JP2002502422A - ゴナドトロピン放出ホルモンの拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＧｎＲＨの拮抗薬として有用であり、そのものとして男性および女性の両方における種々の性ホルモン関連症状および他の症状の治療に有用であり得る式（Ｉ）で示される化合物およびその薬学的に許容できる塩が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ゴナドトロピン放出ホルモンの拮抗薬 発明の背景 黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）とも呼ばれるゴナドトロピン放出ホ ルモン（ＧｎＲＨ）は、ヒトの再生に重要な役割を果たすデカペプチドである。 ホルモンは視床下部から放出され、脳下垂体に作用して黄体化ホルモン（ＬＨ） および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および分泌を刺激する。脳下垂体か ら放出されたＬＨは、両方の性において生殖腺ステロイド生成の制御を主に支配 し、ＦＳＨは、男性における精子形成および女性における卵胞発達を制御する。 ＧｎＲＨ作用薬および拮抗薬は、ＬＨ／ＦＳＨ放出の阻害を必要とする特定の症 状の治療において有効であるとわかっている。特に、ＧｎＲＨ系治療は、子宮内 膜症、子宮類線維腫、多嚢胞卵巣、早発思春期および複数の性腺ステロイド依存 新生、最も顕著なものとして前立腺、乳房および卵巣のガンの治療において、有 効であるとわかっている。ＧｎＲＨ作用薬および拮抗薬は、種々の補助受精技術 においても利用され、男性と女性の両方において潜在 避妊薬として研究されてきた。これらは、また、下垂体性腺刺激アデノーマ、睡 眠無呼吸のような睡眠障害、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大症 、多毛症の治療に、成長ホルモン欠損児童および狼瘡のネズミモデルにおける成 長ホルモン治療の補助剤として、可能な有用性も示されている。 現在のＧｎＲＨ拮抗薬は、恐らくは極僅かの口内活性故に一般的に静脈内また は皮下投与されるＧｎＲＨ様デカペプチドである。これらは、通常は１、２、３ 、６および１０の位置においてアミノ酸置換を有する。 非ペプチドＧｎＲＨ拮抗薬は、経口投与の可能な利点を提供する。非ペプチド ＧｎＲＨ拮抗薬は、欧州出願０ ２１９ ２９２およびＤｅ，Ｂら著，Ｊ．Ｍｅ ｄ．Ｃｈｅｍ．，第３２巻，２０３６〜２０３８頁（１９８９年）、全て武田薬 品のＷＯ９５／２８４０５、ＷＯ９５／２９９００およびＥＰ０６７９６４２に おいて記載されている。 当該分野で知られている置換インドールは、以下の特許および特許出願に記載 されているものを含む。米国特許第５，０３０，６４０号は、潜在的β作用薬で あるα−ヘテロ環式エタノールアミノアルキルインドールを開示している。米国 特許第４， ５４４，６６３号は、男性避妊薬として有用であると云われているインドールア ミン誘導体を開示している。ＷＯ９０／０５７２１は、抗糖尿、抗肥満および抗 アテローム性動脈硬化剤として有用なα−アミノ−インドル−３−酢酸を開示し ている。仏国特許２，１８１，５５９は、鎮静、神経弛緩、鎮痛、血圧降下、抗 セロトニンおよび腺溶解活性を有するインドール誘導体を開示している。ベルギ ー特許８７９３８１は、高血圧、レイノー病および偏頭痛の治療に用いられる３ −アミノアルキル−１Ｈ−インドール−５−チオアミドおよびカルボキサミド誘 導体を開示している。ＷＯ９７／２１４３５、ＷＯ９７／２１７０３、ＷＯ９７ ／２１７０７およびＷＯ９７／２１７０４は、非ペプチジルインドール誘導体を ＧｎＲＨ拮抗薬として開示している。発明の概要 本発明は、男性および女性における種々の性ホルモン関連症状を治療するため に用いることができるＧｎＲＨの非ペプチド拮抗薬である化合物、その調製方法 、および哺乳動物において用いるための方法および前記化合物を含む薬剤組成物 に関する。 ホルモンＧｎＲＨの拮抗薬としてのその活性故に、本発明の化合物は、男性お よび女性の両方における種々の性ホルモン関連症状の治療に有用である。これら の症状は、子宮内膜症、子宮類線維腫、多嚢胞卵巣、多毛症、早発思春期および 、前立腺、乳房および卵巣のガンのような性腺ステロイド依存新生、下垂体性腺 刺激アデノーマ、睡眠無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群および良性前立腺 肥大症を含む。これらは、成長ホルモン欠損および短身の治療の補助剤として、 および全身性紅斑性狼瘡の治療のためにも有用である。さらに、本発明の化合物 は、生体外受精において、および避妊薬として有用である。この化合物は、子宮 内膜症、類線維腫の治療のためおよび避妊薬中において、アンドロゲン、エスト ロゲン、プロゲステロン、抗エストロゲン薬および抗プロゲストゲン薬と組み合 わせても有用であり得る。これらは、男性において避妊薬として、テストステロ ンもしくは他の男性ホルモンまたは抗プロゲストゲンと組み合わせても有用であ り得る。これらの化合物は、子宮類線維腫の治療のために、エナラプリルまたは カプトプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害物質、ロサルタンのような アンギオテンシン１１−受容体拮抗薬、またはレニン阻害剤と組み 合わせて用いることもできる。さらに、本発明の化合物は、カルシウム、リン酸 塩および骨代謝の防止および妨害のために、特に、ＧｎＲＨ拮抗薬での治療中の 骨損失の予防のために、ビスホスホネート（ビスホスホン酸）および、例えばＭ Ｋ−０６７７である成長ホルモン分泌促進剤のような他の試薬と組み合わせて、 および、ＧｎＲＨ拮抗薬での治療中の骨損失またはのぼせのような性機能低下症 候群の防止または治療のために、エストロゲン、プロゲステロン、抗エストロゲ ン薬、抗プロゲスチン薬および／またはアンドロゲンと組み合わせて用いること もできる。 さらに、本発明の化合物は、フィナステリドまたはエプリステリドのようなの ような５ａリダクターゼ２阻害剤；ＷＯ９３／２３４２０およびＷＯ９５／１１ ２５４に開示の４，７ｂ−ジメチル−４−アザ−５ａ−コレスタン−３−オン、 ３−オキソ−４−アザ−４，７ｂ−ジメチル−１６ｂ−（４−クロロフェノキシ ）−５ａ−アンドロスタン、および３−オキソ−４−アザ−４，７ｂ−ジメチル −１６ｂ−（フェノキシ）−５ａ−アンドロスタンような５ａリダクターゼ１阻 害剤；ＷＯ９５／０７９２７に開示の３−オキソ−４−アザ−１７ｂ−（２，５ −トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５ａ−アンドロスタンのよう な５ａリダクターゼ１および５ａリダクターゼ２の二重阻害剤；フルタミド、カ ソデックスおよび酢酸シプロテロンのような抗アンドロゲン薬、およびプラゾシ ン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシンおよびアルフゾシンのようなα− １ブロッカーと一緒に投与することができる。 さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン欠損児の思春期を遅延させて、思春 期における骨端の癒合および成長の停止前に身長を伸ばすために、成長ホルモン 、成長ホルモン放出ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質と組み合わせて用 いることができる。 さらに、本発明の化合物は、ペプチドまたは天然ホルモンあるいはそれらの類 似体のような黄体形成ホルモン放出活性を有する化合物を組み合わせる、または 一緒に投与することができる。そのようなペプチド化合物は、ロイプロレリン、 ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒス トレリン、デスロレリン、メテルリンおよびレシレリンを含む。発明の詳細な説明 本発明は下記一般式で示される化合物、またはその薬学的に許容される付加塩 および／または水和物、あるいはそれがあれば、その幾何または光学異性体ある いはラセミ混合物に関する。 ［式中、 Ａは、Ｒ₂₂−［ヘテロアリール］−Ｒ₂₂−またはＲ₂₂−［置換ヘテロアリール ］−Ｒ₂₂−であり； Ｂは、任意に不存在、−ＯＲ₂₂−、−Ｏ（＝Ｏ）Ｒ₂₂−、−Ｓ（Ｏ）_nＲ₂₂− 、−ＮＲ₁₈Ｒ₂₂−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₂₂−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₂₂、−ＯＳ（Ｏ）_n Ｒ₂₂−または−Ｓ（Ｏ）_nＯＲ₂₂−であり； Ｒ₀は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり、ここで置換 基はアリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキル（この置換基は Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅のよう に定義される）であり； Ｒ₁は、 であり、 Ｒ₁ヘテロ芳香環に含まれる窒素原子は図示のように存在し得、または化学的に 許される場合、その酸化（Ｎ→Ｏ）状態で存在し得； Ｒ₂は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、 Ｃ₁〜Ｃ₆置換ヘテロアラルキルであり；または Ｒ₂はＡ−Ｂ−Ｒ₁であり；または Ｒ₂とＡが場合によって一緒になって、５〜７個の原子の環を形成することが でき； Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アル キル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₃ パーフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルコキシ、アリール、置換アリ ール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ₁₁Ｏ（ＣＨ₂）_p−、（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_n Ｒ₁₇またはハロゲンであり、ここでＲ₁₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃ パーフルオロアルキル、アリールまたは置換アリールであり；または Ｒ₃とＲ₄が一緒になって、３〜７個の炭素原子の炭素環式環、またはＮ、Ｏお よびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を 含むヘテロ環式環を形成し； Ｒ₆は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換ア リール、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、ハロゲン、Ｒ₁₆Ｏ（Ｃ Ｈ₂）_p−であり； Ｒ₇は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｘが水 素またはハロゲンでない場合、Ｒ₇は存在しなく； Ｒ₈は、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₂₂、ＮＲ₁₁Ｒ₂₂、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁ 、ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＮＲ₁₂Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₁、 ＮＲ₁₂Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＯＲ₁₁ 、ＳＯ_nＲ₁₁、Ｓ（Ｏ）_nＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環（ Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており任意にＲ₃、 Ｒ₄およびＲ₅により置換され得る）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは置換Ｃ₁〜Ｃ₆アル キルであり、Ｘが水素またはハロゲンでない場合、Ｒ₈は存在しなく；または、 Ｒ₇とＲ₈が一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個以上 のヘテロ原子を含み任意にＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅により置換され得るヘテロ環式環 を形成し；または Ｒ₇とＲ₈が一緒になって、３〜７個の原子の炭素環式環を形成し、またはｍ≠ ０の場合 を形成し； Ｒ₉およびＲ_9aは独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル であり、ｍ≠０の場合、アリールまたは置換アリール、アラルキルまたは置換ア ラルキルであり；または Ｒ₉とＲ_9aが一緒になって、３〜７個の原子の炭素環 式環を形成し、またはｍ≠０の場合、 を形成し； Ｒ₁₀およびＲ_10aは独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルであり；または Ｒ₁₀とＲ_10aが一緒になって、３〜７個の原子の炭素環式環を形成し、または を形成し； Ｒ₉とＲ₁₀が一緒になったとき、３〜７個の炭素原子の炭素環式環を形成し、 またはｍ≠０の場合、１個または２個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形 成し；または Ｒ₉とＲ₂は一緒になって、３〜７個の炭素原子を含み、およびｍ≠０の場合１ 個または２個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し；または Ｒ₁₀とＲ₂が一緒になって、３〜７個の炭素原子および１個または２個以上の ヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し； Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立して、結合、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原 子の炭素環式環、３〜７個の原子を含む置換炭素環式環、ヘテロ環式環または二 環式ヘテロ環式環（Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し ており任意にＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅により置換され得る）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（Ｎ 、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており任意にＲ₃、Ｒ₄ およびＲ₅によ り置換され得るヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環により置換されている） であり； Ｒ₁₁とＲ₁₂が一緒になったとき、任意に置換された３〜９個の原子の環を形成 することができ； Ｒ₁₃は、水素、ＯＨ、ＮＲ₇Ｒ₈、ＮＲ₁₆ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＮＲ₁₆ ＳＯ₂（置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＮＲ₁₆ＳＯ₂（アリール）、ＮＲ₁₆ＳＯ₂（置 換アリール）、ＮＲ₁₆ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（ Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（ア