JP2000511533A - ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＧｎＲＨの拮抗薬として有用であり、従って男性と女性との両方の様々な性ホルモン関連状態の治療に有用であり得る式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬発明の背景 黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）とも呼称されるゴナドトロピン放 出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、ヒトの生殖において重要な役割を果たすデカペプチ ドである。このホルモンは視床下部から放出され、下垂体に作用して黄体形成ホ ルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成及び分泌を刺激する。 下垂体から放出されるＬＨは主として男女両性の性腺ステロイド産生の調節に関 与し、ＦＳＨは男性の精子形成及び女性の卵胞の発育を調節する。ＧｎＲＨ作動 薬及び拮抗薬はＬＨ／ＦＳＨ放出の抑制を必要とする特定の状態の治療に有効で あることが証明されている。特に、ＧｎＲＨに基づく療法は子宮内膜症、子宮平 滑筋腫、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、並びに数種の性腺ステロイド依存性 腫瘍形成、特に前立腺癌、乳癌及び卵巣癌の治療に有効であることが証明されて いる。ＧｎＲＨ作動薬及び拮抗薬は様々な補助授精法（ａｓｓｉｓｔｅ ｄ ｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）でも利用されており 、潜在的避妊薬として男性でも女性でも検討されている。ＧｎＲＨ作動薬及び拮 抗薬はまた、下垂体性腺刺激ホルモン分泌腺腫、睡眠時無呼吸症などの睡眠障害 、過敏腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、（男性型）多毛症の治療に 有用であり得、成長ホルモン欠損小児において成長ホルモン療法の佐剤として有 用であり得、かつ狼瘡のネズミモデルにおいて有用であり得ることも判明してい る。本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホン酸）及び他の薬剤、即 ち成長ホルモン分泌促進剤（例えばＭＫ−０６７７）などと組み合わせてカルシ ウム、リン酸及び骨の代謝障害の治療及び予防、特にＧｎＲＨ拮抗薬での治療の 間に起こる骨損失の予防に用いること、並びにエストロゲン、プロゲステロン、 抗エストロゲン薬、抗プロゲスチン薬及び／またはアンドロゲンと組み合わせて ＧｎＲＨ拮抗薬での治療の間に起こる骨損失や、顔面潮紅などの性機能低下症状 の予防または治療に用いることもできる。 加えて、本発明の化合物は、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）やエ プリステリド（ｅｐｒｉｓｔｅｒｉｄｅ）と いった５α−レダクターゼ２阻害剤；国際特許出願公開第９３／２３４２０号及 び同第９５／１１２５４号に開示された４，７β−ジメチル−４−アザ−５α− コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β− （４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン及び３−オキソ−４−アザ− ４，７β−ジメチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンなどの５ α−レダクターゼ１阻害剤；国際特許出願公開第９５／０７９２７号に開示され た３−オキソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カ ルバモイル）−５α−アンドロスタンなどの、５α−レダクタ−ゼ１と５α−レ ダクターゼ２との二重阻害剤；フルタミド、カソデックス（ｃｏｓｏｄｅｘ）及 び酢酸シプロテロンなどの抗アンドロゲン薬、並びにプラゾシン、テラゾシン、 ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ） 及びアルフゾシン（ａｌｆｕｚｏｓｉｎ）などのα₁遮断薬と同時投与し得る。 また、本発明の化合物を成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンまたは成長 ホルモン分泌促進剤と組み合わせて用いて成長ホルモン欠損小児の思春期を遅ら せ、それによって前記小児 の身長が更に伸びてから思春期の骨端融合及び成長停止が起こるようにすること も可能である。 現在用いられているＧｎＲＨ拮抗薬は、恐らくその経口活性の低さのために通 常静脈内または皮下投与されるＧｎＲＨ様デカペプチドである。この物質は普通 、１位、２位、３位、６位及び１０位にアミノ酸置換を有する。 非ペプチドＧｎＲＨ拮抗薬は経口投与できるという点で有利であり得る。非ペ プチドＧｎＲＨ拮抗薬は、ヨーロッパ特許出願第０ ２１９ ２９２号及びＢ． Ｄｅ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２，ｐｐ．２０３６−２０３８， １９８９ 、並びにいずれもＴａｋｅｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌ ｔｄ．の出願である国際特許出願公開第９５／２８４０５号、同第９５／２９９ ００号及びヨーロッパ特許第０６７９６４２号に記載されている。 当技術分野ではアリールキノロン類似体が開示されており、その中には次の特 許、特許出願及び雑誌掲載論文に記載されたものが含まれる。特開昭６３−２９ ５５６１号には、４位において非置換直鎖または分枝鎖アルコキシ基によって置 換され、かつ７位においても非置換直鎖または分枝鎖アルコキシ基に よって置換された一群の３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン誘導体が開示され ている。それらの化合物は、強い骨吸収抑制作用、及び骨化刺激作用を示し、即 ち骨粗鬆症の予防及び治療のための治療薬として有用であるとされている。 Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．２６，ｐ．２８１，１９８９には、 ６位または７位にハロゲン置換基を有し、かつ場合によっては４位にカルボン酸 置換基を有する一連の３−（２−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノロンが 開示されている。Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ． １１３，ｐ．７５１，１９８２ 及びＶｅｓｔｎ．Ｓ１ｏｖ．Ｋｅｍ．Ｄｒｕｓ．３３，ｐ．２７１，１９８６に は、４位においてアミノまたはベンジルアミノ基によって置換され、かつ７位に おいてメチルまたはメトキシ基によって置換された３−フェニル−２（１Ｈ）− キノロン誘導体群が記載されている。 国際特許出願公開第９３／１０７８３号及び同第９３／１１１１５号には、場 合によっては置換されたアリール置換基により３位において置換された一群の２ −（１Ｈ）−キノロン誘導体が開示されており、これらの誘導体はＮＭＤＡ受容 体の選択 的でかつ非競合的な拮抗薬であり、及び／またはＡＭＰＡ受容体の拮抗薬であり 、従って神経変性障害、痙攣または精神分裂病といった状態の治療に有用である 。 フランス特許出願公開第２７１１９９２号に開示されたキノロン誘導体は、血 小板活性化因子の拮抗薬として有用であるとされている。発明の概要 本発明は、男性及び女性の様々な性ホルモン関連状態の治療に用い得る非ペプ チドＧｎＲＨ拮抗薬である化合物、該化合物の製造方法、並びに該化合物を哺乳 動物に用いる方法、及び該化合物を含有する哺乳動物用医薬組成物に係わる。 本発明の化合物はホルモンＧｎＲＨの拮抗薬としての活性を有するので、男女 両性の様々な性ホルモン関連状態の治療に有用である。前記状態には、子宮内膜 症、子宮平滑筋腫、多嚢胞性卵巣疾患、（男性型）多毛症、思春期早発症、性腺 ステロイド依存性腫瘍形成、即ち前立腺癌、乳癌及び卵巣癌など、下垂体性腺刺 激ホルモン分泌腺腫、睡眠時無呼吸症、過敏腸症候群、月経前症候群、及び良性 前立腺肥大が含まれる。本発明の化合物は成長ホルモン欠損及び短躯の治療の佐 剤としても有用であ り、全身性紅斑性狼瘡の治療にも有用である。更に、本発明の化合物はｉｎ ｖ ｉｔｒｏ授精においても、また避妊薬としても有用であり得る。本発明の化合物 は、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、抗エストロゲン薬及び抗プ ロゲストーゲン薬との組み合わせにおいても子宮内膜症、平滑筋腫の治療及び避 妊に有用であり得る。本発明の化合物は、テストステロンもしくは他のアンドロ ゲンまたは抗プロゲストーゲン薬と組み合わせれば男性においても避妊薬として 有用であり得る。本発明の化合物をエナラプリルまたはカプトプリルといったア ンギオテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）などのアンギ オテンシン１１受容体拮抗薬、またはレニン阻害剤と組み合わせて子宮平滑筋腫 の治療に用いることも可能である。そのうえ、本発明の化合物は、ビスホスホネ ート（ビスホスホン酸）及び他の薬剤と組み合わせてカルシウム、リン酸及び骨 の代謝障害の治療及び予防、特にＧｎＲＨ拮抗薬での治療の間に起こる骨損失の 予防に用いること、並びにエストロゲン、プロゲステロン及び／またはアンドロ ゲンと組み合わせてＧｎＲＨ拮抗薬での治療の間に起こる骨損失や、顔面潮紅な どの性機能低下症状の予防または治療に用いることもできる。 加えて、本発明の化合物は、フィナステリドやエプリステリドといった５α− レダクターゼ２阻害剤；国際特許出願公開第９３／２３４２０号及び同第９５／ １１２５４号に開示された４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン− ３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロ フェノキシ）−５α−アンドロスタン及び３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジ メチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンなどの５α−レダクタ ーゼ１阻害剤；国際特許出願公開第９５／０７９２７号に開示されている３−オ キソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイ ル）−５α−アンドロスタンなどの、５α−レダクターゼ１と５α−レダクター ゼ２との二重阻害剤；フルタミド、カソデックス及び酢酸シプロテロンなどの抗 アンドロゲン薬、並びにプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン 及びアルフゾシンなどのα₁遮断薬と同時投与し得る。 また、本発明の化合物を成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンまたは成長 ホルモン分泌促進剤と組み合わせて用いて成長ホルモン欠損小児の思春期を遅ら せ、それによって前記小児 の身長が更に伸びてから思春期の骨端融合及び成長停止が起こるようにすること も可能である。発明の詳細な説明 本発明は、一般式 〔式中 Ａは結合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置 換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜 Ｃ₆アルコキシ、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシであり、 Ｂは結合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ₁₂、Ｃ（Ｒ₁₃Ｒ₁₄）であり、または存在せず、 Ｒ₁はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜 Ｃ₆シクロアルキル、置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール、置換アリール、 Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、 Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆ アルキニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフル オロアルコキシ、アリール、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ アラルキル、Ｒ₁₅Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、Ｒ₁₆Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、Ｒ₁₅ ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳ（Ｏ）_nＲ₁₂、−（ＣＲ_{1 3} Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₈、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆、−（Ｃ Ｒ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）またはハロゲンであり、 Ｒ₂とＲ₃とは一緒になって、３〜７個の炭素原子から成る飽和もしくは不飽和炭 素環か、またはＮ、Ｏ及びＳの中から選択された１〜３個のヘテロ原子を有する 複素環を構成し、 Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈は独立にＨ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、アリール、 置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフ ルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、 Ｒ₁₅Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣＮ、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳＯ_nＲ₁₂、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）ＳＯ₂Ｒ₁₂、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）ＯＲ₁₅、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₆、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₅、または であり、 Ｒ₉及びＲ_9aは独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール 、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、または Ｒ₁₀はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール 、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、または Ｒ₁₁はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（ Ｏ）ＯＲ₁₅であり、または Ｒ₉とＲ_9aとは一緒になって、様々に置換された３〜７個の炭素原子から成る飽 和または不飽和炭素環を構成し得、または Ｒ₉とＲ₁₀とは一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳの中から選択された１〜３個のヘテ ロ原子を含めた４〜７個の原子から成る飽和または不飽和複素環を構成し得、ま たは Ｒ₉とＲ₁₀、並びにＲ_9aとＲ₁₁とは一緒になって複素二環式環を構成し得、その 際各環は独立に飽和または不飽和で、Ｏ、Ｎ及びＳの中から選択された１〜３個 のヘテロ原子を含めた４ 〜７個の原子から成り、 Ｒ₁₂はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール 、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、 Ｒ₁₃及びＲ₁₄は独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール 、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、 Ｒ₁₅はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール 、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、 Ｒ₁₆はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール 、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、 Ｒ₁₇及びＲ₁₈は独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆ シクロアルキル、置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール、置換アリール、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、または Ｒ₁₇とＲ₁₈とは一緒になって、それぞれ４〜７個の炭素原子から成る１個以上の 炭素環を構成し、 Ｒ₁₉はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは−ＣＮであり、 ｎは０、１または２であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル置換基はＣ₁〜Ｃ₆アルキ ル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラ ルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フルオロ、Ｃ（Ｏ ）ＯＲ₁₁、アリールＣ₁〜Ｃ₃アルコキシ、置換アリールＣ₁〜Ｃ₃アルコキシの中 から選択され、アリール置換基はＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅に関して規定したとおりであ る〕の化合物またはその医薬に許容可能な付加塩及び／もしくは水和物、または 適用可能であれば前記化合物の幾何異性体または光学異性体もしくはラセミ混合 物に係わる。 特に断わらないかぎり、次の定義は本明細書及び請求の範囲の全体に該当する 。 いずれかの構成要素または式Ｉ中にいずれかの可変部分（例えばアリール、複 素環、Ｒ₁等）が２個以上存在する場合、当該可変部分の定義は個々に独立であ る。また、置換基及び／ま たは可変部分の組み合わせは安定な化合物をもたらすものしか用い得ない。 「アルキル」という語は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖状と直鎖状との両 方の飽和脂肪族炭化水素基、例えばメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル 、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デシル、ウン デシル、ドデシルとその異性体、即ちイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ ｉ−Ｂｕ）、ｓ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンタン 、イソヘキサン等を包含するものとする。 