JP4906715B2 - 4,5−ジ置換−2−アリールピリミジン類 - Google Patents
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Description
考慮すべき実験結果は、多くの自己免疫疾患並びに炎症性及び関連の疾患における、C5aレベルの増加への関与を示している。
本発明はこのような薬剤、及び更なる関連する利益を提供する。
R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルコキシ、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選ばれ;
R2は、−XRA、−(CRARB)OR4、−CRARBNR4R5及び−CRARBQから選ばれ;
R3は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環−オキシ、−O−(CRARB)m−Y、−N(RB)−(CRARB)m−XRA及び−N(RB)−(CRARB)m−Y(ここに於ける複素環は、飽和、不飽和又は芳香族であり、1〜3個の環及び各々の環に3〜7個の環員原子を有している)から選ばれ;
R4は、
(i)各々が置換されていてもよい、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−若しくはジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、アリールC0−C4アルキル又はヘテロアリールC0−C4アルキルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4及びR5が結合している窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している、置換されていてもよい複素環を形成し;
R5は、
(i)水素であるか;
(ii)各々が置換されていてもよい、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して置換されていてもよい複素環を形成し;
Arは、モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル、置換されていてもよいナフチル、又は1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している、置換されていてもよいヘテロアリールであり;
(i)は、水素及びヒドロキシであり;そして
(ii)は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−6アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−6アルキル)アミノ、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHS(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)nNH(C1−6アルキル)、−S(O)nN(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)及びZから、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で更に置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、及び(シクロアルキル)アルキル基であり;
Xは、−CHRB−、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−、−NRB−、−C(=O)NRB−、−S(O)nNRB−、−NRBC(=O)−、及び−NRBS(O)n−からそれぞれ独立して選ばれ;
Y及びZは、飽和、不飽和、又は芳香族であって、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−4アルキル)アミノ、及び−S(O)n(アルキル)から、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、3〜7員の炭素環及び複素環基からそれぞれ独立して選ばれ;
Qは、飽和、不飽和、又は芳香族であって、縮合、スピロ又は結合で連結している1、2又は3個の環に配列された3〜18個の環員原子よりなる、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環であり;
mは、0〜8の整数からそれぞれ独立して選ばれ;そして
nは、0、1及び2からそれぞれ独立して選ばれる整数である。
別の態様において、本発明で提供される化合物は、式IIで表される4,5−ジ置換−2−アリールピリミジン類又はその薬学的に許容される塩である。
Arは、モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル、置換されていてもよいナフチル、又は1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している、置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Aは、OR4、NR4R5、又はCR4(XRy)2であり;
R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルコキシ、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選ばれ;
R3は、ハロゲン、アミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環−オキシ、−E−(CRCRD)m−Z、及び−E−(CRCRD)m−XRA(ここに於ける複素環は、1〜3の環及び各々の環に3〜7個の環員原子を有している)
から選ばれ;
R4は、
(i)Rx、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルキル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルコキシ、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル並びにXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−若しくはジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、アリールC0−C4アルキル又はヘテロアリールC0−C4アルキルであるか;又は
R5は、
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
R8及びR9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ及び(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルからそれぞれ独立して選ばれ;
Eは、単共有結合、酸素、又はNRAであり;
Xは、単共有結合、−CRARB−、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−又は−NRB−であり;
Ryは、
(i)水素であるか;又は
(ii)RX、オキソ、−NH(C1−C6アルカノイル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルカノイル)、−NHS(On)(C1−C6アルキル)、−NS(On)(C1−C6アルキル)2、−S(On)NH(C1−C6アルキル)及び−S(On)N(C1−C6アルキル)2から、それぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で置換されている、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、(C3−C10炭素環)C0−C4アルキル又は(3〜10員の複素環)C0−C4アルキルであり;
Zは、ハロゲン、オキソ、−COOH、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、(C1−C6アルキル)(2−アセトアミド)アミノ、並びに−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、3〜7員の炭素環及び複素環からそれぞれ独立して選ばれ;
RA及びRBは、それぞれ独立して、(i)及び(ii)から選ばれ:
(i)は、水素であり;そして
(ii)は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−C6アルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ、−COOH、−C(=O)NH2、−NHC(=O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(=O)(C1−C6アルキル)、−NHS(On)(C1−C6アルキル)、−SO3H、−SO2NH2、−S(On)(C1−C6アルキル)、−S(On)NH(C1−C6アルキル)、−S(On)N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)並びにZから、それぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で置換されている、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、飽和又は部分飽和の(C3−C10炭素環)C0−C4アルキル、及び飽和又は部分飽和の(3〜10員の複素環)C0−C4アルキルであり;
RC及びRDは、RA、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ及びオキソからそれぞれ独立して選ばれ;
RXは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル並びに−S(On)(C1−C6アルキル)からそれぞれ独立して選ばれ;
mは、0〜8からそれぞれ独立して選ばれる整数であり;そして
nは、0、1及び2からそれぞれ独立して選ばれる整数である。
別の態様において、本発明で提供される化合物は、式IXで表される4,5−ジ置換−2−アリールピリミジン類である。
Arは、モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリール(ここにおけるヘテロアリールは、1〜3個の環、各々の環に5〜7の環員原子、及び少なくとも1つの環に、N、O及びSから選ばれる1〜約3個のヘテロ原子を有している)であり;
qは、0、1又は2であり;
Aは、OR4、NR4R5、又はCR4R5XRyであり;
R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、又は置換されていてもよい(シクロアルキル)アルコキシであり;
R4は、
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルキル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルコキシ、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル並びにXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−若しくはジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル又はヘテロアリールC0−C4アルキルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4とR5が結合している窒素と一緒に、1から3個の環、及び各々の環に5〜7個の環員原子を有し、そしてRX、オキソ及びW−Zから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、複素環を形成し;
R5は、
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
R8及びR9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ及び(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルから、それぞれ独立して選ばれ;
R13は、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し:
(i)は、RXであり;そして
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル及びピリジルである;
Xは、単共有結合、−CRARB−、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−又は−NRB−であり;
(i)水素であるか;又は
(ii)RX、オキソ、−NH(C1−C6アルカノイル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルカノイル)、−NHS(On)(C1−C6アルキル)、−NS(On)(C1−C6アルキル)2、−S(On)NH(C1−C6アルキル)及び−S(On)N(C1−C6アルキル)2から、それぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で置換されている、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10炭素環C0−C4アルキル又は(3〜10員の複素環)C0−C4アルキルであり;
Wは、単共有結合、−CRARB−、−NRB−又は−O−であり;
Zは、それぞれがハロゲン、オキソ、−COOH、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ並びに−S(On)(C1−C6アルキル)からそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、3〜7員の炭素環及び複素環からそれぞれ独立して選ばれ;
RA及びRBは、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれ:
(i)は、水素であり;そして
(ii)は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−C6アルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、−COOH、−C(=O)NH2、−SO2NH2、−NHC(=O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(=O)(C1−C6アルキル)、−NHS(On)(C1−C6アルキル)、−S(On)(C1−C6アルキル)、−S(On)NH(C1−C6アルキル)、−S(On)N(C1−C6アルキル)(C1C6アルキル)並びにZから、それぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で置換されている、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、飽和又は部分飽和の(C3−C10炭素環)C0−C4アルキル及び飽和又は部分飽和の(3〜10員の複素環)C0−C4アルキルであり;
RC及びRDは、RA、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ及びオキソからそれぞれ独立して選ばれ;
RXは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル並びに−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれ;
Tは、CO2H、CONH2、C1−6アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、SO3H、−SO2NH2又はSO2(C1−6アルキル)であり;そして
nは、0、1及び2からそれぞれ独立して選ばれる整数である。
このような態様において、本発明のC5a受容体調節剤の治療有効量を、患者に投与することにより、嚢胞性線維症、関節リウマチ、乾癬、循環系疾患、再灌流傷害、又は気管支喘息に罹っている患者を治療する方法が提供される。
更なるこのような態様において、本発明のC5a受容体調節剤の治療有効量を、患者に投与することにより、卒中、心筋梗塞、 アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、又は虚血再灌流傷害に罹っている患者を治療する方法が提供される。
このようなある態様では、本発明は、
(a)検出可能な程度に標識された発明の化合物を、化合物がC5a受容体と結合することが可能な条件下で、C5a受容体を含有している組織サンプルに接触させること;及び
(b)結合した化合物を検出すること;
よりなる、組織サンプル中のC5a受容体を局在化する方法を提供する。このような方法は、検出する前に、更に接触させた組織サンプルを洗浄する工程を含んでいてもよい。適当な検出可能な標識は、例えば、125I、トリチウム、14C、32P及び99Tcのような放射性標識を包含する。
(a)容器中の本発明の医薬組成物;及び
(b)当該組成物を、関節リウマチ、乾癬、循環器疾患、再灌流傷害、気管支喘息、卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、又は虚血再灌流傷害のような、C5a受容体調節の応答に関連する疾患の1つ又はそれ以上に罹っている患者の治療に用いるための説明書;
を包含する、包装された医薬製剤も提供する。
本発明のこれらの及びその他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明確になるであろう。
(発明の詳細な説明)
化合物は一般に、本明細書では標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有している化合物については、(特定される以外は)全ての光学異性体及びこれらの混合物が包含されていることを理解すべきである。2つ又はそれ以上の不斉成分を有している化合物も、ジアステレオマーの混合物として存在するすることができる。更に、炭素−炭素の二重結合を有している化合物は、Z体及びE体を生じ、特定される以外は、全ての異性体の化合物が本発明に含まれる。多種の互変異性体型として存在する化合物において、表示されている化合物は、一つの特定の互変異性体の何れかに限定されず、むしろ全ての互変異性体型を含むように意図されている。列挙される化合物は、更に化合物中の1つ又はそれ以上の原子が同位元素(すなわち、同じ原子番号であるが、異なる質量を有している原子)で置き換わっている化合物も含むように意図されている。一般例として、これに限定されないが、水素の同位元素はトリチウム及び重水素を包含し、そして炭素の同位元素は11C、13C及び14Cを包含する。
一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法により合成することができる。つまり、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基形態を水、有機溶媒又はこれらの混合物中で、化学量論的な量の適当な塩又は酸と反応させることによって調製でき;一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
「プロドラッグ」は、本明細書で提供される化合物の構造的な要求を完全に充たすものではないが、患者へ投与した後に、インビボで修飾されて、本明細書に示される式I、式II又はその他の式で表される化合物を生成するものである。例えば、プロドラッグは本発明の化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基と任意の基とが結合する化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、リン酸及び安息香酸の誘導体を包含する。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、修飾体がインビボで開裂して親化合物になるような方法で、修飾することにより調製することができる。
2つの文字又は記号の間にないダッシュ「−」は、置換基の結合点を示すために用いられている。例えば、−CONH2は、炭素原子を介して結合している。
「アルケニル」は、エテニル及びプロペニルのような、1個又はそれ以上の不飽和の炭素−炭素結合を有している直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖である。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、C2−C8アルケニル、C2−C6アルケニル及びC2−C4アルケニル基(それぞれ2〜8個、2〜6個又は2〜4個の炭素原子を有している)を包含する。
「アルキニル」は、1個又はそれ以上の炭素−炭素の三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖である。アルキニル基は、それぞれ2〜8個、2〜6個又は2〜4個の炭素原子を含有する、C2−C8アルキニル、C2−C6アルキニル及びC2−C4アルキニル基を包含する。アルキニル基は、例えばエチニル及びプロピニルのような基を包含する。
「(C1−C6アルキル)(2−アセトアミド)アミノ」は、一方の水素がC1−C6アルキルで置き換わり、そして他方の水素が2−アセトアミド基で置き換わった、アミノ基を示す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
「ハロアルコキシ」という用語は、酸素結合を介して結合している、上記で定義されるハロアルキル基を示す。「ハロC1−C8アルコキシ」基は1〜8個の炭素原子を有している。
「シクロアルコキシ」は、酸素結合を介して結合している上記のシクロアルキル(例えば、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ)を示す。
その他の炭素環は、「アリール」(すなわち、少なくとも1つの芳香環からなる炭素環)である。アリール基では、芳香環に加えて、更なる非芳香環を存在させてもよい。代表的なアリール基は、フェニル、ナフチル(例えば、1−ナフチル及び2−ナフチル)、ビフェニル、テトラヒドロナフチル及びインダニルを包含する。
上記のように、本発明は、式I、II、IX及び本明細書のその他の式で表される4,5−ジ置換−2−アリールピリミジン類を提供する。このような化合物は、自己免疫疾患及び炎症性疾患のような、C5a受容体調節の応答に関連する疾患及び障害に罹っている患者の治療を包含する、多くの状況下でC5a受容体活性を変化させるために用いることができる。C5a受容体調節剤は、C5a受容体の検出及び局在化のプローブとして、及びリガンド結合及びC5a受容体介在のシグナル伝達試験に於ける標準物質として、各種のインビトロ試験(例えば、受容体活性の試験)においても使用することができる。
R4が、
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルキル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルコキシ、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル並びにXRYから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−若しくはジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル、ピロリルC0−C4アルキル、ピラゾリルC0−C4アルキル、べンゾイソチアゾリル又はテトラヒドロナフチルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4及びR5が結合している窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここに於ける複素環は、RX、オキソ及びW−Zからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;
R5が、
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成する。
R4が、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルキル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルコキシ、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル並びにC2−C4アルカノイルオキシから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル、ピロリルC0−C4アルキル、ピラゾリルC0−C4アルキル、インドリルC0−C4アルキル、インダゾリルC0−C4アルキル、ベンゾシクロアルケニルC0−C4アルキル、デカヒドロナフチルC0−C4アルキル、ベンゾイソチアゾリルC0−C4アルキル、テトラヒドロキノリニルC0−C4アルキル、及びテトラヒドロナフチルC0−C4アルキルから選ばれ;そして