リール）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（置換アリール）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロ アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（Ｃ（Ｏ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（Ｃ（Ｏ ）−置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（Ｃ（Ｏ）−アリール）；ＳＯ₂ＮＲ₁₆ （Ｃ（Ｏ）−置換アリール）、Ｓ（Ｏ）_n、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、Ｓ（Ｏ）_n （置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、Ｓ（Ｏ）_n（アリール）、Ｓ（Ｏ）_n（置換アリール ）、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルコキシ、Ｃ₁〜 Ｃ₆アルコキシ、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＮＯ₂またはＣ Ｎであり； Ｒ₁₄およびＲ₁₅は独立して、水素、、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₃パ ーフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルコキシ、アリール、置換アリー ル、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ₁₆Ｏ（ＣＨ₂）_p−、Ｒ₁₆Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂ ）_p−、Ｒ₁₆ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_nＲ₁₇、−（ＣＨ₂ ）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₆）₂またはハロゲンであり、ここでＲ₁₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルキル、アリールまたは置換アリールであり； Ｒ₁₆は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換ア リール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原子の炭素環式環または３〜 ７個の原子を含む置換炭素環式環であり； Ｒ₁₈は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₆、 Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₆）₂、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）_nＲ₁₆であり； Ｒ₁₉は、Ｒ₁₃またはＲ₁₄の定義のものであり； Ｒ₂₂は、Ｃ₀〜Ｃ₄アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり； Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）、（ＣＲ₁₁Ｒ₁₂）_p、Ｒ₈への一重結合、 Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルまたは置換 Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルであり、 ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）またはＣＲ₁₁Ｒ₁₂の場合、Ｒ₈のみが可能であり； Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ₁₁であり； ｍは、０、１、２または３であり； ｎは、０、１または２であり； ｐは、０、１、２、３または４であり；および、 アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置 換アラルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フルオロ、 Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₁、アリールＣ₁〜Ｃ₃アルコキシ、置換アリールＣ₁〜Ｃ₃アルコキ シから選択され、アリール置換基はＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅について定義された如く である。］ 好ましい態様において、下記式のような（Ｉ）で示される化合物、またはその 薬学的に許容できる付加塩および／または水 和物、あるいは適切な場合、その幾何もしくは光学異性体またはラセミ混合物が 提供される： 式中、 Ａは、Ｒ₂₂−［チオフェン］−Ｒ₂₂−であり； Ｒ₀は、水素であり； Ｒ₁は、であり、Ｒ₁ヘテロ芳香環に含まれる窒素原子は図示のように存在し得、または 化学的に許される場合、その酸化（Ｎ→Ｏ）状態で存在し得る； Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アル キルまたはハロゲンであり； Ｒ₈は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂であり； Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立して、結合、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原 子の炭素環式環、３〜７ 個の原子を含む置換炭素環式環、ヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環（Ｎ、 ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており任意にＲ₃、Ｒ₄お よびＲ₅により置換され得る）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（Ｎ、ＯまたはＳから選択さ れる１〜４個のヘテロ原子を有しており任意にＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅により置換さ れ得るヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環により置換されている）であり； Ｒ₁₁とＲ₁₂が一緒になったとき、任意に置換された３〜９個の原子の環を形成 することができ； Ｘは、（ＣＲ₁₁Ｒ₁₂）_pである。 Ｒ₁₁とＲ₁₂が一緒になったときの好ましい置換基は、７−アザ−ビシクロ［２ ．２．１］ヘプタンおよび２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを含む。 特記しない限り、明細書および請求の範囲全体において以下の定義が適用される 。 任意の成分または式（Ｉ）において変数（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ₁ 等）が２回以上現れる場合、各場合におけるその定義は他の全てのものの定義か ら独立している。もちろん、組み合わせにより安定な化合物が得られる場合にの み、置換基お よび／または変数の組み合わせが許される。 「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する分岐および直鎖状飽和 脂肪族炭化水素基、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、ブチ ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デシル、ウンデシル 、ドデシル、およびそれらの異性体、例えば、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソ ブチル（ｉ−Ｂｕ）、第二ブチル（ｓ−Ｂｕ）、第三ブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソ ペンタン、イソヘキサン等を含むことが意図されている。 「アリール」という用語は、フェニルおよびナフチルを含む。 好ましくは、アリールはフェニルである。 「ヘテロアリール」という用語は、以下の化合物を含むことを意図する。 ここで、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ₁₁、および以下の化合物である、 「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素 を含むことを意図する。 「ヘテロ環」または「ヘテロ環式環」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択 される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７個の原子の全ての非芳香族ヘテロ環式 環、例えば、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラ ン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン 、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、ヒダントイ ン、バレロラクタム、ピロリジノン等により定義される。 ここで用いられる「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生産物、 および特定量の特定成分の組み合わせから直接または間接的に得られる生産物を 含むことを意図する。 さらに、前記ヘテロ環式基の多くが２種以上の互変異性体と して存在し得ることが当業者に良く知られている。全てのそのような互変異性体 が本発明の範囲に含まれることが意図される。 本発明の化合物の光学異性体、すなわちエナンチオマー、例えばラセミ体また はジアステレオマーの混合物、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオ マーが含まれる。これらの個々のエナンチオマーは、その旋光に従って、符号（ ＋）および（−）、（Ｌ）および（Ｄ）、（１）および（ｄ）またはそれらの組 み合わせにより一般的に表される。これらの異性体は、それぞれ右および左を示 す（Ｓ）および（Ｒ）による絶対空間配置により表すこともできる。 個々の光学異性体は、従来の分離手順を用いて、例えば、適当な光学活性酸で の処理、ジアステレオマーの分離および所望の異性体の回収により調製すること ができる。加えて、個々の光学異性体は、非対称合成により調製することもでき る。 さらに、所定の化学式または名称はその薬学的に許容できる付加塩、および水 和物のような溶媒和物を含む。 本発明の化合物は、それ自体効果があるが、安定性、結晶化の便宜、向上した 溶解性および他の所望の特性の目的からその薬学的に許容できる付加塩として調 製および投与することができ る。 本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩として投与することができる。「薬 学的に許容できる塩」という用語は、全ての許容し得る塩を含むことが意図され る。酸塩の例は、溶解性または加水分解特性を変性させる投与形で用いることが できる、または持続性もしくはプロドラッグ製剤として用いることができる、塩 酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロ ピオン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩等を 含むことを意図する。本発明の化合物の特定の機能に依存して、本発明の化合物 の薬学的に許容できる塩は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム 、リチウム、マグネシウム、亜鉛のようなカチオンから、および、アンモニア、 エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルタミン、リシン、アルギニン、オルニチン、 塩素、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンクロロプロカイン、ジエタノール アミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラ ジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびテトラメチルアンモニウ ムヒドロキシドのような塩基から形成されるものを含む。これらの塩は、標準的 手 順により、例えば、遊離酸を適当な有機または無機塩基と反応させることにより 、または遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることにより調製するこ とができる。 また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、薬学的に許容で きるエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、ブチルエステル、酢 酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルエステル等、および 持続性またはプロドラッグ製剤として用いられる溶解性または加水分解特性を変 性させるために当該分野で知られているエステルを用いることができる。 本発明の化合物は、式（Ｉ）中に立体化学が示される中心以外のキラル中心を 有することができ、従って、ラセミ体、ラセミ混合物として、および個々のエナ ンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することができ、全てのそのよう な異性体ならびにその混合物が本発明に含まれる。さらに、本発明の化合物のた めの結晶形の一部は多形体として存在することができ、そのようなものが本発明 に含まれることが意図される。さらに、本発明の化合物の一部は水または一般的 有機溶媒との溶媒和を形成することができる。そのような溶媒和は本発明の範囲 に含 まれる。 本発明の化合物は、以下の反応図式により調製される。全ての置換基は特記し ない限り先のように定義される。 図式Ａ 反応図式Ａ 反応図式Ａに示すように、トリプトアミン（１）を、テトラヒドロフランのよ うな不活性有機溶媒中でＮ−カルボキシフタルイミドで２０〜６５℃の温度、好 ましくは６５℃で１２〜４８時間処理することにより、対応するＮ−フタルイミ ドトリプトアミン誘導体（２）が得られる。Ｎ−フタルイミドトリプトアミン誘 導体（２）を、さらに、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムまた はそれらの混合物のような不活性有機溶媒中において、過臭化臭化水素ピリジニ ウム、三臭化水素ピロリドン等のような臭化剤で、０〜２５℃で３０分間〜４時 間処理することにより、２−ブロモトリプトアミン（３）を得 る。臭化物（３）を、アリールホウ酸（本質的にＧｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ；Ｈｏ ｒｎｆｅｌｄｔ，Ａ．−Ｂ；Ｙａｎｇ，Ｙ．−Ｈ．著，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｒ．１９ ８６，第２６巻，３１１〜３１４頁に記載のように調製）と、トルエン、ベンゼ ン、エタノール、プロパノールまたはそれらの混合物のような不活性溶媒中で、 パラジウム（０）触媒、炭酸ナトリウム水溶液等の弱塩基、および塩化リチウム のような塩化物源を用いて、２５〜１００℃の温度、好ましくは８０℃で１〜６ 時間反応させて、２−アリールトリプトアミン誘導体（４）を得ることができる 。