BR112013033272A2 - composição farmaceutica compreendendo um inibidor do complemento e um agente anti-th17, e usos dos mesmos - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO UM INIBIDOR DO COMPLEMENTO E UM AGENTE ANTI-TH17, E USOS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a uma composição compreendendo um inibidor do complemento e um agente anti-Th17 úteis no tratamento de um distúrbio crônico mediado pelo complemento ou de um distúrbio crônico do sistema respiratório. Em algumas modalidades, o distúrbio é um distúrbio crônico obstrutivo pulmonar. Em algumas modalidades, o distúrbio é asma. A invenção também se refere a usos de um agente anti-Th17 e/ou de um inibidor do complemento na preparação de composições farmacêuticas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO UM INIBIDOR DO COM- PLEMENTO E UM AGENTE ANTI-TH17, E USOS DOS MESMOS". Referência Cruzada a Pedidos Relacionados 5 [001] O presente pedido reivindica anterioridade para o pedido provisório de patente dos Estados Unidos nº 61/499.895, depositado em 22 de junho de 2011, todo o conteúdo do qual é incorporado por referência pelo presente. Antecedentes da Invenção

[002] Distúrbios crônicos do aparelho respiratório são importantes causas de morbidade e mortalidade, cuja incidência está a aumentar em todo o mundo. De acordo com estimativas da Organização Mundial de Saúde, cerca de 80 milhões de pessoas têm distúrbio crônico obs- trutivo pulmonar (DPOC) de moderada a grave, e mais de 3 milhões de pessoas morreram de DPOC em 2005 (~ 5% de todas as mortes glo- balmente). DPOC foi a quinta causa principal de morte em 2002, e as estimativas sugerem que será a terceira causa principal de morte no mundo em 2030, a menos que os principais fatores de risco, particu- larmente o uso do tabaco, possam ser controlados com sucesso. A asma é também um problema significativo para a saúde global que, estima-se, afeta 300 milhões de indivíduos em todo o mundo. Tanto a asma quanto DPOC podem ter efeitos debilitantes no funcionamento diário e qualidade de vida dos pacientes, particularmente quando gra- ves. Estas doenças também representam fardos significativos em ter- mos de custos de cuidados de saúde e perda de produtividade.

[003] Terapias farmacológicas, tais como broncodilatadores e corticosteroides são amplamente utilizadas no tratamento de asma e DPOC. No entanto, uma proporção significativa dos pacientes experi- mentam sintomas persistentes apesar de tais intervenções. Além dis- so, esses agentes podem ser associados a efeitos colaterais significa-

tivos. Há uma necessidade adicional por terapias farmacológicas para o tratamento de distúrbios que afetam o sistema respiratório. Sumário da Invenção

[004] A invenção fornece, entre outras coisas, métodos para tra- 5 tar um distúrbio crônico e mediado por complemento, os métodos que compreendem a administração de um inibidor do complemento a um sujeito que necessita de tratamento para o distúrbio. Em alguns aspec- tos, a invenção fornece métodos de tratamento de um distúrbio crônico de sistema respiratório, os métodos que compreendem a administra- ção de um inibidor do complemento a um sujeito que necessita de tra- tamento para o distúrbio. Em algumas modalidades, o distúrbio é as- ma. Em algumas modalidades, o distúrbio é DPOC. Certos aspectos da invenção baseiam-se, pelo menos em parte, no reconhecimento de que os inibidores de complemento exibem uma prolongada duração do efeito no tratamento de distúrbios crônicos mediados por complemen- to, por exemplo, distúrbios do sistema respiratório crônicos mediados por complemento, como asma ou DPOC. Por exemplo, em algumas modalidades, a duração da ação de um inibidor do complemento para reduzir significativamente uma ou mais manifestação(ões) de um dis- túrbio mediado crônico por complemento, por exemplo, um distúrbio respiratório crônico, é maior que a duração da ação do inibidor do complemento para inibir substancialmente a capacidade de ativação de complemento do plasma quando administrado por via intravenosa.

[005] Em alguns aspectos, a invenção fornece um método de tra- tamento de um sujeito que necessita de tratamento para um distúrbio respiratório crônico ou outro distúrbio mediado crônico pelo comple- mento, método compreendendo a administração de múltiplas doses de um inibidor do complemento a um sujeito de acordo com o esquema posológico em que são administradas doses sucessivas, em média, (i) pelo menos 2 semanas após a concentração plasmática do inibidor do complemento ser reduzida até não mais do que 20% da concentração plasmática máxima que foi atingida após a dose anterior; (ii) pelo me- nos duas semanas após a capacidade de ativação do complemento do plasma tiver voltado a ser pelo menos 50% do valor de base após a 5 dose anterior; (iii) em intervalos iguais a pelo menos 2 vezes a meia- vida plasmática terminal do inibidor do complemento; ou (iv) em inter- valos de pelo menos 3 semanas.

Em algumas modalidades, doses su- cessivas do inibidor do complemento são administradas, em média, (i) entre 2 semanas e 6 semanas após a concentração plasmática do ini- bidor do complemento ser reduzida até não mais do que 20% da con- centração plasmática máxima que foi atingida após a dose anterior; (ii) entre 2 semanas e 6 semanas após a capacidade de ativação do complemento do plasma tiver voltado a ser pelo menos 50% do valor de base após a dose anterior; (iii) em intervalos iguais a entre 2 e 5 vezes a meia-vida plasmática terminal do inibidor do complemento; ou (iv) em intervalos entre 3 semanas e 6 semanas.

Em algumas modali- dades, doses sucessivas do inibidor do complemento são administra- das em um intervalo de pelo menos 4 semanas, em média.

Em algu- mas modalidades, doses sucessivas do inibidor do complemento são administradas, em média, pelo menos 2 semanas após a capacidade de ativação do complemento do plasma tiver voltado a estar no inter- valo normal após a dose anterior.

Em algumas modalidades, doses sucessivas do inibidor do complemento são administradas, em média, pelo menos 2 semanas após a concentração plasmática do inibidor do complemento ser reduzida até não mais do que 10% da concentração plasmática máxima que foi atingida após a dose anterior.

Em algumas modalidades, doses sucessivas do inibidor do complemento são admi- nistradas, em média, pelo menos 2 semanas após a concentração plasmática do inibidor do complemento ser reduzida até não mais do que 5% da concentração plasmática máxima que foi atingida após a dose anterior. Em algumas modalidades, o esquema posológico é de- terminado com base, pelo menos parcialmente, nos valores de con- centração plasmática do inibidor do complemento, meia-vida plasmáti- ca terminal do inibidor do complemento, e/ou capacidade de ativação 5 do complemento do plasma, conforme medidas em uma população de sujeitos. Em algumas modalidades, o esquema posológico é determi- nado com base, pelo menos parcialmente, nos valores de concentra- ção plasmática do inibidor do complemento, meia-vida plasmática ter- minal do inibidor do complemento e/ou capacidade de ativação do complemento do plasma do sujeito em tratamento.

[006] Em algumas modalidades de qualquer método que inclui a dosagem, são administradas pelo menos 5 doses.

[007] Em algumas modalidades, um sujeito está precisando de tratamento para a asma, distúrbio crônico obstrutivo pulmonar (DPOC) ou ambos. Em algumas modalidades, um sujeito está precisando de tratamento para asma severa.

[008] Em algumas modalidades, um inibidor do complemento é administrado por via respiratória. Em algumas modalidades, o inibidor do complemento é administrado usando um nebulizador, inalador de dose medida ou inalador de pó seco. Em algumas modalidades, um inibidor do complemento é administrado usando um nebulizador com rede vibratória.

[009] Em algumas modalidades, um inibidor do complemento é administrado por via venosa.

[0010] Em algumas modalidades, um inibidor do complemento age em C3 ou a montante de C3 na cascata do complemento. Em algumas modalidades, o inibidor do complemento inibe a clivagem de C3, C5 ou fator B.

[0011] Em algumas modalidades, um inibidor do complemento compreende um anticorpo, aptâmero, peptídeo, polipeptídeo ou molé-

cula pequena.

[0012] Em algumas modalidades, um inibidor do complemento compreende um anticorpo, aptâmero, peptídeo, polipeptídeo ou molé- cula pequena que se liga a C3, C5, fator B ou fator D. 5 [0013] Em algumas modalidades, um inibidor do complemento compreende um análogo de compstatina.

[0014] Em algumas modalidades, um inibidor do complemento compreende um análogo de compstatina cuja sequência compreende a SEQ ID NO: 14, 21, 28, 29, 32, 33, 34 ou 36.

[0015] Em algumas modalidades, um inibidor do complemento compreende um análogo de compstatina cuja sequência compreende qualquer uma das SEQ ID NO: 3 - 41.

[0016] Em algumas modalidades, um distúrbio mediado pelo com- plemento é um distúrbio associado a Th17.

[0017] Em algumas modalidades, qualquer método de tratamento compreende a detecção de um biomarcador Th17 no sujeito ou em uma amostra obtida a partir do sujeito. Em algumas modalidades, o bi- omarcador Th17 é detectado em uma amostra compreendendo um fluido corporal, em que o fluido corporal é opcionalmente selecionado a partir do sangue, fluido de LBA, escarro, secreção nasal ou urina ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o biomarcador compreende pelo menos uma citocina que é produzida por ou promove a formação, sobrevivência ou atividade de células Th17. Em algumas modalidades, um nível mais elevado do biomarcador Th17 em compa- ração com uma referência indica que o sujeito necessita de uma dose do inibidor do complemento. Em algumas modalidades, a referência está dentro do intervalo normal para pessoal que não sofrem do dis- túrbio ou é um valor de base para o sujeito quando o distúrbio estiver sob controle. Em algumas modalidades, o biomarcador Th17 é detec- tado antes da administração de uma dose do inibidor do complemento e serve como um indicador de que o sujeito necessita de uma dose do inibidor do complemento. Em algumas modalidades, o biomarcador é detectado antes da administração de uma dose do inibidor do com- plemento e serve como um indicador de que o sujeito necessita de 5 uma dose do inibidor do complemento, e o método compreende a ad- ministração do inibidor do complemento dentro de um período de tem- po predeterminado após a detecção do biomarcador. Em algumas mo- dalidades, um período de tempo predeterminado é 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias ou 2, 3 ou 4 semanas.

[0018] Em alguns aspectos, um método de tratamento de um su- jeito que necessita de tratamento para um distúrbio mediado crônico pelo complemento compreende: (a) administração de pelo menos uma dose de um inibidor do complemento ao sujeito; e (b) monitoramento do sujeito para a detecção de biomarcador Th17 no sujeito ou em uma amostra obtida a partir do sujeito. Em algumas modalidades, o método compreende ainda: (c) administração de pelo menos uma dose adicio- nal do inibidor do complemento ao sujeito. Em algumas modalidades, a etapa (b) compreende a detecção de um biomarcador Th17 no sujeito ou em uma amostra obtida a partir do sujeito. Em algumas modalida- des, a etapa (b) compreende a detecção de um nível mais elevado do biomarcador em comparação com uma referência, em que o nível mais elevado indica que o sujeito necessita de uma dose do inibidor do complemento. Em algumas modalidades, a etapa (b) compreende a detecção de um nível mais elevado do biomarcador em comparação com uma referência, em que o nível mais elevado indica que o sujeito necessita de uma dose do inibidor do complemento, e o método com- preende ainda (c) administração de pelo menos uma dose adicional do inibidor do complemento ao sujeito. Em algumas modalidades, a etapa (b) compreende a detecção de um nível mais elevado do biomarcador em comparação com uma referência, em que o nível mais elevado in-

dica que o sujeito necessita de uma dose do inibidor do complemento, e o método compreende ainda (c) administração de pelo menos uma dose adicional do inibidor do complemento ao sujeito dentro de um tempo predeterminado após a detecção do biomarcador. Em algumas 5 modalidades, um período de tempo predeterminado é 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias ou 2, 3 ou 4 semanas. Em algumas modalidades, um método compreende ainda a administração de um agente anti-Th17 ao sujeito.

[0019] Em algumas modalidades, um agente anti-Th17 compreen- de um agente que inibe a formação de ou a atividade de células Th17. Em algumas modalidades, um agente anti-Th17 compreende um agen- te que inibe a produção ou atividade de uma citocina produzida por cé- lulas Th17 ou que promove a formação ou a atividade de células Th17. Em algumas modalidades, um agente anti-Th17 compreende um agen- te que inibe a produção ou atividade de IL-1 , IL-6, IL-21, IL-22, IL-17 ou IL-23. Em algumas modalidades, um agente anti-Th17 compreende um anticorpo, molécula pequena, aptâmero, polipeptídeo ou agente RNAi. Em algumas modalidades, um agente anti-Th17 compreende um anticorpo, molécula pequena, aptâmero ou polipeptídeo que se liga a IL-1 , IL-6, IL-21, IL-22, IL-17 ou IL-23 ou se liga a um receptor de qualquer um dos anteriores.

[0020] Em alguns aspectos, uma composição farmacêutica com- preendendo um inibidor do complemento e um agente anti-Th17 é for- necida. Em algumas modalidades em que o inibidor do complemento inibe a atividade de C3 ou ativação de C3. Em algumas modalidades, o inibidor do complemento compreende um análogo de compstatina. Em algumas modalidades em que o um agente anti-Th17 compreende um anticorpo, molécula pequena, aptâmero ou polipeptídeo que se liga a IL-1 , IL-6, IL-21, IL-22, IL-17 ou IL-23 ou se liga a um receptor de qualquer um dos anteriores.

[0021] Em alguns aspectos, um método de tratamento de um dis-

túrbio mediado por complemento compreende a administração de uma composição compreendendo um inibidor do complemento e um agente anti-Th17 para um sujeito que necessite desta.

[0022] Em alguns aspectos, um método de tratamento de um dis- 5 túrbio associado a Th17 compreende a administração de um inibidor do complemento e um agente anti-Th17 para um sujeito que necessite destes.

[0023] Em alguns aspectos, um método de interrupção de um ciclo DC-Th17-B-Ab-C-DC é fornecido, método compreendendo a adminis- tração de uma composição compreendendo um inibidor do comple- mento e um agente anti-Th17 para um sujeito que necessite desta.

[0024] Em alguns aspectos, um método de tratamento de um dis- túrbio associado a Th17 compreende a administração de um inibidor do complemento e um agente anti-Th17 para um sujeito que necessite destes.

[0025] Em alguns aspectos, um método de tratamento de um dis- túrbio associado a Th17 compreende a administração de uma compo- sição compreendendo um inibidor do complemento e um agente anti- Th17 para um sujeito que necessite desta.

[0026] Em alguns aspectos, um método de interrupção de um ciclo DC-Th17-B-Ab-C-DC é fornecido, método compreendendo a adminis- tração de uma composição compreendendo um inibidor do comple- mento e um agente anti-Th17 para um sujeito que necessite desta.

[0027] Em algumas modalidades, qualquer um dos métodos com- preende o monitoramento do sujeito para a detecção de evidências de um ciclo DC-Th17-B-Ab-C-DC.

[0028] Em algumas modalidades, qualquer um dos métodos com- preende o monitoramento do sujeito para a detecção de evidências de um ciclo DC-Th17-B-Ab-C-DC e a administração de um inibidor do complemento, agente anti-Th17 ou composição compreendendo um inibidor do complemento, agente anti-Th17 ao sujeito com base, pelo menos em parte, em um resultado de tal monitoramento.

[0029] Em algumas modalidades, qualquer um dos métodos com- preende o monitoramento do sujeito para a detecção de um biomarca- 5 dor Th17.

[0030] Em algumas modalidades, qualquer um dos métodos com- preende o monitoramento do sujeito para a detecção de um biomarca- dor Th17 e a administração de um inibidor do complemento, agente anti-Th17 ou composição compreendendo um inibidor do complemen- to, agente anti-Th17 ao sujeito com base, pelo menos em parte, em um resultado do monitoramento.

[0031] Em alguns aspectos, um método de tratamento de um su- jeito que sofra ou esteja em risco de sofrer de um distúrbio mediado pelo complemento compreende o monitoramento do sujeito para a de- tecção de evidências de um ciclo DC-Th17-B-Ab-C-DC e a administra- ção de um inibidor do complemento ao sujeito com base, pelo menos parcialmente, em um resultado de tal monitoramento. Em algumas modalidades, um método compreende ainda a administração de um agente anti-Th17 ao sujeito.

[0032] Em alguns aspectos, um método de tratamento de um su- jeito que sofra ou esteja em risco de sofrer de um distúrbio mediado pelo complemento compreende o monitoramento do sujeito para a de- tecção de evidências de um ciclo DC-Th17-B-Ab-C-DC e a administra- ção de um inibidor do complemento e um agente anti-Th17 ao sujeito com base, pelo menos parcialmente, em um resultado de tal monito- ramento.

[0033] Em alguns aspectos, um método de tratamento de um su- jeito que sofra ou esteja em risco de sofrer de um distúrbio associado a Th17, método caracterizado pelo fato de compreender o monitoramen- to do sujeito para a detecção de evidências de um ciclo DC-Th17-B-

Ab-C-DC e a administração de um inibidor do complemento ao sujeito com base, pelo menos parcialmente, em um resultado de tal monito- ramento.

[0034] Em algumas modalidades, um método compreende ainda a administração de um agente anti-Th17 ao sujeito.

[0035] Em alguns aspectos, um método de tratamento de um su- jeito que sofra ou esteja em risco de sofrer de um distúrbio associado a Th17, método que compreende o monitoramento do sujeito para a de- tecção de evidências de um ciclo DC-Th17-B-Ab-C-DC e a administra- ção de um inibidor do complemento e um agente anti-Th17 ao sujeito com base, pelo menos parcialmente, em um resultado de tal monito- ramento. Em algumas modalidades, o inibidor do complemento inibe a atividade de C3 ou ativação de C3. Em algumas modalidades, o inibi- dor do complemento compreende um análogo de compstatina.

[0036] Em algumas modalidade de uma composição ou método relacionado a, pelo menos em parte, um agente anti-Th17, o agente anti-Th17 compreende um anticorpo, molécula pequena, aptâmero ou polipeptídeo que se liga a IL-1 , IL-6, IL-21, IL-22, IL-17 ou IL-23 ou se liga a um receptor de qualquer um dos anteriores.

[0037] Em algumas modalidades de qualquer método compreen- dendo o monitoramento do sujeito para a detecção de evidências de um ciclo DC-Th17-B-Ab-C-DC, tal monitoramento compreende a avali- ação de um biomarcador associado a Th17 em um sujeito ou em uma amostra obtida a partir de um sujeito.

[0038] Em algumas modalidades de qualquer método compreen- dendo o monitoramento de um sujeito, o monitoramento ocorre apro- ximadamente a cada 1-2 semanas, 2-4 semanas, ou aproximadamente a cada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses.

[0039] Em algumas modalidades de qualquer método compreen- dendo a administração de um inibidor do complemento, agente anti-

Th17 ou ambos, a administração ocorre dentro de não mais do que 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias ou 2, 3 ou 4 semanas após a detecção de evi- dência de um ciclo DC-Th17-B-Ab-C-DC ou de um nível mais elevado de um biomarcador associado a Th17. 5 [0040] Em alguns aspectos, é fornecido um método de tratamento de um sujeito que necessita de tratamento para DMRI, método com- preendendo a administração de um agente anti-IL-23 ao sujeito. Em algumas modalidades, o agente é administrado localmente no olho, por exemplo, por injeção intravitreal. Em algumas modalidades, o su- jeito tem DMRI seca.

[0041] Todos os artigos, livros, pedidos de patentes, patentes, ou- tras publicações, sites e bancos de dados mencionados neste pedido são incorporados ao presente documento por referência. Em caso de conflito entre o relatório descritivo e qualquer uma das referências in- corporadas, o relatório descritivo (inclusive quaisquer alterações ao mesmo) prevalecerá. Salvo indicação em contrário, significados de termos e abreviaturas aceitos na técnica são utilizados neste docu- mento. Breve Descrição dos Desenhos

[0042] As Figuras 1 – 11 são gráficos que mostram concentrações no líquido de lavagem broncoalveolar (LBA) das citocinas indicadas, medidas em amostras obtidas a partir de macacos cynomolgus indivi- duais no pontos no tempo indicados antes de ou após desafios Ascaris suum 0, 1 e 2. Animais controle (azul, triângulos); os animais tratados com Budesonida (vermelho; +); animais tratados com CA-28 (verde; círculos). Gráficos de concentração média de citocinas em cada ponto no tempo são sobrepostos e mostrados como linhas contínuas para mais claramente mostrar alterações durante a período de tempo de 24 horas. Descrição Detalhada de Determinadas Modalidades da Invenção

I. Definições

[0043] Como usado neste documento, o termo "anticorpos" englo- ba os anticorpos e fragmentos de anticorpos compreendendo um sítio de ligação do antígeno. Anticorpos úteis em determinadas modalida- des da invenção poderiam ser provenientes de ou serem derivados de várias espécies, por exemplo, primata humano, não humano, roedor (por exemplo, camundongo, rato, coelho), cabra, galinha, e/ou pode ser de várias classes de anticorpos, por exemplo, as classes humanas: IgG (por exemplo, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4), IgM, IgA, IgD e IgE. Um fragmento de anticorpo (Fab) pode ser, por exemplo, um Fab', F(ab')2, scFv (variável de cadeia única) ou outro fragmento que retém ou con- tém um sítio de ligação do antígeno. Ver, por exemplo, Allen, T., Natu- re Reviews Cancer, Vol.2, 750-765, 2002, e referências nele. Anticor- pos conhecidos na arte como diacorpos, minicorpos ou nanocorpos podem ser usados em várias modalidades. Anticorpos bioespecíficos ou multiespecíficos podem ser usados em várias modalidades. A ca- deia leve e a pesada das imunoglobulinas IgG (por exemplo, IgGs de roedores ou humanos) contêm quatro regiões framework (FR1 até FR4) separadas, respectivamente, por três regiões determinantes de complementaridade (CDR1 até CDR3). As CDRs, particularmente nas regiões CDR3, especialmente a cadeia pesada CDR3, são em grande parte responsáveis pela especificidade do anticorpo. Um anticorpo po- de ser um anticorpo quimérico em que, por exemplo, um domínio vari- ável de origem roedor ou origem de primatas não humanos é fundido a um domínio constante de origem humana, ou um anticorpo "humani- zado", em que alguns ou todos os aminoácidos da região determinante de complementaridade (CDR) que constituem um sítio de ligação do antígeno (às vezes junto com uma ou mais aminoácidos ou regiões de framework) são "enxertados" de um anticorpo de roedor (por exemplo: anticorpo murino) ou anticorpo de phage display para um anticorpo humano, mantendo assim a especificidade do anticorpo de roedores ou phage display.

Assim, anticorpos humanizados podem ser proteí- nas recombinantes, em que apenas as regiões de anticorpo determi- nante de complementaridade são de origem não humana.

Será apre- 5 ciado que as alterações à sequência de anticorpos que estão envolvi- das no processo de humanização são geralmente realizadas através de técnicas no nível do ácido nucleico, por exemplo, as técnicas pa- drão de ácidos nucleicos recombinantes.

Em algumas modalidades, apenas os resíduos determinantes de especificidade (SDRs), os resí- duos de CDR que são cruciais na interação anticorpo-ligante, são en- xertados.

Os SDRs podem ser identificados, por exemplo, através da utilização de um banco de dados das estruturas tridimensionais dos complexos antígeno-anticorpo de estruturas conhecidas ou por análise mutacional do sítio de combinação de anticorpo.

Em algumas modali- dades, é usada uma abordagem que envolve a retenção de mais resí- duos de CDR, nomeadamente enxertia das chamadas CDRs "abrevia- das", os trechos de resíduos de CDR que incluem todos os SDRs.

Ve- ja, por exemplo, Kashmiri, SV, Methods. 36(1):25-34 (2005), para uma discussão mais aprofundada do enxerto de SDR.

Vide por exemplo, Almagro JC, Fransson J.Humanization of antibodies.

Front Biosci. 13:1619-33 (2008) para avaliação de diferentes métodos de obtenção de anticorpos humanizados.

Será entendido que "se origina ou deriva- da de" se refere à fonte original da informação genética especificando uma sequência de anticorpo ou uma parte dela, que pode ser diferente da espécie na qual um anticorpo é inicialmente sintetizado.

Por exem- plo, domínios "humanos" podem ser gerados em roedores cujo geno- ma incorpora genes de imunoglobulina humana.

Veja, por exemplo, Vaughan, et al, (1998), Nature Biotechnology, 16:535-539, por exem- plo, para gerar um anticorpo totalmente humano.

Um anticorpo pode ser policlonal ou monoclonal, embora para fins da presente invenção os anticorpos monoclonais sejam geralmente preferidos como agentes terapêuticos.

Métodos para a geração de anticorpos que se ligam es- pecificamente a virtualmente qualquer molécula de interesse são co- nhecidos na técnica.

Por exemplo, anticorpos monoclonais ou policlo- 5 nais podem ser purificados a partir de fontes naturais, por exemplo, de sangue ou fluido ascites de um animal que produz o anticorpo (por e- xemplo, após a imunização com a molécula ou um fragmento antigêni- co da mesma) ou podem ser produzidos de forma recombinante, em cultura celular, por exemplo: purificados de meio de cultura.

Purifica- ção da afinidade pode ser usada, por exemplo, purificação da afinida- de da proteína A/G e/ou purificação da afinidade usando o antígeno como um reagente de afinidade.

Anticorpos adequados podem ser i- dentificados usando phage display e técnicas relacionadas.

Veja, por exemplo, Kaser, M. and Howard, G., "Making and Using Antibodies: A Practical Handbook" and Sidhu, S., "Phage Display in Biotechnology and Drug Discovery", CRC Press, Taylor and Francis Group, 2005, pa- ra mais informações.

Métodos para a geração de fragmentos de anti- corpos são bem conhecidos.

Por exemplo, fragmentos F(ab')2 podem ser gerados, por exemplo, através do uso de um Kit de preparação de F(ab')2 Immunopure (Pierce) no qual os anticorpos são digeridos usan- do pepsina imobilizada e purificados sobre em uma coluna da proteína A imobilizada.

As condições de digestão (tais como temperatura e du- ração) podem ser otimizadas por um indivíduo versado na técnica para obter um bom rendimento de F(ab')2. O rendimento do F(ab')2 resultan- te da digestão pode ser monitorado pela electroforese do gel de prote- ína padrão.

F(ab') pode ser obtido por digestão de papaína de anticor- pos, ou reduzindo a ligação S-S no F(ab')2. Como usado aqui, uma "cadeia única Fv" ou fragmento de anticorpo "scFv" compreende os domínios VH e LV de um anticorpo, em que estes domínios estão pre- sentes em uma cadeia única de polipeptídeos.

Normalmente, um anti-

corpo scFv compreende ainda um ligante de polipeptídeo entre os do- mínios VH e VL, embora outros ligantes possam ser usados para co- nectar os domínios de determinadas modalidades.

[0044] Os termos "aproximadamente" ou "cerca de" em referência 5 a um número geralmente incluem os números que caem dentro de ± 10%, em algumas modalidades ± 5%, em algumas modalidades ± 1%, em algumas modalidades ± 0,5% do número, salvo indicação em con- trário ou evidente em contrário através do contexto (exceto quando tal número inadmissivelmente exceder 100% de um valor possível).

[0045] "Capacidade de ativação do complemento" se refere ao ní- vel de ativação do complemento que iria resultar da exposição a um estímulo que provoca a ativação máxima do complemento. Normal- mente, a capacidade de ativação do complemento é avaliada usando uma amostra obtida de um sujeito (por exemplo, um sangue, plasma, soro ou outra amostra de fluido, que pode ser diluída adequadamente), amostra que pode ser exposta in vitro um complemento, ativando o es- tímulo. Uma amostra inativada pelo calor pode ser usada como um controle. Será entendido que o estímulo não precisa ser suficiente para causar a ativação máxima do complemento a fim de fornecer uma me- dida da capacidade de ativação do complemento. Por exemplo, na medida em que a ativação do complemento ocorre dentro de um perí- odo de tempo definido pode fornecer uma indicação da capacidade de ativação do complemento. Ativação do complemento pode ser medida usando, por exemplo, um ensaio apropriado como um ensaio funcional baseado na hemólise (por exemplo, lise de glóbulos vermelhos de ove- lha ou galinha); deposição ou captura de produtos de ativação do complemento (por exemplo, C3a, C3b, iC3b, C5a, MAC), etc. A capa- cidade de ativação do complemento específico à via pode ser avaliada usando, por exemplo, estímulos e ensaio condições adequados (por exemplo, a presença ou a ausência de íons de cálcio na composição do ensaio) para ativar uma ou mais de uma das vias. Por exemplo, an- ticorpos (por exemplo, IgM ou complexo imune) podem ser usados pa- ra ativar a via clássica; lipopolissacarídeo (LPS) pode ser usado para ativar a via alternativa, manana pode usado para ativar a porção de 5 lectina ligadora de manose da via de lectina, etc. Em algumas modali- dades, a atividade de complemento clássico total em uma amostra é medida utilizando um teste de CH50 usando eritrócitos de ovelhas ou de galinha sensibilizados por anticorpos como o ativador da via clássi- ca do complemento e várias diluições da amostra de teste para deter- minar a quantidade necessária para dar 50% de Lise. A hemólise por cento pode ser determinada espectrofotometricamente. Quanto maior a diluição da amostra que ainda pode alcançar 50% de lise (ou seja, quanto mais diluída a amostra), maior capacidade de ativação do complemento. Em algumas modalidades, um ensaio baseado em ELI- SA é usado. Em algumas modalidades, a ativação do complemento é avaliada com base nos níveis de iC3b, por exemplo, substancialmente conforme descrito em PCT/US2010/035871 (WO2010135717) (ver E- xemplos). Em algumas modalidades, a ativação do complemento é a- valiada com base nos níveis de C3b, por exemplo, substancialmente conforme descrito em PCT/US2008/001483 (WO/2008/097525), E- xemplos 1 e 2, respectivamente. Em algumas modalidades, ativação do complemento através da via clássica é avaliada utilizando o Kit Mi- croVue CH50 Eq EIA (via clássica), Kit MicroVue Bb Plus EIA (via al- ternativa), Kit MicroVue iC3b EIA ou Kit MicroVue C3a Plus EIA (todos da Quidel Corp.). Em algumas modalidades, a quantidade de um pro- duto de ativação do complemento é normalizada para a quantidade de C3 intacta presente na amostra antes da exposição a um estímulo de ativação do complemento.

[0046] Um "componente do complemento" ou "proteína do com- plemento" é uma proteína que está envolvida na ativação do sistema do complemento ou participa de uma ou mais atividades mediadas por complemento. Componentes da via clássica do complemento incluem, por exemplo, C1q, C1r, C1s, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 e o com- plexo C5b-9, também referido como o complexo de ataque à membra- 5 na (MAC) e fragmentos ativos ou produtos de clivagem enzimática de qualquer um dos anteriores (por exemplo, C3a, C3b, C4a, C4b, C5a, etc.). Componentes da via alternativa incluem, por exemplo, fatores B, D e properdina. Componentes da via da lectina incluem, por exemplo, MBL2, MASP-1 e MASP-2. Componentes do complemento também incluem receptores ligados à célula para componentes do complemen- to solúveis, em que tal receptor media uma ou mais atividades biológi- cas de tal componente do complemento solúvel seguindo a ligação do componente do complemento solúvel. Tais receptores incluem, por e- xemplo, receptor C5a (C5aR), receptor C3a (C3aR), Receptor de Complemento 1 (CR1), Receptor de Complemento 2 (CR2), Receptor de Complemento 3 (CR3, também conhecido como CD45), etc. Será apreciado que o termo "componente do complemento" não se destina a incluir essas moléculas e estruturas moleculares que servem como "disparo" para a ativação do complemento, por exemplo, complexos antígeno-anticorpo, estruturas estranhas encontradas em superfícies microbianas ou artificiais, etc.

[0047] Uma "proteína reguladora do complemento" é uma proteína envolvida na regulação da atividade do complemento. Uma proteína reguladora do complemento pode infra-regular a atividade do comple- mento através, por exemplo, da inibição da ativação do complemento ou da desativação ou aceleração da decadência de uma ou mais pro- teínas do complemento ativado. Exemplos de proteínas reguladoras do complemento incluem inibidor de C1, proteínas de ligação C4, clusteri- na, vitronectina, CFH, fator I e as proteínas ligadas por célula CD46, CD55, CD59, CR1, CR2 e CR3.

[0048] "Ligado(a)", como usado aqui no que diz respeito a duas ou mais porções, significa que as porções são fisicamente associadas ou ligadas umas às outras para formar uma estrutura molecular que é su- ficientemente estável para que as porções permaneçam associada nas 5 condições em que a ligação é formada e, de preferência, nas condi- ções em que a nova estrutura molecular é usada, por exemplo, condi- ções fisiológicas.

Em determinadas modalidades preferenciais da in- venção, a ligação é uma ligação covalente.

Em outras modalidades, a ligação é não covalente.

Porções podem estar ligadas direta ou indire- tamente.

Quando duas porções são diretamente ligadas, elas também são covalentemente ligadas uma à outra ou estão suficientemente pró- ximas de modo que forças intermoleculares entre as duas porções mantêm sua associação.

Quando duas partes são ligadas indiretamen- te, está uma ligada à outra também covalentemente ou não covalen- temente a uma terceira porção, o que mantém a associação entre as duas porções.

Em geral, quando duas partes são referidas como sen- do ligadas por uma "parte ligante" ou "porção ligante", a ligação entre as duas partes ligadas é indireta, e normalmente cada uma das partes ligadas é covalentemente ligada à parte ligante.

Duas porções podem ser ligadas usando um "ligante". Um ligante pode ser qualquer porção apropriada que reage com as entidades a serem ligadas dentro de um período de tempo razoável, sob condições consistentes com a estabili- dade das entidades (porções de que podem ser protegidas conforme apropriado, dependendo das condições) e em quantidade suficiente, para produzir um rendimento razoável.

Normalmente, o ligante conterá pelo menos dois grupos funcionais, um dos quais reage com uma pri- meira entidade e o outro reage com uma segunda entidade.

Será a- preciado que depois que o ligante reagiu com as entidades a serem ligadas, o termo "ligante" pode se referir à parte da estrutura resultante que se originou do ligante, ou pelo menos a porção que não inclui os grupos funcionais da reação. Uma porção ligante pode incluir uma par- te que não participa de uma ligação com as entidades sendo ligadas, e cujo objetivo principal seja as entidades separar espacialmente as en- tidades umas das outras. Tal parte pode ser denominada um "espaça- 5 dor".

[0049] "Polipeptídeo", como usado aqui, refere-se a um polímero de aminoácidos, incluindo, opcionalmente, um ou mais análogos de aminoácidos. Uma proteína é uma molécula composta por um ou mais polipeptídeos. Um peptídeo é um polipeptídeo relativamente curto, tipi- camente entre 2 e 60 aminoácidos de comprimento, por exemplo, en- tre 8 e 40 aminoácidos de comprimento. Os termos "proteína", "poli- peptídeo" e "peptídeo" podem ser usados de forma intercambiável. Po- lipeptídeos usados neste documento podem conter aminoácidos tais como aqueles que são naturalmente encontrados em proteínas, ami- noácidos que não são naturalmente encontrados em proteínas e/ou análogos de aminoácidos que não sejam os aminoácidos. Como usa- do aqui, um "análogo" de um aminoácido pode ser um aminoácido di- ferente que estruturalmente se assemelha a aminoácidos, ou um com- posto que não seja um aminoácido que se assemelha estruturalmente ao aminoácido. É conhecido um grande número de análogos reconhe- cidos na técnica dos 20 aminoácidos encontrados comumente em pro- teínas (os aminoácidos "padrão"). Um ou mais dos aminoácidos de um polipeptídeo podem ser modificados, por exemplo, pela adição de uma entidade química tal como um grupo de carboidratos, um grupo fosfa- to, um grupo farnesila, um grupo isofarnesila, um grupo de ácidos gra- xos, um ligante para conjugação, funcionalização, ou outra modifica- ção, etc. Certos análogos e modificações adequados não restritivos são descritos em WO2004026328 e/ou abaixo. O polipeptídeo pode ser acetilado, por exemplo, o N-terminal e/ou amidado, por exemplo, no C-terminal.

[0050] Em geral, os polipeptídeos podem ser obtidos ou produzi- dos usando qualquer método adequado, conhecido na técnica. Por exemplo, os polipeptídeos podem ser isolados de fontes naturais, pro- duzidos em vitro ou in vivo usando tecnologia de DNA recombinante 5 em sistemas de expressão adequados (por exemplo, por células hos- pedeiras recombinantes ou animais não humanos transgênicos ou plantas), sintetizados através de meios químicos como síntese do pep- tídeo em fase sólida e/ou usando métodos envolvendo ligação química dos peptídeos sintetizados (Veja, por exemplo, Kent, S., J PeptSci., 9(9):574-93, 2003 and U.S. Pub. Nº 20040115774), ou uma combina- ção destes. Um indivíduo versado na técnica prontamente selecionaria método(s) apropriado(s). Um polipeptídeo pode incluir uma tag, por exemplo, uma tag de epítopo, que pode facilitar a purificação e/ou de- tecção do polipeptídeo. Tags exemplares incluem, por exemplo, 6XHis, HA, Myc, SNUT, FLAG, TAP, etc. Em algumas modalidades, uma tag é clivável, por exemplo, a tag compreende um sítio de reconhecimento para a clivagem por uma protease, ou é separada de uma porção ini- bidora do complemento do polipeptídeo por uma porção de ligação que compreende um sítio de reconhecimento para a clivagem por uma protease. Por exemplo, um sítio de clivagem de protease do TEV pode ser usado.

[0051] "Poxvírus" refere-se a uma família de vírus de DNA de fila- mento duplo complexo que constitui a família Poxviridae. A família in- clui o ortopoxvírus, um gênero da família Poxviridae, subfamília Chor- dopoxvirinae, que inclui muitas espécies infectando mamíferos, inclu- indo seres humanos. Poxvírus são descritos em Fields, B N, et al., Fi- elds Virology, 3rd ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2001. Ortopoxvírus incluem, mas não estão limitados a, o vírus vaccinia, vírus da varíola principal, vírus da varíola menor, vírus da varíola bovina, vírus da varí- ola de macacos, vírus da varíola do camelo, vírus da varíola suína e vírus da ectromelia.

[0052] "Proteína de controle de complemento poxvírus" refere-se aos membros de uma família de proteínas homólogas codificados por um número de diferentes poxvírus que se ligam a uma ou mais proteí- 5 nas da via do complemento e inibem a via clássica de ativação do complemento, a via alternativa de ativação do complemento, a via da lectina ou qualquer combinação destas. Proteínas de controle do com- plemento poxvírus são membros da proteína de controle do comple- mento (CCP), também chamadas de superfamília de reguladores da ativação do complemento (RCA) (Reid, K B M and Day, A J, Immunol Today,10:177-80, 1989).

[0053] "Células hospedeiras recombinantes", "células hospedeiras" e outros tais termos, denotam células procarióticas ou eucarióticas ou linhas de células que contêm um ácido nucleico exógeno (normalmen- te o DNA) como um vetor de expressão compreendendo um ácido nu- cleico que codifica um polipeptídeo de interesse. Será entendido que tais termos incluem os descendentes da(s) célula(s) original(ais) no(s) qual(is) foi introduzido o vetor ou outro ácido nucleico. Células hospe- deiras adequadas incluem qualquer uma das rotineiramente utilizadas na técnica para expressar polinucleotídeos (por exemplo, para fins de produção de polipeptídeo(s) codificados por tais polinucleotídeos) in- cluindo, por exemplo, procariontes, tais como E. coli; e eucariontes, in- cluindo por exemplo, fungos, tais como a levedura (por exemplo, Pi- chia pastoris); células de insetos (por exemplo, Sf9), células vegetais e as células animais, por exemplo, células de mamíferos como CHO, R1.1, B-W, L-M, células de rim de macaco-verde africano (por exem- plo, COS-1, COS-7, BSC-1, BSC-40 e BMT-10) e cultura de células humanas. O ácido nucleico exógeno pode ser mantido estável como um epissoma como um plasmídeo ou pode, pelo menos em parte, ser integrado no genoma da célula hospedeira, opcionalmente após ter si-

do copiado ou sido submetido a transcrição reversa.

Termos como "cé- lulas hospedeiras", etc., também são usados para se referir a células ou linhas de células que podem ser usadas como receptores para um ácido nucleico exógeno, antes da introdução do ácido nucleico.

Um 5 "polinucleotídeo recombinante" é um polinucleotídeo que contém se- quências de ácidos nucleicos que não são encontradas diretamente unidas uma à outra na natureza.

Por exemplo, as sequências de áci- dos nucleicos podem ocorrer em genes diferentes ou espécies diferen- tes ou um ou mais das sequências podem ser uma variante de uma sequência natural ou, pelo menos em parte, podem ser uma sequência artificial que não é homóloga a uma sequência natural.

Um "polipeptí- deo recombinante" é um polipeptídeo que é produzido pela transcrição e tradução de um ácido nucleico exógeno por uma célula hospedeira recombinante ou por um sistema de expressão livre de células in vitro e/ou que contém sequências de aminoácidos que não são encontra- das diretamente unidas uma à outra na natureza.

Neste último caso, o polipeptídeo recombinante pode ser referido como um "polipeptídeo quimérico". As sequências de aminoácidos em um polipeptídeo quimé- rico podem, por exemplo, ocorrer em genes diferentes ou espécies di- ferentes ou um ou mais das sequências podem ser uma variante de uma sequência natural ou, pelo menos em parte, podem ser uma se- quência artificial que não é homóloga a uma sequência natural.

Será entendido que um polipeptídeo quimérico pode incluir dois ou mais po- lipeptídeos.

Por exemplo, o primeiro e o segundo polipeptídeo A e B de um polipeptídeo quimérico podem estar diretamente ligados (A-B ou B-A) ou podem ser separados por uma terceira porção do polipeptídeo C (A-C-B ou B-C-A). Em algumas modalidades, a porção C representa um ligante de polipeptídeo que se pode, por exemplo, incluir vários re- síduos de glicina e/ou serina.

Em algumas modalidades, dois ou mais polipeptídeos podem estar ligados pelo(s) ligante(s) não polipeptídi-

co(s).

[0054] "Grupos funcionais reativos" como usado neste documento se refere a grupos, incluindo, entre outros, olefinas, acetilenos, álcoois, fenóis, éteres, óxidos, haletos, aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, 5 ésteres, amidas, cianatos, isocianatos, tiocianatos, isotiocianatos, ami- nas, hidrazinas, hidrazonas, hidrazidas, diazo, diazônio, nitro, nitrilas, mercaptanos, sulfetos, dissulfetos, sulfóxidos, sulfonas, ácidos sulfôni- cos, ácidos sulfínico, acetais, acetais, anidridos, sulfatos, ácidos sulfê- nico, isonitrilas, amidinas, imidas, imidatos, nitronas, hidroxilaminas, oximas, ácidos hidroxâmicos, ácidos tiohidroxâmicos, alenos, ortoéste- res, sulfitos, enaminas, inaminas, ureias, isoureias, semicarbazidos, carbodiimidas, carbamatos, iminas, azidas, azo-compostos, compostos azóxicos e compostos nitrosos, N-Hidroxisuccinimida ésteres, malei- midas, sulfidrilas e similares. Métodos para preparar cada um destes grupos funcionais são bem conhecidos na técnica e sua aplicação ou modificação para um propósito específico está dentro da capacidade de um indivíduo versado na técnica (ver, por exemplo, Sandler e Karo, eds. ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, Academic Press, San Diego, 1989, and Hermanson, G., Bioconjugate Techni- ques, 2nd ed., Academic Press, San Diego, 2008).

[0055] "Ligação específica" geralmente se refere a uma associa- ção física entre um polipeptídeo alvo (ou, mais geralmente, uma molé- cula alvo) e uma molécula de ligação como um anticorpo ou ligante. A associação é geralmente dependente da presença de uma determina- da característica estrutural do alvo como um determinante antigênico, epítopo, bolsão ou cavidade de ligação, reconhecido pela molécula de ligação. Por exemplo, se um anticorpo é específico para o epítopo A, a presença de um polipeptídeo contendo epítopo A ou a presença de A livre não marcado em uma reação contendo ambos A livre não marca- do e a molécula de ligação que se liga ao mesmo irá reduzir a quanti-

dade de A marcado que se liga à molécula de ligação.

Deve ser en- tendido que especificidade não precisa ser absoluta, mas geralmente se refere ao contexto em que a ligação ocorre.

Por exemplo, é sabido na técnica que numerosos anticorpos reagem de forma cruzada com 5 outros epítopos além dos presentes na molécula alvo.

Tal reatividade cruzada pode ser aceitável dependendo da aplicação para a qual o an- ticorpo é será usado.

Um indivíduo versado na técnica será capaz de selecionar os anticorpos ou ligantes com suficiente grau de especifici- dade para executar adequadamente em uma determinado aplicação (por exemplo, para a detecção de uma molécula alvo, para fins tera- pêuticos, etc.). Também deve ser entendido que a especificidade pode ser avaliada no contexto de fatores adicionais, tais como a afinidade da molécula de ligação com o alvo versus a afinidade da molécula de ligação para outros alvos, por exemplo, os concorrentes.

Se uma mo- lécula de ligação apresenta uma afinidade elevada por uma molécula alvo que se deseja detectar e baixa afinidade por moléculas não alvo, o anticorpo vai provavelmente se um reagente aceitável.

Uma vez que a especificidade de uma molécula de ligação é estabelecida em um ou mais contextos, ela pode ser empregada em outros contextos, de pre- ferência semelhantes, sem necessariamente reavaliar sua especifici- dade.

Em algumas modalidades, a afinidade (medida pela constante de dissociação de equilíbrio, Kd) de duas moléculas, por exemplo, du- as moléculas que apresentam ligação específica é 10-3 M ou menos, por exemplo, 10-4 M ou menos, por exemplo, 10-5 M ou menos, por e- xemplo, 10-6M ou menos, 10-7M ou menos, 10-8M ou menos, ou 10-9 M ou menos nas condições testadas, por exemplo, sob condições fisioló- gicas. (por exemplo, condições tais como a concentração de sal, pH, e/ou temperatura, etc., que razoavelmente se aproximam correspon- dendo às condições in vivo), ou outras condições do ensaio.

Afinidade de ligação pode ser medida usando qualquer um de uma variedade de métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, os ensaios com base em calorimetria de titulação isotérmica ou ressonância de plasmon de superfície (por exemplo, ensaios Biacore®) podem ser usados em de- terminadas modalidades. 5 [0056] Um "sujeito" tratado de acordo com a invenção de instantâ- nea é normalmente um ser humano, um primata não humano ou outro animal (por exemplo, um camundongo ou rato), Será apreciado que, pelo menos em modalidades em que um inibidor do complemento é administrado, o sujeito deve expressar pelo menos um componente do complemento que pode ser inibido pelo inibidor do complemento espe- cífico usado. Por exemplo, um inibidor do complemento específico pa- ra complemento de primata seria normalmente administrado a um pri- mata humano ou não humano ou a um modelo animal que foi alterado geneticamente para expressar o(s) componente(s) do complemento humano. Em algumas modalidades, o sujeito é macho. Em algumas modalidades, o sujeito é fêmea. Em algumas modalidades, um sujeito humano tem pelo menos 12 anos de idade. Em algumas modalidades, um sujeito é um adulto, por exemplo, um ser humano com pelo menos 18 anos de idade, por exemplo, entre 18 e 100 anos de idade. Em al- gumas modalidades, um sujeito tem pelo menos 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, ou 80 anos de idade. Em algumas modalidades, o sujeito é uma criança, por exemplo, um ser humano entre 0 e 4 anos de idade, por exemplo, entre 5 e 11 anos de idade.

[0057] "Tratar", como usado aqui no que se refere a tratar de um sujeito, refere-se à prestação de tratamento, ou seja, fornecimento de qualquer tipo de gestão médica ou cirúrgica de um sujeito. O tratamen- to pode ser fornecido a fim de reverter, aliviar, inibir a progressão, pre- venir ou reduzir a probabilidade de uma doença ou para reverter, alivi- ar, inibir ou impedir a progressão, prevenir ou reduzir a probabilidade de um ou mais sintomas ou manifestações de uma doença. "Evitar" se refere a fazer com que uma doença ou sintoma ou manifestação de uma doença não ocorra para por, pelo menos, um período de tempo em pelo menos alguns indivíduos, por exemplo, indivíduos em risco de desenvolver a doença, sintoma, ou manifestação. Tratar pode incluir a 5 administração de um composto ou composição no sujeito após o de- senvolvimento de um ou mais sintomas ou manifestações indicativas de uma doença, por exemplo, a fim de reverter, aliviar, reduzir a gravi- dade de, e/ou inibir ou impedir a progressãoda doença e/ou para re- verter, aliviar, reduzir a gravidade de, e/ou inibir ou um ou mais sinto- mas ou manifestações da doença. Um composto ou composição pode ser administrada a um sujeito que desenvolveu uma doença, ou corre um risco acrescido de desenvolver a doença em relação a um membro da população geral, opcionalmente correspondido em termos de idade, sexo e/ou outra(s) variável(eis) demográfica(s).

