CN1072219C - 二氮杂䓬酮、其生产和用途 - Google Patents

二氮杂䓬酮、其生产和用途 Download PDF

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Abstract

如下通式化合物或其盐具有强的GnRH受体拮抗活性 其中A代表苯环，B代表６元烃环；X代表低级亚烷基、羰基或磺酰基；Y代表化学键、氧或结构式为〉N－R<sup>１</sup>的基团，其中R<sup>１</sup>代表氢或烷基，R代表氢、芳基或被芳基取代或未取代的烷基；m和n彼此独立地代表１—３。
其中A代表苯环，B代表6元烃环；X代表低级亚烷基、羰基或磺酰基；Y代表化学键、氧或结构式为＞N-R1的基团，其中R1代表氢或烷基，R代表氢、芳基或被芳基取代或未取代的烷基；m和n彼此独立地代表1-3。

Description

二氮杂䓬酮、其生产和用途
                        技术领域
本发明涉及新的、具有良好促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂活性的二氮杂酮化合物和盐，其生产方法和用途。
                        背景技术
GnRH是在下丘脑产生的由十个氨基酸组成的十肽，它通过据推测存在于垂体前叶的受体来调节黄体化激素(LH)、促卵泡成熟激素(FSH)等的分泌，从而表现出多叉股的生理学活性，包括诱导排卵。因此，对这些受体具有特异性的选择性拮抗剂和激动剂可以调节由下丘脑产生的GnRH激素的活性，并控制垂体前叶激素如LH和FSH的分泌。其结果是，女性雌激素和男性睾酮的分泌受到抑制。因此，预期这些激动剂和拮抗剂可以在临床中用于预防或治疗促性腺激素依赖型的疾病。
自从1971年发现GnRH以来，合成了醋酸亮丙瑞林和许多其它的肽，希望它们可以用作GnRH的激动剂或拮抗剂。醋酸亮丙瑞林的活性是天然GnRH的20-50倍，在对其进行反复给药以减少垂体内促性腺激素的释放、降低睾丸对促性腺激素的反应以使睾酮的生产减少到阉割的水平、以及降低卵巢生产雌激素的能力时，可引起所谓的受体向下调节。其结果是，该化合物在依赖所述激素的癌症中(一般是前列腺癌)表现出抗肿瘤效力。事实上，醋酸亮丙瑞林是临床中广泛使用的前列腺癌、子宫内膜异位以及性早熟的治疗剂。还证实该化合物还可以有效地治疗子宫肌瘤和乳腺癌。
然而，由于这些GnRH激动剂的肽结构，导致其口服给药后的吸收不好，因此对剂型产生了限制。此外，在开始治疗时，这些化合物会在产生预期的治疗效果之前表现出猝发的激动剂活性，使血液中类固醇激素水平升高，从而造成暂时的症状加重，例如骨疼痛。
同时，JP-A-54135788公开了下式的三环化合物：其中X代表卤素、低级烷基或低级烷氧基；n是1或2；R1和R1可以相同或不同，并且彼此独立地代表H或低级烷基；由虚线代表的两个键之一是双键，但是当R2是低级烷基时，与氮原子连接的键不是双键；其中，X和R1代表H并且n等于1、R2是低级烷基的化合物具有抗焦虑和镇痛作用。
此外，WO94/17075公开了可用作抗病毒剂的下式化合物：
Figure C9619429300092
其中n是0或1,X一般代表=CH,Z代表可被烷基取代的氮；W一般代表C=O；R1和R2各自代表氢、苄基或C2-6烷酰基；R8、R9和R4各自代表氢。
然而，已发现的化合物在医药上均不能用作GnRH受体拮抗剂，从而有待开发出具有改善的GnRH受体拮抗剂活性且副作用低的有治疗用途的化合物。
                       发明的公开
本发明的发明人首次合成了具有下式(Ⅰ)所代表的确定化学结构的化合物〔此后简称为化合物(Ⅰ)〕及其盐，该化合物的基本结构为1,5-苯并二氮杂，在其1位上带有含芳环或杂芳环的取代基，并且所述芳环或杂芳环被取代的氨基所取代；已发现该化合物具有极佳的GnRH受体拮抗剂活性和低的毒性，因此具有临床用途。    (Ⅰ)其中环A代表取代或不取代的苯环；
环B代表取代或不取代的6元烃环；
-代表单键或双键；
X代表低级亚烷基、羰基或磺酰基；
Y代表化学键、氧、低级亚烷氧基或结构式为＞N-R1的基团，其中R1代表氢或烷基；
R代表ⅰ)氢，ⅱ)取代或不取代的芳基，ⅲ)被取代或不取代的芳基取代或不取代的烷基；并且
m和n彼此独立地代表整数1-3。
因此，本发明涉及：(1)化合物(1)或其盐；(2)上述(1)的化合物，其中X是亚甲基、羰基或磺酰基；Y是化学键、氧、亚甲氧基或结构式为＞N-R1的基团，其中R1如上所定义；(3)上述(1)的化合物，其中：环A是被1-5个取代基取代或不取代的苯环，所述取代基选自氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、卤素、硝基、磺基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5酰基、巯基和C1-4烷基巯基，
环B是苯、环己烯或环己烷基团，均可以被1-5个取代基取代，所述取代基选自氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、卤素、硝基、磺基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5酰基、巯基和C1-6烷基巯基，
X是C1-6亚烷基、羰基或磺酰基，
Y是化学键、氧、C1-6亚烷氧基或结构式为＞N-R1的基团，
R1是氢或C1-6烷基，并且
R是ⅰ)氢，ⅱ)(a)C6-14芳基或(b)5至10元杂芳基，所述杂芳基除碳原子外，还含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，(a)和(b)的各基团可以被1至5个取代基取代，所述取代基选自氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、卤素、硝基、磺基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5酰基、巯基、C1-6烷基巯基、C6-10芳基和氧，或ⅲ)被1至5个取代基取代或不取代的C1-6烷基，所述取代基选自(a)C6-14芳基或(b)5至10元的杂芳基，所述杂芳基除碳原子外，还含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，(a)和(b)的各基团可以被1至5个取代基取代，所述取代基选自氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、卤素、硝基、磺基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5酰基、巯基、C1-6烷基巯基、C6-10芳基和氧；(4)上述(1)的化合物，其中环A是未取代的苯环；(5)上述(1)的化合物，其中环B是未取代的6元烃环；(6)上述(5)的化合物，其中的烃环是苯环或环己烯环；(7)上述(1)的化合物，其中的芳基是苯基或吡啶基；(8)上述(1)的化合物，其中R是ⅰ)被1至3个选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代或不取代的苯基或萘基，或ⅱ)被1至3个选自苯基和吡啶基的基团取代或不取代的C1-6烷基，所述苯基和吡啶基均可以被1至3个选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代；(9)上述(1)的化合物，其中X是羰基；(10)上述(1)的化合物，其中Y是氧或结构式为＞N-R1的基团，其中R1如上所定义；(11)上述(1)的化合物，其中Y是＞NH；(12)上述(1)的化合物，其中结构式为-NH-X-Y-R的基团位于苯环的3-或4-位；(13)上述(1)的化合物，其中m是1；(14)上述(1)的化合物，其中n是1；(15)上述(1)的化合物，其中环A是苯环，
环B是苯环或环己烯环，
X是亚甲基、羰基或磺酰基，
Y是化学键、氧、亚甲氧基或结构式为＞N-R1的基团，
R1是氢或C1-6烷基，并且
R是ⅰ)被1至3个选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代或未取代的苯基或萘基，或ⅱ)被1至3个选自苯基和吡啶基的基团取代或未取代的C1-6烷基，所述苯基和吡啶基均可以被1至3个选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代；(16)上述(1)的化合物，(3aR*,10aS*)-9-[4-(苄氧羰酰氨基)苄基]-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氢异吲哚-2-乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮或其盐；(17)上述(1)的化合物，(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-苄基脲基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮或其盐；(18)上述(1)的化合物，(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-苄基脲基)苄基]-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氢异吲哚-2-乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮或其盐；(19)上述(1)的化合物，(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-((R)-1-苯基乙基)脲基]苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮或其盐；(20)上述(1)的化合物，(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(2-苯基乙基)脲基]苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮或其盐；(21)上述(1)的化合物，(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(4-氟苄基)脲基]苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮或其盐；(22)上述(1)的化合物，(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(4-甲氧基苄基)脲基]苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮或其盐；(23)上述(1)的化合物，(3aR*,10aS*)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-9-[4-[3-(4-吡啶基甲基)脲基]苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮或其盐；(24)生产上述(1)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤之一：ⅰ)将式(Ⅸ)的化合物或其盐
Figure C9619429300131
    (Ⅸ)其中X代表羰基或磺酰基，并且其它符号如上所定义与式(XⅢ)的化合物或其盐反应的步骤，    (ⅩⅢ)其中Hal代表卤素，并且其它符号如上所定义，ⅱ)将式(Ⅺ)的化合物或其盐
Figure C9619429300133
    (Ⅺ)其中各符号如上所定义，与式(Ⅻ)的化合物或其盐反应的步骤，    (Ⅻ)其中M代表金属，并且其它符号如上所定义，ⅲ)将式(ⅩⅣ)的化合物或其盐    (ⅩⅣ)其中各符号如上所定义，与式(ⅩⅤ)的化合物或其盐反应的步骤，    (ⅩⅤ)其中各符号如上所定义，ⅳ)将式(ⅩⅣ)的化合物或其盐    (ⅩⅣ)其中各符号如上所定义，与式(ⅩⅥ)的化合物或其盐在还原剂的存在下反应的步骤，
Figure C9619429300145
    (ⅩⅥ)其中各符号如上所定义，ⅴ)将式(ⅩⅣ)的化合物或其盐
Figure C9619429300151
    (ⅩⅣ)其中各符号如上所定义，与式(ⅩⅦ)的化合物或其盐反应的步骤，
                 RNCO    (ⅩⅦ)其中各符号如上所定义，和ⅵ)将式(ⅩⅫ)的化合物或其盐
Figure C9619429300152
    (ⅩⅫ)其中各符号如上所定义，与式(Ⅻ)的化合物或其盐反应的步骤，
Figure C9619429300153
    (Ⅻ)其中各符号如上所定义；以及将得到的化合物进行脱保护反应、酰化反应、氢化反应、氧化反应、碳链延伸反应和取代基互换反应中的任意一种或多种的可有可无的步骤；(25)含有所述(1)的化合物的药物组合物，如需要，还可含有可药用载体；(26)上述(25)的组合物，该组合物是促性腺激素释放激素的拮抗组合物；(27)上述(26)的组合物，用于性激素依赖性的疾病；(28)上述(27)的组合物，用于治疗肿瘤；(29)上述(26)的组合物，用于节育；和(30)上述(26)的组合物，用于控制月经周期。
可存在于环A所代表的“取代或不取代的苯环”的苯环上的取代基包括但不限于：氨基、单-C1-6烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、正丁基氨基等)、二-C1-6烷氨基(例如二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基等)、卤素(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、磺基、氰基、羟基、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、已基等)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、戊氧基等)、羧基、C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基等)、C1-5酰基(例如甲基、乙酰基、丙酰基等)、巯基和C1-6烷基巯基(例如甲基巯基、乙基巯基、丙基巯基等)。
这些取代基可位于任何可取代的位置，并且可以有1至3个。当取代基的数量不少于2时，这些取代基可以相同或不同。
环B所代表的“取代或未取代的6元烃环”中的“6元烃环”包括但不仅限于苯环、环己烯环和环己烷环。优选苯环和环己烯环。在环己烯环中，优选带有连接两个桥头之双键的环己烯。
可存在于“6元烃环”上的取代基包括但不限于在“取代或未取代的苯环”中提到的相同的取代基。在这些取代基中，优选C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基和卤素。这些取代基可位于任何可取代的位置，并且可以有1至3个。当取代基的数量不少于2时，这些取代基可以相同或不同。
X代表的“低级亚烷基”包括但不限于C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、1,4-亚丁基等)。其中，优选亚乙基。
