相關申請案的交叉參考 本申請案主張2015年8月26日申請之美國臨時申請案第62/210,007號的權利，且該申請案的全部內容以引用的方式併入本文中用於所有目的。
I . 術語
使用標準命名法描述化合物，除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。 除非本文或圖式另外指明或在上下文中另外指明，否則本文所述任一式中之化合物包括對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體、互變異構體、外消旋物及其他異構體，諸如旋轉異構體，如同各者經具體描述一般。 「式I」包括式I之所有亞屬群組，諸如式IA及式IB，且亦包括式I化合物之醫藥學上可接受之鹽，除非與使用此片語之上下文有明顯抵觸。「式I」亦包括式I之所有亞屬群組，諸如式IC-ID，及式II-XXX，且亦包括式I之所有亞屬群組的醫藥學上可接受之鹽，諸如式IA-ID，及式II-XXX，除非與使用此片語的上下文抵觸。 術語「一(a/an)」不表示數量之限制，而是表示存在至少一個所提項。術語「或」意謂「及/或」。除非本文另外指明，否則數值範圍之敍述僅意欲充當個別提及屬於該範圍內之各獨立值之速記方法，且各獨立值併入本說明書中，如同其在本文中個別敍述一般。所有範圍的端點均包括於該範圍內且可獨立地組合。除非本文另外指明或另外與上下文明顯抵觸，否則本文所述之所有方法可以任何適合的次序進行。實例或例示性語言(例如「諸如」)的使用僅旨在更好地說明本發明且對本發明之範疇不構成限制，除非另外主張。除非另外定義，否則本文中所用之技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。 本發明包括如圖式(例如圖1、2、3或4)中所述之活性化合物的實施例及表1、式I化合物的用途，及如圖式(例如圖1、2、3或4)中所述之活性化合物的實施例，其中原子以高於同位素天然豐度的量發生至少一個所要同位素取代，亦即增濃。同位素為具有相同原子數、但具有不同質量數(亦即質子數目相同，但中子數目不同)的原子。 可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如
2
H、
3
H、
11
C、
13
C、
14
C、
15
N、
18
F、
31
P、
32
P、
35
S、
36
Cl、
125
I。在一個實施例中，經同位素標記之化合物可用於代謝研究(使用
14
C)；反應動力學研究(使用例如
2
H或
3
H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦化斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。特定言之，經
18
F標記之化合物可尤其為PET或SPECT研究所需要的。本發明之同位素標記化合物及其前藥一般可藉由執行下述流程中或實例及製備中所揭示之程序、藉由用容易獲得之同位素標記試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。 藉助於一般實例且不受其限制，可在達成所要結果之所述結構中的任何位置使用氫同位素，例如氘(
2
H)及氚(
3
H)。替代地或另外，可使用碳同位素，例如
13
C及
14
C。在一個實施例中，同位素取代為分子之一或多個位置發生的氘取代氫以改良藥物效能，例如藥效學、藥物動力學、生物分佈、半衰期、穩定性、AUC、Tmax、Cmax等。舉例而言，在代謝期間，氘可在鍵斷裂位置處結合至碳(α-氘動力學同位素效應)或緊鄰或鄰近鍵斷裂位點結合至碳(β-氘動力學同位素效應)。 同位素取代(例如氘取代)可為部分的或完全的。部分氘取代意謂至少一個氫經氘取代。在某些實施例中，對於所關注之任何位置的同位素而言，該同位素增濃90%、95%或99%或大於99%。在一個實施例中，氘在所要位置增濃90%、95%或99%。除非另有說明，任一點處的增濃高於天然豐度且足以改變藥物在人體中的可偵測特性。 在一個實施例中，氫原子相對於氘原子的取代可提供於A、B、L或中央核心中的任一者中。在一個實施例中，氫原子相對於氘原子的取代係在選自以下任一者的R基團內發生：R、R'、R
1
、R
1 '
、R
2
、R
2 '
、R
3
、R
3 '
、R
4
、R
5
、R
6
、R
6 '
、R
7
、R
8
、R
8 '
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
19
、R
21
、R
22
、R
23
、R
31
、R
32
、R
33
、R
34
、R
35
、R
36
、R
101
、R
102
。舉例而言，當R基團中的任一者經由取代而為或含有例如甲基、乙基或甲氧基時，烷基殘基可經氘化(在非限制性實施例中，CD
3
、CH
2
CD
3
、CD
2
CD
3
、CDH
2
、CD
2
H、CD
3
、CHDCH
2
D、CH
2
CD
3
、CHDCHD
2
、OCDH
2
、OCD
2
H或OCD
3
等)。在某些其他實施例中，當中央核心環的兩個取代基組合而形成環丙基環時，未經取代之亞甲基碳可經氘化。 當R基團內的至少一個變數為氫(例如
2
H或D)或烷基時，氫原子相對於氘原子的取代發生於R基團內。舉例而言，當R基團中的任一者經由取代而為或含有例如甲基或乙基時，烷基殘基可經氘化(在非限制性實施例中，CD
3
、CH
2
CD
3
、CD
2
CD
3
、CDH
2
、CD
2
H、CD
3
、CHDCH
2
D、CH
2
CD
3
、CHDCHD
2
等)。 本發明化合物可與溶劑(包括水)一起形成溶劑合物。因此，在一個實施例中，本發明包括活性化合物之溶劑化形式。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其鹽)與一或多個溶劑分子的分子複合物。溶劑之非限制性實例為水、乙醇、二甲亞碸、丙酮及其他常見有機溶劑。術語「水合物」係指包含本發明化合物及水的分子複合物。根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶溶劑可經同位素取代之彼等溶劑合物，例如D
2
O、d
6
-丙酮、d
6
-DMSO。溶劑合物可呈液體或固體形式。 不在兩個字母或符號之間的虛線(「-」)用於指示取代基之連接點。舉例而言，-(C=O)NH
2
係經由酮基(C=O)基團之碳連接。 如本文所用，術語「取代」意謂指定原子或基團上的任一個或多個氫經選自指定基團的部分置換，其限制條件為不超過指定原子的正常價數且所得化合物是穩定的。舉例而言，當取代基為側氧基(亦即=O)時，則該原子上的兩個氫被置換。舉例而言，經側氧基取代的吡啶基為吡啶酮。僅當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物或適用之合成中間物時，此類組合才允許存在。 穩定的活性化合物係指可經分離且可調配成存放期為至少一個月的化合物。若其在反應或其他用途所需的時間段內不降解，則穩定的中間物或前驅物穩定地製造成活性化合物。穩定的部分或取代基為在用途必需的時間段內不降解、不反應或不分解的部分或取代基。不穩定部分之非限制性實例為雜原子以不穩定排列組合的彼等部分，如熟習此項技術者通常所知且可鑑別。 在形成穩定分子且滿足本發明之意圖的「取代」或「視情況取代」位置上可存在任何適合基團，且包括(但不限於)例如鹵素(其可獨立地為F、Cl、Br或I)；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷醯基(諸如C
2
-C
6
烷醯基)；羧醯胺；烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基(諸如苯氧基)；烷硫基，包括具有一或多個硫醚鍵聯的彼等基團；烷基亞磺醯基；烷基磺醯基，包括具有一或多個磺醯基鍵聯的彼等基團；胺基烷基，包括具有一或多個N原子的基團；芳基(例如苯基、聯苯、萘基或其類似基團，各環為經取代或未經取代之芳族)；具有例如1至3個各別環或稠合環及6至約14或18個環碳原子的芳基烷基，其中苯甲基為例示性芳基烷基；具有例如1至3個各別環或稠合環的芳基烷氧基，其中苯甲氧基為例示性芳基烷氧基；或具有1至3個各別環或稠合環及一或多個N、O或S原子的飽和、不飽和或芳族雜環基，例如香豆素基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基及吡咯啶基。此類雜環基團可進一步經取代，例如經羥基、烷基、烷氧基、鹵素及胺基取代。在某些實施例中，「視情況經取代」包括一或多個取代基，其獨立地選自鹵素、羥基、胺基、氰基、-CHO、-COOH、-CONH
2
、C
1
-C
6
烷基、C
2
-C
6
烯基、C
2
-C
6
炔基、-C
1
-C
6
烷氧基、C
2
-C
6
烷醯基、C
1
-C
6
烷基酯、(單-C
1
-C
6
烷基胺基及二-C
1
-C
6
烷基胺基)C
0
-C
2
烷基、C
1
-C
2
鹵烷基、羥基C
1
-C
6
烷基、酯、胺基甲酸酯、脲、磺醯胺、-C
1
-C
6
烷基(雜環基)、C
1
-C
6
烷基(雜芳基)、-C
1
-C
6
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、O-C
1
-C
6
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、B(OH)
2
、磷酸酯、膦酸酯及C
1
-C
2
鹵烷氧基。 「烷基」為分支鏈或直鏈飽和脂族烴基。在一個實施例中，烷基含有1至約12個碳原子，更一般而言，1至約6個碳原子或1至約4個碳原子。在一個實施例中，烷基含有1至約8個碳原子。在某些實施例中，烷基為C
1
-C
2
、C
1
-C
3
或C
1
-C
6
。如本文所用的指定範圍指示具有作為獨立種類描述之範圍內之各成員的烷基。舉例而言，如本文所用，術語C
1
-C
6
烷基指示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或分支鏈烷基且意指其中的每一者以獨立種類描述。舉例而言，如本文所用，術語C
1
-C
4
烷基指示具有1、2、3或4個碳原子的直鏈或分支鏈烷基且意指其中的每一者以獨立種類描述。當C
0
-C
n
烷基在本文中結合其他基團使用時，例如(C
3 -
C
7
環烷基)C
0
-C
4
烷基或-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)，在此情況下的指定基團環烷基藉由單一共價鍵(C
0
烷基)直接結合或藉由烷基鏈(在此情況下，為1、2、3或4個碳原子)連接。烷基亦可經由其他基團(諸如雜原子)連接，如-O-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、第三戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷、2,3-二甲基丁烷及己基。在一個實施例中，烷基視情況如上文所述經取代。 在一個實施例中，當使用的術語包括「alk」時，應瞭解「環烷基」或「碳環」可視為定義的一部分，除非上下文明確地排除。舉例而言，且不受限制，術語烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷醯基、烯氧基、鹵烷基、胺基烷基、伸烷基、伸烯基、伸炔基等可皆視為包括烷基的環狀形式，除非上下文明確排除。 「烯基」為具有一或多個碳碳雙鍵的分支鏈或直鏈脂族烴基，該等雙鍵可出現於沿著鏈的穩定點。非限制性實例為C
2
-C
8
烯基、C
2
-C
6
烯基及C
2
-C
4
烯基。如本文所用，指定的範圍指示烯基具有以獨立種類描述之範圍內的各成員，如上文針對烷基部分所述。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基及丙烯基。在一個實施例中，烯基視情況如上文所述經取代。 「炔基」為具有一或多個碳-碳參鍵的分支鏈或直鏈脂族烴基，該等參鍵可出現於沿著鏈的任何穩定點，例如C
2
-C
8
炔基或C
2
-C
6
炔基。如本文所用，指定的範圍指示炔基具有以獨立種類描述之範圍內的各成員，如上文針對烷基部分所述。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基及5-己炔基。在一個實施例中，炔基視情況如上文所述經取代。 「伸烷基」為二價飽和烴。舉例而言，伸烷基可為1至8個碳部分、1至6個碳部分或指定數目個碳原子，例如C
1
-C
4
伸烯基、C
1
-C
3
伸烯基或C
1
-C
2
伸烯基。 「伸烯基」為具有至少一個碳-碳雙鍵的二價烴。舉例而言，伸烯基可為2至8個碳部分、2至6個碳部分或指定數目個碳原子，例如C
2
-C
4
伸烯基。 「伸炔基」為具有至少一個碳-碳參鍵的二價烴。舉例而言，伸炔基可為2至8個碳部分、2至6個碳部分或指定數目個碳原子，例如C
2
-C
4
伸炔基。 「烷氧基」為經由氧橋(-O-)共價鍵結之如上文所定義的烷基。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基及3-甲基戊氧基。類似地，「烷硫基」或「硫烷基」為經由硫橋(-S-)共價鍵結、具有指定數目個碳原子之如上文所定義的烷基。在一個實施例中，烷氧基視情況如上文所述經取代。 「烯基氧基」為如所定義的烯基經氧橋(-O-)共價鍵結至其所取代的基團。 「烷醯基」為經由羰基(C=O)橋共價鍵結的如上文所定義之烷基。羰基碳包括於碳數目中，亦即C
2
烷醯基為CH
3
(C=O)-基團。在一個實施例中，烷醯基視情況如上文所述經取代。 「烷基酯」為經由酯鍵共價鍵結的如本文所定義之烷基。酯鍵可呈任一種取向，例如式-O(C=O)烷基之基團或式-(C=O)O烷基之基團。 「醯胺」或「羧醯胺」為-C(O)NR
a
R
b
，其中R
a
及R
b
各自獨立地選自氫、烷基(例如C
1
-C
6
烷基)、烯基(例如C
2
-C
6
烯基)、炔基(例如C
2
-C
6
炔基)、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
雜環烷基)、-C
0
-C
4
烷基(芳基)及-C
0
-C
4
烷基(雜芳基)；或R
a
及R
b
與其所鍵結的氮一起可形成C
3
-C
7
雜環。在一個實施例中，R
a
及R
b
基團各自獨立地視情況如上文所述經取代。 「碳環基」、「碳環」或「環烷基」為含有所有碳環原子的飽和或部分不飽和(亦即不為芳族)基團。碳環基通常含有3至7個碳原子之1個環或各含有3至7個碳原子之2個稠合環。環烷基取代基可側接經取代之氮或碳原子，或可具有兩個取代基之經取代之碳原子可具有以螺基團形式連接的環烷基。碳環之實例包括環己烯基、環己基、環戊烯基、環戊基、環丁烯基、環丁基及環丙基環。在一個實施例中，碳環視情況如上文所述經取代。在一個實施例中，環烷基為含有所有碳環原子的部分不飽和(亦即不為芳族)基團。在另一個實施例中，環烷基為含有所有碳環原子的飽和基團。 「碳環氧基」為經由氧、-O-、連接基團連接至其所取代之基團的如上文所定義之單環碳環或單環或雙環碳環基。 「鹵烷基」指示經1個或超過1個鹵素原子(直至最大可允許數目個鹵素原子)取代之分支鏈與直鏈烷基。鹵烷基之實例包括(但不限於)三氟甲基、單氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基及五氟乙基。 「鹵烷氧基」指示經由氧橋(醇基團中之氧)連接的如本文所定義之鹵烷基。 「羥基烷基」為經至少一個羥基取代基取代的如先前所述之烷基。 「胺基烷基」為經至少一個胺基取代基取代的如先前所述之烷基。 「鹵基」或「鹵素」獨立地指示氟、氯、溴或碘中的任一者。 「芳基」指示芳族環中僅含有碳的芳族基團。在一個實施例中，芳基含有1至3個各別環或稠合環且具有6至約14或18個環原子，但無雜原子作為環成員。當指示時，此類芳基可進一步經碳或非碳原子或基團取代。此類取代可包括與4至7員或5至7員飽和或部分不飽和環基稠合，該環基視情況含有1、2或3個獨立地選自N、O、B、P、Si及/或S之雜原子，以形成例如3,4-亞甲基二氧基苯基。芳基包括例如苯基及萘基，包括1-萘基及2-萘基。在一個實施例中，芳基為側接的。側接環之一個實例為經苯基取代的苯基。在一個實施例中，芳基視情況如上文所述經取代。 如本文所用，術語「雜環(heterocycle或heterocyclic ring)」係指具有3至約12個環原子且更通常3、5、6、7至10個環原子之飽和或部分不飽和(亦即在不具有芳族性之環內具有一或多個雙鍵及/或參鍵)碳環部分，其中至少一個環原子為選自氮、氧、磷及硫之雜原子，剩餘環原子為C，其中一或多個環原子視情況獨立地經一或多個上述取代基取代。雜環可為具有3至7個環成員(2至6個碳原子及1至4個選自N、O、P及S之雜原子)之單環或具有6至10個環成員(4至9個碳原子及1至6個選自N、O、P及S之雜原子)之雙環，例如：雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統。在一個實施例中，唯一雜原子為氮。在一個實施例中，唯一雜原子為氧。在一個實施例中，唯一雜原子為硫。雜環描述於Paquette, Leo A.; 「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W. A. Benjamin, New York, 1968), 尤其第1、3、4、6、7及9章; 「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」(John Wiley & Sons, New York, 1950呈現), 尤其第13、14、16、19及28卷；及J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566。雜環之實例包括(但不限於)吡咯啶基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌啶基、哌啶酮基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫氧雜環己基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、高哌啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚基、噁氮呯基、二氮呯基、噻氮呯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二噁烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫雜環戊烷基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、吡唑啶基咪唑啉基、咪唑啶基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、氮雜雙環[2.2.2]己基、3H-吲哚基、喹嗪基、N-吡啶基脲及吡咯并嘧啶。螺部分亦包括在此定義之範疇內。其中1或2個環碳原子經側氧基(═O)部分取代的雜環基之實例為嘧啶酮基及1,1-二側氧基-硫嗎啉基。本文之雜環基團視情況獨立地經一或多個本文所述取代基取代。 「雜環氧基」為經由氧、-O-、連接基團連接至其所取代之基團的如先前所述之單環雜環或雙環雜環基。 「雜芳基」指示含有1至3個或在一些實施例中含有1、2或3個選自N、O、S、B或P之雜原子且剩餘環原子為碳的穩定單環芳族環，或含有至少一個4至7員或5至7員芳族環(該芳族環含有1至3個或在一些實施例中含有1至2個選自N、O、S、B或P之雜原子且剩餘環原子為碳)的穩定雙環或三環系統。在一個實施例中，唯一雜原子為氮。在一個實施例中，唯一雜原子為氧。在一個實施例中，唯一雜原子為硫。單環雜芳基通常具有5至7個環原子。在一些實施例中，雙環雜芳基為8至10員雜芳基，亦即含有8或10個環原子、其中一個5至7員芳族環與第二芳族或非芳族環稠合的基團。當雜芳基中S及O原子之總數超過1時，此等雜原子彼此不相鄰。在一個實施例中，雜芳基中S及O原子之總數不超過2。在另一個實施例中，芳族雜環中之S及O原子之總數不大於1。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基(包括例如2-羥基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羥基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、
啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、
啶基、四氫呋喃基及呋喃并吡啶基。雜芳基視情況獨立地經一或多個本文所述取代基取代。「雜芳氧基」為經由氧、-O-、連接基團結合至其所取代之基團的所述雜芳基。 「雜環烷基」為飽和環基團。其可具有例如1、2、3或4個獨立地選自N、S及O的雜原子，剩餘環原子為碳。在一個典型實施例中，氮為雜原子。單環雜環烷基通常具有3至約8個環原子或4至6個環原子。雜環烷基之實例包括嗎啉基、哌嗪基、哌啶基及吡咯啉基。 術語「單烷基胺基及/或二烷基胺基」指示第二或第三烷基胺基，其中烷基為經獨立選擇的烷基，如本文所定義。烷基胺基之連接點位於氮上。單烷基胺基及二烷基胺基之實例包括乙基胺基、二甲基胺基及甲基丙基胺基。 「劑型」意謂活性劑的投藥單元。劑型之實例包括錠劑、膠囊、注射劑、懸浮液、液體、乳液、植入物、顆粒、球粒、乳膏、軟膏、栓劑、可吸入形式、經皮形式、頰內、舌下、局部、凝膠、黏膜及其類似形式。「劑型」亦可包括插入物，例如眼植入物。 「醫藥組合物」為包含至少一種活性劑及至少一種其他物質(諸如載劑)的組合物。「醫藥組合」為至少兩種活性劑之組合，其可組合成單一劑型或以各別劑型與說明書(活性劑一起用於治療本文所述之任何病症)提供在一起。 「醫藥學上可接受之鹽」為所揭示之化合物的衍生物，其中母化合物藉由製備其無機及有機、無毒性酸或鹼加成鹽來修飾。本發明化合物之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計算量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應，或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計算量之適當酸反應來製備。該等反應通常於水中或有機溶劑中，或於兩者之混合物中進行。一般而言，在可行的情況下，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質為典型的。本發明化合物之鹽更包括化合物及化合物鹽之溶劑合物。 醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似鹽。醫藥學上可接受之鹽包括母化合物與例如無毒無機酸或有機酸形成之習知無毒鹽及四級銨鹽。舉例而言，習知的無毒酸式鹽包括自無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及其類似酸)衍生的鹽；及由有機酸(諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、HOOC-(CH
2
)n-COOH，其中n為0-4，及其類似酸)製備的鹽，或使用產生相同相對離子的不同酸。其他適合鹽之清單可見於例如
Remington ' s Pharmaceutical Sciences
第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 第1418頁(1985)。 本發明之醫藥組合物/組合中所用的術語「載劑」係指藉以提供活性化合物的稀釋劑、賦形劑或媒劑。 「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂適用於製備醫藥組合物/組合的賦形劑，其一般而言安全、無毒性且對於投與宿主(通常為人類)而言既無生物學不當、亦無其他不當。在一個實施例中，使用獸醫學用途可接受的賦形劑。 「患者」或「宿主」或「個體」為需要治療或預防如本文具體所述之任一種病症(包括(但不限於)藉由調節補體因子D路徑)的人類或非人類動物。宿主通常為人類。「患者」或「宿主」或「個體」亦指例如哺乳動物、靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥類及其類似物。 如本文所用，「前藥」意謂當投與宿主時，活體內轉化成親本藥物的化合物。如本文所用，術語「親本藥物」意謂本發明所述之本文所述化合物中的任一者。前藥可用於達成任何所要作用，包括增強親本藥物的特性或改良親本藥物的醫藥或藥物動力學特性。現存的前藥策略為活體內產生親本藥物提供調節病狀的選擇，其皆視為包括於本文中。前藥策略之非限制性實例包括可移除基團或基團之可移除部分的共價連接，尤其例如(但不限於)醯化、磷酸化、膦醯化、胺基磷酸酯衍生物、醯胺化、還原、氧化、酯化、烷基化、其他羧基衍生物、硫氧基或碸衍生物、羰基化或酸酐。 舉例而言，在一個實施例中，「化合物聯合至少一種其他活性劑提供」可意謂，化合物與其他活性劑以單一劑型同時提供，以 各別劑型伴隨提供，或以各別劑型提供投藥。在一個實施例中，化合物投藥相隔一些時間量，該時間量處於化合物與至少一種其他活性劑均在患者血流內的時間範圍內。在某些實施例中，同一醫護工作者針對患者不一定開立化合物與其他活性劑的處方。在某些實施例中，其他活性劑不一定必需開處方。化合物或至少一種其他活性劑的投與可經由任何適當路徑進行，例如口服錠劑、口服膠囊、口服液體、吸入、注射液、栓劑、非經腸、舌下、頰內、靜脈內、主動脈內、經皮、聚合物控制的遞送、非聚合物控制的遞送、奈米或微米顆粒、脂質體及/或局部接觸。 本發明之醫藥組合物/組合的「治療有效量」意謂當投與宿主時，有效提供治療益處(諸如症狀改善或疾病本身減少或減輕)的量。在一個實施例中，治療有效量為足以防止患者血液、血清或組織中之補體因子D之可偵測含量顯著提高或使其顯著降低的量。
II . 活性化合物之詳細說明
PCT專利申請案第PCT/US2015/017600號及美國專利申請案第14/631,785號(名稱為「Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders」)定義了如下式I化合物：
以及其醫藥學上可接受之鹽及組合物。在一個實施例中，本發明為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物的用途，其中A基團上之R
12
或R
13
為醯胺取代基，包括表1中所列的彼等化合物，其用於治療宿主(通常為人類)的病症，其中該病症選自[實施方式]IV部分A章節中所揭示之群組。 式I可視為具有中央核心、L取代基、B取代基(其可為L-B取代基)及(C=O)A取代基。下文說明屬於式I之化合物的非限制性實例，其中變數(例如A、B、R
1
-R
3 '
、中央核心及L)有變化。本發明包括此等定義之所有組合的用途，只要得到穩定化合物。在一個實施例中，式I化合物係選自下表1中之化合物。 在某些實施例中，任一種活性化合物可以其N-氧化物形式提供給有需要之患者。在不同實施例中，製造流程中使用活性化合物之一的N-氧化物或活性化合物前驅物。在又另一個實施例中，N-氧化物為本文中活性化合物之一的投藥代謝物，且可具有獨立活性。N-氧化物可藉由用氧化劑(例如適合過氧化物或過酸)處理所關注之化合物以產生N-氧化物化合物來形成。舉例而言，雜芳基(例如吡啶基)可在錸基催化劑存在下、在溫和反應條件下用氧化劑(諸如過碳酸鈉)處理以產生N-氧化物化合物。熟習此項技術者應瞭解適當的保護基團可為進行化學方法所必需的。參見Jain, S.L.等人, 「Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of Tertiary Nitrogen Compounds to N-Oxides Using Sodium Percarbonate as Oxygen Source」, Synlett, 2261-2663, 2006。
式 II - XXX
在一個態樣中，本發明包括II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX及XXX之化合物或鹽的用途，如本文中進一步所述。式II-XXX中所示的變數具有[發明內容]章節中針對式I所述的定義或本發明中所述的任一定義。
另外，本發明包括式I之化合物及鹽及其醫藥學上可接受之組合物的用途，及子式(II-XXX)中的任一者，其中至少一種以下條件見於下述實施例。
R12 及 R13 膦酸酯取代基
已發現式I化合物、其醫藥學上可接受之鹽或組合物(其中A基團上的R
12
或R
13
中之至少一者為膦酸酯)為補體因子D的優良抑制劑。 R
12
及R
13
之一選自R
31
且R
12
及R
13
中之另一者選自R
32
。在另一個實施例中，R
12
及R
13
中的每一者可獨立地選自R
32
。 R
31
係選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、-COOH、C
1
-C
2
鹵烷基、C
1
-C
2
鹵烷氧基、C
1
-C
6
烷基、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、C
2
-C
6
烯基、C
2
-C
6
烷醯基、C
1
-C
6
烷氧基、C
2
-C
6
烯氧基、-C(O)OR
9
、C
1
-C
6
硫代烷基、-C
0
-C
4
烷基NR
9
R
10
、-C(O)NR
9
R
10
、-SO
2
R
9
、-SO
2
NR
9
R
10
、-OC(O)R
9
及-C(NR
9
)NR
9
R
10
，不為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C
1
-C
2
鹵烷基及C
1
-C
2
鹵烷氧基的R
31
各自未經取代或經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、-COOH、-CONH
2
C
1
-C
2
鹵烷基及C
1
-C
2
鹵烷氧基，且R
31
各自亦視情況經一個選自以下的取代基取代：苯基及含有1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至7員雜環；該苯基或4員至7員雜環未經取代或經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、硝基、氰基、C
1
-C
6
烷基、C
2
-C
6
烯基、C
2
-C
6
烷醯基、C
1
-C
6
烷氧基、(單-C
1
-C
6
烷基胺基及二-C
1
-C
6
烷基胺基)C
0
-C
4
烷基、C
1
-C
6
烷基酯、-C
0
-C
4
烷基)(C
3
-C
7
環烷基)、C
1
-C
2
鹵烷基及C
1
-C
2
鹵烷氧基； R
32
為-P(O)R
20
R
20
。 R
20
在每次出現時獨立地選自羥基、C
1
-C
6
烷氧基、C
1
-C
6
鹵烷氧基、C
1
-C
6
烷基、(C
3
-C
7
環烷基)C
0
-C
4
烷基-、(芳基)C
0
-C
4
烷基-、-O-C
0
-C
4
烷基(芳基)、-O-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、具有1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的(4至7員雜環烷基)C
0
-C
4
烷基-O-；具有1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的(5員或6員不飽和或芳族雜環)C
0
-C
4
烷基-O-；-O(CH
2
)
2 - 4
O(CH
2
)
8 - 18
、-OC(R
20a
)
2
OC(O)OR
20b
、-OC(R
20a
)
2
OC(O)R
20b
、N連接型胺基酸或N連接型胺基酸酯且各R
20
可視情況經取代； R
20a
在每次出現時獨立地選自氫、C
1
-C
8
烷基、C
2
-C
8
烯基、C
2
-C
8
炔基、(芳基)C
0
-C
4
烷基-、(芳基)C
2
-C
8
烯基-或(芳基)C
2
-C
8
炔基-；或 兩個R
20a
基團可與其所鍵結的碳一起形成具有1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的3員至6員雜環烷基，或3員至6員碳環。 R
20b
在每次出現時獨立地選自C
1
-C
8
烷基、C
2
-C
8
烯基、C
2
-C
8
炔基、(芳基)C
0
-C
4
烷基、(芳基)C
2
-C
8
烯基或(芳基)C
2
-C
8
炔基。 當A為吲哚或吲唑且X
12
為N時，X
13
為CR
13
，其中R
13
為R
32
。 當A為吲哚或吲唑且X
13
為N時，X
12
為CR
12
，其中R
12
為R
32
。 在某些實施例中，R
32
係選自圖6之結構。 在一個實施例中，P(O)R
20
R
20
膦酸酯中之兩個R
20
基團可一起形成視情況可經R
100
基團取代的雜環，其中R
100
為芳基、雜芳基、雜環、烷基、烯基、炔基及環烷基。參見例如HepDirect (Cyclic 1-aryl-1,3-propanyl esters) Prodrugs: Activation via CYP-mediated oxidation of the benzylic carbon。參見Hecker, S. J.等人,
J. Med. Chem. 2007
,
50
, 3891-3896。
非限制性 R12 / R13 實施例
在一個實施例中，R
12
為-P(O)R
20
R
20
。 在一個實施例中，R
13
為-P(O)R
20
R
20
。 在一個實施例中，本發明提供式I化合物，其中： R
12
及R
13
之一為H且R
12
及R
13
中之另一者為R
32
，其中 R
32
為-P(O)R
20
R
20
； 其中R
20
如上文[發明內容]章節中所定義。 在另一個實施例中，本發明提供式I化合物，其中： R
1
、R
1
'、R
2
及R
3 '
皆為氫； R
2
為氟且R
3
為氫、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)或-O-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)； R
5
為氫、鹵素或C
1
-C
2
烷基； R
11
、R
13
、R
14
及R
15
若存在，則在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、C
1
-C
4
烷基、C
1
-C
4
烷氧基、-C
0
-C
2
烷基(單-C
1
-C
2
烷基胺基及二-C
1
-C
2
烷基胺基)、三氟甲基及三氟甲氧基； X
12
為CR
12
；及 R
12
為-P(O)R
20
R
20
； 其中R
20
如上文[發明內容]章節中所定義。 在一個實施例中，本發明提供式I化合物，其中： m是0或1； R
2
為鹵素，R
2 '
為氫或鹵素，且R
3
為氫、鹵素、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)，或-O-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)； R
6
為-C(O)C
1
-C
4
烷基、-C(O)NH
2
、-C(O)CF
3
、-C(O)(C
3
-C
7
環烷基)或-乙基(氰基亞胺基)； R
12
及R
13
之一係選自氫、鹵素、C
1
-C
4
烷基、C
1
-C
4
烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基；R
12
及R
13
中之另一者為R
32
，其中 R
32
為-P(O)R
20
R
20
； 其中R
20
如上文[發明內容]章節中所定義。 在一個實施例中，本發明提供式I化合物，其中： R
12
及R
13
之一為氫、羥基、鹵素、甲基或甲氧基；且R
12
及R
13
中之另一者為R
32
，其中 R
32
為-P(O)R
20
R
20
； 其中R
20
如上文[發明內容]章節中所定義。 在一個實施例中，R
32
可未經取代或經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、側氧基、-B(OH)
2
、-Si(CH
3
)
3
、-COOH、-CONH
2
、-P(O)(OH)
2
、C
1
-C
6
烷基、C
1
-C
6
烷氧基、-C
0
-C
2
烷基(單-C
1
-C
4
烷基胺基及二-C
1
-C
4
烷基胺基)、C
1
-C
6
烷基酯、C
1
-C
4
烷基胺基、C
1
-C
4
羥基烷基、C
1
-C
2
鹵烷基及C
1
-C
2
鹵烷氧基。
中央核心部分
式I中之中央核心部分說明於下文：
其中： Q
1
為N(R
1
) 或C(R
1
R
1 '
)； Q
2
為C(R
2
R
2 '
)、C(R
2
R
2 '
)-C(R
2
R
2 '
)、S、O、N(R
2
)或C(R
2
R
2 '
)O； Q
3
為N(R
3
)、S或C(R
3
R
3 '
)； X
1
及X
2
獨立地為N、CH或CZ，或X
1
與X
2
一起為C=C；及 其中Q
1
、Q
2
、Q
3
、X
1
及X
2
經選擇以得到穩定化合物。
環之非限制性實例說明於圖5中(其中任一者可另外經R
1
、R
1 '
、R
2
、R
2 '
、R
3
及R
3 '
取代)。 在一個替代實施例中，
環經以下核心結構之一置換：
； 其中q為0、1、2或3且r為1、2或3。 本文所說明的任一種結構(例如A、B、L或中央核心)可視情況經0、1、2、3或4個適當時獨立地選自R
75
的基團取代，其中R
75
係選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、C
1
-C
6
烷基、C
1
-C
6
鹵烷基、C
2
-C
6
烯基、C
2
-C
6
炔基、C
1
-C
6
硫代烷基、C
1
-C
6
烷氧基、-JC
3
-C
7
環烷基、-B(OH)
2
、-JC(O)NR
9
R
23
、-JOSO
2
OR
21
、-C(O)(CH
2
)
1-4
S(O)R
21
、-O(CH
2
)
1-4
S(O)NR
21
R
22
、-JOP(O)(OR
21
)(OR
22
)、-JP(O)(OR
21
)(OR
22
)、-JOP(O)(OR
21
)R
22
、-JP(O)(OR
21
)R
22
、-JOP(O)R
21
R
22
、-JP(O)R
21
R
22
、-JSP(O)(OR
21
)(OR
22
)、-JSP(O)(OR
21
)(R
22
)、-JSP(O)(R
21
)(R
22
)、-JNR
9
P(O)(NHR
21
)(NHR
22
)、-JNR
9
P(O)(OR
21
)(NHR
22
)、-JNR
9
P(O)(OR
21
)(OR
22
)、-JC(S)R
21
、-JNR
21
SO
2
R
22
、-JNR
9
S(O)NR
10
R
22
、-JNR
9
SO
2
NR
10
R
22
、-JSO
2
NR
9
COR
22
、-JSO
2
NR
9
CONR
21
R
22
、-JNR
21
SO
2
R
22
、-JC(O)NR
21
SO
2
R
22
、-JC(NH
2
)=NR
22
、-JCH(NH
2
)NR
9
S(O)
2
R
22
、-JOC(O)NR
21
R
22
、-JNR
21
C(O)OR
22
、-JNR
21
OC(O)R
22
、-(CH
2
)
1-4
C(O)NR
21
R
22
、-JC(O)NR
24
R
25
、-JNR
9
C(O)R
21
、-JC(O)R
21
、-JNR
9
C(O)NR
10
R
22
、-CCR
21
、-(CH
2
)
1-4
OC(O)R
21
、-JC(O)OR
23
；SC
1
-C
6
烷基(O)=NH；R
75
各自可未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、側氧基、-B(OH)
2
、-Si(CH
3
)
3
、-COOH、-CONH
2
、-P(O)(OH)
2
、C
1
-C
6
烷基、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、C
1
-C
6
烷氧基、-C
0
-C
4
烷基(單-C
1
-C
4
烷基NR
9
R
10
及二-C
1
-C
4
烷基NR
9
R
10
)、C
1
-C
6
烷基酯、C
1
-C
4
烷基胺基、C
1
-C
4
羥基烷基、C
1
-C
2
鹵烷基、C
1
-C
2
鹵烷氧基、-OC(O)R
9
、-NR
9
C(O)R
10
、-C(O)NR
9
R
10
、-OC(O)NR
9
R
10
、-NR
9
C(O)OR
10
、C
1
-C
2
鹵烷基及C
1
-C
2
鹵烷氧基、S(O)=NHR
21
、SF
5
及JC(R
9
)=NR
21
及SO
2
OR
21
。 R及R'獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基，其中各基團可視情況經取代或可為本文中提供所要特性的任何其他取代基。在一些實施例中，環包括一或多個對掌性碳原子。本發明包括其中對掌性碳可以對映異構體或對映異構體混合物(包括外消旋混合物)形式提供的實施例。在環包括超過一個立體異構中心的情況下，本發明包括所有對映異構體及非對映異構體作為個別種類。 Z為F、Cl、NH
2
、CH
3
、CH
2
D、CHD
2
或CD
3
。 R
1
、R
1 '
、R
2
、R
2 '
、R
3
及R
3 '
在每次出現時獨立地、適當地且在僅得到穩定化合物的情況下選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、C
1
-C
6
烷基、C
2
-C
6
烯基、C
2
-C
6
炔基、C
1
-C
6
烷氧基、C
2
-C
6
炔基、C
2
-C
6
烷醯基、C
1
-C
6
硫代烷基、羥基C
1
-C
6
烷基、胺基C
1
-C
6
烷基、-C
0
-C
4
烷基NR
9
R
10
、-C(O)OR
9
、-OC(O)R
9
、-NR
9
C(O)R
10
、-C(O)NR
9
R
10
、-OC(O)NR
9
R
10
、-NR
9
C(O)OR
10
、C
1
-C
2
鹵烷基及C
1
-C
2
鹵烷氧基，其中R
9
及R
10
在每次出現時獨立地選自氫、C
1
-C
6
烷基、(C
3
-C
7
環烷基)C
0
-C
4
烷基、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)，及-O-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)。 中央核心之實例包括(但不限於)：
。 R
101
為C
1 -
C
4
烷基或C
3
-C
7
環烷基。 R
102
為C
1 -
C
4
烷基、氟、氯或溴。
非限制性中央核心實施例
在替代實施例中，R
1
與R
1 '
或R
3
與R
3 '
可一起形成3員至6員碳環螺環或含有1或2個獨立地選自N、O或S之雜原子的3員至6員雜環螺環；R
2
與R
2 '
可一起形成3員至6員碳環螺環；或R
2
與R
2 '
可一起形成3員至6員雜環螺環；螺環各自可未經取代或經1或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素(且特定言之，F)、羥基、氰基、-COOH、C
1
-C
4
烷基(尤其包括甲基)、C
2
-C
4
烯基、C
2
-C
4
炔基、C
1
-C
4
烷氧基、C
2
-C
4
烷醯基、羥基C
1
-C
4
烷基、(單-C
1
-C
4
烷基胺基及二-C
1
-C
4
烷基胺基)C
0
-C
4
烷基、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、-O-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、C
1
-C
2
鹵烷基及C
1
-C
2
鹵烷氧基。 在替代實施例中，R
1
與R
2
可一起形成3員碳環；R
1
與R
2
可一起形成4員至6員碳環或芳環或含有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環或雜芳基環；或R
2
與R
3
若結合至相鄰碳原子，則可一起形成3員至6員碳環或芳環或3員至6員雜環或雜芳基環；各環可未經取代或經1或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素(且特定言之，F)、羥基、氰基、-COOH、C
1
-C
4
烷基(尤其包括甲基)、C
2
-C
4
烯基、C
2
-C
4
炔基、C
1
-C
4
烷氧基、C
2
-C
4
烷醯基、羥基C
1
-C
4
烷基、(單-C
1
-C
4
烷基胺基及二-C
1
-C
4
烷基胺基)C
0
-C
4
烷基、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、-O-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、C
1
-C
2
鹵烷基及C
1
-C
2
鹵烷氧基。 在一個實施例中，中央核心部分為脯胺酸。 在一個實施例中，中央核心部分為4-氟脯胺酸。 在一個實施例中，R
1
、R
1 '
、R
2 '
、R
3
及R
3 '
若存在，則皆為氫；且R
2
為氟。 在一個實施例中，R
1
、R
1 '
、R
2 '
及R
3 '
若存在，則皆為氫；且R
2
為氟且R
3
為-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)或-O-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)。 在一個實施例中，R
