CN1636000A - 5－取代芳基嘧啶类 - Google Patents

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K·霍杰茨
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Abstract

本发明提供可用作为促皮质素释放因子受体CRF受体选择性调节剂的芳基嘧啶化合物。该化合物可用于治疗多种中枢神经系统及外周神经的疾病，特别压力、焦虑、忧郁、心血管病及饮食障碍。也提供该疾病的治疗方法及包装药物组合物。本发明化合物也可用作为CRF受体的定位探针以及用于CRF受体结合检定分析标准。也提供该化合物用于受体定位研究的用法。

Description

5-取代芳基嘧啶类
本申请请求美国临时申请第60/189,774号，申请日2000年3月16日及美国临时申请第60/206,454号，申请日2000年5月22日的权益，该两申请在本申请中一并作为参考。
发明领域
本发明涉及以高度选择性及/或高度亲和力结合至CRF1受体(促皮质素释放因子1受体)的、新的经取代的芳基嘧啶化合物。本发明也涉及包含该化合物的药物组合物以及该化合物用于治疗疾病的用法，本发明化合物可用于治疗精神障碍及神经疾病包括重度忧郁、焦虑相关病症、创伤后紧张病症、核上麻痹及饮食障碍以及治疗免疫、心血管或心脏相关疾病以及心理病理障碍及与紧张有关的结肠过敏。此外，本发明还涉及该化合物用于细胞及组织作为CRF1受体定位探针。
发明背景
促皮质素释放因子(CRF)为一种41个氨基酸的肽，其为由脑下垂体前叶分泌的肽衍生而得的阿片促黑激素皮质素原[proopiomelanocortin(POMC)]的主要生理调节剂。除了CRF于脑下垂体的内分泌角色之外，CRF进行免疫组织化学定位证实该种激素于中枢神经系统的下视丘外部分布范围广，且产生宽广的自主、电生理及行为影响符合CRF于脑部扮演的神经传递物质或神经调节物质的角色。此外，还有证据表明CRF在整合免疫系统对生理、心理及免疫紧张因子的响应上扮演着重要角色。
临床资料证实CRF于精神病症以及神经疾病上扮演某种角色，包括忧郁症、焦虑相关障碍及饮食障碍。也已经推论CRF于阿尔茨海默病、帕金森病、亨丁顿病(Huntington‘s disease)、进行式核上麻痹及肌萎缩性脊侧索硬化的病因以及病理生理上扮演某种角色，原因在于这些疾病与中枢神经系统及CRF神经元功能失调有关。
在情绪障碍或重度忧郁症，未用药病人的脑脊髓液(CSF)所含CRF浓度显著增高。此外，自杀者额叶皮质的CRF受体密度显著下降，与CRF之分泌量过高符合。此外，忧郁症病人观察到对CRF(静脉投药)的促肾上腺皮质素(ACTH)反应迟钝。在大鼠及非人灵长类进行临床前研究也额外证实CRF分泌过高可能造成人类忧郁症所见症状。也有初步证据证实参环抗郁剂可变更CRF浓度，因而调节脑部CRF受体数目。
CRF也与焦虑相关病症的病因有关。CRF于动物产生引发焦虑作用，于多种行为焦虑研究模式已经证实苯并二氮杂/非苯并二氮杂抗焦虑剂与CRF间的交互作用。使用推定的CRF受体拮抗剂α-螺旋形绵羊CRF(9-41)在多种行为研究计划作初步研究，证实拮抗剂产生“类似抗焦虑”效果，其就量化方面而言类似苯并二氮杂。神经化学、内分泌学及受体结合研究全部验证CRF与苯并二氮杂抗抗焦虑剂间的交互作用，进一步证实CRF牵涉这些病症。氯二氮杂环氧化物在大鼠的冲突研究，以及听觉惊吓试验可缓和CRF的“焦虑产生”作用。苯并二氮杂受体拮抗剂Ro 15-1788单独用于操纵基因冲突试验不具有行为活性，但可以剂量关联方式逆转CRF的影响，而苯并二氮杂可逆转促效剂FG 7142提升CRF作用。
CRF也涉及某些免疫学、心血管及心脏相关疾病病因，这些疾病例如高血压、心跳过速及充血性心脏衰竭、中风及骨质疏松，以及涉及早产、心理性社交退缩、压力诱发发烧、溃疡、腹泻、心理病理障碍以及与紧张有关的手术后回肠及结肠过敏。
公知的抗焦虑剂及抗郁剂产生疗效的作用机制及位置尚未完全解明。但已经假说抗焦虑剂及抗郁剂可能涉及抑制在这些病症观察到的CRF分泌过度。特别令人感兴趣的是为初步研究检验CRF受体拮抗剂肽(α-螺旋形CRF9-41)在多种行为研究模式的影响，证实CRF拮抗剂可产生量化方面类似苯并二氮杂的“类似抗焦虑”效果。
相关技术的说明
参考文献已经揭示多种用于治疗CRF相关病症小分子化合物[参见J.McCarthy等人，目前药物展望5；289(1999)]。
McCarthy等人(WO 96/39400)披露如下通式的芳基嘧啶衍生物：
其中X，R1，R2，R3及R4在该申请已有定义，该化合物作为CRF受体用于治疗作为中枢神经系统病症。McCarthy的申请公开了嘧啶环4位置含有二取代氨基(NR1R2)的芳基嘧啶化合物。因此，本发明新颖的嘧啶于嘧啶环位置缺乏对应双取代的NR1R2基也属于CRF受体拮抗剂是意想不到的。
发明概要
本发明提供新颖式I化合物(显示如下)，以及包含式I化合物以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。该芳基嘧啶结合于细胞表面受体，优选为G偶合蛋白质受体，特别CRF受体及最佳为CRF1受体。优选的本发明化合物对CRF1受体有高度亲和力。此外，优选本发明化合物也对CRF1受体有高度特异性。
本发明典型优选的化合物包括式I化合物：
式I
及其药学上可接受性盐，其中：
Ar为苯基，1-或2-萘基，其各自经一-、二-、或三取代或含有约5至约7个环成分以及1至约4个于环之一-、二-、或三取代杂芳基，杂原子分别选自N，O及S；
R1及R3分别选自氢、卤原子、氰基、硝基、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的烷氧基、视需要经取代的(环烷基)烷基、视需要经取代的烷硫基、视需要经取代的烷基亚磺基、视需要经取代的烷基磺基或视需要经取代的一或二烷基酰胺，但R1及R3不可同时为氢；以及
R2为视需要经取代的烷基，视需要经取代的烯基，视需要经取代的炔基，视需要经取代的烷氧基，视需要经取代的氨基烷基，视需要经取代的一或二烷基氨基，视需要经取代的烷硫基，视需要经取代的烷基亚磺基，视需要经取代的烷基磺基，视需要经取代的一或二烷基酰胺，视需要经取代的碳环系芳基或含有1至3个环以及各个环含有3至8个环成员以及1至约3个杂原子之视需要经取代的杂芳基。
本发明特定具体实施例包括式I化合物其中R1及R3定义如前文式I，Ar为苯基，它是经一、二、或三取代；以及
R2选自视需要经取代的烷基、视需要经取代的烷氧基、视需要经取代的氨基烷基、视需要经取代的一或二烷基氨基、视需要经取代的烷硫基、视需要经取代的烷基亚磺基、视需要经取代的烷基磺基或视需要经取代的一及二烷基酰胺，或R2选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噻吩基，各自视需要经一、二、或三取代。
本发明特定的实施例也包括式I化合物，其中
R1及R3定义如上式I，Ar为一、二、或三取代苯基；且R2选自视需要经取代的烷基、视需要经取代的氨基烷基以及视需要经取代的一或二烷基氨基。
本发明进一步包含使用有效量的本发明化合物治疗患有某些病症病人的方法。这些病症包括中枢神经系统病症，特别情绪病症、焦虑病症、与紧张有关的病症、饮食障碍以及药物滥用。患有这些病症的病人可为人类或其它动物(优选为哺乳动物)例如驯养的伴侣动物(宠物)或家畜。
根据另一方面，本发明提供药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受盐类或溶剂合物，该组合物可用于治疗前述病症。本发明进一步提供使用有效量本发明化合物或组合物治疗患有前文所述病症病人的方法。
此外，本发明涉及使用本发明化合物(特别经标记的本发明化合物)作为探针定位细胞及组织受体位置以及作为标准品及试剂用于决定试验化合物的受体结合特性。
本发明优选的芳基嘧啶在标准试管试验受体结合检定分析特别如实例96载明的检定分析具有良好活性，该检定分析定义如后。本发明特别优选的芳基嘧啶在后文实例96举例说明之经界定的标准试管试验CRF受体结合检定分析具有IC50约1微摩尔浓度或以下，优选具有IC50约100毫微摩尔浓度或以下，更优选IC50约10毫微摩尔浓度或以下或甚至1毫微摩尔浓度或以下。
发明的详细说明
除了前文所示及说明的式I化合物外，本发明也提供式I化合物及医药上可接受的盐，后文称作式Ia化合物其中：
R1及R3分别选自氢、卤原子、氰基、C1-6烷基1、(C3-7环烷基1)C1-4烷基1、-O(C3-7环烷基1)C1-4烷基1、卤(C1-6)烷基1、-O(卤(C1-6)烷基1)、-O(C1-6烷基)1以及S(O)n(C1-6烷基1)，
此处各个烷基1分别为直链、分支链或环状，含有1或多个双键或叁键且视需要地经以一个或多个分别选自卤原子、羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，并且
此处各个C3-7环烷基1视需要经以一个或多个分别选自卤原子、羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，
但R1及R3不可皆为氢；
R2选自-XRA及Y组成的组群；以及
Ar选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噻吩基，其各自经以Rc一、二、或三取代；
RA及RB可相同或相异且分别于各自出现时选自：
氢以及直链、分支或环状烷基包括含1至8个碳原子之(环烷基)烷基，该直链、分支或环状烷基可含有一个或多个双键或叁键，1至8个碳原子各自进一步以一个或多个分别选自氧基、羟基、卤原子、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)及Z之取代基取代；
Rc于各自出现时分别选自卤原子、氰基、卤(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、氨基、经以0-2个RD取代的C1-6烷基、经以0-2个RD取代的C2-6烯基、经以0-2个RD取代的C2-6炔基、经以0-2个RD取代的C3-7环烷基、经以0-2个RD取代的(C3-7环烷基)C1-4烷基、经以0-2个RD取代的C1-6烷氧基、经以0-2个RD取代的-NH(C1-6烷基)各个C1-6烷基分别经以0-2个RD取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XRA及Y；
RD于各自出现时分别选自卤原子、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-S(O)n(烷基)、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y；
X于各自出现时分别选自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiHn(C1-4烷基2-n)-及-NRBS(O)n-；
Y及Z于各自出现时分别选自：3至7员碳环系或杂环系基其为饱和、不饱和或芳香族，其可进一步以一个或多个分别选自卤原子、氧基、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代，
该3至7员杂环系基含有一个或多个分别选自N、O及S之杂原子，附接点为碳或氮；以及
n于各自出现时分别选自0、1及2。
本发明之特定具体实施例包括式Ia化合物之盐其中Ar为苯基其经以Rc一、二、或三取代，以及R1，R2及R3定义如式Ia。
本发明进一步包括式Ia化合物及盐，其中Ar为经以Rc一、二、或三取代的苯基；R1及R3分别选自组群(1)卤原子以及组群(2)C1-3烷基，C1-3烷氧基，(C3-7环烷基)C1-3烷基，(C3-7环烷基)C1-3烷氧基，此处组群(2)之各个成员为未经取代或经以1-3个分别选自羟基、氨基、氰基及卤原子之基团取代。
本发明也提供式I化合物及其盐，其中Ar为经以Rc一、二、或三取代的苯基；以及RA及RB可相同或相异，于各自出现时分别选自含1至8个碳原子之直链、分支或环状烷基，该等烷基含有一个或多个双键或叁键。
进一步提供作为本发明之具体实施例为式I化合物及其盐，其中Ar为经以Rc一、二、或三取代的苯基；RA及RB可相同或相异，于各自出现时分别选自含1至8个碳原子之直链、分支或环状烷基，该烷基含有一个或多个双键或叁键；以及R1及R3分别选自组群(1)卤原子以及组群(2)C1-3烷基，C1-3烷氧基，(C3-7环烷基)C1-3烷基，(C3-7环烷基)C1-3烷氧基，此处组群(2)之各个成员为未经取代或经以1-3个分别选自羟基、氨基、氰基及卤原子之基团取代。
本发明之具体实施例也提供具下式之式Ia化合物及其盐
Figure A0180126200281
其中Ar、R1及R3定义如式Ia，及RX及RY为相同或相异且分别选自氢及C1-6烷基；或
NRXRY表示式Ib：
式Ib
其中z为0或1；以及W为CRARB，NRB或O。
本发明之优选具体实施例包括式A化合物
式A
及其医药上可接受的盐，其中：
RX及RY为相同或相异且分别选自：
a)氢，
b)-C(＝O)烷基A，其中烷基A为含1至8个碳原子之直链或分支烷基；
c)直链、分支或环状烷基包括环烷基(烷基)，该烷基含有1至8个碳原子及视需要含有一个或多个双键或叁键，各个烷基进一步以一个或多个分别选自下列之取代基取代：
i)羟基，卤原子，氨基，氰基，-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及
ii)3至7员碳环系及杂环系基，其为饱和、不饱和或芳香族，其经以一个或多个分别选自卤原子、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中该3至7员杂环系基含有一个或多个分别选自N、O及S之杂原子，附接点为碳或氮，
R1及R3分别选自氢、卤原子、氰基、C1-6烷基1、(C3-7环烷基1)C1-4烷基1、-O(C3-7环烷基1)C1-4烷基1、卤(C1-6)烷基1、-O(卤(C1-6)烷基1)、-O(C1-6烷基1)以及S(O)n(C1-6烷基1)，
此处各个烷基1分别为直链、分支链或环状，含有1或多个双键或叁键且视需要地经以一个或多个分别选自卤原子、羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，以及
此处各个C3-7环烷基1视需要经以一个或多个分别选自卤原子、羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，
但R1及R3不可皆为氢；以及
Ar选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基及噻吩基，其各自经以Rc一、二、或三取代；
RA及RB可相同或相异且分别于各自出现时选自：
