MXPA04000986A - 1,2,3-triazin-3,5-dionas sustituidas como antagonistas del receptor de hormona de liberacion de gonadotropina (gnrh). - Google Patents

Abstract

Se escriben los antagonistas del receptor de la GnRH los cuales tienen utilidad en el tratamiento de una variedad de condiciones relacionadas con la hormona del sexo tanto en hombres como en mujeres; tambien se describen composiciones que contienen un compuesto de esta invencion en combinacion con un portador farmaceuticamente aceptable, como tambien metodos con relacion al uso del mismo para antagonizar la hormona de liberacion de gonadotropina en un sujeto en necesidad de la misma.

Description

1.2.4-TR1AZIN-3.5-DIONAS SUSTITUIDAS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE HORMONA DE LIBERACION DE GONADOTROPINA (GNRH! DECLARACION DE INVESTIGACION O DESARROLLO CON PATROCINIO GUBERNAMENTAL El gobierno de los Estados Unidos proporcionó fondos parciales para el trabajo descrito en la presente bajo el subsidio No. R43-HD38625 proporcionado por el Instituto Nacional de Salud. El gobierno de los Estados Unidos puede tener ciertos derechos sobre esta invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona en general a antagonistas del receptor de hormona de liberación de gonadotropina (GnRH) y a métodos para tratar trastornos mediante la administración de dichos antagonistas a un animal de sangre caliente en necesidad de los mismos.

TECNICA ANTECEDENTE La hormona de liberación de gonadoíropina (GnRH), también conocida como hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), es un decapéptido (pGlu-His-Tpr-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) que juega un papel importante en la reproducción humana. La GnRH es liberada desde el hipotálamo y actúa sobre la glándula pituitaria para estimular la biosíntesis y liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimuladora de folículos (FSH). La LH liberada de la glándula pituitaria es responsable de la regulación de la producción gonadal esteroidal tanto en machos como en hembras, mientras que la FSH regula la espermatogénesis en machos y el desarrollo folicular en hembras. Debido a su importancia biológica, los antagonistas y agonistas sintéticos para la GnRH han sido el foco de atención considerable, en particular dentro del contexto del cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis, leiomioma uterino y pubertad precoz. Por ejemplo, los agonistas de GnRH peptídicos, como la leuprorelina (pGlu-His-Tpr-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NHEt), se han utilizado para tratar dichas condiciones. Aparentemente tales agonistas funcionan al unirse al receptor de GnRH en las gonadotropinas pituitarias, induciendo así la síntesis y liberación de gonadotropinas. La administración crónica de agonistas de GnRH disminuye las gonadotropinas y en consecuencia disminuye la expresión del receptor, lo que resulta en la supresión de hormonas esteroidales después de algún tiempo (por ejemplo, en el orden de las 2-3 semanas posteriores al inicio de la administración crónica). En contraste, se cree que los antagonistas de GnRH suprimen las gonadotropinas desde el inicio y han recibido mayor atención en las dos últimas décadas. A la fecha, algunos de los obstáculos primarios para el uso clínico de tales antagonistas han sido su biodisponibilidad relativamente baja y los efectos secundarios adversos ocasionados por la liberación de histamina. Sin embargo, se han reportado diversos antagonistas peptídicos con propiedades de baja liberación de histamina, aunque todavía deben ser suministrados mediante rutas de suministro sostenibles (por ejemplo una inyección subcutánea o la aspersión intranasal) debido a su limitada biodisponibilidad. En vista de las limitaciones relacionadas con los antagonistas peptídicos de GnRH, se han propuesto una serie de compuestos no peptídicos. Por ejemplo, Cho et al. (J. Med. ChemAVA 90-4195, 1998) describe Tieno[2,3-6]pir¡d¡n-4-onas para su uso como antagonistas del receptor de GnRH; las patentes de los Estados Unidos 5,780,437 y 5,849,764 muestran índoles como antagonistas del receptor de GnRH (así como las publicaciones de la PCT WO 97/21704, 98/55479, 98/55470, 98/551 16, 98/551 19, 97/21707, 97/21703 y 97/21435); la publicación PCT WO 96/38438 describe diazepinas tricíclicas como antagonistas del receptor de GnRH; las publicaciones PCT WO 97/14682, 97/14697 y 99/09033 describen derivados de quinolona y tienopiridina como antagonistas de GnRH; las publicaciones PCT WO 97/44037, 97/44041 , 97/44321 y 97/44339 muestran quinolin-2-onas sustituidas como antagonistas del receptor de GnRH; y la publicación PCT WO 99/33831 describe ciertos compuestos bicíclicos fusionados con nitrógeno y fenil sustituidos como antagonistas del receptor de GnRH. Aunque se han logrado avances significativos en este campo, persiste la necesidad en la técnica de antagonistas del receptor de GnRH de molécula pequeña efectivos. También existe la necesidad de composiciones farmacéuticas que contengan tales antagonistas del receptor de GnRH, así como métodos relacionados con el uso de los mismos para tratar, por ejemplo condiciones relacionadas con hormonas sexuales. La presente invención cumple con estas necesidades y provee otras ventajas relacionadas.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En resumen, esta invención está dirigida en lo general a antagonistas del receptor de hormona de liberación de gonadotropina (GnRH), así como a métodos para su preparación y uso, y a composiciones farmacéuticas que contengan los mismos. De manera más específica, los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención son compuestos que tienen la siguiente estructura general (I): incluyendo estereoisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A, B e Y son como se define a continuación. Los antagonistas del receptor de GnRH de esta invención son útiles en una amplia escala de aplicaciones terapéuticas y se pueden utilizar para tratar una variedad de condiciones relacionadas con hormonas sexuales tanto en hombres como en mujeres, así como en un mamífero en general (también referidos en la presente como "sujeto"). Por ejemplo, tales condiciones incluyen endometriosis, fibromas uterinos, enfermedad ovárica poliquística, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasia gonadal dependiente de esteroides como cánceres de la próstata, de mama y ovárico, adenomas pituitarios gonadotróficos, apnea del sueño, síndrome de intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostética benigna, contracepción e infertilidad (por ejemplo terapia reproductiva asistida como la fertilización in vitro). Los compuestos de esta invención también son útiles como auxiliares para el tratamiento de deficiencias de la hormona de crecimiento y estatura baja, y para el tratamiento de eritematosis de lupus sistémica. Los compuestos también son útiles en combinación con andrógenos, estrógenos, progesteronas y antiestrógenos y antiprogestógenos para el tratamiento de endometriosis, fibromas y en la contracepción, así como en combinación con un inhibidor enzimático de conversión de angiotensina, un antagonista del receptor de angiotensina II o un inhibidor de renina para el tratamiento de fibromas uterinos. Adicionalmente, se pueden utilizar los compuestos en combinación con bisfosfonatos y otros agentes para el tratamiento y/o prevención de alteraciones de metabolismo del calcio, fosfatos y óseo, y en combinación con estrógenos, progesteronas y/o andrógenos para la prevención o tratamiento de pérdida ósea o síntomas hipogonadales como por ejemplo bochornos durante la terapia con un antagonista de GnRH. Los métodos de esta invención incluyen administrar una cantidad efectiva de un antagonista del receptor de GnRH, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica, a un mamífero que lo necesite. Así, en una modalidad adicional, se describen composiciones farmacéuticas que contienen uno o más antagonistas del receptor de GnRH de esta invención en combinación con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptables. Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes mediante la referencia con la siguiente descripción detallada. Para este fin, se establecen en la presente diversas referencias, las cuales describen en mayor detalle cierta información antecedente, procedimientos, compuestos y/o composiciones y cada una de estas se incorpora a la presente mediante referencia en su totalidad.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se mencionó anteriormente, la presente invención está dirigida en general a compuestos útiles como antagonistas del receptor de hormona de liberación de gonadotropina (GnRH). Los compuestos de esta invención tienen la siguiente estructura (I): ( Incluyendo estereoisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -(CR3aR3b)nNRi R2 ó R5; Y es -(CR3aR3b)nN Ri R2> R4 ó R5; Con la condición de que uno de A o Y, pero no ambos, es - B es R4 ó -X-R5; X es O, S ó un enlace directo; n es 2, 3 ó 4; Ri y R2 son iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -C(R8)(=NR9) ó -C(NR10R11)(=NR9); o Rf y R2 al tomarse juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo o un heterociclo sustituido; R3a y R3b son iguales o diferentes y, cada vez que se presenten, son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilamino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, - COOR10 ó -CONR6R7; ó R3a y R3b tomados en conjunto con el átomos de carbono al cual están unidos forman un homociclo, homociclo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; ó R3a y el carbón al cual está unido tomados en conjunto con R y el nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo o heterociclo sustituido; R4 es arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; R5 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; R6 y R7 son ¡guales o diferentes y son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido; ariio, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteiclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido; Rg es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido; y R10 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido. Como se utiliza en la presente, los términos anteriores tienen el siguiente significado: "Alquilo" significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, no cíclico o cíclico, insaturado o saturado alifático que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, mientras que el término "alquilo inferior" tiene el mismo significado que alquilo pero contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo superior" tiene el mismo significado que alquilo pero contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Alquilos de cadena recta saturados representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares; mientras que alquilos ramificado saturados incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, isopentilo y similares. Alquilos cíclicos saturados representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares; mientras que alquilos cíclicos insaturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo y similares. Los alquilos cíclicos también se les conoce en la presente como "homociclos" o "anillos homocíclicos". Los alquilos insaturados contienen por lo menos un enlace doble o triple entre átomos de carbono adyacentes (conocidos como "alquenilo" o "alquinilo", respectivamente). Alquenilos de cadena recta y ramificados representativos incluyen etilenilo, propilenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenüo, 1 -pentenilo, 2-pentenilo 3-metil-1-butenil, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, y similares; mientras que alquinilos ramificados y de cadena recta representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo,. 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butenil, y similares. "Arilo" significa un radical carbocíclico aromático como fenilo o naftilo. "Arilalquilo" significa un alquilo que tiene por lo menos uno de los átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado con un radical de arilo, como bencilo, -(CH2)2fenilo, -(CH2)3fenilo, -CH(fenil)2, y similares. "Heteroarilo" significa un anillo heterociclo aromático de 5 a 10 miembros y que cuenta por lo menos con un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene por lo menos un átomo de carbono incluyendo sistemas de anillo mono y bicíclicos. Heteroarilos representativos son furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isooxazolilo, benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, y quinazolinilo.

