混合物をろ過し、フィルタケーキをトルエンで洗浄する。ろ液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させて粗生成物を得、この粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１～１０：１による抽出）で精製して、中間体５及び５Ａを得る。
工程５：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート－６，６－ｄ２（０．３２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ａｑ．ＬｉＯＨ溶液（３ｍＬ、１Ｍ）を添加し、この反応物を、３時間にわたり室温で撹拌する。揮発物を減圧下で除去し、混合物をジエチルエーテルで２回洗浄する。水層を、クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。まとめた有機層を、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して中間体６を得、この中間体６を、次の工程でそのまま使用する。
工程６：（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン－６，６－ｄ２酸（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＰＯＣｌ３（１．１当量）、ピリジン（５当量、１．８７ｍｍｏｌ）、及び６－ブロモピリジン－２－アミン（０．１１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、６時間にわたりＮ２雰囲気下で０℃にて撹拌する。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮する。残留物を、ＰＥ／アセトン（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１～３：１）で溶出させるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体７を得る。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート－６，６－ｄ２（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、次いで、この反応物を１時間にわたり室温で撹拌する。この混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで洗浄して８を得、この８を、反応にそのまま使用する。
工程８：２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸（１当量）のＤＭＦ（１０体積）溶液に、窒素雰囲気下で０℃にて、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６．６－ｄ２－３－カルボキサミド ＴＦＡ塩（８、１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）、及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加する。この反応混合物を、３時間にわたり室温で撹拌し、次いで水（３０体積）でクエンチする。得られた混合物を、ＤＣＭで抽出する。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、次いで濃縮する。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６，６－ｄ２－３－カルボキサミドを得る。
スキーム６４ （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－５－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物７５）の合成
Figure 2023515073000107
 工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（メチル－ｄ３）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＰＯＣｌ３（１．１当量）、ピリジン（５当量、１．８７ｍｍｏｌ）、及び３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（０．１１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、６時間にわたりＮ２雰囲気下で０℃にて撹拌する。この混合物を、ＥＴＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮する。残留物を、ＰＥ／アセトン（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１～３：１）で溶出させるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体２を得る。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（メチル－ｄ３）－３－（（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、次いで、この反応物を、１時間にわたり室温で撹拌する。この混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで洗浄して３を得、この３を反応にそのまま使用する。
工程３：２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸（１当量）のＤＭＦ（１０体積）溶液に、窒素雰囲気下で０℃にて、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド ＴＦＡ塩（３，１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）、及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加する。この反応混合物を、３時間にわたり室温で撹拌し、次いで水（３０体積）でクエンチする。得られた混合物を、ＤＣＭで抽出する。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、次いで濃縮する。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－５－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミドを得る。
スキーム６５．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－５－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６，６－ｄ２－３－カルボキサミド（化合物７６）の合成
Figure 2023515073000108
 工程１：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（メチル－ｄ３）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン－６，６－ｄ２酸（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＰＯＣｌ３（１．１当量）、ピリジン（５当量、１．８７ｍｍｏｌ）、及び３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（０．１１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、６時間にわたりＮ２雰囲気下で０℃にて撹拌する。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮する。残留物を、ＰＥ／アセトン（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１～３：１）で溶出させるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体２を得る。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（メチル－ｄ３）－３－（（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート－６，６－ｄ２（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、次いで、この反応物を、１時間にわたり室温で撹拌する。この混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで洗浄して５を得、この５を反応にそのまま使用する。
