JP2003527377A - ５−置換アリルピリミジン - Google Patents

５−置換アリルピリミジン

Info

Publication number
JP2003527377A
JP2003527377A JP2001567707A JP2001567707A JP2003527377A JP 2003527377 A JP2003527377 A JP 2003527377A JP 2001567707 A JP2001567707 A JP 2001567707A JP 2001567707 A JP2001567707 A JP 2001567707A JP 2003527377 A JP2003527377 A JP 2003527377A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
compound
independently selected
alkoxy
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001567707A
Other languages
English (en)
Inventor
タエヤン・ヨーン
シュテファン・デ・ロムバエルト
ケビン・ホジェッツ
ダリオ・ドレル
Original Assignee
ニューロジェン・コーポレーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ニューロジェン・コーポレーション filed Critical ニューロジェン・コーポレーション
Publication of JP2003527377A publication Critical patent/JP2003527377A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、高い選択性及び／又は高い親和力で、ＣＲＦ１受容体（副腎皮質刺激ホルモン放出因子１受容体）に対し結合する新規の置換されたアリルピリミジン化合物に関する。本発明は同様に、かかる化合物を含む医薬組成物及び、大うつ病、不安関連障害、外傷後ストレス障害、核上麻痺及び栄養補給障害を含む精神医学的障害及び神経学的疾患の治療ならびに免疫学的、心血管性又は心臓関連性疾患及び精神病理学的障害及びストレスに付随する結腸過敏症の治療におけるかかる化合物の使用にも関する。さらに、本発明は、細胞及び組織内のＣＲＦ１受容体の位置特定用プローブとしてのかかる化合物の使用にも関する。 【解決手段】 ＣＲＦ受容体の選択的モジュレータとして作用し得るアリルピリミジン化合物が提供されている。これらの化合物は、数多くのＣＮＳ及び末梢性疾患、特にストレス、不安、うつ病、心血管障害及び摂食障害の治療において有用である。かかる障害の治療方法ならびに包装された薬学組成物も同様に提供されている。本発明の化合物は同様に、ＣＲＦ受容体の位置特定用プローブとして、及びＣＲＦ受容体結合についての検定における標準としても有用である。受容体位置特定研究における化合物の使用方法が示されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、本書にその教示が参考として内含されている、２０００年３月１６
日付けの米国暫定出願第６０／１８９,７７４号及び２０００年５月２２日付け
の米国暫定出願第６０／２０６,４５４号の利点を請求するものである。
【０００２】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高い選択性及び／又は高い親和力で、ＣＲＦ１受容体（副腎皮質刺
激ホルモン放出因子１受容体）に対し結合する新規の置換されたアリルピリミジ
ン化合物に関する。本発明は同様に、かかる化合物を含む医薬組成物及び、大う
つ病、不安関連障害、外傷後ストレス障害、核上麻痺及び栄養補給障害を含む精
神医学的障害及び神経学的疾患の治療ならびに免疫学的、心血管性又は心臓関連
性疾患及び精神病理学的障害及びストレスに付随する結腸過敏症の治療における
かかる化合物の使用にも関する。 さらに、本発明は、細胞及び組織内のＣＲＦ１受容体の位置特定用プローブと
してのかかる化合物の使用にも関する。
【０００３】
【従来の技術】
４１アミノ酸ペプチドである副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は、脳
下垂体からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）誘導されたペプチド分泌の
一次的な生理学的調節物質である。脳下垂体におけるその内分泌上の役割に加え
て、ＣＲＦの免疫組織学的位置特定は、このホルモンが中枢神経系内で広い視床
下部分布を有し、脳内の神経伝達物質又は神経モジュレータと一貫性ある広範囲
にわたる自律的、電気生理学的及び行動的な効果を生み出すということを実証し
た。同様に、ＣＲＦが、生理学的、心理学的及び免疫学的ストレッサーに対する
免疫系の応答を組込む上で有意な役割を果たすという証拠も存在している。
【０００４】 臨床データは、うつ病、不安関連性障害及び栄養補給障害を含む心理学的障害
及び神経学的疾病において役割を果たすということの証拠を提供している。ＣＲ
Ｆの役割は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上
麻痺及び筋萎縮性側索硬化症が中枢神経系内のＣＲＦ神経細胞に関わることから
、これらの病気の病因及び病態生理学においても、自明のものとして仮定されて
いる。
【０００５】 情動障害つまり大うつ病においては、ＣＲＦの濃度は、薬物投与を受けていな
い患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）内で著しく増大する。さらに、ＣＲＦ受容体の密度
は、ＣＲＦの過剰分泌と一貫して、自殺犠牲者の前頭皮質において著しく減少し
ている。さらにうつ病患者には、（静脈内投与された）ＣＲＦに対する副腎皮質
刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の応答鈍化が観察される。ラット及びヒト以外の霊長
類における前臨床研究は、ＣＲＦの過剰分泌が人間のうつ病に見られる症候に関
与しうるという仮説に対する付加的な裏づけを提供している。同様に、三環抗う
つ薬がＣＲＦレベルを変え、かくして脳内のＣＲＦ受容体の数を変調できるとい
う予備的証拠も存在する。
【０００６】 ＣＲＦは同様、不安関連性障害の病因にも関与してきた。ＣＲＦは動物におけ
る不安発生効果を生み出し、ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン抗不安薬と
ＣＲＦの間の相互作用がさまざまな行動不安モデルにおいて実証されてきている
。さまざまな行動パラダイムにおける推定上のＣＲＦ受容体アンタゴニストα−
らせんヒツジＣＲＦ（９−４１）を用いた予備研究は、該アンタゴニストが、ベ
ンゾジアゼピンと質的に類似したものである「抗不安薬様」効果を生み出すこと
を実証している。神経化学、内分泌及び受容体結合研究は全て、ＣＲＦとベンゾ
ジアゼピン抗不安薬の間の相互作用を実証しており、これらの障害におけるＣＲ
Ｆの関与についてのさらなる証拠を提供している。クロルジアゼポキシドは、ラ
ットにおける葛藤テスト及び音声おどろきテストの両方で、ＣＲＦの「不安発生
」効果を減衰させる。単独ではオペラント葛藤テストで行動活性のなかったベン
ゾジアゾピン受容体アンタゴニストＲ０１５−１７８８は、用量依存的にＣＲＦ
の効果を逆転させ、一方ベンゾジアゼピン逆アゴニストＦＧ７１４２はＣＲＦの
作用を増強した。
【０００７】 ＣＲＦは同様に、高血圧、瀕脈及びうっ血性心不全、卒中及び骨粗鬆症といっ
たような一部の免疫学的、心血管性又は心臓関連性疾患の病因、ならびに、早産
、心理社会的矮小発育症、ストレス誘発性発熱、潰瘍、下痢、術後腸閉塞及び精
神病理学的障害及びストレスに付随する結腸過敏症にも関与してきた。
【０００８】 従来の抗不安薬及び抗うつ薬がその治療的効果を生み出すメカニズム及び作用
部位は、今後なお完全に解明すべきものである。しかしながら、それらが、これ
らの障害において観察されるＣＲＦ過剰分泌の抑制に関するという仮説が打ち立
てられてきた。特に興味深いのは、さまざまな行動パラダイムにおけるＣＲＦ受
容体アンタゴニストペプチド（α−らせんＣＲＦ９−４１）の効果に検討した予
備研究が、ベンゾジアゼピンに質的に類似する「抗不安薬様の」効果を生み出す
ということを実証したということである。
【０００９】 ＣＲＦ関連障害の治療のための数多くの小分子化合物が文献中で開示されてき
た〔再検討のためには、J. McCarthy et al. Curr. Pharm. Des. ５：２８９（
１９９９）を参照のこと〕。
【００１０】 McCarthy et al.（Ｗ０９６／３９４００）は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ
４がそこで定義づけされているものとして、一般式（１４）
【００１１】
【化１６】
【００１２】 で表される、中枢神経系障害の治療においてＣＲＦ受容体として使用するための
、アリルピリミジン誘導体を開示した。Mc Carthy の出願は、ピリミジン環の４
位置にジ置換されたアミノ基（ＮＲ１Ｒ２）を含むアリルピリミジン化合物を開
示している。従って、ピリミジン環の４位置に対応するジ置換されたＮＲ１、Ｒ ２ 基が存在していない本発明の新規のピリミジンも同じくＣＲＦ受容体アンタゴ
ニストであるというのは驚くべきことである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明は、一般式Ｉ（以下に示す）の新規化合物、及び、一般式Ｉの化合物及
び少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供
する。かかるアリルピリミジンは細胞表面受容体好ましくはＧカップリングした
タンパク質受容体、特にＣＲＦ受容体そして最も好ましくはＣＲＦ１受容体に結
合する。本発明の好ましい化合物は、ＣＲＦ１受容体に対する高い親和力を示す
。さらに、本発明の好ましい化合物は、ＣＲＦ１受容体に対する高い特異性をも
示す。
【００１４】 本発明の標準的に好ましい化合物は、一般式（Ｉ）
【００１５】
【化１７】
【００１６】 で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩において、式中： Ａｒは、フェニル、各々モノ、ジ又はトリ置換されている１−又は２−ナフチ
ル、又は約５個〜約７個の環成員及び１〜約４個のヘテロ原子を環内に有し、該
ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれるモノ、ジ又はトリ置
換されたヘテロアリルであり； Ｒ１及びＲ３は、その両方が水素でないことを条件として独立して、水素、ハ
ロゲン、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケ
ニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換アルコキシ、任意に置換された
（シクロアルキル）アルキル、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換され
たアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルフォニル、又は任意に
置換されたモノ又はジアルキルカルボキサミドの中から選択されており；及び Ｒ２は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置
換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアミノア
ルキル、任意に置換されたモノ又はジアルキルアミノ、任意に置換されたアルキ
ルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルス
ルフォニル、任意に置換されたモノ又はジアルキルカルボキサミド、任意に置換
された炭素環式アリール又は１〜３個の環及び各環内の３〜８個の環成員及び１
〜約３個のヘテロ原子を有する任意に置換されたヘテロアリルである、 化合物又はその薬学的に許容し得る塩を内含している。
【００１７】 本発明の特定の実施形態には、Ｒ１及びＲ３が一般式Ｉについて以上で定義し
た通りである一般式Ｉの化合物において、Ａｒがモノ、ジ又はトリ置換されたフ
ェニルであり、 Ｒ２が、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置
換されたアミノアルキル、任意に置換されたモノ又はジアルキルアミノ、任意に
置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換
されたアルキルスルフォニル、任意に置換されたモノ又はジアルキルカルボキサ
ミドから選択されているか又は、 Ｒ２が、各々が任意にモノ、ジ又はトリ置換されているフェニル、ナフチル、
ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル及びチオフェニルからなる群から選ばれ
る、化合物が内含されている。
【００１８】 本発明の特定の実施形態には同様に、Ｒ１及びＲ３が一般式Ｉについて以上で
定義した通りである一般式Ｉの化合物において、Ａｒがモノ、ジ又はトリ置換さ
れたフェニルであり； Ｒ２が任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアミノアルキル及び任
意に置換されたモノ又はジアルキルアミノの中から選択されている、化合物も内
含されている。
【００１９】 本発明はさらに、或る種の障害を患う患者を有効量の本発明の化合物で治療す
る方法をも含む。これらの障害には、ＣＮＳ障害、特に情動障害、不安障害、ス
トレス関連障害、摂食障害及び薬物乱用が内含される。これらの障害を患う患者
は、人間又はその他の動物（好ましくは哺乳動物）、例えば飼い慣された伴侶動
物（ペット）又は家畜であってよい。
【００２０】 さらにもう１つの態様に従うと、本発明は、一般式Ｉの化合物又はその薬学的
に許容し得る塩又はその溶媒化合物を含み、上述の障害の治療のために有用であ
る医薬組成物を提供する。本発明はさらに、有効量の本発明の化合物又は組成物
で上述の障害のいずれかを患う患者を治療する方法をも提供する。
【００２１】 さらに、本発明は、細胞及び組織内の受容体の位置特定用プローブとして及び
、テスト化合物の受容体結合特性を決定する上で使用するための標準及び試標と
しての本発明の化合物（特に本発明の標識づけされた化合物）の使用に関する。
【００２２】 本発明の好ましいアリルピリミジンは、標準的なin vitro 受容体結合検定特
に以下で記述され定義される例９６内で規定されているような検定において優れ
た活性を示す。本発明の特に好ましいアリルピリミジンは、約１マイクロモル以
下のＩＣ50、なお一層好ましくは約１００ナノモル以下のＩＣ50、さらに一層好
ましくは約１０ナノモル以下さらには１ナノモル以下のＩＣ50を、以下の例９６
で例示されているような定義づけされた標準のin vitro ＣＲＦ受容体結合検定
において有している。
【００２３】 以上で示され記述された一般式Ｉの化合物に加えて、本発明は同様に、以下一
般式Ｉａの化合物と呼ばれる一般式Ｉａの化合物及び薬学的に許容し得る塩にお
いて、式中： Ｒ１及びＲ３は、Ｒ１及びＲ３が両方共水素でないことを条件として、水素、
ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル１、（Ｃ３−７シクロアルキル１）Ｃ１− ４ アルキル１、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル１）Ｃ１−４アルキル１、ハロ（
Ｃ１−６）アルキル１、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−６）アルキル１）、−Ｏ（Ｃ１−６ アルキル１）及びＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル１）の中から独立して選択され
ており、 ・ここで、各アルキル１は独立して直鎖、分枝又は環式であり、単数又は複
数の２重又は３重結合を含んでいてよく、かつハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、
シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ及びモノ又はジ（Ｃ１−４）アルキルアミ
ノから独立して選択された単数又は複数の置換基で任意に置換されており、かつ ・各々のＣ３−７シクロアルキル１は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シ
アノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ及びモノ又はジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ
から独立して選択された単数又は複数の置換基で任意に置換されており； Ｒ２は−ＸＲＡ及びＹから成るグループの中から選択されており、かつ Ａｒは、各々がＲＣでモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ナフチル
、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル、及びチオフェニルからなる群から選
ばれており； 同じであっても異なるものであってもよいＲＡ及びＲＢは、各々において、 ・１〜８個の炭素原子から成る（シクロアルキル）アルキル基を含めて、単
数又は複数の２重又は３重結合を含有することができ、かつ前記１〜８個の炭素
原子の各々が、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アル
コキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６ア
ルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ
（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ
（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ
（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）及びＺの中から独立して
選択された単数又は複数の置換基でさらに置換され得る、直鎖、分枝又は環式ア
ルキル基及び水素の中から独立して選択されており； ＲＣは、各箇所で、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ １−６ ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲＤで置換されたＣ１− ６ アルキル、０〜２個のＲＤで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲＤ で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲＤで置換されたＣ３−７シクロ
アルキル、０〜２個のＲＤで置換された（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４ア
ルキル、０〜２個のＲＤで置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲＤで置
換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、各Ｃ１−６アルキルが独立して０〜２個
のＲＤで置換された−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−ＸＲＡ 及びＹから独立して選択されており； ＲＤは、各出現時点で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４ア
ルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１ −４ アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏｎ）（アルキル）、ハロ（Ｃ１ −４ ）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ
ＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル
）、−ＸＲＡ及びＹからなる群から独立して選ばれており； Ｘは、−ＣＨ２、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＢ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨ
ｎ（Ｃ１−４アルキル２−ｎ）−、及び−ＮＲＢＳ（Ｏ）ｎ−からなる群から独
立して選ばれており； Ｙ及びＺは、各々において、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ
、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）
、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル
）の中が独立して選択された単数又は複数の置換基でさらに置換され得る、飽和
、不飽和又は芳香族である３〜７員の炭素環式又は複素環式基から独立して選択
されており、 ・前記３〜７員の複素環式基は、炭素又は窒素を付着点としてＮ、Ｏ及びＳ
の中から独立して選択された単数又は複数のヘテロ原子を含有しており； ｎは、各箇所で、０、１及び２の中から独立して選択されている、 化合物又はその薬学的に許容し得る塩をも提供している。
【００２４】 本発明の特定の実施形態には、ＡｒがＲＣでモノ、ジ又はトリ置換されたフェ
ニルであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が一般式Ｉａについて定義された通りであるよ
うな、一般式Ｉａの化合物及び塩が内含されている。
【００２５】 本発明はさらに、一般式Ｉａの化合物及び塩において、 Ａｒが、ＲＣでモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルであり； Ｒ１及びＲ３が、（１）ハロゲン、及び（２）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ アルコキシ、（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ３−７シクロ
アルキル）Ｃ１−３アルコキシというグループの中から独立して選択されており
、ここでグループ（２）の各員が、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びハロゲンの
中から独立して選ばれた１〜３個の基で置換されているか又は未置換である化合
物及び塩を内含している。
【００２６】 同様に本発明によって提供されているのは、一般式Ｉａの化合物及び塩におい
て、ＡｒがＲＣでモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルであり；同じであっても
異なるものであってもよいＲＡ及びＲＢは、各々において、単数又は複数の２重
又は３重結合を含みうる、１〜８個の炭素原子をもつ直鎖、分枝又は環式アルキ
ル基の中から独立して選択されている、化合物及び塩である。
【００２７】 さらに本発明の実施形態によって提供されているのは、一般式Ｉａの化合物及
び塩において、ＡｒがＲＣでモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルであり； 同じであっても異なるものであってもよいＲＡ及びＲＢは各々において、１〜
８個の炭素原子を有し、単数又は複数の２重又は３重結合を含有し得る直鎖、分
枝又は環式アルキル基の中から独立して選択されており； Ｒ１及びＲ３は、（１）ハロゲン、及び（２）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ア
ルコキシ、（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ３−７シクロア
ルキル）Ｃ１−３アルコキシという群から独立して選ばれており、ここでグルー
プ（２）の各員が、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びハロゲンの中から、独立し
て選ばれた１〜３個の基で置換されているか又は未置換である、化合物及び塩で
ある。
【００２８】 本発明の実施形態として同様に提供されているのは、一般式（１５）
【００２９】
【化１８】
【００３０】 で表される一般式Ｉａの化合物及び塩であって、式中、Ａｒ、Ｒ１及びＲ３は、
一般式Ｉａについて以上で定義された通りであり、ＲＸ及びＲＹは、同じ又は異
なるものであり、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルの中から独立して選択されて
おり、そうでなければ、ＮＲＸＲＹは、一般式（Ｉｂ）
【００３１】
【化１９】
【００３２】 を表わし、ここでＺが０又は１であり、ＷがＣＲＡＲＢ、ＮＲＢ又は０である、
化合物及び塩である。
【００３３】 本発明の好ましい一実施形態には、一般式（Ａ）
【００３４】
【化２０】
【００３５】 で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩において： ＲＸ及びＲＹは同じであっても異なっていてもよく、 ａ）水素、 ｂ）アルキルＡを１〜８個の炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基とする
−（Ｃ−Ｏ）アルキルＡ； ｃ）その各々が、さらに、 ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）
、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及び−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アル
キル）、及び、 ｉｉ） ハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコ
キシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキ
ル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アル
キル）、及び−Ｓ（Ｏｎ）（アルキル）の中から独立して選択された単数又は複
数の置換基で置換され得、飽和、不飽和又は芳香族のものである３〜７員の炭素
環式及び複素環式基（ここでこの３〜７員の複素環式基は、炭素又は窒素のいず
れかを結合点としてＮ、Ｏ及びＳの中から独立して選択された単数又は複数のヘ
テロ原子を含有している）の中から独立して選択された単数又は複数の置換基で
さらに置換され得るシクロアルキル（アルキル）基を含み、１〜８個の炭素原子
を有し、任意には単数又は複数の２重又は３重結合を含む直鎖、分枝又は環式ア
ルキル基、 の中から独立して選択されており、 Ｒ１及びＲ３は、Ｒ１及びＲ３が両方共水素でないことを条件として、水素、
ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル１、（Ｃ３−７シクロアルキル１）Ｃ１− ４ アルキル１−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル１）Ｃ１−４アルキル１、ハロ（Ｃ １−６ ）アルキル１、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−６）アルキル１）、−Ｏ（Ｃ１−６ア
ルキル１）及びＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル１）の中から独立して選択されて
おり、 ・ここで、各々の前記アルキル１は直鎖、分枝又は環式であり、単数又は複
数の２重又は３重結合を含んでいてよく、かつハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、
シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ及びモノ又はジ（Ｃ１−４）アルキルアミ
ノから独立して選択された単数又は複数の置換基で任意に置換されており、 ・前記Ｃ３−７シクロアルキル１は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シア
ノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ及びモノ又はジ（Ｃ１−４）アルキルアミノか
ら独立して選択された単数又は複数の置換基で任意に置換されており；かつ、 Ａｒは、各々がＲＣでモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ナフチル
、ピリジル、ピリミジニル、及びチオフェニルから成るグループの中から選択さ
れており； 同じであっても異なるものであってもよいＲＡ及びＲＢは、各々の出現時点で
： ・各々が、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アル
コキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＣＣ−６アルキル）（Ｃ１−６ア
ルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ
（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ
（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ
（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）及びＺの中から独立して
選択された単数又は複数の置換基でさらに置換され得る、単数又は複数の２重又
は３重結合を含むことのできる１〜８個の炭素原子から成る（シクロアルキル）
アルキル基を内含する直鎖、分枝又は環式アルキル基及び水素からなる群から独
立して選ばれており； ＲＣは、一般式Ａに示されたピリミジン環に対するＡｒの付着点に対するオル
ト又はパラの位置のうちのいずれか１つが置換されていることを条件として、各
箇所で、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アル
コキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲＤで置換されたＣ１−６アルキル、
０〜２個のＲＤで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲＤで置換された
Ｃ２−６アルキニル、０〜２個のＲＤで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０
〜２個のＲＤで置換された（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、０〜
２個のＲＤで置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲＤで置換された−Ｎ
Ｈ（Ｃ１−６アルキル）、各Ｃ１−６アルキルが独立して０〜２個のＲＤで置換
された−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−ＸＲＡ及びＹから独
立して選択されており； ＲＤは、各箇所で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ
（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル
）（Ｃ１−４アルキル）−Ｓ（Ｏｎ）（アルキル）、ハロ（Ｃ１−４）アルキル
、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１− ４ アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＸＲＡ及
びＹから成るグループの中から独立して選択されており、； Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ
）ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＢ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉ
Ｈｎ（Ｃ１−４アルキル２−ｎ−、及び−ＮＲＢＳ（Ｏ）ｎ−からなる群から独
立して選ばれており； Ｙ及びＺは、各々において、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１− ４ アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（
Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）の中か
ら独立して選択された単数又は複数の置換基でさらに置換され得る、飽和、不飽
和又は芳香族である３〜７員の炭素環式又は複素環式基からなる群から独立して
選ばれており； ｎは０、１、又は２である化合物及びその薬学的に許容し得る塩が内含されて
いる。
【００３６】 本発明の特定の実施形態には、一般式Ａの化合物及び塩において、 ＲＸ及びＲＹは同じであっても異なっていてもよく： ａ） アルキルＡを１〜８個の炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基とす
る−（Ｃ−Ｏ）アルキルＡ； ｂ） その各々がさらに： ｉ） ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル
）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及び−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４ア
ルキル）、及び ｉｉ） ハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコ
キシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキ
ル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アル
キル）、及び−Ｓ（Ｏｎ）（アルキル）の中から独立して選択された単数又は複
数の置換基で置換され得、飽和、不飽和又は芳香族のものである３〜７員の炭素
環式及び複素環式基（ここでこの３〜７員の複素環式基は、炭素又は窒素のいず
れかを結合点としてＮ、Ｏ及びＳの中から独立して選択された単数又は複数のヘ
テロ原子を含有している）、 の中から独立して選択された単数又は複数の置換基でさらに置換され得るシクロ
アルキル（アルキル）基を含み、１〜８個の炭素原子を有し、任意には単数又は
複数の２重又は３重結合を含む直鎖、分枝又は環式アルキル基、 の中から独立して選択されており、 Ｒ１及びＲ３は、ハロゲン、（Ｃ３−７シクロアルキル１）Ｃ１−４アルキル １ −Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル１）Ｃ１−４アルキル１、ハロ（Ｃ１−６）ア
ルキル１、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−６）アルキル１）、及び−Ｏ（Ｃ１−６アルキル １ ）の中から独立して選択されており、ここで、各々の前記アルキル１は直鎖、
分枝又は環式であり、単数又は複数の２重又は３重結合を含んでいてよく、かつ
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ及びモノ
又はジ（Ｃ１−４）アルキルアミノから独立して選択された単数又は複数の置換
基で任意に置換されており、 ・前記Ｃ３−７シクロアルキル１は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シア
ノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ及びモノ又はジ（Ｃ１−４）アルキルアミノか
ら独立して選択された単数又は複数の置換基で任意に置換されており； Ａｒは、ＲＣでモノ、ジ又はトリ置換されているフェニルであり； 同じであっても異なるものであってもよいＲＡ及びＲＢは、各々において、 ・各々が、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アル
コキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＣＣ−６アルキル）（Ｃ１−６ア
ルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ
（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）及びＺの中から独立して選択された単数又は複数
の置換基でさらに置換され得る、単数又は複数の２重又は３重結合を含むことの
できる１〜８個の炭素原子から成る（シクロアルキル）アルキル基を内含する直
鎖、分枝又は環式アルキル基及び水素からなる群から独立して選ばれており； ＲＣは、一般式Ａに示されたピリミジン環に対するＡｒの結合点に対するオル
ト又はパラの位置のうちのいずれか１つが置換されていることを条件として、各
箇所で、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アル
コキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲＤで置換されたＣ１−６アルキル、
０〜２個のＲＤで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲＤで置換された
Ｃ２−６アルキニル、０〜２個のＲＤで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０
〜２個のＲＤで置換された（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、０〜
２個のＲＤで置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲＤで置換された−Ｎ
Ｈ（Ｃ１−６アルキル）、各Ｃ１−６アルキルが独立して０〜２個のＲＤで置換
された−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−ＸＲＡ及びＹから独
立して選択されており； ＲＤは、各箇所で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ
（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル
）（Ｃ１−４アルキル）、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコ
キシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ １−４ アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＸＲＡ及びＹから成るグループの中
から独立して選択されており； Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
−、−ＮＨ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）−、及び−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−からなる群から独立して選ばれてお
り； Ｙ及びＺは、各箇所で、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４ア
ルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（
Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）の中から独立して選択された単数又は
複数の置換基でさらに置換され得る、飽和、不飽和又は芳香族である３〜７員の
炭素環式又は複素環式基からなる群から独立して選ばれており； ｎは０、１、又は２である化合物及び塩が含まれる。
【００３７】 一般式Ａの好ましい化合物及び塩は、ＡｒがＲＣでモノ、ジ又はトリ置換され
たフェニルであり、Ｒ１及びＲ３が、 （１） 水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、
ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、 （２） ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ及びモノ
又はジ（Ｃ１−４）アルキルアミノの中から独立して選択された１〜３個の置換
基により置換された又は未置換のＣ１−６アルキル、及び（Ｃ３−７シクロアル
キル）Ｃ１−４アルキルというグループの中から独立して選択され、ここでグル
ープ（２）の各員が、 ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ及びモノ又はジ（
Ｃ１−４）アルキルアミノの中から独立して選択された１〜３個の置換基により
置換された又は未置換である化合物及び塩である。
【００３８】 本発明のこの種の実施形態は、特に、同じ又は異なるものでありうるＲＸ及び
ＲＹが、各出現時点で、単数又は複数の２重又は３重結合を含み得る１〜８個の
炭素原子から成る（シクロアルキル）アルキル基を内含する直鎖、分枝又は環式
アルキル基の中から独立して選択されている化合物及び塩を内含する。
【００３９】 本発明のその他の実施形態には、一般式Ａの化合物及び塩において、Ａｒが、
一般式（４）
【００４０】
【化２１】
【００４１】 であるフェニル基であり、 式中、Ｌが一般式Ａ内のピリミジン環に対する結合を表わし、 フェニル基はフェニル環の位置２、４及び６の位置のうちの１つ、２つ又は３つ
において； ｉ） ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）ア
ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ １−４ Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルコキシ、及びモノ−又はジ（Ｃ１−Ｃ １−４ アルキル）アミノ、 ｉｉ） ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ
（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキ
ル）（Ｃ１−４アルキル）の中から独立して選択された単数又は複数の置換基で
さらに置換され得る、飽和、不飽和又は芳香族の３〜７員の炭素環及び複素環式
基でさらに置換されているＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ、 の中から独立して選択された置換基で置換されている化合物及び塩が含まれてい
る。
【００４２】 同様に本発明によって提供されているのは、一般式一般式（Ｉｃ）
【００４３】
【化２２】
【００４４】 で表される化合物及び塩において、ＲＸが、 （ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、
−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及びＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル
）、及び （ｂ） ハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ
、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）
、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）の中から選択された単数又は
複数の置換基で置換され得る、飽和、不飽和又は芳香族の３〜７成員の炭素環及
び複素環式基（なおここで３〜７員の複素環式基は、炭素又は窒素のいずれかを
結合点として、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択されている単数又は複数のヘテロ原子
を含む）、 の中から独立して選択された単数又は複数の置換基で各々がさらに置換され得る
、単数又は複数の２重又は３重結合を含み得る、１〜８個の炭素原子をもつ、（
シクロアルキル）アルキル基を含む、直鎖、分枝又は環式アルキル基、の中から
選択されている化合物及び塩である。残りの変数Ａｒ、Ｒ１及びＲ３は、一般式
Ｉ、一般式Ｉａ（好ましい）又は一般式Ａについて定義された通りである。本発
明は特に、Ａｒが一般式Ｉａについて定義された通りであり、Ｒ１及びＲ３が、
水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロ（Ｃ１−４）
アルキルからなる群から独立して選ばれている、一般式Ｉｃの化合物及び塩を内
含している。
【００４５】 本発明のもう１つの実施形態には、一般式（Ｂ）
【００４６】
【化２３】
【００４７】 において、ＡｒがＲＣでモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルであり（ここでＲ Ｃ は一般式Ｉａで示された定義をもつ）；Ｒが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン
、シアノ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及
び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）から独立して選択された単数
又は複数の置換基により任意に置換され、単数又は複数の２重又は３重結合を含
みうる、（シクロアルキル）アルキル基を内含する、直鎖、分枝又は環式アルキ
ル基の中から選択されており；Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アル
キル、（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、ハロ（Ｃ１−４アルキル
）、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ及び−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）の中から選択さ
れており；かつ、 ＲＸ及びＲＹは同じであっても異なっていてもよく； ａ） 水素、 ｂ） アルキルＡを１〜８個の炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基とす
る−（Ｃ−Ｏ）アルキルＡ； ｃ） その各々がさらに、 ｉ） ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル
）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及び−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４ア
ルキル）、及び、 ｉｉ） ハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキ
シ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル
）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキ
ル）、及び−Ｓ（Ｏｎ）（アルキル）の中から選択された単数又は複数の置換基
で置換され得、飽和、不飽和又は芳香族のものである３〜７員の炭素環式及び複
素環式基（ここでこの３〜７員の複素環式基は、炭素又は窒素のいずれかを結合
点としてＮ、Ｏ及びＳの中から独立して選択された単数又は複数のヘテロ原子を
含有している）の中から独立して選択された単数又は複数の置換基でさらに置換
され得る、単数又は複数の２重又は３重結合を含みうる、１〜８個の炭素原子を
もつ直鎖、分枝又は環式アルキル基、の中から独立して選択されている化合物及
び塩が含まれる。
【００４８】 一般式Ｂの好ましい化合物は、Ａｒが、下記一般式（８）
【００４９】
【化２４】
【００５０】 という一般式のフェニル基であり、 式中、Ｌが一般式Ｂ内のピリミジン環に対する結合を表わし、 Ａｒフェニル基は、位置２、４及び６の位置のうちの１つ、２つ又は３つにおい
て、 ｉ） ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アル
コキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１ −４ アルコキシ）Ｃ１−４アルコキシ、及びモノ−又はジ（Ｃ１−Ｃ１−４アル
キル）アミノ、 ｉｉ） ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（
Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル
）（Ｃ１−４アルキル）の中から独立して選択された単数又は複数の置換基でさ
らに置換され得る、飽和、不飽和又は芳香族の３〜７員の炭素環及び複素環式基
でさらに置換されているＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ、 の中から独立して選択された置換基で置換されている化合物である。
【００５１】 本発明のこの実施形態の好ましい化合物及び塩は、ＲＸ及びＲＹは同じであっ
ても異なっていてもよく、ａ） 水素（ただしＲＸ及びＲＹが両方共水素でない
ことを条件とする）；ｂ） アルキルＡを１〜８個の炭素原子をもつ直鎖又は分
枝アルキル基とする−（Ｃ−Ｏ）アルキルＡ；ｃ） 各々がさらにヒドロキシ、
ハロゲン、アミノ、シアノ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アル
キル）及び−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）の中から独立して
選択された単数又は複数の置換基で置換されうる１〜８個の炭素原子を有し、単
数又は複数の２重又は３重結合を含むか又は全くこれを含まない、シクロアルキ
ル（アルキル）を内含する直鎖、分枝又は環式アルキル基；から成るグループの
中から独立して選択されている、化合物を内含する。
【００５２】 一般式Ｂの付加的な好ましい化合物は、Ａｒが、下記一般式（１０）
【００５３】
【化２５】
【００５４】 であるフェニル基であり、 式中、Ｌが一般式Ｂ内のピリミジン環に対する結合を表わし、Ａｒフェニル基は
、位置２、４及び６の位置のうちの１つ、２つ又は３つにおいて； ｉ） ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アル
コキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１ −４ アルコキシ）Ｃ１−４アルコキシ、及びモノ−又はジ（Ｃ１−Ｃ１−４アル
キル）アミノ、 ｉｉ） ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（
Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル
）（Ｃ１−４アルキル）の中から独立して選択された単数又は複数の置換基でさ
らに置換され得る。飽和、不飽和又は芳香族の３〜７成員の炭素環及び複素環式
基でさらに置換されているＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ、 の中から独立して選択された置換基で置換されており、 ＲＸ及びＲＹは同じであっても異なっていてもよく、 ａ） 水素（ただしＲＸ及びＲＹが両方共水素でないことを条件とする）； ｂ） アルキルＡを１〜８個の炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基とす
る−（Ｃ−Ｏ）アルキルＡ； ｃ） １〜８個の炭素原子を有し、単数又は複数の２重又は３重結合を含み
得る、シクロアルキル（アルキル）基を内含する直鎖、分枝又は環式アルキル基
； からなる群から独立して選ばれている化合物である。
【００５５】 本発明はさらに、一般式（Ｃ）
【００５６】
【化２６】
【００５７】 で表される化合物及び塩において； Ｒ、Ｒ１、ＲＸ及びＲＹが一般式Ｂについて記された定義をもち； ｑは１〜４の整数であり； Ｇは、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、
オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、
−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）
及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）の中から独立して選択された単数又は複数の置換
基で置換された又は未置換の飽和、不飽和又は芳香族の３〜７員の炭素環及び複
素環式基（なおここで３〜７員の複素環式基は、炭素又は窒素のいずれかを結合
点としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された単数又は複数のヘテロ原子を含む
）、又は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）
、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）であり； Ｊ及びＫは、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４ ）アルコキシ、ヒドロシキ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ １−４ アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルコキシ及びモノ又はジ
（Ｃ１−４アルキル）アミノの中から独立して選択されている化合物及び塩を提
供している。
【００５８】 さらにもう１つの実施形態において、本発明は、一般式（Ｄ）
【００５９】
【化２７】
【００６０】 で表される化合物及び塩において； Ｒ及びＲ１は一般式Ｂについて記された定義をもち、 Ｑは、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフ
ォリノ又はピペラジニルであり； ｑは１〜４の整数であり； Ｇは、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、
オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、
−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）
及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）の中から独立して選択された単数又は複数の置換
基で置換された又は未置換の飽和、不飽和又は芳香族の３〜７成員の炭素環及び
複素環式基（なおここで３〜７員の複素環式基は、炭素又は窒素のいずれかを結
合点としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された単数又は複数のヘテロ原子を含
む）、又は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル
）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）であり； Ｊ及びＫは、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４ ）アルコキシ、ヒドロシキ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ １−４ アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルコキシ及びモノ又はジ