"Heteroarilalquilo" significa un alquilo en el que por lo menos un átomo de hidrógeno del alquilo se reemplaza con un radical de heteroarilo, como -Ch^piridinilo, -CH2pirimidinilo, y similares. "Heterociclo" (también mencionado en la presente como un "anillo heterocíclico") significa un anillo heterocíclico o monocíclico de 4 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros que está saturado, insaturado o es aromático y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los heteroátomos de azufre y nitrógeno se pueden oxidar opcionalmente, y se puede cuaternizar el heteroátomo de nitrógeno, incluyendo anillos biciclicos en los cuales cualquiera de los heterociclicos anteriores se fusiona a un anillo de benceno. El heterociclo se puede unir mediante cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos incluyen heteroarilos como se definió anteriormente. Así, adicionalmente a los heteroarilos enunciados anteriormente, heterociclos también incluyen al morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidínilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. "Heterocicloalquilo" significa un alquilo en el cual por lo menos un átomo de hidrógeno del alquilo se reemplaza con un heterociclo, como -CH2 morfolinilo y similares.

"Homociclo" (también mencionado en la presente como "anillo homocíclico") significa un anillo carboxílico saturado o insaturado (pero no aromático) que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclohexeno y similares. El término "sustituido" como se utiliza en la presente invención significa cualquiera de los grupos anteriores (es decir, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, homociclo, heterociclo y/o heterocicloalquilo) en donde por lo menos un átomo de hidrógeno se reemplaza como sustituyente. En el caso de un sustituyente oxo ("=0") se reemplazan dos átomos de hidrógeno. Cuando uno o más de los grupos anteriores substituidos son substituidos, los "sustituyentes" dentro del contexto de esta invención incluyen halógeno, hidroxi, oxo, ciano, nitro, aniño, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquiltio, arilo, arialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo, así como -NRaRb, -NRaC(=0)R , -NRaC(=0)NRaNRb, -NRaC(=0)ORb -NRaS02Rb, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRb, -OC(=0)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=0)2Ra, -OS(-0)2Ra y -S(=0)2ORa. Adicionalmente, los sustituyentes anteriores pueden ser sustituidos adicionalmente con uno o más de los sustituyentes arriba mencionados, para que el sustituyente sustituya el alquilo, arilo substituido, arilalquilo substituido, heterociclo substituido o heterocicloalquilo substituido. Dentro de este contexto Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y ser independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heterociclo, heterocic!o substituido, heterocicloalquilo o heterocicloalqulo substituido. "Halógeno" significa fluoro, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" significa un alquilo al cual se reemplaza por lo menos un átomo de hidrógeno con halógeno, como trifluorometilo y similares. "Alcoxi" significa un radical de alquilo unida a través de un puente de oxígeno (es decir -O-alquilo) como metoxi, etoxi, y similares. "Alquiltio" significa un radical de alquilo unida a través de un puente de azufre (es decir -S-alquilo) como metiltio, etiltio y similares. "Alquilsulfonilo" significa un radical de alquilo unida a través de un puente de sulfonilo (es decir -S02-alquilo) como metiisulfonilo, etilsulfonilo y similares. "Alquilamino" y "dialquilamino" significa una o dos porciones de alquilo unidas a través de un puente de nitrógeno (es decir — N-alquilo) como metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y similares. Dependiendo de la selección de A, B e Y, compuestos representativos de la invención incluyen las siguientes estructuras (II) a (IV): Respecto al radical "RiR2N(CR3aR3b)n-" de la estructura (I), n puede ser 2, 3 ó 4. En consecuencia, se puede representar este radical mediante la siguiente estructura (i) cuando n es 2, (¡i) cuando n es 3 y la estructura (iü) cuando n es 4: en donde cada vez que se presenta R3a y R¾ arriba mostrados pueden ser iguales o diferentes y son como se define anteriormente. Por ejemplo, cada vez que se presentan R3a y R3 en las estructuras (i), (ii) y (iü) es hidrógeno, el radical "R1 R2N(CR3aR3bV tiene la estructura R R2N(CH2)-, Ri R2N(CH2)2-, Ri R2N(CH2)3-, y RiR2N(CH2)4-, respectivamente. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante técnicas de síntesis orgánica conocidas, incluyendo los métodos descritos a mayor detalle en los ejemplos. Sin embargo, en general, los compuestos de estructura (I) anteriores puedan realizarse mediante los siguientes esquemas de reacción. Todos los sustituyentes en los siguientes esquemas de reacción son como se definen anteriormente a menos que se indique lo contrario.

Por ejemplo, se pueden sintetizar los compuestos de estructura (II) de conformidad con los esquemas de reacción A, B y C: ESQUEMA DE REACCION A ESQUEMA DE REACCION B ESQUEMA DE REACCION C Se pueden sintetizar los compuestos de 1 ,2,4-triazin-3,5-diona (isoazauracilo) de la estructura (III) como se muestra en el siguiente esquema de reacción D.

ESQUEMA DE REACCION D Se puede preparar triazolidinona ¡v a partir de fenilhidrazina. Se pueden preparar los derivados de ácido pirúvico iii a partir de azalactona correspondiente ii, la cual a su vez puede ser sintetizada a partir del aldehido (Audia, et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 2773). La reacción de iii y iv bajo condiciones catalizadas por ácido resultan en la formación de isoazauracilo v (ver WO 86/00072). Las reacciones de acoplamiento de v con alcoholes amino N-protegidos bajo condiciones Mitsunobu generan los isoazauracilos deseados vi. Se puede preparar compuestos de estructura (IV) de conformidad con los siguientes esquema de reacción E.