「アリール」という語はフェニル及びナフチルを包含する。好ましくは、アリ ールはフェニルである。 「ハロゲン」または「ハロ」という語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含 するものとする。 「複素環」という語は、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テト ラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒド ロピリミジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン 、ヒダントイン、バレロラクタム、ピロリジノン等といった、Ｎ、Ｏ及 びＳの中から選択された１〜３個のヘテロ原子を含めた３〜７個の原子から成る 非芳香族複素環総てによって定義される。 加えて、上記のような複素環の多くは２種以上の互変異性体形態で存在し得る ことが当業者には良く知られている。それらの互変異性体はいずれも本発明の範 囲内に含まれるものとする。 本発明の化合物の光学異性体形態、即ちエナンチオマーの混合物、例えばラセ ミ化合物または個々のエナンチオマー、並びにジアステレオマーの混合物または 個々のジアステレオマーも本発明に含まれる。個々のエナンチオマーは通常、当 該エナンチオマーが実現する旋光に従い記号（＋）及び（−）、（Ｌ）及び（Ｄ ）、（ｌ）及び（ｄ）、またはこれらの組み合わせによって示される。個々のエ ナンチオマーをその絶対空間配置に従い、左方（ｓｉｎｉｓｔｅｒ）及び右方（ ｒｅｃｔｕｓ）をそれぞれ意味する記号（Ｓ）及び（Ｒ）によって示すことも可 能である。 個々の光学異性体は、例えば適当な光学活性酸で処理し、ジアステレオマーを 分離し、その後所望の異性体を回収する通常の分割操作を用いて調製し得る。個 々の光学異性体の調製は不斉合成法によっても可能である。 更に、所与の化学式または名称はそれらを有する化合物の、医薬に許容可能な 付加塩及び水和物などの溶媒和物を包含するものとする。 本発明の化合物は、それ自体で有効である一方で、安定性、結晶化の容易さ、 高い溶解度その他の望ましい特性を実現するべくその医薬に許容可能な付加塩の 形態として投与することが可能である。 本発明の化合物は医薬に許容可能な塩の形態で投与し得る。「医薬に許容可能 な塩」という語は総ての許容可能な塩を包含するものとする。酸塩の例に塩酸塩 、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオ ン酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩等が有り、 これらの塩は溶解度または加水分解特性調節のための投与形態として用い得、ま たは徐放製剤もしくはプロドラッグ製剤中に用い得る。本発明の化合物の官能性 に応じて、本発明の化合物の医薬に許容可能な塩にはナトリウム、カリウム、ア ルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛といったカチオンから 形成された塩、並びにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン 、リシン、アルギニン、 オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイ ン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチ ルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、及びテトラ メチルアンモニウムヒドロキシドなどの塩基から形成された塩が含まれる。これ らの塩は、例えば遊離酸を適当な有機または無機塩基と反応させるか、あるいは また遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させる標準的な操作で製造可能で ある。 また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合は医薬に許容可能 なエステル、例えば酢酸メチル、エチル及びブチル、マレイン酸メチル、エチル 及びブチル、ピバロイルオキシメチル等、並びに徐放製剤またはプロドラッグ製 剤としての使用のために溶解度または加水分解特性を調節するのに用いられる当 業者に公知のエステルを用い得る。 本発明の化合物は、その立体化学的位置を式Ｉ中に示したキラル中心以外のキ ラル中心を有し得、従ってラセミ化合物、ラセミ混合物として、また個々のエナ ンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得、それらの異性体形態は総て 、その混在状態共々本発明に含まれる。更に、本発明の化合物の結晶形 態のうちの幾つかは多形相として存在し得、そのような結晶形態も本発明に含ま れるものとする。加えて、本発明の化合物のうちの幾つかは水または通常の有機 溶媒との溶媒和物を構成し得る。そのような溶媒和物も本発明の範囲内に含まれ る。 本明細書中に用いた「組成物」という語は、特定成分を特定量含有する組成物 、及び特定量の特定成分同士の組み合わせから直接または間接に得られる任意の 組成物を包含するものとする。 本発明の化合物は次の反応図式に従って製造する。置換基は総て、特に断わら ないかぎり先に規定したとおりである。 反応図式Ａ 反応図式Ａ 反応図式Ａに示したように、アミノエステル（１）を２５〜８０℃の温度で３ ０分から４時間の間ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン等の不活性有 機溶媒中でアリールアセチルクロリド（２）で処理して、対応するアミド（４） を得る。あるいは他の場合には、アミン（１）及びアリール酢酸（３）を室温ま たは室温に近い温度で３〜２４時間の間塩化メチレン、クロロホルム、ジメチル ホルムアミド、またはこれらの混合物といった不活性有機溶媒中で、１−ヒドロ キシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、 トリエチルアミン等の第三級アミン塩基を伴ったかまたは伴わないカップリング 試薬の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 （ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等で処理して 、対応するアミド誘導体（４）を得る。アミド（４）を、−２０℃から２５℃の 温度で２〜４時間の間テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中でナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等 の強塩基で処理することにより環化してキノロン（５）を得る。反応図式Ｂ 反応図式Ｂ 反応図式Ｂに示したように、４−ヒドロキシキノロン（５）を８０℃または８ ０℃前後の温度で４〜２４時間の間Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒド ロフラン、アセトニトリル等の不活性有機溶媒中で触媒のヨウ化ナトリウムの存 在下に、ハロゲンまたはスルホネート離脱基を有するアルキルアミン （６）、及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ＤＢＵ等の適 当な塩基で処理してエーテル誘導体（７）を得る。代替案として、Ｍｉｔｓｕｎ ｏｂｕ反応条件下に周囲温度で４〜６４時間の間テトラヒドロフラン、トルエン 、クロロベンゼン等の不活性溶媒中でトリフェニルホスフィン、及びアゾジカル ボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等の活性化剤で処理すること によって（５）に、適宜保護したアミノアルコール（８）をカップリングさせ、 それによって（７）を得てもよい。 上記カップリング後、用いた保護基に適し、かつ（７）中に存在する官能基に 影響を与えないいずれかの方法でアミノ基を脱保護し得る。例えば、周囲温度で ３０分から４時間の間塩化メチレンなどの不活性有機溶媒中で、アニソールを添 加してかまたは添加せずにトリフルオロ酢酸などのプロトン酸で処理することに より、ｔ−ブチルカルバメート基を除去して対応するアミンを得ることができる 。反応図式Ｃ 反応図式Ｃ 反応図式Ｃに示したように、４−ヒドロキシキノロン構造体（５）は、室温以 下の温度で３０分から２時間の間塩化メチレンなどの不活性有機溶媒中のトリフ ルオロメタンスルホン酸無水物、及びジアザビシクロウンデセン、２，６−ルチ ジン、ピリジン等のアミン塩基で処理してトリフルオロメタンスルホネート（９ ）などのスルホネート離脱基に変換することにより 改変可能である。（９）を室温以下の温度で４〜２４時間の間Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルムアミドなどの不活性有機溶媒中で適当なチオール（１０）、及びジイソプ ロピルエチルアミン、トリエチルアミン等のアミン塩基と反応させてチオエーテ ル類似体（１１）を得る。 反応図式Ｄ 反応図式Ｄ 反応図式Ｄに示したように、（１２）などの構造体が有するニトロ基は、６５ 〜１００℃の温度で５〜２０時間の間メタノール、エタノール等の不活性有機溶 媒中でヒドラジン、並びに塩化鉄（III）及び炭素などの還元触媒で処理するこ とにより還元し得、それによって対応するアミン（１３）が得られる。あるいは 他の場合には、（１２）を７０〜８０℃の温度で３０ 分から４時間の間エタノールまたはメタノールなどの極性溶媒中で塩化スズ（II ）二水和物で処理して、還元されたアミノ誘導体（１３）を得る。 反応図式Ｅ 反応図式Ｅ 反応図式Ｅに示したように、（１３）などのアミンは０〜２５℃の温度で１〜 ４８時間の間所望の第一級または第二級アミンと共に塩化メチレン、クロロホル ム、ジクロロエタン等の不活性有機溶媒中で、ピリジンなどのアミン塩基を伴っ たかまたは伴わないホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾー ル等の適当なアシル化剤で処理することにより、対応する尿素誘導体（１４）に 変換し得る。 反応図式Ｆ 反応図式Ｆ 反応図式Ｆに示したように、（１５）などのアミンは０〜１００℃の温度で１ 〜１０時間の間塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トル エン、クロロベンゼン等の不 活性有機溶媒中で、ピリジンなどのアミン塩基を伴ったかまたは伴わないアセチ ルクロリド、酸無水物、スルホニルクロリド、スルホン酸無水物等の適当なアシ ル化剤で処理することにより、対応するアミド（１８）またはスルホンアミド誘 導体（１９）に変換し得る。 反応図式Ｇ 反応図式Ｇ 図式Ｇに示したように、（２０）などのヨウ化物は一酸化炭素雰囲気下に９０ ℃の温度で５〜２５時間の間Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性有機溶媒 中でトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下に適当なアミン（２１）及びジ クロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）などのパラジウム触媒 で処理することにより、対応するアミド（２２）に変換し得る。反応図式Ｈ 反応図式Ｈ 反応図式Ｈに示したように、ヨウ化物（２０）を一酸化炭素の存在下及び不在 下に８０〜１１０℃の温度においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等 の不活性有機溶媒中でジク ロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）などの適当なパラジウム 触媒を用いてアルキル−、ビニル−、アリール−及びヘテロアリール−スタンナ ン（２３）とカップリングさせれば、ケトン（２４）及び炭素結合誘導体（２５ ）をそれぞれ得ることができる。 反応図式Ｉ 反応図式Ｉ 図式Ｉに示したように、アリル誘導体（２６）は、テトラヒドロフランなどの 不活性溶媒中でボランまたは適当なアルキルボラン試薬で処理し、その後過酸化 水素などの穏やかな酸化剤に曝露することによって第一級アルコール（２７）に 変換し得る。（２７）などのアルコールを室温で１〜５時間の間塩化メチレンな どの有機溶媒中でテトラオキソルテニウム（ＶII）酸テトラプロピルアンモニウ ム、及び４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドまたはこれと同様に穏やかな酸化 剤で処理することにより更に酸化すれば、対応するアルデヒドを得ることができ る。過マンガン酸カリウムなどの強力な酸化剤で更に酸化してカルボン酸を生成 させることにより、（２８）などの酸が得ることが可能である。反応図式Ｊ 反応図式Ｊ 図式Ｊに示したように、アリル誘導体（２６）は、室温で１５分から５時問の 間テトラヒドロフラン、ｔ−ブタノール、水、またはこれらの混合物などの不活 性溶媒中で４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどの補助酸化剤を伴ったかま たは伴わない四酸化オスミウムで処理することによりジオール（２９）に変換し 得る。（２９）などのジオールを室温で１０分から２時間の間メタノール、ピリ ジン、またはこれらの混合物などの不活性溶媒中で酢酸鉛（IV）で処理すること により更に酸化すれば、対応するアルデヒド誘導体を得ることができる。過マン ガン酸カリウムなどの強力な酸化剤で更に酸化してカルボン酸を生成させること により、（３０）などの酸を得ることが可能である。 あるいは他の場合には、ジオール（２９）を過マンガン酸カリウム、四酸化ル テニウム等の強力な酸化剤で処理することによって直接安息香酸化合物（３１） を得ることも可能である。反応図式Ｋ 反応図式Ｋ 図式Ｋに示したように、カルボン酸（３２）、及び（３３）などの適当なアミ ンを室温または室温に近い温度で３〜２４時間の間塩化メチレン、クロロホルム 、ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物などの不活性有機溶媒中で、１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、及びＮ−メチルモルホリン（Ｎ ＭＭ）、トリエチルアミン等の第三級アミン塩基を 伴ったかまたは伴わないカップリング試薬の１−（３−ジメチルアミノプロピル ）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカ ルボジイミド（ＤＣＣ）等で処理して、対応するアミド誘導体（３４）を得る。 反応図式Ｌ 反応図式Ｌ 図式Ｌに示したように、（３５）などのアミンには（３６）などのカルボニル 保有化合物を用いて還元的アミノ化を施し得、 この操作では前記二つの物質をメタノール、クロロホルム等の不活性有機溶媒中 で、モレキュラーシーブまたは硫酸マグネシウムといった乾燥剤（ｄｅｓｓｉｃ ａｎｔ）及び酢酸などの酸触媒で処理し、その後シアノホウ水素化ナトリウム、 ホウ水素化ナトリウムまたは水素といった還元剤及び適当な金属触媒で処理して 誘導体（３７）を得る。 本発明の化合物は、男性及び女性の様々な性ホルモン関連状態の治療に有用で ある。この有用性は、次のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて活性により明示さ れる本発明の化合物の、神経ペプチドホルモンＧｎＲＨの拮抗薬として作用する 能力に現われている。ヒトＧｎＲＨ受容体結合アッセイ： ヒトＧｎＲＨ受容体を発現させるＣＨＯ細胞から調製した粗な膜をＧｎＲＨ受 容体ソースとした。［¹²⁵Ｉ］ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）（ペプチジル ＧｎＲＨ類似体）を放射能標識リガンドとして用いた。結合活性を、ＧｎＲＨ受 容体に対する［¹²⁵Ｉ］ブセレリンの特異的結合を５０％抑制するのに必要な拮 抗薬濃度であるＩＣ₅₀として測定した。ラット下垂体ＧｎＲＨ受容体結合アッセイ ： ラットの下垂体組織から調製した粗な原形質膜を、ウシ血清アルブミン（０．１ ％）、［¹²⁵Ｉ］Ｄ−ｔ−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐｒｏ９−エチルアミド−ＧｎＲＨ 、及び所望濃度の試験化合物を含有するトリスＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ；ｐＨ７ ．５）中でインキュベートした。アッセイ混合物を４℃で９０〜１２０分間イン キュベートし、その後ガラス繊維フィルターに通して急速濾過及び反復洗浄を行 なった。膜と結合したラジオリガンドの放射能をγ線計数器で測定した。このデ ータから、試験化合物の存在下にＧｎＲＨ受容体に結合したラジオリガンドのＩ Ｃ₅₀を推定した。ＬＨ放出抑制アッセイ ： ＧｎＲＨ受容体結合アッセイからの活性化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏ ＬＨ放出 アッセイで更に評価し、それによって該化合物の（ＧｎＲＨにより誘起されるＬ Ｈ放出を遮断する）拮抗薬活性を確認した。 1．試料の調製 アッセイするべき化合物をＤＭＳＯに溶解させて稀釈した。インキュベーショ ン媒質中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。 2．アッセイ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔ ｏｎ，ＭＡ）からＷｉｓｔａｒ雄ラット（１５０〜２００ｇ）を得た。ラットを 、恒温（２５℃）で照明１２時間、暗闇１２時間のサイクル下に維持した。ラッ トの餌及び水は自由に摂取可能とした。動物を断頭して殺し、下垂体を無菌採取 して、５０ｍｌ容のポリプロピレン製遠心管内のハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢ ＳＳ）中に入れた。回収管を２５０×ｇで５分間遠心し、ＨＢＳＳを吸引除去し た。下垂体を使い捨てペトリ皿に移し、小刀で切り刻んだ。次に、０．２％コラ ゲナーゼ及び０．２％ヒアルロニダーゼを含有するＨＢＳＳの三つの連続する１ ０ｍｌアリコート中に組織断片を懸濁させることにより、切り刻んだ組織を５０ ｍｌ容の使い捨て遠心管に移した。水浴中３７℃で３０分間軽く攪拌しながら細 胞を分散させた。インキュベーション後、細胞をピペットで２０〜３０回吸引し 、未消化の下垂体断片を３〜５分間沈澱させた。懸濁細胞を吸引によって取り出 し、これに１，２００×ｇで５分間の遠心を施した。その後、細胞を培地中に再 懸濁させた。未消化の下垂体断片は上記消化酵素の３０ｍｌアリコートで、 コラゲナーゼ／ヒアルロニダーゼ混合物での全３回の消化を実現するべく処理し た。得られた細胞懸濁液をプールし、計数し、かつ３×１０⁵細胞／ｍｌの濃度 に稀釈し、この懸濁液の１．０ｍｌ量を２４ウェルトレイ（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａ ｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）の各ウェルに入れた。細胞を３７℃で３〜４日間、加湿 した５％ ＣＯ₂−９５％空気雰囲気中に維持した。培地は、０．３７％ Ｎａ ＨＣＯ₃、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、１％ グルタミン及び０．１％ゲンタマイシンを含有するＤＭＥＭから構成した。実験 当日、０．３７％ ＮａＨＣＯ₃、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１ ％非必須アミノ酸（１００×）、１％グルタミン（１００×）、１％ペニシリン ／ストレプトマイシン（１ｍｌ当たり１０，０００単位のペニシリン及び１０， ０００μｇのストレプトマイシン）及び２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を 含有するＤＭＥＭで細胞を実験開始の１時間半前に３回、実験開始直前に更に２ 回洗浄した。２ｎＭ ＧｎＲＨの存在下に試験化合物を含有する新鮮な培地１ｍ ｌを各ウェルに二重に加えることによってＬＨ放出を開始させた。