JP2000511186A - ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＧｎＲＨの拮抗薬として有用であり、従って男性と女性との両方の様々な性ホルモン関連状態の治療に有用であり得る式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬発明の背景 黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）とも呼称されるゴナドトロピン放 出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、ヒトの生殖において重要な役割を果たすデカペプチ ドである。このホルモンは視床下部から放出され、下垂体に作用して黄体形成ホ ルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成及び分泌を刺激する。 下垂体から放出されるＬＨは主として男女両性の性腺ステロイド産生の調節に関 与し、ＦＳＨは男性の精子形成及び女性の卵胞の発育を調節する。ＧｎＲＨ作動 薬及び拮抗薬はＬＨ／ＦＳＨ放出の抑制を必要とする特定の状態の治療に有効で あることが証明されている。特に、ＧｎＲＨに基づく療法は子宮内膜症、子宮平 滑筋腫、多嚢胞性卵巣疾患、思春期早発症、並びに数種の性腺ステロイド依存性 腫瘍形成、特に前立腺癌、乳癌及び卵巣癌の治療に有効であることが証明されて いる。ＧｎＲＨ作動薬及び拮抗薬は様々な補助授精法（ａｓｓｉｓｔｅ ｄ ｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）でも利用されており 、潜在的避妊薬として男性でも女性でも検討されている。ＧｎＲＨ作動薬及び拮 抗薬はまた、下垂体性腺刺激ホルモン分泌腺腫、睡眠時無呼吸症などの睡眠障害 、過敏腸症候群、月経前症候群、良性前立腺過形成、（男性型）多毛症の治療に 有用であり得、成長ホルモン欠損小児において成長ホルモン療法の佐剤として有 用であり得、かつ狼瘡のネズミモデルにおいて有用であり得ることも判明してい る。本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホン酸）及び他の薬剤、即 ち成長ホルモン分泌促進剤（例えばＭＫ−０６７７）などと組み合わせてカルシ ウム、リン酸及び骨の代謝障害の治療及び予防、特にＧｎＲＨ拮抗薬での治療の 間に起こる骨損失の予防に用いること、並びにエストロゲン、プロゲステロン、 抗エストロゲン薬、抗プロゲスチン薬及び／またはアンドロゲンと組み合わせて ＧｎＲＨ拮抗薬での治療の間に起こる骨損失や、顔面潮紅などの性機能低下症状 の予防または治療に用いることもできる。 加えて、本発明の化合物は、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）やエ プリステリド（ｅｐｒｉｓｔｅｒｉｄｅ）と いった５α−レダクターゼ２阻害剤；国際特許出願公開第９３／２３４２０号及 び同第９５／１１２５４号に開示された４，７β−ジメチル−４−アザ−５α− コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β− （４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン及び３−オキソ−４−アザ− ４，７β−ジメチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンなどの５ α−レダクターゼ１阻害剤；国際特許出願公開第９５／０７９２７号に開示され た３−オキソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カ ルバモイル）−５α−アンドロスタンなどの、５α−レダクターゼ１と５α−レ ダクターゼ２との二重阻害剤；フルタミド、カソデックス（ｃｏｓｏｄｅｘ）及 び酢酸シプロテロンなどの抗アンドロゲン薬、並びにプラゾシン、テラゾシン、 ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ） 及びアルフゾシン（ａｌｆｕｚｏｓｉｎ）などのα₁遮断薬と同時投与し得る。 また、本発明の化合物を成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンまたは成長 ホルモン分泌促進剤と組み合わせて用いて成長ホルモン欠損小児の思春期を遅ら せ、それによって前記小児 の身長が更に伸びてから思春期の骨端融合及び成長停止が起こるようにすること も可能である。 現在用いられているＧｎＲＨ拮抗薬は、恐らくその経口活性の低さのために通 常静脈内または皮下投与されるＧｎＲＨ様デカペプチドである。この物質は普通 、１位、２位、３位、６位及び１０位にアミノ酸置換を有する。 非ペプチドＧｎＲＨ拮抗薬は経口投与できるという点で有利であり得る。非ペ プチドＧｎＲＨ拮抗薬は、ヨーロッパ特許出願第０ ２１９ ２９２号及びＢ． Ｄｅ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２，ｐｐ．２０３６−２０３８，１９８９、 並びにいずれもＴａｋｅｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔ ｄ．の出願である国際特許出願公開第９５／２８４０５号、同第９５／２９９０ ０号及びヨーロッパ特許第０６７９６４２号に記載されている。 当技術分野ではアリールキノロン類似体が開示されており、その中には次の特 許、特許出願及び雑誌掲載論文に記載されたものが含まれる。特開昭６３−２９ ５５６１号には、４位において非置換直鎖または分枝鎖アルコキシ基によって置 換され、かつ７位においても非置換直鎖または分枝鎖アルコキシ基に よって置換された一群の３−フェニル−２（１Ｈ）−キノロン誘導体が開示され ている。それらの化合物は、強い骨吸収抑制作用、及び骨化刺激作用を示し、即 ち骨粗鬆症の予防及び治療のための治療薬として有用であるとされている。 Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２６，ｐ．２８１，１９８９には、６ 位または７位にハロゲン置換基を有し、かつ場合によっては４位にカルボン酸置 換基を有する一連の３−（２−メトキシフェニル）−２（１Ｈ）−キノロンが開 示されている。Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１１３，ｐ．７５１，１９８２及び Ｖｅｓｔｎ．Ｓｌｏｖ．Ｋｅｍ．Ｄｒｕｓ．３３，ｐ．２７１，１９８６には、 ４位においてアミノまたはベンジルアミノ基によって置換され、かつ７位におい てメチルまたはメトキシ基によって置換された３−フェニル−２（１Ｈ）−キノ ロン誘導体群が記載されている。 国際特許出願公開第９３／１０７８３号及び同第９３／１１１１５号には、場 合によっては置換されたアリール置換基により３位において置換された一群の２ −（１Ｈ）−キノロン誘導体が開示されており、これらの誘導体はＮＭＤＡ受容 体の選択 的でかつ非競合的な拮抗薬であり、及び／またはＡＭＰＡ受容体の拮抗薬であり 、従って神経変性障害、痙攣または精神分裂病といった状態の治療に有用である 。 フランス特許出願公開第２７１１９９２号に開示されたキノロン誘導体は、血 小板活性化因子の拮抗薬として有用であるとされている。発明の概要 本発明は、男性及び女性の様々な性ホルモン関連状態の治療に用い得る非ペプ チドＧｎＲＨ拮抗薬である化合物、該化合物の製造方法、並びに該化合物を哺乳 動物に用いる方法、及び該化合物を含有する哺乳動物用医薬組成物に係わる。 本発明の化合物はホルモンＧｎＲＨの拮抗薬としての活性を有するので、男女 両性の様々な性ホルモン関連状態の治療に有用である。前記状態には、子宮内膜 症、子宮平滑筋腫、多嚢胞性卵巣疾患、（男性型）多毛症、思春期早発症、性腺 ステロイド依存性腫瘍形成、即ち前立腺癌、乳癌及び卵巣癌など、下垂体性腺刺 激ホルモン分泌腺腫、睡眠時無呼吸症、過敏腸症候群、月経前症候群、及び良性 前立腺肥大が含まれる。本発明の化合物は成長ホルモン欠損及び短躯の治療の佐 剤としても有用であ り、全身性紅斑性狼瘡の治療にも有用である。更に、本発明の化合物はｉｎ ｖ ｉｔｒｏ授精においても、また避妊薬としても有用であり得る。本発明の化合物 は、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、抗エストロケン薬及び抗プ ロゲストーゲン薬との組み合わせにおいても子宮内膜症、平滑筋腫の治療及び避 妊に有用であり得る。本発明の化合物は、テストステロンもしくは他のアンドロ ゲンまたは抗プロゲストーゲン薬と組み合わせれば男性においても避妊薬として 有用であり得る。本発明の化合物をエナラプリルまたはカプトプリルといったア ンギオテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）などのアンギ オテンシンII受容体拮抗薬、またはレニン阻害剤と組み合わせて子宮平滑筋腫の 治療に用いることも可能である。そのうえ、本発明の化合物は、ビスホスホネー ト（ビスホスホン酸）及び他の薬剤と組み合わせてカルシウム、リン酸及び骨の 代謝障害の治療及び予防、特にＧｎＲＨ拮抗薬での治療の間に起こる骨損失の予 防に用いること、並びにエストロゲン、プロゲステロン及び／またはアンドロゲ ンと組み合わせてＧｎＲＨ拮抗薬での治療の間に起こる骨損失や、顔面潮紅など の性機能低下症状の予防または治療に用いることもできる。 加えて、本発明の化合物は、フィナステリドやエプリステリドといった５α− レダクターゼ２阻害剤；国際特許出願公開第９３／２３４２０号及び同第９５／ １１２５４号に開示された４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン− ３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロ フェノキシ）−５α−アンドロスタン及び３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジ メチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンなどの５α−レダクタ ーゼ１阻害剤；国際特許出願公開第９５／０７９２７号に開示されている３−オ キソ−４−アザ−１７β−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイ ル）−５α−アンドロスタンなどの、５α−レダクターゼ１と５α−レダクター ゼ２との二重阻害剤；フルタミド、カソデックス及び酢酸シプロテロンなどの抗 アンドロゲン薬、並びにプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン 及びアルフゾシンなどのα₁遮断薬と同時投与し得る。 また、本発明の化合物を成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンまたは成長 ホルモン分泌促進剤と組み合わせて用いて成長ホルモン欠損小児の思春期を遅ら せ、それによって前記小児 の身長が更に伸びてから思春期の骨端融合及び成長停止が起こるようにすること も可能である。