Y代表的“低级亚烷氧基”包括但不仅限于C1-6亚烷氧基(例如亚甲氧基、亚乙氧基、1,3-亚丙氧基1,2-亚丙氧基1,4-亚丁氧基等)。其中，优选亚甲氧基。
R1代表的“烷基”和R代表的“被取代或未取代的芳基取代或未取代的的烷基”中的烷基包括但不限于C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)。优选C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基等)。
R代表的“取代或未取代的芳基”和“被取代或未取代的芳基取代或不取代的烷基”中的“芳基”可以是芳香烃基、杂芳基等。
以上提到的“芳香烃基”包括但不限于含有6-14个碳原子的单环和稠合的多环芳烃基团。一般地，可能提到苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、蒽基等C6-14芳基。其中，优选苯基、1-萘基和2-萘基。最优选苯基。
以上提到的“杂芳基”包括但不限于5至10元的杂芳基，所述杂芳基除碳原子外，还含有1至4个选自氮、氧和硫的一种或两种杂原子。其中，优选5或6元单环。该基团可与一或两个芳环如苯环、吡啶环等稠合，以形成二环或三环的稠合环系。因此，可能提到例如5或6元的单环杂芳基(例如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噻唑基、3-、4-或5-异恶唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基等)和由任意杂环和不少于一个苯环稠合形成的二环或三环稠合环系(例如苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、1-吲哚基、2-或3-喹啉基、1-或3-异喹啉基等)。优选除环碳原子外，还含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环杂芳基(例如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、4-或5-咪唑基、2-、3-或4-吡啶基等)和由上述杂环基团和一个苯环稠合形成的二环稠合环系(例如1-吲哚基等)。更优选2-、3-或4-吡啶基。其中，最优选4-吡啶基。
可存在于“芳基”上的取代基包括与“取代或未取代的苯环”中提到的取代基相似的基团，以及C6-10芳基(例如苯基等)和氧。这些取代基可位于芳基上任何可取代的位置，并可以有1-5个，优选1-3个。当取代基的数量不少于2时，这些取代基可以相同或不同。优选的取代基是卤素和C1-6烷氧基。“取代或未取代的芳基”包括但不仅限于(ⅰ)C6-14芳基和(ⅱ)5至10元杂芳基，所述杂芳基除碳原子外，还含有1-4个选择氮、氧和硫的杂原子；以上两种基团均可以带有1-5个取代基，所述取代基选自氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、卤素、硝基、磺基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5酰基、巯基、C1-6烷基巯基、C6-10芳基和氧；
参照式(Ⅰ)，环A优选为未取代的苯环。
环B优选为未取代的6元烃环。更优选未取代的苯环或未取代的环己烯环。最优选未取代的苯环。
X优选为羰基。
Y优选为氧原子或＞N-R1(R1是H或烷基)。
R1优选为H或C1-3烷基。特别优选H或甲基。
Y更优选为＞NH。
R优选为取代或未取代的芳基，或被取代或未取代的的芳基取代或不被取代的烷基。特别优选被取代或未取代的芳基取代的烷基。
R更优选(1)(ⅰ)苯基、(ⅱ)萘基或(ⅲ)吡啶基，以上三种基团均可以带有1-5个取代基，所述取代基选自氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-3烷氨基、卤素、硝基、磺基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5酰基、巯基、C1-6烷基巯基、C6-10芳基和氧；或(2)C1-3烷基，该烷基被(ⅰ)苯基、(ⅱ)吡啶基取代或不取代，以上二种基团均可以带有1-5个取代基，所述取代基选自氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1- 6烷氨基、卤素、硝基、磺基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5酰基、巯基、C1-6烷基巯基、C6-10芳基和氧。
更优选R为(1)(ⅰ)苯基或(ⅱ)萘基，以上两种基团均可以带有1-5个选自卤素和C1-6烷氧基的取代基；或(2)C1-3烷基，该烷基被(ⅰ)苯基或(ⅱ)吡啶基取代或不被取代，以上两种基团均可以带有1-5个选自卤素和C1-6烷氧基的取代基。
取代基-NH-X-Y-R可位于苯环上的任何可取代的位置。优选的取代位置是苯环的3-位或4-位。特别优选4-位。
n优选等于1。
m优选等于1。
优选的本发明化合物的种类包括：其中，参照式(Ⅰ)，环A是未取代的苯环；环B是未取代的苯环或未取代的环己烯环；X是亚甲基、羰基或磺酰基；Y是化学键、氧、亚甲氧基或式＞N-R1的基团；R1是H或C1-3烷基；R是(1)(i)苯基、(ⅱ)萘基或(ⅲ)吡啶基以上三种基团均可以带有1-5个取代基，所述取代基选自氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、卤素、硝基、磺基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5酰基、巯基、C1-6烷基巯基、C6-10芳基和氧；或(2)C1-3烷基，该烷基被(ⅰ)苯基或(ⅱ)吡啶基取代或未被取代，以上两种基团均可以带有1-5个取代基，所述取代基选自氨基、单-C1-6烷氨基、二-C1-6烷氨基、卤素、硝基、磺基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-5酰基巯基、C1-6烷基巯基、C6-10芳基和氧；n是1；m是1。
更优选的化合物是，其中，参照式(Ⅰ)，环A是未取代的苯环；环B是未取代的苯环；X是羰基；Y是＞NH；R是C1-3烷基，该烷基被(ⅰ)苯基或(ⅱ)吡啶基取代，以上两种基团均可以被卤素和C1-6烷氧基取代；n是1；m是1。
以下是本发明优选化合物和盐的部分列表。(1)(3aR*,10aS*)-9-[4-(苄氧羰基氨基)苄基]-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氢异吲哚-2-乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(2)(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-苄基脲基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(3)(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-苄基脲基)苄基]-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氢异吲哚-2-乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(4)(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-((R)-1-苯基乙基)脲基]苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e] [1,4]二氮杂-10(1H)-酮(5)(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(2-苯基乙基)脲基]苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(6)(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(4-氟苄基)脲基]苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(7)(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(4-甲氧基苄基)脲基]苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(8)(3aR*,10aS*)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-9-[4-[3-(4-吡啶基甲基)脲基]苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮盐酸盐
本发明化合物(Ⅰ)的盐优选为可药用的酸加成盐或碱加成盐。因此，化合物(Ⅰ)的盐包括但不限于与无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等形成的盐；与有机酸例如乙酸、草酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸等形成的盐；与无机碱例如碱金属如钠、钾等，或碱土金属如钙、镁等形成的盐；铵盐形成的盐；和与有机碱例如有机胺形成的盐，所述有机胺的例子是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、叔丁胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、二环己基胺、N,N-二苄基-亚乙基二胺等，以及和碱性氨基酸如亮氨酸、精氨酸等形成的盐。
尽管依据本发明化合物的种类而存在着光学异构体，但这些光学异构体也包括在本发明化合物的范围内。
光学异构体可以通过本身已知的方法制得。因此，这些异构体可以通过使用光学活性的合成中间体选择性地制得，或以常规的方式对外消旋化合物进行光学拆分。
光学拆分方法包括如下方法：与光学活性的酸成盐并通过分级结晶将盐分离；用手性柱和合适的展开剂对外消旋的化合物或盐进行色谱分离，所述手性柱是，例如ENANTIO-OVM(Tohso Corporation)，所述展开剂是，例如水、缓冲液(例如磷酸盐缓冲液)、有机溶剂〔醇(例如甲醇、乙醇等)、腈(例如乙腈)、己烷、乙醚等〕以及这些溶剂的混合物；将外消旋混合物与光学活性的有机酸如α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸(MTPA)、甲氧基乙酸等，以常规的方式(一般使用酰氯的方法)缩合，形成非对映体的酰胺混合物，然后将其进行分离过程如分级重结晶或硅胶柱色谱，最后将相应的酰胺酸水解或碱水解。
尽管本发明的化合物(Ⅰ)和盐可以通过各种已知的方法制备，但可以提出以下方法作为一般性的例子。
本发明的化合物(Ⅰ)一般可以根据反应方案-1至反应方案-4进行合成，包括其改变形式。在这些反应方案中的所有(Ⅰa)至(Ⅰe)的化合物均在本发明的化合物(Ⅰ)范围内。反应方案Hal：卤素Hal′：卤素Z：离去基(例如卤素、烷基磺酸酯芳基磺酸酯等)反应方案-2反应方案-3
Figure C9619429300222
反应方案-4
以下详细描述反应方案-1至反应方案-4的反应过程。
在本发明的实践中，化合物(Ⅰa)可以通过将化合物(Ⅸ)和化合物(ⅩⅢ)进行缩合反应来制备。化合物(Ⅸ)和化合物(ⅩⅢ)间的缩合反应可以在不含溶剂或存在惰性溶剂的条件下进行。可以使用的惰性溶剂一般包括卤代烃，例如二氯乙烷、氯仿等；脂肪烃，例如己烷、环己烷等；芳香烃，例如甲苯、二甲苯等；醚，例如乙醚、二异丙醚等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二-甲基乙酰胺等；以及这些溶剂的各种混合物。该缩合反应可以在碱的存在下进行。可用于该目的的碱包括但不仅限于，三乙胺、氢化钠、醇钠、氢氧化钠和碳酸钾。溶剂的使用比例通常为每克化合物(Ⅸ)0.2-50mL，优选3-20mL。该反应通常在-5℃至200℃下进行，优选在5℃至150℃下进行。反应时间通常为大约5分钟至大约120小时，优选大约15分钟至90小时。化合物(ⅩⅢ)是已知化合物，可通过EP539977A1中记载的方法合成。
化合物(Ⅰa)还可以通过将化合物(Ⅺ)和化合物(Ⅻ)进行缩合反应来制备。用于该缩合反应的化合物(Ⅻ)是已知化合物，可以从商业途径购得或通过将相应的酰亚胺与金属氢化物(例如氢化钠、氢化钾等)、金属氨化物(例如二异丙氨基锂、六甲基二硅氮烷基锂等)或金属醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)以常规的方式反应制得。溶剂和其它反应参数与化合物(Ⅸ)和化合物(ⅩⅢ)的缩合反应中提到的相似。
化合物(Ⅺ)可以通过化合物(Ⅸ)和卤代乙酰卤(Ⅹ)的反应合成。该缩合反应可以在不合溶剂或存在惰性溶剂的条件下进行。可以使用的惰性溶剂包括卤代烃，例如二氯乙烷、氯仿等；脂肪烃，例如己烷、环己烷等；芳香烃，例如甲苯、二甲苯等；醚，例如乙醚、二异丙醚等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；水；以及这些溶剂的混合物。该缩合反应可以在碱的存在下进行。可用于该目的的碱包括但不仅限于，三乙胺、氢化钠、醇钠、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠。溶剂的使用比例通常为每克化合物(Ⅸ)0.2-300mL，优选5-150mL。该反应通常在-5℃至200℃下进行，优选在5℃至150℃下进行。反应时间通常为大约5分钟至大约72小时，优选大约10分钟至10小时。卤代乙酰卤(Ⅹ)是已知化合物，可以从商业途径购得或通过将相应的卤代羧酸与卤化剂(例如亚硫酰氯、磷酰氯等)反应制得。
化合物(Ⅸ)可以通过将化合物(Ⅵ)和化合物(Ⅶ)进行缩合来合成。该缩合反应的参数与化合物(Ⅸ)和化合物(ⅩⅢ)的缩合反应中提到的相似。作为一类化合物，化合物(Ⅶ)是已知化合物，可以使用苄酯基氯、羧酸酰氯、磺酰氯中的任意一种。
化合物(Ⅵ)可以通过还原剂还原或催化还原反应还原化合物(Ⅴ)的硝基制得。可以使用的还原剂包括金属氢化物复合物(例如氢化锂铝、硼氢化钠等)，金属(锌、锡、铁等)和金属卤化物(例如氯化亚锡等)。用于催化还原的催化剂包括氧化铂、披钯炭、阮内镍等。硼氢化钠还原一般在醇溶剂例如甲醇、乙醇等，或所述醇溶剂和惰性有机溶剂(例如乙醚、四氢呋喃等)的混合物中进行。氢化锂铝还原通常在醚例如乙醚、四氢呋喃等，或所述醚和惰性溶剂(例如己烷、环己烷等)的混合物中进行。溶剂的比例通常为每克化合物(Ⅴ)0.2-50mL、优选5-20mL溶剂。还原剂的用量通常为1-3当量、优选1-1.5当量。反应温度为-20℃至60℃，优选0℃至20℃。金属还原通常在酸性溶液(盐酸、乙酸等)中进行，但当使用锌时，反应还可以在中性或碱性条件下进行。金属的用量通常为3当量至大大过量。反应温度为-20℃至150℃，优选15℃至100℃。金属卤化物还原通常在盐酸或盐酸的酸性醇(例如甲醇或乙醇)溶液进行。溶剂的比例通常为每克化合物(Ⅴ)0.2-50mL、优选5-20mL溶剂。金属卤化物的用量通常为3-10当量。反应温度为-20℃至100℃，优选0℃至60℃。