工程３：２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸（１当量）のＤＭＦ（１０体積）溶液に、窒素雰囲気下で０℃にて、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６，６－ｄ２－３－カルボキサミド ＴＦＡ塩（３，１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）、及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加する。この反応混合物を、３時間にわたり室温で撹拌し、次いで水（３０体積）でクエンチする。得られた混合物を、ＤＣＭで抽出する。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、次いで濃縮する。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－（メチル－ｄ３）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６，６－ｄ２－３－カルボキサミドを得る。
スキーム６６．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６，６－ｄ２－３－カルボキサミド（化合物７７）の合成
Figure 2023515073000109
 工程１：（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン－６，６－ｄ２酸（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＰＯＣｌ３（１．１当量）、ピリジン（５当量、１．８７ｍｍｏｌ）、及び３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（０．１１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、６時間にわたりＮ２雰囲気下で０℃にて撹拌する。この混合物を、ＥｔＯＡＣで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮する。残留物を、ＰＥ／アセトン（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１～３：１）で溶出させるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体２を得る。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート－６，６－ｄ２（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、次いで、この反応物を、１時間にわたり室温で撹拌する。この混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで洗浄して８を得、この８を反応にそのまま使用する。
工程３：２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸（１当量）のＤＭＦ（１０体積）溶液に、窒素雰囲気下で０℃にて、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６，６－ｄ２－３－カルボキサミド ＴＦＡ塩（３，１当量）、ＨＡＴＵ（２．１当量）、及びＤＩＰＥＡ（５当量）を添加する。この反応混合物を、３時間にわたり室温で撹拌し、次いで水（３０体積）でクエンチする。得られた混合物を、ＤＣＭで抽出する。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、次いで濃縮する。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－５－メチル－Ｎ－（３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６，６－ｄ２－３－カルボキサミドを得る。
スキーム６７．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン－１－ｄ酸の合成
Figure 2023515073000110
 工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｓ）－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート－５－ｄ（２）：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１当量）の乾燥メタノール－ｄ（１０体積）溶液に、－３０℃で、重水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を添加した。この反応混合物を、５時間にわたり－１５℃で撹拌した。この反応混合物に、Ｄ２Ｏを添加し、得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮し、得られた残留物を、次の工程にそのまま使用した。
上記残留物の乾燥トルエン（１０体積）溶液に、０℃で、２，６－ルチジン（１．５当量）及びトリフルオロ酢酸無水物（１当量）を添加した。得られた混合物を、２時間にわたり８０℃で撹拌し、０℃まで冷却した後、水でクエンチした。この反応混合物に、水を添加し、得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体２を得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート－５－ｄ（３）：ＥｔＯＨ（１５体積）中の水素化ホウ素ナトリウム（３当量）及び塩化リチウム（３当量）の混合物に、０℃で、中間体２（１当量）のＴＨＦ（１５体積）溶液を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を、水でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体３を得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート－５－ｄ（４）：中間体３（１当量）のＴＨＦ（１０容積）溶液に、窒素雰囲気下で０℃にて、トリエチルアミン（３当量）及び塩化ベンゾイル（１．１当量）を添加した。この反応混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を、水でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体４を得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート－１－ｄ（５）：中間体４（１当量）の乾燥トルエン（２０体積）溶液に、－２５℃で、ジエチル亜鉛（３当量、トルエン中に１．１Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。この反応混合物を、１時間にわたり－２５℃で撹拌した。クロロヨードメタン（６当量）を添加し、この混合物を、２時間にわたり０℃～－５℃で撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３に注いだ。得られた混合物を、２０分にわたり室温で撹拌し、セライトに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体５を得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート－１－ｄ（６）：中間体５（１当量）のＭｅＯＨ（５体積）溶液に、－３０℃で、飽和メタノール溶解性アンモニア溶液（３０体積）を添加した。この反応混合物を、４８時間にわたり室温で撹拌した。この反応の完了後、溶媒を減圧下で除去して、中間体６を得た。
工程６：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン－１－ｄ酸（７）：中間体６（１当量）のアセトニトリル（２０体積）溶液に、０℃で、Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（１０当量）及び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．１当量）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。この反応の完了後、得られた混合物（ｐＨ＝１０～１２）に５％ ＬｉＯＨを添加し、水層をＤＣＭで洗浄した（３回）。水層を、１．５Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝２～３）で酸性化し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して中間体７を得、この中間体７を、本開示の重水素化化合物の合成で使用し得る。
スキーム６８．（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン－４－ｄ酸