（Ｃ１−４アルキル）アミノの中から独立して選択されており、 ＲＸ及びＲＹは、同じでも異なるものであってもよく、水素（ただしＲＸ及び
ＲＹの両方共に水素でないことを条件とする）、及び単数又は複数の２重又は３
重結合を含み得る、１〜６個の炭素原子をもつ直鎖、分枝又は環式アルキル基の
中から独立して選択されている化合物及び塩を提供している。
【００６１】 本発明のその他の化合物及び塩は、一般式（Ｅ）
【００６２】
【化２８】
【００６３】 において、Ｒ１、Ｒ３及びＡｒが一般式Ｉａについて記された定義を有していて
よく、ＡがＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−６アルキル
）又はOである化合物及び塩である。
【００６４】 本発明の化合物は、情動障害、不安障害、ストレス障害、摂食障害及び薬物常
用を含むさまざまな身体条件の治療において有用である。
【００６５】 情動障害には、あらゆるタイプのうつ病、双極性障害、循環気質、及び気分変
調が含まれる。
【００６６】 不安障害には、汎発性不安障害、パニック、恐怖症及び強迫性障害が含まれる
。
【００６７】 ストレス関連障害には、外傷後ストレス障害、出血性ストレス、ストレス誘発
性神経発作、心理社会的矮小発育症、ストレス性頭痛、ストレス誘発性発熱等の
ストレス誘発性免疫系障害、及びストレス関連不眠症が含まれる。
【００６８】 摂食障害には、神経性拒食症、神経性多食症、及び肥満症が含まれる。
【００６９】 ＣＲＦ受容体のモジュレータは同様に、核上麻痺、エイズ関連痴呆、多発脳梗
塞性痴呆；アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病といった神経
変性障害；頭部外傷、脊髄外傷、虚血性神経損傷、筋萎縮性側索硬化症、繊維筋
痛及び癲癇といった疼痛知覚障害を含むさまざまな身体条件の治療にも有用な可
能性がある。
【００７０】 さらに、一般式Ｉの化合物は、数多くの胃腸系、心臓血管系、ホルモン性、自
己免疫性及び炎症性身体条件の治療においてＣＲＦ受容体のモジュレータとして
有用である。これらの身体条件には、過敏性腸症候群、潰瘍、クローン病、痙攣
性結腸、下痢、術後腸閉塞及び精神病理学的障害又はストレスに付随する結腸過
敏症、高血圧症、頻脈、うっ血性心不全、不妊症、甲状腺不調症候群、リウマチ
様関節炎及び変形性関節症によりもたらされる炎症性身体条件、疼痛、喘息、乾
癬及びアレルギーが含まれる。
【００７１】 一般式Ｉの化合物は、ＣＲＦレベルの異常に付随する動物の障害の治療におい
てもＣＲＦ１受容体のモジュレータとして同様に有用である。これらの身体条件
には、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性顫動、及びニワトリにおけ
る閉じ込め飼育、ヒツジにおける剪毛ストレス又はイヌにおける人間と動物の相
互作用関連ストレスにより誘発される機能不全、心理社会的矮小発育症及び低血
糖症が含まれる。
【００７２】 本発明の化合物を投与できる標準的な被験体は、哺乳動物、特に霊長類特にヒ
トである。獣医学的利用分野については、さまざまな被験体、例えば、畜牛、ヒ
ツジ、ヤギ、雌ウシ、ブタなどといった家畜； ニワトリ、雌アヒル、雌ガチョ
ウ、七面鳥などといった家きん；及び犬や猫といった飼い慣された動物特にペッ
トが適切であろう。診断又は研究目的の利用分野については、げっ歯類（例えば
；マウス、ラット、ハムスタ）、ウサギ、霊長類及び近交系ブタなどのブタを含
むさまざまな哺乳動物が適切な被験体であろう。さらに、in vitro診断又は研究
目的の利用分野といったin vitroでの利用分野については、哺乳動物特にヒトと
いった霊長類の血液、尿又は組織標本又は獣医学的利用分野について上述した動
物の血液、尿、又は組織標本といったように、上述の被験体の体液及び細胞標本
が、使用に適している。
【００７３】 本発明により提供されるＣＲＦ結合化合物及びその標識づけされた誘導体は同
様に、ＣＲＦ受容体に結合する潜在的医薬品の能力を見極める上での標準及び試
薬としても有用である。
【００７４】 本発明によって提供される標識づけされた誘導体、ＣＲＦアンタゴニスト化合
物は、陽電子射出断層撮影（ＰＥＴ）画像形成又は単光子射出コンピュータ断層
撮影（ＳＰＥＣＴ）のための放射線トレーサとしても有用である。
【００７５】 本発明は同様に、ＣＲＦ受容体を発現する細胞と本発明の化合物を含有する溶
液を接触させることが関与する、ＣＲＦ受容体に対するＣＲＦの結合の阻害方法
において、該化合物がin vitroでＣＲＦ受容体にＣＲＦが結合するのを阻害する
のに充分な濃度で溶液中に存在する方法にも関する。該方法は、例えばin vitro
でのＣＲＦ受容体に対するＣＲＦの結合を阻害するのに充分であると思われる量
の一般式Ｉの化合物を与えられた患者において、in vivo でのＣＲＦ受容体に対
するＣＲＦの結合を阻害する段階を内含している。１つの実施形態においては、
かかる方法は、ＣＲＦの過剰濃度に付随する生理学的障害を治療するのに有用で
ある。ＣＲＦ受容体に対するＣＲＦの結合を阻害するのに充分であると思われる
化合物の量は、ＣＲＦ受容体結合検定（実施例９６参照）を介してか又はＣＲＦ
受容体媒介化学定性の標準的検定といったようなＣＲＦ受容体機能検定のＥＣ50
から、容易に決定できる。in vitro結合を見極めるのに使用されるＣＲＦ受容体
は、例えば天然にＣＲＦ受容体を発現する細胞例えばＩＭＲ３２細胞から又はク
ローニングされたヒトのＣＲＦ受容体を発現する細胞からといったように、さま
ざまな供給源から得ることができる。
【００７６】 本発明は同様に、有効量の本発明の化合物に対して、ＣＲＦ受容体を発現する
細胞を露呈する段階を含んで成り、化合物が、in vitroで高レベルのＣＲＦ１受
容体を発現する細胞内のＣＲＦに応答してシグナル形質導入活性を特異的に改変
させるのに充分な濃度で溶液中に存在する、ＣＲＦ受容体の活性の改変方法にも
関する。この方法には、例えば、in vitroで高レベルのＣＲＦ１を発現する細胞
内のＣＲＦに応答してシグナル形質導入活性を改変させるのに充分であると思わ
れる量の一般式Ｉの化合物が与えられた患者において、in vivo でＣＲＦ受容体
のシグナル形質導入活性を改変させる段階が含まれている。ＣＲＦ受容体に応答
してシグナル形質導入活性を改変するのに充分であると思われる化合物の量は、
細胞表面ＣＲＦ受容体に対するＣＲＦの結合が受容体遺伝子発現の変化をもたら
す検定といったような、ＣＲＦ受容体媒介シグナル形質導入の検定を介して決定
可能である。
【００７７】 本発明は同様に、例えば摂食障害、うつ病又はストレスといった、Ｃ５ａ受容
体の変調に対する応答性をもつ障害を治療するための包装された医薬組成物にも
関する。包装された医薬組成物には、以上で記述されているような少なくとも１
つのＣＲＦ１受容体モジュレータを治療上有効な量だけ保持する容器及び、患者
におけるＣＲＦ１受容体の変調に対する応答性をもつ障害を治療するために該組
成物を使用するための説明書が含まれている。
【００７８】 定義 本書に記述された化合物は、単数又は複数の非対称中心又は平面を有すること
ができる。非対称に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性形態
又はラセミ形態で分離可能である。例えばラセミ形態（ラセミ化合物）の分割、
非対称合成又は光学的に活性な出発材料からの合成による光学活性形態の調製方
法は、当該技術分野において周知である。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割
剤の存在下での結晶化又は例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフ
ィなどの従来の方法により達成することができる。本書で記述する化合物の中に
は、オレフィンの数多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎの２重結合なども同様に存在する
可能性があり、かかる安定した異性体は全て、本発明において考慮されている。
本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記述されており、異性体混合物
としてか又は分離された異性体形態として分離可能である。特定の立体化学又は
異性体形態が特定的に指示されているのでないかぎり、１つの構造の全てのキラ
ル（鏡像異性体及びジアステレオマー）及びラセミ形態ならびに全ての幾何異性
体形態が意図されている。
【００７９】 いずれかの変数が１つの化合物についてのいずれかの成分又は一般式内で複数
回発生する場合、各出現時点でのその定義は、その他のあらゆる出現におけるそ
の定義とは独立したものである。かくして、例えば、１つの基がＯ−２Ｒ*で置
換されると示された場合には、この基は、２つのＲ*基で任意に置換され得、各
出現時点でのＲ*はＲ*の定義の中から独立して選択される。同様に、置換基及び
／又は変数の組合せは、かかる組合せが安定した化合物という結果をもたらす場
合にのみ許容可能である。
【００８０】 一般式Ｉの化合物は、一般式Ｉａ、Ｉｃ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥの化合物を内
含するが、これに限られるわけではない。
【００８１】 上述のように、一般式Ｉ及びその下位一般式のＡｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３なら
びに一般式Ｉ及び下位一般式例えば一般式Ｉａ、Ｉｃ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥな
どといった下位一般式内で記述されているような置換基を含めて、さまざまな一
般式のさまざまな置換基が「任意に置換されて」いる。本書で使用されるような
「置換された」という語は、指定された原子上のいずれかの単数又は複数の水素
が、この指定された原子の通常の原子価を超えないこと及びその置換が安定した
化合物を結果としてもたらすことを条件として、指示された基からの１つの選択
物で置き換えられることを意味している。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である
場合には、原子上の２つの水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族半分上
には存在しない。本発明は、当該化合物において発生する原子の全ての同位体を
内含することが意図されている。同位体には、同じ原子番号をもつものの質量数
の異なる原子が含まれる。制限的な意味のない一般的な例としては、水素同位体
には、３重水素及び重水素が含まれる。炭素の同位体には11Ｃ、13Ｃ及び14Ｃが
含まれる。
【００８２】 置換された時点で、これらの置換基（Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３）は、標準的
には１〜３又は４位置という単数又は複数の利用可能な位置で水素以外のものに
より、例えば本書で開示されているもののような単数又は複数の適切な基により
置換されうる。「置換された」Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３基又はその他の置換基
上に存在しうる適切な基としては、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード
といったような、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アシルな
どといったＣ１−６アルカノイル基といったようなアルカノイル；カルボキサミ
ド；１〜約１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を含むアルキル基；単数
又は複数の不飽和リンケージ及び２〜約１２個の炭素又は２、３、４、５又は６
個の炭素原子を有する基を含むアルケニル及びアルキニル基； 単数又は複数の
酸素リンケージ及び１〜約１２個の炭素原子又は、１、２、３、４、５又は６個
の炭素原子をもつような（半分）を有するアルコキシ基； フェノキシといった
ようなアリルオキシ； 単数又は複数のチオエーテル リンケージ及び１〜約１２
個の炭素原子又は１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する半分を含むア
ルキルチオ基； 単数又は複数のスルフィニルリンケージ及び１〜約１２個の炭
素原子又は１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する半分を含むアルキル
スルフィニル； 単数又は複数のスルフォニルリンケージ及び１〜約１２個の炭
素原子又は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子をもつ半分を含むアルキル
スルフォニル基； 単数又は複数のＮ原子及び１〜約１２個の炭素原子又は１、
２、３、４、５又は６個の炭素原子をもつ基といったようなアミノアルキル基； ６以上の炭素をもつ炭素環式アリール、特にフェニル（例えばＡｒ基が置換さ
れた又は未置換のビフェニル半分である）； １〜３個の分離した又は融合した
環及び６〜約１８個の炭素環原子をもつアラルキル（ベンジルが好適な基である
）； １〜３個の分離した又は融合した環及び６〜約１８個の炭素環原子をもつ
アラルコキシ（Ｏベンジルが好適な基である）；又は環１個につき３〜約８成員
を伴う１〜３個の分離した又は融合した環及び単数又は複数のＮ、Ｏ又はＳ原子
をもつ飽和、不飽和又は芳香族複素環式基、例えばクマリニル、キノリニル、ピ
リジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、
オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル
、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルフォリノ
及びピロリジニルが含まれる。かかる複素環式基は、例えばヒドロキシ、アルキ
ル、ハロゲン及びアミノによりさらに置換されていてもよい。
【００８３】 本書で使用される「アルキル」という語は、規定数の原子をもつ、分枝及び直
鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を内含することが意図されている。アルキルの
例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ぺンチル及びｓ−ぺンチルが内含されるがこれらに制
限されるわけではない。特に好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピル、
ブチル、３−ペンチルである。本書で使用されるＣ１−４アリルという語には、
シクロプロピル半分を含有しうる１〜４個の炭素原子から成るアルキル基が内含
される。適切な例としては、メチル、エチル及びシクロプロピルメチルである。
【００８４】 「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又は
シクロヘキシルといったような規定数の炭素原子をもつ飽和環基を内含すること
が意図されている。シクロアルキル基は標準的に３〜約８個の環成員を有するこ
とになる。
【００８５】 上述のような「（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル」という語にお
いては、付着点は、アルキル基の上にある。この語は、シクロプロピルメチル、
シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチルを包含するがこれに制限されるわ
けではない。
【００８６】 「アルケニル」は、エテニル及びプロペニルといった鎖に沿った任意の安定し
た点で発生しうる単数又は複数の不飽和炭素−炭素結合を含む直鎖又は分枝のい
ずれかの立体配置をもつ炭化水素鎖を内含するものと意図されている。アルケニ
ル基は標準的には、２〜約１２個の炭素原子、より標準的には２〜約８個の炭素
原子を有することになる。
【００８７】 「アルキニル」は、エテニル及びプロピペニルといった鎖に沿った任意の安定
した点で発生しうる単数又は複数の３重炭素−炭素結合を含む直鎖又は分枝のい
ずれかの立体配置をもつ炭化水素鎖を内含するものと意図されている。アルキニ
ル基は標準的には、２〜約１２個の炭素原子、より標準的には２〜約８個の炭素
原子を有することになる。
【００８８】 「ハロアルキル」は、単数又は複数のハロゲンで置換された規定数の炭素原子
をもつ分枝及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素を内含することが意図されている（例
えば、ｖ＝１〜３及びｗ＝１〜（２ｖ＋１）で−ＣｖＦｗ）。ハロアルキルの例
としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル及び
ペンタクロロエチルが含まれるがこれらに制限されるわけではない。標準的ハロ
アルキル基は１〜約８個の炭素原子、より標準的には１〜約６個の炭素原子を有
することになる。
【００８９】 「アルコキシ」は、酸素架橋を通して付着された指示された数の炭素原子を伴
う上述の通りのアルキル基を表わす。アルコキシの例としては、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブ
トキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、
ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ及び３−メ
チルペントキシが含まれるが、これらに制限されるわけではない。アルコキシ基
は、標準的に１〜約１２個の炭素原子，より標準的には１〜約８個の炭素原子を
有する。
【００９０】 本書で使用される「アルキルチオ」という語には、単数または複数のチオエー
テルリンケージそして適切には１〜約１２個、より標準的には１〜約８個の炭素
原子、さらに一層標準的には１〜約６個の炭素原子をもつような基が含まれる。
【００９１】 本書で使用されているように、「アルキルスルフィニル」という語は単数また
は複数のスルフォキシド（ＳＯ）リンケージ基及び適切には１〜約１２個の炭素
原子、より標準的には１〜約８個の炭素原子，さらに一層標準的には１〜約６個
の炭素原子を有する基を内含している。
【００９２】 本書で使用されている「アルキルスルフォニル」という語は、単数または複数
のスルフォニル（ＳＯ２）リンケージ基及び好ましくは１〜約１６個の炭素原子
，より標準的には１〜約１２個の炭素原子，さらに一層標準的には１〜約６又は
８個の炭素原子をもつ基を内含している。
【００９３】 本書で使用されている「アルキルアミノ」という語には、単数または複数の第
１級、第２級及び／又は第３級アミン基及び適切には１〜約１２個の炭素原子，
より標準的には１〜約８個の炭素原子，より一層標準的には１〜約６個の炭素原
子をもつ基が含まれている。
【００９４】 本書で使用されている「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ
及びヨードを意味し、「対立イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、
硫酸塩などの、小さくてマイナスの電荷をもつ種を表わすために使用されている
。
【００９５】 本書で使用されている「炭素環式基」という語は、いずれも飽和、部分不飽和
又は芳香族であり得る、任意の安定した３〜７成員の一環又は二環式又は７〜１
３成員の二環又は三環式を意味するものとして意図されている。かかる炭素環の
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３，３，０］ビシクロオ
クタン、［４，３，０］ビシクロノナン、［４，４，０］ビシクロデカン、［２
，２，２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル
、アダマンチル＜重複＞、及びテトラヒドロナフチルが内含されるが、それらに
制限されるわけではない。
【００９６】 本書で使用されているように、「複素環式基」というのは、飽和、部分不飽和
又は不飽和（芳香族）であり、複素環の環のいずれかがベンゼン環に融合されて
いる任意の２環式基を内含し、Ｎ，Ｏ及びＳから成るグループの中から独立して
選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子から成る安定した５〜７成員の１
環式又は２環式又は７−１０成員の２環式の複素環の環を意味するよう意図され
ている。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意には酸化され得る。「ヘテロシクロア
ルキル」という語は、飽和複素環式基を指すものとして用いられる。
【００９７】 複素環式環は、安定した構造を結果としてもたらすあらゆるヘテロ原子又は炭
素原子においてその側鎖に付着され得る。本書で記述されている複素環式環は、
結果として得られた化合物が安定したものである場合、窒素原子上又は炭素原子
上で置換され得る。複素環内の窒素は任意には４元化され得る。複素環内のＳ及
びＯ原子の合計数が１を超えた場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していな
いことが好ましい。又、複素環中のＳ及びＯ原子の合計数は、１を超えないこと
が好ましい。本書で用いられている「芳香族複素環式系」という語は、Ｎ，Ｏ及
びＳから成るグループの中から独立して選択された１〜４ヘテロ原子及び炭素原
子から成る安定した５〜７成員の１環式又は２環式又は７〜１０成員の２環式複
素環式芳香族環を意味するものと意図されている。好ましくは、芳香族複素環中
のＳ及びＯ原子の合計数は１を超えない。
【００９８】 複素環の例としては、制限的な意味なく、アクリジニル、アゾシニル、ベンズ
イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベ
ンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリ
ル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カ
ルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シ
ノリニル（cinnolinyl）、デカヒドロキノリニル、２H，６Ｈ−１，５，２−ジ
チアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラ
ザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１H−インダゾリ
ル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３H−インド
リル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリ
ニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モ
ルフォリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリ
ル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，
５オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキ
サゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナント
ロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサ
ジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル
、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダ
ジニル、ピリドオキザゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジ
ニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、
ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、
キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラ
ヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジア
ゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，
４チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル
、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１
，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリ
ル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニルが含まれるが、これらに制限
されるわけではない。
【００９９】 好ましい複素環式基には、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、
ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、及びイミダゾリルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。同
様に内含されているのは、例えば上述の複素環を含む、融合環及びスピロ化合物
である
【０１００】 本書で使用されているように、「炭素環式アリール」という語には、環成員と
してのヘテロ原子の無い１〜３個の分離した又は融合した環及び６〜約１８個の
環原子を含有する基が内含される。特定的に好まれる炭素環式アリール基には、
フェニル及び、１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチルが含まれる。
【０１０１】 「薬学的に許容し得る」という語句は、ここでは健全な医学的判断の範囲内で
、適正なベネフィット・リスク比と釣合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応
答、又はその他の問題又は合併症無く人間又は動物の組織と接触する使用に適し
ているような化合物、材料、組成物及び／又は用量形態を意味するものとして使
用されている。本書で用いられている「薬学的に許容し得る塩」という語は、親
化合物がその酸性又は塩基性塩を作ることによって、改質される、開示された化
合物の誘導体を意味する。薬学的に許容し得る塩の例としては、アミンといった
ような塩基性残基の無機又は有機酸塩； カルボン酸といったような酸性残基の
アルカリ又は有機塩などが含まれるが、これらに制限されるわけではない。薬学
的に許容し得る塩は、従来の非毒性塩又は非毒性無機又は有機酸から形成された
親化合物の第４級アンモニウム塩を内含する。例えば、このような従来の非毒性
塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸といった
無機酸から誘導された塩； 及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸
、ステアリン酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸
、malefic酸＜マレイン酸？＞、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタ
ミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フ
マル酸、トルエンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、エタンジスルフォン酸、
しゅう酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（なお式中ｎは０