可用于催化反应的溶剂包括醇，例如甲醇、乙醇等；羧酸，例如乙酸等；醚，例如乙醚、四氢呋喃等；以及这些溶剂的混合物。溶剂的比例通常为每克化合物(Ⅴ)0.2-50mL、优选5-20mL溶剂。催化剂的用量通常为5-30％当量(重量)。反应温度为0至80℃，优选20至60℃。
化合物(Ⅴ)通常可以通过将化合物(Ⅳ)用金属氢化物复合物还原制得。可以使用的金属氢化物复合物包括氰基硼氢化钠和硼氢化钠。溶剂包括醇，例如甲醇、乙醇等，以及所述醇和其它惰性有机溶剂(例如乙醚、四氢呋喃等)的混合物。为了调节pH，可使用质子酸如盐酸。还原剂的用量通常为1-3当量，优选1-1.5当量。溶剂的比例通常为每克化合物(Ⅳ)0.2-50mL、优选5-20mL溶剂。反应温度为-20℃至60℃，优选0℃至20℃。反应时间通常为5分钟至5小时，优选10分钟至1小时。
化合物(Ⅳ)可以通过已知的方法合成，一般是按照苏联有机化学杂志，1978,14,286中记载的方法，通过化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)的反应进行合成。该缩合反应的条件与化合物(Ⅸ)和(Ⅹ)的缩合反应中描述的条件相似。
化合物(Ⅸ)还可以通过将化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅷ)反应制得。该反应可分两步进行。第一步的反应条件与化合物(Ⅸ)和(ⅩⅢ)的缩合反应的条件相似，第二步的反应条件与合成化合物(Ⅴ)所用的条件相似。化合物(Ⅷ)可以通过将相应的氨基苯基烷醇以常规的方式N-酰化，然后将N-酰基化合物以常规的方式磺酰化或卤化进行合成。
在本发明的实践中，化合物(Ⅰc)可以通过将化合物(ⅩⅣ)和化合物(ⅩⅤ)进行缩合反应来制备。缩合反应的条件与化合物(Ⅸ)和化合物(Ⅹ)的缩合反应中描述的条件相似。
化合物(Ⅰc)还可以通过化合物(ⅩⅣ)和化合物(ⅩⅥ)之间的还原性缩合反应来制备。该缩合反应可以在对反应惰性的溶剂中进行，一般是乙酸或醇(如乙醇、甲醇等)或这些溶剂与普通的惰性溶剂(例如卤代烃如氯仿等和醚如乙醚和四氢呋喃等)的混合物。然后将得到的加合物用氢化物系列的还原剂还原，优选温和的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠[Na(OAc)3BH]或氰基硼氢化钠，随需要可含有质子酸如盐酸。溶剂的比例通常为每克化合物(ⅩⅣ)0.2-50mL、优选5-25mL溶剂。反应温度无需严格控制，但优选范围通常为约0-100℃。反应时间为约5分钟至约10小时，优选10分钟至3小时。
化合物(ⅩⅣ)可以通过脱除化合物(Ⅰb)的氨基保护基来完成。该脱保护反应可以通过已知的方法进行。例如，用酸或碱催化剂进行水解、溶剂解、胺交换反应、用还原剂还原或催化还原。可用于所述水解或溶剂解的溶剂包括水、醇(例如甲醇、乙醇等)、乙酸以及所述任一溶剂与其它惰性有机溶剂(例如四氢呋喃、氯仿、二甲基亚砜等)的混合物。溶剂的比例通常为每克化合物(Ⅰb)0.2-50mL、优选5-20mL溶剂。可用于水解的酸包括，但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、乙酸和三氟乙酸，可用于水解的碱包括，但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和氨水。以化合物(Ⅰb)计，酸或碱的比例通常为0.1-30当量。
可用于胺交换反应的胺包括，但不限于甲胺、乙胺和氨，其用量相对于化合物(Ⅰb)通常为1-30当量。溶剂可以是任何反应惰性的有机溶剂，其比例通常为每克化合物(Ⅰb)0.2-50mL、优选5-20mL。
还原剂包括但不限于，氢化锂铝、硼氢化钠和氰基硼氢化钠，其用量相对于化合物(Ⅰb)通常为1-10当量。可用于氢化锂铝还原的溶剂可以是例如，醚，例如四氢呋喃、乙醚等，用于硼氢化钠或氰基硼氢化钠还原的溶剂可以是例如醇(例如甲醇、乙醇等)或所述醇与惰性溶剂(例如己烷、氯仿、醚等)的混合物。溶剂的比例通常为每克化合物(Ⅰb)0.2-50mL、优选5-20mL。
可用于催化还原的溶剂包括但不限于，醇，例如甲醇、乙醇等；羧酸，例如乙酸等；醚，如乙醚、四氢呋喃等；以及这些溶剂的混合物。溶剂的比例通常为每克化合物(Ⅰb)0.2-50mL、优选5-20mL。用于该反应的催化剂包括披钯炭、氧化铂、阮内镍(仅列举其中的一些)。催化剂的用量为5-30％当量(重量)。反应温度并不是关键的，但通常为0-80℃，优选20-60℃。
化合物(Ⅰb)包含在化合物(Ⅰa)的目录中，而且可以按照前文所述的反应方案-1来合成。
化合物(Ⅰd)可以通过化合物(ⅩⅣ)和化合物(ⅩⅦ)的反应来合成。该缩合反应的溶剂可以是任意的惰性溶剂，通常包括芳香烃，例如苯、甲苯等；卤代烃，例如氯仿，二氯甲烷等；醚，例如四氢呋喃、乙醚等；和丙酮。溶剂的比例通常为每克化合物(ⅩⅣ)0.2-50mL、优选5-30mL。尽管反应温度不是关键，但反应通常在-5℃-120℃下进行。反应时间通常为10分钟到10小时。
化合物(Ⅰd)可以用氰酸钠、氰酸钾等从化合物(ⅩⅦ)合成。在这种情况下，以化合物(ⅩⅣ)计，使用约1-5当量的氰酸钠或氰酸钾和约1-30当量的酸(例如乙酸、三氟乙酸、盐酸等)。用于该缩合反应的溶剂可以是任意反应惰性的溶剂。因此，通常可以使用芳香族溶剂，如苯、甲苯等；卤代烃，例如氯仿，二氯甲烷等；醚，例如四氢呋喃、乙醚等；和丙酮作为溶剂。溶剂的比例通常为每克化合物(Ⅰb)0.2-50mL、优选5-20mL。
在本发明的实践中，化合物(Ⅰe)可以通过将化合物(ⅩⅫ)和化合物(Ⅻ)进行缩合反应来合成。缩合反应的条件与化合物(Ⅺ)和化合物(Ⅻ)的缩合反应条件相似。
化合物(ⅩⅫ)可以通过将化合物(ⅩⅪ)和化合物(Ⅹ)进行缩合反应来合成。缩合反应的条件与化合物(Ⅸ)和化合物(Ⅹ)的缩合反应条件相似。
化合物(ⅩⅪ)可以通过化合物(ⅩⅧ)和化合物(ⅩⅩ)反应来合成。用于该缩合反应的溶剂可以是任何反应惰性溶剂。因此，通常可以使用例如芳香族溶剂，如苯、甲苯等；卤代烃，例如氯仿，二氯甲烷等；醚，例如四氢呋喃、乙醚等；和酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺等。溶剂的比例通常为每克化合物(ⅩⅦ)0.2-50mL、优选5-20mL。反应时间通常为5分钟到120小时，优选15分钟到90小时。
化合物(ⅩⅫ)还可以通过将化合物(ⅩⅧ)和化合物(Ⅹ)反应，然后将得到的化合物(ⅩⅨ)与化合物(ⅩⅩ)反应来合成。这些反应的条件与上述反应条件相似。
化合物(ⅩⅧ)包含在化合物(Ⅸ)的目录中，而且可以按照前文所述的反应方案-1中所述的合成化合物(Ⅸ)的方法来合成。
上述化合物能够成盐的任意情况下，也可以用盐来完成反应。在这些情况下，碱和/或其它反应剂的用量必然会增加，以补偿中和离子所消耗的量。以上化合物的盐包括但不限于，与无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等形成的盐；与有机酸例如乙酸、草酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸等形成的盐；与无机碱例如碱金属如钠、钾等，或碱土金属如钙、镁等形成的盐，铵盐；和有机碱例如有机胺形成的盐，所述有机胺的例子是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、叔丁胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、二环己基胺、N,N-二苄基-亚乙基二胺等，以及和碱性氨基酸如亮氨酸、精氨酸等形成的盐。
化合物(Ⅰ)还可以通过在上述反应步骤中使用已知的脱保护反应、酰化反应、烷基化反应、氢化反应、氧化反应、还原反应、碳链延伸反应和取代基互换反应中的一种或多种来合成。这些反应一般可以根据Shin JikkenKagaku Kozl[New Lectures on Experimental Chemistry]，14卷和15卷，[日本化学协会编辑，1977-78]中记载的方法进行。
当进行上述反应要保护任何功能基时，保护基的引入和脱除可以通过已知方法进行，例如有机合成中的保护基第2版，1991。
当任何上述反应中得到目的化合物是游离化合物时，可以用常规方式将其转变为盐。当反应产物是盐时，也可以用常规方式将其转变为游离化合物或不同种类的盐。
由此得到的化合物(Ⅰ)或盐可以通过已知的方法如再分配、浓缩、溶剂提取、分馏、结晶、重结晶、色谱等从反应混合物中分离并纯化。
当化合物(Ⅰ)以非对映体、构型异构体等存在时，可以通过上述分级分离和纯化方法分别进行分离。此外，当化合物(Ⅰ)是光学活性的化合物时，可以通过常规的光学拆分技术将其拆分为d-和1-异构体。
具有极佳GnRH受体拮抗活性的本发明化合物(Ⅰ)(包括其盐)可以抑制促性腺激素的分泌以便将血液的类固醇激素保持在低水平。因此，可以将其在人和其它哺乳动物(如小鼠、大鼠、兔、狗、牛、猪等)中用作排卵抑制剂、或排卵诱导剂、避孕剂或植入抑制剂或在人中用作闭经、前列腺癌、前列腺增生、子宫内膜异位、子宫肌瘤、乳腺癌、痤疮、性早熟、经前期综合症、多囊性卵巢综合症、雄激素过多症等的预防治疗剂。此外，化合物(Ⅰ)和盐还可用于调节动物的动情周期并促进其生长，改善肉的质量，促进鱼产卵。此外，本发明的化合物(Ⅰ)(包括其盐)的特征是毒副作用低。
本发明的化合物(Ⅰ)(包括其盐)可以以化合物本身或含有可药用载体的药物组合物的形式、通过口服或口服以外的其它途径，以各种剂型如片剂(包括糖衣丸、薄膜包衣片等)、粉末剂、颗粒剂、胶囊(包括软胶囊)、酏剂、注射剂、栓剂、控释制剂和其它药物释放系统安全给药。剂量取决于治疗对象、给药途径、疾病的类型以及其它因素，但以向患有前列腺增生的成人患者进行口服给药为例，以约0.1-约20mg/kg/剂，优选约0.5-约10mg/kg/剂的量作为活性成分(化合物(Ⅰ)或其盐)，可以每天给药一次或数次。
上述可药用载体包括药物实践中常规使用的各种无机和有机材料。这些材料用作固体剂型的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，以及液体剂型的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、润肤剂或局部麻醉剂。随需要，还可以掺入添加剂，如防腐剂、抗氧剂、着色剂、甜味剂或矫味剂等。优选的赋形剂是乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、和轻硅酸酐。优选的润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶态硅等。优选的粘合剂是结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。优选的崩解剂是淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠(仅列举少量)。优选的溶剂是注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、玉米油等。优选的增溶剂是聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。优选的悬浮剂是各种表面活性剂，如硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、洁尔灭、氯化苄乙氧铵、单硬脂酸甘油酯等，和亲水性大分子物质，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。优选的等渗剂是氯化钠、甘油、D-甘露醇糖等。优选的缓冲剂是磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐缓冲剂。苄醇是优选的润肤剂。优选的防腐剂是对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸。优选的抗氧剂是亚硫酸、抗坏血酸、α-维生素E等。
                     本发明的最佳实施方式
实施例
以下参考、工作和实验实施例进一步详细地描述了本发明。然而，给出这些实施例仅是为了说明的目的，而并不以任何方式对本发明的范围构成限制。因此，还应当理解，本领域技术人员可以进行多种改变和修饰而不超出权利要求的范围。
以下参考和研究实施例中使用的术语“室温”指0-30℃范围内的温度。其它符号具有以下意义。
s：   单峰
d：   双重峰
t：   三重峰
q       ：四重峰
quint   ：五重峰
sext    ：六重峰
m       ：多重峰
br      ：宽峰
J       ：偶合常数
Hz      ：赫兹
CDCl3  ：氘代氯仿
THF     ：四氢呋喃
DMF     ：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO    ：二甲基亚砜
1H NMR ：质子核磁共振参考实施例1
9-(4-硝基苄基)-2,3,9,10a-四氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
将2,3,9,10a-四氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(25.00g,0.125mol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(150mL)中的悬浮液冷却至0℃并加入氢化钠(60％的液体石蜡悬浮液，5.00g,0.125mol)。将混合物在同样的温度下搅拌10分钟，然后在20℃搅拌5分钟。将形成的溶液冷却至0℃，然后加入4-硝基苄基溴化物(28.32g,0.131mol)并将混合物在20℃搅拌10分钟。将该反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(500mL)中并通过过滤回收生成的沉淀，用水冲洗，并用二氯甲烷-乙醇重结晶得到29.76g标题化合物(收率71％)。分析用样品用氯仿-乙醇重结晶。m.p.185-188℃1H NMR(CDCl3)δ:1.9-2.1(3H,m),2.6-2.8(3H,m),
3.0-3.1(1H,m),5.12(1H,d,J=16.0Hz),5.29
(1H,d,J=16.4Hz),7.1-7.4(6H,m),8.1-8.2(2H,
m).参考实施例2
9-(3-硝基苄基)-2,3,9,10a-四氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
将2,3,9,10a-四氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(4.00g,20mmol)在DMF(40mL)中溶液冷却至0℃并加入氢化钠(60％的液体石蜡悬浮液，0.80g,20mmol)。将混合物在同样的温度下搅拌20分钟。向形成的溶液中加入3-硝基苄基氯化物(3.77g,22mmol)并将混合物在室温下搅拌20分钟。将该反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(40mL)中并用3份乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁(MgSO4)干燥、过滤并减压浓缩。残余物用乙酸乙酯-二异丙醚重结晶得到4.81g标题化合物(收率71％)。m.p.123.5-125.5℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.9-2.2(3H,m),2.6-2.85(3H,m),