[0058] A "variante" de um polipeptídeo ou polinucleotídeo específi- co tem uma ou mais alterações (por exemplo, adições, substituições e/ou exclusões, que podem ser referidas coletivamente como "muta- ções") em relação ao polipeptídeo ou ácido nucleico, que pode ser re- ferido como o "polipeptídeo original" ou "polinucleotídeo original", res- pectivamente. Assim, uma variante pode ser mais curta ou mais longa do que o polipeptídeo ou polipeptídeo do qual é uma variante. O termo "variante" engloba "fragmentos". Um "fragmento" é uma porção contí- nua de um polipeptídeo que é mais curta do que o polipeptídeo origi- nal. Em determinadas modalidades da invenção, um polipeptídeo vari- ante tem identidade de sequência significativa com o polipeptídeo ori- ginal sobre uma porção contínua da variante que compreende pelo menos 50%, de preferência pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou mais, do compri- mento da variante ou do comprimento do polipeptídeo, (o que for mais curto). Em determinadas modalidades da invenção, um polipeptídeo variante tem identidade de sequência substancial com o polipeptídeo original sobre uma porção contínua da variante que compreende pelo menos 50%, de preferência pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou mais, do compri- 5 mento da variante ou do comprimento do polipeptídeo, (o que for mais curto).Em uma modalidade não restritiva, uma variante tem pelo me- nos 80% de identidade com a sequência original sobre uma porção contínua da variante que compreende entre 90% e 100% do compri- mento da variante ou do comprimento do polipeptídeo, (o que for mais curto).Em outra modalidade não restritiva, uma variante tem pelo me- nos 80% de identidade com a sequência original sobre uma porção contínua da variante que compreende entre 90% e 100% do compri- mento da variante ou do comprimento do polipeptídeo, (o que for mais curto). Em modalidades específicas, a sequência de um polipeptídeo variante tem diferenças de aminoácido N com respeito a uma sequên- cia original, em que N é qualquer número inteiro entre 1 e 10. Em ou- tras modalidades específicas, a sequência de um polipeptídeo variante tem diferenças de aminoácido N com respeito a uma sequência origi- nal, em que N é qualquer número inteiro entre 1 e 20. Uma "diferença" de aminoácido refere-se a uma substituição, inserção ou exclusão de um aminoácido.

[0059] Em determinadas modalidades da invenção, um fragmento ou variante possui semelhança estrutural suficiente com o polipeptídeo original de modo que quando sua estrutura tridimensional (estrutura seja real ou prevista) é sobreposta sobre a estrutura do polipeptídeo original, o volume de sobreposição é pelo menos 70%, de preferência pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90% do volume total da estrutura do polipeptídeo original. Uma estrutura tridimensional completa ou parcial do fragmento ou variante pode ser determinada por cristalização da proteína, que pode ser feita usando métodos pa-

drão. Alternadamente, uma estrutura de solução NMR pode ser gera- da, também usando métodos padrão. Um programa de modelagem como MODELER (Sali, A. e Blundell, TL, J. Mol. Biol, 234, 779-815, 1993), ou qualquer outro programa de modelagem, pode ser usado pa- 5 ra gerar uma estrutura prevista. Se uma estrutura ou a estrutura pre- vista de um polipeptídeo relacionado estiver disponível, o modelo pode basear-se na estrutura. A suite PROSPECT-PSPP de programas pode ser usada (Guo, JT, et al., Nucleic Acids Res. 32(Web Server Issu- e):W522-5, 1 de julho de 2004).

[0060] Em muitas modalidades, uma, mais de uma, ou todas as funções biológicas ou atividades de uma variante ou fragmento são substancialmente semelhantes àquelas da função biológica corres- pondente ou a atividade da molécula original. Em determinadas moda- lidades, a atividade de uma variante ou fragmento pode ser pelo me- nos 20%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90% da atividade da molécula original, até cerca de 100%, cerca de 125%, ou cerca de 150% da atividade da mo- lécula original. Em determinadas modalidades, uma atividade de uma variante ou fragmento é tal que a quantidade ou concentração da vari- ante necessária para produzir um efeito está dentro 0,5 a 5 vezes a quantidade ou concentração da molécula original necessária para pro- duzir esse efeito. A invenção contempla o uso de variantes de qual- quer dos polipeptídeos inibidores do complemento divulgados neste documento, em que a variante inibe complemento suficientemente pa- ra ser útil em um método descrito neste documento. Em algumas mo- dalidades, uma variante não possui ou tem uma redução substancial em uma propriedade que pode ser indesejada como imunogenicidade.

[0061] Como usado neste documento, "alquila" se refere a um hi- drocarboneto saturado linear, ramificado ou cíclico tendo de cerca de 1 a cerca de 22 átomos de carbono (e todas as combinações e subcom-

binações de intervalos e números específicos de átomos de carbono nele), com cerca de 1 a cerca de 12, ou cerca de 1 a cerca de 7 áto- mos de carbono sendo preferível em determinadas modalidades da in- venção. Grupos alquila incluem, entre outros, metila, etila, n-propila, 5 isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, n-pentila, ciclopentila, isopentila, neopentila, n-hexila, isohexila, ciclohexila, ciclooctila, adamantila, 3- metilpentila, 2,2-dimetilbutila e 2,3-dimetilbutila.

[0062] Como usado aqui, "halo" refere-se a F, Cl, Br ou I.

[0063] Como usado aqui, "alcanoíla" se refere a um resíduo alifáti- co acíclico opcionalmente substituído, linear ou ramificado, tendo cerca de 1 a 10 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombina- ções de intervalos e números específicos de átomos de carbono) nele, por exemplo, de cerca de 1 a 7 átomos de carbono que, como será a- preciado, estão ligados a um grupo terminal C=O com uma única liga- ção (e também pode ser referido como um "grupo acila"). Grupos alca- noíla incluem, entre outros, formila, acetila, propionila, butirila, isobutiri- la, pentanoíla, isopentanoíla, 2-metil-butirila, 2,2-dimetoxipropionila, hexanoíla, heptanoíla, octanoíla e afins, e para efeitos da presente in- venção, um grupo formila é considerado um grupo alcanoíla. "Alcanoí- la inferior" se refere a um resíduo alifático acíclico opcionalmente subs- tituído, linear ou ramificado, tendo cerca de 1 a cerca de 5 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de intervalos e números específicos de átomos de carbono). Tais grupos incluem, en- tre outros, formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoíla, i- sopentanoíla, etc.

[0064] Como usado aqui, "arila" se refere a um sistema de anel aromático mono- ou bicíclico, substituído opcionalmente, tendo de cer- ca de 5 a cerca de 14 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de intervalos e números específicos de átomos de carbono nele), com preferivelmente de cerca de 6 a 10 carbonos. E-

xemplos não restritivos incluem, por exemplo, fenila e naftila.

[0065] Como usado neste documento, "aralquila" se refere a radi- cais alquil com substituinte arila e tendo de cerca de 6 a cerca de 22 átomos de carbono (e todas as combinações e subcombinações de in- 5 tervalos e números específicos de átomos de carbono nele), com cer- ca de 6 a cerca de 12 átomos de carbono sendo preferível em deter- minadas modalidades. Grupos aralquila podem ser substituídos opcio- nalmente. Exemplos não restritivos incluem, por exemplo, benzila, naf- tilmetila, difenilmetila, trifenilmetila, feniletila e difeniletila.

[0066] Neste documento, os termos "alcóxi" e "alcoxila" se referem a um grupo alquil-O- opcionalmente substituído em que alquila é como definido anteriormente. Grupos alcóxi e alcoxila exemplares incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi e heptóxi.

[0067] Como usado neste documento, "carbóxi" se refere a um grupo -C(=O)OH.

[0068] Como usado neste documento, "alcoxicarbonila" se refere a um grupo -C(=O)O-alquil, onde alquil é definido como anteriormente.

[0069] Como usado neste documento, "aroíla" se refere a um gru- po a -C(=O)-aril, onde aril é definido como anteriormente. Grupos aroí- la exemplares incluem benzoíla e naftoíla.

[0070] O termo "sistema de anéis cíclico" se refere a um sistema de anéis aromático ou não aromático, parcialmente insaturado ou to- talmente saturado, com 3 a 10 membros, que inclui anéis únicos com 3 a 8 átomos e sistemas de anéis e bi - e tri-cíclicos que podem incluir arila aromática com 5 ou 6 membros ou grupos heterocíclicos aromáti- cos fundidos a um anel não aromático. Estes anéis heterocíclicos in- cluem aqueles que têm de 1 a 3 heteroátomos selecionados indepen- dentemente a partir do grupo constituído por oxigênio, nitrogênio e en- xofre. Em determinadas modalidades, o termo heterocíclico se refere a um anel não aromáticos com 5, 6, ou 7 membros ou grupo policíclico em que pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo selecionado a partir do grupo constituído por O, S e N, incluindo, entre outros, um grupo bi ou tri-cíclico, compreendendo anéis de seis membros fundidos com entre um e três heteroátomos independentemente selecionados a 5 partir do grupo constituído por oxigênio, enxofre e nitrogênio. Em al- gumas modalidades, "sistema de anéis cíclico" se refere a um grupo cicloalquila que, neste documento, refere-se a grupos que têm 3 a 10, por exemplo, 4 a 7 átomos de carbono. Cicloalquilas incluem, mas não estão limitadas a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo- heptila e afins, que, opcionalmente, é substituída. Em algumas modali- dades, "sistema de anéis cíclico" se refere a uma porção de cicloal- quenila ou cicloalquinila, que é opcionalmente substituída.

[0071] Normalmente, porções químicas substituídas incluem um ou mais substituintes que substituem o hidrogênio. Substituintes e- xemplares incluem, por exemplo, halo, alquila, cicloalquila, aralquila, arila, sulfidrila, hidroxila (-OH), peroxila, ciano (-CN), carboxila (- COOH), -C(=O)O-alquil, aminocarbonila (-C(=O)NH2), aminocarbonila - N-substituída (-C(=O)NHR"), CF3, CF2CF3, e afins. Em relação os substituintes acima mencionados, cada R" da porção pode ser, de forma independente, qualquer H, alquila, cicloalquila, arila ou aralquila, por exemplo.

[0072] Como usado neste documento, "L-aminoácido" se refere a qualquer um dos alfa-aminoácidos levorrotatórios que ocorrem natu- ralmente normalmente presentes em proteínas ou os ésteres alquílicos de tais alfa-aminoácidos. O termo "D-aminoácido" se refere aos alfa- aminoácidos dextrorrotatórrios. Salvo especificação em contrário, to- dos os aminoácidos referidos neste documento são L-aminoácidos.

[0073] Como usado neste documento, um "aminoácido aromático" é um aminoácido que compreende pelo menos um anel aromático, por exemplo, compreende um grupo arila.

[0074] Como usado neste documento, um "análogo de aminoácido aromático" é um análogo de aminoácido que compreende pelo menos um anel aromático, por exemplo, compreende um grupo arila. II. Métodos de Tratamento de Distúrbios usando Inibidores do Com- 5 plemento

[0075] A presente invenção fornece, entre outras coisas, métodos de tratamento de distúrbios crônicos mediados por complemento u- sando inibidores de complemento. Por exemplo, a invenção fornece métodos de tratamento de doenças respiratórias crônicas usando ini- bidores de complemento. Em alguns aspectos, os métodos inventivos baseiam-se, pelo menos em parte, no reconhecimento de que inibido- res de complemento têm uma duração prolongada da ação no trata- mento de uma variedade de doenças, por exemplo, doenças respirató- rias crônicas, em comparação, por exemplo, com sua semivida plas- mática e/ou a sua duração de ação para inibir a capacidade de ativa- ção do complemento do plasma. Em alguns aspectos, a invenção for- nece métodos de tratar um distúrbio mediado crônico por complemento através da administração de doses múltiplas de um inibidor do com- plemento, em que o inibidor do complemento é administrado segundo um esquema posológico que utiliza o efeito prolongado de inibição do complemento.

[0076] Como usado aqui, uma "distúrbio crônico" é um distúrbio que persiste pelo menos 3 meses e/ou é aceita na técnica como sendo um distúrbio crônico. Em muitas modalidades, um distúrbio crônico persiste pelo menos 6 meses, por exemplo, pelo menos 1 ano ou mais, por exemplo, indefinidamente. Um indivíduo versado na técnica apre- ciará que pelo menos algumas manifestações de vários distúrbios crô- nicos podem ser intermitentes e/ou podem apresentar recidivas e re- missões em severidade ao longo do tempo. Um distúrbio crônico pode ser progressiva, por exemplo, ter uma tendência para tornar-se mais grave ou afetar áreas maiores ao longo do tempo.

Um número de dis- túrbios crônicos mediada por complemento é discutido neste documen- to.

Varias modalidades da invenção referentes a doenças respiratórias crônicas mediadas por complemento, em particular asma e DPOC, são 5 discutidas em mais detalhes aqui, mas deve ser entendido que os vá- rios aspectos da invenção abrangem modalidades referentes a qual- quer distúrbio mediado crônico por complemento, incluindo, mas não limitado a, as doenças específicas divulgadas neste documento.

Nesse sentido, onde uma modalidade neste documento refere-se a um dis- túrbio respiratório crônico, a invenção fornece modalidades análogas pertencentes a outras doenças mediadas por complemento, por exem- plo, doenças crônicas, nas quais a ativação do complemento (por e- xemplo, ativação do complemento excessiva ou inadequada) está en- volvida, por exemplo, como um fator contribuinte e/ou pelo menos par- cialmente causador.

Para sua conveniência, doenças são às vezes a- grupadas por referência a um órgão ou sistema que é, muitas vezes, particularmente afetado em sujeitos que sofrem do distúrbio.

Será a- preciado que um número de doenças pode afetar múltiplos órgãos ou sistemas, e a classificação neste documento não é limitante.

Além dis- so, uma série de manifestações (por exemplo, sintomas) pode ocorrer em sujeitos que sofrem de qualquer uma de um número de diferentes doenças.

Em alguns aspectos, a invenção fornece métodos de tratar um sujeito que precisa de tratamento para tal(is) manifestação(ões), por exemplo, métodos para atenuar tal(is) manifestação(ões), os mé- todos que compreendem a administração de um inibidor do comple- mento para o sujeito de acordo com um esquema posológico inventivo (por exemplo, um esquema de administração que emprega um interva- lo de dosagem inventivo). Em algumas modalidades, um sujeito sofre de múltiplas doenças mediadas por complemento.

Informação não limi- tante relaciona a doenças de interesse neste documento pode ser en-

contrada, por exemplo, em livros didáticos padrão de medicina interna como Cecil Textbook of Medicine (por exemplo, edição 23), Harrison’s Principles ofInternal Medicine (por exemplo, 17ª edição) e/ou livros di- dáticos padrão com foco em áreas específicas da medicina, sistemas 5 do corpo ou órgãos específicos, e/ou doenças específicas.

[0077] Em algumas modalidades, um distúrbio mediado crônico pelo complemento é um distúrbio associado a Th2. Como usado aqui, um distúrbio associado a Th2 é um distúrbio caracterizado por um nú- mero excessivo e/ou atividade excessiva ou inadequada de CD4 + cé- lulas T helper do subtipo Th2 ("células Th2") no corpo ou uma parte dele, por exemplo, pelo menos um tecido, órgão ou estrutura. Por e- xemplo, pode haver um predomínio de células Th2 em relação a CD4 + células T helper do subtipo Th1 ("células Th1"), por exemplo, pelo menos um tecido, órgão ou estrutura afetada por um distúrbio. Como conhecido na técnica, células Th2 normalmente secretam citocinas ca- racterísticas, tais como interleucina-4 (IL-4), interleucina-5 (IL-5) e in- terleucina-13 (IL-13), enquanto células Th1 normalmente secretam in- terferon- (IFN- ) e fator de necrose tumoral β (TNF β). Em algumas modalidades, um distúrbio associado a Th2 é caracterizada pela pro- dução e/ou quantidade excessiva de IL-4, IL-5 e/ou IL-13, por exem- plo, em relação a IFN- e/ou TNFβ, por exemplo, pelo menos um pou- co, pelo menos um tecido, órgão ou estrutura.

[0078] Em algumas modalidades, um distúrbio mediado crônico pelo complemento é um distúrbio associado a Th17. Como usado aqui, um distúrbio associado a Th17 é um distúrbio caracterizado por um número excessivo e/ou atividade excessiva ou inadequada de CD4 + células T helper do subtipo Th17 ("células Th17") no corpo ou uma parte dele, por exemplo, pelo menos um tecido, órgão ou estrutura. Por exemplo, pode haver um predomínio de células Th17 em relação a células Th1 e/ou TH2, por exemplo, pelo menos um tecido, órgão ou estrutura afetada por um distúrbio.

Em algumas modalidades, um pre- domínio de células Th17 é uma predominância relativa, por exemplo, a proporção de células Th17 para células Th1 e/ou a proporção de célu- las Th17 para células Th2, é aumentada em relação a valores normais. 5 Em algumas modalidades, a proporção de células Th17 para células T reguladoras (CD4+CD25+ células T reguladoras, também denominadas "Células Treg"), é aumentada em relação a valores normais.

Formação de células Th17 e/ou ativação de células Th 17 é promovida por várias citocinas, por exemplo, interleucina 6 (IL-6), interleucina 21 (IL-21), in- terleucina 23 (IL-23) e/ou interleucina 1 (IL-1 ). Formação de células Th17 engloba a diferenciação de células T precursoras, por exemplo, as células T CD4+ imaturas, para um fenótipo de Th17 e sua matura- ção em células Th17 funcionais.

Em algumas modalidades, formação de células Th17 engloba qualquer aspecto do desenvolvimento, proli- feração (expansão), sobrevivência e/ou maturação de células Th17. Em algumas modalidades, um distúrbio associado a Th17 é caracteri- zado pela produção e/ou quantidade excessiva de IL-6, IL-21, IL-23, e/ou IL-1 . Células Th17 normalmente secretam citocinas característi- cas tais como a interleucina-17A (IL-17A), interleucina-17F (IL-17F), interleucina-21 (IL-21) e interleucina-22 (IL-22). Em algumas modali- dades, um distúrbio associado a Th17 é caracterizado pela produção e/ou quantidade excessiva de uma citocina efetoras de Th17, por e- xemplo, IL-17A, IL-17F, IL-21, e/ou IL-22. Em algumas modalidades, a produção ou quantidade excessiva de uma citocina é detectável no sangue.

Em algumas modalidades, a produção ou quantidade exces- siva de uma citocina é detectável localmente, por exemplo, em pelo menos um tecido, órgão ou estrutura.

Em algumas modalidades, um distúrbio associado a Th17 está associado a um número de Tregs re- duzido e/ou quantidade reduzida de uma citocina associada a Treg.

Em algumas modalidades, um distúrbio de Th17 é qualquer doença inflamatória crônica, termo que abrange uma variedade de doenças caracterizadas por insultos imunes autoperpetuantes a uma variedade de tecidos e que parecem ser dissociados do insulto inicial que cau- soua dor (que pode ser desconhecida). Em algumas modalidades, um 5 distúrbio associado a Th17 é qualquer doença auto-imune. Muitas, se não a maioria, das "doenças inflamatórias crônicas" podem na verdade ser doenças autoimunes. Exemplos de doenças associadas a Th17 in- cluem doenças inflamatórias da pele como psoríase e dermatite atópi- ca; esclerodermia sistêmica e esclerose; doença inflamatória intestinal (IBD) (tais como a doença de Crohn e colite ulcerativa); Doença de Behçet; dermatomiosite; polimiosite; esclerose múltipla (EM); dermati- te; meningite; encefalite; uveíte; osteoartrite; nefrite lúpica; artrite reu- matoide (AR), esclerose múltipla, síndrome de Sjorgen, vasculite; do- enças inflamatórias do sistema nervoso central (SNC), hepatite crôni- ca; pancreatite crônica, glomerulonefrite; sarcoidose; tireoidite, respos- tas patológicas imunes à transplantação de tecidos/órgãos (por exem- plo, rejeição de transplante); DPOC, asma, bronquiolite, pneumonite de hipersensibilidade, fibrose pulmonar idiopática (FPI), periodontite e gengivite. Em algumas modalidades, uma doença de Th17 é uma do- ença auto-imune classicamente conhecida como diabetes tipo I ou psoríase. Em algumas modalidades, um distúrbio associado a Th17 é a degeneração macular relacionada à idade.

[0079] Em alguns aspectos, a presente divulgação fornece a visão de que a ativação do complemento e células Th17 participarem em um ciclo que envolve os anticorpos e as células dendríticas e que contribui para a manutenção de um microambiente imunológico patológico sub- jacente a uma variedade de doenças. Sem pretender ser vinculado por qualquer teoria, o microambiente imunológico patológico, uma vez es- tabelecido, é autossustentável e contribui para a lesão de células e te- cidos. Células dendríticas (DCs) são um tipo de glóbulo branco que ocorre na maioria dos tecidos do corpo, particularmente aqueles ex- postos ao ambiente externo, tais como pele e mucosas e no sangue (onde eles podem ser encontrados em um estado imaturo). DCs imatu- ras fornecem amostras do meio ambiente para agentes patogênicos 5 através de, por exemplo, receptores de reconhecimento padrão, tais como receptores do tipo toll (TLRs). Em resposta a vários estímulos (por exemplo, substâncias associadas ao patógeno ou outros sinais de perigo, citocinas inflamatórias e/ou das células T ativadas por antíge- no), DCs ficam maduras e migram para os tecidos linfoides, onde atu- am como células apresentadoras de antígeno e ativam outras células do sistema imunológico, tais como as células T e células B, apresen- tando-as com fragmentos de antígeno juntamente com moléculas de coestimulação não específicas ao antígeno. A estimulação de DC promove a proliferação de células Th, ativação e diferenciação em cé- lulas Th efetoras. Células Th efetoras "ajudam" as células T citotóxi- cas, células B e macrófagos, por exemplo, secretando citocinas que têm vários efeitos estimulatórios. O auxílio de th pode, por exemplo, aumentar a proliferação e ativação das células T citotóxicas, estimular a proliferação de células e maturação B e produção de anticorpo. De particular importância, em conformidade com determinados aspectos da presente divulgação, DCs maduras são capazes de fazer com que CD4 + células T helper se diferenciem em células Th17, que por sua vez estimulam a maturação e ativação de células B, resultando na produção de anticorpos.

[0080] A resposta do anticorpo é geralmente policlonal, com a maioria dos anticorpos sendo de baixa afinidade. No entanto, alguns destes anticorpos podem ter reatividade cruzada com autoproteínas, tais como autoproteínas enzimaticamente ou não enzimaticamente quimicamente modificadas no corpo pós-traducionalmente em qual- quer uma de uma variedade de maneiras. Essas autoproteínas podem,

por exemplo, estar expostas na superfície das células, presentes no espaço intersticial, e/ou circulando no sangue.

Modificações das auto- proteínas podem incluir, por exemplo, acilação e/ou glicação (formação não enzimática de uma ligação covalente entre uma proteína ou lipídio 5 e um açúcar). Por exemplo, as proteínas podem ser oxidadas em inú- meras maneiras, que podem ser classificadas em pelo menos três ca- tegorias.

Um primeiro mecanismo envolve clivagens oxidativas na es- trutura principal da proteína ou cadeias laterais do aminoácido, por e- xemplo, cadeias laterais de resíduos Pro, Arg, Lys, Thr, Glu ou Asp, que podem ocorrer por oxidação direta com espécies reativas de oxi- gênio (ROS). Certas ROS são produzidas durante o metabolismo celu- lar normal, e vários mecanismos existem para defender contra os efei- tos potencialmente prejudiciais de tais compostos.

Exemplos de ROS incluem, por exemplo, ânion superóxido, peróxido de hidrogênio e pe- roxinitrito.

Níveis excessivos de espécies reativas de oxigênio (ROS) podem resultar do ambiente e/ou defeitos em processos celulares ou mecanismos antioxidantes, resultando em altos níveis de estresse oxi- dativo.

Um segundo mecanismo de oxidação de proteínas é pela adi- ção de produtos de oxidação lipídica como 4-hidroxi-2-noneal, 2- propenal ou malondialdeído às proteínas.

Em um terceiro mecanismo, grupos carbonila são gerados em proteínas pela oxidação dos produ- tos finais da glicação avançada (AGE). AGEs podem se formar como resultado de uma cadeia de reações químicas após uma reação inicial de glicação.

São exemplos de sítios modificados por AGE a carboxi- metillisina (CML) e carboxietillisina (CEL). ROS podem degradar lipí- dios poliinsaturados, formando o malondialdeído, um aldeído reativo que forma adutos de proteína covalentes referidos como produtos fi- nais da lipoxidação avançada (ALEs). Modificações de proteínas Car- boxietilpirrol (CEP) são geradas a partir da oxidação de lipídeos con- tendo docosahexaenoato.

[0081] Autoproteínas modificadas (por exemplo, proteínas modifi- cadas por malondialdeído, proteínas modificadas por CEP) podem conter epitopos reconhecidos como não auto pelo sistema imunológi- co, por exemplo, por anticorpos.

Ligação de anticorpos a autoproteínas 5 leva á ativação do complemento, por exemplo, através da via clássica.

Uma vez iniciada, a ativação do complemento mediada por via clássica é amplificada pela via alternativa.

Em conformidade com determinados aspectos da presente divulgação, o complemento ativado polariza DCs para sustentar o fenótipo de Th17. Por exemplo, DCs podem ser pola- rizadas para a secreção de citocinas, como IL-23, que promovem a formação e/ou ativação de Th17. Produtos de clivagem do comple- mento, como anafilotoxinas (por exemplo, C3a, C4a ou C5a), e/ou produtos de clivagem e degradação de C3, tais como iC3b ou C3d, podem se ligar a receptores de superfície celular DC e contribuir para polarizar DCs para sustentar o fenótipo de Th17. Um exemplo de como complemento pode polarizar DCs é a ativação de células dendríticas por óxido de alumínio.

Óxido de alumínio é amplamente utilizado como um adjuvante para vacinas.

Óxido de alumínio ativa complemento e isto estimula as DCs a promoverem e sustentarem fenótipos de Th2 e Th17. Complemento pode polarizar outros tipos de células apresenta- doras de antígeno também.

Monócitos e macrófagos podem atuar co- mo células apresentadoras de antígeno e podem, da mesma forma, ser polarizados pela ativação do complemento.

Em alguns aspectos, o ciclo pode ser resumido como segue: (1) células dendríticas maduras em um ambiente de alta ativação do complemento estimulam diferen- ciação fenotípica de células Th17; (2) Células T Th17 estimulam a ex- pansão policlonal de células B, levando à produção de anticorpos poli- clonais auto-reativos contra, por exemplo, autoproteínas modificados, tais como autoproteínas modificadas por carbonila; (3) Auto-proteínas modificadas por carbonila podem ser geradas como resultado de es-

tresse oxidativo. Isso pode decorrer, por exemplo, de poluentes, fuma- ça de cigarro ou alérgenos; (4) anticorpos auto-reativos contra autopro- teínas modificadas por carbonila ajudam promover ou manter um am- biente de alta ativação do complemento; (5) Alta ativação do comple- 5 mento leva células apresentadoras de antígeno a sustentar um micro- ambiente de Th17.

[0082] As vias efetoras que levam este ciclo a infligir dano tecidual podem ser variado, mas, sem querer ser vinculado por qualquer teoria, acredita-se que uma via principal é através de macrófagos. Em alguns aspectos, IL-17 secretado pelas células Th17, em si ou em combina- ção com um ou mais outras citocinas como interferon gama (IFN-γ) contribui para a ativação de macrófagos e/ou polarização em direção um fenótipo de M1. Macrófagos polarizados com M1 são células efeto- ras imunes que se caracterizam pela expressão de níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias, alta produção de nitrogênio reativo e inter- mediários de oxigênio e podem apresentar forte atividade citotóxica contra alvos, tais como micróbios e células tumorais. Macrófagos, por exemplo, os macrófagos polarizados com M1 e os produtos que eles produzem podem levar a danos nos tecidos e são importantes media- dores de Imunopatologia. Modificação de autoproteínas e outros com- ponentes celulares por espécies reativas de nitrogênio e oxigênio pode torná-los disfuncionais, interferindo, desse modo, com os processos celulares normais. Proteínas disfuncionais modificadas podem acumu- lar a níveis tóxicos, o que pode levar à morte celular. Os macrófagos também são capazes de matar diretamente auto células alteradas, por exemplo, auto células que possuem proteínas oxidativamente modifi- cadas ou lipídios expostos na sua superfície celular. Espécies reativas de nitrogênio e oxigênio produzidas por macrófagos podem amplificar o estresse oxidativo, resultando em modificação adicional de autopro- teínas por mecanismos como os descritos acima, que produzem novos alvos para anticorpos auto-reativos e macrófagos. Os anticorpos ati- vam ainda o complemento, que mantém a polarização de DC para um fenótipo promotor de Th17. Assim, um ciclo vicioso é perpetuado no qual células Th17 ativam as células B, resultando na produção de anti- 5 corpos policlonais e consequente ativação do complemento que, por sua vez, promove a polarização de DC para um fenótipo promotor de Th17 que impulsiona a estimulação contínua dos linfócitos B e produ- ção de anticorpos. Para fins deste documento, neste ciclo, também re- sumido acima, pode ser referido como o ciclo "célula dendrítica -célula Th 17 - célula B-anticorpo-complemento-célula dendrítica", abreviado como ciclo de DC-Th17-B-Ab-C-DC. Polarização dos macrófagos para um fenótipo de M1 e produção de ROS que diretamente pode danificar componentes celulares podem ocorrer como "saídas" deste loop de realimentação. As consequências patológicas que resultam do ciclo de DC-Th17-B-Ab-C-DC e suas saídas podem variar em diferentes teci- dos ou órgãos. Por exemplo, no sistema respiratório, elas podem ao menos em parte subjacentes a doenças respiratórias crônicas, como asma e DPOC. Nos olhos, elas podem, pelo menos em parte, funda- mentar distúrbios crônicos como a degeneração macular relacionada à idade. Na pele, elas podem pelo menos em parte fundamentar a psorí- ase. No pâncreas, elas podem ao menos em parte fundamentar a dia- betes do tipo I.

[0083] Em algumas modalidades, um distúrbio mediado crônico pelo complemento é um distúrbio associado a IgE. Como usado aqui, uma "distúrbio associado a IgE" é um distúrbio caracterizada pela pro- dução e/ou quantidade excessiva e/ou inadequada de IgE, atividade excessiva ou inadequada de células produtoras de IgE (por exemplo, células B produtoras de IgE ou células plasmáticas), e/ou atividade ex- cessiva e/ou inadequada de células sensíveis a IgE tais como eosinófi- los ou mastócitos. Em algumas modalidades, um distúrbio associado a

IgE é caracterizada por níveis elevados de IgE total e/ou em algumas modalidades, IgE específicas a alérgeno, no plasma de um sujeito e/ou localmente.

[0084] Em algumas modalidades, um distúrbio mediado crônico 5 por complemento é caracterizada por hemólise mediada por comple- mento, por exemplo, hemólise mediada por complemento atribuível à deficiência ou mutação de uma ou mais proteínas endógenas regula- doras de complemento. Em algumas modalidades, um distúrbio medi- ado crônico por complemento não é caracterizada por hemólise atribu- ível, por exemplo, deficiência ou mutação de uma ou mais proteínas endógenas reguladoras de complemento.

[0085] Em algumas modalidades, um distúrbio mediado crônico por complemento é caracterizada pela presença de auto-anticorpos e/ou complexos imunes no corpo, o que pode ativar o complemento através de, por exemplo, via clássica. Os auto-anticorpos podem, por exemplo, se ligar a auto antígenos, por exemplo, em células ou tecidos do corpo. Em algumas modalidades, auto-anticorpos ligam aos antíge- nos em vasos sanguíneos, pele, nervos, músculos, tecido conjuntivo, coração, rim, tireoide, etc. Em algumas modalidades, um distúrbio me- diado crônico por complemento não é caracterizada por auto- anticorpos e/ou complexos imunes.

[0086] Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de tratar um distúrbio mediado crônico por complemento através da admi- nistração de doses múltiplas de um inibidor do complemento, em que o inibidor do complemento é administrado segundo um esquema poso- lógico que utiliza o efeito prolongado de inibição do complemento. "Esquema posológico" refere-se a hora da administração de um com- posto (ou composição contendo um composto). Em algumas modali- dades, um método inventivo utiliza um intervalo de dosagem maior, em comparação, por exemplo, com um intervalo de dosagem que visa manter um nível significativo de inibidor do complemento e/ou um nível significativo de inibição de complemento no corpo substancialmente ao longo de um período de tratamento. Em algumas modalidades, um mé- todo inventivo utiliza um intervalo de dosagem maior, em comparação, 5 por exemplo, com um intervalo de dosagem que visa expor tecido(s) ou órgão(s) afetados por um distúrbio mediado por complemento a um nível significativo de inibidor do complemento e/ou manter um nível significativo de inibição de complemento em tais tecido(s) ou órgão(s) (e/ou em contato com fluidos do corpo ou dentro de tais tecido(s) ou órgão(s)) substancialmente ao longo de um período de tratamento. Como usado aqui, o "esquema posológico" refere-se ao intervalo de tempo entre a administração de doses sucessivas de um composto (ou composição que compreende um composto).

[0087] Em algumas modalidades, um distúrbio mediado crônico pelo complemento é um distúrbio respiratório. Em algumas modalida- des, um distúrbio respiratório crônico é asma ou doença crônico obs- trutivo pulmonar (DPOC). Em algumas modalidades, um distúrbio res- piratório crônico é a fibrose pulmonar (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática), lesão pulmonar induzida por radiação, aspergilose bronco- pulmonar alérgica, pneumonite de hipersensibilidade (também conhe- cida como alveolite alérgica), pneumonia eosinofílica, pneumonia in- tersticial, sarcoidose, granulomatose de Wegener ou bronquiolite obli- terante.

[0088] Em algumas modalidades, um distúrbio mediado crônico por complemento é rinite alérgica, rinossinusite ou polipose nasal. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de um sujeito que necessita de tratamento para a rinite alérgica, rinos- sinusite ou polipose nasal, o método que compreende administrar um inibidor do complemento de acordo com um esquema posológico des- crito aqui para um sujeito que necessita de tratamento para o distúrbio.

[0089] Em algumas modalidades, um distúrbio mediado por com- plemento crônico é um distúrbio que afeta o sistema musculoesquelé- tico. São exemplos de tais doenças inflamatórias problemas nas articu- lações (por exemplo, artrite, tais como artrite reumatoide ou artrite pso- 5 riática, artrite juvenil crônica, síndrome de Reiter espondiloartropatias, gota). Em algumas modalidades, um distúrbio do sistema musculoes- quelético resulta em sintomas como dor, rigidez e/ou limitação de mo- vimento da parte ou partes do corpo afetadas. Miopatias inflamatórias incluem dermatomiosite, polimiosite, e vários outros distúrbios de in- flamação muscular crônica de etiologia desconhecida que resultam em fraqueza muscular. Em algumas modalidades, um distúrbio mediado crônico por complemento é miastenia gravis. Em algumas modalida- des, a invenção fornece um método de tratamento de qualquer uma das doenças acima afetando o sistema musculoesquelético, o método que compreende administrar um inibidor do complemento de acordo com um esquema posológico descrito aqui para um sujeito que neces- sita de tratamento para o distúrbio.

[0090] Em algumas modalidades, um distúrbio mediado por com- plemento crônico é um distúrbio que afeta o sistema tegumentar. E- xemplos de tais doenças incluem, por exemplo, dermatite atópica, pso- ríase, pênfigo, lúpus eritematoso, dermatomiosite, esclerodermia, es- clerodermatomiosite, síndrome de Sjögren e urticária crônica. Em al- guns aspectos, a invenção fornece um método de tratamento de qual- quer uma das doenças acima afetando o sistema tegumentar, o méto- do que compreende administrar um inibidor do complemento de acor- do com um esquema posológico descrito aqui para um sujeito que ne- cessita de tratamento para o distúrbio.

[0091] Em algumas modalidades, um distúrbio mediado crônico por complemento afeta o sistema nervoso, por exemplo, o sistema nervoso central (SNC) ou sistema nervoso periférico (SNP). Exemplos de tais distúrbios incluem, por exemplo, esclerose múltipla, outrasdo- enças crônicas desmielinizantes, esclerose lateral amiotrófica, dor crô- nica, acidente vascular cerebral, neurite alérgica, a doença de Hunting- ton,a doença de Alzheimer e doença de Parkinson. Em algumas moda- 5 lidades, a invenção fornece um método de tratamento de qualquer uma das doenças acima afetando o sistema nervoso, o método que compreende administrar um inibidor do complemento de acordo com um esquema posológico descrito aqui para um sujeito que necessita de tratamento para o distúrbio.

[0092] Em algumas modalidades, um distúrbio mediado crônico por complemento afeta o sistema circulatório. Por exemplo, em algu- mas modalidades o distúrbio é uma vasculite ou outro distúrbio associ- ado com inflamação de vasos, por exemplo, vasos sanguíneos e/ou inflamação de vasos linfáticos. Em algumas modalidades, uma vasculi- te é poliarterite nodosa, granulomatose de Wegener, arterite de células gigantes, síndrome de Churg-Strauss, poliangiite microscópica, púrpu- ra de Henoch-Schönlein, arterite de Takayasu, distúrbio de Kawasaki ou Doença de Behçet. Em algumas modalidades, um sujeito, por e- xemplo, um sujeito que necessita de tratamento para vasculite, é posi- tivo para os anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA).

[0093] Em algumas modalidades, um distúrbio mediado crônico por complemento afeta o sistema gastrointestinal. Por exemplo, o transtorno pode ser doença inflamatória intestinal, por exemplo, distúr- bio de Crohn ou colite ulcerativa. Em algumas modalidades, a inven- ção fornece um método de tratamento de um distúrbios crônicos medi- ados por complemento afetando o sistema gastrointestinal, o método que compreende administrar um inibidor do complemento de acordo com um esquema posológico descrito aqui para um sujeito que neces- sita de tratamento para o distúrbio.

[0094] Em algumas modalidades, um distúrbio mediado crônico por complemento é uma tireoidite (por exemplo, tireoidite de Hashimo- to, distúrbio de Graves, tireoidite pós-parto), miocardite, hepatite (por exemplo, hepatite C), pancreatite, glomerulonefrite (por exemplo, a glomerulonefrite membranoproliferativa ou glomerulonefrite membra- 5 nosa) ou paniculite.

[0095] Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de tratar de um sujeito que sofre de dor crônica, os métodos que compre- endem a administração de um inibidor do complemento a um sujeito de acordo com um esquema posológico da presente invenção. Em al- gumas modalidades, um sujeito sofre de dor neuropática. A dor neuro- pática tem sido definida como dor iniciada ou causada por uma lesão primária ou disfunção do sistema nervoso, em particular, dor que surge como uma consequência direta de uma lesão ou distúrbio que afeta o sistema somatossensorial. Por exemplo, a dor neuropática pode surgir de lesões que envolvem as vias somatossensoriais com dano às fibras pequenas em nervos periféricos e/ou ao sistema de espino- talamocortical no SNC. Em algumas modalidades, a dor neuropática decorre de distúrbio auto-imune (por exemplo, esclerose múltipla), do- enças metabólicas (por exemplo, diabetes), infecção (por exemplo, dis- túrbio viral como herpes ou HIV), distúrbio vascular (por exemplo, aci- dente vascular cerebral), trauma (por exemplo, lesão, cirurgia) ou cân- cer. Por exemplo, a dor neuropática pode ser dor que persiste após a cura de um ferimento ou após a cessação de um estímulo de termina- ções nervosas periféricas ou dor que surge devido a dano aos nervos. Condições exemplares de ou associadas com dor neuropática incluem neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós-herpética (por exemplo, dor persistente ou recorrente no local da herpes zoster aguda 3 ou mais meses após o episódio agudo), neuralgia do trigêmeo, câncer re- lacionado com dor neuropática, dor neuropática associada à quimiote- rapia, a dor neuropática relacionada com o HIV (por exemplo, da neu-

ropatia do HIV), a dor neuropática central/pós-derrame, neuropatia as- sociada com dor nas costas, por exemplo, dor lombar (por exemplo, de radiculopatia, tais como compressão de raiz espinhal, por exemplo, compressão de raiz lombar, compressão que pode surgir devido a hér- 5 nia de disco), estenose da coluna vertebral, dor de lesão de nervo peri- férico, dor do membro fantasma, polineuropatia, dor relacionada com lesão medular, esclerose múltipla e mielopatia. Em determinadas mo- dalidades da invenção, um inibidor do complemento é administrado de acordo com um esquema posológico inventivo para tratar a dor neuro- pática em um sujeito com uma ou mais das condições acima mencio- nadas.

[0096] Em algumas modalidades, um distúrbio mediado crônico pelo complemento é um distúrbio ocular crônica. Em algumas modali- dades, o distúrbio ocular crônica é caracterizada por degeneração ma- cular, neovascularização de coroide (CNV), neovascularização da reti- na (RNV), inflamação ocular ou qualquer combinação das anteriores. A degeneração macular, CNV, RNV e/ou inflamação ocular pode ser uma característica definidora e/ou diagnóstica da distúrbio. Doenças exemplares que se caracterizam por uma ou mais destas característi- cas incluem, mas não estão limitadas a, condições relacionadas à de- generação macular, retinopatia diabética, retinopatia da prematurida- de, vitreorretinopatia proliferativa, uveíte, ceratite, conjuntivite e escleri- te. Condições relacionadas à degeneração macular incluem, por e- xemplo, degeneração macular relacionada à idade (DMRI). Em algu- mas modalidades, um sujeito está precisando de tratamento para D- MRI molhada. Em algumas modalidades, um sujeito está precisando de tratamento para DMRI seca. Em algumas modalidades, um sujeito está precisando de tratamento para atrofia geográfica (GA). Em algu- mas modalidades, um sujeito está precisando de tratamento para in- flamação ocular. Inflamação ocular pode afetar um grande número de estruturas de olho como a conjuntiva (conjuntivite), córnea (ceratite), episclera, esclera (esclerite), trato da úvea, retina, vasculatura, ou ner- vo óptico. Evidência de inflamação ocular pode incluir a presença de células associadas à inflamação como células brancas do sangue (por 5 exemplo, os neutrófilos, macrófagos) no olho, a presença de media- dor(es) inflamatório(s) endógeno(s), um ou mais sintomas como dor nos olhos, vermelhidão, sensibilidade à luz, visão turva e moscas vo- lantes, etc. Uveíte é um termo geral que se refere à inflamação da ú- vea do olho, por exemplo, em qualquer das estruturas da úvea, inclu- indo a íris, corpo ciliar ou da coroide. Tipos específicos de uveíte inclu- em irite, iridociclite, ciclite, pars planite e coroidite. Em algumas moda- lidades, um sujeito está precisando de tratamento para atrofia geográ- fica (GA). Em algumas modalidades, o distúrbio ocular crônica é um distúrbio ocular caracterizada pela lesão do nervo óptico (por exemplo, degeneração do nervo óptico), tais como o glaucoma.

[0097] Em algumas modalidades, um distúrbio mediado crônico por complemento é rejeição crônica de um órgão transplantado, teci- dos, células ou populações de células (coletivamente "enxertos"). E- xemplos de enxertos incluem, por exemplo, órgãos sólidos como rim, fígado, pulmão, pâncreas, coração; tecidos como cartilagem, tendões, córnea, pele, válvulas do coração e vasos sanguíneos; ilhotas pancre- áticas ou células das ilhotas. Rejeição de transplante é um dos maio- res riscos associados com transplante entre indivíduos geneticamente diferentes da mesma espécie (aloenxertos) ou entre indivíduos de es- pécies diferentes (xenoenxertos) e pode levar à falha e à necessidade de remover o enxerto do receptor do enxerto. Como usado aqui, "rejei- ção crônica" refere-se à rejeição ocorrendo pelo menos 6 meses pós- transplante, por exemplo, entre 6 meses e 1, 2, 3, 4, 5 anos ou mais pós-transplante, muitas vezes depois de meses a anos de bom funcio- namento do enxerto. Para os fins do presente, a rejeição crônica pode incluir vasculopatia do enxerto crônica, um termo usado para se referir à fibrose dos vasos sanguíneos internos do tecido transplantado. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de tratamento de um sujeito que necessite de tratamento para inibir uma rejeição dis- 5 túrbio crônico de um enxerto, o método que compreende administrar um inibidor do complemento ao sujeito de acordo com um esquema posológico descrito aqui. Em algumas modalidades, a invenção forne- ce um método de tratamento de um sujeito que sofreu um transplante ou é programado para se submeter a um transplante nas 12 semanas subsequentes. Em algumas modalidades, o tratamento é iniciado no mais tardar 1, 2, 3, 6, ou 12 meses após o transplante.

[0098] Em alguns aspectos, a invenção fornece um método de tra- tamento de um sujeito que necessita de tratamento para um distúrbio mediado crônico pelo complemento, por exemplo, distúrbio respiratória crônica, método compreendendo a administração de múltiplas doses de um inibidor do complemento a um sujeito de acordo com o esque- ma posológico em que são administradas doses sucessivas, em mé- dia, (i) pelo menos 2 semanas após a concentração plasmática do ini- bidor do complemento ser reduzida até não mais do que 20% da con- centração plasmática máxima que foi atingida após a dose anterior; (ii) pelo menos duas semanas após a capacidade de ativação do com- plemento do plasma tiver voltado a ser pelo menos 50% do valor de base ou dentro do intervalo normal após a dose anterior; (iii) em inter- valos iguais a pelo menos 2 vezes a meia-vida plasmática terminal do inibidor do complemento; ou (iv) em intervalos de pelo menos 3 sema- nas. Em algumas modalidades, um método inventivo compreende a administração de um inibidor do complemento com um intervalo de do- sagem médio de pelo menos 3 semanas, por exemplo, entre 3 e 15 semanas, por exemplo, entre 3 e 12 semanas, por exemplo, entre 3 e 10 semanas, por exemplo, entre 4 e 8 semanas, por exemplo, cerca de a cada 4, 5, 6, 7, ou 8 semanas.

Em algumas modalidades, pelo me- nos 2 das condições acima foram atendidas.

Em algumas modalida- des, pelo menos 3 das condições acima foram atendidas.

Em algumas encarnações, todas as condições acima foram atendidas. 5 [0099] Em determinadas modalidades da invenção, um inibidor do complemento é administrado de acordo com um esquema posológico que é selecionado, pelo menos em parte, baseado na capacidade de ativação do complemento local e/ou concentração local de inibidor do complemento.

Para fins da presente invenção, "capacidade de ativa- ção do complemento local" refere-se à capacidade de ativação do complemento em um tecido ou órgão afetado por um distúrbio media- do por complemento, que pode ser determinada, por exemplo, usando uma amostra relevante obtida de tais tecidos ou órgãos.

Para fins da presente invenção, "concentração local", por exemplo, concentração local de um inibidor do complemento ou um biomarcador de Th17, tal como uma citocina associada a Th17, refere-se à concentração em um tecido ou órgão (por exemplo, um tecido ou órgão afetado por um dis- túrbio mediado por complemento) que pode ser determinada, por e- xemplo, usando uma amostra relevante obtida de tais tecidos ou ór- gãos.

Em algumas modalidades, uma amostra compreende um fluido corporal obtido a partir de um tecido ou órgão (ou parte dele) afetado por um distúrbio mediado por complemento.

Em algumas modalidades, um fluido é fluido de BAL, escarro (por exemplo, escarro induzido), lí- quido pleural, líquido sinovial, humor vítreo ou aquoso ou líquido cefa- lorraquidiano.

A invenção fornece variações de qualquer um dos méto- dos descritos neste documento, no qual capacidade de ativação do complemento local é usada em vez de, ou além, capacidade de ativa- ção do complemento de plasma.

Por exemplo, em determinadas mo- dalidades da invenção, um inibidor do complemento é administrado pe- lo menos 2 semanas após capacidade de ativação do complemento local retornar a pelo menos 50% da linha de base ou dentro do interva- lo normal após a dose anterior. Em determinadas modalidades da in- venção, um inibidor do complemento é administrado entre 2 e 15 se- manas após capacidade de ativação do complemento local retornar a 5 pelo menos 50% do valor de base ou dentro do intervalo normal após a dose anterior. Em algumas modalidades, um inibidor do complemen- to é administrado de acordo com um esquema posológico em que su- cessivas doses são administradas em média (i) pelo menos 2 semanas após a concentração local do inibidor do complemento diminuir a não mais que 20% da concentração local máxima que foi alcançada após a dose anterior. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos acima mencionados, um inibidor do complemento é administrado lo- calmente.