最後に、（４）を、メタノールまたはエタノールのような不活性溶媒中におい て水性ヒドラジンにより０〜２５℃の温度で４〜２４時間処理することによりフ タルイミド基を除去して、トリプトアミン（５）を得ることができる。 図式Ｂ 反応図式Ｂ 反応図式Ｂに示すように、２−アリールトリプトアミンを、塩化メチレン、ク ロロホルム、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物のような不活性有機溶 媒中において、カップリン グ剤である１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩 酸塩（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等を使用 し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ−メチルモルホリ ン（ＮＭＭ）のような第三アミンを用いまたは用いないで、室温または室温に近 い温度でタイプ（６）のカルボン酸と３〜２４時間縮合させて、対応するアミド 誘導体（７）を提供することができる。また、２−アリールトリプトアミン（５ ）を、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等 のような不活性有機溶媒およびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン 、ピリジン等のような第三アミン塩基中において、０〜２５℃の温度でタイプ（ ８）の活性エステルまたは酸塩化物で３０分間〜４時間処理して、（７）を得る ことができる。 図式Ｃ 反応図式Ｃ 反応図式Ｃに示すように、（７）のアミドカルボニルを、テトラヒドロフラン 、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのような不活性有機溶媒中におい て、２５〜１００℃の温度、好ましくは６５℃でボラン、水素化リチウムアルミ ニウムまた は同等の水素化物源で１〜８時間処理することにより還元して、対応するアミン 化合物（９）を得ることができる。 図式Ｄ 反応図式Ｄ 反応図式Ｄに示すように、２−アリールトリプトアミン（２３または５）を、 メタノール、エタノール、イソプロパノール、 テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはそれらの混合物のよ うな不活性有機溶媒中において、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸等のような 弱酸の存在下に、３Ａ分子篩または硫酸マグネシウムのような乾燥剤およびホウ 水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムのような水素化物源を用い てまたは用いないで、０〜２５℃の温度でタイプ（１０ａまたは１０ｂ）のアル デヒドまたはケトンで１〜１２時間処理することにより修飾して、対応する第二 または第三アミン誘導体（１１）を得ることができる。 図式Ｅ 反応図式Ｅ 反応図式Ｅに示すように、アリールヒドラジンまたはアリールヒドラジン塩酸 塩（１２）を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール 、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールのような極性有機溶媒、好ましくはｎ−ブタ ノール中において、７０〜１２０℃の温度でタイプ（１３）のアリールシクロプ ロピルケトンで８〜２４時間処理することにより、２−アリールトリプトアミン （５）を得る。また、アリールヒドラジンまたはアリールヒドラジン塩酸塩（１ ２）を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ− ブタノール、ｔ−ブタノールまたはそれらの混合物のような極性有機中において ４位に脱離基（クロリド、臭素、ヨウ素、Ｏ−メタンスルホネート、Ｏ−トリフ ルオロメタンスルホネートなど）を含むタイプ（１４）のアリールブチルケトン により、室温において２時間処理し、続いて６５〜１００℃の温度で４〜２４時 間加熱すると、２−アリールトリプトアミン（５）が生成される。 図式Ｆ 反応図式Ｆ 反応図式Ｆに示すように、トリエチルアミンのような不活性有機溶媒中におい て、タイプ（１５）のヨードアニリンを、５０〜８８℃の温度でアリールアセチ レン、テトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウムのような適当なパラジウム（０）触媒、臭化第一 銅のような銅（Ｉ）ハロゲン化物と３０分間〜５時間反応させて、ジアリールア セチレン（１６）を得ることができる。アセチレン（１６）は、アセトニトリル のような不活性有機溶媒中において塩化パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム （ＩＩ）触媒または酢酸パラジウム（ＩＩ）で５０〜８２℃の温度で３０分間〜 ６時間処理することによりさらに修飾して、２−アリールインドール（１７）を 得ることができる。 図式Ｇ 反応図式Ｇ 反応図式Ｇに示すように、２−アリールインドール（１７）を、２５〜６５℃ の温度で塩化オキサリル純物でまたは塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ タン、テトラヒドロフラン等のような不活性有機溶媒中において塩化オキサリル で３〜２４時間処理することにより、アシルクロリド付加物（１８）を得る。粗 生成物（１８）を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ク ロロホルム等のような不活性有機溶媒およびトリエチルアミン、ジイソプロピル エチルアミンまたはピリジンのようなアミン塩基中において０〜２５℃の温度で タイプ（１９）のアミンと３０分間〜４時間反応させることにより、アミド誘導 体（２０）を得ることができる。アミド誘導体（２０）を、テトラヒドロフラン のような不活性有機溶媒中において高温、好ましくは還流温度でボランまたは水 素化リチウムアルミニウムのような還元剤で１〜５時間処理することによりさら に修飾して、化合物（２１）を得ることができる。 図式Ｈ 反応図式Ｈ 反応図式Ｈに示すように、３０％酢酸水溶液のような弱酸が 添加されたテトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノールまたはそ れらの混合物のような不活性有機溶媒中において、タイプ（２２ａ）のＮ−ベン ジル誘導体またはタイプ（２２ｂ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル誘導体を、 水素（１気圧）および炭素上パラジウム、炭素上水酸化パラジウム等のような適 当な触媒により、１０分〜３時間またはアリール基が除去されて第二アミンが得 られるまで処理することにより還元して、第二アミン類似体（７）を得ることが できる。 図式Ｉ 反応図式Ｉ 反応図式Ｉに示すように、エタノール、メタノール等のような不活性有機溶媒 中において、タイプ（２４）のニトロインド のような適当な触媒で２〜１２時間処理することにより、対応するアミノインド ール誘導体（２５）を得る。 図式Ｊ 反応図式Ｊ 反応図式Ｊに示すように、アミノインドールまたはヒドロキシインドール（２ ５）を、種々の条件下におけるアシル化により修飾することができる。例えば、 （２５）を、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフランまたはそれらの 混合物のような不活性有機溶媒中において０℃〜室温で酸塩化物、酸無水物また は活性エステルおよび、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは ピリジン等のようなアミン塩基で１〜１２時間処理することにより対応するアミ ドまたはエステル誘導体（２６）が得られる。また、（２５）を、一般的に用い られる多くの脱水剤の１つにより、適切なカルボン酸に結合させることができる 。例えば、アミノインドール（２５）を、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチ ルホルミアミドまたはそれらの混合物のような不活性有機溶媒中において、１− ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭ Ｍ）またはトリエチルアミン等のような第三アミン塩基を用いてまたは用いない で、室温または室温に近い温度で適切なカルボン酸および１−（３−ジメチルア ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または１，３−ジ シ クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等により３〜２４時間処理することによ り、対応するアミドまたはエステル誘導体（２６）を得る。 図式Ｋ 反応図式Ｋ 反応図式Ｋに示すように、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミ ド、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような不活性有機溶媒中におい て、、尿素または（２５）の カルバメート誘導体を、０〜６５℃の温度でタイプ（２７ａ）の塩化カルバモイ ル、またはタイプ（２７ｂ）のイソシアネート試薬、およびピリジン、トリエチ ルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン等のような アミン塩基で１〜７２時間処理することにより、（２８）を得ることができる。 化合物（２５）は、また、塩化メチレンまたはクロロホルム等のような不活性溶 媒中において、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ −メチルモルホリンを添加してまたは添加しないで、ホスゲン、トリホスゲン、 １，１’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカー ボネート等のようなビス（求電子性）試薬により−２０℃〜０℃の温度で２０分 間〜２時間処理することにより、修飾することもできる。この時間後、反応混合 物を、−２０℃〜２５℃の温度で適当な一置換または二置換アミンで１〜５時間 処理することにより、尿素またはカルバメート類似体（２８）を得る。 図式Ｌ 反応図式Ｌ 反応図式Ｌに示すように、アミン（２５）を、塩化メチレン、クロロホルムま たはジクロロエタン等のような不活性溶媒中に おいて、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチ ルモルホリンのようなアミン塩基を用いて、−２０℃〜２５℃の温度でタイプ（ ２９）の適当な塩化スルホニルまたはタイプ（３０）の塩化スルファミルで２０ 分間〜２時間処理することにより修飾して、それぞれ対応するＮ−スルホンアミ ド（３１）またはＮ−スルファミルアミド（３２）誘導体を得ることができる。 図式Ｍ 反応図式Ｍ 反応図式Ｍに示すように、２−アリールトリプトアミン（３３）を、メタノー ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、第三ブタノールまたはそれら の混合物のような不活性有機溶媒中において６５〜１１０℃の温度において（３ ４）のようなエポキシドで８〜２０時間処理することにより修飾して、対応する アミノアルコール誘導体（３５）を得ることができる。 図式Ｎ 反応図式Ｎ 反応図式Ｎに示すように、（３６）のような酸含有インド− ル誘導体のアミド誘導体を、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン 、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物のような不活性有機溶媒中におい て、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ−メチルモルホリ ン（ＮＭＭ）またはトリエチルアミン等のような第三アミンを用いまたは用いな いで、室温または室温に近い温度で、適切なアミン（Ｒ₁₂Ｒ₁₁ＮＨ）およびベン ゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフ ルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシート リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤ Ｃ）または１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のような適切 なカップリング剤により３時間〜７日間処理することにより、対応するアミド誘 導体（３７）を得ることができる。 図式Ｏ 反応図式Ｏ 反応図式Ｏに示すように、塩化メチレンのような不活性有機 溶媒中において、トリプトアミン５を、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル、塩 化４−ニトロベンゼンスルホニルまたは塩化２，４−ジニトロベンゼンスルホニ ルのような塩化アリールスルホニルおよび２，４，６−コリジンまたは２，６− ルチジン等のようなヒンダードアミンと反応させることにより修飾して、対応す るスルホンアミド３８を得ることができる。３８のようなスルホンアミドは、さ らに、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような 不活性有機溶媒中においてトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボ キシレート（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート等のよう な活性化剤の存在下にタイプ３９のアルコールと反応させることにより修飾して 、ジアルキルスルホンアミド付加物を得ることができる。スルホニル基の除去は 、塩化メチレンのような不活性有機溶媒中においてｎ−プロピルアミン等のよう な求核性アミンで処理することにより達成され、タイプ２３の第二アミンが得ら れる。 本発明の化合物は、男性および女性において種々の性ホルモン関連症状の治療 において有用である。この有用性は、以下の生体外アッセイにおける活性により 示されるように神経ペプチ ドホルモンＧｎＲＨの拮抗薬として作用する性能により示される。ヒトＧｎＲＨ受容体結合アッセイ ヒトＧｎＲＨ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製された粗膜をＧｎＲＨ受容 体の供給源とした。放射標識リガンドとして［¹²⁵I］Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ（ペプ チジルＧｎＲＨ類似体）を用いた。結合活性を、ＧｎＲＨ受容体への［¹²⁵Ｉ］ Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎの特異的結合を５０％抑制するのに必要な拮抗薬濃度である ＩＣ₅₀として決めた。ラット下垂体ＧｎＲＨ受容体結合アッセイ： ラット下垂体組織から調製された粗血漿膜を、ウシ血清アルブミン（．１％） 、［Ｉ−１２５］Ｄ−ｔ−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐｒｏ９−エチルアミド−ＧｎＲＨ 、および所望濃度の試験化合物を含むＴｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ ７．５）中でインキュベートした。アッセイ混合物を４℃で９０〜１２０分間イ ンキュベートし、続いて迅速に濾過しガラス繊維フィルターで繰り返し洗った。 膜結合放射性リガンドの放射活性を、γ−カウンターにおいて決めた。このデー タから、試験化合物の存在下においてＧｎＲＨ受容体に結合する放射性リガンド の ＩＣ₅₀を推測した。