3.05-3.15(1H,m),5.11(1H,d,J=16.2Hz),5.30
(1H,d,J=16.2Hz),7.1-7.4(5H,m),7.45(1H,t,
J=7.5Hz),7.98(1H,t,J=1.6Hz),8.07(1H,dt,
J=7.7,1.8Hz).参考实施例3
9-[2-[4-(苄氧羰酰氨基)苯基]乙基]-2,3,9,10a-四氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
向2,3,9,10a-四氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(3.2g,16mmol)的DMF(20mL)溶液中加入氢化钠(含量60％,0.67g,16.8mmol)并将混合物在室温下搅拌10分钟。然后，加入甲磺酸2-[4-(苄氧羰酰氨基)苯基]乙酯(5.5g,15.7mmol)的DMF(5mL)溶液并将混合物在60℃下继续搅拌2小时。将该反应混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯提取。将提取液用水洗涤并干燥，蒸除溶剂。将残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶得到1.6g标题化合物(收率22％)。m.p.103-105℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.70-2.10(4H,m),2.50-3.00(5H,m),
3.85(1H,ddd,J=14.0,9.2,5.2Hz),4.46(1H,dt,
J=14.0,8.2Hz),5.48(2H,s),6.74(1H,s),7.03(2H,d,J=8.4Hz),7.10-7.50(11H,m).参考实施例4
(3aR*,10aS*)-9-(4-硝基苄基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
将9-(4-硝基苄基)-2,3,9,10a-四氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(10.2g,30mmol)和溴甲酚绿悬浮在甲醇(100mL)-四氢呋喃(THF)(30mL)的混合物中，并向该悬浮液中加入氰基硼氢化钠(2.08g,33mmol)。在同样的温度下，向该混合物中缓慢滴加10％氯化氢/甲醇，直至反应混合物的颜色不再改变。将该反应混合物用水稀释并用3份乙酸乙酯提取。将合并的有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯=2∶1)，并用乙酸乙酯-乙醚结晶得到7.09g标题化合物(收率70％)。m.p.154-155℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.5-2.1(5H,m),2.3-2.5(1H,m),
2.9-3.0(1H,m),3.50(1H,br s),3.9-4.1(1H,m),
4.91(1H,d,J=16.0Hz),5.17(1H,d,J=16.6Hz),
6.9-7.2(4H,m),7.45-7.55(2H,m),8.0-8.15(2H,
m).参考实施例5
(3aR*,10aS*)-9-(3-硝基苄基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与参考实施例4相同的方式，用9-(3-硝基苄基)-2,3,9,10a-四氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮合成了标题化合物。收率86％。m.p.169-171℃(乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.46-2.18(5H,m),2.32-2.55(1H,m),
2.93-3.05(1H,m),3.69(1H,br s),3.93-4.12(1H,
m),4.88(1H,d,J=16.2Hz),5.49(1H,d,J=16.2
Hz),6.91-7.47(5H,m),7.65(1H,d,J=6.8Hz),
7.99(1H,d,J=8.0Hz),8.34(1H,s).参考实施例6
(3aR*,10aS*)-9-[2-[4-(苄氧羰基氨基)苯基]乙基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
标题化合物通过与参考实施例4所述相同的方法合成。收率是定量的，为油状物。1H NMR(CDCl3)δ:1.40-2.10(6H,m),2.30-2.50(1H,m),
2.60-3.00(3H,m),3.72(1H,ddd,J=13.4,10.2,
5.2Hz),3.80-4.00(1H,m),4.22(1H,d,dd,
J=13.4,10.2,6.4Hz),5.18(2H,s),6.69(1H,s),
6.85-7.00(1H,m),7.00-7.50(12H,m).参考实施例7
(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基苄基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
将(3aR*,10aS*)-9-(4-硝基苄基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(5.06g,15mmol)和1 0％披钯炭(含水的)(0.5g)悬浮在THF(15mL)-甲醇(15mL)中，并将该悬浮液在氢气和室温下搅拌4.5小时。然后滤除催化剂并将滤液减压浓缩。残余物用乙酸乙酯-己烷结晶得到3.27g标题化合物(收率71％)。m.p.149.1-149.6℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.4-2.1(5H,m),2.35-2.6(1H,m),
2.85-3.0(1H,m),3.96(1H,ddd,J=10.1,7.9,6.6
Hz),4.95(2H,s),6.56(2H,d,J=8.4Hz),6.8-7.2
(6H,m).
氨基质子的共振峰太宽，以致于无法辨认。参考实施例8
(3aR*,10aS*)-9-(3-氨基苄基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与参考实施例7相同的方式，用(3aR*,10aS*)-9-(3-硝基苄基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮合成了标题化合物。收率84％。m.p.176-178℃(乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.50-2.13(5H,m),2.35-2.57(1H,m),
2.89-3.01(1H,m),3.43(3H,br s),3.90-4.07(1H,
m),4.83(1H,d,J=15.8Hz),5.10(1H,d,J=15.8
Hz),6.51(1H,d,J=6.6Hz),6.63-6.69(2H,m),
6.87-7.17(5H,m).参考实施例9
(3aR*,10aS*)-9-[4-(苄氧羰基氨基)苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
0℃下，向(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基苄基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(3.64g,12mmol)的二氯甲烷(1 5mL)溶液中加入碳酸钠(1.88g,18mmol)的水(15mL)溶液。在同样的温度下，向该混合物中加入氯甲酸苄酯(2.0mL,14mmol)并将混合物在0℃下搅拌15分钟。在相分离的过程中，将水相用二氯甲烷提取并将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶得到4.18g标题化合物(收率79％)。m.p.161.7-162.5℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.4-2.1(5H,m),2.35-2.55(1H,m),2.85-3.0(1H,m),3.9-4.05(1H,m),4.93(1H,d,J=15.6Hz),5.10(1H,d,J=15.6Hz),5.17(2H,s),6.67(1H,br s),6.8-7.45(13H,m).
氨基质子的信号太宽，以致于无法分辨。参考实施例10
(3aR*,10aS*)-9-[3-(苄氧羰基氨基)苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与参考实施例9相同的方式，用(3aR*,10aS*)-9-(3-氨基苄基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮合成了标题化合物。收率82％。m.p.179-180℃(乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.45-2.10(5H,m),2.38-2.54(1H,m),
2.89-3.02(1H,m),3.32-3.5(1H,br),3.91-4.06
(1H,m),5.04(2H,s),5.17(2H,s),6.69(1H,br
s),6.87-7.45(13H,m).参考实施例11
(3aR*,10aS*)-9-[4-(苯氧羰基氨基)苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与参考实施例9相同的方式，用氯甲酸苯酯合成了标题化合物。收率87％。m.p.183-184℃(乙酸乙酯-乙醚)。1H NMR(DMSO-d6)δ:1.4-2.05(5H,m),2.1-2.3(1H,m),
2.75-2.9(1H,m),3.75-3.95(1H,m),4.82(1H,d,
J=15.8Hz),5.1-5.3(1H,br),5.18(1H,d,J=15.8
Hz),6.9-7.1(3H,m),7.15-7.5(10H,m),10.11
(1H,br s).参考实施例12
(3aR*,10aS*)-9-[4-(苄氧羰基氨基)苄基]-4-(溴乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
向(3aR*,10aS*)-9-[4-(苄氧羰基氨基)苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(610mg,1.4mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中滴加溴乙酰溴(0.15mL,1.7mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。将反应混合物用水(5mL)稀释，剧烈搅拌并用碳酸氢钠中和。分出水层并将有机层用水洗涤，硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物用氯仿-乙酸乙酯重结晶得到519mg标题化合物(收率66％)。m.p.222-223℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.9(5H,m),2.0-2.25(1H,m),
2.84(1H,d,J=11.8Hz),3.03(1H,d,J=11.8Hz),
3.15(1H,dt,J=12.1,9.1Hz),4.64(1H,d,J=15.0
Hz),5.18(2H,s),5.48(1H,d,J=15.0Hz),5.81
(1H,ddd,J=9.3,8.3,3.9Hz),6.68(1H,br s),
7.1-7.5(13H,m).参考实施例13
(3aR*,10aS*)-4-(氯乙酰基)-9-[4-(苯氧羰基氨基)苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
向(3aR*,10aS*)-9-[4-(苯氧羰基氨基)苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(1.61g,3.8mmol)的DMF(20mL)溶液中加入氯乙酰氯(0.36mL,4.5mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用3份氯仿提取。将合并的有机层用2份水洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤。将溶液用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物用氯仿-乙醚结晶得到0.90g标题化合物(收率47％)。m.p.207-210℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),
2.0-2.25(1H,m),2.75(1H,d,J=13.6Hz),3.16
(1H,dt,J=12.1,9.1Hz),3.36(1H,d,J=13.6Hz),
4.55(1H,d,J=14.9Hz),5.61(1H,d,J=14.9Hz),
5.83(1H,td,J=8.7,4.1Hz),6.8-7.5(14H,m).参考实施例14
(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基苄基)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮氢溴酸盐
向(3aR*,10aS*)-9-[4-(苄氧羰基氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(366mg,0.58mmol)的氯仿(3mL)溶液中加入25％的溴化氢/乙酸(1mL)并将该混合物在室温下搅拌75分钟。将反应混合物减压浓缩，残余物用乙醇-乙醚结晶得到309mg标题化合物(收率92％)。m.p.222-224℃。1H NMR(DMSO-d6)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),
1.9-2.15(1H,m),3.0-3.25(1H,m),3.34(1H,d,
J=16.7Hz),4.19(1H,d,J=16.7Hz),5.16(2H,s),
5.63(1H,ddd,J=9.2,8.4,3.8Hz),7.0-7.6(8H,
m),7.85-8.0(4H,m).