〜４）などの有機酸から調製された塩、が含まれる。本発明の薬学的に許容し得
る塩は、従来の化学的方法により塩基性又は酸性半分を含む親化合物から合成さ
れ得る。一般に、かかる塩は、有機溶剤又は水の中又はそれらの混合物の中で化
学量論量の該当する塩基又は酸とこれらの化合物の遊離酸又は塩基形態を反応さ
せることにより調製され得る。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イ
ソプロパノール、又はアセトニトリルなどといった非水性媒質が好ましい。適切
な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第ＶＩ版、Mark Pu
blishing Company, Eastor, PA, ｐ１４１８（１９８５）の中に見い出される。
【０１０２】 「プロドラッグ」は、それが哺乳動物の被験体に投与されたときin vivoで一
般式Ｉに従った活性未変化体を放出するあらゆる共有結合された担体を内含する
ものとして意図されている。一般式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾が日常的
な操作の中で又はin vivoで親化合物にまで分割されるような形で、化合物内に
存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、一般式Ｉ
の化合物又はプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されたとき分割してそれぞ
れ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ又は遊離スルフヒドリル基を形成するあらゆる基
に対して、ヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基が結合されている一般式Ｉ
の化合物が内含される。プロドラッグの例には、一般式Ｉの化合物中のアルコー
ル及びアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩及び安息香酸塩誘導体などが含まれるが、
これらに制限されるわけではない。
【０１０３】 置換基及び／又は変数の組合せは、かかる組合せが安定した化合物を結果とし
てもたらす場合にのみ許容可能である。安定した化合物又は安定した構造とは、
反応混合物からの有用な純度での分離及び有効な治療用作用物質への製剤に耐え
るべく充分な頑丈さをもつ化合物を暗に意味する。本発明の化合物の「治療上の
有効量」という語は、宿主におけるＣＲＦの異常レベルと拮抗するか又は情動障
害、不安又はうつ病の症候を治療するのに有効な量を意味する。
【０１０４】 薬学的調製物 一般式Ｉの化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容し得る担体、アジュバント
及びビヒクルを含有する用量単位製剤の形で直腸経由で又は吸入又はスプレーに
より非経口的に、又は局所施用又は経口的に投与することができる。本書で使用
される非経口という語は、皮下注射、静脈内、筋内、髄腔内注射又は輸注技術を
含む。さらに、一般式Ｉの化合物及び薬学的に許容し得る担体を含む薬学的製剤
も提供されている。一般式Ｉの単数または複数の化合物は、単数または複数の非
毒性の薬学的に許容し得る担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント及び望
ましい場合にはその他の活性成分と結びつけた形で存在し得る。一般式Ｉの化合
物を含む医薬組成物は、例えば錠剤、口内錠、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、
分散性粉末及び顆粒剤、乳剤、硬質又は軟質カプセル又はシロップ又はエリキシ
ル剤として経口使用に適した形態をしていてよい。
【０１０５】 経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のために当該技術分野におい
て既知のあらゆる方法に従って調製され得、かかる組成物は、薬学的に上質で味
のよい調製物を提供するべく、甘味料、着香料、着色料及び防腐剤を含有するこ
とができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性で薬学的に許容し得る賦形剤と
混和された状態で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムと
いったような不活性希釈剤； 例えばコーンスターチ又はアルギン酸といったよ
うな造粒剤及び壊変剤； 例えばでんぷん、ゼラチン、又はアラビアゴムといっ
た結合剤； 及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクといった
結合剤でありうる。錠剤はコーティングが施されていなくてもよいし又は、胃腸
管内での壊変及び吸収を遅延させかくしてより長期間にわたり持続的作用を提供
するように既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノス
テアリン酸グリセリル又はシステアリン酸グリセリルといった時間遅延材料を利
用することができる。
【０１０６】 経口使用のための製剤は同様に、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオ
リンといった不活性固体希釈剤と活性成分が混合されている硬質ゼラチンカプセ
ルとしてか、又は例えば落花生油、液体パラフィン又はオリーブ油といった油性
媒質又は水と活性成分が混合されている軟質ゼラチンカプセルとしての体裁をと
ることができる。
【０１０７】 水性懸濁液は、その製造に適した賦形剤と混和した状態で活性材料を含有する
。かかる懸濁液は、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセル
ロース、ヒドロプロピルメチルセルローム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル
ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムといった懸濁剤である；分散又
は湿潤剤は、例えばレクチンといった天然に発生するホスファチド又はステアリ
ン酸ポリオキシエチレンといった脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物又は、例
えばヘプタデカエチレンオキシセタノールといった長鎖脂肪族アルコールと酸化
エチレンの縮合生成物又は、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールと
いったようなヘキシトール及び脂肪酸から誘導された部分エステルと酸化エチレ
ンの縮合生成物、又は例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンといったヘ
キシトール無水物及び脂肪酸から誘導された部分エステルと酸化エチレンの縮合
生成物でありうる。水性懸濁液は同様に、例えばエチル、又はｎ−プロピル ｐ
−ヒドロキシベンゾエートといった単数または複数の防腐剤、単数または複数の
着色料、単数または複数の着香料及び単数または複数の甘味料例えばスクロース
又はサッカリンも含有していてよい。
【０１０８】 油性懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油といった植物
油中の活性成分又は液体パラフィンといった無機油の中に活性成分を懸濁させる
ことによって製剤されうる。油性懸濁液は、例えば蜜ろう、硬質パラフィン又は
セチルアルコールといった増粘剤を含有していてよい。以上に記したもののよう
な甘味料及び着香料を添加して、味のよい経口調製物を提供することもできる。
これらの組成物は、アスコルビン酸といった酸化防止剤の添加により保存されう
る。
【０１０９】 水を添加することによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分
散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び単数または複数の防腐剤と混和した形で活性成分を
提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに以上で記したものによ
って例示されている。例えば甘味料、着香料及び着色料といった付加的な賦形剤
も存在していてよい。
【０１１０】 本発明の医薬組成物は同じく、水中油形乳剤の形をしていてもよい。油性相は
、例えばオリーブ油又は落花生油といった植物油又は液体パラフィンといった鉱
油又はこれらの混合物でありうる。適切な乳剤は、例えばアラビアゴム又はトラ
ガカントゴムといった天然に発生するゴム、例えばダイズ、レシチン及び脂肪酸
及び例えばモノオレイン酸ソルビタンといったヘキシトール無水物から誘導され
たエステル又は部分エステルといった天然に発生するホスファチド、及び、例え
ばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンといった酸化エチレンと前記部
分エステルの縮合生成物でありうる。乳剤は、甘味料及び着香料を含有すること
もできる。
【０１１１】 シロップ及びエレキシルを、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソ
ルビトール又はスクロースといった甘味料と共に調剤することができる。医薬組
成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形をしていてよい。この懸濁液
は、上述のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術に従っ
て調剤され得る。無菌の注射可能な調製物は同様に、例えば、１，３−ブタンジ
オール中の溶液として、といったような無毒性の親として受容可能な希釈剤又は
溶剤中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液でもあり得る。利用できる受容可能な
ビヒクル及び溶剤としては、水、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液がある。
さらに、溶剤又は懸濁媒質として、無菌の不揮発性油が慣習的に利用されている
。この目的で、合成モノ又はジグリセリンを含めて、刺激の少ないあらゆる不揮
発性油が慣習的に使用される。さらに、オレイン酸といった脂肪酸も、注射可能
物質の調製において使用することができる。
【０１１２】 一般式Ｉの化合物は、薬物の直腸投与向けの座薬の形で投与することもできる
。これらの組成物は、通常の温度では固定であるが直腸温度では液体であり従っ
て、薬物を放出するために直腸内で溶融することになる刺激を与えない適切な賦
形剤と薬物を混合することにより調製できる。かかる材料は、カカオ脂及びポリ
エチレングリコールである。
【０１１３】 一般式Ｉの化合物は、無菌媒質中で非経口的に投与され得る。薬物は、使用さ
れるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁させるか又は溶解させること
ができる。有利には、局所麻酔剤、防腐剤及び緩衝剤といったアジュバンドをビ
ヒクル中に溶解させることができる。
【０１１４】 上述の条件（患者１名一日あたり約０.５mg〜約７ｇ）の治療においては、お
よそ体重１kgあたり約０.１mg〜約１４０mgの用量レベルが有用である。単一用
量形態を生み出すために担体材料と組合わせることのできる活性成分の量は、治
療対象の宿主及び特定の投与様式に応じて変動することになる。用量単位形態は
、一般に、約１mg〜約５００mgの活性成分を含有することになる。
【０１１５】 用量の頻度は同様に、使用される化合物及び治療対象の特定の疾病に応じて変
動しうる。しかしながら、大部分のＣＮＳ障害の治療のためには、用量処方計画
を一日４回以下とするのが好ましい。ストレス及びうつ病の治療のためには、用
量処方計画を毎日１〜２回とするのが特に好ましい。
【０１１６】 しかしながら、いずれかの特定の患者のための特定の用量レベルは、利用され
る特定の化合物の活性、年令、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、投与
経路及び排泄速度、薬物組合せ、療法を受ける特定の疾病の重症度を含むさまざ
まな要因によって左右されることになる。
【０１１７】 本発明の好ましい化合物は、いくつかの薬理学的物性を有することになる。か
かる物性には、経口生物学的利用能、低い毒性、低い血清タンパク質結合及び望
ましいin vitro及びin vivo 半減期が含まれるが、これらに制限されるわけでは
ない。ＣＮＡ障害を治療するには用いられる化合物についての血液脳関門侵入が
必要であるが、末梢障害を治療するためには用いられる化合物の脳レベルを低く
することが好ましい場合が多い。
【０１１８】 これらの望ましい薬理学的物性を予測するのに、検定を使用することができる
。生物学的利用能を予測するのに使用される検定には、Ｃaco−２細胞単層を含
むヒトの腸細胞単層を横断する輸送が含まれる。培養された肝細胞に対する毒性
を、化合物毒性の予測のために使用することができる。ヒトにおける化合物の血
管脳関門侵入は、化合物の静脈内投与を受けた実験用動物の体内での化合物の脳
レベルから予測することができる。
【０１１９】 血清タンパク質結合は、アルブミン結合検定から予測できる。かかる検定は、
Oraucova et al. による論評（Journal of chromatography Ｂ（１９９６）６７
７巻、ｐ１〜２７）の中で記述されている。
【０１２０】 化合物半減期は、１つの化合物の用量頻度に反比例する。化合物のin vitro半
減期は、Kuhnz 及びGieschen（「薬物の代謝及び被着」、（１９９８）第２６巻
、ｐ１１２０〜１１２７）により記述されているように小胞体半減期の検定から
予測可能である。
【０１２１】 上述のように、本発明の好ましいアリルピリミジンは、標準的なin vitro Ｃ
ＲＦ受容体結合検定、特に以下に記す例９６の中で特定されているような検定の
中で優れた活性を示す。本書で「標準的なin vitro受容体結合検定」と呼ぶのは
、以下に示す例９６の中で規定されているようなプロトコルのことを意味してい
る。本発明の一般に好ましい化合物、つまり好ましいアリルピリミジンは、以下
の例９６によって例示されているような規定された標準的in vitro ＣＲＦ受容
体結合検定の中で、約１マイクロモル以下のＩＣ50，より一層好ましくは約１０
０ナノモル以下のＩＣ50，そしてさらに一層好ましくは約１０ナノモル以下のＩ
Ｃ50さらには１ナノモル以下のＩＣ50を有する。
【０１２２】
【実施例】
アリルピリミジンの調製 本発明の化合物は、有機合成技術における当業者にとって周知の数多くの方法
で調製可能である。本発明の化合物は、以下で記述された方法と合わせて合成有
機化学技術において既知の合成方法又は当業者により評価されているようなそれ
らの変形形態を用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下で記
述する方法があるが、これらに制限されるわけではない。以下で引用した参照文
献は各々、本書に参考として内含される。本発明の化合物の調製のための好まし
い方法としては、スキームＩ〜スキームＩＶに記述されたものが含まれるが、こ
れらに制限されるわけではない。当業者であれば、本発明に包含される化合物を
生成するのに出発物質を変更することができ、又付加的な段階を利用することも
できるということを認識するだろう。本書に引用された全ての参考文献は、ここ
にその全体が参考として内含されている。本書では、以下の略号が使用される： ＡｃＯＨ 酢酸 ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＥｔＯｈ エタノール ＮａＨ 水素化ナトリウム ＮａＨＭＤＳ ナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＥＸ＃ 例番号
【０１２３】 スキームＩ（方法Ａ）は下記のとおり。
【０１２４】
【化２９】
【０１２５】 一般的方法Ａに従うと、式中、Ｒ１及びＲ３は、一般式Ｉについて定義された
通りであり、Ｈalは、ハロゲン原子、適切には塩化物又は臭化物を表す。一般式
ＩＶの化合物は、既知の文献の手順（参考：Journal of Organic Chemistry１９
８３．４８，１０６０）に従って調製可能である。ＩＶ中のニトロ基の還元は、
水素及び遷移金属触媒での水素添加又はＶを得るための水溶液中の亜硫酸水素ナ
トリウムの使用を含めた、当該技術分野において既知のさまざまな方法によって
達成することができる。アミノピリミジンＶは、不活性溶剤中のトリアセトオキ
シ硼水素化ナトリウムといった還元剤及びアルデヒドを用いた還元性アミノ化に
よってＶＩへと変換され得る。ハロピリミジンＶＩは、メタロアリル試薬（Ａｒ
−〔Ｍ〕）との遷移金属を触媒とするカップリング反応によりアリルピリミジン
ＩＩへと転換できる。より一般的に用いられる試薬／触媒対には、アリールボロ
ン酸／パラジウム（０）（Suzuki 反応; N.Miyaura and A. Suzuki, Chemical R
eview 1995, 95,2457）、アリールトリアルキルスタンナン／パラジウム（０）
（Stille 反応; T.N. Mitchell, Synthesis 1992, 803）、アリール亜鉛／パラ
ジウム（０）及びアリールグリニヤール／ニッケル（ＩＩ）が含まれる。パラジ
ウム（０）は、制限的な意味なく、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）アセテート／トリ（ｏ−トリル）フォスフィ
ン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／トリ−第３−ブチ
ルフォスフィン及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィン）フェ
ロセン］パラジウム（０）を含む金属／リガンド対のさまざまな組合せから成る
触媒系を表す。ニッケル（ＩＩ）は、［１，２−ビス（ジフェニルフォスフィノ
）エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）及び［１，３−ビス（ジフェニルフォスフ
ィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）というニッケル含有触媒を表す。
【０１２６】 スキームＩＩ（方法Ｂ）は、下記のとおり。
【０１２７】
【化３０】
【０１２８】 スキームＩ内の事象の順序を変更し、しかも方法Ａで記述されたものと同じ方
法を使用することにより、一般式ＩＩの化合物を、スキームＩＩで概略説明され
た通りに調製することもできる。
【０１２９】 スキームＩＩＩ（方法Ｃ）は、下記のとおり。
【０１３０】
【化３１】
【０１３１】 一般式ＩＩの化合物を得るべく置換基 ＲＡ及びＲＢを導入するための代替的
方法がスキームＩＩＩに概略的に示されており、当該技術分野において既知のさ
まざまな方法により達成することができる。これらには、ジクロロメタン又はト
ルエンといったような不活性溶剤中のトリエチルアミン又はピリジンといったよ
うな（ただしこれに制限されるわけではない）塩基の存在中での酸性塩化物又は
無水物とアミンＶＩＩＩの反応が含まれる。このときＮ−Ｈ基は、制限的な意味
なくＴＨＦ，ＤＭＦ又はメチルスルホキシドといったような不活性溶剤中のアル
カリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、又はアルカリ金属アルコキシドといっ
た（ただしこれに限られるわけではない）強塩基により非プロトン化される。
【０１３２】 アルキル化は、０℃〜１００℃の範囲の温度で、ハロゲン化アルキル、適切に
は臭化又はヨウ化アルキルを用いて行なうことができる。制限的な意味なくＴＨ
Ｆ，エーテル又はトルエンといった不活性溶剤中で、制限的な意味なく水酸化リ
チウムアルミニウム、ボラン又は水素化ジイソブチルアルミニウムといった還元
剤を用いてアミドＩＸを還元することにより、一般式ＩＩの化合物が提供される
。
【０１３３】 スキームＩＶ（方法Ｄ）は、下記のとおり。
【０１３４】
【化３２】
【０１３５】 一般式ＩＩの化合物を調製するためのさらにもう１つの方法は、スキームＩＶ
に例示されている。アルカリ金属ヨウ化物の添加を伴う又は伴わない制限的な意
味なくＴＨＦ，ＤＭＦ，メチルスルホキシド又はアセトニトリルといったような
不活性溶剤中で、制限的な意味なくアルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド
、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属カーボネートといったような塩基
を用いてアミンＶＩＩＩを処理し、その後０℃〜１００℃の範囲内の温度でハロ
ゲン化アルキル適切には臭化又はヨウ化又はスルフォン酸アルキルでアルキル化
することにより、一般式ＩＩの化合物が得られる。
【０１３６】 本発明の化合物の調製はさらに、以下の例により例示されるものの、これらの
例はその中に記述された特定的手順及び化合物に本発明の範囲及び精神を制限す
るものとみなされるべきではない。
【０１３７】 市販の試薬は、さらなる精製なく使用される。室温又は周囲温度とは２０〜２
５℃のことである。真空中での濃度は、回転蒸発器の使用を暗示している。ＴＬ
Ｃというのは、薄層クロマトグラフィのことである。陽子核磁気共鳴（１ＨＮＭ
Ｒ）スペクトルデータは３００又は４００ＭHzで得られる。質量スペクトルデー
タはＣＩ又はＡＰＣＩ方法のいずれかによって得られる。
【０１３８】 〔２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−メトキシ−６−メチルピリミジ
ン−５−イル〕ジプロピルアミン〔一般式Ｉ：Ａｒ＝２，４−ジメトキシフェニ
ル；Ｒ１＝ＯＣＨ３；Ｒ２＝Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２；Ｒ３＝ＣＨ３〕 Ａ． ＴＨＦ（２０ml）及び水（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシ−６
−メチル−５−ニトロピリミジン（１.０１ｇ，５.００mmol）の溶液に対して、
亜硫酸水素ナトリウム（８.６ｇ，５０.０mmol）を添加する。混合物を２.５時
間室温で撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。組
合せ抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して２−
クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イルアミン（６００mg）を得る：１ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭHz）８２.３８（ｓ，３Ｈ），４.０２（ｓ，３Ｈ）
。
【０１３９】 Ｂ． １，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシピリ
ミジン−５−イルアミン（４００mg，２.３mmol）の溶液に対し、プロピオンア
ルデヒド（７００mg，１２mmol）及び氷酢酸（６６０mg）を添加する。１０分後
、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（２.５ｇ，１２mmol）を１分量で添加す
る。３時間後、揮発性物質を回転蒸発により除去する。残渣を酢酸エチル及び飽
和重炭酸ナトリウム水の間で分配し、層を分離させ、水性層を酢酸エチルでさら
に抽出する。組合された有機物質を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリ
ウム）、ろ過し、濃縮し、（２−クロロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン
−５−イル）ジロプピルアミン（５６６mg）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，
４００ＭHz）δ０.８５（ｔ，６Ｈ），１.３（ｍ，４Ｈ），２.４（ｓ，３Ｈ）
，２.８２（ｔ，４Ｈ），４.０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）２５８。
【０１４０】 Ｃ． エチレングリコールジメチルエーテル（８ｍＬ）中の（２−クロロ−４−
メトキシ−６−メチルピリミジン−５−イル）ジプロピルアミン（３８０mg；１
.４７mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３
３mg；２mol ％）の撹拌溶液を、１５分間室温で撹拌し、その後２，４−ジメト
キシベンゼンボロン酸（１.７６mmol）及び炭酸ナトリウム水溶液（１.０Ｍ，４
ｍＬ）を逐次添加する。混合物を１.５時間撹拌しながら７５℃まで加熱し、次
に０.１Ｎの水酸化ナトリウムで希釈し、１：１のヘキサン−エチルエーテルで
２回抽出する。組合せた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮し
、シリカ上でクロマトグラフィに付し（１：１のヘキサン−エーテル）、表題の
化合物（０.５０ｇ）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭHz）δ０.８５
（ｔ，６Ｈ），１.４（ｍ，４Ｈ），２.５８（ｓ，３Ｈ），２.９（ｔ，４Ｈ）
３.８２（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ）４.０（ｓ，３Ｈ）６.５８（ｍ，２
Ｈ），７.８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）３６０．
【０１４１】 表１中のＥＸ＃ｓ２−６ｂは、例１に記述された方法に従って、調製可能であ
る。
【０１４２】
【表１】
【０１４３】 実施例７ 〔４−メトシキ−２−（６−メトキシ−２，４−ジメチルフェニル）−６−メ
チルピリミジン−５−イル〕ジプロピルアミン〔一般式Ｉ：Ａｒ＝６−メトキシ
−２，４−メチルフェニル；Ｒ１＝ＯＣＨ３；Ｒ２＝Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）
２；Ｒ３＝ＣＨ３〕 Ａ． エチレングリコールジメチルエーテル（８ｍＬ）中の２−クロロ−４−メ
トキシ−６−メチル−５−ニトロピリミジン（３０５mg，１.５mmol）及びテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３mg，２ml％）の溶液
を、１５分間室温で撹拌し、次に２，４−ジメチル−６−メトキシベンゼンボロ
ン酸（１.７６mmol）及び炭酸ナトリウム水溶液（１.０Ｍ，４ｍＬ）を逐次的に
添加する。混合物を１.５時間撹拌しながら７５℃まで加熱し、次に０.１Ｎの水
酸化ナトリウムで希釈し、１：１のヘキサン−エチルエーテルで２度抽出する。
組合せ抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム），ろ過し、濃縮し、シリカ上でクロ
マトグラフィに付し（４：１のヘキサン−エーテル），３メトキシ−２−（４−
メトキシ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−２−イル）−１，５−ジメチル
ベンゼン（０.３６ｇ）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭHz）２.０８
（ｓ，３Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ），２.５８（ｓ，３Ｈ），３.７（ｓ，３Ｈ
），４.０５（ｓ，３Ｈ），６.６５（ｓ，１Ｈ）６.７２）；ＭＳ（ＣＩ）３０
４．
【０１４４】 Ｂ． ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の３−メトキシ−２−（４−メ
トキシ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−２−イル）−１，５−ジメチルベ
ンゼン（１.５１ｇ，５.００mmol）の溶液に対して亜硫化水素ナトリウム（８.