R5が、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルである。
本明細書の式II−aのその他の化合物は、R4とR5が結合して、1又は2個の縮合又はスピロ環を含有している飽和又は部分飽和の複素環(ここにおける複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、−CH2COOH、C1−6アルコキシカルボニル、−CH2CO2−C1−6アルキル、−C(=O)NH2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、−S(On)(C1−C6アルキル)、SO3H、SO2NH並びにフェニルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている)を形成する化合物を包含する。
ある特定のこのような化合物では、R4とR5が結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−COOH、−CH2COOH、C1−C2アルコキシカルボニル、及び−CH2CO2−C1−C2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、4〜7員の飽和複素環を形成する。
II−aのある特定の化合物では、R4とR5が結合して4〜7員の複素環を形成し、この複素環はアゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペレリジニル等から選ばれる。
R4とR5が結合して、2環の複素環を形成するII−aのある特定の化合物は、複素環がテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、インダゾリル、インドリニル、フェニルイミダゾリル、ピリドオキサジニル、ベンゾオキサジニル等である化合物を包含する。
更に式IIIを満たす、式IIの化合物も提供される。
R13は、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し:
(i)は、RXであり;そして
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されているフェニル及びピリジルであり;
Gは、CH2、硫黄、酸素又はNREであり(ここにおけるREは、
(i)水素であるか;又は
(ii)RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニル又は5若しくは6員の複素環である)であり;そして
残りの可変基は、式IIに記載の通りである。
式IIIのある特定の化合物においては、Gが酸素である。
式IIIのある特定の化合物においては、R13が、ハロゲン、メチル、メトキシ、エチル、フェニル及びフェノキシ(ここにおけるフェニル又はフェノキシ基の各々は、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている)から選ばれる0〜2個の置換基を示す。
式II−aのある特定の化合物は、更に式IVを満たす。
R10及びR11は、水素、C1−C6アルキル、C1−C2ハロアルキル及び(C3−C7シクロアルキル)C0−C2アルキルからそれぞれ独立して選ばれ;
R12は、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルキル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルコキシ並びにYZから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は、隣接する2つのR12基は結合して、5〜7員の炭素環又は複素環を形成し;そして
残りの可変基は式II−aに記載の通りである。
R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、又は(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルであり;
R3が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、(CRARB)j−T、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、(C1−6アルキル)((CRARB)j−T)アミノ、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、ベンジル、S(O)nC1−6アルキル、α,ω−C1−4アルキレン、α,ω−C1−4アルキレンオキシ、α,ω−C1−4アルキレンジオキシ、−E−(CH2)m−Q並びにQから、選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニル、4〜7員の複素環、−O(CH2)nフェニル、−O(CH2)nピリジル、−E−(CRCRD)m−Q及びQから選ばれ;
Tが、CO2H、CONH2、C1−6アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、SO3H、SO2NH2又はSO2(C1−6アルキル)であり;
jが、0〜6の整数であり;
Qが、結合点が炭素又は窒素原子である、4〜7個の環員原子からなる飽和複素環であり;
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである。
式II−aのその他の化合物は、式Vの化合物を包含する。
R12及びR13は、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基をそれぞれ独立して示し;
R14は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル又は(C3−C7シクロアルキル)C0−C2アルキル、COOH、CONH2、CH2COOH、CH2CONH2、C1−6アルコキシカルボニル、CH2CO2−C1−6アルキル、又はSO3Hであり;
xは、0、1又は2から選ばれる整数であり(ある特定の化合物においては、xが1である);そして
残りの可変基は、式II−aに記載の通りである。
R14が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又は(C3−C7シクロアルキル)C0−C2アルキルであるような化合物を包含する。
R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、又は(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルであり;
R3が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、(CRARB)j−T、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、ベンジル、S(O)n(C1−6アルキル)、α,ω−C1−4アルキレン、α,ω−C1−4アルキレンオキシ、α,ω−C1−4アルキレンジオキシ、−E(CH2)m−Q並びにQから、選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニル、4〜7員の複素環、−O(CH2)nフェニル、−O(CH2)nピリジル、−E−(CRCRD)m−Q及びQから選ばれ;
RC及びRDが、同一であるか又は異なっていてもよく、水素、オキソ、C1−4アルキル、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシからそれぞれ独立して選ばれ;
jが、0〜6の整数であり;
Qが、4〜7個の環員原子からなり、結合点が炭素又は窒素原子である、飽和複素環であり;
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである。
式II−aの更なるその他の化合物は、式VIの化合物を包含する。
R12及びR13は、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し;
Gは、CH2、NH、硫黄又は酸素であり;
G3は、N、CH又はCRXであり;
xは、0、1及び2から選ばれる整数であり(ある特定の化合物においては、xが1である);そして
残りの可変基は、式II−aに記載の通りである。
R12及びR13は、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基をそれぞれ独立して示し;
Gは、CH2、NH又は酸素であり(ある特定の化合物においては、GがCH2である);
xは、0、1及び2から選ばれる整数であり(ある特定の化合物においては、xが1である);そして
残りの可変基は式II−aに記載の通りである。
本明細書で示される式IIのその他の化合物は、本明細書で式II−bの化合物として定義される化合物を包含する。ここにおいて、
Aは、OR4であり、そして
R4は、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルキル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルコキシ、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル並びにC2−C4アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C6アルキル、C2−C6アルケニル、フェニルC0−C4アルキル、ナフチルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル又はピロリルC0−C4アルキルである。
本明細書で提供される更なるその他の化合物は、更に式VIIIを満足する式II−bの化合物を包含する。
Dは、CH又はNであり;
R21は、RX及びLRdからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は隣接する2つのR21基が結合して、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、縮合した、5〜7員の炭素環又は複素環を形成し;
Lは、単共有結合又は−CH2−であり;
Rdは、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルであり;そして
残りの可変基は、式II−bに記載の通りである。
R21が、RX及びLRdからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し;
R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ又は(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルであり;
R3が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、(CRARB)j−T、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、(C1−6アルキル)((CRARB)j−T)アミノ、ベンジル、S(O)n(C1−6アルキル)、α,ω−C1−4アルキレン、α,ω−C1−4アルキレンオキシ、α,ω−C1−4アルキレンジオキシ、−E(CH2)m−Q並びにQから、選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニル、4〜7員の複素環、−O(CH2)nフェニル、−O(CH2)nピリジル、−E−(CRCRD)m−Q及びQから選ばれ;
jが、0〜6の整数であり;
Qが、4〜7個の環員原子からなり、結合点が炭素又は窒素原子である、飽和複素環であり;
Eが、O、NRD又は単共有結合であり;
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル、又はトリアゾリルである。
式VIIIの更なるその他の化合物は、
Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニルであり、このフェニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、−SO2NH2、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6アミノアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6カルボキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、C3−6アルカノン、C1−6アルキルエーテル、モノ−又はジ−(C1−6アルキル)アミノC0−6アルキル、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHS(O)n(C1−6アルキル)、−(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−(C1−6アルキル)C(=O)NH(C1−6アルキル)、−(C1−6アルキル)C(=O)NH(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−S(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)nNH(C1−6アルキル)、−S(O)nN(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)及びZから、それぞれ独立して選ばれる1個から3個の置換基で置換されているか;又は
Arが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C2ハロアルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C2ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルであり;
qが、1であり;
Aが、OR4であり;
R1が、水素、メチル又はエチルであり;
R4が、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、又はヘテロアリールC0−C4アルキルであり;
R8及びR9が、水素及びC1−C6アルキルからそれぞれ独立して選ばれ;
R13が、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し;
RXが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル及び−S(On)(C1−C6アルキル)から、それぞれ独立して選ばれ;そして
Tが、CONH2、C1−6アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、SO2NH2、(C=O)CH2NH2又はSO2(C1−6アルキル)である。
本明細書で示される式Vのある特定の化合物は、更に式Xを満足する。
R12及びR13は、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を、それぞれ独立して示し;
R14は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C2ハロアルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C2アルキル、COOH、CONH2、CH2COOH、CH2CONH2、C1−6アルコキシカルボニル、又はCH2CO2−C1−6アルキルであり;そして
Xは0、1又は2である。
本明細書で示される式II−bのその他の化合物は、更に式XIを満足する。
Dは、CH又はNであり;
R13は、ヒドロキシ、メチル及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し;
R21は、RX及びLRFからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
2つの隣接するR21基は結合して、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、5〜7員の炭素環又は複素環を形成し;
Lは、単共有結合又は−CH2−であり;
RFは、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルであり;
そして、残りの可変基は、式II−bに記載の通りである。
R3が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、(CRARB)j−T、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、ベンジル、S(O)nC1−6アルキル、α,ω−C1−4アルキレン、α,ω−C1−4アルキレンオキシ、α,ω−C1−4アルキレンジオキシ、−E−(CH2)m−Q、並びにQから、選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニル、4〜7員の複素環、−O(CH2)nフェニル、−O(CH2)nピリジル、−E−(CRCRD)m−Q及びQから選ばれ;
RC及びRDが、同一であるか又は異なっていてもよく、水素、オキソ、C1−4アルキル、ヒドロキシ及びC1−4アルコキシからそれぞれ独立して選ばれ;
Tが、CO2H、CONH2、C1−6アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、SO3H、SO2NH2又はSO2(C1−6アルキル)であり;
Qが、4〜7個の環員原子からなり、結合点が炭素又は窒素原子である、飽和複素環であり;そして
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1ーC6アルキル、C1ーC6アルケニル、(C3ーC6シクロアルキル)C0ーC4アルキル及びC1ーC6アルアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる。
R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、又は(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルであり;そして
Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである。
更なるこのような化合物では、R3が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、(CRARB)j−T、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、ベンジル、S(O)nC1−6アルキル、α,ω−C1−4アルキレン、α,ω−C1−4アルキレンオキシ、α,ω−C1−4アルキレンジオキシ、−E(CH2)m−Q並びにQから、選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、又はジアゼパニルである。
式IIIのその他の化合物は、R3が、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルコキシ、カルボン酸置換C1−6アルコキシ及びE−(CH2)m−Q(ここに於けるEは、存在しないか、O、NH、又はN(C1−6アルキル)であり、Qは結合点が炭素又は窒素原子である、4〜7員の飽和複素環である)から選ばれる化合物を包含する。
R3が、C1−6アルコキシ、カルボン酸置換C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルコキシ、又は式:
Eは、O、NRD、又は単共有結合であり;
mは、0〜4の整数であり;
p及びqは、0〜5の整数からそれぞれ独立して選ばれ(但し、2≦p+q≦5である);
G1は、CH、CR10、又はNであり;
G2は、CH、CR10、NH、NRE、O又はSであり;
REは、RD、T及びCH2Tから選ばれ;
Tは、CO2H、CONH2、C1−6アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、SO3H、SO2NH2、又はSO2(C1−6アルキル)であり;そして
jは、0〜6の整数である)
で表される残基である。
式II、II−a、II−b、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X又はXIの何れかのある特定の化合物は、R3が式:
Tは、CO2H、CONH2、C1−6アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、SO3H、SO2NH2又はSO2(C1−6アルキル)であり;
G1は、N又はCHであり;そして
jは、0、1、2又は3である)
で表される基であるような化合物を包含する。
R3が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−COOH、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、α,ω−C1−3アルキレンジオキシ、C1−4アルキルチオ、−SO(C1−4アルキル)、及び−SO2(C1−4アルキル)から、選ばれる0〜2個の基で置換されている、フェニル、フェノキシ及びベンジルオキシから選ばれるか;又は
R3が、E−(CH2)m−Q(ここにおけるEは、存在しないか、O、NH又はN(C1−6アルキル)であり、そしてQは、結合点が炭素又は窒素原子である、4〜7員の飽和複素環である)から選ばれる。
本発明のその他の化合物は、式XIIの化合物を包含する。
R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、及び置換されていてもよい(シクロアルキル)アルコキシから選ばれ;
R3は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環−オキシ、−O−(CRARB)m−Y、−N(RB)−(CRARB)m−XRA、及び−N(RB)−(CRARB)m−Y(ここに於ける複素環は、飽和、不飽和又は芳香族であり、1〜3個の環及び各々の環に3〜7個の環員原子を有している)から選ばれ;
R4及びR5は、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれ:
(i)は、水素及びヒドロキシであり;そして
(ii)は、各々が置換されていてもよく、そして1個又はそれ以上の二重結合又は三重結合を含有していてもよい、1〜8個の炭素原子からなるアルキル基、シクロアルキル基及び(シクロアルキル)アルキル基であり;
RA及びRBは、同一でも又は異なっていてもよく、各々が(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれ:
(i)は、水素及びヒドロキシあり;そして
(ii)は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−6アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−6アルキル)アミノ、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHS(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)nNH(C1−6アルキル)、−S(O)nN(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)及びZから、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で更に置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基及び(シクロアルキル)アルキル基であり;
Xは、−CHRB、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−、−NRB−、−C(=O)NRB−、−S(O)nNRB−、−OC(=S)S−、−NRBC(=O)−、−OSiHn(C1−4アルキル)2−n−、及び−NRBS(O)n−からそれぞれ独立して選ばれ;
Y及びZは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−4アルキル)アミノ、及び−S(O)n(アルキル)から、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、飽和、不飽和又は芳香族の3〜7員の炭素環又は複素環基(ここの於ける3〜7員の複素環基は、結合点が炭素又は窒素の何れかであり、N、O、及びSからそれぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上のヘテロ原子を含有している)から、それぞれ独立して選ばれ;
mは、0〜8の整数からそれぞれ独立して選ばれ;そして
nは、0、1及び2からそれぞれ独立して選ばれる。
R3が、E−(CH2)m−Q (ここにおけるEは、O、NH又はN(C1−6アルキル)であり、そしてQは結合点が炭素又は窒素原子である、4〜7員の飽和複素環である)である。
Arは、モノ−、ジ−又はトリ置換のフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、又は置換されていてもよい(シクロアルキル)アルコキシであり;