ESQUEMA DE REACCION E Se puede llamar a los compuestos de estructura (I) como compuestos 2 -/-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona sustituidos, cuyos compuestos representativos incluyen los siguientes: 1 4-(2-Amino-2-fen¡l-etil)-2-(2,6-d¡fluoro-benc¡l)-6-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-Amino-2-fen¡l-etil)-2-(2,6-dicloro-benc¡l)-6-(2-fluoro-3-metox¡-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 4-(2-Amino-2-fenil-etil)-2-(2-fluoro-6-cloro-benc¡l)-6-(2-fluoro-3-metoxi-feni!)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-Amino-2-fen¡l-etil)-2-(2-fluoro-6-trifluoromet¡l-benc¡l)-6-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-Amino-2-fenil-etil)-2-(2-fluoro-6-metüsulfon¡l-bencil)-6-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]tr¡azin-3,5-diona; 4-(2-Amino-2-fenil-etil)-2-(2-fluoro-bencil)-6-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 4-(2-Amino-2-fen¡l-etil)-2-(2-cloro-bencil)-6-(2-fluoro-3-metoxi-feni])-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-Amino-2-fenil-etil)-2-(2-trifluorometi!-bencil)-6-(2-fluoro-3-metox¡-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 4-(2-amino-2-fenil-etil)-2-(2-met¡lsulfon¡l-bencil)-6-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-diona; 4-(2-amino-2-fenil-etil)-2-(2,6-difluoro-bencil)-6-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-amino-2-fenil-et¡l)-2-(2,6-dicloro-bencil)-6-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]tr¡az¡n-3,5-diona; 4-(2-amino-2-fenil-etil)-2-(2-fluoro-6-cloro-bencii)-6-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 4-(2-amino-2-feniÍ-et¡l)-2-(2-fluoro-6-írifluorometil-benc¡l)-6-(2-fiuoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]tr¡az¡n-3,5-diona; 4-(2-amino-2-fenil-et¡l)-2-(2-fluoro-6-met¡lsulfonil-bencil)-6-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-am¡no-2-fen¡I-et¡l)-2-(2-fluoro-bencil)-6-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]tr¡azin-3,5-diona; 4-(2-amino-2-fen¡l-et¡l)-2-(2-cloro-benc¡l)-6-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]tr¡azin-3,5-diona; 4-(2-amino-2-fen¡l-et¡l)-2-(2-trifluoromet¡l-bencil)-6-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-diona; 4-(2-am¡no-2-fenil-etil)-2-(2-metilsulfonil-bencil)-6-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-amino-2-fenil-et¡l)-2-(216-difluoro-bencil)-6-(2-cloro-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]tnazin-3,5-diona; 4-(2-amino-2-fenil-et¡l)-2-(2,6-dicIoro-bencil)-6-(2-cloro-fenil)-2H-[1 ,2,4]tr¡azin-3,5-diona; 4-(2-am¡no-2-fenil-etil)-2-(2-fluoro-6-cioro-bencil)-6-(2-cloro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-amino-2-feni!-etil)-2-(2-fluoro-6-trifluoromet¡l-bencil)-6-(2-cloro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-am¡no-2-fen¡l-etiI)-2-(2-fluoro-6-metilsulfonil-bencil)-6-(2-cloro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-d¡ona; 4-(2-amino-2-fenil-etil)-2-(2-fluoro-bencil)-6-(2-cloro-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]tr¡az¡n-3,5-diona; 4-(2-am¡no-2-fen¡l-etil)-2-(2-cloro-bencil)-6-(2-cloro-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona¡ 4-(2-amino-2-fenil-etil)-2-(2-tr¡fluorometil-benc¡l)-6-(2-cloro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-diona; 4-(2-am¡no-2-fenil-etü)-2-(2-metilsulfon¡l-benc¡l)-6-(2-cloro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3)5-diona; 4-(2-amino-2-fenil-etil)-2-(2,6-difíuoro-bencil)-6-(3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 4-(2-amino-2-fenil-etil)-2-(2,6-dicloro-bencil)-6-(3-metoxi-fen¡l)-2H-[1 ^.^triazin-S.S-diona; 4-(2-amino-2-fen¡l-etil)-2-(2-fluoro-6-cloro-bencil)-6-(3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-amino-2-fen¡l-etil)-2-(2-fluoro-6-trifluoromet¡l-bencil)-6-(3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]tr¡azin-3,5-d¡ona; 4-(2-amino-2-fenil-etil)-2-(2-fluoro-6-met¡lsulfon¡l-bencil)-6-(3-metox¡-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]tr¡azin-3,5-diona; 4-(2-amino-2-fenil-et¡l)-2-(2-fluoro-benc¡l)-6-(3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-d¡ona; 4-(2-amino-2-fenil-et¡l)-2-(2-cloro-benc¡l)-6-(3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 4-(2-am¡no-2-fenil-etil)-2-(2-trifluorornet¡l-benc¡l)-6-(3-metox¡-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-amino-2-fenil-et¡l)-2-(2-metilsulfonil-bencil)-6-(3-metox¡-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-d¡ona; 4-(2-am¡no-2-fenil-etil)-2-(2,6-difluoro-benc¡l)-6-(2-cioro-3-metox¡-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]tnazin-3,5-diona; 4-(2-am¡no-2-fen¡l-etil)-2-(2,6-dicloro-bencíl)-6-(2-cloro-3-metox¡-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-d¡ona; 4-(2-am¡no-2-fenil-et¡l)-2-(2-fluoro-6-cloro-bencil)-6-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]tr¡az¡n-3,5-diona; 4-(2-amino-2-fenil-etil)-2-(2-fluoro-6-trifluoromet¡l-bencil)-6-(2-cloro-3-metoxi-feniI)-2H-[1 ,2,4]tr¡azin-3,5-diona¡ 4-(2-am¡no-2-fen¡l-etil)-2-(2-fluoro-6-met¡lsulfonil-benc¡i)-6-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-amino-2-fenil-etil)-2-(2-fluoro-bencil)-6-(2-cloro-3-metoxi-feni ^H-tl ^^ltriazin-S.S-diona; 4-(2-amino-2-fen¡l-etil)-2-(2-cloro-bencil)-6-(2-cloro-3-metoxi-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-diona; 4-(2-am¡no-2-fenil-etil)-2-(2-trifluorometil-bencil)-6-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]tnazin-3,5-diona; 4-(2-am¡no-2-fen¡l-etil)-2-(2-metilsulfonil-bencil)-6-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-diona; 4-(2-amino-2-fenil-etil)-6-(2,6-difluoro-bencil)-2-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-amino-2-fen¡l-etil)-6-(2,6-difluoro-bencil)-2-(2-fluoro-3-metox¡-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-amino-2-fen¡l-et¡l)-6-(2,6-dicloro-bencil)-2-(2-fluoro-3-metoxi-fenil^H-tl ^^jtriazin-S.S-diona; 4-(2-amino-2-fenil-etil)-6-(2-fluoro-6-cloro-bencil)-2-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-2H-[ ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-amino-2-fenil-etil)-6-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-2-(2-fluoro-3-metox¡-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-amino-2-fenil-etil)-6-(2-fluoro-6-metilsuIfonil-bencil)-2-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 4-(2-amino-2-fenil-etil)-6-(2-fluoro-bencil)-2-(2-fluoro-3-metoxi-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]tnazin-3,5-diona; 4-(2-amino-2-fen¡l-etil)-6-(2-cloro-bencil)-2-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]tnazin-3,5-diona; 4-(2-Am¡no-2-fenil-etil)-6-(2-trifíuoromeíil-bencil)-2-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]tr¡azin-3,5-diona; 4-(2-Am¡no-2-fen¡l-et¡l)-6-(2-metilsulfon¡ll-benc¡l)-2-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-d¡ona; 4-(2-Amino-2-fen¡l-etil)-6-(2,6-difluoro-bencil)-2-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-diona; 4-(2-Amino-2-feni!-etil)-6-(2,6-dicloro-bencil)-2-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-diona; 4-(2-Amino-2-fen¡l-etil)-6-(2-fluoro-6-cloro-bencil)-2-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-d¡ona; 4-(2-Amino-2-fen¡l-et¡l)-6-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-2-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-diona; 4-(2-Am¡no-2-fen¡l-etil)-6-(2-fluoro-6-metilsulfon¡ll-bencil)-2-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]tr¡az¡n-3,5-diona; 4-(2-Amino-2-fen¡l-et¡l)-6-(2-fluoro-bencil)-2-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 4-(2-Amino-2-fenil-etil)-6-(2-cloro-benc¡l)-2-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-Am¡no-2-fenil-et¡l)-6-(2-tr¡fluoramet¡l-benc¡l)-2-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]tnazin-3,5-diona; 4-(2-Amino-2-fenil-etil)-6-(2-metilsulfonil-bencil)-2-(2-fluoro-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-Amino-2-fenil-et¡l)-6-(2,6-d¡fluoro-bencil)-2-(2-cIoro-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]tr¡azln-3,5-d¡ona; 4-(2-Am¡no-2-fenil-etil)-6-(2,6-d¡cloro-bencil)-2-(2-cloro-fenil)-2H-[1 ,2,4]tr¡azin-3,5-diona; 4-(2-Amino-2-fen¡l-etil)-6-(2-fluoro-6-cloro-benc¡l)-2-(2-cloro-fenil)-2H-[1 ,2I4]triazin-3,5-d¡ona; 4-(2-Am¡no-2-fenil-etil)-6-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-2-(2-cloro-fenil)-2H-[ ,2,4]tr¡azin-3,5-diona; 4-(2-Amino-2-fen¡l-etil)-6-(2-fluoro-6-met¡!sulfonil-benc¡l)-2-(2-cloro-fenil)-2H-[1 ,2,4]tr¡azin-3,5-diona; 4-(2-Am¡no-2-fenil-etil)-6-(2-fluoro-6-benc¡l)-2-(2-cloro-fenil)-2H-[1 ,2l4]tnaz¡n-3,5-diona; . 4-(2-Amino-2-fen¡l-etil)-6-(2-cloro-benci!)-2-(2-cloro-feni!)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-Amino-2-fenil-et¡l)-6-(2-trífluoromet¡l-bencil)-2-(2-cloro-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 4-(2-Am¡no-2-fenil-et¡l)-6-(2-metilsulfon¡l-benc¡l)-2-(2-cloro-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-Amino-2-fen¡l-etil)-6-(2,6-difluoro-benc¡l)-2-(3-metoxi-fenil)-2H-[1 ^^Itriazin-S.S-diona; 4-(2-Amino-2-fenil-etil)-6-(2,6-dicloro-bencil)-2-(3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-diona; 4-(2-Amino-2-fen¡l-etil)-6-(2-fluoro-6-clorol-benc¡l)-2-(3-metox¡-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 4-(2-Amino-2-fen¡l-etil)-6-(2-fluoro-6-trifluoromet¡l-bencil)-2-(3-metox¡-fenil)-2H-[1 ,2,4]tr¡azin-3,5-diona; 4-(2-Am¡no-2-fenil-et¡l)-6-(2-fluoro-6-metilsulfon¡l-bencil)-2-(3-metox¡-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona¡ 4-(2-Amino-2-fenil-etil)-6-(2-fluoro-bencii)-2-(3-metox¡-fenil)-2H-[1 ,2,4]tr¡az¡n-3,5-diona; 4-(2-Am¡no-2-fenil-etil)-6-(2-clooro-benc¡l)-2-(3-metox¡-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]tr¡azin-3,5-diona; 4-(2-Am¡no-2-fen¡l-etil)-6-(2-trifluorometil-bencil)-2-(3-metoxi-fenii)-2H-[1 ,2,4]tr¡azin-3,5-diona; 4-(2-Am¡no-2-fenil-etil)-6-(2-met¡lsulfonil-bencil)-2-(3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]tr¡azin-3,5-d¡ona; 4-(2-Amino-2-fenil-etil)-6-(2,6-difluoro-bencii)-2-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-diona; 4-(2-Am¡no-2-fen¡l-etil)-6-(2,6-d¡cloro-bencil)-2-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-diona; 4-(2-Am¡no-2-fenil-et¡l)-6-(2-fluoro-6-cloro-bencil)-2-(2-cloro-3-metoxi-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 4-(2-Amino-2-fenil-etil)-6-(2-fluoro-6-trifluoromet¡l-bencil)-2-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-Amino-2-fen¡l-etiÍ)-6-(2-fluoro-6-metiIsulfoniI-bencil)-2-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-Am¡no-2-fenil-etil)-6-(2-fluoro-bencil)-2-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-diona; 4-(2-Amino-2-fen¡l-etil)-6-(2-cloro-benc¡i)-2-(2-cloro-3-metoxi-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 4-(2-Amino-2-fenil-etil)-6-(2-trifluorometil-bencil)-2-(2-cloro-3-metox¡-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 4-(2-Amino-2-fen¡l-etil)-6-(2-metilsulfonil-bencil)-2-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]tr¡az¡n-3,5-diona; 2-(2-Am¡no-2-fenil-etil)-6-(2,6-difluoro-benc¡I)-4-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 2-(2-Amino-2-fenil-etil)-6-(2,6-dicloro-bencil)-4-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ;2,4]tr¡az¡n-3,5-diona; 2-(2-Am¡no-2-fenil-etil)-6-(2-fluoro-6-cloro-bencil)-4-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]tr¡azin-3,5-d¡ona; 2-(2-Am¡no-2-fenil-etil)-6-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-4-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 2-(2-Am¡no-2-fen¡l-etil)-6-(2-fluoro-6-metilsuifon¡l-benc¡l)-4-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 2-(2-Am¡no-2-fenil-et¡l)-6-(2-fluoro-6-bencil)-4-(2-fluoro-3-metox¡-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-diona; 2-(2-Am¡no-2-fenil-etil)-6-(2-cloro-benc¡l)-4-(2-fluoro-3-metoxi-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-d¡ona; 2-(2-Amino-2-fenil-etil)-6-(2-trifluorometil-benc¡l)-4-(2-f!uoro-3-metox¡-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 2-(2-Amino-2-fenil-etil)-6-(2-metilsulfonil-bencil)-4-(2-fluoro-3-metoxi-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 2-(2-Amino-2-fen¡I-et¡l)-6-(2,6-difluoro-bencil)-4-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 2-(2-Amino-2-fenil-etil)-6-(2,6-d¡cloro-benci!)-4-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 2-(2-Amino-2-fen¡l-et¡l)-6-(2-fluoro-6-cloro-bencil)-4-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 2-(2-Am¡no-2-fenil-etil)-6-(2-fluoro-6-tr¡fluoromet¡l-bencil)-4-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-d¡ona; 2-(2-Amino-2-fenil-etil)-6-(2-fluora-6-metilsulfonil-benc¡l)-4-(2-fluoro-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-diona; 2-(2-Amino-2-fenil-et¡l)-6-(2-fluoro-benc¡l)-4-(2-fluoro-fenil)-2H- 2-(2-Amino-2-fenil-etil)-6-(2-cloro-bencil)-4-(2-fluoro-fenil)-2H-[ ,2,4]triaz¡n-3,5-diona; 2-(2-Amino-2-fen¡l-etil)-6-(2-tr¡fluoromet¡l-bencil)-4-(2-fluoro-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 2-(2-Amino-2-fen¡l-etil)-6-(2-metilsulfonil-benc¡l)-4-(2-fluoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]tr¡az¡n-3,5-diona; 2-(2-Am¡no-2-fen¡l-et¡l)-6-(2,6-difluoro-bencil)-4-(2-cloro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 2-(2-Am¡no-2-fenil-et¡l)-6-(2,6-dicloro-bencil)-4-(2-c!oro-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 2-(2-Amino-2-fenil-et¡l)-6-(2-fluoro-6-cloro-bencil)-4-(2-cIoro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona¡ 2-(2-Amino-2-fenil-etil)-6-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-4-(2-cloro-fenil)-2H-[1 ,2,4]tr¡azin-3,5-d¡ona; 2-(2-Am¡no-2-fenil-etil)-6-(2-fluoro-6-met¡lsulfoni!-bencil)-4-(2-cloro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 2-(2-Amino-2-fen¡l-et¡l)-6-(2-fluoro-benc¡l)-4-(2-cloro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 2-(2-Amino-2-fenil-etil)-6-(2-cloro-benciI)-4-(2-cloro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 2-(2-Am¡no-2-fen¡l-etil)-6-(2-trifluorometil-benc¡l)-4-(2-cloro-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 2-(2-Am¡no-2-fenil-etil)-6-(2-metilsulfonil-bencil)-4-(2-cloro-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 2-(2-Am¡no-2-fenil-etil)-6-(2,6-difluoro-benc¡l)-4-(3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-diona; 2-(2-Amino-2-fenil-et¡l)-6-(2,6-dicloro-benc¡l)-4-(3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-d¡ona; 2-(2-Amino-2-fenil-et¡l)-6-(2-fluoro-6-cloro-bencil)-4-(3-metoxi-feni ^H-f ^^ltriazin-S.S-diona; 2-(2-Amino-2-fenil-etil)-6-(2-fluoro-6-trifluorometil-bencil)-4-(3-metox¡-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-diona; 2-(2-Amino-2-fenil-etil)-6-(2-fluoro-6-metilsulfon¡l-bencil)-4-(3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-diona; 2-(2-Amino-2-feni!-etil)-6-(2-fluoro-benc¡l)-4-(3-metoxi-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 2-(2-Am¡no-2-fenil-etil)-6-(2-cloro-bencil)-4-(3-metox¡-fenil)-2H-[1 ,2,4]tnaz¡n-3,5-d¡ona; 2-(2-Am¡no-2-fenil-etil)-6-(2-tr¡fluoromet¡l-bencil)-4-(3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]tr¡azin-3,5-diona; 2-(2-Am¡no-2-fen¡l-etil)-6-(2-metilsulfonil-bencil)-4-(3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 2-(2-Amino-2-fen¡l-et¡l)-6-(2,6-difluoro-bencil)-4-(2-cloro-3-metox¡-fenil)-2H-[ ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 2-(2-amino-2-fenil-etil)-6-(2,6-dicloro-benc¡l)-4-(2-cloro-3-metox¡-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 2-(2-amino-2-fenil-et¡l)-6-(2-fluoro-6-cloro-benc¡l)-4-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 2-(2-am¡no-2-fenil-et¡l)-6-(2-fluoro-6-trifluorometil-benc¡l)-4-(2-cloro-3-metox¡-fen¡l)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-diona; 2-(2-am¡no-2-fen¡l-etil)-6-(2-fluoro-6-metilsulfonil-bencil)-4-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona; 2-(2-amino-2-fenil-etil)-6-(2-fluoro-bencil)-4-(2-cloro-3-metox¡-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; 2-(2-am¡no-2-fenil-etil)-6-(2-cloro-bencil)-4-(2-cloro-3-metox¡-fenil)-2H-[1 ,2,4]triaz¡n-3,5-d¡ona; 2-(2-am¡no-2-fenil-etil)-6-(2-trifluoromet¡l-bencil)-4-(2-cloro-3-metoxi-fenil)-[1 ,2,4]triazin-3,5-diona; y 2-(2-amino-2-fenil-etil)-6-(2-metilsu!fonil-benc¡l)-4-(2-cloro-3-metox¡-fenil)-2H-[1 ,2,4]triazin-3,5-d¡ona. Además, los compuestos representativos de la presente invención} también incluyen aquellos compuestos en donde la amina primaria de los compuestos antes nombrados se sustituye con un grupo alquilo sustituido o un grupo cicloalquilo. Como se describe en los ejemplos, un método de alquilación de aminas y amidas es mediante alquilación reductiva. Existen varios métodos alternativos bien conocidos en la técnica de la química para lograr el procedimiento de alquilación reductivo, y existen muchos métodos de alquilación alternativos. Cuando un aldehido, cetona, ácido carboxílico, o cloruro ácido se trata con una amina primaria o secundaria en presencia de un agente reductor, la alquilación reductiva puede llevarse a cabo. Los agentes reductores adecuados incluyen, (pero no se limitan a) borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, gas hidrógeno y un catalizador de hidrogenación, zinc y ácido clorhídrico, pentacarbonilo de hierro e hidróxido potásico alcohólico, ácido fórmico, borohidruro de piridina. Aminas y amidas también pueden alquilarse mediante la reacción de formaidehído y una base de Mannich o mediante desplazamiento nucleófilo de un halogenuro de alquilo u otro grupo saliente. Como un ejemplo, la reacción de Mitsunobu permite la alquilación de aminas con alcoholes primarios y secundarios y ácidos carboxílicos mediante activación del grupo hidroxilo con trifenilfosfina para formar el grupo saliente óxido de trifenilfosfina. Otros métodos de alquilación comúnmente utilizados se describen en March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., pp 1276-1277 (1992). Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados generalmente como ácido libre o base libre. Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden utilizarse en forma de ácido o sales de adición de base. Las sales de adición de ácido de los compuestos amino libres de la presente invención pueden separarse mediante métodos bien conocidos en la técnica, y pueden formarse a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácido orgánicos adecuados incluyen ácido maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metansulfónico, acético, trifluoroacético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutámico, y bencensulfónico. Acidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico. Las sales de adición de base incluyen aquellas sales que se forman con el anión carboxilato e incluyen sales formadas con cationes orgánicos e inorgánicos, tales como aquellos elegidos de metales alcalinos tórreos y alcalinos (por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, bario y calcio), como también el ion de amonio y derivados sustituidos de los mismos (por ejemplo, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, y similares). De esta manera, el término "sal farmacéuticamente aceptable" de la estructura (I) pretende abarcar cualquiera y todas las formas de sal aceptables. Además, los profármacos también se incluyen dentro del contexto de esta invención. Los profármacos son cualquier portador covalentemente unido que libera un compuesto de estructura (I) in vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente. Los profármacos se preparan generalmente al modificar grupos funcionales en una manera que la modificación se divide, ya sea mediante manipulación por rutina o in vivo, produciendo el compuesto de origen. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta invención en donde hidroxi, amina o grupos sulfhidrilo se unen a cualquier grupo que, cuando se administra un paciente, se divide para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. De este modo, ejemplos representativos de profármacos incluyen (pero no se limitan a) acetato, formiato y derivados de benzoato de alcohol y grupos funcionales amina de los compuestos de estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), los ésteres pueden emplearse, tales como ésteres metílicos, ésteres etílicos, y similares. Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de estructura (I) pueden tener centros quirales y pueden ocurrir como racematos, mezclas racémicas y enantiómeros individuales o diastereómeros. Los compuestos de estructura (I) también pueden poseer quiralidad axial, que puede dar como resultado atropisómeros. Todas las formas isoméricas se incluyen dentro de la presente invención, incluyendo mezclas de las mismas. Además, algunas formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfos, que se incluyen en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la estructura (I) también pueden formar solvatos con agua u otros solventes orgánicos. Dichos solvatos se incluyen de igual manera dentro del alcance de esta invención. La efectividad de un compuesto tal como un antagonista del receptor de la GnRH puede determinarse mediante varios métodos de prueba. Los antagonistas de la GnRH adecuados de esta invención son capaces de inhibir el enlace específico de GnRH a su receptor y antagonizar las actividades relacionadas con GnRH. Por ejemplo, la inhibición de la liberación de LH estimulada por GnRH en ratas inmaduras puede medirse de conformidad con el método de Vilchez-Martinez (Endocrinology 96:1 130-1 134, 1975). Brevemente, a ratas Sprague-Dawley macho de 25 días de nacidas se les administró un antagonista de la GnRH en solución salina u otra formulación adecuada mediante gavaje oral, inyección subcutánea, o inyección intravenosa. Esto seguido por inyección subcutánea de 200 ng de la GnRH en 0.2 mi de solución salina. 30 minutos después de la última inyección, los animales se decapitaron y se recolectó la sangre del tronco. Después de la centrifugación, el plasma separado se almacenó a -20°C hasta la determinación de la LH y FSH mediante radioinmunoensayo. Otras técnicas para determinar la actividad de los antagonistas del receptor de la GnRH son 4 bien conocidas en el campo, tal como el uso de células pituitarias cultivadas para medir la actividad de la GnRH (Vale et al., Endocrinology 97:562-572, 1972), y una técnica para medir la unión por radioligando a las membranas pituitarias de rata (Perrin et al., Mol. Pharmacol. 23:44-51 , 1983). Por ejemplo, la efectividad de un compuesto como un antagonista del receptor de la GnRH puede determinarse por una o más. de las siguientes pruebas.