３７℃で３時 間インキュベーションを行なった。インキュベーション後、培地を 取り出して２，０００×ｇで１５分間遠心し、それによって細胞物質を総て除去 した。上清を取り出し、Ａ．Ｆ．Ｐａｒｌｏｗ博士（Ｈａｒｂｏｒ−ＵＣＬＡ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）から得られる物質を 用いる二重抗体ＲＩＡ操作でＬＨ含量についてアッセイした。 式Ｉを有する本発明の化合物は、ＧｎＲＨが影響する幾つかの領域において有 用である。本発明の化合物は、性ホルモン関連状態、性ホルモン依存性癌、良性 前立腺肥大または子宮筋腫において有用であり得る。本発明の化合物を投与する ことが有益であり得る性ホルモン依存性癌に、前立腺癌、子宮癌、乳癌及び下垂 体性腺刺激ホルモン分泌腺腫が含まれる。本発明の化合物の投与が有益であり得 る他の性ホルモン依存性状態には、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮平滑筋 腫及び思春期早発症が含まれる。本発明の化合物をエナラプリルまたはカプトプ リルといったアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ ）などのアンギオテンシンII受容体拮抗薬、またはレニン阻害剤と組み合わせて 子宮平滑筋腫の治療に用いることも可能である。 本発明の化合物は、男女両性において避妊薬として妊娠の制 御にも有用であり得、またｉｎ ｖｉｔｒｏ授精、月経前症候群の治療、紅斑性 狼瘡の治療、（男性型）多毛症の治療、過敏腸症候群の治療、及び睡眠時無呼吸 症などの睡眠障害の治療にも有用であり得る。 本発明の化合物は、成長ホルモン欠損小児において成長ホルモン療法の佐剤と しても用い得る。本発明の化合物は成長ホルモン、または成長ホルモンの内在産 生または放出を増大させる化合物と共に投与し得る。内在成長ホルモンの放出を 刺激する化合物は幾つか開発されている。内在成長ホルモンの放出を刺激するこ とが知られているペプチドに、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ペ プチドＧＨＲＰ−６及びＧＨＲＰ−１（米国特許第４，４１１，８９０号、国際 特許出願公開第８９／０７１１０号及び同第８９／０７１１１号に開示）並びに ＧＨＲＰ−２（国際特許出願公開第９３／０４０８１号に開示）、及びヘキサレ リン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）［Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．１５ （Ｓｕｐｐｌ．４），ｐ．４５，１９９２］が含まれる。内在成長ホルモンの放 出を刺激する化合物は外にも有り、それらは例えば米国特許第３，２３９，３４ ５号、同第４，０３６，９７９号、同 第４，４１１，８９０号、同第５，２０６，２３５号、同第５，２８３，２４１ 号、同第５，２８４，８４１号、同第５，３１０，７３７号、同第５，３１７， ０１７号、同第５，３７４，７２１号、同第５，４３０，１４４号、同第５，４ ３４，２６１号、同第５，４３８，１３６号；ヨーロッパ特許出願公開第０，１ ４４，２３０号、同第０，５１３，９７４号；国際特許出願公開第９４／０７４ ８６号、同第９４／０８５８３号、同第９４／１１０１２号、同第９４／１３６ ９６号、同第９４／１９３６７号、同第９５／０３２８９号、同第９５／０３２ ９０号、同第９５／０９６３３号、同第９５／１１０２９号、同第９５／１２５ ９８号、同第９５／１３０６９号、同第９５／１４６６６号、同第９５／１６６ ７５号、同第９５／１６６９２号、同第９５／１７４２２号、同第９５／１７４ ２３号；Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０，ｐｐ．１６４０−１６４３（１９９３年６月 １１日）；Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８，ｐｐ．１７７−１８６， １９９３；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｔｒｓ．４（２２），ｐｐ．２ ７０９−２７１４，１９９４；及びＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ ＳＡ ９２，ｐｐ． ７００１−７００５（１９９５年７月）に開示されている。 本発明の組み合わせに用いる好ましい成長ホルモン分泌促進剤の代表例には、 1）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ １Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 、 2）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルボニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ １Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 、 3）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ド、 4）Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ− １−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ド、5）Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロス ピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 6）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 7）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタ ンスルホネート、 8）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジ ン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２’，６’−ジフルオロフェニルメチ ルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 9）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フル オロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボ ニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロ パンアミド、 10）Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 11）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３−フ ェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 12）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３−シ クロヘキシルプ ロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 13）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−４−フ ェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 14）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ ５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル プロパンアミド、 15）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フル オロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボ ニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミ ノ−２−メチルプロパンアミド、 16）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボニル） メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’− イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２− アミノ−２−メチルプロパンアミド、 17）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジオキソスピロ［３Ｈ− ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド とその医薬に許容可能な塩が含まれる。 本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホン酸）及び他の薬剤、即ち 成長ホルモン分泌促進剤（例えばＭＫ−０６７７）などと組み合わせてカルシウ ム、リン酸及び骨の代謝障害の治療及び予防、特にＧｎＲＨ拮抗薬での治療の間 に起こる骨損失の予防に用いること、並びにエストロゲン、プロゲステロン及び ／またはアンドロゲンと組み合わせてＧｎＲＨ拮抗薬での治療の間に起こる骨損 失や、顔面潮紅などの性機能低下症状の予防または治療に用いることもできる。 ビスホスホネート（ビスホスホン酸）は、骨吸収を抑制することが知られてお り、Ｒｏｓｉｎｉ等の米国特許第４，６２１，０７７号に開示されている骨結石 症（ｂｏｎｅ ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）の治療に有用である。 骨吸収を伴う疾患の治療及び予防に有用である様々なビスホスホン酸が諸文献 に開示されている。前記酸の代表例は、米国特許第３，２５１，９０７号、同第 ３，４２２，１３７号、同第３，５８４，１２５号、同第３，９４０，４３６号 、同第３，９４４，５９９号、同第３，９６２，４３２号、同第４，０５４，５ ９８号、同第４，２６７，１０８号、同第４，３２７，０３９号、同第４，４０ ７，７６１号、同第４，５７８，３７６号、同第４，６２１，０７７号、同第４ ，６２４，９４７号、同第４，７４６，６５４号、同第４，７６１，４０６号、 同第４，９２２，００７号、同第４，９４２，１５７号、同第５，２２７，５０ ６号、同第５，２７０，３６５号；ヨーロッパ特許出願公開第０，２５２，５０ ４号；及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６，ｐ．３８４３，１９７１中に見出し得 る。 ビスホスホン酸及びハロビスホスホン酸の製造法は当業者には良く知られてい る。この方法の代表例は、前記化合物が特に骨吸収抑制剤としてカルシウムまた はリン酸代謝障害の治療に有用であることを開示している上記参考文献中に見出 すことができる。 好ましいビスホスホネートは、アレンドロン酸、エチドロン酸、クロドロン酸 、パミドロン酸、チルドロン酸、リセドロン酸、６−アミノ−１−ヒドロキシ− ヘキシリデン−ビスホスホン酸及び１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミ ノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸、またはこれらの酸の医薬に許容可能な塩 の中から選択される。特に好ましいビスホスホネートは、アレンドロン酸（アレ ンドロネート）またはその医薬に許容可能な塩である。なかでも特に好ましいビ スホスホネートは、アレンドロン酸ナトリウム三水和物を含めたアレンドロン酸 ナトリウムである。アレンドロン酸ナトリウムは、商標ＦＯＳＡ 加えて、本発明の化合物は、フィナステリドやエプリステリドといった５α− レダクターゼ２阻害剤；国際特許出願公開第９３／２３４２０号及び同第９５／ １１２５４号に開示された４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン− ３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロ フェノキシ）−５α−アンドロスタン及び３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジ メチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンなどの５α−レダクタ ーゼ１阻害 剤；国際特許出願公開第９５／０７９２７号に開示された３−オキソ−４−アザ −１７β−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５α−ア ンドロスタンなどの、５α−レダクターゼ１と５α−レダクターゼ２との二重阻 害剤；フルタミド、カソデックス及び酢酸シプロテロンなどの抗アンドロゲン薬 、並びにプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン及びアルフゾシ ンなどのα₁遮断薬と同時投与し得る。 更に、本発明の化合物を成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンまたは成長 ホルモン分泌促進剤と組み合わせて用いて成長ホルモン欠損小児の思春期を遅ら せ、それによって前記小児の身長が更に伸びてから思春期の骨端融合及び成長停 止が起こるようにすることも可能である。 別々の投与製剤中に存在する２種以上の活性物質を用いる組み合わせ治療では 、前記活性物質を個別にかまたは一緒に投与し得る。加えて、或る活性物質要素 を他の活性物質の投与の前にか、前記投与と同時にか、または前記投与の後に投 与し得る。 活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ドロップ剤（ｌ ｏｚｅｎｇｅｓ）、水性もしくは油性懸濁液剤、 分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁液剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、ま たはシロップ剤もしくはエリキシル剤などの、経口使用に適した形態とし得る。 経口使用のための組成物は当業者に公知である任意の医薬組成物製造方法で調製 可能であり、そのような組成物には、医薬として高品質（ｅｌｅｇａｎｔ）でか つ服用しやすい味の製剤を得るべく甘味剤、香味付与剤、着色剤及び防腐剤の中 から選択した物質を１種以上含有させ得る。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適 当である無毒でかつ医薬に許容可能な賦形剤との混合状態で含有する。前記のよ うな賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カ ルシウムまたはリン酸ナトリウムといった不活性稀釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、 例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたは アラビアゴム、及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ま たはタルクであり得る。錠剤は被覆しなくても、また公知技術で被覆して胃腸管 内での崩壊及び吸収を遅れさせ、それによって作用をより長期にわたって維持さ せてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンやジステアリン酸グリセリン といった遅延（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ）物質を用い得る。錠剤 を米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２ ６５，８７４号に開示されている技術で被覆して、浸透療法用の制御放出錠剤を 形成することも可能である。 経口使用製剤は、活性成分を不活性固体稀釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン 酸カルシウムもしくはカオリンと混合する硬カプセル剤として、または活性成分 を水や油性媒質、例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリブ油と混合する 軟カプセル剤としても提供し得る。 水性懸濁液剤は活性物質を、水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤との混合状態 で含有する。前記のような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロ ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ア ルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴ ム；天然ホスファチド、例えばレシチンであるか、酸化アルキレンと脂肪酸との 縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレートであるか、酸化エチレンと長鎖 脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールであ るか、酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮 合物、例えばポリオキシエチレンソルビ トールモノオレエートであるか、酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトール無水 物に由来する部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレ エートであり得る分散剤もしくは湿潤剤である。水性懸濁液剤には、１種以上の 防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種以上の 着色剤、１種以上の香味付与剤、及びスクロース、サッカリンまたはアスパルテ ームといった１種以上の甘味剤も含有させ得る。 油性懸濁液剤は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリブ油、胡麻油もし くはやし油中にか、または液体パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによっ て製造し得る。油性懸濁液剤には増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセ チルアルコールを含有させ得る。先に示したような甘味剤、及び香味付与剤を添 加すれば、服用しやすい味の経口製剤が得られる。このような組成物は、アスコ ルビン酸などの酸化防止剤の添加によって腐敗を防止することができる。 水の添加による水性懸濁液剤の製造に適した分散性散剤及び顆粒剤は活性成分 を、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の防腐剤との混合状態で提供 する。適当な分散剤もしく は湿潤剤及び懸濁化剤は、例えば先に挙げたものなどである。付加的な賦形剤、 例えば甘味剤、香味付与剤及び着色剤を存在させることも可能である。 本発明の医薬組成物は水中油型乳濁液剤の形態にすることもできる。油性相は 、オリブ油や落花生油などの植物油、もしくは液体パラフィンなどの鉱油、また はこれらの混合物とし得る。適当な乳化剤は、天然ホスファチド、例えば大豆レ シチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エ ステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルと酸化エチ レンとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得 る。乳濁液剤には甘味剤及び香味付与剤も含有させ得る。 シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリ コール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製造し得る。このような製剤に は、粘滑剤、防腐剤、並びに香味付与剤及び着色剤も含有させ得る。 医薬組成物は滅菌注射用水性または油脂性懸濁液剤の形態とし得る。前記懸濁 液剤は、先に触れた適当な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知技術 に従い製造可能である。滅 菌注射用製剤は、無毒でかつ非経口的に許容可能な稀釈剤または溶媒を用いて製 造した滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール溶液剤 であってもよい。用い得る許容可能な賦形剤及び溶媒には、水、リンゲル液及び 等張塩化ナトリウム溶液などが有る。加えて、通常は滅菌不揮発油も溶媒または 懸濁媒として用いる。この用途には、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意 の無刺激不揮発油を用い得る。注射用製剤の製造ではオレイン酸などの脂肪酸も 用いる。 式Ｉの化合物は、薬物を直腸内投与するための坐剤の形態でも投与し得る。坐 剤組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸内温度では液体となり、従って 直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによって 調製し得る。前記のような賦形剤物質に、ココアバター及びポリエチレングリコ ールが有る。 局所使用のためには、式Ｉの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤 、溶液剤または懸濁液剤等を用いる。（本発明では局所適用製剤に洗口剤及び含 漱剤を含める）。 本発明の化合物は、適当な鼻腔内投与用賦形剤の局所使用を介して鼻腔内投与 形態で投与したり、当業者に良く知られた経 皮投与用皮膚パッチの形態を用いて経皮経路から投与したりすることができる。 経皮送達系の形態で投与される薬物は当然ながら、投薬計画の全体を通じて断続 的にではなく連続的に投与される。本発明の化合物を、ココアバター、グリセロ ゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、及び ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどを基剤として用いた坐剤の形態で 送達することも可能である。 本発明の化合物を用いる投薬の計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別 及び医学的状態；治療するべき状態の重篤度；投与経路；患者の腎肝機能；及び 用いる特定の化合物を含めた様々な要因に従って選択する。通常の技量を有する 医師または獣医師であれば、状態の進行を予防し、遅らせ（ｃｏｕｎｔｅｒ）、 阻止し、または後戻りさせるのに必要な薬物の有効量を決定及び処方することは 容易に可能である。毒性を伴わない効力をもたらす範囲内の薬物濃度を好ましく 正確に実現するには、標的部位に対する薬物の有効性の速度論に基づいた投薬計 画が必要となる。前記計画では薬物の分布、平衡及び消失が考慮される。好まし くは、本発明の方法に有用な構造式Ｉの化合物の投与量は成人１人につき１日当 たり０．０１〜１， ０００ｍｇとする。最も好ましい投与量は０．１〜５００ｍｇ／日である。経口 投与の場合は本発明の組成物を、好ましくは０．０１〜１，０００ｍｇの活性成 分を含有する錠剤とし、特に治療するべき患者への投与量を症状に応じて加減す るべく、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０ ．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ｍｇの活性成分を含有 する錠剤の形態とする。有効量の薬物は通常、１日当たり体重１ｋｇにつき約０ ．０００２〜約５０ｍｇの投与レベルで供給する。より特定的には、前記投与レ ベル範囲は１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１〜１０ｍｇとする。 本発明の活性物質は、１日当たりの投与量を１回で投与するか、または１日２ 回、３回もしくは４回に分けて投与するのが有利である。 単一投与形態を製造するべくキャリヤ物質と配合し得る活性成分の量は、治療 される受容者（ｈｏｓｔ）、及び用いる特定の投与方式次第で様々となる。 しかし、任意の特定患者のための特定の投与レベルは、年齢、体重、全身の健 康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排 出速度、薬物の組み合わせ、及び治療中の特定疾患の重篤度を含めた様々な要因 に左右されると理解される。 以下の実施例に、幾つかの本発明の化合物の製造を説明するが、これらの実施 例を本明細書に開示した本発明を限定するものと解釈するべきではない。実施例１ １−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−４−（２ −ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］ −３−エチル尿素 ステップ１Ａ ：２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ６−（３−エチルウレイド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イ ルオキシ］−エチル｝−ピペリジ ン−１−カルボン酸ベンジルエステル ０℃において２−｛２−［６−アミノ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチル フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチ ル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実質的に実施例６に述べ たようにして製造；１５８ｍｇ）を４ｍｌの乾燥塩化メチレンに溶解させた溶液 にホスゲン（１．９３Ｍトルエン溶液；０．２２ｍｌ）、次いで０．０８１ｍｌ のトリエチルアミンを添加し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。この時 点で１１４．５ｍｇのエチルアミン塩酸塩を添加し、その後追加のトリエチルア ミン（０．１９５ｍｌ）を添加し、混合物を室温に加温した。２０時間後、混合 物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で稀釈し、水の添加によって反応を停止させた。 有機部分を重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで逐次洗浄した。溶媒を真 空下に除去して、粗な標記化合物を得た（１８７ｍｇ）。ステップ１Ｂ ：１−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オ キソ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリ ン−６−イル］−３−エチル尿素 ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（３−エチ ルウレイド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エ チル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５０ｍｇ）を臭化水素 酸の３０％酢酸溶液５ｍｌに溶解させた溶液を室温で１８時間攪拌し、その後真 空下に濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で処理してから塩化メチ レンで抽出した。濃縮物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９ ６：３：１の塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム）により精製して 標記化合物を得た（１８ｍｇ）。 ＭＡＳＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ） 上述の操作に類似の操作に従い、次の化合物を製造した。 実施例２ シクロプロパンカルボン酸［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロ キノリン−６−イル］−アミド ステップ２Ａ ：２−｛２−［７−クロロ−６−（シクロプロパンカルボニルアミ ノ）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノ リン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエ ステル ２−｛２−［６−アミノ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４ −イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ １６２ｍｇ）を８ｍｌのクロロベンゼンに溶解させた溶液にシクロプロパンカル ボニルクロリド（０．０５４ｍｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に加熱 した。４時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を真空下に除去した。残留物を塩化 メチレンに溶解させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。粗な有機生成物 を濃縮して標記化合物を得た（８０ｍｇ）。ステップ２Ｂ ：シクロプロパンカルボン酸［７−クロロ−３−（３，５−ジメチ ルフェニル）−２−オキソ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１ ，２−ジヒドロキノリン−６−イル］−アミド ２−｛２−［７−クロロ−６−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−３−（ ３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イ ルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８０ ｍｇ）を８ｍｌのトリフルオロ酢酸と０．０３ｍｌのアニソールとの混合物に溶 解させた溶液を室温で１時間攪拌した。次に、混合物 を真空下に濃縮し、塩化メチレン中で再溶媒和（ｒｅｓｏｌｖａｔｅ）させ、重 炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機生成物を濃縮し、これをシリカゲル 上でのフラッシュクロマトグラフィー（９４：３：１の塩化メチレン：メタノー ル：水酸化アンモニウム）により精製して標記化合物を得た（５２ｍｇ）。 ＭＡＳＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ） 上述の操作に類似の操作に従い、次の化合物を製造した。 実施例３．１ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ −４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン− ６−カルボン酸 ステップ３．１Ａ ：４−［２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−２ −イル）−エトキシ］−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２− オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸 ２−｛２−［６−アリル−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリ ジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例１２に述べたようにして製造 ；５１７ｍｇ）をｔ−ブタノールとテトラヒドロフランと水との１０：３：１混 合物３５ｍｌに溶解させた溶液に１２１ｍｇの４−メチルモルホリンＮ−オキシ ド及び４８ｍｇの四酸化オスミウムを添加し、得られた混合物を室温で攪拌した 。２時間後、反応混合物を７．５ｍｌの水で稀釈し、これに過ヨウ素酸ナトリウ ム（６０２ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（９４６ｍｇ）を添加し、得られた懸濁 液を９０分間高速攪拌した。次に、混合物をケイ藻土で濾過し、酢酸エチルで抽 出した。有機抽出物を 真空下に濃縮して粗なアルデヒド生成物を得、これを精製せずに次の反応に用い た。 上記粗生成物を１５ｍｌのｔ−ブタノール中で溶媒和させ、これにリン酸ナト リウム（１．２５Ｍ水溶液；８ｍｌ）及び過マンガン酸カリウム（１Ｍ水溶液； １５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。２時間後、反応混合物 を亜硫酸ナトリウムの添加によって反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、水性層 を１Ｎ塩酸でｐＨ３に調節した。水性部分を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を 硫酸マグネシウムで脱水した。 濃縮物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（７：３のヘキサン： 酢酸エチル＋１％酢酸）により精製して標記化合物を得た（１５０ｍｇ）。ステップ３．１Ｂ ：７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキ ソ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン −６−カルボン酸 実質的に実施例２（ステップ２Ｂ）に述べたようにして標記化合物を製造する 。実施例３．２ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−４−（２−ピペ リジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸ジ イソブチルアミド ステップ３．２Ａ ：２−｛２−［７−クロロ−６−ジイソブチルカルバモイル− ３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン− ４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ４−［２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−２−イル）−エトキ シ］−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２− ジヒドロキノリン−６−カルボン酸（４８ｍｇ）を０．５０ｍｌの塩化メチレン に溶解さ せた溶液に１２ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、次いで ０．０２０ｍｌのジイソブチルアミン、０．Ｏ２５ｍｌのトリエチルアミン及び ３３ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩 酸塩（ＥＤＣ）を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。２２時間後、混合 物を塩化メチレンで稀釈し、重硫酸ナトリウムの１０％水溶液及びブラインで洗 浄した。有機生成物を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮物をシリカゲル上でのフ ラッシュクロマトグラフィー（９７．５：２．５のクロロホルム：メタノール） により精製して標記化合物を得た（３７ｍｇ）。ステップ３．２Ｂ ：７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキ ソ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン −６−カルボン酸ジイソブチルアミド ３７ｍｇの２−｛２−［７−クロロ−６−ジイソブチルカルバモイル−３−（ ３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イ ルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから標 記化合物 を、実質的に実施例２のステップＢに述べたようにして製造した（３３ｍｇ）。 ＭＡＳＳ：５６６（Ｍ＋Ｈ） 上述の操作に類似の操作に従い、次の化合物を製造した。 実施例４ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛１−［４−（４−ヒド ロキシフェニル）−ブチル）−ピペリジン−２−イル−メトキシ｝−１Ｈ−キノ リン−２−オン ステップ４Ａ ：７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛１−［ ４−（４−メトキシフェニル）−ブチル］−ピペリジン−２−イル−メトキシ｝ −１Ｈ−キノリン−２−オン ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（ピペリジン−２−イ ル−メトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン（実質的に実施例１０に述べたよう にして製造；３４ｍｇ）を３．０ｍｌの乾燥メタノールに溶解させた溶液に１８ ｍｇの ４−（４−メトキシフェニル）−ブチルアルデヒド、１５０ｍｇの粉末状４Åモ レキュラーシーブ及び１滴の酢酸を添加した。３０分後、シアノホウ水素化ナト リウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液０．１３ｍｌを添加し、混合物を室温で１ ８時間攪拌した。この時点で反応混合物をケイ藻土で濾過し、濾液を真空下に濃 縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９７：３のクロロホ ルム：水酸化アンモニウムのメタノール溶液）による精製を行なって標記化合物 を得た（３９ｍｇ）。ステップ４Ｂ ：７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛１−［ ４−（４−ヒドロキシフェニル）−ブチル］−ピペリジン−２−イル−メトキシ ｝−１Ｈ−キノリン−２−オン ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−｛１−［４−（４−メ トキシフェニル）−ブチル］−ピペリジン−２−イル−メトキシ｝−１Ｈ−キノ リン−２−オン（３０ｍｇ）を２．０ｍｌの乾燥塩化メチレンに溶解させた溶液 に三臭化ホウ素を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。１時間後、反応混 合物を炭酸ナトリウムの１０％水溶液（１５ｍｌ） の添加によって反応停止させ、クロロホルムで抽出した（３回）。一つに合わせ た有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、かつシリカゲル 上での分取ｔｌｃ（９５：５のクロロホルム：水酸化アンモニウムのメタノール 溶液）により精製して標記化合物を得た（２０ｍｇ）。 上述の操作に類似の操作に従い、次の化合物を製造した。 実施例５ Ｓ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ニトロ−４−（２ −ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン ステップ５Ａ ：（Ｓ）−２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェ ニル）−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル （Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブ チルエステル（０．