６ｇ，５０.０mmol）を添加する。混合物を１４時間室温で撹拌し、飽和重炭酸
ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。組合せ抽出物を塩水で洗浄し、
乾燥させ（硫酸ナトリウム），ろ過し、濃縮して、４−メトシキ−２−（６−メ
トキシ−２，４−ジメチルフェニル）−６−メチルピリミジン−５−イルアミン
（１.０５ｇ）を得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭHz）２.０５（ｓ，３
Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ），３.６０（ｂｒｓ，２Ｈ）
，３.６８（ｓ，３Ｈ），４.００（ｓ，３Ｈ），６.６０（ｓ，１Ｈ），６.６４
（ｓ，１Ｈ）．
【０１４５】 Ｃ． １，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の４−メトキシ−２−（６−メトキ
シ−２，４−ジメチルフェニル）−６−メチルピリミジン−５−イルアミン（５
０mg，０.２mmol）の溶液に対して、プロピオンアルデヒド（７０mg，１.２mmol
）及び氷酢酸（６０mg）を添加する。１０分後、トリアセトキシ硼水素化ナトリ
ウム（２５０mg，１.２mmol）を１分量で添加する。溶液を１時間室温で撹拌し
、揮発性物質を回転蒸発により除去する。残査をエチルと酢酸塩の間で分配し、
層を分離し、水性層をさらに酢酸エチルで抽出する。組合せ有機物質を、水、塩
水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮させ、シリカ上でクロ
マトグラフィに付し（４：１のヘキサン−エーテル）、表題化合物（５６mg）を
得る。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭHz）δ０.８５（ｔ，６Ｈ），１.４（
ｍ，４Ｈ），２.０２（ｓ，３Ｈ），２.３１（ｓ，３Ｈ），２.５６（ｓ，３Ｈ
），２.９２（ｔ，４Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），３.９１（ｓ，３Ｈ），６.６
２（ｓ，１Ｈ），６.６５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）３５８．
【０１４６】 表２及び表３中のＥＸ＃ｓ８−２０は、実施例７に記述された方法に従って調
製できる。
【０１４７】
【表２】
【０１４８】
【表３】
【０１４９】 例２１ （シクロプロピルメチル）［４−メトキシ−２−（６−メトキシ−２，４−ジメ
チルフェニル）−６−メチルピリミジン−５−イル］プロピルアミン 〔一般式
Ｉ；Ａｒ＝６−メトキシ−２，４−ジメチルフェニル；Ｒ１＝ＯＣＨ３；Ｒ２＝
Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２−Δ＜特殊記号入力できない＞）；Ｒ３＝Ｃ
Ｈ３〕 Ａ． 酢酸エチル（１５ｍＬ）中の〔４−メトキシ−２−（６−メトキシ−２，
４−ジメチルフェニル）−６−メチルピリミジン−５−イルアミン（９００mg；
３.３mmol）の撹拌溶液に対し、トリエチルアミン（４３０mg，４.２５mmol）そ
して次に塩化シクロプロパンカルボニル（４１６mg，４.０mmol）を添加する。
溶液を１時間室温で撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水を添加する。層を分離
させ、水性相をさらに酢酸エチルで抽出する。組合せ有機物質を水、塩水で洗浄
し、乾燥させ（硫酸ナトリウム），ろ過し、濃縮させてシクロプロピル−Ｎ−〔
４−メトキシ−２−（６−メトキシ−２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル
ピリミジン−５−イル〕カルボキサミド（１.０２ｇ）を得る。１ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３，４００ＭHz）δ０.８５（ｂｒ，２Ｈ），１.１（ｍ，２Ｈ），１.２
（ｍ，１Ｈ），２.０５（ｓ，３Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），２.３８（ｓ，３
Ｈ），３.６５（ｓ，３Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），６.６０（ｓ，１Ｈ），６.
６４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）３４２．
【０１５０】 Ｂ． ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシクロプロピル−Ｎ−〔４−メトキシ−２−（６−
メトキシ−２，４−ジメチルフェニル）−６−メチルピリミジン−５−イル〕カ
ルボキサミド（１１５mg，０.３３mmol）及び１−ヨードプロパン（８５mg，０.
５mmol）の撹拌溶液に対して６０％の水素化ナトリウム（４０mg，１.０mmol）
を添加する。混合物を２時間撹拌しながら５５℃まで加熱し、室温まで冷却し、
酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水の間で分配する。層を分離し、水性層をさ
らに酢酸エチルで抽出し、組合せ有機物質を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（硫
酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮させ、シクロプロピル−Ｎ−〔４−メトキシ−２
−（６−メトキシ−２，４−ジメチルフェニル）−６−メチルピリミジン−５−
イル〕−Ｎ−プロピルカルボキサミドを得る。分析的に純粋な標本を分離用ＴＬ
Ｃにより調製する：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭHz）δ０.６５（ｍ，２
Ｈ），０.９０（ｔ，３Ｈ），１.０５（ｍ，３Ｈ），１.２（ｍ，１Ｈ），１.５
８（ｍ，２Ｈ），２.０８（ｓ，３Ｈ），２.３５（ｓ，３Ｈ），２.４５（ｓ，
３Ｈ），３.６（ｍ，２Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），６.
６５（ｓ，１Ｈ），６.７２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）３８４．
【０１５１】 Ｃ． トルエン中のシクロプロピル−Ｎ−〔４−メトキシ−２−（６−メトキシ
−２，４−ジメチルフェニル）−６−メチルピリミジン−５−イル〕−Ｎ−プロ
ピルカルボキサミド（９０mg，０.２mmol）の撹拌溶液に対し、室温で、ヘキサ
ン中の水素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍ溶液（０.６ｍＬ，０.６mmol）を添
加する。１時間後、溶液を１Ｍの塩酸で酸性化し、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液
で中和し、酢酸エチル内に抽出した。組合せ抽出物を、水、塩水で洗浄し、乾燥
させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィに付し
（４：１ヘキサン−エーテル）、２−｛５−〔シクロプロピルメチル）プロピル
アミノ〕−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル｝−３，５−ジメチ
ルフェノール（６１mg）を得る：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭHz）δ０.
０２（ｄ，２Ｈ），０.３８（ｄ，２Ｈ），０.７８（ｍ，１Ｈ），０.８５（ｔ
，３Ｈ），１.２８（ｍ，２Ｈ），２.２８（ｓ，３Ｈ），２.５８（ｓ，３Ｈ）
，２.７８（ｓ，３Ｈ），２.８２（ｄ，２Ｈ），２.９５（ｔ，２Ｈ），４.０２
（ｓ，３Ｈ），６.６０（ｓ，１Ｈ），６.７２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）３５
６．
【０１５２】 Ｄ． ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−｛５−〔シクロプロピルメチル〕プロピルアミ
ノ｝−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル｝−３，５−ジメチルフ
ェノール（３５mg，０.１mmol）に対して、炭酸セシウム（１６３mg，０.５mmol
）及びヨウ化メチル（０.１mmol）を添加する。混合物を、２時間撹拌しながら
５５℃まで加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水の間
で分配する。層を分離し、水性層をさらに酢酸エチルで抽出し、組合せ有機物質
を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム），ろ過し、濃縮させる。残渣
を分離用ＴＬＣにより精製して表題化合物（２２mg）を得る：ＭＳ（ＣＩ）３７
０。
【０１５３】 表４中のＥＸ＃ｓ２２−２５は、例２１に記述された方法に従って調製できる
。
【０１５４】
【表４】
【０１５５】 実施例２６ ［２−（ジメチルアミノ）エチル］（シクロプロピルメチル）［６−メトキシ−
２−（６−メトキシ−２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルピリミジン−５
−イル］アミン〔一般式Ｉ：Ａｒ＝６−メトキシ−２，４−ジメチルフェニル；
Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）（ＣＨ２−Δ）；Ｒ３ ＝ＯＣＨ３〕
【０１５６】 Ａ． ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシクロプロピル−Ｎ−〔４−メトキシ−２−（６−
メトキシ−２，４−ジメチルフェニル−６−メチリピリミジン−５−イル）カル
ボキサミド（１１５mg，０.３３mmol）及び塩酸２−（ジメチルアミノ）エチル
クロリド（７２mg，０.５mmol）の撹拌溶液に対して、６０％の水素化ナトリウ
ム（４０mg，１.０mmol）を添加する。混合物を、２時間撹拌しながら５５℃ま
で加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水の間で分配す
る。層を分離し、水性層をさらに酢酸エチルで抽出し、組合せ有機物質を水、塩
水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム），ろ過し、濃縮させて、Ｎ−〔２−（
ジメチルアミノ）エチル〕シクロプロピル−Ｎ−〔６−メトキシ−２−（６−メ
トキシ−２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルピリミジン−５−イル〕カル
ボキサミド（１２１mg）を得る：ＭＳ（ＣＩ）４１３。
【０１５７】 Ｂ． トルエン中のＮ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕シクロプロピル−Ｎ
−〔６−メトキシ−２−（６−メトキシ−２，４−ジメチルフェニル）−４−メ
チルピリミジン−５−イル〕カルボキサミド（８２mg，０.２mmol）の撹拌溶液
に対して、室温で、ヘキサン（０.４ｍＬ，０.４mmol）中の水素化ジイソブチル
アルミニウム１Ｍ溶液を添加する。１時間後に、溶液を１Ｍの塩酸で酸性化し、
２Ｍの水酸化ナトリウム溶液で中和させる。組合せ抽出物を水、塩水で洗浄し、
乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮させ、分離用ＴＬＣにより精製して
表題化合物（６１mg）を得る：ＭＳ（ＣＩ）３９９。
【０１５８】 表５中のＥＸ＃ｓ２７−３０は、実施例２６に記述された方法に従って調製で
きる。
【０１５９】
【表５】
【０１６０】 実施例３１ （エチルプロピル）〔６−メトキシ−２−（６−メトキシ−２，４−ジメチル
フェニル）−４−メチルピリミジン−５−イル〕アミン〔一般式Ｉ：Ａｒ＝６−
メトキシ−２，４−ジメチルフェニル；Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３
）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；Ｒ３＝ＯＣＨ３〕
【０１６１】 圧力管中の無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−メトキシ−２−（６−メト
キシ−２，４−ジメチルフェニル）−４−メチルピリミジン−５−イルアミン（
１００mg，０.３７mmol），ＫＩ（１６６mg，１.０mmol），Ｋ２ＣＯ３（１３８
mg，１.０mmol）及び２−ブロモペンタン（１５１mg，１.０mmol）の懸濁液を４
８時間１００℃で加熱する。冷却後、混合物をエチルエーテル（５０ｍＬ）と塩
水（３０ｍＬ）の間で分配する。有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ４），減圧下で溶剤を除去する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキ
サン中の２５％の酢酸エチル）により、６.９mgの（エチルプロピル）〔６−メ
トキシ−２−（６−メトキシ−２，４−ジメチルフェニル）−４−メチリピリミ
ジン−５−イル〕アミンが生成される。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭHz）
δ０.９３（ｔ，６Ｈ），１.４９（ｍ，４Ｈ），２.０４（ｓ，３Ｈ），２.３２
（ｓ，３Ｈ），２.４６（ｓ，３Ｈ），３.２７（ｍ，１Ｈ），３.７１（ｓ，３
Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），６.６２（ｓ，１Ｈ），６.６７（ｓ，１Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＣＩ）：３４４． 表６中のＥＸ＃Ｓ３２−３４は、実施例３１に記述されている方法に従って調
製できる。
【０１６２】
【表６】
【０１６３】 実施例３５ 〔２−（２−｛５−〔（シクロプロピルメチル）プロピルアミノ〕−４−メト
キシ−６−メチルピリミジン−２−イル｝−３，５−ジメチルフェノキシ）エチ
ル〕ジメチルアミン〔一般式Ｉ：Ａｒ＝２−（２−ジメチルアミンエトキシ）−
３，５−ジメチルフェニル；Ｒ１＝ＯＣＨ３；Ｒ２＝Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）
（ＣＨ２−Δ）；Ｒ３＝ＣＨ３〕 Ａ． ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−｛５−〔（シクロプロピルメチル）プロピルア
ミノ〕−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル｝−３，５−ジメチル
フェノール（１.０ｇ，２.８mmol）の撹拌溶液に対し、炭酸セシウム（３.２６
ｇ，１０.０mmol）及び２−ヨード−１−（１，１，２，２−テトラメチル−１
−シラプロポキシ）エタン（１.４３ｇ，５.０mmol）を添加する。混合物を、２
時間撹拌しながら８０℃まで加熱し、室温まで冷却し、メタノール（４０ｍＬ）
で処理し、２Ｍの塩酸（６０ｍＬ）で処理する。混合物を一晩撹拌し、４Ｍの水
酸化ナトリウムで塩基化し、酢酸エチル内に抽出させ、水、塩水で洗浄し、乾燥
させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮し、粗製２−（２−｛５−〔（シクロプ
ロピルメチル）プロピルアミノ〕−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−
イル）−３，５−ジメトキシフェノキシ｝エタン−１−オール｝（９１０mg）を
得る。
【０１６４】 Ｂ． シクロロメタン（１ml）中の粗製２−（２−｛５−〔（シクロプロピルメ
チル）プロピルアミノ〕−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル｝−
３，５−ジメチルフェノキシ）エタン−１−オール（４０mg，０.１mmol）に対
して、トリエチルアミン（２２mg，０.２mmol）及び塩化メタンスルフォニル（
２２mg，０.４mmol）を添加する。１時間後、揮発性物質を蒸発によって除去し
、アセトニトリル（１ｍＬ）中に残渣を再度溶解させ、炭酸カリウム（２７mg，
０.２mmol）を添加した後、ＴＨＦ中の１Ｍのジメチルアミン（０.２ｍＬ，０.
２mmol）を添加する。２時間撹拌しながら６０℃まで混合物を加熱し、室温まで
冷却し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水の間で分配する。層を分離し、水
性層をさらに酢酸エチルで抽出し、組合せ有機物質を水、塩水で洗浄し、乾燥さ
せ（硫酸ナトリウム），ろ過し、濃縮する。残渣を分離用ＴＬＣにより精製して
、表題化合物（３６mg）を得る：ＭＳ（ＣＩ）４２７。
【０１６５】 表７及び表８内のＥＸ＃ｓ３６−５２は、実施例３５に記述された方法に従っ
て調製できる。
【０１６６】
【表７】
【０１６７】
【表８】
【０１６８】 実施例５３ 第３−ブチル−Ｎ−〔４−メトキシ−２−（２，６−ジメトキシフェニル）−
６−メチルビリミジン−５−イル〕カルボキサミドは、４−メトキシ−２−（２
，６−ジメトキシフェニル）−６−メチルピリミジン−５−イルアミンから出発
して実施例２１の工程Ａに記述された方法に従って調製することができる。
【０１６９】 実施例５４ 第３−ブチル−Ｎ−〔ｎ−プロピル〕−Ｎ−〔４−メトキシ−２−（２，６−
ジメトキシフェニル）−６−メチルピリミジン−５−イル〕カルボキサミドは、
第３−ブチル−Ｎ−〔４−メトキシ−２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６
−メチルピリミジン−５−イル〕カルボキサミドから出発して実施例２１の工程
Ｂに記述された方法に従って調製することができる。
【０１７０】 付加的な例 以下の化合物は、反応スキームＩ〜ＩＶで与えられて先行例においてさらに例
示されている方法を用いて調製できる。
【０１７１】
【表９】
【０１７２】 実施例９６ ＣＲＦ受容体結合活性についての検定 上述のように、以下の検定は本書で、in vitro ＣＲＦ受容体結合検定におけ
る標準として定義づけされている。
【０１７３】 本発明の化合物の薬学的有用性は、ＣＲＦ１受容体活性についての以下の検定
によって示される。ＣＲＦ受容体結合は、Grigoriades 及び De Souza (Methods
in Neurosciences, 第５巻、１９９１）によって記述された検定の修正版を用
いて実施される。ＣＲＦ１受容体を天然に発現する細胞系統であるＩＭＲ−３２
ヒト神経芽細胞腫細胞は、ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中で集密性に至るまで成長
させられる。
【０１７４】 膜を含む受容体を調製するために、細胞を洗浄緩衝液（５０ｍＭのトリスＨＣ
ｌ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，２ｍＭのＥＧＴＡ，ｐＨ７.４）中で均質化させ、４
℃で１０分間４８０００×ｇで遠心分離させる。ペレットを洗浄緩衝液中で再度
懸濁させ、均質化及び遠心分離段階をさらに２回実施する。
【０１７５】 ＣＲＦ受容体を含有する膜ペレットを、１０ｍＭのＭｇＣｌ２及び２ｍＭのＥ
ＤＴＡを含有する５０ｍＭのトリス緩衝液ｐＨ７.７内で再度懸濁させ、４８０
００ｇで１０分間遠心分離させる。膜を再度洗浄し、結合緩衝液（０.１％のＢ
ＳＡ，１５ｍＭのバシトラシン及び０.０１mg／mlのアプロチニンを伴う上述の
緩衝液）中で１５００mg／mlの最終濃度にする。結合検定のためには、１００ml
の125Ｉ−ＣＲＦ（ＳＡ２２００Ｃｉ／mmol，最終濃度１００ＰＭ）及び５０ml
のテスト化合物を含有する９６ウェルのマイクロチューブプレートに対し、１０
０mlの膜調製物を添加する。結合は２時間室温で実施される。次にプレートを、
Brandel ９６ウェル細胞ハーベスタで収獲し、Wallac１２０５ Betaplate液体シ
ンチレーションカウンタ上でガンマ放出についてフィルタを計数する。ＩｍＭの
低温ＣＲＦにより非特異的結合を規定する。ＩＣ50値は、非線形曲線適合プログ
ラムＲＳ／Ｉ（ＢＢＮ Software Products Corp., Cambridge, ＭＡ）を用いて
、計算される。ＩＣ50値として表現される一般式Ｉの化合物に対する結合親和性
は、一般に約０.５ナノモル〜約１０マイクロモルの範囲にある。一般式Ｉの好
ましい化合物は、１.５マイクロモル以下のＩＣ50値を示し、一般式Ｉのより好
ましい化合物は、５００ナノモル未満のＩＣ50値を示し、さらに一層好ましい一
般式Ｉの化合物は、１００ナノモル未満のＩＣ50値を示し、一般式Ｉの最も好ま
しい化合物は、１０ナノモル未満のＩＣ50値を示す。例１〜５４に示された化合
物は、この検定中でテストされ、４マイクロモル以下のＩＣ50値を示すことがわ
かったものである。
【０１７６】 実施例９７ 放射性標識付けされた本発明の化合物の調製 本発明の化合物は、放射性同位体である少なくとも１つの原子を含む前駆物質
を用いてその合成を実施することにより、放射性標識づけされたプローブとして
調製される。放射性同位体は、好ましくは、炭素（好ましくは14Ｃ）、水素（好
ましくは３Ｈ），硫黄（好ましくは35Ｓ）又はヨウ素（好ましくは125Ｉ）のう
ちの少なくとも１つから選択される。かかる放射性標識付けされたプローブは、
放射性標識づけされたプローブ化合物の注文合成を専門とする放射性同位体供給
業者により適切に合成される。かかる供給業者としては、Amersham Corporation
, Arlington Heights, IL；Cambridge Isotope Laboratories, Inc.Andover, MA
；SRI International, Menlo Park, CA；Wizard Laboratories, West Sacrament
o, CA；ChemSyn Laboratories, Lexena, KS；American Radiolabeled Chemicals
, Inc., St. Louis, MO；and Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA.が含まれ
る。
【０１７７】 トリチウムで標識づけされたプローブ化合物は同様に、トリチウム標識酢酸内
での白金を触媒とした交換、トリチウム標識トリフルオロ酢酸中での酸を触媒と
した交換又はトリチウムガスとの異質触媒交換を介して、触媒によって適切に調
製することもできる。かかる調製は同様に、本発明の化合物を基質として用いた
前述のパラグラフで列挙された供給業者のいずれかによって、注文放射性標識づ
けとして、適切に実施されている。さらに、該当する場合、或る種の前駆物質を
、トリチウムガスとのトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス
還元、又は硼トリチウムナトリウムを用いた還元に付すこともできる。
【０１７８】 実施例９８ 受容体オートラジオグラフィ 受容体オートラジオグラフィ（受容体マッピング）は、先行する例で記述した
通りに調製された本発明の放射性標識づけされた化合物を用いてCurrent Protoc
ols in Pharmacology（１９９８）John Wiley & Sons, New York 中の第８.１.