発明の詳細な説明 本発明は、一般式 〔式中 Ａは結合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置 換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜 Ｃ₆アルコキシ、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシであり、 Ｂは結合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ 、ＳＯ₂、ＮＲ₁₂、Ｃ（Ｒ₁₃Ｒ₁₄）であるか、または存在せず、 Ｙは であり、 ＺはＯ、ＳまたはＮＲ₁₂であり、 Ｒ₁はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル 、置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル 、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキ ルであり、 Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆ アルキニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフル オロアルコキシ、アリール、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ アラルキル、Ｒ₁₅Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、Ｒ₁₆Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、Ｒ₁₅ ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳ（Ｏ）_nＲ₁₂、−（ＣＲ_{1 3} Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₈、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆、−（Ｃ Ｒ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）またはハロゲンであり、 Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈は独立にＨ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル 、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、アリール、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置 換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、置換ヘテ ロアリール、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル、 Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオ ロアルコキシ、 Ｒ₁₅Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣＮ、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳＯ_nＲ₁₂、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）ＳＯ₂Ｒ₁₂、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）ＯＲ₁₅、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₆、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₅、またはであり、 Ｒ₉及びＲ_9aは独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換アリール、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラル キルであり、または Ｒ₁₀はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラ ルキル、置換アリール、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、または Ｒ₁₁はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（ Ｏ）ＯＲ₁₅であり、または Ｒ₉とＲ_9aとは一緒になって、様々に置換された３〜７個の炭素原子から成る飽 和または不飽和炭素環を構成し得、またはＲ₉とＲ₁₀とは一緒になって、Ｏ、Ｎ 及びＳの中から選択された１〜３個のヘテロ原子を含めた４〜７個の原子から成 る飽和または不飽和複素環を構成し得、または Ｒ₉とＲ₁₀、並びにＲ_9aとＲ₁₁とは一緒になって複素環を構成し得、その際各環 は独立に飽和または不飽和で、Ｏ、Ｎ及びＳの中から選択された１〜３個のヘテ ロ原子を含めた４〜７個の原子から成り、 Ｒ₁₂はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール 、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、 Ｒ₁₃及びＲ₁₄は独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール 、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、 Ｒ₁₅はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール 、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル；ヘテロアリール、置換ヘテロ アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキルであるか 、またはＯ、Ｎ及びＳの中から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する複素環 であり、 Ｒ₁₆はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール 、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル；ヘテロアリール、置換ヘテロ アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキルであるか 、またはＯ、Ｎ及びＳの中から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する複素環 であり、 Ｒ₁₇及びＲ₁₈は独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆ シクロアルキル、置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール、置換アリール、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロア リール、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキルであるか、 または Ｒ₁₇とＲ₁₈とは一緒になって、それぞれ４〜７個の炭素原子から成る１個以上の 炭素環か、またはＯ、Ｎ及びＳの中から選択された１〜４個のヘテロ原子を有す る複素環を構成し、 Ｒ₁₉はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは−ＣＮであり、 ｎは０、１または２であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニルの置換基はＣ₁〜Ｃ₆アル キル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換ア ラルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フルオロ、Ｃ（ Ｏ）ＯＲ₁₁、アリールＣ₁〜Ｃ₃アルコキシ、置換アリールＣ₁〜Ｃ₃アルコキシの 中から選択され、アリールの置換基はＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅に関して規定したとおり である〕の化合物またはその医薬に許容可能な付加塩及び／もしくは水和物、ま たは適用可能であれば前記化合物の幾何異性体または光学異性体もしくはラセミ 混合物に係わる。 特に断わらないかぎり、次の定義は本明細書及び請求の範囲の全体に該当する。 いずれかの構成要素または式Ｉ中にいずれかの可変部分（例えばアリール、複 素環、Ｒ₁等）が２個以上存在する場合、当該可変部分の定義は個々に独立であ る。また、置換基及び／または可変部分の組み合わせは安定な化合物をもたらす ものしか用い得ない。 「アルキル」という語は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖状と直鎖状との両 方の飽和脂肪族炭化水素基、例えばメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル 、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デシル、ウン デシル、ドデシルとその異性体、即ちイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ ｉ−Ｂｕ）、ｓ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンタン 、イソヘキサン等を包含するものとする。 「アリール」という語はフェニル及びナフチルを包含する。 好ましくは、アリールはフェニルである。 「ハロゲン」または「ハロ」という語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含 するものとする。 「複素環」という語は、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テト ラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒド ロピリミジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン 、ヒダントイン、バレロラクタム、ピロリジノン等といった、Ｎ、Ｏ及びＳの中 から選択された１〜３個のヘテロ原子を含めた３〜７個の原子から成る非芳香族 複素環総てによって定義される。 「ヘテロアリール」という語は下記化合物〔式中ＺはＯ、ＳまたはＮＲ₁₂である〕を包含するものとする。 加えて、上記のような複素環の多くは２種以上の互変異性体形態で存在し得る ことが当業者には良く知られている。それらの互変異性体はいずれも本発明の範 囲内に含まれるものとする。 本発明の化合物の光学異性体形態、即ちエナンチオマーの混合物、例えばラセ ミ化合物または個々のエナンチオマー、並びにジアステレオマーの混合物または 個々のジアステレオマーも本発明に含まれる。個々のエナンチオマーは通常、当 該エナンチオマーが実現する旋光に従い記号（＋）及び（−）、（Ｌ）及び（Ｄ ）、（ｌ）及び（ｄ）、またはこれらの組み合わせによって示される。個々のエ ナンチオマーをその絶対空間配置に従い、左方（ｓｉｎｉｓｔｅｒ）及び右方（ ｒｅｃｔｕｓ）をそれぞれ意味する記号（Ｓ）及び（Ｒ）によって示すことも可 能である。 個々の光学異性体は、例えば適当な光学活性酸で処理し、ジアステレオマーを 分離し、その後所望の異性体を回収する通常の分割操作を用いて調製し得る。個 々の光学異性体の調製は不斉合成法によっても可能である。 更に、所与の化学式または名称はそれらを有する化合物の、医薬に許容化な付 加塩及び水和物などの溶媒和物を包含するものとする。 本発明の化合物は、それ自体で有効である一方で、安定性、結晶化の容易さ、 高い溶解度その他の望ましい特性を実現するべくその医薬に許容可能な付加塩の 形態として投与することが可能である。 本発明の化合物は医薬に許容可能な塩の形態で投与し得る。 「医薬に許容可能な塩」という語は総ての許容可能な塩を包含するものとする 。酸塩の例に塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオ ロ酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、マロン酸塩、メタンスル ホン酸塩等が有り、これらの塩は溶解度または加水分解特性調節のための投与形 態として用い得、または徐放製剤もしくはプロドラッグ製剤中に用い得る。本発 明の化合物の官能性に応じて、本発明の化合物の医薬に許容可能な塩にはナトリ ウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛と いったカチオンから形成された塩、並びにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ− メチル−グルタミン、リシン、アルギニン、 オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイ ン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチ ルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、及びテトラ メチルアンモニウムヒドロキシドなどの塩基から形成された塩が含まれる。