Prueba de cultivo celular de la pituitaria anterior de rata de antagonistas de la GnRH Las glándulas de pituitaria anteriores se recolectaron de ratas Sprague-Dawley hembras de 7 semanas de nacidas y las glándulas recolectadas se digirieron con colagenasa en un matraz de dispersión durante 1.5 horas a 37°C. Después de la digestión de la colagenasa, las glándulas se digirieron además con neuraminidaza durante 9 minutos a 37°C. El tejido digerido entonces se lavó con medio 5A de BSA/McCoy's al 0.1 %, y las células lavadas se suspendieron en un medio 5A de FBS/0.1 BSA/McCoy's al 3% y se colocaron en placas en placas de cultivo de tejido de 96 cavidades a una densidad celular de 40,000 células por cavidad en un medio de 200 µ?. Posteriormente las células se incubaron a 37°C durante 3 días. Una glándula pituitaria normalmente produce una placa de 96 cavidades de células que, pueden utilizarse para probar 3 compuestos. Para la prueba de un antagonista de la GnRH, las células incubadas primero se lavaron con un medio 5A de BSA/McCoy's al 0.1 % una vez, seguido por la adición de la muestra de prueba más 1 nM de GnRH en 200 µ? de medio 5A de BSA/McCoy's al 0.1 % en cavidades por triplicado. Cada muestra se probó en niveles de 5 dosis para generar una curva de respuesta de dosis para determinación de su potencia en la inhibición de la liberación de LH y/o FSH estimulada por la GnRH. Después de 4 horas de incubación a 37°C, el medio se recolectó y el nivel de LH y/o FSH secretado en el medio se determinó por RIA.