氢以及直链、分支或环状烷基包括含1至8个碳原子之(环烷基)烷基，其可含有一个或多个双键或叁键，其各自可进一步以一个或多个分别选自氧基、羟基、卤原子、硝基、氰基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)及Z之取代基取代；
Rc于各自出现时分别选自卤原子、氰基、卤(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、氨基、经以0-2个RD取代的C1-6烷基、经以0-2个RD取代的C2-6烯基、经以0-2个RD取代的C2-6炔基、经以0-2个RD取代的C3-7环烷基、经以0-2个RD取代的(C3-7环烷基)C1-4烷基、经以0-2个RD取代的C1-6烷氧基、经以0-2个RD取代的-NH(C1-6烷基)各个C1-6烷基分别经以0-2个RD取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XRA及Y，但Ar附接至式A所示嘧啶环的附接点之邻位或对位中之至少一个位置系经取代；
RD于各自出现时分别选自卤原子、羟基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-S(O)n(烷基)、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y；
X于各自出现时分别选自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiHn(C1-4烷基2-n)-及-NRBS(O)n-；
Y及Z于各自出现时分别选自：3至7员碳环系及杂环系基其为饱和、不饱和或芳香族，其可进一步以一个或多个分别选自卤原子、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代；以及
n为0，1或2。
本发明的特定具体实施例包括式A化合物及其盐其中RX及RY为相同或相异且分别选自：
a)-C(＝O)烷基A，其中烷基A为含1至8个碳原子之直链或分支烷基；
b)直链、分支或环状烷基包括环烷基(烷基)，该烷基含有1至8个碳原子及视需要含有一个或多个双键或叁键，各个烷基进一步以一个或多个分别选自下列之取代基取代：
i)羟基，卤原子，氨基，氰基，-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及
ii)3至7员碳环系及杂环系基，其为饱和、不饱和或芳香族，其经以一个或多个分别选自卤原子、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中该3至7员杂环系基含有一个或多个分别选自N、O及S之杂原子，附接点为碳或氮，
R1及R3分别选自C1-6烷基1、(C3-7环烷基1)C1-4烷基1、-O(C3-7环烷基1)C1-4烷基1、卤(C1-6)烷基1、-O(卤(C1-6)烷基1)及-O(C1-6烷基1)，
此处各个烷基1分别为直链、分支链或环状，含有1或多个双键或叁键且视需要地经以一个或多个分别选自卤原子、羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，以及
此处各个C3-7环烷基1视需要经以一个或多个分别选自卤原子、羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，
Ar为苯基，其经以Rc一、二、或三取代；
RA及RB可相同或相异且分别于各自出现时选自：
氢以及直链、分支或环状烷基包括含1至8个碳原子之(环烷基)烷基，其可含有一个或多个双键或叁键，其各自进一步以一个或多个分别选自氧基、羟基、卤原子、硝基、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)及Z之取代基取代；
Rc于各自出现时分别选自卤原子、氰基、卤(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、氨基、经以0-2个RD取代的C1-6烷基、经以0-2个RD取代的C2-6烯基、经以0-2个RD取代的C2-6炔基、经以0-2个RD取代的C3-7环烷基、经以0-2个RD取代的(C3-7环烷基)C1-4烷基、经以0-2个RD取代的C1-6烷氧基、经以0-2个RD取代的-NH(C1-6烷基)各个C1-6烷基分别经以0-2个RD取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XRA及Y，但Ar附接至式A所示嘧啶环的附接点之邻位或对位中之至少一个位置系经取代；
RD于各自出现时分别选自卤原子、羟基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y；
X于各自出现时分别选自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-NHC(＝O)-及-NRBC(＝O)-；
Y及Z于各自出现时分别选自：3至7员碳环系及杂环系基其为饱和、不饱和或芳香族，其可进一步以一个或多个分别选自卤原子、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；以及
n为0，1或2。
优选式I化合物及其盐为其中Ar为经以Rc一、二、或三取代的苯基，以及R1及R3分别选自下列组群：
(1)氢，卤原子，C1-4烷氧基，卤(C1-4)烷基，卤(C1-4)烷氧基，以及
(2)C1-6烷基及(C3-7环烷基)C1-4烷基，其中组(2)之各个成员为未经取代或经以一至三个分别选自羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代。
本发明之此类具体实施例特别包括下述化合物及其盐，其中RX及RY可相同或相异且于各自出现时分别选自含1至8个碳原子的直链、分支或环状烷基，包括(环烷基)烷基其可含有一个或多个双键或叁键。
其它本发明的具体实施例包括式A化合物及其盐其中
Ar为下式苯基：
其中L表示键结至式A嘧啶环之键，并且苯基于苯环之2、4及6位置之一、二、或三个位置以分别选自下列之取代基取代：
i)卤原子，氰基，卤(C1-4烷基)，卤(C1-4烷氧基)，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基，
ii)C1-6烷基及C1-6烷氧基其进一步以3至7员碳环系基及杂环系基取代，该基为饱和、不饱和或芳香族，该3至7员碳环系及杂环系基可进一步以一个或多个分别选自卤原子、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)之取代基取代。
本发明也提供式Ic化合物及其盐
式Ic
其中：RX选自含1至8个碳原子之直链、分支或环状烷基包括环烷基(烷基)，其可含有一个或多个双键或叁键，其各自可进一步以一个或多个分别选自下列取代基取代：
(a)羟基，卤原子，氨基，氰基，-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及
(b)3至7员碳环系及杂环系基，其为饱和、不饱和或芳香族，其经以一个或多个分别选自卤原子、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)之取代基取代，其中该3至7员杂环系基含有一个或多个分别选自N、O及S之杂原子，附接点为碳或氮。其余变量Ar，R1及R3定义如式I、式Ia(优选)或式A。本发明特别包括式Ic化合物及其盐，其中Ar定义如式Ia以及R1及R3分别选自氢、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基及卤(C1-4)烷基。
本发明之另一具体实施例包括式B化合物及其盐
式B
其中Ar为经以Rc一、二、或三取代的苯基(此处Rc定义如式Ia)；R选自直链、分支或环状烷基包括(环烷基)烷基其可含有一个或多个双键或叁键，其视需要经以一个或多个分别选自氧基、羟基、卤原子、氰基、-O(C1-4烷基)、氨基、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)之取代基取代；R1选自氢、卤原子、氰基、C1-4烷基、(C3-7环烷基)C1-4烷基、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基及-O(C1-4烷基)；以及
RX及RY为相同或相异且分别选自：
a)氢，
b)-(C＝O)烷基A，其中烷基A为含1至8个碳原子之直链或分支烷基；
c)含1至8个碳原子之直链、分支或环状烷基包括环烷基(烷基)其含有一个或多个双键或叁键，其各自进一步以一个或多个分别选自下列之取代基取代：
i)羟基，卤原子，氨基，氰基，-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及
ii)3至7员碳环系及杂环系基，其为饱和、不饱和或芳香族，其经以一个或多个分别选自卤原子、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中该3至7员杂环系基含有一个或多个分别选自N、O及S之杂原子，附接点为碳或氮。
优选式B化合物为其中Ar为下式苯基：
Figure A0180126200341
其中L表示键结至式B嘧啶环之键，以及Ar苯基于苯环之2、4及6位置之一、二、或三个位置以分别选自下列之取代基取代：(i)卤原子，氰基，卤(C1-4烷基)，卤(C1-4烷氧基)，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基及(ii)C1-6烷基及C1-6烷氧基其进一步以3至7员碳环系基及杂环系基取代，该基为饱和、不饱和或芳香族，该3至7员碳环系及杂环系基可进一步以一个或多个分别选自卤原子、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)之取代基取代。
优选本发明之此一具体实施例之化合物及盐包括下述化合物，其中RX及RY为相同或相异且分别选自下列组群：(a)氢(但RX及RY非皆为氢)，(b)-(C＝O)烷A，其中烷基A为含1至8个碳原子之直链或分支烷基；以及(c)直链、分支或环状烷基包括环烷基(烷基)，该直链、分支或环状烷基含1至8个碳原子且含有零、一个或多个双键或叁键，各该1至8个碳原子可进一步以一个或多个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)之取代基取代。
另外优选式B化合物为其中Ar为下式苯基：
Figure A0180126200342
其中L表示键结至式B嘧啶环之键，以及Ar苯基于位置2、4及6之一、二、或三个位置经取代，该取代基分别选自：
i)卤原子，氰基，卤(C1-4烷基)，卤(C1-4烷氧基)，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一或二(C1-4烷基)氨基，
ii)C1-6烷基及C1-6烷氧基其进一步以3至7员碳环系基及杂环系基取代，该基为饱和、不饱和或芳香族，该3至7员碳环系及杂环系基可进一步以一个或多个分别选自卤原子、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；
RX及RY为相同或相异且分别选自下列组成的组群：
a)氢(但RX及RY并非皆为氢)，
b)-(C＝O)烷A，其中烷基A为含1至8个碳原子之直链或分支烷基；
c)直链、分支或环状烷基包括环烷基(烷基)，该直链、分支或环状烷基含有1至8个碳原子且含有一个或多个双键或叁键。
本发明进一步提供式C化合物及其盐
Figure A0180126200351
                           式C
其中R，R1，RX及RY带有式B所示定义以及
q为1至4的整数；
G为氢，羟基，C1-6烷氧基，-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)或3至7员碳环系或杂环系基其为饱和、不饱和或芳香族，其为无取代或经以一个或多个分别选自卤原子、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)以及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中该3至7员杂环系基含有一个或多个分别选自N、O及S之杂原子，附接点为碳或氮；
J及K分别选自卤原子，氰基，卤(C1-4烷基)，卤(C1-4烷氧基)，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基。
又另一具体实施例中，本发明提供式D化合物及盐
Figure A0180126200361
                           式D
其中R及R1定义如式B：
Q为氢，C3-7环烷基，吡咯啶基，哌啶基，吗啉基或哌嗪基；
q为1至4之整数；
G为氢，羟基，C1-6烷氧基，-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)或3至7员碳环系或杂环系基其为饱和、不饱和或芳香族，其为无取代或经以一个或多个分别选自卤原子、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)以及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中该3至7员杂环系基含有一个或多个分别选自N、O及S之杂原子，附接点为碳或氮；
J及K分别选自卤原子，氰基，卤(C1-4烷基)，卤(C1-4烷氧基)，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基；以及
RX及RY为相同或相异且分别选自氢(但RX及RY非皆为氢)，以及含1至6个碳原子之直链、分支或环状烷基，该烷基可含有一个或多个双键或叁键。
其它本发明化合物及其盐具有式E
Figure A0180126200362
                           式E
其中R1，R3及Ar定义如式Ia以及A为NH，N(C1-6烷基)，CH2，CH(C1-6烷基)或O。
本发明化合物可用于治疗多种疾病包括情绪病症、焦虑病症、紧张病症、饮食病症以及药物成瘾。
情绪病症包括各型忧郁症、两极性病症、循环性精神病以及心理沮丧。
焦虑性病症包括全面性焦虑病症、恐慌症、恐惧症及强迫症。
与紧张有关的病症包括创伤后紧张病症，出血紧张，紧张诱发精神病发作，心理社交畏缩症，紧张性头痛，紧张诱发免疫系统病症例如紧张诱发的发烧以及与紧张有关的睡眠障碍。
饮食病症包括神经性厌食症、神经性贪食症及肥胖症。
CRF受体调节剂也可用于治疗多种神经病症包括核上麻痹，爱滋病相关痴呆，多发性梗塞性痴呆，神经退化病症例如阿尔茨海默病、帕金森病及亨丁顿氏病，头部外伤，脊索外伤，缺血性神经元损伤，肌萎缩性脊侧索硬化，痛觉障碍例如纤维肌痛以及麻风病。