これ らの塩は、例えば遊離酸を適当な有機または無機塩基と反応させるか、あるいは また遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させる標準的な操作で製造可能で ある。 また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合は医薬に許容可能 なエステル、例えば酢酸メチル、エチル及びブチル、マレイン酸メチル、エチル 及びブチル、ピバロイルオキシメチル等、並びに徐放製剤またはプロドラッグ製 剤としての使用のために溶解度または加水分解特性を調節するのに用いられる当 業者に公知のエステルを用い得る。 本発明の化合物は、その立体化学的位置を式Ｉ中に示したキラル中心以外のキ ラル中心を有し得、従ってラセミ化合物、ラセミ混合物として、また個々のエナ ンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得、それらの異性体形態は総て 、その混在状態共々本発明に含まれる。更に、本発明の化合物の結晶形 態のうちの幾つかは多形相として存在し得、そのような結晶形態も本発明に含ま れるものとする。加えて、本発明の化合物のうちの幾つかは水または通常の有機 溶媒との溶媒和物を構成し得る。そのような溶媒和物も本発明の範囲内に含まれ る。 本明細書中に用いた「組成物」という語は、特定成分を特定量含有する組成物 、及び特定量の特定成分同士の組み合わせから直接または間接に得られる任意の 組成物を包含するものとする。 本発明の化合物は次の反応図式に従って製造する。置換基は総て、特に断わら ないかぎり先に規定したとおりである。 反応図式Ａ 反応図式Ａ 反応図式Ａに示したように、アミノエステル（１）を２５〜８０℃の温度で３ ０分から４時間の間ジクロロエタン、クロロホルム、塩化メチレン等の不活性有 機溶媒中でヘテロアリールアセチルクロリド（２）で処理して、対応するアミド （４）を得る。あるいは他の場合には、アミン（１）及びヘテロアリール酢酸（ ３）を室温または室温に近い温度で３〜２４時問の間塩化メチレン、クロロホル ム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物といった不活性有機 溶媒中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、及びＮ−メチルモ ルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン等の第三級アミン塩基を伴ったかまたは 伴わないカップリング試薬の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ ＤＣＣ）等で処理して、対応するアミド誘導体（４）を得る。アミド（４）を、 −２０℃から２５℃の温度で２〜４時間の間テトラヒドロフランなどの不活性有 機溶媒中でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメ チルシリル）アミド等の強塩基で処理することにより環化してキノロン（５） を得る。 反応図式Ｂ 反応図式Ｂ 反応図式Ｂに示したように、４−ヒドロキシキノロン（５）を８０℃または８ ０℃前後の温度で４〜２４時間の間Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒド ロフラン、アセトニトリル 等の不活性有機溶媒中で触媒のヨウ化ナトリウムの存在下に、ハロゲンまたはス ルホネート離脱基を有するアルキルアミン（６）、及び炭酸カリウム、炭酸ナト リウム、重炭酸ナトリウム、ＤＢＵ等の適当な塩基で処理してエーテル誘導体（ ７）を得る。代替案として、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下に周囲温度で４〜６ ４時間の間テトラヒドロフラン、トルエン、クロロベンゼン等の不活性溶媒中で トリフェニルホスフィン、及びアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ イソプロピル等の活性化剤で処理することによって（５）に、適宜保護したアミ ノアルコール（８）をカップリングさせ、それによって（７）を得てもよい。 上記カップリング後、用いた保護基に適し、かつ（７）中に存在する官能基と 相容性であるいずれかの方法でアミノ基を脱保護し得る。例えば、周囲温度で３ ０分から４時間の間塩化メチレンなどの不活性有機溶媒中で、アニソールを添加 してかまたは添加せずにトリフルオロ酢酸などのプロトン酸で処理することによ り、ｔ−ブチルカルバメート基を除去して対応するアミンを得ることができる。反応図式Ｃ 反応図式Ｃ 反応図式Ｃに示したように、４−ヒドロキシキノロン構造体（５）は、室温以 下の温度で３０分から２時間の間塩化メチレンなどの不活性有機溶媒中のトリフ ルオロメタンスルホン酸無水物、及びジアザビシクロウンデセン、２，６−ルチ ジン、ピリジン等のアミン塩基で処理してトリフルオロメタンスルホネート（９ ）などのスルホネート離脱基に変換することにより 改変可能である。（９）を室温以下の温度で４〜２４時間の間Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルムアミドなどの不活性有機溶媒中で適当なチオール（１０）、及びジイソプ ロピルエチルアミン、トリエチルアミン等のアミン塩基と反応させてチオエーテ ル類似体（１１）を得る。 反応図式Ｄ 反応図式Ｄ 反応図式Ｄに示したように、（１２）などの構造体が有するニトロ基は、６５ 〜１００℃の温度で５〜２０時間の間メタノール、エタノール等の不活性有機溶 媒中でヒドラジン、並びに塩化鉄（III）及び炭素などの還元触媒で処理するこ とにより還元し得、それによって対応するアミン（１３）が得られる。あるいは 他の場合には、（１２）を７０〜８０℃の温度で３０ 分から４時間の間エタノールまたはメタノールなどの極性溶媒中で塩化スズ（II ）二水和物で処理して、還元されたアミノ誘導体（１３）を得る。 反応図式Ｅ 反応図式Ｅ 反応図式Ｅに示したように、（１３）などのアミンは０〜２５℃の温度で１〜 ４８時間の間所望の第一級または第二級アミンと共に塩化メチレン、クロロホル ム、ジクロロエタン等の不活性有機溶媒中で、ピリジンなどのアミン塩基を伴っ たかまたは伴わないホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾー ル等の適当なアシル化剤で処理することにより、対応する尿素誘導体（１４）に 変換し得る。 反応図式Ｆ 反応図式Ｆ 反応図式Ｆに示したように、（１５）などのアミンは０〜１００℃の温度で１ 〜１０時間の間塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トル エン、クロロベンゼン等の不 活性有機溶媒中で、ピリジンなどのアミン塩基を伴ったかまたは伴わないアセチ ルクロリド、酸無水物、スルホニルクロリド、スルホン酸無水物等の適当なアシ ル化剤で処理することにより、対応するアミド（１８）またはスルホンアミド誘 導体（１９）に変換し得る。 反応図式Ｇ 反応図式Ｇ 図式Ｇに示したように、（２０）などのヨウ化物は一酸化炭素雰囲気下に９０ ℃の温度で５〜２５時間の間Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性有機溶媒 中でトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下に適当なアミン（２１）及びジ クロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）などのパラジウム触媒 で処理することにより、対応するアミド（２２）に変換し得る。反応図式Ｈ 反応図式Ｈ 反応図式Ｈに示したように、ヨウ化物（２０）を一酸化炭素の存在下及び不在 下に８０〜１１０℃の温度においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等 の不活性有機溶媒中でジク ロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）などの適当なパラジウム 触媒を用いてアルキル−、ビニル−、アリール−及びヘテロアリール−スタンナ ン（２３）とカップリングさせれば、ケトン（２４）及び炭素結合誘導体（２５ ）をそれぞれ得ることができる。 反応図式Ｉ 反応図式Ｉ 図式Ｉに示したように、アリル誘導体（２６）は、テトラヒドロフランなどの 不活性溶媒中でボランまたは適当なアルキルボラン試薬で処理し、その後過酸化 水素などの穏やかな酸化剤に曝露することによって第一級アルコール（２７）に 変換し得る。（２７）などのアルコールを室温で１〜５時間の間塩化メチレンな どの有機溶媒中でテトラオキソルテニウム（VII）酸テトラプロピルアンモニウ ム、及び４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドまたはこれと同様に穏やかな酸化 剤で処理することにより更に酸化すれば、対応するアルデヒドを得ることができ る。過マンガン酸カリウムなどの強力な酸化剤で更に酸化してカルボン酸を生成 させることにより、（２８）などの酸が得ることが可能である。反応図式Ｊ 反応図式Ｊ 図式Ｊに示したように、アリル誘導体（２６）は、室温で１５分から５時間の 間テトラヒドロフラン、ｔ−ブタノール、水、またはこれらの混合物などの不活 性溶媒中で４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどの補助酸化剤を伴ったかま たは伴わない四酸化オスミウムで処理することによりジオール（２９）に変換し 得る。（２９）などのジオールを室温で１０分から２時間の間メタノール、ピリ ジン、またはこれらの混合物などの不活性溶媒中で酢酸鉛（IV）で処理すること により更に酸化すれば、対応するアルデヒド誘導体を得ることができる。過マン ガン酸カリウムなどの強力な酸化剤で更に酸化してカルボン酸を生成させること により、（３０）などの酸を得ることが可能である。 あるいは他の場合には、ジオール（２９）を過マンガン酸カリウム、四酸化ル テニウム等の強力な酸化剤で処理することによって直接安息香酸化合物（３１） を得ることも可能である。反応図式Ｋ 反応図式Ｋ 図式Ｋに示したように、カルボン酸（３２）、及び（３３）などの適当なアミ ンを室温または室温に近い温度で３〜２４時間の間塩化メチレン、クロロホルム 、ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物などの不活性有機溶媒中で、１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、及びＮ−メチルモルホリン（Ｎ ＭＭ）、トリエチルアミン等の第三級アミン塩基を 伴ったかまたは伴わないカップリング試薬の１−（３−ジメチルアミノプロピル ）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカ ルボジイミド（ＤＣＣ）等で処理して、対応するアミド誘導体（３４）を得る。 反応図式Ｌ 反応図式Ｌ 図式Ｌに示したように、（３５）などのアミンには（３６）などのカルボニル 保有化合物を用いて還元的アミノ化を施し得、 この操作では前記二つの物質をメタノール、クロロホルム等の不活性有機溶媒中 で、モレキュラーシーブまたは硫酸マグネシウムといった乾燥剤（ｄｅｓｓｉｃ ａｎｔ）及び酢酸などの酸触媒で処理し、その後シアノホウ水素化ナトリウム、 ホウ水素化ナトリウムまたは水素といった還元剤及び適当な金属触媒で処理して 誘導体（３７）を得る。 本発明の化合物は、男性及び女性の様々な性ホルモン関連状態の治療に有用で ある。この有用性は、次のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて活性により明示さ れる本発明の化合物の、神経ペプチドホルモンＧｎＲＨの拮抗薬として作用する 能力に現われている。ヒトＧｎＲＨ受容体結合アッセイ ： ヒトＧｎＲＨ受容体を発現させるＣＨＯ細胞から調製した粗な膜をＧｎＲＨ受 容体ソースとした。［¹²⁵Ｉ］ブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）（ペプチジル ＧｎＲＨ類似体）を放射能標識リガンドとして用いた。結合活性を、ＧｎＲＨ受 容体に対する［¹²⁵Ｉ］ブセレリンの特異的結合を５０％抑制するのに必要な拮 抗薬濃度であるＩＣ₅₀として測定した。