R4及びR5は、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれ:
(i)は、水素及びヒドロキシであり;そして
(ii)は、1個又はそれ以上の二重結合又は三重結合を含有していてもよく、そして、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHS(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)nNH(C1−6アルキル)、−S(O)nN(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)及びZから、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で更に置換されていてもよい、1〜8個の炭素原子からなる、アルキル基、シクロアルキル基及び(シクロアルキル)アルキル基であり;
G1は、酸素、硫黄、窒素又は炭素であり;
G2は、窒素又は炭素であり(ここにおいて、G1及びG2のうちの少なくとも1つは炭素ではない);
pは、0、1又は2であり;
qは、0、1又は2であり(ここにおいて、p及びqの合計は少なくとも1である);
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4フルオロアルキル、C1−4フルオロアルコキシ、−COOH、C(O)NH2、−CH2COOH、及び−CH2C(O)NH2からそれぞれ独立して選ばれ;
kは、0〜3の整数であり;そして
mは、0〜4の整数である。
式XIIIのある特定の化合物は、式:
式XIIの更なるその他の化合物は、式XIVで表されるような化合物を包含する。
Arは、モノ−、ジ−又はトリ置換のフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、及び置換されていてもよい(シクロアルキル)アルコキシから選ばれ;
R4及びR5は、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれ:
(i)は、水素及びヒドロキシであり;そして
(ii)は、1個又はそれ以上の二重結合又は三重結合を含有していてもよく、そして、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−6アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−6アルキル)アミノ、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHS(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)nNH(C1−6アルキル)、−S(O)nN(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)及びZから、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で更に置換されていてもよい、1〜8個の炭素原子からなる、アルキル基、シクロアルキル基、及び(シクロアルキル)アルキル基であり;
G2は、窒素、CH又はCR6であり;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−COOH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4フルオロアルキル、C1−4フルオロアルコキシ、C1−4アルキルチオ、−SO(C1−4アルキル)及び−SO2(C1−4アルキル)から、それぞれ独立して選ばれ;
kは、0〜3の整数であり;そして
mは、0〜4の整数である。
本発明は、1つ又はそれ以上の本発明のC5a受容体調節剤を、少なくとも1つの生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有する医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液(例えば、中性の緩衝食塩液又はリン酸緩衝食塩液)、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物(例えば、グルコース、マンノース、蔗糖又はデキストラン)、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド若しくはグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、EDTA若しくはグルタチオンのようなキレート剤及び/又は保存剤を、1つ又はそれ以上含有していてもよい。上記のように、その他の有効成分をここで提供される医薬組成物中に含有させてもよい(が、必ずしも必要はない)。
局所投与用の製剤は一般的に、有効薬剤を混合した局所用賦形剤を、追加の任意成分と共に又はこれなしで含有している。適当な局所用賦形剤及び追加の成分は、当該技術分野ではよく知られており、賦形剤の選択は、特殊な物理的形態及び送達方法によって決まるものと考えられる。局所用賦形剤は、水;アルコール(例えばエタノール又はイソプロピルアルコール)又はグリセリンのような有機溶媒;グリコール(例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール);脂肪族アルコール(例えば、ラノリン);水と有機溶媒との混合物及びアルコールのような有機溶媒とグリセリンとの混合物;脂肪酸、アシルグリセロール(鉱物油のような油、及び天然又は合成の脂肪を含む)、ホスホグリセリド、スフィンゴリピド及びワックスのような脂質をベースとする物質;コラーゲン及びゼラチンのようなタンパク質をベースとする物質;シリコンをベースとする物質(不揮発性と揮発性の両方);及びマイクロスポンジ及び高分子物質のような炭化水素をベースとする物質を包含する。組成物は、更に適用される製剤の安定性又は効果を高めるのに適した、1つ又はそれ以上の成分を含有していてもよく、この成分は安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、保存剤、抗酸化剤、皮膚浸透増強剤、保湿剤及び徐放物質のようなものである。このような成分の例は、「Martindale- The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993)」及び「Martin (ed.), Remington's Pharamceutical Sciences」に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン・マイクロカプセルのようなマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルを含有していてもよい。
適当な粘度調節剤は、これに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム(polyquaterniums)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー(carbomer)又はグリチルリチン酸アンモニウム(ammoniated glycyrrhizinate)のようなゲル化剤の添加によって形成できる。
適当な界面活性剤は、これに限定されないが、非イオン、両性、イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール(dimethicone copolyol)、ポリソルベート(polysorbate)20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウラミドDEA,コカミドDEA、及びコカミドMEA、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジモニウムクロライド(PG-dimonium chloride)、及びラウレス硫酸アンモニウムの1つ又はそれ以上を局所製剤中に用いることができる。
好ましい保存剤は、これに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤、及びビタミンE、アスコルビン酸ナトリウム/アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。
適当な保湿剤は、これに限定されないが、乳酸及びその他のヒドロキシ酸及びこれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。
適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。
適当な香料及び着色剤は、これに限定されないが、FD&C Red No.40及びFD&C Yellow No.5を包含する。
局所製剤に包含できる他の好ましい更なる成分は、これに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤(例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス)、結合剤/賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、pH調節剤及び保護剤を包含する。
本発明のC5a調節剤は、インビトロ及びインビボの両方で、また様々な状況下で、C5a受容体の作動薬又は(好ましくは)C5a受容体の逆作動薬のような拮抗薬として用いられる。ある態様では、C5a拮抗薬は、インビトロ又はインビボにおいて、C5a受容体リガンド(例えば、C5a)がC5a受容体に結合するのを阻害するために用いられる。一般にこのような方法では、水溶液中にC5a受容体リガンドが存在し、このリガンドがC5a受容体と結合するのに調節剤が存在することの外は適した条件下で、C5a受容体を本発明のC5a受容体調節剤の1つ又はそれ以上と、十分な濃度で接触させる工程を包含する。このC5a受容体は、懸濁液(例えば、分離された膜又は細胞調合液)に又は培養又は単離された細胞中に存在させることができる。ある態様では、C5a受容体は患者に存在する細胞により発現されるが、前述の水溶液は体液である。一般的に、受容体と接触させるC5a受容体調節剤の濃度は、例えば、本明細書に記述のカルシウム非固定化試験又は走化性試験を用いて測定されるような、インビトロでC5aがC5a受容体と結合するのを阻害するのに十分でなければならない。
自己免疫疾患−例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(及び関連する糸球体腎炎)、乾癬、クローン病、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血及び血小板減少症状、グッドパスチャー症候群(及び関連する糸球体腎炎及び肺出血)、組織移植拒絶、及び臓器移植の超急性拒絶。
適切な患者は、本明細書で特定した障害又は疾患に罹っているか又は罹りやすい患者を包含する。本明細書に記載されているような治療を受ける具体的な患者は、哺乳類、特に霊長類、とりわけヒトである。その他の適切な患者には、イヌ、ネコ、ウマ等のようなペット又はウシ、ブタ、ヒツジ等のような家畜が含まれる。
4,5−ジ置換−2−アリールピリミジン類を製造する代表的な方法を、スキーム1〜7に示す。当業者は、以下のスキーム中の試薬及び合成の変換を修飾することにより、式I及び式IIの追加の化合物を容易に製造できる、ことを認識できるであろう。保護基が必要な場合には、任意の脱保護工程を利用することができる。保護及び脱保護のための保護基及び手順としては、T.Greeneの「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法が適している。保護/脱保護を必要とする化合物及び中間体は、容易に見い出せるであろう。
n−BuLi n−ブチルリチウム
CDCl3 重水素化クロロホルム
DCM ジクロロメタン
DIBAL−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Et エチル
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
Eq. 当量
h 時間
HOAc 酢酸
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
1H NMR プロトン核磁気共鳴
Hz ヘルツ
KOtBu カリウムtert−ブトキシド
LAH 水素化リチウムアルミニウム
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
LiOMe リチウムメトキシド
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
Min 分
MS 質量分析
(M+1) 質量+1
NaOMe ナトリウムメトキシド
δ ケミカルシフト
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Ph フェニル
POCl3 オキシ塩化リン
rt 保持時間
sat. 飽和
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMSCN トリメチルシリルシアニド
18−C−6 18−クラウン−6
工程2を化合物(26)に適用して対応する5−アミノ−2−クロロピリミジンを得て、次いで工程3のような還元的アミノ化、そして工程1に記載のようなカップリング反応を実施することができる。この方法の図解の実施例は、本明細書に参照として取り込まれているWO第2001/068614号の実施例1、7、21、26及び31に包含されている。
上記スキーム中に説明されている方法による、式I及び式II(及び本明細書で示されている他の式)の製造についての代表的な例は、以下の実施例に示される。特定しない限り、全ての出発物質及び試薬は標準的な商用グレードであって、更に精製せずに用いるか、又はこのような物質から容易に製造される。有機合成技術分野の当業者は、出発物質及び反応条件を変えることによって所望の最終生成物が得られることを認識するであろう。
(実施例)
A. 2,6−ジエチルフェニルボロン酸の合成
1H NMR(CDCl3):7.22(t、1H)、7.04(s、2H)、4.65(s、2H)、2.64(q、4H)、1.22(t、6H)
B. 2,6−ジメチル−3−メトキシベンゼンボロン酸の合成
2−ブロモ−m−キシレン(4.2g、23ミリモル)のDCM(5mL)溶液を、四塩化チタン(5.0mL、45ミリモル)及びジクロロメチルメチルエーテル(2.3mL、25ミリモル)のDCM(20mL)溶液に、−78℃にて摘下する。添加の完了後、反応混合液を室温まで温めて、更に4時間攪拌する。攪拌終了後、氷水に注ぎ、反応液をDCMで抽出する。有機層を水で洗浄して、(Na2SO4で)乾燥し、濃縮して、当該アルデヒドを淡黄色固体として得る。このものは、更に精製せずに次の工程に使用する。
1H NMR(CDCl3):10.1(s、1H)、7.68(d、1H)、7.22(d、1H)、2.79(s、3H)、2.45(s、3H)
M−クロロペロオキシ安息香酸(68%、8.4g、33ミリモル)を上記アルデヒド(4.7g)のDCM(120mL)溶液に添加する。混合物を一晩還流下で攪拌し、真空下で濃縮する。残渣物をEtOAcに溶解し、飽和のNaHCO3溶液(3回)、飽和のNaHCO3溶液、そして水で続けて洗浄する。有機層を(Na2SO4で)乾燥し、濃縮して、粗製のギ酸エステルを得る。このギ酸エステルを炭酸カリウム(4g)のEtOH(80mL)溶液で室温にて20分間処理し、次にろ過し、濃縮して、対応するアルコールを得る。粗製のアルコールをアセトン(160mL)及びジメチル硫酸(2.7mL、29ミリモル)の溶液に溶かして、炭酸カリウム(8.0g、58ミリモル)を加える。混合物を還流下で5時間攪拌し、室温に戻した後、ろ過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーで処理して、所望のメチルエステルを無色のオイルとして得る。
1H NMR(CDCl3):7.02(d、1H)、6.73(d、1H)、3.80(s、3H)、2.37(s、3H)、2.35(s、3H)
2,4−ジメチル−3−ブロモアニソール(3.3g、15ミリモル)のTHF(15mL)溶液を、n−BuLi(1.6Mのヘキサン溶液11mL、17ミリモル)のTHF(35mL)溶液に、−78℃にて滴下する。30分後、ホウ酸トリメチル(2.3mL、20ミリモル)を混合液に添加し、一晩掛けて室温に戻す。混合物を10%のHCl溶液に注いだ後、EtOAcで抽出する。有機層を飽和の塩水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥した後、濃縮して、所望の生成物を褐色のオイルとして得る。
1H NMR(CDCl3):6.98(d、1H)、6.75(d、1H)、4.64(brs)、3.80(s、3H)、2.27(s、3H)、2.22(s、3H)
C. (S)−メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミンの合成
[α]RT=−10.6(0.02、EtOH)
1H NMR(CDCl3):7.30(m、1H)、7.06〜7.20(m、3H)、3.66(t、1H)、2.78(m、2H)、2.50(s、3H)、1.70〜2.00(m、4H)
(R)−メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン;
(S)−エチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン;
(S)−プロピル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン;
(S)−インダン−1−イル−メチル−アミン;
(±)−メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン;及び
(±)−インダン−1−イル−メチル−アミン
D. 5−メチルインドール−4−ホウ酸の合成
E. 6−イソプロピル−2−メチル−3−ニトロベンゼンホウ酸の合成
1H NMR(DMSO−d6):7.78(d、2H)、7.30(d、2H)、2.85(m、1H)、2.38(s、3H)、1.15(d、6H)
F. 4−ヒドロキシ−ピペリジン−4−カルボン酸アミドの合成
工程1.1−ベンジル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−4−カルボン酸アミドの合成
工程2.4−ヒドロキシ−ピペリジン−4−カルボン酸アミドの合成
1H NMR(CD3OD):2.96(m、4H)、2.05(m、2H)、1.49(m、2H)
G. 5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−ボロン酸の合成
硝酸(30mL、発煙)を、氷冷した2−イソプロピル−6−メチル−ブロモベンゼン(10g、213ミリモル)のHOAc(60mL)溶液にゆっくり加える。混合物を90℃にて1時間加熱し、その後室温まで冷やす。反応混合物を200mLの氷水に注いだ後、CH2Cl2(60mLx3)で抽出する。合わせた抽出液を1NのNaOH(40mLx3)、次いで水(40mL)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥し、そして濃縮し、2−イソプロピル−6−メチル−5−ニトロベンゼン粗製物を得る。この粗製物を溶かしたHOAc(75mL)/EtOH(75mL)溶液に、Fe粉末(5.3g、95ミリモル)を加えて、2時間還流する。混合物を室温まで冷やして、水で希釈し、固体のNa2CO3にて中和する。この混合物をEtOAcで抽出し、(Na2SO4で)乾燥した後、真空下で濃縮する。残渣物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcの4:1溶出液)で精製し、3−ブロモ−4−イソプロピル−2−メチル−アニリンを得る。
1H NMR(CDCl3):8.03(brs、1H)、7.41(d、1H)、7.35(d、1H)、3.55(m、1H)、1.24(d、6H)
4−ブロモ−5−イソプロピル−1H−インダゾール(1.6g、6.9ミリモル)のEt2O(4mL)溶液を、KH(鉱油中に30%分散させたもの1.0g、7.7ミリモル)のEt2O(20mL)懸濁液に0℃にてゆっくり加えて、20分間攪拌する。−78℃に冷却した後、t−BuLi(1.7Mのヘキサン溶液8.9mL、15ミリモル)を加え、得られた混合物を−78℃にて40分間攪拌する。これにB(On−Bu)3(5.6mL、21ミリモル)を添加し、混合物を室温にて24時間攪拌する。反応混合物を1NのH3PO4溶液にてクエンチして、Et2Oで抽出する。合わせたEt2O層を1NのNaOH(10mLx3)にて逆抽出する。合わせたNaOH抽出液を1NのH3PO4溶液にて酸性にして、EtOAcで抽出する。EtOAc抽出液を飽和の塩水で洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そして濃縮して、5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−ボロン酸を得る。
1H NMR(CDCl3):7.85(s、1H)、7.42(d、1H)、7.37(d、1H)、3.6(brs、2H)、2.88(m、1H)、1.32(d、6H)
H. 3−イソプロピル−1H−インダゾール−4−ボロン酸の合成
n−BuLi(1.6Mのヘキサン溶液25mL、40ミリモル)のTHF(100mL)溶液を、−78℃の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(6.8mL、40ミリモル)に加えて、20分間攪拌する。これに3−ブロモフルオロベンゼン(7.0g、40ミリモル)を加える。混合物を−78℃にて3時間攪拌して後、DMF(15mL,200ミリモル)を加えて、混合物を室温まで温めて1時間攪拌する。反応混合物を1NのHCl溶液にてクエンチして、EtOAcで抽出する。合わせた抽出液を(MgSO4で)乾燥し、真空下で濃縮する。残渣物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcの10:1溶出液)で精製して、2−ブロモ−6−フルオロ−ベンズアルデヒドを得る。
1H NMR(CDCl3):10.4(s、1H)、7.48〜7.39(m、2H)、7.18〜7.14(m、1H)
1H NMR(CDCl3):7.38(d、1H)、7.22(m、1H)、7.03(t、1H)、3.10(m、1H)、1.11(d、6H)
1−(2−ブロモ−6−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オン(1.1g、4.5ミリモル)及び無水ヒドラジン(0.17mL、5.4ミリモル)のエチレングリコール(10mL)混合溶液を160℃にて16時間加熱する。水を加えて、混合物をCH2Cl2で抽出する。合わせた抽出液を(MgSO4で)乾燥して、真空下で濃縮する。残渣物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、4−ブロモ−3−イソプロピル−1H−インダゾールを得る。
1H NMR(CDCl3):10.1(brs、1H)、7.38(d、1H)、7.32(d、1H)、7.17(t、1H)、3.99(m、1H)、1.43(d、6H)
1H NMR(CD3OD):7.44(d、1H)、7.32(t、1H)、7.05(d、1H)、3.56(m、1H)、1.38(d、6H)
LCMS(m/z):205.45(MH)+
工程1.5−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリミジン−2,4−ジオールの合成
工程1.2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−{[メチル−(1S)−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−オールの調製
工程2.[4−クロロ−2−(2,6−ジエチル−フェニル)−6−メチル−ピリミジン−5−イルメチル]−メチル−(1S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミンの調製
工程3.[2−(2,6−ジエチル−フェニル)−4−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピノ[4,5]デク−8−イル)−6−メチル−ピリミジン−5−イルメチル]−メチル−(1S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミンの調製
工程4.1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−アミノ}−メチル)ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−オンの調製
工程1.1−(2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−{[メチル−(1S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミノ]−メチル}−ピリミジン−4−イル)−4−トリメチルシラニルオキシ−ピペリジン−4−カルボニトリルの調製
工程2.4−(アミノメチル)−1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−オールの調製