ＬＨ放出の阻害アッセイ： ＧｎＲＨ受容体結合アッセイからの活性化合物を、さらに、生体外ＬＨ放出ア ッセイで評価してその拮抗薬活性（ＧｎＲＨ誘発ＬＨ放出をブロック）を評価し た。１． サンプル調製 アッセイすべき化合物をＤＭＳＯ中に溶解し希釈した。インキュベーション媒 体中におけるＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。２． アッセイ ウィスター雄ラット（１５０〜２００ｇ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（マサチューセッツ州ウィルミントン在）から得た。 ラットを、１２時間の明所および１２時間の暗所サイクルにおいて一定温度（２ ５℃）に維持した。ラットの固形飼料および水は任意に得られた。動物を断頭に より殺し、下垂体を無菌的に除去し、５０ｍＬポリプロピレン遠心管中のハンク ス液（ＨＢＳＳ）中に入れた。集合管を２５０×ｇで５分間遠心分離し、吸引に よりＨＢＳＳを除去した。下垂体を、使い捨てペトリ皿に移し、メスで細かく切 った。切られた組織を、次に、０．２％コラーゲナーゼおよび０．２％ヒアルロ ニダーゼを含むＨＢＳＳの３つの１０ｍＬ部分に連続的に組織断片を懸濁させて ５０ｍＬ使い捨て遠心分離管に移した。３７℃の水浴中にて穏やかな攪拌下に細 胞分散を３０分間行った。インキュベーションの終了時に、ピペットを用いて細 胞を２０〜３０回吸引し、未消化下垂体断片を３〜５分間沈殿させた。懸濁細胞 を吸引により除去し、次に、１２００×ｇの遠心分離に５分間付した。次に、細 胞を媒体中に再懸濁させた。未消化下垂体を、前述の消化酵素の３０ｍＬで処理 し、合計で３回、コラーゲナーゼ／ヒアルロニダーゼ混合物で消化した。得られ る細胞懸濁液を貯留し、カウントし、３×１０⁵細胞／ｍｌの濃度に希釈し、こ の懸濁液１．０ｍｌを２４ウエルトレー（マサチューセッツ州ケンブリッジ在Ｃ ｏｓｔａｒ製）の各ウエル内に入れた。細胞を、加湿５％ＣＯ₂−９５％空気雰 囲気中において３７℃で３〜４日間維持した。媒体は、０．３７％ＮａＨＣＯ₃ 、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、１％グルタミ ンおよび０．１％ゲンタマイシンを含むＤＭＥＭからなっていた。実験の日に、 実験の開始前１．５時間に３回および直前にもう２回、０．３７％Ｎａ ＨＣＯ₃、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸（１０ ０×）、１％グルタミン（１００×）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ １ｍｌ当りペニシリン１００００単位およびストレプトマイシン１００００ｍｇ ）、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４を含むＤＭＥＭで細胞を洗った。 ２ｎＭのＧｎＲＨの存在下に試験化合物を含む新しい媒体１ｍｌを２回添加する ことによりＬＨ放出を開始した。インキュベーションを３７℃で３時間行った。 インキュベーション後、媒体を除去し、２０００×ｇで１５分間遠心分離して細 胞性材料を除去した。上澄み液を除去し、Ｄｒ．Ａ．Ｆ．Ｐａｒｌｏｗ（カリフ ォルニア州トランス在Ｈａｒｂｏｒ−ＵＣＬＡ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ）から得られる材料を用いる二重抗体ＲＩＡ手順を用いてＬＨ含量についてアッ セイした。 式Ｉの化合物は、ＧｎＲＨにより影響される多くの領域において有用である。 これらは、性ホルモン関連症状、性ホルモン依存性ガン、良性前立腺肥大または 子宮筋腫において有用であり得る。本発明の化合物の投与により改善され得る性 ホルモン依存性ガンは、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガンおよび下垂体性腺刺激ア デノーマを含む。本発明の化合物の投与により改善さ れ得る他の性ホルモン依存性症状は、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣および早発思春 期を含む。この化合物は、エナラプリルまたはカプトプリルのようなアンギオテ ンシン変換酵素阻害物質、ロサルタンのようなアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗 薬、または子宮類線維腫の治療用のレニン阻害剤と組み合わせて用いることもで きる。 本発明の化合物は、男性および女性における避妊薬としての妊娠制御、生体外 受精、月経前症候群の治療、紅斑性狼瘡の治療、多毛症の治療、過敏性腸症候群 の治療、および睡眠無呼吸のような睡眠障害の治療にも有用となり得る。 本発明の化合物のさらなる用途は、成長ホルモン欠損児における成長ホルモン 治療の補助薬としての使用である。この化合物は、成長ホルモン、または成長ホ ルモンの内因性生成または放出を増加させる化合物と共に投与することができる 。内因性成長ホルモンの放出を刺激する特定の化合物が開発された。内因性成長 ホルモンの放出を刺激することが知られているペプチドは、成長ホルモン放出ホ ルモン、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６およびＧＨＲＰ−１（米国特許 第４，４１１，８９０号、ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ８９／０７１１０、およびＰ ＣＴ特許公開番号ＷＯ８９／０７１１１に記載）およびＧＨＲＰ−２（ＰＣＴ特 許公開番号ＷＯ９３／０４０８１に記載）、ならびにヘキサレリン（Ｊ．Ｅｎｄ ｏｃｒｉｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ． ，第１５巻（補遺４），４５頁（１９９２年版 ））を含む。内因性成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物が、例えば、以下 の刊行物に開示されている：米国特許第３，２３９，３４５号；米国特許第４， ０３６，９７９号；米国特許第４，４１１，８９０号；米国特許第５，２０６， ２３５号；米国特許第５，２８３，２４１号；米国特許第５，２８４，８４１号 ；米国特許第５，３１０，７３７号；米国特許第５，３１７，０１７号；米国特 許第５，３７４，７２１号；米国特許第５，４３０，１４４号；米国特許第５， ４３４，２６１号；米国特許第５，４３８，１３６号；ＥＰＯ特許公開番号０， １４４，２３０；ＥＰＯ特許公開番号０，５１３，９７４；ＰＣＴ特許公開番号 ＷＯ９４／０７４８６；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９４／０８５８３；ＰＣＴ特許 公開番号ＷＯ９４／１１０１２；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９４／１３６９６；Ｐ ＣＴ特許公開番号ＷＯ９４／１９３６７；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／０３２ ８９；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／０３２９０；ＰＣＴ特許公 開番号ＷＯ９５／０９６３３；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／１１０２９；ＰＣ Ｔ特許公開番号ＷＯ９５／１２５９８；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／１３０６ ９；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／１４６６６；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／ １６６７５；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／１６６９２；ＰＣＴ特許公開番号Ｗ Ｏ９５／１７４２２；ＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９５／１７４２３；Ｓｃｉｅｎｃ ｅ ，第２６０巻，１６４０〜１６４３頁（１９９３年６月１１日）；Ａｎｎ．Ｒ ｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ，第２８巻，１７７〜１８６頁（１９９３年）；Ｂｉ ｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｔｒｓ． ，第４（２２）巻，２７０９〜２７１ ４頁（１９９４年）；およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ， 第９２巻，７００１〜７００５頁（１９９５年７月）。 本組み合わせにおいて用いられる代表的な好ましい成長ホルモン分泌促進物質 は下記化合物およびその薬学的に許容できる塩を含む。 １） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （１Ｈ−インドール−３− イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ２）Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンカルボニルスピロ［３ Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ １Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ド； ３） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−ベンゼンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン アミド； ４） Ｎ−［１（Ｒ）−［（３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラ ン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インド ール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ５） Ｎ−［１（Ｒ）−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスピ ロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； ６） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］ −１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−ア ミノ−２−メチルプロパンアミド； ７） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミドメ タンスルホネート； ８） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［ ３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− （２’，６’−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２− メチルプロパンアミド； ９） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５−フ ルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カル ボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプ ロパンアミド； １０） Ｎ−［１（Ｓ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］ −１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルチオ）エチル］−２−アミ ノ−２−メチルプロパンアミド； １１） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３ −フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １２） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３ −フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １３） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−４ −フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド； １４） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２ −（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２− メチルプロパンアミド； １５） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニル−５− フルオロスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カ ルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２ −アミノ−２−メチルプロパンアミド； １６） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１−（２−エトキシカルボニ ル）メチルスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１ ’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２− アミノ−２−メチルプロパンアミド； １７） Ｎ−［１（Ｒ）−［（１，２−ジヒドロ−１，１−ジオキソスピロ［３ Ｈ−ベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］− ２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ ド。 本発明の化合物は、カルシウム、リン酸塩および骨代謝の障害の治療および予 防、特にＧｎＲＨ拮抗薬による治療中の骨損失の予防のために、ビスホスホネー ト（ビスホスホン酸）および、例えばＭＫ−０６７７である成長ホルモン分泌促 進物質のような他の試薬と組み合わせて、および、ＧｎＲＨ拮抗薬によ る治療中の骨損失またはのぼせのような性機能低下症状の予防または治療のため に、エストロゲン、プロゲステロンおよびまたはアンドロゲンと組み合わせて用 いることもできる。 ビスホスホネート（ビスホスホン酸）は、骨再吸収を阻害することが知られて おり、Ｒｏｓｉｎｉらの米国特許第４，６２１，０７７号に開示のように骨結石 の治療に有用である。 その文献は、骨再吸収を含む病気の治療および子防において有用な種々のビス ホスホン酸を開示している。代表例を以下に見ることができる：米国特許第３， ２５１，９０７号；米国特許第３，４２２，１３７号；米国特許第３，５８４， １２５号；米国特許第３，９４０，４３６号；米国特許第３，９４４，５９９号 ；米国特許第３，９６２，４３２号；米国特許第４，０５４，５９８号；米国特 許第４，２６７，１０８号；米国特許第４，３２７，０３９号；米国特許第４， ４０７，７６１号；米国特許第４，５７８，３７６号；米国特許第４，６２１， ０７７号；米国特許第４，６２４，９４７号；米国特許第４，７４６，６５４号 ；米国特許第４，７６１，４０６号；米国特許第４，９２２，００７号；米国特 許第４，９４２，１５７号；米国特許第５，２２７，５０６号；米国特許第５， ２７０，３ ６５号；ＥＰＯ特許公開番号０，２５２，５０４；およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ． ，第３６巻，３８４３頁（１９７１年）。 