RIA de LH v FSH Para determinación de ios niveles de LH, cada medio de muestra se probó en duplicados y todas las diluciones se realizaron con regulador de pH de RIA (0.01 M de regulador de fosfato de sodio/0.15 M NaCI/1 % BSA/0.01 % NaN3, pH 7.5) y el equipo de ensayo se obtuvo a partir de Nation Hormone and Pituitary Program apoyado por NIDDK. A un tubo de prueba de polietileno de 12 x 75 mm se agregó 100 µ? de medio de muestra diluido 1 :5 o rLH estándar en regulador de pH RIA y 100 µ? de rLH (-30,000 cpm) marcado con [125l]- más 100 µ? de anticuerpo anti-rLH-de conejo diluido 1 :187,500 y 100 µ? de regulador de pH RIA. La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, 100 µ? de IgG de anti-conejo de cabra se diluyó 1 :20 y 100 µ? de suero de conejo normal diluido 1 :1000 se agregaron y la mezcla se incubó durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. Los tubos incubados entonces se centrifugaron a 3,000 rpm durante 30 minutos y el sobrenadante se removió mediante succión. La pella restante en los tubos se contó en un contador gama. RIA de FSH se realizó en una manera similar que la prueba para LH con sustitución del anticuerpo LH mediante el anticuerpo FSH diluido 1 :30,000 y rLH marcado mediante rFSH marcado.

Radio-yodinación de péptido de la GnRH El análogo de la GnRH se marcó mediante el método de cloramina-T. A 10 de péptido en 20 µ? de regulador de fosfato de sodio 0.5 M, pH 7.6, se agregó 1 mCi de Na125l, seguido por 22.5 g de cloramina-T y la mezcla se sometió a acción de remolino durante 20 segundos. La reacción se detuvo mediante la adición de 60 µg de metabisulfito de sodio y el yodo libre se remueve al pasar la mezcla yodada a través de un cartucho C-8 Sep-Pak (Millipore Corp., Milford, MA). El péptido se eluyó con un bajo volumen de 80% de acetonitrilo/agua. El péptido marcado recuperado además se purificó mediante CLAR de fase inversa en una columna Vydac C-18 analítica (The Separations Group, Hesperia, CA) en un sistema CLAR de gradiente Beckman 334 utilizando un gradiente de acetonitrilo en 0.1 % de TFA. El péptido radioactivo purificado se almacenó en 0.1 % de BSA/20% acetonitrilo/0.1 % TFA a -80°C y pudo utilizarse hasta 4 semanas.