工程1.2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−カルボニトリルの調製
工程2.(1S)−N−{[4−(アミノメチル)−2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−ピリミジン−5−イル]−メチル}−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミンの調製
工程1.2,4−ジクロロ−5−(5−イソプロピル−2−メチル−フェノキシメチル)−6−メチル−ピリミジンの調製
LC/MS(方法3):325.2(M+H)、Rt=3.03分
1H NMR(CDCl3)δ 7.09(d、1H)、6.82(d、1H)、6.81(s、1H)、5.17(s、2H)、2.90(m、1H)、2.68(s、3H)、2.14(s、3H)、1.26(d、6H)
工程2.4−[2−クロロ−5−(5−イソプロピル−2−メチル−フェノキシメチル)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステルの調製
1H NMR(CDCl3)δ 7.11(d、1H)、6.83(d、1H)、6.75(s、1H)、4.84(s、2H)、3.52(m、8H)、2.90(m、1H)、2.47(s、3H)、2.16(s、3H)、1.45(s、9H)、1.27(d、6H)
工程3.4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸−tert−ブチルエステルの調製
LC/MS(方法3):573.2(M+H)、Rt=3.18分
1H NMR(CDCl3)δ 7.26(d、1H)、7.12(d、3H)、6.83(m、2H)、4.99(s、2H)、3.51(m、4H)、2.90(m、6H)、2.55(s、3H)、2.42(q、4H)、2.24(s、3H)、1.28(d、6H)、1.10(t、6H)
工程4.2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−6−ピペラジン−1−イルピリミジンの調製
LC/MS(方法3):473.2(M+H)、Rt=2.35分
1H NMR(CDCl3)δ 7.26(d、1H)、7.12(d、3H)、6.83(m、2H)、4.99(s、2H)、3.49(m、8H)、2.91(m、1H)、2.56(s、3H)、2.42(q、4H)、2.24(s、3H)、1.42(s、9H)、1.28(d、6H)、1.13(t、6H)
工程1.2−クロロ−5−(5−イソプロピル−2−メチル−フェノキシメチル)−4−メチル−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−トリフルオロ酢酸塩の調製
LC/MS(方法2):432.1(M+H)、Rt=1.46分
工程2.2−{4−[2−クロロ−5−(5−イソプロピル−2−メチル−フェノキシメチル)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピペラジン−1−イル}−アセトアミドの調製
1H NMR(CDCl3)δ 7.10(d、1H)、6.92(brs、1H)、6.82(d、1H)、6.74(s、1H)、5.54(brs、1H)、4.83(s、2H)、3.61(m、4H)、3.04(s、2H)、2.90(m、1H)、2.63(m、4H)、2.47(s、3H)、2.14(s、3H)、1.27(d、6H)
工程3.2−(4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミドの調製
LC/MS(方法3):502.3(M+H)、Rt=2.43分
1H NMR(CDCl3)δ 7.07〜7.19(m、4H)、6.82(m、2H)、5.44(brs、1H)、4.97(s、2H)、3.57(brs、4H)、3.02(s、2H)、2.91(m、1H)、2.62(m、4H)、2.56(s、3H)、2.22(s、3H)、2.16(s、6H)、1.28(d、6H)
工程1.3−アミノ−2−エトキシカルボニルアミノカルボニル−2−ブテン酸メチルエステルの調製
工程2.5−カルボキシ−6−メチルウラシル−メチルエステルの調製
1H NMR(CDCl3)δ 3.92(brs、2H)、3.71(s、3H)、2.22(s、3H)
工程3.2,4−ジクロロ−6−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸−メチルエステルの調製
1H NMR(CDCl3)δ 4.00(s、3H)、2.59(s、3H)
工程4.2−クロロ−4−メトキシ−6−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸−メチルエステルの調製
2−クロロ−4−メトキシ−6−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸−メチルエステルの1H NMR(CDCl3)δ 4.03(s、3H)、3.92(s、3H)、2.48(s、3H)
4−クロロ−2−メトキシ−6−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸−メチルエステルの1H NMR(CDCl3)δ 4.03(s、3H)、3.95(s、3H)、2.50(s、3H)
工程5.2−(2,6−ジエチル−フェニル)−4−メトキシ−6−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸−メチルエステルの調製
1H NMR(CDCl3)δ 7.29(dd、1H)、7.14(d、2H)、4.00(s、3H)、3.98(s、3H)、2.55(s、3H)、2.39(q、4H)、1.10(t、6H)
工程6.4−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メトキシ−6−メチルピリミジン−5−イル]ヘプタン−4−オールの合成
標題の化合物の1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.23〜7.29(m、1H)、7.13(d、J=9Hz、2H)、3.95(s、3H)、2.72(s、3H)、2.41(q、J=7.5Hz、4H)、2.18〜2.30(m、2H)、1.66〜1.81(m、2H)、1.42〜1.54(m、2H)、1.05〜1.18(m、8H)、0.91(t、J=7.2Hz、6H);LC−MS実測値:371(MH+)
1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メトキシ−6−メチルピリミジン−5−イル]ブタン−1−オールの1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.23〜7.28(m、1H)、7.1(d、J=9Hz、2H)、4.81〜5.11(m、1H)、4.01(s、3H)、2.45(s、3H)、2.55(q、J=7.5Hz、4H)、1.88〜2.00(m、1H)、1.30〜1.81(m、4H)、1.10(q、J=7.8、4.8Hz、6H)、0.91(t、J=7.2Hz、6H);LC−MS実測値:328(MH+)
工程1.2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メトキシ−6−メトキシ−5−(1−プロピルブテニル)ピリミジンの調製
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.24〜7.29(m、1H)、7.13(d、J=9Hz、2H)、5.39(t、J=7.5Hz、1H)、3.91(s、3H)、2.46(s、3H)、2.24〜2.43(m、6H)、1.28〜1.33(m、4H)、1.10(q、J=7.8、4.8Hz、6H)、0.91(t、J=7.2Hz、6H);LC−MS実測値:352(MH+)
工程2.2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メトキシ−6−メチル−5−(1−プロピルブチル)ピリミジンの調製
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.24〜7.29(m、1H)、7.13(d、J=8Hz、2H)、3.91(s、3H)、2.51(s、3H)、2.41(q、J=7.5Hz、4H)、2.38〜2.45(m、8H)、1.58〜1.82(m、3H)、1.14〜1.44(m、2H)、1.08(q、J=7.5、6.6Hz、6H)、0.89(t、J=7.5Hz、6H);LC−MS実測値:355(MH+)
1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メトキシ−6−メチルピリミジン−5イル]ブタン−1−オール(1g、3ミリモル)[実施例10に記載のように調製]の無水DCM(20mL)溶液に、窒素雰囲気下でSOCl2(7mL、0.015モル)を滴下する。その後、溶液を室温にて1時間攪拌する。反応混合溶液を濃縮して、2回のトルエンとの共沸にて、5−(1−クロロ−ブチル)−2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メトキシ−6−メチルピリミジンを得る。この生成物は、以下の種々の化合物を生成するための標準の求核置換反応に用いられる。
工程1.2−クロロ−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−4−メトキシ−6−メチルピリミジン
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.06(d、J=8Hz、1H)、6.82(s、1H)、6.78(d、J=8Hz、1H)、5.05(s、2H)、4.04(s、3H)、2.80(m、1H)、2.55(s、3H)、2.13(s、3H)、1.26(d、J=6.8Hz、6H);LC−MS実測値:321.1(MH+)、rt=1.73分、方法2
工程2.2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−4−メトキシ−6−メチルピリミジンの調製
LC−MS実測値:391.4(MH+)、rt=1.93分
工程3.2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−オールの調製
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 11.4(brs、1H)、6.75〜7.26(m、6H)、5.00(s、2H)、2.86(m、1H)、2.51(s、3H)、2.22(s、6H)、2.19(s、3H)、1.24(d、J=6.8Hz、6H);LC−MS実測値:377.4(MH+)、rt=2.87分、方法3
工程4.4−クロロ−2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジンの調製
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.08〜7.25(m、4H)、6.88(s、1H)、6.82(d、J=9Hz、1H)、5.28(s、2H)、2.91(m、1H)、2.74(s、3H)、2.21(s、3H)、2.14(s、6H)、1.28(d、J=6.8Hz、6H);LC−MS実測値:395.4(MH+)、rt=3.33分、方法3
工程5.2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジンの調製
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.06〜7.26(m、4H)、6.79〜6.82(m、2H)、4.97(dd、2H)、3.89〜3.96(m、2H)、2.87〜3.05(m、5H)、2.62〜2.69(m、1H)、2.56(s、3H)、2.23(s、3H)、2.16(s、6H)、1.27(d、J=6.8Hz、6H)、0.93(d、J=6.6Hz、3H)
工程6.2−((2R)−4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチル−4−ピリミジニル}−2−メチル−1−ピペラジニル)アセトアミドの調製
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.06〜7.26(m、5H)、6.81〜6.83(m、2H)、5.58(brd、J=6.3Hz、1H)、4.97(dd、2H)、3.77〜3.86(m、2H)、3.25〜3.33(m、2H)、2.80〜3.00(m、4H)、2.45〜2.62(m、5H)、2.22(s、3H)、2.16(s、6H)、1.27(d、J=6.8Hz、6H)、0.93(d、J=6.6Hz、3H)
工程1.4−(2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−((5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル)−6−メチルピリミジン−4−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸−tert−ブチルエステルの調製
工程2.2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−((5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル)−4−メチル−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピリミジンの調製
工程3.2−(4−(2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−((5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル)−6−メチルピリミジン−4−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)アセトアミドの調製
工程4. 2−(4−(2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−((5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル)−6−メチルピリミジン−4−イル)−ピペリジン−1−イル)アセトアミドの調製
表I〜Vに示す化合物は、前述のスキームでの方法及び上記の実施例での説明の方法により調製する。表I〜IV及び実施例1〜14の全ての化合物は、本明細書の実施例25に示されるカルシウム非固定化試験に於いて、2マイクロモル以下のIC50値を示す。
HPLC/MS分析装置: 分析は、Waters600シリーズのポンプ(Water Corporation, Milford, MA)、Waters996ダイオード配列検出器、Gilson215オートサンプラー(Gilson Inc, Middleton, WI)、及びMicromass(登録商標)Time−of−flightエレクトロスプレーイオン化質量分析計を用いて実施する。データは、OpenLynx Global Server(登録商標)、OpenLynx(登録商標)及びAutoLynx(登録商標)のプロセシングを備えたMassLynx(登録商標)のバージョン4.0ソフトウェアを用いて確保した。
HPLC分析条件: 4.6x50mm、Chromolith(登録商標)SpeedROD RP−18e カラム(Merk KGaA, Darmstadt, Germany);UV 10スペクトル/秒、220〜340nm、積算;流速 6.0mL/分;注入量 1μl;
グラジエント条件: 移動相Aは、0.05%のTFAを含む、95%の水と5%のメタノールであり、移動相Bは、0.025%のTFAを含む、95%のメタノールと5%の水である。グラジエントは、0〜0.5分は10〜100%のBであり、その後1.2分まで100%のBで保持し、1.21分に10%のBに戻す。注入から次の注入までのサイクル時間は、2.15分である。
MS分析条件: キャピラリー電圧 3.5kV;コーン電圧 30V;脱溶媒及び源温度はそれぞれ350℃と120℃であり;質量範囲は、0.22秒のスキャン時間及び0.05分の内部スキャン遅れを有して、181〜750である。
HPLC分析装置: 分析は、Waters600シリーズのポンプ(Water Corporation, Milford, MA)、Waters996ダイオード配列検出器、及びGilson215オートサンプラー(Gilson Inc, Middleton, WI)を用いて実施する。データは、OpenLynxのプロセシングを備えたMassLynxのバージョン4.0ソフトウェアを用いて確保した。
HPLC分析条件: 4.6x50mm、Chromolith SpeedRODカラム(Merk AEG);UV 5スペクトル/秒、220、254nm;流速 6.0mL/分;注入量 1〜10μl;
グラジエント条件:移動相Aは、0.05%のギ酸を含む、95%の水と5%のメタノールであり、移動相Bは、0.025%のギ酸を含む、95%のメタノールと5%の水である。
グラジエント: 時間(分) %B
0 5
0.01 5
1.0 100
2 100
2.1 5
MS装置: LC−MS実験装置は、Waters ZMD II 質量分析計である。
MS条件: エレクトロスプレーの陽イオン化;キャピラリー電圧 3.5kV;コーン電圧 30V;脱溶媒及び源温度はそれぞれ250℃と100℃であり;質量範囲は、0.5秒のスキャン時間及び0.1分
の内部スキャン遅れを有して、120〜800である。
HPLC分析装置: 分析は、Waters600シリーズのポンプ(Water Corp.)、Waters996ダイオード配列検出器、及びGilson215オートサンプラー(Gilson Inc.)を用いて実施する。データは、OpenLynxのプロセシングを備えたMassLynxのバージョン4.0ソフトウェアを用いて確保した。
HPLC分析条件: 4.6x50mm、XTerra MS C18、5μm カラム(Waters Corp.);UV 10スペクトル/秒、220、254nm;流速 4.0mL/分;注入量 1〜10μl;
グラジエント条件:移動相Aは、0.05%のギ酸を含む、95%の水と5%のメタノールであり、移動相Bは、0.025%のギ酸を含む、95%のメタノールと5%の水である。
グラジエント: 時間(分) %B
0 5
0.01 5
2.0 100
3.50 100
3.51 5
MS装置: LC−MS実験装置は、Waters ZMD II 質量分析計である。
MS条件: エレクトロスプレーの陽イオン化;キャピラリー電圧 3.5kV;コーン電圧 30V;脱溶媒及び源温度はそれぞれ250℃と100℃であり;質量範囲は、0.5秒のスキャン時間及び0.1分の内部スキャン遅れを有して、120〜800である。
成分 量
C5a受容体の拮抗薬 5mg〜500mg
C5a受容体の不活性化治療剤 1mg〜500mg
希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、賦形剤 適量 200〜400mg
成分 mg mg
C5a受容体の拮抗薬 10 50
微結晶セルロース 70.4 352
顆粒のマンニトール 15.1 75.5
クロスカルメロースナトリウム 3.0 15.0
コロイド状二酸化ケイ素 0.5 2.5
ステアリン酸マグネシウム(微細粉末) 1.0 5.0
総量(mg) 100 500
成分 mg mg
C5a受容体の拮抗薬 10 25
C5a受容体の不活性化治療剤 10 25
微結晶セルロース 40 100
調製食用のコーンスターチ 1.05 4.25
ステアリン酸マグネシウム 1.25 0.5
成分 量
C5a受容体の拮抗薬 0.5mg〜10mg
C5a受容体の不活性化治療剤 0.5mg〜10mg
クエン酸ナトリウム 5〜50mg
クエン酸 1〜15mg
塩化ナトリウム 1〜8mg
注射用水 1.0リッターまで
成分 5mL用量当たりの量
C5a受容体の拮抗薬 5mg〜100mg
C5a受容体の不活性化治療剤 5mg〜100mg
ポリビニルピロリドン 150mg
ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン 25mg
安息香酸 10mg(70%のソルビトール5mL溶液)
本発明の化合物は、放射性同位体である少なくとも1つの原子を含む前駆物質を用いて合成することにより、放射性標識されたプローブとして調製される。放射性同位体として、炭素(好ましくは、14C)、水素(好ましくは、3H)、硫黄(好ましくは、35S)、又はヨウ素(好ましくは、125I)のうちの少なくとも1つが好ましい。このような放射性標識されたプローブは、放射性標識されたプローブ化合物の注文合成を専門とする放射性同位体の供給者により便利に合成される。このような供給者には、Amersham Corporation, Airlington Height, IL;Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA;SRI International, Menlo Park, CA;Wizard Laboratories, West Sacramento, CA;ChemSyn Laboratories, Lexena, KS;American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO;及びMoravek Biochemicals Inc., Brea, CA が含まれる。
本実施例は、C5a受容体介在の走化性の標準的な試験を提供する。
ヒトの前単球U937細胞(又は、ヒト若しくはヒト以外の精製した好中球)は、試験前にジブチリルcAMPで48時間処理する。ヒト又はその他の哺乳動物の好中球は、単離後直接使用する。細胞をペレットにして、0.1%のウシ胎児血清(FBS)及び10μg/mLのカルセインAM(蛍光色素)を含む培地で再懸濁する。そして、細胞が蛍光色素を取り込むように、この懸濁液を37℃にて30分間インキュベートする。次いで、懸濁液を細胞のペレット化のために短時間遠心分離して、0.1%のFBSを含む培地で約3x106細胞/mL濃度に再懸濁する。この細胞懸濁液のアリコートを、媒体(0.1%のFBSを含む培地中の1%のDMSO)又は種々の濃度の所定の化合物が入った、無菌の試験管に移し、室温にて少なくとも30分間インキュベートする。走化性の試験は、CHEMO TX101−8、96ウェルのプレート(Neuro Probe, Inc.; Gaithersburg, MD)中で実施する。プレートの下部ウェルを、0〜10nMのC5aを含む培地で充たす。このC5aは、同種の哺乳動物の好中球又はその他の細胞由来のものが好ましい(例えば、ヒトC5aはヒトU937細胞に使用するように)。プレートの上部ウェルを細胞の懸濁液(化合物のみ又は媒体処理した化合物)で充たす。次いで、プレートを組織培養のインキュベーターに60分間入れる。プレートの上部表面をPBSで洗浄して、過剰の細胞懸濁液を取り除く。そして、下部ウェルに移動した細胞の数を、蛍光リーダーで測定する。化合物の各濃度での走化性のインデックス(全細胞中移動した細胞の割合)を計算して、EC50値を決定する。
ヒトC5a受容体のcDNAは、1)コザック(Kozak)リボゾームの結合部位を追加した順方向プライマー、2)他の付加配列がない逆方向のプライマー、3)テンプレートとしてストラタジーン社製ヒト胎児脳(Stratagene Human Fetal Brain)のcDNAライブラリーのアリコート、を用いてPCR法により得られる。得られたPCR産物の配列は、PCT国際出願第WO02/49993号のSEQ ID No.1に記載されている。当該PCR産物を、クローニングベクターpCRスクリプトAMP(STRATAGENE, La Jolla, CA)のSrfI部位にサブクローンした。次いで、制限酵素EcoRI及びNotIを用いて活性化し、発現に適した配向に、EcoRI及びNotIで消化したバキュロウイルスの発現ベクターpBacPAK9(CLONTECH, Palo Anto, CA)にサブクローンした。
ヒトC5a(hC5a)受容体のバキュロウイルスの発現ベクターを、BACULOGOLD DNA(BD PharMingen, San Diego, CA)と共にSf9細胞にトランスフェクトした。Sf9細胞の培養上清を、3日間のトランスフェクト後に収集した。ウイルス含有の組み換えられた上清を、グレースの塩(Grace's salts)で補ったHinkのTNM−FHの昆虫培地(JRH Biosciences, Kansas City)、4.1mMのL−Gln、3.3g/LのLAH、3.3g/Lの限外ろ過した酵母融解物及び10%の加熱処理したウシ胎児血清(以下、「昆虫培地」という)で段階的に希釈し、プラーク試験で組み換えプラークの形成を調べた。4日後、組み換えプラークを選別し、増幅させるために昆虫媒体の1mL中に収集した。組み換えバキュロウイルス(0継代)の1mL容量の各々を、5mLの昆虫培地に2x106のSf9細胞を含有している別々のT25フラスコに加え、感染させる。27℃にて5日間インキュベートした後、T25感染フラスコの各々から上清培地を、第1継代の接種菌として使用するために収集した。