ビスホスホン酸およびハロビスホスホン酸の調製は当該分野において良く知ら れている。代表例を、カルシウムまたはリン酸塩代謝の障害の治療のために、特 に骨再吸収の阻害剤として有用な化合物を開示している前記引例に見ることがで きる。 好ましいビスホスホネートは、以下の化合物の群から選択される。アレンドロ ン酸、エチドロノン酸、クロドロン酸、パミドロン酸、チルドロン酸、リセドロ ン酸、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸、および１ −ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸； またはその薬学的に許容できる塩である。特に好ましいビスホスホネートは、ア レンドロン酸（アレンドロネート）またはその薬学的に許容できる塩である。特 に好ましいビスホスホネートは、アレンドロン酸ナトリウム三水和物を含むアレ ンドロン酸ナトリウムである。アレンドロン酸ナトリウムは、 認を得ている。 さらに、本発明の化合物は、フィナステリドまたはエプリス テリドのような５ａ−リダクターゼ２阻害剤；ＷＯ９３／２３４２０およびＷＯ ９５／１１２５４に開示のような４，７ｂ−ジメチル−４−アザ−５ａ−コレス タン−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４，７ｂ−ジメチル−１６ｂ−（４− クロロフェノキシ）−５ａ−アンドロスタン、および３−オキソ−４−アザ−４ ，７ｂ−ジメチル−１６ｂ−（フェノキシ）−５ａ−アンドロスタンのような５ ａ−リダクターゼ１阻害剤；ＷＯ９５／０７９２７に開示の３−オキソ−４−ア ザ−１７ｂ−（２，５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル）−５ａ− アンドロスタンのような５ａ−リダクターゼ１および５ａ−リダクターゼ２の二 重阻害剤；フルタミド、カソデックスおよび酢酸シプロテロンのような抗アンド ロゲン薬；およびプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシンおよび アルフゾシンのようなα−１遮断薬と、一緒に投与することができる。 さらに、本発明の化合物は、成長ホルモン欠損児の思春期を遅延させて、思春 期における骨端の癒合および成長の停止前に身長を伸ばすために、成長ホルモン 、成長ホルモン放出ホルモンまたは成長モルモン分泌促進物質と組み合わせて用 いることができる。 活性剤が別々の投与形態である場合に２種以上の活性剤で組み合わせ治療する ために、活性剤を別々にまたは結合させて投与することができる。さらに、１つ の要素の投与は、他の試薬の投与の前、同時、または後であってよい。 活性成分を含む薬剤組成物は、経口使用に好適な形状、例えば、錠剤、トロー チ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質ま たは軟質カプセル、あるいはシロップまたはエリキシルであってよい。経口使用 を意図する組成物は、薬剤組成物の製造のための分野で知られている任意の方法 によって調製することができ、そのような組成物は、薬学的に上品で味の良い製 剤を提供するために、甘味料、風味料、着色剤および防腐剤からなる群より選択 される１種または２種以上の試薬を含んでよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製 造に好適な非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤 は、例えば、炭酸カルンウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム またはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒および分解剤、例えば、澱 粉、ゼラチンまたはアラビアゴム；および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネ シウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は 被覆しなくてよい、または既知の技術により被覆して胃腸管内における分解およ び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる維持された作用を提供することが できる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート のような遅延材料を用いることができる。それらは、米国特許第４，２５６，１ ０８号；第４，１６６，４５２号および第４，２６５，８７４号に記載の技術に より被覆されて、放出が制御される浸透圧治療錠剤を形成することもできる。 経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシ ウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル、ま たは活性成分が水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンまたは オリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。 水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適して賦形剤と混合して含む 。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウ ム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナト リウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり； 分散または湿潤剤は天然産のホスファチド、例えば、 レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステア リン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールと の縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、またはエチレ ンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生 成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレ ンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮 合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸 濁液は、１種または２種以上の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピル、ｐ −ヒドロキシベンゾエート、１種または２種以上の着色剤、１種または２種以上 の風味料、および１種または２種以上の甘味料、例えば、スクロース、サッカリ ンまたはアスパルテームを含むこともできる。 油性懸濁液は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油 中に、または液状パラフィンのような鉱物油中に活性成分を懸濁させることによ り調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、硬質パラフ ィンまたはセチルアルコールを含むことができる。先に示したもののよ うな甘味料、および風味料を流加して味の良い経口製剤を提供することができる 。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存するこ とができる。 水の添加による水性懸濁液の調製に適した分酸性粉末および顆粒は、分散また は湿潤剤、懸濁剤および１種または２種以上の防腐剤と混合されて活性成分を提 供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁剤は、既に前述されたものにより例 示される。さらなる賦形剤、例えば甘味料、風味料および着色剤も存在してよい 。 本発明の薬剤組成物は、水中油型エマルジョンの状態であってもよい。油相は 植物油、例えばオリーブ油または落花生油、または鉱物油、例えば液状パラフィ ンまたはそれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は天然産ホスファチド、例 えば大豆油、レシチン、および脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエ ステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および前記部 分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソル ビタンモノオレエートであってよい。エマルジョンは甘味料および風味料を含ん でもよい。 シロップおよびエリキシルは甘味料を用いて、例えば、グリセロール、プロピ レングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調製することができる 。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤ならびに風味料および着色剤も含んでよい 。 薬剤組成物は、無菌注射性水性または油性懸濁液の状態であってよい。この懸 濁液は、前述した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術に より調製することができる。滅菌注射性製剤は、非毒性の非経口的に受け入れら れる希釈剤または溶剤中の無菌注射性溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタ ンジオール中の溶液であってもよい。用いることのできる許容し得るビヒクルお よび溶媒には水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、 滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。この目 的のために、合成モノまたはジグリセリドを含むいかなる無菌性不揮発性油も用 いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の調製に用いら れる。 式Ｉの化合物は、薬剤の直腸投与のために座剤として投与することもできる。 これらの組成物は、薬剤を、常温で固体であるが直腸温度で液状でありそれ故に 直腸で溶融して薬剤を放出 する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このよ うな材料はココアバター及びポリエチレングリコールである。 局所使用ためには、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または 懸濁液等が用いられる。（この用途のためには、局所適用は口内洗浄剤およびう がい薬を含む。） 本発明のための化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用 を介して鼻腔内薬として、または当業者に良く知られている経皮パッチを用いて 経皮経路により投与することができる。経皮配達系として投与するために、投与 はもちろん、投与方法全体において間欠的であるよりも連続的である。本発明の 化合物は、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量 のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを用 いて座剤として配達することもできる。 本発明の化合物を利用する投与方式は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別 および医学的症状；治療すべき症状の過酷度；投与経路；患者の腎臓および肝臓 機能；および用いられる特定の化合物を含む種々の因子に応じて選択される。一 般的技術の医者または獣医は、症状の進行を防止、抑制、捕捉または逆行 させるのに必要な薬剤の有効量を容易に決め処方することかできる。毒性無く効 能を呈する範囲内の薬剤の濃度の達成における最適の正確さは、標的部位への薬 剤の利用性の速度論に基づく方法を必要とする。これは、薬剤の分布、平衡およ び除去の考察を含む。好ましくは、本発明の方法において構造式（Ｉ）の化合物 の投与量は、１日あたり成人について０．０１〜１０００ｍｇである。最も好ま しくは、投与量は０．１〜５００ｍｇ／日である。経口投与については、組成物 は好ましくは、活性成分０．０１〜１０００ｍｇ、特に治療すべき患者への投与 量の対症調節のために活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、 ２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５０ ０ｍｇを含む錠剤として提供される。薬剤の有効量は、通常、１日当り体重１ｋ ｇについて約０．０００２ｍｇ〜５０ｍｇの投与水準で供給される。この範囲は 、特に、１日当り体重１ｋｇについて約０．００１ｍｇ〜１ｍｇである。 都合のよいことに、本発明の活性薬剤は、１日１回投与、または全１日投与量 を１日に２、３または４回に分けて投与することができる。 １回投与形を調製するためにキャリア材料と組み合わされ得る活性成分の量は 、治療される宿主、および特定の投与形式に依存して変化する。 しかしながら、任意の特定患者についての特定投与水準は、年齢、体重、一般 的健康状態、性、食事、投与回数、投与経路、排泄割合、薬剤組み合わせ、およ び治療を受けている特定疾患の過酷度を含む種々の因子に依存することが理解さ れる。 以下の実施例は、本発明の一部の化合物の調製を説明するが、ここに開示の本 発明を制限するものと解すべきでない。 実施例１ １−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−［３−｛２− ［ビス（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イルメチル）アミノ］エチ ル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２ −メチルプロパン−１−オン 工程１Ａ ２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル ）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル ２−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル１０．５０ ｇ、３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン１０．５５ｇおよび無 水エタノール２００ｍｌの混合物を窒素雰囲気下に攪拌し加熱還流した。１２時 間後，混合物を冷却し、濾過した。フィルター上の固形物をさらなる少量のエタ ノールで洗った。濾液を、濃硫酸４ｍＬで処理し、窒素雰囲気下に還流下に４日 間攪拌した。冷却した混合物を氷浴中で攪拌しつつ、ナトリウムエトキシドの溶 液（エタノール中２１％ｗ／ｗ）を混合物がｐＨ紙により塩基性になるまで滴下 した。混合物を濾過し、減圧下に３０℃で濃縮した。残さを、ジエチルエーテル と水とに分け、層の分離を補助するために少 量の飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。水相を、さらなるエーテル１００ｍ Ｌで洗った。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃 縮した。残さのガムを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（塩化メ チレン：メタノール：水酸化アンモニウムの９７：３：０．