８６４ｇ）を３８ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させ た溶液に１．５６ｇの７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒ ドロキシ −６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例９参照）、次いで１．１９ｇ のトリフェニルホスフィンを添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。これに ０．７２ｍｌのアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）を添加し、攪拌を６４時 間継続した。この時点で溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲル上でのフラ ッシュクロマトグラフィー（６：４のヘキサン：酢酸エチル）により精製して標 記化合物を得た（１．５６ｇ）。ステップ５Ｂ ：（Ｓ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６− ニトロ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１Ｈ−キノリン−２− オン （Ｓ）−２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６− ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝ −ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３５ｍｇ）を２ｍｌの乾燥 塩化メチレンに溶解させた溶液に２滴のアニソール、次いで２ｍｌのトリフルオ ロ酢酸を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。３０分後、溶媒を真空下に 除去した。残留物を真空下に２ｍｌの四塩化炭素、２ｍｌのクロロホルム及び２ ｍｌの塩化メチレ ンから逐次共沸蒸留し、最終濃縮物をシリカゲル上での分取ｔｌｃ（９０：１０ のクロロホルム：水酸化アンモニウムの１０％メタノール溶液）により精製して 標記化合物を得た（１７ｍｇ）。合成中間体の製造 （Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチ ルエステル ステップＡ ：（Ｓ）−２−（ジアゾアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ− ブチルエステル −１０℃において（Ｓ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル エステル（３．０ｇ）を２６ｍｌの乾燥テトラヒドロフランと２６ｍｌの乾燥ジ エチルエーテルとの混合物に溶解させた溶液に１．９１ｍｌのトリエチルアミン を添加し、次いで１．７８ｍｌのクロロ蟻酸イソブチルを滴下し加えた。反応混 合物を−１０℃で３０分間攪拌し、その後０℃に加温した。続く１時間にわたっ て、ジアゾメタンのジエチルエーテル 化カリウム；２０ｍｌの２−（２−エトキシエトキシ）エタ ノール；６ｍｌの水；及び１２ｍｌのジエチルエーテルから製造）２６ｍｌを添 加し、混合物を室温で更に２時間攪拌した。この時点で、０℃において３ｍｌの 酢酸を添加することにより反応を停止させた。次に、混合物を１００ｍｌの水及 び１００ｍｌのジエチルエーテルで稀釈し、層を分離し、水性部分をジエチルエ ーテル（２×７５ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物を水（７５ｍｌ ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２×７５ｍｌ）及びブライン（７５ｍｌ）で 洗浄し、その後硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を真空下に除去し、残留物を シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（８：２のヘキサン：酢酸エチ ル）により精製して標記化合物を得た（２．９９ｇ）。ステップＢ ：（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルメチル）ピペリジン−１−カル ボン酸ｔ−ブチルエステル （Ｓ）−２−（ジアゾアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエス テル（５．９０ｇ）を９０ｍｌの乾燥メタノールに溶解させた溶液に、安息香酸 銀（２６５ｍｇ）を３ｍｌのトリエチルアミンに溶解させた溶液を滴下し加え、 得られた混合物を室温で攪拌した。２時間後に木炭を添加し、それに よって得られた懸濁液をケイ藻土で濾過した。混合物を真空下に濃縮し、残留物 を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解させ、水（２×１００ｍｌ）及びブライン（ １５０ｍｌ）で洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮物をシリ カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（８：２のヘキサン：酢酸エチル） により精製して標記化合物を得た（５．４７ｇ）。ステップＣ ：（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボ ン酸ｔ−ブチルエステル ０℃において水素化アルミニウムリチウム（５８０ｍｇ）を６５ｍｌの乾燥ジ エチルエーテルに加えて製造したスラリーに、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニ ルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．４７ｇ）を４ ０ｍｌの乾燥ジエチルエーテルに溶解させた溶液を３０分掛けて滴下し加えた。 ０℃で更に１時間反応を持続させ、その後０．５８ｍｌの水、次いで０．５８ｍ ｌの２Ｎ水酸化ナトリウム及び１．８ｍｌの水を慎重に添加することによって停 止させた。得られた懸濁液を、３０分間激しく攪拌してからケイ藻土で濾過した 。濾液を真空下に濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ ィー（６：４のヘキサン：酢酸エチル）により 精製して標記化合物を得た（４．６１ｇ）。 上述の操作に類似の操作に従い、次の化合物を製造した。 実施例６ （Ｓ）−１−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ− ４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−６ −イル］−３−シクロプロピル尿素 ステップ６Ａ ：（Ｓ）−２−｛２−［６−アミノ−７−クロロ−３−（３，５− ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル （Ｓ）−２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６− ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝ −ピペリジン−１−カルボ ン酸ｔ−ブチルエステル（実施例５のステップ５Ａ；７５０ｍｇ）を１３ｍｌの 乾燥メタノールに溶解させた溶液に１８ｍｇの塩化鉄（III）六水和物、次いで １００ｍｇの活性炭を添加し、得られた混合物を油浴中で加熱還流させた。１５ 分後、ヒドラジン（０．１６９ｍｌ）を滴下し加え、反応を還流温度で１２時間 進行させた。この時点で混合物を室温に冷却し、ケイ藻土で濾過し、溶媒を真空 下に除去した。濃縮物を４００ｍｌの塩化メチレン中で溶媒和させ、水（１００ ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で逐次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、 かつ真空下に濃縮して標記化合物を得た（粗；７１０ｍｇ）。ステップ６Ｂ：（Ｓ）−２−｛２−［７−クロロ−６−（３−シクロプロピルウ レイド）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ キノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチ ルエステル ０℃において（Ｓ）−２−｛２−［６−アミノ−７−クロロ−３−（３，５− ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ ］−エチル｝−ピペリジン −１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ）を１３ｍｌの乾燥塩化メチ レンに溶解させた溶液に０．３３ｍｌのピリジン、次いで１５８ｍｇのトリホス ゲンを添加し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。この時点で０．４６ｍ ｌのシクロプロピルアミンをシリンジを介して添加し、反応混合物を室温に加温 した。２時間後、混合物を２００ｍｌの酢酸エチルで稀釈し、塩化アンモニウム の飽和溶液（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機部分を 硫酸マグネシウムで脱水し、その後真空下に濃縮した。得られた粗生成物を酢酸 エチルからの結晶化により精製して標記化合物を得た（６１５ｍｇ）。ステップ６Ｃ ：（Ｓ）−１−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル） −２−オキソ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒド ロキノリン−６−イル］−３−シクロプロピル尿素 （Ｓ）−２−｛２−［７−クロロ−６−（３−シクロプロピルウレイド）−３ −（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４ −イルオキシ］−エチル｝ −ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６１５ｍｇ）を１０ｍｌの 乾燥塩化メチレンに溶解させた溶液に１０滴のアニソール、次いで１０ｍｌのト リフルオロ酢酸を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。１時間後、溶媒を 真空下に除去し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９ ０：１０のクロロホルム：水酸化アンモニウムの１０％メタノール溶液）により 精製して標記化合物を得た（４５ｌｍｇ）。 上述の操作に類似の操作に従い、次の化合物を製造した。 実施例７ ３−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−６−ニトロ−４−（２−ピペリジン −２−イル−エトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン ステップ７Ａ ：２−［２−（３−ブロモフェニル）−アセチルアミノ］−４−ク ロロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル ２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（実施例９；７ ８０ｍｇ）を１０ｍｌのジクロロエタン中 に懸濁させた懸濁液に、（３−ブロモフェニル）アセチルクロリド（８６６ｍｇ ）を５ｍｌのジクロロエタンに溶解させて（実質的に実施例９に述べたようにし て）製造した溶液を添加し、得られた混合物を油浴中で加熱還流させた。１８時 間後、反応混合物を真空下に濃縮し、メタノールからの結晶化によって標記化合 物を得た（１．１８ｇ）。ステップ７Ｂ ：３−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−６ −ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン ０℃において２−［２−（３−ブロモフェニル）−アセチルアミノ］−４−ク ロロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．１８ｇ）を１５ｍｌの乾燥テ トラヒドロフランに溶解させた溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）ア ミドの溶液（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液；６．９ｍｌ）を滴下し加え、得 られた混合物を室温に加温した。２時間後、２００ｍｌの氷冷６Ｎ塩酸の添加に よって反応を停止させた。得られたスラリーを１０分間攪拌してから濾過し、氷 水、次いで冷アセトニトリルで洗浄した（２回）。残留物を４５℃で一晩乾燥し て標記化合物を得た（８８７ｍｇ）。ステップ７Ｃ ：２−｛２−［３−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−６−ニ トロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝− ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ０℃において３−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−６ −ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１００ｍｇ）を４．０ｍｌのテトラヒド ロフランに溶解させた溶液に６４ｍｇの２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリ ジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル及び９３ｍｇのトリフェニルホスフィ ン、次いで０．０５０ｍｌのアゾジカルボン酸ジエチルを添加し、得られた混合 物を室温に加温した。２０時間後、溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲル 上でのフラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：酢酸エチル）により 精製して標記化合物を得た（９２ｍｇ）。ステップ７Ｄ ：３−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−６−ニトロ−４−（ ２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン ２−｛２−［３−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−６ −ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３３ｍｇ）を１．５ｍｌ の塩化メチレンに溶解させた溶液に２滴のアニソール、次いで１．５ｍｌのトリ フルオロ酢酸を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。１時間後、溶媒を真 空下に除去し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９５ ：５の塩化メチレン：メタノール）により精製して標記化合物を得た（２４ｍｇ ）。 上述の操作に類似の操作に従い、次の化合物を製造した。 実施例８ １−［３−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−２−オキソ−４−（２−ピペ リジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］−３− シクロプロヒル尿素 ステップ８Ａ ：２−｛２−［６−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−７−ク ロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝− ピベリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ２−｛２−［３−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−６−ニトロ−２−オ キソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン− １−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例７；１１９ｍｇ）を６ｍｌのメタノ ールに 溶解させた溶液に４ｍｇの塩化鉄（III）六水和物、次いで２５ｍｇの活性炭を 添加し、得られた混合物を油浴中で加熱還流させた。１５分後、ヒドラジン（０ ．０３７ｍｌ）を滴下し加え、反応を還流温度で３時間進行させた。この時点で 混合物を室温に冷却し、ケイ藻土で濾過し、溶媒を真空下に除去した。濃縮物を ２００ｍｌの塩化メチレン中で溶媒和させ、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ ｍｌ）で逐次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、かつ真空下に濃縮して標記化 合物を得た（粗；８７ｍｇ）。ステップ８Ｂ ：２−｛２−［３−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−６−（ ３−シクロプロピルウレイド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４− イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ０℃において２−｛２−［６−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−７−ク ロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝− ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ）を１．０ｍｌの塩 化メチレンに溶解させた溶液に０．００９ｍｌのピリジン、次いで４ ｍｇのトリホスゲンを添加し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。この時 点で０．０１２ｍｌのシクロプロピルアミンをシリンジを介して添加し、反応混 合物を室温に加温した。２時間後、混合物を２０ｍｌの酢酸エチルで稀釈し、塩 化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。 有機部分を硫酸マグネシウムで脱水し、その後真空下に濃縮した。得られた粗生 成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２：１、次いで１：１ 、次いで０：１のヘキサン：酢酸エチル）により精製して標記化合物を得た（１ ４ｍｇ）。ステップ８Ｃ ：１−［３−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−２−オキソ− ４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−６ −イル］−３−シクロプロピル尿素 ２−｛２−［３−（３−ブロモフェニル）−７−クロロ−６−（３−シクロプ ロピルウレイド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］ −エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４ｍｇ）を２ ．０ｍｌの塩化メチレンに溶解させた溶液に２滴のアニソール、次いで ２．０ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。３ ０分後、溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマト グラフィー（９５：５：１、次いで９０：１０：１の塩化メチレン：メタノール ：水酸化アンモニウム）により精製して標記化合物を得た（６．０ｍｇ）。 上述の操作に類似の操作に従い、次の化合物を製造した。 実施例９ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−［２−（１−メチルピペ リジン−２−イル）−エトキシ］−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン ステップ９Ａ ：４−クロロ−２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−アセチ ルアミノ］−５−ニトロ安息香酸メチルエステル ２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（９８９ｍｇ） を１５ｍｌの乾燥１，２−ジクロロエタン中に懸濁させた懸濁液に、（３，５− ジメチルフェニル）アセチルクロリド（８６０ｍｇ）を５ｍｌの乾燥１，２−ジ クロロエタンに溶解させた溶液を添加し、得られた混合物を油浴中で還流温度で 加熱した。１８時間後、追加の（３，５−ジメチル フェニル）アセチルクロリド（１．５ｍｌの乾燥１，２−ジクロロエタン中に２ ７４ｍｇ）を添加し、混合物を還流温度で更に５時間加熱した。この時点で反応 混合物を冷却し、溶媒を真空下に除去した。得られた粗生成物をメタノールから 再結晶化して標記化合物を得た（１．１７ｇ）。ステップ９Ｂ ：７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキ シ−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン ０℃において４−クロロ−２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−アセチ ルアミノ］−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（１．１７ｇ）を１０ｍｌの乾 燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル ）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液；７．８ｍｌ）を滴下し加え、得ら れた混合物を室温に加温した。２時間後、１００ｍｌの氷冷６Ｎ塩酸の添加によ って反応を停止させた。得られたスラリーを１０分間攪拌してから濾過し、氷水 、次いで冷アセトニトリルで洗浄した（２回）。残留物を４５℃で一晩乾燥して 標記化合物を得た（９７０ｍｇ）。ステップ９Ｃ ：７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニ ル）−４−［２−（１−メチルピペリジン−２−イル）−エトキシ］−６−ニト ロ−１Ｈ−キノリン−２−オン ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−６−ニト ロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１００ｍｇ）と重炭酸ナトリウム（５４ｍｇ） との混合物を２ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁させ、これを 油浴中で８０℃に加熱した。３０分後、ヨウ化ナトリウム（４８ｍｇ）、次いで ２−（２−クロロエチル）−１−メチルピペリジン塩酸塩（６４ｍｇ）を添加し 、得られた混合物を８０℃で７時間攪拌した。この時点で反応混合物を室温に冷 却し、２５ｍｌの氷／水の添加によって反応停止させた。混合物を濾過し、残留 物を氷水で洗浄し（１回）、その後４０℃で乾燥した。得られた粗生成物をシリ カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９５：５のクロロホルム：水酸化 アンモニウムの１０％メタノール溶液）により精製して標記化合物を得た（６７ ｍｇ）。 合成中間体の製造 ２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル ステップＡ ：２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエス テル ０℃において３ｍｌの濃硫酸及び０．４０ｍｌの９０％硝酸から成る溶液に２ −アセチルアミノ−４−クロロ安息香酸メチルエステル（１．５ｇ）を、３回に 分け、かつ２０分間掛けて添加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、 その後更に１時間室温に加温した。この時点で反応混合物を５０ｍｌの氷／水混 合物中へ注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽 出物を水（２×５０ｍｌ）、１０％重炭酸ナトリウム（２×５０ｍｌ）及びブラ イン（５０ｍｌ）で逐次洗浄し、その後硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃 縮した。得られた粗生成物をメタノールから再結晶化して標記化合物を得た（１ ．０２ｇ）。ステップＢ ：２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル ２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（１． ０２ｇ）を１５ｍｌのメタノールに溶解させた溶液に１ｍｌの濃硫酸を添加し、 得られた混合物を油浴中で加熱還流させた。１時間後、混合物を真空下に濃縮し 、得られ た固体を２００ｍｌの酢酸エチルに溶解させた。この溶液を１０％重炭酸ナトリ ウム（２×１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、有機生成物を硫 酸マグネシウムで脱水した。濃縮物をメタノールから再結晶化して標記化合物を 得た（０．８２ｇ）。（３，５−ジメチルフェニル）アセチルクロリド ０℃において（３，５−ジメチルフェニル）酢酸（２．３２ｇ）を２５ｍｌの 乾燥塩化メチレンに溶解させた溶液に０．０５５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミドを添加し、次いで１．３ｍｌの塩化オキサリルを滴下し加えた。１５分後 、混合物を室温に加温し、更に２時間攪拌した。溶媒を真空下に除去して標記化 合物を得、これを精製せずに用いた。 上述の操作に類似の操作に従い、次の化合物を製造した。 実施例１０ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（１−メチル−ピベリジ ン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン ステップ１０Ａ ：４−クロロ−２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−アセ チルアミノ］−安息香酸 メチルエステル （３，５−ジメチルフェニル）アセチルクロリド（２．５８ｇ）を２０ｍｌの 乾燥ジクロロエタンに溶解させた溶液に２．５ｇの２−アミノ−４−クロロ安息 香酸メチルエステルを添加し、得られた混合物を油浴中で加熱還流させた。２時 間後、容器を室温に冷却し、溶媒を真空下に除去した。得られた粗生成物をメタ ノールから再結晶化して標記化合物を得た（４．０５ｇ）。ステップ１０Ｂ ：７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロ キシ−１Ｈ−キノリン−２−オン ０℃において４−クロロ−２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−アセチ ルアミノ］−安息香酸メチルエステル（３．０５ｇ）を２０ｍｌの乾燥テトラヒ ドロフランに溶解させた溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶 液（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液；２０ｍｌ）を滴下し加え、得られた混合 物を室温に加温した。２時間後、反応混合物を０℃に冷却し、１００ｍｌの氷冷 ６Ｎ塩酸の添加によって反応停止させた。得られたスラリーを１５分間攪拌して から濾過し、氷 冷アセトニトリルで洗浄した（２回）。残留物を一晩真空乾燥して標記化合物を 得た（２．３ｇ）。ステップ１０Ｃ ：７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−（１− メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キ ノリン−２−オン（１００ｍｇ）を３ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド に溶解させた溶液に６８ｍｇの３−クロロメチル−１−メチルピペリジン塩酸塩 、次いで５５ｍｇのヨウ化ナトリウム及び９７ｍｇの炭酸カリウムを添加し、得 られた混合物を油浴中で８０℃に加熱した。７時間後、追加の炭酸カリウム（４ ８ｍｇ）及び３−クロロメチル−１−メチルビベリジン塩酸塩（６８ｍｇ）を添 加し、反応を８０℃で更に１４時間進行させた。この時点で反応混合物を室温に 冷却し、２５ｍｌの氷／水中へ注ぐことによって反応停止させた。沈澱物を濾過 によって回収し、冷水で洗浄した。得られた粗生成物をシリカゲル上でのフラッ シュクロマトグラフィー（９５：５のクロロホルム：水酸化アンモニウムの１０ ％メタノー ル溶液）により精製して標記化合物を得た（５３ｍｇ）。 ＭＡＳＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ） 上述の操作に類似の操作に従い、次の化合物を製造した。 実施例１１ 実施例１０に述べた操作に類似の操作に従い、適宜置換したアントラニル酸メ チルエステルから次の化合物を製造した。 実施例１２．１ ３−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−４−（２ −ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］ −プロピオン酸 ステップ１２．１Ａ ：２−アミノ−４−クロロ−５−ヨード安 息香酸メチルエステル ２−アセチルアミノ−４−クロロ安息香酸メチルエステル（２．０ｇ）を８０ ｍｌの乾燥クロロホルム中に懸濁させた懸濁液に２．５ｇのトリフルオロ酢酸銀 を加え、これにヨウ素（４０ｍｌのクロロホルム中に２．８７ｇ）を添加し、得 られた混合物を室温で攪拌した。５時間後、混合物をケイ藻土で濾過し、濾液を 真空下に濃縮した。得られた油をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ ー（９５：５、次いで９０：１ ０のヘキサン：酢酸エチル）により精製して標記化合物を得た（２．２６ｇ）。ステップ１２．１Ｂ ：４−クロロ−２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）− アセチルアミノ］−５−ヨード安息香酸メチルエステル ２−アミノ−４−クロロ−５−ヨード安息香酸メチルエステル（２．２６ｇ） を２５ｍｌのジクロロエタンに溶解させた溶液に（３，５−ジメチルフェニル） アセチルクロリド（１５ｍｌのジクロロエタン中に１．２ｇ）を添加し、得られ た混合物を油浴中で７５℃に加熱した。３時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を 真空下に除去した。メタノールからの結晶化によって標記化合物を単離した（２ ．７ｇ）。ステップ１２．１Ｃ ：５−アリル−４−クロロ−２−［２−（３，５−ジメチル フェニル）−アセチルアミノ］−安息香酸メチルエステル ４−クロロ−２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−アセチルアミノ］− ５−ヨード安息香酸メチルエステル（２．３９ｇ）を１２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド中に懸濁させた懸濁液に０．１８３ｇのビス（トリフェニルホス フィン） パラジウム（II）クロリドを加え、これに２．０２ｍｌのアリル錫を添加し、得 られた混合物を油浴中で１００℃に加熱した。２時間後、混合物を冷却して酢酸 エチルと水とに分配し、有機層を更にブラインで洗浄した。（硫酸マグネシウム で）脱水した有機生成物を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ ィー（９５：５、次いで９０：１０のヘキサン：酢酸エチル）による精製を行な って標記化合物を得た（１．４ｇ）。ステップ１２．１Ｄ ：６−アリル−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニ ル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン ０℃において５−アリル−４−クロロ−２−［２−（３，５−ジメチルフェニ ル）−アセチルアミノ］−安息香酸メチルエステル（１．４ｇ）を４０ｍｌの乾 燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル） アミドの溶液（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液；９．８ｍｌ）を滴下し加え、 得られた混合物を室温に加温した。４時間後、反応混合物を０℃に冷却し、２０ ０ｍｌの氷冷６Ｎ塩酸の添加によって反応停止させた。得られたスラリーを１５ 分間攪拌してから濾過し、氷水（５００ｍｌ）、冷ヘキサン（２００ｍｌ） 及び冷トルエン（１００ｍｌ）で逐次洗浄した。残留物を真空乾燥して標記化合 物を得た（９６０ｍｇ）。ステップ１２．１Ｅ ：２−｛２−［６−アリル−７−クロロ−３−（３，５−ジ メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］ −エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ０℃において６−アリル−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（９６０ｍｇ）を３０ｍｌのテトラ ヒドロフランに溶解させた溶液に６１５ｍｇの２−（２−ヒドロキシエチル）− ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル及び１．０４ｇのトリフェニル ホスフィン、次いで０．５６ｍｌのアゾジカルボン酸ジエチルを添加し、得られ た混合物を室温に加温した。２０時間後、溶媒を真空下に除去し、残留物をシリ カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５、次いで８０：２０、 次いで９０：１０のヘキサン：酢酸エチル）により精製して１．１９ｇの標記化 合物を得た。ステップ１２．１Ｆ ：２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５ −ジメチルフェニル）−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−オキソ−１， ２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボ ン酸ｔ−ブチルエステル ０℃において２−｛２−［６−アリル−７−クロロ−３−（３，５−ジメチル フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチ ル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ）を７．０ ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液にボランの１Ｍテトラヒドロフ ラン溶液２．１８ｍｌを１０分掛けて滴下し加えた。３時間後、反応混合物を水 酸化ナトリウム（３Ｍ溶液；０．８４ｍｌ）及び過酸化水素（３０％溶液；０． ２９ｍｌ）で逐次処理し、室温に加温した。２時間後、混合物を酢酸エチルで抽 出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮物をシリカゲル上で のフラッシュクロマトグラフィー（８：２、次いで７：３、次いで３：２、次い で１：１のヘキサン：酢酸エチル）により精製して標記化合物を得た（２５３ｍ ｇ）。ステップ１２．１Ｇ ：２−｛２−［６−（２−カルボキシエチ ル）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２− ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（３−ヒ ドロキシ−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキ シ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１７６ｍｇ ）を３．０ｍｌの塩化メチレンに溶解させた溶液に２０ｍｇの粉末状４Åモレキ ュラーシーブ、７３ｍｇの４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、次いで１１ｍ ｇのテトラオキソルテニウム（VII）酸テトラプロピルアンモニウムを添加し、 得られた混合物を室温で攪拌した。３時間後、溶媒を真空下に除去し、粗なアル デヒド生成物をｔ−ブタノール（２ｍｌ）とリン酸ナトリウム（１．２５Ｍ溶液 ；１ｍｌ）との混合物中で再溶媒和させた。これに過マンガン酸カリウムの１Ｍ 水溶液１．８６ｍｌを添加した。３０分後、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸 ナトリウムで脱水し、かつシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ フィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル、次いで９０：１０の塩化メチレン：メ タノール）により精製して標記化合物を得た（１０７ｍｇ）。ステップ１２．１Ｈ ：３−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロ キノリン−６−イル］−プロピオン酸 実質的に実施例８（ステップ８Ｃ）に述べたようにして反応を生起させ、それ によって標記化合物を得た。 ＭＡＳＳ：４８２（Ｍ＋Ｈ）実施例１２．２ ２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−４−（２ −ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］ −Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アセトアミド ステップ１２．２Ａ ：２−｛２−［７−クロロ−６−（２，３−ジヒドロキシプ ロピル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ キノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチ ルエステル 実施例１２．１のステップＥで得られた２−｛２−［６−アリル−７−クロロ −３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン −４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステ ル（６．０ｇ）を８０ｍｌのｔ−ブタノールと、２４ｍｌのテトラヒドロフラン と、８ｍｌの水との混合物に溶解させた溶液に１．４ｇの４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド、次いで１４０ｍｇの四酸化オスミウムを添加し、得られた混合物 を室温で攪拌した。２０時間後、混合物を真空下に濃縮し、残留物を酢酸エチル に 溶解させ、水及びブラインで逐次洗浄した。