対数増殖期のSf9細胞(INVITROGEN Corp., Carlsbad CA)は、組み換えのバキュロウイルスのストックの1つ又はそれ以上で感染させて、昆虫培地で27℃にてインキュベートする。感染は、hC5a受容体の発現を指示するウイルスで、又はこのウイルスと次の3種のGタンパク質のサブユニット発現のウイルスストックとの組合せかのどちらかで実施する。3種のウイルスストックとは、「BIOSIGNAOL Inc., Montreal」から得られる、1)ラットのGαi2Gタンパク質をコードするウイルスストック(BIOSIGNAL #V5J008)、2)ウシのb1 Gタンパク質をコードするウイルスストック(BIOSIGNAL #V5H012)、3)ヒトのg2 Gタンパク質をコードするウイルスストック(BIOSIGNAL #V6B003)である。
Sf9細胞のペレットを、ホモジナイズ用緩衝液(10mMのHEPES、250mMのショ糖、0.5μg/mLのロイペプチン、2μg/mLのアプロチニン、200μMのPMSF、及び2.5mMのEDTA、pH7.4)に再懸濁し、ポリトロン(POLYTRON)ホモジナイザー(30秒間を5回にセット)を用いてホモジナイズする。ホモジナイズしたものを遠心分離(536xg/10分間/4℃)して、核をペレットにする。分離した膜を含む上清を無菌の遠心分離チューブに静かに注いで、遠心分離(48,000xg/30分間/4℃)し、得られたペレットを30mLのホモジナイズ用緩衝液に再懸濁する。この遠心分離と再懸濁の工程を2回繰り返す。最終のペレットを、5mMのEDTAを含む氷冷のDullbeccoのPBSに再懸濁して、必要時まで−80℃にて冷凍のアリコートに保存する。得られた調製された膜(以下、「P2膜」という)のタンパク質含有量は、Bradfordタンパク質試験(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を用いて測定するのが便利である。この方法により、1リットルの細胞培養から通常は100〜150mgの膜タンパク質が得られる。
上記の方法で調製した精製P2膜は、結合緩衝液(50mMのHEPES pH7.6、120mMのNaCl、1mMのCaCl2、5mMのMgCl2、0.1%のBSA、pH7.4、0.1mMのバシトラシン、100KIU/mLのアプロチニン)に、ドウンス(Dounce)ホモジナイザー(タイトペストル(tight pestle))により再懸濁する。
作動薬活性化のGTP−ガンマ35S結合(「GTP結合」)活性は、作動薬及び拮抗薬の化合物の同定に、そしてニュートラルアンタゴニストの化合物を逆作動薬(inverse agonist)活性を有している化合物から区別するのに使用される。この活性は、拮抗薬の化合物が介在する部分的な作動を検知するのにも使用される。この試験で分析される化合物は、本明細書では「テスト化合物」という。作動薬活性化のGTP結合活性は、以下のように測定する。4個のそれぞれ独立のバキュロウイルスのストック(その内1個はhC5a受容体の発現を指示し、3個はヘテロ三量体のGタンパク質の3個のサブユニットの各々の発現を指示する)を、上記のようにSf9細胞の培養に感染するのに用いる。
A.C5aに対する応答
U937細胞は、分化培地(10%のウシ胎児血清を含有しているRPMI1640培地中の1mMのジブチリルcAMP)で37℃にて48時間培養され、次いでFLIPR(登録商標)プレートリーダー(Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA)用に適した96ウェルプレートに再播種する。試験前に、細胞は更に24時間(70〜90%の集密性に至るまで)培養され、次いでクレブスリンガー(Krebs Ringer)溶液で1回洗浄する。FLUO−3カルシウム感受性色素(Molecular Probes, Inc. Eugene, OR)を10μg/mLまで添加し、クレブスリンガー溶液中の細胞と共に、室温にて1〜2時間インキュベートする。次いで、96ウェルプレートを洗浄して、過剰の色素を取り除く。ヒトのC5aを最終濃度が0.01〜30.0nMになるように細胞に添加し、FLIPR(登録商標)装置(Molecular Devices)を用いて、480nMで励起し530nMでの発光を測定して蛍光応答を観察する。分化のU937細胞は、作用薬活性化に対する応答として通常、5,000〜50,000蛍光単位(Arbitrary Fluorecent Light Unit)のシグナルを示す。
分化したU937細胞(「C5aに対する応答」で調製され試験された細胞)をATP(C5aではなく)の最終濃度が0.01〜30nMになるように添加して刺激する。この刺激は通常1,000〜12,000蛍光単位(Arbitrary Fluorecent Light Unit)のシグナルを誘発する。本発明のある好ましい化合物は、この対照試験が当該化合物の存在下で実施された場合、当該化合物の非存在下で実施されたときのシグナルと較べて、このカルシウム非固定化シグナルを10%未満、好ましくは5%未満、より好ましくは2%未満の変動を示す。
前述のカルシウム非固定化試験によって、テスト化合物がヒトのC5a受容体における作用薬又は拮抗薬の活性を有しているかの同定が容易にできる、ことは当業者には認識されていることである。
y=m1 *(1/(1+(m2/m0)m3))
この式において、y=C5a誘導のシグナルの阻害率(%)、m0=拮抗薬の化合物濃度、m1=拮抗薬化合物の最高濃度によるC5a誘導シグナルの最大阻害割合、m2=IC50値、m3=ヒルの傾き(Hill slope)、である。データを最小二乗回帰法で式に当てはめて、IC50値及びヒルの傾き(Hill slope)を決定する。Ki値は、チェング−プルソフ(Cheng-Prusoff)の式(下記の式)を用いて算出する。
Ki=IC50/(1+[L]/Kd)
この式において、IC50値は上記のように算出し、[L]はテストの拮抗薬化合物に用いたC5aの濃度、そしてKdは組み換えのヒトC5aの解離係数である。
式Iの好ましい化合物は、本明細書で考察したC5aが介在する機能試験において、顕著な(即ち5%より大きい)作動薬活性を示さないC5a受容体の拮抗薬である。例えば、このような作動薬活性は、上記のC5a誘導のGTP結合の試験において、低分子が介在するGTP結合を天然の作動薬が存在しない状態で測定することにより評価できる。同様に、上記の試験のようなカルシウム非固定化試験において、低分子化合物が天然の作動薬であるC5aの存在しない状態で、カルシウムレベルを活性化する能力を直接評価できる。本発明の化合物の好ましいC5a作動薬の活性範囲は、天然の作動薬であるC5aが示す応答の10%未満、好ましくは5%未満、より好ましくは2%未満である。
本実施例は、Madin Darbyイヌ腎(MDCK)細胞の細胞毒性試験を用いて化合物の毒性の評価を説明する。
Claims (52)
- 式I:
R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルコキシ、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選ばれ;
R2は、−XRA、−(CRARB)OR4、−CRARBNR4R5及び−CRARBQから選ばれ;
R3は、置換されていてもよい複素環、又は置換されていてもよい複素環−オキシ、(ここに於ける複素環は、飽和、不飽和又は芳香族であり、1〜3個の環及び各々の環に3〜7個の環員原子を有している複素環であるが、当該複素環がピロールである場合を除く。さらに、R 3 が窒素原子を介してピリミジン環に結合するピロリジン、ピペリジン又は2,3−ジヒドロ−1H−インドール環の場合には、2位にN−置換又はN−非置換カルバモイル基を有する場合を除く。)であり;
R4は、
(i)各々が置換されていてもよい、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−若しくはジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、アリールC0−C4アルキル、又はヘテロアリールC0−C4アルキルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4及びR5が結合している窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している、置換されていてもよい複素環を形成し;
R5は、
(i)水素であるか;
(ii)各々が置換されていてもよい、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
Arは、モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル、置換されていてもよいナフチル、又は1〜3個の環及び各々の環が5〜7個の環員原子を有している、置換されていてもよいヘテロアリールであり;
RA及びRBは、同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、(i)及び(ii)から選ばれ:
(i)は、水素及びヒドロキシであり;そして
(ii)は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHS(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)nNH(C1−6アルキル)、S(O)nN(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)及びZから、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基及び(シクロアルキル)アルキル基であり;
Xは、−CHRB−、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−、−NRB−、−C(=O)NRB−、−S(O)nNRB−、−NRBC(=O)−及び−NRBS(O)n−から、それぞれ独立して選ばれ;
Zは、飽和、不飽和又は芳香族であって、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−4アルキル)アミノ及び−S(O)n(アルキル)から、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、3〜7員の炭素環及び複素環基からそれぞれ独立して選ばれ;
Qは、飽和、不飽和又は芳香族であって、縮合、スピロ又は結合で連結している1、2又は3個の環に配列された3〜18個の環員原子よりなる、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環であり;そして、
nは、0、1及び2からそれぞれ独立して選ばれる整数である。
そして、前記において、置換されていてもよい置換基において、置換基が特定されていない場合の置換基は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、CONH 2 、−COOH、SO 2 NH 2 、C 1 −C 8 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 1 −C 8 アルコキシ、C 2 −C 8 アルキルエーテル、C 1 −C 8 アルキルチオ、C 1 −C 8 ハロアルキル、C 1 −C 8 ヒドロキシアルキル、C 1 −C 8 アミノアルキル、C 1 −C 8 ハロアルコキシ、C 1 −C 8 アルカノイル、C 1 −C 8 アルカノン、C 1 −C 8 アルカノイルオキシ、C 1 −C 8 アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノ、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノC 1 −C 8 アルキル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)スルホンアミド、C 1 −C 8 アルキルスルフィニル、C 1 −C 8 アルキルスルホニル、C 6 −C 18 アリール、(C 6 −C 18 アリール)C 1 −C 8 アルキル、C 6 −C 18 アリールオキシ、(C 6 −C 18 アリール)C 1 −C 8 アルコキシ、クマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、及びピロリジニルからなる群から適宜選ばれる。]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 式II:
Arは、モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル、置換されていてもよいナフチル、又は1〜3個の環及び各々の環が5〜7個の環員原子を有している、置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Aは、OR4、NR4R5、又はCR4(XRy)2であり;
R1は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルコキシ、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選ばれ;
R3は、それぞれ置換されていても良いピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、又はヂアゼパニルであり(ただし、R 3 が窒素原子を介してピリミジン環に結合するピロリジン、又はピペリジン環の場合には、2位にN−置換又はN−非置換カルバモイル基を有する場合を除く。);
R4は、
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルキル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルコキシ、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル並びにXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−若しくはジ−(C1−C4アルキル)アミノC2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、アリールC0−C4アルキル、又はヘテロアリールC0−C4アルキルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4及びR5が結合している窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここに於ける複素環は、RX、オキソ及びW−Zからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;
R5は、
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
R8及びR9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ及び(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルからそれぞれ独立して選ばれ;
Xは、単共有結合、−CRARB−、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−又は−NRB−であり;
Ryは、
(i)水素;又は
(ii)RX、オキソ、−NH(C1−C6アルカノイル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルカノイル)、−NHS(On)C1−C6アルキル、−NS(On)(C1−C6アルキル)2、−S(On)NHC1−C6アルキル及びS(On)N(C1−C6アルキル)2から、それぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で置換されている、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、(C3−C10炭素環)C0−C4アルキル又は(3〜10員の複素環)C0−C4アルキルであり;
Wは、単共有結合、−CRARB−、−NRB−又は−O−であり;
Zは、ハロゲン、オキソ、−COOH、C(O)NH2、−CH2COOH、−CH2C(O)NH2、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、シアノメチル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル、−CH2COO(C1−C6アルキル)、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、(C1−C6アルキル)(2−アセトアミド)アミノ並びに−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、3〜7員の炭素環及び複素環からそれぞれ独立して選ばれ;
RA及びRBは、それぞれ独立して、(i)及び(ii)から選ばれ:
(i)は、水素であり;そして
(ii)は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−C6アルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ、−COOH、−C(=O)NH2、−NHC(=O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(=O)(C1−C6アルキル)、−NHS(On)C1−C6アルキル、−SO3H、−SO2NH2、−S(On)C1−C6アルキル、−S(On)NHC1−C6アルキル、−S(On)N(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル並びにZから、それぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で置換されている、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、飽和又は部分飽和の(C3−C10炭素環)C0−C4アルキル、及び飽和又は部分飽和の(3〜10員の複素環)C0−C4アルキルであり;
R X は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、並びに−S(On)C1−C6アルキルからそれぞれ独立して選ばれ;
nは、0、1及び2からそれぞれ独立して選ばれる整数である。
そして、前記において、置換されていてもよい置換基において、置換基が特定されていない場合の置換基は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、CONH 2 、−COOH、SO 2 NH 2 、C 1 −C 8 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 1 −C 8 アルコキシ、C 2 −C 8 アルキルエーテル、C 1 −C 8 アルキルチオ、C 1 −C 8 ハロアルキル、C 1 −C 8 ヒドロキシアルキル、C 1 −C 8 アミノアルキル、C 1 −C 8 ハロアルコキシ、C 1 −C 8 アルカノイル、C 1 −C 8 アルカノン、C 1 −C 8 アルカノイルオキシ、C 1 −C 8 アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノ、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノC 1 −C 8 アルキル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)スルホンアミド、C 1 −C 8 アルキルスルフィニル、C 1 −C 8 アルキルスルホニル、C 6 −C 18 アリール、(C 6 −C 18 アリール)C 1 −C 8 アルキル、C 6 −C 18 アリールオキシ、(C 6 −C 18 アリール)C 1 −C 8 アルコキシ、クマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、及びピロリジニルからなる群から適宜選ばれる。]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、水素ではない、請求項2に記載の化合物又は塩。
- R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、又は(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルである、請求項2に記載の化合物又は塩。
- R1が、C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシである、請求項4に記載の化合物又は塩。
- R1が、メチル、エチル、又はメトキシである、請求項5に記載の化合物又は塩。
- R3が、それぞれ置換されていても良いピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、又はヂアゼパニルである、
請求項2に記載の化合物又は塩。 - R4が、
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルキル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルコキシ、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル並びにXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−若しくはジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル、ピロリルC0−C4アルキル、ピラゾリルC0−C4アルキル、ベンゾイソチアゾリル又はテトラヒドロナフチルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4及びR5が結合している窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有している複素環(ここに於ける複素環は、RX、オキソ及びW−Zからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;そして
R5が、
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成する、
請求項2に記載の化合物又は塩。 - Aが、NR4R5である、請求項2に記載の化合物又は塩。
- R4が、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルキル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルコキシ、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル並びにC2−C4アルカノイルオキシから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル、ピロリルC0−C4アルキル、ピラゾリルC0−C4アルキル、インドリルC0−C4アルキル、インダゾリルC0−C4アルキル、ベンゾシクロアルケニルC0−C4アルキル、デカヒドロナフチルC0−C4アルキル、ベンゾイソチアゾリルC0−C4アルキル、テトラヒドロキノリニルC0−C4アルキル及びテトラヒドロナフチルC0−C4アルキルから選ばれ;そして
R5が、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルである、
請求項10に記載の化合物又は塩。 - R4とR5が結合して、1又は2個の縮合又はスピロ環を含有している飽和又は部分飽和の複素環(ここに於ける複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、−CH2COOH、C1−6アルコキシカルボニル、−CH2CO2−C1−6アルキル、−C(=O)NH2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、−S(On)C1−C6アルキル、SO3H、SO2NH並びにフェニルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている)を形成する、請求項10に記載の化合物又は塩。
- R4とR5が結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−COOH、−CH2COOH、C1−C2アルコキシカルボニル、及び−CH2CO2−C1−2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、4〜7員の飽和複素環を形成する、請求項12に記載の化合物又は塩。
- 複素環が、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルである、請求項13に記載の化合物又は塩。
- R4とR5が結合して、2個の環を含有している複素環(ここに於ける各々の環は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びジフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている)を形成する、請求項12に記載の化合物又は塩。
- 複素環が、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、インダゾリル、インドリニル、フェニルイミダゾリル、ピリドオキサジニル、又はベンゾオキサジニルである、請求項15に記載の化合物又は塩。
- 式III:
R13は、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し:
(i)は、RXであり;そして
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノであり;
Gは、CH2、硫黄、酸素又はNRE(ここに於けるREは:
(i)水素であるか;又は
(ii)RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニル、又は5若しくは6員の複素環である)
である]
で表される、請求項10に記載の化合物又は塩。 - Gが酸素である、請求項17に記載の化合物又は塩。
- R13が、ハロゲン、メチル、メトキシ、エチル、フェニル及びフェノキシ(ここに於けるフェニル又はフェノキシ基の各々は、RXから選ばれる0〜3個の置換基で置換されている)からそれぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す、請求項17に記載の化合物又は塩。
- R12が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、モノ−及びジ−(C1−C2アルキル)アミノ、C1−C4アルコキシ、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びに(C3−C7シクロアルキル)C0−C2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示す、請求項20に記載の化合物又は塩。
- R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、又は(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルであり;
R3が、それぞれ置換されていても良いピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、又はヂアゼパニルであり;
Tが、CO2H、CONH2、C1−6アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、SO3H、SO2NH2又はSO2(C1−6アルキル)であり;
jが、0〜6の整数であり;
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル、又はトリアゾリルである、
なお、前記において、置換されていてもよい置換基において、置換基が特定されていない場合の置換基は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、CONH 2 、−COOH、SO 2 NH 2 、C 1 −C 8 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 1 −C 8 アルコキシ、C 2 −C 8 アルキルエーテル、C 1 −C 8 アルキルチオ、C 1 −C 8 ハロアルキル、C 1 −C 8 ヒドロキシアルキル、C 1 −C 8 アミノアルキル、C 1 −C 8 ハロアルコキシ、C 1 −C 8 アルカノイル、C 1 −C 8 アルカノン、C 1 −C 8 アルカノイルオキシ、C 1 −C 8 アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノ、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノC 1 −C 8 アルキル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)スルホンアミド、C 1 −C 8 アルキルスルフィニル、C 1 −C 8 アルキルスルホニル、C 6 −C 18 アリール、(C 6 −C 18 アリール)C 1 −C 8 アルキル、C 6 −C 18 アリールオキシ、(C 6 −C 18 アリール)C 1 −C 8 アルコキシ、クマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、及びピロリジニルからなる群から適宜選ばれるものである、
請求項20に記載の化合物又は塩。 - xが1である、請求項24に記載の化合物又は塩。
- R12及びR13が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を、それぞれ独立して示し;そして
R14が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC3−C7シクロアルキル(C0−C2アルキル)である、
請求項24に記載の化合物又は塩。 - xが1である、請求項28に記載の化合物又は塩。
- R12及びR13が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基をそれぞれ独立して示す、請求項28に記載の化合物又は塩。
- R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、又は(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルであり;
R3が、それぞれ置換されていても良いピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、又はヂアゼパニルであり;
Tが、CO2H、CONH2、C1−6アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、SO3H、SO2NH2又はSO2(C1−6アルキル)であり;
jが、0〜6の整数であり;
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、
なお、前記において、置換されていてもよい置換基において、置換基が特定されていない場合の置換基は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、CONH 2 、−COOH、SO 2 NH 2 、C 1 −C 8 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 1 −C 8 アルコキシ、C 2 −C 8 アルキルエーテル、C 1 −C 8 アルキルチオ、C 1 −C 8 ハロアルキル、C 1 −C 8 ヒドロキシアルキル、C 1 −C 8 アミノアルキル、C 1 −C 8 ハロアルコキシ、C 1 −C 8 アルカノイル、C 1 −C 8 アルカノン、C 1 −C 8 アルカノイルオキシ、C 1 −C 8 アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノ、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノC 1 −C 8 アルキル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)スルホンアミド、C 1 −C 8 アルキルスルフィニル、C 1 −C 8 アルキルスルホニル、C 6 −C 18 アリール、(C 6 −C 18 アリール)C 1 −C 8 アルキル、C 6 −C 18 アリールオキシ、(C 6 −C 18 アリール)C 1 −C 8 アルコキシ、クマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、及びピロリジニルからなる群から適宜選ばれるものである、
請求項28に記載の化合物又は塩。 - xが1である、請求項33に記載の化合物又は塩。
- GがCH2である、請求項33に記載の化合物又は塩。
- R12及びR13が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、モノ−及びジ−(C1−C2アルキル)アミノ、C1−C4アルコキシ、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びに(C3−C7シクロアルキル)C0−C2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基をそれぞれ独立して示す、請求項33に記載の化合物又は塩。
- R12及びR13が、C1−C2アルキル及びC1−C2アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基をそれぞれ独立して示す、請求項36に記載の化合物又は塩。
- R5が、C1−C6アルキルであり;そして
R12及びR13の各々が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す;
請求項36に記載の化合物又は塩。 - Aが、OR4であり;そして
R4が、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルキル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルコキシ、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル並びにC2−C4アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C6アルキル、C2−C6アルケニル、フェニルC0−C4アルキル、ナフチルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル、又はピロリルC0−C4アルキルである、
請求項2に記載の化合物又は塩。 - R4が、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC0−C4アルキル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルコキシ、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル並びにC2−C4アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、ベンジル、ピリジル又はピリジルメチルである、請求項40に記載の化合物又は塩。
- R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、又は(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルであり;
R3が、それぞれ置換されていても良いピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、又はヂアゼパニルであり;
Tが、CO2H、CONH2、C1−6アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、SO3H、SO2NH2又はSO2(C1−6アルキル)であり;
jが、0〜6の整数であり;
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル、又はトリアゾリルである、
なお、前記において、置換されていてもよい置換基において、置換基が特定されていない場合の置換基は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、CONH 2 、−COOH、SO 2 NH 2 、C 1 −C 8 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 1 −C 8 アルコキシ、C 2 −C 8 アルキルエーテル、C 1 −C 8 アルキルチオ、C 1 −C 8 ハロアルキル、C 1 −C 8 ヒドロキシアルキル、C 1 −C 8 アミノアルキル、C 1 −C 8 ハロアルコキシ、C 1 −C 8 アルカノイル、C 1 −C 8 アルカノン、C 1 −C 8 アルカノイルオキシ、C 1 −C 8 アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノ、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノC 1 −C 8 アルキル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)スルホンアミド、C 1 −C 8 アルキルスルフィニル、C 1 −C 8 アルキルスルホニル、C 6 −C 18 アリール、(C 6 −C 18 アリール)C 1 −C 8 アルキル、C 6 −C 18 アリールオキシ、(C 6 −C 18 アリール)C 1 −C 8 アルコキシ、クマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、及びピロリジニルからなる群から適宜選ばれるものである、
請求項40に記載の化合物又は塩。 - R21が、RX及びLRdからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し;
R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、又は(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルであり;
R3が、それぞれ置換されていても良いピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、又はヂアゼパニルであり;
Tが、CO2H、CONH2、C1−6アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、SO3H、SO2NH2又はSO2(C1−6アルキル)であり;
jが、0〜6の整数であり;
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6アルコキシからそれぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル、又はトリアゾリルである、
なお、前記において、置換されていてもよい置換基において、置換基が特定されていない場合の置換基は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、CONH 2 、−COOH、SO 2 NH 2 、C 1 −C 8 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 1 −C 8 アルコキシ、C 2 −C 8 アルキルエーテル、C 1 −C 8 アルキルチオ、C 1 −C 8 ハロアルキル、C 1 −C 8 ヒドロキシアルキル、C 1 −C 8 アミノアルキル、C 1 −C 8 ハロアルコキシ、C 1 −C 8 アルカノイル、C 1 −C 8 アルカノン、C 1 −C 8 アルカノイルオキシ、C 1 −C 8 アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノ、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノC 1 −C 8 アルキル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)スルホンアミド、C 1 −C 8 アルキルスルフィニル、C 1 −C 8 アルキルスルホニル、C 6 −C 18 アリール、(C 6 −C 18 アリール)C 1 −C 8 アルキル、C 6 −C 18 アリールオキシ、(C 6 −C 18 アリール)C 1 −C 8 アルコキシ、クマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、及びピロリジニルからなる群から適宜選ばれるものである、
請求項44に記載の化合物又は塩。 - 式IX:
Arは、モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル(ここにおけるフェニル基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、−SO2NH2、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6アミノアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6カルボキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、C3−6アルカノン、C1−6アルキルエーテル、モノ−又はジ−(C1−6アルキル)アミノC0−6アルキル、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHS(O)n(C1−6アルキル)、−(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−(C1−6アルキル)C(=O)NH(C1−6アルキル)、−(C1−6アルキル)C(=O)NH(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−S(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)nNH(C1−6アルキル)、−S(O)nN(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)及びZから、それぞれ独立して選ばれる1個から3個の置換基で置換されている)であるか;又は
Arは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、−SO2NH2、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6アミノアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6カルボキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、C3−6アルカノン、C1−6アルキルエーテル、モノ−又はジ−(C1−6アルキル)アミノC0−6アルキル、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、NHS(O)n(C1−6アルキル)、−(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−(C1−6アルキル)C(=O)NH(C1−6アルキル)、−(C1−6アルキル)C(=O)NH(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、S(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)nNH(C1−6アルキル)、−S(O)nN(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)及びZから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、ナフチル又はヘテロアリールから選ばれ;
Aは、OR4、NR4R5、又はCR4R5XRyであり;
R1は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、−COOH、アミノカルボニル、−SO2NH2、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6アミノアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6カルボキシアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、C3−6アルカノン、C1−6アルキルエーテル、モノ−又はジ−(C1−6アルキル)アミノC0−6アルキル、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHS(O)n(C1−6アルキル)、−(C1−6アルキル)C(=O)NH2、−(C1−6アルキル)C(=O)NH(C1−6アルキル)、−(C1−6アルキル)C(=O)NH(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−S(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)nNH(C1−6アルキル)、−S(O)nN(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)及びZから、それぞれ独立して選ばれる1個から3個の置換基で置換されているフェニル基から、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ及び(シクロアルキル)アルコキシから選ばれ;
R4は、
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルキル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノC1−C4アルコキシ、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、並びにXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−若しくはジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル又はヘテロアリールC0−C4アルキルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4とR5が結合している窒素と一緒に、1〜3個の環を有し、各々の環が5〜7員で、そして、RX、オキソ及びW−Zから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、複素環を形成し;
R5は、
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
R8及びR9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ及びC3−C7シクロアルキルC0−C4アルキルから、それぞれ独立して選ばれ;
R13は、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し:
(i)は、RXであり;そして
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル及びピリジルであり;
Xは、単共有結合、−CRARB−、−O−、−C(=O)−、−S(O)n−又は−NRB−であり;そして
Ryは、
(i)水素であるか;又は
(ii)RX、オキソ、−NH(C1−C6アルカノイル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルカノイル)、−NHS(On)C1−C6アルキル、−N(S(On)(C1−C6アルキル)2、−S(On)NHC1−C6アルキル及び−S(On)N(C1−C6アルキル)2から、それぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で置換されている、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、(C3−C10炭素環)C0−C4アルキル又は(3〜10員の複素環)C0−C4アルキルであり;
Wは、単共有結合、−CRARB−、−NRB−又は−O−であり;
Zは、ハロゲン、オキソ、−COOH、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ並びに−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、3〜7員の炭素環及び複素環からそれぞれ独立して選ばれ;
RA及びRBは、(i)及び(ii)からからそれぞれ独立して選ばれ;
(i)は、水素であり;そして
(ii)は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−C6アルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、−COOH、−C(=O)NH2、−SO2NH2、−NHC(=O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(=O)(C1−C6アルキル)、−NHS(On)C1−C6アルキル、−S(On)C1−C6アルキル、−S(On)NHC1−C6アルキル、−S(On)N(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル並びにZから、それぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で置換されている、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、飽和又は部分飽和の(C3−C10炭素環)C0−C4アルキル及び飽和又は部分飽和の(3〜10員の複素環)C0−C4アルキルであり;
R X は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル並びに−S(On)C1−C6アルキルからそれぞれ独立して選ばれ;
Tは、CO2H、CONH2、C1−6アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、SO3H、SO2NH2、(C=O)CH2NH2又はSO2(C1−6アルキル)であり;そして
nは、0、1及び2からそれぞれ独立して選ばれる整数であり;
jは、0、1、2又は3であり;
qが、1である。