Prueba de enlace a membrana del receptor de la GnRH Las células establemente, o temporalmente transfectadas con los vectores de expresión del receptor de la GnRH se recolectaron, se resuspendieron en 5% de sacarosa e homogeneizaron utilizando un homogeneizador politrón (2x15 seg). Los núcleos se removieron mediante centrifugación (3000 x g durante 5 minutos), y el sobrenadante se centrifugó (20,000 x g durante 30 minutos, 4°C) para recolectar la fracción de membrana. La preparación de membrana final se resuspendió en regulador de enlace (10 mM Hepes (pH 7.5), 150 mM NaCI, y 0.1 % BSA) y se almacenó a -70nC. Las reacciones de enlace se realizaron en un ensamble de placa de filtración de 96 cavidades Millipore MultiScreen con membranas GF/C revestidas con polietilenimina. La reacción se inició al agregar membranas (proteína de 40 en 130 µ? de regulador pH de enlace) a 50 ul de GnRH péptido (-100,000 cpm) marcado con [ 25l]-, y 20 µ? del competidor en concentraciones variadas. La reacción se terminó después de 90 minutos mediante aplicación de vacío y lavado (2X) con solución salina regulada con fosfato. La radioactividad ligada se midió utilizando conteo de escintilación de 96 cavidades (Packard Topcount) o al remover los filtros de la placa y dirigir conteo gama. Los valores K¡ se calcularon a partir de los datos de enlace de competencia utilizando regresión por mínimos cuadrados no lineales utilizando un paquete software Prism (GraphPad Software). La actividad de los antagonistas del receptor de la GnRH se calcula típicamente a partir de Cl50 como la concentración de un compuesto necesario para desplazar 50% del ligando radiomarcado del receptor de la GnRH, y se reporta como un valor "K¡" calculado por la siguiente ecuación: \ + L I Kn en donde L = radioligando y KD = afinidad de radioligando para receptor (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol, 22:3099, 1973). Los antagonistas del receptor de la GnRH de esta invención tiene un K¡ de 100 µ? o menor. En una modalidad preferida de esta invención, los antagonistas del receptor de la GnRH tienen un K, de menos de 10 µ?, y más preferiblemente menor a 1 µ?, y aún más preferiblemente menor a 0.1 µ? (es decir, 100 nM). Como se mencionó previamente, los antagonistas del receptor de la GnRH de esta invención tiene utilidad sobre una amplia gama de aplicaciones terapéuticas, y pueden utilizarse para tratar una variedad de condiciones relacionadas con la hormona sexual tanto en hombres como en mujeres, como también en mamíferos en general. Por ejemplo, dichas condiciones incluyen endometriosis, fibrosis uterina, enfermedad del ovario policístico, hirsutismo, pubertad precoz, neoplasia dependiente de esteroide gonadal tal como cánceres de próstata, mama y ovarios, adenomas pituitarios gonadotrofos, apnea del sueño, síndrome del intestino irritable, síndrome premenstrual, hipertrofia prostética benigna, contracepcíón e infertilidad (por ejemplo, terapia reproductiva asistida tal como fertilización in vivo). Los compuestos de esta invención también son útiles como un adjunto para tratamiento de la deficiencia de la hormona de crecimiento y estatura pequeña, y para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico. Además, los compuestos son útiles en combinación con androgenos, estrógenos, progesteronas y antiestrógenos y antiprogestógenos para el tratamiento de endometriosis, fibroides, y en contracepcíón, como también en combinación con un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina, un antagonista del receptor de angiotensina II, o un inhibidor de renina para el tratamiento de fibrosis uterina. Los compuestos también pueden ser utilizados en combinación con bisfosfatos y otros agentes para el tratamiento y/o o prevención de alteraciones de calcio, fosfato y metabolismo óseo, y en combinación con estrógenos, progesteronas y/o andrógenos para la prevención o tratamiento de pérdida ósea o síntomas hipogonadales tales como destellos calientes durante terapia con un antagonista de la GnRH. En otra modalidad de la invención, las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más antagonistas del receptor de la GnRH se describen. Para los propósitos de administración, los compuestos de la presente invención pueden formularse como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un antagonista del receptor de la GnRH de la presente invención y un portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. El antagonista del receptor de la GnRH está presente en la composición en una cantidad que es efectiva para tratar un trastorno particular, es decir, en una cantidad suficiente para lograr una actividad del antagonista del receptor de la GnRH, y preferiblemente con una toxicidad aceptable al paciente. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir un antagonista del receptor de la GnRH en una cantidad de 0.1 mg a 250 mg por dosis dependiendo de la vía de administración, y más típicamente de 1 mg a 60 mg.

Concentraciones y dosis apropiadas pueden determinarse fácilmente por un experto en la técnica. El portador y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables son familiares para los expertos en la técnica. Para composiciones formuladas como soluciones líquidas, portadores aceptables y/o diluyentes Incluyen solución salina y agua estéril, y pueden incluir opcionalmente antioxidantes, reguladores de pH, bacteriostatos y oteros aditivos comunes. Las composiciones también pueden formularse como pildoras, cápsulas, gránulos, o tabletas que contienen, además de un antagonista del receptor de la GnRH, diluyentes, agentes activos de superficie y de dispersión, aglutinantes y lubricantes. Un experto en la técnica puede formular además el antagonista del receptor de la GnRH en una manera apropiada, y de conformidad con prácticas aceptadas, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990. En otra modalidad, la presente invención provee un método para tratar condiciones relacionadas con la hormona sexual como se discutió anteriormente. Dichos métodos incluyen administrar un compuesto de la presente invención a un animal de sangre caliente en una cantidad suficiente para tratar la condición. En este contexto, "tratar" incluye administración profiláctica. Dichos métodos incluyen administración sistémica de un antagonista del receptor de la GnRH de esta invención, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica como se discutió anteriormente. Como se utiliza en la presente, administración sistémica incluye métodos de administración oral y parenteral. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas adecuadas de los antagonistas del receptor de la GnRH Incluyen polvos, gránulos, pildoras, tabletas y cápsulas como también líquidos, jarabes, suspensiones y emulsiones. Estas composiciones también pueden incluir saborizantes, conservadores, agentes suspensores, espesantes y emulsificantes, y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Para la administración parenteral, los compuestos de la presente invención pueden prepararse en soluciones de inyección acuosa que pueden contener, además del antagonista del receptor de la GnRH, reguladores de pH, antioxidantes, bacteriostatos, y otros aditivos comúnmente empleados en dichas soluciones. El siguiente ejemplo se provee con el propósito de ilustrar, no de limitar. En resumen, los antagonistas del receptor de la GnRH de esta invención pueden probarse mediante los métodos generales descritos anteriormente, aunque los siguientes ejemplos describen la síntesis de compuestos representativos de esta invención.

EJEMPLO 1 Síntesis de 4-r(2R)-amino-2-fenetin-2-f2.6-difluorobencil)-6-fenil-1 ,2,4- triazin-3,5-diona Etapa A: 6-fenil-1 ,2,4-triazin-3,5-(2H.4H)-diona Al ácido benzoilfórmico ( 0.0 g, 66.6 mmoles) en agua (30 mi) se agregó clorhidrato de semicarbazida (6.66 g, 5.97 mmoles) en agua/etanol (7:2, 180 mi). Un precipitado blanco espeso se formó inmediatamente, la agitación vigorosa se continuó durante 16 horas. La mezcla se filtró, y el precipitado se lavó con agua (2x5 mi), y se secó in vacuo durante 2 días para dar la semicarbazona de ácido benzoilfórmico cruda (12.2 g, 88%) como un polvo blanco. [Dufresne, J. C; Fleury, M. B. Bull. Soc. Chim. Fr. 1972, 2541 .] A etanol absoluto (50 mi) bajo nitrógeno se agregó sodio (3.32 g, 144 mmoles) en pequeños trozos durante 20 minutos. Después de completar el consumo de sodio, se agregó etiienglicol seco (100 mi) y la semicarbazona de ácido benzoilfórmico (10.0 g, 48.2 mmoles), y la mezcla se puso bajo reflujo (120°C) durante 15 horas. Los solventes posteriormente se separaron por destilación in vacuo para dejar un sólido amarillo. El residuo se disolvió en agua (60 mi) y se acidificó a pH 2 con HCI concentrado. El precipitado blanco se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (2 x 10 mi), y se secó al vacío para dar el compuesto deseado como un polvo de color canela (7.77 g, 85%). 1H RMN (DMSO-De, 360 MHz): 7.89-7.83 (m, 2H); 7.49-7.43 (m, 3H). [Daneshtalab, M.; Khalaj, A.; Lalezari, \.J. Heterocycl. Chem. 1979, 17, 817 y referencias citadas en la presente.] Etapa 1 B: 2-(2,6-difluorobenzil)-6-fenil-1.2.4-triazin-3.5-(2/-/V diona A una suspensión de agitación de 6-fenil-1 ,2,4-triazin-3,5-(2H,4W)-diona (6.00 g, 31.7 mmoles) en acetonitrilo seco (50 mi) bajo nitrógeno se agregó bis(trimetilsilil)acetamida (15.7 mi, 63.4 mmoles). La solución amarilla resultante se calentó a 80°C durante 3 horas. La solución se enfrió y se agregó bromuro de 2,6-difluorobenzilo (8.20 g, 39.6 mmoles) en una porción. La mezcla se calentó a 80°C bajo nitrógeno durante 15 horas adicionales. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con metanol (20 mi), y se diluyó con diclorometano (175 mi). La mezcla se lavó con agua (75 mi) y salmuera (70 mi), y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación dio un sólido color canela que se trituró con éter dietílico frío (5 x 5 mi). Después de secar al vacío, el compuesto se aisló como un sólido color hueso floculante (8.80 g, 88%.) Etapa 1 C: 2-(2,6-difluorobenzil)-4-[(2R)-ter-butoxicarbonilamino-2-fenetill-6-fenil-1.2.4-triazin-3.5-diona A una suspensión de agitación de 2-(2,6-difluorobenzil)-6-fenil-1 ,2,4-triazin-3,5-(2AY)-diona (500 mg, 1.59 mmoles) trifenilfosfina (625 g, 2.39 mmoles) y A/-BOC-D-fenilglicinol (425 g, 1 .80 mmoles) en THF seco (13 mi) se agregó azodicarboxilato dietíüco (415 mg, 2.39 mmoles) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla se agitó durante 11 horas y se concentró para dar un sólido amarillo. El sólido se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato etílico: hexano al 25%) para dar el compuesto protegido como un sólido color hueso floculante (488 mg, 58%).