此外，式I化合物可用作为CRF受体调节剂用于治疗多种胃肠、心血管激素、自体免疫及发炎病。这些疾病包括激躁性肠症候群、溃疡、克隆氏症、结肠痉挛、腹泻、心理病理障碍或与紧张有关的术后回肠及结肠过敏、高血压、心搏过速、充血性心脏衰竭、不育、具有正常功能的甲状腺病症候群、类风湿性关节炎及骨关节炎造成的发炎病情、疼痛、气喘、干癣及过敏。
式I化合物也可用作为CRF1受体调节剂用于治疗CRF浓度异常关联的动物疾病。这些疾病包括猪紧张症候群、牛运送热、马阵发性纤维颤动、以及鸡拘禁诱发功能失调、绵羊剪毛紧张或犬的人-动物互动引发紧张、心理社交畏缩以及低血糖。
可投予本发明化合物的典型对象为哺乳类，特别是灵长类尤其是人类。用于动物用途，适用于多种个体例如牲畜如牛、绵羊、山羊、乳牛、猪等；禽类如鸡、鸭、鹅、火鸡等；以及驯养动物特别宠如犬及猫。用于诊断或研究用途，多种哺乳类适合使用包括啮齿类(如小鼠、大鼠、仓鼠)、兔、灵长类及猪如种猪等。此外用于试管试验用途，例如试管诊断与研究用途、适合使用前述个体的体液及细胞标本，特别灵长类如人类血液、尿液或组织标本，或供动物应用所述动物之血液、尿液或组织标本。
本发明提供的CRF结合化合物及其经过标记的衍生物也可用作为测定潜在药物结合至CRF受体能力的标准品及试剂。
本发明提供的CRF拮抗剂化合物之经标记衍生物也可用作为放射性示踪剂，用于正子放射断层摄影术(PET)成像或用于单光子放射计算机断层摄影(SPECT)。
本发明还涉及抑制CRF结合至CRF受体的方法，该方法涉及含本发明化合物之溶液接触可表现CRF受体细胞，其中该化合物系以足够于试管内抑制CRF结合至CRF受体之浓度存在于溶液。该方法包括于活体抑制CRF结合至CRF受体，例如对病人给予足够于试管试验抑制CRF结合至CRF受体用量之式I化合物。一个具体实施例中，这种方法可用于治疗CRF浓度过高关联的精神病症。足够抑制CRF结合至CRF受体之化合物数量方便透过CRF受体结合检定分析(参考实例96)测定，或由CRF受体功能检定分析之EC50测定，例如CRF受体媒介趋化性的标准检定分析。用于测定试管试验结合作用之CRF受体可得自多项来源，例如得自天然表现CRF受体细胞，例如IMR32细胞或得自可表达克隆人类CRF受体细胞。
本发明还涉及变更CRF受体活性的方法，该方法包含将表达这种受体的细胞暴露于有效量本发明化合物，其中本发明化合物于溶液存在浓度足够于试管试验于表达高浓度CRF1受体细胞，响应于CRF特别变更信号转导活性。这种方法包括于活体内变更CRF受体信号转导活性，例如于病人投予定量式I化合物，该量系足够于试管试验可表现高浓度CRF1的细胞。响应于CRF受体变更信号转导活性。化合物足够响应于CRF受体变更信号转导活性之数量可透过CRF受体媒介信号转导检定分析决定，例如一种检定分析其中CRF结合至细胞表面CRF受体影响报告子基因表达的改变。
本发明还涉及治疗对C5a受体调节有反应病症的包装药物组合物，这些病症例如饮食障碍、忧郁症或压力。包装药物组合物包括一个容器容纳治疗有效量的至少一种如前文说明的CRF1受体调节剂，以及用于病人治疗对CRF1受体调节反应性病症的指示。
定义
本说明书所述化合物有一个或多个非对称中心或平面。本发明化合物含有一个非对称取代原子，可以光学活性或外消旋形式分离。本领域众所周知如何制备光学活性形式，例如经由光学分割外消旋形式(外消旋混合物)，经由非对称合成，或经由从光学活性起始物料合成。外消旋混合物的光学分割例如可在光学分割剂存在下结晶或使用例如手性HPLC柱层析法等公知方法达成。烯烃、C＝N双键等多种几何异构物也可存在于此处所述化合物，全部这些安定异构物预期皆包含于本发明之范围。本发明化合物之顺式及反式几何异构物可呈异构物混合物或分开异构物形式分离。除非特别指示特定立体化学或异构形式，否则意图包含一种结构式的全部手性形式(对映异构及非对映异构)、以及外消旋形式以及全部几何异构形。
当于化合物之任何组成或式中有任何变量出现多于一次时，其于各自出现之定义与其它各自出现时的定义无关。如此，例如若一个基团显示以0-2个R*取代，则该基团可视需要地以至多两个R*基取代，各自出现时R*系分别选自R*定义。又唯有取代基及/或变量的组合可获得稳定化合物时才容许这种组合。
式I化合物包括但非限于式Ia，Ic，A，B，C，D及E化合物。
如前文指示，多种化学式之各取代基为“视需要经取代的”包括式I及其亚式之Ar，R1，R2及R3，这些取代基引述于亚式如式I及亚式如式Ia，Ic，A，B，C，D及E等。“经取代的”一词用于此处表示指定原子上的一个或多个氢以选自指示组群的基团取代，但不超过指示原子的正常价数，以及取代获得安定化合物。当取代基为酮基(换言之＝O)时，原子上的两个氢被置换。酮基取代基不存在于芳香族部分。本发明意图含括全部出现于本化合物之原子的同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的原子。举例言之但非限制性，氢同位素包括氚及氘。碳同位素包括11C，13C及14C。
当取代时，取代基(Ar，R1，R2及R3)可于一个或多个可利用位置典型为1至3或4个位置，由一个或多个适当基团例如此处揭示的基团而被氢以外的基团取代。可存在于“经取代的”Ar，R1，R2以及R3基之基团或其它取代基包括卤原子如氟、氯、溴及碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基如C1-6烷酰基如酰基等；酰氨基；含1至约12个碳原子或1，2，3，4，5或6个碳原子之烷基包括环烷基；具有一个或多个不饱和键以及2至约12个碳或2，3，4，5或6个碳原子之烯基或炔基；具有一个或多个氧键联以及1至约12个碳原子或1，2，3，4，5或6个碳原子之烷氧基；芳氧基如苯氧基；具有一个或多个硫醚键以及1至约12个碳原子或1，2，3，4，5或6个碳原子之烷硫基；具有一个或多个亚磺酰基键以及1至约12个碳原子或1，2，3，4，5或6个碳原子之烷基亚磺酰基；具有一个或多个磺酰基键以及1至约12个碳原子或1，2，3，4，5或6个碳原子之烷基磺酰基；具有一个或多个氮原子以及1至约12个碳原子或1，2，3，4，5或6个碳原子之氨基烷基；具有6个或6个以上碳之碳环系芳基特别是苯基(例如Ar基为经取代或未经取代的联苯部分)；具有1至3个分开或稠合环以及6至约18个碳环原子之芳烷基，以苄基为优选基；具有1至3个分开或稠合环以及6至约18个碳环原子之芳烷氧基，以O-苄基为优选基；或具有1至3个分开或稠合环，每环带有约3至8个成员以及一个或多个N、O或S原子之饱和、不饱和或芳香族杂环系基，例如香豆素基、喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基及吡咯烷基。这些杂环基进一步例如以羟基、烷基、卤原子及氨基取代。
用于此处“烷基”意图包括具有规定碳原子数之分支及直链饱和脂肪族烃基。烷基例如包括但非限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基及仲戊基。优选烷基为C1-C6烷基。特别优选的烷基为甲基，乙基，丙基，丁基，3-戊基。C1-4烷基一词用于此处包括1至4个碳原子组成的烷基其可含有环丙基部分。适当实例包括甲基，乙基及环丙基甲基。
“环烷基”意图包括具有规定碳原子数之饱和环基，例如环丙基，环丁基，环戊基或环己基。环烷基典型含3至约8个环成员。
如前文定义之“(C3-6环烷基)C1-4烷基”一词，附接点系位于烷基。本词包含但非限于环丙基甲基、环己基甲基、环己基甲基。
“烯基”意图包括含一个或多个不饱和碳-碳键之直链或分支组态烃链，不饱和碳-碳键可出现于沿烃链上的任何安定点，例如乙烯基及丙烯基。烯基典型含2至约12个碳原子，更典型为2至约8个碳原子。
“炔基”意图包括含一个或多个碳-碳叁键之直链或分支组态烃链，不饱和碳-碳键可出现于沿烃链上的任何安定点，例如乙炔基及丙炔基。炔基典型含2至约12个碳原子，更典型为2至约8个碳原子。
“卤烷基“意图包括具有规定碳原子数以一个或多个卤原子取代的分支及直链饱和脂族烃基，例如-CvFw此处v＝1至3及w＝1至(2v+1)。卤烷基例如但非限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基及五氯乙基。典型卤烷基含1至约8个碳原子，更典型1至约6个碳原子。
“烷氧基”表示前文定义具有指示碳原子数之烷基经由氧桥附接。烷氧基例如包括但非限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，2-丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，2-戊氧基，3-戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，正己氧基，2-己氧基，3-己氧基，以及3-甲基戊氧基。烷氧基典型含1至约12个碳原子及更典型含1至约8个碳原子。
用于此处“烷硫基”一词包括含一个或多个硫醚键且适合含1至约12个碳原子，更典型含1至约8个碳原子又更典型1至约6个碳原子之基团。
用于此处“烷基亚磺酰基”一词包括具有一个或多个亚(SO)键基且适合含1至约12个碳原子，更典型1至约8个碳原子及又更典型1至约6个碳原子之基团。
用于此处“烷基磺酰基”一词包括具有一个或多个磺酰基(SO2)键基且适合含1至约12个碳原子，更典型1至约8个碳原子及又更典型1至约6个碳原子之基团。
用于此处“烷基氨基”一词包括具有一个或多个第一、第二及/或第三氨基且适合含1至约12个碳原子，更典型为1至约8个碳原子及又更典型1至约6个碳原子之基团。
“卤原子”或“卤素”一词用于此处表示氟、氯、溴及碘；以及“相反离子”用以表示小型带负电荷物种如氯阴离子、溴阴离子、氢氧阴离子、乙酸根、硫酸根等。
用于此处“碳环基”意图表示任何安定的3至7员单环系基或双环系基或7至13员双环系基或三环系基，其中任一者可为饱和、部分不饱和或芳香族。这些碳环例如包括但非限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-氢化茚基、金刚烷基及四氢萘基。
用于此处“杂环基”意图表示安定5至7员单环或双环或7至10员双环杂环系基，其为饱和、部分不饱和或不饱和(芳香族)以及其系由碳原子与1至4分别选自N、O及S组成的组群之杂原子组成，以及包括任何双环基其中前文定义之任一个杂环系环稠合至一个苯环。氮及硫杂原子可视需要经氧化。杂环基一词或“杂环烷基”用以表示饱和杂环基。
杂环系环可附接至其位于任何杂原子或碳原子的旁出基结果获得安定结构。此处所述杂环系环若化合物为安定则可取代于碳原子或氮原子。杂环氮可视需要经第四化。优选当杂环的硫及氧原子总数超过1时，杂原子非彼此毗邻。优选杂环原子之硫及氧原子总数不超过1。用于此处，“芳香族杂环”一词意图表示安定5至7员单环或双环或7至10员双环杂环系芳香环，其系由碳原子以及1至4个分别选自N、O及S之杂原子组成。优选芳香族杂环之硫及氧原子总数不超过1。
杂环例如包括但非限于吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，卡巴唑基，NH-卡巴唑基，卡巴基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，噌啉基，十氢喹啉基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋囋基(furazanyl)，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噁唑啉基，噁唑基，唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁噻因基(phenoxathiinyl)，吩噁嗪基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶甲基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，喹宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫苯基，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基及呫吨基。
优选杂环系基包括但非限于吖啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基；吡唑基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基及咪唑基。也包括例如含有前述杂环之稠合环及螺化合物。
用于此处，“碳环系芳基”一词包括含1至3个分开或稠合环以及6至约18个环原子之基团，但不含杂原子作为环成员。特佳碳环系芳基包括苯基及萘基包括1-萘基及2-萘基。
“医药上可接受的”一词用于此处表示于深度医疗判定之下适合接触人体或动物体组织而不会造成过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，具有合理相称的效益/风险比之化合物、物料、组合物及/或剂型。用于此处，“医药上可接受的盐”一词表示揭示化合物衍生物，其中亲代化合物系经由制造其酸盐或碱盐予以改性。医药上可接受的盐例如包括但非限于碱性残基如胺类之有机或无机酸盐；酸性残基如羧酸类之碱性盐或有机盐等。医药上可接受的盐类包括由例如无毒无机酸或有机酸形成之亲代化合物之公知无毒盐或季铵盐。例如公知无毒盐包括衍生自无机酸之盐如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由下列有机酸制成之盐例如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、巴母酸(pamoic acid)，顺丁烯二酸、羟顺丁烯二酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、HOOC(CH2)n-COOH此处n为0-4等。本发明的医药上可接受的盐可藉公知方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常这种盐类系经由化合物之自由态酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸于水或有机溶剂或二者的混合物反应；通常以非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈为佳。适当盐类例如参考雷明顿(Remington)医药科学第17版，莫克(Mack)出版公司，宾州伊斯顿，1418页(1985年)。