そして、前記において、置換されていてもよい置換基において、置換基が特定されていない場合の置換基は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、CONH 2 、−COOH、SO 2 NH 2 、C 1 −C 8 アルキル、C 2 −C 8 アルケニル、C 2 −C 8 アルキニル、C 1 −C 8 アルコキシ、C 2 −C 8 アルキルエーテル、C 1 −C 8 アルキルチオ、C 1 −C 8 ハロアルキル、C 1 −C 8 ヒドロキシアルキル、C 1 −C 8 アミノアルキル、C 1 −C 8 ハロアルコキシ、C 1 −C 8 アルカノイル、C 1 −C 8 アルカノン、C 1 −C 8 アルカノイルオキシ、C 1 −C 8 アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノ、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノC 1 −C 8 アルキル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)アミノカルボニル、モノ−及びジ−(C 1 −C 8 アルキル)スルホンアミド、C 1 −C 8 アルキルスルフィニル、C 1 −C 8 アルキルスルホニル、C 6 −C 18 アリール、(C 6 −C 18 アリール)C 1 −C 8 アルキル、C 6 −C 18 アリールオキシ、(C 6 −C 18 アリール)C 1 −C 8 アルコキシ、クマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、及びピロリジニルからなる群から適宜選ばれる。)
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Arが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C2ハロアルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C2ハロアルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルであり;
qが、1であり;
Aが、OR4であり;
R1が、水素、メチル又はエチルであり;
R4が、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、又はヘテロアリールC0−C4アルキルであり;
R8及びR9が、水素及びC1−C6アルキルからそれぞれ独立して選ばれ;
R13が、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し;
RA及びRBが、水素、メチル及びエチルからそれぞれ独立して選ばれ;
RXが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、並びに−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれ;そして
Tが、CONH2、C1−6アルコキシカルボニル、モノ−若しくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、SO2NH2、(C=O)CH2NH2又はSO2(C1−6アルキル)である、
請求項48に記載の化合物又は塩。 - 4−[(1−ベンジルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−(2,6−ジエチルフェニル)−N,N−ジプロピルピリミジン−5−アミン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−[(1−メチルピペリジン−3−イル)オキシ]−N,N−ジプロピルピリミジン−5−アミン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]−N,N−ジプロピルピリミジン−5−アミン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−N,N−ジプロピルピリミジン−5−アミン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−N,N−ジプロピル−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−5−アミン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−N,N−ジプロピル−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−5−アミン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−[(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ]−N,N−ジプロピルピリミジン−5−アミン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−N,N−ジプロピル−6−(ピリジン−3−イルオキシ)ピリミジン−5−アミン;
(1S)−N−{[4−アゼチジン−1−イル−2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチルピリミジン−5−イル]メチル}−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
(1S)−N−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−モルホリン−4−イルピリミジン−5−イル]メチル}−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
(1S)−N−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−5−イル]メチル}−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
(1S)−N−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−ピロリジン−1−イルピリミジン−5−イル]メチル}−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
(1S)−N−{[4−アゼパン−1−イル−2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチルピリミジン−5−イル]メチル}−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
(1S)−N−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−チオモルホリン−4−イルピリミジン−5−イル]メチル}−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
(1S)−N−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]メチル}−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
(1S)−N−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]メチル}−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
(1S)−N−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−(4−メチルピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]メチル}−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−オール;
(1S)−N−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−メチルピリミジン−5−イル]メチル}−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
(1S)−N−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−6−メチルピリミジン−5−イル]メチル}−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
(1S)−N−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−ピリミジン−4−イルピリミジン−5−イル]メチル}−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−カルボン酸エチル;
{1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}メタノール;
2−{1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}エタノール;
(1S)−N−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−ピペラジン−1−イルピリミジン−5−イル]メチル}−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−カルボン酸;
1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]−D−プロリン;
4−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−2−オン;
(1R)−N−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチルピリミジン−5−イル]メチル}−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
(1R)−N−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メチルピリミジン−5−イル]メチル}−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
(1R)−N−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−5−イル]メチル}−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
1−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−5−イル]メチル}ピペリジン−4−オール;
1−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−5−イル]メチル}ピペリジン−3−オール;
2−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−5−イル]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドイソキノリン;
1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]ピペリジン−3−オール;
1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]ピロリジン−3−オール;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル]−4−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン;
1−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−5−イル]メチル}アゼパン;
4−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−5−イル]メチル}モルホリン;
1−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−5−イル]メチル}ピペリジン−4−カルボン酸エチル;
(1−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−5−イル]メチル}ピペリジン−3−イル)メタノール;
2−{1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}プロパン−2−オール;
1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−オン;
4−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−5−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン;
1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−5−イル]−N−(1H−インドール−5−イルメチル)−N−メチルメチルアミン;
4−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−5−イル]メチル}−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン;
(1S)−N−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メチルピリミジン−5−イル]メチル}−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
(4−{2−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル)酢酸エチル;
1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]−4−メチルピペリジン−4−オール;
{4−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}酢酸;
(1S)−N−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−6−メチルピリミジン−5−イル]メチル}−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
1−[6−メチル−5−[(6−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−イル)メチル]−2−(5−メチル−1H−インドール−4−イル)ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−オン;
(1S)−N−({2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−[(2S,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−メチルピリミジン−5−イル}メチル)−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
N−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−5−イル]メチル}−3−エトキシ−N,6−ジメチルピリジン−2−アミン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン;
4−(アミノメチル)−1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−オール;
4−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−5−イル]メチル}−2,2−ジメチルモルホリン;
(1S)−N−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−(2,2−ジメチルモルホリン−4−イル)−6−メチルピリミジン−5−イル]メチル)−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
N−({1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)メタンスルホンアミド;
N−({1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル}メチル)アセトアミド;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{[2−(3,4−ジメメトキシフェニル)ピペリジン−1−イル]メチル}−4−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン;
(2S,6S)−4−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−5−イル]メチル}−2,6−ジメチルモルホリン;
1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド;
1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]ピペリジン−3−カルボキサミド;
2−{4−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
3−({2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}オキシ)アゼチジン−1−カルボン酸ビニル;
4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−6−ピペラジン−1−イルピリミジン;
1−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−4−メチル−1,4−ジアゼパン;
4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−カルボン酸−tert−ブチル;
4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−[(6−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−カルボン酸−tert−ブチル;
(4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−[(6−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)(オキサ)酢酸メチル;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−6−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−6−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
2−(4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)−N−メチルアセトアミド;
5−[(4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)メチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン;
4−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−6−メチルピリミジン−5−イル]メチル}−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン;
4−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−(4−メチル−1,4−ヂアゼパン−1−イル)ピリミジン−5−イル]メチル}−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン;
2−(4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−[(6−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)−N−イソプロピルアセトアミド;
2−(4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−[(6−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
4−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]メチル}−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン;
4−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−(4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]メチル}−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン;
1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−[(6−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−スルホアミド;
1−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−[(6−メチル−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−イル)メチル]ピリミジン−4−イル}ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−カルボン酸−2−エトキシ−1,1−ジメチル−2−オキソエチル;
2−(4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロピオン酸エチル;
2−(4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)−2−メチルプロピオン酸;
4−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−5−イル]メチル}ヘプタン−3,5−ジオン;
N−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−5−イル]メチル}−N−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]グリシン;
N−{[2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−5−イル]メチル}−N−[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]グリシンエチル;
1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−6−メチル−5−({メチル[(1S)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}メチル)ピリミジン−4−イル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−カルボキサミド;
1−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−(1−プロピルブチル)ピリミジン−4−イル]−4−ヒドロキシピペリジン−4−カルボキサミド;
2−(4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−[5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−2−(2−メトキシ−6−メチルフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
2−(4−{2−(5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−イル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(3−エチル−1H−インダゾール−4−イル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(2,5−ジクロロフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(2−エトキシフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(2,5−メメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(2−エチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−[5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−2−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
