DE60314158T2

DE60314158T2 - Pyrazolderivate als gnrh-inhibitoren

Info

Publication number: DE60314158T2
Application number: DE60314158T
Authority: DE
Inventors: Thomas Geoffrey Colerick Bird; Mickael Louis Pierre Maudet
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-08-21
Filing date: 2003-08-19
Publication date: 2008-01-31
Anticipated expiration: 2023-08-20
Also published as: EP1539743B1; WO2004018459A1; ES2286493T3; ATE363481T1; EP1539743A1; US20050239858A1; US7253290B2; DE60314158D1; AU2003255811A1; JP2006501231A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen es sich um Antagonisten der Aktivität des Gonadotropin-releasing-Hormons (GnRH) handelt. Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Formulierungen, die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments, ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung unter Einsatz einer solchen Verbindung und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.
Bei dem Gonadotropin-releasing-Hormon (GnRH) handelt es sich um ein Decapeptid, das vom Hypothalamus als Reaktion auf neurale und/oder chemische Stimuli in den hypophysären Portalkreislauf sezerniert wird, was zur Biosynthese und Freisetzung von luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) durch die Hypophyse führt. GnRH ist auch unter anderen Namen bekannt, einschließlich Gonadoliberin, LH-releasing-Hormon (LHRH), FSH-releasing-Hormon (FSH RH) und LH/FSH-releasing-Faktor (LH/FSH RF).
GnRH spielt eine wichtige Rolle bei der Steuerung der Wirkung von LH und FSH (indem es ihre Konzentrationen reguliert) und hat somit eine Funktion bei der Steuerung der Konzentrationen an gonaden Steroiden bei beiden Geschlechtern, einschließlich der Sexualhormone Progesteron, Östrogene und Androgene. Eine ausführlichere Diskussion von GnRH findet sich in WO 98/5519 und WO 97/14697 .
Man nimmt an, daß bei mehreren Krankheiten eine Steuerung der GnRH-Aktivität von Nutzen wäre, insbesondere, wenn man eine solche Aktivität antagonisiert. Hierzu zählen mit Sexualhormonen in Zusammenhang stehende Leiden, wie sexualhormonabhängiger Krebs, benigne Prostatahypertrophie oder Gebärmuttermyom. Beispiele für sexualhormonabhängigen Krebs sind Prostatakrebs, Gebärmutterkrebs, Brustkrebs und Gonadotrophenadenom der Hypophyse.
In den folgenden Dokumenten werden Verbindungen offenbart, die als GnRH-Antagonisten wirken sollen: WO 97/21435 , WO 97/21703 , WO 97/21704 , WO 97/21707 , WO 55116 , WO 98/55119 , WO 98/55123 , WO 98/55470 , WO 98/55479 , WO 99/21553 , WO 99/21557 , WO 99/41251 , WO 99/41252 , WO 00/04013 , WO 00/69433 , WO 99/51231 , WO 99/51232 , WO 99/51233 , WO 99/51234 , WO 99/51595 , WO 99/51596 , WO 00/53178 , WO 00/53180 , WO 00/53179 , WO 00/53181 , WO 00/53185 , WO 00/53602 , WO 02/066477 , WO 02/066478 , WO 02/06645 und WO 02/092565 .
Es wäre wünschenswert, weitere als GnRH-Antagonisten wirkende Verbindungen bereitzustellen. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I)
Formel (I) wobei
A für eine direkte Bindung oder gegebenenfalls substituiertes C_1-5-Alkylen steht;
B für eine Gruppe der Formel (II):
Formel (II) steht, wobei Formel (II) in Position (a) an das Stickstoffatom gebunden ist und die Gruppe X an R⁸ gebunden ist;
M für -(CH₂)_0-2-O- steht;
R¹ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C_1-8-Alkyl oder (CH₂)_b-R^a steht, wobei R^a für C_3-8-Cycloalkyl steht und b für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht;
R² für eine gegebenenfalls substituierte mono- oder bicyclische aromatische Ringstruktur steht, wobei die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten ausgewählt sind aus Cyano, NR³R^3a, gegebenenfalls substituiertem C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C_1-8-Alkoxy oder Halogen;
R³ und R^3a unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C_1-8-Alkyl und gegebenenfalls substituiertem Aryl;
R⁵ ausgewählt ist aus einem gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählten Heteroatomen, oder einer Gruppe der Formel III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f, III-g, III-h, III-i oder III-j;

wobei het für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht;
R⁶ und R^6a unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituiertem C_1-8-Alkyl; oder R⁶ und R^6a zusammen für Carbonyl stehen;
R⁷ für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C_1-8-Alkyl steht;
oder
zusammen einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring 3 weiteren unabhängig voneinander aus mit 1 bis O, N und S ausgewählten Heteroatomen bildet und R Wasserstoff und gegebenenfalls substituiertes C_1-8-Alkyl steht;
X und R⁸ ausgewählt sind aus:

(i) X steht für N und R⁸ ist ausgewählt aus: Cyano, Wasserstoff, Hydroxy, -O-R^b, -NR^bR^c -C(O)O-R^b, -CONR^bR^c oder NH-C(O)-R^b, wobei R^b und R^c unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Amino, N-C_1-4-Alkylamino, N,N-Di-C_1-4-alkylamino, HO-C_2-4-Alkyl-NH- oder HO-C_2-4-Alkyl-N-(C_1-4-alkyl)-;
(ii) X steht für CH und R⁸ steht für NO₂; und
(iii) X-R⁸ steht für -O-;

¹¹

⁹

¹⁰

⁹

_1-8

¹⁰

_1-8

⁹

¹⁰

¹²

^12a

_1-8

¹²

^12a

¹³

¹⁴

(i) R¹³ ist ausgewählt aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, -R^d-Ar, wobei R^d für C_1-8-Alkylen steht und Ar für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, und einem gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 3 weitere unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält; und R¹⁴ ist ausgewählt aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C_1-8-Alkyl und gegebenenfalls substituiertem Aryl;
(ii) wenn R⁵ für eine Gruppe der Formel III-a, III-b oder III-i steht, steht die Gruppe NR¹³(-R¹⁴) für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 3 weitere unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält; oder
(iii) wenn R⁵ für Struktur III-e steht, steht die Gruppe
für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält; und deren Salze, Prodrugs und Solvate bereit.

Gemäß einem weiteren Merkmal des ersten Aspekts der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz, eine Prodrug oder ein Solvat davon und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Gemäß einem weiteren Merkmal des ersten Aspekts der Erfindung werden die folgenden Verwendungen einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, einer Prodrug oder eines Solvats davon bereitgestellt:

(a) die Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zum Antagonisieren der Aktivität des gonadotropinfreisetzenden Hormons;
(b) die Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung an einen Patienten, zum Absenken der Sezernierung von luteinisierendem Hormon von der Hypophyse des Patienten; und
(c) die Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung an einen Patienten, zur therapeutischen Behandlung und/oder Prävention eines mit Sexualhormonen im Zusammenhang stehenden Leidens des Patienten, vorzugsweise eines mit Sexualhormonen im Zusammenhang stehenden Leidens ausgewählt aus Prostatakrebs und prämenopausalem Brustkrebs.

Ebenfalls beschrieben ist ein Verfahren zur Antagonisierung der Aktivität des gonadotropinfreisetzenden Hormons in einem Patienten, bei dem man einem Patienten eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz, eine Prodrug oder ein Solvat davon verabreicht.
Pharmazeutisch annehmbare Salze von erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt, jedoch können auch andere, nicht pharmazeutisch annehmbare Salze von erfindungsgemäßen Verbindungen von Nutzen sein, zum Beispiel bei der Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen von erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Erfindung umfaßt erfindungsgemäße Verbindungen und deren Salze, Prodrugs und Solvate; in einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Erfindung jedoch erfindungsgemäße Verbindungen und deren Salze.
In der vorliegenden Beschreibung kann, wenn nicht anders angegeben, eine Alkyl-, Alkylen- bzw. Alkenylgruppe jeweils geradkettig oder verzweigt sein.
Der Ausdruck "Alkylen" bezieht sich auf -CH₂-. C₈-Alkylen ist somit beispielsweise -(CH₂)₈-.
Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf Phenyl oder Naphthyl.
Der Ausdruck "Carbamoyl" bezieht sich auf die Gruppe -CONH₂.
Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck "Heterocyclyl" oder "heterocyclischer Ring" bezieht sich auf einen 5- bis 10gliedrigen aromatischen mono- oder bicyclischen Ring oder einen 5- bis 10gliedrigen gesättigten oder teilweise gesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit bis zu 5 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, der über Ringkohlenstoffatome oder Ringstickstoffatome gebunden ist, wobei, wenn eine Bindung von einem Stickstoff erlaubt ist, beispielsweise eine Bindung zu dem Stickstoff eines Pyridinring nicht möglich ist, aber eine Bindung über den 1-Stickstoff eines Pyrazolrings möglich ist. Beispiele für 5- oder 6gliedrige aromatische heterocyclische Ringe schließen Pyrrolyl, Furanyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl und Thienyl ein. Bei einem 9- oder 10gliedrigen bicyclischen aromatischen heterocyclischen Ring handelt es sich um ein aromatisches bicyclisches Ringsystem mit einem 6gliedrigen Ring, der entweder mit einem 5gliedrigen Ring oder einem anderen 6gliedrigen Ring kondensiert ist. Beispiele für bicyclische 5/6- und 6/6-Ringsysteme schließen Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Indolyl, Pyridoimidazolyl, Pyrimidoimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl und Naphthyridinyl ein. Beispiele für gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische Ringe schließen Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Dihidropyridinyl und Dihydropyrimidinyl ein. Diese Definition umfaßt weiterhin schwefelhaltige Ringe, bei denen das Schwefelatom zu einer S(O)- oder S(O2)-Gruppe oxidiert wurde.
Der Ausdruck "aromatischer Ring" bezieht sich auf einen 5- bis 10gliedrigen aromatischen mono- oder bicyclischen Ring, der gegebenenfalls bis zu 5 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält. Beispiele für solche "aromatischen Ringe" schließen die folgenden ein: Phenyl, Pyrrolyl, Furanyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl und Thienyl. Bevorzugte aromatische Ringe schließen Phenyl, Thienyl und Pyridyl ein.
Das Symbol
zeigt an, wo die betreffende Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist.
Um Zweifel auszuschließen: wenn
zusammen einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 weiteren Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S bilden, dann cyclisieren die gezeigten Gruppen unter Bildung eines stickstoffhaltigen heterocylischen Rings, d.h.
der gegebenenfalls 1 bis 3 weitere Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S enthält.
Beispiele für C_1-8-Alkyl schließen die folgenden ein: Methyl, Ethyl, Phenyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl und 2-Methylpentyl ein; Beispiele für C_1-8-Alkylen schließen Methylen, Ethylen und 2-Methylpropylen ein; Beispiele für C_1-8-Alkoxy schließen Methoxy, Ethoxy und Butyloxy ein; Beispiele für N-C_1-4-Alkylamino schließen N-Methylamino und N-Ethylamino ein; Beispiele für N,N-Di-C_1-4-alkylamino, Beispiele für HO-C_2-4-Alkyl-NH schließen Hydroxymethylamino, Hydroxyethylamino und Hydroxypropylamino ein, Beispiele für HO-C_2-4-Alkyl-N(C_1-4-alkyl) schließen N-Methyl-hydroxymethylamino, N-Ethyl-hydroxyethylamino und N-Propylhydroxypropylamino ein.
Es versteht sich, daß insofern als bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen auf Grund von einem oder mehreren asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatomen in optisch aktiven oder racemischen Formen vorliegen können, die vorliegende Erfindung in ihrer Definition alle derartigen optisch aktiven oder racemischen Formen einschließt, die dazu in der Lage sind, die Aktivität des Gonadotropin-releasing-Hormons (GnRH) zu antagonisieren. Die Synthese von optisch aktiven Formen kann nach gut bekannten Standardmethoden der organischen Chemie erfolgen, beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder durch Trennung einer racemischen Form. Ganz ähnlich kann die oben aufgeführte Wirkung mit Hilfe der standardmäßigen Labortechniken, auf die nachstehend Bezug genommen wird, beurteilt werden.
Die Erfindung betrifft jegliche und alle tautomeren Formen der Verbindungen der verschiedenen Merkmale der Erfindung, die dazu in der Lage sind, die Aktivität des Gonadotropin-releasing-Hormons (GnRH) zu antagonisieren.
Es versteht sich auch, daß bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung in solvatisierten, wie beispielsweise hydratisierten Formen, sowie unsolvatisierten Formen existieren können. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen einschließt, die dazu in der Lage sind, die Aktivität des Gonadotropin-releasing-Hormons (GnRH) zu antagonisieren.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die, auf die eine der folgenden Aussagen oder eine Kombination der folgenden Aussagen zutreffen.
A steht vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes C_1-5-Alkylen, besonders bevorzugt für C_1-4-Alkylen, ganz besonders bevorzugt für Methylen oder Ethylen.
M steht vorzugsweise für -CH₂-O-.
R¹ steht vorzugsweise für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkyl. Besonders bevorzugt steht R¹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl. Ganz besonders bevorzugt steht R¹ für Wasserstoff.
R² steht vorzugsweise für eine gegebenenfalls substituierte monocyclische aromatische Ringstruktur, bei der die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten ausgewählt sind aus Cyano, NR^eR^f, gegebenenfalls substituiertem C_1-8-Alkyl (vorzugsweise C_1-4-Alkyl, zum Beispiel Methyl oder Ethyl), gegebenenfalls substituiertem C_1-8-Alkoxy (vorzugsweise C_1-6-Alkoxy, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy oder tert.-Butoxy) oder Halogen (vorzugsweise F, Br oder Cl), wobei R^e und R^f unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Aryl. Besonders bevorzugt steht R² für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wobei die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten ausgewählt sind aus Cyano, NR^eR^f, gegebenenfalls substituiertem C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkoxy, F, Br oder Cl, wobei R^e und R^f wie oben definiert sind. Noch mehr bevorzugt steht R² für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wobei die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten ausgewählt sind aus Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, tert.-Butoxy, F oder Cl. Ganz besonders bevorzugt steht R² für
wobei Me für Methyl steht. R² trägt vorzugsweise 1, 2 oder 3 Substituenten.
Vorzugsweise sind R³ und R^3a unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl und gegebenenfalls substituiertem Aryl. Besonders bevorzugt sind R³ und R^3a unabhängig voneinander ausgewählt aus Methyl, Ethyl, tert.-Butyl und Phenyl.
Vorzugsweise ist R⁵ ausgewählt aus einer Gruppe der Formel III-a, III-g, III-h; III-i oder: III-i;
Weiter bevorzugt ist R⁵ ausgewählt aus einer der folgenden Gruppen:
Noch mehr bevorzugt ist R⁵ ausgewählt aus einer der folgenden Gruppen:
wobei Me für Methyl steht.
Ganz besonders bevorzugt ist R⁵ ausgewählt aus einer der folgenden Gruppen:
Bei einer Ausführungsform stehen R⁶ und R^6a jeweils für Wasserstoff und A steht für C_1-4-Alkylen (vorzugsweise Methylen).
Bei einer weiteren Ausführungsform steht R⁶ für Wasserstoff, R^6a steht für Methyl und A steht für C_1-4-Alkylen (vorzugsweise Methylen).
Vorzugsweise ist R⁷ ausgewählt aus Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl. Weiter bevor zugt steht R⁷ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl.
Vorzugsweise stehen X und R⁸ jeweils für:

(a) X steht für N und R⁸ steht für Cyano oder -C(O)O-R^b; oder
(b) X steht für N und R⁸ steht für Wasserstoff.

Besonders bevorzugt steht X für N und R⁸ steht für Cyano oder -C(O)O-R^b; wobei R^b für C_1-6-Alkyl steht. Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht X für N und R⁸ steht für -CONR^bR^c, wobei R^b und R^c wie oben definiert sind.
Vorzugsweise ist R⁹ Teil einer Gruppe N(R⁹R¹⁰) oder steht für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Aryl, einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 10gliedrigen heterocyclischen Ring, oder gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkyl, wobei die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten ausgewählt sind aus: Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem 3- bis 8gliedrigem Heterocyclyl mit 1 bis 4 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, -O-R^b, C(O)NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^cC(O)-R^b; -C(O)NR^bR^c, -NR^cS(O_0-2)R^b, -S(O_0-2)R^b, wobei R^b und R^c wie oben definiert sind.
Steht R⁹ für eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert durch einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 10gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, so ist der heterocyclische Ring vorzugsweise ausgewählt aus Pyridyl, Thienyl, Piperidinyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Imidazolinyl, Benzotriazolyl, Benzimidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, 1,3-Dioxolanyl, 2-Azetinyl, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind. Besonders bevorzugt eine Gruppe der Formel VI-a, VI-b, VI-c, VI-d, VI-e, VI-f, VI-g, VI-h, VI-i, VI-j oder VI-k; wobei jede Gruppe gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus R¹⁶.
Ganz besonders bevorzugt eine Gruppe der Formel VI-b, VI-i oder VI-j:
wobei
R¹⁶ für Wasserstoff, Aryl, einen 3- bis 10gliedrigen heterocyclischen Ring oder gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkyl steht, wobei die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten ausgewählt sind aus: Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem 3- bis 8gliedrigem Heterocyclyl mit 1 bis 4 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, -O-R^b, C(O)NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^cC(O)R^b; -C(O)NR^bR^c, -N(R^c)S(O_0-2)R^b, -S(O_0-2)R^b, wobei R^b und R^c wie oben definiert sind.
Vorzugsweise ist R¹⁰ Teil einer Gruppe N(R⁹R¹⁰) oder steht für gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkyl. Weiter bevorzugt ist R¹⁰ Teil einer Gruppe N(R⁹R¹⁰) oder ist ausgewählt aus: Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl.
Steht N(R⁹R¹⁰) für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 10gliedrigen heterocyclischen Ring, so ist N(R⁹R¹⁰) vorzugsweise ausgewählt aus einem 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring mit zwischen 1 und 3 (vorzugsweise 1 oder 2) Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S. besonders bevorzugt einem 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring mit zwischen 1 und 3 (vorzugsweise 1 oder 2) Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, ausgewählt aus Pyrrolidinyl, Thienyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Imidazol, Azetidinyl oder Azetinyl. Weiter bevorzugt handelt es sich bei der Struktur N(R⁹R¹⁰) um einen heterocyclischen Ring ausgewählt aus einer gegebenenfalls substituierten Gruppe der Formel IV-a, IV-b, IV-c, IV-d und IV-e, wobei die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten vorzugsweise aus den unter für R¹⁵ aufgeführten Gruppen ausgewählt sind
Weiter bevorzugt ist die Struktur N(R⁹R¹⁰) ausgewählt aus einer Gruppe der Formel V-a, V-b oder V-c:
Ganz besonders bevorzugt handelt es sich bei der Struktur N(R⁹R¹⁰) um eine Gruppe der Formel V-c;
R¹⁵ steht für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Aryl, einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 10gliedrigen heterocyclischen Ring oder gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkyl, wobei die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten an Aryl, einem heterocyclischen Ring oder C_1-4-Alkyl ausgewählt sind aus: Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Halogen, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem 3- bis 8gliedrigem Heterocyclyl mit 1 bis 4 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S. -O-R^b, C(O)R^bR^c, -NR^bR^c, -NR^cC(O)-R^b; -C(O)NR^bR^c, -N(R^c)S(O_0-2)R^b, -S(O_0-2)R^b, wobei R^b und R^c wie oben definiert sind. Vorzugsweise steht R¹⁵ für Heterocyclyl. Weiter bevorzugt ist R¹⁵ ausgewählt aus: Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Thiazolyl. Ganz besonders bevorzugt steht R¹⁵ für Pyridyl.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung steht N(R⁹R¹⁰) für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 10gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten ausgewählt sind aus R¹⁵, wie oben definiert.
Vorzugsweise sind R¹² und R^12a unabhängig voneinander ausgewählt aus: Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl, oder R¹² und R^12a bilden zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 6gliedrigen Cycloalkylring. Weiter bevorzugt sind R¹² und R^12a unabhängig voneinander ausgewählt aus: Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl. Ganz besonders bevorzugt stehen R¹² und R^12a beide für Methyl.
Vorzugsweise sind R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl und -R^d-Phenyl, wobei R^d für C_1-6-Alkylen oder einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring (vorzugsweise einen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring) mit 1 bis 3 (vorzugsweise 1 oder 2) weiteren Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S steht. Weiter bevorzugt sind R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl.
Dort, wo verschiedentlich eine gegebenenfalls vorhandene Substitution erwähnt wird, bezieht sich dies auf einen, zwei, drei oder mehr gegebenenfalls vorhandene Substituenten. Wenn oben nicht anders angegeben (d.h. wenn eine Liste gegebenenfalls vorhandener Substituenten angegeben ist), können die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sein aus C_1-8-Alkyl (zum Beispiel C_2-6-Alkyl und ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl); C_3-8-Cycloalkoxy, vorzugsweise Cyclopropoxy, Cyclobutoxy oder Cyclopentoxy; C_1-6-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder C_2-4-Alkoxy; Halogen, vorzugsweise Cl oder F; Hal₃C-, Hal₂CH-, HalCH₂-, Hal₃CO-, Hal₂CHO oder HalCH₂O, wobei Hal für Halogen (vorzugsweise F) steht; R^gCH₂O-, R^bC(O)N(R)-, R^hSO₂N(R)- oder R^gR^hN-, wobei R^g und R^h unanbhängig für Wasserstoff oder C_1-8-Alkyl (vorzugsweise Methyl oder C_2-6-Alkyl oder C_2-4-Alkyl) stehen, oder R^g-R^hN- für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen C_3-8-, vorzugsweise C_3-6-, Ring steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 weitere Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S enthält; Wasserstoff; oder R^kC(O)O- oder R^kC(O)-, wobei R^k für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder C_1-6-Alkyl (vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl oder tert.-Butyl) steht. Bei der durch R^g-R^hN- wiedergegebenen gegebenenfalls vorhandenen Substitution des heterocyclischen Rings kann wenigstens ein Substituent (zum Beispiel ein, zwei oder drei Substituenten) unabhängig ausgewählt werden aus C_1-6-Alkyl (zum Beispiel C_2-4-Alkyl, mehr bevorzugt Methyl); Phenyl; CF₃O-; F₂CHO-; C_1-8-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy oder C_3-6-Alkoxy; C_1-8-C(O)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl oder C_3-6-C(O)-Alkoxy; Phenoxycarbonyl; Phenoxy; C_1-8-Alkanoyl, vorzugsweise Acetyl, Ethanoyl oder C_3-6-Alkanoyl; Carboxy; C_1-8-S(O)_nn-Alkyl, wobei nn für eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 steht; vorzugsweise Methylthio, Ethylthio, C_3-6-Alkylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, C_3-6-Alkylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder C_3-6-Alkylsulfonyl; Hydroxy; Halogen (zum Beispiel F, Cl oder Br); R^mRⁿN-, wobei R^m und Rⁿ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl (vorzugsweise C_2-4-Alkyl, mehr bevorzugt Methyl, ganz besonders bevorzugt R^m = Rⁿ = Methyl) stehen; und Nitro.
Dort, wo verschiedentlich eine gegebenenfalls vorhandene Substitution eines Rings erwähnt wird, bezieht sich dies ganz besonders bevorzugt auf einen, zwei, drei oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-8-Alkyl (zum Beispiel C_2-6-Alkyl, und ganz besonders bevorzugt Methyl); C_1-8-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy oder C_3-6-Alkoxy; C_1-8-S(O)-Alkyl, wobei nn für eine ganz Zahl zwischen 0 und 2 steht; vorzugsweise Methylthio, Ethylthio, C_3-5-Alkylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, C_3-6-Alkylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder C_3-6-Alkylsulfonyl; Halogen (zum Beispiel F, Cl oder Br); Cyano; und NO₂.
Eine bevorzugte Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen umfaßt Verbindungen der Formel (I), in denen:
R¹¹ für eine Gruppe der Formel: N(R⁹R¹⁰) steht; und
N(R⁹R¹⁰) für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 3- bis 8gliedrigen Ring steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 weitere Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S enthält, vorzugsweise substituiert durch Heterocyclyl;
und deren Salze, Prodrugs und Solvate.
Eine bevorzugte Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen umfaßt Verbindungen der Formel (I), in denen:
R¹¹ für eine Gruppe der Formel: N(R⁹R¹⁰) steht;
R⁹ für eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert durch einen ge^gebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S steht; und
R¹⁰ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht
und deren Salze, Prodrugs und Solvate.
Eine bevorzugte Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen umfaßt Verbindungen der Formel (Ia):
Formel (Ia) in denen:
A, B, M, X, R¹, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R^12a Wie oben definiert sind; und deren Salze, Prodrugs und Solvate.
Eine bevorzugte Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen umfaßt Verbindungen der Formel (Ib):
Formel (Ib) in denen:
R⁵ ausgewählt ist aus: III-a, III-b, III-g, III-i oder III-i:
und A, B, M, X, R¹, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R^12a, R¹³ und R¹⁴ wie oben definiert sind;
und deren Salze, Prodrugs und Solvate.
Eine weitere bevorzugte Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen umfaßt Verbindungen der Formel (Ic):
Formel (Ic) in denen:
R⁵ ausgewählt ist aus: III-a, III-b, III-g, III-i oder III-j:
und A, B, M, X, R¹, R⁶, R^6a, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R^12a, R¹³ und R¹⁴ wie oben definiert sind;
und deren Salze, Prodrugs und Solvate.
Eine noch weiter bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib) und (Ic), in denen:
R⁵ für eine Gruppe der Formel III-a:
steht;
NR¹³(-R¹⁴) für einen gegebenenfalls substituierten 7- bis 8gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring steht und A, B, X, R¹, M, R⁶, R^6a, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R^12a wie oben definiert sind;
und deren Salze, Prodrugs und Solvate.
Eine bevorzugte Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung ist:
3-[2,2-Dimethyl-3-oxo-3-(azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)propyl]-4-[1S-methyl-2-(N'-isopropoxycarbonyl-3-pyrid-4-ylpyrrolidin-1-ylcarboximidamido)ethyl]-5-(3,5-dimethylphenyl)-1H-pyrazol;
und deren Salze, Prodrugs und Solvate.
Bei einer weiteren Ausführungsform sind besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung die, bei denen die Verbindung ausgewählt ist aus:
(12)-({2-[3-(2,2-Dimethyl-3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)-5-(3,5-dimethylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]ethyl}amino)(3-pyridin-4-ylpyrrolidin-1-yl)methylidencarbaminsäureisopropylester;
(12)-({2-[3-(2,2-Dimethyl-3-oxo-3-(7-azabicyclo[2.2.1]hegt-7-yl)propoxy)-5-(3,5-dimethylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]ethyl}amino)(3-pyridin-4-ylpyrrolidin-1-yl)methylidencarbaminsäureisopropylester; (1Z)-({2-[3-[3-(Diethylamino)-2,2-dimethyl-3-oxopropoxy]-5-(3,5-dimethylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]ethyl}amino)(3-pyridin-4-ylpyrrolidin-1-yl)methylidencarbaminsäureisopropylester;
N-{2-[3-[3-(Diethylamino)-2,2-dimethyl-3-oxopropoxy]-5-(3,5-dimethylphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]ethyl}-3-pyridin-4-ylpyrrolidin-1-carbonsäureamid; und
deren Salzen, Prodrugs und Solvaten.
Gemäß einem weiteren Merkmal des ersten Aspekts der Erfindung wird eine pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (Ia), der Formel (Ib) oder der Formel (Ic) oder bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen oder ein Salz, eine Prodrug oder ein Solvat davon und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Merkmal des ersten Aspekts der Erfindung werden die folgenden Verwendungen einer Verbindung der Formel (Ia), der Formel (Ib) oder der Formel (Ic) oder bevorzugter erfindungsgemäßer Verbindungen oder eines Salzes, einer Prodrug oder eines Solvates davon bereitgestellt:

Die Verbindungen der Formel (I) können in Form einer Prodrug verabreicht werden, die im Körper des Menschen bzw. Tieren zur Verbindung der Formel (I) abgebaut wird. Zu den Prodrugs zählen beispielsweise invivo hydrolysierbare Ester einer Verbindung der Formel (I). Im Stand der Technik sind verschiedene Prodrugs bekannt. Beispiele für solche Prodrug-Derivate finden sich in:

a) Design of Prodrugs, herausgegeben von H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) und Methods in Enzymology, Band 42, S. 309-396, herausgegeben von K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, herausgegeben von Krogsgaard-Larsen und H. Bundgaard, Kapitel 5 "Design and Application of Prodrugs", von H. Bundgaard S.113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); und
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).

Ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxyl- oder Hydroxylgruppe ist beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, der im Körper des Menschen oder eines Tieres zur Säure- bzw. Alkoholstammverbindung hydrolysiert wird. Zu den geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Estern für Carboxy gehören C_1-6-Alkoxymethylester, beispielsweise Methoxymethyl, C_1-6-Alkanoyloxymethylester, beispielsweise Pivaloyloxymethyl, Phthalidylester, C_3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C_1-6-alkylester, beispielsweise 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-Dioxolen-2-onylmethylester, beispielsweise 5-Methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl; und C_1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester.
Zu den in vivo hydrolysierbaren Estern einer Verbindung der Formel (I) mit einer Hydroxylgruppe gehören anorganische Ester wie Phosphatester (einschließlich cyclischer Phosphoramidester) und α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen, bei denen der Ester in vivo unter Freigabe der Hydroxyl-Ausgangsgruppe hydrolysiert wird. α-Acyloxyalkylether schließen beispielsweise Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy ein. Eine Auswahl von Gruppen, die mit Hydroxyl in vivo hydrolysierbare Ester bilden, schließt Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl, sowie Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl (was Alkylcarbonsäureester ergibt), Dialkylcarbamoyl und N-(Dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl (was Carbamate ergibt), Dialkylaminoacetyl und Carboxyacetyl ein.
Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer erfindungsgemäßen Verbindung mit ausreichender Basizität, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung mit ausreichender Acidität ist außerdem ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch annehmbares Kation liefert, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich nach einem Verfahren darstellen, welches einen Schritt ausgewählt aus:
(a) bis (f) wie folgt umfaßt; diese Verfahren werden als ein weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt:-

(a) bei Verbindungen, in denen X für N steht und R⁸ für CN steht, die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXII wie folgt
b) bei Verbindungen, in denen X für N steht und R⁸ für Wasserstoff steht, die Spaltung der Cyanogruppe einer Verbindung der Formel XXXIII in Gegenwart einer Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel XXXIV
(c) bei Verbindungen, in denen X für CH steht und R⁸ für NO₂ steht, die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXV wie folgt
(d) bei Verbindungen, in denen X-R⁸ für 0 steht, die Umsetzung eine Verbindung der Formel XXXVII wie folgt
(e) bei Verbindungen, in denen X-R⁸ für O steht, die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXIX wie folgt
(f) zur Bildung einer Verbindung, in welcher X für Stickstoff steht, die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXXI wie folgt
und anschließend, falls erforderlich: i) die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); ii) die Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen; iii) die Bildung eines Salzes, einer Prodrug oder eines Solvats.

Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei den erfindungsgemäßen Verfahren bestimmte funktionelle Gruppen, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, in den Ausgangsmaterialien oder Zwischenverbindungen möglicherweise durch Schutzgruppen geschützt werden. Somit kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) die Abspaltung einer oder mehrerer Schutzgruppen in einer geeigneten Stufe umfassen.
Die Schätzung und Entschützung funktioneller Gruppen ist in „Protective Groups in Organic Chemistry", herausgegeben von J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), und „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) beschrieben.
Geeignete Schutzgruppen für eine Amino- oder Alkylaminogruppe sind beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure entfernen, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe kann zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle oder durch Behandeln mit einer Lewissäure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat), abgespalten werden. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die sich durch Behandeln mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin, entfernen läßt.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Aroylgruppe wie zum Beispiel Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, zum Beispiel Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernen. Alternativ dazu kann eine Arylmethylgruppe wie z.B. eine Benzylgruppe zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle abgespalten werden.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist beispielsweise eine Veresterungsgruppe, beispielsweise eine Methyl- oder eine Ethylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid entfernt werden kann, oder beispielsweise eine tert.-Butylgruppe, die zum Beispiel durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure, entfernt werden kann, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle entfernt werden kann.
EXPERIMENTELLER TEIL
ALLGEMEINE REAKTIONSSCHEMATA
Schema a
Pyrazole wie 3 lassen sich in zwei Schritten synthetisieren (Schema a):

(1) durch die Umsetzung eines Lactons mit dem entsprechenden Ester unter Anwendung einer Claisen-Kondensation unter Bildung einer Verbindung der Formel 2, unter einer inerten Atmosphäre wie Argon bei einer Temperatur von etwa 0ºC in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF.
(2) und anschließende Cyclisierung einer Verbindung der Formel 2 mit Hydrazin unter Bildung des Pyrazols 3 bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol.

Schema b
Das Pyrazol 3 kann mit einer Verbindung der Formel 4 in einer inerten Atmosphäre wie Argon in Gegenwart einer geeigneten Base wie Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMA bei einer Temperatur von etwa 90ºC eine selektive Alkylierung unter Bildung einer Verbindung der Formel 5 durchlaufen. Das Amin 6 läßt sich dann aus einer Verbindung der Formel 5 und Phthalimid in einer Mitsunobu-Reaktion mit einem Aktivierungsmittel wie Azodicarbonsäurediethylester (DEAD), Azodicarbonsäurediisopropylester oder dergleichen mit Triphenylphosphin, Tributylphosphin und dergleichen in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Mischungen davon und anschließendem Entschützen mit Hydrazin (Schema b) darstellen.
Schema c
Ein geeignetes Pyrazol 6 läßt sich entweder durch direktes Behandeln mit einem Isocyanat in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder THF und dergleichen oder nach einer zweistufigen Reaktionsvorschrift mit Triphosgen (6 → 7) und anschließender Zugabe eines entsprechend substituierten Amins (7 → 8) in einen Harnstoff umwandeln, wodurch man 8 erhält (Schema c).
Ein geeignetes Pyrazol (6) läßt sich durch Umsetzung mit einem geeigneten Isothiocyanat (9) unter Bildung einer Verbindung der Formel 10 und anschließender Verdrängung durch ein geeignetes Amin (11) in ein Guanidin oder Guanidinderivat (12) umwandeln (Schema d).
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird daher ein Verfahren zur Synthese eines substituierten Pyrazols der Formel XXXXIV bereitgestellt, bei dem man eine Verbindung der Formel XXXXIII mit Hydrazin umsetzt.
wobei:
R² wie oben definiert ist; und
R^X und R^Y unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: gegebenenfalls substituiertem Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein wie oben definiertes Zwischenprodukt der Formel XXXXIII bereitgestellt.
BEISPIELE
Die Erfindung wird nun in den folgenden nichteinschränkenden Beispielen erläutert, wobei, sofern nicht anders vermerkt:

(i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und die Aufarbeitung nach dem Abfiltrieren von restlichen Feststoffen wie Trockenmitteln erfolgte;
(ii) alle Umsetzungen bei Raumtemperatur, das heißt im Bereich von 18-25°C, und unter einer Inertgasatmosphäre wie einer Argonatmosphäre oder einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt wurden;
(iii) Ausbeuten nur zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
(iv) die Strukturen der Endprodukte der Formel (I) im allgemeinen durch kernmagnetische Resonanz (NMR) (im allgemeinen Protonen-NMR) und massenspektrometrische Techniken bestätigt wurden; chemische Verschiebungen bei der NMR auf der Delta-Skala gemessen wurden und die Peak-Multiplizitäten wie folgt angeführt sind: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; m, Multiplett; br, breit; q, Quartett; quin, Quintett;
(v) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit durch Dünnschichtchromatographie (DC), Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC), Infrarot- (IR-) oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
(vi) Chromatographie an Kieselgel (Merck Kieselgel: Art. 9385) durchgeführt wurde.

DCC	1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
DEAD	Azodicarbonsäurediethylether
DMSO	Dimethylsulfoxid
DMAP	4-Dimethylaminopyridin
DMF	Dimethylformamid
DNS	2,4-Dinitrobenzolsulfonyl
EDC	1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid
HOBt	1-Hydroxybenzotriazol
LHMDS	Lithiumbis(trimethylsilyl)amid
THF	Tetrahydrofuran

Ausgangsmaterialien
Die Ausgangsmaterialien wurden wie folgt dargestellt:-
Eine Lösung von 3,5-Dimethylbenzoesäuremethylester (25 g; 152 mmol) und Butyrolacton (40 ml, 520 mmol) in THF (300 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit LHMDS (200 ml; 200 mmol; 1 M in Hexan) versetzt. Die Mischung wurde gerührt und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das THF wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Et₂O aufgenommen, und die organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von EtOAc/Hexan (20 bis 40% EtOAc) als Laufmittel aufgereinigt, was ein Öl lieferte, das langsam kristallisierte, wodurch man 2 als einen weißen Feststoff (9,2 g) erhielt. Bei der Chromatographie wurde 3,5-Dimethylbenzoesäuremethylester-Ausgangsmaterial (12,4 g) zurückgewonnen.
Ausbeute: 55% basierend auf zurückgewonnenem 3,5-Dimethylbenzoesäuremethylester.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 2,39 (s, 6H); 2,5 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,51 (m, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,65 (s, 2H)
MS-ESI: 219 [M + H]⁺
Die Verbindung 2 (7,43 g; 34 mmol) wurde in EtOH (200 ml) gelöst und mit Hydrazin-hydrat (17,2 ml; 354 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Pentan verrieben, wodurch man 3 als einen weißen Feststoff erhielt (7,05 g).
Ausbeute: 90%
¹H-NMR-Spektrum (DMSO d₆): 2,32 (s, 6H); 2,58 (t, 2H); 3,50 (t, 2H); 4,8 (br s, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,14 (s, 2H); 9,5 (br s, 1H).
MS-ESI: 233 [M + H]⁺
Eine Mischung von 3 (4,26 g; 18,4 mmol) und 4 (4,51 g; 19,3 mmol) in DMA (40 ml) wurde unter Argon mit K₂CO₃ (5,07 g; 36,7 mmol) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 2 h auf 90ºC erhitzt. Die Mischung wurde in gesättigte wäßrige NaHCO₃-Lösung gegossen und mit EtOAc extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von EtOAc/CH₂Cl₂ (0 bis 100% EtOAc) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man den Alkohol 5 als ein hellgelbes Öl (6,56 g) erhielt.
Ausbeute: 93%
¹H-NMR-Spektrum (DMSO d₆): 1,30 (s, 6H); 1,8 (m, 4H); 2,33 (s, 6H); 2,55 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,5 (m, 4H); 4,17 (s, 2H); 4,62 (t, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,16 (s, 2H); 11,9 (br s, 1H).
MS-ESI: 386 [M + H]⁺
Eine Mischung von 5 (3,85 g; 10 mmol), Phthalimid (1,62 g; 11 mmol) und Triphenylphosphin (10,5 g; 40 mmol) in THF (100 ml) wurde bei 0ºC unter Argon mit DEAD (6,33 ml; 40 mmol) versetzt. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt und dann in Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit Et₂O extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet.
Durch Eindampfen erhielt man einen rohen Feststoff, der ohne weitere Aufreinigung sofort in EtOH (50 ml) aufgenommen und mit Hydrazin-hydrat (5 ml; 100 mmol) versetzt wurde. Die Mischung wurde 1,5 h gerührt, und anschließend wurde das EtOH teilweise abgedampft. Die Zugabe von CH₂Cl₂ führte zur Ausfällung von Phthalsäurehydrazid, das abfiltriert und mit CH₂Cl₂ gewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von EtOAc/CH₂Cl₂ (0 bis 100% EtOAc) und dann MeOH/CH₂Cl₂ (0 bis 8% MeOH) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 6 als einen beigefarbenen Feststoff (2,34 g) erhielt.
Ausbeute: 61%
¹H-NMR-Spektrum (DMSO d₆): 1,30 (s, 6H); 1,79 (m, 4H); 2,33 (s, 6H); 2,52 (m, 2H); 2,67 (t, 2H); 3,5 (m, 4H); 4,18 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,14 (s, 2H); 8,95 (br s, 1H). MS-ESI: 385 [M + H]⁺
Das Ausgangsmaterial 4 wurde wie folgt dargestellt:-
Eine Mischung von 8 (14,48 g; 80 mmol) und Oxalsäurebromid (43,2 g; 200 mmol), die einen Tropfen DMF erhielt, wurde 2 h auf 50ºC erhitzt und dann abgekühlt. Überschüssiges Oxalsäurebromid wurde abgedampft, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man das Rohprodukt 9 erhielt, das direkt in CH₂Cl₂ (25 ml) aufgenommen und auf 0ºC abgekühlt wurde. Es wurde mit Diisopropylethylamin (14 ml; 80 mmol) und anschließend mit einer Lösung von Pyrrolidin (3,3 ml; 40 mmol) in CH₂Cl₂ (30 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit wäßriger HCl-Lösung (2 N), Natronlauge (1 N), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von EtOAc/CH₂Cl₂ (5 bis 10% EtOAc) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 4 als einen weißen Feststoff (6,5 g) erhielt.
Ausbeute: 70%
¹H-NMR-Spektrum (DMSO d₆): 1,39 (s, 6H); 1,9 (m, 4H); 3,57 (m, 4H); 3,62 (s, 2H). MS-ESI: 235 [M + H]⁺
Beispiel 1 3-(2,2-Dimethyl-3-oxo-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy]-4-[2-(3-pyridin-4-ylpyrrolidin-1-carboxamido)ethyl]-5-(3,5-dimethylphenyl)-1H-pyrazol
Eine Lösung von 6 (150 ml, 0,39 mmol) in CH₂Cl₂ (2 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt. Diisopropylethylamin (136 μl; 0,78 mmol) wurde zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von Chlorameisensäure-4-nitrophenylester (83 mg; 0,41 mmol) in CH₂Cl₂ (2 ml). Die Mischung wurde 3 h gerührt und dann mit einer Lösung von 4-(3-Pyrrolidyl)pyridin (70 mg; 0,47 mmol) in CH₂Cl₂ (2 ml) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde direkt durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von MeOH/EtOAc (0 bis 10% MeOH) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man Beispiel 1 als einen beigefarbenen Feststoff (95 mg) erhielt.
Ausbeute: 44%
¹H-NMR-Spektrum (DMSO d₆): 1,29 (s, 6H); 1,75 (m, 4H); 1,95 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 2,31 (s, 6H); 2,56 (m, 2H); 3,1-3,4 (m, 6H); 3,5 (m, 4H); 3,64 (m, 1H); 4,18 (s, 2H); 6,22 (t, 1H); 6,99 (s, 1H); 7,21 (s, 2H); 7,27 (d, 2H); 8,48 (d, 2H). MS-ESI: 559 [M + H]⁺
Beispiel 2 3-[2,2-Dimethyl-3-oxo-3-(azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)propyl]-4-(2-(N'-isopropoxycarbonyl-3-pyrid-4-ylpyrrolidin-1-ylcarboxindantido)ethyl]-5-(3,5-dimethylphenyl)-1H-pyrazol
Eine Lösung von 10 (260 mg; 0,5 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt. EDCl (145 mg; 0,75 mmol) und Diisopropylethylamin (130 μl; 0,75 mmol) wurden zugesetzt, gefolgt von 4-(3-Pyrrolidyl)pyridin (111 mg; 0,75 mmol), und die Mischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt, und die organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von EtOAc/CH₂Cl₂ (0 bis 100% EtOAc) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man Beispiel 2 als einen beigefarbenen Feststoff (277 mg) erhielt.
Ausbeute: 86%
¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d₆): 1,07 (m, 6H); 1,29 (s, 6H); 1,8 (m, 4H); 1,95 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 2,30 (s, 6H); 2,65 (m, 2H); 3,2-3,4 (m, 6H); 3,5 (m, 4H); 3,65 (m, 1H); 4,18 (s, 2H); 4,6 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,12 (s, 2H); 7,27 (d, 2H); 8,49 (d, 2H). MS-ESI: 644 [M + H]⁺
Das Ausgangsmaterial 10 wurde wie folgt dargestellt:
Eine Lösung von 6 (200 mg; 0,52 mmol) in CH₂Cl₂ (2 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung von 11 (115 mg; 0,78 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde im Verlauf von 1 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit Wasser versetzt und mit CH₂Cl₂ verdünnt, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Et₂O/Hexan (0 bis 100% Et₂O) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 10 als einen beigefarbenen Feststoff (260 mg) erhielt.
Ausbeute: 94%
¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d₆): 1,22 (m, 6H); 1,31 (s, 6H); 1,8 (m, 4H); 2,32 (s, 6H); 2,71 (m, 2H); 3,5 (m, 4H); 3,74 (m, 2H); 4,20 (s, 2H); 4,83 (m, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,17 (s, 2H); 9,89 (t, 1H); 10,81 (s, 1H). MS-ESI: 530 [M + H]⁺
Beispiel 3 3-(2,2-Dimethyl-3-oxo-3-(N,N-diethylamino)propyl]-4-(2-(N'-isopropoxycarbonyl-3-pyrid-4-ylpyrrolidin-1-ylcarboximidamido)ethyl]-5-(3,5-dimethylphenyl)-1H-pyrazol
Eine Lösung von Bb4 (156 mg; 0,29 mmol) in CH₂Cl₂ (2 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt. EDCl (85 mg; 0,44 mmol) und Diisopropylethylamin (77 μl; 0,44 mmol) wurden zugegeben, gefolgt von 4-(3-Pyrrolidyl)pyridin (56 mg; 0,38 mmol), und die Mischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt, und die organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von MeOH/CH₂Cl₂ (0 bis 100% MeOH) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man Beispiel 3 als einen beigefarbenen Feststoff (180 mg) erhielt.
Ausbeute: 96%
¹H-NMR-Spektrum (DMSO-d₆): 1,07 (m, 12H); 1,31 (s, 6H); 1,93 (m, 1H); 2,23 (m, 1H); 2,30 (s, 6H); 2,65 (m, 2H); 3,2-3,55 (m, 10H); 3,57 (m, 1H); 4,17 (s, 2H); 4,58 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,13 (s, 2H); 7,27 (d, 2H); 8,50 (d, 2H); 11,9 (br s, 1H). MS-ESI: 646 [M + H]⁺
Das Ausgangsmaterial Bb4 wurde wie folgt dargestellt:-
Eine Mischung von 3 (1,23 g; 5,3 mmol) und Bb1 (1,32 g; 5,5 mmol) in DMA (20 ml) wurde unter Argon mit K₂CO₃ (1,46 g; 10,6 mmol) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 2 h auf 70ºC erhitzt. Die Mischung wurde in gesättigte wäßrige NaHCO₃-Lösung gegossen und mit EtOAc extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von EtOAc/CH₂Cl₂ (0 bis 100% EtOAc) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man den Alkohol Bb2 als eine hellgelbes Öl (1,92 g) erhielt.
Ausbeute: 94%
¹H-NMR-Spektrum (DMSO d₆): 1,08 (t, 6H); 1,32 (s, 6H); 2,33 (s, 6H); 2,57 (m, 2H); 3,38 (m, 4H); 3,5 (m, 1H); 4,18 (s, 2H); 4,61 (t, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,16 (s, 2H); 11,9 (br s, 1H).
MS-ESI: 388 [M + H]⁺
Eine Mischung von Bb2 (1,92 g; 4,96 mmol), Phthalimid (0,8 g; 5,46 mmol) und Triphenylphosphin (5,24 g; 20 mmol) in THF (50 ml) wurde bei 0ºC unter Argon mit DEAD (3,2 ml; 20 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 2 h bei dieser Temperatur gerührt und anschließend mit Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit Et₂O extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet.
Durch Eindampfen erhielt man einen rohen Feststoff, der ohne weitere Aufreinigung direkt in EtOH (50 ml) aufgenommen und mit Hydrazinhydrat (2,5 ml; 50 mmol) versetzt wurde. Die Mischung wurde 2 h gerührt, worauf das EtOH teilweise eingedampft wurde. Durch Zugabe von CH₂Cl₂ kam es zur Ausfällung von Phthalhydrazid, das abfiltriert und mit CH₂Cl₂ gewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von EtOAc/CH₂Cl₂ (0 bis 100% EtOAc) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man Bb3 als einen beigefarbenen Feststoff (0,865 g) erhielt.
Ausbeute: 45%
¹H-NMR-Spektrum (DMSO d₆): 1,06 (t, 6H); 1,30 (s, 6H); 2,32 (s, 6H); 2,47 (m, 2H); 2,66 (t, 2H); 3,35 (m, 4H); 4,16 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,13 (s, 2H); 11,9 (br s, 1H).
MS-ESI: 387 [M + H]⁺
Eine Lösung von Bb3 (210 mg; 0,544 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung von 11 (120 mg; 0,82 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde im Verlauf von 1 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit Wasser versetzt und mit CH₂Cl₂ verdünnt, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂ als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man Bb4 als einen beigefarbenen Feststoff (235 mg) erhielt.
Ausbeute: 81%
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1,18 (t, 6H); 1,27 (d, 6H); 1,44 (s, 6H); 2,38 (s, 6H); 2,87 (m, 2H); 3,45 (m, 4H); 3,88 (m, 2H); 4,36 (s, 2H); 4,93 (m, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,11 (s, 2H); 7,81 (s, 1H); 8,9 (s br, 1H); 9,7 (s, 1H).
MS-ESI: 532 [M + H]⁺
Das Ausgangsmaterial Bb1 wurde wie folgt dargestellt:-
Eine Mischung von 8 (14,48 g; 80 mmol) und Oxalsäurebromid (43,2 g; 200 mmol), die einen Tropfen DMF enthielt, wurde 2 h auf 50ºC erhitzt und dann abgekühlt. Überschüssiges Oxalsäurebromid wurde abgedampft und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man das Rohprodukt 9 erhielt, das direkt in CH₂Cl₂ (25 ml) aufgenommen und auf 0ºC abgekühlt wurde. Diisopropylethylamin (14 ml; 80 mmol) wurde zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von Pyrrolidin (3,3 ml; 40 mmol) in CH₂Cl₂ (30 ml). Die Mischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit wäßriger HCl (2 N), Natronlauge (1 N), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von EtOAc/CH₂Cl₂ (5 bis 10% EtOAc) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man Bb1 als einen weißen Feststoff (6,5 g) erhielt.
Ausbeute: 70%
¹H-NMR-Spektrum (DMSO d₆): 1,19 (m, 6H); 1,42 (s, 6H); 3,41 (m, 4H); 3,65 (s, 2H). MS-ESI: 237 [M + H]⁺
Beispiel 4 3-(2,2-Dimethyl-3-oxo-3-(N,N-diethylamino)propyl]-4-[2-(3-pyridin-4-ylpyrrolidin-1-carboxamido)ethyl]-5-(3,5-dimethylphenyl)-1H-pyrazol
Eine Lösung von Bb3 (150 mg; 0,39 mmol) in CH₂Cl₂ (2 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt. Diisopropylethylamin (135 μl; 0,78 mmol) wurde zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von Chlorameisensäure-4-nitrophenylester (83 mg; 0,41 mmol) in CH₂Cl₂ (2 ml). Die Mischung wurde 3 h gerührt und anschließend mit einer Lösung von 4-(3-Pyrrolidyl)pyridin (70 mg; 0,47 mmol) in CH₂Cl₂ (2 ml) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde direkt durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von MeOH/EtOAc (0 bis 10% MeOH) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man Beispiel 4 als einen beigefarbenen Feststoff (138 mg) erhielt.
Ausbeute: 63%
¹H-NMR-Spektrum (DMSO d₆): 1,05 (m, 6H); 1,32 (s, 6H); 1,89 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 2,31 (s, 6H); 2,57 (m, 2H); 3,1-3,4 (m, 10H); 3,64 (m, 1H); 4,17 (s, 2H); 6,22 (t, 1H); 6,99 (s, 1H); 7,22 (s, 2H); 7,27 (d, 2H); 8,48 (d, 2H); 11,9 (br s, 1H).
MS-ESI: 561 [M + H]⁺
Beispiel 5 3-[2,2-Dimethyl-3-oxo-3-(azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)propyl]-4-(1S-methyl-2-(N'-isopropoxycarbonyl-3-pyrid-4-ylpyrrolidin-1-ylcarboximidamido)ethyl]-5-(3,5-dimethylphenyl)-1H-pyrazol
Eine Lösung von CNR (141 mg; 0,25 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt. EDCl (72 mg; 0,37 mmol) und Diisopropylethylamin (65 μl; 0,37 mmol) wurden zugesetzt, gefolgt von 4-(3-Pyrrolidyl)pyridin (46 mg; 0,31 mmol), und die Mischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt, und die organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von EtOAc/CH₂CH (0 bis 100% EtOAc) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man Beispiel 5 als einen beigefarbenen Feststoff (128 mg) erhielt.
Ausbeute: 78%
¹H-NMR-Spektrum (DMSO d₆): 1,05 (m, 6H); 1,12 (m, 3H); 1,28 (s, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 1,91 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 2,30 (s, 6H); 2,95 (m, 1H); 3,2-3,7 (m, 7H); 4,17 (s, 2H); 4,56 (m, 3H); 7,01 (s, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,06 (s, 1H); 7,2 (s br, 1H); 7,27 (dd, 2H); 8,49 (dd, 2H); 11,79 (s, 1H).
MS-ESI: 684 [M + H]⁺
Das Ausgangsmaterial CNR wurde wie folgt dargestellt:
Eine Lösung von Ce (150 mg; 0,35 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung von 11 (77 mg; 0,53 mmol) in CH₂Cl₂ (1 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde im Verlauf von 1 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit Wasser versetzt und mit CH₂Cl₂ verdünnt, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/CH₂Cl₂ (0-20% EtOAc) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man CNR als ein Gummi (141 mg) erhielt.
Ausbeute: 70%
¹H-NMR-Spektrum (DMSO d₆): 1,22 (d, 3H); 1,8 (m, 6H); 1,27 (m, 6H); 1,41 (m, 4H); 1,61 (m, 4H); 2,29 (s, 6H); 3,06 (q, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 4,19 (m, 2H); 4,58 (s, 2H); 4,79 (m, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 9,84 (s, 1H); 11,8 (s br, 1H).
MS-ESI: 570 [M + H]⁺
Beispiele 5.1-5.2
Die folgenden Beispiele wurden ähnlich Beispiel 5 dargestellt:
Die Tabelle zeigt die R in bezug auf die obige Struktur, die Reaktionsbedingungen und die Charakteristika für die jeweiligen Beispiele entsprechend der obigen Beschreibung der Darstellung von Beispiel 5:- Beispiel 5.1

Chromatographie: EtOAc/CH₂Cl₂ (0 bis 100% EtOAc) und dann MeOH/CH₂Cl₂ (0 bis 5% MeOH)
¹H-NMR-Spektrum (DMSO d₆): 0,9-1,2 (m, 14H); 1,28 (m, 6H); 1,43 (m, 4H); 1,5 (m, 2H); 1,6 (m, 6H); 2,31 (s, 6H); 2,7 (m, 2H); 2,95 (m, 1H); 3,2-3,7 (m, 5H); 3,75 (m, 2H); 3,83 (m, 2H); 4,16 (s, 2H); 4,57 (m, 3H); 7,02 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 7,46 (s br, 1H); 11,80 (s, 1H).

Chromatographie: EtOAc/CH₂Cl₂ (0 bis 100% EtOAc) und dann MeOH/CH₂Cl₂ (0 bis 5% MeOH)
¹H-NMR-Spektrum (DMSO d₆): 1,07 (m, 6H); 1,11 (m, 3H); 1,28 (m, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,5 (m, 2H); 1,62 (m, 4H); 1,72 (m, 2H); 2,30 (s, 6H); 2,7 (m, 1H); 2,9 (m, 2H); 2,95 (m, 1H); 3,2-3,4 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 4,17 (m, 2H); 4,57 (m, 3H); 7,01 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 7,18 (d, 2H); 7,5 (s br, 1H); 8,45 (d, 2H); 11,81 (s, 1H).

Beispiel 6 3-[2,2-Dimethyl-3-oxo-3-(azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)propoxy]-4-[1S-methyl-2-(3-pyridin-4-ylpyrrolidin-1-carboxamido)ethyl]-5-(3,5-dimethylphenyl)-1H-pyrazol
Eine Lösung von Ce (170 mg; 0,4 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit DIEA (140 μl, 0,8 mmol) versetzt. Eine Lösung von Chlorameisensäure-4-nitrophenylester (85 mg; 0,42 mmol) in CH₂Cl₂ (1 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 30 min rühren gelassen. 4-(3-Pyrrolidyl)pyridin (71 mg; 0,48 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde im Verlauf von 1 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde direkt durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von MeOH/CH₂Cl₂ (0-10% MeOH) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man Beispiel 6 als ein hellgelbes Pulver (212 mg) erhielt.
Ausbeute: 88%
¹H-NMR-Spektrum (DMSO d₆): 1,11 (m, 3H); 1,28 (m, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 1,95 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 2,29 (s, 6H); 2,93 (m, 1H); 3,2-3,7 (m, 6H); 3,67 (m, 1H); 4,17 (s, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,21 (m, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,14 (s, 2H); 7,26 (m, 2H); 8,47 (m, 2H); 11,79 (s, 1H).
MS-ESI: 599 [M + H]⁺
Beispiele 6.1-6.2
Die folgenden Beispiele wurden ähnlich Beispiel 6 dargestellt,
Die Tabelle zeigt die R in bezug auf die obige Struktur, die Reaktionsbedingungen und die Charakteristika für die jeweiligen Beispiele entsprechend der obigen Beschreibung der Darstellung von Beispiel 6:- Beispiel 6.1

Chromatographie: MeOH/EtOAc (0 bis 5% MeOH)
¹H-NMR-Spektrum (DMSO d₆): 1,11 (m, 3H); 1,28 (m, 6H); 1,42 (m, 4H); 1,62 (m, 4H); 1,99 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 2,29 (s, 6H); 2,93 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 6H); 3,68 (m, 1H); 4,17 (s, 2H); 4,58 (s, 2H); 6,15 (m, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,14 (m, 2H); 7,24 (m, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,72 (m, 1H); 8,49 (m, 1H); 11,74 (s, 1H).

Chromatographie: EtOAc/CH₂Cl₂ (0 bis 100% EtOAc)
¹H-NMR-Spektrum (DMSO d₆): 0,9 (m, 2H); 1,07 (m, 3H); 1,14 (m, 4H); 1,28 (m, 6H); 1,4-1,7 (m, 12H); 2,30 (s, 6H); 2,9 (m, 1H); 3,2-3,4 (m, 6H); 3,82 (m, 2H); 3,96 (m, 2H); 4,17 (m, 2H); 4,58 (m, 2H); 6,45 (m, 1H); 6,99 (s, 1H); 7,14 (s, 2H); 11,81 (s, 1H).

THERAPEUTISCHE ANWENDUNGEN
Die Verbindungen der Formel I werden als Medikamente zum Antagonisieren der Aktivität von Gonadotropinreleasing-Hormon (GnRH) in einem Patienten, beispielsweise in Männern und/oder Frauen, bereitgestellt. Zu diesem Zweck kann eine Verbindung der Formel (I) als Teil einer pharmazeutischen Formulierung, die außerdem ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel bzw. einen pharmazeutisch annehmbaren Träger (z.B. Wasser) enthält, bereitgestellt werden. Die Formulierung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Sirupen, Emulsionen (z.B. Lipidemulsionen), Zäpfchen, Salben, Cremen, Tropfen, Suspensionen (z.B. wäßrigen oder öligen Suspensionen) oder Lösungen (z.B. wäßrigen oder öligen Lösungen) vorliegen. Falls gewünscht kann die Formulierung eine oder mehrere zusätzliche, unabhängig voneinander aus Stabilisierungsmitteln, Netzmitteln, Emulgatoren, Puffern, Lactose, Sialylsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Saccharose, Maisstärke, Talkum, Gelatine, Agar-Agar, Pectin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakaobutter und Ethylenglykol ausgewählte Substanzen enthalten.
Die Verbindung wird einem Patienten vorzugsweise oral verabreicht, jedoch sind auch andere Verabreichungswege wie z.B. die parenterale oder rektale Verabreichung möglich. Bei der intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Verabreichung kann der Patient eine Tagesdosis von 0,1 mgkg^–1 bis 30 mgkg^–1 (vorzugsweise 5 mgkg^–1 bis 20 mgkg^–1) der Verbindung erhalten, wobei die Verbindung 1- bis 4mal täglich verabreicht wird. Die intravenöse, subkutane bzw. intramuskuläre Dosis kann als Bolusinjektion verabreicht werden. Alternativ dazu kann die intravenöse Dosis als kontinuierliche Infusion über eine Zeitspanne verabreicht werden. Alternativ dazu kann der Patient eine tägliche orale Dosis erhalten, die ungefähr der täglichen parenteralen Dosis entspricht, wobei die Zusammensetzung 1- bis 4mal täglich verabreicht wird. Eine geeignete pharmazeutische Formulierung eignet sich zur oralen Verabreichung in Einzeldosisform, zum Beispiel als Tablette oder Kapsel, die zwischen 10 mg und 1 g (vorzugsweise zwischen 100 mg und 1 g) der erfindungsgemäßen Verbindung enthält.
Für eine bessere Formulierung können Puffer, pharmazeutisch annehmbare Kosolventien (z.B. Polyethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin oder EtOH) oder Komplexbildner wie Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin verwendet werden.
Ein Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verminderung der Sezernierung von LH und/oder FSH durch die Hypophyse eines Patienten. In dieser Hinsicht kann die Verminderung durch eine reduzierte Biosynthese von LH und FSH und/oder durch eine verminderte Freisetzung von LH und FSH durch die Hypophyse erfolgen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit zur therapeutischen Behandlung und/oder Prävention eines mit Sexualhormonen in Zusammenhang stehenden Leidens im Patienten angewendet werden. "Prävention" bedeutet hier die Verminderung des Risikos des Patienten, sich das Leiden zuzuziehen. "Behandlung" ist als die Ausmerzung des Leidens im Patienten bzw. eine Verminderung des Schweregrads des Leidens zu verstehen. Beispiele für mit Sexualhormonen im Zusammenhang stehende Leiden sind: sexualhormonabhängiger Krebs, benigne Prostatahypertrophie, Gebärmuttermyom, Endometriose, polyzystisches Ovarialsyndrom, Gebärmutterfibroide, Prostatavergrößerung, Myoma uteri, Hirsutismus und Pubertas praecox. Beispiele für sexualhormonabhängigen Krebs sind: Prostatakrebs, Gebärmutterkrebs, Brustkrebs und Gonadotrophenadenom der Hypophyse.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich zusammen mit anderen Arzneimitteln und Therapien zur Behandlung/Prävention von mit Sexualhormonen in Zusammenhang stehenden Leiden anwenden.
Bei einer Formulierung als feste Dosis werden in solchen Kombinationsprodukten die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in dem hier beschriebenen Dosisbereich und das andere pharmazeutisch wirksame Mittel in seinem zugelassenen Dosierungsbereich verwendet. Ist eine Kombinationsformulierung ungeeignet, so wird eine aufeinanderfolgende Anwendung in Betracht gezogen.
Auf dem Gebiet der medizinischen Onkologie schließen solche Kombinationen Kombinationen mit den folgenden Katagorien therapeutischer Mittel ein:

(i) antiangiogene Mittel (beispielsweise Linomid, Inhibitoren der Integrin-ανβ3-Funktion, Angiostatin, Endostatin, Razoxin, Thalidomid), und einschließlich des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (vascular endothelial growth factor, VEGF) Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren (RTKI_S) (zum Beispiel den in den internationalen Patentanmeldungen Nr. WO-97/22596 , WO-97/30035 , WO-97/32856 und WO-98/13354 beschriebenen);
(ii) Zytostatika, wie Antiöstrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen, Iodoxyfen), Progestogene (beispielsweise Megestrol acetat), Aromatase-Inhibitoren (beispielsweise Anastrozol, Letrozol, Vorazol, Exemestan), Antiprogestogene, Antiandrogene (beispielsweise Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat), Inhibitoren der Testosteron-5α-dihydroreduktase (beispielsweise Finasterid), Antiinvasionsmittel (beispielsweise Metalloproteinase-Inhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivator-Rezeptorfunktion) und Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion (Beispiele für derartige Wachstumsfaktoren sind EGF (epidermal growth factor), Plättchenwachstumsfaktor und Hepatozytenwachstumsfaktor; Beispiele für derartige Inhibitoren sind Wachstumsfaktorantikörper, Wachstumsfaktorrezeptorantikörper, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin/Threoninkinase-Inhibitoren);
(iii) die biologische Reaktion modifizierende Mittel (beispielsweise Interferon);
(iv) Antikörper (beispielsweise Edrecolomab) und
(v) antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zum Einsatz kommen, wie Antimetabolite (beispielsweise Antifolate wie Methotrexat, Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil, Purin- und Adenosin-Analoge, Cytosinarabinosid); Antitumor-Antibiotika (beispielsweise Anthracycline wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin, Mithramycin); Platinderivate (beispielsweise Cisplatin, Carboplatin); Alkylierungsmittel (beispielsweise N-Lost, Melphalan, Chlorambucil, Busulfan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Nitrosoharnstoffe, Thiotepa); Antimitotika (beispielsweise Vinca-Alkaloide wie Vincristin und Taxoide wie Taxol, Taxotere); Enzyme (beispielsweise Asparaginase) und Thymidylatsynthaseinhibitoren (beispielsweise Raltitrexed); Topoisomeraseinhibitoren (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan sowie Irinotecan).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit chirurgischen Eingriffen oder Strahlentherapie eingesetzt werden.
ASSAYS
Die Fähigkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen, als GnRH-Antagonisten zu wirken, läßt sich mit den folgenden In-vitro-Assays bestimmen.
Bindungsassay mit dem GnRH-Rezeptor der Rattenhypophyse
Der Assay wird wie folgt durchgeführt:

1. Rohe, aus Rattenhypophysengewebe gewonnene Plasmamembranen werden in Tris.HCl-Puffer (pH-Wert 7,5, 50 mM) mit Rinderserumalbumin (0,1%), [I-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9-Ethylamid-GnRH und der Testverbindung inkubiert. Die Inkubation erfolgt bei 4ºC über 90 Minuten bis 2 Stunden.
2. Die Plasmamembranen werden schnell abfiltriert und wiederholt auf einem Glasfaserfilter gewaschen.
3. Die Radioaktivität der membrangebundenen Radioliganden wird mit einem Gammazähler bestimmt.

Aus diesen Daten läßt sich der IC₅₀-Wert der Testverbindung als die zur Inhibierung der Radioligandenbindung an GnRH-Rezeptoren um 50% erforderliche Konzentration an Verbindung bestimmen. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind bei einer Konzentration von 1 nM bis 5 μM aktiv.
Bindungsassay mit dem humanen GnRH-Rezeptor
Als Quellen für den GnRH-Rezeptor dienen aus humane GnRH-Rezeptoren exprimierenden CHO-Zellen gewonnene rohe Membranen. Die Bindungsaktivität erfindungsgemäßer Verbindungen läßt sich als IC₅₀-Wert bestimmen, bei dem es sich um die zur Inhibierung der spezifischen Bindung von [¹²⁵I]-Buserelin an GnRH-Rezeptoren um 50% erforderliche Verbindungskonzentration handelt. [¹²⁵I]-Buserelin (ein Peptid-GnRH-Analogon) wird hier als ein radioaktiv markierter Ligand des Rezeptors verwendet.
Assay zur Bestimmung der Inhibierung der LH-Freisetzung
Mit dem LH-Freisetzungsassay läßt sich die antagonistische Wirkung von Verbindungen zeigen, die sich in einer Reduktion der durch GnRH induzierten Freisetzung von LH äußert.
Hypophysenpräparation
Von Ratten erhaltene Hypophysen werden wie folgt zubereitet. Geeignete Ratten sind männliche Wistar-Ratten (150-200 g), die bei konstanter Temperatur (z.B. 25ºC) mit einem hell-dunkel-Zyklus von 12 Stunden Licht/12 Stunden Dunkelheit gehalten wurden. Die Ratten werden durch Enthaupten getötet, worauf die Hypophysen aseptisch in Röhrchen mit Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) entnommen werden. Die Hypophysen werden weiter verarbeitet, indem man:

1. 5 Minuten lang bei 250 × g zentrifugiert;
2. die HBSS-Lösung absaugt;
3. die Hypophysen in eine Petrischale gibt und dann mit einem Skalpell zerkleinert;
4. das zerkleinerte Gewebe in ein Zentrifugenröhrchen gibt, indem man das Gewebe dreimal hintereinander in 10-ml-Aliquots von HBSS mit 0,2% Collagenase und 0,2% Hyaluronidase suspendiert;
5. die Zellen durch leichtes Rühren der Gewebesuspension, bei dem das Röhrchen bei 37ºC in einem Wasserbad gehalten wird, dispergiert;
6. 20- bis 30mal mit einer Pipette aspiriert, wobei sich nichtverdaute Hypophysenfragmente 3-5 Minuten lang absetzen können;
7. die suspendierten Zellen absaugt und anschließend 5 Minuten lang bei 1200 × g zentrifugiert;
8. die Zellen in DMEM-Kulturmedium mit 0,37% NaHCO₃, 10% Pferdeserum, 2,5% fetalem Rinderserum, 1% nichtessentiellen Aminosäuren, 1% Glutamin und 0,1% Gentamycin resuspendiert;
9. die nichtverdauten Hypophysenfragmente 3mal mit 30-ml-Aliquots der Collagenase und Hyaluronidase behandelt;
10. die Zellsuspensionen poolt und auf eine Konzentration von 3 × 10⁵ Zellen/ml verdünnt;
11. jeweils 1,0 ml dieser Suspension in die Vertiefungen eines Tabletts mit 24 Vertiefungen gibt, wobei die Zellen 3 bis 4 Tage lang in einer angefeuchteten Atmosphäre mit 5% CO₂/95% Luft bei 37°C gehalten werden.

Test der Verbindungen
Die Testverbindung wird in DMSO auf eine Endkonzentration von 0,5% im Inkubationsmedium gelöst.
1,5 Stunden for dem Assay werden die Zellen dreimal mit DMEM, enthaltend 0,37% NaHCO₃, 10% Pferdeserum, 2,5% fetales Rinderserum, 1% nichtessentielle Aminosäuren (100 X), 1% Glutamin (100 X), 1% Penizillin/Streptomycin (jeweils 10000 Einheiten pro ml) und 25 mM HEPES bei einem pH-Wert von 7,4, gewaschen. Unmittelbar vor dem Assay werden die Zellen noch zweimal mit diesem Medium gewaschen.
Im Anschluß daran werden 1 ml frisches Medium mit der Testverbindung und 2 nM GnRH in zwei Vertiefungen gegeben. Bei anderen Testverbindungen (wenn mehr als eine Verbindung getestet werden soll) werden diese jeweils in zwei andere Vertiefungen gegeben. Die Inkubation erfolgt dann bei 37°C über drei Stunden.
Nach der Inkubation werden die einzelnen Vertiefungen analysiert, indem man das Medium aus den Vertiefungen entnimmt und zum Entfernen von gegebenenfalls vorhandenem Zellmaterial 15 Minuten lang bei 2000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird abgenommen und mit einem Doppelantikörper-Radioimmunassay auf den LH-Gehalt untersucht. Durch Vergleich mit einer geeigneten Kontrolle (keine Testverbindung) wird bestimmt, ob die Testverbindung die LH-Freisetzung reduziert. Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind bei einer Konzentration von 1 nM bis 5 μM aktiv.

Claims

Verbindungen der Formel (I)
Formel (I) wobei A für eine direkte Bindung oder gegebenenfalls substituiertes C_1-5-Alkylen steht; B für eine Gruppe der Formel (II):
Formel (II) steht, wobei Formel (II) in Position (a) an das Stickstoffatom gebunden ist und die Gruppe X an R⁸ gebunden ist; M für -(CH₂)_0-2-O- steht; R¹ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C_1-8-Alkyl oder (CH₂)_b-R^a steht, wobei R^a für C_3-8-Cycloalkyl steht und b für Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht; R² für eine gegebenenfalls substituierte mono- oder bicyclische aromatische Ringstruktur steht, wobei die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten ausgewählt sind aus Cyano, NR³R^3a, gegebenenfalls substituiertem C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C_1-8-Alkoxy oder Halogen; R³ und R^3a unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C_1-8-Alkyl und gegebenenfalls substituiertem Aryl; R⁵ ausgewählt ist aus einem gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählten Heteroatomen, oder einer Gruppe der Formel III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f, III-g, III-h, III-i oder III-j;
wobei het für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählten Heteroatomen steht; R⁶ und R^6a unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituiertem C_1-8-Alkyl; oder R⁶ und R^6a zusammen für Carbonyl stehen; R⁷ für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C_1-8-Alkyl steht; oder
zusammen einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 weiteren unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählten Heteroatomen bildet und R^6a für Wasserstoff und gegebenenfalls substituiertes C_1-8-Alkyl steht; X und R⁸ ausgewählt sind aus: (i) X steht für N und R⁸ ist ausgewählt aus: Cyano, Wasserstoff, Hydroxy, -O-R^b, -NR^bR^c -C(O)O-R-^b, -CONR^bR^c oder NH-C(O)-R^b, wobei R^b und R^c unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Amino, N-C_1-4-Alkylamino, N,N-Di-C_1-4-alkylamino, HO-C_2-4-Alkyl-NH- oder HO-C_2-4-Alkyl-N-(C_1-4-alkyl)-; (ii) X steht für CH und R⁸ steht für NO₂; und (iii) X-R⁸ steht für -O-; R¹¹ für eine Gruppe der Formel: N(R⁹R¹⁰) steht, wobei R⁹ für Wasserstoff, Aryl, einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 10gliedrigen heterocyclischen Ring oder gegebenenfalls substituiertes C_1-8-Alkyl steht und R¹⁰ für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C_1-8-Alkyl steht; oder die Struktur N(R⁹R¹⁰) für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 10gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 weitere unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält; R¹² und R^12a unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertem C_1-8-Alkyl; oder R¹² und R^12a zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 7gliedrigen Cycloalkylring bilden; R¹³ und R¹⁴ ausgewählt sind aus: (i) R¹³ ist ausgewählt aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl, -R^d-Ar, wobei R^d für C_1-8-Alkylen steht und Ar für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, und einem gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 3 weitere unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält; und R¹⁴ ist ausgewählt aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C_1-8-Alkyl und gegebenenfalls substituiertem Aryl; (ii) wenn R⁵ für eine Gruppe der Formel III-a, III-b oder III-i steht, steht die Gruppe NR¹³(-R¹⁴) für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 3 weitere unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält; oder (iii) wenn R⁵ für Struktur III-e steht, steht die Gruppe
für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls 1 bis 4 unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält; und deren Salze, Prodrugs und Solvate, wobei es sich bei einer Prodrug um einen in vivo hydrolysierbaren Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxyl- oder einer Hydroxygruppe ausgewählt aus (i) im Fall einer Carboxylgruppe C_1-6-Alkoxymethylestern, C_1-6-Alkanoyloxymethylestern, Phthalidylestern, C_3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C_1-6-alkylestern, 1,3-Dioxolen-2-onylmethylestern und C_1-6-Alkoxycarbonyloxyethylestern; und (ii) im Fall einer Hydroxylgruppe Phosphatestern, α-Acyloxyalkylethern und in vivo hydrolysierbaren, von Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertem Benzoyl und Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl, Dialkylcarbamoyl und N-(Dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl, Dialkyl aminoacetyl und Carboxyacetyl gebildeten Estern handelt.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R⁹ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Aryl, einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 10gliedrigen heterocyclischen Ring oder gegebenenfalls substituiertes C_1-8-Alkyl steht und R¹⁰ für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C_1-8-Alkyl steht, wobei die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten an Aryl, dem heterocyclischen Ring und C_1-8-Alkyl ausgewählt sind aus: Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem 3- bis 8gliedrigem Heterocyclyl mit 1 bis 4 unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählten Heteroatomen, -O-R^b, C(O)NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^cC(O)-R^b, -C(O)NR^bR^c, -NR^cS(O_0-2)R^b, -S(O_0-2)R^b, wobei R^b und R^c wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R⁹ für eine C_1-6-Alkylgruppe steht, die durch Pyridyl, Thienyl, Piperidinyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Imidazolinyl, Benzotriazolyl, Benzimidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, 1,3-Dioxolanyl oder 2-Azetinyl, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind, substituiert ist.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Struktur von N(R⁹R¹⁰) für einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 10gliedrigen heterocyclischen Ring steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 weitere Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S enthält.
Verbindungen nach Anspruch 4, wobei der 3- bis 10gliedrige heterocyclische Ring gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus R¹⁵ substituiert ist, wobei R¹⁵ ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem Aryl, einem gegebenenfalls substituierten 3- bis 10gliedrigen heterocyclischen Ring oder gegebenenfalls substituiertem C_1-4-Alkyl, wobei die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten an Aryl, dem heterocyclischen Ring und C_1-8-Alkyl ausgewählt sind aus: Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, gegebenenfalls substituiertem Aryl, gegebenenfalls substituiertem 3- bis 8gliedrigem Heterocyclyl mit 1 bis 4 unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählten Heteroatomen, -O-R^b, C(O)NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^cC(O)-R^b, -C(O)NR^bR^c, -NR^cS(O_0-2)R^b, -S(O_0-2)R^b, wobei R^b und R^c wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R⁵ ausgewählt ist aus einer Gruppe der Formel III-a, III-g, III-h, III-i oder III-j:
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X und R⁸ ausgewählt sind aus (a) X steht für N und R⁸ steht für Cyano oder für -C(O)O-R^b; oder (b) X steht für N und R⁸ steht für Wasserstoff.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R² ausgewählt ist aus einer gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen Ringstruktur, wobei die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten ausgewählt sind aus Cyano, NR^eR^f, gegebenenfalls substituiertem C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C_1-8-Alkoxy oder Halogen, wobei R^e und R^f unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Aryl.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R¹ für Wasserstoff steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (I) um: 3-[2,2-Dimethyl-3-oxo-3-(azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)propyl]-4-[1S-methyl-2-(N'-isopropoxycarbonyl-3-pyrid-4-yl-pyrrolidin-1-ylcarboximidamido)ethyl]-5-(3,5-dimethylphenyl)-1H-pyrazol; oder ein Salz, eine Prodrug oder ein Solvat davon handeln.
Verbindungen und deren Salze, Prodrugs und Solvate nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung als Medikament.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung oder ein Salz, eine Prodrug oder ein Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes, einer Prodrug oder eines Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 10 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung an einen Patienten, zur therapeutischen Behandlung und/oder Prävention eines mit Sexualhormonen im Zusammenhang stehenden Leidens des Patienten.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung oder eines Salzes, einer Prodrug oder eines Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Verfahren einen aus einem der Schritte (a) bis (f) ausgewählten Reaktionsschritt umfaßt: (a) bei Verbindungen, in denen X für N steht und R⁸ für CN steht, die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXII wie folgt
b) bei Verbindungen, in denen X für N steht und R⁸ für Wasserstoff steht, die Spaltung der Cyanogruppe einer Verbindung der Formel XXXIII in Gegenwart einer Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel XXXIV
(c) bei Verbindungen, in denen X für CH steht und R⁸ für NO₂ steht, die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXV wie folgt
(d) bei Verbindungen, in denen X-R⁸ für O steht, die Umsetzung eine Verbindung der Formel XXXVII wie folgt
(e) bei Verbindungen, in denen X-R⁸ für O steht, die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXIX wie folgt
(f) zur Bildung einer Verbindung, in welcher X für Stickstoff steht, die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXXI wie folgt
und anschließend, falls erforderlich: i) die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); ii) die Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen; iii) die Bildung eines Salzes, einer Prodrug oder eines Solvats.