[00100] Em algumas modalidades, um método inventivo compreen- de a administração de um inibidor do complemento com um intervalo de dosagem médio de pelo menos 3 semanas, por exemplo, entre 3 e 15 semanas, por exemplo, entre 3 e 12 semanas, por exemplo, entre 3 e 10 semanas, por exemplo, entre 4 e 8 semanas, por exemplo, cerca de a cada 4, 5, 6, 7, ou 8 semanas. Em algumas modalidades, um mé- todo inventivo compreende a administração de um inibidor do comple- mento com um intervalo médio de dosagem compreendido entre 4 e 6 semanas. Em algumas modalidades, é administrada uma dose sufici- ente para inibir substancialmente a capacidade de ativação do com- plemento do plasma. Em algumas modalidades, é administrada uma dose suficiente para inibir significativamente a capacidade de ativação do complemento local em um tecido ou órgão afetado por um distúrbio mediado por complemento. Em algumas modalidades, capacidade de ativação do complemento, por exemplo, a capacidade de ativação de complemento do plasma ou a capacidade de ativação do complemento local, é considerada "substancialmente inibida" se reduzida a não mais que duas vezes os níveis normais, por exemplo, a aproximadamente níveis normais. Níveis normais (por exemplo, para qualquer aspecto ou modalidade da invenção) podem ser os níveis determinados usando uma variedade de abordagens adequadas. Por exemplo, uma amostra 5 controle, por exemplo, uma amostra controle do plasma ou outra a- mostra de fluido corporal, em que o complemento foi inativado, por e- xemplo, pela inativação pelo calor, ou que foi empobrecido de um ou mais componentes do complemento como o C3 pode ser usado, e/ou um ensaio de controle pode ser realizado em que um componente es- sencial do ensaio é omitido. Em algumas modalidades, uma dose sufi- ciente para reduzir e/ou manter o complemento do plasma dentro da escala normal administrada. Em algumas modalidades, é administrada uma dose suficiente para reduzir e/ou manter a ativação do comple- mento local em um tecido ou órgão afetado por um distúrbio mediado por complemento dentro do intervalo normal.

[00101] Em algumas modalidades de um método inventivo, o ele- mento (i) compreende a administração de múltiplas doses de um inibi- dor do complemento ao sujeito de acordo com um esquema posológi- co em que sucessivas doses são administradas em média pelo menos 2 semanas após a concentração plasmática do inibidor do complemen- to diminuir a não mais que 10%, ou em algumas modalidades não mais do que 5%, ou em algumas modalidades não mais do que 1% da concentração plasmática máxima que foi alcançada após a dose ante- rior. Em algumas modalidades de um método inventivo, o elemento (i) compreende a administração de múltiplas doses de um inibidor do complemento ao sujeito de acordo com um esquema posológico em que sucessivas doses são administradas em média pelo menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ou 15 semanas após a concentração plasmática do inibidor do complemento diminuir a não mais que 20% da concentração plasmática máxima que foi alcançada após a dose anterior, ou em algumas modalidades pelo menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ou 15 semanas após a concentração plasmática do ini- bidor do complemento diminuir a não mais que mais do que 10%, ou em algumas modalidades não mais do que 5%, ou em algumas moda- 5 lidades não mais do que 1% da concentração plasmática máxima que foi alcançada após a dose anterior.

[00102] Em algumas modalidades, um método inventivo compreen- de administrar um inibidor do complemento em intervalos tais que a capacidade de ativação do complemento do plasma do sujeito é pelo menos 50% do valor de base ou dentro do intervalo normal por, em média, pelo menos 2 semanas entre as doses. Em algumas modalida- des, um método inventivo compreende administrar um inibidor do complemento em intervalos tais que a capacidade de ativação do complemento do plasma do sujeito é pelo menos 50% do valor de ba- se por, em média, pelo menos 2 semanas entre as doses. "Valor de base" neste contexto refere-se à capacidade de ativação de comple- mento típica do sujeito quando não afetado pela administração de um agente ou a exposição a um estímulo que afeta significativamente o sistema de complemento; e não tendo experimentado uma exacerba- ção de asma ou DPOC (ou, em alguns aspectos da invenção, outro distúrbio mediado por complemento, conforme aplicável) nas 6 sema- nas anteriores. Em algumas modalidades, um regime posológico in- ventivo compreende administrar um inibidor do complemento em inter- valos tais que a capacidade de ativação do complemento do plasma do sujeito está dentro do intervalo normal por, em média, pelo menos 2 semanas entre as doses. "Intervalo normal" neste contexto normal- mente refere-se a um intervalo de dentro de ± 2 desvios-padrão do va- lor médio (por exemplo, um valor de média aritmética) em uma popula- ção de indivíduos. Um indivíduo versado na técnica apreciará que os valores específicos para um "intervalo normal" podem, pelo menos em parte, depender do ensaio específico usado para avaliar a capacidade de ativação do complemento e/ou fatores tais como os reagentes es- pecíficos utilizados. Em algumas modalidades, um intervalo normal pode ser determinado usando dados publicados. Em algumas modali- 5 dades, um intervalo normal pode ser adequadamente definido por um laboratório, centro de teste, indivíduo versado na técnica, etc.

[00103] Em algumas modalidades, o inibidor do complemento é administrado com um intervalo de dosagem, tal que a capacidade de ativação do complemento do sujeito é pelo menos 50% do valor de base ou dentro do intervalo normal por em média pelo menos de 3 semanas, por exemplo, entre 3 e 15 semanas, por exemplo, entre 3 e 12 semanas, por exemplo, entre 3 e 10 semanas, por exemplo, entre 4 e 8 semanas, por exemplo, aproximadamente 4, 5, 6, 7 ou 8 semanas entre as doses. Para fins da presente invenção, será presumido que a capacidade de ativação do complemento de plasma e soro não são significativamente diferentes e podem ser usadas intercambiavelmente caso não haja provas em contrário. Se for determinado que a diferença existe, a invenção fornece modalidades nas quais a capacidade de ati- vação do complemento de plasma é usada, modalidades em que a capacidade de ativação do complemento de soro é usada e modalida- des em que é utilizado um valor médio.

[00104] Em algumas modalidades, um método inventivo compreen- de a administração de um complemento em intervalos pelo menos i- guais em média a duas vezes (2X) a semivida plasmática do inibidor do complemento quando administrado por via intravenosa. Em algu- mas modalidades, um regime posológico inventivo compreende a ad- ministração de um inibidor do complemento em intervalos pelo menos iguais em média a 3X, 4X, 5X, 6X, 7X, 8X, 9X, ou 10X a semivida plasmática do inibidor do complemento quando administrado por via intravenosa. Em algumas modalidades, um método inventivo compre-

ende a administração de um inibidor do complemento por uma rota de administração selecionada, em intervalos pelo menos iguais em média a duas vezes (2X) a semivida plasmática do inibidor do complemento quando administrado pela mesma rota. Em algumas modalidades, um 5 regime método inventivo compreende a administração de um inibidor do complemento em intervalos pelo menos iguais em média a 3X, 4X, 5X, 6X, 7X, 8X, 9X, ou 10X a semivida plasmática do inibidor do com- plemento quando administrado pela mesma rota. Em algumas modali- dades, uma rota de administração é a via respiratória. Em algumas modalidades, um inibidor do complemento tem uma meia-vida média plasmática entre 1 e 5 dias. Em algumas modalidades, um inibidor do complemento tem uma meia-vida média plasmática entre 5 e 10 dias. Em algumas modalidades, um inibidor do complemento tem uma meia- vida média plasmática entre 10 e 20 dias. Em algumas modalidades, um inibidor do complemento tem uma meia-vida média plasmática en- tre 20 e 30 dias.

[00105] Será apreciado que pode ser usada uma variedade de a- bordagens para a determinação de parâmetros de farmacocinética (PK) como meia-vida. Um método adequado pode ser selecionado por um indivíduo versado na técnica. Em geral, a meia-vida pode ser de- terminada por um método que compreende: administrar uma ou mais doses do composto a sujeitos, obtenção de amostras de sangue do sujeito em vários momentos após a administração, medir a concentra- ção do composto nas referidas amostras e calcular a meia-vida, pelo menos em parte baseada em tais medições. Por exemplo, em algumas modalidades, as amostras podem ser obtidas em momento 0 (pré- dose), 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 4 h, 8 h, 24 horas (1 dia), 48 horas (2 dias), 96 h (4 dias), 192 h (8 dias), 14 dias, 21, 28 dias pós-dose. Será apreciado que estes pontos de tempo são exemplares. Pontos de tempo diferentes e/ou mais ou menos pontos de tempo poderiam ser usado em várias modalidades. Um indivíduo versado na técnica pron- tamente selecionaria pontos de tempo apropriados. As amostras de sangue são normalmente processadas para obter plasma ou soro an- tes de fazer as medições. Para fins da presente invenção, será presu- 5 mido que as concentrações de plasma e soro (e parâmetros de farma- cocinética, como meia-vida) não são significativamente diferentes e podem ser usadas intercambiavelmente caso não haja provas em con- trário. Se for determinado que a diferença existe, a invenção fornece modalidades em que as concentrações de plasma (e/ou a semivida plasmática) são usadas, modalidades em que as concentrações de so- ro (e/ou meia-vida do soro) são usadas e modalidades em que é utili- zado um valor médio.

[00106] Um indivíduo versado na técnica deve selecionar um méto- do adequado para medir o composto. Por exemplo, em algumas moda- lidades, um imunoensaio é usado. Em algumas modalidades, é usado um método baseado em cromatografia (por exemplo, cromatografia lí- quida (LC), cromatografia líquida acoplada à espectrometria de mas- sas (LC–MS) ou cromatografia líquida associada a espectrometria de massa em tandem (LC–MS–MS). Em algumas modalidades, é usado um bioensaio. Em muitas modalidades, a meia-vida é uma meia-vida terminal (eliminação). Em algumas modalidades, uma meia-vida termi- nal é calculada após a administração de uma dose única. Em algumas modalidade, uma meia-vida terminal é calculada após a administração de doses múltiplas e permitindo a que concentração atinja o estado es- tacionário. Em algumas modalidades, uma meia-vida determinada para a fase inicial (distribuição) é usada. Por exemplo, se a maioria do com- posto é removida da circulação durante a fase de distribuição, uma meia-vida inicial pode ser usada em algumas modalidades.

[00107] Em algumas modalidades, a meia-vida é determinada atra- vés da realização de uma análise de PK usando análise não compar-

timental em dados de PK de várias doses de um grupo de sujeitos. Em algumas modalidades, a meia-vida é determinada através da realiza- ção de uma análise de PK usando um modelo padrão de 1 comparti- mento em dados de PK de várias doses de um grupo de sujeitos. Em 5 algumas modalidades, uma meia-vida determinada em sujeitos que so- frem de um distúrbio respiratório crônico (por exemplo, asma ou DPOC) é usada. Em algumas modalidades, uma meia-vida determina- da em sujeitos que são saudáveis e não é sabido estarem sofrendo de um distúrbio é usada. Em algumas modalidades, é usada uma meia- vida determinada em sujeitos que sofrem de um distúrbio mediado por complemento que não seja um distúrbio respiratória crônica. Em algu- mas modalidades, uma meia-vida determinada em adultos (pessoas com pelo menos 18 anos de idade) é usada.

[00108] Em algumas modalidades, a meia-vida é determinada u- sando uma dose adequada para tratar um distúrbio mediado crônico por complemento, por exemplo, um distúrbio respiratória crônica, por exemplo, asma ou DPOC. Em algumas modalidades, uma dose é sufi- ciente para reduzir a capacidade de ativação de complemento de plasma para não mais de 50% do limite inferior do intervalo normal. Em algumas modalidades, uma dose é suficiente para reduzir a capa- cidade de ativação de complemento de plasma para não mais do que duas vezes níveis normais, por exemplo, para aproximadamente níveis normais. Em algumas modalidades, meia-vida é determinada usando uma composição compreendendo o inibidor do complemento, em que a composição é a mesma ou similar a uma composição a ser usada para tratar um distúrbio mediado crônico por complemento.

[00109] Em determinadas modalidades, um inibidor do complemen- to é modificado pela conjugação com um polipeptídeo ou componente não polipeptídeo de uso para estabilizar o composto, reduzir sua imu- nogenicidade, aumentar seu tempo de vida corporal, aumentar ou di-

minuir a sua solubilidade, e/ou aumentar a sua resistência à degrada- ção. Por exemplo, um polímero como polietileno glicol (PEG), albumi- na, ou peptídeo ligando albumina pode ser usado. Em tais modalida- des, "Meia-Vida" normalmente refere-se à meia-vida do inibidor do 5 complemento como modificado.

[00110] Uma variedade de ferramentas de software está disponível para facilitar o cálculo dos parâmetros de PK. Por exemplo, software Phoenix NMLE ou Phoenix WinNonlin (PharSight Corp, St. Louis, MO) ou Kinetica (Thermo Scientific) pode ser usado. Será apreciado que uma estimativa razoável da meia-vida com base em um modelo pode ser usada. Em algumas modalidades, uma meia-vida determinada em um ensaio clínico Fase I, II, ou III de um determinado composto e/ou enviada em um pedido para uma agência reguladora como a FDA (por exemplo, um IND ou NDA) é usado como uma meia-vida na determi- nação de um intervalo de dosagem inventivo.

[00111] Em algumas modalidades, um método compreende a ad- ministração de pelo menos 5, 10, 15, 20 ou 25 doses a um sujeito de acordo com um esquema posológico inventivo (isto é, usando um in- tervalo de dosagem de acordo com a invenção). Em algumas modali- dades, o tratamento é continuado durante um período de pelo menos 3, 6, 9, 12 meses ou mais, por exemplo, 1-2 anos, 2-5 anos, 5-10 anos ou mais, por exemplo, indefinidamente.

[00112] Será apreciado que desvios menores, tais como o uso oca- sional de um intervalo mais curto ou mais longo de dosagem em com- paração com um intervalo de dosagem ou intervalo especificado neste documento (por exemplo, até cerca de 5%, 10% ou 20% das doses, por exemplo, dentro de um intervalo de tempo como 6 meses, 1 ano, etc.) cairia no âmbito da invenção. Em algumas modalidades, um in- tervalo de dosagem para um sujeito pode variar ao longo do tempo, ou pode ser selecionado pelo menos em parte com base em uma medi-

ção da capacidade de ativação do complemento e/ou avaliação da ati- vidade do distúrbio (ou um biomarcador da mesma) entre as doses.

[00113] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos in- ventivos, um inibidor do complemento é administrado por via intrave- 5 nosa. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos inventi- vos, um inibidor do complemento é administrado por via respiratória. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos inventivos, um inibidor do complemento é administrado por via subcutânea. Em algu- mas modalidades de qualquer um dos métodos inventivos, um inibidor do complemento é administrado por via intramuscular. Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos inventivos, um inibidor do complemento é administrado por via oral.

[00114] Em algumas modalidades, um inibidor do complemento é administrado em uma formulação que proporciona liberação sustenta- da (também referida como "liberação estendida" ou "liberação contro- lada") do inibidor do complemento. Em algumas modalidades em que é utilizada uma formulação de liberação sustentada, o intervalo de tempo entre as doses é calculado com base, pelo menos em parte, no tempo durante o qual a formulação de liberação sustentada libera ini- bidor do complemento. Por exemplo, se uma formulação de liberação sustentada libera um inibidor do complemento por N semanas após administração antes de tornar-se esgotado, a invenção fornece um método de tratamento de um sujeito que compreende a administração de doses múltiplas da referida formulação de liberação sustentada de acordo com um esquema de administração em que sucessivas doses são administradas com um intervalo de dosagem médio de pelo menos N + 3 semanas, por exemplo, entre N + 3 e N + 15 semanas, por e- xemplo, entre N + 3 e N + 12 semanas, por exemplo, entre N + 3 e N + 10 semanas, por exemplo, entre N + 4 e N + 8 semanas, por exemplo, cerda de a cada N + 4, N + 5, N + 6, N + 7 ou N + 8 semanas. Em al-

gumas modalidades, uma formulação de liberação sustentada é consi- derada como empobrecida se ela já não libera inibidor do complemen- to suficiente para manter a capacidade de ativação de complemento de plasma do sujeito e/ou capacidade de ativação do complemento lo- 5 cal (por exemplo, em um tecido ou órgão afetado por um distúrbio me- diado por complemento) abaixo do intervalo normal ou reduzida em pelo menos 50% do valor de base. Em algumas modalidades, uma formulação de liberação sustentada é considerada como empobrecida se ela já não libera inibidor do complemento suficiente para manter a ativação de complemento de plasma do sujeito e/ou ativação do com- plemento local (por exemplo, em um tecido ou órgão afetado por um distúrbio mediado por complemento) abaixo do intervalo normal ou re- duzida em pelo menos 50% do valor de base. Em algumas modalida- des, uma formulação de liberação sustentada é considerada como empobrecida se pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou mais do inibidor do complemento contido na formulação quan- do administrada foi liberado ou a formulação essencialmente parou de liberar inibidor do complemento.

[00115] Todas as combinações dos vários inibidores do comple- mento, características do inibidor do complemento (por exemplo, clas- se de compostos, peso molecular, meia-vida, alvo molecular, etc.) e parâmetros de dosagem (por exemplo, o intervalo de dosagem, via de administração, etc.) e doenças, por exemplo, doenças respiratórias di- vulgadas neste documento são contempladas em várias modalidades da invenção. Por exemplo, em algumas modalidades, um método in- ventivo compreende a administração intravenosa de um inibidor do complemento com um intervalo de dosagem médio de pelo menos 3 semanas, por exemplo, entre 3 e 15 semanas, por exemplo, entre 3 e 12 semanas, por exemplo, entre 3 e 10 semanas, por exemplo, entre 4 e 8 semanas, por exemplo, cerca de a cada 4, 5, 6, 7, ou 8 semanas.

Em algumas modalidades, um método inventivo compreende a admi- nistração pulmonar de um inibidor do complemento com um intervalo de dosagem médio de pelo menos 3 semanas, por exemplo, entre 3 e 15 semanas, por exemplo, entre 3 e 12 semanas, por exemplo, entre 3 5 e 10 semanas, por exemplo, cerca de a cada 4, 5, 6, 7, ou 8 semanas.

[00116] São fornecidos ainda métodos de seleção de um intervalo de dosagem para administração de um inibidor do complemento. Em algumas modalidades, um método de seleção de um intervalo de do- sagem para administração de um inibidor do complemento compreen- de (a) a obtenção de uma meia-vida de inibidor do complemento; e (b) selecionar um intervalo de dosagem de pelo menos 2-10 semanas a mais do que a meia-vida. Em algumas modalidades, um método de se- leção de um intervalo de dosagem para administração de um inibidor do complemento compreende (a) a obtenção de uma meia-vida de ini- bidor do complemento; e (b) selecionar um intervalo de dosagem pelo menos 3 veze mais longo do que a meia-vida. Em algumas modalida- des, um método de seleção de um intervalo de dosagem para um ini- bidor do complemento compreende: (a) determinar o tempo durante o qual o inibidor do complemento reduz a capacidade de ativação de complemento de plasma em pelo menos 50% do valor de base e/ou o tempo durante o qual o inibidor do complemento reduz a capacidade de ativação do complemento do plasma para abaixo do intervalo nor- mal; e (b) selecionar qualquer um dos intervalos de dosagens inventi- vos acima definidos com base nem tal tempo medido. Em algumas modalidades, um método de seleção de um intervalo de dosagem po- de compreender ainda mais testando um inibidor do complemento ad- ministrado de acordo com um esquema posológico inventivo para um animal que serve de modelo para um distúrbio mediado crônico por complemento, por exemplo, um distúrbio crônico respiratório mediado por complemento.

[00117] Em algumas modalidades, um método de tratamento inven- tivo é composto por uma fase de indução e uma fase de manutenção. Em muitas modalidades, a fase de indução (se usada) ocorre quando um sujeito inicia a terapia. A fase de indução pode consistir de um pe- 5 ríodo de tempo durante o qual um inibidor do complemento é adminis- trado em uma dose maior e/ou em intervalos mais frequentes ou usan- do uma rota diferente da administração do que durante a fase de ma- nutenção. Durante a fase de manutenção, o inibidor do complemento pode ser administrado usando qualquer um dos esquemas posológi- cos e/ou intervalos de dosagem inventivos acima descritos. Por exem- plo, o inibidor do complemento pode ser administrado semanalmente durante uma fase de indução e em média a cada 4-15 semanas, por exemplo, cada 4-8 semanas, durante uma fase de manutenção. Em algumas modalidades, um inibidor do complemento é administrado uma vez ou mais vezes por dia durante uma fase de indução. Em al- gumas modalidades, um inibidor do complemento é administrado pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 vezes semanalmente durante uma fase de indução. Em algumas modalidades, uma fase de indução dura até 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 semanas. Em algumas modalidades, uma dose ou in- tervalo de dosagem é ajustado durante uma fase de indução. Por e- xemplo, em algumas modalidades, o intervalo de dosagem pode ser aumentado ao longo do tempo e/ou a dose pode ser diminuída ou au- mentada ao longo do tempo durante a fase de indução.

[00118] Tal como acima referido, em algumas modalidades, a do- ença respiratória crônica é asma. Informações sobre fatores de risco, epidemiologia, patogênese, diagnóstico, gestão atual da asma, etc., podem ser encontradas, por exemplo, em "Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma". National Heart Lung and Blood Institute. 2007. http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf. ("Diretrizes do

NHLBI"; www.nhlbi.nih.gov/ guidelines/asthma/asthgdln.htm), Iniciativa Global contra a Asma, a Estratégia Global para a Gestão e Prevenção de Asma 2010 "GINA Report") e/ou livros didáticos padrão de medicina interna como Cecil Textbook of Medicine (20ª Edição), Harrison’s Prin- 5 ciples of Internal Medicine (17ª edição), e/ou livros didáticos padrão com foco na medicina pulmonar. A asma é um distúrbio inflamatório crônica das vias aéreas na qual muitas células e elementos celulares desempenham um papel, tais como, mastócitos, eosinófilos, linfócitos T, macrófagos, neutrófilos e células epiteliais. Indivíduos asmáticos experimentam episódios recorrentes associados com sintomas como chiado no peito, falta de ar (também denominado dispneia ou falta de ar), aperto no peito e tosse. Estes episódios são normalmente associ- ados com obstrução generalizada, mas variável, do fluxo de ar que é muitas vezes reversível, espontaneamente ou com tratamento. A in- flamação também provoca um aumento associado na hiperresponsivi- dade brônquica existente a uma variedade de estímulos. Hiperrespon- sividade das vias aéreas (uma resposta broncoconstritora exagerada a estímulos) é uma característica típica da asma. Em geral, limitação do fluxo de ar resulta de broncoconstrição e edema das vias respiratórias. Reversibilidade da limitação do fluxo de ar pode ser incompleta em al- guns pacientes com asma. Por exemplo, remodelação das vias respi- ratórias pode levar ao estreitamento da via aérea fixa. Mudanças estru- turais podem incluir espessamento da membrana sub-basal, fibrose subepitelial, hipertrofia e hiperplasia do músculo liso das vias aéreas, proliferação e dilatação de vasos sanguíneos e hiperplasia e hiperse- creção das glândulas mucosas.

[00119] Indivíduos com asma podem sofrer exacerbações, que são identificadas como acontecimentos caracterizados por uma mudança do status anterior do indivíduo. Exacerbações de asma severas podem ser definidas como eventos que exigem medidas urgentes por parte do indivíduo e seu médico para evitar um resultado grave, tais como a hospitalização ou morte por asma. Por exemplo, uma exacerbação de asma grave pode exigir o uso de corticosteroides sistêmicos (por e- xemplo, corticosteroides orais) em um sujeito cuja asma é geralmente 5 bem controlada sem OCS ou pode exigir um aumento em uma dose de manutenção estável. Exacerbações da asma moderadas podem ser definidas como eventos que são problemáticos para o sujeito, e que alertam para a necessidade de uma mudança no tratamento, mas que não são graves. Estes eventos são clinicamente identificados por esta- rem fora do intervalo habitual da variação diária de asma do sujeito.

[00120] Medicamentos atuais para a asma são normalmente classi- ficados em duas classes gerais: medicamentos de controle de longo prazo ("medicamentos de controle"), como os corticosteroides inalados (ICS), corticosteroides orais (OCS), broncodilatadores de ação prolon- gada (LABAs), modificadores de leucotrienos (por exemplo, antagonis- tas do receptor de leucotrieno ou inibidores da síntese de leucotrienos, anticorpos anti-IgE (omalizumabe (Xolair®)), cromolina e nedocromil, que são usados para alcançar e manter o controle da asma persistente e medicamentos de alívio rápido, tais como broncodilatadores de curta duração (SABA), que são utilizados para tratar os sintomas agudos e exacerbações. Para fins da presente invenção, estes tratamentos po- dem ser referidos como "terapia convencional". Tratamento de exacer- bações também pode incluir aumento da dose e/ou a intensidade da terapia de medicamentos de controle. Por exemplo, um curso do OCS pode ser usado para recuperar o controle da asma. As diretrizes atuais determinam a administração diária de medicamentos de controle ou, em muitos casos, a administração de múltiplas doses de medicamen- tos de controle a cada dia para sujeitos com asma persistente (com exceção de Xolair, que é administrado a cada 2 ou 4 semanas).

[00121] Um sujeito é geralmente considerado como tendo asma persistente se o sujeito sofre de sintomas em média mais de duas ve- zes por semana e/ou normalmente usa uma medicação de alívio rápi- do (por exemplo, SABA) mais de duas vezes por semana para controle dos sintomas. "Gravidade da asma" pode ser classificada com base na 5 intensidade do tratamento necessário para controlar a asma do sujeito uma vez que comorbidades relevantes foram tratadas e foram otimiza- das a aderência e a técnica de inalação (ver, por exemplo, GINA Re- port; Taylor, DR, Eur Respir J 2008; 32:545–554). A descrição da in- tensidade do tratamento pode basear-se n os medicamentos e doses recomendados no algoritmo do tratamento por etapas encontrado nas diretrizes, tais como Diretrizes NHLBI de 2007, GINA Report e seus antecessores e/ou em livros médicos padrão.

Por exemplo, a asma pode ser classificada como intermitente, leve, moderada ou grave, conforme indicado na Tabela 1, onde o "tratamento" refere-se ao tra- tamento suficiente para atingir o melhor nível de controle da asma do sujeito. (Será entendido que as categorias de asma leve, moderada e grave, em geral, implicam asma persistente ao invés de intermitente). Um indivíduo versado na técnica irá apreciar que a Tabela 1 é exem- plar, e que nem todos esses medicamentos estarão disponíveis em to- dos os sistemas de saúde, o que pode afetar a avaliação da gravidade da asma em alguns ambientes.

Também será apreciado que outras abordagens emergentes ou novas podem afetar a classificação de asma leve/moderada.

No entanto, o mesmo princípio, de asma mode- rada sendo definida pela capacidade de alcançar o bom controle u- sando tratamento de intensidade muito baixa e asma grave sendo de- finida pela exigência de tratamento de alta intensidade, ainda pode ser aplicado.

Gravidade da asma pode também ou alternadamente ser classificada com base na intensidade intrínseca do distúrbio na ausên- cia de tratamento (ver, por exemplo, Diretrizes NHBLI 2007). A avalia- ção pode ser feita com base na atual espirometria e recordação do pa-

ciente a respeito de sintomas ao longo das 2-4 semanas anteriores. Parâmetros de comprometimento atual e futuro risco podem ser avali- ados e incluídos na determinação do nível de gravidade da asma. Em algumas modalidades, a gravidade da asma é definida como mostrado 5 na Figura 3.4(a), 3.4(b), 3.4(c) das Diretrizes NHBLI, para indivíduos com 0-4, 5-11 ou 12 anos de idade, respectivamente. Tabela 1: Classificação da Asma com Base no Tratamento Classificação da Tratamento Asma Intermitente SABA conforme necessário (normalmente não mais que duas vezes por semana) Leve Baixa dose de ICS ou outro tratamento de baixa intensidade (por exemplo, LTRA, cromoglicato, nedocromil, teofilina) Moderada Dose de baixa a moderada de ICS e LABA ou outro tratamento extra Grave Tratamento de alta intensidade (altas doses de ICS e LABA ± corticosteroides orais e/ou outro tratamento extra)

[00122] "Controle de asma' refere-se à extensão a que as manifes- tações da asma foram reduzidas ou removidas pelo tratamento (seja farmacológico ou não farmacológico). Controle da asma pode ser ava- liado com base em fatores tais como a frequência dos sintomas, sin- tomas noturnos, medidas objetivas da função pulmonar tais como pa- râmetros de espirometria (por exemplo, % de FEV1 do previsto, varia- bilidade de FEV1, requisito para uso de SABA para controle dos sinto- mas. Parâmetros de comprometimento atual e futuro risco podem ser avaliados e incluídos na determinação do nível de controle da asma. Em algumas modalidades, o controle da asma é definido como mos- trado na Figura 4.3(a), 4.3(b), ou 4.3(c) das Diretrizes NHBLI, para in- divíduos com 0-4, 5-11 ou 12 anos de idade, respectivamente.

[00123] Em geral, um indivíduo versado na técnica pode selecionar meios adequados de determinar o nível de gravidade da asma e/ou grau de controle, e pode ser usado qualquer esquema de classificação considerado razoável por aqueles versados na técnica.

[00124] Em algumas modalidades da invenção, um sujeito que so- frem de asma persistente é tratado com um inibidor do complemento usando um regime de dosagem inventivo. Em algumas modalidades, o 5 sujeito sofre de asma leve ou moderada. Em algumas modalidades, o sujeito sofre de asma grave. Em algumas modalidades, um sujeito tem asma que não é bem controlada com terapia convencional. Em algu- mas modalidades, um sujeito tem asma que, quando tratada com tera- pia convencional, requer o uso de ICS a fim de ser bem controlada. Em algumas modalidades, um sujeito tem asma que não consegue ser bem controlada, apesar do uso de ICS. Em algumas modalidades, um sujeito tem asma que, quando tratada com terapia convencional, re- quer o uso de OCS a fim de ser bem controlada. Em algumas modali- dades, um sujeito tem asma que não consegue ser bem controlada, apesar do uso da terapia convencional de alta intensidade que inclui OCS. Em algumas modalidades da invenção, um regime de dosagem inventivo compreende a administração de um inibidor do complemento como uma medicação de controle, em que o inibidor do complemento é administrado com frequência reduzida e/ou de forma menos regular, em comparação com medicamentos de controle padrão, mantendo-se pelo menos o controle equivalente da asma. Em algumas modalida- des, um regime de dosagem inventivo proporciona melhor aceitabilida- de, conformidade, e/ou conveniência do paciente, em comparação com o regimes padrão de medicamentos de controle convencionais, mantendo-se pelo menos o controle equivalente da asma. Em algumas modalidades, um sujeito tratado com um inibidor do complemento, por exemplo, de acordo com um regime de dosagem inventivo, pode dimi- nuir significativamente a dose (por exemplo, pelo menos, 50%) ou substancialmente, evitar uso de ICS, Xolair, e/ou OCS como um medi- camento de controle.

[00125] Em algumas modalidades, o sujeito sofre de asma alérgica, que é o caso da maioria dos indivíduos asmáticos. Em algumas moda- lidades, um sujeito asmático é considerado como tendo asma alérgica se um gatilho não alérgico para a asma (por exemplo, frio, exercício) 5 não é conhecido e/ou não é identificado em uma avaliação diagnóstica padrão. Em algumas modalidades, um sujeito asmático é considerado como tendo asma alérgica se o sujeito (i) desenvolve reprodutivelmen- te sintomas da asma (ou piora dos sintomas de asma) após a exposi- ção a um alérgeno ou alérgeno(s) aos quais o sujeito é sensível; (ii) apresenta IgE específica para um alérgeno ou alérgeno(s) aos quais o sujeito é sensível; (iii) exibe um teste positivo de punção cutânea a um alérgeno ou alérgeno(s) aos quais o sujeito é sensível; e/ou (iv) apre- senta outro(s) sintoma(s) de caraterística(s) consistente(s) com atopia, tais como rinite alérgica, eczema ou IgE total de soro elevada. Será apreciado que um gatilho específico alérgico pode não ser identificado, mas pode ser suspeito ou inferido se o sujeito sofre piora dos sintomas em determinados ambientes, por exemplo.

[00126] Desafio de alérgeno por inalação é uma técnica que é am- plamente utilizada na avaliação de doença alérgica das vias aéreas. Inalação de alérgeno leva à reticulação de IgE específica a alérgeno ligada aos receptores de IgE em, por exemplo, mastócitos e basófilos. Ativação das vias secretoras ocorre, resultando na liberação de medi- adores da broncoconstrição e da permeabilidade vascular. Indivíduos com asma alérgica podem desenvolver várias manifestações seguindo o desafio do alérgeno, por exemplo, resposta asmática precoce (EAR), resposta asmática tardia (LAR), hiperreatividade das vias respiratórias (AHR) e eosinofilia das vias aéreas, cada uma das quais pode ser de- tectada e quantificada como conhecido na técnica. Por exemplo, eosi- nofilia das vias aéreas pode ser detectada como aumento de eosinófi- los no escarro e/ou fluido de BAL. A EAR, por vezes referida como a resposta asmática imediata (IAR), é uma resposta ao desafio do alér- geno por inalação que se torna detectável logo após a inalação, nor- malmente dentro de 10 minutos (min) de inalação, por exemplo, como uma diminuição em FEV1. A EAR, normalmente, atinge um máximo 5 dentro de 30 min e resolve dentro de 2-3 horas (h) pós-desafio. Por exemplo, pode considerar-se que um sujeito apresenta EAR "positiva" seu FEV1 diminui pelo menos 15%, por exemplo, pelo menos 20%, dentro desta janela de tempo em relação ao valor de base de FEV1 (onde "valor de base" neste contexto se refere a condições antes do desafio, por exemplo, condições equivalentes à condição habitual do sujeito, quando está não sofrendo uma exacerbação de asma e não é exposto a estímulos alérgicos ao qual o sujeito é sensível). A resposta asmática tardia (LAR) normalmente começa entre 3 h e 8 h pós- desafio e é caracterizada pela inflamação celular da via aérea, aumen- to da permeabilidade broncovascular e secreção de muco. Normal- mente é detectada como um decréscimo em FEV1, que pode ser maior em magnitude do que a associada com EAR e potencialmente mais clinicamente importante. Por exemplo, um sujeito pode ser considera- do como apresentando LAR "positiva" se seu FEV1 diminui pelo menos 15%, por exemplo, pelo menos 20%, em relação ao valor de base de FEV1 dentro do período de tempo relevante em comparação com o va- lor de base de FEV1. Uma resposta atrasada das vias respiratórias (DAR) pode ocorrer com início entre cerca de 26 e 32 h, atingindo um máximo entre cerca de 32 e 48 h e solucionando dentro de cerca de 56 h após o desafio (Pelikan, Z. Ann AllergyAsthma Immunol. 2010, 104(5):394-404).

[00127] Em algumas modalidades, o distúrbio respiratório crônico é distúrbio crônico obstrutivo pulmonar (DPOC). DPOC engloba um es- pectro de condições caracterizadas por limitação do fluxo respiratório que não é totalmente reversível mesmo com terapia e é geralmente progressiva. Os sintomas da DPOC incluem a dispneia (falta de ar), tolerância ao exercício diminuída, tosse, produção de expectoração, chiado e aperto no peito. Pessoas com DPOC podem experimentar e- pisódios de piora aguda (por exemplo, desenvolvendo durante o curso 5 de menos de uma semana e, muitas vezes, ao longo de 24 horas ou menos) dos sintomas (denominados exacerbações de DPOC) que po- dem variar em frequência e duração e são associados com morbidade significativa. Eles podem ser acionados por eventos tais como infecção respiratória, exposição a partículas nocivas, ou podem ter uma etiolo- gia desconhecida. Fumar é o fator de risco mais comumente encontra- do para DPOC, e outras exposições inalatórias também podem contri- buir para o desenvolvimento e progressão do distúrbio. O papel dos fatores genéticos na DPOC é uma área de pesquisa ativa. Uma pe- quena percentagem de pacientes com DPOC têm uma deficiência he- reditária de antitripsina alfa-1, um inibidor de circulação importante de proteases de serina e essa deficiência pode levar a uma forma rapi- damente progressiva do distúrbio.

[00128] Características fisiopatológicas da DPOC incluem o estrei- tamento de e as mudanças estruturais nas pequenas vias aéreas e destruição do parênquima pulmonar (em especial em torno de alvéo- los), mais comumente devido à inflamação crônica. A limitação de flu- xo de ar crônica observada na DPOC tipicamente envolve uma mistura desses fatores, e sua importância relativa em contribuir para os sinto- mas e a limitação de fluxo de ar varia de pessoa para pessoa. O termo "enfisema" refere-se ao alargamento dos espaços aéreos (alvéolos) distais para os bronquíolos terminais, com destruição de suas paredes. Deve notar-se que o termo "enfisema" geralmente é usado clinicamen- te para se referir à condição médica associada com tais alterações pa- tológicas. Alguns indivíduos com DPOC têm bronquite crônica, que é definida em termos clínicos como uma tosse com produção de escarro na maioria dos dias por 3 meses de um ano, por 2 anos consecutivos. Mais informações sobre fatores de risco, epidemiologia, patogênese, diagnóstico e gestão atual da DPOC podem ser encontradas, por e- xemplo, em "Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Pre- 5 vention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease" (atualizada 2009) disponível no site da Global Initiative on Chronic Obstructive Pulmo- nary Disease, Inc. (GOLD) (www.goldcopd.org), também referido neste documento como o "relatório GOLD, o American Thoracic Soci- ety/European Respiratory Society Guidelines (2004) disponível no site da ATS em www.thoracic.org/ clinical/copd- guidelines/resources/copddoc.pdf, referido aqui como "Diretrizes de DPOC da ATC/ERS" e livros padrão de medicina interna como Cecil Textbook of Medicine (20a edição), Harrison’s Principles of Internal Medicine (17a edição) e/ou livros de texto padrão com foco na medici- na pulmonar.

[00129] Em algumas modalidades, métodos divulgados neste do- cumento inibem (interferem em, interrompem) o ciclo DC-Th17-B-Ab- C-DC discutido acima. Por exemplo, administração de um inibidor do complemento pode quebrar o ciclo pelo qual o complemento estimula células DC a promoverem o fenótipo de Th17. Como resultado, o nú- mero e/ou a atividade das células Th17 diminui, o que por sua vez re- duz a quantidade de Th17 mediada por estimulação dos linfócitos B e produção de anticorpos policlonais. Em algumas modalidades, estes efeitos resultam em "redefinir" o microambiente imunológico para um estado mais normal, menos patológico. Conforme descrito no exemplo 1, evidências que sustentam a capacidade de inibição de complemen- to para ter um prolongado efeito inibitório na produção de citocinas as- sociadas a Th17 foram obtidas em um modelo animal de asma.

[00130] Em algumas modalidades, inibir o ciclo de DC-Th17-B-Ab- C-DC tem um efeito modificador de distúrbio. Sem desejar ser vincula-

do por qualquer teoria, ao invés de apenas tratar os sintomas de um distúrbio, inibir o ciclo de DC-Th17-B-Ab-C-DC pode interferir com me- canismos patológicos fundamentais que podem contribuir para danos recorrentes nos tecidos, mesmo quando os sintomas são bem contro- 5 lados e/ou que podem contribuir para as exacerbações da doença.

Em algumas modalidades, inibir o ciclo de DC-Th17-B-Ab-C-DC faz com que um distúrbio crônico entre em remissão.

Em algumas modalida- des, remissão refere-se a um estado de ausência ou ausência subs- tancial de atividadeda doença em um sujeito com um distúrbio crônico, com a possibilidade de retorno da doença.

Em algumas modalidades, a remissão pode ser mantida por um período prolongado de tempo (por exemplo, pelo menos de 6 meses, por exemplo, 6 a 12 meses, 12 a 24 meses ou mais) na ausência de terapia contínua ou com uma do- se reduzida ou o intervalo de dosagem aumentado.

Em alguns aspec- tos, inibição do complemento pode alterar o microambiente imunológi- co de um tecido que é rico em células Th17 e modificá-lo em um mi- croambiente que é rico em células T reguladoras (Tregs). Fazê-lo pode permitir que o sistema imunológico se "reconfigure" e entre em um es- tado de remissão.

Em algumas modalidades, por exemplo, a remissão pode ser sustentada até a ocorrência de um evento desencadeante.

Pode ser um evento desencadeante, por exemplo, uma infecção (que pode resultar na produção de anticorpos policlonais que reagem tanto com um agente infeccioso quanto com uma autoproteína), exposição a condições ambientais particulares (por exemplo, níveis elevados de poluentes atmosféricos, como o ozono ou partículas em suspensão ou componentes de fumaça, como a fumaça de cigarro, alérgenos), etc.

Fatores genéticos podem desempenhar um papel.

Por exemplo, indi- víduos tendo alelos particulares de genes que codificam componentes do complemento podem ter um maior nível de valor de base de ativi- dade do complemento, um sistema de complemento mais reativo e/ou um menor nível de valor de base de atividade de proteína reguladora do complemento endógena. Em algumas modalidades, um indivíduo tem um genótipo associado com risco aumentado de DMRI. Por e- xemplo, o sujeito pode ter um polimorfismo em um gene que codifica 5 uma proteína do complemento ou proteína reguladora do complemen- to, por exemplo, CFH, C3, fator B, onde o polimorfismo está associado com um risco aumentado de DMRI.

[00131] Em algumas modalidades, um microambiente imunológico pode tornar-se progressivamente mais polarizado na direção de um estado patológico ao longo do tempo, por exemplo, em um sujeito que ainda não desenvolveu os sintomas de um distúrbio crônico ou em um sujeito que desenvolveu o distúrbio e foi tratado conforme descrito nes- te documento. Tal uma transição pode ocorrer estocasticamente (por exemplo, se deve pelo menos em parte a flutuações aparentemente aleatórias nos níveis e/ou afinidade de anticorpos) e/ou como resulta- do de eventos gatilho "sub limiar" acumulados que não são de intensi- dade suficiente para provocar um surto de sintomático de uma distúr- bio.

[00132] Em alguns aspectos, os métodos aqui divulgados compre- endem o monitoramento do sujeito para a detecção de evidências de um ciclo DC-Th17-B-Ab-C-DC. Se tal evidência é detectada, o sujeito pode ser tratado com um inibidor do complemento e/ou outro agente que interrompe o ciclo de DC-Th17-B-Ab-C-DC. Em algumas modali- dades, um sujeito é testado para a detecção de células Th17 (por e- xemplo, o número de células Th17 ou número relativo) e/ou para a de- tecção de um ou mais biomarcadores associados com células Th17 e/ou atividade de Th17 ("biomarcador de Th17"). Em algumas modali- dades, um sujeito é tratado com um inibidor do complemento baseado, pelo menos em parte, na avaliação de células Th17 com um biomar- cador de Th17. "Biomarcador de Th17" abrange qualquer molécula ou indicador detectável que se correlaciona com a presença de células Th17 (por exemplo, número ou concentração de células Th17) e/ou se correlaciona com pelo menos uma atividade de células Th17. Em al- gumas modalidades, um biomarcador de Th17 compreende um nível 5 de uma citocina associada a Th17. Em algumas modalidades, uma ci- tocina associada a Th17 é uma citocina que promove a formação e/ou ativação de células Th17, por exemplo, IL-6, IL-21, IL-23, e/ou IL-1 . Em algumas modalidades, uma citocina associada a Th17 é uma cito- cina produzida pelas células Th17, por exemplo, IL-17 (por exemplo, IL-17A ou IL-17F), IL-21, e/ou IL-22. Em algumas modalidades, um aumento da quantidade ou aumento da quantidade relativa de uma a- tividade associada a Th17 é indicativo de aumento das células Th17 e/ou aumento da atividade associada a Th17. Em algumas modalida- des, uma quantidade relativa é uma quantidade em comparação com uma citocina diferente. Em algumas modalidades, a citocina diferente está associada com células Treg. Em algumas modalidades, a citocina diferente é IL-10. Em algumas modalidades, níveis de 2, 3, 4, 5 ou mais citocinas associadas a Th17 são medidos. Um índice coletivo ou pontuação indicativa do nível de atividade associada a Th17 pode ser obtida e usada como um biomarcador de Th17. Em algumas modali- dades, a presença ou o nível de células Th17 é avaliado quanto a qualquer finalidade para a qual um biomarcador de Th17 poderá ser avaliado. Em algumas modalidades, é avaliada a presença ou o nível de Tregs. Em algumas modalidades, Tregs são identificadas com base na expressão de FOXP3.

[00133] Em algumas modalidades, um nível de biomarcador de Th17 é medido em uma amostra obtida de um sujeito. Em algumas modalidades, uma amostra compreende um fluido corporal, por exem- plo, sangue, fluido de BAL, escarro, secreção nasal, urina, etc. Em al- gumas modalidades, uma amostra compreende uma amostra de teci-

do, que pode ser obtida a partir de um tecido ou órgão afetado por um distúrbio mediado por complemento. Em algumas modalidades, são avaliadas duas ou mais amostras de diferentes fluidos corporais ou um fluido corporal e uma amostra de tecido. Em algumas modalidades, um 5 nível é comparado com um valor de referência. Em algumas modalida- des, um valor de referência pode ser um valor normal (por exemplo, um valor em um intervalo normal, por exemplo, um limite superior de um intervalo normal). Em algumas modalidades, um valor de referên- cia pode ser um valor estabelecido para o sujeito em um momento an- terior, por exemplo, quando o distúrbio do sujeito era bem controlada ou antes do desenvolvimento da distúrbio. Em algumas modalidades, se um valor medido se desvia significativamente de um valor de refe- rência ou mostra uma tendência para o desvio aumentado de um valor de referência, o sujeito pode ser tratado com um inibidor do comple- mento. Em algumas modalidades, o sujeito pode ser tratado com um inibidor do complemento e um segundo agente que interrompe o ciclo de DC-Th17-B-Ab-C-DC. Um "intervalo normal" pode ser um intervalo que abrange pelo menos 95% dos indivíduos saudáveis. Em algumas modalidades, um valor de referência pode ser um valor associado a uma doença, por exemplo, um valor tipicamente encontrado em indiví- duos que sofrem deuma doença em um estado não tratado. Em algu- mas modalidades, um intervalo normal ou associado à doença pode depender, pelo menos em parte, de fatores demográficos, como idade, sexo, etc., e pode ser ajustado em conformidade. Um valor de referên- cia ou um intervalo adequado pode ser estabelecido empiricamente para diferentes doenças e/ou diferentes biomarcadores de Th17 e/ou, em algumas modalidades, para sujeitos individuais.

[00134] Em algumas modalidades, avaliação in vivo de células Th17 e/ou um biomarcador de Th17 é prevista. Por exemplo, em al- gumas modalidades, um agente rotulado detectavelmente que se liga a células Th17 (por exemplo, para um marcador de superfície de célula ou uma combinação dos mesmos que seja razoavelmente específica para as células Th17) ou que se liga a uma citocina associada a Th17 é administrado a um sujeito. Um método de geração de imagens apro- 5 priado é usado para visualizar o agente in vivo. Por exemplo, em al- gumas modalidades, é obtida uma imagem dos pulmões, pele ou outro local que possa ser afetado por um distúrbio mediado por complemen- to. Em algumas modalidades, a detecção in vivo permite avaliar o mi- croambiente imunológico em um tecido ou órgão de interesse. Em al- gumas modalidades, um rótulo detectável é composto por uma porção fluorescente, radioativa, detectável por ultrassom ou magneticamente. Em algumas modalidades, um método de geração de imagens com- preende geração de imagens por ressonância magnética, ultrassono- grafia, geração de imagens óptica (por exemplo, geração de imagens por fluorescência ou geração de imagens de bioluminescência) ou ge- ração de imagens nuclear. Em algumas modalidades, uma porção fluo- rescente compreende uma porção fluorescente do infravermelho pró- ximo ou infravermelho (emitindo na região do espectro infravermelho próximo ou infravermelho). Em algumas modalidades, um método de imagem é composto por emissão de pósitrons (PET), e tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT). Em algumas modalidades, um rótulo detectável é anexado a um agente que se liga diretamente a um alvo para ser detectado. Em algumas modalidades, um rótulo detectável é associado ou incorporado em ou compreende partículas, que em algumas modalidades têm em sua superfície um agente que se liga diretamente a um alvo a ser detectado.

[00135] Em algumas modalidades, informações obtidas de uma a- valiação de biomarcador de Th17 é usada junto com informações adi- cionais, por exemplo, informações de genótipo, informação de exposi- ção ambiental e/ou informação do histórico do sujeito, para determinar se ou quando administrar um inibidor do complemento e/ou agente an- ti-Th17 e/ou selecionar uma dose ou regime de dosagem para um su- jeito. Em algumas modalidades, qualquer um dos métodos de avalia- ção de biomarcador e/ou decisão de tratamento pode ser realizado pe- 5 lo menos em parte por um ou mais computadores. Em algumas moda- lidades, qualquer um dos métodos de avaliação de biomarcador e/ou decisão de tratamento pode ser incorporado ou armazenado, pelo me- nos em parte, em uma mídia legível por computador tendo instruções executáveis em computador nela. Em algumas modalidades, uma mí- dia legível por computador compreende mídia legível por computador não transitória e/ou tangível.