“前驱药“意图包括当前驱药投予哺乳类个体时于活体内释放出式I活性亲代药物之任何共价键结载体。式I化合物之前驱药系经由改性存在于化合物之官能基制备，该改性例如系于例行操作或活体试验切割成为亲代化合物。前驱药包括式I化合物其中羟基、氨基或巯基键结至任何基团，该基团当前驱药或式I化合物投予哺乳动物个体时割断而分别形成自由态羟基、自由态氨基或自由态巯基。前驱药例如包括但非限于式I化合物之醇及胺官能基之乙酸盐、甲酸盐及苯甲酸盐衍生物等。
只有取代基及/或变量的组合可获得安定化合物时才允许这种组合。安定化合物或安定结构式表示化合物充分强劲而可由反应混合物分离至有用的纯度程度，以及调配成有效治疗剂。“治疗有效量”的本发明化合物一词表示可于宿主有效拮抗异常CRF浓度或治疗罹患病症、焦虑或忧郁症状的数量。
医药制剂
通式I化合物可以含有公知无毒医药可接受性载体、佐剂及媒剂的剂量单位调配剂经口、局部、肠外、藉吸入或喷雾或经直肠投药。“肠道外”一词用于此处包括皮下注射、静脉、肌肉、鞘内注射或输注技术。此外，提供一种包含通式I化合物及医药可接受性载体之医药调配剂。一或多种通式I化合物可组合一或多种无毒医药可接受性载体及/或稀释剂及/或佐剂，以及若有所需及其它活性成分存在。含通式I化合物之药物组合物可呈适合口服剂型，例如锭剂、舌下锭、口含锭、水性或油性悬浮液剂、可分散散剂或粒剂、乳液剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂。
意图供经口使用的组合物可根据领域已知之任一种制造药物组合物的方法制备，这些组合物含有一或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂及保藏剂的化学剂以提供医药上怡人可口的制剂。含有活性成分混合适合用于制造锭剂之无毒医药可接受性赋形剂。赋形剂例如为惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒及崩散剂例如玉米淀粉或褐藻酸；黏结剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。锭剂可未包衣或可藉公知技术包衣以延迟其于胃肠道的分解与吸收，由此提供长时间延迟效果。例如可采用时间延迟材料如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服用调配剂也可呈硬明胶胶囊，其中活性成分混合惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土或软明胶胶囊其中活性成分混合水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油。
水性悬浮液剂含活性物料混合适合用于制造水性悬浮剂之赋形剂。这些赋形剂为悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、西黄蓍胶及阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可为天然磷脂，例如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸之缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或环氧乙烷与长链脂肪族醇之缩合产物，例如十七乙烯氧鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯之缩合产物如聚氧伸乙基山梨糖醇一油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部分酯之缩合产物例如聚伸乙基聚山梨糖醇一油酸酯。水性悬浮液也含有一或多种保藏剂如乙基或正丙基对羟苯甲酸酯，一或多种着色剂，一或多种矫味剂以及一或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可经由将活性成分悬浮液于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油如液体石蜡制备。油性悬浮液含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。甜味剂如前述以及可添加矫味剂而提供可口口服制剂。这些组合物可经由添加抗氧化剂如抗坏血酸保藏。
适合用于可藉加水制备水性悬浮液剂之可分散散剂及粒剂系提供活性成分混合分散或湿润剂、悬浮剂以及一或多种保藏剂制备。适当分散或湿润剂及悬浮剂例如为前述。也可存在有额外赋形剂例如甜味剂、矫味剂及着色剂。
本发明之药物组合物也可呈水包油乳液剂型。油相为植物油如橄榄油或花生油或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适当乳化剂可为天然树胶如阿拉伯胶或西黄蓍胶，天然磷脂例如大豆、卵磷脂、以及衍生自脂肪酸与己糖醇、酐之酯或部分酯例如聚山梨糖醇一油酸酯，以及该部分酯与环氧乙烷之缩合产物如聚氧伸乙基聚山梨糖醇一油酸酯。乳液剂也可含甜味剂及矫味剂。
糖浆剂及酏剂可使用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖调配。这些调配剂也含有缓和剂、保藏剂以及矫味剂及着色剂。药物组合物可呈无菌注射用水性或油性悬浮液剂剂型。这种悬浮液可根据已知技艺使用前文已述的适当分散或湿润剂及悬浮剂调配。无菌注射制剂也可为于无毒肠外可接受性稀释剂或溶剂之无菌注射液或悬浮液，例如于1，3-丁二醇之溶液。可用于可接受性媒剂及溶剂包括水、林格氏溶液以及等张盐水溶液。此外，公知采用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。用于此项目的，可使用任何品牌之固定油包括合成一酸-或二酸-甘油酯类。此外使用脂肪酸如油酸制备注射剂。
通式I化合物也可呈供直肠投予药物之栓剂剂型投药。这些组合物可经由混合药物与适当非刺激性赋形剂制备，该赋形剂于常温为固体但于直肠温度为液体，因此于直肠溶化而释放出药物。这些材料为可可脂及聚乙二醇类。
通式I化合物可于无菌介质肠外投药。药物依据使用媒剂及浓度决定，可悬浮或溶解于媒剂。优选佐剂如局部麻醉剂、保藏剂及缓冲剂可溶解于媒剂。
每日每千克体重约0.1毫克至约140毫克之剂量可用于治疗前述病情(约为每日每病人0.5毫克至约7克)。活性成分可组合载体材料而制造单一剂型之用量将依据接受处理的宿主以及特定投药模式决定。剂型通常含有约1毫克至约500毫克活性成分。
投药频次将依使用的化合物以及处理的特定疾病改变。但用于治疗大部分中枢神经系统病症，以每日4次或以下的投药计画为佳。用于治疗紧张或忧郁以每日1或2次投药为特佳。
但须了解对特定病人之特定剂量将依据多项因素决定，这些因素包括采用的特定化合物活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、投药时间、投药途径以及排泄速率、药物组合以及接受治疗特定疾病的严重程度。
优选本发明化合物具有某种药理性质。这些性质包括但非限于口服生物利用率、毒性低、血清蛋白结合能力低以及具有期望的试管内及活体内半衰期。用于治疗中枢神经系统病症化合物需要具有穿透血脑屏障的能力，而用于治疗周边病症的化合物则以脑浓度低为优选。
可采用检定分析来预测期望的药理性质。用于预测生物利用率之检定分析包括跨越人类肠细胞单层包括Caco-2细胞单层输送。对培养的肝细胞毒性可用来预测化合物毒性。化合物于人体之血脑屏障穿透性可由于实验动物静脉投予化合物之脑浓度预测。
血清蛋白结合能力可由白蛋白检定分析预测。这些检定分析述于Oravcova等人之综论(层析术期刊B(1996年)677期，1-27页)。
化合物半衰期系与化合物投药频率成反比。化合物之试管试验半衰期可由微脂粒半衰期检定分析预测，如Kuhnz及Gieschen所述(药物代谢与沉积，(1998年)26期，1120-1127页)。
如前文讨论，优选本发明芳基嘧啶于标准试管试验CRF受体结合检定分析特别后文实例96所述检定分析具有良好活性。此处述及「标准试管试验受体结合检定分析」意图表示后文定义的计画。通常本发明之优选芳基嘧啶化合物于后文实例96举例说明之如此定义的标准试管试验CRF受体检定分析，具有IC50约1微摩尔浓度或以下，又更佳IC50约100毫微摩尔浓度或以下，又更佳IC50约10毫微摩尔或以下或甚至1毫微摩尔浓度或以下。
实例
芳基嘧啶之制备
本发明化合物可以有机合成领域人员众所周知的多种方法制备。本发明化合物可使用下述方法合成，连同合成有机化学领域已知合成方法或专业人员了解的变化方法合成。优选方法包括但非限于后述方法。后文引述之各参考文献并述于此以供参考。优选本发明化合物之制备方法包括但非限于反应图I至反应图IV所示。专业人员了解可变更使用的起始物料及采用其它步骤来制造本发明涵盖的化合物。此处引述之参考文献皆以引用方式并入此处。后文缩写用于此处：
AcOH             乙酸
DMF              N，N-二甲基甲酰胺
Et2O         乙醚
EtOAc         乙酸乙酯
EtOH          乙醇
NaH           氢化钠
NaHMDS        二(三甲基硅烷基)酰胺钠
THF           四氢呋喃
EX#           实例编号
反应图I(方法A)
Figure A0180126200481
根据概略方法A，其中R1及R3定义如式I以及Hal表示卤原子，适合为氯或溴。式IV化合物可根据已知参考文献程序制备(参考：有机化学期刊1983，48，1060)。IV之硝基之还原可藉领域已知多种方法达成，包括使用氢及过渡金属催化剂氢化，或使用亚硫酸氢钠于水溶液获得V。氨基嘧啶V可使用类醛及还原剂如三乙酰氧硼氢化钠于惰性溶剂藉还原胺化转成VI。卤嘧啶VI可经由与金属芳基作用剂(Ar-[M])之过渡金属催化偶合反应而转成芳基嘧啶II。更常用之反应剂/催化剂对包括芳基二羟硼酸/钯(0)(铃木反应；N.Miyaura及A.Suzuki，化学综论1995， 95，2457)，芳基三烷基锡烷/钯(0)(Stille反应；T.N.Mitchell，合成1992，803)，芳基锌/钯(0)以及芳基Grignard/镍(II)。钯(0)表示金属/配体对之多种组合组成的催化系统包括但非限于四(三苯基膦)钯(0)，乙酸钯(II)/三(邻甲苯基)膦，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)/第三丁基膦以及二氯[1，1’-贰(二苯基膦)铁茂]钯(0)。镍(II)表示含镍催化剂如[1，2-二(二苯基膦基)乙烷]二氯镍(II)以及[1，3-二(二苯基膦基)丙烷]二氯镍(II)。
反应图II(方法B)
经由变更反应图I之反应顺序但使用方法A之相同方法，也可制备式II化合物，摘述如反应图II
反应图III(方法C)
Figure A0180126200491
另一种引进取代基RA及RB而获得式II化合物之方法摘述于反应图III，可用本领域已知多种方法合成。包括胺VIII与酰氯或酐于碱(例如但非限于三乙基胺或吡啶)于惰性溶剂(如二氯甲烷或甲苯)反应。然后N-H基藉强碱例如但非限于碱金属氢化物、碱金属酰胺或碱金属烷氧化物于惰性溶剂例如但非限于THF、DMF或二甲亚砜脱去保护。
烷化可使用烷基卤适合为烷基溴或碘于0℃至100℃之温度进行。酰胺IX使用还原剂例如但非限于铝氢化锂、硼烷或氢化二异丁基铝于惰性溶剂例如但非限于THF、醚或甲苯还原获得式II化合物。
反应图IV(方法D)
Figure A0180126200492
又另一种制备式II化合物之方法说明于反应图IV。使用碱例如但非限于碱金属氢化物、碱金属酰胺、碱金属烷氧化物或碱金属碳酸盐于惰性溶剂例如但非限于THF、DMF、甲基亚砜或乙腈添加或未添加碱金属碘化物处理胺VIII，接着使用烷基卤适合为烷基溴或碘或磺酸盐于0℃至100℃温度烷化获得式II化合物。
实例
本发明化合物之制备将藉下列实例进一步举例说明，这些实例不可视为将本发明的精神或范围限制于特定程序或其中所述化合物。
商用制剂可直接使用无需进一步纯化。室温或周围温度表示20至25℃。真空浓度表示使用旋转蒸发器。TLC表示薄层层析法。质子核磁共振(1H NMR)光谱数据系于300至400百万MHz获得。质谱数据是用CI或APCI方法获得。
实例1
[2-(2，4-二甲氧苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺[式I：Ar＝2，4-二甲氧苯基；R1＝OCH3；R2＝N(CH2CH2CH3)2；R3＝CH3]
A.于2-氯-4-甲氧-6-甲基-5-硝基嘧啶(1.01克，5.00毫摩尔)于THF(20毫升)及水(20毫升)之溶液内加入亚硫酸氢钠(8.6克，50.0毫摩尔)。混合物于室温搅拌2.5小时，以饱和水性碳酸氢钠稀释及以乙酸乙酯萃取。合并萃取物以盐水洗涤，脱水(硫酸钠)，过滤及浓缩获得2-氯-4-甲氧嘧啶-5-基胺(600毫克)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.38(s，3H)，4.02(s，3H)。
B.于2-氯-4-甲氧-6-甲基-5-硝基嘧啶(400毫克，2.3毫摩尔)于1，2-二氯乙烷(60毫升)之溶液内加入丙醛(700毫克，12毫摩尔)及冰醋酸(660毫克)。10分钟后一次加入三乙酰氧硼氢化钠(2.5克，12毫摩尔)。3小时后藉旋转蒸发去除挥发分。残余物分溶于乙酸乙酯与饱和水性碳酸氢钠，分离各层及水层又以乙酸乙酯萃取。合并有机相以水、盐水洗涤，脱水(硫酸钠)，过滤及浓缩获得(2-氯-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基)二丙基胺(566毫克)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85(t，6H)，1.3(m，4H)，2.4(s，3H)，2.82(t，4H)，4.0(S，3H)；MS(Cl)258。
C.2-氯-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基)二丙基胺(380毫克，1.47毫摩尔)及四(三苯基膦)钯(0)(33毫克；2摩尔％)于乙二醇二甲醚(8毫升)之经搅拌之溶液于室温搅拌15分钟，然后循序加入2，4-二甲氧苯二羟硼酸(1.76毫摩尔)及碳酸钠水溶液(1.0M，4毫升)。混合物以搅拌加热至75℃历1.5小时，然后以0.1N氢氧化钠稀释及以1∶1己烷-乙醚萃取两次。合并萃取物经脱水(硫酸钠)，过滤，浓缩及于硅胶层析(1∶1己烷-醚)获得标题化合物(0.50克)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85(t，6H)，1.4(m，4H)，2.58(s，3H)，2.9(t，4H)，3.82(s，3H)，3.84(s，3H)，4.0(s，3H)，6.58(m，2H)，7.8(d，1H)；MS(CI)360.