1
與R
2
一起形成3員至6員環烷基，且R
1 '
、R
2 '
、R
3
及R
3 '
若存在，則皆為氫。 在一個實施例中，R
1
、R
1 '
、R
3
及R
3 '
若存在，則皆為氫，且R
2
與R
2 '
一起形成具有1或2個氧原子的5員或6員雜環烷基。 在一個實施例中，R
1
為氫且R
2
為氟。 在一個實施例中，R
1
與R
2
連接而形成3員環。 本發明包括式I化合物的用途，其中中央吡咯啶經乙烯基取代，例如：
。 在一個實施例中，式I化合物具有以下結構：
。 在一個實施例中，藉由將第二雜原子(諸如N、O、S或Si)添加至吡咯啶環中來修飾中央吡咯啶，例如：
。 本發明範疇內的其他修飾為使中央吡咯啶環上的取代基連接至R
7
或R
8
以形成例如5員至6員雜環：
。 具有上文揭示之修飾的實例化合物包括：
。
中央核心 L - B 取代基
式I中的中央核心L取代基及B取代基說明於下文：
。 L為一鍵或選自下式：
，其中R
17
為氫、C
1
-C
6
烷基或-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)且R
18
及R
18 '
獨立地選自氫、鹵素、羥甲基及甲基；且m為0、1、2或3。 B為單環或雙環碳環；單環或雙環碳環氧基；具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子及每環4至7個環原子的單環、雙環或三環雜環基；C
2
-C
6
烯基；C
2
-C
6
炔基；-(C
0
-C
4
烷基)(芳基)；-(C
0
-C
4
烷基)(雜芳基)；或-(C
0
-C
4
烷基)(聯苯)。 其中B各自未經取代或經一或多個獨立地選自R
33
及R
34
的取代基及0或1個選自R
35
及R
36
的取代基取代； R
33
獨立地選自鹵素、羥基、-COOH、氰基、C
1
-C
6
烷基、C
2
-C
6
烷醯基、C
1
-C
6
烷氧基、-C
0
-C
4
烷基NR
9
R
10
、-SO
2
R
9
、C
1
-C
2
鹵烷基及C
1
-C
2
鹵烷氧基； R
34
獨立地選自硝基、C
2
-C
6
烯基、C
2
-C
6
炔基、C
1
-C
6
硫代烷基、-JC
3
-C
7
環烷基、-B(OH)
2
、-JC(O)NR
9
R
23
、-JOSO
2
OR
21
、-C(O)(CH
2
)
1-4
S(O)R
21
、-O(CH
2
)
1-4
S(O)NR
21
R
22
、-JOP(O)(OR
21
)(OR
22
)、-JP(O)(OR
21
)(OR
22
)、-JOP(O)(OR
21
)R
22
、-JP(O)(OR
21
)R
22
、-JOP(O)R
21
R
22
、-JP(O)R
21
R
22
、-JSP(O)(OR
21
)(OR
22
)、-JSP(O)(OR
21
)(R
22
)、-JSP(O)(R
21
)(R
22
)、-JNR
9
P(O)(NHR
21
)(NHR
22
)、-JNR
9
P(O)(OR
21
)(NHR
22
)、-JNR
9
P(O)(OR
21
)(OR
22
)、-JC(S)R
21
、-JNR
21
SO
2
R
22
、-JNR
9
S(O)NR
10
R
22
、-JNR
9
SO
2
NR
10
R
22
、-JSO
2
NR
9
COR
22
、-JSO
2
NR
9
CONR
21
R
22
、-JNR
21
SO
2
R
22
、-JC(O)NR
21
SO
2
R
22
、-JC(NH
2
)NR
22
、-JC(NH
2
)NR
9
S(O)
2
R
22
、-JOC(O)NR
21
R
22
、-JNR
21
C(O)OR
22
、-JNR
21
OC(O)R
22
、-(CH
2
)
1-4
C(O)NR
21
R
22
、-JC(O)NR
24
R
25
、-JNR
9
C(O)R
21
、-JC(O)R
21
、-JNR
9
C(O)NR
10
R
22
、-CCR
21
、-(CH
2
)
1-4
OC(O)R
21
及-JC(O)OR
23
；其中R
34
各自可未經取代或經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、側氧基、-B(OH)
2
、-Si(CH
3
)
3
、-COOH、-CONH
2
、-P(O)(OH)
2
、C
1
-C
6
烷基、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、C
1
-C
6
烷氧基、-C
0
-C
2
烷基(單-C
1
-C
4
烷基胺基及二-C
1
-C
4
烷基胺基)、C
1
-C
6
烷基酯、C
1
-C
4
烷基胺基、C
1
-C
4
羥基烷基、C
1
-C
2
鹵烷基及C
1
-C
2
鹵烷氧基； R
35
獨立地選自萘基、萘氧基、二氫茚基、含有1或2個選自N、O及S之雜原子的(4至7員雜環烷基)C
0
-C
4
烷基，及含有1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子且各環含有4至7個環原子的雙環雜環；其中R
35
各自未經取代或經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、硝基、氰基、C
1
-C
6
烷基、C
2
-C
6
烯基、C
2
-C
6
烷醯基、C
1
-C
6
烷氧基、(單-C
1
-C
6
烷基胺基及二-C
1
-C
6
烷基胺基)C
0
-C
4
烷基、C
1
-C
6
烷基酯、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、-SO
2
R
9
、C
1
-C
2
鹵烷基及C
1
-C
2
鹵烷氧基；及 R
36
獨立地選自四唑基、(苯基)C
0
-C
2
烷基、(苯基)C
1
-C
2
烷氧基、苯氧基及含有1、2或3個獨立地選自N、O、B及S之雜原子的5員或6員雜芳基，R
36
各自未經取代或經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、硝基、氰基、C
1
-C
6
烷基、C
2
-C
6
烯基、C
2
-C
6
烷醯基、C
1
-C
6
烷氧基、(單-及二-C
1
-C
6
烷基胺基)C
0
-C
4
烷基、C
1
-C
6
烷基酯、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、-SO
2
R
9
、-OSi(CH
3
)
2
C(CH
3
)
3
、-Si(CH
3
)
2
C(CH
3
)
3
、C
1
-C
2
鹵烷基及C
1
-C
2
鹵烷氧基。 J在每次出現時獨立地選自共價鍵、C
1
-C
4
伸烷基、-OC
1
-C
4
伸烷基、C
2
-C
4
伸烯基及C
2
-C
4
伸炔基。 B部分之實例包括(但不限於)
。
非限制性 L - B 實施例
在一個實施例中，-L-B-為
，其中 R
26
及R
27
獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C
1
-C
6
烷基、C
2
-C
6
烯基、C
2
-C
6
烷醯基、C
1
-C
6
烷氧基、C
1
-C
6
硫烷基、-C
0
-C
4
烷基(單-C
1
-C
6
烷基胺基及二-C
1
-C
6
烷基胺基)、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、-C
0
-C4烷氧基(C
3
-C
7
環烷基)、C
1
-C
2
鹵烷基、C
1
-C
2
鹵烷氧基及C
1
-C
2
鹵烷硫基。 在另一個實施例中，-L-B-為
；其中 R
18
及R
18 '
獨立地選自氫、鹵素、羥甲基及甲基；且m為0或1；且 R
26
、R
27
及R
28
獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C
1
-C
6
烷基、C
2
-C
6
烯基、C
2
-C
6
烷醯基、C
1
-C
6
烷氧基、C
1
-C
6
硫烷基、(單-C
1
-C
6
烷基胺基及二-C
1
-C
6
烷基胺基)C
0
-C
4
烷基、(C
3
-C
7
環烷基)C
0
-C
4
烷基、(芳基)C
0
-C
4
烷基-、(雜芳基)C
0
-C
4
烷基-，及-C
0
-C
4
烷氧基(C
3
-C
7
環烷基)；其中不為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基的R
26
、R
27
及R
28
各自未經取代或經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、C
1
-C
2
烷氧基、C
1
-C
2
鹵烷基、(C
3
-C
7
環烷基)C
0
-C
4
烷基-及C
1
-C
2
鹵烷氧基；及 R
29
為氫、C
1
-C
2
烷基、C
1
C
2
鹵烷基或-Si(CH
3
)
2
C(CH
3
)
3
。 在一個實施例中，m為0。 在一個實施例中，本發明進一步包括式I之化合物及鹽(其中B為2-氟-3-氯苯基)的用途。在另一個實施例中，使用其他碳環、芳基、雜環或雜芳基，諸如2-溴-吡啶-6-基、1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基、2,2-二氯環丙基甲基或2-氟-3-三甲基矽烷基苯基。 在另一個實施例中，B為苯基、吡啶基或茚滿基，其各自未經取代或經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C
1
-C
6
烷基、C
2
-C
6
烯基、C
2
-C
6
烷醯基、C
1
-C
6
烷氧基、C
1
-C
6
硫烷基、(單-及二-C
1
-C
6
烷基胺基)C
0
-C
4
烷基、(C
3
-C
7
環烷基)C
0
-C
4
烷基、-C
0
-C
4
烷氧基(C
3
-C
7
環烷基)、(苯基)C
0
-C
2
烷基、(吡啶基)C
0
-C
2
烷基；不為氫、鹵素、羥基、硝基、氰基的該等取代基各自未經取代或經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、C
1
-C
2
烷基、C
1
-C
2
烷氧基、-OSi(CH
3
)
2
C(CH
3
)
3
、-Si(CH
3
)
2
C(CH
3
)
3
、C
1
-C
2
鹵烷基及C
1
-C
2
鹵烷氧基。 在另一個實施例中，B為經1、2或3個選自以下之取代基取代的苯基或吡啶基：氯、溴、羥基、-SCF
3
、C
1
-C
2
烷基、C
1
-C
2
烷氧基、三氟甲基、苯基及三氟甲氧基，不為氯、溴、羥基、-SCF
3
的該等取代基各自可視情況經取代。 在某些實施例中，B為2-氟-3-氯苯基或2-氟-3-三氟甲氧基苯基。 在一個實施例中，B為吡啶基，視情況經鹵素、C
1
-C
2
烷氧基及三氟甲基取代。 在一個實施例中，B為經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C
1
-C
2
烷基、C
1
-C
2
烷氧基、三氟甲基，及視情況經取代之苯基。 在一個實施例中，R
23
在每次出現時獨立地選自(C
3
-C
7
環烷基)C
0
-C
4
烷基、(苯基)C
0
-C
4
烷基、具有1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的(4至7員雜環烷基)C
0
-C
4
烷基，及具有1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的(5員或6員不飽和或芳族雜環)C
0
-C
4
烷基。 在一個實施例中，B選自圖7，其中R
27
為氫、甲基或三氟甲基；R
28
為氫或鹵素；且R
29
為氫、甲基、三氟甲基或-Si(CH
3
)
2
C(CH
3
)
3
。 在一個替代性實施例中，B選自圖8。
中央核心 ( C = O ) A 取代基
式I中之中央核心(C=O)A取代基說明於下文：
。 A為選自以下之基團：
。 R
4
選自-CHO、-CONH
2
、C
2
-C
6
烷醯基、氫、-SO
2
NH
2
、-C(CH
2
)
2
F、-CH(CF
3
)NH
2
、C
1
-C
6
烷基、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、-C(O)C
0
-C
2
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、
；其中不為氫、-CHO及-CONH
2
的R
4
各自未經取代或經以下中之一或多者取代：胺基、亞胺基、鹵素、羥基、氰基、氰基亞胺基、C
1
-C
2
烷基、C
1
-C
2
烷氧基、-C
0
-C
2
烷基(單-C
1
-C
4
烷基胺基及二-C
1
-C
4
烷基胺基)、C
1
-C
2
鹵烷基及C
1
-C
2
鹵烷氧基。 R
5
及R
6
獨立地選自-CHO、-C(O)NH
2
、-C(O)NH(CH
3
)、C
2
-C
6
烷醯基、氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、-COOH、-SO
2
NH
2
、乙烯基、C
1
-C
6
烷基(包括甲基)、C
2
-C
6
烯基、C
1
-C
6
烷氧基、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、-C(O)C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、-P(O)(OR
9
)
2
、-OC(O)R
9
、-C(O)OR
9
、-C(O)N(CH
2
CH
2
R
9
)(R
10
)、-NR
9
C(O)R
10
、苯基或5員至6員雜芳基。 不為氫、羥基、氰基及-COOH的各R
5
及R
6
未經取代或視情況經取代。舉例而言，不為氫、羥基、氰基及-COOH的R
5
及R
6
可經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、亞胺基、氰基、氰基亞胺基、C
1
-C
2
烷基、C
1
-C
4
烷氧基、-C
0
-C
2
烷基(單-C
1
-C
4
烷基胺基及二-C
1
-C
4
烷基胺基)、C
1
-C
2
鹵烷基及C
1
-C
2
鹵烷氧基。 R
6 '
為氫、鹵素、羥基、C
1
-C
4
烷基、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)或C
1
-C
4
烷氧基；或R
6
與R
6 '
可一起形成側氧基、乙烯基或亞胺基。 R
7
為氫、C
1
-C
6
烷基或-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)。 R
8
及R
8 '
獨立地選自氫、鹵素、羥基、C
1
-C
6
烷基、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、C
1
-C
6
烷氧基及(C
1
-C
4
烷基胺基)C
0
-C
2
烷基；或R
8
與R
8 '
一起形成側氧基；或R
8
與R
8 '
可與其所鍵結之碳一起形成3員碳環。 R
16
不存在或可包括一或多個獨立地選自以下的取代基：鹵素、羥基、硝基、氰基、C
1
-C
6
烷基、C
2
-C
6
烯基、C
2
-C
6
烷醯基、C
1
-C
6
烷氧基、-C
0
-C
4
烷基(單-C
1
-C
6
烷基胺基及二-C
1
-C
6
烷基胺基)、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、C
1
-C
2
鹵烷基及C
1
-C
2
鹵烷氧基。 R
19
為氫、C
1
-C
6
烷基、C
2
-C
6
烯基、C
2
-C
6
烷醯基、-SO
2
C
1
-C
6
烷基、(單-C
1
-C
6
烷基胺基及二-C
1
-C
6
烷基胺基)C
1
-C
4
烷基、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
雜環烷基)、-C
0
-C
4
烷基(芳基)、C
0
-C
4
烷基(雜芳基)，且其中不為氫的R
19
未經取代或經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、-COOH及-C(O)OC
1
-C
4
烷基。 X
11
為N或CR
11
。 X
12
為N或CR
12
。 X
13
為N或CR
13
。 X
14
為N或CR
14
。 X
11
、X
12
、X
13
及X
14
中不超過2者為N。 R
11
、R
14
及R
15
在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、-O(PO)(OR
9
)
2
、-(PO)(OR
9
)
2
、C
1
-C
6
烷基、C
2
-C
6
烯基、C
2
-C
6
炔基、C
2
-C
6
烯基(芳基)、C
2
-C
6
烯基(環烷基)、C
2
-C
6
烯基(雜環)、C
2
-C
6
烯基(雜芳基)、C
2
-C
6
炔基、C
2
-C
6
炔基(芳基)、C
2
-C
6
炔基(環烷基)、C
2
-C
6
炔基(雜環)、C
2
-C
6
炔基(雜芳基)、C
2
-C
6
烷醯基、C
1
-C
6
烷氧基、C
1
-C
6
硫烷基、-C
0
-C
4
烷基(單-C
1
-C
6
烷基胺基及二-C
1
-C
6
烷基胺基)、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、-C
0
-C
4
烷氧基(C
3
-C
7
環烷基)、C
1
-C
2
鹵烷基及C
1
-C
2
鹵烷氧基。 在一個實施例中，R
5
及R
6
獨立地選自-CHO、-C(O)NH
2
、-C(O)NH(CH
3
)、C
2
-C
6
烷醯基及氫。 在一個實施例中，不為氫、羥基、氰基及-COOH的各R
5
及R
6
未經取代或經一或多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、胺基、亞胺基、氰基、氰基亞胺基、C
1
-C
2
烷基、C
1
-C
4
烷氧基、-C
0
-C
2
烷基(單-C
1
-C
4
烷基胺基及二-C
1
-C
4
烷基胺基)、C
1
-C
2
鹵烷基及C
1
-C
2
鹵烷氧基。 在一個實施例中，R
8
及R
8 '
獨立地為氫或甲基。 在一個實施例中，R
8
及R
8 '
為氫。 在一個實施例中，R
7
為氫或甲基。 在一個實施例中，R
7
為氫。
式 IA 、 IB 、 IC 及 ID 之實施例
為了進一步說明本發明，提供式IA、IB、IC及ID之多個實施例。此等實施例是為了舉例而呈現，以顯示本發明內所呈現化合物之間的一些變化，且可應用於式I至XXX中的任一者。 在一個態樣中，本發明包括式IA之化合物及鹽：
，其中 R
6
、R
13
及B可具有本文中針對此變數所闡述之定義中的任一者。 在另一態樣中，本發明包括式IB、IC及ID之化合物及鹽。
。 在式IA、IB、IC及ID中，變數可包括本文所闡述之定義中的任一者，其產生穩定化合物。在某些實施例中，以下條件適用於式IB及IC。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=0，R
1
為H，R
2
為F，R
6
為烷醯基，R
12
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，R
13
為H，且B為雜芳基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=0，R
1
與R
2
連接而形成3員環，R
6
為烷醯基，R
12
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，R
13
為H，且B為雜芳基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=0，R
1
為H，R
2
為F，R
6
為醯胺，R
12
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，R
13
為H，且B為雜芳基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=0，R
1
與R
2
連接而形成3員環，R
6
為醯胺，R
12
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，R
13
為H，且B為雜芳基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=0，R
1
為H，R
2
為F，R
6
為烷醯基，R
12
為H，R
13
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，且B為雜芳基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=0，R
1
與R
2
連接而形成3員環，R
6
為烷醯基，R
12
為H，R
13
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，且B為雜芳基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=0，R
1
為H，R
2
為F，R
6
為醯胺，R
12
為H，R
13
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，且B為雜芳基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=0，R
1
與R
2
連接而形成3員環，R
6
為醯胺，R
12
為H，R
13
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，且B為雜芳基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=0，R
1
為H，R
2
為F，R
6
為烷醯基，R
12
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，R
13
為H，且B為苯基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=0，R
1
與R
2
連接而形成3員環，R
6
為烷醯基，R
12
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，R
13
為H，且B為苯基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=0，R
1
為H，R
2
為F，R
6
為醯胺，R
12
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，R
13
為H，且B為苯基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=0，R
1
與R
2
連接而形成3員環，R
6
為醯胺，R
12
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，R
13
為H，且B為苯基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=0，R
1
為H，R
2
為F，R
6
為烷醯基，R
12
為H，R
13
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，且B為苯基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=0，R
1
與R
2
連接而形成3員環，R
6
為烷醯基，R
12
為H，R
13
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，且B為苯基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=0，R
1
為H，R
2
為F，R
6
為醯胺，R
12
為H，R
13
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，且B為苯基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=0，R
1
與R
2
連接而形成3員環，R
6
為醯胺，R
12
為H，R
13
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，且B為苯基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=1，R
1
為H，R
2
為F，R
6
為烷醯基，R
12
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，R
13
為H，且B為雜芳基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=1，R
1
與R
2
連接而形成3員環，R
6
為烷醯基，R
12
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，R
13
為H，且B為雜芳基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=1，R
1
為H，R
2
為F，R
6
為醯胺，R
12
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，R
13
為H，且B為雜芳基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=1，R
1
與R
2
連接而形成3員環，R
6
為醯胺，R
12
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，R
13
為H，且B為雜芳基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=1，R
1
為H，R
2
為F，R
6
為烷醯基，R
12
為H，R
13
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，且B為雜芳基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=1，R
1
與R
2
連接而形成3員環，R
6
為烷醯基，R
12
為H，R
13
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，且B為雜芳基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=1，R
1
為H，R
2
為F，R
6
為醯胺，R
12
為H，R
13
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，且B為雜芳基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=1，R
1
與R
2
連接而形成3員環，R
6
為醯胺，R
12
為H，R
13
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，且B為雜芳基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=1，R
1
為H，R
2
為F，R
6
為醯胺，R
12
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，R
13
為H，且B為苯基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=1，R
1
與R
2
連接而形成3員環，R
6
為烷醯基，R
12
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，R
13
為H，且B為苯基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=1，R
1
為H，R
2
為F，R
6
為醯胺，R
12
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，R
13
為H，且B為苯基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=1，R
1
與R
2
連接而形成3員環，R
6
為醯胺，R
12
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，R
13
為H，且B為苯基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=1，R
1
為H，R
2
為F，R
6
為烷醯基，R
12
為H，R
13
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，且B為苯基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=1，R
1
與R
2
連接而形成3員環，R
6
為烷醯基，R
12
為H，R
13
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，且B為苯基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=1，R
1
為H，R
2
為F，R
6
為醯胺，R
12
為H，R
13
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，且B為苯基。 在一些實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中m=1，R
1
與R
2
連接而形成3員環，R
6
為醯胺，R
12
為H，R
13
為R
32
，R
32
為-P(O)R
20
R
20
，且B為苯基。 在上述實施例中，提供包括式IB及IC之結構的用途，其中R
20
在每次出現時獨立地選自羥基、C
1
-C
6
烷氧基、C
1
-C
6
鹵烷氧基、C
1
-C
6
烷基、(C
3
-C
7
環烷基)C
0
-C
4
烷基-、(芳基)C
0
-C
4
烷基-、-O-C
0
-C
4
烷基(芳基)、-O-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、具有1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的(4至7員雜環烷基)C
0
-C
4
烷基-O-；具有1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的(5員或6員不飽和或芳族雜環)C
0
-C
4
烷基-O-；-O(CH
2
)
2 - 4
O(CH
2
)
8 - 18
、-OC(R
20a
)
2
OC(O)OR
20b
、-OC(R
20a
)
2
OC(O)R
20b
、N連接型胺基酸或N連接型胺基酸酯且各R
20
可視情況經取代； R
20a
在每次出現時獨立地選自氫、C
1
-C
8
烷基、C
2
-C
8
烯基、C
2
-C
8
炔基、(芳基)C
0
-C
4
烷基-、(芳基)C
2
-C
8
烯基-或(芳基)C
2
-C
8
炔基-；或 兩個R
20a
基團可與其所鍵結的碳一起形成具有1、2或3個獨立地選自N、O及S之雜原子的3員至6員雜環烷基，或3員至6員碳環。 R
20b
在每次出現時獨立地選自C
1
-C
8
烷基、C
2
-C
8
烯基、C
2
-C
8
炔基、(芳基)C
0
-C
4
烷基、(芳基)C
2
-C
8
烯基或(芳基)C
2
-C
8
炔基。
式 VII 之實施例
為了進一步說明本發明，提供可使用的式VII之多個實施例，如本申請案中進一步所述。在一個態樣中，本發明包括式VII之化合物及鹽的用途，如本文所述：
，其中 R
1
、R
2
、R
2 '
及R
3
獨立地選自氫、鹵素、C
1
-C
4
烷基、C
1
-C
4
烷氧基、-C
0
-C
2
烷基NR
9
R
10
、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、-O-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、C
1
-C
2
鹵烷基及C
1
-C
2
鹵烷氧基； R
8
及R
8 '
獨立地選自氫、鹵素及甲基； R
5
為氫、羥基、氰基、-COOH、C
1
-C
6
烷基、C
1
-C
6
烷氧基、C
2
-C
6
烷醯基-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、-C(O)C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基、C
1
-C
2
鹵烷基或C
1
-C
2
鹵烷氧基； R
6
為-C(O)CH
3
、-C(O)NH
2
、-C(O)CF
3
、-C(O)(環丙基)或-乙基(氰基亞胺基)；及 R
11
及R
14
獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、C
1
-C
6
烷基、C
2
-C
6
烯基、C
2
-C
6
烷醯基、C
1
-C
6
烷氧基、C
1
-C
6
硫烷基、-C
0
-C
4
烷基(單-C
1
-C
6
烷基胺基及二-C
1
-C
6
烷基胺基)、-C
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、-OC
0
-C
4
烷基(C
3
-C
7
環烷基)、C
1
-C
2
鹵烷基及C
1
-C
2
鹵烷氧基。 本文提供之本發明化合物之非限制性實例包括圖9之結構。 式I及表1之前藥用於治療宿主(通常為人類)之病症的用途屬於本發明之範疇內，其中該病症選自[實施方式]IV部分A章節中所揭示之群組。選自如圖式(例如圖1、2、3或4)中所述之活性化合物實施例之化合物前藥亦屬於本發明之範疇內。選自如圖式(例如圖1、2、3或4)中所述之活性化合物實施例之化合物前藥用於治療宿主(通常為人類)之病症的用途亦屬於本發明之範疇內，其中該病症選自[實施方式]IV部分A章節及B章節中所揭示之群組。
III . 醫藥製劑
本文所述之活性化合物可以純淨化學物質投與有需要之宿主，但更通常以醫藥組合物形式投與，該醫藥組合物包括就需要此類治療之宿主(通常為人類)而言有效量的如本文所述活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽。因此，在一個實施例中，本發明提供用於本文所述之任一種用途的醫藥組合物，其包含有效量之化合物或醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物可含有化合物或鹽作為唯一活性劑，或在一個替代性實施例中，含有化合物及至少一種其他活性劑。 有效量的如本文所述活性化合物，或與其他活性劑組合或交替或先於、同時或後於其他活性劑投與的本文所述活性化合物可以足以達成以下的量使用：(a)抑制由補體路徑介導之病症的進展，包括發炎、免疫(包括自體免疫)病症或補體因子D相關病症；(b)促使發炎、免疫(包括自體免疫)病症或補體因子D相關病症消退；(c)促使發炎、免疫(包括自體免疫)病症或補體因子D相關病症治癒；或抑制或預防發炎、免疫(包括自體免疫)病症或補體因子D相關病症發展。 遞送至有需要之宿主(通常為人類)之本文所述活性化合物或醫藥組合物的確切量將由健康照護提供者決定以達成所要的臨床益處。 在某些實施例中，醫藥組合物的劑型在單位劑型中含有約0.1 mg至約2000 mg、約10 mg至約1000 mg、約100 mg至約800 mg或約200 mg至約600 mg活性化合物，及視情況存在之約0.1 mg至約2000 mg、約10 mg至約1000 mg、約100 mg至約800 mg或約200 mg至約600 mg其他活性劑。實例為具有至少約25、50、100、200、250、300、400、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600或1700 mg活性化合物或其鹽的劑型。在一個實施例中，劑型具有至少約100 mg、200 mg、400 mg、500 mg、600 mg、1000 mg、1200 mg或1600 mg活性化合物或其鹽。劑型中之活性化合物之量係在不提及鹽的情況下計算。劑型可投與例如一日一次(q.d.)、一日兩次(b.i.d.)、一日三次(t.i.d.)、一日四次(q.i.d.)、每隔一日一次(Q2d)、每三日一次(Q3d)、依需要投與，或依提供本文所述病症之治療的任何給藥時程投與。 醫藥組合物可例如包括任何莫耳比之活性化合物與其他活性劑，從而達成所要結果。舉例而言，醫藥組合物可含有莫耳比為約0.5:1、約1:1、約2:1、約3:1或約1.5:1至約4:1的其他活性劑與本文所述活性化合物或其鹽之組合(其他活性劑:活性化合物)。在一個實施例中，其他活性劑為消炎或免疫抑制劑。 本文所揭示或如本文所述使用的化合物可經口、局部、非經腸、吸入或噴霧、舌下、經由植入(包括眼部植入)、經皮、經由頰內投與、直腸、眼用溶液、注射(包括眼部注射)、靜脈內、主動脈內、顱內、真皮下、腹膜內、皮下、經鼻、舌下、鞘內或直腸或藉由其他方式、以含有醫藥學上可接受之習知載劑的劑量單位調配物投與。就眼部遞送而言，化合物可視需要投與，例如以溶液、懸浮液或其他調配物經由玻璃體內、基質內、前房內、球筋膜囊下、視網膜下、眼球後、眼球周、脈絡膜周隙、脈絡膜下、脈絡膜、結膜、結膜下、鞏膜上、眼周、經鞏膜、眼球後、近鞏膜後、角膜周或淚管注射，或經由黏液、黏蛋白或黏膜障壁，以直接或控制釋放方式或經由眼部裝置、注射，或局部投與的調配物，例如作為滴眼劑提供的溶液或懸浮液。 醫藥組合物可調配為醫藥學上適用的任何形式，例如氣溶膠、乳膏、凝膠、凝膠膠囊、丸劑、微粒、奈米顆粒、注射或輸注溶液、膠囊、錠劑、糖漿、經皮貼片、皮下貼片、乾粉、吸入調配物、醫學裝置、栓劑、頰內或舌下調配物、非經腸調配物，或眼用溶液或懸浮液。一些劑型(諸如錠劑及膠囊)細分成含有適量之活性組分(例如達成所要目的的有效量)的適當尺寸化單位劑量。 如本文中所涵蓋之適於投與的醫藥組合物及製造此類組合物之方法在此項技術中已知。已知技術之實例包括例如美國專利第4,983,593號、第5,013,557號、第5,456,923號、第5,576,025號、第5,723,269號、第5,858,411號、第6,254,889號、第6,303,148號、第6,395,302號、第6,497,903號、第7,060,296號、第7,078,057號、第7,404,828號、第8,202,912號、第8,257,741號、第8,263,128號、第8,337,899號、第8,431,159號、第9,028,870號、第9,060,938號、第9,211,261號、第9,265,731號、第9,358,478號及第9,387,252號，該等專利以引用的方式併入本文中。 本文所涵蓋的醫藥組合物可視情況包括載劑。載劑必須具有足夠高的純度及足夠低的毒性以使其適於投與所治療的患者。載劑可呈惰性或其本身可具有醫藥益處。結合化合物使用的載劑之量足以根據單位劑量之化合物投與提供實用量之物質。載劑類別包括(但不限於)黏合劑、緩衝劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、填充劑、調味劑、滑動劑、潤滑劑、pH調節劑、防腐劑、穩定劑、界面活性劑、增溶劑、製錠劑及濕潤劑。一些載劑可列於超過一種類別中，例如植物油在一些調配物中可用作潤滑劑且在其他調配物中可用作稀釋劑。醫藥學上可接受之例示性載劑包括糖類、澱粉、纖維素、黃蓍粉、麥芽、明膠；滑石及植物油。其他基質材料、填充劑或稀釋劑之實例包括乳糖、甘露醇、木糖醇、微晶纖維素、二磷酸鈣及澱粉。表面活性劑之實例包括月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80。藥物複合劑或增溶劑之實例包括聚乙二醇、咖啡鹼、二苯并哌喃、龍膽酸及環糊精。崩解劑之實例包括羥基乙酸澱粉鈉、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、膠態二氧化矽及交聯羧甲纖維素鈉。黏合劑之實例包括甲基纖維素、微晶纖維素、澱粉及樹膠，諸如瓜爾膠，及黃蓍。潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂及硬脂酸鈣。pH調節劑之實例包括酸，諸如檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、乳酸、天冬胺酸、丁二酸、磷酸及其類似物；鹼，諸如乙酸鈉、乙酸鉀、氧化鈣、氧化鎂、磷酸三鈉、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鋁及其類似物，及一般包含酸與該等酸之鹽之混合物的緩衝液。醫藥組合物中可視情況包括對本發明化合物之活性基本上無干擾的其他活性劑。 在某些實施例中，投與的醫藥組合物進一步包括如本文所述的活性化合物且視情況包含以下中之一或多者：磷酸甘油酯；磷脂醯膽鹼；二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)；二油醯磷脂醯乙醇胺(DOPE)；二油醯氧基丙基三乙銨(DOTMA)；二油醯磷脂醯膽鹼；膽固醇；膽固醇酯；二醯基甘油；二醯基甘油丁二酸酯；二磷脂醯甘油(DPPG)；十六烷醇；脂肪醇，諸如聚乙二醇(PEG)；聚氧乙烯-9-月桂基醚；表面活性脂肪酸，諸如棕櫚酸或油酸；脂肪酸；脂肪酸單甘油酯；脂肪酸二甘油脂；脂肪酸醯胺；脫水山梨糖醇三油酸酯(Span®85)甘膽酸鹽；脫水山梨糖醇單月桂酸酯(Span®20)；聚山梨醇酯20 (Tween®20)；聚山梨醇酯60 (Tween®60)；聚山梨醇酯65 (Tween®65)；聚山梨醇酯80 (Tween®80)；聚山梨醇酯85 (Tween®85)；聚氧乙烯單硬脂酸酯；表面活性素；泊洛沙姆(poloxomer)；脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷脂醯絲胺酸；磷脂醯環己六醇；鞘磷脂；磷脂醯乙醇胺(腦磷脂)；心磷脂；磷脂酸；腦甘脂；二鯨蠟基磷酸酯；二棕櫚醯磷脂醯甘油；硬脂胺；十二烷胺；十六烷胺；乙醯基棕櫚酸酯；甘油蓖麻油酸酯；十六烷基硬脂酸酯；肉豆蔻酸異丙酯；泰洛沙泊(tyloxapol)；聚(乙二醇)5000-磷脂醯乙醇胺；聚(乙二醇)400-單硬脂酸酯；磷脂；界面活性劑特性高的合成及/或天然清潔劑；去氧膽酸鹽；環糊精；離液鹽；離子配對劑；葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖酸、葡糖胺、半乳糖胺及神經胺酸；普魯蘭(pullulan)、纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基纖維素(HC)、甲基纖維素(MC)、聚葡萄糖、環葡聚糖、肝糖、羥乙基澱粉、卡拉膠(carageenan)、糖苷、直鏈澱粉、聚葡萄胺糖、N,O-羧甲基聚葡萄胺糖、海藻膠及海藻酸、澱粉、甲殼素、菊糖、魔芋、葡苷露聚糖、石耳素、肝素、玻糖醛酸、卡德蘭(curdlan)及黃原膠、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇及乳糖醇、普洛尼克聚合物(pluronic polymer)、聚乙烯、聚碳酸酯(例如聚(1,3-二噁烷-2-酮))、聚酸酐(例如聚(癸二酸酐))、聚反丁烯二酸丙酯、聚醯胺(例如聚己內醯胺)、聚縮醛、聚醚、聚酯(例如聚乳酸交酯、聚乙交酯、聚乳酸交酯-共-乙交酯、聚己內酯、多羥基酸(例如聚((β-羥基烷酸酯)))、聚(原酸酯)、聚氰基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚胺基甲酸酯、聚磷氮烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚脲、聚苯乙烯及聚胺、聚離胺酸、聚離胺酸-PEG共聚物，及聚(伸乙基亞胺)、聚(伸乙基亞胺)-PEG共聚物、甘油單辛癸酸酯、丙二醇、維生素E TPGS (亦稱為d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、明膠、二氧化鈦、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物(PEO/PPO)、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纖維素鈉(NaCMC)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)。 在一些實施例中，醫藥製劑可包括用於控制所述化合物遞送的聚合物，包括(但不限於)普洛尼克聚合物、聚酯(例如聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚己內酯、聚戊內酯、聚(1,3-二噁烷-2-酮))；聚酸酐(例如聚(癸二酸酐))；聚醚(例如聚乙二醇)；聚胺基甲酸酯；聚甲基丙烯酸酯；聚丙烯酸酯；及聚氰基丙烯酸酯。在一些實施例中，聚合物可用聚乙二醇(PEG)、碳水化合物及/或衍生自多醣的非環狀聚縮醛加以修飾。參見例如Papisov, 2001, ACS研討會系列, 786:301，該文獻以引用的方式併入本文中。 