氨基的质子共振峰太宽，以致于无法辨认。参考实施例15
(3aR*,10aS*)-9-(3-氨基苄基)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮氢溴酸盐
按照与参考实施例14相同的方式，用(3aR*,10aS*)-9-[3-(苄氧羰基氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮合成了标题化合物。收率85％，m.p.280-282℃(分解)(乙醚)。1H NMR(DMSO-d6)δ:1.02-1.45(3H,m),1.59-1.95(2H,
 m),1.98-2.17(1H,m),3.05-3.21(1H,m),3.41
 (1H,d,J=16.8Hz),3.42-3.6(2H,br),4.19(1H,
 d,J=16.8Hz),4.95(1H,d,J=16.2Hz),5.34(1H,
 d,J=16.2Hz),5.59-5.77(1H,m),7.19-7.37(3H,
 m),7.39-7.70(5H,m),7.81-8.02(4H,m),9.60
 (1H,br s).参考实施例16
(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基苄基)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
向(3aR*,10aS*)-9-[4-(苄氧羰基氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(5.15g,8.2mmol)的氯仿(80mL)溶液中加入25％的溴化氢/乙酸(15mL)并将该混合物在室温下搅拌45分钟。将反应混合物减压浓缩，残余物用乙醇-乙醚结晶得到(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基苄基)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮氢溴酸盐。将该产物悬浮在氯仿中，用0.5N的NaOH水溶液(40mL)处理。分出水层并将有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物用氯仿-乙醚结晶得到3.71g标题化合物(收率91％)。m.p.286-289℃。1H-NMR(CDCl3)δ:1.0-1.45(3H,m),1.5-1.9(2H,m),
2.0-2.2(1H,m),3.13(1H,dt,J=11.9,9.1Hz),
3.30(1H,d,J=16.5Hz),3.65(2H,br s),3.90
(1H,d,J=16.5Hz),4.58(1H,d,J=14.8Hz),5.56
(1H,d,J=14.8Hz),5.74(1H,td,J=8.6,3.7Hz),
6.64(2H,d,J=8.0Hz),7.07(2H,d,J=8.4Hz),
7.2-7.35(1H,m),7.35-7.5(3H,m),7.65-7.9(4H,
m).参考实施例17
(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基苄基)-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氢异吲哚-2-乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与参考实施例16相同的方式，用(3aR*,10aS*)-9-[4-(苄氧羰基氨基)苄基]-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氢异吲哚-2-乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮合成了标题化合物。收率96％，m.p.262-265℃(氯仿-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.45(3H,m),1.5-1.9(6H,m),
2.0-2.2(1H,m),2.25-2.4(4H,m),2.6-3.2(2H,
br),3.0-3.2(1H,m),3.08(1H,d,J=16.4Hz),
3.70(1H,d,J=16.4Hz),4.56(1H,d,J=14.6Hz),
5.54(1H,d,J=14.6Hz),5.72(1H,td,J=8.7,4.0
Hz),6.62(2H,d,J=8.4Hz),7.04(2H,d,J=8.4
Hz),7.2-7.5(4H,m).参考实施例18
(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-苄基-3-甲基脲基)苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
向(3aR*,10aS*)-9-[4-(苯氧羰基氨基)苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(0.43g,1mmol)的DMF(5mL)溶液中加入N-苄基甲胺(0.14mL,1.1mmol)并将该混合物在室温下搅拌84小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用2份水洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤。将该溶液用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯=1∶1)，得到0.30g标题化合物(收率66％)。无定形。1H NMR(CDCl3)δ:1.4-2.1(5H,m),2.35-2.5(1H,m),
2.85-3.05(1H,m),3.00(3H,s),3.3-3.5(1H,br),
3.9-4.05(1H,m),4.57(2H,s),4.95(1H,d,
J=15.3Hz),5.07(1H,d,J=15.3Hz),6.28(1H,br
s),6.8-7.4(13H,m).参考实施例19
(3aR*,10aS*)-4-(氯乙酰基)-9-[4-[3-(2-苯基-乙基)脲基]苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
向(3aR*,10aS*)-4-(氯乙酰基)-9-[4-(苯氧羰基氨基)苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(151mg,0.3mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入2-苯基乙胺(38μl,0.3mmol)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用2份水洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤。将该溶液用Na2SO4干燥并减压浓缩，残余物用乙醇-乙醚结晶得到62mg标题化合物(收率39％)。m.p.224-226℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.45(3H,m),1.45-1.9(2H,m),
1.95-2.2(1H,m),2.60(1H,d,J=13.8Hz),2.80
(2H,t,J=7.0Hz),3.0-3.1(1H,m),3.33(1H,d,
J=13.8Hz),3.45(2H,q,J=6.5Hz),4.45(1H,d,
J=14.6Hz),5.25-5.4(1H,m),5.59(1H,d,J=14.6
Hz),5.74(1H,td,J=8.6,3.6Hz),7.0-7.6(14H,
m).参考实施例20
(3aR*,10aS*)-4-(氯乙酰基)-9-[4-[3-(4-氟苄基)脲基]苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与参考实施例19相同的方式，用4-氟苄胺合成了标题化合物。收率37％，m.p.202-203℃(乙酸乙酯-乙醚)。1H NMR(DMSO-d6)δ: 0.9-2.1(6H,m),2.71(1H,d,
 J=14.1Hz),3.0-3.1(1H,m),3.75(1H,d,J=14.1
 Hz),4.24(2H,d,J=5.8Hz),4.62(1H,d,J=15.0
 Hz),5.38(1H,d,J=15.0Hz),5.55-5.75(1H,m),
 6.57(1H,t,J=5.8Hz),6.97(2H,d,J=8.4Hz),
 7.1-7.45(6H,m),7.13(2H,t,J=8.8Hz),7.52
 (1H,t,J=7.7Hz),7.64(1H,d,J=7.6Hz),8.52
 (1H,s).参考实施例21
(3aR*,10aS*)-4-(氯乙酰基)-9-[4-[3-(4-甲氧基苄基)脲基]苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与参考实施例19相同的方式，用4-甲氧基苄胺合成了标题化合物。收率43％，m.p.225-226℃(乙酸乙酯)。1H-NMR (CDCl3)δ: 0.9-1.6(4H,m),1.6-2.05(2H,m),
2.56(1H,d,J=13.9Hz),2.98(1H,dt,J=11.7,9.0
Hz),3.30(1H,d,J=13.9Hz),3.76(3H,s),4.33
(2H,d,J=5.6Hz),4.43(1H,d,J=14.4Hz),5.5-
5.7(1H,m),5.60(1H,d,J=14.4Hz),5.73(1H,t,
J=5.3Hz),6.83(2H,d,J=8.8Hz),6.95-7.1(3H,
m),7.15-7.35(6H,m),7.4-7.55(2H,m).参考实施例22
甲磺酸4-(苄氧羰基氨基)苯乙酯
在0℃下,将4-氨基苯乙醇(59,36.4mmol)悬浮在二氯甲烷(50mL)中，然后加入苄酯基氯(6.5g,38.2mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，随后用水稀释。分出有机层，用水洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(30mL)，在冰浴冷却下加入三乙胺(4.5mL)和甲磺酰氯(1.36mL)，然后搅拌30分钟。将该反应混合物依次用1NHCl和饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并浓缩。产量6.0g(47％)。得到的标题化合物不经纯化直接用于下一步反应。1H NMR(CDCl3)δ:2.86(3H,s),3.01(2H,t,J=6.8Hz),
4.38(2H,t,J=6.8Hz),5.20(2H,s),6.71(1H,
broad s),7.15(2H,d,J=8.4Hz),7.30-7.50(7H,
m).
实施例1
(3aR*,10aS*)-9-[4-(苄氧羰基氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
将(3aR*,10aS*)-9-[4-(苄氧羰基氨基)苄基]-4-(溴乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(496mg,0.88mmol)和苯二甲酰亚胺的钾盐(172mg,0.93mmol)悬浮在DMF(3mL)中，然后将悬浮液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用3份氯仿提取。将合并的有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物用乙醇结晶得到495mg标题化合物(收率89％)。m.p.144-147℃1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),
1.95-2.2(1H,m),3.05-3.25(1H,m),3.14(1H,d,
J=16.5Hz),3.91(1H,d,J=16.5Hz),4.74(1H,d,
J=15.0Hz),5.10(2H,s),5.53(1H,d,J=15.0Hz),
5.75(1H,td,J=8.6,3.6Hz),6.90(1H,br s),
7.15-7.5(13H,m),7.6-7.9(4H,m).
实施例2
(3aR*,10aS*)-9-[4-(苄氧羰基氨基)苄基]-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氢异吲哚-2-乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
0℃下，向3,4,5,6-四氢苯二甲酰亚胺(0.50g,3.3mmol)的DMF(10mL)溶液中加入氢化钠(60％在液体石蜡中的悬浮液，0.12g,3mmol)并将该混合物在同样的温度下搅拌15分钟。向该溶液中加入(3aR*,10aS*)-9-[4-(苄氧羰基氨基)苄基]-4-(溴乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(1.69g,3mmol)并将该混合物在室温下继续搅拌30分钟。将该反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(15mL)中，用水稀释并用3份乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物用乙酸乙酯-乙醚结晶得到1.64g标题化合物(收率86％)。m.p.170-172℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(6H,m),
1.95-2.2(1H,m),2.2-2.4(4H,m),2.94(1H,d,
J=16.9Hz),3.13(1H,dt,J=12.0,9.0Hz),3.71
(1H,d,J=16.9Hz),4.72(1H,d,J=15.0Hz),5.14
(2H,s),5.50(1H,d,J=15.0Hz),5.65-5.8(1H,
m),6.88(1H,br s),7.1-7.5(13H,m).
实施例3
(3aR*,10aS*)-9-[3-(苄氧羰基氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
室温下，向(3aR*,10aS*)-9-[3-(苄氧羰基氨基)苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(1.9g,4.3mmol)的1,2-二氯乙烷(50mL)溶液中加入苯二甲酰亚氨基乙酰氯(1.1g,4.7mmol)，然后将该混合物回流17小时。冷却后，加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)并将混合物用水稀释，然后用2份氯仿提取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物用乙醚结晶得到1.5g标题化合物(收率55％)。m.p.224-225℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.05-1.47(3H,m),1.59-1.93(2H,m),
2.01-2.21(1H,m),3.12(1H,dt,J=11.8,8.8Hz),
3.46(1H,d,J=16.4Hz),4.18(1H,d,J=16.4Hz),
4.49(1H,d,J=15.2Hz),5.09(1H,s),5.46(1H,
d,J=15.2Hz),5.71-5.84(1H,m),6.99(1H,d,
J=7.6Hz),7.14-7.52(14H,m),7.59-7.85(4H,m).
实施例4
(3aR*,10aS*)-9-[2-[4-(苄氧羰基氨基)苯基]乙基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与实施例3相同的方式，用(3aR*,10aS*)-9-[2-[4-(苄氧羰基氨基)苯基]乙基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮合成了标题化合物。收率33％，m.p.152-154℃(氯仿-乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3)δ:0.90-1.40(4H,m),1.50-1.80(2H,m),
2.60-2.70(1H,m),2.70-3.30(2H,m),3.71(1H,d,
J=16.8Hz),3.80-4.30(2H,m),4.34(1H,d,J=16.8
Hz),5.14(2H,s),5.65(1H,m),7.18(2H,d,
J=8.4Hz),7.30-7.70(11H,m),7.87(4H,m),9.72
(1H,s).实施例5
(3aR*,10aS*)-9-(4-乙酰氨基苄基)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
向(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基苄基)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(198mg,0.4mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入乙酰氯(43μL,0.6mmol)并将该混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物用二氯甲烷(3mL)稀释，加入饱和NaHCO3水溶液(2mL)后将混合物继续搅拌。然后分出水层，有机层用水洗涤、硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物用二氯甲烷-乙醇结晶并用氯仿-乙醇重结晶得到72mg标题化合物(收率34％)。m.p.303-306℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.45(3H,m),1.55-1.9(2H,m),
2.0-2.2(1H,m),2.09(3H,s),3.05(1H,d,J=16.5
Hz),3.14(1H,dt,J=12.0,9.0Hz),3.83(1H,d,
J=16.5Hz),4.66(1H,d,J=14.8Hz),5.62(1H,d,
J=14.8Hz),5.75(1H,ddd,J=8.9,8.3,3.9Hz),
7.2-7.4(3H,m),7.4-7.55(5H,m),7.63(1H,br
s),7.65-7.9(4H,m).