[00136] Em algumas modalidades, retratamento pode ocorrer em um esquema de tempo fixo.

[00137] Onde quer que um aspecto ou modalidade deste documen- to é descrita em relação a doenças mediadas por complemento, as- pectos análogos e modalidades relacionadas com doenças associadas a Th17 são fornecidos. Onde quer que um aspecto ou modalidade deste documento é descrita em relação a doenças mediadas por com- plemento, aspectos análogos e modalidades relacionadas com doen- ças associadas a Th17 são fornecidos. Todas as combinações dos vá- rios inibidores do complemento, características do inibidor do comple- mento (por exemplo, classe de compostos, peso molecular, meia-vida, alvo molecular, etc.) agentes anti-Th17 e parâmetros de dosagem (por exemplo, o intervalo de dosagem, rota de administração, etc.) e doen- ças divulgadas neste documento são contempladas em várias modali- dades. Todas as combinações dos vários inibidores do complemento, características do inibidor do complemento (por exemplo, classe de compostos, peso molecular, meia-vida, alvo molecular, etc.), agentes anti-Th17, características de agente anti-Th17 (por exemplo, classe de compostos, peso molecular, meia-vida, alvo molecular, etc.) e parâme-

tros de dosagem (por exemplo, o intervalo de dosagem, rota de admi- nistração, etc.) e doenças divulgadas neste documento são contem- pladas em várias modalidades.

[00138] Em alguns aspectos, a invenção fornece um método de tra- 5 tamento de um distúrbio mediado crônico por complemento ou um dis- túrbio associado a Th17 compreendendo a administração de um inibi- dor do complemento e um agente anti-Th17 para um sujeito que ne- cessite destes. Em algumas modalidades, o inibidor do complemento e/ou agente anti-Th17 é administrado de acordo com qualquer regime de dosagem apropriado. Em algumas modalidades, o inibidor do com- plemento e/ou agente anti-Th17 é administrado de acordo com qual- quer regime de dosagem aqui descrito. Em algumas modalidades, o distúrbio crônico é qualquer distúrbio mediado crônico pelo comple- mento ou qualquer distúrbio associada a Th17. Em alguns aspectos, a invenção fornece métodos de tratamento de um distúrbio mediado crô- nico por complemento compreendendo a administração de um agente anti-Th17 para um sujeito que necessite deste. Em algumas modalida- des, o agente anti-Th17 é administrado de acordo com qualquer regi- me de dosagem apropriado. Em algumas modalidades, o agente anti- Th17 é administrado de acordo com qualquer regime de dosagem aqui descrito. Em algumas modalidades, composições, por exemplo, com- posições farmacêuticas, compreendendo um inibidor do complemento e um agente anti-Th17 são fornecidas. Agentes anti-Th17 exemplares são discutidos na Seção V. III. Sistema de Complemento

[00139] Para facilitar a compreensão da invenção e sem a intenção de limitar a invenção de qualquer forma, esta seção fornece uma visão geral do complemento e suas vias de ativação. Mais detalhes são en- contrados, por exemplo, em Kuby Immunology, 6th ed., 2006; Paul, W.E., Fundamental Immunology, Lippincott Williams & Wilkins; 6th ed.,

2008; e Walport MJ.,Complement. Primeiro de duas Partes. N Engl J Med., 344(14):1058-66, 2001.

[00140] O complemento é um braço do sistema imune inato que desempenha um papel importante na defesa do organismo contra a- 5 gentes infecciosos. O sistema de complemento compreende mais de 30 proteínas de soro e celulares que estão envolvidas em três vias principais, conhecidas como as vias clássicas, alternativa e lectina. A via clássica é geralmente acionada por ligação de um complexo de an- tígeno e o anticorpo IgM ou IgG a C1 (embora certos outros ativadores também possam iniciar a via). C1 ativado cliva C4 e C2 para produzir C4a e C4b, além de C2a e C2b. C4b e C2a se combinam para formar C3 convertase, que cliva C3 para formar C3a e C3b. A ligação de C3b com C3 convertase produz C5 convertase, que cliva C5 em C5a e C5b. C3a, C4a e C5a são anafilotoxinas e mediam várias reações na resposta inflamatória aguda. C3a e C5a também são Fatores Quimio- táticos que atraem células do sistema imunológico tais como neutrófi- los.

[00141] A via alternativa é iniciada por e amplificada em, por exem- plo, superfícies microbianas e vários polissacarídeos complexos. Nesta via, a hidrólise de C3 para C3(H2O), que ocorre espontaneamente em um nível inferior, leva à ligação do fator B, o qual é clivado pelo fator D, gerando uma fase fluida C3 convertase que ativa o complemento por clivagem de C3 em C3a e C3b. C3b se liga para direcionar tal como superfícies celulares e formar um complexo com o fator B, que é pos- teriormente clivado pelo fator D, resultando em um C3 convertase. C3 convertases ligadas à superfície clivam e ativam moléculas C3 adicio- nais, resultando em rápida deposição de C3b em estreita proximidade com o sítio de ativação e levando à formação deconvertase C3, adi- cional que por sua vez, gera C3b adicional. Esse processo resulta em um ciclo de clivagem de C3 e formação de C3 convertase que amplifi-

ca significativamente a resposta. Clivagem de C3 e ligação de outra molécula de C3b a C3 convertase dá origem a uma C5 convertase. C3 e C5 convertases desta via são reguladas por moléculas de célula hospedeira CR1, DAF, MCP, CD59 e fH. O modo de ação destas pro- 5 teínas envolve qualquer atividade de aceleração de decaimento (ou seja, a capacidade de dissociar convertases), capacidade para servir como cofatores na degradação de C3b ou C4b pelo fator I, ou ambos. Normalmente, a presença de proteínas reguladoras do complemento em superfícies de célula hospedeira impede a ativação do complemen- to significativa ocorra nela.

[00142] As C5 convertases produzidas em ambas as vias clivam C5 para produzir C5a e C5b. C5b então se liga a C6, C7 e C8 para formar C5b-8, que catalisa a polimerização de C9 para formar o complexo de ataque à membrana (MAC) C5b-9. O MAC se insere nas membranas das células alvo e provoca a lise celular. Pequenas quantidades de MAC na membrana das células podem ter uma variedade de conse- quências que não seja a morte celular.

[00143] A via de complemento da lectina é iniciada pela ligação da lectina ligante de manose (MBL) e serino protease associada à MBL (MASP) aos carboidratos. O gene MB1-1 (conhecido como LMAN-1 em humanos) codifica uma proteína integral de membrana tipo I, loca- lizada na região intermediária entre o complexo de Golgi e o retículo endoplasmático. O gene MBL-2 codifica a proteína ligante de manose solúvel encontrada no soro. Na via da lectina humana, MASP-1 e MASP-2 estão envolvidos na proteólise de C4 e C2, levando a uma C3 convertase descrita acima.

[00144] A atividade de complemento é regulada por várias proteí- nas de mamíferos, conhecidas como proteínas de controle do com- plemento (CCP) ou proteínas reguladoras de ativação do complemento (RCA) (Pat. Nº 6.897.290). Estas proteínas diferem no que diz respeito à especificidade do ligante e mecanismo(s) de inibição de complemen- to. Eles podem acelerar a deterioração normal de convertases e/ou funcionar como cofatores para o fator I, para clivar enzimaticamente C3b e/ou C4b em fragmentos menores. CCPs são caracterizadas pela 5 presença de múltiplos (tipicamente 4-56) motivos homólogos conheci- dos como repetições consensuais curtas (SCR - short consensus re- peats), módulos de proteínas de controle do complemento (CCP), ou domínios SUSHI, aproximadamente 50-70 aminoácidos de comprimen- to que contêm um motivo conservado, incluindo quatro cisteínas liga- das por dissulfeto (duas ligações de dissulfeto), prolina, triptofano e muitos resíduos hidrofóbicos. A família CCP inclui o receptor do com- plemento tipo 1 (CR1; C3b: receptor C4b), complementa o receptor ti- po 2 (CR2), proteína cofator de membrana (MCP; CD46), fator acele- rador do decaimento (DAF), fator de complemento H (fH) e proteína de ligação de C4b (C4bp). CD59 é uma proteína reguladora do comple- mento ligada à membrana não relacionada estruturalmente com CCPs. Proteínas reguladoras do complemento normalmente servem para limi- tar a ativação do complemento que, de outra forma, pode ocorrer em células e tecidos de mamíferos, por exemplo, o hospedeiro humano. IV. Inibidores do Complemento Disposições gerais

[00145] Uma variedade de inibidores do complemento diferentes pode ser usada em várias modalidades da invenção. Em geral, um ini- bidor do complemento pode pertencer a qualquer um de um número de classes de compostos como peptídeos, polipeptídeos, anticorpos, moléculas pequenas e ácidos nucleicos (por exemplo, aptâmeros, a- gentes de RNAi como RNAs curtos interferentes). Em determinadas modalidades, um inibidor do complemento inibe uma atividade enzimá- tica de uma proteína do complemento. A atividade enzimática pode ser atividade proteolítica, tais como capacidade de clivar uma outra proteí-

na do complemento. Em algumas modalidades, o inibidor do comple- mento inibe a clivagem de C3, C5 ou fator B. Em algumas modalida- des, um inibidor do complemento atua em C3.Em algumas modalida- des, um inibidor do complemento age em um componente do comple- 5 mente que fica a montante de C3 na cascata de ativação do comple- mento. Em algumas modalidades, um inibidor do complemento inibe a ativação ou a atividade de pelo menos uma proteína solúvel do com- plemento produzida no sistema respiratório. Em determinadas modali- dades, é usado um inibidor do complemento que inibe pelo menos a via clássica de ativação do complemento. Em determinadas modalida- des, é usado um inibidor do complemento que inibe a via clássica e a via alternativa. Em algumas modalidades, é usado um inibidor do com- plemento inibe a atividade ou ativação de C3. Em algumas modalida- des, um inibidor do complemento inibe a ativação de pelo menos uma proteína receptora do complemento expressa no sistema respiratório. Em determinadas modalidades, a proteína do receptor do complemen- to é um receptor de C3a. Em determinadas modalidades, a proteína do receptor do complemento é um receptor de C5a.

[00146] Em algumas modalidades, um inibidor do complemento compreende um anticorpo que carece substancialmente de capacida- de de ativar o complemento. Por exemplo, o anticorpo pode ter menos de 10%, menos de 5%, ou menos de 1% de atividade estimulante do complemento em comparação com IgG1 humana de comprimento to- tal. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende um domínio CH2 que reduziu a capacidade de se ligar a C1q em comparação com o domínio de CH2 de IgG1 humana. Em algumas modalidades, o anti- corpo contém domínios CH1, CH2 e/ou CH3 de IgG4 humana e/ou não contém domínios CH1, CH2 e/ou CH3 da IgG1 humana.

[00147] Em algumas modalidades, um inibidor do complemento u- sado em, por exemplo, um regime de dosagem inventivo, tem um peso molecular de 1 kD ou menos. Em algumas modalidades, um inibidor do complemento tem um peso molecular entre 1 kD e 2 kD, entre 2 kD e 5 kD, entre 5 kD e 10 kD, entre 10 kD e 20 kD, entre 20 kD e 30 kD, en- tre 30 kD e 50 kD, entre 50 kD e 100 kD, ou entre 100 kD e 200 kD. 5 [00148] Um inibidor do complemento pode ser, pelo menos em par- te, idêntico a um agente inibidor do complemento natural ou uma vari- ante ou fragmento do mesmo. Uma variedade de diferente polipeptí- deos inibidores do complemento é produzida por vírus (por exemplo, poxvírus, herpesvírus), bactérias (por exemplo, Staphylococcus) e ou- tros microorganismos. Proteínas inibidoras do complemento são pro- duzidas por vários parasitas, por exemplo, ectoparasitas, tais como carrapatos. Um inibidor do complemento pode compreender pelo me- nos uma parte de um controle de complemento de mamíferos ou prote- ína reguladora de complemento ou receptor. Ver Ricklin, D., et al. "Complement-targeted Therapeutics", Nature Biotechnology, 25(11): 1265-75, 2007, para discussão sobre inibidores de complemento que estão ou estiveram em desenvolvimento pré-clínico ou clínico para di- versas doenças e podem ser usados em várias modalidades dos mé- todos inventivos.

[00149] Em algumas modalidades, um inibidor do complemento é composto por um adnectin, affibody, anticalin ou outro tipo de polipep- tídeo por vezes utilizado na técnica em vez de um anticorpo, em que o polipeptídeo se vincula a um componente do complemento.

[00150] As seções a seguir discutem inibidores de complemento de não limitação exemplares de uso em modalidades da presente inven- ção. Inibidores de complemento foram classificados em vários grupos para fins de conveniência. Será entendido que certos inibidores de complemento se encaixam em várias categorias.

[00151] Em algumas modalidades, um inibidor do complemento que se liga a substancialmente o mesmo sítio de ligação (por exemplo, um sítio de ligação em um componente do complemento como C3, C5, fa- tor B, fator D, ou um produto de abertura de complemento ativo) como um inibidor do complemento aqui descrito é usado. Em geral, a capa- cidade do primeiro e segundo agentes para se ligar substancialmente 5 ao mesmo sítio em uma molécula alvo, tal como um componente do complemento ou do receptor, pode ser avaliada usando métodos co- nhecidos na técnica, tais como ensaios de competição, modelagem molecular, etc. (Veja, por exemplo, discussão de miméticos de análogo de compstatina.) Opcionalmente, o primeiro e/ou segundo agente pode ser rotulado com um rótulo detectável, por exemplo, um rótulo radioati- vo, rótulo fluorescente, etc. Opcionalmente, a molécula alvo, primeiro agente ou segundo agente é imobilizado em um suporte, por exemplo, um slide, filtro, chip, esferas, etc. Em algumas modalidades, um se- gundo anticorpo que se liga a substancialmente o mesmo sítio de liga- ção como um primeiro anticorpo é composto por uma ou mais CDR(s) que são pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% idênticas à(s) CDR(s) do primeiro anticorpo. Compostos que inibem a Ativação ou Atividade de C3 Miméticos e Análogos de Compstatina

[00152] Compstatina é um peptídeo cíclico que se liga a C3 e inibe a ativação do complemento, por exemplo, inibindo a clivagem de C3 de C3a e C3b por convertase. Pat. U.S. Nº 6.319.897 descreve um peptídeo tendo a sequência Ile- [Cys-Val-Val-Gln-Asp-Trp-Gly-His-His- Arg-Cys]-Thr (SEQ ID NO: 1), com a ligação dissulfeto entre as duas cisteínas denotada por colchetes. Será entendido que o nome "comps- tatina" não foi usado na Pat. Nº 6.319.897, mas foi posteriormente ado- tado na literatura científica e de patente (ver, por exemplo, Morikis, et al., Protein Sci., 7(3):619-27, 1998) para se referir a um peptídeo, para se referir a um peptídeo com a mesma sequência que SEQ ID NO: 2 divulgada na Pat. US Nº 6.319.897, mas amidada no terminal C con-

forme mostrado na Tabela 2 (SEQ ID NO: 8). O termo "compstatina" é usado neste documento consistentemente com tal uso (ou seja, para se referir à SEQ ID NO: 8). Análogos de compstatina que têm com- plemento superior inibindo a atividade de compstatina foram desenvol- 5 vidos. Veja, por exemplo, WO2004/026328 (PCT/US2003/029653), Morikis, D., et al., Biochem Soc Trans.32(Pt 1):28-32, 2004, Mallik, B., et al., J. Med.Chem., 274-286, 2005; Katragadda, M., et al. J. Med. Chem., 49: 4616-4622, 2006; WO2007062249 (PCT/US2006/045539); WO2007044668 (PCT/US2006/039397), WO/2009/046198 (PCT/US2008/078593); WO/2010/127336 (PCT/US2010/033345) e discussão abaixo.

[00153] Análogos de compstatina podem ser acetilados ou amida- dos, por exemplo, no N-terminal e/ou C-terminal. Por exemplo, os aná- logos de compstatina podem ser acetilados no N-terminal e amidados no C-terminal. Consistente com o uso na técnica, "compstatina" como usado neste documento e as atividades de análogos de compstatina descritas aqui em relação às de compstatina, se referem à compstatina amidada no C-terminal (Mallik, 2005, supra).

[00154] Concatâmeros ou multímeros de compstatina ou um res- pectivo análogo inibidor do complemento são também útil na presente invenção.

[00155] Como usado aqui, o termo "análogo de compstatina" inclui compstatina e qualquer análogo inibidor do complemento da mesma. O termo "análogo de compstatina" engloba compstatina e outros com- postos concebidos ou identificados com base em compstatina e cuja atividade inibidora do complemento é pelo menos 50% tão grande quanto à de compstatina conforme medido, por exemplo, usando qual- quer ensaio de ativação do complemento aceito na técnica ou ensaios substancialmente semelhantes ou equivalentes. Determinados ensaios adequados são descritos em Pat. Nº 6,319,897, WO2004/026328, Mo-

rikis, supra, Mallik, supra, Katragadda 2006, supra,WO2007062249 (PCT/US2006/045539); WO2007044668 (PCT/US2006/039397), WO/2009/046198(PCT/US2008/078593); e/ou WO/2010/127336 (PCT/US2010/033345). O ensaio pode, por exemplo, medir a lise de 5 eritrócitos de mediada por via alternativa ou clássica ou ser um teste de ELISA. Em algumas modalidades, um ensaio descrito em WO/2010/135717 (PCT/US2010/035871) é usado.

[00156] A atividade de um análogo de compstatina pode ser ex- presso através de sua IC50 (a concentração do composto que inibe a ativação do complemento em 50%), com um menor IC50 indicando uma maior atividade, conforme reconhecido na técnica. A atividade de um análogo de compstatina preferencial para uso na presente inven- ção é pelo menos tão grande quanto à de compstatina. Nota-se que certas modificações conhecidas por reduzirem ou eliminarem comple- mentam a atividade de inibição e podem ser explicitamente excluídas de qualquer modalidade da invenção. O IC50 de compstatina foi medido como 12 µM usando um ensaio de lise de eritrócitos mediada por via alternativa (WO2004/026328). Será apreciado que o valor exato de IC50 medido para um determinado análogo de compstatina irá variar com condições experimentais (por exemplo, a concentração de soro utilizada no ensaio). Valores comparativos, por exemplo, obtidos de experimentos em que IC50 é determinada por vários compostos dife- rentes em condições substancialmente idênticas, são úteis. Em uma modalidade, o IC50 do análogo de compstatina não é mais que o IC50 de compstatina. Em determinadas modalidades da invenção, a ativida- de do análogo de compstatina é entre 2 e 99 vezes à de compstatina (ou seja, o análogo tem um IC50 menor do que o IC50 de compstatina por um fator entre 2 e 99). Por exemplo, a atividade pode ser entre 10 e 50 vezes tão grande quanto à de compstatina, ou entre 50 e 99 ve- zes tão grande quanto à de compstatina. Em determinadas modalida-

des da invenção, a atividade do análogo de compstatina é entre 99 e 264 vezes à de compstatina. Por exemplo, a atividade pode ser 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, ou 264 vezes tão grande quanto à de compstatina. Em de- 5 terminadas modalidades, a atividade é entre 250 e 300, 300 e 350, 350 e 400, ou 400 e 500 vezes tão grande quanto à de compstatina. A invenção contempla ainda os análogos de compstatina com atividades entre 500 e 1000 vezes à de compstatina, ou mais, por exemplo, entre 1000 e 2000 vezes à de compstatina, ou mais. Em determinadas mo- dalidades, IC50 do análogo de compstatina é entre cerca de 0,2 µM e cerca de 0,5 µM. Em determinadas modalidades, IC50 do análogo de compstatina é entre cerca de 0,1 µM e cerca de 0,2 µM. Em determi- nadas modalidades, IC50 do análogo de compstatina é entre cerca de 0,05 µM e cerca de 0,1 µM. Em determinadas modalidades, IC50 do análogo de compstatina é entre cerca de 0,001 µM e cerca de 0,05 µM.

[00157] Kd da compstatina se ligando à C3 pode ser medido utili- zando calorimetria de titulação isotérmica (Katragadda, et al., J. Biol. Chem., 279(53), 54987-54995, 2004). A afinidade de ligação de uma variedade de análogos de compstatina para C3 foi correlacionada com a sua atividade, com uma Kd mais baixo, indicando uma maior afinida- de de ligação, conforme reconhecido na técnica. Uma correlação linear entre a afinidade de ligação e atividade foi mostrada para determina- dos análogos testados (Katragadda, 2004, supra; Katragadda 2006, supra). Em determinadas modalidades da invenção, o análogo de compstatina se liga a C3 com um Kd entre 0,1 µM e 1,0 µM, entre 0,05 µM e 0,1 µM, entre 0,025 µM e 0,05 µM, entre 0,015 µM e 0,025 µM, entre 0,01 µM e 0,015 µM ou entre 0,001 µM e 0,01 µM.

[00158] Compostos "projetados ou identificados com base em compstatina" incluem, entre outros, compostos que compõem uma ca-

deia de aminoácidos, cuja sequência é obtida através da (i) modifica- ção da sequência de compstatina (por exemplo, substituindo um ou mais aminoácidos da sequência de compstatina por um aminoácido ou análogo de ácido aminado diferente, inserindo um ou mais aminoáci- 5 dos ou análogos de aminoácidos na sequência de compstatina ou a excluindo um ou mais aminoácidos da sequência de compstatina); (ii) seleção de uma biblioteca de peptídeo de phage display na qual um ou mais aminoácidos de compstatina são randomizados e, opcionalmen- te, adicionalmente modificados de acordo com o método (i); ou (iii) i- dentificação por triagem para compostos que competem com compsta- tina ou qualquer análogo da mesma obtido pelos métodos (i) ou (ii) pa- ra a ligação com C3 ou um fragmento do mesmo. Muitos análogos de compstatina úteis compõem um cluster hidrofóbico, um -turn e uma ponte dissulfeto.

[00159] Em determinadas modalidades da invenção, a sequência do análogo de compstatina compreende ou consiste essencialmente em uma sequência que é obtida fazendo 1, 2, 3 ou 4 substituições na sequência de compstatina, ou seja, 1, 2, 3 ou 4 aminoácidos na se- quência de compstatina são substituídos por um aminoácido diferente padrão ou por um aminoácido não padrão. Em determinadas modali- dades da invenção, o aminoácido na posição 4 é alterado. Em deter- minadas modalidades da invenção, o aminoácido na posição 9 é alte- rado. Em determinadas modalidades da invenção, os aminoácidos nas posições 4 e 9 são alterados. Em determinadas modalidades da inven- ção, apenas os aminoácidos nas posições 4 e 9 são alterados. Em de- terminadas modalidades da invenção, o aminoácido na posição 4 ou 9 é alterado, ou em determinadas modalidades, ambos os aminoácidos 4 e 9 são alterados, e além disso, até 2 aminoácidos localizados em posições selecionadas de 1, 7, 10, 11 e 13 são alterados. Em determi- nadas modalidades da invenção, os aminoácidos nas posições 4, 7 e 9 são alterados. Em determinadas modalidades da invenção, os amino- ácidos na posição 2, 12, ou ambas são alterados, desde que a altera- ção preserve a capacidade do composto de ser ciclizado. Tal(ais) alte- ração(ões) nas posições 2 e/ou 12 podem ser adicionais à(s) altera- 5 ção(ões) na posição 1, 4, 7, 9, 10, 11 e/ou 13. Opcionalmente, a se- quência de qualquer um dos análogos de compstatina cuja sequência é obtida através da substituição de um ou mais aminoácidos da se- quência de compstatina inclui ainda até 1, 2 ou 3 aminoácidos adicio- nais no C-terminal. Em uma modalidade, o aminoácido adicional é Gly. Opcionalmente, a sequência de qualquer um dos análogos de comps- tatina cuja sequência é obtida através da substituição de um ou mais aminoácidos da sequência de compstatina inclui ainda até 5, ou até 10 aminoácidos adicionais no C-terminal. Deve ser entendido que os aná- logos de compstatina podem ter uma ou mais das características ou traços das várias modalidades aqui descritas, e características ou tra- ços de qualquer modalidade podem adicionalmente caracterizar qual- quer outra modalidade descrita neste documento, salvo indicação ou evidência em contrário pelo contexto. Em determinadas modalidades da invenção, a sequência do análogo de compstatina compreende ou consiste essencialmente em uma sequência idêntica à de compstatina, exceto nas posições correspondentes às posições 4 e 9 na sequência de compstatina.

[00160] Compstatina e certos análogos de compstatina com ativi- dade um pouco maior do que compstatina contêm apenas aminoáci- dos padrão ("aminoácidos padrão" são a glicina, leucina, isoleucina, valina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofano, ácido aspártico, aspa- ragina, ácido glutâmico, glutamina, cisteína, metionina, arginina, lisina, prolina, serina, treonina e histidina). Certos análogos de compstatina com atividade melhorada incorporam um ou mais aminoácidos fora padrão. Aminoácidos fora do padrão úteis incluem aminoácidos halo-

genados uma ou múltiplas vezes (por exemplo, gases fluorados), D- aminoácidos, homo-aminoácidos, N-alquil aminoácidos, dehidro ami- noácidos, aminoácidos aromáticos (diferente de fenilalanina, tirosina e triptofano), ácido orto-, meta- ou para- aminobenzóico, fosfoaminoáci- 5 dos, aminoácidos metoxilados e aminoácidos α,α-dissubstituídos. Em determinadas modalidades da invenção, um análogo de compstatina é elaborado substituindo um ou mais L-aminoácidos em um análogo de compstatina descrito em outro lugar com o ácido D-aminoácido corres- pondente. Tais compostos e métodos de uso dos mesmos são um as- pecto da invenção. Aminoácidos não padrão exemplares de uso inclu- em 2-naftilalanina (2-NaI), 1-naftilalanina (1-NaI), ácido carboxílico de 2-indanilglicina (2Ig1), dihidrotriptofano (Dht), 4-benzoil-L-fenilalanina (Bpa), ácido 2- -aminobutírico (Abu-2), ácido 3- -aminobutírico (Abu- 3), ácido 4- -aminobutírico (4-Abu), ciclohexilalanina (Cha), homoci- clohexilalanina (hCha), 4-fluoro-L-triptofano (4fW), 5-fluoro-L-triptofano (5fW), 6-fluoro-L-triptofano (6fW), 4-hidroxi-L-triptofano (4OH-W), 5- hidroxi-L-triptofano (5OH-W), 6-hidroxi-L-triptofano (6OH-W), 1-metil-L- triptofano (1MeW), 4-metil-L-triptofano (4MeW), 5-metil-L-triptofano (5MeW), 7-aza-L-triptofano (7aW), -metil-L-triptofano ( MeW), - metil-L-triptofano ( MeW), N-metil-L-triptofano (NMeW), ornitina (orn), citrulina, norleucina, ácido -glutâmico, etc.

[00161] Em determinadas modalidades da invenção, o análogo de compstatina compreende um ou mais análogos de Trp (por exemplo, na posição 4 e/ou 7 em relação à sequência de compstatina). Análo- gos de Trp exemplares são mencionados acima. Veja também Beene, et. al. Bioquímica 41:10262-10269, 2002 (descrevendo, entre outros, análogos de Trp halogenados uma ou múltiplas vezes); Babitzke & Yanofsky, J. Biol. Chem. 270:12452-12456, 1995 (descrevendo, entre outros, Trp metilado e halogenado e outros análogos de Trp e indol); e Patentes US 6.214.790, 6.169.057, 5.776.970, 4.870.097, 4.576.750 e

4.299.838. Outros análogos de Trp incluem variantes que são substitu- ídas (por exemplo, por um grupo metila) no carbono ou e, opcio- nalmente, também em uma ou mais posições do anel indol. Aminoáci- dos compreendendo dois ou mais anéis aromáticos, incluindo varian- 5 tes substituídas, não substituídas ou alternativamente substituídas dos mesmos, são de interesse como análogos de Trp. Em determinadas modalidades da invenção, o análogo de Trp, por exemplo, na posição 4, é 5-metoxi, 5-metil-, 1-metil- ou 1-formil-triptofano. Em determinadas modalidades da invenção, um análogo de Trp (por exemplo, na posi- ção 4) compreendendo um substituinte 1-alquil, por exemplo, um subs- tituinte alquila inferior (por exemplo, C1-C5) é usado. Em determinadas modalidades, N( ) metil triptofano ou 5-metiltriptofano é usado. Em al- gumas modalidades, um análogo compreendendo um substituinte 1- alcanoil, por exemplo, um alcanoil inferior (por exemplo, C1-C5) é usa- do. Exemplos incluem 1-acetil-L-triptofano e L- -triptofano.

[00162] Em determinadas modalidades, o análogo de Trp aumentou o caráter hidrofóbico em relação a Trp. Por exemplo, o anel indol pode ser substituído por um ou mais grupos alquila (por exemplo, metila). Em determinadas modalidades, o análogo de Trp participa em uma in- teração hidrofóbica com C3. Tal análogo de Trp pode ser localizado, por exemplo, na posição 4 em relação à sequência de compstatina. Em determinadas modalidades, o análogo de Trp compreende um componente de anel aromático bicíclico substituído ou não substituído ou dois ou mais componentes de anel aromático monocíclico substituí- dos ou não substituído.

[00163] Em determinadas modalidades, o análogo de Trp aumentou propensão à formação de ligações de hidrogênio com C3 em relação a Trp, mas não tem um caráter hidrofóbico maior em relação a Trp. O análogo de Trp pode ter uma polaridade maior em relação a Trp e/ou mais habilidade para participar de uma interação eletrostática com um doador de ligação de hidrogênio em C3. Certos análogos de Trp e- xemplares com uma maior característica de formação de ligação de hidrogênio compreendem um substituinte eletronegativo do anel indol. Tal análogo de Trp pode ser localizado, por exemplo, na posição 7, em 5 relação à sequência de compstatina.

[00164] Em determinadas modalidades da invenção, o análogo de compstatina compreende um ou mais análogos de Ala (por exemplo, na posição 9 em relação à sequência de compstatina), por exemplo, análogos de Ala que são idênticos à Ala, exceto por incluírem um ou mais grupos CH2 da cadeia lateral. Em determinadas modalidades, o análogo de Ala é um aminoácido ramificado de metil único, tal como 2- Abu. Em determinadas modalidades da invenção, o análogo de compstatina compreende um ou mais análogos de Trp (por exemplo, na posição 4 e/ou 7 em relação à sequência de compstatina) e um a- nálogo de Ala (por exemplo, na posição 9 em relação à sequência de compstatina).

[00165] Em determinadas modalidades da invenção, o análogo de compstatina é um composto que compreende um peptídeo que tem uma sequência de (X’aa)n- Gln - Asp – Xaa – Gly-(X"aa)m, (SEQ ID NO: 2) em que cada X’aa e cada X"aa é um aminoácido independen- temente selecionado ou análogo de aminoácido, em que Xaa é Trp ou um análogo de Trp, e em que n>1 e m>1 e n+m é entre 5 e 21. O pep- tídeo tem uma sequência de núcleo de Gln - Asp-Xaa – Gly, onde Xaa é Trp ou um análogo de Trp, por exemplo, um análogo de Trp, tendo aumentado a propensão de formação de ligações de hidrogênio com um doador de ligação H em relação a Trp, mas, em determinadas mo- dalidades, não tendo um maior caráter hidrofóbico em relação a Trp. Por exemplo, o análogo pode ser um em que o anel indol de Trp é substituído com uma porção eletronegativa, por exemplo, um halogê- nio como o flúor. Em uma modalidade, Xaa é 5-fluorotriptofano. Na fal-

ta de provas em contrário, um indivíduo versado na técnica reconhece- ria que qualquer peptídeo não natural, cuja sequência compreende es- sa sequência de núcleo e que inibe a ativação do complemento e/ou se liga a C3 terá sido elaborado com base na sequência de compstati- 5 na. Em uma modalidade alternativa, Xaa é um aminoácido ou um aná- logo de aminoácido diferente de um análogo de Trp que permite que o peptídeo Gln - Asp – Xaa – Gly forme um -turn.

[00166] Em determinadas modalidades da invenção, o peptídeo tem uma sequência de núcleo de X’aa-Gln - Asp – Xaa – Gly (SEQ ID NO: 3), onde X’aa e Xaa são selecionados a partir de Trp e análogos de Trp. Em determinadas modalidades da invenção, o peptídeo tem uma sequência de núcleo de X’aa-Gln - Asp – Xaa – Gly (SEQ ID NO: 3), onde X’aa e Xaa são selecionados a partir de Trp, análogos de Trp e outros aminoácidos ou análogos de aminoácidos compreendendo pelo menos um anel aromático. Em determinadas modalidades da inven- ção, a sequência de núcleo forma um -turn no contexto do peptídeo. O -turn pode ser flexível, permitindo que o peptídeo assuma duas ou mais conformações conforme avaliadas, por exemplo, usando resso- nância magnética nuclear (RMN). Em determinadas modalidades, X'aa é um análogo Trp que compreende um componente de anel aromático bicíclico substituído ou não substituído ou dois ou mais componentes de anel aromático monocíclico substituído ou não substituído. Em de- terminadas modalidades da invenção, X'aa é selecionado a partir do grupo constituído por 2-naptilalanina, 1-naptilalanina, ácido carboxílico de 2-indanilglicina, dihidrotriptofano e benzoilfenilalanina. Em determi- nadas modalidades da invenção, X'aa é um análogo de Trp que possui maior caráter hidrofóbico em relação a Trp. Por exemplo, X'aa pode ser 1-metiltriptofano. Em determinadas modalidades da invenção, Xaa é um análogo de Trp que tem maior propensão a formar ligações de hidrogênio em relação a Trp, mas, em determinadas modalidades, não tendo um maior caráter hidrofóbico em relação a Trp. Em determina- das modalidades da invenção, o análogo de Trp que tem maior a pro- pensão a formar ligações de hidrogênio em relação a Trp compreende uma modificação do anel indol de Trp, por exemplo, na posição 5, co- 5 mo uma substituição de um átomo de halogênio para um átomo de H na posição 5. Por exemplo, Xaa pode ser 5-fluorotriptofano.

[00167] Em determinadas modalidades da invenção, o peptídeo tem uma sequência de núcleo de X’aa-Gln - Asp – Xaa – Gly-X"aa (SEQ ID NO: 4), onde X'aa e Xaa são selecionados independentemente a partir de Trp e análogos de Trp e X"aa é selecionado a partir de His, Ala, análogos de Ala, Phe e Trp. Em determinadas modalidades da inven- ção, X’aa é um análogo de Trp que tem caráter hidrofóbico aumentado em relação a Trp, tal como 1-metiltriptofano ou outro análogo de Trp com um substituinte alquila no anel indol (por exemplo, na posição 1, 4, 5, ou 6). Em determinadas modalidades, X'aa é um análogo Trp que compreende um componente de anel aromático bicíclico substituído ou não substituído ou dois ou mais componentes de anel aromático mo- nocíclico substituído ou não substituído. Em determinadas modalida- des da invenção, X'aa é selecionado a partir do grupo constituído por 2-naptilalanina, 1-naptilalanina, ácido carboxílico de 2-indanilglicina, dihidrotriptofano e benzoilfenilalanina. Em determinadas modalidades da invenção, Xaa é um análogo de Trp que tem maior propensão a formar ligações de hidrogênio com C3 em relação a Trp, mas, em de- terminadas modalidades, não tendo um maior caráter hidrofóbico em relação a Trp. Em determinadas modalidades da invenção, o análogo de Trp que tem maior a propensão a formar ligações de hidrogênio em relação a Trp compreende uma modificação do anel indol de Trp, por exemplo, na posição 5, como uma substituição de um átomo de halo- gênio para um átomo de H na posição 5. Por exemplo, Xaa pode ser 5- fluorotriptofano. Em determinadas modalidades, X"aa é Ala ou um aná-

logo de Ala, tal como Abu ou outro aminoácido ramificado de metil úni- co. Em determinadas modalidades da invenção, o peptídeo tem uma sequência de núcleo de X’aa-Gln - Asp – Xaa – Gly-X"aa (SEQ ID NO: 4), onde X'aa e Xaa são selecionados independentemente a partir de 5 Trp, análogos de Trp e aminoácidos ou análogos de aminoácidos compreendendo pelo menos uma cadeia lateral aromática, e X"aa é selecionado a partir de His, Ala, análogos de Ala, Phe e Trp. Em de- terminadas modalidades, X "aa é selecionado a partir de análogos de Trp, aminoácidos aromáticos e análogos de aminoácidos aromáticos.

[00168] Em determinadas modalidades preferenciais da invenção. O peptídeo pode ser ciclizado através de uma ligação entre quaisquer dois aminoácidos, um dos quais é (X’aa)n e o outro que está localizado dentro de (X"aa)m. Em determinadas modalidades, a parte cíclica do peptídeo tem entre 9 e 15 aminoácidos de comprimento, por exemplo, 10-12 aminoácidos de comprimento. Em determinadas modalidades, a parte cíclica do peptídeo tem 11 aminoácidos de comprimento, com uma ligação (por exemplo, uma ligação dissulfeto) entre aminoácidos nas posições 2 e 12. Por exemplo, o peptídeo pode ter 13 aminoácidos de comprimento, com uma ligação entre aminoácidos nas posições 2 e 12, resultando em uma porção cíclica com 11 aminoácidos de compri- mento.

[00169] Em determinadas modalidades, o peptídeo compreende ou consiste na sequência X’aa1 - X’aa2 - X’aa3 - X’aa4 -Gln-Asp-Xaa-Gly- X"aa1- X"aa2- X"aa3- X"aa4- X"aa5 (SEQ ID NO: 5). Em determinadas modalidades, X 'aa4 e Xaa são selecionados a partir de Trp e análo- gos de Trp, e X’aa1, X’aa2, X’aa3, X"aa1, X"aa2, X"aa3, X"aa4, e X"aa5 são independente selecionados a partir dos aminoácidos e os análogos de aminoácidos. Em determinadas modalidades, X’aa4 e Xaa são selecionados a partir de aminoácidos aromáticos e análogos de aminoácidos aromáticos. Qualquer um ou mais de um de X’aa1,

X’aa2, X’aa3, X"aa1, X"aa2, X"aa3, X"aa4, e X"aa5 pode ser idêntico ao aminoácido na posição correspondente na compstatina.

Em uma modalidade, X "aa1 é Ala ou um aminoácido ramificado de metil único.

O peptídeo pode ser ciclizado através de uma ligação covalente entre 5 (i) X’aa1, X’aa2, ou X’aa3; e (ii) X"aa2, X"aa3, X"aa4 ou X"aa5. Em uma modalidade, o peptídeo é ciclizado através de uma ligação cova- lente entre X'aa2 e X"aa4. Em uma modalidade, os aminoácidos cova- lentemente ligados são cada um Cys e a ligação covalente é uma liga- ção dissulfeto (S-S). Em outras modalidades, a ligação covalente é uma ligação C-C, C-O, C-S ou C-N.

Em determinadas modalidades, um dos resíduos covalentemente ligados é um aminoácido ou análogo de aminoácido com uma cadeia lateral que compreende uma amina primária ou secundária, o outro resíduo covalentemente ligado é um aminoácido ou análogo de aminoácido com uma cadeia lateral que compreende um grupo de ácido carboxílico, e a ligação covalente é uma ligação amida.

Aminoácidos ou análogos de aminoácidos com uma cadeia lateral que compreende uma amina primária ou secundária incluem lisina e ácidos diaminocarboxílico de estrutura geral NH2(CH2)nCH(NH2)COOH tal como ácido 2,3-diaminopropiônico (da- pa), ácido 2,4-diaminobutírico (daba) e ornitina (orn), em que n = 1 (dapa), 2 (daba), e 3 (orn), respectivamente.

Exemplos de aminoácidos com uma cadeia lateral que compreende um grupo ácido carboxílico incluem aminoácidos dicarboxílicos tais como o ácido glutâmico e áci- do aspártico.

Os análogos tais como o ácido beta-hidroxi-L-glutâmico podem também ser utilizados.

Em algumas modalidades, um peptídeo é ciclizado com uma ligação tioéter, por exemplo, como descrito em PCT/US2011/052442 (WO/2012/040259). Por exemplo, em algumas modalidades, uma ligação dissulfeto em qualquer um dos peptídeos é substituída pro uma ligação tioéter.

Em algumas modalidades, uma cistationina é formada.

Em algumas modalidades, a cistationina é uma delta-cistationina ou uma gama-cistationina. Em algumas modalidades, uma modificação compreende a substituição de uma ligação dissulfeto Cys-Cys entre cisteínas em X'aa2 e X"aa4 em SEQ ID NO: 5 (ou posi- ções correspondentes em outras sequências) com adição de um CH2 5 para formar uma homocisteína em X'aa2 ou X"aa4 e a introdução de uma ligação tioéter para formar uma cistationina. Em uma modalidade, a cistationina é uma gama-cistationina. Em outra modalidade, a cistati- onina é um delta-cistationina. Outra modificação do uso em determina- das modalidades compreende a substituição da ligação dissulfeto por uma ligação tioéter sem a adição de um CH2, formando assim um lan- tionina. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina com um tioéter no lugar de uma ligação dissulfeto tem maior estabilidade, pelo menos sob algumas condições, em comparação com o análogo de compstatina com a ligação dissulfeto.

[00170] Em determinadas modalidades, o análogo de compstatina é um composto que compreende um peptídeo tendo uma sequência:

[00171] Xaa1 – Cys – Val – Xaa2 - Gln - Asp – Xaa2* - Gly – Xaa3 - His - Arg – Cys – Xaa4 (SEQ ID NO: 6); em que: Xaa1 is Ile, Val, Leu, B1-Ile, B1-Val, B1-Leu ou um dipeptídeo compreendendo Gly-Ile ou B1- Gly-Ile e B1 representa uma primeira porção de bloqueio;

[00172] Xaa2 e Xaa2* são selecionados independentemente de Trp e análogos de Trp; Xaa3 é His, Ala ou um análogo de Ala, Phe, Trp ou um análogo de Trp; Xaa4 é L-Thr, D-Thr, Ile, Val, Gly, um dipeptídeo selecionado a partir de Thr-Ala e Thr-Asn ou um tripeptídeo compre- endendo Thr-Ala-Asn, em que um terminal carboxila –OH de qualquer um dos L-Thr, D-Thr, Ile, Val, Gly, Ala ou Asn é opcionalmente substi- tuído por uma segunda porção de bloqueio B2; e os dois resíduos Cys são unidos por uma ligação dissulfeto. Em algumas modalidades, Xa- a4 é Leu, Nle, His, ou Phe ou um dipeptídeo selecionado a partir de Xaa5-Ala e Xaa5-Asn ou um tripeptídeo Xaa5-Ala-Asn, em que Xaa5 é selecionado a partir de Leu, Nle, His ou Phe e em que um carboxi- terminal -OH de qualquer do L-Thr, D-Thr, Ile, Val, Gly, Leu, Nle, His, Phe, Ala, ou Asn opcionalmente é substituído por uma segunda porção de bloqueio B2; e os dois resíduos Cys são unidos por uma ligação 5 dissulfeto.

[00173] Em outras modalidades, Xaa1 está ausente ou é qualquer aminoácido ou análogo de aminoácido, e Xaa2, Xaa2*, Xaa3, e Xaa4 são como definido acima. Se Xaa1 estiver ausente, o resíduo Cys doo N-terminal pode ter uma porção de bloqueio B1 ligada a ele.

[00174] Em outra modalidade, Xaa4 é qualquer aminoácido ou aná- logo de aminoácido e Xaa1, Xaa2, Xaa2* e Xaa3 são como definido acima. Em outra modalidade, Xaa4 é um dipeptídeo selecionado a par- tir do grupo constituído por: Thr-Ala e Thr-Asn, onde o carboxi-terminal -OH ou Ala ou Asn é opcionalmente substituído por uma segunda por- ção de bloqueio B2.

[00175] Em qualquer uma das modalidades do análogo de comps- tatina da SEQ ID NO: 6, Xaa2 pode ser Trp.

[00176] Em qualquer uma das modalidades do análogo de comps- tatina da SEQ ID NO: 6, Xaa2 pode ser um análogo de Trp compreen- dendo um componente de anel aromático bicíclico substituído ou não substituído ou dois ou mais componentes de anel aromático monocícli- co substituídos ou não substituídos. Por exemplo, o análogo de Trp pode ser selecionado a partir de 2-naftilalanina (2-NaI), 1-naftilalanina (1-NaI), ácido carboxílico 2-indanilglicina (Ig1), dihidrotrpitofano (Dht) e 4-benzoil-L-fenilalanina.

[00177] Em qualquer um das modalidades do análogo de compsta- tina da SEQ ID NO: 6, Xaa2 pode ser um análogo de Trp com caráter hidrofóbico aumentado em relação a Trp. Por exemplo, o análogo de Trp pode ser selecionado a partir de 1-metiltriptofano, 4-metiltriptofano, 5-metiltriptofano e 6-metiltriptofano. Em uma modalidade, o análogo de

Trp é 1-metiltriptofano. Em uma modalidade, Xaa2 é 1-metiltriptofano, Xaa2* é Trp, Xaa3 é Ala e os outros aminoácidos são idênticos aos de compstatina.

[00178] Em qualquer uma das modalidades do análogo de comps- 5 tatina da SEQ ID NO: 6, Xaa2* pode ser um análogo de Trp tal como um análogo de Trp com uma propensão para formação de ligação de hidrogênio aumentada com C3 em relação a Trp, o que, em determi- nadas modalidades, não aumentou o caráter hidrofóbico em relação a Trp. Em determinadas modalidades, o análogo de Trp compreende um substituinte eletronegativo do anel indol. Por exemplo, o análogo de Trp pode ser selecionado a partir de 5-fluorotriptofano e 6- fluorotriptofano.

[00179] Em determinadas modalidades da invenção, Xaa2 é Trp e Xaa2* é um análogo de Trp que tem maior propensão a formar liga- ções de hidrogênio com C3 em relação a Trp, o que, em determinadas modalidades, não tem um maior caráter hidrofóbico em relação a Trp. Em determinadas modalidades do análogo de compstatina da SEQ ID NO: 6, Xaa2 é análogo de Trp com caráter hidrofóbico aumentado em relação a Trp, tal como um análogo de Trp selecionado a partir de 1- metiltriptofano, 4-metiltriptofano, 5-metiltriptofano e 6-metiltriptofano, e Xaa2* é um análogo de Trp com propensão para formação de ligação de hidrogênio aumentada com C3 em relação a Trp, o que, em deter- minadas modalidades, não aumentou o caráter hidrofóbico em relação a Trp. Por exemplo, em uma modalidade, Xaa2 é metiltriptofano e Xa- a2* é 5-fluorotriptofano.

[00180] Em algumas das modalidades acima mencionadas, Xaa3 é Ala. Em algumas das modalidades acima mencionadas, Xaa3 é um aminoácido ramificado de metil único, por exemplo, Abu.

[00181] A invenção fornece ainda análogos de compstatina da SEQ ID NO: 6, como descrito acima, em que Xaa2 e Xaa2* são seleciona-

dos independentemente a partir de Trp, análogos de Trp e outros ami- noácidos ou análogos de aminoácidos que compreendem pelo menos um anel aromático, e Xaa3 é His, Ala ou um análogo de Ala, Phe, Trp, um análogo de Trp ou outro aminoácido aromático ou análogo de ami- 5 noácido aromático.

[00182] Em determinadas modalidades da invenção, a porção de bloqueio presente no N- ou C-terminal de qualquer um dos análogos de compstatina aqui descritos é qualquer grupo que estabiliza um pep- tídeo contra degradação que, caso contrário, ocorreria no sangue ou fluido intersticial de mamíferos (por exemplo, primata humano ou não humano). Por exemplo, a porção de bloqueio B1 poderia ser qualquer porção que altera a estrutura do N-terminal de um peptídeo a fim de inibir a clivagem de uma ligação peptídica entre o aminoácido do N- terminal do peptídeo e o aminoácido adjacente. A porção de bloqueio B2 poderia ser qualquer porção que altera a estrutura do C-terminal de um peptídeo a fim de inibir a clivagem de uma ligação peptídica entre o aminoácido do C-terminal do peptídeo e o aminoácido adjacente. Po- deriam ser usadas quaisquer porções de bloqueio adequadas conhe- cidas na técnica. Em determinadas modalidades da invenção, a porção de bloqueio B1 compreende um grupo acila (ou seja, a porção de um ácido carboxílico que permanece após a remoção do grupo -OH). O grupo acila geralmente compreende entre 1 e 12 carbonos, por exem- plo, entre 1 e 6 carbonos. Por exemplo, em determinadas modalidades da invenção, a porção de bloqueio B1 é selecionada a partir do grupo constituído por: formila, acetila, proprionila, butirila, isobutirila, valerila, isovalerila, etc. Em uma modalidade, a porção de bloqueio B1 é um grupo acetila, ou seja, Xaa1 é a Ac-Ile, Ac-Val, Ac-Leu, ou Ac-Gly-Ile.