本發明化合物可調配為顆粒。在一個實施例中，顆粒為或包括微米顆粒。在一個替代實施例中，顆粒為或包括奈米顆粒。 在另一個替代實施例中，用於製備顆粒的常見技術包括(但不限於)溶劑蒸發、溶劑移除、噴霧乾燥、相轉換、凝聚及低溫塑製。適合的顆粒調配方法簡述於下文。醫藥學上可接受之賦形劑(包括pH調節劑、崩解劑、防腐劑及抗氧化劑)可視情況在顆粒形成期間併入顆粒中。 在一個實施例中，經由溶劑蒸發方法獲得顆粒。在此方法中，將本文所述化合物(或聚合物基質及一或多種本文所述化合物)溶解於揮發性有機溶劑(諸如二氯甲烷)中。接著將含有本文所述化合物的有機溶液懸浮於含有表面活性劑(諸如聚(乙烯醇))的水溶液中。攪拌所得乳液直至大部分有機溶劑蒸發，留下固體奈米顆粒或微米顆粒。所得奈米顆粒或微米顆粒用水洗滌且在凍乾器中乾燥隔夜。可藉由此方法獲得具有不同尺寸及形態的奈米顆粒。 含有不穩定聚合物(諸如某些聚酸酐)的醫藥組合物在製程期間可能由於水的存在而降解。就此等聚合物而言，在完全或基本上無水的有機溶劑中進行的方法可用於製備顆粒。 溶劑移除亦可用於製備水解不穩定的化合物顆粒。在此方法中，將化合物(或聚合物基質及一或多種化合物)分散或溶解於揮發性有機溶劑(諸如二氯甲烷)中。接著藉由在有機油(諸如矽油)中攪拌來使此混合物懸浮以形成乳液。自乳液形成固體顆粒，隨後可自上清液中分離。利用此技術製造的球體外部形態與藥物身分高度相關。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物係以藉由溶劑移除所形成的顆粒形式投與有需要的患者。在另一個實施例中，本發明提供藉由溶劑移除所形成的顆粒，其包含本發明化合物及一或多種如本文所定義的醫藥學上可接受之賦形劑。在另一個實施例中，藉由溶劑移除所形成的顆粒包含本發明化合物及其他治療劑。在另一個實施例中，藉由溶劑移除所形成的顆粒包含本發明化合物、其他治療劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在另一個實施例中，藉由溶劑移除所形成的任一種所述顆粒可調配成錠劑且接著包覆包衣以形成包衣錠劑。在一個替代實施例中，藉由溶劑移除所形成的顆粒調配成錠劑，但錠劑未包覆包衣。 在一個實施例中，藉由噴霧乾燥獲得顆粒。在此方法中，將化合物(或聚合物基質及一或多種化合物)溶解於諸如二氯甲烷之有機溶劑中。藉由壓縮氣體的流動所驅動的微米尺寸化噴嘴來抽吸溶液，且將所得氣溶膠懸浮於加熱的空氣旋風分離器中，從而使微滴中的溶劑蒸發，形成顆粒。可使用此方法獲得微米顆粒及奈米顆粒。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物係以藉由噴霧乾燥分散體(SDD)形式投與有需要的患者。在另一個實施例中，本發明提供噴霧乾燥分散體，其包含本發明化合物及一或多種醫藥學上可接受之如本文所定義賦形劑。在另一個實施例中，SDD包含本發明化合物及其他治療劑。在另一個實施例中，SDD包含本發明化合物、其他治療劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在另一個實施例中，任一種所述噴霧乾燥分散體可包覆包衣以形成包衣錠劑。在替代實施例中，將噴霧乾燥分散體調配成錠劑，但未包覆包衣。 顆粒可由如本文所述的活性化合物使用相轉換方法形成。在此方法中，將化合物(或聚合物基質及一或多種活性化合物)溶解於適合溶劑中，且將溶液傾入強非溶劑中以便化合物在有利條件下自發地產生微米顆粒或奈米顆粒。該方法可用於產生廣泛範圍之尺寸的奈米顆粒，包括例如奈米顆粒至微米顆粒，通常具有窄粒度分佈。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物係以藉由相轉換所形成的顆粒形式投與有需要的患者。在另一個實施例中，本發明提供藉由相轉換所形成的顆粒，其包含本發明化合物及一或多種如本文所定義的醫藥學上可接受之賦形劑。在另一個實施例中，藉由相轉換所形成的顆粒包含本發明化合物及其他治療劑。在另一個實施例中，藉由相轉換所形成的顆粒包含本發明化合物、其他治療劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在另一個實施例中，藉由相轉換所形成的任一種所述顆粒可調配成錠劑且接著包覆包衣以形成包衣錠劑。在一個替代實施例中，藉由溶劑移除所形成的顆粒調配成錠劑，但錠劑未包覆包衣。 使用凝聚形成顆粒的技術在此項技術中已知，例如如以下文獻中所述：GB-B-929 406；GB-B-929 40 1；及美國專利第3,266,987號、第4,794,000號及第4,460,563號。凝聚包括將化合物(或聚合物基質及一或多種化合物)溶液分離成兩個不混溶液相。一個相為含有高濃度化合物的緻密凝聚相，而第二個相含有低濃度的化合物。在緻密凝聚相內，化合物形成奈米級或微米級液滴，其硬化成顆粒。可藉由溫度改變、添加非溶劑或添加微鹽(簡單凝聚)或藉由添加其他聚合物來誘導凝聚，從而形成互聚物複合物(複合物凝聚)。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物係以藉由凝聚所形成的顆粒形式投與有需要的患者。在另一個實施例中，本發明提供藉由凝聚所形成的顆粒，其包含本發明化合物及一或多種醫藥學上可接受之如本文所定義賦形劑。在另一個實施例中，藉由凝聚所形成的顆粒包含本發明化合物及其他治療劑。在另一個實施例中，藉由凝聚形成的顆粒包含本發明化合物、其他治療劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在另一個實施例中，藉由凝聚所形成的任一種所述顆粒可調配成錠劑且接著包覆包衣以形成包衣錠劑。在一個替代實施例中，藉由凝聚所形成的顆粒調配成錠劑，但錠劑未包覆包衣。 用於極低溫度塑製可制釋放微球體的方法描述於Gombotz等人的美國專利第5,019,400號中。在此方法中，將化合物溶解於溶劑中。接著使混合物在含有液體非溶劑的容器中、在低於使化合物液滴凝固之藥物溶液凝固點的溫度下發生霧化。當將化合物的液滴及非溶劑溫熱時，液滴中的溶劑解凍且萃取至非溶劑中，從而使微球體硬化。 在一個實施例中，本發明化合物係以藉由低溫塑製所形成的顆粒形式投與有需要的患者。在另一個實施例中，本發明提供藉由低溫塑製所形成的顆粒，其包含本發明化合物及一或多種醫藥學上可接受之如本文所定義賦形劑。在另一個實施例中，藉由低溫塑製所形成的顆粒包含本發明化合物及其他治療劑。在另一個實施例中，藉由低溫塑製所形成的顆粒包含本發明化合物、其他治療劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在另一個實施例中，藉由低溫塑製所形成的任一種所述顆粒可調配成錠劑且接著包覆包衣以形成包衣錠劑。在一個替代實施例中，藉由低溫塑製所形成的顆粒調配成錠劑，但錠劑未包覆包衣。 在本發明之一個態樣中，將有效量的如本文所述活性化合物併入奈米顆粒中，例如用於方便遞送及/或延長釋放遞送。奈米級材料的使用提供修改基本物理特性的能力，諸如溶解度、擴散率、血液循環半衰期、藥物釋放特徵及/或免疫原性。已開發出多種基於奈米顆粒之治療劑及診斷劑用於治療癌症、糖尿病、疼痛、哮喘、過敏及感染。此等奈米級藥劑可提供更有效及/或更方便的投藥途徑、較低治療劑毒性、延長產品生命週期且最終降低健康照護成本。作為治療劑遞送系統，奈米顆粒可允許靶向遞送及可控釋放。 另外，基於奈米顆粒的化合物遞送可用於以維持的速率釋放化合物且因此降低投藥頻率，依靶向方式遞送藥物以最小化全身性副作用，或同時遞送兩種或超過兩種藥物用於組合療法以產生協同作用及抑制抗藥性。多種基於奈米技術之治療產品已核准用於臨床用途。在此等產品當中，脂質體藥物及基於聚合物的結合物佔產品的比例較大。參見Zhang, L.等人, Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments, Clin. Pharm. and Ther., 83(5):761-769, 2008。 奈米顆粒製造方法在此項技術中已知。舉例而言，參見Muller, R.H.等人, Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the art,
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., 50:161-177, 2000；Consien等人之US 8,691,750；Kanwar等人之WO 2012/145801；Armes, S.等人之US 8,580,311；Petros, R.A.及DeSimone, J.M., Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, 第9:615-627卷, 2010；US 8,465,775；US 8,444,899；US 8,420,124；US 8,263,129；US 8,158,728；8,268,446；Pellegrino等人, 2005, Small, 1:48；Murray等人, 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545；及Trindade等人, 2001, Chem. Mat., 13:3843；所有文獻均以引用的方式併入本文中。其他方法已描述於文獻中(參見例如Doubrow,編, 「Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy,」CRC Press, Boca Raton, 1992；Mathiowitz等人, 1987, J. Control. Release, 5:13；Mathiowitz等人, 1987, Reactive Polymers, 6:275；及Mathiowitz等人, 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755；美國專利第5,578,325號及第6,007,845號；P. Paolicelli等人,「Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles」Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010))；Gref等人的美國專利第5,543,158號，或Von Andrian等人的WO公開案WO2009/051837；Zauner等人, 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97；及Kabanov等人, 1995, Bioconjugate Chem., 6:7;(PEI; Boussif等人, 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297)，及聚(醯胺基胺)樹枝狀聚合物(Kukowska-Latallo等人, 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897；Tang等人, 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; 及 Haensler等人, 1993, Bioconjugate Chem., 4:372; Putnam等人, 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera等人, 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010; Kwon等人, 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim等人, 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633; 及 Zhou等人, 1990, Macromolecules, 23:3399)。此等聚酯之實例包括聚(L-乳酸交酯-共-L-離胺酸)(Barrera等人, 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010)、聚(絲胺酸酯)(Zhou等人, 1990, Macromolecules, 23:3399)、聚(4-羥基-L-脯胺酸酯)(Putnam等人, 1999, Macromolecules, 32:3658；及Lim等人, 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633)，及聚(4-羥基-L-脯胺酸酯)(Putnam等人, 1999, Macromolecules, 32:3658；及Lim等人, 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633；美國專利第6,123,727號；美國專利第5,804,178號；美國專利第5,770,417號；美國專利第5,736,372號；美國專利第5,716,404號；美國專利第6,095,148號；美國專利第5,837,752號；美國專利第5,902,599號；美國專利第5,696,175號；美國專利第5,514,378號；美國專利第5,512,600號；美國專利第5,399,665號；美國專利第5,019,379號；美國專利第5,010,167號；美國專利第4,806,621號；美國專利第4,638,045號；及美國專利第4,946,929號；Wang等人, 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480；Lim等人, 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460；Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94；Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7；及Uhrich等人, 1999, Chem. Rev., 99:3181；Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Goethals編, Pergamon Press, 1980；Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, 第四版, 2004；Allcock等人, Contemporary Polymer Chemistry, Prentice-Hall, 1981；Deming等人, 1997, Nature, 390:386；美國專利第6,506,577號、第6,632,922號、第6,686,446號及第6,818,732號；C. Astete等人, 「Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles」J. Biomater. Sci. Polymer Edn, 第17卷, 第3期, 第247-289頁(2006)；K. Avgoustakis「Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery」Current Drug Delivery 1:321-333 (2004)；C. Reis等人, 「Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles」Nanomedicine 2:8-21 (2006)；P. Paolicelli等人, 「Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles」 Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)；Unger之美國專利第6,632,671號(2003年10月14日)，所有文獻均以引用的方式併入本文中。 在一個實施例中，聚合物顆粒為約0.1 nm至約10000 nm、約1 nm至約1000 nm、約10 nm至1000 nm、約1至100 nm、約1至10 nm、約1至50 nm、約100 nm至800 nm、約400 nm至600 nm，或約500 nm。在一個實施例中，微米顆粒不超過約0.1 nm、0.5 nm、1.0 nm、5.0 nm、10 nm、25 nm、50 nm、75 nm、100 nm、150 nm、200 nm、250 nm、300 nm、400 nm、450 nm、500 nm、550 nm、600 nm、650 nm、700 nm、750 nm、800 nm、850 nm、900 nm、950 nm、1000 nm、1250 nm、1500 nm、1750 nm或2000 nm。在一些實施例中，本文所述化合物可與奈米顆粒(例如聚苯乙烯顆粒、PLGA顆粒、PLA顆粒或其他奈米顆粒)中所用的聚合物共價偶合。 醫藥組合物可調配用於經口投與。此等組合物可含有達成所要結果之任何量的活性化合物，例如0.1重量%(wt%)與99重量%之間的化合物且通常至少約5 wt%化合物。一些實施例含有至少約10%、15%、20%、25 wt%至約50 wt%或約5 wt%至約75 wt%的化合物。 適於直腸投藥的醫藥組合物通常以單位劑量栓劑呈遞。此等物可藉由將活性化合物與一或多種習知固體載劑(例如可可脂)混合且接著使所得混合物成形來製備。 適於局部施用至皮膚的醫藥組合物較佳呈軟膏、乳膏、洗劑、糊狀物、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油之形式。可使用的載劑包括石油膠、羊毛脂、聚乙二醇、醇、經皮增強劑，及其兩者或超過兩者之組合。 適於經皮投與之醫藥組合物可以離散貼片形式呈遞，該等貼片經調適可與受者之表皮保持長時間之緊密接觸。適於經皮投藥的醫藥組合物亦可藉由離子導入療法遞送(參見例如
Pharmaceutical Research 3 ( 6 )
:318 (1986))且通常呈視情況經緩衝之活性化合物水溶液形式。在一個實施例中，提供用於遞送藥物跨越生物學組織(尤其皮膚)或遞送藥物至生物學組織中的微針貼片或裝置。微針貼片或裝置允許藥物以臨床上相關的速率遞送跨越皮膚或其他組織障壁或至皮膚或其他組織障壁中，而對組織的損傷、疼痛或刺激最小或無。 適於投與肺的醫藥組合物可藉由廣泛範圍之被動式呼吸驅動及主動式電驅動單劑量/多劑量乾粉吸入器(DPI)來遞送。呼吸遞送最常用的裝置包括噴霧器、定劑量吸入器及乾粉吸入器。有若干類型的噴霧器可利用，包括噴射噴霧器、超音波噴霧器及振動式網狀噴霧器。選擇適合的肺遞送裝置視參數而定，諸如藥物及其調配物之性質、作用位點及肺病理生理學。 吸入藥物傳遞裝置及方法之其他非限制性實例包括例如US 7,383,837 (名稱為「Inhalation device」(SmithKline Beecham Corporation))；WO/2006/033584 (名稱為「Powder inhaler」(Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA))；WO/2005/044186 (名稱為「Inhalable pharmaceutical formulations employing desiccating agents and methods of administering the same」(Glaxo Group Ltd及SmithKline Beecham Corporation))；US9,095,670 (名稱為「Inhalation device and method of dispensing medicament」)、US 8,205,611 (名稱為「Dry powder inhaler」(Astrazeneca AB))；WO/2013/038170 (名稱為「Inhaler」(Astrazeneca AB及Astrazeneca UK Ltd.))；US/2014/0352690 (名稱為「Inhalation Device with Feedback System」)、US 8,910,625及US/2015/0165137 (名稱為「Inhalation Device for Use in Aerosol Therapy」)(Vectura GmbH)；US 6,948,496 (名稱為「Inhalers」)、US/2005/0152849 (名稱為「Powders comprising anti-adherent materials for use in dry powder inhalers」)、US 6,582,678、US 8,137,657、US/2003/0202944及US/2010/0330188 (名稱為「Carrier particles for use in dry powder inhalers」)、US 6,221,338 (名稱為「Method of producing particles for use in dry powder inhalers」)、US 6,989,155 (名稱為「Powders」)、US/2007/0043030 (名稱為「Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation」)、US 7,845,349 (名稱為「Inhaler」)、US/2012/0114709及US 8,101,160 (名稱為「Formulations for Use in Inhaler Devices」)、US/2013/0287854 (名稱為「Compositions and Uses」)、US/2014/0037737及US 8,580,306 (名稱為「Particles for Use in a Pharmaceutical Composition」)、US/2015/0174343 (名稱為「Mixing Channel for an Inhalation Device」)、US 7,744,855及US/2010/0285142 (名稱為「Method of making particles for use in a pharmaceutical composition」)、US 7,541,022、US/2009/0269412及US/2015/0050350 (名稱為「Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers」(Vectura Limited))。 用於遞送藥物至眼的許多方法及裝置在此項技術中已知。非限制性實例描述於以下專利及專利申請案中(以引用的方式完全併入本文中)。實例為US 8,192,408 (名稱為「Ocular trocar assembly」 (Psivida Us, Inc.))；US 7,585,517 (名稱為「Transcleral delivery」 (Macusight, Inc.))；US 5,710,182及US 5,795,913 (名稱為「Ophthalmic composition」 (Santen OY))；US 8,663,639 (名稱為「Formulations for treating ocular diseases and conditions」)、US 8,486,960 (名稱為「Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions」)、US 8,367,097及US 8,927,005 (名稱為「Liquid formulations for treatment of diseases or conditions」)、US 7,455,855 (名稱為「Delivering substance and drug delivery system using the same」(Santen Pharmaceutical Co., Ltd.))；WO/2011/050365 (名稱為「Conformable Therapeutic Shield For Vision and Pain」)及WO/2009/145842 (名稱為「Therapeutic Device for Pain Management and Vision」(Forsight Labs, LLC))；US 9,066,779及US 8,623,395 (名稱為「Implantable therapeutic device」)、WO/2014/160884 (名稱為「Ophthalmic Implant for Delivering Therapeutic Substances」)、US 8,399,006、US 8,277,830、US 8,795,712、US 8,808,727、US 8,298,578及WO/2010/088548 (名稱為「Posterior segment drug delivery」)、WO/2014/152959及US20140276482 (名稱為「Systems for Sustained Intraocular Delivery of Low Solubility Compounds from a Port Delivery System Implant」)、US 8,905,963及US 9,033,911 (名稱為「Injector apparatus and method for drug delivery」、WO/2015/057554 (名稱為「Formulations and Methods for Increasing or Reducing Mucus」)、US 8,715,712及US 8,939,948 (名稱為「Ocular insert apparatus and methods」)、WO/2013/116061 (名稱為「Insertion and Removal Methods and Apparatus for Therapeutic Devices」)、WO/2014/066775 (名稱為「Ophthalmic System for Sustained Release of Drug to the Eye」)、WO/2015/085234及WO/2012/019176 (名稱為「Implantable Therapeutic Device」)、WO/2012/065006 (名稱為「Methods and Apparatus to determine Porous Structures for Drug Delivery」)、WO/2010/141729 (名稱為「Anterior Segment Drug Delivery」)、WO/2011/050327 (名稱為「Corneal Denervation for Treatment of Ocular Pain」)、WO/2013/022801 (名稱為「Small Molecule Delivery with Implantable Therapeutic Device」)、WO/2012/019047 (名稱為「Subconjunctival Implant for Posterior Segment Drug Delivery」)、WO/2012/068549 (名稱為「Therapeutic Agent Formulations for Implanted Devices」)、WO/2012/019139 (名稱為「 Combined Delivery Methods and Apparatus」)、WO/2013/040426 (名稱為「Ocular Insert Apparatus and Methods」)、WO/2012/019136 (名稱為「Injector Apparatus and Method for Drug Delivery」)、WO/2013/040247 (名稱為「Fluid Exchange Apparatus and Methods」)(ForSight Vision4, Inc.)。 如何遞送活性化合物的其他非限制性實例提供於WO/2015/085251(名稱為「Intracameral Implant for Treatment of an Ocular Condition」 (Envisia Therapeutics, Inc.))；WO/2011/008737 (名稱為「Engineered Aerosol Particles, and Associated Methods」)、WO/2013/082111 (名稱為「Geometrically Engineered Particles and Methods for Modulating Macrophage or Immune Responses」)、WO/2009/132265 (名稱為「Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates」)、WO/2010/099321 (名稱為「Interventional drug delivery system and associated methods」)、WO/2008/100304 (名稱為「Polymer particle composite having high fidelity order, size, and shape particles」)、WO/2007/024323 (名稱為「Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials」(Liquidia Technologies, Inc. and the University of North Carolina at Chapel Hill))；WO/2010/009087 (名稱為「Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in the Eye」, (Liquidia Technologies, Inc. and Eyegate Pharmaceuticals, Inc.))及WO/2009/132206 (名稱為「Compositions and Methods for Intracellular Delivery and Release of Cargo」)、WO/2007/133808 (名稱為「Nano-particles for cosmetic applications」)、WO/2007/056561 (名稱為「Medical device, materials, and methods」)、WO/2010/065748 (名稱為「Method for producing patterned materials」)、WO/2007/081876 (名稱為「Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof」 (Liquidia Technologies, Inc.))。 用於遞送藥物至眼之方法及裝置的其他非限制性實例包括例如WO2011/106702及US 8,889,193 (名稱為「Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment」)、WO2013/138343及US 8,962,577 (名稱為「Controlled release formulations for the delivery of HIF-1 inhibitors」)、WO/2013/138346及US2013/0272994 (名稱為「Non-Linear Multiblock Copolymer-Drug Conjugates for the Delivery of Active Agents」)、WO2005/072710及US 8,957,034 (名稱為「Drug and Gene Carrier Particles that Rapidly Move Through Mucus Barriers」)、WO2008/030557、US2010/0215580、US2013/0164343 (名稱為「Compositions and Methods for Enhancing Transport Through Mucous」)、WO2012/061703、US2012/0121718, 及 US2013/0236556 (名稱為「Compositions and Methods Relating to Reduced Mucoadhesion」)、WO2012/039979及US2013/0183244 (名稱為「Rapid Diffusion of Large Polymeric Nanoparticles in the Mammalian Brain」)、WO2012/109363及US2013/0323313 (名稱為「Mucus Penetrating Gene Carriers」)、WO 2013/090804及US2014/0329913 (名稱為「Nanoparticles with enhanced mucosal penetration or decreased inflammation」)、WO2013/110028 (名稱為「Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration」)、WO2013/166498及US2015/0086484 (名稱為「Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings」 (The Johns Hopkins University))；WO2013/166385 (名稱為「Pharmaceutical Nanoparticles Showing Improved Mucosal Transport」)、US2013/0323179 (名稱為「Nanocrystals, Compositions, And Methods that Aid Particle Transport in Mucus」(The Johns Hopkins University and Kala Pharmaceuticals, Inc.))；WO/2015/066444 (名稱為「Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications」)、WO/2014/020210及WO/2013/166408 (名稱為「Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport」(Kala Pharmaceuticals, Inc.))；US 9,022,970 (名稱為「Ophthalmic injection device including dosage control device」)、WO/2011/153349 (名稱為「Ophthalmic compositions comprising pbo-peo-pbo block copolymers」)、WO/2011/140203 (名稱為「Stabilized ophthalmic galactomannan formulations」)、WO/2011/068955 (名稱為「Ophthalmic emulsion」)、WO/2011/037908 (名稱為「Injectable aqueous ophthalmic composition and method of use therefor」)、US2007/0149593 (名稱為「Pharmaceutical Formulation for Delivery of Receptor Tyrosine Kinase Inhibiting (RTKi) Compounds to the Eye」)、US 8,632,809 (名稱為「Water insoluble polymer matrix for drug delivery」(Alcon, Inc.)。 藥物傳遞裝置及方法之其他非限制性實例包括例如US20090203709 (名稱為「Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor」 (Abbott Laboratories))；US20050009910 (名稱為「Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug」)、US 20130071349 (名稱為「Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure」)、US 8,481,069 (名稱為「Tyrosine kinase microspheres」)、US 8,465,778 (名稱為「Method of making tyrosine kinase microspheres」)、US 8,409,607 (名稱為「Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods」)、US 8,512,738及US 2014/0031408 (名稱為「Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants」)、US 2014/0294986 (名稱為「Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release」)、US 8,911,768 (名稱為「Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect」 (Allergan, Inc.))；US 6,495,164 (名稱為「Preparation of injectable suspensions having improved injectability」(Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.))；WO 2014/047439 (名稱為「Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material」 (Akina, Inc.))；WO 2010/132664 (名稱為「Compositions And Methods For Drug Delivery」 (Baxter International Inc. Baxter Healthcare SA))；US20120052041 (名稱為「Polymeric nanoparticles with enhanced drugloading and methods of use thereof」(The Brigham and Women's Hospital, Inc.))；US20140178475、US20140248358及US20140249158 (名稱為「Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same」 (BIND Therapeutics, Inc.))；US 5,869,103 (名稱為「Polymer microparticles for drug delivery」(Danbiosyst UK Ltd.))；US 8628801 (名稱為「Pegylated Nanoparticles」(Universidad de Navarra))；US2014/0107025 (名稱為「Ocular drug delivery system」(Jade Therapeutics, LLC))；US 6,287,588 (名稱為「Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof」)；US 6,589,549 (名稱為「Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles」(Macromed, Inc.))；US 6,007,845 及 US 5,578,325 (名稱為「Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers」(Massachusetts Institute of Technology))；US20040234611、US20080305172、US20120269894及US20130122064 (名稱為「Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctival administration (Novartis Ag))；US 6,413,539 (名稱為「Block polymer」 (Poly-Med, Inc.))；US 20070071756 (名稱為「Delivery of an agent to ameliorate inflammation」 (Peyman))；US 20080166411 (名稱為「Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles」(Pfizer, Inc.))；US 6,706,289 (名稱為「Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules」(PR Pharmaceuticals, Inc.))；及US 8,663,674 (名稱為「Microparticle containing matrices for drug delivery」(Surmodics)。
IV . 活性化合物用於治療所選病症的用途
在一個態樣中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物用於治療醫學病症，該醫學病症為發炎或免疫病狀、由補體級聯(包括功能異常級聯)介導的病症(包括補體D相關病症)、對細胞參與正常補體活性或對正常補體活性有反應之能力產生不利影響的細胞病症或異常，或對醫學治療產生的非所要補體介導反應，諸如手術或其他醫學程序或醫藥或生物醫藥投藥、輸血或其他同種異體組織或體液投與。
A 章節 ： 病症
在一個實施例中，本發明為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物以及表1、表2、表3之化合物或如圖式(例如圖1、2、3或4)中所述之活性化合物實施例用於治療如本文中此A章節中所述之病症的用途。 在一個實施例中，病症係選自脂肪肝及源於脂肪肝之病狀，諸如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝炎、肝硬化及肝臟衰竭。在本發明的一個實施例中，提供治療宿主之脂肪肝病的方法，其藉由投與有效量的式I、表1、表2、表3之化合物或如圖式(例如圖1、2、3或4)中所述之活性化合物實施例或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。在本發明的一個實施例中，提供治療宿主之非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，其藉由投與有效量的表1、表2、表3之式I化合物或如圖式(例如圖1、2、3或4)中所述之活性化合物實施例或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。 在另一個實施例中，在手術或其他醫學程序之前或期間，使用活性化合物調節免疫反應。一個非限制性實例為用於急性或慢性移植物抗宿主疾病，其為同種異體組織移植所致的常見併發症，且亦可能因輸血而出現。 在一個實施例中，本發明提供治療或預防皮肌炎的方法，其藉由向有需要之宿主投與有效量的包含本發明化合物的組合物。在一個實施例中，本發明提供一種治療或預防肌肉萎縮性側索硬化的方法，其藉由向有需要之宿主投與有效量的包含本發明化合物之組合物。 在另一個實施例中，提供用於治療或預防宿主之回應於投與生物治療劑(例如CAR T細胞療法或單株抗體療法)之細胞激素或發炎反應的方法，其藉由投與有效量的式I、表1、表2、表3之化合物或如圖式(例如圖1、2、3或4)中所述之活性化合物實施例或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)，或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。各種類型之細胞激素或發炎反應可作為對生物治療劑的反應而發生。在一個實施例中，細胞激素或發炎反應為細胞激素釋放症候群。在一個實施例中，細胞激素或發炎反應為腫瘤溶解症候群(其亦導致細胞激素釋放)。細胞激素釋放症候群之症狀範圍為發熱、頭痛及皮膚皮疹至支氣管痙攣、低血壓及甚至心跳驟停。重度細胞激素釋放症候群描述為細胞激素風暴且可為致命的。已觀測到致命的細胞激素風暴為對若干種單株抗體治療劑輸注的反應。參見Abramowicz D,等人「Release of tumor necrosis factor, interleukin-2, and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidney transplant recipients」
Transplantation
(1989) 47(4):606-8；Chatenoud L,等人「In vivo cell activation following OKT3 administration. Systemic cytokine release and modulation by corticosteroids」
Transplantation
(1990) 49(4):697-702；及Lim LC, Koh LP,及Tan P. 「Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in a 71-year-old patient with chronic lymphocytic leukemia」