实施例6
(3aR*,10aS*)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-9-(4-丙酰氨基苄基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
向(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基苄基)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(148mg,0.3mmol)和三乙胺(50μL,0.36mmol)的二氯甲烷(3mL)悬浮液中加入丙酰氯(28μL,0.33mmol)并将该混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物用水稀释并搅拌。分出水层，将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物用二氯甲烷-乙醇-乙醚结晶得到131mg标题化合物(收率79％)。m.p.286.0-286.5℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.16(3H,t,J=7.5
Hz),1.55-1.9(2H,m),2.0-2.2(1H,m),2.32(2H,
q,J=7.5Hz),3.02(1H,d,J=16.5Hz),3.05-3.25
(1H,m),3.81(1H,d,J=16.5Hz),4.63(1H,d,
J=14.8Hz),5.65(1H,d,J=14.8Hz),5.65-5.85
(1H,m),7.15-7.6(9H,m),7.65-7.9(4H,m).
实施例7
(3aR*,10aS*)-9-(4-苯甲酰氨基苄基)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与实施例5相同的方式，用苯甲酰氯合成了标题化合物。收率54％,m.p.252-255℃(二氯甲烷-乙醇)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),
2.0-2.2(1H,m),2.96(1H,d,J=16.4Hz),3.14
(1H,dt,J=11.9,9.1Hz),3.80(1H,d,J=16.4Hz),
4.58(1H,d,J=14.6Hz),5.65-5.85(1H,m),5.77
(1H,d,J=14.6Hz),7.2-7.55(9H,m),7.60(2H,d,
J=8.4Hz),7.65-7.8(4H,m),7.8-7.9(2H,m),8.27
(1H,br s).
实施例8
(3aR*,10aS*)-9-[4-(2-氟苯甲酰氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与实施例6相同的方式，用2-氟苯甲酰氯合成了标题化合物。收率89％，m.p.237.6-239.6℃(乙醇-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.55-1.9(2H,m),
2.0-2.25(1H,m),3.05-3.25(1H,m),3.10(1H,d,
J=16.5Hz),3.93(1H,d,J=16.5Hz),4.80(1H,d,
J=14.7Hz),5.56(1H,d,J=14.7Hz),5.7-5.85(1H,
m),7.05-7.9(15H,m),8.01(1H,td,J=7.9,1.7
Hz),8.45-8.65(1H,m).
实施例9
(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-氟苯甲酰氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与实施例6相同的方式，用3-氟苯甲酰氯合成了标题化合物。收率92％，m.p.256-259℃(乙醇-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.55-1.9(2H,m),
2.0-2.25(1H,m),2.88(1H,d,J=16.6Hz),3.13
(1H,dt,J=12.2,9.0Hz),3.74(1H,d,J=16.6Hz),
4.50(1H,d,J=14.6Hz),5.65-5.85(1H,m),5.84
(1H,d,J=14.6Hz),7.15-7.85(16H,m),8.38(1H,
br s).
实施例10
(3aR*,10aS*)-9-[4-(4-氟苯甲酰氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与实施例6相同的方式，用4-氟苯甲酰氯合成了标题化合物。收率84％，m.p.244.5-246℃(乙醇-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),
2.0-2.25(1H,m),2.92(1H,d,J=16.6Hz),3.0-
3.25(1H,m),3.77(1H,d,J=16.6Hz),4.55(1H,
d,J=14.7Hz),5.65-5.85(1H,m),5.79(1H,d,
J=14.7Hz),7.05-8.0(16H,m),8.30(1H,br s).实施例11
(3aR*,10aS*)-9-[4-(4-氯苯甲酰氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与实施例6相同的方式，用4-氯苯甲酰氯合成了标题化合物。收率76％，m.p.191-194℃(乙醇-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.55-1.9(2H,m),
2.0-2.25(1H,m),2.91(1H,d,J=16.4Hz),3.13
(1H,dt,J=11.9,9.0Hz),3.76(1H,d,J=16.4Hz),
4.54(1H,d,J=14.8Hz),5.65-5.8(1H,m),5.80
(1H,d,J=14.8Hz),7.2-7.6(10H,m),7.65-7.9
(6H,m),8.32(1H,br s).
实施例12
(3aR*,10aS*)-9-[4-(4-溴苯甲酰氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并(b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与实施例6相同的方式，用4-溴苯甲酰氯合成了标题化合物。收率74％，m.p.175-180℃(乙醇)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.55-1.9(2H,m),
2.0-2.2(1H,m),2.95(1H,d,J=16.7Hz),3.12
(1H,dt,J=11.9,9.0Hz),3.78(1H,d,J=16.7Hz),
4.60(1H,d,J=14.6Hz),5.65-5.85(1H,m),5.73
(1H,d,J=14.6Hz),7.2-7.4(3H,m),7.4-7.9(13H,
m),8.46(1H,br s).实施例13
(3aR*,10aS*)-9-[4-(2-甲氧基苯甲酰氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与实施例6相同的方式，用2-甲氧基苯甲酰氯合成了标题化合物。收率89％，m.p.279-281℃(乙醇)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.55-1.9(2H,m),
2.0-2.25(1H,m),3.16(1H,dt,J=11.7,9.0Hz),
3.25(1H,d,J=16.7Hz),3.96(1H,d,J=16.7Hz),
4.09(3H,s),4.84(1H,d,J=15.1Hz),5.52(1H,
d,J=15.1Hz),5.78(1H,ddd,J=9.3,8.3,3.9Hz),
6.95-7.1(2H,m),7.2-7.55(7H,m),7.6-7.8(6H,
m),8.15(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),9.88(1H,br s).
实施例14
(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与实施例6相同的方式，用3-甲氧基苯甲酰氯合成了标题化合物。收率90％，m.p.250.5-251.3℃(乙醇-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.55-1.9(2H,m),
2.0-2.25(1H,m),2.96(1H,d,J=17.1Hz),3.13
(1H,dt,J=11.8,9.0Hz),3.79(1H,d,J=17.1Hz),
3.83(3H,s),4.58(1H,d,J=14.4Hz),5.65-5.85
(1H,m),5.76(1H,d,J=14.4Hz),7.0-7.1(1H,m),
7.2-7.9(15H,m),8.31(1H,br s).
实施例15
(3aR*,10aS*)-9-[4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与实施例6相同的方式，用4-甲氧基苯甲酰氯合成了标题化合物。收率95％，m.p.170-173℃(乙醇)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.55-1.9(2H,m),
2.0-2.2(1H,m),3.00(1H,d,J=16.4Hz),3.13
(1H,dt,J=11.7,9.2Hz),3.81(1H,d,J=16.4Hz),
3.85(3H,s),4.62(1H,d,J=14.6Hz),5.65-5.85
(1H,m),5.71(1H,d,J=14.6Hz),6.92(2H,d,
J=9.2Hz),7.2-7.4(3H,m),7.4-7.9(11H,m),8.30
(1H,br s).
实施例16
(3aR*,10aS*)-9-[4-(苯乙酰氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与实施例5相同的方式，用苯乙酰氯合成了标题化合物。收率73％，m.p.143-145℃(氯仿-乙醇)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.45(3H,m),1.5-1.9(2H,m),
2.0-2.2(1H,m),3.0-3.2(1H,m),3.01(1H,d,
J=16.6Hz),3.65(2H,s),3.82(1H,d,J=16.6Hz),
4.67(1H,d,J=14.6Hz),5.57(1H,d,J=14.6Hz),
5.65-5.8(1H,m),7.15-7.5(14H,m),7.7-7.9(4H,
m).
实施例17
(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-苯丙酰氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与实施例6相同的方式，用3-苯丙酰氯合成了标题化合物。收率87％，m.p.222.1-222.5℃(乙醇-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.55-1.9(2H,m),
2.0-2.2(1H,m),2.5-2.7(2H,m),2.9-3.25(4H,
m),3.82(1H,d,J=16.6Hz),4.66(1H,d,J=14.8
Hz),5.61(1H,d,J=14.8Hz),5.74(1H,td,J=8.7,
3.6Hz),7.1-7.6(14H,m),7.6-7.9(4H,m).
实施例18
(3aR*,10aS*)-9-[4-(苯氧基乙酰氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与实施例6相同的方式，用苯氧基乙酰氯合成了标题化合物。收率84％，m.p.134-137℃(乙醇)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),
2.0-2.25(1H,m),3.05-3.25(1H,m),3.07(1H,d,
J=16.5Hz),3.88(1H,d,J=16.5Hz),4.48(1H,d,
J=15.0Hz),4.58(1H,d,J=15.0Hz),4.73(1H,d,
J=14.6Hz),5.59(1H,d,J=14.6Hz),5.76(1H,td,
J=8.6,3.6Hz),6.95-7.1(3H,m),7.2-7.5(8H,m),
7.55(2H,d,J=8.4Hz),7.6-7.8(4H,m),8.53(1H,
br s).
实施例19
(3aR*,10aS*)-9-[4-(苯氧羰基氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与实施例6相同的方式，用氯甲酸苯酯合成了标题化合物。收率83％，m.p.185-187℃(乙醇)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.55-1.9(2H,m),
2.0-2.25(1H,m),3.05-3.25(1H,m),3.15(1H,d,
J=16.7Hz),3.91(1H,d,J=16.7Hz),4.73(1H,d,
J=14.6Hz),5.58(1H,d,J=14.6Hz),5.78(1H,td,
J=8.6,3.9Hz),7.0-7.6(14H,m),7.6-7.9(4H,m).
实施例20
(3aR*,10aS*)-9-[(4-苯磺酰氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
向(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基苄基)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮氢溴酸盐(200mg,0.35mmol)的1,2-二氯乙烷(30mL)溶液中加入苯磺酰氯(61mg,0.35mmol)和三乙胺(0.055mL,0.40mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。加入饱和NaHCO3水溶液，然后分出水层并将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、硫酸镁干燥并减压浓缩除去溶剂。残余物用乙醚结晶得到110mg标题化合物(收率50％)。m.p.212-214℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.02-1.45(3H,m),1.55-1.91(2H,m),
1.99-2.21(1H,m),2.91(1H,d,J=16.8Hz),3.12
(1H,dt,J=11.8,9.2Hz),3.79(1H,d,J=16.8Hz),
4.63(1H,d,J=15.0Hz),5.59(1H,d,J=15.0Hz),
5.66-5.79(1H,m),6.90-7.57(13H,m),7.62-7.91
(5H,m).实施例21
(3aR*,10aS*)-9-[4-(2-萘氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与实施例20相同的方式，用2-萘酰氯合成了标题化合物。收率80％，m.p.191-194℃(乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.05-1.42(3H,m),1.51-1.90(2H,m),
 2.00-2.20(1H,m),2.99(1H,d,J=16.4Hz),3.13
 (1H,dt,J=11.4,8.8Hz),3.80(1H,d,J=16.4Hz),
 4.59(1H,d,J=14.6Hz),5.68-5.81(1H,m),5.76
 (1H,d,J=14.6Hz),7.23-7.93(18H,m),8.38(1H,
 s),8.47(1H,s).
实施例22
(3aR*,10aS*)-9-(3-苯甲酰氨基苄基)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与实施例20相同的方式，用(3aR*,10aS*)-9-(3-氨基苄基)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮氢溴酸盐和苯甲酰氯合成了标题化合物。收率56％，m.p.244-246℃(乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.05-1.47(3H,m),1.52-1.92(2H,m),
2.03-2.21(1H,m),3.18(1H,dt,J=11.0,8.4Hz),
3.31(1H,d,J=16.6Hz),4.13(1H,d,J=16.6Hz),
4.82(1H,d,J=15.2Hz),5.61(1H,d,J=15.2Hz),
5.73-5.86(1H,m),7.03(1H,d,J=6.8Hz),7.23-
7.92(16H,m),8.33(1H,br s).