表I实例2-6b可遵照实例1所述程序制备。
实例7
[4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺[式I：Ar＝6-甲氧-2，4-二甲基苯基；R1＝OCH3；R2＝N(CH2CH2CH3)2；R3＝CH3]
A.2-氯-4-甲氧-6-甲基-5-硝基嘧啶(305毫克，1.5毫摩尔)于及肆(三苯基膦)钯(0)(33毫克；2摩尔％)于乙醇二甲醚(8毫升)之溶液于室温搅拌15分钟，然后循序加入2，4-二甲基-6-甲氧苯二羟硼酸(1.76毫摩尔)及碳酸钠水溶液(1.0M，4毫升)。混合物以搅拌加热至75℃历经1.5小时时间，然后以0.1N氢氧化钠稀释及以1∶1己烷-乙醚萃取两次。合并萃取物经脱水(硫酸钠)，过滤，浓缩及于硅胶层析(4∶1己烷-醚)获得3-甲氧-2-(4-甲氧-6-甲基-5-硝基嘧啶-2-基)-1，5-二甲基苯(0.36克)：1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.08(s，3H)，2.35(s，3H)，2.58(s，3H)，3.7(s，3H)，4.05(s，3H)，6.65(s，1H)，6.72)；MS(CI)304.
B.于3-甲氧-2-(4-甲氧-6-甲基-5-硝基嘧啶-2-基)-1，5-二甲基苯(1.51克，5.00毫摩尔)于THF(20毫升)及水(20毫升)之溶液内加入亚硫酸氢钠(8.6克，50.0毫摩尔)。混合物于室温搅拌14小时，以饱和水性碳酸氢钠稀释及以乙酸乙酯萃取。合并萃取物以盐水洗涤，脱水(硫酸钠)，过滤及浓缩获得4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基胺(1.05毫克)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.05(s，3H)，2.34(s，3H)，2.38(s，3H)，3.60(br s，2H)，3.68(s，3H)，4.00(s，3H)，6.60(s，1H)，6.64(s，1H).
C.于4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基胺(50毫克，0.2毫摩尔)于1，2-二氯乙烷(5毫升)之溶液内加入丙醛(70毫克，1.2毫摩尔)及冰醋酸(60毫克)。10分钟后一次加入三乙酰氧硼氢化钠(250毫克，1.2毫摩尔)。溶液于室温搅拌1小时及藉旋转蒸发去除挥发分。残余物分溶于乙酸乙酯及饱和水性碳酸氢钠，分离各层，水层又以乙酸乙酯萃取。合并有机相以水、盐水洗涤，脱水(硫酸钠)，过滤，浓缩及于硅胶层析(4∶1己烷-醚)获得标题化合物(56毫克)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85(t，6H)，1.4(m，4H)，2.02(s，3H)，2.34(s，3H)，2.56(s，3H)，2.92(t，4H)，3.84(s，3H)，3.94(s，3H)，6.62(s，1H)，6.65(s，1H)；MS(CI)358.
表II实例8-20b可遵照实例7所述方法制备。
Figure A0180126200531
甲基苯基 3.72(s，3H)，4.64(m，2H)，4.66(m，2H)，6.62(s，1H)，6.67(s，1H) 基)-4-(2-氟乙氧)-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺
13 2-甲氧-4，6-二甲基苯基 Me CH(CH3)2 0.89(t，6H)，1.31(d，6H)，1.36(m，4H)，2.06(s，3H)，2.33(s，3H)，2.51(s，3H)，2.94(t，4H)，3.73(s，3H)，5.38(七峰，1H)，6.62(s，1H)，6.67(s，1H) 344 [2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-4-异丙氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺
14 2-甲氧-4，6-二甲基苯基 CH2F Me 0.88(t，6H)，1.38(m，4H)，2.07(s，3H)，2.34(s，3H)，2.94(t，4H)，3.73(s，3H)，3.98(s，3H)，5.60(d，1H)，6.63(s，1H)，6.68(s，1H) 376 [2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-4-甲氧-6-氟甲基嘧啶-5-基]二丙基胺
15 2-甲氧-4，6-二甲基苯基 CHF2 Me 0.89(t，6H)，1.39(m，4H)，2.09(s，3H)，2.34(s，3H)，2.94(t，4H)，3.73(s，3H)，4.01(s，3H)，6.64(s，1H)，6.68(s，1H)，7.25(t，1H) 394 [2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-4-甲氧-6-二氟甲基嘧啶-5-基]二丙基胺
16 2-甲氧-4，6-二甲基苯基 -CH(OH)CH3 Me 0.87(t，6H)，1.27(D，3H)，1.38(m，4H)，2.18(s，3H)，2.34(s，3H)，2.70(dd，1H)，2.94(t，4H)，3.34(dd，1H)，3.75(s，3H)，3.96(s，3H)，4.15(m，1H)，5.70(br s，1H)，6.64(s，1H)，6.69(s，1H) 402 1-[5-(二丙基氨基)-6-甲氧-2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-嘧啶-4-基]-乙-1-醇
17 2-甲氧-4，6-二甲基苯基 -C(CH3)2OH Me 0.88(t，6H)，1.23(s，6H)，1.37(m，4H)，2.17(s，3H)，2.34(s，3H)，2.90(t，4H)，3.10(s，2H)，3.73(s，3H)，3.96(s，3H)，6.61(s，1H)，6.63(s，1H)，6.68(s，1H) 416 1-[5-(二丙基氨基)-6-甲氧-2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
18 2-甲氧 Me 0.3-0.6(m，4H)，0.89(t， 430 [4-(2-环丙基
实例21
(环丙基甲基)[4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]丙基胺[式I：Ar＝6-甲氧-2，4-二甲基苯基；R1＝OCH3；
R2＝N(CH2CH2CH3)(CH2)；R3＝CH3]
A.于4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基胺(900毫克，3.3毫摩尔)于乙酸乙酯(15毫升)之经搅拌之溶液内加入三乙基胺(430毫克，4.25毫摩尔)然后加入环丙烷羰基氯(416毫克，4.0毫摩尔)。溶液于室温搅拌1小时然后加入饱和水性碳酸氢钠。分离各层，水层进一步以乙酸乙酯萃取。合并有机相以水、盐水洗涤，脱水(硫酸钠)，过滤及浓缩获得环丙基-N-[4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]羧酰胺(1.02克)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85(br，2H)，1.1(m，2H)，1.2(m，1H)，2.05(s，3H)，2.34(s，3H)，2.38(s，3H)，3.65(s，3H)，3.98(s，3H)，6.60(s，1H)，6.64(s，1H)；MS(CI)342.
B.环丙基-N-[4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]羧酰胺(115毫克，0.33毫摩尔)及1-碘丙烷(85毫克，0.5毫摩尔)于DMF(2毫升)之经搅拌溶液内加入60％氢化钠(40毫克，1.0毫摩尔)。混合物以搅拌加热至55℃历2小时时间，冷却至室温及分溶于乙酸乙酯及饱和水性碳酸氢钠。分离各层，水层进一步以乙酸乙酯萃取，合并有机相以水、盐水洗涤，脱水(硫酸钠)，过滤及浓缩获得环丙基-N-[4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]-N-丙基羧酰胺。分析为纯质试样系经由制备性TLC制备：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.65(m，2H)，0.90(t，3H)，1.05(m，3H)，1.2(m，1H)，1.58(m，2H)，2.08(s，3H)，2.35(s，3H)，2.45(s，3H)，3.6(m，2H)，3.75(s，3H)，3.98(s，3H)，6.65(s，1H)，6.72(s，1H)；MS(CI)384.
C.于环丙基-N-[4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]-N-丙基羧酰胺(90毫克，0.2毫摩尔)于甲苯之经搅拌溶液内于室温加入氢化二异丁基铝1M于己烷类溶液(0.6毫升，0.6毫摩尔)。1小时后溶液以1M盐酸酸化，以2M氢氧化钠溶液中和及萃取入乙酸乙酯。合并萃取物以水、盐水洗涤，脱水(硫酸钠)，过滤浓缩及于硅胶层析(4∶1己烷-醚)获得2-{5-[(环丙基甲基)丙基氨基]-4-甲氧-6-甲基嘧啶-2-基}-3，5-二甲基酚(61毫克)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ-0.02(d，2H)，0.38(d，2H)，0.78(m，1H)，0.85(t，3H)，1.28(m，2H)，2.28(s，3H)，2.58(s，3H)，2.78(s，3H)，2.82(d，2H)，2.95(t，2H)，4.02(s，3H)，6.60(s，1H)，6.72(s，1H)；MS(CI)356.
D.于2-{5-[(环丙基甲基)丙基氨基]-4-甲氧-6-甲基嘧啶-2-基}-3，5-二甲基酚(35毫克，0.1毫摩尔)于DMF(1毫升)内加入碳酸铯(163毫克，0.5毫摩尔)及甲基碘(0.1毫摩尔)。混合物以搅拌加热至55℃历2小时，冷却至室温及分溶于乙酸乙酯与饱和水性碳酸氢钠。分离各层，水层进一步以乙酸乙酯萃取。合并有机相以水、盐水洗涤，脱水(硫酸钠)，过滤及浓缩。残余物藉制备性TLC纯化获得标题化合物(22毫克)；MS(CI)370。
表III实例22-25可遵照实例21所述方法制备
Figure A0180126200571
实例26
[2-(二甲基氨基)乙基](环丙基甲基)-(6-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-4-甲基嘧啶-5-基)胺
[式I：Ar＝6-甲氧-2，4-二甲基苯基；R1＝CH3；
R2＝N(CH2CH2N(CH3)2)(CH2)；R3＝CH3]
A.于环丙基-N-[4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]羧酰胺(115毫克，0.33毫摩尔)及2-(二甲基氨基)乙基氯盐酸盐(72毫克，0.5毫摩尔)于DMF(2毫升)之经搅拌之溶液内加入60％氢化钠(40毫克，1.0毫摩尔)。混合物以搅拌加热至55℃历2小时，冷却至室温及分溶于乙酸乙酯及饱和水性碳酸氢钠。分离各层，水层又以乙酸乙酯萃取。合并有机相以水、盐水洗涤，脱水(硫酸钠)，过滤及浓缩获得N-[2-(二甲基氨基)乙基]环丙基-N-[6-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-4-甲基嘧啶-5-基]羧酰胺(121毫克)：MS(CI)413.
B.于N-[2-(二甲基氨基)乙基]环丙基-N-[6-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-4-甲基嘧啶-5-基]羧酰胺(82毫克，0.2毫摩尔)于甲苯之经搅拌溶液内于室温加入氢化二异丁基铝于己烷类之1M溶液(0.4毫升，0.4毫摩尔)。1小时后溶液以1M盐酸酸化，以2M氢氧化钠溶液中和及萃取入乙酸乙酯。合并萃取液以水、盐水洗涤，脱水(硫酸钠)，过滤，浓缩及藉制备性TLC纯化获得标题化合物(61毫克)：MS(CI)399。
表IV之实例27-30可遵照实例26所述方法制备
Figure A0180126200581
实例31
(乙基丙基)[6-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-4-甲基嘧啶-5-基]胺[式I：Ar＝6-甲氧-2，4-二甲基苯基；R1＝CH3；R2＝N(CH2CH2CH3)；R3＝OCH3]
4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基胺(100毫克，0.37毫摩尔)碘化钾(166毫克，1.0毫摩尔)，碳酸钾(138毫克，1.0毫摩尔)及2-溴戊烷(151毫克，1.0毫摩尔)于无水乙(5毫升)之悬浮液于加压管内于100℃加热48小时。冷却后混合物分溶于乙醚(50毫升)及盐水(30毫升)。有机相以盐水(30毫升)洗涤，脱水(硫酸镁)及于减压下去除溶剂。快速层析法(25％乙酸乙酯于己烷类)获得6.9毫克(乙基丙基)[6-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-4-甲基嘧啶-5-基]胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(t，6H)，1.49(m，4H)，2.04(s，3H)，2.32(s，3H)，2.46(s，3H)，3.27(m，1H)，3.71(s，3H)，3.95(s，3H)，6.62(s，1H)，6.67(s，1H)；MS(CI)：344.