Figure 2023515073000111
 工程１：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｒ）－４－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート－３－ｄ（２）：Ｄ２Ｏ（３体積）及びＴＨＦ（１体積）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１当量）の溶液に、シリカゲル（６０～１２０メッシュ、Ｄ２Ｏで予め洗浄した）を添加した。この反応混合物を、３日にわたり７０℃で撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を、ろ過し、濃縮し、得られた残留物（中間体２）を、次の工程にそのまま使用した。
工程２：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート－３－ｄ（３）：ＭｅＯＨ（１０体積）及びジエチルエーテル（１３体積）中の水素化ホウ素ナトリウム（２当量）の混合物に、０℃で、中間体２（１当量）の溶液を添加した。この反応混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を、水でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体３を得た。
工程３：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（トシルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート－３－ｄ（４）：中間体３（１当量）のピリジン（１６．５６当量）溶液に、０℃で、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（３．３７当量）を添加した。この反応混合物を、３時間にわたり室温で撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を、水でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体４を得た。
工程４：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート－３－ｄ（５）：ＤＭＳＯ（２０体積）中の水素化ホウ素ナトリウム（６．０８当量）の混合物に、中間体４（１当量）の溶液を添加した。この反応混合物を、４時間にわたり８５℃で撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を、水でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体５を得た。
工程５：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボン－３－ｄ酸（６）：中間体５（１当量）のＤＣＭ（１０体積）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（５体積）を添加した。この反応混合物を、３時間にわたり５０℃で撹拌し、濃縮して、デボク残留物（ｄｅｂｏｃ ｒｅｓｉｄｕｅ）を得た。デボク残留物（１当量）のＴＨＦ（１０体積）溶液に、窒素雰囲気下で０℃にて、ＮａＨＣＯ３（５当量）を添加した。Ｂｏｃ無水物（１．１当量）を添加し、この混合物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。この反応の完了後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、分離し、水層を、１．５Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ５～６）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、中間体６を得た。
工程６：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，３Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート－３－ｄ（７）：中間体６（１当量）のＤＭＦ（１０体積）溶液に、炭酸カリウム（３．４４当量）及びヨウ化メチル（２当量）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり室温で撹拌し、次いで水でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体７を得た。
工程７：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，３Ｓ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート－３－ｄ（８）：ＥｔＯＡｃ（１５体積）中の１０％ ＮａＩＯ４溶液の中間体７（１当量）の溶液に、ＲｕＯ２（０．１４当量）を添加した。この反応混合物を、４時間にわたり室温で撹拌し、水でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体８を得た。
工程８：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，３Ｓ）－４－メチル－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート－３－ｄ（９）：中間体８（１当量）の乾燥ＴＨＦ（１０体積）溶液に、－７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１．０３当量、ＴＨＦ中に１．０Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。この反応混合物を、１時間にわたり－７８℃で撹拌し、次いでＣＨ３Ｉ（２当量）を添加し、この混合物を、２時間にわたり－７８℃で撹拌した。水を添加し、得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体９を得た。
工程９：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，３Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート－３－ｄ（１０）：ＭｅＯＨ（１０体積）の水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）の混合物に、中間体９（１当量）の溶液を添加した。この反応混合物を、２時間にわたり－１５℃で撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物（中間体１０）を、次の工程にそのまま使用した。
工程１０：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，３Ｓ）－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート－３－ｄ（１１）：中間体１０（１当量）の乾燥トルエン（１０体積）溶液に、０℃で、２，６－ルチジン（１．５当量）及びトリフルオロ酢酸無水物（１当量）を添加した。得られた混合物を、１時間にわたり８５℃で撹拌し、０℃まで冷却し、水でクエンチした。水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体１１を得た。
工程１１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート－３－ｄ（１２）：ＥｔＯＨ（１５体積）中の水素化ホウ素ナトリウム（３当量）及び塩化リチウム（３当量）の混合物に、０℃で、中間体１１（１当量）のＴＨＦ（１５体積）溶液を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、中間体１２を得た。
工程１２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－４－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート－３－ｄ（１３）：中間体１２（１当量）のＴＨＦ（１０体積）溶液に、窒素雰囲気下で０℃にて、トリエチルアミン（３当量）及び塩化ベンゾイル（１．５当量）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を、水でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体１３を得た。