一つに合わせた有機生成物を硫酸ナ トリウムで脱水し、かつシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１： １の酢酸エチル：ヘキサン、次いで９：１の塩化メチレン：水酸化アンモニウム の１０％メタノール溶液）により精製して標記化合物を得た（５．７ｇ）。ステップ１２．２Ｂ ：２−｛２−［６−カルボキシメチル−７−クロロ−３−（ ３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イ ルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ０℃において２−｛２−［７−クロロ−６−（２，３−ジヒドロキシプロピル ）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ ン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエス テル（４．３ｇ）を２００ｍｌのメタノールと３ｍｌのピリジンとの混合物に溶 解させた溶液に７．４ｇの酢酸鉛（IV）を５分掛けて徐々に添加し、得られた混 合物を低温で攪拌した。１０分後、亜硫酸ナトリウムの添加によって反応を停止 させ、混合物を塩 化メチレンで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、亜硫酸ナトリウムで脱水 し、かつ真空下に濃縮して粗なアルデヒド中間体を得た。 前記アルデヒドを２００ｍｌのｔ−ブタノール中で溶媒和させ、これにリン酸 二水素ナトリウムの１．２５Ｍ溶液２４ｍｌを添加し、次いで過マンガン酸カリ ウムの１Ｍ水溶液４４．５ｍｌを滴下し加えた。２時間後、亜硫酸ナトリウムの 飽和水溶液の添加によって反応を停止させた。１Ｎ塩酸の添加によって溶液のｐ Ｈを３に調節し、その後混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸 ナトリウムで脱水した。濃縮物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ ー（３：７の酢酸エチル：ヘキサン＋１％酢酸）により精製して標記化合物を得 た（２．８ｇ）。ステップ１２．２Ｃ ：２−｛２−［７−クロロ−６−［（ジイソプロピルカルバ モイル）−メチル］−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２ −ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン 酸ｔ−ブチルエステル ２−｛２−［６−カルボキシメチル−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフ ェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５７ｍｇ）を０．５０ｍ ｌの塩化メチレンに溶解させた溶液に０．０４２ｍｌのジイソプロピルアミン、 次いで９８ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド塩酸塩（ＥＤＣ）及び６．１ｍｇのジメチルアミノピリジンを添加し、得ら れた混合物を室温で攪拌した。４２時間後、混合物を塩化メチレンで稀釈し、水 及びブラインで洗浄した。有機生成物を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮物をシリ カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９７：２：１の塩化メチレン：メ タノール：水酸化アンモニウム）により精製して標記化合物を得た（４１ｍｇ） 。ステップ１２．２Ｄ ：２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロ キノリン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アセトアミド 実質的に実施例７のステップＤに述べたようにして、４１ｍｇの２−｛２−［ ７−クロロ−６−［（ジイソプロピルカルバモイル）−メチル］−３−（３，５ −ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキ シ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから最終生成 物としての標記化合物を製造した（３２ｍｇ）。 ＭＡＳＳ：５５２（Ｍ＋Ｈ） 上述の操作に類似の操作に従い、次の化合物を製造した。 実施例１３ 実施例１〜１２．２に述べた操作に類似の操作に従い、次の化合物を製造した 。 実施例１４ １−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−４−（２ −ピペリジン−２−イル−エチルスルファニル）−１，２−ジヒドロキノリン− ６−イル］−３−シクロプロピル尿素 ステップ１４Ａ ：トリフルオロメタンスルホン酸７−クロロ−３−（３，５−ジ メチルフェニル）−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４− イルエステル ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−６−ニト ロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．０ｇ）を５０ｍｌの乾燥塩化メチレンに溶 解させた溶液に０．４５５ｍｌのジアザビシクロウンデセンを添加し、得られた 混合物を−７８℃に冷却した。混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ ０．５１ｍｌ）をシリンジを介して滴下し加え、これを低温で攪拌した。１時間 後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（３５ｍｌ）の添加によって反応 停止させ、酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水（５０ｍｌ ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、その後硫酸マグネシウムで脱水した。濃 縮物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（３：２のヘキサン：酢 酸エチル）により精製して標記化合物を得た（６２９ｍｇ）。ステップ１４Ｂ ：２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル） −６−ニトロ−２−オキ ソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルスルファニル］−エチル｝−ピペリジ ン−１−カルボン酸ベンジルエステル ０℃においてトリフルオロメタンスルホン酸７−クロロ−３−（３，５−ジメ チルフェニル）−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イ ルエステル（５２４ｍｇ）を４ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解 させた溶液に０．３８ｍｌのジイソプロピルエチルアミン、次いで２−（２−メ ルカプトエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１ｍｌのＮ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に４５５ｍｇ）を添加し、得られた反応混合物を 室温に加温した。１時間後、混合物を酢酸エチル及び水で稀釈し、層を分離した 。有機部分を水及びブラインで逐次洗浄し、その後硫酸マグネシウムで脱水した 。濃縮物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（７：３のヘキサン ：酢酸エチル）により精製して標記化合物を得た（１４２ｍｇ）。ステップ１４Ｃ ：２−｛２−［６−アミノ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチ ルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル スルファニル］−エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ニトロ− ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルスルファニル］−エチル｝− ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４０ｍｇ）を１．０ｍｌの乾燥 メタノールに溶解させた溶液に２ｍｇの塩化鉄（III）六水和物、次いで２ｍｇ の活性炭を添加し、得られた混合物を油浴中で加熱還流させた。１０分後、ヒド ラジン（０．０１３ｍｌ）を滴下し加え、反応を還流温度で１時間進行させた。 この時点で混合物を室温に冷却し、ケイ藻土で濾過し、溶媒を真空下に除去した 。濃縮物を塩化メチレン中で溶媒和させ、水及びブライン（５０ｍｌ）で逐次洗 浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、かつ真空下に濃縮して標記化合物を得た（粗 ；２４ｍｇ）。ステップ１４Ｄ ：２−｛２−「７−クロロ−６−（３−シクロプロピルウレイド ）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ ン−４−イルスルファニル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル ０℃において２−｛２−［６−アミノ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチル フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルスルファニル］ −エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２３ｍｇ）を１． ０ｍｌの塩化メチレンに溶解させた溶液に０．０１ｍｌのピリジン、次いでホス ゲン（１．９３Ｍトルエン溶液；０．０３ｍｌ）を添加し、得られた混合物を０ ℃で１時間攪拌した。この時点で０．０２ｍｌのシクロプロピルアミンをシリン ジを介して添加し、反応混合物を室温に加温した。４時間後、混合物を酢酸エチ ルで稀釈し、重硫酸ナトリウムの１０％水溶液、水及びブラインで逐次洗浄した 。有機部分を硫酸マグネシウムで脱水し、その後真空下に濃縮した。得られた粗 な物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９５：５のクロロホ ルム：メタノール）により精製して標記化合物を得た（１８ｍｇ）。ステップ１４Ｅ ：２−｛２−［７−クロロ−６−（３−シクロプロピルウレイド ）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリ ン−４−イルスルファニル］ −エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ２−｛２−［７−クロロ−６−（３−シクロプロピルウレイド）−３−（３， ５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルス ルファニル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１５ ７ｍｇ）を臭化水素酸の３０％酢酸溶液３．０ｍｌに溶解させた溶液を室温で１ ５分間攪拌した。この時点で混合物を真空下に濃縮し、塩化メチレン中で再溶媒 和させ、その後重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで逐次洗浄した。有機 部分を硫酸ナトリウムで脱水し、かつ逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中の６５％ 水ｗ／０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して標記化合物を得た（１１９ｍ ｇ）。ステップ１４Ｆ ：１−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−２− オキソ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エチルスルファニル）−１，２−ジ ヒドロキノリン−６−イル］−３−シクロプロピル尿素 実質的に実施例１（ステップ１Ｂ）に述べたようにして反応 を生起させ、それによって標記化合物を得た。 ＭＡSＳ：５２５（Ｍ＋Ｈ） 合成中間体の製造 ２−（２−メルカプトエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ステップＡ ：２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベン ジルエステル ０℃において２−ピペリジン−２−イル−エタノール（２．０４ｇ）を５０ｍ ｌの塩化メチレンに溶解させた溶液に２．６４ｍｌのトリエチルアミン及び５ｍ ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを添加した。得られた溶液を攪拌し、これ に２．４５ｍｌのクロロ蟻酸ベンジルを滴下し加え、反応を室温で進行させた。 ２時間後、混合物を酢酸エチルで稀釈し、重硫酸ナトリウムの１０％水溶液、水 及びブラインで逐次洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで脱水し、かつシリ カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（７０：３０のヘキサン：酢酸エチ ル）により精製して標記化合物を得た（２．０５ｇ）。ステップＢ ：２−（２−アセチルスルファニルエチル）−ピペリジン−１−カル ボン酸ベンジルエステル トリフェニルホスフィン（３．９９ｇ）を３５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン に溶解させた溶液に３．０ｍｌのアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加し、得 られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。この時点で２．０ｇの２−（２−ヒド ロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを添加し、次い で１．１６ｇのチオ酢酸を１９ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を滴 下し加えた。２時間後、混合物を真空下に濃縮し、かつシリカゲル上でのフラッ シュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：塩化メチレン）により精製して標 記化合物を得た。ステップＣ ：２−（２−メルカプトエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベン ジルエステル ２−（２−アセチルスルファニルエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベン ジルエステル（１７４ｍｇ）を５．０ｍｌのメタノールに溶解させた溶液に水酸 化ナトリウムの０．５Ｎ溶液２．１６ｍｌを添加し、得られた混合物を室温で３ ０分間攪拌した。この時点で反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、０．１ Ｎ塩酸の添加によって反応停止させた。有機部分を０．１Ｎ塩酸、水及びブライ ンで逐次洗浄し、その後硫酸マグネシウムで脱水した。真空下での濃縮によって 粗な標記化合物を得た。 上述の操作に類似の操作に従い、次の化合物を製造した。 実施例１５ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−［２−（１−メチルピロ リジン−２−イル）−エチルアミノ］−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン ステップ１５Ａ ：４−アミノ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル） −６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン Ｎ−（５−クロロ−２−シアノ−４−ニトロフェニル）−２−（３，５−ジメ チルフェニル）アセトアミド（２５０ｍｇ）を７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミドに溶解させて（実質的に実施例１０のステップＡに述べたようにして）製 造した溶液に４６ｍｇの９５％水素化ナトリウムを添加し、得られた混合物を室 温で攪拌した。１．５時間後、反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、重硫酸ナトリ ウムの１０％水溶液を慎重に添加することによって反応停止させた。次に、有機 生成物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留 物を塩化メチレン中に懸濁させ、固体を濾過によって回収し、かつ真空乾燥して 標記化合物を得た（１８８ｍｇ）。ステップ１５Ｂ ：Ｎ−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６− ニトロ−２−オキソ−１， ２−ジヒドロキノリン−４−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド ４−アミノ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ニトロ− １Ｈ−キノリン−２−オン（４６ｍｇ）を１．０ｍｌの塩化メチレンと１．５ｍ ｌのピリジンとの混合物中に懸濁させた懸濁液に０．０２０ｍｌのトリフルオロ 酢酸無水物を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。３０分後、混合物を酢 酸エチルで稀釈し、水で洗浄した。有機部分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ ムで脱水し、真空下に濃縮した。加温した塩化メチレンからの再結晶化によって 標記化合物を得た（４５ｍｇ）。ステップ１５Ｃ ：Ｎ−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６− ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル］−２，２，２−ト リフルオロ−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチル］アセト アミド １０ｍｇの水素化ナトリウムを１．０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中 に懸濁させた懸濁液に９０ｍｇのＮ−［７− クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ニトロ−２−オキソ−１，２ −ジヒドロキノリン−４−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを添 加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。この時点で７５ｍｇの２−（２ −クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩を添加し、混合物を油浴中で８ ０℃に加熱した。６時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで稀釈し、水で 抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮物を シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９５：５の塩化メチレン：メ タノール＋１％水酸化アンモニウム）により精製して標記化合物を得た（５０ｍ ｇ）。