３で溶離し、次に９ ５：５：０．５で溶離）により精製して表記化合物（３．９ｇ）を得た。 工程１Ｂ ２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２ −（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチル プロピオン酸エチルエステル ２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステルの溶液（テ トラヒドロフラン７ｍｌ中に７６３ｍｇ）に、０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ カルボネート６８２ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍＬ中に含む溶液を加え、続い て炭酸カリウム４３２ｍｇを水３ｍＬ中に含む溶液を加え、得られた懸濁液を０ ℃で激しく攪拌した。１０分後、反応液を減圧下に濃縮し、残さを酢酸エチル中 に溶解した。有機 部分をブラインで洗い、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残 さを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、 ９０：１０、次に８０：２０、次に７０：３０）により精製して表記化合物（９ １０ｍｇ）を得た。 工程１Ｃ ２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２ −（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチル プロピオン酸 ２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２−（３， ５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオ ン酸エチルエステルの懸濁液（メタノール３０ｍＬおよび２Ｎ水酸化カリウム水 溶液９．５ｍＬ中に９１０ｍｇ含む）を、油浴上で９５℃に加熱した。８時間後 、混合物を室温まで冷却し、揮発性有機分を減圧除去した。水性部分を酢酸エチ ルで洗い、１Ｎ塩酸の添加によりｐＨ４に酸性化した。次に、これを酢酸エチル で抽出し、有機分を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮して粗い表記化 合物を定量的収率で得た。 工程ＩＤ ｛２−［５−［２−（７−アザビシクロ［２．２． １］ヘプト−７−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル］−２−（３ ，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン 酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２−（３， ５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロピオ ン酸の懸濁液（塩化メチレン８．０ｍＬ中に８５６ｍｇ含む）に、１−ヒドロキ シベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）３１０ｍｇおよび続いて１−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を添加し、混合 物を低温で９０分間攪拌した。この時点において、７−アザ−ビシクロ［２．２ ．１］ヘプタン塩酸塩の溶液（塩化メチレン２．０ｍＬとトリエチルアミン０． ６６ｍＬとの混合物中に６３２ｍｇ）を添加し、混合物を室温まで暖めた。２４ 時間後に反応液を塩化メチレンで希釈し半飽和ブラインで洗うことにより反応を 止めた。併せた有機分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃厚物をシリカゲル上での フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、７０：３０、次に６０ ：４０、次に５０：５０、次に４０：６０）により精 製して表記化合物（７３６ｍｇ）を得た。 工程１Ｅ ２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル ）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘ プト−７−イル）−２−メチルプロパン−１−オン ｛２−［５−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）− １，１−ジメチル−２−オキソ−エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル） −１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ ルの溶液（塩化メチレン３０ｍＬ中に７２８ｍｇ）に、０℃で、アニソール１． ５ｍＬおよび続いてトリフルオロ酢酸１０．５ｍＬを添加し、混合物を０℃で攪 拌した。２時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留酸をメタノール中の１０％水 酸化アンモニウムを添加することによりタエンチした。次に、濃厚物をシリカゲ ル上でのフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール中の１０％ 水酸化アンモニウム、９５：５、次に９２：８）により精製して表記化合物（６ ２７ｍｇ）を得た。 工程１Ｆ １−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）−２−［ ３−｛２−［ビス（５−ピリジン−イル−チ オフェン−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニ ル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−メチルプロパン−１−オン ２−［３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−５−イル］−１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７ −イル）−２−メチルプロパン−１−オンを乾燥クロロホルムとメタノールとの 混合物中に含む溶液に、０℃で、硫酸マグネシウムおよび続いて２．５当量の５ −ピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルバルデヒドを添加し、混合物を低 温で攪拌した。４０分後、酢酸を添加し続いてシアノホウ水素化ナトリウムをメ タノール中に含む溶液を添加し、混合物を室温まで温めた。完了後、反応液を飽 和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、塩化メチレンで抽出し、併 せた有機分を水およびブラインで順次洗った。濃厚物をシリカゲル上の分取ｔｌ ｃにより精製して表記化合物を得た。 合成中間体の調製 ２−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル 工程Ａ： （＋／−）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオ ン酸エチル （＋／−）−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸９．７６ｇ（５０ｍｍ ｏｌ）を無水エタノール１５０ｍＬ中に含む溶液に、濃硫酸３．０ｍＬを添加し た。得られた溶液を窒素雰囲気下に還流温度で攪拌した。６時間後、溶液を冷却 し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍＬを徐々に添加しつつ激しく攪拌した （注：起泡）。次に、混合物を酢酸エチル７５０ｍＬと水５００ｍＬとに分けた 。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗い、次に飽和塩化ナトリ ウム水溶液１００ｍＬで洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 減圧下に濃縮して油状物１０．８６ｇ（９７％）を得た。これは、９：１ヘキサ ン−酢酸エチル中のＴＬＣによると均質であった。４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）は示された構造に一致していた。 工程Ｂ： ２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル 水素化ナトリウム（油中６０％）９２４ｍｇ（２３ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド２１ｍＬ中に含む懸濁液を、（＋／−）−２−（４−ニト ロフェニル）プロピオン酸エ チル４．６８ｇ（２１ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０．５ ｍＬ中に含む溶液を約１０分間かかって徐々に添加しつつ、氷浴中において窒素 雰囲気下に攪拌した。添加中に、濃紫色が現れた。次に、混合物を室温まで暖め た。約１時間後、混合物を、内部温度を１０〜１５℃に維持してヨウ化メチル１ ．４４ｍＬ（３．２８ｇ；２３ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ５ｍＬ中に含む溶液を約１０分間かかって注射器により滴下しつつ、再び氷浴中 で冷却した。混合物を室温まで暖めると、色は褐色に変化した。１時間後、さら なるヨードメタン１８７ｍＬ（４２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。翌日まで に、混合物は、金色液体中に少量の灰色固形物を含む懸濁液からなっていた。こ れを激しく攪拌し、５％重硫酸カリウム水溶液１０ｍＬを徐々に添加することに よりクエンチした。混合物をジエチルエーテル４００ｍＬと水４００ｍＬとに分 けた。有機層をさらなる水４００ｍＬで３回洗い、次に、飽和塩化ナトリウム水 溶液５０ｍＬで洗った。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減 圧下に濃縮した。残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１９： １ヘキサン−酢酸エチルで溶離）に付して油状物４．３１ｇ（８ ７％）を得た。これは、９：１ヘキサン−酢酸エチル中のＴＬＣによれば均質で あった。４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は示された構造に一致していた 。 工程Ｃ： ２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル ２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル４．２７ｇ（１ ８ｍｍｏｌ）、炭素上１０％パラジウム２００ｍｇ、および無水エタノール１２ ０ｍＬの混合物を、加圧容器中において水素（初期水素圧４７ｐｓｉｇ）と共に ２時間振とうした。触媒を窒素雰囲気下にセライトを通して濾過することにより 除去し、フィルターケーキをさらなるエタノールで洗った。５０℃で減圧下に濾 液を濃縮して油状物３．７４ｇ（１００％）を得た。これは、４：１ヘキサン− ＥｔｏＡＣ中のＴＬＣによれば均質であった。４００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ₃）は示された構造に一致していた。マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝ ２０８（Ｍ＋Ｈ） 工程Ｄ： ２−（４−ヒドラジノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチル ２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチ ル３．７２５ｇ（１８ｍｍｏｌ）を濃塩酸１８ｍＬ中に含む溶液を、亜硝酸ナト リウム１．２９ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）を水７．５ｍＬ中に含む溶液を約１５分 間かかって滴下しつつ、氷−アセトン浴中において−１０〜−５℃で攪拌した。 この温度でさらに３０分間攪拌を続けた。次に、冷たい受け取りフラスコ内に濾 過することにより少量の不溶性固形物を除去した。次に濾液を、氷−アセトン浴 中において窒素雰囲気下に攪拌されている塩化錫二無水物２０．３ｇ（９０ｍｍ ｏｌ）を濃塩酸１４．５ｍＬ中に含む溶液に、１０〜１５分間かかって滴下した 。添加は、内部温度が約−５℃に維持されるような割合で行った。添加中にガム 質材料が分離した。添加終了後、−１０〜−５℃で攪拌を１時間続けた。水相を 傾瀉し、残留ガム分を酢酸エチル２５０ｍＬに溶解した。酢酸エチル溶液を、飽 和重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍＬで注意深く処理し、分離漏斗内で振とうし た。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗った。混合物全体を 相分離前に濾過した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、室温 で減圧下に濃縮して油状物２．５９ｇ（６５％）を得た。５００ＭＨｚ¹Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は示された構造に一致しており、微量の不純物しか存 在しないことを示した。 ３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン 工程ＡＡ： ４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド 塩化４−クロロブチリルの溶液（乾燥塩化メチレン２００ｍＬ中に１０．０ｇ ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１０．４ｇを添加した。混合 物を窒素雰囲気下に攪拌し、必要により氷浴中で冷却することにより２５℃より 低い温度に維持しつつ、トリエチルアミン（２９．１ｍＬ）を約２０分間かかっ て滴下して、沈殿を得た。室温で１．５時間後、混合物を減圧下に濃縮した。残 さをジエチルエーテル１００ｍＬと飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬとに 分けた。有機層をさらなる飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬで洗い、水性フラク ションをエーテルで逆抽出した。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過 し、減圧下に濃縮して油状物１０．５ｇ（９０％）を得た。これは、¹Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃）による満足できる純度を有していた。マススペクトル（ＰＢ− ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝１６６（Ｍ＋Ｈ） 工程ＢＢ： ３−クロロプロピル３，５−ジメチルフェニルケトン ５−ブロモ−ｍ−キシレン１０．２ｍＬ（１３．９ｇ；７２ｍｍｏｌ）を無水 テトラヒドロフラン２００ｍＬ中に含む溶液を、テトラヒドロフラン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム３５．８ｍＬ（８４ｍｍｏｌ）を滴下しつつ、窒素雰囲気 下に−７８℃で攪拌した。−７８℃で１５分後、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ −メチルブチルアミド１０．