工程１３：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート－４－ｄ（１４）：中間体１３（１当量）の乾燥トルエン（１０体積）溶液に、－２５℃で、ジエチル亜鉛（８当量、トルエン中に１．１Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。この反応混合物を、３０分にわたり－２５℃で撹拌した。クロロヨードメタン（１０当量）を添加し、この混合物を、０℃～－５℃で撹拌し、１６時間にわたり室温まで昇温させた。この反応の完了後、この反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３に注いだ。得られた混合物を、２０分にわたり室温で撹拌し、セライトに通してろ過し、次いでＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルによる反復カラムクロマトグラフィーで精製して、中間体１４を得た。
工程１４：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート－４－ｄ（１５）：中間体１４（１当量）のＭｅＯＨ（１０体積）溶液に、－３０℃で、飽和メタノール溶解性アンモニア溶液（２０体積）を添加した。この反応混合物を、３日にわたり室温で撹拌した。この反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体１５を得た。
工程１５：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン－４－ｄ酸（１６）：中間体１５（１当量）のアセトニトリル（２０体積）溶液に、０℃で、Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（１０当量）及び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．１当量）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。この反応の完了後、得られた混合物（ｐＨ＝１０～１２）に５％ ＬｉＯＨを添加し、水層をＤＣＭで洗浄した（３回）。次いで、水層を、１．５Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝２～３）で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して中間体１６を得、この中間体１６を、本開示の重水素化化合物を調製するのに使用し得る。
スキーム６９．（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－ｄ－３－カルボキサミド（化合物７８）の合成
Figure 2023515073000112
スキーム７０．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４，４－ｄ２－３－カルボキサミド（化合物７９）の合成
Figure 2023515073000113
スキーム４０．実施例２：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－（（メトキシ－ｄ３）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物８０）の合成
Figure 2023515073000114
 工程１：中間体１（７７０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で０℃にて、ＮａＨ（６０％、２８８ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、３０分にわたり０℃で撹拌した。上記混合物に、ＣＤ３Ｉ（０．４５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下でさらに３時間にわたり室温にて撹拌した。この混合物を、氷水でクエンチし、ＥＴＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＴＯＡｃ＝６：１～５：１による溶出）で精製して、中間体２（４２８ｍｇ、収率５２．１％）を薄い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：トルエン（８ｍＬ）中の中間体２（４２８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（３６１ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＢＩＮＡＰ（２３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及び（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（４７２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下で一晩８０℃にて撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＴＯＡｃ＝４０：１～５：１）で精製して、中間体３（３８３ｍｇ、収率５６．７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：中間体３（３８３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、一晩室温で撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮乾固させ、残留物を、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させて、中間体４（２２３ｍｇ、収率１００％）を赤色固形物として得、この赤色固形物を、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体４（２２３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（２６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ピリジン（０．４４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（０．１１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１時間にわたり室温で撹拌した後、氷水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～５：１）で精製して、化合物５（１５９ｍｇ、収率３３．５％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：中間体５（１５９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（３ｍＬ、４Ｍ）溶液を、２時間にわたり室温で撹拌した後、減圧下で濃縮乾固させて、中間体６（１５４ｍｇ、収率１００．０％）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体６（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）で精製して、化合物８０（３．２ｍｇ、収率５．９％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．３９（ｍ，８Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．０８－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．８０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム４１．（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（３－（（メトキシ－ｄ３）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド（化合物８１）の合成
Figure 2023515073000115
 工程１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び２－（３－アセチル－７－メチル－５－（２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、化合物８１（３．９ｍｇ、収率６．４％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム４２．（Ｓ）－２－（２－（１１－アセチル－３－メチルピリミド［４’，５’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｆ］インダゾール－９（５Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）プロパンアミド（化合物１０９）、及び（Ｓ）－２－（２－（１１－アセチル－３－メチルピリミド［４’，５’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｆ］インダゾール－９（７Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）プロパンアミド（化合物１１０）の合成
Figure 2023515073000116