ステップ１５Ｄ ：７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−４−［２− （１−メチルピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−６−ニトロ−１Ｈ−キ ノリン−２−オン Ｎ−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−６−ニトロ−２−オ キソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ −［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチル］アセトアミド（５０ｍ ｇ）を １．０ｍｌのメタノールと０．１０ｍｌの水との混合物に溶解させた溶液に２５ ｍｇの炭酸カリウムを添加し、得られた混合物を６０℃に加熱した。４時間後、 混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶解さ せ、水及びブラインで逐次洗浄し、その後硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮物を シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０：１のクロロホル ム：メタノール：水酸化アンモニウム）により精製して標記化合物を得た（３１ ｍｇ）。 ＭＡＳＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ） 上述の操作に類似の操作に従い、次の化合物を製造した。 実施例１６ 実施例１０に述べたのと類似の操作に従い、次の化合物を製造した。 実施例１７ ７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−６−ニトロ−４ −（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン ステップ１７Ａ ：２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジ メチルフェニル）−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキ ノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル エステル ０℃において２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチ ル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）を３．５ ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に７．６ｍｇの水素化ナ トリウムを添加し、得られた混合物を低温で１時間攪拌した。この時点で０．０ １２ｍｌのヨードメタンを添加し、攪拌を継続した。３０分後、反応混合物を塩 化アンモニウムの飽和水溶液に添加によって反応停止させ、酢酸エチルで抽出し た。有機部分を水及びブラインで洗浄し、その後硫酸マグネシウムで脱水して粗 な標記化合物を得た。ステップ１７Ｂ ：７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル −６−ニトロ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１Ｈ−キノリン −２−オン ２−｛２−［７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）−１−メチル− ６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチ ル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例１７のステップ Ａで得られた粗生成物；約１００ｍｇ）を１ｍｌのトリフルオロ酢酸と０．０１ ｍｌのアニソールとの混合物に溶解させた溶液を室温で１時間攪拌した。次に、 混合物を真空下に濃縮し、塩化メチレン中で再溶媒和させ、重炭酸ナトリウムの 飽和溶液で洗浄した。濃縮した有機生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマ トグラフィー（９：１のクロロホルム：水酸化アンモニウムの１％メタノール溶 液）により精製して標記化合物を得た（２２ｍｇ）。 ＭＡＳＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ） 上述の操作に類似の操作に従い、次の化合物を製造した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/535 ６０６ 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 215/36 Ｃ０７Ｄ 215/36 215/46 215/46 401/12 401/12 453/02 453/02 Ｃ０７Ｆ 7/12 Ｃ０７Ｆ 7/12 Ｖ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 アレン，エリツク・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 チエン，チンロン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 スミス，ロイ・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウオルシユ，トーマス・エフ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ワイブラツト，マシユー・ジエイ，ジユニ ア アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ヤン，イー・テン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ヤング，ジヨナサン・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 デビータ，ロバート・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 〔式中 Ａは結合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置 換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜 Ｃ₆アルコキシ、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシであり、 Ｂは結合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり、 ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ、ＮＲ₁₂、Ｃ（Ｒ₁₃Ｒ₁₄）であり、 または存在せず、 Ｒ₁はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル 、置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール、 置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、 Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆ アルキニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフル オロアルコキシ、アリール、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ アラルキル、Ｒ₁₅Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、Ｒ₁₆Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、Ｒ₁₅ ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳ（Ｏ）_nＲ₁₂、−（ＣＲ_{1 3} Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₈、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆、−（Ｃ Ｒ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）またはハロゲンであり、 Ｒ₂とＲ₃とは一緒になって、３〜７個の炭素原子から成る飽和もしくは不飽和炭 素環か、またはＮ、Ｏ及びＳの中から選択された１〜３個のヘテロ原子を有する 複素環を構成し、 Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈は独立にＨ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル 、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アル キニル、アリール、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキ ル、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ₃ペルフルオロアルコキシ、 Ｒ₁₅Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣＮ、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳＯ_nＲ₁₂、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）ＳＯ₂Ｒ₁₂、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）ＯＲ₁₅、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₆、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₅、または であり、 Ｒ₉及びＲ_9aは独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール 、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、または Ｒ₁₀はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール 、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、または Ｒ₁₁はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（ Ｏ）ＯＲ₁₅であり、または Ｒ₉とＲ_9aとは一緒になって、様々に置換された３〜７個の炭素原子から成る飽 和または不飽和炭素環を構成し得、またはＲ₉とＲ₁₀とは一緒になって、Ｏ、Ｎ 及びＳの中から選択された１〜３個のヘテロ原子を含めた４〜７個の原子から成 る飽和または不飽和複素環を構成し得、または Ｒ₉とＲ₁₀、並びにＲ_9aとＲ₁₁とは一緒になって複素二環式環を構成し得、その 際各環は独立に飽和または不飽和で、Ｏ、Ｎ及びＳの中から選択された１〜３個 のヘテロ原子を含めた４〜７個の原子から成り、 Ｒ₁₂はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ア リール、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、 Ｒ₁₃及びＲ₁₄は独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール 、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、 Ｒ₁₅はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール 、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、 Ｒ₁₆はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール 、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、 Ｒ₁₇及びＲ₁₈は独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆ シクロアルキル、置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール、置換アリール、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、または Ｒ₁₇とＲ₁₈とは一緒になって、それぞれ４〜７個の炭素原子から成る１個以上の 炭素環を構成し、 Ｒ₁₉はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは−ＣＮであり、 ｎは０、１または２であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル置換基はＣ₁〜Ｃ₆アルキ ル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラ ルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フルオロ、Ｃ（Ｏ ）ＯＲ₁₁、アリールＣ₁〜Ｃ₃アルコキシ、置換アリールＣ₁〜Ｃ₃アルコキシの中 から選択され、アリール置換基はＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅に関して規定したとおりであ る〕の化合物またはその医薬に許容可能な付加塩及び／もしくは水和物、または 適用可能であれば前記化合物の幾何異性体または光学異性体もしくはラセミ混合 物。 ２． 構造式 〔式中Ｒ₁₇及びＲ₁₈は次表に示すとおりである： 〕 を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３． 構造式 〔式中Ｒ₁₆は次表に示すとおりである： 〕 を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ４． 構造式 〔式中Ｒは次表に示すとおりである： 〕 を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ５． 構造式 〔式中Ｒ及びＲ₆は次表に示すとおりである： 〕 を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ６． 構造式 〔式中Ｒは次表に示すとおりである： 〕 を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ７． 構造式〔式中Ｒ及びＲ₆は次表に示すとおりである： 〕 を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ８． 構造式 〔式中Ｒは次表に示すとおりである： 〕 を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ９． 構造式 〔式中Ｒは次表に示すとおりである： 〕 を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １０． 構造式 〔式中Ｒ₆及びＲ₇は次表に示すとおりである： 〕 を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １１． 構造式 〔式中Ｒ及びＲ₆は次表に示すとおりである： 〕 を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １２． 構造式〔式中Ｘは次表に示すとおりである： 〕 を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １３． 構造式 〔式中Ｒ₆は次表に示すとおりである： 〕 を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １４． 構造式 〔式中Ｒ及びＸは次表に示すとおりである： 〕 を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １５． 構造式〔式中Ｒ及びＲ₆は次表に示すとおりである： 〕 を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １６． 構造式〔式中Ｒ、Ｘ及びＲ₆は次表に示すとおりである： 〕 を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １７． 構造式〔式中Ｒ、Ｒ₆及びＲ₇は次表に示すとおりである： 〕 を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １８． 構造式 〔式中Ｒ₁及びＲ₆は次表に示すとおりである： 〕 を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １９． 有効量の請求項１に記載の化合物と、該化合物のための医薬に許容可能 なキャリヤとを含有する医薬組成物。 ２０． ゴナドトロピン放出ホルモンへの拮抗を必要とする被検者においてその ような拮抗を実現する方法であって、前記被検者に請求項１に記載の化合物を、 ゴナドトロピン放出ホルモン誘発性障害に罹患した被検者に有効な量で投与する ことを含む方法。 ２１． ゴナドトロピン放出ホルモン誘発性障害が性ホルモン関連状態であるこ とを特徴とする請求項２０に記載の方法。 ２２． ゴナドトロビン放出ホルモン誘発性障害が性ホルモン依存性癌、良性前 立腺肥大または子宮筋腫であることを特徴とする請求項２０に記載の方法。 ２３． 性ホルモン依存性癌が前立腺癌、子宮癌、乳癌及び下垂体性腺刺激ホル モン分泌腺腫の中から選択されることを特徴 とする請求項２２に記載の方法。 ２４． 性ホルモン関連状態が子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮平滑筋腫及 び思春期早発症の中から選択されることを特徴とする請求項２１に記載の方法。 ２５． 妊娠の予防を必要とする被検者においてそのような予防を行なう方法で あって、請求項１に記載の化合物を有効量で投与することを含む方法。 ２６． 紅斑性瘡の治療を必要とする被検者においてそのような治療を行なう方 法であって、前記被検者に請求項１に記載の化合物を有効量で投与することを含 む方法。 ２７． 過敏腸症候群の治療を必要とする被検者においてそのような治療を行な う方法であって、前記被検者に請求項１に記載の化合物を有効量で投与すること を含む方法。 ２８． 月経前症候群の治療を必要とする被検者においてそのような治療を行な う方法であって、前記被検者に請求項１に記載の化合物を有効量で投与すること を含む方法。 ２９． （男性型）多毛症または多嚢胞性卵巣疾患の治療を必要とする被検者に おいてそのような治療を行なう方法であって、前記被検者に請求項１に記載の化 合物を有効量で投与すること を含む方法。 ３０． 短躯または成長ホルモン不全の治療を必要とする被検者においてそのよ うな治療を行なう方法であって、前記被検者に成長ホルモンの内在産生または放 出を刺激する化合物を有効量で投与し、かつ請求項１に記載の化合物を有効量で 投与することを含む方法。 ３１． 睡眠時無呼吸症などの睡眠障害の治療を必要とする被検者においてその ような治療を行なう方法であって、前記被検者に請求項１に記載の化合物を有効 量で投与することを含む方法。 ３２． 不活性キャリヤを含有し、かつ請求項１に記載の化合物と組み合わせら れた、成長ホルモンの内在産生または放出を刺激する化合物を有効量で含有する 医薬組成物。 ３３． 請求項１に記載の化合物と、該化合物のための医薬に許容可能なキャリ ヤとを配合することによって調製される医薬組成物。 ３４． 医薬組成物を調製する方法であって、請求項１に記載の化合物と医薬に 許容可能なキャリヤとを配合することを含む方法。