J. Clin Oncol.
(1999) 17(6):1962-3。 本文亦涵蓋式I、表1、表2、表3之化合物或如圖式(例如圖1、2、3或4)中所述之活性化合物實施例或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)用於調節接受雙特異性T細胞接合子(BiTE)之患者之有害免疫反應的用途。雙特異性T細胞接合子導引T細胞靶向及結合癌細胞表面上的特定抗原。舉例而言，布林莫單抗(Blinatumomab)(Amgen)(一種BiTE)最近已核准為費城染色體(Philadelphia chromosome)陰性復發性或難治性急性淋巴母細胞白血病的第二線療法。藉由4週循環的連續靜脈內輸注來給與布林莫單抗。BiTE藥劑的使用已與有害的免疫反應(包括細胞激素釋放症候群)相關。與ACT相關之CRS中最顯著升高的細胞激素包括IL-10、IL-6及IFN-γ(Klinger等人, Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood (2012) 119:6226-6233)。 在另一個實施例中，病症為上鞏膜炎、特發性上鞏膜炎、前上鞏膜炎或後上鞏膜炎。在一個實施例中，病症為特發性前葡萄膜炎、HLA-B27相關葡萄膜炎、疱疹性角膜葡萄膜炎、青光眼睫狀體症候群(Posner Schlossman syndrome)、福斯氏異色虹膜睫狀體炎或細胞巨大病毒前葡萄膜炎。 在又另一個實施例中，病症係選自： (i)玻璃體炎、類肉瘤病、梅毒、肺結核或萊姆病(Lyme disease)； (ii)視網膜血管炎、鄂萊式疾病(Eales disease)、肺結核、梅毒或弓蟲病； (iii)視神經視網膜炎、病毒視網膜炎或急性視網膜壞死； (iv)水痘帶狀疱疹病毒、單純性疱疹病毒、細胞巨大病毒、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)、扁平苔癬，或登革熱相關疾病(Dengue-associated disease)(例如出血性登革熱)； (v)偽裝症候群、接觸性皮炎、創傷誘導性發炎、UVB誘導性發炎、濕疹、環狀肉芽腫或痤瘡。 在另一實施例中，病症係選自： (i)急性心肌梗塞、動脈瘤、心肺繞通、擴張型心肌症、心肺繞通手術期間的補體活化、冠狀動脈疾病、支架置入後的再狹窄，或經皮經管腔冠狀動脈血管成形術(PTCA)； (ii)抗體介導之移植排斥反應、過敏性休克、全身性過敏反應、同種異體移植、體液及血管移植排斥反應、移植物功能異常、移植物抗宿主疾病、格雷夫氏病(Graves' disease)、有害藥物反應或慢性移植物血管病變； (iii)過敏性支氣管肺麯黴病、過敏性神經炎、藥物過敏、輻射誘導性肺損傷、嗜伊紅血球肺炎、放射照相顯影劑過敏、阻塞性細支氣管炎或間隙性肺炎； (iv)肌肉萎縮性側索硬化、巴金森氏症-癡呆症複合症(parkinsonism-dementia complex)、偶發性額顳葉型癡呆症、額顳葉型癡呆症伴染色體17關聯巴金森氏症、額顳葉變性、唯纏結癡呆症、大腦澱粉樣蛋白血管病變、腦血管病症、額顳葉型癡呆症的某些形式、慢性創傷性腦病變(CTE)、PD伴癡呆症(PDD)、嗜銀顆粒癡呆症、拳擊員癡呆症、路易體癡呆(dementia with Lewy Bodies；DLB)，或多梗塞性癡呆； (v)庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多灶性運動神經病變(MMN)、朊病毒蛋白質大腦澱粉樣蛋白血管病變、多發性肌炎、腦炎後巴金森氏症、亞急性硬化性全腦炎、非關島運動神經元疾病伴神經原纖維纏結、神經再生，或彌漫性神經原纖維纏結伴鈣化。 在一個實施例中，病症係選自： (i)異位性皮膚炎、皮炎、皮肌炎、皮肌炎大皰性類天疱瘡、硬皮病、硬皮病性皮肌炎、牛皮癬性關節炎、尋常天疱瘡、皮膚狼瘡、盤狀紅斑性狼瘡、凍瘡紅斑狼瘡，或紅斑狼瘡-扁平苔癬重疊症候群； (ii)球蛋白性血管炎、腸系膜/腸血管病症、周邊血管病症、抗中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎(AAV)、IL-2誘導性血管滲漏症候群，或免疫複合物血管炎； (iii)血管性水腫、低血小板(HELLP)症候群、鐮狀細胞疾病、血小板輸注無效、紅血球管型(red cell casts)，或典型或感染性溶血性尿毒症症候群(tHUS)； (iv)血尿、血液透析、溶血、出血性休克、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、藥物誘導性血小板減少症、自體免疫溶血性貧血(AIHA)、氮質血症、血管及/或淋巴脈管發炎、旋磨粥樣斑切除術或延遲型溶血性輸注反應； (v)英國型澱粉樣蛋白血管病變、伯格氏疾病(Buerger's disease)、大皰性類天疱瘡、C1q腎病變、癌症或災難性抗磷脂症候群。 在另一個實施例中，病症係選自： (i)濕式AMD、乾式AMD、視網膜脈絡膜變性、脈絡膜新生血管(CNV)、脈絡膜炎、RPE功能喪失、視力喪失(包括視敏度或視野喪失)、AMD所致之視力喪失、回應於曝光之視網膜損傷、視網膜變性、視網膜剝離、視網膜功能異常、視網膜新血管生成(RNV)、早產兒視網膜病，或RPE變性； (ii)假晶狀體大皰性角膜病變、症狀性黃斑變性相關病症、視神經變性、感光器變性、錐變性、感光器細胞損失、睫狀體扁平部炎、鞏膜炎、增生性玻璃體視網膜病變，或眼脈絡膜小疣形成； (iii)慢性風疹、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)、冷凝集素病(CAD)、皮質基底核退化症(CBD)、冷凝球蛋白血症、睫狀體炎、布魯赫膜(Bruch's membrane)損傷、德戈斯疾病(Degos disease)、糖尿病性血管病變、肝酶升高、內毒素血症、大皰性表皮鬆懈，或後天大皰性表皮鬆懈； (iv)原發性混合型冷凝球蛋白血症、過度血尿素氮-BUN、病灶性節段腎小球硬化、格斯曼-斯托斯勒-謝恩克爾疾病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、巨細胞動脈炎、痛風、霍勒沃頓-斯帕茲疾病(Hallervorden-Spatz disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、亨諾-絲奇恩賴紫癜腎炎(Henoch-Schonlein purpura nephritis)，或異常泌尿沈積物； (v)肝炎、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎或人類免疫缺乏病毒(HIV)， (vi)病毒感染，更一般而言例如選自黃病毒科(Flaviviridae)、逆轉錄病毒、冠狀病毒科(Coronaviridae)、痘病毒科(Poxviridae)、腺病毒科(Adenoviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、杯狀病毒科(Caliciviridae)、呼腸孤病毒科(Reoviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、披膜病毒科(Togaviridae)、正黏病毒科(Orthomyxoviridae)、彈狀病毒科(Rhabdoviridae)或肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)； (vii)腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、志賀樣毒素大腸桿菌相關溶血性尿毒症症候群(shiga toxin E.coli-related hemolytic uremic syndrome；STEC-HUS)、鏈球菌或鏈球菌感染後腎絲球腎炎。 在另一個實施例中，病症係選自： (viii)高脂血症、高血壓、低白蛋白血症、低血容性休克、低補體症蕁麻疹性血管炎症候群、低磷酸酯酶症、低血容性休克、特發性肺炎症候群，或特發性肺纖維化； (ix)包涵體肌炎、腸缺血、虹膜睫狀體炎、虹膜炎、幼年型慢性關節炎、川崎氏疾病(Kawasaki's disease)(動脈炎)或脂尿症； (x)膜增生性腎絲球腎炎(MPGN) I、顯微多血管炎、混合型冷凝球蛋白血症、A型鉬輔因子缺乏(MoCD)、胰臟炎、脂層炎、皮克氏疾病(Pick's disease)、結節性多動脈炎(PAN)、漸進性皮質下神經膠瘤病、蛋白尿、腎小球濾過率(GFR)減小，或腎血管病症； (xi)多重器官衰竭、多發性系統萎縮症(MSA)、肌強直性營養不良、C型尼曼-匹克疾病(Niemann-Pick disease type C)、慢性脫髓鞘疾病，或進行性核上麻痹； (xii)脊髓損傷、脊髓性肌萎縮、脊椎關節病、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、自發性流產、復發性流產、子癇前症、突觸核蛋白病、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、產後甲狀腺炎、甲狀腺炎、I型冷凝球蛋白血症、II型混合型冷凝球蛋白血症、III型混合型冷凝球蛋白血症、潰瘍性結腸炎、尿毒症、蕁麻疹、靜脈氣體血栓(VGE)或韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)。 在一個實施例中，本文所述化合物適用於治療或預防選自以下之病症：自體免疫卵巢炎、子宮內膜異位、自體免疫睪丸炎、奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、自體免疫腸病、腹腔病、橋本氏病腦病變、抗磷脂症候群(APLS)(休斯症候群(Hughes syndrome))、再生不全性貧血、自體免疫淋巴組織增生症候群(加勒-史密斯症候群(Canale-Smith syndrome))、自體免疫嗜中性球減少症、伊凡氏症候群(Evans syndrome)、惡性貧血、純紅血球發育不全、血小板減少症、痛性肥胖症(德康氏疾病(Dercum's disease))、成年發作型斯蒂爾病(adult onset Still's disease)、僵直性脊椎炎、CREST症候群、藥物誘導性狼瘡、嗜伊紅血球筋膜炎(肖曼氏症候群(Shulman's syndrome))、費爾蒂症候群(Felty syndrome)、IgG4相關疾病、混合型結締組織疾病(MCTD)、復發性風濕病(palindromic rheumatism)(亨奇-羅森堡症候群(Hench-Rosenberg syndrome))、帕瑞-隆伯格症候群(Parry-Romberg syndrome)、帕森吉-特納症候群(Parsonage-Turner syndrome)、復發性多軟骨炎(梅陽伯格-艾瑟-優靈格症候群(Meyenburg-Altherr-Uehlinger syndrome))、腹膜後纖維化、風濕熱、施尼茲勒症候群、肌肉纖維疼痛、神經肌強直(伊薩氏疾病(Isaac's disease))、伴腫瘤性變性、自體免疫內耳病、梅尼爾氏疾病(Meniere's disease)、間質性膀胱炎、自體免疫胰臟炎、茲卡病毒(zika virus)相關病症、屈公病病毒(chikungunya virus)相關病症、亞急性細菌心內膜炎(SBE)、IgA腎病變、IgA血管炎、風濕病多肌痛、類風濕性血管炎、斑禿、自體免疫孕酮皮炎、疱疹樣皮炎、結節性紅斑、妊娠期類天疱瘡、化膿性汗腺炎、硬化性苔癬、線性IgA疾病(LAD)、硬斑病、肌炎、急性痘瘡樣苔蘚樣糠疹(pityriasis lichenoides et varioliformis acuta)、白斑病心肌梗塞後症候群(戴斯勒氏症候群(Dressler's syndrome))、心包膜切開術後症候群、自體免疫視網膜病變、科岡症候群(Cogan syndrome)、格雷夫氏眼病變、木樣結膜炎、穆倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、斜視眼陣攣肌陣攣症候群、視神經炎、視網膜耳蝸腦血管病(蘇薩克氏症候群(Susac's syndrome))、交感性眼炎、托洛薩-亨特症候群(Tolosa-Hunt syndrome)、間質性肺病、抗合成酶症候群、阿狄森氏病(Addison's disease)、I型自體免疫多內分泌症候群(APS)、II型自體免疫多內分泌症候群(APS)、播散性硬化(多發性硬化症，II型態)、快速進行性腎絲球腎炎(RPGN)、幼年型類風濕性關節炎、起止點炎相關關節炎、反應性關節炎(萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome))、自體免疫性肝炎或類狼瘡肝炎、原發性膽汁性肝硬化(PBS)、原發性硬化性膽管炎、顯微結腸炎、潛在狼瘡(未分化結締組織疾病(UCTD))、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、急性運動軸突神經病變、抗-N-甲基-D-天冬胺酸受體腦炎、巴洛同心硬化(Balo concentric sclerosis)(希爾德氏疾病(Schilders disease))、比克塔夫氏腦炎、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病、特發性發炎脫髓鞘病、蘭伯特-伊頓肌無力症候群(Lambert-Eaton mysathenic syndrome)、奧拓蘭症候群、與鏈球菌相關的兒科自體免疫神經精神異常(PANDAS)、漸進性發炎神經病變、腿不寧症候群、僵硬人症候群、悉頓漢姆症候群(Sydenhem syndrome)、橫貫性脊髓炎、狼瘡血管炎、白血球破裂性血管炎、顯微多血管炎、多發性肌炎、眼缺血性再灌注損傷。 在一個實施例中，提供治療宿主之鐮狀細胞的方法，包括投與有效量的本文所述化合物或其鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。在一個實施例中，提供治療宿主之免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)或特發性血小板減少性紫癜(ITP)的方法，包括投與有效量的本文所述化合物或其鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。在一個實施例中，提供治療宿主之ANCA血管炎的方法，包括投與有效量的本文所述化合物或其鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。在一個實施例中，提供治療宿主之IgA腎病變的方法，包括投與有效量的本文所述化合物或其鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。在一個實施例中，提供治療宿主之快速進行性腎絲球腎炎(RPGN)的方法，包括投與有效量的本文所述化合物或其鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。在一個實施例中，提供治療宿主之狼瘡性腎炎的方法，包括投與有效量的本文所述化合物或其鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。在一個實施例中，提供治療宿主之出血性登革熱的方法，包括投與有效量的本文所述化合物或其鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。
B 章節 ： 病症
表2或表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物適用於治療任一種本文所述病症。在一個實施例中，化合物適用於治療或預防由補體路徑介導的病症，且特定言之，適用於治療或預防由補體因子D調節之路徑所介導的病症。在另一個實施例中，化合物有效治療指定病症，儘管經由不同機制。 在某些實施例中，病症為宿主的發炎病症、免疫病症、自體免疫病症或補體因子D相關病症。在一個實施例中，病症為眼病或眼睛病症。 可根據本文揭示之組合物及方法治療的眼睛病症之實例包括阿米巴性角膜炎(amoebic keratitis)、真菌角膜炎、細菌角膜炎、病毒角膜炎、盤尾絲蟲屬角膜炎、細菌角膜結膜炎、病毒角膜結膜炎、角膜營養不良疾病、福赫氏內皮營養不良(Fuchs'endothelial dystrophy)、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、史蒂芬斯-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、自體免疫乾眼病、環境乾眼病、角膜新血管生成疾病、角膜移植後排斥反應預防及治療、自體免疫葡萄膜炎、感染性葡萄膜炎、前葡萄膜炎、後葡萄膜炎(包括弓蟲病)、泛葡萄膜炎、玻璃體或視網膜之發炎疾病、內眼炎預防及治療、黃斑水腫、黃斑變性、年齡相關黃斑變性、增生性及非增生性糖尿病性視網膜病變、高血壓視網膜病變、視網膜自體免疫疾病、原發性及轉移性眼內黑色素瘤、其他眼內轉移性腫瘤、開角型青光眼、閉角型青光眼、色素青光眼及其組合。 在另一個實施例中，病症選自年齡相關黃斑變性、青光眼、糖尿病性視網膜病變、視神經脊髓炎(NMO)、血管炎、血液透析、起泡皮膚病(包括大皰性類天疱瘡、天疱瘡及大皰性表皮鬆懈)、眼瘢痕性類天疱瘡、葡萄膜炎、成年黃斑變性、糖尿病性視網膜病色素性視網膜炎、黃斑水腫、白塞氏葡萄膜炎(Behcet's uveitis)、多灶性脈絡膜炎、沃格特-克楊吉-原田症候群(Vogt-Koyangi-Harada syndrome)、中度葡萄膜炎、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜炎交感性眼炎、眼瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性缺血性眼神經病變、手術後發炎，及視網膜靜脈栓塞，或葡萄膜炎(包括白塞氏病及葡萄膜炎的其他亞型)。 在一些實施例中，補體介導性疾病包括眼科疾病(包括早期或新生血管性年齡相關黃斑變性及地圖狀萎縮)、自體免疫疾病(包括關節炎、類風濕性關節炎)、呼吸疾病、心血管疾病。在其他實施例中，本發明化合物適用於治療與脂肪酸代謝相關的疾病及病症，包括肥胖及其他代謝病症。 可藉由表2或表3之化合物治療或預防的補體介導性病症包括(但不限於)： (i)陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、遺傳血管性水腫、毛細血管滲漏症候群、非典型性溶血性尿毒症症候群(aHUS)、溶血性尿毒症症候群(HUS)、腹部主動脈動脈瘤、血液透析併發症、溶血性貧血或血液透析； (ii)重症肌無力、多發性硬化症、C3腎絲球腎炎(C3GNs)、MPGN II (緻密沈積物疾病)、神經病症、格林-巴利症候群(Guillain Barre Syndrome)、中樞神經系統疾病及其他神經退化性病狀、腎絲球腎炎(包括膜增生性腎絲球腎炎)、SLE腎炎、增生性腎炎、肝纖維化、組織再生及神經再生，或巴拉克-西蒙症候群(Barraquer-Simons Syndrome)； (iii)敗血症之發炎效應、全身性發炎反應症候群(SIRS)、不當或非所要之補體活化病症、IL-2治療期間的介白素-2誘導性毒性、發炎病症、自體免疫疾病之發炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、類風濕性關節炎、發炎性腸病、狼瘡腎炎、關節炎、免疫複合病症及自體免疫疾病、全身性狼瘡或紅斑狼瘡； (iv)缺血/再灌注損傷(I/R損傷)、心肌梗塞、心肌炎、缺血後再灌注病狀、球囊血管成形術、動脈粥樣硬化、心肺繞通或腎繞通術中之泵吸後症候群、腎缺血、主動脈重建之後的腸系膜動脈再灌注、抗磷脂症候群、自體免疫心臟病、缺血再灌注受傷、肥胖或糖尿病； (v)阿爾茨海默氏癡呆症(Alzheimer's dementia)、中風、精神分裂症、創傷性大腦損傷、創傷、帕金森氏病(Parkinson's disease)、癲癇症、移植排斥反應、預防流產、生物材料反應(例如在血液透析、植入中)、超急性同種異體移植排斥反應、異種移植排斥反應、移植、牛皮癬、燒傷、熱損傷(包括燒傷或凍傷)； (vi)哮喘、過敏、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、囊腫性纖維化、成人呼吸窘迫症候群、呼吸困難、咯血、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞及梗塞、肺炎、纖維發生性粉塵病、惰性粉塵及礦物質(例如矽、煤塵、鈹及石棉)、肺纖維化、有機粉塵疾病、化學損傷(由於刺激性氣體及化學物質，例如氯氣、光氣、二氧化硫、硫化氫、二氧化氮、氨氣及鹽酸)、煙霧損傷、熱損傷(例如燒傷、冷凍)、支氣管收縮、過敏性肺炎、寄生疾病、古德巴士德氏症候群(Goodpasture's Syndrome)(抗腎絲球基底膜腎炎)、肺血管炎、少免疫性血管炎，或免疫複合物相關發炎。 在一個實施例中，提供治療陣發性夜間血紅素尿症(PNH)的方法，包括投與有效量的選自表2或表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。 在另一個實施例中，提供治療年齡相關黃斑變性(AMD)的方法，包括投與有效量的選自表2或表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。 在另一個實施例中，提供治療類風濕性關節炎的方法，包括投與有效量的選自表2或表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。 在另一個實施例中，提供治療多發性硬化症的方法，包括投與有效量的選自表2或表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。 在另一個實施例中，提供治療重症肌無力的方法，包括投與有效量的選自表2或表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。 在另一個實施例中，提供治療非典型性溶血性尿毒症症候群(aHUS)的方法，包括投與有效量的選自表2或表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。 在另一個實施例中，提供治療C3腎絲球腎炎的方法，包括投與有效量的選自表2或表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。 在另一個實施例中，提供治療腹部主動脈動脈瘤的方法，包括投與有效量的選自表2或表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。 在另一個實施例中，提供治療視神經脊髓炎(NMO)的方法，包括投與有效量的選自表2或表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。 在一些實施例中，本發明提供治療或預防發炎病症或補體相關疾病的方法，其藉由向有需要之宿主投與有效量的選自表2或表3之本發明化合物。在一些實施例中，本發明提供治療或預防發炎病症(更一般而言，免疫病症、自體免疫病症或補體因子D相關病症)的方法，其藉由向患有因子D介導性發炎病症之患者提供有效量的選自表2或表3之化合物或化合物之醫藥學上可接受之鹽。選自表2或表3的化合物可作為唯一活性劑提供或可連同一或多種其他活性劑一起提供。 在一個實施例中，提供治療與補體級聯之功能異常相關之病症的方法，包括投與有效量的選自表2或表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。在一個實施例中，提供抑制宿主之替代補體路徑活化的方法，包括投與有效量的選自表2或表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。在一個實施例中，提供調節宿主中之因子D活性的方法，包括投與有效量的選自表2或表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)。 在另一個替代實施例中，選自表2或表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)用於治療自體免疫病症。 補體路徑使抗體及吞噬細胞自身體清除微生物及損傷細胞的能力增強。其為先天免疫系統的一部分且在健康個體中為原發過程。抑制補體路徑將減少身體的免疫系統反應。因此，本發明的目標為藉由向有需要之宿主投與有效劑量的表2或表3化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)來治療自體免疫病症。 在一個實施例中，自體免疫病症起因於補體系統活性。在一個實施例中，自體免疫病症起因於替代補體路徑活性。在一個實施例中，自體免疫病症起因於經典補體路徑的活性。在另一個實施例中，自體免疫病症起因於與補體系統不直接相關的作用機制，諸如T-淋巴細胞的過度增殖或細胞激素的過度產生。 自體免疫病症之非限制性實例包括：同種異體移植排斥反應、自體免疫甲狀腺疾病(諸如格雷夫氏病及橋本氏甲狀腺炎)、自體免疫葡萄膜視網膜炎、巨細胞動脈炎、發炎腸病(包括克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、區域性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠端迴腸炎、區域性迴腸炎及末端迴腸炎)、糖尿病、多發性硬化症、惡性貧血、牛皮癬、類風濕性關節炎、類肉瘤病及硬皮病。 在一個實施例中，選自表2或表3的化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)用於治療狼瘡。狼瘡之非限制性實例包括紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀紅斑狼瘡、凍瘡紅斑狼瘡、紅斑狼瘡-扁平苔癬重疊症候群。 紅斑狼瘡為一般疾病類別，包括全身性與皮膚病症。疾病的全身性形式可具有皮膚以及全身性表現。然而，亦存在僅累及皮膚、但無全身性受累的疾病形式。舉例而言，SLE為病源學未知之發炎病症，其主要發生於女性中，且特徵為關節症狀、蝶形紅斑、復發性肋膜炎、心包炎、全身性淋巴結腫大、脾腫大，以及CNS受累及漸進性腎衰竭。大部分患者(逾98%)的血清含有抗核抗體，包括抗DNA抗體。抗DNA抗體的高效價基本上特異性針對SLE。此疾病之習知療法已為投與皮質類固醇或免疫抑制劑。 皮膚狼瘡存在三種形式：慢性皮膚狼瘡(亦稱為盤狀紅斑狼瘡或DLE)、亞急性皮膚狼瘡及急性皮膚狼瘡。DLE為主要影響皮膚的毀損慢性疾病，其具有尖銳環繞痣及斑，顯示紅斑、濾泡性堵塞、皮屑、毛細血管擴張症及萎縮。該病狀通常因陽光曝露而沈澱，且早期病變為紅斑性圓鱗屑丘疹，其直徑為5至10 mm且顯示濾泡性堵塞。DLE病變最常出現於面頰、鼻、頭皮及耳朵，但其亦可廣泛出現於軀幹上部、肢端之伸肌表面及口腔黏膜上。若未治療，則中心病變萎縮且留下疤痕。不同於SLE，針對雙股DNA的抗體(例如DNA結合測試)在DLE中幾乎總是不存在。 多發性硬化症為自體免疫脫髓鞘病症，咸信其具有T淋巴細胞依賴性。MS一般展現復發緩解過程或慢性漸進性過程。然而MS病源學未知，病毒感染、遺傳傾向性、環境及自體免疫似乎皆導致該病症。MS患者之病變含有主要為T淋巴細胞介導性小神經膠質細胞及浸潤性巨噬細胞的浸潤物。CD4+ T淋巴細胞為此等病變中存在的主要細胞類型。MS病變標誌為斑塊(MRI掃描中所發現的與普通白質分界明顯的脫髓鞘區域)。MS斑的組織學外觀因疾病的階段不同而異。在活動性病變中，血腦障壁受到損傷，從而允許血清蛋白質外滲至細胞外空間中。發炎細胞可發現於血管周圍套膜及整個白質中。CD4+ T細胞(特別是Th1)在斑塊邊緣圍繞毛細血管後微靜脈積聚且亦散射於白質中。在活動性病變中，亦已觀測到黏附分子的上調以及淋巴細胞及單核球活化的標記，諸如IL2-R及CD26。活動性病變的脫髓鞘未伴隨寡樹突神經膠質細胞的摧毀。相比之下，在疾病的慢性階段期間，病變的特徵為寡樹突神經膠質細胞的損失及因此，血液中髓鞘寡樹突神經膠質細胞糖蛋白(MOG)抗體的存在。 糖尿病可指1型或2型糖尿病。在一個實施例中，表2或表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)係以有效治療1型糖尿病患者的劑量提供。在一個實施例中，表2或表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況存在於醫藥學上可接受之載劑中)係以治療2型糖尿病患者的有效劑量提供。 1型糖尿病為自體免疫疾病。當對抗感染的身體系統(免疫系統)轉而針對身體的一部分時，產生自體免疫疾病。胰臟接著產生很少或不產生胰島素。
V . 組合療法
在其他實施例中，有效量的如本文所述活性化合物或其鹽或組合物可與有效量的至少一種其他治療劑(例如用於治療本文所列病症)組合或交替提供，或先於、伴隨或後於其提供。用於此類組合療法之其他治療劑之非限制性實例提供於下文。 在一個實施例中，有效量的如本文所述活性化合物或其鹽或組合物可與有效量的至少一種用於補體系統之其他抑制劑或具有不同生物學作用機制之第二活性化合物組合或交替提供。在下文及本文描述中，一般而言，只要使用提及如本文所述活性化合物或其鹽或組合物的任一術語，則應瞭解視為包括醫藥學上可接受之鹽、前藥或組合物，除非另有說明或與本文不一致。 在非限制性實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可連同蛋白酶抑制劑、可溶性補體調節因子、治療性抗體(單株或多株)、補體組分抑制劑、受體促效劑或siRNA一起提供。 在其他實施例中，本文所述之活性化合物與針對腫瘤壞死因子(TNF)之抗體(包括(但不限於)英利昔單抗(infliximab)(Remicade)、阿達木單抗(adalimumab)、賽妥珠單抗(certolizumab)、戈利木單抗(golimumab))或受體融合蛋白(諸如依那西普(etanercept)(Embrel))組合或交替投與。 在另一個實施例中，如本文所述的活性化合物可與抗CD20抗體(包括(但不限於)利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan)、阿達木單抗(adalimumab)(Humira)、奧伐木單抗(ofatumumab)(Arzerra)、托西莫單抗(tositumomab)(Bexxar)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)(Gazyva)或異貝莫單抗(ibritumomab)(Zevalin))組合或交替投與。 在一個替代性實施例中，如本文所述的活性化合物可與抗IL6抗體(包括(但不限於)托西利單抗(tocilizumab)(Actemra)及思圖昔單抗(siltuximab)(Sylvant))組合或交替投與。 在一個替代性實施例中，如本文所述的活性化合物可與IL17抑制劑(包括(但不限於)賽庫基單抗(secukibumab)(Cosentyx))組合或交替投與。 在一個替代性實施例中，如本文所述的活性化合物可與p40 (IL12/IL23)抑制劑(包括(但不限於)優特克單抗(ustekinumab)(Stelara))組合或交替投與。 在一個替代性實施例中，如本文所述之活性化合物可與IL23抑制劑(包括(但不限於)里森基單抗(risankizumab))組合或交替投與。 在一個替代性實施例中，如本文所述的活性化合物可與抗干擾素α抗體(例如(但不限於)絲法力單抗(sifalimumab))組合或交替投與。 在一個替代性實施例中，如本文所述的活性化合物可與激酶抑制劑(例如(但不限於) JAK1/JAK3抑制劑，例如(但不限於)托法替尼(tofacitinib)(Xelianz))組合或交替投與。在一個替代性實施例中，如本文所述的活性化合物可與JAK1/JAK2抑制劑(例如(但不限於)巴拉替必(baracitibib))組合或交替投與。 在另一個實施例中，如本文所述的活性化合物可與免疫檢查點抑制劑組合或交替投與。核查點抑制劑之非限制性實例為抗PD-1或抗PDL1抗體(例如納武單抗(Nivolumab)、派立珠單抗(Pembrolizumab)、皮立珠單抗(Pidilizumab)及阿特唑單抗(Atezolizumab))及抗CTLA4抗體(伊匹單抗(Ipilimumab)及曲美單抗(Tremelimumab))。 可與本文所述之活性化合物組合使用的活性劑非限制性實例為： 蛋白酶抑制劑：血漿源C1-INH濃縮物，例如Cetor® (Sanquin)、Berinert-P® (CSL Behring, Lev Pharma)及Cinryze®；重組人類C1抑制劑，例如Rhucin®；利托那韋(ritonavir)(Norvir®, Abbvie, Inc.)； 可溶性補體調節劑：可溶性補體受體1 (TP10)(Avant Immunotherapeutics)；sCR1-sLex/TP-20 (Avant Immunotherapeutics)；MLN-2222/CAB-2 (Millenium Pharmaceuticals)；Mirococept (Inflazyme Pharmaceuticals)； 治療性抗體：艾庫組單抗/Soliris (Alexion Pharmaceuticals)；培克珠單抗(Alexion Pharmaceuticals)；奧伐木單抗(Ofatumumab)(Genmab A/S)；TNX-234 (Tanox)；TNX-558 (Tanox)；TA106 (Taligen Therapeutics)；Neutrazumab (G2 Therapies)；抗備解素(Novelmed Therapeutics)；HuMax-CD38 (Genmab A/S)； 補體組分抑制劑：康普斯汀(Compstatin)/POT-4 (Potentia Pharmaceuticals)；ARC1905 (Archemix)； 受體促效劑：PMX-53 (Peptech Ltd.)；JPE-137 (Jerini)；JSM-7717 (Jerini)； 其他：重組人類MBL (rhMBL；Enzon Pharmaceuticals)。 醯亞胺及戊二醯亞胺衍生物，諸如沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)； 可與如本文所述之活性化合物或其鹽或組合物組合或交替使用的其他非限制性實例包括以下。
在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可連同抑制使所投蛋白酶抑制劑代謝之酶的化合物一起提供。在一個實施例中，化合物或鹽可連同利托那韋(ritonavir)一起提供。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與補體C5抑制劑或C5轉化酶抑制劑組合提供。在另一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與艾庫組單抗(一種針對補體因子C5之單株抗體且由Alexion Pharmaceuticals製造且以商標Soliris市售)組合提供。艾庫組單抗已由美國FDA核准用於治療PNH及aHUS。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與連同抑制補體因子D的化合物一起提供。在本發明之一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與以下文獻中所述的化合物組合或交替使用：Biocryst Pharmaceuticals的美國專利第6,653,340號(名稱為「Compounds useful in the complement, coagulate and kallikrein pathways and method for their preparation」)，其描述作為因子D之強抑制劑的稠合雙環化合物；Novartis的PCT專利公開案WO2012/093101 (名稱為「Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration」)，其描述某些因子D抑制劑；Novartis的PCT專利公開案WO2014/002051、WO2014/002052、WO2014/002053、WO2014/002054、WO2014/002057、WO2014/002058、WO2014/002059、WO2014/005150、WO2014/009833、WO 2013/164802、WO 2015/009616、WO 2015/066241；Bristol-Myers Squibb的PCT專利公開案WO2004/045518 (名稱為「Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function」)；Japan Tobacco Inc.的PCT專利公開案WO1999/048492 (名稱為「Amide derivatives and nociceptin antagonists」)；Ferring B.V.及Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD.的PCT專利公開案WO1993/020099 (名稱為「CCK and/or gastrin receptor ligands」)；Alexion Pharmaceuticals的PCT專利公開案WO1995/029697 (名稱為「Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases」)；或Achillion Pharmaceuticals申請的PCT專利申請案第PCT/US2015/017523號及美國專利申請案第14/631,090號(名稱為「Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders」)；PCT專利申請案第PCT/US2015/017538號及美國專利申請案第14/631,233號(名稱為「Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders」)；PCT專利申請案第PCT/US2015/017554號及美國專利申請案第14/631,312號(名稱為「Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders」)；PCT專利申請案第PCT/US2015/017583號及美國專利申請案第14/631,440號(名稱為「Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders」)；PCT專利申請案第PCT/US2015/017593號及美國專利申請案第14/631,625號(名稱為「Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders」)；PCT專利申請案第PCT/US2015/017597號及美國專利申請案第14/631,683號(名稱為「Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders」)；PCT專利申請案第PCT/US2015/017600號及美國專利申請案第14/631,785號(名稱為「Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders」)；及PCT專利申請案第PCT/US2015/017609號及美國專利申請案第14/631,828號(名稱為「Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders」)。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物係與以下組合投與：消炎藥、抗微生物劑、抗血管生成劑、免疫抑制劑、抗體、類固醇、眼抗高血壓藥物或其組合。此類藥劑之實例包括阿米卡星(amikacin)、安萊科坦乙酸鹽(anecortane acetate)、蒽醌、蒽環黴素(anthracycline)、唑、兩性黴素B (amphotericin B)、貝伐單抗(bevacizumab)、喜樹鹼(camptothecin)、頭孢呋辛(cefuroxime)、氯黴素(chloramphenicol)、氯己定(chlorhexidine)、氯己定二葡糖酸鹽、克黴唑(clortrimazole)、克黴唑頭孢菌素(clotrimazole cephalosporin)、皮質類固醇、地塞米松(dexamethasone)、地塞米仲(desamethazone)、益康唑(econazole)、頭孢他啶(eftazidime)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、氟嘧啶(fluoropyrimidines)、氟喹林(fluoroquinolines)、加替沙星(gatifloxacin)、糖肽(glycopeptides)、咪唑(imidazoles)、伊曲康唑(itraconazole)、伊維菌素(ivermectin)、酮康唑(ketoconazole)、左氧氟沙星(levofloxacin)、大環內酯(macrolides)、咪康唑(miconazole)、咪康唑硝酸鹽、莫西沙星(moxifloxacin)、遊黴素(natamycin)、新黴素(neomycin)、耐絲菌素(nystatin)、氧氟沙星(ofloxacin)、聚六甲二胍(polyhexamethylene biguanide)、潑尼龍(prednisolone)、潑尼龍乙酸鹽、派加替尼(pegaptanib)、鉑類似物、多黏菌素B (polymicin B)、普羅帕脒羥乙磺酸鹽(propamidine isethionate)、嘧啶核苷、蘭尼單抗(ranibizumab)、角鯊胺乳酸鹽(squalamine lactate)、磺醯胺、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、三唑、萬古黴素(vancomycin)、抗血管內皮生長因子(VEGF)藥劑、VEGF抗體、VEGF抗體片段、長春花生物鹼、噻嗎洛爾(timolol)、倍他洛爾(betaxolol)、曲伏前列素(travoprost)、拉坦前列素(latanoprost)、比馬前列素(bimatoprost)、溴莫尼定(brimonidine)、多佐胺(dorzolamide)、乙醯唑胺(acetazolamide)、匹魯卡品(pilocarpine)、環丙沙星(ciprofloxacin)、阿奇黴素(azithromycin)、健大黴素(gentamycin)、托普黴素(tobramycin)、頭孢唑林(cefazolin)、伏立康唑(voriconazole)、更昔洛韋(gancyclovir)、西多福韋(cidofovir)、膦甲酸(foscarnet)、雙氯芬酸(diclofenac)、奈帕芬胺(nepafenac)、酮咯酸(ketorolac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、氟米龍(fluoromethalone)、利美索龍(rimexolone)、阿奈可他(anecortave)、環孢靈(cyclosporine)、甲胺喋呤(methotrexate)、他克莫司(tacrolimus)及其組合。 