 工程１：５－ブロモ－２－メチル－４－ビニルピリミジン（２）
ｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物１（１．５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（９５６ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１６時間にわたり８０℃でＮ２雰囲気下にて撹拌した。この反応物を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～３０：１）で精製して、化合物２（１．１ｇ、収率７６．４％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９９／２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：Ｎ－（（アリルオキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニン（１８）
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の化合物１７（１ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）及びクロロ炭酸アリル（１．４ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（９．７ｍＬ、１９．４０ｍｍｏｌ、水中に２Ｍ）を添加し、この混合物を、３時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、水で希釈した。この混合物を、ＥｔＯＡＣで洗浄し、水層を、１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加により酸性化した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、まとめた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させて、化合物１８（１．３８ｇ、７６．０％収率）を薄い油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：アリル（Ｓ）－（１－（（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（１９）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１８（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－アミン（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ピリジン（３１７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、２時間にわたり室温でＮ２雰囲気下にて撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１）で精製して、化合物１９（１９０ｍｇ、６６．５６％収率）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド（２０）
化合物１９（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（６４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、２時間にわたり室温でＮ２雰囲気下にて撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製して、化合物２０（５０ｍｇ、５０．３％収率）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：４－ブロモ－５－ヨード－２－メチル安息香酸（４）
化合物３（４０ｇ、１８６ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１６０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮＩＳ（４１．８ｇ、１８６ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（１６０ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、氷水（約３．５Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、飽和ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃによる結晶化で精製して、化合物４（４３．８ｇ、収率６８．８％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１／３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－５－ヨード－２－メチルフェニル）カルバメート（５）
トルエン（４４０ｍＬ）中の化合物４（４３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３６ｍＬ、２５９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＰＰＡ（３３．４ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、３時間にわたり１００℃でＮ２雰囲気下にて撹拌した。この混合物を１０℃まで冷却し、ｔ－ＢｕＯＨ（４４０ｍＬ）を添加した。この反応物を、さらに１６時間にわたり１００℃で撹拌し、セライトに通してろ過した。フィルタケーキを、水及びＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を、減圧下で濃縮乾固させ、水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃによる結晶化で精製して、化合物５（３６．６ｇ、収率７０．５％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２／４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：４－ブロモ－５－ヨード－２－メチルアニリン（６）
化合物５（３６．６ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３６０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（３６０ｍＬ）を添加し、この反応物を、３時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮乾固させ、ＤＣＭと３回共蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃによる結晶化で精製して、化合物６（２６．５ｇ、収率９５．６％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２／３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：１－（５－ブロモ－６－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エタン－１－オン（７）
化合物６（２６．５ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＡｃＯＫ（１１ｇ、１１２ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（２６．５ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１時間にわたり１０℃で撹拌した。亜硝酸イソアミル（２５ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、１６時間にわたり６０℃でＮ２雰囲気下にて撹拌した。この反応物を、水及びＤＣＭで希釈し、この混合物を、セライトに通してろ過した。ろ液を、分離し、水層を、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃによる結晶化で精製して、化合物７（１２ｇ、収率３８．７％）を褐色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５／３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：１－（６－アリル－５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エタン－１－オン（８）