实施例23
(3aR*,10aS*)-9-(3-苯甲酰氨基苄基)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
向(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基苄基)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(198mg,0.4mmol)的氯仿(2mL)-甲醇(2mL)悬浮液中加入苯甲醛(49μL,0.48mmol)，并将该混合物在室温下搅拌40分钟。向形成的溶液中加入溴甲酚绿和氰基硼氢化钠(30mg,0.48mmol)。然后，滴加10％HCl/甲醇，直至混合物的颜色不再改变。将该反应混合物在室温下搅拌15分钟，随后用水稀释并用3份氯仿提取。将合并的有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物用乙醇结晶得到163mg标题化合物(收率70％)。m.p.178-182℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),
2.0-2.2(1H,m),3.12(1H,dt,J=11.7,9.0Hz),
3.29(1H,d,J=16.5Hz),3.9-4.2(1H,br),3.91
(1H,d,J=16.5Hz),4.17(1H,d,J=14.1Hz),4.26
(1H,d,J=14.1Hz),4.60(1H,d,J=14.8Hz),5.54
(1H,d,J=14.8Hz),5.74(1H,ddd,J=9.2,8.2,4.0
 Hz),6.58(2H,d,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=8.4
 Hz),7.1-7.5(9H,m),7.65-7.9(4H,m).
实施例24
(3aR*,10aS*)-9-[4-(苄氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮盐酸盐
将(3aR*,10aS*)-9-[4-(苄氨基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮溶于二氯甲烷，然后滴加10％氯化氢-甲醇。将溶液减压浓缩并将残余物用乙醇-乙醚结晶得到标题化合物。m.p.160-165℃。1H NMR(DMSO-d6)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),
1.9-2.1(1H,m),3.0-3.2(1H,m),3.36(1H,d,
J=16.6Hz),4.10(1H,d,J=16.6Hz),4.25(2H,s),
4.9-5.15(2H,m),5.5-5.7(1H,m),6.7-6.9(2H,
m),7.0-7.6(11H,m),7.8-8.0(4H,m).
氨基质子的共振太宽，以致于无法辨认。
实施例25
(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-苄基脲基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
向(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基苄基)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(148mg,0.3mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入异氰酸苄酯(40μL,0.32mmol)，并将该混合物在室温下搅拌90小时。过滤后,将反应产物用乙醚冲洗得到118mg标题化合物(收率63％)。m.p.169-171℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-2.2(3H,m),
2.95-3.15(1H,m),3.24(1H,d,J=16.6Hz),4.32
(2H,d,J=5.6Hz),4.84(1H,d,J=15.3Hz),4.93
(1H,d,J=16.6Hz),5.34(1H,d,J=15.3Hz),5.6-
5.8(2H,m),7.0-7.6(14H,m),7.6-7.9(4H,m).
实施例26
(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-苄基脲基)苄基]-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氢异吲哚-2-乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
向(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基苄基)-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氢异吲哚-2-乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(150mg,0.3mmol)的氯仿(4mL)溶液中加入异氰酸苄酯(40μL,0.32mmol)，并将该混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩并将残余物用乙酸乙酯-乙醚结晶得到96mg标题化合物(收率51％)。m.p.168-170℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-2.4(11H,m),
2.9-3.15(1H,m),3.02(1H,d,J=16.6Hz),3.71
(1H,d,J=16.6Hz),4.37(2H,d,J=6.0Hz),4.79
(1H,d,J=15.1Hz),5.33(1H,d,J=15.1Hz),5.55-
5.8(2H,m),7.0-7.5(14H,m).
实施例27
(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-((R)-1-苯乙基)脲基]苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与实施例26相同的方式，用(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基苄基)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮和异氰酸(R)-1-苯乙酯合成了标题化合物。收率54％,m.p.158-163℃(乙酸乙酯-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ: 1.0-1.5(3H,m),1.39,1.44(3H,d×2,
J=6.8Hz),1.5-1.9(2H,m),2.0-2.2(1H,m),3.0-
3.2(1H,m),3.20,3.30(1H,d×2,J=16.5Hz),
3.83,3.91(1H,d×2,J=16.5Hz),4.5-5.0(2H,m),
5.2-5.65(2H,m),5.75(1H,td,J=8.6,3.7Hz),
6.6-7.6(14H,m),7.65-7.9(4H,m).
实施例28
(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-((S)-1-苯乙基)脲基]苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与实施例26相同的方式，用(3aR*,10aS*)-9-(4-氨基苄基)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮和异氰酸(S)-1-苯乙酯合成了标题化合物。收率53％,m.p.156-160℃(乙酸乙酯-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.40,1.44(3H,d×2,
J=7.0Hz),1.5-1.9(2H,m),2.0-2.2(1H,m),3.0-
3.2(1H,m),3.19,3.30(1H,d×2,J=16.4Hz),
3.83,3.90(1H,d×2,J=16.5Hz),4.5-5.0(2H,m),
5.2-5.7(2H,m),5.75(1H,td,J=8.6,3.9Hz),
6.55-7.55(14H,m),7.6-7.9(4H,m).
实施例29
(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-苄基-3-甲基脲基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
向(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-苄基-3-甲基脲基)苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(0.30g,0.66mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入溴乙酰溴(58μL,0.67mmol)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入饱和NaHCO3水溶液，然后分出水层并用二氯甲烷提取。将合并的有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯=1∶1 1∶2)以回收含有(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-苄基-3-甲基脲基)苄基]-4-(溴乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮的无定形馏分。将该无定形馏分溶于DMF(1.5mL)，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(93mg,0.5mmol)后将该溶液在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用水稀释并用3份乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯=2∶1 1∶1 1∶2)并用乙酸乙酯-乙醚结晶得到57mg标题化合物(收率13％)。m.p.156-158℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.45(3H,m),1.55-1.9(2H,m),
2.0-2.2(1H,m),2.96(3H,s),2.96(1H,d,J=16.4
Hz),3.12(1H,dt,J=12.0,9.1Hz),3.77(1H,d,
J=16.4Hz),4.51(2H,s),4.53(1H,d,J=14.4Hz),
5.65-5.8(1H,m),5.72(1H,d,J=14.4Hz),6.77
(1H,br s),7.15-7.4(10H,m),7.4-7.5(3H,m),
7.6-7.8(4H,m).
实施例30
(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(2-苯乙基)脲基]苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,1 0a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
向(3aR*,10aS*)-4-(氯乙酰基)-9-[4-[3-(2-苯乙基)脲基]苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(53mg,0.1mmol)的DMF(1mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(20mg,0.11mmol)，并将该混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释并将含水层用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物用乙醇-乙醚结晶得到15mg标题化合物(收率23％)。m.p.145-147℃。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.55-1.9(2H,m),
2.0-2.2(1H,m),2.77(2H,t,J=7.1Hz),3.0-3.1
(1H,m),3.16(1H,d,J=16.6Hz),3.41(2H,q,
J=6.5Hz),3.89(1H,d,J=16.6Hz),4.76(1H,d,
J=15.1Hz),5.01(1H,t,J=5.8Hz),5.46(1H,d,
J=15.1Hz),5.75(1H,td,J=8.6,3.7Hz),6.82
(1H,br s),7.0-7.6(13H,m),7.6-7.8(4H,m).
实施例31
(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(4-氟苄基)脲基]苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与实施例30相同的方式，用(3aR*,10aS*)-4-(氯乙酰基)-9-[4-[3-(4-氟苄基)脲基]苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮合成了标题化合物。收率35％,m.p.154-156℃(乙醇-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),
1.95-2.2(1H,m),2.95-3.2(1H,m),3.19(1H,d,
J=16.4Hz),3.91(1H,d,J=16.4Hz),4.29(2H,d,
J=5.8Hz),4.79(1H,d,J=15.0Hz),5.40(1H,d,
J=15.0Hz),5.6-5.8(1H,m),5.64(1H,t,J=5.7
Hz),6.89(2H,t,J=8.6Hz),7.05-7.55(11H,m),
7.6-7.8(4H,m).
实施例32
(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(4-甲氧基苄基)脲基]苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
按照与实施例30相同的方式，用(3aR*,10aS*)-4-(氯乙酰基)-9-[4-[3-(4-甲氧基苄基)脲基]苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮合成了标题化合物。收率38％,m.p.155.5-158.5℃(乙醇-乙醚)。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),
1.9-2.2(1H,m),2.9-3.15(1H,m),3.22(1H,d,
J=16.7Hz),3.74(3H,s),3.91(1H,d,J=16.7Hz),
4.25(2H,d,J=5.4Hz),4.81(1H,d,J=15.0Hz),
5.37(1H,d,J=15.0Hz),5.56(1H,t,J=5.5Hz),
5.6-5.8(1H,m),6.75(2H,t,J=8.8Hz),6.9-7.6
(11H,m),7.6-7.8(4H,m).
实施例33
(3aR*,10aS*)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-9-[4-[3-(4-吡啶甲基)脲基]苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮
向(3aR*,10aS*)-4-(氯乙酰基)-9-[4-(苯氧羰基氨基)苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮(151mg,0.3mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入4-(氨甲基)吡啶(30μL,0.3mmol)，并将该混合物在室温下搅拌44小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，含水层用2份乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物溶于DMF(2mL)，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(55mg,0.3mmol)后在室温下搅拌90小时。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，分出含水层。有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇=20∶1)得到33mg标题化合物(收率17％)。无定形。1H NMR(CDCl3)δ:1.0-1.5(3H,m),1.5-1.9(2H,m),
1.9-2.2(1H,m),3.0-3.2(1H,m),3.11(1H,d,
J=16.5Hz),3.87(1H,d,J=16.5Hz),4.37(2H,d,
J=6.0Hz),4.69(1H,d,J=14.9Hz),5.2-5.8(2H,
m),5.54(1H,d,J=14.9Hz),6.9-7.6(11H,m),
7.6-7.8(4H,m),8.4-8.5(2H,m).