2−(4−{2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−2−[2−(メトキシメチル)フェニル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−{4−[5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチル−2−(3−メチルピリミジン−2−イル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
2−(4−{2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−[5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−2−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
2−(4−{2−(2,3−ジメトキシフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(5−クロロ−2−エトキシフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチル−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−{4−[5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−6−メチルピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
2−(4−{2−(2−クロロフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(2,3−ジクロロフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(2,5−ジメトキシフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(2,3−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−{4−[5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチル−2−(2,3,5−トリメチルフェニル)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
2−(4−{2−(2−フルオロ−4,6−ジメトキシフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(2,5−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
1−(2−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−6−メチル−5−{[メチル(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アミノ]メチル}ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
1−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−メチル−5−{[メチル(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アミノ]メチル}ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
2−(4−{2−(2−シアノフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)酢酸;
2−(4−{2−[2−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−[5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−[5−[(2,4−ジフルオロフェノキシ)メチル]−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
2−[4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−{[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]アセトアミド;
2−[4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−{[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]アセトアミド;
2−{4−[5−[(5−クロロ−2−メチルフェノキシ)メチル]−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−2−カルボン酸メチル;
4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−2−カルボン酸;
4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−1−メチルピペラジン−2−カルボン酸メチル;
1−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−4−メチルピペラジン−4−カルボン酸;
(3S)−1−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−1−メチルピペラジン−2−カルボン酸;
1−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペリジン−2−カルボン酸;
4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸;
(3R)−1−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペリジン−3−カルボン酸;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピリミジン;
(4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−1,4−ジアゼパン−1−イル)酢酸;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−6−(3−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン;
(4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)酢酸メチル;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−(1−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−(1−エチルピペリジン−4−イル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン;
[4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]酢酸;
2−(4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)酢酸;
1−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−3−メチルピペリジン−3−カルボン酸;
(4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトニトリル;
{4−[5−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルメチル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}アセトニトリル;
{4−[5−[(ジイソブチルアミノ)メチル]−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}アセトニトリル;
2−{4−[5−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イルメチル)−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
2−{4−[5−[(ジイソブチルアミノ)メチル]−2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}アセトアミド;
2−(4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−[4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]アセトアミド;
1−{2−(2,5−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−3−メチルピペリジン−3−カルボン酸;
1−{2−(2,5−ジクロロフェニル)−5−[(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−3,3−ジメチルピペリジン−4−オール;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン;
2−(4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペリジン−1−イル)アセトアミド;
2−(4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)エタノール;
2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−4−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−6−メチルピリミジン;
1−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−3−メチルピペリジン−3−カルボン酸;
2−((2R)−4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−((2S)−4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(3S)−1−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−3−メチルピペリジン−3−カルボン酸;
(3S)−1−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−3−メチルピペリジン−3−カルボン酸;
2−{(2R)−4−[5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−2−(2−メトキシ−6−メチルフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル]−2−メチルピペラジン−1−イル}アセトアミド;
2−((2R)−4−{2−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−((2R)−4−{2−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−((2R)−4−{2−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−{(2R)−4−{5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチル−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−((2R)−4−{2−(2,5−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
1−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−3−ヒドロキシピペリジン−3−カルボン酸;
2−((3R)−4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−3−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−((3S)−4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−3−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
4−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−カルボニトリル;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−4−メチル−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン;
(3R)−1−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−3−メチルピペリジン−3−カルボン酸;
(3R)−1−{2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−3−メチルピペリジン−3−カルボン酸;
rel−2−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[(2R,5S)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン;
rel−2−{(2R,5S)−4−[5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチル−2−(2−メチルフェニル)ピリミジン−4−イル]−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル}アセトアミド;
rel−2−((2R,5S)−4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
rel−2−((2R,5S)−4−{2−(2,5−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
rel−2−((2R,5S)−4−{5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチル−2−フェニルピリミジン−4−イル}−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
rel−2−((2R,5S)−4−{2−(2−フルオロフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
rel−2−{(2R,5S)−4−[5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−2−(2−メトキシフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル]−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル}アセトアミド;
rel−2−{(2R,5S)−4−[5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−6−メチルピリミジン−4−イル]−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル}アセトアミド;
2−((2R)−4−{2−(2−シアノフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−{(2R)−4−[5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−6−メチルピリミジン−4−イル]−2−メチルピペラジン−1−イル}アセトアミド;
2−(2,6−ジエチルフェニル)−4−メチル−6−(3−メチルピペラジン−1−イル}−N,N−ジプロピルピリミジン−5−アミン;
2−{4−[2−(2,6−ジエチルフェニル)−5−(ジプロピルアミノ)−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル}アセトアミド;
2−((2R)−4−{2−(3,5−ジメチルイソキオサゾール−4−イル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
3−{4−[(3R)−4−(2−アミノ−2−オキソエチル)−3−メチルピペラジン−1−イル]−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−2−イル}−4−フルオロベンズアミド;
2−((2R)−4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]ピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−((2R)−4−{2−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
(2S)−4−[2−(2,5−ジメチルフェニル)−5−(イソプロポキシメチル)−6−メチルピリミジン−4−イル]−2−イソプロピルピペラジン−1−カルボン酸−tert−ブチル;
2−(2,5−ジメチルフェニル)−5−(イソプロポキシメチル)−4−[(3S)−3−イソプロピルピペラジン−1−イル]−6−メチルピリミジン;
2−{(2S)−4−[5−[(2,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル]−2−イソプロピルピペラジン−1−イル}アセトアミド;
2−{(2S)−4−[5−[(2,3−ジクロロフェノキシ)メチル]−2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル]−2−イソプロピルピペラジン−1−イル}アセトアミド;
2−{(2S)−4−[2−(2,5−ジメチルフェニル)−5−(イソブトキシメチル)−6−メチルピリミジン−4−イル]−2−イソプロピルピペラジン−1−イル}アセトアミド;
2−{(2S)−4−[5−[(2,4−ジクロロフェノキシ)メチル]−2−(2,5−ジメチルフェニル)−6−メチルピリミジン−4−イル]−2−イソプロピルピペラジン−1−イル}アセトアミド;
2−((2S,5R)−4−{5−[(5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチル−2−フェニルピリミジン−4−イル}−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−((2R)−4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−エチル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−((2R)−4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(3−エトキシフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−((2R)−4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(3−イソプロポキシフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−[(2R)−4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−6−メチル−5−{[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}ピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]アセトアミド;
2−((2R)−4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−((2R)−4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−エチル−4−フルオロ−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−((2R)−4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(4−フルオロ−2,5−ジメチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−((2R)−4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(5−エチル−3−フルオロ−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−((2R)−4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(3−エチル−2−フルオロ−6−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−((2R)−4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(3−エチル−6−フルオロ−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−((2R)−4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(4−エチル−2−フルオロ−6−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−((2R)−4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(3−フルオロ−5−イソプロピル−2−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−((2R)−4−{2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−[(2−フルオロ−3−イソプロピル−6−メチルフェノキシ)メチル]−6−メチルピリミジン−4−イル}−2−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド;
2−[(2R)−4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−{[(6−イソプロピル−3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]アセトアミド;
2−[(2R)−4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−{[(6−イソプロピル−3−メチルピラジン−2−イル)オキシ]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]アセトアミド;
2−[(2R)−4−(2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−{[(5−イソプロピル−2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}−6−メチルピリミジン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル]アセトアミド;
2−({(R)−1−[2−(2,6−ジメチル−フェニル)−5−(5−イソプロピル−2−メチル−フェノキシメチル)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−イル}−エチル−アミノ)−アセトアミド;
2−({(S)−1−[2−(2,6−ジメチル−フェニル)−5−(5−イソプロピル−2−メチル−フェノキシメチル)−6−メチル−ピリミジン−4−イル]−ピロリジン−3−イル}−エチル−アミノ)−アセトアミド;
2−({(R)−3−[2−(2,6−ジメチル−フェニル)−5−(5−イソプロピル−2−メチル−フェノキシメチル)−6−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−アセトアミド;
2−({(S)−3−[2−(2,6−ジメチル−フェニル)−5−(5−イソプロピル−2−メチル−フェノキシメチル)−6−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−イル}−アセトアミド;又は
2−{3−[2−(2,6−ジメチル−フェニル)−5−(5−イソプロピル−2−メチル−フェノキシメチル)−6−メチル−ピリミジン−4−イルオキシ]−アゼチジン−1−イル)−アセトアミド;
から選ばれる、請求項1の化合物。
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