ラット下垂体ＧｎＲＨ受容体結合アッセイ ： ラットの下垂体組織から調製した粗な原形質膜を、ウシ血清アルブミン（０． １％）、［¹²⁵Ｉ］Ｄ−ｔ−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐｒｏ９−エチルアミド−ＧｎＲ Ｈ、及び所望濃度の試験化合物を含有するトリスＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ；ｐＨ ７．５）中でインキュベートした。アッセイ混合物を４℃で９０〜１２０分間イ ンキュベートし、その後ガラス繊維フィルターに通して急速濾過及び反復洗浄を 行なった。膜と結合したラジオリガンドの放射能をγ線計数器で測定した。この データから、試験化合物の存在下にＧｎＲＨ受容体に結合したラジオリガンドの ＩＣ₅₀を推定した。ＬＨ放出抑制アッセイ ： ＧｎＲＨ受容体結合アッセイからの活性化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏ ＬＨ放出 アッセイで更に評価し、それによって該化合物の（ＧｎＲＨにより誘起されるＬ Ｈ放出を遮断する）拮抗薬活性を確認した。 1．試料の調製 アッセイするべき化合物をＤＭＳＯに溶解させて稀釈した。インキュベーショ ン媒質中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。 2．アッセイ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔ ｏｎ，ＭＡ）からＷｉｓｔａｒ雄ラット（１５０〜２００ｇ）を得た。ラットを 、恒温（２５℃）で照明１２時間、暗闇１２時間のサイクル下に維持した。ラッ トの餌及び水は自由に摂取可能とした。動物を断頭して殺し、下垂体を無菌採取 して、５０ｍｌ容のポリプロピレン製遠心管内のハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢ ＳＳ）中に入れた。回収管を２５０×ｇで５分間遠心し、ＨＢＳＳを吸引除去し た。下垂体を使い捨てペトリ皿に移し、小刀で切り刻んだ。次に、０．２％コラ ゲナーゼ及び０．２％ヒアルロニダーゼを含有するＨＢＳＳの三つの連続する１ ０ｍｌアリコート中に組織断片を懸濁させることにより、切り刻んだ組織を５０ ｍｌ容の使い捨て遠心管に移した。水浴中３７℃で３０分間軽く攪拌しながら細 胞を分散させた。インキュベーション後、細胞をピペットで２０〜３０回吸引し 、未消化の下垂体断片を３〜５分間沈澱させた。懸濁細胞を吸引によって取り出 し、これに１，２００×ｇで５分間の遠心を施した。その後、細胞を培地中に再 懸濁させた。未消化の下垂体断片は上記消化酵素の３０ｍｌアリコートで、 コラゲナーゼ／ヒアルロニダーゼ混合物での全３回の消化を実現するべく処理し た。得られた細胞懸濁液をプールし、計数し、かつ３×１０⁵細胞／ｍｌの濃度 に稀釈し、この懸濁液の１．０ｍｌ量を２４ウェルトレイ（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａ ｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）の各ウェルに入れた。細胞を３７℃で３〜４日間、加湿 した５％ ＣＯ₂−９５％空気雰囲気中に維持した。培地は、０．３７％ Ｎａ ＨＣＯ₃、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、１％ グルタミン及び０．１％ゲンタマイシンを含有するＤＭＥＭから構成した。実験 当日、０．３７％ ＮａＨＣＯ₃、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１ ％非必須アミノ酸（１００×）、１％グルタミン（１００×）、１％ペニシリン ／ストレプトマイシン（１ｍｌ当たり１０，０００単位のペニシリン及び１０， ０００μｇのストレプトマイシン）及び２５ｍＭ ＰＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を 含有するＤＭＥＭで細胞を実験開始の１時間半前に３回、実験開始直前に更に２ 回洗浄した。２ｎＭ ＧｎＲＨの存在下に試験化合物を含有する新鮮な培地１ｍ ｌを各ウェルに二重に加えることによってＬＨ放出を開始させた。３７℃で３時 間インキュベーションを行なった。インキュベーション後、培地を 取り出して２，０００×ｇで１５分間遠心し、それによって細胞物質を総て除去 した。上清を取り出し、Ａ．Ｆ．Ｐａｒｌｏｗ博士（Ｈａｒｂｏｒ−ＵＣＬＡ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）から得られる物質を 用いる二重抗体ＲＩＡ操作でＬＨ含量についてアッセイした。 式Ｉを有する本発明の化合物は、ＧｎＲＨが影響する幾つかの領域において有 用である。本発明の化合物は、性ホルモン関連状態、性ホルモン依存性癌、良性 前立腺肥大または子宮筋腫において有用であり得る。本発明の化合物を投与する ことが有益であり得る性ホルモン依存性癌に、前立腺癌、子宮癌、乳癌及び下垂 体性腺刺激ホルモン分泌腺腫が含まれる。本発明の化合物の投与が有益であり得 る他の性ホルモン依存性状態には、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮平滑筋 腫及び思春期早発症が含まれる。本発明の化合物をエナラプリルまたはカプトプ リルといったアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ ）などのアンギオテンシンII受容体拮抗薬、またはレニン阻害剤と組み合わせて 子宮平滑筋腫の治療に用いることも可能である。 本発明の化合物は、男女両性において避妊薬として妊娠の制 御にも有用であり得、またｉｎ ｖｉｔｒｏ授精、月経前症候群の治療、紅斑性 狼瘡の治療、（男性型）多毛症の治療、過敏腸症候群の治療、及び睡眠時無呼吸 症などの睡眠障害の治療にも有用であり得る。 本発明の化合物は、成長ホルモン欠損小児において成長ホルモン療法の佐剤と しても用い得る。本発明の化合物は成長ホルモン、または成長ホルモンの内在産 生または放出を増大させる化合物と共に投与し得る。内在成長ホルモンの放出を 刺激する化合物は幾つか開発されている。内在成長ホルモンの放出を刺激するこ とが知られているペプチドに、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ペ プチドＧＨＲＰ−６及びＧＨＲＰ−１（米国特許第４，４１１，８９０号、国際 特許出願公開第８９／０７１１０号及び同第８９／０７１１１号に開示）並びに ＧＨＲＰ−２（国際特許出願公開第９３／０４０８１号に開示）、及びヘキサレ リン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）［Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．１５ （Ｓｕｐｐｌ．４），ｐ．４５，１９９２］が含まれる。内在成長ホルモンの放 出を刺激する化合物は外にも有り、それらは例えば米国特許第３，２３９，３４ ５号、同第４，０３６，９７９号、同 第４，４１１，８９０号、同第５，２０６，２３５号、同第５，２８３，２４１ 号、同第５，２８４，８４１号、同第５，３１０，７３７号、同第５，３１７． ０１７号、同第５，３７４，７２１号、同第５，４３０，１４４号、同第５，４ ３４，２６１号、同第５，４３８，１３６号；ヨーロッパ特許出願公開第０，１ ４４，２３０号、同第０，５１３，９７４号；国際特許出願公開第９４／０７４ ８６号、同第９４／０８５８３号、同第９４／１１０１２号、同第９４／１３６ ９６号、同第９４／１９３６７号、同第９５／０３２８９号、同第９５／０３２ ９０号、同第９５／０９６３３号、同第９５／１１０２９号、同第９５／１２５ ９８号、同第９５／１３０６９号、同第９５／１４６６６号、同第９５／１６６ ７５号、同第９５／１６６９２号、同第９５／１７４２２号、同第９５／１７４ ２３号；Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０，ｐｐ．１６４０−１６４３（１９９３年６月 １１日）；Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８，ｐｐ．１７７−１８６， １９９３；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｔｒｓ．４（２２），ｐｐ．２ ７０９−２７１４，１９９４；及びＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ ＳＡ ９２，ｐｐ． ７００１−７００５（１９９５年７月）に開示されている。 本発明の組み合わせに用いる好ましい成長ホルモン分泌促進剤の代表例には、 1）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ １Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 、 2）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルポニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ １Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド 、 3）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ド、 4）Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ− １−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ド、 5）Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピロ ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 6）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 7）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメタ ンスルホネート、 8）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジ ン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２’，６’−ジフルオロフェニルメチ ルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 9）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フル オロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボ ニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロ パンアミド、 10）Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 11）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３−フ ェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 12）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３−シ クロヘキシルプ ロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 13）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−４−フ ェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、 14）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ ５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチル プロパンアミド、 15）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フル オロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボ ニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−アミ ノ−２−メチルプロパンアミド、 16）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボニル） メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’− イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２− アミノ−２−メチルプロパンアミド、 17）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジオキソスピロ［３Ｈ− ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド とその医薬に許容可能な塩が含まれる。 