Etapa 1 D: 2-(2.6-difluorobenzil)-4-í(2R)-amino-2-fenetill-6-fenil-1 ,2,4-triazin-3,5-diona A 2-(2,6-difluorobenzil)-4-[(2R)-ter-butox¡carbonilamino-2-fenetil]-6-fenil-1 ,2,4-triazin-3,5-diona (250 mg, 0.468 mmoles) en diclorometano (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (1 mi). La mezcla se agitó durante 1.5 horas y se extinguió cuidadosamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mi). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar el compuesto del título como plaquetas blancas (200 mg, 99%). EM - 435 (MH+) EJEMPLO 2 Síntesis de 4-r(2R)-amino-2-fenetin-2-(2.6-difluorobenzin-6-(2-fluoro-3- metoxifenil)-1,2,4-triazin-3,5-diona Etapa 2A: 6-bromo-2-(2,6-difiuorobenz¡n-1 ,2,4-triazin-3,5-(2rt)-diona A una suspensión de agitación de 6-bromo-1 ,2,4-triazin-3,5-(2/7,4W)-diona [Dudfield, P. J.; Le, V-D.; Lindell, S. D.¡ Rees, C. W. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1999, 2929-2936] (2.78 g, 14.5 mmoles) en acetonitrilo seco (25 mi) se agregó bis(trimetilsilil)acetamida (7.20 mi, 29.0 mmoles). La solución amarilla resultante se calentó a 80°C durante 3 minutos. La solución se enfrió y se agregó bromuro de 2,6-difluorobenzilo (3.75 g, 18.1 mmoles) en una porción. La mezcla se calentó a 80°C bajo nitrógeno durante 15 horas adicionales. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con metanol (10 mi), y se diluyó con diclorometano (100 mi). La mezcla se lavó con agua (40 mi) y salmuera (40 mi), y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación dio un sólido café que se trituró con éter dietílico frío (5 x 5 mL). Después de secar a vacío, la triazina alquilada se aisló como un sólido naranja pálido (3.39 g, 74%). 1H RMN (DMSO-D6, 360 MHz): 7.52-7.42 (m, 1 H); 7.17-7.1 1 (m, 2H); 5.09 (s, 2H).

Etapa 2B: 6-bromo-4-[(2R)-ter-butoxicarbonilamino-2-fenetil1-2-(2,6-difluorobenzíl)-1 ,2,4-triazin-3,5-diona A una suspensión de agitación de 6-bromo-2-(2,6-difluorobenzil)-1 ,2,4-tr¡azin-3,5-(2H)-diona (2.50 g, 7.86 mmoles), trifenilfosfina (3.10 g, 1 1 .8 mmoles) y /V-BOC-D-fenilglicinol (2.10 g, 8.85 mmoles) en THF seco (70 mi) se agregó azodicarboxilato dietílíco (2.06 g, 1 1.8 mmoles) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla se agitó durante 11 horas y se concentró para dar un aceite café. El producto crudo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo:hexano al 30%) para dar el compuesto como un sólido color hueso floculante (3.77 g, 89%). 1H RMN (TMS/CDC , 400 MHz): 7.39-7.28 (m, 6H); 6.97-6.90 (m, 2H); 5.33 (d, J=14.4 Hz, 1 H); 5.25 (d, J=14.4 Hz, 1 H); 5.17 (s, 2H); 4.44-4.34 (m, 1 H); 4.06 (d, J=12.0 Hz, 1 H); 1.35 (s, 9H). 13C RMN (TMS/CDCI3, 100 MHz): 163.0, 160.5, 155.5, 153.2, 148.3, 138.7, 130.7, 129.0, 128.2, 126.4, 1 1 1 .7, 1 1 1.4, 79.8, 52.8, 47.3, 44.0, 28.2. EM = 438 (MH+ -Boc).

Etapa 2C: 4-r(2R)-ter-butoxicarbonilamino-2-fenet¡n-2-(2.6-difluorobenzil)-6-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1 ,2,4-triazin-3,5-diona Un tubo de presión ajustado con un tapón de rosca de Teflón se cargó con 6-bromo-4-[(2R)-ter-butoxicarbonilamino-2-fenetil]-2-(2,6-difluorobenzil)-1 ,2,4-triaz¡n-3,5-diona (300 mg, 0.558 mmoles), ácido 2-fluoro-3-metoxifenilborónico (142 mg, 0.837 mmoles), DME: benceno:etanol (10:9:1 , 13.5 mi) y solución de hidróxido de bario acuoso saturado (4.8 mi). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos y se agregó tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (65 mg, 0.056 mmoles). La mezcla se agitó rápidamente y se calentó a 90°C durante 5 horas. La mezcla se diluyó con agua (25 mi) que se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron y se sometieron a cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo: hexano al 30%) para dar un líquido viscoso amarillo claro (169 mg, 52%).

Etapa 2D: 4-r(2R)-amino-2-fenet¡n-2-(2.6-difluorobencil)-6-í2-fluoro-3-metoxifenil)-1 ,2,4-triazon-3,5-diona A 4-[(2R)-tert-butoxicarbonilamino-2-fenetil]-2-(2,6-difluorobencil)-6-(2-fluoro-3-metoxifenil)-1 ,2-4-triazin-3,5-diona (165 mg, 0.283 mmoles) en diclorometano (6 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.6 mi). La mezcla se agitó durante 1 hora y se extinguió cuidadosamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (12 mi). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron y sometieron a cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol: diclorometano al 5%) para dar un sólido amarillo pálido, cristalino (169 mg, 77%). H RMN (TMS/CDCI3, 400 MHz): 7.42-7.22 (m, 6H); 7.14-7.00 (m, 2H); 6.98-6.87 (m, 3H); 5.33 (s, 2H); 4.41 (dd, J=4.8, 9.6 Hz, 1 H); 4.26 (dd, J=9.6, 12.8 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1 H); 3.90 (s, 3H); 1 .60 (s, 2H). 13C RMN (TMS/CDC , 100 MHz): 163.0, 160.6, 155.5, 151 .9, 149.3, 148.8, 143.5, 139.4, 130.5, 128.7, 127.6, 126.2, 123.8, 122.1 , 1 15.0, 1 11.6, 1 1 1 .4, 56.5, 54.0, 48.2, 44.1 . EM = 483 ((M+H)+). Los compuestos representativos listados en el cuadro 1 se prepararon de conformidad con los procedimientos establecidos en el ejemplo 2. CUADRO 1 Compuesto 5 MW EM (MH+) 2-2 2-Clorofenilo 468.8 469 2-3 2-Metilfenilo 448.4 449 2-4 2-Etilfenilo 462.4 463 2-5 2-Metoxifenilo 464.4 465 2-6 2-Etox¡fen¡lo 478.4 479 2-7 2-Trifluorometilfenilo 502.4 503 2-8 2,3-Dimetilfen¡lo 462.4 463 2-9 2,5-Dimetilfenilo 462.4 463 2-10 2,4-Diclorofen'ilo 503.3 503 2-11 2-Fluoro-3-metoxifeniIo 482.4 483 2-12 2,4-D¡metoxifen¡lo 494.4 495 2-13 2,5-Dimetoxifenilo 494.4 495 2-14 2-Metoxi-5-fluorofen¡lo 482.4 483 2-15 2-Metoxi-5-metilfenilo 478.4 479 2-16 2-Metox¡-5-isoprop¡lfenilo 506.5 507 2-17 2-Metoxi-5-clorofen¡lo 498.9 499 2-18 2,4,6-trimetilfenilo 476.5 477 2-19 3-Benzotiofenilo 490.5 491 2-20 8-Quinolinilo 485.4 486 2-21 1-Naftilo 484.5 485 EJEMPLO 3 Síntesis de 4-f(2R)-Amino-2-fenet¡n-2-(2,6-difluorobenz¡l)-6-(2-fluoro-3- metoxifenil)-1,2,4-triazin-3,5-diona A 6-bromo-4-[(2R)-ter-butoxicarboni!amino-2-fenetil]-2-(2,6-difluorobencil)-1 ,2,4-triazin-3,5-diona (100 mg, 0.186 mmoles) en etanol anhidro (3 mi) se agregó piridina (0.075 mi), y fenol (0.23 mmoles). La mezcla se puso bajo reflujo durante 15 horas, posteriormente se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (4 mi), y ácido trifluoroacético (0.4 mi) se agregó. La solución se agitó durante 1 hora, posteriormente se concentró y purificó mediante CLAR preparativo para dar el compuesto del título. 1H RMN (TMS/CDCI3, 360 MHz): 7.42-7.15 (m, 9H); 7.03-6.98 (m, 2H); 6.86-6.79 (m, 2H); 6.98-6.87 (m, 2H); 5.33 (s, 2H); 4.42 (dd, J=5.8, 11.9 Hz, 1 H); 4.33-4.23 (m, 1 H); 4.10 (dd, J= 5.8, 15.5 Hz, 1 H); 1.59 (s, 2H). Los siguientes compuestos representativos listados en el cuadro 2 se sintetizaron de conformidad con el procedimiento anterior.