在本發明的一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與至少一種免疫抑制劑組合或交替投與。作為非限制性實例的免疫抑制劑可為鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑，例如環孢素(cyclosporin)或子囊黴素(ascomycin)，例如環孢素A (NEORAL®)、FK506 (他克莫司(tacrolimus))、吡美莫司(pimecrolimus)、mTOR抑制劑(例如雷帕黴素(rapamycin)或其衍生物)，例如西羅莫司(Sirolimus)(RAPAMUNE®)、依維莫司(Everolimus)(Certican®)、坦羅莫司(temsirolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、百里莫司-7 (biolimus-7)、百里莫司-9；雷帕黴素類似物，例如地磷莫司(ridaforolimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)、坎帕斯1H (campath 1H)；S1P受體調節劑，例如芬戈莫德(fingolimod)或其類似物；抗IL-8抗體、黴酚酸(mycophenolic acid)或其鹽(例如鈉鹽，或其前藥)，例如黴酚酸嗎啉乙酯(CELLCEPT®)、OKT3 (ORTHOCLONE OKT3®)、潑尼松(Prednisone)、ATGAM®、THYMOGLOBULIN®、布喹那鈉(Brequinar Sodium)、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-去氧斯匹胍素(deoxyspergualin)、曲培莫司(tresperimus)、來氟米特(Leflunomide) ARAVA®、CTLAI-Ig、抗CD25、抗IL2R、巴利昔單抗(Basiliximab)(SIMULECT®)、達利珠單抗(Daclizumab)(ZENAPAX®)、咪唑立賓(mizorbine)、甲胺喋呤(methotrexate)、地塞米松(dexamethasone)、ISAtx-247、SDZ ASM 981 (吡美莫司(pimecrolimus)，Elidel®)、CTLA4lg (阿巴西普(Abatacept))、貝拉西普(belatacept)、LFA3lg、依那西普(etanercept)(Immunex以Enbrel®出售)、阿達木單抗(adalimumab)(Humira®)、英利昔單抗(infliximab)(Remicade®)、抗LFA-1抗體、那他珠單抗(natalizumab)(Antegren®)、恩莫單抗(Enlimomab)、加維莫單抗(gavilimomab)、抗胸腺細胞免疫球蛋白、希普利珠單抗(siplizumab)、阿法賽特艾法珠單抗(Alefacept efalizumab)、潘他沙(pentasa)、美沙拉嗪(mesalazine)、亞沙可(asacol)、可待因磷酸鹽(codeine phosphate)、貝諾酯(benorylate)、芬布芬(fenbufen)、萘普生(naprosyn)、雙氯芬酸(diclofenac)、依託度酸(etodolac)及吲哚美辛(indomethacin)、托西利單抗(Actemra)、思圖昔單抗(Sylvant)、賽庫基單抗(Cosentyx)、優特克單抗(Stelara)、里森基單抗(risankizumab)、絲法力單抗(sifalimumab)、阿司匹林(aspirin)及布洛芬(ibuprofen)。 消炎藥劑之實例包括甲胺喋呤(methotrexate)、地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸鈉、氟甲松龍乙酸鹽(fluromethalone acetate)、氟甲松龍醇、洛托普倫依碳酸鹽(lotoprendol etabonate)、甲羥松(medrysone)、潑尼龍乙酸鹽(prednisolone acetate)、潑尼龍磷酸鈉、二氟潑尼酯(difluprednate)、利美索龍(rimexolone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、氫皮質酮乙酸鹽、洛度沙胺緩血酸胺(lodoxamide tromethamine)、阿司匹林、布洛芬、舒洛芬(suprofen)、吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、氟比洛芬(flubiprofen)、萘普生(naproxan)、酮基布洛芬、替諾昔康(tenoxicam)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、酮替芬反丁烯二酸鹽(ketotifen fumarate)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、奈帕芬胺(nepafenac)、溴芬酸(bromfenac)、氟比洛芬鈉(flurbiprofen sodium)、舒洛芬、塞內昔布(celecoxib)、萘普生、羅非昔布(rofecoxib)、糖皮質激素、雙氯芬酸及其任何組合。在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物係與一或多種選自以下的非類固醇消炎藥(NSAIDs)組合：萘普生鈉(Anaprox)、塞內昔布(Celebrex)、舒林酸(Clinoril)、奧沙普嗪(oxaprozin)(Daypro)、雙水楊酸酯(Disalcid)、二氟尼柳(diflunisal)(Dolobid)、吡羅昔康(piroxicam)(Feldene)、吲哚美辛(indomethacin)(Indocin)、依託度酸(etodolac)(Lodine)、美洛昔康(meloxicam)(Mobic)、萘普生(Naprosyn)、萘丁美酮(nabumetone)(Relafen)、酮咯酸緩血酸胺(Toradol)、萘普生/埃索美拉唑(esomeprazole)(Vimovo)，及雙氯芬酸(Voltaren)，及其組合。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物係與ω-3脂肪酸或過氧化物酶體增殖劑活化受體(PPARs)促效劑組合或替代投與。已知Ω-3脂肪酸藉由抑制DGAT及藉由刺激過氧化物酶體及粒線體β氧化而降低血清三酸甘油酯。已發現兩種Ω-3脂肪酸：二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)對PPAR-α及PPAR-γ具有高親和力。海洋動物油(例如魚油)為EPA及DHA之良好來源，已發現其調控脂質代謝。已發現Ω-3脂肪酸對心血管疾病、尤其輕度高血壓、高三酸甘油酯血症之風險因子以及對凝血因子VII磷脂複合物活性具有有益作用。Ω-3脂肪酸降低血清三酸甘油酯，增加血清HDL-膽固醇，降低收縮及舒張血壓及脈搏率，且降低血液凝血因子VII-磷脂複合物之活性。此外，Ω-3脂肪酸似乎耐受性良好，不產生任何嚴重副作用。Ω-3脂肪酸之一種此類形式為來自含有DHA及EPA之魚油的Ω-3長鏈多不飽和脂肪酸之濃縮物且以商標Omacor®出售。Ω-3脂肪酸之此類形式描述於例如美國專利第5,502,077號、第5,656,667號及第5,698,594號，其揭示內容以引用的方式併入本文中。 過氧化物酶體增殖劑活化受體(PPAR)為核激素受體超家族成員：與類視黃素、類固醇及甲狀腺激素受體相關的配位體活化轉錄因子。存在三個不同PPAR亞型，其為不同基因之產物且通常稱為PPAR-α、PPAR-β/δ (或僅δ)及PPAR-γ。刺激過氧化物酶體活性之通用藥理學藥劑類別已知為PPAR促效劑，例如PPAR-α促效劑、PPAR-γ促效劑及PPAR-δ促效劑。一些藥理學藥劑為PPAR促效劑之組合，諸如α/γ促效劑等，且一些其他藥理學藥劑具有雙重促效劑/拮抗劑活性。纖維酸酯(諸如非諾貝特(fenofibrate)、苯紮貝特(bezafibrate)、氯貝特(clofibrate)及吉非羅齊(gemfibrozil))為PPAR-α促效劑且用於患者中以降低富含三酸甘油酯之脂蛋白、增加HDL及降低致動脈粥樣硬化的緻密LDL。纖維酸酯通常經口投與此類患者。非諾貝特(Fenofibrate)或2-[4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基]-2-甲基-丙酸1-甲基乙基酯作為醫學活性成分已知多年，因為其有效降低血液三酸甘油酯及膽固醇含量。 在一個實施例中，本發明提供一種藉由將有效量的如本文所述之活性化合物或其鹽或組合物與抗VEGF劑組合投與有需要之宿主來治療或預防年齡相關黃斑變性(AMD)的方法。抗VEGF藥劑之非限制性實例包括(但不限於)阿柏西普(aflibercept)(Eylea®；Regeneron Pharmaceuticals)；蘭尼單抗(Lucentis®：Genentech及Novartis)；及派加替尼(Macugen®；OSI Pharmaceuticals and Pfizer)；貝伐單抗(Avastin；Genentech/Roche)；安萊科坦乙酸鹽、角鯊胺乳酸鹽及皮質類固醇，包括(但不限於)曲安奈德。 在一個實施例中，本發明提供一種藉由將有效量的如本文所述之活性化合物或其鹽或組合物與補體系統之其他抑制劑或具有不同生物學作用機制之其他活性化合物一起投與有需要之宿主來治療或預防陣發性夜間血紅素尿症(PNH)的方法。在另一個實施例中，本發明提供藉由將有效量的如本文所述之活性化合物或其鹽或組合物與艾庫組單抗組合或交替投與有需要之宿主來治療或預防陣發性夜間血紅素尿症(PNH)的方法。在另一個實施例中，本發明提供藉由將有效量的如本文所述之活性化合物或其鹽或組合物與CP40組合或交替投與有需要之宿主來治療或預防陣發性夜間血紅素尿症(PNH)的方法。在一個實施例中，其他藥劑為聚乙二醇化CP40。CP40為肽抑制劑，其對C3b顯示強結合親和力且抑制陣發性夜間血紅素尿症(PNH)對紅血球之溶血。 在一個實施例中，本發明提供治療或預防類風濕性關節炎的方法，其藉由將包含有效量的如本文所述之活性化合物或其鹽或組合物之組合物與補體系統之其他抑制劑或經由不同作用機制發揮作用之活性劑組合或交替投與有需要之宿主。在另一個實施例中，本發明提供藉由將有效量的如本文所述之活性化合物或其鹽或組合物與甲胺喋呤組合或交替投與有需要之宿主來治療或預防類風濕性關節炎的方法。在某些實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物係與至少一種選自以下的其他治療劑組合或交替投與：水楊酸酯，包括阿司匹林(Anacin, Ascriptin, Bayer Aspirin, Ecotrin)及雙水楊酸酯(Mono-Gesic, Salgesic)；非類固醇消炎藥(NSAIDs)；環加氧酶之非選擇性抑制劑(COX-1及COX-2)酶，包括雙氯芬酸(Cataflam, Voltaren)、布洛芬(Advil, Motrin)、酮基布洛芬(Orudis)、萘普生(Aleve, Naprosyn)、吡羅昔康(piroxicam)(Feldene)、依託度酸(etodolac)(Lodine)、吲哚美辛、奧沙普嗪(oxaprozin)(Daypro)、萘丁美酮(nabumetone)(Relafen)及美洛昔康(meloxicam)(Mobic)；選擇性環加氧酶-2(COX-2)抑制劑(包括塞內昔布(Celecoxib)(Celebrex))；疾病調節抗風濕藥物(DMARDs)，包括硫唑嘌呤(azathioprine)(Imuran)、環孢靈(cyclosporine)(Sandimmune, Neoral)、金鹽(尼道拉(Ridaura)、索甘納(Solganal)、金硫丁二鈉(Aurolate)、硫代蘋果酸金鈉(Myochrysine))、羥氯喹(Plaquenil)、來氟米特(Arava)、甲胺喋呤(Rheumatrex)、青黴胺(Cuprimine)及柳氮磺胺吡啶(Azulfidine)；生物藥物，包括阿巴西普(Orencia)、依那西普(Enbrel)、英利昔單抗(Remicade)、阿達木單抗(Humira)及阿那白滯素(Kineret)；皮質類固醇，包括倍他米松(Celestone Soluspan)、可的松(Cortone)、地塞米松(Decadron)、甲基潑尼龍(SoluMedrol, DepoMedrol)、潑尼龍(Delta-Cortef)、潑尼松(Deltasone, Orasone)，及曲安西龍(triamcinolone)(Aristocort)；金鹽，包括金諾芬(Auranofin)(Ridaura)；硫代葡萄糖金(Aurothioglucose)(Solganal)；金硫丁二鈉；硫代蘋果酸金鈉；或其任何組合。 在一個實施例中，本發明提供治療或預防多發性硬化症的方法，其藉由將有效量的如本文所述之活性化合物或其鹽或組合物與補體系統之其他抑制劑或經由不同作用機制發揮作用之活性劑組合或交替投與有需要之宿主。在另一個實施例中，本發明提供藉由將有效量的如本文所述之活性化合物或其鹽或組合物與皮質類固醇組合或交替投與有需要之宿主來治療或預防多發性硬化症的方法。皮質類固醇之實例包括(但不限於)潑尼松、地塞米松、索盧米羅(solumedrol)及甲基潑尼龍。在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物係與至少一種選自例如以下之抗多發性硬化症藥物組合：奧巴喬(Aubagio)(特立氟胺(teriflunomide))、阿溫耐克斯(Avonex)(干擾素β-1a)、倍泰龍(Betaseron)(干擾素β-1b)、克帕松(Copaxone)(乙酸格拉替美(glatiramer acetate))、伊塔維(Extavia)(干擾素β-1b)、吉倫亞(Gilenya)(芬戈莫德(fingolimod))、冷曲達(Lemtrada)(阿侖單抗(alemtuzumab))、諾凡特龍(Novantrone)(米托蒽醌(mitoxantrone))、普勒瑞迪(Plegridy)(聚乙二醇化干擾素β-1a)、利比(Rebif)(干擾素β-1a)、泰非德拉(Tecfidera)(反丁烯二酸二甲酯(dimethyl fumarate))、泰薩布里(Tysabri)(那他珠單抗(natalizumab))、舒祿-美卓樂(Solu-Medrol)(甲基潑尼龍)、高劑量口服德塔松(Deltasone)(潑尼松)、H.P.阿卡瑟凝膠(H.P. Acthar Gel)(ACTH)，或其組合。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物係與其他醫藥劑組合用於改善或降低藥劑副作用。舉例而言，在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與授受性細胞轉移療法組合用於減少與此類療法相關的相關發炎反應，例如細胞激素介導的反應，諸如細胞激素釋放症候群。在一個實施例中，授受性細胞轉移療法包括使用嵌合抗原受體T細胞(CAR T)。在一個實施例中，授受性細胞轉移療法包括使用嵌合抗原受體T細胞(CAR T)或樹突狀細胞治療血液腫瘤或實體腫瘤，例如B細胞相關血液癌。在一個實施例中，血液腫瘤或實體腫瘤為急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、胰臟癌、神經膠母細胞瘤或表現CD19的癌症。 在另一替代實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與艾庫組單抗組合提供以便治療PNH、aHUSs、STEC-HUS、ANCA-血管炎、AMD、CAD、慢性溶血、視神經脊髓炎或移植排斥反應。在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與康普斯汀或康普斯汀衍生物組合提供以便治療PNH、aHUSs、STEC-HUS、ANCA-血管炎、AMD、CAD、慢性溶血、視神經脊髓炎或移植排斥反應。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與美羅華(rituxan)組合提供以便治療補體介導病症。在一個實施例中，補體介導病症為例如類風濕性關節炎、肉芽腫伴多血管炎(GPA)(韋格納氏肉芽腫病(Wegener's Granulomatosis))，及顯微多血管炎(MPA)。在一個實施例中，病症為狼瘡。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與環磷醯胺組合提供以便治療補體介導病症。在一個實施例中，病症為自體免疫疾病。在一個實施例中，補體介導病症為例如類風濕性關節炎、肉芽腫伴多血管炎(GPA)(韋格納氏肉芽腫病)，及顯微多血管炎(MPA)。在一個實施例中，病症為狼瘡。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物係與習知DLE療法組合給與有需要之宿主以便治療狼瘡。 習知DLE療法之實例包括局部皮質類固醇軟膏或乳膏，諸如曲安奈德(triamcinolone acetonide)、膚輕鬆(fluocinolone)、氟氫縮松(flurandrenolide)、倍他米松戊酸鹽(betamethasone valerate)或倍他米松二丙酸鹽(betamethasone dipropionate)。抗藥性斑可用皮內皮質類固醇注射。其他潛在DLE療法包括鈣調神經磷酸酶抑制劑，諸如吡美莫司乳膏或他克莫司軟膏。特定的抗藥性個案可用全身性抗瘧疾藥物(諸如羥氯喹(PLAQUENIL))治療。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與甲胺喋呤組合提供以便治療狼瘡。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與硫唑嘌呤組合提供以便治療狼瘡。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與非類固醇消炎藥組合提供以便治療狼瘡。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與皮質類固醇組合提供以便治療狼瘡。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與貝利單抗(Benlysta)組合提供以便治療狼瘡。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與羥氯喹(Plaquenil)組合提供以便治療狼瘡。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與絲法力單抗(sifalimumab)組合提供以便治療狼瘡。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與OMS721 (Omeros)組合提供以便治療補體介導病症。在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與OMS906 (Omeros)組合提供以便治療補體介導病症。在一個實施例中，補體介導病症為例如血栓性血小板減少性紫癜(TTP)或aHUS。 在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與消炎劑、免疫抑制劑或抗細胞激素藥劑組合提供以便治療或預防回應於投與生物治療劑(例如授受性T細胞療法(ACT)，諸如CAR T細胞療法，或單株抗體療法)的細胞激素或發炎反應。在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與皮質類固醇(例如潑尼松、地塞米松、索盧米羅及甲基潑尼龍)及/或靶向例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及TGFβ的抗細胞激素化合物組合提供。在一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與抗細胞激素抑制劑(包括(但不限於)阿達木單抗、英利昔單抗、依那西普、普羅托匹(protopic)、艾法珠單抗、阿法賽特、阿那白滯素、思圖昔單抗、賽庫基單抗、優特克單抗、戈利木單抗及托西利單抗)組合提供。可與如本文所述之活性化合物或其鹽或組合物組合使用的其他消炎劑包括(但不限於)非類固醇消炎藥(NSAID)；細胞激素抑制性消炎藥(CSAID)；CDP-571/BAY-10-3356 (人類化抗TNFα抗體；Celltech/Bayer)；cA2/英利昔單抗(嵌合抗TNFα抗體；Centocor)；75 kdTNFR-IgG/依那西普(etanercept)(75 kD TNF受體-IgG融合蛋白；Immunex)；55 kdTNF-IgG (55 kD TNF受體-IgG融合蛋白；Hoffmann-LaRoche)；IDEC-CE9.1/SB 210396 (靈長類化非耗乏型抗CD4抗體；IDEC/SmithKline)；DAB 486-IL-2及/或DAB 389-IL-2 (IL-2融合蛋白；Seragen)；抗Tac (人類化抗IL-2Rα；Protein Design Labs/Roche)；IL-4 (消炎型細胞激素；DNAX/Schering)；IL-10 (SCH 52000；重組IL-10，消炎型細胞激素；DNAX/Schering)；IL-4；IL-10及/或IL-4促效劑(例如促效劑抗體)；IL-1RA (IL-1受體拮抗劑；Synergen/Amgen)；阿那白滯素(Kineret®/Amgen)；TNF-bp/s-TNF (可溶性TNF結合蛋白)；R973401 (IV型磷酸二酯酶抑制劑)；MK-966 (COX-2抑制劑)；伊洛前列素(Iloprost)、來氟米特(leflunomide)(消炎及細胞激素抑制)；胺甲環酸(tranexamic acid)(纖維蛋白溶酶原活化抑制劑)；T-614 (細胞激素抑制劑)；前列腺素E1；替尼達普(Tenidap)(非類固醇消炎藥)；萘普生(Naproxen)(非類固醇消炎藥)；美洛昔康(Meloxicam)(非類固醇消炎藥)；布洛芬(Ibuprofen)(非類固醇消炎藥)；吡羅昔康(Piroxicam)(非類固醇消炎藥)；雙氯芬酸(Diclofenac)(非類固醇消炎藥)；吲哚美辛(Indomethacin)(非類固醇消炎藥)；柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)；硫唑嘌呤(Azathioprine)；ICE抑制劑(酶介白素-1β轉化酶抑制劑)；zap-70及/或lck抑制劑(酪胺酸激酶zap-70或lck抑制劑)；TNF轉化酶抑制劑；抗IL-12抗體；抗IL-18抗體；介白素-11；介白素-13；介白素-17抑制劑；金；青黴胺(penicillamine)；氯喹(chloroquine)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；羥氯喹；環孢靈(cyclosporine)；環磷醯胺；抗胸腺細胞球蛋白；抗CD4抗體；CD5-毒素；經口投與的肽及膠原蛋白；氯苯紮利二鈉(lobenzarit disodium)；細胞激素調節劑(CRAB) HP228及HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.)；ICAM-1反義硫代磷酸酯寡去氧核苷酸(ISIS 2302；Isis Pharmaceuticals, Inc.)；可溶性補體受體1 (TP10；T Cell Sciences, Inc.)；潑尼松；奧古蛋白(orgotein)；葡糖胺聚糖聚硫酸酯(glycosaminoglycan polysulphate)；米諾環素(minocycline)；抗IL2R抗體；海產品及植物脂質(魚及植物種子脂肪酸)；金諾芬(auranofin)；苯基丁氮酮(phenylbutazone)；甲氯芬那酸(meclofenamic acid)；氟芬那酸(flufenamic acid)；靜脈內免疫球蛋白；齊留通(zileuton)；阿紮立平(azaribine)；黴酚酸(mycophenolic acid)(RS-61443)；他克莫司(FK-506)；西羅莫司(sirolimus)(雷帕黴素(rapamycin))；胺普立糖(amiprilose)(瑟納非汀(therafectin))；克拉屈濱(cladribine)(2-氯去氧腺苷)。 在一個特定實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與皮質類固醇組合提供以便治療或預防回應於投與生物治療劑的細胞激素或發炎反應。在另一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與依那西普組合提供以便治療或預防回應於投與生物治療劑的細胞激素或發炎反應。在另一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與托西利單抗組合提供以便治療或預防回應於投與生物治療劑的細胞激素或發炎反應。在另一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與依那西普及托西利單抗組合提供以便治療或預防回應於投與生物治療劑的細胞激素或發炎反應。在另一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與英利昔單抗組合提供以便治療或預防回應於投與生物治療劑的細胞激素或發炎反應。在另一個實施例中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物可與戈利木單抗組合提供以便治療或預防回應於投與生物治療劑的細胞激素或發炎反應。
VI . 預防性或伴隨抗細菌療法之組合
在本發明之一個態樣中，提供一種治療有需要之宿主的方法，包含投與有效量的預防性抗細菌疫苗，隨後投與活性化合物或其鹽或組合物用於本文所述之任一種病症。在本發明的另一態樣中，提供一種治療有需要之宿主的方法，包含投與有效量的預防性抗細菌藥物，諸如醫藥，隨後投與活性化合物或其鹽或組合物用於本文所述之任一種病症。在本發明之一個態樣中，提供一種治療有需要之宿主的方法，包含在投與活性化合物或其鹽或組合物用於本文所述之任一種病症之後，投與有效量的抗細菌疫苗。在本發明的另一態樣中，提供一種治療有需要之宿主的方法，包含在投與活性化合物或其鹽或組合物用於本文所述之任一種病症之後，投與有效量的抗細菌藥物，諸如醫藥。在一個實施例中，病症為PNH或aHUS。在一個實施例中，宿主已接受器官或其他組織或生物體液移植。在一個實施例中，亦向宿主投與艾庫組單抗。 在本發明之一個態樣中，如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物伴隨預防性投與針對細菌感染之疫苗投與宿主。在一個實施例中，補體介導病症為PNH或aHUS。在一個實施例中，宿主已接受器官或其他組織或生物體液移植。在一個實施例中，亦向宿主投與艾庫組單抗。 在本發明之一個態樣中，將如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物投與宿主且在該化合物或鹽之投與時間段期間，將針對細菌感染的疫苗投與宿主。在一個實施例中，病症為PNH或aHUS。在一個實施例中，宿主已接受器官或其他組織或生物體液移植。在一個實施例中，亦向宿主投與艾庫組單抗。 在本發明之一個態樣中，在持續投與因子D抑制劑的期間，將如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物與抗生素化合物組合投與宿主。在一個實施例中，病症為PNH或aHUS。在一個實施例中，宿主已接受器官或其他組織或生物體液移植。在一個實施例中，亦向宿主投與艾庫組單抗。 在本發明之一個態樣中，在預防性投與針對細菌感染之疫苗之後，向宿主投與如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物，且在持續投與因子D抑制劑的期間，將如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物與抗生素化合物組合投與宿主。在一個實施例中，補體介導病症為PNH或aHUS。在一個實施例中，宿主已接受器官或其他組織或生物體液移植。在一個實施例中，亦向宿主投與艾庫組單抗。 在一個實施例中，宿主在接受如本文所述的活性化合物或其鹽或組合物之前，接受針對細菌腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)所致之細菌感染的疫苗接種。在一個實施例中，宿主接受針對細菌流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)所致之細菌感染的疫苗接種。在一個實施例中，流感嗜血桿菌為流感嗜血桿菌血清型B (Hib)。在一個實施例中，宿主接受針對肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)所致之細菌感染的疫苗接種。在一個實施例中，宿主接受針對以下細菌所致之細菌感染的疫苗接種：腦膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血桿菌或肺炎鏈球菌，或腦膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血桿菌或肺炎鏈球菌中之一或多者的組合。在一個實施例中，宿主接受針對細菌腦膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血桿菌或肺炎鏈球菌所致之細菌感染的疫苗接種。 在其他實施例中，宿主接受選自革蘭氏陰性細菌(Gram-negative bacterium)之細菌所致之細菌感染的疫苗接種。在一個實施例中，宿主接受針對選自革蘭氏陽性細菌之細菌所致之細菌感染的疫苗接種。在一個實施例中，宿主接受針對以下細菌所致之細菌感染的疫苗接種：腦膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血桿菌或肺炎鏈球菌，或腦膜炎奈瑟氏菌、流感嗜血桿菌或肺炎鏈球菌中之一或多者之組合，及以下中之一或多者(但不限於)炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis)、百日咳博特氏桿菌(Bordetella pertussis)、破傷風梭菌(Clostridium tetani)、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheria)、貝氏考克斯菌(Coxiella burnetii)、結核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、嗜吞噬細胞無形體(Anaplasma phagocytophilum)、尤溫艾利希氏體(Ehrlichia ewingii)、查菲艾利希體(Ehrlichia chaffeensis)、犬艾利希體(Ehrlichia canis)、腺熱埃新立克次體(Neorickettsia sennetsu)、麻風分支桿菌(Mycobacterium leprae)、伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)、梅氏疏螺旋體(Borrelia mayonii)、阿氏疏螺旋體(Borrelia afzelii)、伽氏疏螺旋體(Borrelia garinii)、牛分支桿菌(Mycobacterium bovis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、梅毒螺旋體(Treponema pallidum)、土拉熱弗朗西絲菌(Francisella tularensis)、鼠疫耶爾森菌(Yersinia pestis)。 在一個實施例中，宿主接受一或多種選自(但不限於)以下之疫苗的疫苗接種：活傷寒疫苗(Vivotif Berna疫苗，PaxVax)、傷寒Vi多醣疫苗(Typhim Vi, Sanofi)、肺炎球菌23-多價疫苗PCV13 (Pneumovax 23, Merck)、肺炎球菌7價疫苗PCV7 (Prevnar, Pfizer)、肺炎球菌13價疫苗PCV13 (Prevnar 13, Pfizer)、嗜血桿菌b結合物(prp-t)疫苗(ActHIB, Sanofi; Hibrix, GSK)、嗜血桿菌b結合物(hboc)疫苗(HibTITER, Neuron Biotech)、嗜血桿菌b結合物(prp-omp)疫苗(PedvaxHIB, Merck)、嗜血桿菌b結合物(prp-t)疫苗/腦膜炎球菌結合物疫苗(MenHibrix, GSK)、嗜血桿菌b結合物(prp-t)疫苗/腦膜炎球菌結合物疫苗/B型肝炎疫苗(Comvax, Merck)、腦膜炎球菌多醣疫苗(Menomune A/C/Y/W-135, Sanofi)、腦膜炎球菌結合物疫苗/白喉CRM197結合物(Menveo, GSK；Menactra, Sanofi)、腦膜炎球菌群組B疫苗(Bexsero, GSK；Trumenba, Pfizer)、吸附型炭疽病疫苗(Biothrax, Emergent Biosolutions)、破傷風類毒素(Te Anatoxal Berna, Hendricks Regional Health)、膀胱內活的卡莫特及蓋蘭芽孢桿菌(Bacillus Calmette and Guérin, live, intravesical)(TheraCys, Sanofi；Tice BCG, Organon)、口服活霍亂疫苗(Vachora,Sanofi；Dukoral, SBL疫苗；ShanChol, Shantha Biotec；Micromedex, Truven Health)、吸附型破傷風類毒素及白喉(Tdap；Decavac, Sanofi；Tenivac, Sanofi；td, Massachusetts Biological Labs)、白喉及破傷風類毒素及百日咳(Dtap；Daptacel, Sanofi；Infanrix, GSK；Tripedia, Sanofi)、白喉及破傷風類毒素及百日咳/脊髓灰質炎(Kinrix, GSK；Quadracel, Sanofi)、白喉及破傷風類毒素及百日咳破傷風/B型肝炎/脊髓灰質炎(Pediarix, GSK)、白喉及破傷風類毒素及百日咳/脊髓灰質炎、嗜血桿菌流感b型(Pentacel, Sanofi)，及/或白喉及百日咳(Tdap；Boostrix, GSK；Adacel, Sanofi)，或其組合。 如上文所述，接受本發明化合物以治療病症的宿主在預防上投與除本文所述之因子D抑制劑之外的抗生素化合物。在一個實施例中，在持續投與活性化合物的期間，向宿主投與抗生素化合物以減少細菌感染的發展。伴隨本文所述之因子D抑制劑投與的抗生素化合物可為適用於預防或減少細菌感染之影響的任何抗生素。抗生素在此項技術中已熟知且包括(但不限於)阿米卡星(amikacin)(Amikin)、慶大黴素(gentamicin)(Garamycin)、康黴素(kanamycin)(Kantrex)、新黴素(neomycin)(Neo-Fradin)、奈替米星(netilmicin)(Netromycin)、托普黴素(tobramycin)(Nebcin)、巴龍黴素(paromomycin)(Humatin)、鏈黴素(streptomycin)、觀黴素(spectinomycin)(Trobicin)、格爾德黴素(geldanamycin)、除莠黴素(herbimycin)、利福昔明(rifaximin)(Xifaxan)、氯碳頭孢(loracarbef)(Lorabid)、厄他培南(ertapenem)(Invanz)、多尼培南(doripenem)(Doribax)、亞胺培南/西司他汀(imipenem/cilastatin)(Primaxin)、美羅培南(meropenem)(Merrem)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)(Duricef)、頭孢唑林(cefazolin)(Ancef)、頭孢噻吩/頭孢菌素(cefalotin/cefalothin)(Keflin)、頭孢力新(cephalexin)(Keflex)、頭孢克洛(cefaclor)(Distaclor)、頭孢孟多(cefamandole)(Mandol)、頭孢西丁(cefoxitin)(Mefoxin)、頭孢羅齊(cefprozil)(Cefzil)、頭孢呋辛(cefuroxime)(Ceftin, Zinnat)、頭孢克肟(cefixime)(Cefspan)、頭孢地尼(cefdinir)(Omnicef, Cefdiel)、頭孢托侖(cefditoren)(Spectracef, Meiact)、頭孢哌酮(cefoperazone)(Cefobid)、頭孢噻肟(cefotaxime)(Claforan)、頭孢泊肟(cefpodoxime)(Vantin)、頭孢他啶(ceftazidime)(Fortaz)、頭孢布坦(ceftibuten)(Cedax)、頭孢唑肟(ceftizoxime)(Cefizox)、頭孢曲松(ceftriaxone)(Rocephin)、頭孢吡肟(cefepime)(Maxipime)、頭孢洛林酯(ceftaroline fosamil)(Teflaro)、頭孢吡普(ceftobiprole)(Zeftera)、替考拉寧(teicoplanin)(Targocid)、萬古黴素(vancomycin)(Vancocin)、特拉萬星(telavancin)(Vibativ)、達巴黴素(dalbavancin)(Dalvance)、奧利萬星(oritavancin)(Orbactiv)、克林達黴素(clindamycin)(Cleocin)、林可黴素(lincomycin)(Lincocin)、達托黴素(daptomycin)(Cubicin)、阿奇黴素(azithromycin)(Zithromax, Sumamed, Xithrone)、克拉黴素(clarithromycin)(Biaxin)、地紅黴素(dirithromycin)(Dynabac)、紅黴素(erythromycin)(Erythocin, Erythroped)、羅紅黴素(roxithromycin)、醋竹桃黴素(troleandomycin)(Tao)、泰利黴素(telithromycin)(Ketek)、螺旋黴素(spiramycin)(Rovamycine)、安曲南(aztreonam)(Azactam)、呋喃唑酮(furazolidone)(Furoxone)、呋喃妥因(nitrofurantoin)(Macrodantin, Macrobid)、利奈唑胺(linezolid)(Zyvox)、泊斯唑胺(posizolid)、雷德唑胺(radezolid)、特地佐利(torezolid)、阿莫西林(amoxicillin)(Novamox, Amoxil)、安比西林(ampicillin)(Principen)、阿洛西林(azlocillin)、卡本西林(carbenicillin)(Geocillin)、氯唑西林(cloxacillin)(Tegopen)、雙氯西林(dicloxacillin)(Dynapen)、氟氯西林(flucloxacillin)(Floxapen)、美洛西林(mezlocillin)(Mezlin)、二甲氧苯青黴素(methicillin)(Staphcillin)、萘夫西林(nafcillin)(Unipen)、苯唑西林(oxacillin)(Prostaphlin)、青黴素G (Pentids)、青黴素V (Veetids (Pen-Vee-K)、哌拉西林(piperacillin)(Pipracil)、青黴素G (Pfizerpen)、替莫西林(temocillin)(Negaban)、替卡西林(ticarcillin)(Ticar)、阿莫西林/棒酸鹽(amoxicillin/clavulanate)(Augmentin)、安比西林/舒巴坦鈉(ampicillin/sulbactam)(Unasyn)、哌拉西林/他唑巴坦(piperacillin/tazobactam)(Zosyn)、替卡西林/棒酸鹽(ticarcillin/clavulanate)(Timentin)、桿菌肽(bacitracin)、黏菌素(colistin)(Coly-Mycin-S)、多黏菌素B(polymyxin B)、環丙沙星(ciprofloxacin)(Cipro, Ciproxin, Ciprobay)、依諾沙星(enoxacin)(Penetrex)、加替沙星(gatifloxacin)(Tequin)、吉米沙星(gemifloxacin)(Factive)、左氧氟沙星(levofloxacin)(Levaquin)、洛美沙星(lomefloxacin)(Maxaquin)、莫西沙星(moxifloxacin)(Avelox)、萘啶酸(nalidixic acid)(NegGram)、諾氟沙星(norfloxacin)(Noroxin)、氧氟沙星(ofloxacin)(Floxin, Ocuflox)、曲伐沙星(trovafloxacin)(Trovan)、格帕沙星(grepafloxacin)(Raxar)、司帕沙星(sparfloxacin)(Zagam)、替馬沙星(temafloxacin)(Omniflox)、磺胺米隆(mafenide)(Sulfamylon)、磺胺醋醯胺(sulfacetamide)(Sulamyd, Bleph-10)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)(Micro-Sulfon)、磺胺嘧啶銀(silver sulfadiazine)(Silvadene)、磺胺二甲氧嗪(sulfadimethoxine)(Di-Methox, Albon)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)(Thiosulfil Forte)、磺胺甲基異噁唑(sulfamethoxazole)(Gantanol)、對胺基苯磺醯胺(sulfanilamide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(Azulfidine)、磺胺異噁唑(sulfisoxazole)(Gantrisin)、三甲氧苄二胺嘧啶-磺胺甲基異噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole)(增效磺胺甲基異噁唑(Co-trimoxazole))(TMP-SMX)(Bactrim, Septra)、磺醯胺基柯衣定(sulfonamidochrysoidine)(Prontosil)、地美環素(demeclocycline)(Declomycin)、多西環素(doxycycline)(Vibramycin)、米諾環素(minocycline)(Minocin)、土黴素(oxytetracycline)(Terramycin)、四環素(tetracycline)(Sumycin, Achromycin V, Steclin)、氯法齊明(clofazimine)(Lamprene)、達普松(dapsone)(Avlosulfon)、卷麯黴素(capreomycin)(Capastat)、環絲氨酸(cycloserine)(Seromycin)、乙胺丁醇(ethambutol)(Myambutol)、乙硫異菸胺(ethionamide)(Trecator)、異菸肼(isoniazid)(I.N.H.)、吡嗪醯胺(pyrazinamide)(Aldinamide)、立複黴素(rifampicin)(Rifadin, Rimactane)、利福布汀(rifabutin)(Mycobutin)、利福噴丁(rifapentine)(Priftin)、鏈黴素(streptomycin)、阿斯凡納明(arsphenamine)(Salvarsan)、氯黴素(chloramphenicol)(Chloromycetin)、磷黴素(fosfomycin)(Monurol, Monuril)、梭鏈孢酸(fusidic acid)(Fucidin)、甲硝噠唑(metronidazole)(Flagyl)、莫匹羅星(mupirocin)(Bactroban)、平板黴素(platensimycin)、奎奴普丁/達福普汀(quinupristin/dalfopristin)(Synercid)、甲碸黴素(thiamphenicol)、泰格環黴素(tigecycline)(Tigacyl)、磺甲硝咪唑(tinidazole)(Tindamax Fasigyn)、甲氧苄啶(trimethoprim)(Proloprim, Trimpex)，及/或特巴汀(teixobactin)，或其組合。 在一個實施例中，向宿主投與預防性抗生素，其選自頭孢菌素，例如頭孢曲松(ceftriaxone)或頭孢噻肟(cefotaxime)、安比西林-舒巴坦鈉(ampicillin-sulbactam)、青黴素G、安比西林(ampicillin)、氯黴素、氟喹諾酮(fluoroquinolone)、安曲南(aztreonam)、左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、萬古黴素(vancomycin)、克林達黴素(clindamycin)、頭孢唑林(cefazolin)、阿奇黴素(azithromycin)、美羅培南(meropenem)、頭孢洛林(ceftaroline)、泰格環黴素(tigecycline)、克拉黴素(clarithromycin)、莫西沙星(moxifloxacin)、甲氧苄啶/磺胺甲基異噁唑(trimethoprim/sulfamethoxazole)、頭孢呋辛(cefuroxime)、醋乙氧(axetil)、環丙沙星(ciprofloxacin)、利福平(rifampin)、米諾環素(minocycline)、螺旋黴素(spiramycin)及頭孢克肟(cefixime)，或其兩者或兩者以上之組合。