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の化合物７（７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－２－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．８７ｇ、２３．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ３（６７３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、一晩７０℃でＮ２雰囲気下にて圧力フラスコで撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、まとめた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）で精製して、化合物８（３ｇ、５６．０％収率）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９／２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：１－（６－アリル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エタン－１－オン（９）
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物８（１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＡｃＯＫ（１．０６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、３時間にわたり９０℃でＮ２雰囲気下にて撹拌した。この混合物を、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２００：１～８０：１）で精製して、化合物９（１ｇ、収率８５．５％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：１－（６－アリル－５－（２－メチル－４－ビニルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エタン－１－オン（１０）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の化合物９（４６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－メチル－４－ビニルピリミジン（４２１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＫＦ（４１０ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＳ－ｐｈｏｓ（１７４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、一晩７０℃でＮ２雰囲気下にて撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～２：１）で精製して、化合物１０（２６５ｍｇ、５９．０％収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１２：１－（３－メチルピリミド［４’，５’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｆ］インダゾール－９（５Ｈ）－イル）エタン－１－オン（１１）
化合物１０（２６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（２１０ｍＬ）溶液に、室温でＮ２雰囲気下にて、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ触媒（１３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、一晩８０℃で撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１）で精製して、化合物１１（１６５ｍｇ、６９．６％収率）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１３：３－メチル－５，９－ジヒドロピリミド［４’，５’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｆ］インダゾール（１２）
化合物１１（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～８０：１）で精製して、化合物１２（９６ｍｇ、７４．８％収率）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１４：１１－ヨード－３－メチル－５，９－ジヒドロピリミド［４’，５’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｆ］インダゾール（１３）
化合物１２（９６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃で、ＫＯＨ（４９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＩ２（１４７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、飽和ａｑ．Ｎａ２ＳＯ３溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１：１）で精製して、化合物１３（５６ｍｇ、３８．７％収率）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１５：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（１１－ヨード－３－メチルピリミド［４’，５’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｆ］インダゾール－９（５Ｈ）－イル）アセテート（１４）
化合物１３（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、一晩室温で撹拌した。この混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１）を精製して、化合物１４（６０ｍｇ、８２．１％収率）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１６：ｔｅｒｔ－ブチル ２－（１１－アセチル－３－メチルピリミド［４’，５’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｆ］インダゾール－９（５Ｈ）－イル）アセテート（１５）
トルエン（１１ｍＬ）中の化合物１４（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、一晩１００℃でＮ２雰囲気下にて撹拌した。この混合物を濃縮乾固させ、残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に再溶解させた。この混合物に、０．５Ｎ ａｑ．ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）を添加し、この混合物を、０．５時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、まとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１）で精製して、化合物１５（４９ｍｇ、９８．７％収率）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１７：２－（１１－アセチル－３－メチルピリミド［４’，５’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｆ］インダゾール－９（５Ｈ）－イル）酢酸（１６）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物５（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水層を、０．５Ｍ ａｑ．ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。まとめた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させて、化合物１６（３６ｍｇ、８３．６％収率）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１８：（Ｓ）－２－（２－（１１－アセチル－３－メチルピリミド［４’，５’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｆ］インダゾール－９（５Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）プロパンアミド（化合物１０９）、及び（Ｓ）－２－（２－（１１－アセチル－３－メチルピリミド［４’，５’：６，７］シクロヘプタ［１，２－ｆ］インダゾール－９（７Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）プロパンアミド（化合物１１０）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１０（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－Ｎ－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド（２３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、２時間にわたり室温でＮ２雰囲気下にて撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、まとめた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、ＳＦＣでさらに精製して、化合物１０９（３．５ｍｇ、６．７％収率）及び化合物１１０（２．３ｍｇ、４．４％収率）を黄色固形物として得た。