本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホン酸）及び他の薬剤、即ち 成長ホルモン分泌促進剤（例えばＭＫ−０６７７）などと組み合わせてカルシウ ム、リン酸及び骨の代謝障害の治療及び予防、特にＧｎＲＨ拮抗薬での治療の間 に起こる骨損失の予防に用いること、並びにエストロゲン、プロゲステロン及び ／またはアンドロゲンと組み合わせてＧｎＲＨ拮抗薬での治療の間に起こる骨損 失や、顔面潮紅などの性機能低下症状の予防または治療に用いることもできる。 ビスホスホネート（ビスホスホン酸）は、骨吸収を抑制することが知られてお り、Ｒｏｓｉｎｉ等の米国特許第４，６２１，０７７号に開示されている骨結石 症（ｂｏｎｅ ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）の治療に有用である。 骨吸収を伴う疾患の治療及び予防に有用である様々なビスホスホン酸が諸文献 に開示されている。前記酸の代表例は、米国特許第３，２５１，９０７号、同第 ３，４２２，１３７号、同第３，５８４，１２５号、同第３，９４０，４３６号 、同第３，９４４，５９９号、同第３，９６２，４３２号、同第４，０５４，５ ９８号、同第４，２６７，１０８号、同第４，３２７，０３９号、同第４，４０ ７，７６１号、同第４，５７８，３７６号、同第４，６２１，０７７号、同第４ ，６２４，９４７号、同第４，７４６，６５４号、同第４，７６１，４０６号、 同第４，９２２，００７号、同第４，９４２，１５７号、同第５，２２７，５０ ６号、同第５，２７０，３６５号；ヨーロッパ特許出願公開第０，２５２，５０ ４号；及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６，ｐ．３８４３，１９７１中に見出し得 る。 ビスホスホン酸及びハロビスホスホン酸の製造法は当業者には良く知られてい る。この方法の代表例は、前記化合物が特に骨吸収抑制剤としてカルシウムまた はリン酸代謝障害の治療に有用であることを開示している上記参考文献中に見出 すことができる。 好ましいビスホスホネートは、アレンドロン酸、エチドロン酸、クロドロン酸 、パミドロン酸、チルドロン酸、リセドロン酸、６−アミノ−１−ヒドロキシ− ヘキシリデン−ビスホスホン酸及び１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミ ノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸、またはこれらの酸の医薬に許容可能な塩 の中から選択される。特に好ましいビスホスホネートは、アレンドロン酸（アレ ンドロネート）またはその医薬に許容可能な塩である。なかでも特に好ましいビ スホスホネートは、アレンドロン酸ナトリウム三水和物を含めたアレンドロン酸 ナトリウムである。アレンドロン酸ナトリウムは、商標ＦＯＳＡ 加えて、本発明の化合物は、フィナステリドやエプリステリドといった５α− レダクターゼ２阻害剤；国際特許出願公開第９３／２３４２０号及び同第９５／ １１２５４号に開示された４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン− ３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロ フェノキシ）−５α−アンドロスタン及び３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジ メチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンドロスタンなどの５α−レダクタ ーゼ１阻害 剤；国際特許出願公開第９５／０７９２７号に開示された３−オキソ−４−アザ −１７β−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５α−ア ンドロスタンなどの、５α−レダクターゼ１と５α−レダクターゼ２との二重阻 害剤；フルタミド、カソデックス及び酢酸シプロテロンなどの抗アンドロゲン薬 、並びにプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシン及びアルフゾシ ンなどのα₁遮断薬と同時投与し得る。 更に、本発明の化合物を成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンまたは成長 ホルモン分泌促進剤と組み合わせて用いて成長ホルモン欠損小児の思春期を遅ら せ、それによって前記小児の身長が更に伸びてから思春期の骨端融合及び成長停 止が起こるようにすることも可能である。 別々の投与製剤中に存在する２種以上の活性物質を用いる組み合わせ治療では 、前記活性物質を個別にかまたは一緒に投与し得る。加えて、或る活性物質要素 を他の活性物質の投与の前にか、前記投与と同時にか、または前記投与の後に投 与し得る。 活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ドロップ剤（ｌ ｏｚｅｎｇｅｓ）、水性もしくは油性懸濁液剤、 分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁液剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、ま たはシロップ剤もしくはエリキシル剤などの、経口使用に適した形態とし得る。 経口使用のための組成物は当業者に公知である任意の医薬組成物製造方法で調製 可能であり、そのような組成物には、医薬として高品質（ｅｌｅｇａｎｔ）でか つ服用しやすい味の製剤を得るべく甘味剤、香味付与剤、着色剤及び防腐剤の中 から選択した物質を１種以上含有させ得る。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適 当である無毒でかつ医薬に許容可能な賦形剤との混合状態で含有する。前記のよ うな賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カ ルシウムまたはリン酸ナトリウムといった不活性稀釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、 例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたは アラビアゴム、及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ま たはタルクであり得る。錠剤は被覆しなくても、また公知技術で被覆して胃腸管 内での崩壊及び吸収を遅れさせ、それによって作用をより長期にわたって維持さ せてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンやジステアリン酸グリセリン といった遅延（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ）物質を用い得る。錠剤 を米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２ ６５，８７４号に開示されている技術で被覆して、浸透療法用の制御放出錠剤を 形成することも可能である。 経口使用製剤は、活性成分を不活性固体稀釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン 酸カルシウムもしくはカオリンと混合する硬カプセル剤として、または活性成分 を水や油性媒質、例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリブ油と混合する 軟カプセル剤としても提供し得る。 水性懸濁液剤は活性物質を、水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤との混合状態 で含有する。前記のような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロ ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ア ルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴ ム；天然ホスファチド、例えばレシチンであるか、酸化アルキレンと脂肪酸との 縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレートであるか、酸化エチレンと長鎖 脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールであ るか、酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮 合物、例えばポリオキシエチレンソルビ トールモノオレエートであるか、酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトール無水 物に由来する部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレ エートであり得る分散剤もしくは湿潤剤である。水性懸濁液剤には、１種以上の 防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種以上の 着色剤、１種以上の香味付与剤、及びスクロース、サッカリンまたはアスパルテ ームといった１種以上の甘味剤も含有させ得る。 油性懸濁液剤は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリブ油、胡麻油もし くはやし油中にか、または液体パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによっ て製造し得る。油性懸濁液剤には増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセ チルアルコールを含有させ得る。先に示したような甘味剤、及び香味付与剤を添 加すれば、服用しやすい味の経口製剤が得られる。このような組成物は、アスコ ルビン酸などの酸化防止剤の添加によって腐敗を防止することができる。 水の添加による水性懸濁液剤の製造に適した分散性散剤及び顆粒剤は活性成分 を、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の防腐剤との混合状態で提供 する。適当な分散剤もしく は湿潤剤及び懸濁化剤は、例えば先に挙げたものなどである。付加的な賦形剤、 例えば甘味剤、香味付与剤及び着色剤を存在させることも可能である。 本発明の医薬組成物は水中油型乳濁液剤の形態にすることもできる。油性相は 、オリブ油や落花生油などの植物油、もしくは液体パラフィンなどの鉱油、また はこれらの混合物とし得る。適当な乳化剤は、天然ホスファチド、例えば大豆レ シチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エ ステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルと酸化エチ レンとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得 る。乳濁液剤には甘味剤及び香味付与剤も含有させ得る。 シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリ コール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製造し得る。このような製剤に は、粘滑剤、防腐剤、並びに香味付与剤及び着色剤も含有させ得る。 医薬組成物は滅菌注射用水性または油脂性懸濁液剤の形態とし得る。前記懸濁 液剤は、先に触れた適当な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知技術 に従い製造可能である。