CUADRO 2 Compuesto -X-R5 EM (MH+) 3-1 PhO 451 3-2 PhS 467 3-3 2-FPhS 485 3-4 1-P¡rrol¡d¡no 428 3-5 1-Morfolino 444 EJEMPLO 4 Síntesis de 6-(2,6-difluorobenzil)-2-fenil-1 ,2,4-triazina-3,5-(4f/)-diona Etapa 4A: 6-(2.6-difluorobenzil)-2-fenil- .2.4-triazin-3.5-(4Afl- diona A una mezcla de 2-fenil-5,5-dimetiltr¡azolidinona (preparada de conformidad con el procedimiento descrito en la patente de E.U.A. WO86/00072.) (0.45 g, 2.4 mmoles) y ácido (2,6-difluorofenil)pirúvico (preparado mediante el método de Audia et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 2773) (0.50 g, 2.5 mmoles) en para-dioxano (8 mi) se agregó una gota de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se agitó durante 1.5 horas bajo condiciones ambientales. Un adicional de 0.50 g de ácido (2,6-difluorofenil)pirúvico se agregó, entonces la mezcla se puso bajo reflujo durante 4 horas. Dos gotas más de H2S04 concentrado se agregaron, y la mezcla se puso bajo reflujo durante 18 horas adicionales. Después de enfriar, la mezcla se concentró, se diluyó con agua ( 0 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 10 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto crudo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol:diclorometano al 2% a 5%) para dar un aceite amarillo impuro (0.240 g, 32%).

Etapa 4B: 4-rí2R)-amino-2-feniletin-6-(2.6-difluorobenzin-2-fenil-1 ,2,4-triazine-3,5-diona A una suspensión de agitación de 6-(2,6-difluorobenzil)-2-fenil-1 ,2,4-triazin-3,5-(4H)-diona (0.100 g, 0.317 mmoles), trifenilfosfina (0.13 g, 0.48 mmoles) y /V-BOC-D-fenilglicinol (0.083 g, 0.35 mmoles) en THF seco (5 mi) se agregó azodicarboxilato de dietilo (0.080 g, 0.48 mmoles) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla se agitó durante 1 1 horas, posteriormente se concentró para dar un sólido amarillo. El producto crudo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo:hexano al 20%) para dar 1 17 mg de aceite amarillo pálido, viscoso. Al aceite en diclorometano (4 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.5 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se evaporó hasta secarse, se volvió a disolver en diclorometano 5 mi, y se extinguió cuidadosamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mi). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 5 mi). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron y sometieron a cromatografía instantánea en gel de sílice (metanokdiclorometano al 1 % a metanol al 100%) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo viscoso (0.060g, 43%). 1H RMN (TMS/CDCU, 300 MHz): 7.45-7.1 1 (m, 11 H); 6.93-6.81 (m, 2H); 4.43 (dd, J- 4.0, 9.3 Hz, 1 H); 4.31 (dd, J= 9.9, 12.9 Hz, 1 H), 4.10-4.05 (m, 1 H); 4.10 (s, 2H); 1.92 (bs, 2H). EM (El) m/e 435.1 (MH+). 6-(2,6-Difluorobenzil)-2-(2-fluorofenil)1 ,2,4-triazina-3,5-(4H)-diona se sintetizó de conformidad con un procedimiento similar al ejemplo 4. EM (El) m/e 453. (MH+).

EJE PLO 5 Síntesis de 2-r(2R)-amino-2-fenetin-4-fenil-6-(2,6-difluorobenzilW1.2,4V triazin-3,5-diona Etapa 5A: 4-fenil-6-(2.6-difluorobenzil)-5-t¡oxo-2W1 .2.4)triazin 3-one HCI Concentrado (1 .5 mi) se agregó a una solución de ácido 2,6-difluorofenilpirúvico (1 .0 g, 5.0 mmoles) y 4-fenil-3-tiosemicarbazide (836 mg, 5.0 mmoles) en agua (25 mi). La mezcla de reacción se puso bajo reflujo durante 16 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con agua de manera extensa para dar un sólida blanco (1 .54 g, 93.2%). EM (C\) m/z 332.1 (MH+).

Etapa 5B. 4-fenil-6-í2.6-difluorobenzil)-2/-/-(1 .2.4)tr¡azin 3.5-dione 4-fenil-6-(2,6-difluorobenzil)-5-tioxo-2W-(1 ,2,4)triazin 3-one (1 .00 g, 3.02 mmoles) se disolvió en una solución de KOH (643 mg) en MeOH (12 mi) y agua (6 mi). Una solución de H202 (1 .2 mi, 30% en agua) en agua (5 mi) se agregó y la mezcla de reacción de agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (1.1 mi) concentrado y se precipitó un sólido blanco. Se filtró y lavó con agua para dar un sólido blanco (816 mg, 85.8%). EM (C\) m/z 380.2 (MH+).

Etapa 5C: 2-í(2R)-amino-2-fenetin-4-fenil-6-(2,6-difluorobencin-(1 ,2,4)-triazin-3,5-d¡ona Una solución de N-(t-butiloxicarbonil)-D-a-fenilglicinol (24 mg, 0.1 mmoles) en THF anhidro (2 mi) se trató con 4-fenil-6-(2,6-d¡fluorobencil)-2H-(1 ,2,4)triazin-3,5-diona (32 mg, 0.1 mmoles) y trifenilfosfina soportada por polímero (120 mg, carga de 1 mmol de PPh3/g) a temperatura ambiente, posteriormente di-ter-butilazodicarboxilato (34 mg, 0.15 mmoles) se introdujo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró y el material sólido se lavó con mas THF, los filtrados orgánicos se combinaron y los volátiles se evaporaron. Diclorometano (1 mi) se agregó al residuo, TFA (1 mi) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó medíante CLAR de fase inversa (columna C-18, 15-75% ACN/agua) para dar el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3) d 3.92 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 4.01 (s, 2H), 4.34- 4.38 (m, 1 H), 4.50-4.57 (m, 1 H), 6.97-7.38 (m, 13H). EM {C\) m/z 435.10 (MH+). 2-[(2R)-amino-2-fenetil]-4-(3-metoxifenil)-6-(2,6-difluorobencil)-(1 ,2,4)-triazin-3,5-diona se sintetizó de conformidad con un procedimiento similar al ejemplo 1 . H RMN (CDCI3) d 3.70 (s, 3H), 3.93 (d, J=13.8, 1 H), 4.01 (s, 2H), 4.35 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.56 (dd, J=13.8, 9.6 Hz, 1 H), 6.71 -7.35 (m, 12H). EM (Cl) m/z 465.10 (MH+).

Se apreciará que, aunque modalidades específicas de la invención se han descrito en la presente para propósitos de ilustrar, varias modificaciones pueden elaborarse sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por lo tanto, la invención no se limita salvo por sus reivindicaciones anexas. Todas las patentes de E. U. A. anteriores, publicaciones de solicitud de patente de E.U.A., solicitudes de patente de E.U.A., patentes extranjeras, solicitudes de patente extranjeras y publicaciones no patentadas mencionadas en esta especificación y/o listadas en la hoja de datos de solicitud se incorporan en la presente por referencia, en su totalidad.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene la siguiente estructura: o un estereoisómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es -(CR3aR3 )nNRi R2 o R5; Y es -(CR3aR3b)nNRi R2, R4 o R5; siempre que uno de A o Y, pero no ambos, sea -(CR3aR3b)nNRi R2; B es R4 o -X-R5; X es O, S o un enlace; n es 2, 3 ó 4; R1 y R2 son ¡guales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -C(R8)(=NR9) o C(NR6R7)(=NR9); o R1 y R2 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un heterociclo o un heterociclo sustituido; R3a y R3b son iguales o diferentes y, en cada caso, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alquiltio, alquilamino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -COOR10 o -CON R6R7; o R3a y R3b tomados juntos con el átomo de carbono al cual se unen forman un homocíclo, homociclo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; o R3a y el carbono al cual se une tomados junto con Ri y el nitrógeno al cual se une forma un heterociclo o heterociclo sustituido; R4 es arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; R5 es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; R6 y R7 son iguales o diferentes independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; Rg es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; y Río hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es -(CR3aR3b)nNRiR2.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es -(CR3aR3 )nN -| R2.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es -X-R5.

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X es un enlace directo.

6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X es -O o -S-.

7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicioalquilo o heterocicloalquilo sustituido.

8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.

9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.

10.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

11. - El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para antagonizar la hormona de liberación de gonadotropina en un sujeto.

12. - El uso de la composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 10 para la fabricación de un medicamento para tratar la condición relacionada con la hormona sexual en un sujeto.

13. - E! uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde la condición relacionada con la hormona del sexo es cáncer, hipertrofia prostética benigno o mioma del útero.

14. - El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde el cáncer es cáncer prostético, cáncer uterino, cáncer de mama o adenomas gonadotróficos de pituitaria.

15. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde la condición relacionada con la hormona sexual es endometriosis, enfermedad del ovario policístico, fibrosis uterina o pubertad precoz.

16.- El uso de la composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 10 para la fabricación de un medicamento para evitar el embarazado en un sujeto.

17.- El uso de la composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 10 para la fabricación de un medicamento para tratar lupus eritematoso, síndrome del intestino irritable, síndrome premenstrual, hirsutismo, estatura corta o trastornos del sueño en un sujeto.