Figure A0180126200591
表V实例32-34可遵照实例31所述方法制备
实例35
[2-(2-{5-[(环丙基甲基)丙基氨基]-4-甲氧-6-甲基嘧啶-2-基}-3，5-二甲基苯氧)乙基]二甲基胺[式I：Ar＝2-(2-二甲基氨基乙氧)-3，5-二甲基苯基；
R1＝OCH3；R2＝N(CH2CH2CH3)(CH2)；R3＝CH3]
A.于2-{5-[环丙基甲基]丙基氨基}-4-甲氧-6-甲基嘧啶-2-基}-3，5-二甲基酚(1.0克，2.8毫摩尔)于DMF(50毫升)之经搅拌溶液内加入碳酸铯(3.26克，10.0毫摩尔)及2-碘-1-(1，1，2，2-四甲基-1-硅烷丙氧)乙烷(1.43克，5.0毫摩尔)。混合物以搅拌加热至80℃历2小时，冷却至室温且以甲醇(40毫升)及2M盐酸(60毫升)处理。混合物搅拌隔夜，以4M氢氧化钠碱化，萃取入乙酸乙酯，以水、盐水洗涤，脱水(硫酸钠)，过滤及浓缩获得粗制2-(2-{5-[(环丙基甲基)丙基氨基]-4-甲氧-6-甲基嘧啶-2-基}-3，5-二甲基苯氧)乙-1-醇(910毫克)。
B.于粗制2-(2-{5-[(环丙基甲基)丙基氨基]-4-甲氧-6-甲基嘧啶-2-基}-3，5-二甲基苯氧)乙-1-醇(40毫克，0.1毫摩尔)于二氯甲烷(1毫升)加入三乙基胺(22毫克，0.2毫摩尔)及甲烷磺酰氯(22毫克，0.4毫摩尔)。1小时后，蒸发去除挥发分，残余物再度溶解于乙腈(1毫升)，加入碳酸钾(27毫克，0.2毫摩尔)接着加入1M二甲基胺于THF(0.2毫升，0.2毫摩尔)。混合物以搅拌加热至60℃历2小时，冷却至室温，分溶于乙酸乙酯与饱和水性碳酸氢钠。分离各层，水层进一步以乙酸乙酯萃取，合并有机相以水、盐水洗涤，脱水(硫酸钠)，过滤及浓缩。残余物藉制备性TLC纯化获得标题化合物(36毫克)：MS(CI)427。
表VI的实例36-52可遵照实例35所述方法制备
Figure A0180126200601
Figure A0180126200611
实例53
第三丁基-N-[4-甲氧-2-(2，6-二甲氧苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]羧酰胺可遵照实例21步骤A所述方法始于4-甲氧-2-(2，6-二甲氧苯基)-6-甲基嘧啶-5-基胺制备。
实例54
第三丁基-N-[正丙基]-N-4-甲氧-2-(2，6-二甲氧苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]羧酰胺可遵照实例21步骤B所述方法始于第三丁基-N-[4-甲氧-2-(2，6-二甲氧苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]羧酰胺制备。
其它实例
下列化合物可使用反应图I-IV所示方法且进一步于先前各实例举例说明之制法制备。
Figure A0180126200621
实例96
CRF受体结合活性的检定分析
如前文讨论，后述检定分析于此处定义为标准试管试验CRF受体结合检定分析。
本发明化合物之医药用途系藉下列CRF1受体活性检定分析指示。CRF受体结合系使用Grigoriadis及De Souza(神经科学方法，第5期，1991年)所述检定分析之修改版本进行。IMR-32人类神经母细胞瘤细胞(此乃天然表现CRF1受体之细胞系)于含FBS之DMEM生长至融合。
为了制备含受体膜，细胞于洗涤缓冲液(50mM Tris HCl，10mMMgCl2，2mM EGTA，pH7.4)均化及于48,000xg于4℃离心10分钟。丸粒再度悬浮于洗涤缓冲液，又进行均化及离心步骤两次。
含CRF受体的膜丸粒再度悬浮于含10mM氯化镁及2mM EDTA之50mM Tris缓冲液pH7.7，及于48000g离心10分钟。膜再度洗涤及于结合缓冲液(前述Tris缓冲液含0.1％ BSA，15mM枯草杆菌素及0.01毫克/毫升aprotinin)调整至终浓度1500毫克/毫升。用于结合检定分析，100毫升膜制剂添加至含100毫升125I-CRF(SA 2200Ci/毫摩尔，终浓度100pM)及50毫升试验化合物之96孔微管平板。于室温结合2小时。然后平板于布兰多(Brandel)96孔细胞收获机收获，过滤膜于瓦雷克(Wallac)1205贝他平板液体闪烁计数器计数发射的珈玛射线。以1毫摩尔浓度冷CRF定义非特异性结合。IC50值系使用非线性曲线匹配程序RS/1(BBN软件产品公司，麻省剑桥)计算。式I化合物之结合亲和力表示为IC50值，通常系于约0.5毫微摩尔浓度至约10微摩尔浓度之范围。优选式I化合物具有IC50值小于或等于1.5微摩尔浓度，更佳式I化合物具有IC50值小于500毫微摩尔浓度，又更佳式I化合物具有IC50值小于100毫微摩尔浓度，最佳式I化合物具有IC50值小于10毫微摩尔浓度。实例1-54所示化合物于本检定分析试验发现具有IC50值小于或等于4微摩尔浓度。
实例97
本发明之放射性标记探针化合物之制备
本发明化合物系经由使用包含至少一个放射性同位素原子的前驱物进行合成而被制备成放射性标记探针。放射性同位素优选选自碳(优选14C)、氢(优选3H)、硫(优选35S)或碘(优选125I)中之至少一者。这种放射性标记探针可方便经由放射性同位素供货商于依客户需求合成放射性标记探针化合物规定之方式合成。这些供货商包括安莫山(Amersham)公司，伊利诺州阿灵顿高地；剑桥同位素实验室公司，麻省安多佛；SRI共际公司，加州蒙罗公园市；伟哲(Wizard)实验室，加州西沙加免度；肯辛(ChemSyn)实验室，肯萨斯州雷西那；美国放射性标记化学品公司，蒙大拿州圣路易；以及摩拉维克(Moravek)生化公司，加州布里耶。
氚标记探针化合物也可透过铂催化于氚化乙酸交换、酸催化于氚化三氟乙酸交换、或非同质催化与氚气体交换而以催化方式制备。这种制备也可藉前段列举之供货商之放射性标记方法使用本发明化合物作为基质方便地进行。此外，某些前驱物可接受与氚气进行氚-卤素交换、氚气还原不饱和键、或使用硼氚化钠进行还原，视何者适当而定。
实例98
受体自动放射性摄影
受体自动放射性摄影(受体映像)系如Kuhar于目前药理方案第8.1.1至8.1.9节(1998年)约翰威利父子公司，纽约所述使用如先前各实例所述制备本发明的放射性标记化合物于试管试验进行。
实例99
本发明优选化合物的其它方面
最佳本发明化合物适合用于医药用途用于人体的治疗。如此优选化合物没有毒性。不会具有单一或多剂急性毒性或长期毒性、突变发生(例如于细菌反录突变检定分析如埃姆斯(Ames)试验测定)、致畸胎性、致癌性等以及当以治疗有效剂量投药时罕见引发不良反应(副作用)。
优选以某些剂量(例如可于活体内获得治疗有效浓度之剂量或优选为10，50，100，150或200毫克/千克剂量，优选150毫克/千克剂量经肠道投药外或优选经口投药)投予这些优选本发明化合物不会导致心脏QT间隔延长(换言之藉心电图测定，例如用于天竺鼠、迷你猪或犬)。每日投药经历5日或优选10日，这种优选化合物之这种剂量也不会引发肝肿大，结果于实验室啮齿类(例如小鼠或大鼠)造成肝对体重比增加超过匹配对照组大于100％，优选不大于75％及更佳不大于50％。另一方面，这种优选化合物之这种剂量也优选不会引发肝肿大，结果于犬或其它非啮齿类动物导致肝对体重比比匹配未经处理对照组增加超过50％，优选不超过25％及更佳不超过10％。
在另一方面，这种剂量的优选化合物也不会促成活体内由肝细胞释放肝酵素(例如ALT，LDH或AST)。优选这种剂量于实验室啮齿类升高酶比较匹配的未经处理对照组不超过100％，优选不超过75％及更佳不超过50％。同理，相当于最低活体内治疗浓度之两倍，优选五倍及最佳十倍浓度(于培养基或其它于试管内接触且与细胞共同培育之溶液)，于试管试验不会造成任何肝酵素由肝细胞释放。
由于副作用经常系由于未期望的受体活化或拮抗所致，优选本发明化合物可以高度选择性发挥受体调节效果。如此表示本发明化合物不会以高度亲和力结合某些其它受体(换言之CRF受体以外的受体)，反而系以亲和常数大于100毫微摩尔浓度，优选大于1微摩尔浓度，更佳大于10微摩尔浓度及最佳大于100微摩尔浓度结合、活化或抑制这些其它受体活性。这些受体优选选自下列组群：包括离子通道受体含钠离子通道受体，神经传递物质受体例如α-及β-肾上腺素能受体、蕈毒碱受体(特别m1，m2及m3)受体)，多巴胺受体及代谢作用谷氨酸受体；以及也包括组织胺受体及细胞素受体例如白细胞介素受体特别IL-8受体。优选化合物不会以高度亲和力结合的其它受体组群也包括GABAA受体、生物活性肽受体(包括NPY及VIP受体)、神经激肽受体、缓激肽受体(例如BK1受体及BK2受体)、以及激素受体(包括促甲状腺素分泌激素受体以及黑素细胞浓缩激素受体)。
实例99a
不存在有钠离子通道活性
优选本发明化合物不具有钠离子通道遮断剂活性。钠通道活性可于标准试管试验钠通道结合检定分析例如Brown等人(神经科学期刊(1986)265：17995-18004)所述检定分析测量。优选本发明化合物于4微摩尔浓度具有钠通道特异性配体结合抑制效果低于15％及更佳低于10％。使用的钠离子通道特异性配体可为加标记的树蛙毒素(batrachotoxinin)、特窗毒素(tetrodotoxin)或蛤蚌毒素(saxitoxin)。这种检定分析包括前述Brown检定分析，系以西瑞普(CEREP)公司，华盛顿州雷蒙州商业服务进行。
另外，钠离子通道活性可于活体内于抗癫痫活性检定分析测量。化合物之抗癫痫活性可藉化合物于超过最大电极模式抑制后肢伸展的能力测量。雄Han Wistar大鼠(150-200毫克)试验前2小时腹内注射1至20毫克试验化合物于0.25％甲基纤维素悬浮液。在恰于试验之前目测观察是否存在有运动失调。使用耳电极施加200毫安电流持续时间200毫秒，记录是否存在有后肢伸展。优选本发明化合物使用统计意义的标准参数检定分析例如学生T试验测量具有显著抗癫痫活性p＜0.1显著程度或更佳p＜0.05显著程度。
实例99b
最理想的试管试验半衰期
化合物半衰期值(t1/2值)系透过如下标准肝脏微粒体半衰期检定分析测定。肝脏微粒体系由汇集的肝脏标本取得及制备，P-450酶含量约0.5毫摩尔/毫克蛋白质。反应系于5毫升孔之深孔平板进行如后：
磷酸盐缓冲液：19mL 0.1M NaH2PO4，81mL 0.1 Na2HPO4，pH7.4 withH3PO4。
辅因子混合物：16.2毫克NADP，45.4毫克葡萄糖-6-磷酸于4毫升100mM氯化镁。
葡萄糖-6-磷酸去氢酶：214.3微升葡萄糖-6-磷酸去氢酶，1285.7微升蒸馏水
起始反应混合物：3毫升辅因子混合物，1.2毫升葡萄糖-6-磷酸去氢酶，准备6个完全相同的标本孔，各含25微升微粒体，5微升试验化合物(得自100微摩尔浓度备料)，及399微升0.1M磷酸盐缓冲液pH7.4。使用第七孔作为阳性对照，该孔含有25微升微粒体，399微升0.1M磷酸盐缓冲液pH7.4及5微升(得自100微摩尔浓度备料)化合物例如安定(DIAZEPAM)，氯氮平(CLOZEPINE)其具有已知代谢性质。反应于39℃前培育10分钟。71微升起始反应混合物添加至6个反应孔中的5个以及添加至阳性对照孔，71微升100m氯化镁M添加至第六个反应孔，其系用作阴性对照。于各个时间点(0，1，3，5及10分钟)，将75微升反应吸取入含75微升冰冷乙腈的96孔深孔平板反应孔。将标本涡旋及于6000rpm离心10分钟(Sorval T 6000D转子)。得自各反应孔之75微升上清液移置96孔平板，平板每孔含150微升内部标准。其余试验化合物透过LCMS定量，化合物浓度相对于时间作图，使用市售统计软件外推获得试验化合物之t1/2值。
优选本发明化合物具有试管试验t1/2值大于10分钟而少于4小时。最佳本发明化合物具有于人类肝脏微粒体之试管试验t1/2值为30分钟至1小时。
实例99c
MDCK毒性
试验化合物毒性可经由测量化合物对MDCK细胞制造ATP的影响评估。
MDCK产品编号CCL-34系购自ATCC，维吉尼亚州麻那沙，且藉供货商制造信息窗体所述方法维持于无菌条件下。使用派克生物科学公司(荷兰古尼晶)ATP-LITE-M发光ATP检测套件组，产品编号6016941监视MDCK细胞的ATP产量。
检定分析前，滴量1微升试验化合物或对照标本至派克(康乃狄克州马利登)透明底96孔平板。试验化合物及对照标本于DMSO稀释获得检定分析之终浓度分别为10微摩尔浓度、100微摩尔浓度或200微摩尔浓度。对照标本为具有已知毒性的药物化合物。
融合MDCK细胞经过胰蛋白酶分解、收获及使用温热ATCC鹰氏最低必需培养基(型录编号30-2003)稀释至0.1×106细胞/毫升浓度。不含细胞的温热鹰氏MEM(100微升)滴量入96孔平板的五孔。各孔用于测定标准曲线。于鹰氏MEM之细胞(100微升或10,000细胞)滴量入96孔平板的其余各孔。全部标本于卡波金(carbogen)(95％氧，5％二氧化碳)下于37℃培育2小时伴以恒常振摇。培育后添加50微升哺乳类细胞溶解溶液至96孔平板的各孔，孔覆盖派克顶封贴纸，平板于微力价振摇机上于约700rpm振摇2分钟。
培育期间让派克ATP Lite-M试剂平衡至室温。一旦平衡，冻干基质于5.5毫升基质缓冲液(得自套件组)重新调成溶液。冻干ATP标准溶液于去离子水重新调制获得10mM备分。标准品(10微升经稀释)，每份10微升终浓度为200nM，100nM，50nM，25nM或12.5nM添加至五个标准曲线孔之各孔，孔内未含细胞。
基质溶液(50微升)添加至全部各孔。孔以派克顶封贴纸覆盖，且于微力价振摇机于约700rpm振摇2分钟。白色派克贴纸贴至各板底部，将板裹在箔内置于暗处10分钟而让标本适应暗处。然后使用发光计数器例如派克顶计数微平板闪烁及发光计数器或梯肯(Tecan)萤光光谱plus(Spectrafluor plus)于22℃定量发光。
各浓度的发光值比较由该浓度标准曲线算出之值。当使用10微摩尔浓度试验化合物时，优选试验化合物具有发光值系占标准之80％或以上或优选占标准之90％或以上。当使用100微摩尔浓度试验化合物时，优选试验化合物具有发光值为标准之50％或以上或更佳标准之80％或以上。
本申请所述文章及参考文献包括专利申请的揭示以引用方式并入本说明书。
本发明及其制造及使用方式及方法已经以完整、清晰、具体且明确的术语说明，让本领域人员可以制造及使用本发明化合物。但须了解在不脱离如权利要求范围陈述的本发明的精神或范围的情况下可以对前述本发明的优选具体实施例进行修改。为了特别陈明及明确请求有关本发明的主题，以后文权利要求范围说明作为本说明书的结束语。

Claims (68)

1.一种下式化合物：
Figure A018012620002C1
或其医药上可接受的盐，其中：
Ar为苯基，1-或2-萘基，其各自经一-、二-、或三取代或含有约5至约7个环成员以及1至约4个在环上的一-、二-、或三取代杂芳基，杂原子分别选自N，O及S；
R1及R3分别选自氢、卤原子、氰基、硝基、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的烷氧基、视需要经取代的(环烷基)烷基、视需要经取代的烷硫基、视需要经取代的烷基亚磺酰基、视需要经取代的烷基磺酰基或视需要经取代的一-或二烷基羧酰胺，但规定R1及R3不可皆为氢；以及
R2为视需要经取代的烷基，视需要经取代的烯基，视需要经取代的炔基，视需要经取代的烷氧基，视需要经取代的氨基烷基，视需要经取代的一或二烷基氨基，视需要经取代的烷硫基，视需要经取代的烷基亚磺酰基，视需要经取代的烷基磺酰基，视需要经取代的一或二烷基羧酰胺，视需要经取代的碳环系芳基或含有1至3个环以及各个环含有3至8个环成员以及1至约3个杂原子之视需要经取代的杂芳基。
2.一种下式化合物：
Figure A018012620002C2
或其医药上可接受的盐，其中：
Ar为苯基，其为经一-、二-、或三取代；
R1及R3分别选自氢、卤原子、氰基、硝基、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的烷氧基、视需要经取代的(环烷基)烷基、视需要经取代的烷硫基、视需要经取代的烷基亚磺酰基、视需要经取代的烷基磺酰基或视需要经取代的一-或二烷基羧酰胺，但规定R1及R3不可皆为氢；以及
R2选自视需要经取代的烷基、视需要经取代的烷氧基、视需要经取代的氨基烷基、视需要经取代的一或二烷基氨基、视需要经取代的烷硫基、视需要经取代的烷基亚磺酰基、视需要经取代的烷基磺酰基或视需要经取代的一及二烷基羧酰胺，或