实施例34
(3aR*,10aS*)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-9-[4-[3-(4-吡啶甲基)脲基]苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮盐酸盐
按照与实施例24相同的方式，用(3aR*,10aS*)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-9-[4-[3-(4-吡啶甲基)脲基]苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮合成了标题化合物。无定形。1H NMR(DMSO-d6)δ:1.0-2.2(6H,m),3.0-3.2(1H,m),
3.2-3.6(1H,m),4.05-4.25(1H,m),4.3-4.6(2H,
m),4.9-5.2(2H,m),5.9-6.1(1H,m),6.8-7.7
(10H,m),7.7-8.0(5H,m),8.7-9.1(3H,m).氨基质子的共振太宽，以致于无法辨认。
下面给出了以上实施例中描述的化合物的结构式。实施例1                     实施例2                        实施例3
Figure C9619429300611
实施例7                      实施例8                        实施例9实施例10                    实施例11                       实施例12
Figure C9619429300614
Figure C9619429300621
Figure C9619429300622
Figure C9619429300624
实施例25                实施例26                            实施例27
Figure C9619429300631
Figure C9619429300632
实施例34制剂实施例1
(1)实施例25的化合物    10.0g
(2)乳糖                60.0g
(3)玉米淀粉            35.0g
(4)明胶                 3.0g
(5)硬脂酸镁             2.0g
通过1mm的筛，将10.0g实施例25的化合物、60.0g乳糖和35.0g玉米淀粉用30ml 10％重量比的明胶水溶液(3.0g明胶)造粒，40℃下干燥，然后再过筛。将所得的颗粒与2.0g硬脂酸镁混合，然后将混合物压片。将得到的裸片用糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯树胶的含水悬浮液包衣。将包衣片用蜂蜡上光得到1000片最终的片剂。制剂实施例2
(1)实施例25的化合物    10.0g
(2)乳糖                70.0g
(3)玉米淀粉            50.0g
(4)可溶淀粉             7.0g
(5)硬脂酸镁             3.0g
将10.0g实施例25化合物和3.0g硬脂酸镁的混合物用70ml可溶性淀粉的水溶液(7.0g可溶性淀粉)造粒，干燥，然后与70.0g乳糖和50.0g玉米淀粉混合。将该混合物压片得到1000片药片。实验实施例1
人GnRH受体结合抑制试验
(A)125I-亮丙瑞林(leuprolerin)的制备
取10μl 3×10-4M的亮丙瑞林水溶液和10μl0.01mg/ml乳糖过氧化物酶放入试管中，然后加入10μl Na125I溶液(37 MBq)。搅拌后，加入10μ10.001％H2O2，然后在室温下反应20分钟。通过加入700μl0.05％TFA溶液终止反应，用反相HPLC纯化反应混合物。HPLC参数如下所示。125I-亮丙瑞林的保留时间是26-27分钟。
柱：TSK凝胶ODS-80TMCTR(4.6mm×10cm)
洗脱剂：溶剂A(0.05％TFA)
溶剂B(40％CH3CN-0.05％TFA)
0分钟(100％溶剂A)-3分钟(100％溶剂A)-7分钟(50％溶剂A+50％溶剂B)-40分钟(100％溶剂B)
洗脱温度：室温
洗脱流速：1ml/分钟。
(B)含人GnRH受体的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞膜馏分的制备
将表达人GnRH受体的CHO细胞(109个细胞)悬浮在含EDTA的磷酸盐缓冲的盐水(PBS-EDTA)中，然后以100×g离心5分钟。向得到的沉积物中加入10ml细胞匀浆物缓冲液(10mM NaHCO3,5mM EDTA,pH7.5)，然后用Polytron匀浆仪将混合物匀浆化。以400×g将匀浆物离心15分钟，取上清液放在超离心管中，然后以100000×g再离心1小时。将由此得到的沉积物形式的膜馏分悬浮在2ml检测缓冲液中，然后以100000×g离心1小时。将回收的膜馏分重悬在20ml检测缓冲液中，将悬浮液分份，于-80℃贮存，需要时融化。
(C)125I-亮丙瑞林结合抑制率的测定
用检测缓冲液将步骤(B)中制备的膜馏分稀释到200ug/ml，将稀释物分份放在试管中，每试管188μl。然后将2μl 2mM的试验化合物在60％DMSO中的溶液和10μl 38 nM的125I-亮丙瑞林在相同溶剂中的溶液同时加到试管中。为了测定最大结合，制备含2μl 60％DMSO和10μl8nM的125I-亮丙瑞林在相同溶剂中的溶液的试验混合物。为了测定非特异性结合，还要制备含2μl 100μM的亮丙瑞林在60％DMSO中的溶液和10μl38nM的125I-亮丙瑞林在相同溶剂中的溶液的混合物。将反应混合物分别在25℃下反应60分钟，然后在吸力下，用聚乙烯亚胺处理的Whatman玻璃滤纸(GF-F)过滤各试管中的反应产物。用γ-计数器测定在滤纸上剩余的125I-亮丙瑞林的放射性。
用测量的数值计算下列等式，得到各试验化合物的结合抑制率。
结合抑制(％)=(TB-SB)/(TB-NBS)×100
[SB：所加入化合物的放射性
TB：最大结合放射性
NBS：非特异性结合放射性]
用各试验化合物的浓度系列，通过Hill曲线计算出各化合物对结合的抑制50％结合的浓度(IC50)。结果列于表1。表1
人GnRH受体结合抑制试验化合物实施例号      结合抑制活性
                (IC50,μM)
1                  0.1
2                  0.07
6                  0.8
7                  0.2
8                  0.3
9                  0.2
10                 0.2
11                 0.2
12                 0.3
14                 0.2
15                 0.2
17                 0.5
18                 0.6
21                 0.2
25                 0.03
26                 0.04
27                 0.02
28                 0.3
30                 0.04
31                 0.03
32                 0.04
34    0.08
从表1中可以看出，本发明的化合物(Ⅰ)和盐具有强的GnRH受体拮抗活性。
                        工业实用性
本发明的化合物(Ⅰ)、包括其盐具有强的GnRH受体拮抗活性并且毒性较低。因此，可以安全地用于人和其它哺乳动物(如小鼠、大鼠、兔、狗、牛、猪等)来达到抑制排卵和预防植入的目的，或在人类患者中作为促性腺激素依赖性疾病的预防-治疗剂，所述疾病为例如闭经、前列腺癌、前列腺增生、子宫内膜异位、子宫肌瘤、乳腺癌、痤疮、性早熟、经前期综合征、多囊性卵巢综合征、雄激素过多症、垂体机能减退等。
此外，本发明的化合物(Ⅰ)，包括其盐可以在男性和女性中用作避孕剂或在女性中用作排卵诱导剂。此外，通过将其与GnRH受体拮抗剂联合，可将内源性促性腺激素调节并维持在适当的水平，从而可以提供诱导排卵的有效方案。
该化合物还可用于调节动物的动情周期并促进其生长、改善肉的质量并促进鱼的产卵。此外，还可将其和载体或非载体抗雄激素物质联合使用。本发明的化合物(Ⅰ)和盐具有毒副作用低的特点。

Claims (20)

1．下式化合物或其盐
Figure C9619429300021
其中环A是苯环，
环B是苯环或环己烯环，
X是亚甲基、羰基或磺酰基，
Y是化学键、氧、亚甲氧基或结构式为＞N-R1的基团，
R1是氢或C1-6烷基，并且
R是ⅰ)被1至3个选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代或不取代的苯基或萘基，或ⅱ)被1至3个选自苯基和吡啶基的基团取代或不取代的C1-6烷基，所述苯基和吡啶基均可以被1至3个选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代；
m和n是1。
2．权利要求1所述的化合物，其中X是羰基。
3．权利要求1所述的化合物，其中Y是氧或结构式为＞N-R1的基团，其中R1如权利要求1所定义。
4．权利要求1所述的化合物，其中Y是＞NH。
5．权利要求1所述的化合物，其中结构式为-NH-X-Y-R的基团位于苯环的3-或4-位。
6．权利要求1所述的化合物，为(3aR*,10aS*)-9-[4-(苄氧羰基氨基)苄基]-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氢异吲哚-2-乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮或其盐。
7．权利要求1所述的化合物，为(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-苄基脲基)苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮或其盐。
8．权利要求1所述的化合物，为(3aR*,10aS*)-9-[4-(3-苄基脲基)苄基]-4-(2H-1,3-二氧-1,3,4,5,6,7-六氢异吲哚-2-乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮或其盐。
9．权利要求1所述的化合物，为(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-((R)-1-苯基乙基)脲基]苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮或其盐。
10．权利要求1所述的化合物，为(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(2-苯基乙基)脲基]苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮或其盐。
11．权利要求1所述的化合物，为(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(4-氟苄基)脲基]苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮或其盐。
12．权利要求1所述的化合物，为(3aR*,10aS*)-9-[4-[3-(4-甲氧基苄基)脲基]苄基]-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮或其盐。
13．权利要求1所述的化合物，为(3aR*,10aS*)-4-(苯二甲酰亚氨基乙酰基)-9-[4-[3-(4-吡啶基甲基)脲基]苄基]-2,3,3a,4,9,10a-六氢苯并[b]环戊二烯并[e][1,4]二氮杂-10(1H)-酮或其盐。
14．生产权利要求1所述化合物的方法，包括以下步骤之一：
ⅰ)将式(Ⅸ)的化合物或其盐
Figure C9619429300041
        (Ⅸ)其中X′代表羰基或磺酰基，并且其它符号如权利要求1所定义与式(XⅢ)的化合物或其盐反应的步骤，
Figure C9619429300042
        (ⅩⅢ)其中Hal代表卤素，并且其它符号如权利要求1所定义，ⅱ)将式(Ⅺ)的化合物或其盐        (Ⅺ)其中各符号如上所定义，与式(Ⅻ)的化合物或其盐反应的步骤，
Figure C9619429300044
        (Ⅻ)其中M代表金属，并且其它符号如上所定义，ⅲ)将式(ⅩⅣ)的化合物或其盐
Figure C9619429300051
      (ⅩⅣ)其中各符号如上所定义，与式(ⅩⅤ)的化合物或其盐反应的步骤，      (ⅩⅤ)其中各符号如上所定义，ⅳ)将式(ⅩⅣ)的化合物或其盐
Figure C9619429300053
      (ⅩⅣ)其中各符号如上所定义，与式(ⅩⅥ)的化合物或其盐在还原剂的存在下反应的步骤，      (ⅩⅥ)其中各符号如上所定义，ⅴ)将式(ⅩⅣ)的化合物或其盐     (ⅩⅣ)其中各符号如上所定义，与式(ⅩⅦ)的化合物或其盐反应的步骤，RNCO(ⅩⅦ)其中各符号如上所定义，和ⅵ)将式(ⅩⅫ)的化合物或其盐
Figure C9619429300062
     (ⅩⅫ)其中各符号如上所定义，与式(Ⅻ)的化合物或其盐反应的步骤，     (Ⅻ)其中各符号如上所定义；以及将得到的化合物进行脱保护反应、酰化反应、氢化反应、氧化反应、碳链延伸反应和取代基互换反应中的任意一种或多种的可有可无步骤。
15．会有权利要求1的化合物的药物组合物，如需要，还可含有可药用载体。
16．权利要求1的化合物在生产用于通过拮抗促性腺激素释放激素受体来预防-治疗疾病的药物中的用途。
17．权利要求16的用途，其中所述疾病是性激素依赖性疾病。
18．权利要求16的用途，其中所述疾病是肿瘤。
19．权利要求16的用途，其中所述预防-治疗是节育。
20．权利要求16的用途，其中所述预防-治疗是控制月经周期。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6346534B1 (en) 1998-09-23 2002-02-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
US6537998B1 (en) 1999-10-15 2003-03-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
MXPA02006848A (es) 2000-01-25 2002-12-13 Neurocrine Bioscience Inc Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina.
UA72611C2 (uk) 2000-05-17 2005-03-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази
US6583153B2 (en) 2000-12-12 2003-06-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 7-heterocyclyl quinoline and thieno[2,3-b]yridine derivatives useful as antagonists of gonadotropin releasing hormone
JP2005500356A (ja) 2001-08-02 2005-01-06 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド ゴナドトロピン放出ホルモンレセプターアンタゴニスト
AU2002321878A1 (en) 2001-08-02 2003-02-17 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
AU2002324586B2 (en) 2001-08-02 2008-04-24 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,3,5-triazine-2,4,6-triones, preparation and use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
MXPA04000986A (es) 2001-08-02 2005-02-17 Neurocrine Biosciences Inc 1,2,3-triazin-3,5-dionas sustituidas como antagonistas del receptor de hormona de liberacion de gonadotropina (gnrh).
KR20040030893A (ko) 2001-08-02 2004-04-09 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 치환된 피리딘-4-온 및 고나도트로핀 분비 호르몬 수용체길항제로서의 이의 용도
AU2003202115A1 (en) 2002-02-12 2003-09-04 Pfizer Inc. Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh)
JP2005538064A (ja) 2002-06-13 2005-12-15 ファイザー・インク 非ペプチドＧｎＲＨ剤、医薬組成物、およびそれらの使用方法
EP1534707B9 (en) 2002-06-19 2008-11-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 2,4-dihydro-pyrrolo (3, 4-b) -quinolin-9-one derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
JP4673847B2 (ja) 2003-07-07 2011-04-20 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプターアンタゴニストおよびそれに関連する方法
MXPA06000300A (es) 2003-07-07 2006-03-28 Neurocrine Biosciences Inc Derivados de pirimidina-2,4-diona como antagonistas del receptor de la hormona de liberacion de gonadotropina.
PT1646389E (pt) 2003-07-07 2008-12-19 Neurocrine Biosciences Inc Derivados de pirimidina-2,4-diona utilizados como antagonistas do receptor da hormona libertadora de gonadotropina
US20050143300A1 (en) * 2003-10-10 2005-06-30 Ma Jian-Xing Compounds useful in inhibiting vascular leakage, inflammation and fibrosis and methods of making and using same
TW201130854A (en) 2009-12-22 2011-09-16 Bayer Schering Pharma Ag Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP2695617B1 (en) * 2009-12-23 2019-01-09 Glycomyr Inc. Vitamin D glycosides and sulfates for treating intestinal diseases
WO2012175514A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP2897621A4 (en) * 2012-09-21 2016-08-10 Basil Rigas COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR USE IN THE PREVENTION AND TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES, PAIN AND FEVER, SKIN DISEASES, CANCER AND PRECULTURAL INJURIES
KR102492187B1 (ko) * 2017-12-20 2023-01-27 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 3'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678784A (en) * 1984-04-11 1987-07-07 Mcneilab, Inc. Method for the treatment of LHRH diseases and conditions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54135788A (en) * 1978-04-11 1979-10-22 Takeda Chem Ind Ltd Tricyclic compound and its preparation
WO1994017075A1 (en) * 1993-01-20 1994-08-04 A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.R.L. Diazepin derivatives and antiviral compositions
EP0757681B1 (en) * 1994-04-29 2002-09-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS, THEIR PRODUCTION AND USE AS GnRH ANTAGONISTS

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678784A (en) * 1984-04-11 1987-07-07 Mcneilab, Inc. Method for the treatment of LHRH diseases and conditions

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EP0828731A1 (en) 1998-03-18

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