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３ ０ｍＬ中に含む溶液を２５〜３０分間かかって滴下した。得られた溶液を−７８ ℃で４５分間維持し、次に一時的に室温まで暖めた。反応液を、２Ｎ塩酸４０ｍ Ｌを添加することによりクエンチし、次に、酢酸エチルと水とに分けた。有機相 を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、次に、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗っ た。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濾過した。残さをフ ラッシュクロマトグラフィーに付して油状物８．９１ｇ（７０％）を得た。これ は、¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）による満足できる純度を有していた。５−ピリジン−３−イルーチオフェン−２−カルバルデヒド 工程ＡＡＡ： ピリジン−３−ホウ酸 ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ溶液１６ｍＬ＝乾燥ジエチル エーテル５０ｍＬ）に、−７８℃で、３−ブロモピリジンの溶液（ジエチルエー テル１５ｍＬ中に６ｇ）を添加し、混合物を２５分間攪拌した。この時点におい て、ホウ酸トリメチル（４．３ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで暖めた。１時 間後、反応液を、氷酢酸１０ｍＬおよび水６０ｍＬの添加によりクエンチし、混 合物を室温で１８時間攪拌した。混合物のｐＨを２Ｍ水酸化ナトリウムの転換に よりｐＨ１２に調節し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を、１Ｎ塩酸の滴下 によりｐＨ６まで酸性化し、塩化メチレンで抽出した。併せた有機分を硫酸マグ ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残さを、２０ｍＬアセトニトリル：水（ １：１）と研和し、濾過して表記化合物（１．０ｇ）を得た。 工程ＢＢＢ： （５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）メタノール （５−ブロモチオフェン−２−イル）メタノール１５３ｍｇ、ピリジン−３− ホウ酸１２８ｍｇおよびテトラキス（トリフェ ニルホスフィン）パラジウム６４ｍｇの混合物に、溶媒（トルエン７．３ｍＬお よびメタノール３．１ｍＬ）を添加し、続いて２．５Ｍ炭酸ナトリウム１．４ｍ Ｌを添加し、混合物を油浴上で８０℃に加熱した。１６時間後、混合物を室温ま で冷却し、減圧下に濃縮した。残さを酢酸エチル中に溶媒和し、０．５Ｎ水酸化 ナトリウムおよびブラインで順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃 縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 、６０：４０）次に５５：４５）により精製して表記化合物（１４７ｍｇ）を得 た。 工程ＣＣＣ： ５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルバルデヒド （５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）メタノールの溶液（乾燥 塩化メチレン７．５ｍＬ中に１４４ｍｇ）に、１，１，１−トリアセトキシ−１ ，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン３２７ｍｇを 添加し、混合物を室温で攪拌した。４時間後、反応液を、飽和重炭酸ナトリウム と飽和チオ硫酸ナトリウムの混合物（１：１）の添加によりクエンチし、ジエチ ルエーテルで抽出した。水性部分をさらに塩化メチレンで抽出し、合わせた有機 分を、次に水および ブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃厚物を、シリカゲル上のフラ ッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン，７５：２５、次に８０：２ ０）により精製して表記化合物（８０ｍｇ）を得た。 実施例２ ３−｛２−［ビス（５−ピリジン−３−イルーチオフェン−２−イルメチル）ア ミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５− カルボン酸ジイソプロピル アミド 工程２Ａ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−ニトロベンズアミド ジイソプロピルアミン３．５１ｍＬ（２．５３ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびトリ エチルアミン３．６２ｍＬ（２．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフ ラン５０ｍＬ中に含む溶液を窒素雰囲気下に攪拌し、これを、無水テトラヒドロ フラン１０ｍＬ中に４．１１ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）を含む溶液を１５分間かか って滴下しつつ、−５℃に維持した。混合物を室温まで徐々に暖めた。２時間後 、混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテルと１Ｎ塩酸とに分けた。次に、有機 相を飽和炭酸ナトリウム₃で洗い、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾 液を減圧下に濃縮し、残さをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂中の２〜５％ＭｅＯＨでグラジエント溶離）に付して、融点１４１．５ 〜１４２℃の黄結晶４．７７ｇ（８６％）を得た。これは、２：１ヘキサン−Ｅ ｔＯＡＣ中のＴＬＣによると均質であった。５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ₃）は示された構造に一致していた。 工程２Ｂ ４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−ニトロベンズアミド４．７０ｇ（１８．８ｍｍ ｏｌ）、炭素上１０％パラジウム２００ｍｇ、および２−メトキシエタノール２ ００ｍＬの混合物を、約５０ ｐｓｉｇの水素と一緒に６．５時間振とうした。触媒を、窒素雰囲気下に珪藻土 を通して濾過して除去した。減圧下に濾液を濃縮して、融点１６９．５〜１７０ ℃の黄色固形物を定量的収率で得た。これは、９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ中 のＴＬＣによると均質であった。５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は示さ れた構造に一致していた。マススペクトル（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝２ ２１（Ｍ＋Ｈ） 工程２Ｃ ４−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド ４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド４．２ｇ（１９ｍｍｏｌ） を濃塩酸１５ｍＬおよび水１０ｍＬで処理し、続いて攪拌した。得られる溶液を 、水９ｍＬ中に亜硝酸ナトリウム１．３２ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）を含む溶液を 滴下しつつ、約−３℃に維持した。この温度でさらに３０分間攪拌した後、この 溶液を、約−１０℃に維持されている塩化錫二無水物１５．１ｇ（６６．７ｍｍ ｏｌ）を濃塩酸１５ｍＬ中に含む溶液に、激しい攪拌下に滴下した。添加終了後 、混合物をこの温度で５分間攪拌し、次に室温まで暖めた。この時点において、 再び冷却し、５０％水酸化ナトリウム２５ｍＬを徐々に添加すること により塩基性化した。得られる沈殿をフィルター上に収集し、テトラヒドロフラ ンと５Ｎ水酸化ナトリウムに２：１の割合で分けた。水層をテトラヒドロフラン で３回抽出した。併せた有機フラクションを減圧下に濃縮した。残さをＣＨ₂Ｃ ｌ₂−ＥｔＯＡｃに取り込み、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、再び濃縮して 半固形物３．５５ｇ（８０％）を得た。これは、９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ 中のＴＬＣによると均質であった。５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は示 された構造に一致していた。マススペクトル（ＰＢ−ＮＨ₃／Ｃｌ）：ｍ／ｅ＝ ２３６（Ｍ＋Ｈ） 工程２Ｄ３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ −インドール−５−カルボン酸ジイソプロピルアミド ４−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（工程３からのもの） ３．５１ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール１８ｍＬ中に含む溶 液を、２−メトキシエタノール７ｍＬ中の３−クロロプロピル３，５−ジメチル フェニルケトン３．７７ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を２０分間かかって滴下しつつ 、窒素雰囲気下に１００℃で攪拌した。溶液を、この 温度で５時間攪拌し、次に、冷却し、濾過して固形物を除去した（テトラヒドロ ピリダジン副生物）。濾液を減圧下に濃縮し、残さをシリカゲル上のフラッシュ クロマトグラフィー（９５：５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨで溶離し、続いて９８：２ ：０．２〜９２：８：０．８ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＨＮ₄ＯＨのグラジエン トで溶離）により精製して褐色の硬い泡状物１．７８ｇ（３１％）を得た。これ は、９５：５：０．５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ−濃ＨＮ₄ＯＨ中でのＴＬＣによれ ば満足できる純度であった。５００ＭＨｚ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は示された 構造に一致していた。マススペクトル（ＰＢ−ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｅ＝３９２ ．２（Ｍ＋Ｈ） 工程２Ｅ ３−｛２−［ビス（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル メチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インド ール−５−カルボン酸ジイソプロピルアミド ３−（２−アミノエチル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イン ドール−５−カルボン酸ジイソプロピルアミドを乾燥クロロホルムとメタノール との混合物中に含む溶液に、０℃で、硫酸マグネシウムおよび続いて２．５当量 の５−ピリ ジン−３−イル−チオフェン−２−カルバルデヒドを添加し、混合物を低温で攪 拌した。４０分後、酢酸を添加し、続いてシアノホウ水素化ナトリウムの溶液を 添加し、混合物を室温に温めた。完了後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液 を添加することによりクエンチし、塩化メチレンで抽出し、併せた有機分を水お よびブラインで順次洗った。濃厚物をシリカゲル上の分取ｔｌｃにより精製して 表記化合物を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 487/08 Ｃ０７Ｄ 487/08 (31)優先権主張番号 ９７１６８６５．２ (32)優先日 平成９年８月８日(1997．8．8) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９７１９３９１．６ (32)優先日 平成９年９月11日(1997．9．11) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，Ｉ Ｄ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ (72)発明者 ウージエインワラ，フエローズ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウオルシユ，トーマス・エフ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ワイブラツト，マシユー・ジエイ，ジユニ ア アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式で示される化合物、またはその薬学的に許容される付加塩およ び／または水和物、あるいはそれがあれば、その幾何または光学異性体あるいは ラセミ混合物。 ［式中、 Ａは、Ｒ₂₂−［ヘテロアリール］−Ｒ₂₂−またはＲ₂₂−［置換ヘテロアリール ］−Ｒ₂₂−であり； Ｂは、任意に不存在、−ＯＲ₂₂−、−Ｏ（＝Ｏ）Ｒ₂₂−、−Ｓ（Ｏ）_nＲ₂₂− 、−ＮＲ₁₈Ｒ₂₂−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₂₂−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₂₂、−ＯＳ（Ｏ）_n Ｒ₂₂−または−Ｓ（Ｏ）_nＯＲ₂₂−であり； Ｒ₀は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルで あり、ここで置換基はアリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキ ル（この置換基はＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅のように定義される）であり； Ｒ₁は、であり、Ｒ₁ヘテロ芳香環に含まれる窒素原子は図示のように存在し得、または 化学的に許される場合、その酸化（Ｎ→Ｏ）状態で存在し得る； Ｒ₂は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆へテロアラルキル、 Ｃ₁〜Ｃ₆置換ヘテロアラルキルであり；または Ｒ₂はＡ−Ｂ−Ｒ₁であり；また は Ｒ₂とＡが場合によって一緒になって、５〜７個の原子の環を形成することが でき； Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アル キル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₃ パーフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルコキシ、アリール、置換アリ ール、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ₁₁Ｏ（ＣＨ₂）_p、（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_n Ｒ₁₇またはハロゲンであり、ここでＲ₁₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃パ ーフルオロアルキル、アリールまたは置換アリールであり；または Ｒ₃とＲ₄が一緒になって、３〜７個の炭素原子の炭素環式環、またはＮ、Ｏお よびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し； Ｒ₆は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換ア リール、Ｃ₁〜Ｃ₃バーフルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ₂、ハロゲン、Ｒ₁₁Ｏ（Ｃ Ｈ₂）_p−であり； Ｒ₇は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｘが水 素またはハロゲンでない場合、Ｒ₇は存在しなく； Ｒ₈は、水素、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₂₂、ＮＲ₁₁Ｒ₂₂、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁ 、ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、ＮＲ₁₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＮＲ₁₂Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₁₁、 ＮＲ₁₂Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＯＲ₁₁ 、ＳＯ_nＲ₁₁、Ｓ（Ｏ）_nＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環（ Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており任意にＲ₃、 Ｒ₄およびＲ₅により置換され得る）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは置換Ｃ₁〜Ｃ₆アル キルであり、Ｘが水素またはハロゲンでない場合、Ｒ₈は存在しなく；または、 Ｒ₇とＲ₈が一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個以上 のヘテロ原子を含み任意にＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅により置換され得るヘテロ環式環 を形成し；または Ｒ₇とＲ₈が一緒になって、３〜７個の原子の炭素環式環を形成しまたはｍ≠０ の場合 を形成し； Ｒ₉およびＲ_9aは独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル であり、ｍ≠０の場合、アリールまたは置換アリール、アラルキルまたは置換ア ラルキルであり；または Ｒ₉とＲ_9aが一緒になって、３〜７個の原子の炭素環 式環を形成し、またはｍ≠０の場合、 を形成し； Ｒ₁₀およびＲ_10aは独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルであり；または Ｒ₁₀とＲ_10aが一緒になって、３〜７個の原子の炭素環式環 を形成し、または を形成し； Ｒ₉とＲ₁₀が一緒になったとき、３〜７個の炭素原子の炭素環式環形成し、ま たはｍ≠０の場合、１個または２個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成 し；または Ｒ₉とＲ₂が一緒になって、３〜７個の炭素原子を含み、およびｍ≠０の場合１ 個または２個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し；または Ｒ₁₀とＲ₂が一緒になって、３〜７個の炭素原子および１個または２個以上の ヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成し； Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立して、結合、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原 子の炭素環式環、３〜７個の原子を含む置換炭素環式環、ヘテロ環式環または二 環式ヘテロ環式環（Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し ており任意にＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅により置換され得 る）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子 を有しており任意にＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅により置換され得るヘテロ環式環または 二環式ヘテロ環式環により置換されている）であり； Ｒ₁₁とＲ₁₂が一緒になったとき、任意に置換された３〜９個の原子の環を形成 することができ； Ｒ₁₃は、水素、ＯＨ、ＮＲ₇Ｒ₈、ＮＲ₁₆ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＮＲ₁₆ ＳＯ₂（置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＮＲ₁₆ＳＯ₂（アリール）、ＮＲ₁₆ＳＯ₂（置 換アリール）、ＮＲ₁₆ＳＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（ Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₁（ア リール）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（置換アリール）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロ アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（Ｃ（Ｏ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（Ｃ（Ｏ ）−置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆（Ｃ（Ｏ）−アリール）、ＳＯ₂ＮＲ₁₆ （Ｃ（Ｏ）−置換アリール）、Ｓ（Ｏ）_n（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、Ｓ（Ｏ）_n（ 置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、Ｓ（Ｏ）_n（アリール）、Ｓ（Ｏ）_n（置換アリール） 、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルコキシ、 Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＮＯ₂ま たはＣＮであり； Ｒ₁₄およびＲ₁₅は独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル 、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₃パー フルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルコキシ、アリール、置換アリール 、アラルキル、置換アラルキル、Ｒ₁₆Ｏ（ＣＨ₂）_p−、Ｒ₁₆Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂ ）_p−、Ｒ₁₆ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_nＲ₁₇、−（ＣＨ₂ ）_pＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₆）₂またはハロゲンであり、ここでＲ₁₇は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃パーフルオロアルキル、アリールまたは置換アリールであり； Ｒ₁₆は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換ア リール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の原子の炭素環式環または３〜 ７個の原子を含む置換炭素環式環であり； Ｒ₁₈は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₆、 Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₁₆）₂、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）_nＲ₁₆であり； Ｒ₁₉は、Ｒ₁₃またはＲ₁₄の定義のものであり； Ｒ₂₂は、Ｃ₀〜Ｃ₄アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり； Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）、（ＣＲ₁₁Ｒ₁₂）_p、Ｒ₈への一重結合、 Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、置換Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルまたは置換 Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルであり、ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（Ｏ）またはＣＲ₁₁Ｒ₁₂の 場合、Ｒ₈のみが可能であり； Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ₁₁であり； ｍは、０、１、２または３であり； ｎは、０、１または２であり； ｐは、０、１、２、３または４であり；および、 アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置 換アラルキル、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、フルオロ、 Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₁、アリールＣ₁〜Ｃ₃アルコキシ、置換アリールＣ₁〜Ｃ₃アルコキ シから選択され、アリール１置換基はＲ₃、Ｒ₄およびＲ₆について定義された如 くである。］ ２．下記一般式で示される請求項１に記載の化合物、または その薬学的に許容できる付加塩および／または水和物、あるいはそれがあれば、 その幾何もしくは光学異性体またはラセミ混合物。 ［Ａは、Ｒ₂₂−［チオフェン］−Ｒ₂₂−であり； Ｒ₀は、水素であり； Ｒ₁は、であり、Ｒ₁ヘテロ芳香環に含まれる窒素原子は図示のように存在し得、または 化学的に許される場合、その酸化（Ｎ→Ｏ）状態で存在し得； Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アル キルまたはハロゲンであり； Ｒ₈は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₁Ｒ₁₂であり； Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立して、結合、、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、３〜７個の 原子の炭素環式環、３〜７個の原子を含む置換炭素環式環、ヘテロ環式環または 二環式ヘテロ環式環（Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有 しており任意にＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅により置換され得る）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（ Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており任意にＲ₃、 Ｒ₄およびＲ₅により置換され得るヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環により 置換されている）であり； Ｒ₁₁とＲ₁₂が一緒になったとき、任意に置換された３〜９個の原子の環を形成 することができ； Ｘは、（ＣＲ₁₁Ｒ₁₂）_pである。］ ３．下記一般式で示される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容 できる付加塩および／または水和物、あるいはそれがあれば、その幾何もしくは 光学異性体またはラセミ混合物。 ４．下記一般式で示される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容 できる付加塩および／または水和物、あるいはそれがあれば、その幾何もしくは 光学異性体またはラセミ混合物。 ５．有効量の請求項１に定義の化合物および薬学的に許容できるそのキャリア を含む薬剤組成物。 ６．ゴナドトロトピン放出ホルモン誘発疾患を患っている対象に有効量の請求 項１の化合物を投与すること含んでなる、それを必要としている対象においてゴ ナドトロトピン放出ホルモンに対し拮抗させる方法。 ７．ゴナドトロトピン放出ホルモン誘発疾患が性ホルモン関連症状である請求 項６に記載の方法。 ８．ゴナドトロトピン放出ホルモン誘発疾患が性ホルモン依存性ガン、良性前 立腺肥大または子宮筋腫である請求項６に記載の方法。 ９．性ホルモン依存性ガンが前立腺ガン、子宮ガン、乳ガンおよび下垂体性腺 刺激アデノーマからなる群より選択される請求項８に記載の方法。 １０．性ホルモン関連症状が子宮内膜症、多嚢胞卵巣、子宮類線維腫および早 発思春期からなる群より選択される請求項７に記載の方法。 １１．有効量の請求項１に定義の化合物を投与することを含んでなる、それを 必要としている対象において妊娠を予防する方法。 １２．有効量の請求項１に定義の化合物を対象に投与することを含んでなる、 それを必要としている対象において紅斑性狼瘡を治療する方法。 １３．有効量の請求項１に定義の化合物を対象に投与することを含んでなる、 それを必要としている対象において過敏性腸症候群を治療する方法。 １４．有効量の請求項１に定義の化合物を対象に投与することを含んでなる、 それを必要としている対象において月経前症候群を治療する方法。 １５．有効量の請求項１に定義の化合物を対象に投与するこ とを含んでなる、それを必要としている対象において多毛症を治療する方法。 １６．成長ホルモンの内因性生成または放出を刺激する化合物の有効量および 請求項１に定義の化合物の有効量を対象に投与することを含んでなる、それを必 要としている対象において短身または成長ホルモン疾患を治療する方法。 １７．有効量の請求項１の化合物を対象に投与することを含んでなる、それを 必要としている対象において睡眠無呼吸のような睡眠疾患を治療する方法。 １８．睡眠疾患が睡眠無呼吸である請求項１７に記載の方法。 １９．不活性キャリアおよび、成長ホルモンの内因性生成または放出を刺激す る化合物の有効量を請求項１で定義の化合物と組み合わせて含んでなる薬剤組成 物。 ２０．請求項１の化合物を薬学的に許容できるそのキャリアと組み合わせるこ とにより得られる薬剤組成物。 ２１．請求項１の化合物を薬学的に許容できるそのキャリアと組み合わせるこ とを含んでなる薬剤組成物を製造する方法。 ２２．黄体化ホルモン放出ホルモン活性を有する化合物を請求項１の化合物と 組み合わせて含む薬。 ２３．黄体化ホルモン放出ホルモン活性を有する化合物がペプチド化合物であ る請求項２２に記載の薬。 ２４．ペプチド化合物が天然ホルモンまたはその類似体である請求項２３に記 載の薬。 ２５．ペプチド化合物が、ロイプロレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、トリ プトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレ リンおよびレシレリンからなる群より選択される化合物である請求項２３に記載 の薬。