R2选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及噻吩基，各自视需要经一-、二-、或三取代。
3.一种下式化合物：
Figure A018012620003C1
或其医药上可接受的盐，其中：
R1及R3分别选自氢、卤原子、氰基、C1-6烷基1、(C3-7环烷基1)C1-4烷基1、-O(C3-7环烷基1)C1-4烷基1、卤(C1-6)烷基1、-O(卤(C1-6)烷基1)、-O(C1-6烷基)1以及S(O)n(C1-6烷基1)，
此处各个烷基1分别为直链、分支链或环状，含有1或多个双键或叁键且视需要地经以一个或多个分别选自卤原子、羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，以及
此处各个C3-7环烷基1视需要经以一个或多个分别选自卤原子、羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，
但R1及R3不可皆为氢；
R2选自-XRA及Y组成的组群；以及
Ar选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基及噻吩基，其各自经以Rc一-、二-、或三取代；
RA及RB可相同或相异且分别于各自出现时选自：
氢以及直链、分支或环状烷基包括含1至8个碳原子之(环烷基)烷基，该直链、分支或环状烷基可含有一个或多个双键或叁键，1至8个碳原子各自进一步以一个或多个分别选自氧基、羟基、卤原子、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)及Z之取代基取代；
Rc在各自出现时分别选自卤原子、氰基、卤(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、氨基、经以0-2个RD取代的C1-6烷基、经以0-2个RD取代的C2-6烯基、经以0-2个RD取代的C2-6炔基、经以0-2个RD取代的C3-7环烷基、经以0-2个RD取代的(C3-7环烷基)C1-4烷基、经以0-2个RD取代的C1-6烷氧基、经以0-2个RD取代的-NH(C1-6烷基)各个C1-6烷基分别经以0-2个RD取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XRA及Y；
RD在各自出现时分别选自卤原子、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-S(O)n(烷基)、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y；
X在各自出现时分别选自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiHn(C1-4烷基2-n)-及-NRBS(O)n-；
Y及Z在各自出现时分别选自：3至7员碳环系或杂环系基其为饱和、不饱和或芳香族，其可进一步以一个或多个分别选自卤原子、氧基、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代，
该3至7员杂环系基含有一个或多个分别选自杂原子N、O及S，附接点为碳或氮；以及
n在各自出现时分别选自0、1及2。
4.如权利要求1所述化合物或盐，其中：
Ar为一-、二-、或三取代的苯基；以及
R2选自视需要经取代的烷氧基、视需要经取代的氨基烷基、以及
视需要经取代的一或二烷基氨基。
5.如权利要求3所述化合物或盐，其中：Ar为经以Rc一-、二-、或三-取代的苯基。
6.如权利要求3所述化合物或盐，其中：
Ar为经以Rc一-、二-、或三-取代的苯基；以及
R1及R3分别选自下列组成的组群：
卤素，
C1-3烷基，C1-3烷氧基，(C3-7环烷基)C1-3烷基，(C3-7环烷基)C1-3烷氧基，其各自未经取代或经以1-3个分别选自羟基、氨基、氰基及卤原子之基团取代。
7.如权利要求3所述化合物或盐，其中：
Ar为经以Rc一-、二-、或三-取代的苯基；以及
RA及RB可相同或相异且在各自出现时分别选自：
含1至8各碳原子之直链、分支或环状烷基，该烷基含有一个或多个双键或叁键。
8.如权利要求3所述化合物或盐，其中：
Ar为经以Rc一-、二-、或三-取代的苯基；
RA及RB可相同或相异且在各自出现时分别选自：
含1至8各碳原子之直链、分支或环状烷基，该烷基含有一个或多个双键或叁键；以及
R1及R3分别选自下列组成的组群：
卤素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，(C3-7环烷基)C1-3烷基，(C3-7环烷基)C1-3烷氧基，其各自未经取代或经以1-3个分别选自羟基、氨基、氰基及卤原子之基团取代。
9.一种式A化合物
                   
Figure A018012620006C1
                             式A
或其医药上可接受的盐，其中：
RX及RY为相同或相异且分别选自：
a)氢，
b)-C(＝O)烷基A，其中烷基A为含1至8个碳原子之直链或分支烷基；
c)直链、分支或环状烷基包括环烷基(烷基)，该烷基含有1至8个碳原子及视需要含有一个或多个双键或叁键，各个烷基进一步以一个或多个分别选自下列之取代基取代：
i)羟基，卤原子，氨基，氰基，-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及
ii)3至7员碳环系及杂环系基，其为饱和、不饱和或芳香族，其经以一个或多个分别选自卤原子、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中该3至7员杂环系基含有一个或多个分别选自杂原子N、O及S，附接点为碳或氮，
R1及R3分别选自氢、卤原子、氰基、C1-6烷基1、(C3-7环烷基1)C1-4烷基1、-O(C3-7环烷基1)C1-4烷基1、卤(C1-6)烷基1、-O(卤(C1-6)烷基1)、-O(C1-6烷基1)以及S(O)n(C1-6烷基1)，
此处各个烷基1分别为直链、分支链或环状，含有1或多个双键或叁键且视需要地经以一个或多个分别选自卤原子、羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，以及
此处各个C3-7环烷基1视需要经以一个或多个分别选自卤原子、羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，
但R1及R3不可皆为氢；以及
Ar选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基及噻吩基组成的组群，其各自经以Rc一-、二-、或三取代；
RA及RB可相同或相异且分别在各自出现时选自：
氢以及直链、分支或环状烷基包括含1至8个碳原子之(环烷基)烷基，其可含有一个或多个双键或叁键，其各自可进一步以一个或多个分别选自氧基、羟基、卤原子、硝基、氰基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-4烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)及Z之取代基取代；
Rc于各自出现时分别选自卤原子、氰基、卤(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、氨基、经以0-2个RD取代的C1-6烷基、经以0-2个RD取代的C2-6烯基、经以0-2个RD取代的C2-6炔基、经以0-2个RD取代的C3-7环烷基、经以0-2个RD取代的(C3-7环烷基)C1-4烷基、经以0-2个RD取代的C1-6烷氧基、经以0-2个RD取代的-NH(C1-6烷基)各个C1-6烷基分别经以0-2个RD取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XRA及Y，但Ar附接至式A所示嘧啶环的附接点之邻位或对位中之至少一个位置系经取代；
RD在各自出现时分别选自卤原子、羟基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-S(O)n(烷基)、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y；
X在各自出现时分别选自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-OC(＝S)S-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-、-OSiHn(C1-4烷基2-n)-及-NRBS(O)n-；
Y及Z在各自出现时分别选自：3至7员碳环系及杂环系基其为饱和、不饱和或芳香族，其可进一步以一个或多个分别选自卤原子、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代；以及
n为0，1或2。
10.如权利要求9所述化合物或盐，其中：
RX及RY为相同或相异且分别选自：
a)-C(＝O)烷基A，其中烷基A为含1至8个碳原子之直链或分支烷基；
b)直链、分支或环状烷基包括环烷基(烷基)，该烷基含有1至8个碳原子及视需要含有一个或多个双键或叁键，各个烷基进一步以一个或多个分别选自下列之取代基取代：
i)羟基，卤原子，氨基，氰基，-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及
ii)3至7员碳环系及杂环系基，其为饱和、不饱和或芳香族，其经以一个或多个分别选自卤原子、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中该3至7员杂环系基含有一个或多个分别选自N、O及S之杂原子，附接点为碳或氮，
R1及R3分别选自C1-6烷基1、(C3-7环烷基1)C1-4烷基1、-O(C3-7环烷基1)C1-4烷基1、卤(C1-6)烷基1、-O(卤(C1-6)烷基1)及-O(C1-6烷基1)，此处各个烷基1分别为直链、分支链或环状，含有1或多个双键或叁键且视需要地经以一个或多个分别选自卤原子、羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，以及
此处各个C3-7环烷基1视需要经以一个或多个分别选自卤原子、羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，
Ar为苯基，其经以Rc一-、二-、或三取代；
RA及RB可相同或相异且分别在各自出现时选自：
氢以及直链、分支或环状烷基包括含1至8个碳原子之(环烷基)烷基，其可含有一个或多个双键或叁键，其各自进一步以一个或多个分别选自氧基、羟基、卤原子、硝基、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)及Z之取代基取代；
Rc在各自出现时分别选自卤原子、氰基、卤(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、氨基、经以0-2个RD取代的C1-6烷基、经以0-2个RD取代的C2-6烯基、经以0-2个RD取代的C2-6炔基、经以0-2个RD取代的C3-7环烷基、经以0-2个RD取代的(C3-7环烷基)C1-4烷基、经以0-2个RD取代的C1-6烷氧基、经以0-2个RD取代的-NH(C1-6烷基)各个C1-6烷基分别经以0-2个RD取代的-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-XRA及Y，但Ar附接至式A所示嘧啶环的附接点之邻位或对位中之至少一个位置系经取代；
RD在各自出现时分别选自卤原子、羟基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、CO(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-XRA及Y组成的组群；
X在各自出现时分别选自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-NHC(＝O)-及-NRBC(＝O)-；
Y及Z在各自出现时分别选自：3至7员碳环系及杂环系基其为饱和、不饱和或芳香族，其可进一步以一个或多个分别选自卤原子、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；以及
n为0，1或2。
11.如权利要求9所述化合物或盐，其中：
Ar为经以Rc一-、二-、或三取代的苯基，以及
R1及R3分别选自下列组成的组群：
氢，卤原子，C1-4烷氧基，卤(C1-4)烷基，卤(C1-4)烷氧基，
C1-6烷基，该C1-6烷基为未经取代或经以一至三个分别选自羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，以及
(C3-7环烷基)C1-4烷基，该(C3-7环烷基)C1-4烷基为无取代或经以一至三个分别选自羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代。
12.如权利要求9所述化合物或盐，其中：
Ar为下式苯基：
其中L表示键结至式A嘧啶环的键
以及苯基于苯环之2、4及6位置之一、二、或三个位置以分别选自下列之取代基取代：
i)卤原子，氰基，卤(C1-4烷基)，卤(C1-4烷氧基)，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基，
ii)C1-6烷基及C1-6烷氧基其进一步以3至7员碳环系基及杂环系基取代，该基为饱和、不饱和或芳香族，该3至7员碳环系及杂环系基可进一步以一个或多个分别选自卤原子、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)之取代基取代。
13.如权利要求9所述化合物或盐，其中：
Ar为经以Rc一-、二-、或三取代的苯基，
RX及RY可相同或相异且在各自出现时分别选自：
直链、分支或环状烷基包括含有1至8个碳原子之(环烷基)烷基，其含有一个或多个双键或叁键；以及
R1及R3分别选自下列组成的组群：
氢，卤原子，C1-4烷氧基，卤(C1-4)烷基，卤(C1-4)烷氧基，
C1-6烷基，该C1-6烷基为未经取代或经以一至三个分别选自羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代，以及
(C3-7环烷基)C1-4烷基，该(C3-7环烷基)C1-4烷基为未经取代或经以一至三个分别选自羟基、氧基、氰基、C1-4烷氧基、氨基及一-或二(C1-4)烷基氨基之取代基取代。
14.如权利要求3所述化合物或盐，具有下式：
Figure A018012620011C1
RX及RY为相同或相异且分别选自下列组成的组群：
氢及C1-C6烷基；或
NRXRY表示：
其中：
z为0或1；以及
W选自CRARB，NRB及O。
15.如权利要求3所述化合物或盐，具有下式
Figure A018012620011C3
其中：
RX选自
含1至8个碳原子之直链、分支或环状烷基包括环烷基(烷基)，其可含有一个或多个双键或叁键，其各自可进一步以一个或多个分别选自下列取代基取代：
(a)羟基，卤原子，氨基，氰基，-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及
(b)3至7员碳环系及杂环系基，其为饱和、不饱和或芳香族，其经以一个或多个分别选自卤原子、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)之取代基取代，其中该3至7员杂环系基含有一个或多个分别选自N、O及S之杂原子，附接点为碳或氮。
16.如权利要求15所述化合物或盐，其中：
R1及R3分别选自氢、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基及卤(C1-4)烷基。
17.如权利要求3所述化合物或盐，具有式B：
                     
Figure A018012620012C1
                               式B