[00183] Em determinadas modalidades da invenção, a porção de bloqueio B2 é uma amina primária ou secundária (–NH2 ou –NHR1, em que R é uma porção orgânica, tal como um grupo alquila).

[00184] Em determinadas modalidades da invenção, a porção de bloqueio B1 é qualquer grupo que neutraliza ou reduz a carga positiva que, caso contrário, pode estar presente no N-terminal no pH fisiológi- co. Em determinadas modalidades da invenção, a porção de bloqueio 5 B2 é qualquer grupo que neutraliza ou reduz a carga negativa que, ca- so contrário, pode estar presente no C-terminal no pH fisiológico.

[00185] Em determinadas modalidades da invenção, o análogo de compstatina é acetilado ou amidado do N-terminal e/ou C-terminal, respectivamente. Um análogo de compstatina pode ser acetilado no N- terminal, amidado no C-terminal, e/ou tanto acetilado no N-terminal quanto amidado no C-terminal. Em determinadas modalidades da in- venção, um análogo de compstatina compreende um grupo alquila ou arila no N-terminal, em vez de um grupo acetila.

[00186] Em determinadas modalidades, o análogo de compstatina é um composto que compreende um peptídeo tendo uma sequência:

[00187] Xaa1 – Cys – Val – Xaa2 - Gln - Asp – Xaa2* - Gly – Xaa3 - His - Arg – Cys – Xaa4 (SEQ ID NO: 7); em que:Xaa1 é Ile, Val, Leu, Ac-Ile, Ac-Val, Ac-Leu ou um dipeptídeo compreendendo Gly-Ile ou Ac- Gly-Ile;

[00188] Xaa2 e Xaa2* são selecionados independentemente de Trp e análogos de Trp; Xaa3 é His, Ala ou um análogo de Ala, Phe, Trp ou um análogo de Trp; Xaa4 é L-Thr, D-Thr, Ile, Val, Gly, um dipeptídeo selecionado a partir de Thr-Ala e Thr-Asn ou um tripeptídeo compre- endendo Thr-Ala-Asn, em que um terminal carboxila –OH de qualquer um dos L-Thr, D-Thr, Ile, Val, Gly, Ala ou Asn é opcionalmente substi- tuído por –NH2; e os dois resíduos Cys são unidos por uma ligação dissulfeto. Em algumas modalidades, Xaa4 é Leu, Nle, His, ou Phe ou um dipeptídeo selecionado a partir de Xaa5-Ala e Xaa5-Asn ou um tri- peptídeo Xaa5-Ala-Asn, em que Xaa5 é selecionado a partir de Leu, Nle, His ou Phe e em que um carboxi-terminal -OH de qualquer do L-

Thr, D-Thr, Ile, Val, Gly, Leu, Nle, His, Phe, Ala, ou Asn opcionalmente é substituído por uma segunda porção de bloqueio B2; e os dois resí- duos Cys são unidos por uma ligação dissulfeto.

[00189] Em algumas modalidades, Xaa1, Xaa2, Xaa2*, Xaa3 e Xa- 5 a4 são como descrito acima para as várias modalidades da SEQ ID NO: 6. Por exemplo, em determinadas modalidades, Xaa2* é Trp. Em determinadas modalidades, Xaa2 é um análogo de Trp com caráter hi- drofóbico aumentado em relação a Trp, por exemplo, 1-metiltriptofano. Em determinadas modalidades, Xaa3 é Ala. Em determinadas modali- dades, Xaa3 é um aminoácido ramificado de metil único.

[00190] Em determinadas modalidades da invenção, Xaa1 é Ile e Xaa4 é L-Thr.

[00191] Em determinadas modalidades da invenção, Xaa1 é Ile, Xaa2* é Trp e Xaa4 é L-Thr.

[00192] A invenção fornece ainda análogos de compstatina da SEQ ID NO: 7, como descrito acima, em que Xaa2 e Xaa2* são seleciona- dos independentemente a partir de Trp, análogos de Trp e outros ami- noácidos ou análogos de aminoácidos, e Xaa3 é His, Ala ou um aná- logo de Ala, Phe, Trp, um análogo de Trp ou outro aminoácido aromá- tico ou análogo de aminoácido aromático.

[00193] Em determinadas modalidades de qualquer um dos análo- gos de compstatina descritos neste documento, um análogo de Phe é usado em vez de Phe.

[00194] A Tabela 2 fornece uma lista de análogos de compstatina não restritivos úteis na presente invenção. Os análogos são referidos de forma abreviada na coluna da esquerda, indicando alterações es- pecíficas nas posições designadas (1-13), em comparação com o pep- tídeo parental, compstatina. Consistente com o uso na técnica, "compstatina" como usado neste documento e as atividades de análo- gos de compstatina descritas aqui em relação às de compstatina, se referem ao peptídeo de compstatina amidada no C-terminal.

Salvo in- dicação em contrário, peptídeos na Tabela 2 são amidados no C- terminal.

O texto em negrito é usado para indicar certas modificações.

A atividade em relação a compstatina é baseada em dados e ensaios 5 publicados ali descritos (WO2004/026328, WO2007044668, Mallik, 2005; Katragadda, 2006). Onde várias publicações relatando uma ati- vidade foram consultadas, o valor mais recentemente publicado é usa- do, e será reconhecido que valores podem ser ajustados em caso de diferenças entre os ensaios.

Também será apreciado que, em deter- minadas modalidades da invenção, os peptídeos listados na Tabela 2 são ciclizados através de uma ligação dissulfeto entre os dois resíduos Cys quando usados nas composições terapêuticas e métodos da in- venção.

Meios alternativos para ciclizar os peptídeos também estão dentro do escopo da invenção.

Conforme observado acima, em várias modalidades da invenção, um ou mais aminoácido(s) de um análogo de compstatina (por exemplo, qualquer um dos análogos de compsta- tina divulgados neste documento) podem ser um aminoácido N-alquil (por exemplo, um aminoácido N-metil). Por exemplo, e sem limitação, pelo menos um aminoácido dentro da parte cíclica do peptídeo, pelo menos um aminoácido do N-terminal para a parte cíclica, e/ou pelo menos um aminoácido no C-terminal para a parte cíclica pode ser um aminoácido N-alquil, por exemplo, um aminoácido N-metil.

Em algu- mas modalidades da invenção, por exemplo, um análogo de compsta- tina compreende uma N-metil glicina, por exemplo, na posição corres- pondente à posição 8 de compstatina e/ou na posição correspondente à posição 13 de compstatina.

Em algumas modalidades, um ou mais dos análogos de compstatina na Tabela 2 contêm pelo menos uma N- metil glicina, por exemplo, na posição correspondente à posição 8 de compstatina e/ou na posição correspondente à posição 13 de comps- tatina.

Em algumas modalidades, um ou mais dos análogos de comps-

tatina contêm pelo menos uma N-metil glicina, por exemplo, na posi- ção correspondente à posição 13 de compstatina. Por exemplo, um Thr no ou perto do fim do C-terminal de um peptídeo, cuja sequência está listada na Tabela 2 pode ser substituído por N-metil Ile. Como se- 5 rá apreciado, em algumas modalidades os aminoácidos N-metilados compreendem N-metil Gly na posição 8 e N-metil Ile na posição 13. Em algumas modalidades, os aminoácidos N-metilados compreendem N-metil Gly em uma sequência de núcleo como SEQ ID NO: 3 ou SEQ ID NO: 4. Tabela 2 Peptídeo Sequência SEQ Atividade ID NO: sobre compstatina Compstatina H-ICVVQDWGHHRCT-CONH2 8 * AC-compstatina Ac-ICVVQDWGHHRCT-CONH2 9 3xmais Ac-V4Y/H9A Ac-ICVYQDWGAHRCT-CONH2 10 14xmais Ac-V4W/H9A -OH Ac-ICVWQDWGAHRCT-COOH 11 27xmais Ac-V4W/H9A Ac-ICVWQDWGAHRCT- 12 45xmais CONH2 Ac-V4W/H9A/T13dT -OH Ac-ICVWQDWGAHRCdT- 13 55xmais

COOH Ac-V4(2-Nal)/H9A Ac-ICV(2-Nal)QDWGAHRCT- 14 99xmais CONH2 Ac V4(2-Nal)/H9A -OH Ac-ICV(2-Nal)QDWGAHRCT- 15 38xmais

COOH Ac V4(1-Nal)/H9A -OH Ac-ICV(1-Nal)QDWGAHRCT- 16 30xmais

COOH Ac-V42IgI/H9A Ac-ICV(2-IgI)QDWGAHRCT- 17 39xmais CONH2 Ac-V42IgI/H9A -OH Ac-ICV(2-IgI)QDWGAHRCT- 18 37xmais

COOH Ac-V4Dht/H9A -OH Ac-ICVDhtQDWGAHRCT- 19 5xmais

COOH Ac-V4(Bpa)/H9A -OH Ac-ICV(Bpa)QDWGAHRCT- 20 49xmais

COOH Ac-V4(Bpa)/H9A Ac-ICV(Bpa)QDWGAHRCT- 21 86xmais CONH2 Ac-V4(Bta)/H9A -OH Ac-ICV(Bta)QDWGAHRCT- 22 65xmais

COOH Ac-V4(Bta)/H9A Ac-ICV(Bta)QDWGAHRCT- 23 64xmais CONH2 Ac-V4W/H9(2-Abu) Ac-ICVWQDWG(2-Abu)HRCT- 24 64xmais CONH2 +G/V4W/H9A +AN -OH H-GICVWQDWGAHRCTAN- 25 38xmais

COOH Ac-V4(5fW)/H9A Ac-ICV(5fW)QDWGAHRCT- 26 31xmais CONH2

Peptídeo Sequência SEQ Atividade ID NO: sobre compstatina Ac-V4(5-MeW)/H9A Ac-ICV(5-metill- 27 67xmais W)QDWGAHRCT- CONH2 Ac-V4(1-MeW)/H9A Ac-ICV(1-methyl- 28 264xmais W)QDWGAHRCT- CONH2 Ac-V4W/W7(5fW)/H9A Ac-ICVWQD(5fW)GAHRCT- 29 121xmais CONH2 Ac-V4(5fW)/W7(5fW)/H9A Ac-ICV(5fW)QD(5fW)GAHRCT- 30 ND CONH2 Ac-V4(5-MeW)/W7(5fW)H9A Ac-ICV(5-metil- 31 ND W)QD(5fW)GAHRCT- CONH2 Ac-V4(1MeW)/W7(5fW)/H9A Ac-ICV(1-metill- 32 264xmais W)QD(5fW)GAHRCT-CONH2 +G/V4(6fW)/W7(6fW)H9A+N- H- 33 126xmais OH GICV(6fW)QD(6fW)GAHRCTN-

COOH AC-V4(1-formil-W)/H9A Ac-ICV(1-formil- 34 264xmais W)QDWGAHRCT-CONH2 Ac-V4(5-metoxi-W)/H9A Ac-ICV(1-metioxi- 35 76xmais W)QDWGAHRCT-CONH2 G/V4(5f- H- 36 112xmais W)/W7(5fW)/H9A+N-OH GICV(5fW)QD(5fW)GAHRCTN-

COOH ND = não disponível

[00195] Em determinadas modalidades das composições e méto- dos da invenção, o análogo de compstatina tem uma sequência sele- cionada a partir das sequências 9-36. Em determinadas modalidades 5 das composições e métodos da invenção, o análogo de compstatina tem uma sequência selecionada a partir das SEQ ID NO: 14, 21, 28, 29, 32, 33, 34 e 36. Em determinadas modalidades das composições e/ou métodos da invenção, o análogo de compstatina tem uma se- quência selecionada a partir das SEQ ID NO: 30 e 31. Em uma moda- lidade das composições e métodos da invenção, o análogo de comps- tatina tem uma sequência de SEQ ID NO: 28. Em uma modalidade das composições e métodos da invenção, o análogo de compstatina tem uma sequência de SEQ ID NO: 32. Em uma modalidade das composi- ções e métodos da invenção, o análogo de compstatina tem uma se- quência de SEQ ID NO: 34. Em uma modalidade das composições e métodos da invenção, o análogo de compstatina tem uma sequência de SEQ ID NO: 36.

[00196] Em algumas modalidades, uma porção de bloqueio B1 compreende um aminoácido, que pode ser representado como Xaa0. Em algumas modalidades, a porção de bloqueio B2 compreende um aminoácido, que pode ser representado como XaaN.

Em algumas mo- 5 dalidade, a porção de bloqueio B1 e/ou B2 compreende um aminoácido não padrão, tais como um D-aminoácido, aminoácido N-alquil (por e- xemplo, aminoácido N-metil). Em algumas modalidades, uma porção de bloqueio B1 e/ou B2 compreende um aminoácido não padrão que é um análogo de um aminoácido padrão.

Em algumas modalidades, um análogo de aminoácido compreende um substituinte alquila inferior, al- coxi inferior ou halogênio, em comparação com um aminoácido padrão de que é um análogo.

Em algumas modalidades, um substituinte é uma cadeia lateral.

Em algumas modalidades, um substituinte é um átomo de carbono alfa.

Em algumas modalidades, uma porção de blo- queio B1 compreendendo um aminoácido, por exemplo, um aminoáci- do não padrão, compreende ainda uma porção B1a.

Por exemplo, por- ção de bloqueio B1 pode ser representada como B1a-Xaa0. Em deter- minadas modalidades, a porção de bloqueio B1a neutraliza ou reduz a carga positiva que, caso contrário, pode estar presente no N-terminal no pH fisiológico.

Em algumas modalidades, B1a compreende ou con- siste em, por exemplo, um grupo acila que, por exemplo, compreende entre 1 e 12 carbonos, por exemplo, entre 1 e 6 carbonos.

Em deter- minadas modalidades, a porção de bloqueio B1a é selecionada a partir do grupo constituído por: formila, acetila, proprionila, butirila, isobutirila, valerila, isovalerila, etc.

Em determinadas modalidades, uma porção de bloqueio B2 compreendendo um aminoácido, por exemplo, um aminoá- cido não padrão, pode incluir ainda uma porção B2a, por exemplo, por- ção de bloqueio B2 pode ser representada como XaaN-B2a, onde N re- presenta o número apropriado para o aminoácido (que dependerá da numeração utilizada no resto do peptídeo). Em determinadas modali-

dades, B2a neutraliza ou reduz a carga negativa que, caso contrário, pode estar presente no C-terminal no pH fisiológico. Em algumas mo- dalidades, B2a compreende ou consiste em uma amina primária ou se- cundária (por exemplo, NH2). Será entendido que uma atividade de 5 bloqueio da porção B1a-Xaa0 e/ou XaaN-B2a pode ser fornecida por um ou ambos os componentes da porção em várias modalidades. Em al- gumas modalidades, uma porção de bloqueio ou parte dela, por e- xemplo, um resíduo de aminoácido, pode contribuir para o aumento da afinidade do composto para C3 ou C3b e/ou melhorar a atividade do composto. Em algumas modalidades, uma contribuição para a ativida- de ou afinidade de um resíduo de aminoácido pode ser pelo menos tão importante quanto uma contribuição para a atividade de bloqueio. Por exemplo, em algumas modalidades, Xaa0 e/ou XaaN em B1a-Xaa0 e/ou XaaN-B2a pode funcionar principalmente para aumentar a afinida- de ou atividade do composto, enquanto B1a e/ou B2a pode inibir a di- gestão do e/ou neutralizar uma carga do peptídeo. Em algumas moda- lidades, um análogo de compstatina compreende a sequência de ami- noácidos de qualquer SEQ ID NOs: 5-36, em que SEQ ID NOs: 5-36 é adicionalmente estendida para o N- e/ou C-terminal. Em algumas mo- dalidades, a sequência pode ser representada como B1a-Xaa0 - SE- QUÊNCIA - XaaN-B2a , onde a SEQUÊNCIA representa qualquer SEQ ID NOs: 5-36, em que B1a e B2a podem independente estar presentes ou ausentes. Por exemplo, em algumas modalidades, um análogo de compstatina compreende B1a-Xaa0 - X’aa1 - X’aa2 - X’aa3 - X’aa4 - Gln-Asp-Xaa-Gly- X"aa1- X"aa2- X"aa3- X"aa4- X"aa5 - XaaN-B2a (SEQ ID NO: 37) ,onde X’aa1 - X’aa2 - X’aa3 - X’aa4 , Xaa, X"aa1, X"aa2, X"aa3, X"aa4, e X"aa5 são como determinado acima para SEQ ID NO: 5.

[00197] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina compreende B1a-Xaa0 – Xaa1 – Cys – Val -Xaa2 -Gln - Asp – Xaa2*-

Gly – Xaa3 -His -Arg – Cys-Xaa4 - XaaN-B2a (SEQ ID NO: 38), onde Xaa1, Xaa2,Xaa2*, Xaa3, and Xaa4 são como determinado acima pa- ra SEQ ID NO: 6 ou em que Xaa1, Xaa2, Xaa2*, Xaa3, and Xaa4 são como determinado acima para SEQ ID NO: 6 ou SEQ ID NO: 7. 5 [00198] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina compreende B1a-Xaa0 – Xaa1 – Xaa2– Xaa3 – Xaa4 – Xaa5 – Xaa6 – Xaa7 – Xaa8 – Xaa9 - Xaa10- Xaa11- Xaa12-Xaa13-XaaN-B2a (SEQ ID NO: 39) em que Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xaa4, Xaa5, Xaa6, Xaa7, Xaa8, Xaa9, Xaa10, Xaa11, Xaa12, e Xaa13 são idênticos aos aminoácidos nas posições 1-13 de qualquer SEQ ID NOs: 9-36.

[00199] Em algumas modalidades, Xaa0 e/ou XaaN em qualquer sequência de análogo de compstatina compreende um aminoácido que compreende um anel aromático tendo um substituinte alquila em uma ou mais posições. Em algumas modalidades, um substituinte al- quila é um substituinte alquila inferior. Por exemplo, em algumas mo- dalidades, um substituinte alquila é um grupo metila ou etila. Em algu- mas modalidades, um substituinte é localizado em qualquer posição que não destrói o caráter aromático do composto. Em algumas moda- lidades, um substituinte é localizado em qualquer posição que não destrói o caráter aromático de um anel ao qual está conectado o subs- tituinte. Em algumas modalidades, um substituinte está localizado na posição 1, 2, 3, 4 ou 5. Em algumas modalidades, Xaa0 compreende um análogo O-metil de tirosina, 2-hidroxifenilalanina ou 3- hidroxifenilalanina. Para fins da presente divulgação, um "m" minúscu- lo seguido de uma abreviação de três letra de aminoácido pode ser usado para indicar especificamente que o aminoácido é um aminoáci- do N-metil. Por exemplo, onde a sigla "mGly" aparece neste documen- to, denota glicina N-metil (também por vezes referida como sarcosina ou Sar). Em algumas modalidades, Xaa0 é ou compreende mGly, Tyr, Phe, Arg, Trp, Thr, Tyr(Me), Cha, mPhe, mVal, mIle, mAla, DTyr, D-

Phe, DArg, DTrp, DThr, DTyr(Me), mPhe, mVal, mIle, DAla, ou DCha. Por exemplo, em algumas modalidades, um análogo de compstatina compreende um peptídeo tendo uma sequência B1-Ile-[Cys-Val- Trp(Me)-Gln-Asp-Trp-mGly-Ala-His-Arg-Cys]-mIle-B2 (SEQ ID NO: 40) 5 ou B1-Ile-[Cys-Val-Trp(Me)-Gln-Asp-Trp-mGly-Ala-His-Arg-Cys]-mIle-B2 (SEQ ID NO: 41). Os dois resíduos Cys são unidos por uma ligação dissulfeto nos compostos ativos. Em algumas modalidades, o peptídeo é acetilado no N-terminal e/ou amidado no C-terminal. Em algumas modalidades, B1 compreende B1a-Xaa0 e/ou B2 compreende XaaN-B2a, conforme descrito acima. Por exemplo, em algumas modalidades, B1 compreende ou consiste de Gly, mGly, Tyr, Phe, Arg, Trp, Thr, T- yr(Me), mPhe, mVal, mIle, mAla, DTyr, DPhe, DTrp, DCha, DAla e B2 compreende NH2, por exemplo, um carboxi-terminal -OH de mIle é substituído por NH2. Em algumas modalidades, B1 compreende ou consiste de mGly, Tyr, DTyr ou Tyr(Me) e B2 compreende NH2, por e- xemplo, um carboxi-terminal -OH de mIle é substituído por NH2. .Em algumas modalidades, um Ile na posição Xaa1 é substituído por Gly. Potência de inibição de complemento e/ou parâmetros de ligação de C3b de análogos de compstatina selecionados são descritos em WO/2010/127336 (PCT/US2010/033345) e/ou em Qu, et al, Immuno- biology (2012),doi:10.1016/j.imbio.2012.06.003.

[00200] Em algumas modalidades, uma porção de bloqueio ou par- te dela, por exemplo, um resíduo de aminoácido, pode contribuir para o aumento da afinidade do composto para C3 ou C3b e/ou melhorar a atividade do composto. Em algumas modalidades, uma contribuição à afinidade ou atividade de um aminoácido ou análogo de aminoácido pode ser mais significativa do que uma atividade de bloqueio.

[00201] Em determinadas modalidades das composições e méto- dos da invenção, o análogo de compstatina tem uma sequência como estabelecidos na Tabela 2, mas onde o grupo Ac- é substituído por uma porção de bloqueio alternativa B1, como descrito no presente. Em algumas modalidades, o grupo –NH2 é substituído por uma porção de bloqueio alternativa B2, conforme descrito no presente.

[00202] Em uma modalidade, o análogo de compstatina se liga 5 substancialmente à mesma região da cadeia do C3 humano como faz a compstatina. Em uma modalidade, o análogo de compstatina é um composto que se liga a um fragmento da parte C-terminal da ca- deia do C3 humano tendo um peso molecular de cerca de 40 kDa, à qual a compstatina se liga (Soulika, A.M., et al., Mol. Immunol., 35:160, 1998; Soulika, A.M., et al., Mol. Immunol. 43(12):2023-9, 2006). Em determinadas modalidades, o análogo de compstatina é um composto que se liga ao sítio de ligação de compstatina conforme determinado em uma estrutura compstatin-C3, por exemplo, uma estrutura cristalina ou estrutura 3D derivada de NMR. Em determinadas modalidades, o análogo de compstatina é um composto que pode substituir a comps- tatina em uma estrutura compstatin-C3 e formaria substancialmente os mesmos contatos intermoleculares com C3 que a compstatina. Em de- terminadas modalidades, o análogo de compstatina é um composto que se liga ao sítio de ligação de um peptídeo tendo uma sequência estabelecida na Tabela 2, por exemplo, SEQ ID NO: 14, 21, 28, 29, 32, 33, 34 ou 36 ou outra sequência de análogo de compstatina em uma estrutura peptídeo-C3, por exemplo, uma estrutura cristalina. Em de- terminadas modalidades, o análogo de compstatina é um composto que se liga ao sítio de ligação de um peptídeo tendo SEQ ID NO: 30 ou 31 em uma estrutura peptídeo-C3, por exemplo, uma estrutura cris- talina. Em determinadas modalidades, o análogo de compstatina é um composto que pode substituir o peptídeo da SEQ ID NO: 9-36, por e- xemplo, um composto que pode substituir o peptídeo da SEQ ID NO: 14, 21, 28, 29, 32, 33, 34 ou 36 ou outra sequência de análogo de compstatina divulgada no presente em uma estrutura peptídeo-C3 e formaria substancialmente os mesmos contatos intermoleculares com C3 que o peptídeo. Em determinadas modalidades, o análogo de compstatina é um composto que pode substituir p peptídeo da SEQ ID NO: 30 ou 31 em uma estrutura compstatin-C3 e formaria substanci- 5 almente os mesmos contatos intermoleculares com C3 que o peptídeo.

[00203] Um indivíduo versado na técnica será prontamente capaz de determinar se um análogo de compstatina se liga a um fragmento da parte C-terminal da cadeia do C3 usando métodos experimentais de rotina. Por exemplo, um indivíduo versado na técnica poderia sinte- tizar uma versão foto-reticulável do análogo de compstatina, incluindo um aminoácido foto-reticulador, tal como p-benzoil-L-fenilalanina (Bpa) no composto, por exemplo, no C-terminal da sequência (Soulika, A.M., et al, supra). Aminoácidos opcionalmente adicionais, por exemplo, uma tag epítopo como uma tag FLAG ou uma tag HA poderia ser incluída para facilitar a detecção do composto, por exemplo, por Western blot- ting. O análogo de compstatina é incubado com o fragmento e a reticu- lação é iniciada. A colocalização do análogo de compstatina e o frag- mento C3 indica ligação. A ressonância de plasmon de superfície tam- bém pode ser usada para determinar se um análogo de compstatina se liga ao sítio de ligação em C3 ou um fragmento do mesmo. Um in- divíduo versado na técnica seria capaz de usar softwares modelagem molecular para prever se um composto formaria substancialmente os mesmos contatos intermoleculares com C3 que a compstatina formaria ou um peptídeo com a sequência de qualquer um dos peptídeos na Tabela 1, por exemplo, SEQ ID NO: 14, 21, 28, 29, 32, 33, 34 ou 36 ou, em algumas modalidades, SEQ ID NO: 30 ou 31 ou outra sequên- cia de análogo de compstatina divulgada no presente.

[00204] Os análogos de compstatina podem ser preparados por vá- rios métodos sintéticos da síntese de peptídeo conhecidos na técnica através da condensação de resíduos de aminoácidos, por exemplo,

em conformidade com métodos de síntese de peptídeo convencionais, podem ser preparados pela expressão in vitro ou em células vivas de sequências adequadas de ácido nucleicos, codificando-os usando mé- todos conhecidos na técnica. Por exemplo, peptídeos podem ser sinte- 5 tizados usando metodologias padrão da fase sólida, conforme descrito em Malik, supra, Katragadda, supra, WO2004026328, e/ou WO2007062249. Porções potencialmente reativas, tais como amino e grupos carboxila, grupos funcionais reativos, etc., podem ser protegi- dos e posteriormente desprotegidos usando vários grupos protetores e metodologias conhecidas na técnica. Ver, por exemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed. Greene, T. w. e Wuts, G. P., Eds., John Wiley & Sons, Nova York: 1999. Peptídeos podem ser puri- ficados usando abordagens padrão, tal como HPLC fase reversa. A separação de peptídeos diastereoméricos, se desejado, pode ser rea- lizada usando métodos conhecidos, tal como HPLC fase reversa. As preparações podem ser liofilizadas, se desejado, e posteriormente dis- solvidas num solvente adequado, por exemplo, água. O pH da solução resultante pode ser ajustado, por exemplo, para pH fisiológico, usando uma base tal como NaOH. Preparações de peptídeo podem ser carac- terizadas por espectrometria de massa, se desejado, por exemplo, pa- ra confirmar a massa e/ou formação de ligação bissulfeto. Ver, por e- xemplo, Mallik, 2005, and Katragadda, 2006.

[00205] O análogo de compstatina pode ser modificado pela adição de uma molécula como o polietileno glicol (PEG) ou moléculas seme- lhantes para estabilizar o composto, reduzir sua imunogenicidade, au- mentar seu tempo de vida no corpo, aumentar ou diminuir sua solubili- dade, ou aumentar a sua resistência à degradação. Métodos para PEGilação são bem conhecidos na técnica (Veronese, F.M. & Harris, Adv. Drug Deliv. Rev. 54, 453-456, 2002; Davis, F.F., Adv. Drug Deliv. Rev. 54, 457-458, 2002); Hinds, K.D. & Kim, S.W. Adv. Drug Deliv.

Rev. 54, 505-530 (2002; Roberts, M.J., Bentley, M.D. & Harris, J.M. Adv. Drug Deliv. Rev. 54, 459-476; 2002); Wang, Y.S. et al. Adv. Drug Deliv. Rev. 54, 547-570, 2002). Uma grande variedade de polímeros tais como PEGs e PEGs modificados, incluindo PEGs derivatizados 5 aos quais os polipeptídeos podem convenientemente ser ligados, são descritos em Nektar Advanced Pegylation 2005-2006 ProductCatalog, Nektar Therapeutics, San Carlos, CA, que também fornece detalhes dos procedimentos adequados de conjugação. Em outra modalidade, um análogo de compstatina é fundido ao domínio Fc de uma imuno- globulina ou uma parte dele. Em algumas outras modalidades, um análogo de compstatina é conjugado a uma porção de albumina ou a um peptídeo de ligação de albumina. Assim, em algumas modalidades, um análogo de compstatina é modificado com um ou mais componen- tes de polipeptídeo ou não polipeptídeo, por exemplo, o análogo de compstatina é PEGilado ou conjugado com outra porção. Em algumas modalidades, o componente não é o domínio do Fc de uma imunoglo- bulina ou uma parte dele. Um análogo de compstatina pode ser forne- cido como um multímero ou como parte de um complexo supramolecu- lar, o que pode incluir uma única espécie molecular ou múltiplas espé- cies diferentes (por exemplo, vários análogos diferentes).

[00206] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina do uso nos métodos descritos neste documento é um análogo de comps- tatina de ação prolongada, que tem uma meia-vida terminal de pelo menos 3, 4, 5, 6 ou 7 dias. Em modalidades, um análogo de compsta- tina de atuação prolongada é um análogo de compstatina PEGilado. Análogos de compstatina de atuação prolongada exemplares são des- critos abaixo e/ou em PCT/US12/37648, intitulado "CELL-REACTIVE, LONG-ACTING, OR TARGETED COMPSTATINA ANALOGS AND USES THEREOF", depositado em 11 de maio de 2012. Em algumas modalidades de qualquer método ou composição relativa a um análo-

go de compstatina, o análogo de compstatina compreende um análogo de compstatina cuja sequência compreende qualquer SEQ ID NOs: 3- 41, em que o análogo de compstatina é um análogo de compstatina de ação prolongada. 5 [00207] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina é um composto multivalente compreendendo uma pluralidade de por- ções de análogo de compstatina covalentemente ou não covalente- mente ligada a uma estrutura principal polimérica ou suporte. As por- ções de análogo de compstatina podem ser idênticas ou diferentes. Em determinadas modalidades da invenção o composto multivalente compreende várias instâncias, ou cópias, de uma única porção análo- ga de compstatina. Em outras modalidades da invenção o composto multivalente compreende uma ou mais instâncias de cada uma de du- as de mais porções de análogo de compstatina não idênticas, por e- xemplo, 3, 4, 5, ou mais porções de análogo de compstatina diferen- tes. Em determinadas modalidades da invenção, o número de porções de análogo de compstatina ("n") está entre 2 e 6. Em outras modalida- des da invenção, n está entre 7 e 20. Em outras modalidades da in- venção, n está entre 20 e 100. Em outras modalidades, n está entre 100 e 1.000. Em outras modalidades da invenção, n está entre 1.000 e

10.000. Em outras modalidades, n está entre 10.000 e 50.000. Em ou- tras modalidades, n está entre 50.000 e 100.000. Em outras modalida- des, n está entre 100.000 e 1.000.000.

[00208] As porções de análogo de compstatina podem ser ligadas diretamente ao suporte polimérico ou podem ser ligadas através de uma porção ligante que conecta a porção análoga de compstatina ao suporte polimérico. A porção ligante pode ser ligada a uma única por- ção análoga de compstatina e ao suporte polimérico. Alternadamente, uma porção ligante pode ter múltiplas porções de análogo de compsta- tina unidas à mesma de modo que a porção ligante ligue múltiplas por-

ções de análogo de compstatina ao suporte polimérico.

[00209] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina compreende um aminoácido tendo uma cadeia lateral compreendendo uma amina primária ou secundária, por exemplo, um resíduo de Lys. 5 Por exemplo, qualquer uma das sequências de análogo de compstati- na divulgadas neste documento pode ser estendida ou modificada pela adição de um ligante compreendendo um ou mais aminoácidos, por exemplo, um ou mais aminoácidos que compreendem uma amina pri- mária ou secundária, por exemplo, em uma cadeia lateral do mesmo. Por exemplo, um resíduo de Lys, ou uma sequência compreendendo um resíduo de Lys, é adicionado no N-terminal e/ou C-terminal do aná- logo de compstatina. Em algumas modalidades, o resíduo de Lys é separado da porção cíclica do análogo de compstatina por um espa- çador flexível ou rígido. Um ligante ou espaçador pode, por exemplo, compreender uma cadeia de alquila saturada ou insaturada, substituí- da ou não substituída, cadeia de oligo(etileno glicol), e/ou outras por- ções. O comprimento da cadeia pode ser, por exemplo, entre 2 e 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o espaçador é ou com- preende um peptídeo. O espaçador peptídico pode ser, por exemplo, de entre 1 e 20 aminoácidos de comprimento, por exemplo, entre 4 e 20 aminoácidos de comprimento. Espaçadores adequados podem compreender ou consistir em múltiplos resíduos de Gly, resíduos de Ser, ou ambos, por exemplo. Opcionalmente, o aminoácido que tem uma cadeia lateral compreendendo uma amina primária ou secundária e/ou pelo menos um aminoácido em um espaçador é um D- aminoácido. Uma porção PEG ou molécula semelhante ou suporte po- limérico pode estar ligado à amina primária ou secundária, opcional- mente, através de um ligante. Em algumas modalidades, é usado um ligante bifuncional. Um ligante bifuncional pode incluir dois grupos fun- cionais reativos, que podem ser iguais ou diferentes em várias modali-

dades. Em várias modalidades, um ou mais ligantes, espaçadores e/ou técnicas de conjugação descritas em Hermanson, supra, são usadas.

[00210] Qualquer um de uma variedade de estruturas principais po- liméricas ou suportes poderia ser usado. Por exemplo, a estrutura 5 principal polimérica ou suporte pode ser uma poliamida, polissacarí- deo, polianidrido, poliacrilamida, polimetacrilato, polipeptídeo, óxido de polietileno, ou dendrímero. Métodos e estruturas principais poliméricas adequados são descritos, por exemplo, no WO98/46270 (PCT/US98/07171) ou WO98/47002 (PCT/US98/06963). Em uma mo- dalidade, a estrutura principal polimérica ou suporte compreende múl- tiplos grupos funcionais reativos, tais como grupos de ácidos carboxíli- cos, anidrido, ou succinimida. A estrutura principal polimérica ou supor- te é reagido com os análogos de compstatina. Em uma modalidade, o análogo de compstatina compreende qualquer um de um número de diferentes grupos funcionais reativos, tais como grupos de ácidos car- boxílicos, anidrido ou succinimida, que são reagidos com grupos apro- priados na estrutura principal polimérica. Alternadamente, unidades monoméricas que poderiam ser unidas à outra para formar uma estru- tura principal polimérica ou suporte são primeiramente reagidas com os análogos de compstatina e os monômeros resultantes são polimeri- zados. Em outra modalidade, cadeias curtas são pré-polimerizadas, funcionalizadas, e então, uma mistura de cadeias curtas de composi- ção diferente é montada em polímeros mais longos.

[00211] Em alguns aspectos, uma porção tal como uma cadeia de polietileno glicol (PEG) ou outro(s) polímero(s) que, por exemplo, esta- biliza o composto, aumenta seu tempo de vida no corpo, aumenta a sua solubilidade, diminui sua imunogenicidade e/ou aumenta a sua re- sistência à degradação pode ser referida aqui como uma "porção de redução de liberação" (CRM), e um análogo de compstatina compre- endendo tal porção pode ser referido como um análogo de compstati-

na de ação prolongada.

[00212] Em alguns aspectos, um análogo de compstatina de ação prolongada compreende um composto de fórmula M–L–A, em que A é uma porção que compreende uma CRM, L é uma porção ligante op- 5 cionalmente presente, e M compreende uma porção de análogo de compstatina. A porção de análogo de compstatina pode compreender qualquer análogo de compstatina, por exemplo, qualquer análogo de compstatina descrito acima, em várias modalidades. A fórmula M–L–A engloba modalidades em que L-A está presente no N-terminal da por- ção de análogo de compstatina, modalidades em que L-A está presen- te no C-terminal da porção de análogo de compstatina, modalidades em que L-A é ligada a uma cadeia lateral de um aminoácido da porção de análogo de compstatina, e modalidades onde as mesmas ou dife- rentes L-As estão presentes em ambas as extremidades de M. Será apreciado que quando determinado(s) análogo(s) de compstatina es- tá(estão) presente(s) como uma porção de análogo de compstatina em um composto de fórmula M–L–A, um grupo funcional do análogo de compstatina terá reagido com um grupo funcional de L para formar uma ligação covelente para A ou L. Por exemplo, um análogo de compstatina de ação prolongada em que a porção de análogo de compstatina compreende um análogo de compstatina que contém um aminoácido com uma cadeia lateral contendo um grupo de amina pri- mária (NH2) (cujo análogo de compstatina pode ser representado pela fórmula R1— (NH2)), pode ter uma fórmula R1—NH—L– A em que uma nova ligação covalente a L (por exemplo, N—C) foi formada e um hi- drogênio perdido. Desse modo, o termo "porção de análogo de comps- tatina" inclui estruturas moleculares em que pelo menos um átomo de um análogo de compstatina participa de uma ligação covalente com uma segunda porção, que pode, por exemplo, fazer uma modificação de uma cadeia lateral. Considerações similares aplicam-se a porções de análogo de compstatina presentes em compostos multivalentes.

Em algumas modalidades, uma porção de bloqueio no N-terminal ou C- terminal de um análogo de compstatina é substituída por L-A na estru- tura de um análogo de compstatina de ação prolongada. 5 [00213] Em algumas modalidades, L compreende uma porção insa- turada tal como -CHCH- ou -CH2-CH=CH-; uma porção compreenden- do um sistema de anel cíclico não aromático (por exemplo, uma por- ção ciclo-hexila), uma porção aromática (por exemplo, um sistema de anel cíclico aromático tal como uma porção fenila); uma porção de éter (-C-O-C-); uma porção de amida (-C(O)-N-); uma porção de éster (-CO- O-); uma porção de carbonila (-C(O)-); uma porção de imina (-CN-); uma porção de tioéter (-C-S-C-); um resíduo de aminoácido; e/ou qualquer porção que possa ser formada pela reação de dois grupos funcionais reativos compatíveis.

Em determinadas modalidades, uma ou mais porções de uma porção ligante é/são substituída(s) por substituição independente de um ou mais átomos de hidrogênio (ou outros) com uma ou mais porções incluindo, mas não limitadas a alifáticas; aromá- ticas, de arila; alquila, aralquila, alcanoíla, aroíla, alcóxi; tio; F; C1; Br; I; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHC12; -CH2OH; -CH2CH2OH; - CH2NH2; -CH2SO2CH3; - ou –GRG1 em que –O-, -S-, -NRG2-, - C(=O)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)O-, -C(=O)NRG2-, -OC(=O)-, - NRG2C(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NRG2-, -NRG2C(=O)O-, - NRG2C(=O)NRG2-, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, - C(=NRG2)-, -C(=NRG2)O-, -C(=NRG2)NRG3-, -OC(=NRG2)-, - NRG2C(=NRG3)-, -NRG2SO2-, -NRG2SO2NRG3-, ou -SO2NRG2-, em que cada ocorrência de RG1, RG2 e RG3 independentemente in- clui, mas não está limitada a, porção de hidrogênio, halogênio, ou uma alifática opcionalmente substituída, aromática, ou arila.

Será apreciado que sistemas de anel cíclico quando presentes como substituintes po- dem opcionalmente ser ligados através de uma porção linear.

Combi-

nações de substituintes e variáveis previstas por esta invenção são preferencialmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis úteis em qualquer um ou mais dos métodos descritos neste documento, por exemplo, úteis para o tratamento de um ou mais dis- 5 túrbios e/ou para entrar em contato com uma célula, tecido, ou órgão, como descrito neste documento, e/ou úteis como intermediários na fa- bricação de um ou mais compostos.

[00214] L pode compreender uma ou mais de qualquer uma das porções descritas no parágrafo anterior, em várias modalidades. Em algumas modalidades, L compreende duas ou mais porções diferentes ligadas uma à outra para formar uma estrutura normalmente tendo um comprimento de entre 1 a cerca de 60 átomos, entre 1 a cerca de 50 átomos, por exemplo, entre 1 e 40, entre 1 e 30, entre 1 e 20, entre 1 e 10 ou entre 1 e 6 átomos, onde o comprimento se refere ao número de átomos da cadeia principal (mais longa). Em algumas modalidades, L compreende duas ou mais porções diferentes, ligadas uma à outra pa- ra formar uma estrutura normalmente tendo entre 1 a cerca de 40, por exemplo, entre 1 e 30, por exemplo, entre 1 e 20, entre 1 e 10 ou entre 1 e 6 átomos de carbono na cadeia principal (mais longa).

[00215] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de ação prolongada tem uma meia-vida plasmática média de pelo menos 1 dia, por exemplo, 1 a 3 dias, 3 a 7, 7 a 14 dias, ou 14 a 28 dias, quando administrado IV em uma dose de 10 mg/kg aos seres huma- nos ou aos primatas não humanos. Em algumas modalidades, a meia- vida plasmática média de um análogo de compstatina de ação prolon- gada após a administração IV em uma dose de 10 mg/kg aos seres humanos ou aos primatas não humanos é aumentada por pelo menos um fator de 2, por exemplo, por um fator de 2 a 5, 5 a 10, 10 a 50 ou 50 a 100 vezes em comparação com a de um análogo de compstatina correspondente tendo a mesma sequência de aminoácidos (e, se apli-

cável, uma ou mais porção(ões)) de bloqueio, mas não compreenden- do a CRM.

[00216] Em algumas modalidades, uma meia-vida plasmática é uma meia-vida terminal após a administração de uma única dose IV. 5 Em algumas modalidades, uma meia-vida plasmática é uma meia-vida terminal após o estado estacionário ter sido alcançado após a adminis- tração de múltiplas doses IV. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de ação prolongada alcança uma Cmax no plasma pe- lo menos 5 vezes maior do que de um análogo de compstatina corres- pondente não compreendendo a CRM, por exemplo, entre 5- e 50 ve- zes maior, após a administração de uma única dose IV a um primata, ou após a administração de múltiplas doses IV. Em algumas modali- dades, um análogo de compstatina de ação prolongada alcança uma Cmax no plasma entre 10 e 20 vezes maior do que de um análogo de compstatina correspondente não compreendendo a CRM após a ad- ministração de uma única dose IV a um primata, ou após a administra- ção de múltiplas doses IV. Em algumas modalidades um primata é ser humano. Em algumas modalidades um primata é um primata não hu- mano, por exemplo, um macaco, tal como um macaco Cynomolgus ou um macaco Rhesus. Em algumas modalidades, a liberação renal de um análogo de compstatina de ação prolongada durante as primeiras 24 horas após a administração IV em uma dose de 10 mg/kg aos seres humanos ou aos primatas não humanos é reduzida por pelo menos um fator de 2, por exemplo, por um fator de 2 a 5, 5 a 10, 10 a 50 ou 50 a 100 vezes em comparação com a liberação renal de um análogo de compstatina correspondente. A concentração do análogo de compsta- tina pode ser medida em amostras de sangue e/ou urina usando, por exemplo, UV, HPLC, espectrometria de massa (MS) ou anticorpo para a CRM, ou combinações de tais métodos, tais como LCMS ou LCMSMS. Parâmetros farmacocinéticos, tais como meia-vida e libera-

ção podem ser determinados usando métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. A análise farmacocinética pode ser realizada, por exemplo, com WinNonlin software v 5.2 (Pharsight Corporation, St. Louis, MO). 5 [00217] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de ação prolongada tem uma atividade molar de pelo menos 10%, 20%, 30%, por exemplo, entre 30% e 40%, entre 30% e 50%, entre 30% e 60%, entre 30% e 70%, entre 30% e 80%, entre 30% e 90%, ou mais, da atividade de um análogo de compstatina correspondente tendo a sequência de aminoácido (e, se aplicável, uma ou mais porções de bloqueio, mas não compreendendo uma CRM). Em algumas modali- dades, em que um análogo de compstatina de ação prolongada com- preende múltiplas porções de análogo de compstatina, a atividade mo- lar do análogo de compstatina de ação prolongada é de pelo menos cerca de 10%, 20%, ou 30%, por exemplo, entre 30% e 40%, entre 30% e 50%, entre 30% e 60%, entre 30% e 70%, entre 30% e 80%, entre 30% e 90%, ou mais, da soma das atividades das referidas por- ções de análogo de compstatina. Em algumas modalidades, um polieti- leno glicol (PEG) compreende uma porção de (CH2CH2O)n tendo um peso molecular de pelo menos 500 daltons. Em algumas modalidades, um ligante compreende uma porção de (CH2CH2O)n tendo um peso molecular médio de entre cerca de 500; 1.000; 1.500; 2.000; 5.000;

10.000; 20.000; 30.000; 40.000; 50.000; 60.000; 70.000; 80.000;

90.000; e 100.000 daltons. "Peso molecular médio" se refere ao núme- ro de peso molecular médio. Em algumas modalidades, a polidispersi- vidade D de uma porção de (CH2CH2O)n está entre 1,0005 e 1,50, por exemplo, entre 1,005 e 1,10, 1,15, 1,20, 1,25, 1,30, 1,40, ou 1,50, ou qualquer valor entre 1,0005 e 1,50.

[00218] Em algumas modalidades, uma porção de (CH2CH2O)n é monodispersa e a polidispersividade de uma porção de (CH2CH2O)n é

1,0. Tais porções de (CH2CH2O)n monodispersas são conhecidas na técnica e estão comercialmente disponíveis a partir de Quanta BioDe- sign (Powell, OH), e incluem, a título de exemplo não limitante, por- ções monodispersas onde n é 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 ou 24. 5 [00219] Em algumas modalidades, um composto compreende múl- tiplas porções de (CH2CH2O)n em que o peso molecular total das refe- ridas porções de (CH2CH2O)n está entre cerca de 1.000; 5.000;

10.000; 20.000; 30.000; 40.000; 50.000; 60.000; 70.000; 80.000;

90.000; e 100.000 daltons. Em algumas modalidades, o composto compreende múltiplas porções de (CH2CH2O)n tendo comprimentos definidos, por exemplo, n = 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, ou 30 ou mais. Em algumas modalidades, o composto compreende um número suficiente de porções de (CH2CH2O)n tendo comprimentos definidos para resultar em um peso molecular das referidas porções de (CH2CH2O)n de entre cerca de 1.000; 5.000; 10.000; 20.000; 30.000;

40.000; 50.000; 60.000; 70.000; 80.000; 90.000; e 100.000 daltons. Em algumas modalidades n está entre cerca de 30 e cerca de 3000. Em algumas modalidades uma porção de análogo de compstatina é ligada a cada extermidade de um PEG linear. Um PEG bifuncional tendo um grupo funcional reativo em cada extremidade da cadeia pode ser usado, por exemplo, como descrito acima. Em algumas modalida- des grupos funcionais reativos são idênticos enquanto em algumas modalidades grupos funcionais reativos diferentes estão presentes em cada extremidade. Em algumas modalidades, múltiplas porções de (CH2CH2O)n são fornecidas como uma estrutura ramificada. As ramifi- cações podem ser ligadas a uma estrutura principal do polímero linear (por exemplo, como uma estrutura em formato tipo pente) ou podem emanar de um ou mais grupos de núcleo central, por exemplo, como uma estrutura tipo estrela. Em algumas modalidades, uma molécula ramificada tem 3 a 10 cadeias de (CH2CH2O)n. Em algumas modalida-

des, uma molécula ramificada tem 4 a 8 cadeias de (CH2CH2O)n. Em algumas modalidades, uma molécula ramificada tem 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, ou 3 cadeias de (CH2CH2O)n. Em algumas modalidades, uma molé- cula em formato tipo estrela tem 10 a 100, 10 a 50, 10 a 30, ou 10 a 20 5 cadeias de (CH2CH2O)n que emanam de um grupo de núcleo central. Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de ação pro- longada, assim, pode compreender, por exemplo, 3 a 10 porções de análogo de compstatina, por exemplo, 4 a 8 porções de análogo de compstatina, cada uma ligada a uma cadeia de (CH2CH2O)n através de um grupo funcional na extremidade da cadeia. Em algumas modalida- des um análogo de compstatina de ação prolongada pode compreen- der, por exemplo, 10 a 100 porções de análogo de compstatina, cada uma ligada a uma cadeia de (CH2CH2O)n através de um grupo funcio- nal na extremidade da cadeia. Em algumas modalidades, as ramifica- ções (às vezes referidas como "braços") de um PEG ramificado ou em formato tipo estrela contêm cerca do mesmo número de porções de (CH2CH2O). Em algumas modalidades, pelo menos alguns dos com- primentos de ramificação podem ser diferentes. Será entendido que em algumas modalidades uma ou mais cadeias de (CH2CH2O)n não têm uma porção de análogo de compstatina ligada às mesmas. Em al- gumas modalidades, pelo menos cerca de 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, ou 100% das cadeias tem uma porção de análogo de compstatina ligada às mesmas.