化合物１０９ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３－６．２５（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．４０（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２／６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。化合物１１０ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６７－６．５５（ｍ，２Ｈ），５．４５－５．３７（ｍ，２Ｈ），５．３３－５．２９（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２／６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２．本開示の化合物の非限定的な例
表１は、特徴を示すデータと共に具体的な因子Ｄ阻害剤を示す。実施例３に係るアッセイを使用して、これらの化合物のＩＣ５０を決定した。他の標準的な因子Ｄ阻害アッセイも利用可能である。３つの＊＊＊を使用して、ＩＣ５０が１マイクロモル濃度未満である化合物を示し；２つの＊＊は、ＩＣ５０が１マイクロモル濃度～１０マイクロモル濃度である化合物を示し、１つの＊は、ＩＣ５０が１０マイクロモル濃度を超える化合物を示す。
Figure 2023515073000117
Figure 2023515073000118
Figure 2023515073000119
Figure 2023515073000120
Figure 2023515073000121
Figure 2023515073000122
Figure 2023515073000123
Figure 2023515073000124
Figure 2023515073000125
Figure 2023515073000126
Figure 2023515073000127
Figure 2023515073000128
Figure 2023515073000129
Figure 2023515073000130
Figure 2023515073000131
Figure 2023515073000132
Figure 2023515073000133
Figure 2023515073000134
Figure 2023515073000135
Figure 2023515073000136
Figure 2023515073000137
Figure 2023515073000138
実施例３．ヒト因子Ｄアッセイ
８０ｎＭの最終濃度のヒト因子Ｄ（ヒト血清から精製、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５中において室温で５分にわたり、様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートする。合成基質Ｚ－Ｌ－Ｌｙｓ－ＳＢｚｌ及びＤＴＮＢ（エルマン試薬）を、それぞれ１００μＭの最終濃度まで添加する。マイクロプレート分光光度計を使用して、３０分にわたり３０秒間隔で、４０５ｎｍでの吸光度（Ａ４０５）を記録する。試験化合物濃度の関数としての補体因子Ｄの反応率の非直線回帰により、ＩＣ５０値を算出する。
実施例４．溶血アッセイ
溶血アッセイは、Ｇ．Ｒｕｉｚ－Ｇｏｍｅｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００９）５２：６０４２－６０５２により既に説明されていた。このアッセイの前に、ウサギ赤血球（ＲＥ）の１００％溶解を達成するのに必要な正常ヒト血清（ＮＨＳ）の最適濃度を、滴定により決定する。このアッセイでは、ＮＨＳ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、ＧＶＢ０ Ｂｕｆｆｅｒ（０．１％ ゼラチン、５ｍＭ Ｖｅｒｏｎａｌ、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２５％ ＮａＮ３、ｐＨ７．３、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）及び１０ｍＭ Ｍｇ－ＥＧＴＡで希釈し、３７℃で１５分にわたり、様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートする。ＧＶＢ０及び１０ｍＭ Ｍｇ－ＥＧＴＡに新たに懸濁させたＲＥ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、１×１０８個の細胞／ｍＬの最終濃度まで添加し、反応物を、３７℃で３０分にわたりインキュベートする。陽性コントロール反応（１００％溶解）は、ＮＨＳ及びＲＥを含むが試験化合物を含まないＧＶＢ０並びに１０ｍＭ Ｍｇ－ＥＧＴＡからなり；陰性コントロール反応（０％溶解）は、ＲＥのみを含むＧＶＢ０及び１０ｍＭ Ｍｇ－ＥＧＴＡからなる。サンプルを３分にわたり２０００ｇで遠心分離し、上清を回収する。マイクロプレート分光光度計を使用して、４０５ｎｍでの吸光度（Ａ４０５）を記録する。試験化合物濃度の関数としての溶血の百分率からの非直線回帰により、ＩＣ５０値を算出する。
本明細書は、本開示の実施形態を参照して説明されている。しかしながら、当業者は、下記の特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲から逸脱することなく様々な改変及び変更を行ない得ることを理解する。従って、本明細書は限定的な意味ではなく例示的な意味で見なされるべきであり、そのような改変は全て、本発明の範囲に含まれることが意図されている。

Claims (36)

  1. 式：
    Figure 2023515073000139
     の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ１は、ハロゲン及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＣＯＯＲ９、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｃ２～Ｃ６アルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＯＲ９、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり；
    Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＣＯＯＲ９、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｃ２～Ｃ６アルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ０－Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＯＲ９、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；
    それぞれのＲ９及びＲ１０は、独立して、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される、
    化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物は、
    Figure 2023515073000140
     又はその薬学的に許容される塩である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Figure 2023515073000141
     の構造の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中：