１〜８.１.９節でKuhar によって記述されている通りに、in vitroで実施される
。
【０１７９】 実施例９９ 本発明の好ましい化合物の付加的な態様 本発明の最も好ましい化合物は、人間の患者を治療する上での薬学的使用のた
めに適切である。従って、かかる好ましい化合物は、非毒性である。これらの化
合物は、治療上有効な用量で投与されたとき、単一の又は多数の用量での良性又
は長期の毒性、突然変異誘発（例えばAmes試験といったような細菌逆突然変異検
定の中で見極められるようなもの）、催寄性、腫瘍誘発、などを示さず、不利な
効果（副作用）をひき起こすことも稀である。
【０１８０】 好ましくは、本発明のこのような好ましい化合物を一定の用量（例えば、非経
口的に又は好ましくは経口的に投与される、治療上有効なin vivo 濃度を生み出
す用量又は好ましくは１０，５０，１００，１５０又は２００mg／kg‐‐好まし
くは１５０mg／kg‐‐といった用量）で投与した結果として、（例えばモルモッ
ト、ミニ豚又はイヌにおいて心電図記録法によって決定されるような）心臓ＱＴ
間隔が延長されることはない。５日間、好ましくは１０日間毎日投与された場合
、かかる好ましい化合物のかかる用量は、実験用げっ歯類（例えばマウス又はラ
ット）において整合させた対照に比べ１００％を超える、好ましくは７５％を超
える、より好ましくは５０％を超えるの肝臓対体重比の増大という結果をもたら
す肝臓肥大をひき起こさない。もう１つの態様では、かかる好ましい化合物のか
かる用量は、同様に好ましくは、イヌ又はげっ歯類以外の動物において、整合さ
せた対照に比べ５０％を超える、好ましくは２５％を超える、より好ましくは１
０％を超える肝臓対体重比の増大という結果をもたらす肝臓肥大をひき起こさな
い。
【０１８１】 さらにもう１つの態様では、かかる好ましい化合物のかかる用量は同様に、好
ましくは、in vivo で肝細胞からの肝酵素（例えばＡＬＴ，ＬＤＨ又はＡＳＴ）
の放出を誘発しない。好ましくはかかる用量は、実験用げっ歯類において、整合
された未処理対照に比べ１００％を超える、好ましくは７５％を超える、より好
ましくは５０％を超える、このような酵素を上昇させない。同様にして、（培地
又はin vitroで細胞と接触させられインキュベートさせられるその他のこのよう
な溶液中の）、最小in vivo 治療的濃度の２倍、好ましくは５倍そして最も好ま
しくは１０倍に等しい濃度が、in vitroでの肝細胞からのかかる肝酵素のいずれ
かの放出をひき起こすことはない。
【０１８２】 副作用は往々にして望ましくない受容体の活性化又はきっ抗に起因することか
ら、本発明の好ましい化合物は、高い選択性でその受容体変調効果を及ぼす。こ
のことはすなわち、これらが高い親和性で或る種のその他の受容体（すなわちＣ
ＲＦ受容体以外のもの）に結合せず、むしろ１００ナノモル以上、好ましくは１
マイクロモル以上、好ましくは１０マイクロモル以上そして最も好ましくは１０
０マイクロモル以上の親和性定数でかかるその他の受容体にのみ結合し、活性化
し又はその活性を阻害する、ということを意味している。かかる受容体は好まし
くは、ナトリウムイオンチャンネル受容体を含むイオンチャンネル受容体，神経
伝達物質受容体例えばアルファ及びベータアドレナリン受容体，ムスカリン様受
容体（特にｍ１，ｍ２及びｍ３受容体），ドーパミン受容体及びメタボトロピッ
クグルタミン受容体を含むグループの中から選択され、同様にヒスタミン受容体
及びサイトカイン受容体，例えばインタロイキン受容体，特にＩＬ−８受容体を
内含する。好ましい化合物が高い親和性で結合しないその他の受容体のグループ
には、同様に、ＣＡＢＡＡ受容体，生物活性ペプチド受容体（ＮＰＹ及びＶＩＰ
受容体を含む）、ニューロキニン受容体，ブラジキニン受容体（例えばＢＫ１受
容体及びＢＫ２受容体）及びホルモン受容体（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン
受容体及びメラニン細胞濃縮ホルモン受容体を含む）も含まれる。
【０１８３】 実施例９９ａ ナトリウムイオンチャンネル活性の欠如 本発明の好ましい化合物は、ナトリウムイオンチャンネルブロッカーとしての
活性を示さない。ナトリウムチャンネル活性は、Brown et al. (J. Neurosci （
１９８６）２６５：１７９９５〜１８００４）により示されている検定といった
ような標準的なin vitroナトリウムチャンネル結合検定によって測定されうる。
本発明の好ましい化合物は、４μＭの濃度で存在するときナトリウムチャンネル
特異的リガンド結合の１５パーセント未満の阻害、より好ましくは１０パーセン
ト未満の阻害を示す。使用されるナトリウムイオンチャンネル特異的リガンドは
、標識づけされたバトラコトキシニン、テトロドトキシン又はサキシトキシンで
ありうる。上述のようなBrown の検定を含むかかる検定は、ＣＥＲＥＰ ＩＮＣ
，Redmond, ＷＡにより営業的サービスとして実施されている。
【０１８４】 代替的には、ナトリウムイオンチャンネル活性は、抗てんかん活性の検定にお
いて、in vivoで測定されうる。化合物の抗てんかん活性は、最大上電気ショッ
クモデルにおいて後脚拡張を阻害する化合物の能力によって測定することができ
る。雄のHan Wistarラット（１５０〜２００mg）に、テストの２時間前に０.２
５％のメチルセルロース中の１〜２０mgの懸濁液を腹腔内投与する。運動失調の
存在について、テスト直前に視覚的観察を行なう。耳介電極を用いて、持続時間
２００ミリセカンドで２００ｍＡの電流を印加し、後脚拡張の存在又は欠如を書
き留める。本発明の好ましい化合物は、スチューデント検定といったような統計
的有意性標準パラメータ検定を用いて測定した場合、Ｐ＜０.１の有意性レベル
又はより好ましくはＰ＜０.０５の有意性レベルで、有意な抗てんかん活性を示
さない。
【０１８５】 実施例９９ｂ 最適なin vitro半減期 化合物半減期値（ｔ１／２値）は、以下の標準肝小胞体半減期検定を介して決
定可能である。プールされた肝標本から得られた肝小胞体は、Ｐ−４５０酵素含
有量が約０.５nmol／mgのタンパク質となるように調製される。反応は、次のよ
うに５ml入りウェルの深ウェルプレートの中で実施される：リン酸緩衝液：Ｈ３
ＰＯ４を伴うｐＨ７.４の１９ｍＬの０.１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４，８１ｍＬの０.１
Ｎａ２ＨＰＯ４。コファクタ混合物：４ｍＬの１００ｍＭＭｇＣｌ２中の１６.
２mgのＮＡＤＰ，４５.４mgグルコース−６−ホスフェート。グルコース−６−
ホスフェートデヒドロゲナーゼ：２１４.３μｌグルコース−６−ホスフェート
デヒドロゲナーゼ、１２８５.７μｌの精製水。出発反応混合物：３ｍＬのコフ
ァクタ混合物、１，２ｍＬのグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、
各々２５μｌの小胞体、５μｌのテスト化合物（１００μＭの原料からのもの）
及び３９９μｌの０.１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７.４が入った６つの同一の標本ウ
ェルが調製される。正の対照として、既知の代謝物性をもつ例えばＤＩＡＺＥＰ
ＡＭ，ＣＬＯ−ＺＥＰＩＮＥといった、化合物５μｌ（１００μＭの原料からの
もの）、ｐＨ７.４の０.１Ｍリン酸緩衝液３９９μｌ及び小胞体２５μｌの入っ
た７番目のウェルが使用される。反応は、１０分間３９℃で予備インキュベート
される。７１μｌの出発反応混合物を、６つの反応ウェルのうちの５つ及び正の
対照ウェルに添加し、負の対照として用いられる６番目の反応ウェルには７１μ
ｌの１００ｍＭのＭｇＣｌ２を添加する。各時点（０，１，３，５及び１０分）
で、７５μｌの反応物を、７５μｌの氷低温アセトニトリルの入った９６ウェル
の深ウェルプレート反応用ウェル内にピペットで入れる。標本を渦流にし、６０
００rpm（Sorval Ｔ６０００Ｄローター）で１０分間遠心分離させる。各反応ウ
ェルからの７５μｌの上清を、１ウェルにつき１５０μｌの内部標準を含む９６
ウェルのプレートに移す。残ったテスト化合物をＬＣＭＳを介して測定し、化合
物濃度と時間の関係をプロットし、テスト化合物のｔ１／２値に外挿するために
市販の統計ソフトウェアを用いる。
【０１８６】 本発明の好ましい化合物は、１０分以上、４時間未満のin vitro ｔ１／２値
を示す。本発明の最も好ましい化合物は、人間の肝小胞体において３０分〜１時
間の間のin vitro ｔ１／２値を示す。
【０１８７】 実施例９９ｃ ＭＤＣＫ毒性 テスト化合物の毒性は、ＭＤＣＫ細胞によるＡＴＰ産生に対する化合物の効果
を測定することによって評定できる。
【０１８８】 ＭＤＣＫ細胞、製品番号ＣＣＬ−３４は、ＡＴＣＣ，Manassas, ＶＡから購入
され、供給業者の生産情報シートに記述された方法により、無菌条件下に維持さ
れる。ＭＤＣＫ細胞内のＡＴＰ産生を監視するためには、PACKARD BIOSCIENCE（
Groningen, オランダ）ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光、ＡＴＰ検出キット、製品 No
.６０１６９４１を使用することができる。
【０１８９】 検定に先立ち、１μｌのテスト化合物又は対照標本をＰＡＣＫＡＲＤ（Meride
n, ＣＴ）透明底９６−ウェルプレート内にピペットで入れる。テスト化合物及
び対照標本をＤＭＳＯ中で希釈して、１０マイクロモル、１００マイクロモル又
は２００マイクロモルという検定中の最終濃度を得る。
【０１９０】 集密的ＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、収獲し、暖かいＡＴＣＣのイーグル
最小必須培地（カタログ＃３０−２００３）を用いて０.１×１０６細胞／mlの
濃度まで希釈する。細胞を含まない暖かいEagle ＭＥＭ（１００μｌ）を９６ウ
ェルのプレート１枚あたり５ウェルの中にピペットで入れる。これらのウェルは
標準曲線を決定するために使用される。イーグルＭＥＭ（１００μｌ又は１００
００細胞）内の細胞を、９６ウェルのプレートの残りのウェルの中にピペットで
入れる。全ての標本を３７℃で、常時撹拌しながら２時間カルボゲン（９５％Ｏ ２ ，５％ＣＯ２）下でインキュベートさせる。インキュベーションの後、５０μ
ｌの哺乳動物の細胞溶解溶液を、９６ウェルのプレートのウェルに対し添加し、
ウェルをPackard トップシールステッカで覆い、プレートを２分間、マイクロタ
イター振とう機上で約７００rpmで振とうさせる。
【０１９１】 インキュベーション中、室温までPackard ＡＴＰ Lite−Ｍ試薬を平衡化させ
る。ひとたび平衡化されたならば、その凍結乾燥した基質溶液を、５.５mls の
基質緩衝溶液（キットからの）内で戻す。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を、脱イ
オン水の中で戻し、１０ｍＭの原料を得る。１０μｌのアリコートが２００ｎＭ
，１００ｎＭ，５０ｎＭ，２５ｎＭ又は１２.５ｎＭの最終濃度を生成するよう
な形で希釈された標準（１０μｌ）を、細胞を含まない５つの標準曲線ウェルの
各々に添加する。
【０１９２】 全てのウェルに対し基質溶液（５０μｌ）を加える。Packard トップシールス
テッカーでウェルを覆い、２分間マイクロタイター振とう機上で約７００rpmで
プレートを振とうする。各プレートの底面に白色のPackard ステッカーを貼り、
ホイル内にプレートを包み、１０分間暗所に置くことにより標本を暗順応させる
。次にルミネセンスカウンタ例えばPackard Top Count Microplate Scintillati
on and Luminescense Counter 又は Tecan Spectrafluor plusを用いて２２℃で
ルミネセンスを測定する。
【０１９３】 各濃度でのルミネセンス値を、その濃度について標準曲線から計算した値と比
較する。好ましいテスト化合物は、テスト化合物の１０マイクロモル濃度が使用
されたとき、標準の８０％以上、又好ましくは９０％以上のルミネセンス値を示
す。テスト化合物の１００マイクロモル濃度が使用される場合、好ましいテスト
化合物は、標準の５０％以上、又はより好ましくは８０％以上のルミネセンス値
を示す。
【０１９４】 本出願に言及されている全ての論文及び参考文献の開示は、本書に参考として
内含される。
【０１９５】 本発明及びその製造及び使用方法及びプロセスは、ここで、関係するあらゆる
当業者がそれを製造し使用できるようにするような完全、明確、簡潔かつ正確な
用語で記述された。以上では本発明の好ましい実施形態について記述してきたが
、クレーム中に記されているように本発明の精神又は範囲から逸脱することなく
ここに修正を加えることができる、ということを理解すべきである。発明とみな
されている内容を特に指摘し、明確に請求するべく、冒頭のクレームが本明細書
を結論づけている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 １０１ １０１ 25/22 25/22 25/24 25/24 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ケビン・ホジェッツ アメリカ合衆国 コネチカット州 06419 キリングワース レザボアー・ロード 224 (72)発明者 ダリオ・ドレル アメリカ合衆国 コネチカット州 06492 ウォールリングフォード キレン・ロー ド 20 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC29 DD10 DD14 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 BC50 BC73 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA18 ZA70

Claims (68)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩において、式中： Ａｒは、フェニル、各々モノ、ジ又はトリ置換されている１−又は２−ナフチ
    ル、又は約５個〜約７個の員及び１〜約４個のヘテロ原子を環内に有し、該ヘテ
    ロ原子が独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群から選ばれるモノ、ジ又はトリ置換さ
    れたヘテロアリルであり； Ｒ１及びＲ３は、その両方共に水素でないことを条件として、独立して、水素
    、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたア
    ルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換アルコキシ、任意に置換さ
    れた（シクロアルキル）アルキル、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換
    されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルフォニル、又は任
    意に置換されたモノ又はジアルキルカルボキサミドの中から選択されており；及
    び、 Ｒ２は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置
    換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアミノア
    ルキル、任意に置換されたモノ又はジアルキルアミノ、任意に置換されたアルキ
    ルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルス
    ルフォニル、任意に置換されたモノ又はジアルキルカルボキサミド、任意に置換
    された炭素環式アリール又は１〜３個の環及び各環内の３〜８個の員及び１〜約
    ３個のヘテロ原子を有する任意に置換されたヘテロアリルである、 化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】一般式（２） 【化２】 で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩において、式中： Ａｒは、モノ、ジ又はトリ置換されたフェニルであり； Ｒ１及びＲ３は、その両方共に水素でないことを条件として、独立して、水素
    、ハロゲン、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたア
    ルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換アルコキシ、任意に置換さ
    れた（シクロアルキル）アルキル、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換
    されたアルキルスルフィニル、又は任意に置換されたアルキルスルフォニル、及
    び任意に置換されたモノ又はジアルキルカルボキサミドの中から選択されており
    ； かつ、 Ｒ２は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置
    換されたアミノアルキル、任意に置換されたモノ又はジアルキルアミノ、任意に
    置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換
    されたアルキルスルフォニル、任意に置換されたモノ又はジアルキルカルボキサ
    ミドであるか、又は Ｒ２は、各々が、任意にモノ、ジ又はトリ置換されているフェニル、ナフチル
    、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル及びチオフェニルからなる群から選ば
    れる、 化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  3. 【請求項３】一般式（３） 【化３】 で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩において、式中： Ｒ１及びＲ３は、Ｒ１及びＲ３が両方共に水素でないことを条件として、水素
    、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル１、（Ｃ３−７シクロアルキル１）Ｃ１ −４ アルキル１、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル１）Ｃ１−４アルキル１、ハロ
    （Ｃ１−６）アルキル１、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−６）アルキル１）、−Ｏ（Ｃ１− ６ アルキル１）及びＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル１）の中から独立して選択さ
    れており、 ・ここで、各アルキル１は、独立して、直鎖、分枝又は環式であり、単数又は
    複数の２重又は３重結合を含んでいてよく、かつハロゲン、ヒドロキシ、オキソ
    、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ及びモノ又はジ（Ｃ１−４）アルキルア
    ミノから独立して選択された単数又は複数の置換基で任意に置換されており、か
    つ ・各々のＣ３−７シクロアルキル１は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シア
    ノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ及びモノ又はジ（Ｃ１−４）アルキルアミノか
    ら独立して選択された単数又は複数の置換基で任意に置換されており； Ｒ２は−ＸＲＡ及びＹからなる群から選ばれており、かつ、 Ａｒは、各々がＲＣでモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ナフチル
    、ピリジル、ピリミジニル、ピリジジニル、及びチオフェニルからなる群から選
    ばれており； 同じであっても異なるものであってもよいＲＡ及びＲＢは、各々において、 ・１〜８個の炭素原子から成る（シクロアルキル）アルキル基を含めて、単
    数又は複数の２重又は３重結合を含有することができ、かつ前記１〜８個の炭素
    原子の各々が、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アル
    コキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６ア
    ルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ
    （＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ
    （Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ
    （Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）及びＺの中から独立して
    選択された単数又は複数の置換基でさらに置換され得る、直鎖、分枝又は環式ア
    ルキル基及び水素の中から独立して選択されており； ＲＣは、各箇所で、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ １−６ ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲＤで置換されたＣ１− ６ アルキル、０〜２個のＲＤで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲＤ で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲＤで置換されたＣ３−７シクロ
    アルキル、０〜２個のＲＤで置換された（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４ア
    ルキル、０〜２個のＲＤで置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲＤで置
    換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、各Ｃ１−６アルキルが独立して０〜２個
    のＲＤで置換された−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−ＸＲＡ 及びＹから独立して選択されており； ＲＤは、各箇所で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキ
    ル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４ アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏｎ）（アルキル）、ハロ（Ｃ１−４ ）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ
    Ｈ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、
    −ＸＲＡ及びＹからなる群から独立して選ばれており； Ｘは、−ＣＨ２、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
    、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）
    ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＢ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−、
    −ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉＨ
    ｎ（Ｃ１−４アルキル２−ｎ）−、及び−ＮＲＢＳ（Ｏ）ｎ−からなる群から独
    立して選ばれており； Ｙ及びＺは、各々において、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ
    、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）
    、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル
    ）の中から独立して選択された単数又は複数の置換基でさらに置換され得る、飽
    和、不飽和又は芳香族である３〜７員の炭素環式又は複素環式基から独立して選
    択されており、 ・前記３〜７員の複素環式基は、炭素又は窒素を結合点としてＮ、Ｏ及びＳの
    中から独立して選択された単数又は複数のヘテロ原子を含有しており； ｎは、各箇所で、０、１及び２の中から独立して選択されている、 化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  4. 【請求項４】 Ａｒがモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルであり；かつ、 Ｒ２が任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアミノアルキル及び任
    意に置換されたモノ又はジアルキルアミノの中から選択されている、請求項１に
    記載の化合物又は塩。
  5. 【請求項５】 ＡｒがＲＣでモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルである、
    請求項３に記載の化合物又は塩。
  6. 【請求項６】 ＡｒがＲＣでモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルであり； Ｒ１及びＲ３が、 ・ハロゲン、 ・各々がヒドロキシ、アミノ、シアノ及びハロゲンの中から独立して選ばれた
    １〜３個の基で置換されているか又は未置換であるＣ１−３アルキル、Ｃ１−３ アルコキシ、（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ３−７シクロ
    アルキル）Ｃ１−３アルコキシ、 からなる群から独立して選ばれている請求項３に記載の化合物又は塩。
  7. 【請求項７】 ＡｒがＲＣでモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルであり； 同じであっても異なるものであってもよいＲＡ及びＲＢは、各々において、単
    数又は複数の２重又は３重結合を含みうる、１〜８個の炭素原子をもつ直鎖、分
    枝又は環式アルキル基の中から独立して選択されている、請求項３に記載の化合
    物又は塩。
  8. 【請求項８】 ＡｒがＲＣでモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルであり； 同じであっても異なるものであってもよいＲＡ及びＲＢは各々において、１〜
    ８個の炭素原子を有し、単数又は複数の２重又は３重結合を含有し得る直鎖、分
    枝又は環式アルキル基の中から独立して選択されており； Ｒ１及びＲ３は、 ・ ハロゲン ・ ヒドロキシ、アミノ、シアノ及びハロゲンの中から、独立して選ばれた１
    〜３個の基で置換されているか又は未置換であるＣ１−３アルキル、Ｃ１−３ア
    ルコキシ、（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル、（Ｃ３−７シクロア
    ルキル）Ｃ１−３アルコキシ、 からなる群から独立して選ばれている、請求項３に記載の化合物又は塩。
  9. 【請求項９】一般式（Ａ） 【化４】 で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩において： ＲＸ及びＲＹは同じであっても異なっていてもよく、 ａ）水素、 ｂ）アルキルＡを１〜８個の炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基とする
    −（Ｃ−Ｏ）アルキルＡ； ｃ）その各々がさらに、 ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）
    、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及び−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アル
    キル）、及び、 ｉｉ） ハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコ
    キシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキ
    ル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アル