滅 菌注射用製剤は、無毒でかつ非経口的に許容可能な稀釈剤または溶媒を用いて製 造した滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール溶液剤 であってもよい。用い得る許容可能な賦形剤及び溶媒には、水、リンゲル液及び 等張塩化ナトリウム溶液などが有る。加えて、通常は滅菌不揮発油も溶媒または 懸濁媒として用いる。この用途には、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意 の無刺激不揮発油を用い得る。注射用製剤の製造ではオレイン酸などの脂肪酸も 用いる。 式Ｉの化合物は、薬物を直腸内投与するための坐剤の形態でも投与し得る。坐 剤組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸内温度では液体となり、従って 直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによって 調製し得る。前記のような賦形剤物質に、ココアバター及びポリエチレングリコ ールが有る。 局所使用のためには、式Ｉの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤 、溶液剤または懸濁液剤等を用いる。（本発明では局所適用製剤に洗口剤及び含 漱剤を含める）。 本発明の化合物は、適当な鼻腔内投与用賦形剤の局所使用を介して鼻腔内投与 形態で投与したり、当業者に良く知られた経 皮投与用皮膚パッチの形態を用いて経皮経路から投与したりすることができる。 経皮送達系の形態で投与される薬物は当然ながら、投薬計画の全体を通じて断続 的にではなく連続的に投与される。本発明の化合物を、ココアバター、グリセロ ゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、及び ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどを基剤として用いた坐剤の形態で 送達することも可能である。 本発明の化合物を用いる投薬の計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別 及び医学的状態；治療するべき状態の重篤度；投与経路；患者の腎肝機能；及び 用いる特定の化合物を含めた様々な要因に従って選択する。通常の技量を有する 医師または獣医師であれば、状態の進行を予防し、遅らせ（ｃｏｕｎｔｅｒ）、 阻止し、または後戻りさせるのに必要な薬物の有効量を決定及び処方することは 容易に可能である。毒性を伴わない効力をもたらす範囲内の薬物濃度を好ましく 正確に実現するには、標的部位に対する薬物の有効性の速度論に基づいた投薬計 画が必要となる。前記計画では薬物の分布、平衡及び消失が考慮される。好まし くは、本発明の方法に有用な構造式Ｉの化合物の投与量は成人１人につき１日当 たり０．０１〜１， ０００ｍｇとする。最も好ましい投与量は０．１〜５００ｍｇ／日である。経口 投与の場合は本発明の組成物を、好ましくは０．０１〜１，０００ｍｇの活性成 分を含有する錠剤とし、特に治療するべき患者への投与量を症状に応じて加減す るべく、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０ ．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ｍｇの活性成分を含有 する錠剤の形態とする。有効量の薬物は通常、１日当たり体重１ｋｇにつき約０ ．０００２〜約５０ｍｇの投与レベルで供給する。より特定的には、前記投与レ ベル範囲は１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１〜１ｍｇとする。 本発明の活性物質は、１日当たりの投与量を１回で投与するか、または１日２ 回、３回もしくは４回に分けて投与するのが有利である。 単一投与形態を製造するべくキャリヤ物質と配合し得る活性成分の量は、治療 される受容者（ｈｏｓｔ）、及び用いる特定の投与方式次第で様々となる。 しかし、任意の特定患者のための特定の投与レベルは、年齢、体重、全身の健 康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排 出速度、薬物の組み合わせ、及び治療中の特定疾患の重篤度を含めた様々な要因 に左右されると理解される。 以下の実施例に、幾つかの本発明の化合物の製造を説明するが、これらの実施 例を本明細書に開示した本発明を限定するものと解釈するべきではない。実施例１ １−［７−クロロ−２−オキソ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ） −３−チオフェン−２−イル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル］−３−ピ リジン−４−イル−尿素 ステップ１Ａ ：４−クロロ−５−ニトロ−２−（２−チオフェン−２−イルーア セチルアミノ）−安息香酸メチルエステル ２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステ ル（２２１ｍｇ）を２．５ｍｌの乾燥１，２−ジクロロエタン中に懸濁させた懸 濁液に、チオフェン−２−イル−アセチルクロリド（１６９ｍｇ）を３．０ｍｌ の乾燥１，２−ジクロロエタンに溶解させた溶液を添加し、得られた混合物を油 浴中で還流温度で加熱した。１８時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を真空下に 除去した。粗生成物をメタノールから再結晶化して標記化合物を得た（２３０ｍ ｇ）。ステップ１Ｂ ：７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−３−チオフェン−２ −イル−１Ｈ−キノリン−２−オン ０℃において４−クロロ−５−ニトロ−２−（２−チオフェン−２−イル−ア セチルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１３０ｍｇ）を４．０ｍｌの乾燥テ トラヒドロフランに溶解させた溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミ ドの溶液（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液；０．９２ｍｌ）を滴下し加え、得 られた混合物を室温に加温した。３時間後、６Ｎ塩酸の添加によって反応を停止 させた。得られたスラリーを１０分間攪拌してから濾過し、氷冷アセトニトリル で洗浄した。残留物を真空乾燥して標記化合物を得た（７９ｍｇ）。ステップ１Ｃ ：２−［２−（７−クロロ−６−ニトロ−２−オキソ−３−チオフ ェン−２−イル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ）−エチル］−ピ ペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ０℃において７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−３−チオフェン−２ −イル−１Ｈ−キノリン−２−オン（５０ｍｇ）を２．５ｍｌのテトラヒドロフ ランに溶解させた溶液に４４ｍｇの２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン −１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル及び６３ｍｇのトリフェニルホスフィン、 次いで０．０４ｍｌのアゾジカルボン酸ジエチルを添加し、得られた混合物を室 温に加温した。２４時問後、溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲル上での フラッシュクロマトグラフィー（９０：１０、次いで８０：２０、次いで６０： ４０のヘキサン：酢酸エチル）により精製して標記化合物を得た（４４ｍｇ）。ステップ１Ｄ ：２−［２−（６−アミノ−７−クロロ−２−オキソ−３−チオフ ェン−２−イル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ）−エチ ル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ２−｛２−［６−ニトロ−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルフェニル）− ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリ ジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルのエタノール溶液に塩化錫（II）二水 和物を添加し、得られた混合物を油浴中で７０℃に加熱する。数時間後、反応混 合物を室温に冷却し、氷水の添加によって反応停止させる。得られた溶液の酸性 度を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によってｐＨ８に調節し、混合物を酢 酸エチルで抽出する（２回）。一つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、 硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮する。得られた粗な油をシリカゲル上で のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。ステップ１Ｅ ：２−｛２−［７−クロロ−２−オキソ−６−（３−ピリジン−４ −イル−ウレイド）−３−チオフェン−４−イル−１，２−ジヒドロキノリン− ４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステ ル ０℃において２−［２−（６−アミノ−７−クロロ−２−オキソ−３−チオフ ェン−２−イル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ）−エチル］−ピ ペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの乾燥塩化メチレン溶液にホスゲ ン、次いで過剰量のトリエチルアミンを添加し、得られた混合物を０℃で１時間 攪拌する。この時点で４−アミノピリジンを添加し、混合物を室温に加温する。 反応完了時、混合物を酢酸エチルで稀釈し、これを１０％クエン酸の添加によっ て反応停止させる。有機部分を真空下に濃縮して粗な標記化合物を得る。ステップ１Ｆ ：１−［７−クロロ−２−オキソ−４−（２−ピペリジン−２−イ ル−エトキシ）−３−チオフェン−２−イル−１，２−ジヒドロキノリン−６− イル］−３−ピリジン−４−イル−尿素 ２−｛２−［７−クロロ−２−オキソ−６−（３−ピリジン−４−イル−ウレ イド）−３−チオフェン−４−イル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキ シ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの塩化メチレ ン溶液に トリフルオロ酢酸を添加し、得られた混合物を室温で攪拌する。３０分後、混合 物を真空下に濃縮し、水酸化アンモニウムの１０％メタノール溶液中で再溶媒和 させ、再度濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精 製を行なって標記化合物を得る。 合成中間体の製造 ２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル ステップＡ ：２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエス テル ０℃において３ｍｌの濃硫酸及び０．４０ｍｌの９０％硝酸から成る溶液に２ −アセチルアミノ−４−クロロ安息香酸メチルエステル（１．５ｇ）を、３回に 分け、かつ２０分間掛けて添加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、 その後更に１時間室温に加温した。この時点で反応混合物を５０ｍｌの氷／水混 合物中へ注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽 出物を水（２×５０ｍｌ）、１０％重炭酸ナトリウム（２×５０ｍｌ）及びブラ イン（５０ｍｌ）で逐次洗浄し、その後硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃 縮した。得られた粗生成物をメタノールから再結晶化して標記 化合物を得た（１．