Ar为经以Rc一-、二-、或三-取代的苯基；
R选自直链、分支或环状烷基包括(环烷基)烷基其可含有一个或多个双键或叁键，其视需要经以一个或多个分别选自氧基、羟基、卤原子、氰基、-O(C1-4烷基)、氨基、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)之取代基取代；
R1选自氢、卤原子、氰基、C1-4烷基、(C3-7环烷基)C1-4烷基、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基及-O(C1-4烷基)；以及
RX及RY为相同或相异且分别选自：
a)氢，
b)-(C＝O)烷基A，其中烷基A为含1至8个碳原子之直链或分支烷基；
c)含1至8个碳原子之直链、分支或环状烷基包括环烷基(烷基)其含有一个或多个双键或叁键，其各自进一步以一个或多个分别选自下列之取代基取代：
i)羟基，卤原子，氨基，氰基，-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)，以及ii)3至7员碳环系及杂环系基，其为饱和、不饱和或芳香族，其经以一个或多个分别选自卤原子、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)，-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中该3至7员杂环系基含有一个或多个分别选自N、O及S之杂原子，附接点为碳或氮。
18.如权利要求17所述化合物或盐，其中Ar为下式苯基：
Figure A018012620013C1
其中L表示键结至式B嘧啶环之键以及Ar苯基于位置2、4及6之一、二、或三个位置经取代，该取代基分别选自：
i)卤原子，氰基，卤(C1-4烷基)，卤(C1-4烷氧基)，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基，
ii)C1-6烷基及C1-6烷氧基其进一步以3至7员碳环系基及杂环系基取代，该基为饱和、不饱和或芳香族，该3至7员碳环系及杂环系基可进一步以一个或多个分别选自卤原子、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)。
19.如权利要求17所述化合物或盐，其中Ar为下式苯基：
Figure A018012620013C2
其中L表示键结至式B嘧啶环之键以及Ar苯基于位置2、4及6之一、二、或三个位置经取代，该取代基分别选自：
i)卤原子，氰基，卤(C1-4烷基)，卤(C1-4烷氧基)，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基，
ii)C1-6烷基及C1-6烷氧基其进一步以3至7员碳环系基及杂环系基取代，该基为饱和、不饱和或芳香族，该3至7员碳环系及杂环系基可进一步以一个或多个分别选自卤原子、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；RX及RY为相同或相异且分别选自下列组群：
a)氢(但RX及RY非皆为氢)，
b)-(C＝O)烷A，其中烷基A为含1至8个碳原子之直链或分支烷基；以及
c)直链、分支或环状烷基包括环烷基(烷基)，该直链、分支或环状烷基含1至8个碳原子且含有零、一个或多个双键或叁键，各该1至8个碳原子可进一步以一个或多个分别选自羟基、卤原子、氨基、氰基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)及-NH(C1-4烷基)(C1-4烷基)之取代基取代。
20.如权利要求17所述化合物或盐，其中
Ar为下式苯基：
其中L表示键结至式B嘧啶环之键以及Ar苯基于位置2、4及6之一、二、或三个位置经取代，该取代基分别选自：
i)卤原子，氰基，卤(C1-4烷基)，卤(C1-4烷氧基)，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基，
ii)C1-6烷基及C1-6烷氧基其进一步以3至7员碳环系基及杂环系基取代，该基为饱和、不饱和或芳香族，该3至7员碳环系及杂环系基可进一步以一个或多个分别选自卤原子、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)，-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)；RX及RY为相同或相异且分别选自下列组成的组群：
a)氢(但RX及RY非皆为氢)，
b)-(C＝O)烷A，其中烷基A为含1至8个碳原子之直链或分支烷基；
c)直链、分支或环状烷基包括环烷基(烷基)，该直链、分支或环状烷基含有1至8个碳原子且含有一个或多个双键或叁键。
21.如权利要求17所述化合物或盐，具有下式：
其中：
q为1至4之整数；
G为氢，羟基，C1-6烷氧基，-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)或3至7员碳环系或杂环系基其为饱和、不饱和或芳香族，其为无取代或经以一个或多个分别选自卤原子、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)以及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中该3至7员杂环系基含有一个或多个分别选自N、O及S之杂原子，附接点为碳或氮；
J及K分别选自卤原子，氰基，卤(C1-4烷基)，卤(C1-4烷氧基)，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基。
22.如权利要求17所述化合物或盐，具有下式：
Figure A018012620015C2
其中：
Q为氢，C3-7环烷基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基或哌嗪基；
q为1至4之整数；
G为氢，羟基，C1-6烷氧基，-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)或3至7员碳环系或杂环系基其为饱和、不饱和或芳香族，其为无取代或经以一个或多个分别选自卤原子、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、氧基、羟基、氨基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)以及-S(O)n(烷基)之取代基取代，其中该3至7员杂环系基含有一个或多个分别选自N、O及S之杂原子，附接点为碳或氮；
J及K分别选自卤原子，氰基，卤(C1-4烷基)，卤(C1-4烷氧基)，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，(C1-4烷氧)C1-4烷氧基及一-或二(C1-4烷基)氨基；以及
RX及RY为相同或相异且分别选自氢(但RX及RY非皆为氢)，以及含1至6个碳原子之直链、分支或环状烷基，该烷基可含有一个或多个双键或叁键。
23.如权利要求3所述化合物或盐，具有如下通式：
其中：
A为NH，N(C1-6-烷基)，O，CH2或CH(C1-6-烷基)。
24.如权利要求1所述化合物或盐，其中于标准试管试验CRF受体结合检定分析，该化合物具有IC50值小于或等于1微摩尔浓度。
25.如权利要求1所述化合物或盐，其中于标准试管试验CRF受体结合检定分析，该化合物具有IC50值小于或等于100毫微摩尔浓度。
26.如权利要求1所述化合物或盐，其中于标准试管试验CRF受体结合检定分析，该化合物具有IC50值小于或等于10毫微摩尔浓度。
27.一种治疗焦虑症、与紧张有关病症、或饮食失调之方法，包含对需要这种治疗的病人投予治疗有效量的如权利要求1所述化合物或盐。
28.一种治疗忧郁症或两极性病症之方法，包含对需要这种治疗的病人投予治疗有效量的如权利要求1所述化合物或盐。
29.一种治疗神经性厌食症、神经性贪食症或肥胖之方法，包含对需要这种治疗的病人投予治疗有效量的如权利要求1所述化合物或盐。
30.如权利要求1所述化合物或盐，其中于标准试管试验钠通道功能检定分析，化合物未显示任何于p＜0.05显著程度的统计上有意义活性。
31.一种在组织切片标本定位CRF受体的方法，包含：
将组织标本在允许化合物接触组织内部CRF的条件下与加上可检测标记的如权利要求1所述化合物或盐接触；
洗涤组织标本而去除未结合化合物；以及
检测剩余的结合化合物，其中检测得其余结合化合物指示组织标本存在有CRF受体。
32.一种抑制CRF结合至CRF1受体的方法，该方法包含：
含CRF及如权利要求1所述化合物或盐的溶液接触可表达CRF受体细胞，其中该化合物的存在浓度足以在试管内抑制CRF结合至IMR32细胞。
33.如权利要求32所述方法，其中表达CRF受体的细胞为在动物活体内接触的神经元细胞，该溶液为体液。
34.如权利要求33所述方法，其中该动物为人类，细胞为脑细胞以及体液为脑脊髓液。
35.一种药物组合物，包含一种医药上可接受载体以及一种如权利要求1所述化合物或盐。
36.一种包装药物组合物，包含一种如权利要求35所述药物组合物在容器中以及使用该组合物治疗患有焦虑症、与紧张有关病症、或饮食失调病人的指南。
37.一种包装药物组合物，包含一种如权利要求35所述药物组合物在容器中以及使用该组合物治疗患有忧郁症或两极性病症病人的指南。
38.一种包装药物组合物，包含一种如权利要求35所述药物组合物在容器中以及使用该组合物治疗患有神经性厌食症、神经性贪食症或肥胖病人的指南。
39.如权利要求1所述化合物，其为[2-(2，4-二甲氧苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
40.如权利要求1所述化合物，其为[2-(2-氯苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
41.如权利要求1所述化合物，其为[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
42.如权利要求1所述化合物，其为[2-(2-甲氧4-氯苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
43.如权利要求1所述化合物，其为[2-(2-甲氧-4-异丙基苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
44.如权利要求1所述化合物，其为[2-(2，4-二甲氧苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
45.如权利要求1所述化合物，其为[4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
46.如权利要求1所述化合物，其为[2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-4-甲氧-6-乙基嘧啶-5-基]二丙基胺。
47.如权利要求1所述化合物，其为[2-(2，4，6-三甲基苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
48.如权利要求1所述化合物，其为[2-(2，4，6-三甲基苯基)-4-甲氧-6-乙基嘧啶-5-基]二丙基胺。
49.如权利要求1所述化合物，其为[2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-4-乙氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
50.如权利要求1所述化合物，其为[2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-4-(2-氟乙氧)-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
51.如权利要求1所述化合物，其为[2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-4-异丙氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
52.如权利要求1所述化合物，其为[2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-4-甲氧-6-氟甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
53.如权利要求1所述化合物，其为[2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-4-甲氧-6-二氟甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
54.如权利要求1所述化合物，其为1-[5-(二丙基氨基)-6-甲氧-2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-嘧啶-4-基]-乙-1-醇。
55.如权利要求1所述化合物，其为1-[5-(二丙基氨基)-6-甲氧-2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-嘧啶-4-基]-内-2-醇。
56.如权利要求1所述化合物，其为[4-(2-环丙基-2-氟-乙基)-6-甲氧-2-(2-甲氧-4，6-二甲基-苯基)-嘧啶-5-基]二丙基胺。
57.如权利要求1所述化合物，其为[4-(2-环丙基-2-羟-乙基)-6-甲氧-2-(2-甲氧-4，6-二甲基-苯基)-嘧啶-5-基]二丙基胺。
58.如权利要求1所述化合物，其为1-[5-二丙基氨基-6-甲氧-2-(2-甲氧-4，6-二甲基苯基)-嘧啶-4-基]-环丁醇。
59.如权利要求1所述化合物，其为(环丙基甲基)[4-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]丙基胺。
60.如权利要求1所述化合物，其为环丙基甲基-[2-(2-乙氧-4，6-二甲基苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]丙基胺。
61.如权利要求1所述化合物，其为环丙基甲基-[2-(2-乙氧-4，6-二甲基苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
62.如权利要求1所述化合物，其为环丙基甲基-[2-(2-异丙氧-4，6-二甲基苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
63.如权利要求1所述化合物，其为环丙基甲基-[2-(2-乙氧甲氧-4，6-二甲基苯基)-4-甲氧-6-甲基嘧啶-5-基]二丙基胺。
64.如权利要求1所述化合物，其为[2-(二甲基氨基)乙基](环丙基甲基)[6-甲氧-2-(6-甲氧-2，4-二甲基苯基)-4-甲基嘧啶-5-基]胺。
65.如权利要求1所述化合物，其为(环丙基甲基)[4-甲氧-2-(2-甲氧-4，6-二甲基-苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺。
66.如权利要求1所述化合物，其为(环丙基甲基)[4-甲氧-2-(2-甲氧-4，6-二甲基-苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]-(2-吗啉-1-基-乙基)-胺。
67.如权利要求1所述化合物，其为环丙基甲基-[4-甲氧-2-(2-甲氧-4，6-二甲基-苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]-(2-吗啉-1-基-乙基)-胺。
68.如权利要求1所述化合物，其为环丙基甲基-[4-甲氧-2-(2-甲氧-4，6-二甲基-苯基)-6-甲基-嘧啶-5-基]-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺。
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