    キル）、及び−Ｓ（Ｏｎ）（アルキル）の中から独立して選択された単数又は複
    数の置換基で置換され得、飽和、不飽和又は芳香族のものである３〜７員の炭素
    環式及び複素環式基（ここでこの３〜７員の複素環式基は、炭素又は窒素のいず
    れかを結合点としてＮ、Ｏ及びＳの中から独立して選択された単数又は複数のヘ
    テロ原子を含有している）の中から独立して選択された単数又は複数の置換基で
    さらに置換され得るシクロアルキル（アルキル）基を含み、１〜８個の炭素原子
    を有し、任意には単数又は複数の２重又は３重結合を含む直鎖、分枝又は環式ア
    ルキル基、 の中から独立して選択されており、 Ｒ１及びＲ３は、Ｒ１及びＲ３が両方共に水素でないことを条件として、水素
    、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル１、（Ｃ３−７シクロアルキル１）Ｃ１ −４ アルキル１−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル１）Ｃ１−４アルキル１、ハロ（
    Ｃ１−６）アルキル１、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−６）アルキル１）、−Ｏ（Ｃ１−６ アルキル１）及びＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル１）の中から独立して選択され
    ており、 ・ここで、各々の前記アルキル１は直鎖、分枝又は環式であり、単数又は複
    数の２重又は３重結合を含んでいてよく、かつハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、
    シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ及びモノ又はジ（Ｃ１−４）アルキルアミ
    ノから独立して選択された単数又は複数の置換基で任意に置換されており、 ・前記Ｃ３−７シクロアルキル１は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シア
    ノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ及びモノ又はジ（Ｃ１−４）アルキルアミノか
    ら独立して選択された単数又は複数の置換基で任意に置換されており； Ａｒは、各々がＲＣでモノ、ジ又はトリ置換されている、フェニル、ナフチル
    、ピリジル、ピリミジニル、及びチオフェニルからなる群から選ばれており； 同じであっても異なるものであってもよいＲＡ及びＲＢは、各々において、 ・各々が、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６ア
    ルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＣＣ−６アルキル）（Ｃ１−６ アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）
    Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−
    Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−
    Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）及びＺの中から独立し
    て選択された単数又は複数の置換基でさらに置換され得る、単数又は複数の２重
    又は３重結合を含むことのできる１〜８個の炭素原子から成る（シクロアルキル
    ）アルキル基を内含する直鎖、分枝又は環式アルキル基及び水素から成るグルー
    プの中から独立して選択されており； ＲＣは、一般式Ａに示されたピリミジン環に対するＡｒの結合点に対するオル
    ト又はパラの位置のうちのいずれか１つが置換されていることを条件として、各
    箇所で、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アル
    コキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲＤで置換されたＣ１−６アルキル、
    ０〜２個のＲＤで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲＤで置換された
    Ｃ２−６アルキニル、０〜２個のＲＤで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０
    〜２個のＲＤで置換された（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、０〜
    ２個のＲＤで置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲＤで置換された−Ｎ
    Ｈ（Ｃ１−６アルキル）、各Ｃ１−６アルキルが独立して０〜２個のＲＤで置換
    された−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−ＸＲＡ及びＹから独
    立して選択されており； ＲＤは、各箇所で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ
    （Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル
    ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏｎ）（アルキル）、ハロ（Ｃ１−４）アルキ
    ル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１ −４ アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＸＲＡ 及びＹからなる群から独立して選ばれており； Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
    −、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＨ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ
    ）ＮＲＢ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＢ−、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｓ−
    、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ−、−ＯＳｉ
    Ｈｎ（Ｃ１−４alkyl２−ｎ−、及び−ＮＲＢＳ（Ｏ）ｎ−からなる群から独立
    して選択されており； Ｙ及びＺは、各々において、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１− ４ アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（
    Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）の中か
    ら独立して選択された単数又は複数の置換基でさらに置換され得る、飽和、不飽
    和又は芳香族である３〜７員の炭素環式又は複素環式基からなる群の中から独立
    して選ばれており； ｎは０、１、又は２である、 化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  10. 【請求項１０】 ＲＸ及びＲＹは同じであっても異なっていてもよく： ａ）アルキルＡを１〜８個の炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基とする−
    （Ｃ−Ｏ）アルキルＡ； ｂ）その各々が、さらに、 ｉ） ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）
    、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及び−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アル
    キル）、及び、 ｉｉ） ハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキ
    シ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル
    ）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキ
    ル）、及び−Ｓ（Ｏｎ）（アルキル）の中から独立して選択された単数又は複数
    の置換基で置換され得、飽和、不飽和又は芳香族のものである３〜７員の炭素環
    式及び複素環式基（ここでこの３〜７員の複素環式基は、炭素又は窒素のいずれ
    かを結合点としてＮ、Ｏ及びＳの中から独立して選択された単数又は複数のヘテ
    ロ原子を含有している）、 の中から独立して選択された単数又は複数の置換基でさらに置換され得るシクロ
    アルキル（アルキル）基を含み、１〜８個の炭素原子を有し、任意には単数又は
    複数の２重又は３重結合を含む直鎖、分枝又は環式アルキル基、 の中から独立して選択されており、 Ｒ１及びＲ３は、ハロゲン、（Ｃ３−７シクロアルキル１）Ｃ１−４アルキル １ −Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル１）Ｃ１−４アルキル１、ハロ（Ｃ１−６）ア
    ルキル１、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−６）アルキル１）、及び−Ｏ（Ｃ１−６アルキル １ ）の中から独立して選択されており、ここで、各々の前記アルキル１は直鎖、
    分枝又は環式であり、単数又は複数の２重又は３重結合を含んでいてよく、かつ
    ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ及びモノ
    又はジ（Ｃ１−４）アルキルアミノから独立して選択された単数又は複数の置換
    基で任意に置換されており、 ・前記Ｃ３−７シクロアルキル１は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シア
    ノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ及びモノ又はジ（Ｃ１−４）アルキルアミノか
    ら独立して選択された単数又は複数の置換基で任意に置換されており； Ａｒは、ＲＣでモノ、ジ又はトリ置換されているフェニルであり； 同じであっても異なるものであってもよいＲＡ及びＲＢは、各々において、 ・各々が、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アル
    コキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＣＣ−６アルキル）（Ｃ１−６ア
    ルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ
    （＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）及びＺの中から独立して選択された単数又は複数
    の置換基でさらに置換され得る、単数又は複数の２重又は３重結合を含むことの
    できる１〜８個の炭素原子からなる（シクロアルキル）アルキル基を内含する直
    鎖、分枝又は環式アルキル基及び水素からなる群から独立して選ばれており； ＲＣは、一般式Ａに示されたピリミジン環に対するＡｒの結合点に対するオル
    ト又はパラの位置のうちのいずれか１つが置換されていることを条件として、各
    箇所で、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アル
    コキシ、ヒドロキシ、アミノ、０〜２個のＲＤで置換されたＣ１−６アルキル、
    ０〜２個のＲＤで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲＤで置換された
    Ｃ２−６アルキニル、０〜２個のＲＤで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０
    〜２個のＲＤで置換された（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、０〜
    ２個のＲＤで置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜２個のＲＤで置換された−Ｎ
    Ｈ（Ｃ１−６アルキル）、各Ｃ１−６アルキルが独立して０〜２個のＲＤで置換
    された−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−ＸＲＡ及びＹから独
    立して選択されており； ＲＤは、各箇所で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ
    （Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル
    ）（Ｃ１−４アルキル）、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコ
    キシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ １−４ アルキル）（Ｃ１−４アルキル）、−ＸＲＡ及びＹからなる群から独立し
    て選択されており； Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲＢ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
    −、−ＮＨ−、−ＮＲＢ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ−、−Ｎ
    ＨＣ（＝Ｏ）−、及び−ＮＲＢＣ（＝Ｏ）−からなる群から独立して選択されて
    おり； Ｙ及びＺは、各々において、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１− ４ アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−
    Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）の中から独立して選択された単数
    又は複数の置換基でさらに置換され得る、飽和、不飽和又は芳香族である３〜７
    員の炭素環式又は複素環式基からなる群から独立して選択されており； ｎは０、１、又は２である、 請求項９に記載の化合物又は塩。
  11. 【請求項１１】 ＡｒがＲＣでモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルであり
    、かつ、 Ｒ１及びＲ３は、 ・水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ
    （Ｃ１−４）アルコキシ、 ・ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ及びモノ又は
    ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノの中から独立して選択された１〜３個の置換基に
    より置換された又は未置換のＣ１−６アルキル、及び、 ・ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ及びモノ又は
    ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノの中から独立して選択された１〜３個の置換基に
    より置換された又は未置換の（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、 からなる群から独立して選ばれている、 請求項９に記載の化合物又は塩。
  12. 【請求項１２】 Ａｒが、一般式（４） 【化５】 であるフェニル基であり、 式中、Ｌが一般式Ａ内のピリミジン環に対する結合を表わし、 フェニル基はフェニル環の位置２、４及び６の位置のうちの１つ、２つ又は３つ
    において； ｉ） ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ １−４ アルコキシ）Ｃ１−４アルコキシ、及びモノ−又はジ（Ｃ１−Ｃ１−４ア
    ルキル）アミノ、 ｉｉ） ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ
    （Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキ
    ル）（Ｃ１−４アルキル）の中から独立して選択された単数又は複数の置換基で
    さらに置換され得る、飽和、不飽和又は芳香族の３〜７員の炭素環及び複素環式
    基でさらに置換されているＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ、 の中から独立して選択された置換基で置換されている、 請求項９に記載の化合物又は塩。
  13. 【請求項１３】 ＡｒがＲＣでモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルであり
    、 同じであっても異なるものであってもよいＲＸ及びＲＹが、各々において、単
    数又は複数の２重又は３重結合を含み得る、１〜８個の炭素原子から成る、（シ
    クロアルキル）アルキル基を含む直鎖、分枝又は環式アルキル基、 の中から独立して選択されており；かつ、 Ｒ１及びＲ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）ア
    ルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、 ・ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ及びモノ又は
    ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノの中から独立して選択された１〜３個の置換基に
    より置換された又は未置換のＣ１−６アルキル、 ・ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ及びモノ又は
    ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノの中から独立して選択された１〜３個の置換基に
    より置換された又は未置換の（Ｃ３−７シクロアルキル）Ｃ１−４アルキル、 からなる群から独立して選ばれている、 請求項９に記載の化合物又は塩。
  14. 【請求項１４】 一般式（５） 【化６】 において、 ＲＸ及びＲＹが、同じか又は異なるものであり； ・水素及びＣ１−６アルキル； であって、 ＮＲＸＲＹが、下記一般式（６） 【化７】 を表わし、式中、 Ｚは０又は１であり；かつ、 ＷはＣＲＡＲＢ、ＮＲＢ及びOである； からなる群から選ばれる、請求項３に記載の化合物又は塩。
  15. 【請求項１５】一般式（７） 【化８】 において、式中： ＲＸは、 （ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、
    −ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及びＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル
    ）、及び （ｂ） ハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ
    、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）
    、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）の中から選択された単数又は
    複数の置換基で置換され得る、飽和、不飽和又は芳香族の３〜７員の炭素環及び
    複素環式基（なおここで３〜７員の複素環式基は、炭素又は窒素のいずれかを結
    合点として、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択されている単数又は複数のヘテロ原子を
    含む）、 の中から独立して選択された単数又は複数の置換基で各々がさらに置換され得る
    、単数又は複数の２重又は３重結合を含み得る、１〜８個の炭素原子をもつ、（
    シクロアルキル）アルキル基を含む、直鎖、分枝又は環式アルキル基の中から選
    択されている、 請求項３に記載の化合物又は塩。
  16. 【請求項１６】 Ｒ１及びＲ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ １−４ アルコキシ及びハロ（Ｃ１−４）アルキルからなる群から独立して選ばれ
    ている、請求項１５に記載の化合物又は塩。
  17. 【請求項１７】 一般式（Ｂ） 【化９】 において、 ＡｒがＲＣでモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルであり； Ｒが、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、
    アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４ アルキル）から独立して選択された単数又は複数の置換基により任意に置換され
    、単数又は複数の２重又は３重結合を含みうる、（シクロアルキル）アルキル基
    を内含する、直鎖、分枝又は環式アルキル基の中から選択されており； Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ３−７シクロアル
    キル）Ｃ１−４アルキル、ハロ（Ｃ１−４アルキル）、ハロ（Ｃ１−４）アルコ
    キシ及び−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）の中から選択されており；かつ、 ＲＸ及びＲＹは同じであっても異なっていてもよく； ａ） 水素、 ｂ） アルキルＡを１〜８個の炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基とす
    る−（Ｃ−Ｏ）アルキルＡ、 ｃ） その各々がさらに、 ｉ） ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキ
    ル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及び−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４ アルキル）、及びｉｉ） ハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１− ４ ）アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１ −４ アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ １−４ アルキル）、及び−Ｓ（Ｏｎ）（アルキル）の中から選択された単数又は
    複数の置換基で置換され得、飽和、不飽和又は芳香族のものである３〜７員の炭
    素環式及び複素環式基（ここでこの３〜７員の複素環式基は、炭素又は窒素のい
    ずれかを結合点としてＮ、Ｏ及びＳの中から独立して選択された単数又は複数の
    ヘテロ原子を含有している）の中から独立して選択された単数又は複数の置換基
    でさらに置換され得る、単数又は複数の２重又は３重結合を含みうる、１〜８個
    の炭素原子をもつ直鎖、分枝又は環式アルキル基、の中から独立して選択されて
    いる、 請求項３に記載の化合物又は塩。
  18. 【請求項１８】 Ａｒが、一般式（８） 【化１０】 であるフェニル基であり、 式中、Ｌが一般式Ｂ内のピリミジン環に対する結合を表わし、 Ａｒフェニル基は、位置２、４及び６の位置のうちの１つ、２つ又は３つにおい
    て； ｉ） ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ １−４ アルコキシ）Ｃ１−４アルコキシ、及びモノ−又はジ（Ｃ１−Ｃ１−４ア
    ルキル）アミノ、 ｉｉ） ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ
    （Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキ
    ル）（Ｃ１−４アルキル）の中から独立して選択された単数又は複数の置換基で
    さらに置換され得る、飽和、不飽和又は芳香族の３〜７員の炭素環及び複素環式
    基でさらに置換されているＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ、 の中から独立して選択された置換基で置換されている、 請求項１７に記載の化合物又は塩。
  19. 【請求項１９】 Ａｒが、一般式（９） 【化１１】 であるフェニル基であり、 式中、Ｌが一般式Ｂ内のピリミジン環に対する結合を表わし、 Ａｒフェニル基は、位置２、４及び６の位置のうちの１つ、２つ又は３つにおい
    て； ｉ） ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ １−４ アルコキシ）Ｃ１−４アルコキシ、及びモノ−又はジ（Ｃ１−Ｃ１−４ア
    ルキル）アミノ、 ｉｉ） ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ
    （Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキ
    ル）（Ｃ１−４アルキル）の中から独立して選択された単数又は複数の置換基で
    さらに置換され得る、飽和、不飽和又は芳香族の３〜７員の炭素環及び複素環式
    基でさらに置換されているＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ、 の中から独立して選択された置換基で置換されており； ＲＸ及びＲＹは同じであっても異なっていてもよく： ａ） 水素（ただしＲＸ及びＲＹが両方共水素でないことを条件とする）、 ｂ） アルキルＡを１〜８個の炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基とす
    る−（Ｃ−Ｏ）アルキルＡ； ｃ） 各々がさらにヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、−Ｏ（Ｃ１− ４ アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及び−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（
    Ｃ１−４アルキル）の中から独立して選択された単数又は複数の置換基で置換さ
    れうる１〜８個の炭素原子を有し、単数又は複数の２重又は３重結合を含むか又
    は全くこれを含まない、シクロアルキル（アルキル）を内含する直鎖、分枝又は
    環式アルキル基； からなる群から独立して選ばれている、請求項１７に記載の化合物又は塩。
  20. 【請求項２０】 Ａｒが、一般式（１０） 【化１２】 であるフェニル基であり、 式中、Ｌが一般式Ｂ内のピリミジン環に対する結合を表わし、Ａｒフェニル基は
    位置２、４及び６の位置のうちの１つ、２つ又は３つにおいて； ｉ） ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ １−４ アルコキシ）Ｃ１−４アルコキシ、及びモノ−又はジ（Ｃ１−Ｃ１−４ア
    ルキル）アミノ、 ｉｉ） ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ
    （Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキ
    ル）（Ｃ１−４アルキル）の中から独立して選択された単数又は複数の置換基で
    さらに置換され得る。飽和、不飽和又は芳香族の３〜７員の炭素環及び複素環式