０２ｇ）。ステップＢ ：２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル ２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（１． ０２ｇ）を１５ｍｌのメタノールに溶解させた溶液に１ｍｌの濃硫酸を添加し、 得られた混合物を油浴中で加熱還流させた。１時間後、混合物を真空下に濃縮し 、得られた固体を２００ｍｌの酢酸エチルに溶解させた。この溶液を１０％重炭 酸ナトリウム（２×１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、有機生 成物を硫酸マグネシウムで脱水した。濃縮物をメタノールから再結晶化して標記 化合物を得た（０．８２ｇ）。２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステ ル ステップＡＡ ：２−（ジアゾアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル エステル −１０℃においてピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル （３．０ｇ）を２６ｍｌの乾燥テトラヒドロフランと２６ｍｌの乾燥ジエチルエ ーテルとの混合物に溶解さ せた溶液に１．９１ｍｌのトリエチルアミンを添加し、次いで１．７８ｍｌのク ロロ蟻酸イソブチルを滴下し加えた。反応混合物を−１０℃で３０分間攪拌し、 その後０℃に加温した。続く１時間にわたって、ジアゾメタンのジエチルエーテ ル溶液（小型Ｄｉａｚａｌｄ Ｋｉｔを用いて７０ｍｌのジエチル リウム；２０ｍｌの２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；６ｍｌの水；及 び１２ｍｌのジエチルエーテルから製造）２６ｍｌを添加し、混合物を室温で更 に２時間攪拌した。この時点で、０℃において３ｍｌの酢酸を添加することによ り反応を停止させた。次に、混合物を１００ｍｌの水及び１００ｍｌのジエチル エーテルで稀釈し、層を分離し、水性部分をジエチルエーテル（２×７５ｍｌ） で抽出した。一つに合わせた有機抽出物を水（７５ｍｌ）、重炭酸ナトリウムの 飽和溶液（２×７５ｍｌ）及びブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、その後硫酸マグ ネシウムで脱水した。溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲル上でのフラッ シュクロマトグラフィー（８：２のヘキサン：酢酸エチル）により精製して標記 化合物を得た（２．９９ｇ）。ステップＢＢ ：２−（メトキシカルボニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル ２−（ジアゾアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５ ．９０ｇ）を９０ｍｌの乾燥メタノールに溶解させた溶液に、安息香酸銀（２６ ５ｍｇ）を３ｍｌのトリエチルアミンに溶解させた溶液を滴下し加え、得られた 混合物を室温で攪拌した。２時間後に木炭を添加し、それによって得られた懸濁 液をケイ藻土で濾過した。混合物を真空下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（４０ ０ｍｌ）に溶解させ、水（２×１００ｍｌ）及びブライン（１５０ｍｌ）で洗浄 した。有機部分を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮物をシリカゲル上でのフラッ シュクロマトグラフィー（８：２のヘキサン：酢酸エチル）により精製して標記 化合物を得た（５．４７ｇ）。ステップＣＣ ：２−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ −ブチルエステル ０℃において水素化アルミニウムリチウム（５８０ｍｇ）を６５ｍｌの乾燥ジ エチルエーテルに加えて製造したスラリーに、２−（メトキシカルボニルメチル ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．４７ｇ）を４０ｍｌの 乾燥ジエチ ルエーテルに溶解させた溶液を３０分掛けて滴下し加えた。０℃で更に１時間反 応を持続させ、その後０．５８ｍｌの水、次いで０．５８ｍｌの２Ｎ水酸化ナト リウム及び１．８ｍｌの水を慎重に添加することによって停止させた。得られた 懸濁液を、３０分間激しく攪拌してからケイ藻土で濾過した。濾液を真空下に濃 縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（６：４のヘキ サン：酢酸エチル）により精製して標記化合物を得た（４．６１ｇ）。チオフェン−２−イル−アセチルクロリド ０℃において２−チオフェニル酢酸（１５０ｍｇ）を２．５ｍｌの乾燥塩化メ チレンに溶解させた溶液に０．００４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添 加し、次いで０．０９７ｍｌの塩化オキサリルを滴下し加えた。１５分後、混合 物を室温に加温し、更に２．５時間攪拌した。溶媒を真空下に除去して標記化合 物を得、これを精製せずに用いた。実施例２ ７−クロロ−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−４−（２ −ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボ ン酸ピリミジン−４−イルアミド ステップ２Ａ ：４−クロロ−２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）− アセチルアミノ］−５−ヨード安息香酸メチルエステル ５．０ｇの２−アミノ−４−クロロ−５−ヨード安息香酸メチルエステル及び ２．８ｇの（５−クロロチオフェン−２−イル）アセチルクロリド（実質的に実 施例１に述べたようにして製造）から標記化合物を、実質的に実施例１のステッ プＡに述べたようにして製造した（５．０ｇ）。ステップ２Ｂ ：７−クロロ−３−（５−クロロチオフェン−２ −イル）−４−ヒドロキシ−６−ヨード−１Ｈ−キノリン−２−オン ７．５ｇの４−クロロ−２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−ア セチルアミノ］−５−ヨード安息香酸メチルエステルから標記化合物を、実質的 に実施例１のステップＢに述べたようにして製造した（５．９ｇ）。ステップ２Ｃ ：２−｛２−［７−クロロ−３−（５−クロロチオフェン−２−イ ル）−６−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］ 一エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ５２０ｍｇの７−クロロ−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−ヒ ドロキシ−６−ヨード−１Ｈ−キノリン−２−オンから標記化合物を、実質的に 実施例１のステップＣに述べたようにして製造した（６１２ｍｇ）。ステップ２Ｄ ：４−［２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イル ）−エトキシ］−７−クロロ−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２− オキソ−１，２−ジヒドロキノリ ン−６−カルボン酸 ２−｛２−［７−クロロ−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−ヨ ード−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝− ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６１２ｍｇ）を１５ｍｌのメ チルスルホキシドに溶解させた溶液に３４ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニル ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、次いで４１０ｍｇの酢酸 カリウムを添加し、得られた混合物を一酸化炭素雰囲気下に６０℃に加熱した。 ５．５時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと０．５Ｎ塩酸とに分配し、 抽出した。有機部分を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮物をシリカゲル上でのフラ ッシュクロマトグラフィー（２０：８０、次いで３０：７０、次いで４０：６０ 、次いで５０：５０の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して標記化合物を得た （３３７ｍｇ）。ステップ２Ｅ ：２−｛２−［７−クロロ−３−（５−クロロチオフェン−２−イ ル）−２−オキソ−６−（ピリミジン−４−イルカルバモイル）−１，２−ジヒ ドロキノリン−４−イルオキシ］− エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ４−［２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イル）−エトキシ ］−７−クロロ−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソ−１， ２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸（３７ｍｇ）を０．５０ｍｌの乾燥塩化 メチレンに溶解させた溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；３７ｍｇ）、次いで４−ジメチルアミノピリジ ン（８ｍｇ）及び４−アミノピリミジン（１８ｍｇ）を添加し、得られた混合物 を室温で攪拌した。１８時間後、混合物を塩化メチレンで稀釈し、ブラインで洗 浄した。有機部分を真空下に濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロ マトグラフィー（９５：５の塩化メチレン：メタノール＋１％水酸化アンモニウ ム）により精製して標記化合物を得た（１７ｍｇ）。ステップ２Ｆ ：７−クロロ−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オ キソ−４−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−１，２−ジヒドロキノリ ン−６−カルボン酸ピリミジン−４ −イルアミド ２−｛２−［７−クロロ−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オ キソ−６−（ピリミジン−４−イルカルバモイル）−１，２−ジヒドロキノリン −４−イルオキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステ ル（１７ｍｇ）を１．０の乾燥塩化メチレンに溶解させた溶液に数滴のアニソー ル、次いで０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、得られた混合物を室温で攪 拌した。０．５時間後、溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲル上でのフラ ッシュクロマトグラフィー（９７：３の塩化メチレン：メタノール＋１％水酸化 アンモニウム；次いで９５：５の塩化メチレン：メタノール＋１％水酸化アンモ ニウム；次いで９０：１０の塩化メチレン：メタノール＋１％水酸化アンモニウ ム）により精製して標記化合物を得た（９．６ｍｇ）。 