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり；
    Ｒ１は、ハロゲン及びＣ１～Ｃ２ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＣＯＯＲ９、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｃ２～Ｃ６アルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＯＲ９、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＣＯＯＲ９、－ＣＯＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｃ２～Ｃ６アルカノイル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ０～Ｃ４アルキルＯＲ９、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ６は、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり；
    それぞれのＲ９及びＲ１０は、独立して、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される、
    化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物は、
    Figure 2023515073000142
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の化合物。
  5. Figure 2023515073000143
    Figure 2023515073000144
    Figure 2023515073000145
    Figure 2023515073000146
    Figure 2023515073000147
    Figure 2023515073000148
    Figure 2023515073000149
     から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Figure 2023515073000150
     から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  8. 補体因子Ｄ媒介障害を処置する方法であって、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、必要な対象に投与することを含む方法。
  9. 補体因子Ｄ媒介障害を処置する方法であって、請求項７に記載の医薬組成物の治療上有効な量を、必要な対象に投与することを含む方法。
  10. 前記対象は、ヒトである、請求項８又は９に記載の方法。
  11. 前記障害は、急性呼吸促迫症候群、加齢黄斑変性、関節炎、ぜんそく、アルツハイマー痴呆、筋萎縮性側索硬化症、抗体媒介性移植片拒絶反応、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、抗リン脂質抗体症候群、非定型の又は典型的な溶血性尿毒症症候群、循環器疾患、寒冷凝集素症、補体３糸球体症、慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、クローン病、Ｃ３糸球体腎炎、糖尿病性網膜症、皮膚筋炎、皮膚炎、後天性表皮水疱症、脂肪肝、巣状分節性糸球体硬化症、地図状萎縮、糸球体腎炎、移植片対宿主病、ギランバレー症候群、溶血性貧血、化膿性汗腺炎、ＩｇＡ腎症、虚血／再灌流傷害、肝不全、肝臓炎、ループス腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、重症筋無力症、視神経脊髄炎、非アルコール性脂肪性肝炎、眼障害、眼疾患、膵炎、発作性夜間ヘモグロビン尿症、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、子癇前症、低い糸球体濾過率、腎血管障害、呼吸器疾患、網膜剥離、関節リウマチ、強皮症、敗血症、志賀毒素 大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）関連溶血性尿毒症症候群、脊髄損傷、鎌状赤血球症、脳外傷、及び潰瘍性大腸炎から選択される、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記障害は、Ｃ３糸球体症である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記障害は、眼障害である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記障害は、加齢黄斑変性である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記障害は、発作性夜間ヘモグロビン尿症である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記障害は、Ｃ３糸球体腎炎である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記障害は、デンスデポジット病である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記障害は、地図状萎縮である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記障害は、鎌状赤血球症である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記障害は、ループス腎炎である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記障害は、腎血管障害である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記障害は、ＩｇＡ腎症である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
  23. 補体因子Ｄ媒介障害の処置のための薬物の調製のための請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
  24. 補体因子Ｄ媒介障害の処置のための薬物の調製のための請求項７に記載の医薬組成物の使用。
  25. 前記障害は、急性呼吸促迫症候群、加齢黄斑変性、関節炎、ぜんそく、アルツハイマー痴呆、筋萎縮性側索硬化症、抗体媒介性移植片拒絶反応、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、抗リン脂質抗体症候群、非定型の又は典型的な溶血性尿毒症症候群、循環器疾患、寒冷凝集素症、補体３糸球体症、慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、クローン病、Ｃ３糸球体腎炎、糖尿病性網膜症、皮膚筋炎、皮膚炎、後天性表皮水疱症、脂肪肝、巣状分節性糸球体硬化症、地図状萎縮、糸球体腎炎、移植片対宿主病、ギランバレー症候群、溶血性貧血、化膿性汗腺炎、ＩｇＡ腎症、虚血／再灌流傷害、肝不全、肝臓炎、ループス腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、重症筋無力症、視神経脊髄炎、非アルコール性脂肪性肝炎、眼障害、眼疾患、膵炎、発作性夜間ヘモグロビン尿症、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、子癇前症、低い糸球体濾過率、腎血管障害、呼吸器疾患、網膜剥離、関節リウマチ、強皮症、敗血症、志賀毒素 大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）関連溶血性尿毒症症候群、脊髄損傷、鎌状赤血球症、脳外傷、及び潰瘍性大腸炎から選択される、請求項２３又は２４に記載の使用。
  26. 前記障害は、Ｃ３糸球体症である、請求項２３又は２４に記載の使用。
  27. 前記障害は、眼障害である、請求項２３又は２４に記載の使用。
  28. 前記障害は、加齢黄斑変性である、請求項２３又は２４に記載の使用。
  29. 前記障害は、発作性夜間ヘモグロビン尿症である、請求項２３又は２４に記載の使用。
  30. 前記障害は、Ｃ３糸球体腎炎である、請求項２３又は２４に記載の使用。
  31. 前記障害は、デンスデポジット病である、請求項２３又は２４に記載の使用。
  32. 前記障害は、地図状萎縮である、請求項２３又は２４に記載の使用。
  33. 前記障害は、鎌状赤血球症である、請求項２３又は２４に記載の使用。
  34. 前記障害は、ループス腎炎である、請求項２３又は２４に記載の使用。
  35. 前記障害は、腎血管障害である、請求項２３又は２４に記載の使用。
  36. 前記障害は、ＩｇＡ腎症である、請求項２３又は２４に記載の使用。
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