VII . 式 I 化合物之製備方法 縮寫 通用方法
所有無水反應均在乾燥氬氣或氮氣的氛圍下使用無水溶劑進行。反應進展及目標化合物純度係使用下列兩種液相層析(LC)方法之一來測定。起始物質、中間物及最終產物的結構係藉由標準分析技術(包括NMR譜法及質譜法)確認。
LC 方法 A
儀器：Waters Acquity Ultra Performance LC 管柱：ACQUITY UPLC BEH C18 2.1×50 mm, 1.7 μm 柱溫：40℃ 移動相：溶劑A: H
2
O + 0.05% FA；溶劑B: CH
3
CN + 0.05% FA 流速：0.8 mL/min 梯度：15% B為0.24分鐘，3.26分鐘梯度(15-85% B)，接著在85% B為0.5分鐘。 偵測：UV (PDA)、ELS及MS (SQ，EI模式)
LC 方法 B
儀器：Shimadzu LC-2010A HT 管柱：Athena, C18-WP, 50 × 4.6 mm, 5 μm 柱溫：40℃ 移動相：溶劑A：H
2
O/CH
3
OH/FA=90/10/0.1；溶劑B：H
2
O/CH
3
OH/FA=10/90/0.1 流速：3 mL/min 梯度：在30% B為0.4分鐘，3.4分鐘梯度(30-100% B)，接著在100% B為0.8分鐘 偵測：UV (220/254 nm)
LC 方法 C
儀器：Agilent 1100 / 1200系列LC系統，使用DAD偵測器 管柱：Atlantis dC18 (250 x 4.6) mm, 5 µm 柱溫：環境 移動相A：0.1% TFA/水，移動相B：乙腈 流速：1.0 mL/min 梯度：
偵測：(210-400 nm)
LC 方法 D
儀器：Shimadzu LC 20AD系統，使用PDA偵測器 管柱：Phenomenex Gemini NX C18 (150 x 4.6) mm, 5 µm 柱溫：環境 移動相A：10 mM NH
4
OAC/水，移動相B：乙腈 流速：1.0 mL/min 梯度：
偵測：(210-400 nm)
實例 1 . 通用合成路徑
本發明化合物可由例如中央核心製備。在一個實施例中，例如，中央核心結構1為N經保護的胺基酸，其中X
1
為氮且PG=保護基。在一個實施例中，使中央核心與胺偶合以產生結構2之醯胺(其中L-B包括C(O)N部分)。接著可使結構2脫除保護基以產生結構3。使結構3與結構4 (A-COOH)偶合以產生第二醯胺鍵，從而形成式I內的化合物。化學方法說明於路徑1中。
路徑1 在一個替代性實施例中，使中央核心結構5與雜環或雜芳基化合物反應以產生結構6之化合物。在一個實施例中，使結構6脫除保護基以產生羧酸(結構7)。在一個實施例中，使結構7與胺偶合以產生式I化合物。此化學方法說明於路徑2中。
路徑2 在一個替代性實施例中，使結構8脫除保護基以產生胺，該胺為結構9。接著使結構9偶合以產生醯胺，該醯胺為結構6。接著使結構6脫除保護基以產生羧酸，該羧酸為結構7。接著使結構7偶合以形成醯胺，該醯胺屬於式I。此化學方法說明於路徑3中。
路徑3 在一個替代實施例中，使雜芳基或芳基部分4-1與中央核心偶合以產生4-2。經保護的酸4-2脫除阻隔基以形成羧酸4-3。接著使羧酸偶合以形成醯胺(L-B)，該醯胺為4-4。雜芳基或芳基部分A'接著可進一步衍生化以在X
11
、X
12
、X
13
及X
14
位置添加取代基以產生式I化合物。此化學方法說明於路徑4中。
路徑4 在一個替代實施例中，將結構5-1與酸(結構5-2)偶合以產生結構5-3。使羧酸(結構5-3)脫除阻隔基以產生羧酸結構5-4。使羧酸結構5-4與胺偶合以形成產物醯胺(L-B)，該產物醯胺為式I內之化合物。此化學方法說明於路徑5中。
路徑5 在一個替代實施例中，使經保護的吲哚結構6-1發生醯基化以產生結構6-2。結構6-2用活化酯結構6-3處理，以產生結構6-4。使結構6-4脫除保護基以產生結構6-5。使結構6-5脫除保護基以產生羧酸6-6。使結構6-6與得自路徑1之結構3偶合以產生結構6-7。使醇轉化成離去基LG；參見結構6-8。結構6-8用亞磷酸酯、有機金屬試劑、鹼及有機溶劑處理以產生式I內之化合物。在一些實施例中，有機金屬試劑為肆(三苯基膦)鈀(0)。在一些實施例中，鹼為三乙胺。在一些實施例中，有機溶劑為四氫呋喃。此化學方法說明於路徑6中。
路徑6 在一個替代實施例中，使經保護的吲哚結構7-1發生醯基化以產生結構7-2。結構7-2用活化酯結構7-3處理，以產生結構7-4。使結構7-4脫除保護基以產生結構7-5。使結構7-5脫除保護基以產生羧酸7-6。使結構7-6與得自路徑1之結構3偶合以產生結構7-7。使醇轉化成離去基LG；參見結構7-8。結構7-8用亞磷酸酯、有機金屬試劑、鹼及有機溶劑處理以產生式I內之化合物。在一些實施例中，有機金屬試劑為肆(三苯基膦)鈀(0)。在一些實施例中，鹼為三乙胺。在一些實施例中，有機溶劑為四氫呋喃。此化學方法說明於路徑7中。
路徑7 在一個替代實施例中，使經保護的吲哚結構8-1發生醯基化以產生結構8-2。結構8-2用活化酯結構8-3處理，以產生結構8-4。使結構8-4脫除保護基以產生結構8-5。使結構8-5脫除保護基以產生羧酸8-6。使結構8-6與得自路徑1之結構3偶合以產生結構8-7。使結構8-7中之醇轉化成離去基；參見結構8-8。結構8-8用亞磷酸酯、有機金屬試劑、鹼及有機溶劑處理以產生式I內之化合物。在一些實施例中，有機金屬試劑為肆(三苯基膦)鈀(0)。在一些實施例中，鹼為三乙胺。在一些實施例中，有機溶劑為四氫呋喃。在一些實施例中，亞磷酸酯為亞磷酸二乙酯。此化學方法說明於下文路徑8中。
路徑8 在一個替代實施例中，使經保護的吲哚結構9-1發生醯基化以產生結構9-2。結構9-2用活化酯結構9-3處理，以產生結構9-4。使結構9-4脫除保護基以產生結構9-5。使結構9-5脫除保護基以產生羧酸9-6。使結構9-6與得自路徑1之結構3偶合以產生結構9-7。使醇轉化成離去基；參見結構9-8。結構9-8用亞磷酸酯、有機金屬試劑、鹼及有機溶劑處理以產生式I內之化合物。在一些實施例中，亞磷酸酯為亞磷酸二乙酯。在一些實施例中，有機金屬試劑為肆(三苯基膦)鈀(0)。在一些實施例中，鹼為三乙胺。在一些實施例中，有機溶劑為四氫呋喃。此化學方法說明於下文路徑9中。
路徑9 在一個替代實施例中，得自路徑9的膦酸二乙酯用TMSBr處理以產生單酯，參見結構1，路徑10。在一個替代實施例中，膦酸二乙酯用TMSBr處理以產生膦酸；結構2。膦酸結構2可用於產生本發明的膦酸酯，其中該膦酸酯為-P(O)R
20
R
20
。舉例而言，結構2可用X-C(R
20a
)OC(O)R
20b
處理，形成單酯與二酯之混合物，其可藉由層析分離，其中X為離去基。在一個實施例中，離去基為鹵離子。此化學方法說明於路徑10中。
路徑10 在一個替代實施例中，得自路徑8的膦酸二乙酯用TMSBr處理以產生單酯，參見結構1，路徑11。在一個替代實施例中，膦酸二乙酯用TMSBr處理以產生膦酸；結構2。膦酸結構2可用於產生本發明的膦酸酯，其中該膦酸酯為-P(O)R
20
R
20
。舉例而言，結構2可用X-C(R
20a
)OC(O)R
20b
處理，形成單酯與二酯之混合物，其可藉由層析分離，其中X為離去基。在一個實施例中，離去基為鹵離子。此化學方法說明於路徑11中。
路徑11 在一個替代實施例中，使結構12-1與胺偶合以產生醯胺(L-B)，其為結構12-2。使結構12-2與胺偶合以產生式I內之化合物。此化學方法說明於路徑12中。
路徑12
實例 2 . 中央合成子之實例 . Z
A
為鹵素。 在一個實施例中，揭示氘化L-脯胺酸合成子。氘化合成子包括(但不限於)例如以下化合物：
結構A可用氧化氘處理以產生結構B。參見Barraclough, P.等人, Tetrahedron Lett.
2005
, 46, 4653-4655；Barraclough, P.等人, Org. Biomol. Chem.
2006
, 4, 1483-1491及WO 2014/037480 (p.103)。結構B可還原以產生結構C。參見Barraclough, P.等人, Tetrahedron Lett.
2005
, 46, 4653-4655；Barraclough, P.等人, Org. Biomol. Chem.
2006
, 4, 1483-1491。結構C可用光延反應條件(Mitsunobu reaction conditions)處理以產生結構D。結構B可用DAST處理以產生結構E。參見WO 2014/037480。結構A可用硼氘化鈉處理以產生結構F。參見Dormoy, J. -R.; Castro, B.
Synthesis 1986
, 81-82。化合物F可用於產生結構K。參見Dormoy, J. -R.; Castro, B.
Synthesis 1986
, 81-82。結構B可用氘化還原劑(例如硼氘化鈉)處理以產生結構G。結構G可用DAST處理以產生結構H。結構F可用於產生結構K。參見Dormoy, J. -R.; Castro, B.
Synthesis 1986
, 81-82。結構G可用於產生結構I。結構J可根據Hruby, V. J.等人
J. Am. Chem. Soc. 1979
,
101
, 202-212製備。結構A-J可用於製備式I化合物。
實例 3 . 製備中央 - L - B 合成子 路徑1a、1b及1c。 在路徑1a中，(4
S
)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4,5-二甲酸5-(1,1-二甲基乙基)酯(CAS 209269-08-9)可如Tandon, M.等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1139-1144中所述製備。在步驟2中，使經保護的氮雜螺[2.4]庚烷在有機溶劑、鹼及偶合劑存在下與胺偶合以產生醯胺鍵；L-B部分。在一個實施例中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一些實施例中，有機溶劑為DMF。在一個實施例中，鹼為二異丙基乙胺。在一個實施例中，偶合劑為HATU。步驟3中，移除保護基。在一個實施例中，使起始物質與酸在有機溶劑存在下反應。在一個實施例中，酸為4 N鹽酸。在一個實施例中，有機溶劑為二噁烷。 在路徑1b中，用胺保護試劑處理(4S)4-噁唑啶甲酸鹽酸鹽。在一個實施例中，胺保護試劑為二碳酸二第三丁酯。在另一個實施例中，(4S)-3,4-噁唑啶二甲酸3-(1,1-二甲基乙基)酯可購自JPM2 Pharmaceuticals。在一個實施例中，在鹼存在下，在有機溶劑中進行反應。在一個實施例中，有機溶劑為乙腈。在一個實施例中，鹼為4-二薄荷基胺基吡啶(DMAP)。在步驟2中，使經保護的4-噁唑啶甲酸在有機溶劑、鹼及偶合劑存在下與胺偶合以產生醯胺鍵；L-B部分。在一個實施例中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一些實施例中，有機溶劑為DMF。在一個實施例中，鹼為二異丙基乙胺。在一個實施例中，偶合劑為HATU。步驟3中，移除保護基。在一個實施例中，使起始物質與酸在有機溶劑存在下反應。在一個實施例中，酸為4 N鹽酸。在一個實施例中，有機溶劑為二噁烷。 在路徑1c中，(S)-5-(第三丁氧基羰基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸CAS 1129634-44-1可購自Ark Pharm。在步驟2中，使羧酸與胺在有機溶劑、鹼及偶合劑存在下偶合以產生醯胺鍵；L-B部分。在一個實施例中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一些實施例中，有機溶劑為DMF。在一個實施例中，鹼為二異丙基乙胺。在一個實施例中，偶合劑為HATU。步驟3中，移除保護基。在一個實施例中，使起始物質與酸在有機溶劑存在下反應。在一個實施例中，酸為4 N鹽酸。在一個實施例中，有機溶劑為二噁烷。
路徑2a、2b、2c及2d. 在路徑2a中，使市售Boc-L-脯胺酸在有機溶劑、鹼及偶合劑存在下與胺偶合以產生醯胺鍵；L-B部分。在一個實施例中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一些實施例中，有機溶劑為DMF。在一個實施例中，鹼為二異丙基乙胺。在一個實施例中，偶合劑為HATU。在步驟2中，移除Boc保護基。在一個實施例中，使起始物質與酸在有機溶劑存在下反應。在一個實施例中，酸為4 N鹽酸。在一個實施例中，有機溶劑為二噁烷。 在路徑2b中，使得自Enamine的市售(1R,3S,5R)-2-[(第三丁氧基)羰基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸與胺在有機溶劑、鹼及偶合劑存在下偶合以產生醯胺鍵；L-B部分。在一個實施例中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一些實施例中，有機溶劑為DMF。在一個實施例中，鹼為二異丙基乙胺。在一個實施例中，偶合劑為HATU。在步驟2中，移除Boc保護基。在一個實施例中，使起始物質與酸在有機溶劑存在下反應。在一個實施例中，酸為4 N鹽酸。在一個實施例中，有機溶劑為二噁烷。 在路徑2c中，使得自Manchester Organics的市售(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸與胺在有機溶劑、鹼及偶合劑存在下偶合以產生醯胺鍵；L-B部分。在一個實施例中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一些實施例中，有機溶劑為DMF。在一個實施例中，鹼為二異丙基乙胺。在一個實施例中，偶合劑為HATU。在步驟2中，移除Boc保護基。在一個實施例中，使起始物質與酸在有機溶劑存在下反應。在一個實施例中，酸為4 N鹽酸。在一個實施例中，有機溶劑為二噁烷。 在路徑2d中，使得自Chem-Impex的市售(S)-1-(第三丁氧基羰基)吲哚啉-2-甲酸與胺在有機溶劑、鹼及偶合劑存在下偶合以產生醯胺鍵；L-B部分。在一個實施例中，胺為(3-氯-2-氟苯基)甲胺。在一些實施例中，有機溶劑為DMF。在一個實施例中，鹼為二異丙基乙胺。在一個實施例中，偶合劑為HATU。在步驟2中，移除Boc保護基。在一個實施例中，使起始物質與酸在有機溶劑存在下反應。在一個實施例中，酸為4 N鹽酸。在一個實施例中，有機溶劑為二噁烷。此化學方法說明於流程2中。 可容易轉化成中央-L-B-合成子的其他起始物質包括(但不限於)：(S)-1-(第三丁氧基羰基)-2,3-二氫-1H-吡咯-2-甲酸CAS 90104-21-5，獲自Ark Pharm；環戊-1-烯-1,2-二甲酸CAS 3128-15-2，購自Ark Pharm；咪唑、1H-咪唑-1,2-二甲酸1-(1,1-二甲基乙基)2-乙酯CAS 553650-00-3，可購自FCH Group；Boc-L-八氫吲哚-2-甲酸可購自Chem Impex。 化合物
可根據WO 2004/111041中所揭示之程序製備；(S)-Boc-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸獲自Aldrich Chemical Co.；(1S,2S,5R)-3-(第三丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.3.0]己烷-2-甲酸獲自Ark Pharm；(S)-3-Boc-噻唑啶-2-甲酸獲自Alfa Aesar；(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氯吡咯啶-2-甲酸獲自Arch Bioscience；(1S,3aR,6aS)-2-(第三丁氧基羰基)八氫環戊并[c]吡咯-1-甲酸獲自Ark Pharm；(2S,3R)-1,2-吡咯啶二甲酸3-[[(苯基甲氧基)羰基]胺基]-1-(1,1-二甲基乙基)酯可如WO 2004/007501中所揭示來製備。可移除Cbz基團且可使胺基發生烷基化以產生本發明的中央核心化合物。 化合物
可如Braun, J.V.; Heymons, Albrecht Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft [Abteilung] B: Abhandlungen (1930) 63B, 502-7所揭示來製備。 化合物(2S,3S,4S)-4-氟-3-甲氧基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯及(2R,3R,4R)-3-氟-4-甲氧基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯可根據Novartis的WO 2012/093101、以混合物形式製備，且一旦偶合而產生中央核心-L-B合成子，則最後分離區位異構體。化合物(S)-Boc-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸獲自Aldrich Chemical Co.。
實例 4 . 製備 A - C ( O )- 部分
A-C(O)-部分之製備實例可見於實例1及下文中。 在一個替代實施例中，吲哚在步驟1中發生醯基化。步驟2中，用活化酯處理吲哚。步驟3中，移除保護基。步驟4中，使酯發生水解以產生A-C(O)部分。此化學方法說明於流程1中。
流程1
實例 5 . 中央 - L - B - 合成子與 A - C ( O )- 部分的偶合
中央-L-B-合成子與A-C(O)-部分偶合之實例可見於實例1中。
實例 6 . 式 I 內之膦酸酯合成
式I內之膦酸酯合成之實例可見於流程2及下文中。
( 2S , 4R )- 2 -(( 3 - 氯 - 2 - 氟 - 苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 1 - 甲酸第三丁酯 流程 2 將(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(2.33 gm，10 mmol)溶解於DMF (50 ml)中且在5℃，添加
i
Pr
2
NEt (8.6 ml，5 eq.)，隨後添加(3-氯-2-氟苯基)甲胺(3.18 gm，20 mmol)。接著在相同溫度下緩慢添加HATU (8 gm，2.1 eq)。接著在室溫下攪拌反應混合物18小時。藉由HPLC監測之反應完成後，反應混合物用1 M檸檬酸溶液(200 ml + NaCl固體20 gm)稀釋且用DCM (150 mL×2)萃取，有機層接著用NaHCO
3
水溶液(100 ml)洗滌且用水(100 ml)、鹽水(100 ml)洗滌且經Na
2
SO
4
乾燥且在減壓下濃縮。剩餘殘餘物藉由管柱層析(用DCM/EtOAc溶離)純化，得到(2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。
( 2S , 4R )- N -( 3 - 氯 - 2 - 氟苯甲基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺鹽酸鹽 . 流程 3 將(2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg)放入4 N HCl之二噁烷溶液(30 ml)中且所得反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應完成(藉由HPLC監測)後，在減壓下移除溶劑。殘餘物
38
用於下一反應。
實例 7 . 合成 ( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 2 -(( 3 - 氯 - 2 - 氟苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 6 - 基 ) 膦酸二乙酯 ( 1 ) 流程 4. 在氬氣氛圍下，將三氟甲烷磺酸酐(250 μL)逐滴添加至(2S,4R)-1-(2-(3-乙醯基-6-羥基-1
H -
吲哚-1-基)乙醯基)-
N -
(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
39
(551 mg)於吡啶(10 mL)中之冷卻(0℃)溶液中。所得溶液在0℃攪拌2.5小時，升溫至室溫且在減壓下濃縮，得到油狀物。將此物質溶解於乙酸乙酯(75 mL)中，且所得溶液用1 M檸檬酸水溶液(2×25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到粗產物。此物質藉由二氧化矽急驟管柱層析(甲醇/二氯甲烷梯度，0至5% v/v)純化，得到呈固體狀之三氟甲烷磺酸3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1
H -
吲哚-6-基酯
40
。LC-MS (方法1):
t R
2.39 min, m/z 實驗值 622 ([M + H]
+
)。 在氬氣氛圍下，三氟甲烷磺酸3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1
H -
吲哚-6-基酯
40
(526 mg)、亞磷酸二乙酯(1.2 mL)、三乙胺(217 μL)及肆(三苯基膦)鈀(0)(100 mg)於四氫呋喃(30 mL)中之混合物在密封管中在100℃攪拌18小時。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。剩餘殘餘物藉由二氧化矽急驟管柱層析(甲醇/二氯甲烷梯度，0至5% v/v)純化，得到呈固體狀之(3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1
H -
吲哚-6-基)膦酸二乙酯
1
。LC-MS (方法1):
t R
1.84 min, m/z實驗值610 ([M + H]
+
). LC-MS (方法2):
t R
7.15 min, m/z實驗值610 ([M + H]
+
)。
實例 8 . 合成 ( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 2 -(( 3 - 氯 - 2 - 氟苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 6 - 基 ) 膦酸氫乙酯 ( 2 ). 流程 5.
在室溫下的氬氣氛圍下，在室溫下，將溴三甲基矽烷(132 mg)添加至(3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1
H -
吲哚-6-基)膦酸二乙酯
1
(200 mg)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中。所得溶液攪拌3小時且在減壓下蒸發至乾。第3小時停止反應，此時大部分產物為膦酸單乙酯。殘餘物用二氯甲烷與甲醇之混合物(3:1 v/v，15 mL)處理且在減壓下蒸發。此處理重複一次，且剩餘固體用乙酸乙酯(15 mL)洗滌，且真空乾燥隔夜。藉由HPLC純化(3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1
H -
吲哚-6-基)膦酸氫乙酯
2
，得到25 mg固體。LC-MS:
t R
1.20 min, m/z實驗值582 ([M + H]
+
)。
實例 9 . 合成 ( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 2 -(( 3 - 氯 - 2 - 氟苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 6 - 基 ) 膦酸 ( 3 ). 流程 6. 在室溫下的氬氣氛圍下，在室溫下，將溴三甲基矽烷(233 mg)添加至(3-乙醯基-1-(2-((2
S
,4
R
)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1
H
-吲哚-6-基)膦酸二乙酯
1
(150 mg)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中。所得溶液攪拌18小時且在減壓下蒸發至乾。剩餘殘餘物用二氯甲烷與甲醇之混合物(3:1 v/v，15 mL)處理且在減壓下蒸發。此處理重複一次，且剩餘固體用乙酸乙酯(15 mL)洗滌，且真空乾燥隔夜，得到132 mg (3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1
H -
吲哚-6-基)膦酸
3
。LC-MS (方法1):
t R
1.06 min, m/z實驗值554 ([M + H]
+
). LC-MS (方法2):
t R
5.40 min, m/z實驗值554 ([M + H]
+
)。
實例 10 . 合成 ( 2S , 4R )- 1 -( 2 -( 3 - 乙醯基 - 6 - 羥基 - 1H - 吲哚 - 1 - 基 ) 乙醯基 )- N -( 3 - 氯 - 2 - 氟苯甲基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺 ( 39 ). 流程 7. 在攪拌下及在冰冷卻下，將磷醯氯(103 mL，10當量)添加至冰冷的二甲基乙醯胺(311 mL，30當量)中。接著添加6-苯甲氧基吲哚
41
(25 g，1當量)且在室溫下攪拌反應混合物12小時，接著傾注於冰上且用4 N氫氧化鈉水溶液鹼化直至沈澱物形成。藉由過濾收集固體，用水洗滌且乾燥。固體接著用甲醇製成漿液，藉由過濾收集且乾燥，得到1-(6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮
42
(20 g，67%)。 在室溫下，向1-(6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮
42
(25 g，1當量)及碳酸鉀(11.6 g，1.1當量)於乙腈(384 mL)中之混合物中逐滴添加溴乙酸第三丁酯(12.4 mL，1.1當量)。所得混合物加熱至回流維持12小時，冷卻至室溫，傾入水中且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物在減壓下濃縮。所得固體用MTBE製成漿液，藉由過濾收集且乾燥，得到2-(3-乙醯基-6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸第三丁酯
43
(26 g，72%)。 2-(3-乙醯基-6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基)乙酸第三丁酯
43
(22 g，1當量)、DCM/MeOH (600 mL)及Pd/C (2.2 g，10%)之混合物在室溫下、在H
2
氛圍(3.5 kg/cm
2
)下攪拌12小時。反應混合物經由Celite®墊過濾且用DCM及MeOH洗滌。在減壓下蒸發濾液，且剩餘粗產物用DCM製成漿液，藉由過濾收集且乾燥，得到2-(3-乙醯基-6-羥基-1H-吲哚-1-基)乙酸第三丁酯
44
(11.5 g，69%)。 2-(3-乙醯基-6-羥基-1H-吲哚-1-基)乙酸第三丁酯
44
(5 g)在室溫下用含有TFA (10 mL)的DCM (30 mL)處理2小時。在減壓下蒸發揮發物之後，獲得2-(3-乙醯基-6-羥基-1H-吲哚-1-基)乙酸
45
。 使用類似於針對
38
之合成所述的程序，使2-(3-乙醯基-6-羥基-1H-吲哚-1-基)乙酸
45
(2.5 g)與
38
(3.6 g)在HATU及DIEA存在下偶合，得到(2S,4R)-1-(2-(3-乙醯基-6-羥基-1H-吲哚-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
39
。
實例 11 . 合成 ( 2S , 3aR , 6aR )- N -( 3 - 氯 - 2 - 氟苯甲基 ) 八氫環戊并 [ b ] 吡咯 - 2 - 甲醯胺 TFA 鹽 ( 49 ). 流程 8. 在NaHCO
3
(0.52 g)存在下，將(2S,3aR,6aR)-八氫環戊并[b]吡咯-2-甲酸
46
(0.32 g)溶解於THF-H
2
O (1:1，14 ml)中。添加二碳酸二第三丁酯(0.95 mL)且於室溫下攪拌混合物隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋且用水萃取。向水層中添加濃HCl以將pH調節至2，且接著用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經無水Na
2
SO
4
乾燥且蒸發，得到呈透明油狀之(2S,3aR,6aR)-1-(第三丁氧基羰基)八氫環戊并[b]吡咯-2-甲酸
47
(0.532 g)。 將(2S,3aR,6aR)-1-(第三丁氧基羰基)八氫環戊并[b]吡咯-2-甲酸
47
(2 mmol)及(3-氯-2-氟苯基)甲胺(1.2當量)溶解於DMF (5 mL)中且用HATU (1.2當量)處理，隨後用DIEA (1 mL)處理。在室溫下攪拌2小時之後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。在減壓下蒸發萃取物且剩餘粗物質藉由管柱層析純化，得到呈白色固體狀之六氫環戊并[b]吡咯-1,2(2H)-二甲酸(2S,3aR,6aR)-1-第三丁酯2-(3-氯-2-氟苯甲酯)
48
。 六氫環戊并[b]吡咯-1,2(2H)-二甲酸(2S,3aR,6aR)-1-第三丁酯2-(3-氯-2-氟苯甲酯)
48
(159 mg)在室溫下用含有TFA (3 mL)的DCM (3 mL)處理1小時。蒸發揮發物之後，獲得(2S,3aR,6aR)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)八氫環戊并[b]吡咯-2-甲醯胺TFA鹽
49
。
實例 12 . 合成 2 -( 3 - 乙醯基 - 6 -( 二乙氧基磷醯基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 基 ) 乙酸 ( 54 ) . 流程 9. 1-(6-溴-1
H
-吲哚-3-基)乙酮
51
係由6-溴吲哚
50
、根據MacKay等人(MacKay, J. A.; Bishop, R.; Rawal, V. H.
Org . Lett . 2005
,
7
, 3421-3424.)之程序製備。 使3.9 g (16.4 mmol)之1-(6-溴-1H-吲哚-3-基)乙酮
51
、2.63 mL (18.02 mmol)溴乙酸第三丁酯及2.50 g (18.02 mmol)碳酸鉀在無水乙腈(80 mL)中之混合物回流5小時。接著使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將殘餘物放入DCM與水(100 mL:100 mL)之1:1混合物中。分離兩個層且用水(2×100 mL)洗滌有機層。最後，將有機層乾燥(Na
2
SO
4
)且濃縮。所得殘餘物隨50 mL庚烷攪拌30分鐘，在冰浴中冷卻且過濾，用冷庚烷(10 mL)洗滌固體。此乳白固體在高真空下乾燥，得到5.6 g 2-(3-乙醯基-6-溴-1
H
-吲哚-1-基)乙酸第三丁酯
52
。 如流程11中所述，將2-(3-乙醯基-6-溴-1
H -
吲哚-1-基)乙酸第三丁酯
52
轉化成2-(3-乙醯基-6-(二乙氧基磷醯基)-1
H
-吲哚-1-基)乙酸第三丁酯
53
。 2-(3-乙醯基-6-(二乙氧基磷醯基)-1
H
-吲哚-1-基)乙酸第三丁酯
53
(67 mg)在室溫下用4 N HCl之二噁烷溶液(5 mL)處理隔夜。在減壓下移除揮發物，得到2-(3-乙醯基-6-(二乙氧基磷醯基)-1H-吲哚-1-基)乙酸
54
。
實例 19 . 合成 ( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 3aR , 6aR )- 2 -(( 3 - 氯 - 2 - 氟苯甲基 ) 胺甲醯基 ) 六氫環戊 并 [ b ] 吡咯 - 1 ( 2H )- 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 6 - 基 ) 膦酸 ( 7 ). 流程 10. 向2-(3-乙醯基-6-(二乙氧基磷醯基)-1H-吲哚-1-基)乙酸
54
(0.164 mmol)及(2S,3aR,6aR)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)八氫環戊并[b]吡咯-2-甲醯胺TFA鹽
49
(1.2當量)於DMF (2 mL)中之混合物中添加HATU (1.2當量)，隨後添加DIEA (3.0當量)。在室溫下攪拌1小時之後，在減壓下移除揮發物且剩餘殘餘物藉由管柱層析(7% MeOH/DCM作為溶離劑)純化，得到(3-乙醯基-1-(2-((2S,3aR,6aR)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)六氫環戊并[b]吡咯-1(2H)-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯
5
(43 mg)。LC-MS (方法A):
t R
2.13 min, m/z 實驗值 632 ([M + H]
+
)。 (3-乙醯基-1-(2-((2S,3aR,6aR)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)六氫環戊并[b]吡咯-1(2H)-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸酯在室溫下用含有TMSBr (7當量)的DCM處理隔夜。在減壓下蒸發之後，剩餘殘餘物用二氯甲烷與甲醇之混合物(3:1 v/v，15 mL)處理且在減壓下蒸發。此處理重複一次，且剩餘固體用乙酸乙酯(15 mL)洗滌，且真空乾燥隔夜，得到(3-乙醯基-1-(2-((2S,3aR,6aR)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)六氫環戊并[b]吡咯-1(2H)-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-6-基)膦酸
7
(17 mg)。
1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4
, 300 K): (主要旋轉異構體)
δ
1.49-1.53 (m, 1H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 2.17-2.23 (m, 1H), 2.35-2.45 (m,
2
H), 2.88-2.94 (m, 1H), 4.31-4.33 (m, 2H), 4.45-4.47 (m, 1H), 4.51-4.58 (m, 1H), 5.08 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 17 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.15-7.27 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 15 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H).
19
F NMR (376 MHz, 甲醇-d
4
, 300 K): (主要旋轉異構體)
δ
-123.3 (s).
31
P NMR (162 MHz, 甲醇-d
4
, 300 K): (主要旋轉異構體)
δ
17.6 (s). LC-MS (方法A):
t R
1.44 min, m/z實驗值576 ([M + H]
+
)。
實例 14 . 合成 ( 3 - 胺甲醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 2 -(( 3 - 氯 - 2 - 氟苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲唑 - 6 - 基 ) 膦酸 ( 18 ). 流程 11. 向6-溴-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(2.69 g，10 mmol)及2-溴乙酸第三丁酯(2.73 g，2.1 mL，14.0 mmol)於CH
3
CN (70 mL)中之溶液中添加固體碳酸鉀(3.18 g，23 mmol)。混合物在氬氣氛圍下、在油浴中、在回流下加熱隔夜。冷卻反應混合物至室溫且經由Celite®墊過濾。固體濾餅用CH
3
CN (20 mL)洗滌，且合併之溶液在減壓下濃縮。殘餘物藉由二氧化矽急驟管柱層析純化，得到6-溴-1-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(3.3 g)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
, 300 K): δ 1.45 (s, 9H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。 在氬氣氛圍下，6-溴-1-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(3.3 g，8.6 mmol)、亞磷酸二乙酯(1.45 mL，11.2 mmol)、三乙胺(1.78 mL，12.9 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.09 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之混合物在回流下加熱隔夜。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。剩餘殘餘物藉由二氧化矽急驟管柱層析純化，得到呈油狀之1-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-6-(二乙氧基磷醯基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(3.98 g)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
, 300 K): δ 1.33 (t, J = 7.2Hz, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.13-4.21 (m, 4H), 4.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.65 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H).
31
P NMR (162 MHz, DMSO-d
6
, 300 K): δ 18.36。 將1-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-6-(二乙氧基磷醯基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(3.98 g，9.03 mmol)溶解於20 mL DCM中且用5 mL TFA處理。在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除揮發物且使殘餘物與甲苯(10 mL)共蒸發兩次。乾燥殘餘物直接用於下一個合成步驟。 將2-(6-(二乙氧基磷醯基)-3-(乙氧基羰基)-1H-吲唑-1-基)乙酸(2.18 g，4.37 mmol)與(2S,4R)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
38
(1.36 g，4.37 mmol)、HATU (1.91 g，5.02 mmol)及DMF (25 mL)混合。向所得溶液中逐滴添加DIEA (4.5 mmol，0.78 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時且在減壓下移除揮發物。剩餘殘餘物用10%碳酸鈉水溶液(20 mL)及水(50 mL)稀釋，且接著用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌且接著用MgSO
4
乾燥。過濾溶液且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物，得到1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-6-(二乙氧基磷醯基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
11
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
, 300 K): (主要旋轉異構體) δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.04-2.18 (m, 1H), 2.46-2.57 (m, 1H), 3.92-4.02 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 4H), 4.11-4.36 (m, 2H), 4.38-4.48 (m, 4H), 5.53 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 5.64-5.98 (m, 2H), 7.0 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 8.20-8.27 (m, 2H), 8.61 (t, J = 6.0, 1H).
31
P NMR (162 MHz, DMSO-d
6
, 300 K): (主要旋轉異構體) δ 18.07.
19
F NMR (376 MHz, DMSO-d
6
, 300 K): (主要旋轉異構體) δ -121.83, -176.17. LC (方法A): t
R
= 2.15min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]
+
641。 將1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-6-(二乙氧基磷醯基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
11
(692 mg，1.08 mmol)溶解於共溶劑MeOH-THF-H
2
O (3 mL-3 mL-3 mL)中且接著與LiOH (42 mg，1.75 mmol)混合。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除揮發物且用10%檸檬酸水溶液(10 mL)酸化殘餘物。藉由過濾收集白色固體，用水洗滌且真空乾燥，得到1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-6-(二乙氧基磷醯基)-1H-吲唑-3-甲酸
12
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
, 300 K): (主要旋轉異構體) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.04-2.20 (m, 1H), 2.46-2.57 (m, 1H), 3.87-4.02 (m, 1H), 3.98-4.08 (m, 4H), 4.17-4.38 (m, 2H), 4.40-4.45 (m, 2H), 5.53 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 5.64-5.98 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 8.21-8.27 (m, 2H), 8.61 (t, J = 6.0, 1H).
31
P NMR (162 MHz, DMSO-d
6
, 300K): (主要旋轉異構體) δ 18.27.
19
F NMR (376 MHz, DMSO-d
6
, 300 K): (主要旋轉異構體) δ -121.83, -176.18. LC (方法A): t
R
= 1.65 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]
+
613。 將1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-6-(二乙氧基磷醯基)-1H-吲唑-3-甲酸
12
(584 mg，0.95 mmol)與NH
4
Cl (153 mg，2.85 mmol)混合於5 mL DMF中。向此溶液中添加HATU (1.42 mmol)，隨後逐滴添加DIEA (3 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時且在減壓下移除揮發物。殘餘物用10%碳酸鈉水溶液(15 mL)及水(15 mL)稀釋，且接著用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併之有機萃取物依次用水及鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥且在減壓下濃縮。剩餘殘餘物藉由管柱層析純化，得到(3-胺甲醯基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲唑-6-基)膦酸二乙酯
17
(547 mg)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
, 300 K): (主要旋轉異構體) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.02-2.18 (m, 1H), 2.46-2.55 (m, 1H), 3.88-4.02 (m, 1H), 3.98-4.08 (m, 4H), 4.17-4.45 (m, 4H), 5.55 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 5.64-5.84 (m, 2H), 7.0 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.15(d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.33-8.36 (m, 1H), 8.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
31
P NMR (162 MHz, DMSO-d
6
, 300 K): (主要旋轉異構體) δ 18.48.
19
F NMR (376 MHz, DMSO-d
6
, 300 K): (主要旋轉異構體) δ -121.80, -176.12. LC (方法A): t
R
= 1.59 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]
+
612。 在氬氣氛圍下，在室溫下，向(3-胺甲醯基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲唑-6-基)膦酸二乙酯
17
(230 mg，0.37 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之混合物中添加溴三甲基矽烷(0.8 mL)。所得溶液攪拌隔夜且在減壓下蒸發至乾。剩餘殘餘物藉由管柱層析(用DCM溶離10分鐘，梯度0-30% MeOH (含有5% AcOH)溶離20分鐘)純化且與甲苯(20 mL)共蒸發兩次。殘餘物用水沖洗，溶解於15 mL CH
3
CN-H
2
O (3:1)中且凍乾，得到呈粉末狀之
18
(58 mg)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
, 300 K): (主要旋轉異構體) δ 1.92-2.09 (m, 1H), 2.36-2.47 (m, 1H), 3.20 (br, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.11-4.43 (m, 4H), 5.36-5.73 (m, 3H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.98 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 11.20 (br, 2H).
31
P NMR (162 MHz, DMSO-d
6
, 300K): (主要旋轉異構體) δ 12.65.
19
F NMR (376 MHz, DMSO-d
6
, 300 K): (主要旋轉異構體) δ -121.69, -176.06. LC (方法A): t
R
= 0.70min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]
+
556。
實例 15 . 合成 ((( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 2 -(( 3 - 氯 - 2 - 氟苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 6 - 基 ) 磷醯基 ) 雙 ( 氧基 )) 雙 ( 亞甲基 ) 雙 ( 2 , 2 - 二甲基丙酸酯 )( 26 ) 及特戊酸 ((( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 2 -(( 3 - 氯 - 2 - 氟苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 6 - 基 )( 羥基 ) 磷醯基 ) 氧基 ) 甲酯 ( 28 ). 流程 12. (3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1
H -
吲哚-6-基)膦酸
3
(128 mg，0.23 mmol)、特戊酸氯甲酯(209 mg，1.4 mmol，6.0當量)及TEA (143 mg，0.2 mL，6.0當量)於DMF (2.5 mL)中之混合物在55℃油浴中加熱隔夜。添加額外的特戊酸氯甲酯(209 mg，1.4 mmol，6.0當量)及TEA (143 mg，0.2 mL，6.0當量)且反應混合物在55℃攪拌24小時。使混合物冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物。剩餘殘餘物藉由管柱層析(用DCM/MeOH離)純化，得到
26
(89.3 mg)及
28
(18.9 mg)。
26
:
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
, 300 K): (主要旋轉異構體) δ 1.03 (s, 18H), 2.05-2.20 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.50-2.60 (m, 1H), 3.81-3.98 (m, 1H), 4.12-4.47 (m, 4H), 5.29-5.51 (m, 2H), 5.60-5.63 (m, 5H), 7.0 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 8.01 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.32-8.35 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
31
P NMR (162 MHz, DMSO-d
6
, 300K): (主要旋轉異構體) δ 19.97.
19
F NMR (376 MHz, DMSO-d
6
, 300 K): (主要旋轉異構體) δ -121.77, -176.00. LC (方法A): t
R
= 2.41 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]
+
782.
28
:
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
, 300 K): (主要旋轉異構體) δ 0.89 (s, 9H), 1.97-2.11 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.41-2.44 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 1H), 4.07-4.65 (m, 3H), 5.19-5.42 (m, 2H), 5.42-5.51 (m, 3H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.87 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.54 (t, J = 5.6 Hz).
31
P NMR (162 MHz, DMSO-d
6
, 300K): (主要旋轉異構體) δ 16.52.
19
F NMR (376 MHz, DMSO-d
6
, 300 K): (主要旋轉異構體) δ -121.24, -176.00. LC (方法A): t
R
= 1.14 min. LC/MS (EI) m/z: [M + H]
+
668。
實例 22 . 合成 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 2 -(( 3 - 氯 - 2 - 氟苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 5 - 氟 - 1H - 吲哚 - 6 - 基 ) 膦酸 ( 31 ). 使用類似於針對合成2-(3-乙醯基-6-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸第三丁酯(產生
54
)所述的程序、由6-溴-5-氟-1H-吲哚(1 g)製備的2-(3-乙醯基-6-溴-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸第三丁酯(1.28 g)在室溫下用4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(20 mL)處理48小時。在減壓下移除揮發物，得到2-(3-乙醯基-6-溴-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸，其直接用於下一個合成步驟。 2-(3-乙醯基-6-溴-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸與
38
(1.07 g)於DMF (30 mL)中之混合物在室溫下用HATU (2.63 g)處理，隨後用DIEA (2.83 mL)處理。在室溫下攪拌隔夜之後，將反應混合物傾入10% NaCl水溶液(300 mL)中。所得沈澱物藉由過濾收集且藉由使用MeOH/DCM作為溶離劑的管柱層析純化，得到(2S,4R)-1-(2-(3-乙醯基-6-溴-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺。 (2S,4R)-1-(2-(3-乙醯基-6-溴-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(0.52 g)、TEA (2當量)及亞磷酸二乙酯(10當量)於DMF (10 mL)中之混合物用氬氣鼓泡10分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(115 mg)且混合物在氬氣氛圍下、在100℃攪拌氣體隔夜。在減壓下移除溶劑且藉由使用MeOH/DCM作為溶離劑的管柱層析純化殘餘物，得到(3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯(30)。 (3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-5-氟-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯(100 mg)於DCM (1 mL)中在室溫下用TMSBr (0.5 mL)處隔夜。在減壓下移除溶劑之後，使殘餘物與20% MeOH/DCM (20 mL)共蒸發且用EtOAc洗滌，得到
31
(60 mg)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
, 300 K): (主要旋轉異構體)
δ
2.01-2.18 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.38-2.49 (m, 1H), 3.84-4.01 (m, 2H), 4.14-4.45 (m, 4H), 5.26 (d,
J
= 17.1 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.62 (t,
J
= 5.9 Hz, 1H).
19
F NMR (376 MHz, DMSO-
d 6
, 300 K): (主要旋轉異構體)
δ
-177.0 (s, 1F), -121.7 (s, 1F), -114.5 (s, 1F).
31
P NMR (162 MHz, DMSO-
d 6
, 300 K): (主要旋轉異構體)
δ
8.24 (s). LC-MS (方法A):
t R
0.93 min, m/z實驗值572 ([M + H]
+
)。
實例 17 . 合成 ( 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 2 -(( 3 - 氯 - 2 - 氟苯甲基 ) 胺甲醯基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 3 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙醯基 )- 1H - 吲哚 - 6 - 基 ) 膦酸 ( 32 ). 流程 14. 將6-溴吲哚(1.0 g)溶解於DMF (10 mL)中且於冰浴中冷卻。向此冰冷溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(0.85 mL)且在此溫度下攪拌2.5小時。反應混合物接著藉由添加50 mL水來淬滅。沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，溶解於EtOAc中，且溶液用NaHCO
3
飽和水溶液洗滌。分離有機層，乾燥(Na
2
SO
4
)且濃縮，得到呈橙色固體狀之1-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.5 g)，其直接用於下一個合成步驟。 使1-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.45 g)、溴乙酸第三丁酯(0.8 mL)及碳酸鉀(0.752 g)於無水乙腈(45 mL)中之混合物回流5小時。接著使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將殘餘物放入DCM與水之1:1混合物中。分離兩個層且用水洗滌有機層。最後，將有機層乾燥(Na
2
SO
4
)且濃縮。所得殘餘物隨15 mL庚烷攪拌30分鐘，在冰浴中冷卻且過濾，用冷庚烷(10 mL)洗滌固體。在高真空下乾燥固體，得到2-(6-溴-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-1H-吲哚-1-基)乙酸第三丁酯(1.6 g)。 2-(6-溴-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-1H-吲哚-1-基)乙酸第三丁酯(1.5 g)於4.0 N HCl之二噁烷溶液(15 mL)中攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於DMF (15 mL)中。添加化合物
38
(1.2 g)，隨後添加DIEA (3.2 mL)。此混合物於冰浴中冷卻且添加HATU (1.7 g)。接著移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應混合物1小時。接著將反應混合物傾入水(150 mL)中且所得固體藉由過濾收集，用水洗滌且在高真空下乾燥，得到(2S,4R)-1-(2-(6-溴-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(1.9 g)。 (2S,4R)-1-(2-(6-溴-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-1H-吲哚-1-基)乙醯基)-N-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(0.1 g)、亞磷酸二乙酯(0.213 mL)、Pd(PPh
3
)
4
(38 mg)及TEA (46 µL)於DMF (2 mL)中之混合物用氬氣鼓泡。接著密封反應容器且在100℃進行微波照射30分鐘。在減壓下移除溶劑且藉由管柱層析(0-2.5% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之(1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯。 (1-(2-((2S,4R)-2-((3-氯-2-氟苯甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-1H-吲哚-6-基)膦酸二乙酯(40 mg)於二氯甲烷(1 mL)中在室溫下用TMSBr (1.1 mL)處理2天。在減壓下移除揮發物。所得殘餘物與10% MeOH/DCM (10 mL)一起蒸發。剩餘固體與第三丁基甲基醚一起濕磨，得到呈淺褐色固體狀之
32
(30 mg)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
, 300 K): (主要旋轉異構體)
δ
1.91-2.18 (m, 1H), 2.67-2.89 (m, 1H), 3.87-4.53 (m, 4H), 5.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 55.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 12, 8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
19
F NMR (376 MHz, DMSO-d
6
, 300 K): (主要旋轉異構體)
δ
-71.6, -121.7, -175.9. LC (方法A):
t R
= 1.54 min. LC/MS (EI)
m
/
z:
實驗值 608 ([M + H]
+
)。
實例 18 . ( 2S , 4R )- N - 苯甲基 - 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 甲醯胺鹽酸鹽 ( 70 ) 流程 15. 在0℃，在氮氣氛圍下，向(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(1當量)於DMF (10 vol)中之溶液中添加苯甲胺(1.2當量)、HATU (1.5當量)及DIPEA (3當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應完成後，用水(30 vol)淬滅反應混合物。所得混合物用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且接著濃縮。藉由使用DCM/MeOH的矽膠管柱層析純化殘餘物，得到(2S,4R)-2-(苯甲基胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。在0℃，在氮氣氛圍下，向(2S,4R)-2-(苯甲基胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1當量)於1,4-二噁烷(3 vol)中之溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(10 vol)且在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物，得到(2S,4R)-N-苯甲基-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽。
實例 19. 2 -( 3 - 乙醯基 - 5 -( 二乙氧基磷醯基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 基 ) 乙酸 ( 73 ) 流程 16. 向2-(3-乙醯基-5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酸第三丁酯(1當量)於DMSO (10 vol)中之溶液中添加膦酸二乙酯(2.3當量)、1,4-雙(二苯膦基)丁烷(0.1當量)、Pd(OAc)
2
(0.1當量)及DIPEA (4當量)。將反應混合物加熱至100℃維持12小時。反應完成後，用水淬滅反應混合物。用EtOAc萃取所得混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且接著濃縮。藉由使用己烷/EtOAc的矽膠管柱層析純化殘餘物，得到2-(3-乙醯基-5-(二乙氧基磷醯基)-1H-吲哚-1-基)乙酸第三丁酯。 在0℃，在氮氣氛圍下，向2-(3-乙醯基-5-(二乙氧基磷醯基)-1H-吲哚-1-基)乙酸第三丁酯(1當量)於DCM (10 vol)中之溶液中添加TFA (10 vol)。將反應混合物加熱至50℃維持3小時。反應完成後，濃縮反應混合物，得到2-(3-乙醯基-5-(二乙氧基磷醯基)-1H-吲哚-1-基)乙酸。
實例 20 . ( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 2 -( 苯甲基胺甲醯基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 膦酸 ( 75 ) 流程 17. 步驟 1 ： ( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 2 -( 苯甲基胺甲醯基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 膦酸二乙酯
在0℃，在氮氣氛圍下，向2-(3-乙醯基-5-(二乙氧基磷醯基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(1當量)於DMF (10 vol)中之溶液中添加(2S,4R)-N-苯甲基-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(1.2當量)、HATU (1.5當量)及DIPEA (3當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應完成後，用水(30 vol)淬滅反應混合物。所得混合物用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且接著濃縮。藉由使用DCM/MeOH的矽膠管柱層析純化殘餘物，得到(3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-2-(苯甲基胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)膦酸二乙酯。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 8.65 - 8.52 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 4H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 5.47 - 5.43 (m, 1H), 5.27 - 5.23 (m, 1H), 4.46 - 4.28 (m ,1H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.45 - 2.43 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 6H)。
步驟 2 ： ( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 2 -( 苯甲基胺甲醯基 )- 4 - 氟吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 膦酸
在0℃，在氮氣氛圍下，向(3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-2-(苯甲基胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)膦酸二乙酯(1當量)於DCM (35 vol)中之溶液中添加TMSBr (10當量)。反應混合物在室溫下攪拌2天。反應完成後，用水淬滅反應混合物且過濾所得固體且乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-2-(苯甲基胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)膦酸。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 8.64 - 8.52 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 5H), 5.57 - 5.42 (m, 1H), 5.43 - 5.39 (m, 1H), 5.23 - 5.19 (m, 1H), 4.46 - 4.42 (m ,1H), 4.33 - 4.16 (m, 3H), 3.97 - 3.85 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.46 - 2.44 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 1H)。
實例 21 . ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - N - 苯乙基吡咯啶 - 2 - 甲醯胺鹽酸鹽 ( 77 ) 流程 18. 在0℃，在氮氣氛圍下，向(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(1當量)於DMF (10 vol)中之溶液中添加2-苯基乙-1-胺(1.2當量)、HATU (1.5當量)及DIPEA (3當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應完成後，用水(30 vol)淬滅反應混合物。所得混合物用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且接著濃縮。藉由使用DCM/MeOH的矽膠管柱層析純化殘餘物，得到(2S,4R)-4-氟-2-(苯乙基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。在0℃，在氮氣氛圍下，向(2S,4R)-4-氟-2-(苯乙基胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1當量)於1,4-二噁烷(3 vol)中之溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(10 vol)且在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物，得到(2S,4R)-4-氟-N-苯乙基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽。
實例 22 . ( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 2 -( 苯乙基胺甲醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 膦酸 ( 79 ) 流程 19. 步驟 1 ： ( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 2 -( 苯乙基胺甲醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 膦酸二乙酯
在0℃，在氮氣氛圍下，向2-(3-乙醯基-5-(二乙氧基磷醯基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(1當量)於DMF (10 vol)中之溶液中添加(2S,4R)-4-氟-N-苯乙基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(1.2當量)、HATU (1.5當量)及DIPEA (3當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應完成後，用水(30 vol)淬滅反應混合物。所得混合物用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且接著濃縮。藉由使用DCM/MeOH的矽膠管柱層析純化殘餘物，得到(3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-4-氟-2-(苯乙基胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)膦酸二乙酯。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 8.62 - 8.59 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.09 - 8.07 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 4H), 5.56 - 5.25 (m, 3H), 4.34 - 4.33 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 8H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.45 - 2.44 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 1H) ,1.21 - 1.17 (m, 6H)。
步驟 - 2 ： ( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 2 -( 苯乙基胺甲醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 膦酸
在0℃，在氮氣氛圍下，向(3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-4-氟-2-(苯乙基胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)膦酸二乙酯(1當量)於DCM (35 vol)中之溶液中添加TMSBr (10當量)。反應混合物在室溫下攪拌2天。反應完成後，用水淬滅反應混合物且過濾所得固體且乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-4-氟-2-(苯乙基胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)膦酸。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 8.61 - 8.58 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 5H), 5.52 - 5.34 (m, 2H), 5.21 - 5.17 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.15 - 3.12 (m ,2H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.43 - 2.41 (m, 1H), 2.05- 1.98 (m, 1H)。
實例 23 . ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - N -( 3 - 苯丙基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲醯胺鹽酸鹽 ( 81 ) 流程 20. 在0℃，在氮氣氛圍下，向(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(1當量)於DMF (10 vol)中之溶液中添加3-苯基丙-1-胺(1.2當量)、HATU (1.5當量)及DIPEA (3當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應完成後，用水(30 vol)淬滅反應混合物。所得混合物用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且接著濃縮。藉由使用DCM/MeOH的矽膠管柱層析純化殘餘物，得到(2S,4R)-4-氟-2-((3-苯丙基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。在0℃，在氮氣氛圍下，向(2S,4R)-4-氟-2-((3-苯丙基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1當量)於1,4-二噁烷(3 vol)中之溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(10 vol)且在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物，得到(2S,4R)-4-氟-N-(3-苯丙基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽。
實例 24 . ( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 2 -(( 3 - 苯丙基 ) 胺甲醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 膦酸 ( 83 ) 流程 21. 步驟 1 ： ( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 2 -(( 3 - 苯丙基 ) 胺甲醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 膦酸二乙酯
在0℃，在氮氣氛圍下，向2-(3-乙醯基-5-(二乙氧基磷醯基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(1當量)於DMF (10 vol)中之溶液中添加(2S,4R)-4-氟-N-(3-苯丙基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(1.2當量)、HATU (1.5當量)及DIPEA (3當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應完成後，用水(30 vol)淬滅反應混合物。所得混合物用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且接著濃縮。藉由使用DCM/MeOH的矽膠管柱層析純化殘餘物，得到(3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-4-氟-2-((3-苯丙基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)膦酸二乙酯。
1
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 - 8.77 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.17 - 7.06 (m, 5H), 5.56 - 5.37 (m, 2H), 5.25 - 5.21 (m, 1H), 4.54 - 4.53 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 8H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 2.58 - 2.57 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.75 - 1.74 (m, 2H), 1.34 -1.29 (m, 6H)。
步驟 2 ： ( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 2 -(( 3 - 苯丙基 ) 胺甲醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 膦酸
在0℃，在氮氣氛圍下，向(3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-4-氟-2-((3-苯丙基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)膦酸二乙酯(1當量)於DCM (35 vol)中之溶液中添加TMSBr (10當量)。反應混合物在室溫下攪拌2天。反應完成後，用水淬滅反應混合物且過濾所得固體且乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-4-氟-2-((3-苯丙基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)膦酸。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 8.63 - 8.59 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 - 8.02 (m, 1H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 5H), 5.56 - 5.41 (m, 1H), 5.42 - 5.37 (m, 1H), 5.22 - 5.18 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 2.99 - 2.96 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.40 - 2.38 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.65 - 1.62 (m, 2H)。
實例 25 . ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - N -( 4 - 苯基丁基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲醯胺 ( 85 ) 流程 22. 在0℃，在氮氣氛圍下，向(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(1當量)於DMF (10 vol)中之溶液中添加4-苯基丁-1-胺(1.2當量)、HATU (1.5當量)及DIPEA (3當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應完成後，用水(30 vol)淬滅反應混合物。所得混合物用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾且接著濃縮。藉由使用DCM/MeOH的矽膠管柱層析純化殘餘物，得到(2S,4R)-4-氟-2-((3-苯丙基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。在0℃，在氮氣氛圍下，向(2S,4R)-4-氟-2-((4-苯基丁基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1當量)於1,4-二噁烷(3 vol)中之溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(10 vol)且在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物，得到(2S,4R)-4-氟-N-(4-苯基丁基)吡咯啶-2-甲醯胺。
實例 26 . ( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 2 -(( 4 - 苯基丁基 ) 胺甲醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 膦酸 ( 87 ) 流程 23. 步驟 1 ： (3- 乙醯基 -1-(2-((2S,4R)-4- 氟 -2-((4- 苯基丁基 ) 胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )-1H- 吲哚 -5- 基 ) 膦酸二乙酯
在0℃，在氮氣氛圍下，向2-(3-乙醯基-5-(二乙氧基磷醯基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(1當量)於DMF (10 vol)中之溶液中添加(2S,4R)-4-氟-N-(4-苯基丁基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(1.2當量)、HATU (1.5當量)及DIPEA (3當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應完成後，用水(30 vol)淬滅反應混合物。所得混合物用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且接著濃縮。藉由使用DCM/MeOH的矽膠管柱層析純化殘餘物，得到(3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-4-氟-2-((4-苯基丁基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)膦酸二乙酯。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 8.64 - 8.59 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 5H), 5.54 - 5.42 (m, 1H), 5.41 - 5.38 (m, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 4.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.92 (m, 8H), 3.32 - 3.29 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.38 - 2.36 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m ,2H), 1.35 - 1.32 (m, 2H), 1.22 - 1.18 (m, 6H)。
步驟 2 ： ( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 2 -(( 4 - 苯基丁基 ) 胺甲醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 膦酸
在0℃，在氮氣氛圍下，向(3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-4-氟-2-((4-苯基丁基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)膦酸二乙酯(1當量)於DCM (35 vol)中之溶液中添加TMSBr (10當量)。反應混合物在室溫下攪拌2天。反應完成後，用水淬滅反應混合物且過濾所得固體且乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-4-氟-2-((4-苯基丁基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)膦酸。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 8.63 - 8.59 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.23 - 7.07 (m, 5H), 5.54 - 5.41 (m, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 5.22 - 5.17 (m, 1H), 4.35 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 3H), 3.09 - 3.06 (m, 1H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.37 - 1.33 (m, 2H)。
實例 27 . N -( 2 -(( 2R , 4R )- 4 - 氟吡咯啶 - 2 - 基 ) 乙基 ) 苯磺醯胺鹽酸鹽 ( 94 ) 流程 24. 在0℃，向(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(1當量)於THF (10 vol)中之溶液中添加氫化硼-四氫呋喃複合物(2.1當量)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且接著在0℃冷卻。所得混合物用飽和K
2
CO
3
溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且接著濃縮。藉由使用DCM/MeOH的矽膠管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物。 在0℃，向(2S,4R)-4-氟-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1當量)於DCM (20 Vol)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(1.5當量)及三乙胺(3當量)。反應混合物在0℃攪拌1小時。所得混合物用乙酸乙酯稀釋，用1 N HCl及飽和NaHCO
3
溶液洗滌。分離有機層，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且接著濃縮。將粗(2S,4R)-4-氟-2-(((甲磺醯基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯溶解於DMSO (10 Vol)中且添加氰化鈉(3當量)。反應混合物在50℃攪拌15小時。將所得混合物冷卻至室溫且用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且接著濃縮。藉由使用己烷/EtOAc的矽膠管柱層析純化殘餘物，得到(2R,4R)-2-(氰基甲基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。 向(2R,4R)-2-(氰基甲基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1當量)於甲醇(5 Vol)中之溶液中添加阮尼鎳(raney Ni)(1.2當量)及三乙胺(2當量)。反應混合物在氫氣氛圍下、在3.5毫巴壓力下、在室溫下攪拌16小時。過濾所得混合物且接著濃縮。藉由使用DCM/MeOH的矽膠管柱層析純化殘餘物，得到(2R,4R)-2-(2-胺基乙基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。 在0℃，在氮氣氛圍下，向(2R,4R)-2-(2-胺基乙基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1當量)於THF (10 vol)中之溶液中添加苯磺醯氯(1.5當量)及三乙胺(3當量)。在室溫下攪拌反應混合物16小時且接著濃縮。藉由使用己烷/EtOAc的矽膠管柱層析純化殘餘物，得到(2R,4R)-4-氟-2-(2-(苯基磺醯胺基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。 在0℃，向(2R,4R)-4-氟-2-(2-(苯基磺醯胺基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1當量)於1,4-二噁烷(2 vol)中之溶液中添加4 N HCl之二噁烷溶液(10 vol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時且接著濃縮。將殘餘物放入MTBE中且攪拌30分鐘。過濾所得固體且乾燥，得到N-(2-((2R,4R)-4-氟吡咯啶-2-基)乙基)苯磺醯胺鹽酸鹽。
實例 28 . ( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2R , 4R )- 4 - 氟 - 2 -( 2 -( 苯基磺醯胺基 ) 乙基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 膦酸 ( 96 ) 流程 25. 步驟 1 ： ( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2R , 4R )- 4 - 氟 - 2 -( 2 -( 苯基磺醯胺基 ) 乙基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 膦酸二乙酯
在0℃，在氮氣氛圍下，向(3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-4-氟-2-((3-苯丙基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)膦酸(1當量)於DMF (10 vol)中之溶液中添加N-(2-((2R,4R)-4-氟吡咯啶-2-基)乙基)苯磺醯胺鹽酸鹽(1.2當量)、HATU (1.5當量)及DIPEA (3當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應完成後，用水(30 vol)淬滅反應混合物。所得混合物用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且接著濃縮。藉由使用DCM/MeOH的矽膠管柱層析純化殘餘物，得到(3-乙醯基-1-(2-((2R,4R)-4-氟-2-(2-(苯基磺醯胺基)乙基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)膦酸二乙酯。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 8.65 - 8.61 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 5H), 5.45 - 5.38 (m, 1H), 5.37 - 5.33 (m, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 1H), 4.21 - 3.95 (m, 6H), 3.81 - 3.65 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.33 - 2.32 (m, 1H), 2.04 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.52 - 1.51 (m, 1H), 1.25 - 1.21 (m, 6H)。
步驟 2 ： ( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -(( 2R , 4R )- 4 - 氟 - 2 -( 2 -( 苯基磺醯胺基 ) 乙基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 膦酸
在0℃，在氮氣氛圍下，向(3-乙醯基-1-(2-((2R,4R)-4-氟-2-(2-(苯基磺醯胺基)乙基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)膦酸二乙酯(1當量)於DCM (35 vol)中之溶液中添加TMSBr (10當量)。反應混合物在室溫下攪拌2天。反應完成後，用水淬滅反應混合物且過濾所得固體且乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(3-乙醯基-1-(2-((2R,4R)-4-氟-2-(2-(苯基磺醯胺基)乙基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)膦酸。
1
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.85 - 8.81 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 4H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 5.30 - 5.27 (m, 1H), 5.18 - 5.14 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m ,1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.43 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 1H)。
實例 29 . ( S )- N -( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 氮雜環丁烷 - 2 - 甲醯胺鹽酸鹽 ( 99 ) 流程 26. 在0℃，在氮氣氛圍下，向(S)-1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-甲酸(1當量)於DCM (10 vol)中之溶液中添加高賽茲試劑(Ghosez's reagent)。在相同溫度下攪拌反應混合物3小時且接著向反應混合物中添加6-甲基吡啶-2-胺(1當量)、DIPEA (3當量)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應完成後，用水(30 vol)淬滅反應混合物。所得混合物用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且接著濃縮。藉由使用己烷/EtOAc的矽膠管柱層析純化殘餘物，得到化合物(S)-2-((6-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。在0℃，在氮氣氛圍下，向化合物(S)-2-((6-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1當量)於1,4-二噁烷(3 vol)中之溶液中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(10 vol)且在室溫下攪拌3小時且接著濃縮。將殘餘物放入MTBE中且攪拌30分鐘。過濾所得固體且乾燥，得到(S)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-2-甲醯胺鹽酸鹽。
實例 30 . ( S )-( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -( 2 -(( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 膦酸 ( 101 ) . 流程 27. 步驟 1 ： ( S )-( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -( 2 -(( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 膦酸二乙酯