ＭＡＳＳ：５４５（Ｍ＋Ｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/47 ６０３ 31/506 31/505 ６０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 デバイタ，ロバート・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ワイブラツト，マシユー・ジエイ，ジユニ ア アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ヤング，ジヨナサン・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 〔式中 Ａは結合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置 換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜 Ｃ₆アルコキシ、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシであり、 Ｂは結合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ 、ＳＯ₂、ＮＲ₁₂、Ｃ（Ｒ₁₃Ｒ₁₄）であるか、または存在せず、 Ｙはであり、 ＺはＯ、ＳまたはＮＲ₁₂であり、 Ｒ₁はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル 、置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル 、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、 Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆ アルキニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフル オロアルコキシ、アリール、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ アラルキル、Ｒ₁₅Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、Ｒ₁₆Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、Ｒ₁₅ ＯＣ（Ｏ）（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳ（Ｏ）_nＲ₁₂、−（ＣＲ_{1 3} Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）ＮＲ₁₇Ｒ₁₈、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮＲ₁₇Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆、−（Ｃ Ｒ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）またはハロゲンであり、 Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈は独立にＨ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル 、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、アリール、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置 換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、置換ヘテ ロアリール、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃ペルフルオロアルキル、 Ｃ₁〜Ｃ₃ぺルフルオロアルコキシ、 Ｒ₁₅Ｏ（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_p−、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣＮ、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳＯ_nＲ₁₂、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）ＳＯ₂Ｒ₁₂、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）ＯＲ₁₅、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₆、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₇Ｒ₁₈）、 −（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＮ（Ｒ₁₇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₅、または であり、 Ｒ₉及びＲ_9aは独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール 、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換アリール、 置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、または Ｒ₁₀はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラ ルキル、置換アリール、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、または Ｒ₁₁はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＲ₁₃Ｒ₁₄）_pＣ（ Ｏ）ＯＲ₁₅であり、または Ｒ₉とＲ_9aとは一緒になって、様々に置換された３〜７個の炭素原子から成る飽 和または不飽和炭素環を構成し得、またはＲ₉とＲ₁₀とは一緒になって、Ｏ、Ｎ 及びＳの中から選択された１〜３個のヘテロ原子を含めた４〜７個の原子から成 る飽和または不飽和複素環を構成し得、または Ｒ₉とＲ₁₀、並びにＲ_9aとＲ₁₁とは一緒になって複素環を構成し得、その際各環 は独立に飽和または不飽和で、Ｏ、Ｎ及びＳの中から選択された１〜３個のヘテ ロ原子を含めた４〜７個の原子から成り、 Ｒ₁₂はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール 、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキルであり、 Ｒ₁₃及びＲ₁₄は独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラ ルキルであり、 Ｒ₁₅はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール 、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル；ヘテロアリール、置換ヘテロ アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキルであるか 、またはＯ、Ｎ及びＳの中から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する複素環 であり、 Ｒ₁₆はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール 、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル；ヘテロアリール、置換ヘテロ アリール、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキルであるか 、またはＯ、Ｎ及びＳの中から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する複素環 であり、 Ｒ₁₇及びＲ₁₈は独立にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆ シクロアルキル、置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール、置換アリール、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリ ール、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロア ラルキルであるか、または Ｒ₁₇とＲ₁₈とは一緒になって、それぞれ４〜７個の炭素原子から成る１個以上の 炭素環か、またはＯ、Ｎ及びＳの中から選択された１〜４個のヘテロ原子を有す る複素環を構成し、 Ｒ₁₉はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは−ＣＮであり、 ｎは０、１または２であり、 ｐは０、１、２、３または４であり、 アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニルの置換基はＣ₁〜Ｃ₆アル キル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換ア ラルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フルオロ、Ｃ（ Ｏ）ＯＲ₁₁、アリールＣ₁〜Ｃ₃アルコキシ、置換アリールＣ₁〜Ｃ₃アルコキシの 中から選択され、アリールの置換基はＲ₃、Ｒ₄及びＲ₅に関して規定したとおり である〕の化合物またはその医薬に許容可能な付加塩及び／もしくは水和物、ま たは適用可能であれば前記化合物の幾何異性体または光学異性体もしくはラセミ 混合物。 ２． 構造式 を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３． 構造式を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ４． 有効量の請求項１に記載の化合物と、該化合物のための医薬に許容可能な キャリヤとを含有する医薬組成物。 ５． ゴナドトロピン放出ホルモンへの拮抗を必要とする被検者においてそのよ うな拮抗を実現する方法であって、前記被検 者に請求項１に記載の化合物を、ゴナドトロピン放出ホルモン誘発性障害に罹患 した被検者に有効な量で投与することを含む方法。 ６． ゴナドトロピン放出ホルモン誘発性障害が性ホルモン関連状態であること を特徴とする請求項５に記載の方法。 ７． ゴナドトロピン放出ホルモン誘発性障害が性ホルモン依存性癌、良性前立 腺肥大または子宮筋腫であることを特徴とする請求項５に記載の方法。 ８． 性ホルモン依存性癌が前立腺癌、子宮癌、乳癌及び下垂体性腺刺激ホルモ ン分泌腺腫の中から選択されることを特徴とする請求項７に記載の方法。 ９． 性ホルモン関連状態が子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮平滑筋腫及び 思春期早発症の中から選択されることを特徴とする請求項６に記載の方法。 １０． 妊娠の予防を必要とする被検者においてそのような予防を行なう方法で あって、請求項１に記載の化合物を有効量で投与することを含む方法。 １１． 紅斑性狼瘡の治療を必要とする被検者においてそのような治療を行なう 方法であって、前記被検者に請求項１に記載 の化合物を有効量で投与することを含む方法。 １２． 過敏腸症候群の治療を必要とする被検者においてそのような治療を行な う方法であって、前記被検者に請求項１に記載の化合物を有効量で投与すること を含む方法。 １３． 月経前症候群の治療を必要とする被検者においてそのような治療を行な う方法であって、前記被検者に請求項１に記載の化合物を有効量で投与すること を含む方法。 １４． 多毛症または多嚢胞性卵巣疾患の治療を必要とする被検者においてその ような治療を行なう方法であって、前記被検者に請求項１に記載の化合物を有効 量で投与することを含む方法。 １５． 短躯または成長ホルモン不全の治療を必要とする被検者においてそのよ うな治療を行なう方法であって、前記被検者に成長ホルモンの内在産生または放 出を刺激する化合物を有効量で投与し、かつ請求項１に記載の化合物を有効量で 投与することを含む方法。 １６． 睡眠時無呼吸症などの睡眠障害の治療を必要とする被検者においてその ような治療を行なう方法であって、前記被検者に請求項１に記載の化合物を有効 量で投与することを含む方 法。 １７． 不活性キャリヤを含有し、かつ請求項１に記載の化合物と組み合わせら れた、成長ホルモンの内在産生または放出を刺激する化合物を有効量で含有する 医薬組成物。 １８． 請求項１に記載の化合物と、該化合物のための医薬に許容可能なキャリ ヤとを配合することによって調製される医薬組成物。 １９． 医薬組成物を調製する方法であって、請求項１に記載の化合物と医薬に 許容可能なキャリヤとを配合することを含む方法。