[00220] Em gêneros e compostos representados aqui, uma porção de polietileno glicol é retirada com o átomo de oxigênio do lado direito da unidade de repetição ou do lado esquerdo da unidade de repetição. Nos casos onde apenas uma orientação é retirada, a presente inven- ção engloba ambas as orientações (isto é, (CH2CH2O)n e (OCH2CH2)n ) de porções de polietileno glicol para um determinado composto ou gê- nero, ou em casos onde um composto ou gênero contém múltiplas porções de polietilenoglicol, todas as combinações de orientações são englobadas pela presente divulgação.

[00221] As Fórmulas de alguns PEGs monofuncionais exemplares compreendendo um grupo funcional reativo são ilustradas abaixo. Para 5 fins ilustrativos, as fórmulas em que o(s) grupo(s) funcional(ais) reati- vo(s) compreende(m) um éster de NHS são representadas, mas outros grupos funcionais reativos poderiam ser usados, por exemplo, como descrito acima. Em algumas modalidades, o (CH2CH2O)n é represen- tado como terminação na extremidade esquerda com um grupo metóxi (OCH3), mas será entendido que as cadeias representadas abaixo e em outra parte neste documento podem terminar com uma porção de OR diferente (por exemplo, um grupo alifático, um grupo alquila, um grupo alquila inferior ou qualquer outro grupo terminal de PEG ade- quado) ou um grupo OH. Além disso, será apreciado que porções dife- rentes das descritas podem conectar as porções de (CH2CH2O)n com o grupo de NHS em várias modalidades.

[00222] Em algumas modalidades, um PEG monofuncional é de fórmula A: em que o "grupo funcional reativo" e n são como definidos acima e descritos em classes e subclasses neste documento; R1 é grupo de hidrogênio, alifático, ou qualquer grupo ter- minal adequado; e T é uma ligação covalente ou uma cadeia de hidrocarbone- to reta ou ramificada de C1-12 em que uma ou mais unidades de carbo- no de T são opcionalmente e independentemente substituídas por -O-, -S-, -N(Rx)-, -C(O)-, -C(O)O-,-OC(O)-, -N(Rx)C(O)-, -C(O)N(Rx)-, - S(O)-, -S(O)2-, -N(Rx)SO2-, ou -SO2N(Rx)-; e cada Rx é independente hidrogênio ou C1-6 alifático.

[00223] PEGs monofuncionais exemplares de fórmula A incluem: Fórmula I

[00224] Na Fórmula I, uma porção compreendendo o grupo funcio- nal reativo tem a estrutura geral -CO-(CH2)m-COO-NHS, onde m = 2. 5 Em algumas modalidades, PEGs monofuncionais têm a estrutura de Fórmula I, onde m está entre 1 e 10, por exemplo, entre 1 e 5. Por e- xemplo, em algumas modalidades m é 3, como mostrado abaixo: Fórmula Ia.

Fórmula II

[00225] Na Fórmula II, uma porção compreendendo o grupo funcio- nal reativo tem a estrutura geral –(CH2)m-COO-NHS, onde m=1. Em algumas modalidades, um PEG monofuncional tem a estrutura de Fórmula II, onde m está entre 1 e 10 (por exemplo, em que m é 5, con- forme mostrado na Fórmula III abaixo), ou em que m é 0 (como mos- trado abaixo na Fórmula IIIa).

Fórmula III

Fórmula IIIa

[00226] Em algumas modalidades um PEG bifuncional linear com- preende uma porção compreendendo um grupo funcional reativo em cada uma das suas extremidades. Os grupos funcionais reativos po- 5 dem ser os mesmos (homobifuncionais) ou diferentes (heterobifuncio- nais). Em algumas modalidades, a estrutura de um PEG bifuncional pode ser simétrica, em que a mesma porção é usada para conectar o grupo funcional reativo a átomos de oxigênio em cada extremidade da cadeia de -(CH2CH2O)n. Em algumas modalidades, diferentes porções são usadas para conectar os dois grupos funcionais reativos à porção de PEG da molécula. As estruturas dos PEGs bifuncionais exemplares são representadas abaixo. Para fins ilustrativos, as fórmulas em que o(s) grupo(s) funcional(ais) reativo(s) compreende(m) um éster de NHS são representadas, mas outros grupos funcionais reativos pode- riam ser usados.

[00227] Em algumas modalidades, um PEG linear bifuncional é de fórmula B: em que cada T e "grupo funcional reativo" são independen- temente, como definidos acima e, descritos em classes e subclasses neste documento, e n é como definido acima e descrito em classes e subclasses neste documento.

[00228] PEGs bifuncionais exemplares de fórmula B incluem: Fórmula IV

[00229] Na Fórmula IV, a porção compreendendo o grupo funcional reativo tem a estrutura geral -(CH2)m-COO-NHS, onde m=1. Em algu- mas modalidades, PEGs bifuncionais têm a estrutura de Fórmula IV, onde m está entre 1 e 10, por exemplo, entre 1 e 5.

5 Fórmula V

[00230] Na Fórmula V, a porção compreendendo o grupo funcional reativo tem a estrutura geral -CO-(CH2)m-COO-NHS, onde m=2. Em algumas modalidades, PEGs bifuncionais tem a estrutura de Fórmula V, onde m está entre 1 e 10, por exemplo, entre 1 e 5.

[00231] Em algumas modalidades, um PEG ramificado, tipo pente, ou em formato tipo estrela compreende uma porção compreendendo um grupo funcional reativo na extremidade de cada uma das múltiplas cadeias de -(CH2CH2O)n. Os grupos funcionais reativos podem ser os mesmos ou podem ser pelo menos dois grupos diferentes. Em algu- mas modalidades, um PEG ramificado, tipo pente, ou em formato tipo estrela é das seguintes fórmulas:

[00232] Em que cada R2 é independentemente um "grupo funcional reativo" ou R1, e cada T, n, e "grupo funcional reativo" é independen- temente como definido acima e descrito em classes e subclasses nes- te documento.

A estrutura de PEGs ramificados exemplares (tendo 8 braços, ou ramificações) compreendendo porções de NHS como gru- pos funcionais reativos é descrita abaixo:

Fórmula VI

Fórmula VII

[00233] A estrutura de PEGs ramificados exemplares (tendo 4 bra- ços, ou ramificações) compreendendo porções de NHS como grupos funcionais reativos é descrita abaixo: 5 Fórmula VIII Fórmula IX

[00234] O número de ramificações que emana da estrutura principal pode ser variado. Por exemplo, o número 4 nas fórmulas VI e VII aci- ma pode ser alterado para qualquer outro número inteiro entre 0 e 10 em várias modalidades. Em determinadas modalidades, uma ou mais ramificações não contêm um grupo funcional reativo e a ramificação termina com um grupo -CH2CH2OH ou -CH2CH2OR, conforme descrito acima.

[00235] Em algumas modalidades um PEG ramificado tem a estru-

tura de Fórmula VII, VIII, ou IX (ou variantes das mesmas tendo dife- rentes números de ramificações) com a ressalva de que x é .

[00236] Em algumas modalidades um PEG ramificado tem a estru- tura de Fórmula VII, VIII, ou IX (ou variantes das mesmas tendo dife- 5 rentes números de ramificações) com a ressalva de que x é

[00237] Evidentemente o grupo metileno (CH2) na porção x acima pode, em vez disso, compreender uma cadeia de alquila mais longa (CH2)m, onde m é até 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 20 ou 30, ou pode compreen- der uma ou mais outras porções aqui descritas.

[00238] Em algumas modalidades, PEGs ramificados exemplares tendo NHS ou grupos reativos de maleimida são descritos abaixo: Fórmula X Fórmula XI

[00239] Em algumas modalidades, uma variante de Fórmula X ou XI é usada, em que 3 ou cada uma das quatro ramificações compre- endem um grupo funcional reativo.

[00240] Ainda outros exemplos de PEGs podem ser representados 5 como segue: Fórmula XII Fórmula XIII

[00241] Como referido acima, será apreciado que, como descrito neste documento, em várias modalidades, qualquer uma de uma vari- edade de porções pode ser incorporada entre o componente do peptí- deo e a porção de (CH2CH2O)n-R de um análogo de compstatina de ação prolongada, tais como uma alquila linear, éster, amida, anel aro- mático (por exemplo, uma fenila substituída ou não substituída), uma estrutura de cicloalquila substituída ou não substituída, ou combina- ções dos mesmos. Em algumas modalidades tais porções podem tor- nar o composto mais suscetível à hidrólise, que pode liberar a porção peptídica do composto da CRM. Em algumas modalidades, tal libera- ção pode aumentar a penetração no tecido in vivo e/ou atividade do composto. Em algumas modalidades, a hidrólise é hidrólise geral (por exemplo, ácido-base). Em algumas modalidades, a hidrólise é catali- sada por enzima, por exemplo, catalisada por esterase. Naturalmente, os dois tipos de hidrólise podem ocorrer. Exemplos de PEGs compre- endendo uma ou mais dessas porções e um éster de NHS como um grupo funcional reativo são como segue: Fórmula XIV Fórmula XV Fórmula XVI 5 [00242] Em algumas modalidades um PEG ramificado (múltiplos braços) ou PEG em formato tipo estrela compreende um núcleo de pentaeritritol, núcleo de hexaglicerina, ou núcleo de tripentaeritritol. Se- rá entendido que nem todas as ramificações podem emanar de um ú- nico ponto em determinadas modalidades.

[00243] PEGs monofuncionais, bifuncionais, ramificados, e outros compreendendo um ou mais grupos funcionais reativos podem ser ob- tidos a partir de, por exemplo, NOF America Corp. White Plains, NY ou BOC Sciences 45-16 Ramsey Road Shirley, NY 11967, USA, entre ou- tros.

[00244] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de qualquer uma das SEQ ID NOs: 3-41 é estendido por um ou mais ami- noácidos no N-terminal, C-terminal, ou ambos, em que pelo menos um dos aminoácidos tem uma cadeia lateral que compreende um grupo funcional reativo tal como uma amina primária ou secundária, um gru- po sulfidrila, um grupo carboxila (que pode estar presente como um grupo carboxilato), um grupo guanidino, um grupo fenol, um anel indol,

um tioéter, ou um anel de imidazol, em que o grupo reativo funcional pode ser usado para anexar uma CRM ou porção compreendendo uma CRM.

Em algumas modalidades, o(s) aminoácido(s) é/são L- aminoácidos.

Em algumas modalidades, qualquer um de um ou mais 5 do(s) aminoácido(s) é um D-aminoácido.

Se múltiplos aminoácidos fo- rem adicionados, os aminoácidos poderão ser selecionados indepen- dentemente.

Em algumas modalidades, o grupo funcional reativo (por exemplo, uma amina primária ou secundária) é usado como um alvo para a adição de uma porção compreendendo uma CRM.

Aminoácidos tendo uma cadeia lateral que compreende uma amina primária ou se- cundária incluem lisina (Lys) e ácidos diaminocarboxílicos da estrutura geral NH2(CH2)nCH(NH2)COOH tais como ácido 2,3-diaminopropiônico (dapa), ácido 2,4-diaminobutírico (daba), e ornitina (orn), em que n = 1 (dapa), 2 (daba), e 3 (orn), respectivamente.

Em algumas modalidades pelo menos um aminoácido é cisteína, ácido aspártico, ácido glutâmi- co, arginina, tirosina, triptofano, metionina, ou histidina.

A cisteína tem uma cadeia lateral compreendendo um grupo sulfidrila.

O ácido aspár- tico e o ácido glutâmico têm uma cadeia lateral compreendendo um grupo carboxila (ionizável para um grupo carboxilato). A arginina tem uma cadeia lateral compreendendo um grupo guanidino.

A tirosina tem uma cadeia lateral compreendendo um grupo fenol (ionizáveis para um grupo de fenolato). O triptofano tem uma cadeia lateral compreenden- do um anel de indol que inclui, por exemplo, triptofano.

A metionina tem uma cadeia lateral compreendendo um grupo tioéter que inclui, por exemplo, metionina.

A histidina tem uma cadeia lateral compreen- dendo um anel de imidazol.

Uma grande variedade de aminoácidos não padrão tendo cadeias laterais que compreendem um ou mais des- ses grupos funcionais reativos está disponível, incluindo aminoácidos de ocorrência natural e aminoácidos não encontrados na natureza.

Ve- ja, por exemplo, Hughes, B. (ed.), Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Volumes 1-4, Wiley-VCH (2009-2011); Blaskovi- ch, M., Handbook on Syntheses of Amino Acids General Routes to A- mino Acids, Oxford University Press, 2010. Modalidades em que um ou mais aminoácido(s) não padrão e/são usado(s) para fornecer um alvo para adição de uma porção compreendendo uma CRM são engloba- das. Qualquer um de um ou mais do(s) aminoácido(s) pode ser prote- gido conforme apropriado durante a síntese do composto. Por exem- plo, um ou mais aminoácido(s) pode(m) ser protegido(s) durante rea- ção(ões) envolvendo a cadeia lateral de aminoácido de direcionamen- to. Em algumas modalidades, em que um aminoácido contendo sulfi- drila é usado como um alvo para a adição de uma porção compreen- dendo uma CRM, a sulfidrila é protegida enquanto o composto está sendo ciclizado pela formação de uma ligação de dissulfureto intramo- lecular entre outros aminoácidos tais como cisteínas.

[00245] Em determinadas discussões no presente, um aminoácido tendo uma cadeia lateral contendo um grupo amina é usado como um exemplo. São englobadas modalidades análogas em que um aminoá- cido tendo uma cadeia lateral contendo um grupo funcional reativo di- ferente é usado. Em algumas modalidades, um aminoácido tendo uma cadeia lateral compreendendo uma amina primária ou secundária é li- gada diretamente ao N-terminal ou C-terminal de qualquer uma de SEQ ID NOs: 3-41 através de uma ligação peptídica. Em algumas mo- dalidades, um aminoácido tendo uma cadeia lateral compreendendo uma amina primária ou secundária é ligado ao N- ou C-terminal de qualquer uma das SEQ ID NOs: 3-41 através de uma porção ligante, que pode conter qualquer uma de uma ou mais das porções ligantes descritas acima. Em algumas modalidades, pelo menos dois aminoá- cidos são anexados a quaisquer um dos ou ambos os terminais. Os dois ou mais aminoácidos anexados podem ser unidos uns aos outros pelas ligações peptídicas ou pelo menos alguns dos aminoácidos ane-

xados podem ser unidos uns aos outros por uma porção ligante, que pode conter qualquer uma das uma ou mais porções ligantes descritas neste documento.

[00246] Será entendido que um análogo de compstatina correspon- 5 dente não compreendendo a CRM também pode não possuir um ou mais desses aminoácidos que estão presentes no análogo de comps- tatina de ação prolongada ao qual ela corresponde. Desse modo, um análogo de compstatina correspondente compreendendo qualquer uma das SEQ ID NOs: 3-41 e não possuindo uma CRM será entendido como "tendo a mesma sequência de aminoácidos" como SEQ ID NOs: 3-41, respectivamente. Por exemplo, um análogo de compstatina cor- respondente compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 14, 21, 28, 29, 32, 33, 34 ou 36 e não possuindo uma CRM será entendido como "tendo a mesma sequência de aminoácido" como SEQ ID NO: 14, 21, 28, 29, 32, 33, 34 ou 36, respectivamente.

[00247] Para fins descritivos, um peptídeo tendo a sequência de aminoácido Ile-Cys*-Val-(1Me)Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*- Thr (SEQ ID NO: 42) (correspondendo ao análogo de compstatina de SEQ ID NO: 28, em que os asteriscos na SEQ ID NO: 42 representam cisteínas unidas por uma ligação de dissulfeto no composto ativo, e (1Me)Trp representa 1-metil-triptofano)), é usado como uma porção de análogo de compstatina exemplar; (CH2)n e (O-CH2-CH2)n são usados como um exemplo de porções ligantes; lisina é usada como um exem- plo de um aminoácido compreendendo um grupo funcional reativo (em alguns compostos), e acetilação e amidação dos N- e C-terminais, respectivamente, são usadas como porções de bloqueio exemplares opcionalmente presentes em alguns compostos e podem ser represen- tadas em itálico, isto é, como Ac e NH2, respectivamente. Em algumas modalidades, SEQ ID NO: 42 é estendida para compreender um resí- duo de Lys no N- ou C-terminal do peptídeo, por exemplo, como e-

xemplificado abaixo para uma ligação de C-terminal:

[00248] Ac-Ile-Cys*-Val-(1Me)Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg- Cys*-Thr-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 43).

[00249] Em algumas modalidades, um resíduo de Lys é ligado ao 5 N- ou C-terminal de SEQ ID NO: 42 através de um ligante peptídico, por exemplo, como exemplificado abaixo por uma ligação de C- terminal:

[00250] Ac-Ile-Cys*-Val-(1Me)Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg- Cys*-Thr-(Gly)5-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 44).

[00251] Em algumas modalidades, um ligante compreendendo uma amina primária ou secundária é adicionado ao N- ou C-terminal de um análogo de compstatina. Em algumas modalidades, o ligante compre- ende uma cadeia de alquila e/ou uma porção de oligo(etileno glicol). Por exemplo, NH2(CH2CH2O)nCH2C(=O)OH (por exemplo, ácido 8- amino-3,6-dioxaoctanoico (AEEAc) ou ácido 11-amino-3,6,9- trioxaundecanoico) ou um éster de NHS do mesmo (por exemplo, um éster de NHS de ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico ou ácido 11-amino- 3,6,9-trioxaundecanoico), pode ser usado. Em algumas modalidades, o composto resultante é como segue (em que a porção contribuída pelo ligante é mostrada em negrito):

[00252] NH2(CH2)5C(=O)-Ile-Cys-Val-(1Me)Trp-Gln-Asp-Trp-Gly- Ala-His-Arg-Cys-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 45).

[00253] NH2(CH2CH2O)2CH2C(=O)-Ile-Cys-Val-(1Me)Trp-Gln-Asp- Trp-Gly-Ala-His-Arg-Cys-Thr-NH2 (SEQ ID NO: 46)

[00254] Em algumas modalidades, um resíduo de Lys é ligado ao N- ou C-terminal de SEQ ID NO: 42 através de um ligante compreen- dendo uma porção não peptídica. Por exemplo, o ligante pode com- preender uma cadeia de alquila, cadeia de oligo(etileno glicol), e/ou sistema de anel cíclico. Em algumas modalidades, 8-AEEAc ou um és- ter de NHS do mesmo é usado, resultando (no caso de ligação de Lys no C-terminal) no seguinte composto (em que a porção contribuída por 8-AEEAc é mostrada em negrito):

[00255] Ac-Ile-Cys*-Val-(1Me)Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg- Cys*-Thr -NH-CH2CH2OCH2CH2OCH2-C(=O)-Lys-NH2 (SEQ ID NO: 5 47)

[00256] Será apreciado que nas SEQ ID NOs: 45 e 46, uma porção de -C(=O) é ligada ao resíduo de Ile adjacente através de uma ligação de C-N, em que o N é parte do aminoácido e não é mostrado. De for- ma similar, na SEQ ID NO: 46, uma porção de -C(=O) é ligada ao resí- duo de Lys adjacente através de uma ligação de C-N, em que o N é parte do aminoácido e não é mostrado. Será apreciado que na SEQ ID NO: 47 a porção de NH é ligada ao aminoácido (Thr) de N-terminal i- mediatamente, através de uma ligação de C-N, em que o C é o carbo- no de carbonila do aminoácido e não é mostrado.

[00257] Os compostos de SEQ ID NOs: 43-47 podem ser pronta- mente modificados no grupo amina primária para produzir um análogo de compstatina de ação prolongada.

[00258] Análogos de compstatina de ação prolongada exemplares são estabelecidos abaixo, em que n é suficiente para fornecer um peso molecular médio de entre cerca de 500; 1.000; 1.500; 2.000; 5.000;

10.000; 20.000; 30.000; 40.000; 50.000; 60.000; 70.000; 80.000;

90.000; e 100.000 daltons.

[00259] (CH2CH2O)nC(=O)-Ile-Cys-Val-(1Me)Trp-Gln-Asp-Trp-Gly- Ala-His-Arg-Cys-Thr- NH2 ) (SEQ ID NO: 48)

[00260] Ac-Ile-Cys*-Val-(1Me)Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg- Cys*-Thr -NH-CH2CH2OCH2CH2OCH2-C(=O)-Lys-C(=O)-(CH2CH2O)n- NH2 (SEQ ID NO: 49)

[00261] Ac-Ile-Cys*-Val-(1Me)Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg- Cys*-Thr-Lys-C(=O)-(CH2CH2O)n -NH2 (SEQ ID NO: 50).

[00262] Ac-Ile-Cys*-Val-(1Me)Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg-

Cys*-Thr-(Gly)5-Lys-C(=O)-(CH2CH2O)n-NH2 (SEQ ID NO: 51)

[00263] Ac-(CH2CH2O)nC(=O)Lys-(Gly)5-Ile-Cys*-Val-(1Me)Trp- Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr - NH2 ) (SEQ ID NO: 52)

[00264] Ac-(CH2CH2O)nC(=O)Lys-Ile- Cys*-Val-(1Me)Trp-Gln-Asp- 5 Trp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr - NH2 ) (SEQ ID NO: 53)

[00265] Na SEQ ID NO: 48, o (CH2CH2O)n é acoplado através de uma ligação de amida ao aminoácido de N-terminal. Na SEQ ID NOs: 49-53, a porção de (CH2CH2O)n é acoplada através de uma ligação de amida a uma cadeia lateral de Lys; assim, será entendido que o NH2 no C-terminal nas SEQ ID NOs: 49, 50, e 51, representa amidação do C-terminal do peptídeo, e será entendido que nas SEQ ID NOs: 52 e 53, o Ac no N-terminal representa acetilação do N-terminal do peptí- deo, como descrito acima. Será apreciado por aqueles versados na técnica que uma extremidade livre de uma porção de (CH2CH2O)n normalmente termina com um (OR) onde o O sublinhado representa o átomo de O no grupo terminal (CH2CH2O). (OR) é frequentemente uma porção tal como um grupo hidroxila (OH) ou metóxi (-OCH3), no entanto, outros grupos (por exemplo, outros grupos alcóxi) poderiam ser usados. Assim, SEQ ID NO: 49, por exemplo, pode ser represen- tada como Ac-Ile-Cys*-Val-(1Me)Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg- Cys*-Thr-NH-CH2CH2OCH2CH2OCH2-C(=O)-Lys-(C(=O)-(CH2CH2O)n- R)-NH2 (SEQ ID NO: 54) em que R é, por exemplo, H ou CH3 no caso de um PEG linear. No caso de um PEG bifuncional, ramificado ou em formato tipo estrela, R representa o restante da molécula. Além disso, será entendido que a porção compreendendo o grupo funcional reativo pode variar, como descrito neste documento (por exemplo, de acordo com qualquer uma das fórmulas descritas neste documento).Por e- xemplo, análogos de compstatina de ação prolongada compreendendo a mesma sequência peptídica como SEQ ID NO: 54, em que a porção compreendendo o grupo funcional reativo compreende um éster e/ou cadeia de alquila pode ser representada como segue

[00266] Ac-Ile-Cys*-Val-(1Me)Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg- Cys*-Thr-NH-CH2CH2OCH2CH2OCH2-C(=O)-Lys-(C(=O)-(CH2)m- (CH2CH2O)n-R)-NH2 (SEQ ID NO: 55); 5 [00267] Ac-Ile-Cys*-Val-(1Me)Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg- Cys*-Thr-NH-CH2CH2OCH2CH2OCH2-C(=O)-Lys-(C(=O)-(CH2)m- C(=O)-(CH2CH2O)n-R)-NH2 (SEQ ID NO: 56)

[00268] Ac-Ile-Cys*-Val-(1Me)Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg- Cys*-Thr-NH-CH2CH2OCH2CH2OCH2-C(=O)-Lys-(C(=O)-(CH2)m- C(=O)-(CH2)j (CH2CH2O)n-R)-NH2 (SEQ ID NO: 57)

[00269] Nas EQ ID NOs: 55-57, m pode variar de 1 até 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15, 20 ou 30 em várias modalidades. Na SEQ ID NO: 57, j pode variar de 1 até cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15, 20 ou 30 em várias modalidades. Além disso, será apreciado que, como descrito neste documento, em várias modalidades outras porções podem ser incorporadas entre Lys-(C(=O)- e (CH2CH2O)n-R, tal como uma amida, anel aromático (por exemplo, uma fenila substituída ou não substituí- da), ou uma estrutura de cicloalquila substituída ou não substituída.

[00270] Em algumas modalidades, um análogo de compstatina de ação prolongada compreende uma variante da SEQ ID NOs: 48-57 em que -Ile-Cys*-Val-(1Me)Trp-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His-Arg-Cys*-Thr- é substituído por uma sequência de aminoácido compreendendo a se- quência de aminoácido de qualquer outro análogo de compstatina, por exemplo, de qualquer uma das SEQ ID NOs 3-27 ou 29-41, com a res- salva de que as porções de bloqueio presentes no N- e/ou C-terminal de um análogo de compstatina podem estar ausentes, substituídas por um ligante (que pode compreender uma porção de bloqueio), ou liga- das a um aminoácido de N- ou C-terminal diferente presente na(s) va- riante(s) correspondente(s).

[00271] Qualquer análogo de compstatina, por exemplo, qualquer composto que inclui qualquer uma das SEQ ID NOs: 3-41, podem ser ligado através de seu N-terminal ou C-terminal diretamente ou indire- tamente a qualquer porção compreendendo um grupo funcional reati- vo, por exemplo, qualquer uma das Fórmulas I – XVI ou Composto I-III, 5 em várias modalidades.

[00272] Em algumas modalidades, uma CRM compreende um poli- peptídeo que ocorre no soro humano, ou um fragmento do mesmo ou uma variante substancialmente similar do polipeptídeo ou fragmento do mesmo. Em algumas modalidades, o polipeptídeo, fragmento, ou variante tem um peso molecular de entre 5 kD e 150 kD, por exemplo, pelo menos, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 kD, ou mais, por exemplo, entre 100 e 120, ou 120 e 150 kD. Em algumas modalidades, produzir um análogo de compstatina de ação prolongada compreende reagir um análogo de compstatina compreendendo um grupo funcional reativo com uma ou mais cadeias laterais de aminoácido do polipeptí- deo, em que a cadeia lateral compreende um grupo funcional compatí- vel. Em algumas modalidades, produzir um análogo de compstatina de ação prolongada compreende reagir um análogo de compstatina com- preendendo um grupo funcional reativo com a amina de N-terminal e/ou com o grupo carboxila de C-terminal do polipeptídeo. Em algumas modalidades, produzir um análogo de compstatina de ação prolongada compreende reagir um análogo de compstatina compreendendo um grupo funcional reativo de amina com aminoácidos tendo uma cadeia lateral compreendendo uma amina primária (por exemplo, lisina) e/ou com a amina de N-terminal do polipeptídeo. Em algumas modalidades, produzir um análogo de compstatina de ação prolongada compreende reagir um análogo de compstatina compreendendo um grupo funcional reativo de carboxila com o grupo carboxila de C-terminal do polipeptí- deo. Em algumas modalidades uma porção de análogo de compstatina é ligada em cada terminal do polipeptídeo e, opcionalmente, à cadeia lateral de um ou mais aminoácidos internos.

Em algumas modalidades, produzir um análogo de compstatina de ação prolongada compreende reagir um análogo de compstatina compreendendo um grupo funcional reativo de sulfidrila com um ou mais grupos sulfidrila do polipeptídeo. 5 [00273] Em algumas modalidades, pelo menos um grupo funcional reativo é introduzido no polipeptídeo.

Por exemplo, em algumas moda- lidades pelo menos uma cadeia lateral do polipeptídeo é modificada para converter um primeiro grupo funcional reativo em um grupo fun- cional reativo diferente, antes da reação com o análogo de compstati- na.

Em algumas modalidades um tiol é introduzido.

Vários métodos es- tão disponíveis para a introdução de tióis em biomoléculas, incluindo a redução de dissulfuretos intrínsecos, bem como a conversão de gru- pos amina, aldeído ou de ácido carboxílico em grupos tióis.

Ligações cruzadas de dissulfureto de cisteínas em proteínas podem ser reduzi- das a resíduos de cisteína por ditiotreitol (DTT), tris-(2- carboxietil)fosfina (TCEP), ou -tris-(2-cianoetil)fosfina.

As aminas po- dem ser indiretamente tioladas pela reação com 3-(2- piridilditio)propionato de succinimidila (SPDP) seguido de redução do conjugado de 3-(2-piridilditio)propionila com DTT ou TCEP.

As aminas podem ser indiretamente tioladas pela reação com acetiltioacetato de succinimidila seguido pela remoção do grupo acetila com hidroxilamina a 50 mM ou hidrazina em pH próximo ao neutro.

As aminas podem ser diretamente tioladas pela reação com 2-iminotiolano, que preserva a carga total da molécula e introduz um tiol livre.

Resíduos de triptofano em proteínas sem tiol podem ser oxidados para resíduos de mercapto- triptofano, que podem ser modificados por iodoacetamidas ou malei- midas.

Um polipeptídeo compreendendo um ou mais tióis pode ser re- agido com um análogo de compstatina compreendendo um grupo ma- leimida, tal como Ac-Ile-Cys*-Val-Trp(1-Me)-Gln-Asp-Trp-Gly-Ala-His- Arg-Cys*-Thr-AEEAc-Lys-(C(=O)-(CH2)5-Mal)-NH2 (SEQ ID NO: 58)

para gerar um análogo de compstatina de ação prolongada.

[00274] Em algumas modalidades, o polipeptídeo é produzido de forma recombinante. Em algumas modalidades, o polipeptídeo é pelo menos em parte produzido de forma recombinante (por exemplo, em 5 bactérias ou em células hospedeiras eucarióticas tais como fungos, in- seto, planta, ou animal vertebrado) e/ou pelo menos em parte, produ- zido usando síntese química. Em algumas modalidades, o polipeptídeo é purificado. Em algumas modalidades, o polipeptídeo é glicosilado. Em algumas modalidades, o polipeptídeo é não glicosilado. Em algu- mas modalidades, o polipeptídeo é albumina de soro humano (HSA). Em algumas modalidades, uma variante substancialmente similar do polipeptídeo é suficientemente similar para o polipeptídeo de que esta é uma variante de modo a não ser reconhecida como estrangeira por um sistema imunológico normal de um indivíduo, por exemplo, um in- divíduo humano. Em algumas modalidades, alterações na sequência da variante substancialmente similar quando comparada com o poli- peptídeo de que esta é uma variante são selecionadas de modo a evi- tar epitopos MHC Classe I. Vários métodos conhecidos na técnica po- dem ser usados para prever se uma sequência compreende um epito- po MHC Classe I.

[00275] A estrutura de compstatina é conhecida na técnica, e estru- turas de RMN para um número de análogos de compstatina tendo ati- vidade mais alta do que compstatina são também conhecidas (Malik, supra). A informação estrutural pode ser usada para projetar miméticos de compstatina. Em algumas modalidades, o mimético de compstatina é qualquer composto que compete com compstatina ou qualquer aná- logo de compstatina (por exemplo, um análogo de compstatina cuja sequência está prevista na Tabela 2) para ligação a C3 ou um frag- mento do mesmo (por exemplo, um fragmento de 40 kD da cadeia b à qual a compstatina se liga). Em algumas modalidades, o mimético de compstatina tem uma atividade igual ou maior do que da compstatina. Em algumas modalidades, o mimético de compstatina é mais estável, disponível oralmente, ou tem uma biodisponibilidade melhor do que a compstatina. O mimético de compstatina pode ser um peptídeo, ácido 5 nucleico, ou molécula pequena. Em determinadas modalidades, o mi- mético de compstatina é um composto que se liga ao sítio de ligação de compstatina como determinado em uma estrutura de compstatina- C3, por exemplo, uma estrutura de cristal ou uma estrutura em 3-D de- rivada de experimentos de RMN. Em determinadas modalidades, o mimético de compstatina é um composto que poderia substituir comps- tatina em uma estrutura de compstatina-C3 e formaria substancialmen- te os mesmos contatos intermoleculares com C3 como compstatina. Em determinadas modalidades, o mimético de compstatina é um com- posto que se liga ao sítio de ligação de um peptídeo tendo uma se- quência estabelecida na Tabela 1, por exemplo, SEQ ID NO: 14, 21, 28, 29, 32, 33, 34, ou 36 ou outra sequência de análogo de compstati- na ou em determinadas modalidades SEQ ID NO: 30 ou 31, em uma estrutura de peptídeo-C3. Em determinadas modalidades o mimético de compstatina é um composto que poderia substituir um peptídeo tendo uma sequência estabelecida na Tabela 1, por exemplo, SEQ ID NO: 14, 21, 28, 29, 32, 33, 34, ou 36 ou outra sequência de análogo de compstatina ou em determinadas modalidades SEQ ID NO: 30 ou 31, em uma estrutura de peptídeo-C3 e formaria substancialmente os mesmos contatos intermoleculares com C3 como o peptídeo. Em de- terminadas modalidades, o mimético de compstatina tem uma estrutu- ra principal não peptídica, mas tem cadeias laterais dispostas em uma sequência projetada com base na sequência de compstatina.

[00276] Uma pessoa versada na técnica apreciará que uma vez que uma conformação desejada específica de um peptídeo curto foi verifi- cada, métodos para projetar um peptídeo ou peptidomimético para a-

justar essa conformação são bem-conhecidos. Ver, por exemplo, G.R. Marshall (1993), Tetrahedron, 49: 3547-3558; Hruby and Nikiforovich (1991), in Molecular Conformation and Biological Interactions, P. Bala- ram & S. Ramasehan, eds., Indian Acad. of Sci.,Bangalore, PP. 429- 5 455), Eguchi M, Kahn M., Mini Rev Med Chem., 2(5):447-62, 2002. De relevância específica para a presente invenção, o projeto de análogos peptídicos pode ser adicionalmente refinado, considerando a contribui- ção de várias cadeias laterais de resíduos de aminoácido, por exem- plo, para o efeito de grupos funcionais ou para considerações estéri- cas como descrito na técnica para compstatina e análogos da mesma, entre outros.

[00277] Será apreciado por aqueles versados na técnica que um imitador peptídico pode servir igualmente bem como um peptídeo a fim de fornecer a conformação da estrutura principal específica e funciona- lidades da cadeia lateral necessárias para ligar a C3 e inibir a ativação do complemento. Nesse sentido, é contemplado como estando no es- copo da presente invenção para produzir e utilizar a ligação de C3, compostos inibidores do complemento através do uso de aminoácidos de ocorrência natural, derivados de aminoácido, análogos ou molécu- las de não aminoácido capazes de ser unidos para formar a conforma- ção da estrutura principal apropriada. Um análogo não peptídico, ou um análogo compreendendo componentes peptídicos e não peptídi- cos, é às vezes referido neste documento como "peptidomimético" ou "mimético isostérico", para designar as substituições ou derivações de um peptídeo que possui muitas das mesmas características conforma- cionais da estrutura principal e/ou outras funcionalidades, de modo a ser suficientemente similar aos peptídeos exemplificados para inibir a ativação do complemento. De forma mais geral, um mimético de compstatina é qualquer composto que posicionaria farmacóforos simi- larmente ao seu posicionamento em compstatina, mesmo se a estrutu-

ra principal for diferente.

[00278] O uso de peptidomiméticos para o desenvolvimento de pep- tídeo de alta afinidade é bem-conhecido na técnica. Assumindo restri- ções rotacionais similares dos resíduos de aminoácido, dentro de um 5 peptídeo, análogos compreendendo porções de não aminoácido po- dem ser analisados, e seus motivos conformacionais verificados, por meio do gráfico de Ramachandran (Hruby & Nikiforovich 1991), entre outras técnicas conhecidas.

[00279] Uma pessoa versada na técnica prontamente será capaz de estabelecer ensaios de rastreio adequados para identificar miméti- cos de compstatina adicionais e selecionar aqueles tendo atividades inibitórias desejadas. Por exemplo, a compstatina ou um análogo da mesma poderia ser marcada (por exemplo, com uma marca radioativa ou fluorescente) e colocado em contato com C3 na presença de dife- rentes concentrações de um composto de teste. A capacidade do composto de teste de diminuir a ligação do análogo de compstatina a C3 é avaliada. Um composto de teste que diminui significativamente a ligação do análogo de compstatina a C3 é um mimético de compstati- na candidato. Por exemplo, um composto de teste que diminui a con- centração do estado estacionário de um complexo de análogo de compstatina-C3, ou que diminui a taxa de formação de um complexo de análogo de compstatina-C3 por pelo menos 25%, ou por pelo me- nos 50%, é um mimético de compstatina candidato. Uma pessoa ver- sada na técnica reconhecerá que um número de variações deste en- saio de rastreio pode ser empregado. Os compostos a serem rastrea- dos incluem produtos naturais, bibliotecas de aptâmeros, bibliotecas de phage display, bibliotecas de composto sintetizadas usando quími- ca combinatória, etc. A invenção engloba sintetizar uma biblioteca combinatória de compostos com base na sequência de núcleo descrita acima e rastrear a biblioteca para identificar miméticos de compstatina.

Qualquer um desses métodos pode também ser usado para identificar novos análogos de compstatina, tendo atividade inibitória mais alta do que os análogos de compstatina testados até agora. Outros compostos que inibem a ativação ou atividade de C3 5 [00280] Outros compostos, por exemplo, polipeptídeos, moléculas pequenas, anticorpos monoclonais, aptâmeros, etc., que se ligam a C3 ou receptores de C3a (C3aR) são de utilização em determinadas mo- dalidades da invenção. Em determinadas modalidades, o inibidor do complemento é composto por uma proteína Efb de Staphylococcus au- reus ou uma variante ou derivados ou mimético da mesma que pode se ligar a C3 e inibir sua ativação e/ou se ligar a e inibir C3b. Agentes exemplares são descritos em Pedido PCT Pub. WO/2004/094600. Em determinadas modalidades, o inibidor do complemento é composto por uma proteína de inibidor do complemento de Staphylococcus (SCIN) de Staphylococcus aureus ou uma variante ou derivado ou mimético da tal proteína que pode se ligar a convertase C3 e inibir sua ativação e/ou se ligar e inibir a C3b. Aptâmeros que se ligam a e inibem C3 po- dem ser identificados usando métodos como SELEX. Pat. US Pub. N º 20030191084 divulga aptâmeros que se ligam a C1q, C3 e C5.

[00281] Em algumas modalidades, uma protease que degrada C3 pode ser usada como um inibidor do complemento. Por exemplo, Pat. US Nº 6.676.943 divulga proteína que degrada C3 de complemento humano de Streptococcus pneumoniae. Tais proteínas, ou variantes das mesmas, podem ser usadas em determinadas modalidades da in- venção.

[00282] Pat. US Nº 5,942,405, PCT/IB2006/002557 (WO/2007/034277 -ARYL SUBSTITUTED IMIDAZO [4,5-C] PYRIDINE COMPOUNDS AS C3A RECEPTOR ANTAGONISTS); PCT/IB2006/002568 (WO/2007/034282 -DIARYL-IMIDAZOLE COM- POUNDS CONDENSED WITH A HETEROCYCLE AS C3A RECEP-

TOR ANTAGONISTS) PCT/IB2006/002561 (WO2007034278 - FUSED IMIDAZOLE DERIVATIVES AS C3A RECEPTOR ANTAGONISTS) PCT/US2007/026237 (WO2008079371) MODULATORS OF C3A RE- CEPTOR AND METHODS OF USE THEREOF divulgam antagonistas 5 de C3aR exemplares. Em algumas modalidades, um agente de RNAi que inibe a expressão de C3 ou C3aR pode ser utilizado. Compostos que inibem a Ativação ou Atividade de Fator B

[00283] Em determinadas modalidades, um inibidor do complemen- to inibe a ativação ou a atividade do fator B. Por exemplo, o inibidor do complemento pode ligar-se ao fator B e, por exemplo, inibir a ativação do fator B. Agentes exemplares que inibem a ativação ou a atividade do fator B incluem, por exemplo, anticorpos, fragmentos de anticorpos, peptídeos, pequenas moléculas e aptâmeros. Anticorpos exemplares que inibem o fator B são descritos em Pat. US Pub. Nº 20050260198. Em determinadas modalidades, um anticorpo ou fragmento ligante de antígeno seletivamente se liga ao fator B dentro do terceiro domínio de repetições consensuais curtas (SCR - short consensus repeats). Em determinadas modalidades, o anticorpo impede a formação de um complexo de C3bBb. Em determinadas modalidades, o anticorpo ou fragmento ligante de antígeno impede ou inibe a clivagem do fator B pelo fator D. Em algumas modalidades, um anticorpo se liga à porção Bb do fator B.PCT/US2008/074489 (WO/2009/029669) divulga anti- corpos exemplares, p. ex., o anticorpo produzido pelo clone de hibri- doma depositado sob ATCC Número de Adesão PTA-8543.Em algu- mas modalidades, é usada uma versão humanizada do referido anti- corpo, que pode ser um fragmento de anticorpo. Em determinadas modalidades, um inibidor do complemento, por exemplo, anticorpo, pequena molécula, aptâmero, polipeptídeo ou peptídeo, se liga subs- tancialmente ao mesmo sítio de ligação no fator B que um anticorpo descrito em Pat. US Pub. Nº 20050260198 ou WO/2009/029669. Em algumas modalidades, o inibidor do complemento compreende o frag- mento de anticorpo monoclonal, conhecido como TA106 (anteriormen- te sob desenvolvimento por Taligen Therapeutics) ou anticorpo, pe- quena molécula, aptâmero, polipeptídeo ou peptídeo, se liga substan- 5 cialmente ao mesmo sítio de ligação no fator B que TA106 é usado. Em algumas modalidades, um peptídeo que se liga ao e inibe o fator B é identificado usando, por exemplo, um método como phage display. Em algumas modalidades, um inibidor do complemento compreende um aptâmero que se liga ao e inibe o fator B. Em algumas modalida- des, um agente de RNAi que inibe a expressão do fator B pode ser uti- lizado. Compostos que inibem a Ativação ou Atividade de Fator D

[00284] Em determinadas modalidades, o inibidor do complemento inibe o fator D. Por exemplo, o inibidor do complemento pode se ligar ao fator D. Agentes exemplar incluem anticorpos, fragmentos de anti- corpos, peptídeos, pequenas moléculas e aptâmeros. Anticorpos e- xemplares que inibem o fator D são descritos em Pat. US Nº

7.112.327. Em determinadas modalidades, o inibidor do complemento é um anticorpo, pequena molécula, aptâmero, ou polipeptídeo que se liga substancialmente ao mesmo sítio de ligação no fator D que um an- ticorpo descrito em Pat. US Nº 7.112.327. FCFD4514S (anteriormente sob desenvolvimento por Tanox como TNX-234), é um fragmento do anticorpo monoclonal humanizado que se liga ao fator D. Em determi- nadas modalidades, o inibidor do complemento compreende FCFD4514S ou um anticorpo, pequena molécula, aptâmero ou poli- peptídeo que se liga substancialmente ao mesmo sítio de ligação no fator D como FCFD4514S. Polipeptídeos exemplares que inibem a ati- vação da via alternativa e acredita-se que inibem o fator D são divul- gados em Pub US Nº 20040038869. Uso de peptídeos que se ligam a e inibem o fator D, que pode ser identificado usando métodos como phage display, está no âmbito da invenção. Uso de aptâmeros que se ligam a e inibem o fator D, que pode ser identificado usando métodos como SELEX, está no âmbito da invenção. Em algumas modalidades, um agente de RNAi que inibe a expressão do fator D pode ser utiliza- 5 do. Proteínas Reguladoras do Complemento de Mamíferos e Receptores do Complemento

[00285] Em algumas modalidades, o inibidor do complemento com- preende pelo menos uma porção de um mamífero, por exemplo, prote- ína reguladora do complemento ou receptor do complemento humano. Exemplos de proteínas reguladoras do complemento, por exemplo, CFH, proteínas relacionadas a CFH (como CFHR1), CFI, CR1, DAF, MCP, CD59, C4bp e receptor do complemento 2 inibidor trispanning (CRIT; Inal, J., et al, JImmunol., 174(1):356-66, 2005). Em algumas modalidades, o polipeptídeo regulador de complemento é aquele que é normalmente ligado à membrana em seu estado natural. Em algumas modalidades da invenção, é usado um fragmento de tal polipeptídeo que carece de alguns ou todos de um domínio transmembrana e/ou intracelular. Formas solúveis de receptor do complemento 1 (sCR1) ou porções solúveis de outros receptores de complemento, por exemplo, são de uso em determinadas modalidades. Por exemplo, os compos- tos conhecidos como TP10 ou TP20 (Avant Therapeutics) podem ser usados. Em algumas modalidades, uma proteína de controle de com- plemento solúvel, por exemplo, CFH ou uma proteína relacionada a CFH, é usada. Em algumas modalidades, o inibidor do complemento é uma molécula tipo Receptor do Complemento C3b/C4b tal como as descritas em Pat. US Pub. Nº 20020192758. Variantes e fragmentos de proteínas reguladoras do complemento de mamíferos ou receptores que retêm a atividade de inibição do complemento podem ser usados em determinadas modalidades.

Inibidores de Complemento Quimérico

[00286] Em determinadas modalidades da invenção, o inibidor do complemento compreende um polipeptídeo quimérico compreendendo um primeiro polipeptídeo que inibe a ativação do complemento, ligado, por exemplo, covalentemente ligado, a um segundo polipeptídeo que inibe a ativação do complemento e/ou que se liga a um componente do complemento ou produto de ativação do complemento. Em algumas modalidades, pelo menos um dos polipeptídeos compreende pelo me- nos uma porção de uma proteína reguladora de complemento de ma- míferos. O polipeptídeo quimérico pode conter um ou mais domínios adicionais localizados, por exemplo, entre o primeiro e o segundo poli- peptídeo ou em um terminal. Por exemplo, o primeiro e o segundo po- lipeptídeo podem ser separados por um polipeptídeo espaçador.

[00287] Em algumas modalidades, o primeiro e o segundo polipep- tídeos compreende cada um pelo menos uma porção de uma proteína reguladora de complemento de mamíferos. Em algumas modalidades, o inibidor do complemento compreende pelo menos uma porção de DAF e pelo menos uma porção de MCP. Polipeptídeos quiméricos e- xemplares são divulgados, por exemplo, em Pat. US Nº 5.679.546, por exemplo, CAB-2 (também conhecido como MLN-2222). Em algumas modalidades, o polipeptídeo compreende pelo menos 4 domínios SCR de pelo menos uma proteína reguladora de complemento de mamífe- ros ou receptor do complemento. Em algumas modalidades, o polipep- tídeo compreende pelo menos 4 domínios SCR de cada uma das pri- meiras e segundas proteínas reguladoras de complemento de mamífe- ros distintas.

[00288] Em algumas modalidades, um polipeptídeo quimérico com- preende pelo menos uma porção do receptor do complemento 1 (CR1), receptor do complemento 2 (CR2), receptor do complemento 3 (CR3), receptor do complemento 4 (CR4) ou uma variante ou fragmen-

to de CR1, CR2, CR3 ou CR4 que se liga a um ou mais componentes do complemento ou produtos da ativação do complemento, tais como C3b, iC3b, C3d, e/ou C3dg. Em algumas modalidades, o polipeptídeo compreende pelo menos 4 SCRs, por exemplo, pelo menos 4 SCRs de 5 CR1 ou CR2. Por exemplo, o polipeptídeo pode compreender o 4 N- terminal SCRs de CR2 (por exemplo, resíduos 1–250 da proteína ma- dura). Em algumas modalidades, o polipeptídeo quimérico compreen- de pelo menos 4 domínios SCR de pelo menos uma proteína regulado- ra de complemento de mamíferos e pelo menos 4 domínios SCR de um receptor do complemento de mamíferos. Compostos que Inibem Properdina

[00289] Em algumas modalidades da invenção, outros agentes an- tiproperdina, fragmento de anticorpo ou os outros agentes antiproper- dina são usados. Ver, por exemplo, Pat. US Pub. Nº 20030198636 ou PCT/US2008/068530 (WO/2009/110918 -ANTI-PROPERDIN ANTI- BODIES) para exemplos. Compostos que Inibem Componentes da Via de Lectina

[00290] Em algumas modalidades, os compostos inibem um ou mais componentes da via da lectina. Ver, por exemplo, WO/2007/117996) METHODS FOR TREATING CONDITIONS ASSO- CIATED WITH MASP-2 DEPENDENT COMPLEMENT ACTIVATION. Compostos que inibem a Ativação ou Atividade de C5

[00291] Em certas modalidades, o inibidor do complemento inibe a ativação de C5. Por exemplo, o inibidor de complemento pode se ligar a C5 e inibir sua clivagem. Em algumas modalidades, o inibidor do complemento inibe a interação física de C5 com C5 convertase por, por exemplo, ligação a C5 ou C5 convertase ou C5 em um sítio que normalmente iria participar em tal interação física. Agentes exemplares que inibem a ativação de C5 incluem anticorpos, fragmentos de anti- corpos, polipeptídeos, moléculas pequenas e aptâmeros. Compostos exemplares, por exemplo, os anticorpos, que se ligam a C5 são descri- tos, por exemplo, em Pat. US Nº 6,534,058; PCT/US95/05688 (WO 1995/029697), PCT/EP2010/007197 (WO2011063980); Pat. U.S. Pub. Nº 20050090448; e Pat. US Pub. Nº 20060115476. Pat. US Pub. Nº 5 20060105980 divulgam aptâmeros que se ligam a e inibem C5. Em al- gumas modalidades, um anticorpo monoclonal humanizado anti-C5, por exemplo, eculizumab (também conhecido como h5G1.1-mAb; Soli- ris®) (Alexion), ou um fragmento ou derivado do mesmo que se liga a C5. Em algumas modalidades, um anticorpo que inclui pelo menos um pouco das mesmas regiões determinantes de complementaridade (C- DR1, CDR2 e CDR3), por exemplo, todos de CDR1, CDR2 e CDR3, como aqueles da cadeia pesada e/ou cadeia leve de eculizumab é u- sado. Em algumas modalidades, o anticorpo compreende pelo menos algumas das mesmas regiões de framework que eculizumab. Em al- gumas modalidades, um anticorpo que se liga a substancialmente o mesmo sítio de ligação em C5 que eculizumab é usado. Em algumas modalidades, pexelizumab (também conhecido como h5G1.1-scFv), um anticorpo humanizado, recombinante, de cadeia única derivado de h5G1.1-mAb, é usado. Em determinadas modalidades, o inibidor do complemento compreende uma proteína de Staphylococcus SSL7 de Staphylococcus aureus ou uma variante ou derivado ou mimético da tal proteína que pode se ligar a convertase C5 e inibir sua clivagem.