    基でさらに置換されているＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ、 の中から独立して選択された置換基で置換されており、 ＲＸ及びＲＹは同じであっても異なっていてもよく、 ａ）水素（ただしＲＸ及びＲＹが両方共水素でないことを条件とする）； ｂ）アルキルＡを１〜８個の炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基とする
    −（Ｃ−Ｏ）アルキルＡ； ｃ）１〜８個の炭素原子を有し、単数又は複数の２重又は３重結合を含み得
    る、シクロアルキル（アルキル）基を内含する直鎖、分枝又は環式アルキル基； からなる群から独立して選ばれている、請求項１７に記載の化合物又は塩。
  21. 【請求項２１】 一般式（１１） 【化１３】 において、式中； ｑは１〜４の整数であり； Ｇは、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、
    オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、
    −ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）
    及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）の中から独立して選択された単数又は複数の置換
    基で置換された又は未置換の飽和、不飽和又は芳香族の３〜７員の炭素環及び複
    素環式基（なおここで３〜７員の複素環式基は、炭素又は窒素のいずれかを結合
    点としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された単数又は複数のヘテロ原子を含む
    ）、又は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）
    、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）であり； Ｊ及びＫは、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４ ）アルコキシ、ヒドロシキ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ １−４ アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルコキシ及びモノ又はジ
    （Ｃ１−４アルキル）アミノの中から独立して選択されている、 請求項１７に記載の化合物又は塩。
  22. 【請求項２２】 一般式（１２） 【化１４】 において、式中； Ｑは、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフ
    ォリノ又はピペラジニルであり； ｑは、１〜４の整数であり； Ｇは、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、
    オキソ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、
    −ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）
    及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（アルキル）の中から独立して選択された単数又は複数の置換
    基で置換された又は未置換の飽和、不飽和又は芳香族の３〜７員の炭素環及び複
    素環式基（なおここで３〜７員の複素環式基は、炭素又は窒素のいずれかを結合
    点としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された単数又は複数のヘテロ原子を含む
    ）、又は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）
    、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）であり； Ｊ及びＫは、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４ ）アルコキシ、ヒドロシキ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ １−４ アルコキシ、（Ｃ１−４アルコキシ）Ｃ１−４アルコキシ及びモノ又はジ
    （Ｃ１−４アルキル）アミノの中から独立して選択されており、 ＲＸ及びＲＹは、同じでも異なるものであってもよく、水素（ただしＲＸ及び
    ＲＹの両方共が水素でないことを条件とする）、及び単数又は複数の２重又は３
    重結合を含み得る、１〜６個の炭素原子をもつ直鎖、分枝又は環式アルキル基の
    中から独立して選択されている、 請求項１７に記載の化合物又は塩。
  23. 【請求項２３】 一般式（１３） 【化１５】 において、ＡがＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）、Ｏ、ＣＨ２又はＣＨ（Ｃ１− ６ アルキル）である、請求項３に記載の化合物又は塩。
  24. 【請求項２４】 標準in vitro ＣＲＦ受容体結合検定において、化合物が
    １マイクロモル以下のＩＣ50値を示す、請求項１に記載の化合物又は塩。
  25. 【請求項２５】 標準in vitro ＣＲＦ受容体結合検定において、化合物が
    １００ナノモル以下のＩＣ50値を示す、請求項１に記載の化合物又は塩。
  26. 【請求項２６】 標準in vitro ＣＲＦ受容体結合検定において、化合物が
    １０ナノモル以下のＩＣ50値を示す、請求項１に記載の化合物又は塩。
  27. 【請求項２７】 治療を必要としている患者に対し請求項１に記載の化合物
    又は塩を治療有効量だけ投与することを含んで成る、不安障害、ストレス関連障
    害又は摂食障害の治療方法。
  28. 【請求項２８】 治療を必要としている患者に対し、請求項１に記載の化合
    物又は塩を治療有効量だけ投与することを含んで成る、うつ病又は双極性障害の
    治療方法。
  29. 【請求項２９】 治療を必要としている患者に対し請求項１に記載の化合物
    又は塩を治療有効量だけ投与することを含んで成る、神経性拒食症、神経性多食
    症又は肥満症の治療方法。
  30. 【請求項３０】 標準的インビトロＮａチャンネル機能検定において、化合
    物がｐ＜０.０５の有意水準で十分に有意な活性を全く示さない、請求項１に記
    載の化合物又は塩。
  31. 【請求項３１】 組織切片標本中でＣＲＦ受容体を局限する方法において、 組織標本内でのＣＲＦ受容体に対する化合物の結合を可能にする条件下で、請
    求項１に記載の検出可能な形で標識づけされた化合物又は塩を組織標本と接触さ
    せること； 未結合化合物を除去するため組織標本を洗浄すること；及び、 残りの結合した化合物を検出すること； を含み、残留結合化合物の検出は、組織標本内にＣＲＦ受容体が存在することを
    表わしている方法。
  32. 【請求項３２】 ＣＲＦ及び請求項１に記載の化合物又は塩を含む溶液をＣ
    ＲＦ受容体を発現する細胞と接触させることを含み、化合物が、in vitroでのＩ
    ＭＲ３２細胞に対するＣＲＦ結合を阻害するのに充分な濃度で存在する、ＣＲＦ
    １受容体に対するＣＲＦの結合を阻害する方法。
  33. 【請求項３３】 ＣＲＦ受容体を発現する細胞が、動物体内でin vitroで接
    触させられた神経細胞であり、溶液が体液である、請求項３２に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 動物が人間であり、細胞が脳細胞であり、流体が脳脊髄液
    である、請求項３３に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 薬学的に許容し得る担体及び請求項１に記載の化合物又は
    塩を含む医薬組成物。
  36. 【請求項３６】 容器に収納された請求項３５に記載の医薬組成物及び不安
    障害、ストレス関連障害又は摂食障害を患う患者を治療するべく組成物を使用す
    るための説明書を含む、包装された医薬組成物。
  37. 【請求項３７】 容器に収納された請求項３５に記載の医薬組成物及び、う
    つ病又は双極性障害を患う患者を治療するべく組成物を使用するための説明書を
    含む、包装された医薬組成物。
  38. 【請求項３８】 容器に収納された請求項３５に記載の医薬組成物及び、神
    経性拒食症、神経性多食症又は肥満症を患う患者を治療するべく組成物を使用す
    るための説明書を含む、包装された医薬組成物。
  39. 【請求項３９】 ［２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−メトキシ−
    ６−メチルピリミジン−５−イル］ジプロピルアミンである、請求項１に記載の
    化合物。
  40. 【請求項４０】 ［２−（２−クロロフェニル）−４−メトキシ−６−メチ
    ルピリミジン−５−イル］ジプロピルアミンである、請求項１に記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 ［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−６
    −メチルピリミジン−５−イル］ジプロピルアミンである、請求項１に記載の化
    合物。
  42. 【請求項４２】 ［２−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）−４−メト
    キシ−６−メチルピリミジン−５−イル］ジプロピルアミンである、請求項１に
    記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 ［２−（２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル）−４
    −メトキシ−６−メチルピリミジン−５−イル］ジプロピルアミンである、請求
    項１に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 ［２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−メトキシ−
    ６−メチルピリミジン−５−イル］ジプロピルアミンである、請求項１に記載の
    化合物。
  45. 【請求項４５】 ［４−メトキシ−２−（６−メトキシ−２，４−ジメトキ
    シフェニル）−６−メチルピリミジン−５−イル］ジプロピルアミンである、請
    求項１に記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 ［２−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−４
    −メトキシ−６−エチルピリミジン−５−イル］ジプロピルアミンである、請求
    項１に記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 ［２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４−メトキ
    シ−６−メチルピリミジン−５−イル］ジプロピルアミンである、請求項１に記
    載の化合物。
  48. 【請求項４８】 ［２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４−メトキ
    シ−６−エチルピリミジン−５−イル］ジプロピルアミンである、請求項１に記
    載の化合物。
  49. 【請求項４９】 ［２−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−４
    −エトキシ−６−メチルピリミジン−５−イル］ジプロピルアミンである、請求
    項１に記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 ［２−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−４
    −（２−フルオロエトキシ）−６−メチルピリミジン−５−イル］ジプロピルア
    ミンである、請求項１に記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 ［２−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−４
    イソプロポキシ−６−メチルピリミジン−５−イル］ジプロピルアミンである、
    請求項１に記載の化合物。
  52. 【請求項５２】 ［２−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−４
    −メトキシ−６−フルオロメチルピリミジン−５−イル］ジプロピルアミンであ
    る、請求項１に記載の化合物。
  53. 【請求項５３】 ［２−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−４
    −メトキシ−６−ジフルオロメチルピリミジン−５−イル］ジプロピルアミンで
    ある、請求項１に記載の化合物。
  54. 【請求項５４】 １−［５−（ジプロピルアミノ）−６−メトキシ−２−（
    ２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−ピリミジン−４−イル］−エタン
    −１−オールである、請求項１に記載の化合物。
  55. 【請求項５５】 １−［５−（ジプロピルアミノ）−６−メトキシ−２−（
    ２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）−ピリミジン−４−イル］−プロパ
    ン−２−オールである、請求項１に記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 ［４−（２−シクロプロピル−２−フルオロ−エチル）−
    ６−メトキシ−２−（２−メトキシ−４，６−ジメチル−フェニル）−ピリミジ
    ン−５−イル］−ジプロピル−アミンである、請求項１に記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 ［４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）
    −６−メトキシ−２−（２−メトキシ−４，６−ジメチル−フェニル）−ピリミ
    ジン−５−イル］−ジプロピル−アミンである、請求項１に記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 １−［５−ジプロピルアミノ−６−メトキシ−２−（２−
    メトキシ−４，６−ジメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルメチル］−シ
    クロブタノールである、請求項１に記載の化合物。
  59. 【請求項５９】 （シクロプロピルメチル）［４−メトキシ−２−（６−メ
    トキシ−２，４−ジメチルフェニル）−６−メチルピリミジン−５−イル］プロ
    ピルアミンである、請求項１に記載の化合物。
  60. 【請求項６０】 シクロプロピルメチル［２−（２−エトキシ−４，６−ジ
    メチルフェニル）−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−５−イル］プロピル
    −アミンである、請求項１に記載の化合物。
  61. 【請求項６１】 シクロプロピルメチル［２−（２−プロポキシ−４，６−
    ジメチルフェニル）−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−５−イル］ジプロ
    ピルアミンである、請求項１に記載の化合物。
  62. 【請求項６２】 シクロプロピルメチル［２−（２−イソプロポキシ−４，
    ６−ジメチルフェニル）−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−５−イル］ジ
    プロピルアミンである、請求項１に記載の化合物。
  63. 【請求項６３】 シクロプロピルメチル［２−（２−エトキシメトキシ−４
    ，６−ジメチルフェニル）−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−５−イル］
    ジプロピルアミンである、請求項１に記載の化合物。
  64. 【請求項６４】 ［２−（ジメチルアミノ）エチル］（シクロプロピルメチ
    ル）［６−メトキシ−２−（６−メトキシ−２，４−ジメチルフェニル）−４−
    メチルピリミジン−５−イル］アミンである、請求項１に記載の化合物。
  65. 【請求項６５】 シクロプロピルメチル−［４−メトキシ−２−（２−メト
    キシ−４，６−ジメチル−フェニル）−６−メチルピリミジン−５−イル］−（
    ２−ピロリジン−１−イル−エチル）アミンである、請求項１に記載の化合物。
  66. 【請求項６６】 シクロプロピルメチル−［４−メトキシ−２−（２−メト
    キシ−４，６−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−５−イル］−
    （２−モルフォリン−１−イルーエチル）−アミンである、請求項１に記載の化
    合物。
  67. 【請求項６７】 シクロプロピルメチル−（２−メトキシ−エチル）−［４
    −メトキシ−２−（２−メトキシ−４，６−ジメチル−フェニル）−６−メチル
    −ピリミジン−５−イル］アミンである、請求項１に記載の化合物。
  68. 【請求項６８】 シクロプロピルメチル−［４−メトキシ−２−（２−メト
    キシ−４，６−ジメチル−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−５−イル］−
    （２−ピペリジン−１−イル−エチル）アミンである、請求項１に記載の化合物
    。
JP2001567707A 2000-03-16 2001-03-16 ５−置換アリルピリミジン Pending JP2003527377A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18977400P 2000-03-16 2000-03-16
US60/189,774 2000-03-16
US20645400P 2000-05-22 2000-05-22
US60/206,454 2000-05-22
PCT/US2001/008321 WO2001068614A2 (en) 2000-03-16 2001-03-16 5-substituted arylpyrimidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003527377A true JP2003527377A (ja) 2003-09-16

Family

ID=26885489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001567707A Pending JP2003527377A (ja) 2000-03-16 2001-03-16 ５−置換アリルピリミジン

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20020072521A1 (ja)
EP (1) EP1233949A2 (ja)
JP (1) JP2003527377A (ja)
KR (1) KR20020011986A (ja)
CN (1) CN1636000A (ja)
AU (1) AU4368001A (ja)
CA (1) CA2373411A1 (ja)
IL (1) IL146531A0 (ja)
MX (1) MXPA01011743A (ja)
NZ (1) NZ515409A (ja)
WO (1) WO2001068614A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007536263A (ja) * 2004-05-08 2007-12-13 ニューロジェン・コーポレーション ４，５−ジ置換−２−アリールピリミジン類

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002096421A1 (en) 2001-05-22 2002-12-05 Neurogen Corporation 5-substituted-2-arylpyridines as crf1 modulators
US7015229B2 (en) 2002-02-22 2006-03-21 Pfizer Inc Substituted pyrimidinones and pyrimidinthiones
US7030145B2 (en) 2003-04-18 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl derivatives for the treatment of depression
US7112585B2 (en) 2003-04-18 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors
WO2004094408A1 (en) * 2003-04-23 2004-11-04 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted pyrimidinones and pyrimidinthiones as crf antagonists
CA2524352A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted pyrimidine derivatives
TWI355894B (en) 2003-12-19 2012-01-11 Du Pont Herbicidal pyrimidines
CN101585814B (zh) * 2009-06-26 2011-08-10 上海大学 芳基嘧啶的邻位单卤取代化合物及其合成方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1121922A (en) * 1966-06-17 1968-07-31 Ici Ltd Pyrimidine derivatives
US3517007A (en) * 1968-04-05 1970-06-23 American Home Prod 5 - acetamido - 4 - pyrimidinecarboxamides,5 - acetamido - 4 - pyrimidinecarboxylic acid hydrazides and related compounds
DOP1981004033A (es) * 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
US4648896A (en) * 1982-11-15 1987-03-10 Ciba-Geigy Corporation 2-aryl-4,6-dihalopyrimidines as antidote for protecting cultivated plants from phytotoxic damage caused by herbicides
PH21918A (en) * 1983-07-25 1988-04-08 Ciba Geigy Ag N-(2-nitrophenyl)-5-aminopyrimidine derivatives,the preparation and use thereof
US4716175A (en) * 1987-02-24 1987-12-29 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
US5849758A (en) * 1995-05-30 1998-12-15 American Cyanamid Company Herbicidal 2, 6-disubstituted pyridines and 2, 4-disubstituted pyrimidines
GB9506309D0 (en) * 1995-03-28 1995-05-17 Secr Defence Pyrimidine compounds
IL117659A (en) * 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
US5795905A (en) * 1995-06-06 1998-08-18 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
CA2416248A1 (en) * 2000-07-18 2002-01-24 Neurogen Corporation 5-substituted 2-aryl-4-pyrimidinones
EP1399428A1 (en) * 2001-06-12 2004-03-24 Neurogen Corporation 2,5-diarylpyrazines, 2,5-diarylpyridines and 2,5-diarylpyrimidines as crf1 receptor modulators

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007536263A (ja) * 2004-05-08 2007-12-13 ニューロジェン・コーポレーション ４，５−ジ置換−２−アリールピリミジン類
US8129395B2 (en) 2004-05-08 2012-03-06 Novartis International Pharmaceutical Ltd. 4,5-disubstituted-2-aryl pyrimidines
JP4906715B2 (ja) * 2004-05-08 2012-03-28 ニューロジェン・コーポレーション ４，５−ジ置換−２−アリールピリミジン類

Also Published As

Publication number Publication date
NZ515409A (en) 2004-01-30
WO2001068614A3 (en) 2002-06-06
EP1233949A2 (en) 2002-08-28
CA2373411A1 (en) 2001-09-20
CN1636000A (zh) 2005-07-06
IL146531A0 (en) 2002-07-25
AU4368001A (en) 2001-09-24
US20020072521A1 (en) 2002-06-13
MXPA01011743A (es) 2003-09-05
KR20020011986A (ko) 2002-02-09
WO2001068614A2 (en) 2001-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2247070T3 (es) Arilpirazinas sustituidas.
US7169790B2 (en) 5-substituted 2-aryl-4-pyrimidinones
DE60114227T2 (de) 2,4-substituierte pyridinderivate
US20080015196A1 (en) Imidazopyrazines, Imidazopyridines, and Imidazopyrimidines as Crf1 Receptor Ligands
KR20030060904A (ko) Ｃｒｆ 수용체 조절자로서 벤즈이미다졸 및 인돌 유도체
US20050176721A1 (en) 2,5-Diarylpyrazines, 2,5-diarylpyridines and 2,5-diarylprimidines
WO2006042102A2 (en) Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds
US20070249665A1 (en) 1-aryl-4-substituted isoquinolines
JP5193033B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体薬剤、製剤及び治療的使用
JP2003527377A (ja) ５−置換アリルピリミジン
US6852730B2 (en) Substituted fused pyrazolecarboxylic acid arylamides and related compounds
JP2003528802A (ja) Ｎ−ベンゾイミダゾリルメチル−及びｎ−インドリルメチル−ベンズアミド並びにｃｒｆ調節物質としてのそれらの使用
US7282498B2 (en) Substituted fused pyrroleoximes and fused pyrazoleoximes
US20080032975A1 (en) Substituted Fused Pyrroleoximes and Fused Pyrazoleoximes