在0℃，在氮氣氛圍下，向(3-乙醯基-1-(2-((2S,4R)-4-氟-2-((3-苯丙基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)膦酸(1當量)於DMF (10 vol)中之溶液中添加(S)-N-(6-甲基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-2-甲醯胺鹽酸鹽(1.2當量)、HATU (1.5當量)及DIPEA (3當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應完成後，用水(30 vol)淬滅反應混合物。所得混合物用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且接著濃縮。藉由使用DCM/MeOH的矽膠管柱層析純化殘餘物，得到(S)-(3-乙醯基-1-(2-(2-((6-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)氮雜環丁-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)膦酸二乙酯。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.48 (s, 1H), 8.62 - 8.59 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.74 - 7.52 (m, 3H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 - 5.10 (m, 2H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 5H), 2.49 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.41 - 2.36 (m, 2H), 1.23 - 1.19 (m, 6H)。
步驟 2 ： ( S )-( 3 - 乙醯基 - 1 -( 2 -( 2 -(( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 膦酸
在0℃，在氮氣氛圍下，向(S)-(3-乙醯基-1-(2-((6-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)氮雜環丁-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)膦酸二乙酯(1當量)於DCM (35 vol)中之溶液中添加TMSBr (10當量)。反應混合物在室溫下攪拌2天。反應完成後，用水淬滅反應混合物且過濾所得固體且乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(S)-(3-乙醯基-1-(2-((6-甲基吡啶-2-基)胺甲醯基)氮雜環丁-1-基)-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-5-基)膦酸。
1
H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.84 - 8.80 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 - 7.81 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 5.17 - 5.05 (m, 3H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.36 - 2.34 (m, 2H)。
實例 31 . ( 1R , 3S , 4S )- N -( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 3 - 甲醯胺鹽酸鹽 ( 115 ) 步驟 1 ： ( R , E )- 2 -(( 1 - 苯基乙基 ) 亞胺基 ) 乙酸乙酯 ( 108 )
在0℃，向化合物
107
(15 g，0.12 mol)於乙醚(200 mL)中之溶液中添加Na
2
SO
4
(42.6 g，0.3 mol)及乙醛酸乙酯(18.36 g，0.12 mmol)。添加之後，在室溫下攪拌反應物16小時。過濾反應物且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(23 g，90.6%產率)。
步驟 2 ： ( 1S , 3S , 4R )- 2 -(( R )- 1 - 苯基乙基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚 - 5 - 烯 - 3 - 甲酸乙酯 ( 109 )
在0℃，向化合物
108
(23 g，0.11 mol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加1,3-環戊二烯(18.48 g，0.24 mmol)及三氟乙酸(16 g，0.14 mmol)。添加之後，在室溫下攪拌反應物16小時。混合物用EtOAc稀釋且依次用10% LiCl水溶液及鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且接著濃縮。藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯=60:1溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(17 g，57%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 272 [M+H]
+
。
步驟 3 ： ( 1R , 3S , 4S )- 2 -(( R )- 1 - 苯基乙基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 3 - 甲酸乙酯 ( 110 )
向化合物
109
(6 g，22.1 mmol)於EtOH (60 mL)中之溶液中添加Pd/C (5 wt%，0.3 g)且混合物在N
2
氛圍下脫氣三次且在室溫下、在H
2
氣球下攪拌1小時。經由矽藻土過濾混合物且用EtOH洗滌濾餅。向濾液中添加濃HCl溶液(7 mL)且接著在減壓下將混合物濃縮至乾燥。此程序重複數次，直至形成半結晶殘餘物。殘餘物於Et
2
O/i-PrOH (50 mL，5:1)中、在0℃攪拌1小時。過濾混合物且在真空下乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之標題化合物(5 g，82.8%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 274 [M+H]
+
。
步驟 4 ： ( 1R , 3S , 4S )- 2 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 3 - 甲酸乙酯 ( 111 )
化合物
110
(5 g，18.3 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液在N
2
氛圍下脫氣三次且添加Pd(OH)
2
(500 mg，10 wt%)。混合物再次脫氣且在H
2
氣球下、在室溫下攪拌16小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(3.3 g，98.5%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 170 [M+H]
+
。
步驟 5 ： 2 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 , 3 - 二甲酸 ( 1R , 3S , 4S )- 2 - 第三丁酯 3 - 乙酯 ( 112 )
在室溫下，向化合物
111
(3.3 g，18 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加三乙胺(7.5 mL，54 mmol)及二碳酸二第三丁酯(7.85 g，36 mmol)。添加之後，在室溫下攪拌反應物16小時。混合物用DCM稀釋且用水及鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且接著濃縮。藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯=20:1溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(3.6 g，71%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 214 [M+H-56]
+
。
步驟 6 ： ( 1R , 3S , 4S )- 2 -( 第三丁氧基羰基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 3 - 甲酸 ( 113 )
在室溫下，向化合物
112
(3.6 g，0.18 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(27 mL，0.54 mmol，2 M)。添加之後，在室溫下攪拌反應物16小時。所得混合物用乙酸乙酯(20 mL×2)洗滌且水相用HCl水溶液(1 mmol/L)調節至pH=3。水層用DCM萃取兩次。合併之有機相經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且接著濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.2 g，99.2%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 186 [M+H-56]
+
。
步驟 7 ： ( 1R , 3S , 4S )- 3 -(( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 胺甲醯基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 2 - 甲酸第三丁酯 ( 114 )
在0℃，向化合物
113
(2 g，8.3 mmol)於1,2-二氯乙烷(20 ml)中之溶液中添加N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(4.1 g，16.6 mmol)及2-胺基-6-甲基吡啶(0.9 g，8.3 mmol)。添加之後，在85℃攪拌反應物16小時。將混合物濃縮至乾燥，得到五種粗產物，藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯=10:1溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.1 g，79%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 276 [M+H-56]
+
。
步驟 8 ： ( 1R , 3S , 4S )- N -( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚烷 - 3 - 甲醯胺 ( 115 )
在0℃，向化合物
114
(2.1 g，6.5 mmol)於二噁烷(15 mL)中之溶液中添加HCl之二噁烷溶液(15 mL)。在室溫下攪拌混合物3小時。將混合物濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物
115
(2.3 g，99.7%產率)，其不經純化即直接用於下一反應。LC/MS (ESI) m/z: 232 [M+H]
+
。
實例 32. 2 -( 3 - 胺甲醯基 - 5 -( 二乙氧基磷醯基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 基 ) 乙酸 ( 122 ) 步驟 1 ： 5 - 溴 - 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 117 )
在0℃，向化合物
116
(30 g，0.15 mol)於DCM (300 mL)中之溶液中添加Et
3
N (64 mL，0.46 mol)、DMAP (5.6 g，0.046 mol)且接著分多份添加Boc
2
O (50 g，0.23 mol)。添加之後，在室溫下攪拌反應物16小時。混合物用DCM (200 mL)稀釋且用水及鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯=50:1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(44 g，97%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 240 (M-56+H)
+
。
步驟 2 ： 5 - 溴 - 3 - 胺甲醯基 - 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 118 )
在0℃，向化合物
117
(10 g，33.7 mmol)於MeCN (100 mL)中之溶液中逐滴添加氯磺醯異氰酸酯(3.1 mL，35.6 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。在0℃逐滴添加丙酮(200 mL)及H
2
O (25 mL)，隨後添加KOH水溶液(5 mL，10 wt%)。反應物在室溫下攪拌30分鐘且用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥且接著濃縮，得到呈白色固體狀之化合物(7.4 g，64.8%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 339 (M+H)
+
。
步驟 3 ： 3 - 胺甲醯基 - 5 -( 二乙氧基磷醯基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 119 )
在N
2
氛圍下，向化合物
118
(1 g，2.95 mmol)、膦酸二乙酯(2.03 g，14.75 mmol)及Et
3
N (900 mg，8.85 mmol)於EtOH (20 mL)中之混合物中添加Pd (PPh
3
)
4
(345 mg，0.3 mmol)。混合物在N
2
氛圍下脫氣三次且在回流下、在N
2
氛圍下攪拌反應物24小時。將混合物濃縮至乾燥且殘餘物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱(用(DCM/MeOH=30/1)溶離)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(600 mg，51.2%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 397 (M+H)
+
。
步驟 4 ： ( 3 - 胺甲醯基 - 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 膦酸二乙酯 TFA 鹽 ( 120 )
向化合物
119
(600 mg，1.51 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌反應物2小時。將混合物濃縮至乾燥，得到殘餘物，用乙醚洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(560 mg，94.3%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 297 (M+H)
+
。
步驟 5 ： 2 -( 3 - 胺甲醯基 - 5 -( 二乙氧基磷醯基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 基 ) 乙酸第三丁酯 ( 121 )
向化合物
120
(400 mg，1.01 mmol)及2-溴乙酸第三丁酯(297 mg，1.52 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加K
2
CO
3
(223 mg，1.62 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(用(DCM/MeOH=25/1)溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(390 mg，94.1%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 411 (M+H)
+
。
步驟 6 ： 2 -( 3 - 胺甲醯基 - 5 -( 二乙氧基磷醯基 )- 1H - 吲哚 - 1 - 基 ) 乙酸 ( 122 )
向化合物
121
(200 mg，0.48 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)且在室溫下攪拌混合物2小時。將混合物濃縮至乾燥且用乙醚洗滌，得到呈黃色固體狀之
122
(205 mg，100%產率)，其直接用於下一反應。LC/MS (ESI) m/z: 311 (M+H)
+
。
實例 33 . ( 3 - 胺甲醯基 - 1 -( 2 -(( 1R ， 3S ， 4S )- 3 -(( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 胺甲醯基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚 - 2 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 膦酸二乙酯 ( 102 ) 在室溫下，向化合物
122
於DMF中之溶液中添加DIPEA及HATU。攪拌反應物10分鐘之後，添加化合物
115
。反應物在室溫下攪拌隔夜且接著用水(10 mL)稀釋。用EtOAc (5 mL×3)萃取混合物。合併之有機相用水及鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析純化，得到化合物
102
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.54-8.58 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.95-7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 6.88-6.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.87-5.90 (br, 2H), 5.11-5.16 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.90-4.94 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.65-4.69 (m ,1H), 4.34 (s, 1H), 4.03-4.18 (m, 5H), 2.98 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.17-2.20 (m, 1H), 1.89-1.92 (m, 2H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 568 (M+H)
+
。
實例 34 . ( 3 - 胺甲醯基 - 1 -( 2 -(( 1R , 3S , 4S )- 3 -(( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 胺甲醯基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 2 . 2 . 1 ] 庚 - 2 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 膦酸 ( 103 ) 在0℃，在N
2
保護下，向化合物
102
於CHCl
3
(5 mL)中之溶液中添加TMSBr (1 mL)。混合物在50℃攪拌1小時之後，用MeOH淬滅反應物。濃縮混合物以移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物
103
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 10.49 (s, 1H), 8.60 (d,
J
= 14.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.46 (dd,
J
= 23.8, 20.2 Hz, 2H), 7.00 (dd,
J
= 26.8, 7.4 Hz, 1H), 5.41 (d,
J
= 17.4 Hz, 1H), 5.13 (d,
J
= 17.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.40 (m, 2H), 3.78 - 3.75 (m, 1H), 3.10 (d,
J
= 4.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 3H), 2.08 (d,
J
= 9.3 Hz, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.55 - 1.25 (m, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 512 (M+H)
+
。
實例 35. 2 -( 3 - 胺甲醯基 - 5 -( 二乙氧基磷醯基 )- 1H - 吡唑并 [ 4 , 3 - d ] 噻唑 - 1 - 基 ) 乙酸 ( 135 ) 步驟 1 ： 5 - 硝基 - 1H - 吡唑 - 3 - 甲酸甲酯 ( 124 )
在0℃，向化合物
123
(50 g，0.318 mol)於MeOH (500 mL)中之混合物中逐滴添加SOCl
2
(190 g，1.59 mol)。反應物在80℃攪拌6小時且接著在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(54.0 g，98.2%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一反應。LC/MS (ESI) m/z: 170 (M-H)
-
。
步驟 2 ： 1 -( 4 - 甲氧基苯甲基 )- 5 - 硝基 - 1H - 吡唑 - 3 - 甲酸甲酯 ( 125 )
向化合物
124
(54.0 g，0.316 mol)及K
2
CO
3
(87.1 g，0.63 mol)於DMF (400 mL)中之混合物中添加PMBCl (59.2 g，0.38 mol)。接著在80℃攪拌反應物3小時。冷卻後，混合物用LiCl水溶液(500 mL，10%)稀釋且用EtOAc (400 mL*2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且接著濃縮。殘餘物使用PE/EtOAc (2/1)再結晶，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40.4 g，43.9%產率)。
步驟 3 ： 5 - 胺基 - 1 -( 4 - 甲氧基苯甲基 )- 1H - 吡唑 - 3 - 甲酸甲酯 ( 126 )
向化合物
125
(40.4 g，138.8 mmol)於MeOH/THF (400 mL，1:1)中之混合物中添加10% Pd/C (4 g)。在室溫下、在H
2
氣球下攪拌反應物隔夜。過濾混合物且濃縮濾液至乾燥，得到呈黃色油狀之標題化合物(33.7 g，產率93.1%)，其不經進一步純化即直接用於下一反應。LC/MS (ESI) m/z: 262 (M+H)
+
。
步驟 4 ： 5 - 胺基 - 1 -( 4 - 甲氧基苯甲基 )- 4 - 硫氰基 - 1H - 吡唑 - 3 - 甲酸甲酯 ( 127 )
在N
2
氛圍下，向化合物
126
(33.7 g，128.6 mmol)及KSCN (37.4 g，385.9 mmol)於EtOH (300 mL)中之混合物中逐滴添加Br
2
(41.1 g，257.2 mmol)於EtOH (200 mL)中之溶液以維持內部溫度低於0℃。接著在0℃攪拌反應物16小時。混合物在0℃用Na
2
CO
3
水溶液鹼化至pH=9且用EtOAc (400 mL*2)萃取。分離合併之有機相，經無水Na
2
SO
4
乾燥且濃縮至乾燥。殘餘物使用THF/PE (1/1)再結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物(23.0 g，55.9%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 319 (M+H)
+
。
步驟 5 ： 5 - 胺基 - 1 -( 4 - 甲氧基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 噻唑 - 3 - 甲酸甲酯 ( 128 )
向化合物
127
(23.0 g，72.1 mmol)於EtOH (160 mL)及H
2
O (108 mL)中之混合物中添加濃HCl (60 mL)。在90℃攪拌反應物2小時。冷卻後，在減壓下濃縮反應物且使用EtOAc/ PE (1/2)使殘餘物再結晶，得到標題化合物(12.2 g，產率53.1%)。LCMS: m/z 319 (M+H)
+
。
步驟 6 ： 1 -( 4 - 甲氧基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 噻唑 - 3 - 甲酸甲酯 ( 129 )
在0℃，在N
2
氛圍下，向化合物
128
(12.2 g，38.3 mmol)及CuBr
2
(17.2 g，76.6 mmol)於無水MeCN/THF (175 mL，1:4)中之混合物中逐滴添加t-BuONO (5.92 g，57.45 mmol)。在0℃攪拌1小時之後，所得混合物用Na
2
S
2
O
3
水溶液(150 mL，5 wt%)淬滅且用DCM (80 mL*2)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯=30:1至5:1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.6 g，30.9%產率)及呈黃色固體狀之5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-3-甲酸甲酯(4.59 g，31.4%產率)。
步驟 7 ： 1 -( 4 - 甲氧基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 噻唑 - 3 - 甲酸 ( 130 )
向化合物
129
(2.2 g，7.3 mmol)於THF/H
2
O (20 mL/10 mL)中之溶液中添加LiOH (530 mg，22.1 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。混合物用水稀釋且用乙醚洗滌。水層用1 N HCl水溶液酸化且用DCM萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.03 g，94.9%產率)。LCMS: m/z 319 (M+H)
+
。
步驟 8 ： 1 -( 4 - 甲氧基苯甲基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 噻唑 - 3 - 甲醯胺 ( 131 )
向化合物
130
(2 g，6.9 mmol)、NH
4
Cl (770 mg，13.2 mmol)及HATU (3.04 g，8 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加DIPEA (2.60 g，20 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(用DCM:MeOH =30:1至10:1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.26 g，63.3%產率)。LCMS: m/z 289 (M+H)
+
。
步驟 9 ： 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 噻唑 - 3 - 甲醯胺 ( 132 )
化合物
131
(1.2 g，4.2 mmol)於TFA (15 mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。將混合物濃縮至乾燥且用乙醚洗滌，得到呈灰色固體狀之標題化合物(710 mg，100%產率)。LCMS: m/z 169 (M+H)
+
。
步驟 10 ： 2 -( 3 - 胺甲醯基 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 噻唑 - 1 - 基 ) 乙酸第三丁酯 ( 133 )
向化合物
132
(600 mg，3.6 mmol)及2-溴乙酸第三丁酯(1.04 g，5.4 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加K
2
CO
3
(1.5 g，10.8 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(用石油醚:乙酸乙酯=10:1至1:1溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(460 mg，45.2%產率)。LCMS: m/z 283 (M+H)
+
。
步驟 11 ： 2 -( 3 - 胺甲醯基 - 5 -( 二乙氧基磷醯基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 噻唑 - 1 - 基 ) 乙酸第三丁酯 ( 134 )
向化合物
133
(200 mg，0.69 mmol)、膦酸二乙酯(300 mg，2.17 mmol)、L-脯胺酸(50 mg，0.42 mmol)及K
2
S
2
O
8
(575 mg，2.12 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加Pd(OAc)
2
(25 mg，0.07 mmol)。在100℃攪拌反應物16小時。混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(用DCM:MeOH =50:1至20:1溶離)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(120 mg，41.5%產率)。LCMS: m/z 419 (M+H)
+
。
步驟 12 ： 2 -( 3 - 胺甲醯基 - 5 -( 二乙氧基磷醯基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 噻唑 - 1 - 基 ) 乙酸 ( 135 )
向化合物134 (120 mg，0.287 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌反應物2小時。將混合物濃縮至乾燥且用乙醚洗滌，得到呈黃色固體狀之
135
(110 mg，100%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一反應。LCMS: m/z 363 (M+H)
+
。
實例 36 . ( 1R , 3S , 5R )- N -( 5 '- 乙醯基 - 2 '- 氯 - 2 - 氟聯苯 - 3 - 基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 3 - 甲醯胺鹽酸鹽 步驟 1 ： 1 -( 3 - 溴 - 4 - 氯苯基 ) 乙酮 ( 137 )
在0℃，向化合物
136
(5 g，0.032 mol)於DCE (40 mL)中之溶液中分多份添加三氯化鋁(12.9 g，0.097 mol)，隨後逐滴添加Br
2
(1.83 mL，0.035 mol)。添加之後，在室溫下攪拌反應物隔夜。將所得混合物傾入冰水中且用DCM萃取兩次。合併之有機層用飽和Na
2
S
2
O
3
及鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯=200:1溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(5 g，66.7%產率)。
步驟 2 ： 2 - 氟 - 3 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼 - 2 - 基 ) 苯胺 ( 139 )
在室溫下，在N
2
氛圍下，向化合物
138
(500 mg，2.64 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼
)(806 mg，3.17 mmol)及KOAc (518 mg，5.29 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl
2
(108 mg，0.13 mmol)。在氮氣保護下，在100℃攪拌反應物16小時。添加水(10 mL)且用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且接著濃縮。藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯=40:1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(380 mg，60.7%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 238 (M+H)
+
。
步驟 3 ： 1 -( 3 '- 胺基 - 6 - 氯 - 2 '- 氟聯苯 - 3 - 基 ) 乙酮 ( 140 )
在室溫下，在氮氣下，向化合物
137
(600 mg，2.58 mmol)、化合物
139
(732 mg，3.12 mmol)及Na
2
CO
3
(822 mg，7.74 mmol)於二噁烷/H
2
O (10 mL/3 mL)中之溶液中添加Pd(PPh
3
)
4
(50 mg，0.043 mmol)。在氮氣保護下，在100℃攪拌反應物16小時。濃縮所得混合物且藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯=10:1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(510 mg，75.05%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 264 (M+H)
+
。
步驟 4 ： ( 1R , 3S , 5R )- 3 -(( 5 '- 乙醯基 - 2 '- 氯 - 2 - 氟 -[ 1 , 1 '- 聯苯 ]- 3 - 基 ) 胺甲醯基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 2 - 甲酸第三丁酯 ( 141 )
在0℃，向(1R,3S,5R)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸(400 mg，1.76 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.87 mL，5.28 mmol)及HATU (1.00 g，2.64 mmol)。在室溫下攪拌混合物10分鐘且接著添加化合物
140
(463 mg，1.76 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜且接著淬滅，用水(10 mL)稀釋。所得混合物用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併之有機相用水及鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(用DCM/MeOH=30:1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(370 mg，44.5%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 473 (M+H)
+ 步驟 5 ： ( 1R , 3S , 5R )- N -( 5 '- 乙醯基 - 2 '- 氯 - 2 - 氟聯苯 - 3 - 基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己烷 - 3 - 甲醯胺鹽酸鹽 ( 142 )
化合物
141
(300 mg，0.64 mmol)於HCl/二噁烷溶液(15 mL，1 M)中之溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物且用乙醚洗滌殘餘物，得到呈白色固體狀之
141
(250 mg，80.2%產率)，其不經純化即用於下一步驟中。LC/MS (ESI) m/z: 373(M+H)
+
。
實例 37 . ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - N -( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 吡咯啶 - 2 - 甲醯胺鹽酸鹽 ( 144 ) 步驟 1 ： ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 2 -( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 143 )
向化合物
34
(7.0 g，0.03 mol)於DCE (60 mL)中之混合物中添加2-乙氧基喹啉-1(2H)-甲酸乙酯(14.84 g，0.06 mol)、N,N'-二異丙基乙胺(11.63 g，0.09 mol)及6-甲基吡啶-2-胺(3.24 g，0.03 mol)，接著在90℃，在N
2
氛圍下攪拌反應物隔夜。冷卻混合物，用水淬滅且用DCM萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(用PE/EtOAc=30:1至2:1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.50 g，97.9%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 324 (M+H)
+
。
步驟 2 ： ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 2 -( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸第三丁酯 TFA 鹽 ( 144 )
化合物
143
(1 g，3.09 mol)於HCl/二噁烷溶液(10 mL，2 M)中之混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物且殘餘物用Et
2
O洗滌，得到呈黃色固體狀之標題化合物
144
(760 mg，94.7%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 224 (M+H)
+
。
實例 38 .( 1 -( 2 -(( 1R , 3S , 5R )- 3 -(( 5 '- 乙醯基 - 2 '- 氯 - 2 - 氟 -[ 1 , 1 '- 聯苯 ]- 3 - 基 ) 胺甲醯基 )- 2 - 氮雜雙環 [ 3 . 1 . 0 ] 己 - 2 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 3 - 胺甲醯基 - 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 噻唑 - 5 - 基 ) 膦酸二乙酯 ( 145 ) 向2-(3-胺甲醯基-5-(二乙氧基磷醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-1-基)乙酸(60 mg，0.17 mmol)於DMF (5 ml)中之溶液中添加DIPEA (0.08 ml，0.49 mmol)、HATU (94 mg，0.25 mmol)及(1R,3S,5R)-N-(5'-乙醯基-2'-氯-2-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺(62 mg，0.17 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜且接著用水(10 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用水及鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(用DCM:MeOH=30:1至15:1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題產物(80 mg，產率66%)。
1
HNMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.97 (s, 1H), 8.34 (t,
J
= 7.1 Hz, 1H), 7.91 (dd,
J
= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d,
J
= 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d,
J
= 8.3 Hz, 1H), 7.21 (t,
J
= 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.60 - 5.46 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.84 (dd,
J
= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.09 (m, 4H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.07 (dd,
J
= 14.2, 9.7 Hz, 2H), 1.34 (td,
J
= 7.0, 2.0 Hz, 6H), 0.87 (d,
J
= 7.0 Hz, 1H), 0.79 (td,
J
= 5.2, 2.4 Hz, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 717 (M+H)
+
。
實例 39 . ( 3 - 胺甲醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 2 -(( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 胺甲醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吡唑并 [ 4 , 3 - d ] 噻唑 - 5 - 基 ) 膦酸二乙酯 ( 146 ) 標題化合物係根據實例
38 之
程序製備。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 7.83 (d,
J
= 8.3 Hz, 1H), 7.64 (dt,
J
= 33.8, 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d,
J
= 7.5 Hz, 1H), 5.66 (d,
J
= 17.0 Hz, 1H), 5.52 (d,
J
= 16.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.76 (t,
J
= 8.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.15 (m, 4H), 4.11 - 3.90 (m, 1H), 3.61 (q,
J
= 7.4 Hz, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.43 (d,
J
= 19.6 Hz, 3H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 568 (M+H)
+
。
實例 40 . ( 3 - 胺甲醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 2 -(( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 胺甲醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 噻唑 - 5 - 基 ) 膦酸 ( 147 ) 標題化合物係根據實例
34
的程序製備。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 7.81 (d,
J
= 8.3 Hz, 1H), 7.67 (t,
J
= 7.9 Hz, 1H), 7.02 (dd,
J
= 23.7, 7.6 Hz, 1H), 5.70 - 5.33 (m, 3H), 4.75 (s, 1H), 4.32 - 4.12 (m, 1H), 3.94 (dd,
J
= 36.7, 12.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.45 (d,
J
= 15.8 Hz, 3H), 2.27 (d,
J
= 39.4 Hz, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 512 (M+H)
+
。
實例 41 . ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - N -( 3 -( 噻吩并 [ 3 , 2 - b ] 噻吩 - 2 - 基 ) 環戊基 ) 吡咯啶 - 2 - 硫代碳醯胺鹽酸鹽 ( 159 ) 步驟 1 ： 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 2 -( 噻吩并 [ 3 , 2 - b ] 噻吩 - 2 - 基 )- 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼 ( 149 )
在N
2
氛圍下，在攪拌下，在-70℃，歷時30分鐘向
148
(5 g，35.65 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (1.6 M，於己烷中，23.4 mL，37.4 mmol)。添加之後，在相同溫度下攪拌反應物30分鐘，隨後添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
(7.29 g，39.2 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌16小時。在0℃用飽和NH
4
Cl水溶液淬滅之後，用EtOAc萃取混合物兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥且濃縮至乾燥，得到呈淺綠色固體狀之標題化合物(8.1 g，85.4%產率)。
步驟 2 ： 2 -( 3 - 側氧基環戊基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 151 )
在0℃，歷時30分鐘向環戊烯酮(5 g，60.9 mmol)及鄰苯二甲醯亞胺(9 g，61.1 mol)於MeOH (440 mL)中之漿液中逐滴添加Na
2
CO
3
水溶液(2 M，4 mL，8 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。過濾之後，濾餅用冷卻的MeOH洗滌，在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.8 g，48.7%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 230 [M+H]
+
。
步驟 3 ： 三氟甲烷磺酸 3 -( 1 , 3 - 二側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 ) 環戊 - 1 - 烯基酯 ( 152 )
在0℃，歷時30分鐘向DIPEA (5.32 g，41.17 mmol)及
151
(5.9 g，25.73 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物中逐滴添加Tf
2
O (8.7 g，30.9 mmol)。接著在0℃攪拌反應物16小時。用DCM稀釋之後，依次用NH
4
Cl水溶液及NaHCO
3
水溶液洗滌混合物。有機相經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(用石油醚:乙酸乙酯=4:1溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(6.3 g，67.7%產率)。
步驟 4 ： 2 -( 3 -( 噻吩并 [ 3 , 2 - b ] 噻吩 - 2 - 基 ) 環戊 - 2 - 烯基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮 ( 154 )
向
152
(6.3 g，17.4 mmol)及
153
(4.8 g，17.4 mmol)於DME/水(100 mL/30 mL)中之混合物中添加CsF (3.96 g，26.1 mmol)。混合物在N
2
下脫氣三次且接著在N
2
氛圍下一次性添加Pd(PPh
3
)
4
。所得混合物再次脫氣且在70℃、在N
2
氛圍下攪拌16小時。冷卻至室溫之後，過濾混合物。用水及冷乙醇洗滌濾餅，在真空下乾燥，得到呈蒼白色固體狀之標題化合物(5.9 g，96.4%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 352 [M+H]
+
。
步驟 5 ： 3 -( 噻吩并 [ 3 , 2 - b ] 噻吩 - 2 - 基 ) 環戊 - 2 - 烯胺 ( 155 )
向
155
(5.9 g，16.78 mmol)於EtOH (100 mL)中之漿液中添加水合肼(4.94 g，83.9 mmol，85%)且在回流下攪拌反應物2小時。將混合物冷卻至0℃且用EtOH (50 mL)稀釋且過濾。濾餅用冷EtOH洗滌且濃縮濾液至乾燥，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(用DCM:MeOH=20:1溶離)純化，得到呈黃色固體狀之
7
(3.3 g，88.85%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 222 [M+H]
+
。
步驟 6 ： 3 -( 噻吩并 [ 3 , 2 - b ] 噻吩 - 2 - 基 ) 環戊胺 ( 156 )
向
155
(3 g，13.55 mmol)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加濃HCl (3 mL)，混合物在N
2
氛圍下脫氣三次且添加Pd/C (300 mg，10%)。所得混合物在N
2
氛圍下脫氣且在45℃、在H
2
氣球下攪拌32小時。過濾之後，用EtOH洗滌濾餅兩次。將合併之濾液濃縮至乾燥，得到呈泡沫樣固體狀之標題化合物(2.3 g，75.99%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 224 [M+H]
+
。
步驟 7 ： ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 2 -( 3 -( 噻吩并 [ 3 , 2 - b ] 噻吩 - 2 - 基 ) 環戊基胺甲醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 157 )
在0℃，向
156
(500 mg，2.24 mmol)及(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(522 mg，2.24 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加HATU (1.1 g，2.91 mmol)，隨後添加DIPEA (434 mg，3.36 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。用EtOAc稀釋之後，用10% LiCl水溶液洗滌混合物。有機相經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(用DCM:MeOH =40:1溶離)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(580 mg，59.04%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 383 [M+H-56]
+
。
步驟 8 ： ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 2 -(( 3 -( 噻吩并 [ 3 , 2 - b ] 噻吩 - 2 - 基 ) 環戊基 ) 硫代胺甲醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 158 )
在0℃，向化合物
157
(440 mg，1 mmol)於甲苯(6 L)中之溶液中添加勞森試劑(Lawesson's Reagent)(202 mg，0.5 mmol)。反應物在80℃加熱16小時且濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(220 mg，48.5%產率)。LC/MS (ESI) m/z: 455 [M+1]
+
。
步驟 9 ： ( 2S , 4R )- 4 - 氟 - N -( 3 -( 噻吩并 [ 3 , 2 - b ] 噻吩 - 2 - 基 ) 環戊基 ) 吡咯啶 - 2 - 硫代碳醯胺鹽酸鹽 ( 159 )
化合物
158
(220 mg，0.48 mmol)及HCl/1.4-二噁烷(15 mL，1 M)之混合物在室溫下攪拌3小時。在高真空下濃縮反應物。殘餘物用乙醚洗滌，在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之
159
(170 mg，90.6%產率)，其不經純化即直接用於下一反應。LC/MS (ESI) m/z: 355 [M+1]
+
。
實例 42 . ( 3 - 胺甲醯基 - 1 -( 2 -(( 2S , 4R )- 4 - 氟 - 2 -(( 3 -( 噻吩并 [ 3 , 2 - b ] 噻吩 - 2 - 基 ) 環戊基 ) 硫代胺甲醯基 ) 吡咯啶 - 1 - 基 )- 2 - 側氧基乙基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 噻唑 - 5 - 基 ) 膦酸二乙酯 ( 160 ) 標題化合物係根據實例38的程序製備。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ 10.28 (d,
J
= 7.4 Hz, 1H), 7.96 (d,
J
= 16.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.35 (q,
J
= 4.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 1H), 5.72 (d,
J
= 17.4 Hz, 1H), 5.53 (d,
J
= 49.1 Hz, 1H), 5.36 (dd,
J
= 17.4, 7.1 Hz, 1H), 5.21 - 4.91 (m, 1H), 4.84 (t,
J
= 8.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 1H), 4.20 (dddd,
J
= 13.5, 10.1, 8.1, 6.4 Hz, 4H), 4.10 - 3.83 (m, 1H), 2.84 - 2.56 (m, 1H), 2.36 - 1.94 (m, 4H), 1.89 - 1.58 (m, 3H), 1.34 - 1.18 (m, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 699 (M+H)
+
。
實例 31 . 式 I 化合物之非限制性實例
表1顯示具有特徵資料之說明性式I化合物。實例25之分析用於測定化合物之IC
50
。其他標準因子D抑制分析亦可利用。三個***用於表示IC
50
小於1微莫耳濃度的化合物；兩個**表示IC
50
在1微莫耳濃度與10微莫耳濃度之間的化合物，且一個*表示IC
50
大於10微莫耳濃度的化合物。 表1. 式I化合物之非限制性實例
表2顯示其中Z
32
等於R
32
的說明性式I化合物。 表2. 式I化合物之其他非限制性實例
表3顯示具有特徵資料之說明性式I化合物。實例25之分析用於測定化合物之IC
50
。其他標準因子D抑制分析亦可利用。三個***用於表示IC
50
小於1微莫耳濃度的化合物；兩個**表示IC
50
在1微莫耳濃度與10微莫耳濃度之間的化合物，且一個*表示IC
50
大於10微莫耳濃度的化合物。 表3. 式I化合物之其他非限制性實例
實例 25 . 人類因子 D 分析
將80 nM最終濃度的人類因子D (自人類血清純化，Complement Technology, Inc.)與多種濃度的測試化合物一起在50 mM Tris、1 M NaCl pH 7.5中、在室溫下培育5分鐘。添加合成受質Z-L-Lys-SBzl及DTNB (Ellman試劑)直至各100 µM之最終濃度。使用微定量盤式分光光度計，每隔30秒記錄405 nm吸光度(A
405
)歷時30分鐘。藉由對補體因子D反應速率與測試化合物濃度的關係進行非線性回歸來計算IC
50
值。
實例 26 . 溶血分析
溶血分析先前已描述於G. Ruiz-Gomez等人, J. Med. Chem. (2009) 52: 6042-6052中。分析之前，為達成兔紅血球(RE)100%溶解所需的正常人類血清(NHS)之最佳濃度係藉由滴定來測定。在分析中，將NHS (Complement Technology)在GVB
0
緩衝液(0.1%明膠、5 mM佛羅那(Veronal)、145 mM NaCl、0.025% NaN
3
，pH 7.3，Complement Technology)及10 mM Mg-EGTA中稀釋且與多種濃度的測試化合物一起在37℃培育15分鐘。添加新鮮懸浮於GVB
0
及10 mM Mg-EGTA中的RE (Complement Technology)直至最終濃度為1×10
8
個細胞/毫升且在37℃培育反應物30分鐘。陽性對照反應物(100%溶解)係由GVB
0
及10 mM Mg-EGTA以及NHS及RE (但無測試化合物)組成；陰性對照反應物(0%溶解)係由GVB
0
及10 mM Mg-EGTA (僅具有RE)組成。樣品以2000 g離心3分鐘且收集上清液。使用微定量盤式分光光度計記錄405 nm吸光度(A
405
)。藉由對溶血百分比與測試化合物濃度的關係進行非線性回歸來計算IC
50
值。
實例 27 . 組合療法之作用
藉由測定以多種濃度與正常人類血清(NHS)混合在一起之兩種化合物對兔紅血球(RE)溶血或產生末端補體複合物(TCC)的作用來評估兩種化合物對補體替代路徑(CAP)的組合功效。在兩種分析中，以七點稀釋系列個別地製備兩種測試化合物，僅含有溶劑的各者使用第八樣品，且64種可能組合各自在雙重複或三重複孔中測試。 在溶血分析中，將NHS (Complement Technology)在GVB
0
緩衝液(0.1%明膠、5 mM佛羅那、145 mM NaCl、0.025% NaN
3
，pH 7.3，Complement Technology)及10 mM Mg-EGTA中稀釋至10%且與多種濃度的化合物一起在37℃培育15分鐘。添加新鮮懸浮於GVB
0
及10 mM Mg-EGTA中的RE (Complement Technology)直至最終濃度為1×10
8
個細胞/毫升且在37℃培育反應物30分鐘。陽性對照反應物係由GVB
0
及Mg-EGTA以及NHS及RE (但無測試化合物)組成；陰性對照反應物係由GVB
0
及Mg-EGTA (僅具有RE)組成。樣品以2000 g離心3分鐘且收集上清液。使用微定量盤式分光光度計記錄405 nm吸光度(A
405
)。 使用補體系統替代路徑Wieslab分析套組(Euro Diagnostica)針對TCC產生進行分析。在所提供稀釋劑中稀釋至5.56%的NHS與各種化合物一起、在所提供分析盤之孔中、在37℃培育60分鐘。將各孔清空並用所提供的洗滌溶液洗滌，與100 µL酶連接偵測抗體一起在37℃培育30分鐘，清空且再次洗滌，且與100 µL受質一起在室溫下培育30分鐘。如製造商所述來使用所提供的量化標準。陽性對照反應物係由具有NHS、但不具有測試化合物的稀釋劑組成；陰性對照反應物僅由稀釋劑組成。培育30分鐘之後，使用微定量盤式分光光度計記錄各孔A
405
。藉由參考量化標準，根據A
405
量化TCC產生。 兩種分析中的組合效應係使用Prichard, M.N.及C. Shipman, Jr., Antiviral Research 1990, 14: 181-205之三維表面繪圖方法分析，其中X軸及Y軸指示測試化合物濃度且Z軸指示抑制量測值與相加抑制理論測定值之間的差值。就相加性組合關係而言，表面圖形類似於零高度水平面，而正表面峰值指示抑制大於預期值且因此指示協同作用，且負表面峰值指示抑制小於預期值且因此指示拮抗作用。 對兔紅血球(RE)之溶血的組合功效可使用本文所述化合物及廣泛多種第二活性劑檢查。舉例而言，一個非限制性實例為肽補體C3抑制劑康普斯汀(compstatin)(Tocris Bioscience)。在另一實例中，如本文所述之化合物與補體因子B抑制劑的組合功效可使用例如下述結構(參見WO2013/192345中之化合物84)評估。或者，可評估本發明化合物與針對補體C5蛋白質之單株抗體(抗C5，Quidel A217，針對人類補體C5的鼠類單株抗體，同型IgG1K)對末端補體複合物(TCC)之產生的組合功效。在其他非限制性實例中，評估本發明活性化合物與廣譜抑制劑FUT-175 (BD Biosciences)對兔紅血球(RE)溶血之組合功效。
補體因子B抑制劑之結構 協同作用及拮抗作用體積為表面圖形上分別高於及低於Z=0平面之峰值的體積和。使用確保顯著性的95%信賴度限值來測定體積。對於體積在-25與25之間而言，化合物視為相加的。對於體積在25與50之間而言，化合物視為稍微協同的；對於體積在50與100之間而言，化合物視為中度協同的，且對於體積大於100而言，化合物視為強協同的。對於體積在-25與-50之間而言，化合物視為稍微拮抗的；對於體積在-50與-100之間而言，化合物視為中度拮抗的，且對於體積小於-100而言，化合物視為強拮抗的。結果呈現為得自兩或三次獨立實驗的平均值±標準差。 本說明書已參考本發明之實施例描述。然而，一般技術者瞭解，可進行各種潤飾及變化而不背離如以下申請專利範圍中所述的本發明範疇。因此，本說明書應視為具說明性而非限制性，且所有此類潤飾意欲包括在本發明範疇內。