[00292] Como indicado acima, anticorpos bioespecíficos ou multi- específicos podem ser usados. Por exemplo, PCT/US2010/039448 (WO/2010/151526) divulga os anticorpos bioespecíficos descritos co- mo se ligando a duas ou mais proteínas diferentes, em que pelo me- nos duas das proteínas são selecionadas de C5a, C5b, um receptor celular para C5a (por exemplo, C5aR1 ou C5L2), o complexo C5b-9 e um componente ou intermediário do complemento terminal como C5b- 6, 7-C5b ou C5b-8. Em algumas modalidades, um agente de RNAi que inibe a expressão de C5 ou C5aR pode ser utilizado.

[00293] Em algumas modalidades, um inibidor do complemento co- nhecido como OmCI, ou uma variante, derivada, ou mimético, é usado. OmCI se liga a C5 e inibe sua ativação, provavelmente, inibindo a inte- 5 ração com convertase. OmCI é produzido naturalmente pelo carrapato Ornithodoros moubata. Ver, por exemplo, PCT/GB2004/002341 (WO/2004/106369) e PCT/GB2010/000213 (WO/2010/100396), para descrição de OmCI e determinadas variantes respectivas. Foi demons- trado que OmCI se liga a eicosanoides, em particular dos leucotrienos (LKs), por exemplo, LTB4. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de OmCI (ou uma variante, derivado ou fragmento do mesmo) que re- tém a capacidade de ligações para um LK, por exemplo, LTB4, é usa- do. Em algumas modalidades, um polipeptídeo de OmCI (ou uma vari- ante, derivado ou fragmento do mesmo) que possui capacidade redu- zida ou substancialmente não tem capacidade de se ligar a LK, por exemplo, LTB4, é usado.

[00294] Em algumas modalidades, o agente é um antagonista do receptor C5a (C5aR). Em algumas modalidades, o antagonista de C5aR compreende um peptídeo. Antagonistas dos receptores de C5a exemplares incluem uma variedade de pequenos peptídeos cíclicos ou acíclicos, como os descritos em March, D R, et al., Mol. Pharmacol., 65(4), 2004, e em Woodruff, T M, et al., J Pharmacol Exp Ther., 314(2):811-7, 2005, U.S. Pat. Nº 6.821.950; USSN 11/375.587; e/ou PCT/US06/08960 (WO2006/099330), ou um mimético dos mesmos. Em determinadas modalidades, o inibidor do complemento se liga a C5aR e inibe a ligação de C5a aos mesmos. Em determinadas moda- lidades, um peptídeo cíclico que compreende a sequência [OPdCha- WR] (SEQ ID NO: 59) é usado. Em determinadas modalidades, um peptídeo cíclico que compreende a sequência [KPdChaWR] (SEQ ID NO: 60) é usado. Em determinadas modalidades, um peptídeo que compreende a sequência (Xaa)n[OPdChaWR] (SEQ ID NO: 61) é usa- do, em que Xaa é um resíduo de aminoácido e n está entre 1 e 5. Em determinadas modalidades, um peptídeo que compreende a sequência (Xaa)n[KPdChaWR] (SEQ ID NO: 62) é usado, em que Xaa é um resí- 5 duo de aminoácido e n está entre 1 e 5. Em determinadas modalida- des, n é 1. Em determinadas modalidades, n é 1 e Xaa é um aminoá- cidos aromático padrão ou não padrão. Por exemplo, os peptídeos F- [OPdChaWR] (SEQ ID NO: 63), F-[KPdChaWR] (SEQ ID NO: 64); CIN-[OPdChaWR] (SEQ ID NO: 65) e HCin-[OPdChaWR] (SEQ ID NO: 66) são úteis em determinadas modalidades. Opcionalmente o terminal livre compreende uma porção de bloqueio, por exemplo, o a- minoácido terminal é acetilado. Por exemplo, em algumas modalida- des, o antagonista de C5aR é AcF-[OPdChaWR] (SEQ ID NO: 67) (também conhecido como PMX-53). (Abreviaturas: O: ornitina; Cha: ciclohexilalanina; CIN: cinamoil; Hcin: hidrocinamoil; colchetes deno- tam ligação peptídica interna). Em algumas modalidades, um antago- nista de C5aR compreende um composto, por exemplo, um peptídeo, divulgado em Pat. US Pub. Nº 20060183883 (USSN 10 / 564788), por exemplo, um composto conforme representado pela fórmula I, fórmula II, fórmula IV, fórmula V ou fórmula VI. Um antagonista de C5aR e- xemplar é o peptídeo conhecido como JPE-1375 (Jerini AG, Alema- nha).

[00295] Em algumas modalidades, um antagonista de C5aR é uma molécula pequena. Vários antagonistas C5aR de pequena molécula são divulgados nas seguintes referências: PCT/US2005/015897 (WO/2005/110416; 4,5-DISUBSTITUTED-2-ARYL PYRIMIDINES); PCT/EP2006/005141 (WO2006128670); PCT/US2008/072902 (WO/2009/023669; SUBSTITUTED 5,6,7,8- TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES); PCT/US2009/068941 (WO/2010/075257; C5AR ANTAGONISTS). Um antagonista exemplar de C5aR de pequena molécula é CCX168 (ChemoCentryx, Mountain View, CA).

[00296] Em determinadas modalidades, o inibidor do complemento é um agente, por exemplo, um anticorpo, pequena molécula, aptâmero 5 ou polipeptídeo, que se liga substancialmente ao mesmo sítio de liga- ção em C5 ou C5aR como um composto descrito em qualquer uma das referências acima mencionadas divulgando agentes que se ligam a C5 ou C5aR. Em algumas modalidades, o inibidor do complemento não é um antagonista de um receptor de C5a. Inibidores de Complemento Multimodais

[00297] Em determinadas modalidades da invenção, o inibidor do complemento se liga a mais de uma proteína do complemento e/ou i- nibe mais de uma etapa em uma via de ativação do complemento. Tais inibidores do complemento são referidos neste documento como "mul- timodais". Em determinadas modalidades da invenção, o inibidor do complemento compreende uma proteína de controle do complemento do vírus (VCCP). A invenção contempla a utilização de qualquer um dos agentes descritos em U.S.S.N. 11/247.886 e PCT/US2005/36547. Poxvírus e herpesvírus são as famílias de vírus grandes e complexos, com um genoma de DNA de filamento duplo linear. Alguns desses ví- rus codificam proteínas imunomoduladoras que, acredita-se, desem- penham um papel na patogênese subvertendo um ou mais aspectos da resposta imune normal e/ou fomentam o desenvolvimento de um ambiente mais favorável no organismo hospedeiro (Kotwal, GJ, Immu- nology Today, 21(5), 242-248, 2000). Entre estes estão VCCPs. Prote- ínas de controle do complemento de poxvírus são membros da super- família de proteínas do controle de complemento (CCP) e normalmen- te contêm 4 módulos SCR. Em determinadas modalidades, a VCCP é uma proteína de controle do complemento de poxvírus (PVCCP). A PVCCP pode incluir uma sequência codificada por, por exemplo, vírus vaccinia, vírus da varíola principal, vírus da varíola menor, vírus da va- ríola bovina, vírus da varíola de macacos, vírus da ectromelia, vírus da varíola de coelhos, vírus mixoma, vírus de distúrbio tipo Yaba ou vírus da varíola suína. Em outras modalidades, a VCCP é uma proteína de 5 controle do complemento de herpesvírus (HVCCP). A HVCCP pode incluir uma sequência codificada por um rhadinovírus Macaca fuscata, cercopithecine herpesvírus 17 ou herpesvírus humano 8. Em outras modalidades, a HVCCP é composta por uma sequência codificada pe- lo herpes simplex vírus de saimiri ORF 4 ou ORF 15 (Albrecht, JC. & Fleckenstein, B., J. Virol., 66, 3937-3940, 1992; Albrecht, J., et al., Vi- rology, 190, 527-530, 1992).

[00298] A VCCP pode inibir a via clássica do complemento, a via alternativa do complemento, a via da lectina, ou quaisquer duas ou mais destas. Em determinadas modalidades da invenção, a VCCP, por exemplo, uma PVCCP, se liga a C3b, C4b ou ambos. Em determina- das modalidades da invenção, a PVCCP compreende um ou mais sí- tios de ligação da heparina putativa (K/R-X-K/R) e/ou possui uma car- ga global positiva. Em algumas modalidades, a PVCCP compreende pelo menos 3 módulos SCR (por exemplo, módulos 1-3), por exemplo, 4 módulos SCR. A proteína PVCCP pode ser um precursor de uma PVCCP madura (ou seja, podem incluir uma sequência sinal que nor- malmente é clivada quando a proteína é expressa em células infecta- das por vírus) ou pode ser uma forma madura (ou seja, falta a sequên- cia sinal).

[00299] Proteína de controle de complemento de vaccinia (VCP) é uma proteína codificada por vírus secretada das células infectada por vaccinia. VCP possui 244 aminoácidos de comprimento, contém 4 SCRs e é produzida naturalmente por clivagem intracelular de um pre- cursor de 263 aminoácidos. VCP é executada como uma proteína de ~35 kD em um gel de 12% de SDS/poliacrilamida sob condições redu-

toras e tem uma massa molecular prevista de aproximadamente 28,6 kD. VCP é descrita em Patente US nº 5.157.110 e 6.140.472 e em Kotwal, GK, et al., Nature, 355, 176-178, 1988. Figuras 3A e 3B de USSN 11/247.886 e PCT/US2005/36547 (WO2006042252) mostram a 5 sequência do precursor e proteínas VCP maduras, respectivamente. Foi observado que a VCP inibe a via clássica de ativação do comple- mento através de sua capacidade de se ligar a C3 e C4 e agir como um cofator para clivagem mediada por fator I desses componentes, bem como promove a decadência da convertase existente (Kotwal, GK, et al., Science, 250, 827-830, 1990; McKenzie et al., J. Infect. Dis., 1566, 1245-1250, 1992). Observou-se também que ela inibe a via al- ternativa por causar clivagem de C3b em iC3b e prevene, assim, a formação da via alternativa de C3 convertase (Sahu, A, et al., J. Im- munol.,160, 5596-5604, 1998). VCP bloqueia assim a ativação do complemento em várias etapas e reduz os níveis dos fatores quimiotá- ticos pró-inflamatórios C3a, C4a e C5a.

[00300] VCP também possui a habilidade de se ligar fortemente a heparina além de proteoglicanos de heparan sulfato. VCP contém dois sítios de ligação de heparina putativa localizados nos módulos 1 e 4 (Jha, P and Kotwal, GJ e referências nele). VCP é capaz de se ligar à superfície das células endoteliais, possivelmente através de interação com heparina e/ou heparan sulfato na superfície da célula, resultando em diminuição da ligação do anticorpo (Smith, SA, et al., J. Vi- rol.,74(12), 5659-5666, 2000). VCP pode ser tomada pelos mastócitos e possivelmente persistir no tecido por longos períodos de tempo, as- sim, prolongando potencialmente a sua atividade (Kotwal, GJ, et al., In GP. Talwat, et al. (eds), 10th International Congress of Immunology., Monduzzi Editore, Bolonha, Itália, 1998). Além disso, a VCP pode re- duzir a migração quimiotática de leucócitos, bloqueando a ligação de quimiocina (Reynolds, D, et al., in S. Jameel and L. Villareal (ed., Ad-

vances in animal virology. Oxford e IBN Publishing, Nova Deli, Índia, 1999). VCP e outras PVCCPs tem um tamanho relativamente pequeno em relação a CCPs de mamíferos, o que é uma vantagem para entre- ga na presente invenção. 5 [00301] Os vírus da varíola principal e menor codificam proteínas que são altamente homólogas a VCP e são referidas como inibidor de varíola de enzimas do complemento (SPICE) (Rosengard, AM, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 99(13), 8803-8813. Pat. US Nº 6.551.595). SPI- CE de diversas linhagens de varíola sequenciadas até o presente dife- rem de VCP por cerca de 5% (por exemplo, cerca de 11 diferenças de aminoácidos). Semelhante à VCP, SPICE se liga a C3b e C4b e faz com que sua degradação, atuando como um cofator para o fator I. No entanto, SPICE degrada C3b aproximadamente 100 vezes mais rápido que a VCP e degrada C4b aproximadamente 6 vezes mais rápido que a VCP. A sequência de aminoácidos de SPICE é apresentada na Figu- ra 6 (SEQ ID NO: 12) de USSN 11/247,886 e PCT/US2005/36547 (WO2006042252) e pode ser descrita da seguinte maneira. Referindo- se à Figura 6 de USSN 11/247.886 e PCT/US2005/36547 (WO2006042252), uma sequência sinal estende-se do aminoácido 1 para cerca do aminoácido 19. Quatro SCRs se estendem de cerca do aminoácido 20 ao aminoácido 263. Cada SCR é caracterizada por quatro resíduos de cisteína. Os quatro resíduos de cisteína formam duas ligações de bissulfeto na proteína expressa. Os limites de cada SCR são mais bem definidos pelo primeiro e pelo quarto resíduos de cisteína na sequência que forma o dissulfeto de SCR. Um resíduo de triptofano invariável está presente entre cisteína 3 e cisteína 4 de cada SCR. SCR1 se estende do aminoácido 20 ou 21 ao aminoácido 81. Ambos os resíduos são cisteínas que podem estar envolvidas na liga- ção dissulfeto. SCR2 se estende do aminoácido 86 ao aminoácido

143. SCR3 se estende do aminoácido 148 ao aminoácido 201. SCR4 se estende do aminoácido 206 ao aminoácido 261. SCRs incluem os locais de ligação do complemento de SPICE. SPICE ou qualquer uma de suas partes que inibem a ativação do complemento, por exemplo, SPICE e polipeptídeos relacionados com SPICE contendo quatro S- 5 CRs, como as descritas em Pat US. Nº 6.551.595, são de uso na pre- sente invenção.

[00302] Proteínas de controle do complemento de vírus da varíola bovina (referido como proteína moduladora de inflamação, IMP) e vírus da varíola de macacos (referido neste documento como proteína de controle do complemento do vírus da varíola de macacos, MCP) tam- bém foram identificadas e sequenciadas (Miller, CG, et al., Virology, 229, 126-133, 1997 and Uvarova, EA and Shchelkunov, SN, Virus Res., 81(1-2), 39-45, 2001). MCP difere de outras PVCCPs descritas neste documento, que contém um truncamento da porção do C- terminal do quarto SCR.

[00303] Será apreciado que a sequência exata de proteínas de con- trole do complemento identificada em diferentes vírus isolados podem ser ligeiramente diferentes. Essas proteínas se encaixam no âmbito da presente invenção. Proteínas de controle do complemento de qualquer tal isolado podem ser usadas, desde que a proteína não tenha sofrido uma mutação que abole substancialmente a sua atividade. Assim, a sequência de uma VCCP como SPICE ou VCP pode diferir das se- quências exatas apresentadas neste documento ou sob os números de adesão listados na Tabela 3. Também será apreciado que um nú- mero de alterações de aminoácidos, por exemplo, adições, exclusões ou substituições como substituições de aminoácidos conservadoras, pode ser feito em um polipeptídeo típico como uma VCCP sem afetar significativamente a sua atividade, tal que a proteína resultante é con- siderada equivalente ao polipeptídeo original. Os polipeptídeos virais identificados pelo número de adesão na Tabela 3 abaixo são de uso em várias modalidades da invenção. Tabela 3: Proteínas de Controle do Complemento Viral Representati- vas Vírus Proteína Adesão Tipo de Vírus Varíola D12L NP_042056 Orthopoxvirus D15L (SPICE) AAA69423 Orthopoxvirus Vaccinia VCP AAO89304 Orthopoxvirus Varíola bovina CPXV034 AAM13481 Orthopoxvirus C17L CAA64102 Orthopoxvirus Varíola de macacos D14L AAV84857 Orthopoxvirus Vírus da ectromelia Proteína de controle do CAE00484 Orthopoxvirus complemento Varíola de coelhos RPXV017 AAS49730 Orthopoxvirus Rhadinovírus Maca- JM4 AAS99981 Rhadinovírus ca fuscata (Herpesvírus) Cercopithecinae her- Ligação do complemento NP_570746 Herpesvírus pesvírus 17 proteína (ORF4) Vírus do herpes hu- Ligação do complemento AAB62602 Herpesvírus mano 8 proteína (ORF4)

[00304] Além de VCCPs descritas acima, existem várias outras pro- 5 teínas virais que interferem com uma ou mais etapas em uma via do complemento. Estas proteínas são também de utilização em determi- nadas modalidades da presente invenção. Algumas destas proteínas não exibem necessariamente homologia clara de reguladores do com- plemento celular conhecidos até a presente data. Por exemplo, HSV-1, HSV-2, VZV, PRV, BHV-1, EHV-1, e EHV-4 codificam versões de uma glicoproteína conservada conhecida como gC (Schreurs, et al., J Virol., 62, 2251-2257, 1988; Mettenleiter, et al, J.Virol., 64, 278-286; 1990; Herold, et al., J Virol., 65, 1090-1098; 1991). Com exceção de VZV, a proteína de gC codificada por estes vírus se liga a C3b (Friedman, et al., Nature, 309, 633-634,1984; Huemer, et al., Virus Res., 23, 271- 280, 1993) gC1 (de HSV-1) acelera a decadência da via clássica de C3 convertase e inibe a ligação de properdina e C5 com C3. Vírions EBV purificados possuem uma atividade que acelera a decomposição da via alternativa de C3 convertase e servem como um cofator para o fator de proteína reguladora do complemento 1 (Mold et al., J Exp Med,168, 949-969, 1988). As proteínas acima mencionadas são referi- das coletivamente como proteínas de interferência no complemento do vírus (VCIPs). Por qualquer um de uma variedade de meios, tais como a interferência com uma ou mais etapas de ativação do complemento, aceleração da decadência de um componente do complemento, e/ou reforço da atividade de uma proteína reguladora de complemento, es- 5 tas VCIPs são ditas inibidoras do complemento. Qualquer uma dessas proteínas, ou seus derivados, por exemplo, fragmentos ou variantes das mesmas, pode ser usada como um agente terapêutico na inven- ção. Como é o caso de VCCPs, será apreciado que a sequência exata de VCIPs identificadas em diferentes vírus isolados pode ser ligeira- mente diferente. Essas proteínas se encaixam no âmbito da presente invenção.

[00305] Em determinadas modalidades da invenção, um fragmento ou variante de uma VCCP ou VCIP é administrado localmente para um sujeito. Fragmentos e variantes preferidos de uma PVCCP possuem pelo menos uma das seguintes atividades: (i) capacidade de se ligar a C3, C3b ou ambos; (ii) capacidade de agir como um cofator para o fa- tor I de clivagem de C3; (iii) capacidade de se ligar a C4, C4b ou am- bos; (iv) capacidade de agir como um cofator para o fator I de clivagem de C4; (v) capacidade de acelerar a decadência da C3 convertase e- xistente da via clássica, via alternativa ou ambas; (vi) capacidade de se ligar a heparina; (vii) a capacidade de se ligar a proteoglicanos de heparan sulfato; (viii) capacidade de reduzir migração quimiotática de leucócitos; (ix) capacidade de bloquear a ligação de quimiocina (por exemplo, MIP-1 ), por exemplo, com a superfície de uma célula (por exemplo, um leucócito ou superfície da célula endotelial); (x) capaci- dade de inibir a ligação do anticorpo com a moléculas de MHC classe I; (xi) capacidade de inibir a via clássica do complemento; (xii) capaci- dade de inibir a via alternativa do complemento; e (xiii) capacidade de inibir a lise celular mediada por complemento. Fragmentos e variantes de PVCCP preferidos apresentam atividade de ligação do complemen-

to, pela qual se destina a habilidade de se ligar a um ou mais compo- nentes do complemento, de preferência (no caso de VCCPs) selecio- nados do grupo constituído por: C3, C4, C3b e C4b. Fragmentos prefe- renciais ou variantes de HVCCPs também podem exibir a capacidade 5 de se ligar a um ou mais componentes do complemento. De preferên- cia, a ligação de VCCP com o componente do complemento é especí- fica. Será entendido que uma VCCP pode ser capaz de se ligar a ape- nas um único componente do complemento ou pode ser capaz de se ligar a mais de um componente do complemento diferente.

[00306] Em determinadas modalidades da invenção, o fragmento de PVCCP ou variante compreende pelo menos 3 módulos SCR (por exemplo, módulos 1-3), de preferência 4 módulos SCR. De preferên- cia, cada um dos módulos de SCR exibe identidade de sequência sig- nificativa para um módulo SCR, encontrado em uma PVCCP natural, por exemplo, VCP ou SPICE. De preferência, os vários módulos SCR são arranjados em uma forma N a C a fim de maximizar a identidade global para uma PVCCP natural. Se a sequência de um fragmento de PVCCP ou variante contém um domínio SCR que difere da sequência consenso de SCR em uma ou mais posições, em determinadas moda- lidades da invenção, o(s) aminoácido(s) em uma ou mais posições di- ferentes é idêntico ao encontrado em uma posição correspondente em SCR mais estreitamente relacionadas encontradas em uma PVCCP natural. Em determinadas modalidades, a variante de PVCCP compre- ende pelo menos um módulo de SCR de uma primeira PVCPP e pelo menos um módulo de SCR de uma segunda PVCPP. Em determina- das modalidades, a variante de PVCCP compreende pelo menos um módulo de SCR de uma PVCCP e pelo menos uma SCR de uma pro- teína de controle do complemento de mamíferos (proteína RCA). Qualquer número de módulos SCR, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou mais pode vir de qualquer proteína PVCCP ou RCA em particular em várias modalidades da invenção. Todas essas combinações e permutações são contempladas, ainda que não explicitamente estabelecidas.

[00307] Geralmente, um fragmento ou variante de VCCP ou VCIP que ocorre naturalmente possui semelhança estrutural suficiente com 5 sua contraparte natural, que é reconhecida por um anticorpo policlonal que reconhece a contraparte natural. Em determinadas modalidades da invenção, um fragmento ou variante de uma VCCP possui seme- lhança estrutural suficiente com VCP ou SPICE de modo que quando sua estrutura tridimensional (estrutura seja real ou prevista) é sobre- posta sobre a estrutura de VCP ou SPICE, o volume de sobreposição é pelo menos 70%, de preferência pelo menos 80%, mais preferenci- almente pelo menos 90% do volume total da estrutura de VCP. Uma estrutura tridimensional completa ou parcial do fragmento ou variante pode ser determinada cristalizando a proteína como descrito para a VCP (Murthy, 2001). Alternadamente, pode ser gerada uma estrutura de solução de NMR, realizada por vários fragmentos de VCP (Wiles, AP, et al., J. Mol. Biol. 272, 253-265, 1997). Um programa de modela- gem como MODELER (Sali, A. e Blundell, TL, J. Mol. Biol, 234, 779- 815, 1993), ou qualquer outro programa de modelagem, pode ser usa- do para gerar uma estrutura prevista. O modelo pode basear-se na es- trutura da VCP e/ou qualquer estrutura conhecida de SCR. A suite PROSPECT-PSPP de programas pode ser usada (Guo, JT, et al., Nu- cleic Acids Res. 32(Web Server Issue):W522-5, 1 de julho de 2004). Métodos semelhantes podem ser usados para gerar uma estrutura pa- ra SPICE.

[00308] Fragmentos ou variantes de VCCP ou VCIP podem ser ge- radas por todos os meios disponíveis, um grande número dos quais é conhecido na técnica. Por exemplo, VCCPs, VCIPs e fragmentos ou suas variantes podem ser produzidas usando a tecnologia do DNA re- combinante, conforme descrito abaixo. Um fragmento de VCCP ou

VCIP pode ser sintetizado quimicamente, produzidos usando amplifi- cação por PCR de uma sequência VCCP ou VCIP clonada, gerada por uma digestão de restrição, etc. Sequências para uma variante de VCCP podem ser geradas por mutagênese aleatória de uma sequên- 5 cia de VCCP (por exemplo, usando raios-x, agentes químicos ou mu- tagênese baseada em PCR), mutagênese direcionada por sítio (por exemplo, usando PCR ou mutagênese direcionada por oligonucleotí- deo, etc. Aminoácidos selecionados podem ser alterados ou adiciona- dos.

[00309] Mesmo não desejando a vinculação por qualquer teoria, é provável que diferenças de aminoácido entre PVCCPs naturais ocorra em posições que são relevantes para conferir as diferenças em propri- edades específicas, tais como a capacidade de se ligar a heparina, ní- vel de atividade, etc. Por exemplo, VCP e SPICE diferem em apenas 11 aminoácidos, mas SPICE tem uma atividade muito maior como um cofator para a segmentação de C3b (por exemplo, a clivagem ocorre em uma taxa muito mais rápida com SPICE do que com a VCP). As diferenças de aminoácidos são susceptíveis a serem responsáveis pe- las atividades diferenciais das duas proteínas. Os aminoácidos nestas posições são candidatos atraentes para alteração para identificar vari- antes que têm atividade ainda maior. Inibidores de Complemento Adicionais

[00310] Em algumas modalidades, um inibidor do complemento é uma proteína reguladora de complemento de mamíferos de ocorrência natural ou um fragmento ou derivados da mesma. Por exemplo, a pro- teína reguladora de complemento pode ser CR1, DAF, MCP, CFH ou CFI. Em algumas modalidades da invenção, o polipeptídeo regulador de complemento é aquele que é normalmente ligado à membrana em seu estado natural. Em algumas modalidades da invenção, é usado um fragmento de tal polipeptídeo que carece de alguns ou todos de um domínio transmembrana e/ou intracelular. Formas solúveis do re- ceptor do complemento 1 (sCR1), por exemplo, são de uso na inven- ção. Por exemplo, os compostos conhecidos como TP10 ou TP20 (A- vant Therapeutics) podem ser usados. Inibidor de C1 (C1-INH) é tam- 5 bém de uso. Em algumas modalidades, uma proteína de controle de complemento solúvel, por exemplo, CFH, é usada. Em algumas moda- lidades da invenção, o polipeptídeo é modificado para aumentar sua solubilidade.

[00311] Em algumas modalidades, um inibidor do complemento é um inibidor de C1s. Por exemplo, Pat. US Nº 6.515.002 descreve compostos (amidinas furanila e tienila, amidinas heterocíclicas e gua- nidinas) que inibem C1s. Pat. US Nº. 6.515.002 e 7.138.530 descre- vem amidinas heterocíclicas que inibem C1s. Pat. US Nº 7.049.282 descreve peptídeos que inibem a ativação da via clássica. Alguns dos peptídeos compreendem ou consistem em WESNGQPENN (SEQ ID NO: 68) ou KTISKAKGQPREPQVYT (SEQ ID NO: 69) ou um peptídeo tendo identidade de sequência significativa e/ou semelhança estrutural tridimensional. Em algumas modalidades, estes peptídeos são idênti- cos ou substancialmente idênticos a uma parte de uma molécula de IgG ou IgM. Pat. US Nº 7.041.796 divulga moléculas tipo Receptor do Complemento C3b/C4b e seus usos para inibir a ativação do comple- mento. Pat. US Nº 6.998.468 divulga inibidores anti-C2/C2a da ativa- ção do complemento. Pat. US Nº 6.676.943 divulga proteína que de- grada C3 de complemento humano de Streptococcus pneumoniae. V. Agentes Anti-Th17

[00312] Um agente anti-Th17 é qualquer agente que inibe a forma- ção, sobrevivência e/ou atividade de células Th17 ou que inibe a pro- dução ou a atividade biológica de uma molécula de células efetoras Th17 tais como IL-17. Em algumas modalidades, um agente anti-Th17 inibe o desenvolvimento, proliferação, sobrevivência e/ou maturação de células Th17. Em algumas modalidades, um agente anti-Th17 inibe a produção e/ou uma atividade biológica de IL-6, IL-21, IL-23, e/ou IL- 1β. Em algumas modalidades, um agente anti-Th17 inibe a produção e/ou atividade de uma citocina efetora de Th17, por exemplo, IL-17A, 5 IL-17F, IL-21, e/ou IL-22. Agentes anti-Th17 exemplares incluem, por exemplo, agentes que se ligam a uma citocina associada a Th17 ou que se ligam a um receptor para uma citocina associada a Th17 e, por exemplo, bloqueiam a interação do receptor com a citocina endógena, mas não ativam significativamente o receptor. Agentes anti-Th17 e- xemplares incluem, por exemplo, anticorpos, aptâmeros, fragmentos do receptor solúveis (por exemplo, domínio extracelular solúvel do re- ceptor de citocina relevante) ou outros polipeptídeos, peptídeos, pe- quenas moléculas, etc. Em algumas modalidades, um inibidor do a- gente anti-Th17 compreende um anticorpo que carece substancial- mente de capacidade de ativar o complemento. Por exemplo, o anti- corpo pode ter menos de 10%, menos de 5%, ou menos de 1% de ati- vidade estimulante do complemento em comparação com IgG1 huma- na de comprimento total. Em algumas modalidades, o anticorpo com- preende um domínio CH2 que reduziu a capacidade de se ligar a C1q em comparação com o domínio de CH2 de IgG1 humana. Em algumas modalidades, o anticorpo contém domínios CH1, CH2 e/ou CH3 de IgG4 humana e/ou não contém domínios CH1, CH2 e/ou CH3 da IgG1 humana.

[00313] Em algumas modalidades, um agente anti-Th17 tem um peso molecular de 1 kD ou menos. Em algumas modalidades, um a- gente anti-Th17 tem um peso molecular entre 1 kD e 2 kD, entre 2 kD e 5 kD, entre 5 kD e 10 kD, entre 10 kD e 20 kD, entre 20 kD e 30 kD, entre 30 kD e 50 kD, entre 50 kD e 100 kD, ou entre 100 kD e 200 kD.

[00314] Em algumas modalidades, um agente anti-Th17 é compos- to por um adnectin, affibody, anticalin ou outro tipo de polipeptídeo por vezes utilizado na técnica em vez de um anticorpo, em que o polipep- tídeo se liga a uma citocina associada a Th17 a receptor de citocina.

[00315] Diversos agentes anti-Th17, por exemplo, os agentes que inibem uma ou mais citocinas associadas a Th17, são conhecidos na 5 técnica e podem ser usados em várias modalidades.

[00316] Sequências de polipeptídeos de interesse neste documen- to, por exemplo, citocinas associada a Th17 e seus receptores, são conhecidas na técnica e disponível em bases de dados públicas como as disponíveis através de Entrez no National Center for Biotechnology Information (www.ncbi.nih.gov) ou recurso Universal Protein Resource (www.uniprot.org). Bancos de dados exemplares incluem, por exem- plo, GenBank, RefSeq, Gene, Proteína, Nucleotídeo, Uni- ProtKB/SwissProt, UniProtKB/Trembl e afins. Em geral, sequências, por exemplo, sequências de mRNA e polipeptídeo, no banco de dados de Sequência de Referência NCBI podem ser utilizada como sequên- cias de produto do gene para um gene de interesse. Tais sequências podem ser usadas, por exemplo, para produzir um polipeptídeo útil como um antígeno ou reagente para produção, isolamento ou caracte- rização de um agente que se liga ao produto do gene. Será apreciado que múltiplos alelos de um gene podem existir entre os indivíduos da mesma espécie. Por exemplo, as diferenças em um ou mais nucleotí- deos (por exemplo, até aproximadamente 1%, 2%, 3-5% dos nucleotí- deos) dos ácidos nucleicos codificando uma proteína em particular po- dem existir entre os indivíduos de uma determinada espécie. Devido à degeneração do código genético, tais variações muitas vezes não alte- ram a sequência de aminoácidos codificada, apesar de polimorfismos de DNA que levam a alterações na sequência das proteínas codifica- das poderem existir. Exemplos de variantes polimórficas podem ser encontrados, por exemplo, no Single Nucleotide Polymorphism Data- base (dbSNP), disponível no site do NCBI em www.ncbi.nlm.nih.gov/

projetos/SNP/. (Sherry ST, et al. (2001). "dbSNP: the NCBI database of genetic variation". Nucleic Acids Res. 29 (1): 308–311; Kitts A, and Sherry S, (2009). O single nucleotide polymorphism database (dbSNP (dbSNP) da variação de sequência de nucleotídeos em The NCBI 5 Handbook [Internet]. McEntyre J, Ostell J, editors. Bethesda (MD): Na- tional Center for Biotechnology Information (US); 2002 (www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=handbook&part=ch5). Múltiplas isoformas de certas proteínas podem existir, por exemplo, em virtude de emenda ou edição alternativa de RNA. Em geral, onde os aspectos da divulgação pertencem a um gene ou produto gênico, mo- dalidades de variantes alélicas ou isoformas são englobadas, salvo in- dicação em contrário. Determinadas modalidades podem ser direcio- nadas para sequência(s) específicas, por exemplo, alelo(s) ou isofor- ma(s) específica(s).

[00317] A Tabela 4 lista Identificação do Gene e os números de a- desão NCBI RefSeq para determinadas citocinas associadas a Th17 humanas e seus receptores. Será apreciado que algumas das se- quências de proteínas são sequências precursoras. A forma madura da proteína careceria de uma sequência sinal de secreção presente no precursor. Será apreciado que as sequências descritas sob os núme- ros de adesão respectivos para os receptores de citocinas e citocina listados na Tabela 4 são exemplares e que variantes de ocorrência na- tural, por exemplo, variantes alélicas, estão englobadas em várias mo- dalidades. Além disso, será apreciado que para fins de geração de um agente de ligação útil (por exemplo, um anticorpo) para uso como um reagente de detecção ou agente terapêutico, sequências de variantes, segmentos de peptídeo curto, etc., pode ser utilizadas em determina- das modalidades. Tabela 4: Identificação do Gene e Números de Adesão NCBI RefSeq para Determinadas Citocinas Associadas a Th17 e suas Proteínas do

Receptor e mRNA. Nome/Símbolo Nome alter- Identifi- número de Número de a- Oficial do Gene nativo e cação do adesão de desão de pro- comentários Gene mRNA teína IL23A / interleu- p19 51561 NM_016584 NP_057668 cina 23, subuni- dade alfa IL12B / interleu- p40; Subuni- 3593 NM_002187 NP_002178 cina 12B dade beta IL23. Receptor subunidade 149233 NM_144701 NP_653302 IL23R/interleucin alfa do re- a 23 ceptor IL23 IL12RB / recep- subunidade 3594 NM_005535 NP_005526 tor de interleuci- beta do re- (isoforma 1) (isoforma 1) na 12, beta 1 ceptor IL23 NM_153701N NP_714912 M_153701NM (isoforma 2) _153701 (isoforma 2) IL17A 3605 NM_002190 NP_002181 IL17F 112744 NM_052872 NP_443104 IL-17RA / recep- 23765 NM_014339 NP_055154 tor A de interleu- cina 17

[00318] Em algumas modalidades, um agente anti-Th17 é um agen- te anti-IL-23. Um agente IL-23 é um agente (por exemplo, uma molécu- la ou complexo) que parcialmente ou totalmente bloqueia, inibe, neu- 5 traliza, impede ou interfere com uma atividade biológica de IL-23. Em algumas modalidades, uma atividade biológica sw IL-23 é a capacida- de de induzir a produção de IL-17 por células T ativadas. IL-23 é uma citocina heterodimérica composta por duas subunidades. A subunida- de beta de IL-23, também chamada de p40, é compartilhada com outra citocina, a interleucina-12 (IL-12). A subunidade alfa de IL-23 também é chamada p19. As subunidades de IL-23 são unidas por uma ligação dissulfureto. Sinais de IL-23 através da ligação a um receptor hetero- dimérico, composto por IL-12Rbetal (IL12RB1), que é compartilhado pelo receptor de IL-12 e IL-23R (Parham C, et al. (2002) J. Immunol. 168 (11): 5699-708). IL-23R se associa constitutivamente com Janus quinase 2 (JAK2) e também se liga ao ativador da transcrição STAT3 em forma dependente de ligante. A cascata de transdução de sinal de

IL-23 equivale àqueles de várias outras citocinas, em que a ligação do ligante leva à ativação de JAKs. JAKs então fosforilaram IL-23R em sítios chave, formando sítios de acoplamento para STATs. Posterior- mente, JAKs fosforilam STATs, que de dimerizam e translocam para o 5 núcleo, onde ativam genes alvo. Em algumas modalidades, um agente anti-IL-23 compreende um anticorpo que se liga à subunidade p19 ou p40 de IL-23. Em algumas modalidades, um agente anti-IL-23, por e- xemplo, um anticorpo anti-IL-23, se liga à subunidade p40 e inibe IL-23 e IL-12.

[00319] Certos agentes anti-IL-23 e métodos de identificação e/ou produção de tais agentes são divulgados em USSN 10/697.599. Por exemplo, métodos de triagem e ensaios que podem ser facilmente empregados pelo indivíduo versado na técnica para identificar e/ou produzir uma variedade de agentes anti-IL-23 (referidos às vezes co- mo "antagonistas de IL-23" em USSN 10/697.599) são divulgados.

[00320] Em determinadas modalidades, um anticorpo um anti-IL-23 que se liga a subunidade p40 de IL-23 é ustekinumab ou um fragmen- to do mesmo. Ustekinumab (nome experimental CNTO 1275, nome comercial Stelara®, Centocor; Número CAS: 815610-63-0) é um anti- corpo monoclonal humano da subclasse IgG1. Os anticorpos anti-IL-23 exemplares que se ligam com a subunidade p19 de IL-23 humano e os ácidos nucleicos isolados que codificam pelo menos um anticorpo anti- IL-23p19, vetores, células hospedeiras e métodos de produção, são descritos em USSN 11/617.503. Os anticorpos anti-IL-23 adicionais que se ligam com a subunidade p19 são descritos em USSN11/762.738.

[00321] Em algumas modalidades, um agente anti-IL-23 compreen- de uma proteína derivada de imunoglobulina específica a IL- 23p40 (ver, por exemplo, USSN 11/768.582).

[00322] Em algumas modalidades, um inibidor de IL-23 compreen-

de um polipeptídeo compreendendo um IL-23R solúvel ou uma varian- te ou fragmentar do mesmo capaz de se ligar a IL-23 em solução. Em algumas modalidades, um IL-23R solúvel não possui a parte de IL-23R codificada por éxon 9 do gene alfa IL-23R. Veja, por exemplo, Yu, RY, 5 J Immunol. (2010) 15;185(12):7302-8. Em algumas modalidades, um IL-23R solúvel não possui a parte de IL-23 codificada por éxon 9 e pe- lo menos uma parte do éxon 8 do gene alfa IL-23R.

[00323] Em algumas modalidades, a atividade de IL-23 é inibida por interferir com a transdução de sinal de IL-23, por exemplo, inibindo um ou mais processos ou proteínas envolvidos na via de transdução de sinal de IL-23. Por exemplo, em algumas modalidades, sinalização de IL-23 é inibida usando um inibidor JAK ou um inibidor STAT. Em algu- mas modalidades, um inibidor JAK inibe a expressão de JAK. Métodos de utilização para inibir a expressão de JAK em algumas modalidades incluem o uso de agentes de RNAi (por exemplo, siRNA) ou oligonu- cleotídeos antisenso. Em algumas modalidades, um inibidor JAK inibe a ligação de JAK ao receptor de IL-23. Em algumas modalidades, um inibidor JAK inibe a dimerização de JAK. Em algumas modalidades, um inibidor JAK inibe a atividade da quinase JAK. Por exemplo, em al- gumas modalidades, um inibidor JAK se liga ao domínio de quinase JAK, por exemplo, ao sítio de ligação de ATP. Numerosos inibidores de JAK são conhecidos na técnica. Por exemplo, INCB028050 é um inibidor de JAK1/JAK2 biodisponível oralmente com potência nanomo- lar relatada contra JAK1 (5,9 nM) e JAK2 (5,7 nM) (Fridman, JS, et al, J Immunol. 2010;184(9):5298-307). INCB028050 é relatado como ini- bidor da sinalização intracelular de múltiplas citocinas pró- inflamatórias, incluindo IL-6 e IL-23 em concentrações <50 nM. Inibido- res de pequena molécula de JAK2 incluem, por exemplo, AZD1480 e AZ960.

[00324] Em algumas modalidades, um inibidor STAT inibe a ex-

pressão de STAT. Métodos de utilização para inibir a expressão de STAT em algumas modalidades incluem o uso de agentes de RNAi (por exemplo, siRNA) ou oligonucleotídeos antisenso. Em algumas modalidades, um inibidor de STAT inibe a ligação de STAT com JAK. 5 Em algumas modalidades, um inibidor de STAT inibe a dimerização de STAT ou translocação nuclear. Em algumas modalidades, um inibidor de STAT compreende uma fosfopeptídeo que, por exemplo, concorre com STAT para ligação com JAK fosforilada. WO/2008/151037 divulga certos inibidores de STAT com base em peptídeo de utilização em de- terminadas modalidades. Em algumas modalidades, um inibidor de STAT inibe a ligação de STAT com DNA. Por exemplo, um oligonucle- otídeo de proteção que compreende uma sequência substancialmente idêntica a uma sequência de DNA endógena com a qual STAT natu- ralmente se liga em células humanas pode se ligar a STAT e impedir a ligação com seu(s) sítio(s) de ligação endógena. Inibidores da peque- na molécula STAT3 incluem, por exemplo, STA-21, IS3 295, e S3I- M2001. Ver Huang, S., Clin Cancer Res 2007; 13:1362-1366 e refe- rências, que são incorporadas ao presente por referência, para mais informações sobre certos inibidores de STAT.

[00325] Em algumas modalidades, um agente anti-Th17 é um agen- te anti-IL-17. Um agenteIL-17 é um agente (por exemplo, uma molécu- la ou complexo) que parcialmente ou totalmente bloqueia, inibe, neu- traliza, impede ou interfere com uma atividade biológica de IL-17. Poli- peptídeos anti-IL-17 exemplares, por exemplo, o anticorpos anti-IL-17, são descritos em, por exemplo, USSN 11/658.344. Anticorpos anti-IL- 17 adicionais são descritos em USSN 11/762.738. Em algumas moda- lidades, um agente anti-IL-17 compreende pelo menos uma porção de um receptor de IL-17, em que a porção se liga a IL-17. Polipeptídeos do receptor de IL-17 exemplares são divulgados em, por exemplo, USSN 09/022.260.

[00326] Será entendido que um polipeptídeo compreendendo um domínio de ligação de qualquer um dos vários anticorpos anti-Th17 ou outros polipeptídeos aqui descritos podem ser transferidos para outras estruturas principais de polipeptídeo ou utilizados como agentes isola- 5 dos em determinadas modalidades. Será ainda compreendido que as variantes podem ser utilizadas. Por exemplo, uma variante pode ser pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou mais idêntica a um domínio de ligação de um receptor. Em algumas modalidades, um anticorpo que compete com um anticorpo específico conhecido na técnica por se ligar a uma citocina de interesse pode ser utilizado. Em algumas modalidades, um anticorpo da classe IgG é mo- dificado para que ele não careça de um domínio de Fc que pode ativar o complemento. Por exemplo, um domínio variável de um anticorpo IgG1 pode ser transplantado para uma região constante de um anti- corpo IgG4. VI. Composições Farmacêuticas e Abordagens de Administração

[00327] Preparações apropriadas, por exemplo, preparações subs- tancialmente puras de um inibidor do complemento, podem ser combi- nadas com transportadores farmaceuticamente aceitáveis ou veículos, etc., para produzir uma composição farmacêutica adequada. O termo "transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um transportador ou veículo atóxico que não destrói a atividade farmaco- lógica do composto com o qual é formulado. Aquele versado na técni- ca entenderá que um transportador ou veículo é "atóxico" se for com- patível com a administração a um sujeito em quantidade adequada pa- ra entregar o composto sem causar toxicidade indevida. Transportado- res farmaceuticamente aceitáveis ou veículos que podem ser utilizados incluem, mas não são limitados, água, soro fisiológico, solução de Rin- ger, acetato de sódio ou solução de acetato de potássio, dextrose 5% e semelhantes. A composição pode incluir outros componentes con-

forme apropriado para a formulação desejada, por exemplo, como dis- cutido neste documento. Compostos ativos complementares, por e- xemplo, compostos independentemente úteis para tratar de um sujeito que está sofrendo de um distúrbio respiratório também podem ser in- 5 corporados às composições. A invenção fornece tais composições farmacêuticas compreendendo um inibidor do complemento e, opcio- nalmente, um segundo agente ativo útil para tratar de um sujeito que está sofrendo de um distúrbio respiratório.

[00328] Em algumas modalidades, a invenção fornece um inibidor do complemento adequado ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um inibidor do complemento, embalada jun- tamente com uma bula (rótulo) aprovada por uma agência governa- mental responsável pela regulação de farmacêuticos, por exemplo, a U.S. Food & Drug Administration. Em algumas modalidades, a inven- ção fornece uma embalagem farmacêutica compreendendo: (a) um i- nibidor do complemento farmaceuticamente aceitável em forma con- centrada ou sólida (por exemplo, como um pó liofilizado); (b) um trans- portador farmaceuticamente aceitável, diluente ou veículo. Em algu- mas modalidades, um transportador, diluente ou veículo é adequado para entregar a composição usando um nebulizador. Em algumas mo- dalidades, um transportador adequado, diluente ou veículo pode ser fornecido separadamente ou adquirido por um prestador de cuidados de saúde de uma fonte apropriada. Opcionalmente, uma embalagem contém instruções para dissolver ou diluir o inibidor do complemento no transportador, diluente ou veículo para produzir uma composição para a administração. Em algumas modalidades, uma bula afirma uma ou mais indicações que incluem uma ou mais distúrbio crônicas medi- adas por complemento, por exemplo, uma ou mais distúrbio crônicas respiratórias, por exemplo, asma ou DPOC. Em algumas modalidades, a bula informa características específicas do paciente e/ou do distúrbio ou critérios que definem uma população de pacientes ou categoria de distúrbio para o tratamento para o qual a composição foi aprovada pa- ra uso. Em algumas modalidades, a bula especifica que a composição pode ser ou deve ser administrada de acordo com um método da pre- 5 sente invenção, por exemplo, de acordo com um plano de dosagem e/ou a utilizar um intervalo de dosagem aqui descrito.

[00329] Em geral, uma composição farmacêutica pode ser adminis- trada para um sujeito por qualquer rota apropriada de administração, incluindo, mas não limitado a, intravenosa, intramuscular, subcutânea, por via respiratória, etc. Em algumas modalidades, administração local para um tecido ou órgão afetado por um distúrbio mediado por com- plemento é usada. Será entendido que "administração" engloba admi- nistrar diretamente um composto ou composição a um sujeito, instruin- do um terceiro a administrar um composto ou composição a um sujei- to, prescrição ou sugerindo um composto ou composição a um sujeito (por exemplo, para autoadministração), autoadministração e, se ne- cessário, outros meios de fazer um composto ou disponibilizar um composto a um sujeito. Se a administração é realizada por meio de um reservatório implantado, a administração pode ser referida como cau- sando a liberação de uma composição ou composto do reservatório.

[00330] Composições farmacêuticas adequadas para uso injetável (por exemplo, administração intravenosa, subcutânea ou intramuscu- lar) normalmente incluem solução aquosa estéril (onde a água é solú- vel) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis e ou dispersão. Soluções estéreis podem ser preparadas pela incorporação do composto na quantidade neces- sária em um solvente apropriado, opcionalmente, com um ou uma combinação de ingredientes como tampões como acetatos, citratos, lactatos ou fosfatos; agentes para a regulação da tonicidade, tais como o cloreto de sódio ou dextrose; agentes antibacterianos, tais como benzílico álcool ou metil parabens; antioxidantes como o ácido ascór- bico, glutationa ou bissulfito de sódio; agentes quelantes como o ácido etilenodiaminotetracético; e outros ingredientes adequados etc., con- forme desejado, seguida por esterilização baseada em filtro. Aquele 5 versado na técnica estará ciente dos inúmeros compostos fisiologica- mente aceitáveis que podem ser incluídos em uma composição farma- cêutica. Outros compostos úteis incluem, por exemplo, carboidratos, como glicose, sacarose, lactose; dextranos; aminoácidos, como a gli- cina; polióis, como manitol. Esses compostos podem, por exemplo, servir como agentes de volume e/ou estabilizadores, por exemplo, em um pó e/ou quando parte do processo de fabricação ou de armazena- gem envolve liofilização. Surfactante(s) como Tween-80, Pluronic- F108/F68, ácido desoxicólico, fosfatidilcolina, etc., podem ser incluídos em uma composição, por exemplo, para aumentar a solubilidade ou para fornecer microemulsão para entregar drogas hidrofóbicas. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, tais como o ácido clorídrico ou hidróxido de sódio, se desejado. A preparação parenteral pode ser colocada em ampolas, seringas descartáveis ou bolsas de infusão ou frascos de doses múltiplas de vidro ou plástico. De preferência, solu- ções para injeção são estéreis e aceitavelmente livre de endotoxinas.

[00331] Geralmente, dispersões são preparadas ao incorporar o composto ativo em um veículo estéril que contém um meio de disper- são básico e outros ingredientes apropriados daqueles acima enume- rados. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções estéreis injetáveis, métodos de preparação podem incluir secagem a vácuo e liofilização que produz um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingre- diente desejado adicional, por exemplo, de uma solução esterilizada previamente filtrada do mesmo.

[00332] Para a administração por rota respiratória (inalação), um inibidor do complemento pode ser entregue sob a forma de um spray de aerossol de um contêiner pressionado ou distribuidor que contém um propelente apropriado. Pode ser usado um nebulizador, inalador de pó seco ou inalador de dose calibrada (MDI). O aerossol pode compreender partículas líquidas e/ou partículas secas (por exemplo, 5 pós secos, partículas porosas grandes etc.). Veículos aquosos ade- quados úteis em várias modalidades incluem água ou solução salina, opcionalmente incluindo um álcool. Em algumas modalidades, a com- posição compreende um surfactante adequado para introdução no pulmão. Outros excipientes adequados para administração pulmonar podem ser usados.

[00333] Uma variedade de dispositivos diferentes está disponível para administração respiratória. Nebulizadores são dispositivos que transformam soluções ou suspensões de medicamentos em aerossóis que são adequados para a deposição na via aérea inferior. Tipos de nebulizador incluem nebulizadores de jato, nebulizadores de onda ul- trassônica, e nebulizadores com rede vibratória. Uma lista parcial de nebulizadores com rede vibratória disponíveis inclui eFlow (Pari), i-Neb (Respironics), MicroAir (Omron), Nebulizador IH50 (Beurer), e Aero- neb® (Aerogen). Um Inalador Respimat® Soft Mist™ (Boeringer Inge- lheim) pode ser usado. Um inalador de dose medida (MDI) é um dis- positivo portátil de aerossol que usa um propelente para entregar o agente terapêutico. MDIs incluem um cilindro de metal pressurizado que contém agente farmacológico em suspensão ou solução, prope- lente, surfactante (normalmente) e válvula de medição. Clorofluorocar- bonetos (CFC) foram amplamente utilizados como propelentes, mas foram largamente substituídos por hidrofluorocarbonetos (HFC, tam- bém conhecidos como hidrofluoroalcanos (HFA)) como HFC-134a e HFC-227ea. Dióxido de carbono e nitrogênio são outras alternativas. Um inalador de pó seco (DPI) é um dispositivo de ativado por respira- ção que entrega a droga na forma de partículas contidas em uma bo-

lha ou cápsula que é perfurada antes de usar e normalmente não em- prega um propelente. Exemplos de DPIs atualmente usados para en- tregar medicamentos para o tratamento de asma e/ou DPOC incluem, por exemplo, Diskus, Aerolizer, HandiHaler, Twisthaler, Flexhaler. Tais 5 dispositivos podem ser usados para entregar um inibidor do comple- mento em várias modalidades da invenção. Outros dispositivos DPI exemplares que podem ser usados em várias modalidades incluem 3M™ Taper e 3M Conix™, TAIFUN® (AKELA Pharma), Acu-Breathe™ (Respirics).

[00334] Dispositivos acessórios para inalação (IADs) geralmente se encaixam em duas categorias: os espaçadores e câmaras de reten- ção. Espaçadores e câmaras de retenção estendem o bocal do inala- dor e direcionam a névoa de medicação em direção à boca, reduzindo a quantidade de medicamento perdida no ar. Usar um espaçador com um MDI pode ajudar a reduzir a quantidade de droga que gruda na parte de trás da garganta, melhorar a direção e a deposição da medi- cação entregue por MDI. Câmaras de retenção com válvula (VHCs) permitem que uma fina nuvem de medicação fique no espaçador até que o paciente respira através de uma válvula unidirecional, puxando a dose do remédio para os pulmões. Exemplos incluem Aerochamber e Optichamber.

[00335] Composições de material particulado podem ser caracteri- zadas com base em vários parâmetros tais como a fração de partícu- las finas (FPF), a dose emitida, a densidade média das partículas e o diâmetro aerodinâmico médio da massa (MMAD). Métodos adequados são conhecidos na técnica, alguns dos quais são descritos em Pat. US Nº. 6.942.868 e 7.048.908 e Publicação U.S. Nº 20020146373, 20030012742 e 20040092470. Em determinadas modalidades, partí- culas de aerossol são entre aproximadamente 0,5 m -10 m (MMAD), por exemplo, cerca de 5 m para entrega respiratória, embora meno-

res ou maiores partículas também possam ser usadas. Em certas mo- dalidades, partículas tendo um diâmetro aerodinâmico médio da mas- sa entre 1 m e 25 m, por exemplo, entre 1 m e 10 m, são usados.

[00336] Uma composição de partículas secas contendo partículas 5 menores do que cerca de 1 mm de diâmetro também é referida neste documento como um pó seco. Uma composição "seca" tem um teor de líquido relativamente baixo, para que as partículas sejam prontamente dispersáveis, por exemplo, em um dispositivo de inalação de pó seco para formar um aerossol ou spray. Um "pó" é composto, em grande parte ou essencialmente, inteiramente de partículas sólidas finamente dispersas que são relativamente fluidas e capazes de ser facilmente dispersas em um dispositivo de inalação e posteriormente inaladas por um sujeito, de preferência para que uma fração significativa das partí- culas possa chegar a uma parte desejada do trato respiratório. Em cer- tas modalidades, partículas porosas grandes tendo diâmetros geomé- tricos médios variando entre 3 e 15 m e densidade aparente entre 0,04 e 0,6 g/cm3 são usadas. Ver, por exemplo, Pat. US Nº 7,048,908; Edwards, D. et al, Science 276:1868-1871, 1997; and Vanbever, R., et al., Pharmaceutical Res. 16:1735-1742, 1999).

[00337] Várias considerações para entrega respiratória que podem ser úteis em modalidades da presente invenção são discutidas em Bisgaard, H., et al., (eds.), Drug Delivery to the Lung, Vol. 26 in "Lung Biology in Health and Disease", Marcel Dekker, New York, 2002. Dis- positivos de aerossol são discutidos, por exemplo, em Dolovich MB, Dhand R. Lancet. (2011) 377(9770):1032-45.

[00338] A administração oral pode ser usada em determinadas mo- dalidades. Composições orais geralmente incluem um diluente inerte ou um transportador comestível. Para fins de administração de tera- pêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e usado sob a forma de comprimidos, troches ou cápsulas, por exemplo,

cápsulas de gelatina. Agentes ligantes farmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da compo- sição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, troches e afins podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de natureza 5 semelhante: um aglutinador como celulose microcristalina, goma tra- gacanto ou gelatina; um excipiente como amido ou lactose, um agente de desintegração como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante como estearato de magnésio ou Sterotes; um fluidifi- cante, como o dióxido de silício coloidal; um agente edulcorante, como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante, como hortelã, sali- cilato de metila ou aroma de laranja. Uma composição líquida também pode ser administrada por via oral. Formulações para entrega oral po- dem incorporar agentes para melhorar a estabilidade dentro do trato gastrointestinal e/ou para melhorar a absorção.

[00339] Para aplicação tópica, um inibidor do complemento pode ser formulado em uma pomada apropriada que contém o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais transportadores. Trans- portadores para administração tópica incluem, entre outros, óleo mine- ral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, polioxipropileno composto, emulsão de cera e água. Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas como uma loção ou creme apropriados que contém um análogo de compstatina suspenso ou dissolvido em um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Transportadores apropriados incluem, entre outros, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres cetílico, cetearyl álcool, 2-octildodecanol, álcool benzí- lico e água.

[00340] Administração sistémica pode também ser por meio trans- mucoso ou transdérmico. Para administração transmucosa ou trans- dérmica, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada po-

dem ser usados na formulação. Tais penetrantes são geralmente co- nhecidos na técnica e incluem, por exemplo, derivados de ácido fusídi- co, sais biliares, detergentes e administração transmucosa. A adminis- tração transmucosa pode ser realizada, por exemplo, com o uso de s- 5 prays nasais ou supositórios. Em algumas modalidades, administração intranasal é utilizada, por exemplo, para administrar um inibidor do complemento para um sujeito que necessita de tratamento para poli- pose nasal, rinite alérgica ou rinossinusite crônica. Para administração transdérmica, os compostos ativos são normalmente formulados em pomadas, géis ou cremes como geralmente conhecidos na técnica.

[00341] Os compostos também podem ser preparados sob a forma de supositórios (por exemplo, com bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau e outras glicerinas) ou enemas de reten- ção para entrega retal.

[00342] Métodos de administração local ao olho incluem, por exem- plo, administração intraocular, por exemplo, injeção intraocular, por exemplo, injeção intravitreal. Em algumas modalidades, a administra- ção é por injeção coroidal, injeção transescleral , colírio ou pomada pa- ra olho, transretinal, bulbar subconjuntival, injeção intravitreal, injeção supracoroidal, injeção subtenoniana, bolsa escleral ou injeção de inci- são escleral.

[00343] Em determinadas modalidades da invenção, um inibidor do complemento é preparado com transportador(es) que protegerá(ão) o composto contra eliminação rápida do corpo, tais como uma formula- ção de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de entrega microencapsulados. Por exemplo, um composto pode ser incorporado ou encapsulado em uma formulação de micropartícula ou nanopartícu- la. Polímeros biodegradáveis, biocompatíveis podem ser usados, tais como acetato de vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, po- liortoésteres, poliéteres, ácido polilático, PLGA etc. Lipossomas ou ou-

tras partículas baseadas em lipídios podem ser usadas como transpor- tadores farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos para aqueles versados na técnica, por exemplo, como descrito na Patente U.S. Nº 4.522.811 e/ou outras 5 referências listadas neste documento. Formulações de depósito con- tendo um inibidor do complemento podem ser utilizadas. O inibidor do complemento é liberado do depósito ao longo do tempo. Aquele ver- sado na técnica observará que os materiais e métodos selecionados para a elaboração de uma formulação de liberação controlada, implan- te etc. devem conservar a atividade do composto. Em algumas moda- lidades, uma composição é livre ou essencialmente livre de um ou mais transportadores cuja finalidade ou efeito primário ou único seria resultar em liberação sustentada ou controlada de agente ativo, por exemplo, um inibidor do complemento.

[00344] Em algumas modalidades, um inibidor do complemento é usado em combinação com um ou mais agentes adicionais ativos úteis para tratar um distúrbio de interesse neste documento (ver, por exem- plo, Brunton, LL, et al. (eds.), Goodman and Gilman's The Pharmaco- logical Basis of Therapeutics, (por exemplo, 11ª ou 12ª edição), Mc- Graw-Hill, para obter exemplos de tais agentes.) Em algumas modali- dades, um ou mais agentes ativos adicionais são administrados na mesma composição como um inibidor do complemento. Em algumas modalidades, um ou mais agentes ativos adicionais são administrados em uma composição separada, qual composição separada pode ser administrada antes de, aproximadamente ao mesmo tempo que, ou após a administração de um inibidor do complemento. Em algumas modalidades, o uso de um inibidor do complemento permite redução da dose e/ou frequência de administração de um agente ativo adicio- nal, mantendo pelo menos controle equivalente do distúrbio e/ou bene- fício para o sujeito. Será entendido que composições farmacêuticas compreendendo um agente ativo adicional podem ser preparadas utili- zando transportadores farmaceuticamente aceitáveis e/ou métodos de preparação aqui descritos ou conhecidos na técnica e administradas usando rotas de administração aqui descritas ou conhecidos na técni- 5 ca.

[00345] Em algumas modalidades, um segundo agente ativo é um agente que interfere com o ciclo de DC-Th17-B-Ab-C-DC por um me- canismo distinto da inibição direta de componente do complemento ou da ativação do complemento. Em algumas modalidades, um segundo agente ativo pode ser um agente anti-IL-23 ou agente anti-IL-17. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica ou embalagem farmacêutica compreende um segundo agente ativo que interfere com o ciclo de DC-Th17-B-Ab-C-DC. Em algumas modalidades, uma bula especifica que dois agentes devem ser administrado em combinação. Em algumas modalidades, um inibidor do complemento, por exemplo, um análogo de compstatina, pode ser adicionado a qualquer regime de tratamento que inclui um agente anti-Th17. Em algumas modalidades, tal adição permite uma dose mais baixa ou o intervalo de dosagem maior do agente anti-Th17 a ser usado, sem redução da eficácia. Em algumas modalidades, tal adição resulta em maior eficácia.

[00346] Quando duas ou mais terapias (por exemplo, compostos ou composições) são utilizadas ou administradas "em combinação" umas com outras, elas podem ser dadas ao mesmo tempo, dentro de perío- dos de tempo sobrepostos ou em sequência (por exemplo, separados por até 2-4 semanas no tempo), em várias modalidades da invenção. Elas podem ser administradas através da mesma rota ou de rotas dife- rentes em várias modalidades. Elas podem ser administrados em qualquer ordem em várias modalidades. Em algumas modalidades, os compostos ou composições são administradas dentro de 4, 8, 12, 24, 48, 72, ou 96 horas de cada. Em algumas modalidades, um primeiro agente é administrado antes ou após a administração do segundo a- gente, por exemplo, suficientemente perto do momento em que os dois agentes estão presentes em níveis úteis dentro do corpo pelo menos uma vez. Em algumas modalidades, os agentes são administrados su- 5 ficientemente próximos um do outro em tempo de forma que não mais de 90% da composição anteriormente administrada tenha sido meta- bolizada a metabólitos inativos ou eliminada, por exemplo, excretada, do corpo, no momento em que o segundo composto ou composição é administrado. Em algumas modalidades, os agentes administrados su- ficientemente próximos um do outro em tempo de forma que não mais de 2 semanas tenham se passado desde que o agente anteriormente administrado tenha sido metabolizado a metabólitos inativos ou elimi- nado, por exemplo, excretada, do corpo, no momento em que o se- gundo agente é administrado. Em algumas modalidades, a administra- ção de dois agentes (por exemplo, um inibidor do complemento e um segundo agente que interfere com o ciclo DC-Th17-B-Ab-C-DC agem aditivamente, resultando em um efeito que não pode ser alcançado por qualquer agente sozinho. Em algumas modalidades, a administração de dois agentes (por exemplo, um inibidor do complemento e um se- gundo agente que interfere com o ciclo DC-Th17-B-Ab-C-DC agem em sinergia, resultando em um efeito que é maior do que um efeito aditivo e/ou qualitativamente diferente de um efeito aditivo de maneira clini- camente e/ou estatisticamente significativa.

[00347] Será observado que um inibidor do complemento e/ou a- gente(s) ativo(s) adicional(is) pode(m) ser fornecido(s) como um sal farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamente aceitáveis inclu- em os derivados de bases e ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceu- ticamente aceitáveis. Exemplos de sais de ácido adequados incluem acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenesulfonato, bis- sulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanepro-

pionato, Digluconato, dodecilsulfato, etanesulfonato, formiato, fumara- to, glucoheptanoato, glicerofosfato, ácido glicólico, hemisulfato, hepta- noato, hexanoato, cloridrato, hidrobromido, hidroiodido, 2- hidroxietanesulfonato, lactato, maleato, malonato, metanossulfonato, 5 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato do, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, tosilato e undecanoa- to. Também, sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados como sais alcalinos de metal ou alcalinos terrosos, tais como sódio, potássio ou sais de cálcio, se apropriado dependendo da identidade do agente ativo.

[00348] Será entendido que os transportadores farmaceuticamente aceitáveis, compostos e métodos de preparação mencionados neste documento são exemplares e não restritivos. Veja, por exemplo, Re- mington: The Science and Practice of Pharmacy. 21st Edition. Filadél- fia, PA. Lippincott Williams & Wilkins, 2005, para discussão adicional de compostos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de preparação de composições farmacêuticas de vários tipos.

[00349] Um composto ou composição, por exemplo, uma composi- ção farmacêutica, pode ser usada ou administrada a um sujeito em uma quantidade eficaz. Em algumas modalidades, uma quantidade "e- ficaz" de um agente ativo, por exemplo, um inibidor do complemento, (ou composição contendo um agente ativo) refere-se a uma quantida- de do agente ativo (ou composição) suficiente para provocar uma ou mais respostas biológicas de interesse em, por exemplo, um sujeito a quem é administrado o agente ativo (ou composição). Como será a- preciado por aqueles versados na técnica, o valor absoluto de um de- terminado agente que é eficaz pode variar dependendo de fatores co- mo o fim biológico, o agente ativo específico, o tecido alvo, etc. Aque- les versados na técnica vão ainda entender que uma "quantidade efi-

caz" pode ser administrada em dose única, ou pode ser alcançada pe- la administração de doses múltiplas.

Por exemplo, em algumas moda- lidades, uma quantidade eficaz pode ser um valor suficiente para al- cançar um ou mais dos seguintes: (i) reduzir a gravidade de uma ou 5 mais manifestações (por exemplo, um ou mais sintomas ou sinais) de um distúrbio respiratório crônico; (ii) causar uma redução na frequência e/ou gravidade das exacerbações (qual redução pode resultar em, por exemplo, diminuição de faltas na escola ou no trabalho, diminuição da visitas a médico e/ou emergência, diminuição da hospitalização e/ou diminuição da mortalidade); (iii) permitir uma redução no uso de medi- cação padrão para o distúrbio, mantendo pelo menos controle equiva- lente do distúrbio; e/ou (iv) inibir ou evitar uma mudança patológica a longo prazo associada com o distúrbio; e/ou (v) melhorar a função diá- ria.

Em muitas modalidades, uma quantidade eficaz terapeuticamente relevante, pelo menos em parte, reduz uma ou mais manifestações (por exemplo, sintomas) de um distúrbio crônico e/ou retorna um ou mais parâmetros fisiológicos ou bioquímicos ou indicadores associa- dos ou causadores de um distúrbio crônico, pelo menos parcialmente, ao normal.

Por exemplo, em algumas modalidades, uma quantidade eficaz pode ser um valor suficiente para alcançar um ou mais dos se- guintes: (i) reduzir a gravidade de uma ou mais manifestações (por e- xemplo, um ou mais sintomas ou sinais) de um distúrbio respiratório crônico; (ii) reduzir a magnitude de EAR, LAR e/ou DAR (como avalia- do, por exemplo, pela redução máxima em FEV1 e/ou redução máxima em PEF medido dentro de um período de tempo relevante após um desafio de alérgeno); (iii) reduzir a probabilidade de desenvolver EAR, LAR, e/ou DAR; (iv) causar uma redução na frequência e/ou gravidade das exacerbações (qual redução pode resultar em, por exemplo, a di- minuição de faltas na escola ou no trabalho, diminuição da visitas a médico e/ou emergência, diminuição da hospitalização e/ou diminuição da mortalidade); (v) permitir uma redução no uso de ICS, OCS, modifi- cadores de leucotrieno e/ou Xolair, mantendo pelo menos controle e- quivalente da distúrbio; (vi) inibir ou prevenir o remodelamento das vias aéreas; (vii) melhorar a função diária e/ou tolerância ao exercício; e/ou 5 (viii) reduzir um ou mais indicadores de inflamação das vias aéreas. Em muitas modalidades em que um agente é administrado a um sujei- to que necessita de tratamento para um distúrbio respiratório crônico, uma quantidade eficaz terapeuticamente relevante, pelo menos em parte, reduz uma ou mais manifestações (por exemplo, sintomas) de um distúrbio respiratório crônico ou retorna um ou mais parâmetros fi- siológicos ou bioquímicos ou indicadores associados ou causadores de um distúrbio respiratório crônico, pelo menos parcialmente, ao nor- mal.

[00350] Indicadores de inflamação das vias aéreas incluem, por e- xemplo, a presença de um maior número de células associada à infla- mação, tais como células brancas do sangue (por exemplo, eosinófi- los, linfócitos, macrófagos e/ou neutrófilos) e/ou mediadores inflamató- rios (por exemplo, quimiocinas (por exemplo, flunisolida, timo e quimi- ocinas reguladas pro ativação (TARC), quimiocinas derivadas de ma- crófago (MDC)), citocinas (por exemplo, TNF , IL-1beta, IL-4, IL-5, IL- 13, IL-25), histamina, leucotrienos cysteinyl, óxido nítrico) nas vias aé- reas, em comparação com um nível de referência adequado, por e- xemplo, um nível normal. Por exemplo, o número e/ou a concentração de células e/ou mediadores pode ser acima do limite superior do inter- valo normal em sujeitos que não sofrem de um distúrbio (onde "inter- valo normal" normalmente se refere um intervalo dentro de ± 2 desvi- os-padrão de um valor médio de uma população de sujeitos) ou pode ser maior que um valor (ou valor médio) medido nesse sujeito, quando o distúrbio do sujeito é bem controlado. Uma redução na severidade e/ou frequência de sintomas pode ser estatisticamente significativa e/ou clinicamente significativa dentro do julgamento de um médico ou outro profissional da área médica. Determinar se um distúrbio está bem controlado cabe ao julgamento de um médico ou outro profissio- nal da área médica. Diretrizes aceitas na técnica podem ser utilizadas. 5 [00351] Em algumas modalidades, uma quantidade efetiva resulta na redução de pelo menos um parâmetro associado com células Th17 e/ou atividade de Th17. Em algumas modalidades, uma quantidade e- ficaz reduz o nível de pelo menos uma citocina associada com células Th17 e/ou atividade de Th17, por exemplo, uma citocina que promove a formação e/ou atividade de células Th17 ou uma citocina produzida pelas células Th17. Em algumas modalidades, uma citocina é IL-17, IL21, IL-22, ou IL-23. Em algumas modalidades, uma quantidade efeti- va resulta em uma mudança de Th17 para células Treg. Em algumas modalidades, a troca de células Th17 para células Treg é refletida em um microambiente imune que é relativamente rico em IL-10 e relativa- mente pobre em IL-17 e IL-23.

[00352] Para o tratamento da DMRI, uma quantidade eficaz pode ser um valor suficiente para alcançar um ou mais dos seguintes: (i) ini- bir ou evitar a formação de drusas; (ii) causar uma redução no número e/ou tamanho de drusas (regressão de drusas); (iii) provocar uma di- minuição ou evitar depósitos de lipofuscina; (iv) inibir ou prevenir a perda visual ou diminuir a taxa de perda visual; (v) inibir a neovascula- rização de coroide ou diminuir a taxa de neovascularização de coroide; (vi) causar uma redução no tamanho e/ou número de lesões caracteri- zadas por neovascularização coroide; (vii) inibir a neovascularização de coroide ou diminuir a taxa de neovascularização da retina; (viii) causar uma redução no tamanho e/ou número de lesões caracteriza- das por neovascularização da retina; (ix) melhorar a acuidade visual e/ou sensibilidade de contraste; (x) inibir ou impedir fotorreceptor ou atrofia de células RPE ou apoptose ou reduzir a taxa de fotorreceptor ou atrofia de células RPE ou apoptose; (xi) inibir ou impedir a progres- são da degeneração macular não exsudativas para a degeneração macular exsudativa; (xii) reduzir um ou mais indícios de inflamação, por exemplo, a presença de células associadas à inflamação, tais co- 5 mo células brancas do sangue (por exemplo, os neutrófilos, macrófa- gos) no olho, a presença de mediadores inflamatórios endógenos, um ou mais sintomas como dor nos olhos, vermelhidão, sensibilidade à luz, visão turva, e moscas volantes, etc.

[00353] Um indivíduo versado na técnica estará ciente dos métodos adequados para avaliar os efeitos biológicos acima mencionados e ou- tros efeitos biológicos de interesse. Os sintomas podem ser avaliados usando instrumentos padronizados (por exemplo, questionários), co- nhecidos na técnica. Qualquer um de uma variedade de diferentes ins- trumentos de qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) pode ser usado, o qual pode ser genérico ou especificamente associado com o sistema respiratório (por exemplo, asma e/ou específicos de DPOC). Testes de função pulmonar, espirometria, particularmente, podem ser utilizados para medir parâmetros de função pulmonar que são altera- dos com frequência em indivíduos com doenças respiratórias crônicas, tais como FEV1, FVC, FEV1/FVC, PEF, etc. Desafio de alérgeno pode ser realizado, por exemplo, como descrito em Kelly MM. J Allergy Clin Immunol. 125(2):349-356, 2010 ou estudos descritos em Cockcroft, DW, et al. Can Respir J. 14(7): 414–418, 2007. Miofibroblastos sinteti- zam colágeno e acredita-se que desempenham um papel importante na remodelação de via aérea em doenças caracterizadas pela inflama- ção crônica das vias respiratórias como asma e DPOC. Estas células aumentam nas vias aéreas de indivíduos asmáticos 24 h após o desa- fio de alérgeno. Inibição do aumento de miofibroblastos de parede das vias aéreas que ocorreria de outra forma após o desafio alérgeno pode indicar diminuição do potencial de remodelação da via aérea. Como alternativa ou adicionalmente, recursos associados à remodelação de vias aéreas tais como hiperplasia do músculo liso, hiperplasia de célu- las caliciformes, e/ou deposição de colágeno subepitelial podem ser avaliados. 5 [00354] Hiperreatividade brônquica pode ser avaliada usando, por exemplo, testes de desafio "direto" e "indireto", que se referem ao mo- do de ação dos agentes em relação à contração do músculo liso. Di- fosfato de histamina e cloreto de metacolina e são mais comumente usados como estímulos diretos de músculo liso. Os estímulos indiretos mais frequentemente usados são solução salina hipertônica, monofos- fato de adenosina (AMP) e manitol. Testes por desafio podem ser exe- cutados, por exemplo, de acordo com diretrizes publicadas pro ERS (Sterk PJ, et al. Airway responsiveness. Standardized challenge testing with pharmacological, physical and sensitizing stimuli in adults. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. Eur Respir J Suppl 1993;16:53–83) e ATS (Crapo, RO, et al., Guidelines for methacholine and exercise challenge testing-

1999. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:309–329). Dois métodos adequados para inalação de soluções aquosas de estímulos farmaco- lógicos que podem ser utilizados são o método de respiração tidal de 2 minutos e o método de dosímetro. Broncoconstrição provoca resistên- cia aumentada das vias aéreas. PC(X) (onde X é um número, normal- mente entre 10 e 100) refere-se à quantidade de estímulo necessária para provocar uma diminuição de X% na resistência das vias aéreas. Em geral, pessoas com hiperreatividade brônquica, apresentam uma diminuição de PC(X) em relação a indivíduos normais. Por exemplo, indivíduos com hiperreatividade brônquica podem ter um metacolina PC(20) <4 mg/ml, enquanto indivíduos com hiperatividade brônquica podem ter PC(20) > 4 mg/ml. Em algumas modalidades, uma quanti-

dade efetiva de um agente terapêutico aumenta PC(X) em sujeitos que sofrem de um distúrbio respiratório crônica, caracterizado por hiperrea- tividade brônquica em relação a sujeitos de controle.

[00355] Células associadas à inflamação e/ou mediadores poderão 5 ser avaliados, por exemplo, em uma amostra adequada como escarro induzido, fluido de BAL, e/ou amostras de tecido das vias aéreas (por exemplo, obtidas a partir de uma biópsia, tal como uma biópsia endo- brônquica). Células, por exemplo, células associadas à inflamação po- dem ser detectadas e quantificadas, opcionalmente, usando, por e- xemplo, microscopia eletrônica de varredura, microscopia óptica (op- cionalmente usando manchas químicas adequadas ou anticorpos para marcadores específicos (imuno-histoquímica), citometria de fluxo ou outros métodos apropriados. Níveis de mediador (por exemplo, citoci- na) podem ser medidos usando, por exemplo, ensaios baseados em anticorpos, tais como ensaios ELISA, ensaios de matriz de fluxo (por exemplo, tecnologia Luminex xMAP ou citometria de fluxo (CBA - cy- tometric beads array) sistema de BD Biosciences), ensaios de matriz de anticorpo ou bioensaios apropriados. Expressão de mediadores pode ser avaliada alternativamente ou adicionalmente pela medição do nível de mRNA codificando tais mediadores (por exemplo, usando qualquer método adequado para medir o nível de RNA como transcri- ção reversa PCR, hibridização para oligonucleotídeo ou matrizes de cDNA, RNA-Seq (por exemplo, métodos fazendo uso de tecnologias de sequenciamento de alto rendimento para sequenciar cDNA para ob- ter informações sobre RNA em uma amostra), etc.).

[00356] Tolerância ao exercício pode ser avaliada, por exemplo, a- través do teste de desempenho em um teste de caminhada de 6 minu- tos (por exemplo, no qual tolerância melhorada ao exercício é eviden- ciada por um aumento na distância que um sujeito é capaz de andar em 6 minutos), teste de caminhada com velocidade controlada (shuttle walk test), e/ou teste de exercício cardiopulmonar. Ver, por exemplo, ATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test (2002) para discussão de teste de caminhada por 6 minutos.

[00357] Em geral, um sujeito de controle pode ser, por exemplo, um 5 sujeito não tratado ou um sujeito tratado com um placebo. Um "sujeito não tratado" pode ser um sujeito que não recebeu tratamento com um inibidor do complemento nos 6 meses anteriores. Em algumas modali- dades, um sujeito não tratado não recebeu tratamento com um ICS, OCS, LTRA, ou LABA pelo menos nas 4 semanas anteriores. Em al- gumas modalidades, um sujeito não tratado não recebeu tratamento com um agente anti-IgE pelo menos nas 12 semanas anteriores. In- formações históricas de controle podem ser usadas. Em algumas mo- dalidades, um sujeito pode servir como seu próprio controle. Por e- xemplo, um ou mais parâmetros podem ser medidos uma ou mais ve- zes antes do tratamento e uma vez mais durante e/ou após o trata- mento. Em algumas modalidades, um "controle ativo" (ou "comparador ativo") é usado, em que um efeito biológico do inibidor do complemen- to é comparado com o de um composto conhecido por afetar o parâ- metro a ser avaliado. Por exemplo, um composto que é aprovado para uso como um medicamento controlador em asma pode ser usado. Se- rá apreciado que, se um comparador ativo é usado como um controle, uma quantidade efetiva de um inibidor do complemento pode ter me- nos, mais, ou aproximadamente o mesmo efeito que o comparador ati- vo em um ou mais pontos no tempo em diversas modalidades.

[00358] Em algumas modalidades, um ou mais efeitos biológicos de um inibidor do complemento são evidente quando testado em vários pontos no tempo durante um intervalo de dosagem da presente inven- ção, em que tais pontos no tempo abrangem pelo menos 75% do in- tervalo de dosagem, por exemplo, pelo menos 80%, 85%, 90%, 95% ou mais do intervalo de dosagem. Em algumas modalidades, um ou mais efeitos biológicos de um inibidor do complemento são evidentes quando testado em ou perto do fim do intervalo de dosagem, onde "perto do fim do intervalo de dosagem" significa até 2 dias antes do fim do intervalo de dosagem, por exemplo, no dia antes do fim do intervalo 5 de dosagem.

[00359] Em algumas modalidades, um modelo animal é usado, por exemplo, para ajudar a guiar a seleção de uma dose, intervalo de dose ou formulação para testes em humanos, para avaliar um ou mais efei- tos biológicos, etc. Modelos animais comumente usados para a infla- mação das vias aéreas e/ou asma envolvem a inalação de antígeno Ascaris suum. Por exemplo, inalação de antígeno Ascaris suum pelos macacos alérgicos (por exemplo, o macaco cynomolgus; Macaca fas- cicularis) causa uma broncoconstrição inicial e reação alérgica tardia, incluindo um infiltrado inflamatório pulmonar. Ver, por exemplo, Mella- do, M., et al., J Pharmacol Exp Ther. (2008) 324(2):769-75; Zou, J., et al. Genome Biol. 2002;3(5):research0020. EPub 2002 abr 11. Existem modelos similares em camundongos, ovelhas, porquinhos da Índia, etc. Em algumas modalidades, uma redução significativa em EAR, LAR e/ou AHR induzida por alérgeno (por exemplo, conforme avaliada usando metacolina) e/ou um aumento significativo de PC(X) em ani- mais tratados em comparação com animais não tratados indica a efi- cácia. Em algumas modalidades, uma redução em EAR, LAR e/ou AHR permanece evidente no fim de um intervalo de dosagem selecio- nado de acordo com a presente invenção (por exemplo, imediatamente antes da próxima dose).

[00360] Em geral, doses adequadas de inibidor do complemento ou outro agente ativo, pelo menos em parte, dependem da potência do inibidor do complemento ou outro agente ativo, rota de administração, etc. Em geral, intervalos de dose que são eficazes e bem tolerados podem ser selecionados por um indivíduo versado na técnica. Tais do-

ses podem ser determinadas usando testes clínicos, como conhecido na técnica. Opcionalmente, uma dose pode ser adaptada para o re- ceptor específico, por exemplo, através da administração de doses crescentes até que seja alcançada uma resposta desejada pré- 5 selecionada, como um grau desejado pré-selecionado de inibição do complemento ou redução pré-selecionada desejada na resposta ao desafio do alérgeno, redução de hiperreatividade brônquica e/ou redu- ção em um ou mais sintomas do distúrbio. Se desejado, o nível de do- se específica para qualquer sujeito específico pode ser selecionado baseado pelo menos em parte em uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a determinada condi- ção sendo tratada e/ou sua gravidade, idade, peso corporal, saúde ge- ral, via de administração, qualquer medicação atual, e/ou o grau de expressão de proteínas do complemento ou atividade medida em uma ou mais amostras obtidas a partir do sujeito. Em algumas modalida- des, uma quantidade ou intervalos de dose efetivos variam de cerca de 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal, por exemplo, cerca de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, por exemplo, cerca de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal, cerca de 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal, por exemplo, cer- ca de 1 a 10 mg/kg. Exemplo 1: Efeito de um análogo de compstatina potente em um mo- delo animal de asma Ascaris suum

[00361] Um análogo de compstatina potente tendo a sequência de aminoácidos dos análogos de compstatina da SEQ ID NO: 28, foi sin- tetizado usando métodos padrão. Brevemente, aminoácidos foram ob- tidos como aminoácidos Fmoc-protegidos, em que o grupo -amina de cada aminoácido foi protegido com Fmoc. Grupos de funcionais de ca- deia lateral também foram bloqueados com vários grupos de proteção adequados. A síntese foi realizada seguindo a metodologia de fase só- lida, descrita por Merrifield (J. Amer. Chem. Soc. 85, 2149 (1963)). A montagem da cadeia foi realizada na fase sólida, à conclusão de que o terminal N foi acetilado; o peptídeo foi então clivado da fase sólida e simultaneamente desprotegido via acidólise usando TFA e conversão em amida. O peptídeo linear foi então oxidado e purificado. Realizou- 5 se um estudo para avaliar a eficácia de CA-28 após 14 dias de admi- nistração em um modelo de primatas não humanos de asma. Neste estudo, uma dose de 15 mg/kg de CA-28 em uma solução de 2,0% de glicerol foi administrada a animais anestesiados (macacos cynomol- gus) via nebulização intratraqueal uma vez por dia durante 14 dias consecutivos, usando um nebulizador pneumático (Pari LC Plus, Pari USA, Midlothian, VA). Budesonida (10 mg/kg, administrada uma vez diariamente por 9 dias como um pó usando um insuflador), um glico- corticoide usado para o tratamento da asma, foi usado como controle positivo. Términos principais incluem os efeitos sobre a contagem de células do lavado broncoalveolar (BAL), níveis de citocinas e altera- ções da função pulmonar aguda, como avaliados pela resistência das vias aéreas (RL) e conformidade dinâmica (CDYN) após desafios com Ascaris suum (A. suum).

[00362] Os animais foram submetidos ao desafio com A. suum em 3 pontos no tempo (antes da dose inicial - Desafio), no dia 14 (Desafio 1, ou seja, o último dia de dosagem) e no dia 30 (Desafio 2). Enquanto cada animal estava anestesiado, uma dose única de antígeno A. suum foi administrada através de pressão positiva intermitente, respirando com um ventilador e nebulização em linha por mais de 15 respirações. Cada animal recebeu uma dose resposta ótima (ORD), que é a dose do antígeno (diluição) que historicamente suscitou um aumento de > 40% na resistência pulmonar (RL) e uma diminuição de > 35% da con- formidade dinâmica (CDYN). Sangue foi coletado por punção venosa e analisado para parâmetros de química e hematologia clínicos rotinei- ros.

[00363] Lavagem Broncoalveolar (BAL) foi realizada guiando um broncoscópio de fibra óptica pediátrica passado o carina para inserir em um brônquio principal. Foi feita uma tentativa de lavagem de cam- pos diferentes do pulmão em cada ponto de tempo. Três lavagens de 5 solução salina estéril (20 mL cada) foram instiladas e imediatamente aspiradas para coleta nos tubos. A primeira coleta de lavagem foi colo- cada em um tubo cônico de 50 mL, enquanto a segunda e terceira co- letas de lavagem foram combinadas em um segundo tubo cônico de 50 mL. As amostras foram colocadas no gelo molhado ou em um refri- gerador para manter a 4ºC até transporte. Os pellets de célula de combinações diferentes de lavagem (1ª/2ª/3ª lavagem) foram combi- nadas e analisadas para a contagem total e diferencial de células. De lâminas manchadas, morfologia celular de BAL e diferencial foram de- terminados por contar um mínimo de 200 células nucleadas de todas as lavagens (pellets de célula foram combinados de todas as lava- gens), se disponível, se menos de 200 células nucleadas estavam dis- poníveis, isto está documentado nos registros e resultados do estudo. Contagens relativas e absolutas foram determinadas por macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, linfócitos e mastócitos. Eritrócitos, células epi- teliais escamosas e células ciliadas respiratórias não foram contadas. Amostras de BAL foram analisadas por eotaxina, RANTES, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IL-23, IL-17a e INF- usando métodos qualifica- dos. Resultados

[00364] Após o desafio aerossol de antígeno A. suum durante o Desafio 0 (desafio controle antes da dosagem), todos os animais exibi- ram uma resposta broncoconstritora grave, que foi associada com o aumento da resistência pulmonar (RL) e diminuição em conformidade dinâmica (CDYN) seguida por eosinofilia pulmonar.

[00365] CA-28 não afetou a broncoconstrição de fase aguda resul-

tante do desafio de A. suum no Desafio 2 (no último dia da dosagem de CA-28) ou Desafio 2 (28 dias após cessar a dosagem).

[00366] CA-28 resultou em uma leve melhora (redução) em eosino- filia após os Desafios 1 e 2. No entanto, contagens de eosinófilos fo- 5 ram maiores nas amostras de referência coletadas após a dose e an- tes do primeiro desafio de A. suum.

[00367] Tratamento com CA-28 inalado em 15 mg/kg em um veícu- lo composto de 2,0% de glicerol em água resultou em níveis mais bai- xos da maioria das citocinas e quimiocinas aumentadas em compara- ção com animais tratados com o controle do veículo na sessão de tra- tamento, de uma forma comparável à Budesonida em muitos casos, mais notavelmente eotaxina, IFN-y, IL-4, IL-13 e IL-23, embora a su- pressão não tenha atingido significância estatística na maioria dos ca- sos, devido à alta variabilidade intrínseca dos dados e o baixo número de animais. Os dados mais notáveis foram a supressão total de IL-23 em animais tratados com CA-28 observados em todos os pontos no tempo após os Desafios 1 e 2. Inibição da maioria das outras citocinas pareceu estar presente mesmo após o Desafio 2 em grupos tratados com CA-28. CA-28 aumentou os níveis de valor de base de IL-10, cito- cinas reguladoras chave, após os Desafios 1 e 2. Dados são apresen- tados em formato gráfico nas Figuras 1-11.

[00368] Os dados são consistentes com a conclusão de que CA-28 cria um microambiente protetor imune (IL-10 alto, baixo IFN / IL-4 / IL- 13 / IL-17 / IL-23) quando a droga estiver presente no pulmão (Desafio 1) e 27 dias após a eliminação (washout) da droga (Desafio 2) (supon- do uma eliminação de 1 dia para CA-28 e Budesonida). Em particular, os níveis de IL-17 e Il-23 em animais tratados com CA-28 24 horas a- pós o Desafio 2 foram inferiores aos animais de controle, sugerindo um efeito benéfico sustentado. No caso de Budesonida, o eixo IL-17 / IL- 23 parece ser aumentado 24 horas após o Desafio 2.

[00369] Aqueles versados na técnica reconhecerão ou serão capa- zes de verificar usando não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes para as modalidades específicas da invenção aqui descritos.

O escopo da presente invenção não pretende limitar-se à 5 descrição acima, mas de preferência é como estabelecido nas reivindi- cações acrescentadas.

Será observado que a invenção não depende de nenhuma forma de resultados específicos alcançados em qualquer exemplo específico ou com qualquer modalidade específica.

Artigos, como "o(a)" e "um(a)" podem significar um ou mais de um, a menos que indicado em contrário ou de outra forma evidente a partir do con- texto.

Reivindicações ou descrições que incluem "ou" entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfeitas se um, mais de um ou todos os membros do grupo estão presentes em, emprega- dos em ou de outra forma relevantes para um determinado produto ou processo, a menos que indicado em contrário ou de outra forma evi- dente a partir do contexto.

A invenção inclui modalidades nas quais exatamente um membro do grupo é presente em, usado em ou de ou- tra forma relevante para um determinado produto ou processo.

Por e- xemplo, e sem restrição, entende-se que quando as reivindicações ou descrição indicarem que um resíduo em uma posição específica pode ser selecionada de um determinado grupo de aminoácidos ou análo- gos de aminoácidos, a invenção inclui modalidades individuais nas quais o resíduo em que a posição é qualquer um dos aminoácidos lis- tados ou análogos de aminoácidos.

A invenção também inclui modali- dades em que mais de um ou todos os membros do grupo são presen- tes em, usados em ou de outra forma relevantes para um determinado produto ou processo.

Além disso, deve ser entendido que a invenção engloba todas as variações, combinações e permutações nas quais uma ou mais limitações, elementos, cláusulas, termos descritivos, etc., de uma ou mais das reivindicações listadas ou da descrição acima é introduzida em outra reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindica- ção que é dependente de outra reivindicação pode ser modificada para incluir um ou mais elementos, limitações, cláusulas ou termos descriti- vos encontrados em qualquer outra reivindicação que é dependente da 5 mesma reivindicação de base. Além disso, quando as reivindicações citam uma composição, deve-se entender que métodos para adminis- trar a composição de acordo com qualquer um dos métodos divulga- dos neste documento e métodos para usar a composição para qual- quer das finalidades divulgadas neste documento estão incluídos no escopo da invenção, e métodos de fazer a composição de acordo com qualquer um dos métodos de fabricação divulgados neste documento estão incluídos no âmbito da invenção, a menos que indicado de outra forma ou a menos que seja evidente para aquele versado na técnica que uma contradição ou inconsistência surgiria. Métodos de tratar um sujeito podem incluir uma etapa de cuidar de um sujeito que necessita de tal tratamento (por exemplo, um sujeito que apresenta, ou está em risco aumentado de ter, uma doença), uma etapa de diagnosticar um sujeito como tendo uma doença e/ou uma etapa de selecionar um su- jeito para o tratamento com um inibidor do complemento e/ou agente anti-Th17. Em algumas modalidades, um método de tratamento com- preende o monitoramento do sujeito para a detecção de um biomarca- dor Th17. Em algumas modalidades, um método de tratamento com- preende o monitoramento de um sujeito para a detecção de um bio- marcador de Th17 e o recuo do sujeito, pelo menos em parte, baseado no resultado desse controle, por exemplo, administração de um inibi- dor do complemento ao sujeito se o biomarcador indica um ressurgi- mento de células Th17 e/ou atividade associada a Th17.

[00370] Quando os elementos são apresentados como listas, deve- se entender que cada subgrupo dos elementos também é divulgado, e qualquer elemento pode ser removido do grupo. Para fins de concisão,

apenas uma parte dessas modalidades foi especificamente citada a- qui, mas a invenção inclui todas essas modalidades. Também deve ser entendido que, em geral, onde a invenção, ou aspectos ou modalida- des da invenção, é/são referidos como compreendendo elementos es- 5 pecíficos, características etc., determinadas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem, ou consistem essencialmente de, tais elementos, características etc.

[00371] Quando os intervalos são dados, términos são incluídos. Além disso, deve-se entender que a menos que indicado de outra for- ma, ou de outra forma evidente a partir do contexto e do entendimento daquele versado na técnica, valores que são expressos como interva- los podem assumir qualquer valor específico ou subescala dentro das escalas declaradas em diferentes modalidades da invenção, ao déci- mo da unidade do limite inferior da escala, a menos que o contexto cla- ramente dite de outra forma. Qualquer modalidade, aspecto, elemento, recurso etc. da presente invenção pode ser explicitamente excluído das reivindicações. Por exemplo, qualquer inibidor do complemento, agente anti-Th117, transportador, formulação, componente da formu- lação, distúrbio, população de sujeitos ou caraterística(s), intervalos de dosagem, rota de administração ou combinação destes pode ser expli- citamente excluída.

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um inibidor do complemento e um agente anti-Th17.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- 5 ção 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor do complemento inibe atividade de C3 ou ativação de C3.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor do complemento com- preende um análogo de compstatina.

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o agente anti- Th17 compreende um anticorpo, molécula pequena, aptâmero ou poli- peptídeo que se liga a IL-1β, IL-6, IL-21, IL-22, IL-17 ou IL-23 ou se liga a um receptor de qualquer um dos anteriores.

5. Uso de um inibidor do complemento e de um agente anti- Th17, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma compo- sição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio crônico mediado pelo complemento, de um distúrbio associado a Th17, ou para a inter- rupção de um ciclo DC-Th17-B-Ab-C-DC.

6. Uso de um inibidor do complemento, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um indivíduo que sofra ou esteja em risco de sofrer de um distúrbio mediado pelo complemento ou de um distúrbio associado a Th17, ou para a interrupção de um ciclo DC-Th17-B-Ab-C-DC.

7. Uso de um inibidor do complemento e de um agente anti- Th17, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma compo- sição farmacêutica para o tratamento de um indivíduo que sofra ou es- teja em risco de sofrer de um distúrbio mediado pelo complemento ou de um distúrbio associado a Th17.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a

7, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende a adminis- tração de múltiplas doses da composição ao sujeito de acordo com o esquema posológico em que são administradas doses sucessivas, em média, (i) pelo menos 2 semanas após a concentração plasmática do inibidor do complemento ser reduzida até não mais do que 20% da concentração plasmática máxima que foi atingida após a dose anterior; (ii) pelo menos duas semanas após a capacidade de ativação do com- plemento do plasma tiver voltado a ser pelo menos 50% do valor de base da dose anterior; (iii) em intervalos iguais a pelo menos 2 vezes a meia-vida plasmática terminal do inibidor do complemento; ou (iv) em intervalos de pelo menos 3 semanas.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende o monitoramento do su- jeito para a detecção de evidências de um ciclo DC-Th17-B-Ab-C e a administração da composição ao sujeito com base, pelo menos parci- almente, em um resultado de tal monitoramento.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende o monitoramento do sujeito para a detecção de um biomarcador Th17 e a administração da composição ao sujeito com base, pelo menos parcialmente, em um resultado de tal monitoramento.

11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 10, caracterizado pelo fato de que o inibidor do complemento com- preende um anticorpo, aptâmero, peptídeo, polipeptídeo ou molécula pequena que se liga a C3, C5, fator B ou fator D.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 5, 7, 8, 9, 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que o agente anti-Th17 compreende um anticorpo, molécula pequena, aptâmero ou polipeptí- dio que se liga a IL-1β, IL-6, IL-21, IL-22, IL-17 ou IL-23 ou se liga a um receptor de qualquer um dos anteriores.

13. Uso de um agente anti-IL-23, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para o trata- mento de um indivíduo que necessita de tratamento para DMRI.

14. Invenção, em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso englobadas pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente.