DE602004008300T2

DE602004008300T2 - Thiazolinderivate als selektive androgenrezeptormodulatoren (sarms)

Info

Publication number: DE602004008300T2
Application number: DE602004008300T
Authority: DE
Inventors: Raymond A. Raritan NG; Zhihua Raritan SUI
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2003-06-13
Filing date: 2004-06-12
Publication date: 2008-05-08
Anticipated expiration: 2024-06-13
Also published as: AU2004249697B2; AU2004249697A1; US20050014952A1; CA2528764A1; CY1106973T1; JP2007501287A; PT1656360E; WO2004113309A1; PL1656360T3; ATE370133T1; EP1656360B1; JP4898446B2; CN1835937B; EP1656360A1; DK1656360T3; ES2291906T3; DE602004008300D1; CN1835937A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf neuartige Thiazolin-Derivative, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren Verwendung bei der Behandlung von Störungen und Zuständen, die durch den Androgen-Rezeptor moduliert werden, gerichtet. Insbesondere sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich bei der Behandlung von Prostatakarzinom, gutartiger Prostatahyperplasie (BPH), Hirsutismus, Alopezie, Anorexia nervosa, Brustkrebs, Akne, AIDS, Kachexie, als ein Verhütungsmittel für den Mann und als ein Leistungssteigerungsmittel für den Mann.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Androgene sind die anabolen Steroidhormone von Tieren, die Muskel- und Skelettmasse, die Reifung des Reproduktionssystems, die Entwicklung sekundärer sexueller Merkmale und die Aufrechterhaltung der Fertilität beim Mann steuern. Bei Frauen wird Testosteron in den meisten Zielgeweben in Estrogen umgewandelt, aber Androgene selbst können eine Rolle in der formalen weiblichen Physiologie spielen, zum Beispiel im Gehirn. Das hauptsächliche Androgen, das im Serum anzutreffen ist, ist Testosteron, und dies ist die wirksame Verbindung in solchen Geweben wie den Hoden und der Hypophyse. In der Prostata und der Haut wird Testosteron durch die Wirkung von 5α-Reduktase in Dihydrotestosteron (DHT) umgewandelt. DHT ist ein potenteres Androgen als Testosteron, weil es sich stärker an den Androgen-Rezeptor bindet.
Wie alle Steroidhormone binden sich Androgene an einen spezifischen Rezeptor im Inneren der Zellen von Zielgeweben, in diesem Fall den Androgen-Rezeptor. Dieser ist ein Mitglied der Kern-Rezeptor-Transkriptionsfaktor-Familie. Die Bindung von Androgen an den Rezeptor aktiviert ihn und bewirkt, daß er sich an DNA-Bindungsstellen benachbart zu Zielgenen bindet. Von da tritt er in Wechselwirkung mit Coaktivator-Proteinen und basischen Transkriptionsfaktoren, um die Expression des Gens zu regulieren. So bewirken Androgene, über ihren Rezeptor, Veränderungen in der Genexpression in Zellen. Diese Veränderungen haben letztendlich Folgen auf den Stoffwechseloutput, die Differenzierung oder Proliferation der Zelle, die in der Physiologie des Zielgewebes sichtbar sind.
Obgleich Modulatoren der Androgen-Rezeptor-Funktion klinisch seit einiger Zeit eingesetzt worden sind, haben sowohl die steroiden (Basaria, S., Wahlstrom, J.T., Dobs, A.S., J. Clin. Endocrinol Metab (2001), 86, S. 5108-5117; Shahidi, N.T., Clin. Therapeutics, (2001), 23, S. 1355-1390) als auch die nicht-steroiden (Newling, D.W., Br. J. Urol., 1996, 77 (6), S. 776-784) Verbindungen signifikante Anfälligkeiten in Bezug auf ihre pharmakologischen Parameter, einschließlich Gynäkomastie, Brustempfindlichkeit und Hepatotoxizität. Zusätzlich sind Wirkstoff-Wirkstoff-Wechselwirkungen bei Patienten beobachtet worden, die Antikoagulationstherapie unter Verwendung von Cumarinen erhielten. Schließlich könnten Patienten mit Anilin-Empfindlichkeiten durch die Metaboliten nicht-steroider Antiandrogene beeinträchtigt werden.
WO 02/16310 betrifft angebliche gewebeselektive, auf den Androgen-Rezeptor abzielende Mittel, die vermutlich die androgene und anabole Wirksamkeit eines nicht-steroiden Liganden für den Androgen-Rezeptor zeigen.
Nicht-steroide Agonisten und Antagonisten des Androgen-Rezeptors sind nützlich bei der Behandlung einer Vielzahl von Störungen und Erkrankungen. Insbesondere könnten Agonisten des Androgen-Rezeptors eingesetzt werden bei der Behandlung von Prostatakrebs, gutartiger Porstatahyperplasie, Hirsutismus bei Frauen, Alopezie, Anorexia nervosa, Brustkrebs und Akne. Antagonisten des Androgen-Rezeptors könnten eingesetzt werden bei der Empfängnisverhütung beim Mann, der Leistungssteigerung beim Mann sowie bei der Behandlung von Krebs, AIDS, Kachexie und anderen Störungen.
Nichtsdestoweniger besteht ein Bedürfnis nach kleinmolekularen, nicht-steroiden Antagonisten des Androgen-Rezeptors. Wir beschreiben nunmehr eine neue Reihe von Thiazolin-Derivaten als Androgen-Rezeptor-Modulatoren.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf eine Verbindung von Formel (I)
worin
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl; wobei die Heteroarylgruppe durch ein Kohlenstoffatom gebunden ist;
wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, halogensubstituiertem Alkyl, Niederalkylester, Cyano, N(R^A)2C(O)-, Niederalkyl-C(O)-NR^A-, Niederalkyl-S(O)_0-2-, Phenyl-S(O)_0- ₂, Niederalkyl-S(O)_0-2-NR^A-, Phenyl-S(O)_0-2-NR^A- und Trifluormethylsulfonyl;
wobei das Phenyl fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro, Amino, Niederalkylamino oder Di(niederalkyl)amino;
R^A unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder Niederalkyl;
R² und R^2a jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl und halogensubstituiertem Niederalkyl;
R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Niederalkyl;
R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl; wobei die Heteroarylgruppe durch ein Kohlenstoffatom gebunden ist;
wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, halogensubstituiertem Alkyl, Niederalkylester, Cyano, N(R^A)₂C(O)-, Niederalkyl-C(O)-NR^A-, Niederalkyl-S(O)_0-2-, Phenyl-S(O)_0-2, Niederalkyl-S(O)_0-2-NR^A-, Phenyl-S(O)_0-2-NR^A- und Trifluormethylsulfonyl;
wobei das Phenyl fakultativ substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro, Amino, Niederalkylamino oder Di(niederalkyl)amino;
R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl und halogensubstituiertem Niederalkyl;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Veranschaulichend für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und irgendeine der oben beschriebenen Verbindungen umfaßt. Eine Veranschaulichung der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die hergestellt ist durch Vermischen irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes. Die Erfindung veranschaulichend ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das das Vermischen irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes umfaßt.
Die Erfindung exemplifizierend sind Verwendungen der Verbindungen von Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen und Zuständen, die durch den Androgen-Rezeptor moduliert werden, in einem Patienten, der derselben bedarf, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge irgendeiner der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben beschrieben sind, an den Patienten.
Ein Beispiel für die Erfindung ist eine Verwendung der Verbindungen von Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer durch den Androgen-Rezeptor modulierten Störung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Prostatakarzinom, gutartiger Prostatahyperplasie, Hirsutismus, oder für Empfängnisverhütung beim Mann, bei einem Patienten, der derselben bedarf, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge irgendeiner der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben beschrieben sind, an den Patienten.
Eine weiteres Beispiel für die Erfindung ist die Verwendung irgendeiner der hierin beschriebenen Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von: (a) Prostatakarzinom, (b) gutartiger Prostatahyperplasie, (c) Hirsutismus, (d) Alopezie, (e) Anorexia nervosa, (f) Brustkrebs, (g) Akne, (h) AIDS, (i) Kachexie, für (j) Empfängnisverhütung beim Mann oder für (k) Leistungssteigerung beim Mann, bei einem Patienten, der derselben bedarf.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf die Verbindungen von Formel (I) gerichtet
worin R¹, R², R^2a, R³, R⁴ und R sind, wie hierin definiert, die nützlich sind als selektive Androgen-Rezeptor-Modulatoren zur Behandlung von Prostatakarzinom, gutartiger Prostatahyperplasie (BPH), Hirsutismus, Alopezie, Anorexia nervosa, Brustkrebs, Akne, AIDS, Kachexie, als ein Empfängnisverhütungsmittel für den Mann und als ein Leistungssteigerungsmittel für den Mann.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R¹ Aryl, wobei die Arylgruppe fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Niederalkyl, halogensubstituiertem Niederalkyl, Niederalkylester, Cyano, N(R^A)₂C(O)-, Niederalkyl-C(O)-NR^A-, Niederalkyl-S(O)_0-2-, Phenyl-S(O)_0-2, Niederalkyl-S(O)_0-2-NR^A-, Phenyl-S(O)_0-2-NR^A- und Trifluormethylsulfonyl-; und wobei das Phenyl fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro, Amino, Niederalkylamino oder Di(niederalkyl)amino.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R¹ Heteroaryl, wobei die Heteroarylgruppe fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Niederalkyl, halogensubstituiertem Niederalkyl, Niederalkylester, Cyano, N(R^A)₂C(O)-, Niederalkyl-C(O)-NR^A-, Niederalkyl-S(O)_0-2-, Phenyl-S(O)_0-2, Niederalkyl-S(O)_0-2-NR^A-, Phenyl-S(O)_0-2-NR^A- und Trifluormethylsulfonyl-; und wobei das Phenyl fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro, Amino, Niederalkylamino oder Di(niederalkyl)amino.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist R¹ Aryl, wobei die Arylgruppe fakultativ mit einem Halogen substituiert ist. Vorzugsweise ist R¹ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl und 3-Chlorphenyl. Bevorzugter ist R¹ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl und 4-Chlorphenyl. Noch bevorzugter ist R¹ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4-Fluorphenyl und 4-Chlorphenyl.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R^A Wasserstoff oder Methyl.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R² ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl und Trifluormethyl. Vorzugsweise ist R² ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Trifluormethyl. Bevorzugter ist R² Wasserstoff oder Methyl. Noch bevorzugter ist R² Wasserstoff.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R^2a ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl und Trifluormethyl. Vorzugsweise ist R^2a ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Trifluormethyl. Bevorzugter ist R^2a Wasserstoff oder Methyl. Noch bevorzugter ist R^2a Wasserstoff.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R³ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Niederalkyl, bevorzugter ist R³ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl; noch bevorzugter ist R³ Wasserstoff.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁴ Aryl, wobei die Arylgruppe fakultativ mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Niederalkyl, halogensubstituiertem Niederalkyl, Niederalkylester, Cyano, N(R^A)₂C(O)-, Niederalkyl-C(O)-NR^A-, Niederalkyl-S(O)_0-2-, Phenyl-S(O)_0-2, Niederalkyl-S(O)_0-2-NR^A-, Phenyl-S(O)_0-2-NR^A- und Trifluormethylsulfonyl-; und wobei das Phenyl fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro, Amino, Niederalkylamino oder Di(niederalkyl)amino.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁴ Heteroaryl, wobei die Heteroarylgruppe fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Niederalkyl, halogensubstituiertem Niederalkyl, Niederalkylester, Cyano, N(R^A)₂C(O)-, Niederalkyl-C(O)-NR^A-, Niederalkyl-S(O)_0-2-, Phenyl-S(O)_0-2, Niederalkyl-S(O)_0-2-NR^A-, Phenyl-S(O)_0-2-NR^A- und Trifluormethylsulfonyl-; und wobei das Phenyl fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro, Amino, Niederalkylamino oder Di(niederalkyl)amino.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁴ Aryl, wobei die Arylgruppe mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl, halogensubstituiertem Niederalkyl und Trifluormethylsulfonyl. Vorzugsweise ist R⁴ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4-Chlorphenyl, 4-Cyanophenyl, 3-Trifluormethyl-4-cyanophenyl, 3-Trifluormethyl-4-nitrophenyl, 3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl, 3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl, 2,5-Difluor-4-cyanophenyl, 2-Fluor-3-trifluormethylphenyl und 4-Trifluormethylsulfonylphenyl. Bevorzugter ist R⁴ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Trifluormethyl-4-cyanophenyl, 3-Trifluormethyl-4-nitrophenyl, 3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl und 4-Trifluormethylsulfonylphenyl. Noch bevorzugter ist R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3-Trifluormethyl-4-nitrophenyl und 3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁵ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Niederalkyl und Trifluormethyl. Bevorzugter ist R⁵ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Trifluormethyl. Bevorzugter ist R⁵ Wasserstoff oder Methyl. Noch bevorzugter ist R⁵ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden aus L-Aminosäuren gemäß den hierin beschriebenen Verfahren hergestellt und sind in Tabelle 1 unten aufgelistet. Die Stereokonfiguration des Endproduktes wurde nicht bestimmt.
Tabelle 1
Wie hierin verwendet, soll „Halogen" Chlor, Brom, Fluor und Iod bedeuten.
Wie hierin verwendet, schließt der Begriff „Alkyl", ob allein oder als Teil einer Substituentengruppe verwendet, gerade und verzweigte Ketten ein. Alkylreste schließen zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl und dergleichen ein. Sofern nicht anders angegeben, bedeutet „Nieder", wenn mit Alkyl verwendet, eine Kohlenstoffkettenzusammensetzung von 1-4 Kohlenstoffatomen.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff „halogensubstituiertes Niederalkyl", sofern nicht anders angegeben, eine Niederalkylgruppe, wie oben definiert, bedeuten, wobei ein oder mehrere der Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt ist. Geeignete Beispiele schließen Trifluormethyl, 1,1,1-Trifluorethyl, Chlormethyl, Fluormethyl und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt
Wie hierin verwendet, soll „Alkoxy", sofern nicht anders angegeben, einen Sauerstoffetherrest der oben beschriebenen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppen bezeichnen. Zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy, n-Hexyloxy und dergleichen.
Wie hierin verwendet, soll „Aryl", sofern nicht anders angegeben, sich auf unsubstituierte carbocyclische aromatische Gruppen, wie etwa Phenyl, Naphthyl und dergleichen, beziehen.
Wie hierin verwendet, soll „Heteroaryl", sofern nicht anders angegeben, jede fünf- oder sechs-gliedrige monocyclische aromatische Ringstruktur bezeichnen, die wenigstens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, die fakultativ ein bis drei zusätzliche Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S; oder eine neun- oder zehn-gliedrige bicyclische aromatische Ringstruktur, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, die fakultativ ein bis vier zusätzliche Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S. Beispiele für geeignete Heteroarylgruppen schließen Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Purazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Furazanyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolinyl, Indazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Wie hierin verwendet, soll die Bezeichnung „*" das Vorhandensein eines stereogenen Zentrums bezeichnen.
Wenn eine bestimmte Gruppe „substituiert" ist (z.B. Phe, Aryl, Heteroalkyl, Heteroaryl), kann diese Gruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen, vorzugsweise von einem bis fünf Substituenten, bevorzugter von einem bis drei Substituenten, am bevorzugtesten von einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Liste von Substituenten.
Unter Bezugnahme auf Substituenten bedeutet der Begriff „unabhängig" das, wenn mehr als einer von solchen Substituenten möglich ist, solche Substituenten identisch oder verschieden voneinander sein können.
Unter Standardnomenklatur, die in dieser Offenbarung verwendet wird, wird zunächst der endständige Abschnitt der bezeichneten Seitenkette beschrieben, gefolgt von der benachbarten Funktionalität hin zum Bindungspunkt. So bezieht sich ein „Phenyl-C₁-C₆-alkylaminocarbonyl-C₁-C₆-alkyl"-Substituent zum Beispiel auf eine Gruppe der Formel
Unter der Standardnomenklatur, die in dieser Offenbarung verwendet wird, werden Substituenten auf der Kern-Thiazolingruppe als an den folgenden Bindungspositionen gebunden bezeichnet werden:

Abkürzungen, die in der Beschreibung, insbesondere den Schemata und Beispielen, verwendet werden, sind wie folgt:

DCE	=	Dichlorethan
DIPEA oder DIEA oder iPr₂NEt	=	Diisopropylethylamin
DMAP	=	4-N,N-Dimethylaminopyridin
DMF	=	N,N-Dimethylformamid
DMPU	=	1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidin
Et	=	Ethyl
Et₃N	=	Triethylamin
EtOAc	=	Ethylacetat
iPr	=	Isopropyl
PyBrOP	=	Bromtrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat
TEA	=	Triethylamin
THF	=	Tetrahydrofuran

Der Begriff „Patient", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Tier, vorzugsweise einen Säuger, am bevorzugtesten einen Menschen, der der Gegenstand von Behandlung, Beobachtung oder Experiment gewesen ist.
Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge", wie hierin verwendet, bedeutet diejenige Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischem Mittel, die die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen hervorruft, die von einem Forscher, Tierarzt, medizinischen Doktor oder anderen Kliniker beabsichtigt ist, was Linderung der Symptome der Erkrankung oder Störung, die behandelt werden soll, einschließt.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das die spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen umfaßt, sowie jedes Produkt, das, direkt oder indirekt, aus Kombinationen der spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen resultiert.
Da die Verbindungen gemäß dieser Erfindung wenigstens ein chirales Zentrum aufweisen, können sie entsprechend als Enantiomere vorkommen. Wenn die Verbindungen zwei oder mehr chirale Zentren besitzen, können sie zusätzlich als Diastereomere vorkommen. Selbstverständlich sind alle solche Isomeren und Mischungen davon im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfaßt. Außerdem können einige der kristallinen Formen für die Verbindungen als Polymorphe vorkommen sondern als solche in der vorliegenden Verbindung eingeschlossen sein. Zusätzlich können einige der Verbindungen Solvate mit Wasser (d.h. Hydrate) oder üblichen organischen Lösemitteln bilden, und solche Solvate sollen im Schutzumfang dieser Erfindung eingeschlossen sein.
Wenn die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung zu Mischungen von Stereoisomeren führen, können diese Isomeren durch herkömmliche Techniken getrennt werden, wie etwa präparative Chromatographie. Die Verbindungen können in razemischer Form hergestellt werden, oder individuelle Enantiomere können hergestellt werden, entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Trennung. Die Verbindungen können zum Beispiel mit Standardtechniken in ihre Komponenten-Enantiomere aufgetrennt werden, wie etwa die Bildung von Diastereomerenpaaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie etwa (–)-Di-p-toluoyl-D-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-D-weinsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regeneration der freien Base. Die Verbindungen können auch durch Bildung von diastereomeren Estern oder Amiden, gefolgt von chromatographischer Trennung und Entfernung des chiralen Hilfsstoffes, getrennt werden. Alternativ können die Verbindungen unter Verwendung einer chiralen HPLC-Säule getrennt werden.
Während aller Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen auf irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann mittels herkömmlicher Schutzgruppen erreicht werden, wie etwa denjenigen, die in „Protective Groups in Organic Chemistry", Hrg. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T.W. Greene & P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind. Die Schutzgruppen können in irgendeiner geeigneten anschließenden Stufe unter Verwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren abgespalten werden.
Verbindungen von Formel (I), worin R⁵ Wasserstoff ist, können gemäß dem in Schema 1 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema 1
Dementsprechend wird eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (II), eine bekannte Verbindung oder mit bekannten Methoden hergestellte Verbindung, mit einer Verbindung von Formel (III), worin A¹ ein Niederalkyl ist, eine bekannte Verbindung oder mit bekannten Methoden hergestellte Verbindung, in Gegenwart einer Säure, wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen, fakultativ in einem organischen Lösemittel, wie etwa Diethylether und dergleichen, um die Löslichkeit zu fördern, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (IV) zu liefern.
Die Verbindung von Formel (IV) wird mit einer geeigneten substituierten Verbindung von Formel (V), worin A¹ ein Niederalkyl ist, eine bekannte Verbindung oder mit bekannten Methoden hergestellte Verbindung, in Gegenwart einer Base, wie etwa TEA, DIPEA, Pyridin und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa DCE, Methylenchlorid, THF und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (VI) zu liefern.
Die Verbindung von Formel (VI) wird mit einer Base, wie etwa KOH, NaOH, LiOH und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, Dioxan, Wasser und dergleichen, in Gegenwart von Wasser umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (VII) zu liefern.
Die Verbindung von Formel (VII) wird mit einer geeignet substituierten Verbindung von Formel (VIII), einer bekannten Verbindung oder mit bekannten Methoden hergestellten Verbindung, in Gegenwart eines Katalysators oder Katalysatorpaares, wie etwa PyBrOP und DMAP, DCC und DMAP, EDCI und HOBT und dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie etwa DIPEA, TEA, Pyridin und dergleichen, in einem aprotischen Lösemittel, wie etwa DMF, DCE, DCM und dergleichen, vorzugsweise in einem wasserfreien aprotischen Lösemittel, umgesetzt um die entsprechende Verbindung von Formel (Ia) zu liefern.
Verbindungen von Formel (I), worin R⁵ von Wasserstoff verschieden ist, können gemäß dem in Schema 2 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema 2
Dementsprechend wird eine Verbindung von Formel (IX), eine bekannte Verbindung oder mit bekannten Methoden hergestellte Verbindung (zum Beispiel gemäß dem Verfahren, das offenbart ist von Pattende, G., et al., Tetrahedron, (1993), 49 (10), S. 2131-2138), mit Thionylchlorid, wobei A³ ein Niederalkyl ist, in einem alkoholischen Lösemittel umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (X) zu liefern.
Die Verbindung von Formel (X) wird mit einer geeignet substituierten Verbindung von Formel (VIII). worin A¹ ein Niederalkyl ist, einer bekannten Verbindung oder mit bekannten Methoden hergestellten Verbindung, in Gegenwart einer Base, wie etwa TEA, DIPEA, Pyridin und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa DCE, Methylenchlorid, THF und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (XI) zu liefern.
Die Verbindung von Formel (XI) wird mit einer geeignet substituierten Verbindung von Formel (VIII), einer bekannten Verbindung oder mit bekannten Methoden hergestellten Verbindung, in Gegenwart eines Katalysators oder Katalysatorpaares, wie etwa PyBrOp und DMAP, DCC und DMAP, EDCI und HOBT und dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie etwa DIPEA, TEA, Pyridin und dergleichen, in einem aprotischen Lösemittel, wie etwa DMF, DCE, DCM und dergleichen, vorzugsweise in einem wasserfreien aprotischen Lösemittel, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (Ia) zu liefern.
Ein Fachmann wird erkennen, daß die Verbindung von Formel (I), in der R² und/oder R^2a von Wasserstoff verschieden sind, in ähnlicher Weise gemäß dem in Schema 2 oben umrissenen Verfahren hergestellt werden kann, unter Ersatz der Verbindung von Formel (IX) durch eine geeignete substituierte Verbindung von Formel (XII)
einer bekannten Verbindung oder mit bekannten Methoden hergestellten Verbindung, für die Verbindung von Formel (IX).
Die folgenden Beispiele sind angegeben, um beim Verständnis der Erfindung zu helfen, und sind nicht dazu gedacht, und sollen nicht so ausgelegt werden, daß sie in irgendeiner Weise die in den Ansprüchen, die darauf folgen, angegebene Erfindung in irgendeiner Weise beschränken.
Beispiel 1 (Vbd. #9) 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)- amid
Schritt A: 4-Chlorbenzimidsäureethylester-Hydrochlorid
In eine Lösung von 4-Chlorbenzonitril (11,36 g, 85,6 mmol) in Ethanol (60 ml) wurde trockene HCl (200 ml 36% HCl wurde tropfenweise in 500 ml konz. H₂SO₄ zugegeben) bei 5°C eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 0,5 Stunde bei 0°C gerührt und dann mit wasserfreiem Diethylether (500 ml) verdünnt. Danach wurde die Mischung bei 5°C für 2 Stunden gerührt, filtriert, mit Diethylether gewaschen, unter Vakuum getrocknet, um 4-Chlorbenzimidsäureethylester-Hydrochlorid zu liefern. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übertragen.
Schritt B: 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester
Triethylamin (2,44 g, 24,16 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4-Chlorbenzimidsäureethylester-Hydrochlorid (5 g, 22,71 mmol) und L-Cysteinmethylester-Hydrochlorid (4,29 g, 24,98 mmol) in Dichlormethan (85 ml) bei 0°C zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Wasser und Dichlormethan wurden zugegeben, und die Wasserschicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu liefern. Reinigung durch Säulenchromatographie (Silicagel, 15% EtOAc/Hexan) lieferte 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester.
Schritt C: 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester (5,23 g, 0,02 mol) in THF (200 ml) und H₂O (200 ml) wurde KOH (11,4 g, 0,2 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 17 Stunden kräftig gerührt, dann mit Wasser verdünnt, mit Diethylether extrahiert und die Diethyletherschicht mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Wasserschichten wurden mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert, mit Diethylether extrahiert und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure zu liefern.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 13,03 (br s, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,31 (dd, 1H, J = 8,3, 9,4 Hz), 3,62-3,77 (m, 2H).
Schritt D: 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (186 mg, 0,770 mmol) und 5-Amino-2-cyanobenzotrifluorid (158 mg, 0,847 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (94 mg, 0,770 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBrOP (1,08 g, 2,311 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser und EtOAc wurden zugegeben. Die EtOAc-Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9,06 (br s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 2,0 8,5 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,45-7,85 (m, 1H), 7,46 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,34 (t, 1H, J = 10 Hz), 3,73-3,88 (m, 2H)
MS m/z (M – H) = 408.
Beispiel 2 (Vbd. #) 2-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)-amid
Schritt A: 3-Fluorbenzimidsäureethylester-Hydrochlorid
In eine Lösung von 3-Fluorbenzonitril (10 g, 82,6 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde trockene HCl (200 ml 36% HCl wurde tropfenweise in 500 ml konz. K₂SO₄ zugegeben) bei 5°C eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 0,5 Stunde bei 0°C gerührt und dann mit wasserfreiem Ether (500 ml) verdünnt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei 5°C für 2 Stunden gerührt, filtriert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 3-Fluorbenzimidsäureethylester-Hydrochlorid zu liefern. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übertragen.
Schritt B: 2-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester
Triethylamin (1,1 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-Fluorbenzimidsäureethylester-Hydrochlorid (1,5 g, 7,366 mmol) und L-Cysteinmethylester-Hydrochlorid (1,39 g, 8,102 mmol) in Dichlormethan (25 ml) bei 0°C zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Wasser und Dichlormethan wurden zugegeben, und die Wasserchicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 15% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester zu liefern.
Schritt C: 2-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsure-(4-cyano-3- trifluormethylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester (274 mg, 1,145 mmol) und 5-Amino-2-cyanobenzonitril (426 mg, 2,287 mmol) in THF (5 ml) bei 0°C wurde 2M Isopropylmagnesiumchlorid (1,14 ml in THF) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9,05 (br s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,62-7,67 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 1H), 7,23-7,30 (m, 1H), 5,35 (t, 1H, J = 10 Hz), 3,73-3,90 (m, 2H).
MS m/z (M – H) 391
Beisppiel 3 (Vbd. #17) 2-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)- amid
Zu einer Lösung von 2-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (178 mg, 0,89 mmol) und 5-Amino-2-chlorbenzonitril (155 mg, 0,79 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (97 mg, 0,79 mmol), iPr₂NEt (0,28 ml) und PyBroP (553 mg, 1,185 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,83 (br s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 2,6, 8,9 Hz), 7,62-7,67 (m, 2H), 7,41-7,49 (m, 3H), 7,25-7,28 (m, 1H), 5,33 (t, 1H, J = 9,9 Hz), 3,73-3,89 (m, 2H).
Beispiel 4 (Vbd. #18) 2-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (187 mg, 0,83 mmol) und 5-Amino-2-fluorbenzonitril (149 mg, 0,83 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (104 mg, 0,83 mmol), iPr₂NEt (0,29 ml) und PyBroP (581 mg, 1,24 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(3-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,77 (br s, 1H), 7,15-8,01 (m, 7H), 5,33 (t, 1H, J = 10 Hz), 3,73-3,89 (m, 2H).
Beispiel 5 (Vbd. #9) 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)- amid
Step A: 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester (5,23 g, 0,02 mol) in THF (200 ml) und H₂O (200 ml) wurde KOH (11,4 g, 0,2 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 17 Stunden kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser verdünnt, mit Diethylether extrahiert und die Diethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Wasserschichten wurden mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert, dann mit Diethylether extrahiert und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure zu liefern.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 13,03 (br s, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,31 (dd, 1H, J = 8,3, 9,4 Hz), 3,62-3,77 (m, 2H).
Schritt B: 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (186 mg, 0,770 mmol) und 5-Amino-2-cyanobenzotrifluorid (158 mg, 0,847 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (94 mg, 0,770 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (1,08 g, 2,311 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser und EtOAc wurde zugegeben. Die EtOAc-Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9,06 (br s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,45-7,85 (m, 1H), 7,46 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,34 (t, 1H, J = 10 Hz), 3,73-3,88 (m, 2H).
MS m/z (M – H) = 408.
Beispiel 6 (Vbd. #11) 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (214 mg, 0,8854 mmol) und 5-Amino-2-chlorbenzotrifluorid (191 mg, 0,9740 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (108 mg, 0,8854 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (1,24 g, 2,6562 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden in 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz) δ 8,79 (br s, 1H), 7,89-7,96 (m, 3H), 7,42-7,49 (m, 4H), 5,31 (t, 1H, J = 10 Hz), 3,71-3,89 (m, 2H).
MS m/z (M – H) = 418.
Beispiel 7 (Vbd. #10) 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (188 mg, 0,7795 mmol) und 5-Amino-2-nitrobenzotrifluorid (206 mg, 0,8575 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (95 mg, 0,7795 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (1,09 g, 2,3385 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Nitrophenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9,09 (br s, 1H), 7,98-8,07 (m, 3H), 7,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,34 (t, 1H, J = 10 Hz), 3,73-3,89 (m, 2H).
MS m/z (M – H) 428.
Beispiel 8 (Vbd. #14) 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (131 mg, 0,5420 mmol) und 5-Amino-2-fluorbenzotrifluorid (107 mg, 0,5962 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (66 mg, 0,5420 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (1,76 g, 1,626 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
MS m/z (M – H) 401.
Beispiel 9 (Vbd. #16) 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (151 mg, 0,6260 mmol) und 4-Chloranilin (76,5 mg, 0,6886 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (76,5 mg, 0,626 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (1,18 g, 2,521 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-chlorphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,63 (br s, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,53-7,57 (m, 2H), 7,44 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,01-7,07 (m, 1H), 5,31 (t, 1H, J = 9,9 Hz), 3,74-3,87 (m, 2H)
MS m/z (M – H) = 333.
Beispiel 10 (Vbd. #24) 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(2-fluor-3-trifluormethylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (112 mg, 0,463 mmol) und 3-Amino-2-fluorbenzotrifluorid (91 mg, 0,509 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (56,5 mg, 0,463 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (863 g, 1,86 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(2-fluor-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9,15 (br s, 1H), 8,64 (dt, 1H, J = 1,3, 7,0 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,79-7,89 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,28-7,45 (m, 2H), 5,38 (t, 1H, 9,7 Hz), 3,73-3,89 (m, 2H).
MS m/z (M + H) = 403.
Beispiel 11 (Vbd. #14) 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (112 mg, 0,4634 mmol) und 5-Amino-2-fluorbenzotrifluorid (91,5 mg, 0,5107 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (56,7 mg, 0,4642 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (866 g, 1,86 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,76 (br s, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,78-7,83 (m, 2H), 7,45 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,18 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 5,32 (t, 1H, J = 9,9 Hz), 3,71-3,88 (m, 2H).
MS m/z (M – H) = 401.
Beispiel 12 (Vbd. #25) 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(2-fluor-3-trifluormethylphenyl)-amid
Schritt A: Fluorbenzimidsäureethylester-Hydrochlorid
In eine Lösung von 4-Fluorbenzonitril (7,89 g, 65,2 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde trockenes HCl (erzeugt durch tropfenweise Zugabe von 200 ml 36% HCl in 500 ml konz. H₂SO₄) bei 5°C eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 0,5 Stunde bei 0°C gerührt und dann mit wasserfreiem Diethylether (500 ml) verdünnt. Nachdem die Mischung bei 5°C für 2 Stunden gerührt worden war, wurden die Feststoffe abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um Fluorbenzimidsäureethylester-Hydrochlorid zu liefern. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übertragen.
Schritt B: 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester
Triethylamin (2,86 g, 28,21 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Fluorbenzimidsäureethylester-Hydrochlorid (5,42 g, 26,62 mmol) und L-Cysteinmethylester-Hydrochlorid (5,03 g, 29,28 mmol) in Dichlormethan (100 ml) bei 0°C zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Wasser und Dichlormethan wurden zugegeben, die Schichten wurden getrennt, die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben, das durch Säulenchromatographie (Silicagel, 15% EtOAc/Hexan) gereinigt wurde, um 2-(4-Flurophenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz,
Schritt C: 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester (5,82 g, 0,024 mol) in THF (200 ml) und H₂O (200 ml) wurde KOH (13,65 g, 0,24 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 17 Stunden kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Diethylether extrahiert, und die Diethyletherschicht wurde mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert, mit Diethylether extrahiert und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 12,92 (br s, 1H), 7,83-7,88 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 2H), 5,30 (dd, 1H, J = 1,0, 8,4 Hz), 3,60-3,77 (m, 2H).
Schritt D: 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(2-fluor-3-trifluormethylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (151 mg, 0,671 mmol) und 3-Amino-2-fluorbenzotrifluorid (132 mg, 0,738 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (82 mg, 0,671 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (940 mg, 2,01 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(2-fluor-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9,17 (br s, 1H), 8,64 (dt, 1H, J = 1,4, 6,9 Hz), 7,87-7,94 (m, 3H), 7,07-7,36 (m, 4H), 5,37 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 3,74-3,88 (m, 2H).
MS m/z (M – H) = 385.
Beispiel 13 (Vbd. #1) 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(3-trifluormethyl-4-cyanophenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester (201 mg, 0,840 mmol) und 5-Amino-2-cyanobenzotrifluorid (313 mg, 1,68 mmol) in THF (8 ml) bei 0°C wurde 2M Isopropylmagnesiumchlorid (0,84 ml in THF) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9,06 (br s, 1H), 7,78-8,13 (m, 5H), 7,25-7,28 (m, 2H), 5,32 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 3,71-3,88 (m, 2H).
MS m/z (M – H) = 392.
Beispiel 14 (Vbd. #7) 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)- amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (201 mg, 0,892 mmol) und 5-Amino-2-fluorbenzotrifluorid (160 mg, 0,892 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (109 mg, 0,892 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (832 mg, 1,785 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
MS m/z (M – H) = 385.
Beispiel 15 (Vbd. #6) 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (200 mg, 0,887 mmol) und 5-Amino-2-chlorbenzotrifluorid (173 mg, 0,887 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (108 mg, 0,887 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (827 mg, 1,773 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,78 (br s, 1H9, 7,79-8,03 (m, 4H), 7,13-7,21 (m, 3H), 5,31 (t, 1H, J = 9,8 Hz), 3,71-3,88 (m, 2H).
MS m/z (M – H) = 401.
Beispiel 16 (Vbd. #4) 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)- amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (202 mg, 0,897 mmol) und 5-Amino-2-nitrobenzotrifluorid (185 mg, 0,897 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (110 mg, 0,897 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (836 mg, 1,794 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9,12 (br s, 1H), 7,79-8,08 (m, 5H), 7,15-7,20 (m, 2H), 5,34 (t, 1H, J = 10 Hz), 3,71-3,90 (m, 2H).
MS m/z (M – H) = 412.
Beispiel 17 (Vbd. #2) 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-cyanophenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester (250 mg, 1,045 mmol) und 4-Aminobenzonitril (247 mg, 2,089 mmol) in THF (10 ml) bei 0°C wurde 2M Isopropylmagnesiumchlorid (1,04 ml in THF) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-cyanophenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9,21 (br s, 1H), 7,63-7,52 (m, 4H), 7,08-7,19 (m, 4H), 5,32 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 3,75-3,87 (m, 2H).
MS m/z (M – H) = 324.
Beispiel 18 (Vbd. #26) 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)- amid
Schritt A: 3-Chlorbenzimidsäureethylester-Hydrochlorid
In eine Lösung von 3-Chlorbenzonitril (11,36 g, 85,6 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde trockenes HCl (erzeugt durch tropfenweise Zugabe von 200 ml 36% HCl in 500 ml konz. H₂SO₄) bei 5°C eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 0,5 Stunde bei 0°C gerührt und dann mit wasserfreiem Diethylether (500 ml) verdünnt. Nachdem die Mischung bei 5°C für 2 Stunden stehengelassen worden war, wurden die Feststoffe abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 3-Chlorbenzimidsäureethylester-Hydrochlorid zu liefern. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übertragen.
Schritt B: 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester
Triethylamin (2,44 g, 24,16 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-Chlorbenzimidsäureethylester-Hydrochlorid (5 g, 22,71 mmol) und L-Cysteinmethylester-Hydrochlorid (4,29 g, 24,98 mmol) in Dichlormethan (85 ml) bei 0°C zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Wasser und Dichlormethan wurden zugegeben, und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu liefern, das durch Säulenchromatographie (Silicagel, 15% EtOAc/Hexan) gereinigt wurde, um 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester zu liefern.
Schritt C: 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester (5 g, 0,0196 mol) in THF (200 ml) und H₂O (200 ml) wurde KOH (10,97 g, 0,196 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 17 Stunden kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Diethylether gewaschen, und die Schicht wurde mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert, mit Diethylether extrahiert und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 13,07 (br s, 1H), 7,80 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 1,0 Hz), 7,55 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 5,33 (dd, 1H, J = 8,3, 9,3 Hz), 3,64-3,78 (m, 2H).
Schritt D: 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-fluor-3- trifluormethylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (147 mg, 0,606 mmol) und 5-Amino-2-chlorbenzotrifluorid (130 mg, 0,667 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (74 mg, 0,606 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (848 mg, 1,82 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8,82 (br s, 1H), 7,90-7,95 (m, 2H), 7,72-7,80 (m, 2H), 7,37-7,52 (m, 3H), 5,32 (t, 1H, J = 10 Hz), 3,71-3,88 (m, 2H).
MS m/z (M – H) = 418.
Beispiel 19 (Vbd. #27) 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (162 mg, 0,6703 mmol) und 5-Amino-2-cyanobenzotrifluorid (137 mg, 0,7373 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (82 mg, 0,6703 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (938 mg, 2,01 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser und EtOAc zugegeben. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9,05 (br s, 114), 8,08 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 2,1, 8,5 Hz), 7,92-7,93 (m, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,75 (dt, 1H, J = 1,3, 7,8 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 1,1, 2,0 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 5,35 (t, 1H, J = 10 Hz), 3,72-3,90 (m, 214).
MS m/z (M – H) = 408.
Beispiel 28 (Vbd. #28) 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethansulfonylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (153 mg, 0,677 mmol) und 4-Aminophenyltrifluormethylsulfon (168 mg, 0,745 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (83 mg, 0,6775 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (948 mg, 2,033 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser und EtOAc zugegeben. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethansulfonylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9,13 (br s, 1H), 7,88-8,01 (m, 6H), 7,12-7,20 (m, 2H), 5,35 (t, 1H, J = 10 Hz), 3,73-3,89 (m, 2H).
MS m/z (M – H) = 431.
Beispiel 21 (Vbd. #29) 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethansulfonylphenyl)-amid.
Zu einer Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (172 mg, 0,711 mmol) und 4-Aminophenyltrifluormethylsulfon (176 mg, 0,7819 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (87 mg, 0,7108 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (994 mg, 2,1324 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser und EtOAc zugegeben. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethansulfonylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9,08 (br s, 1H), 7,62-8,02 (m, 4H), 7,16-7,52 (m, 3H), 5,35 (t, 1H, J = 10 Hz), 3,74-3,86 (m, 2H).
Beispiel 22 (Vbd. #31) 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethansulfonylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (170 mg, 0,701 mmol) und 4-Aminophenyltrifluormethylsulfon (174 mg, 0,771 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (86 mg, 0,701 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (981 mg, 2,104 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser und EtOAc zugegeben. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethansulfonylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9,09 (br s, 1H), 7,30-8,20 (m, 7H), 5,36 (t, 1H, J = 9,9 Hz), 3,73-3,86 (m, 2H).
MS m/z (M – H) = 447.
Beispiel 23 (Vbd. #30) 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (169 mg, 0,701 mmol) und 5-Amino-2-nitrobenzotrifluorid (159 mg, 0,771 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (86 mg, 0,701 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (980 mg, 2,102 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser und EtOAc zugegeben. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
MS m/z (M – H) = 428.
Beispiel 24 (Vbd. #32) 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(2-fluor-3-trifluormethylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (167 mg, 0,691 mmol) und 3-Amino-2-fluorbenzotrifluorid (136 mg, 0,760 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (84 mg, 0,691 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (966 mg, 2,073 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser und EtOAc zugegeben. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(3-Chlorphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(2-fluor-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz): δ 9,13 (br s, 1H), 8,61 (dt, 1H, J = 1,3, 6,9), 7,77-7,88 (m, 2H), 7,27-7,53 (m, 4H), 5,39 (t, 1H, J = 9,7 Hz), 3,75-3,89 (m, 2H).
Beispiel 25 (Vbd. #33) 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)-amid.
Schritt A: 2-tert-Butyl-3-formyl-4-methylthiazolidin-4-carbonsäureethylester
n-Butyllithium (2,5M in Hexan, 18 ml, 0,0450 mol) wurde tropfenweise zu Diisopropylamin (6,49 g, 0,064 mol) in THF (225 ml) bei –78°C zugegeben. 1,3-Dimethyltetrahydropyrimidin- 2-on (32 ml) wurde dann zur Reaktionsmischung in einer Portion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 1 Std. gerührt. Eine Lösung von 2-tert-Butyl-3,4-methylthiazolidin-4-carbonsäureethylester (10,5 g, 0,0428 mol) in THF (20 ml) wurde bei –90°C tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde bei -90°C für 45 min gerührt, und dann wurde Iodmethan (7,29 g, 0,0514 mol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei –90°C für 2 Stunden gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die flüchtigen Substanzen wurden unter Vakuum abgezogen, und der ölige Rückstand wurde zwischen Salzlösung und Diethylether aufgeteilt. Die wäßrige Schicht wurde 3-mal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigte etherische Schicht wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-tert-Butyl-3-formyl-4-methylthiazolidin-4-carbonsäureethylester zu liefern.
MS m/z (M + H) 282.
Schritt B: 2-Amino-3-mercapto-2-methylpropionsäure-Hydrochlorid
2-tert-Butyl-3-formyl-4-methylthiazolidin-4-carbonsäureethylester (1,34 g, 5,17 mmol) und 5N HCl wurden bei 100°C für 15 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde dann 3-mal mit EtOAc gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde bis zur Trockne eingedampft, um 2-Amino-3-mercapto-2-methylpropionsäure-Hydrochlorid zu liefern.
MS m/z (M + H) 136; (M – H) 134.
Schritt C: 2-Amino-3-mercapto-2-methylpropionsäuremethylester-Hydrochlorid
Thionylchlorid (1,58 g, 13,27 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-3-mercapto-2-methylpropionsäure-Hydrochlorid (759 mg, 4,422 mmol) in CH₃OH (16 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 65°C über Nacht erhitzt. Die flüchtigen Substanzen wurden unter Vakuum abgezogen, um einen schaumigen Rückstand zu liefern, der in einer kleinen Menge CH₃OH gelöst und mit Diethylether trituriert wurde. Eine gummiartige Verbindung fiel aus, und sie wurde unter Vakuum getrocknet, um 2-Amino-3-mercapto-2-methylpropionsäuremethylester-Hydrochlorid zu liefern. Die rohe Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übertragen.
Schritt D: 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester
Zu einer Mischung von 4-Fluorbenzimidsäureethylester-Hydrochlorid (5,42 g, 0,794 g, 0,0039 mol) und 2-Amino-3-mercapto-2-methylpropionsäuremethylester-Hydrochlorid (0,788 g, 0,004 mol) in Dichlormethan (15 ml) bei 0°C wurde Triethylamin (0,42 g, 0,004 mol) zugegeben und anschließend bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Wasser und Dichlormethan wurden zur Reaktionsmischung zugegeben. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester als ein Öl zu liefern.
Schritt E: 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure
Zu einer Lösung 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester (5,82 g, 0,024 mol) in THF (200 ml) und Wasser (200 ml) bei Raumtemperatur wurde KOH (13,65 g, 0,243 mol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 50% HCl (aq) auf pH 1 angesäuert, dann mit Diethylether extrahiert. Die Diethyletherschicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure als ein Öl zu liefern.
Schritt F: 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (11 mg, 0,046 mmol) und 5-Amino-2-cyanobenzotrifluorid (9,4 mg, 0,051 mmol) in DMF (1 ml) wurden DMAP (5,6 mg, 0,046 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (64 mg, 0,138 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser und EtOAc wurden zur Reaktionsmischung zugegeben. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Fluorphenyl)-4-methyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
MS m/z (M – H) 406.
Verbindung #12 wurde in ähnlicher Weise gemäß dem in Beispiel 25 oben beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 5-Amino-2-cyanobenzotrifluorid durch 4-Chlor-3-trifluormethylphenylamin ersetzt wurde.
Verbindung #13 wurde in ähnlicher Weise gemäß dem in Beispiel 25 oben beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 5-Amino-2-cyanobenzotrifluorid durch 4-Nitro-3-trifluormethylphenylamin ersetzt wurde.
Beispiel 26 (Vbd. #21) 2-(4-Fluorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-amid
Schritt A: 2-(4-Fluorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylmethylester
Triethylamin (0,95 ml, 6,836 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4-Fluorbenzimidsäureethylester-Hydrochlorid (1,33 g, 6,511 mmol) und Penicillaminmethylester-Hydrochlorid (1,43 g, 7,163 mmol) in Dichlormethan (20 ml) bei 0°C zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Wasser und Dichlormethan wurden zugegeben, und die Wasserschicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Fluor-5,5-dimethyphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester zu liefern.
Schritt B: 2-(4-Fluorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 2-(4-Fluorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester (610 mg, 2,282 mmol) in THF (15 ml) und H₂O (5 ml) wurde KOH (640 mg, 11,409 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Diethylether gewaschen und die Diethyletherschicht wurde mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert, dann mit Diethylether extrahiert und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um 2-(4-Fluorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure zu liefern.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 12,89 (br s, 1H), 7,78-7,83 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,43 (s, 3H).
Schritt C: 2-(4-Fluorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Fluorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (162 mg, 0,638 mmol) und 5-Amino-2-chlorbenzotrifluorid (137 mg, 0,701 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (78 mg, 0,638 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (892 mg, 1,913 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, darin über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Fluorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9,30 (br s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,87-7,91 (m, 2H), 7,83 (dd, 1H, J = 2,5, 8,7 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,13-7,17 (m, 2H), 4,73 (s, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
MS m/z (M – H) = 429.
Beispiel 27 (Vbd. #19) 2-(4-Fluorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-cyano-3- trifluormethylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Fluorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (180 mg, 0,709 mmol) und 5-Amino-2-cyanobenzotrifluorid (145 mg, 0,779 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (876 mg, 0,709 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (991 mg, 2,126 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Fluorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9,57 (br s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 2,1, 8,5 Hz), 7,87-7,92 (m, 2H), 7,81 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,13-7,20 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
MS m/z (M – H) = 420.
Beispiel 28 (Vbd. 20) 2-(4-Fluorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-nitro-3- trifluormethylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Fluorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (181 mg, 0,714 mmol) und 5-Amino-2-nitrobenzotrifluorid (162 mg, 0,785 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (876 mg, 0,709 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (998 mg, 2,141 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Fluorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9,60 (br s, 1H), 8,06-8,10 (m, 2H), 7,98-8,01 (m, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
MS m/z (M – H) = 440.
Beispiel 29 (Vbd. #22) 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-chlor-3- trifluormethylphenyl)-amid
Schritt A: 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazolö-4-carbonsäuremethylmethylester
Triethylamin (2 ml, 14,31 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4-Chlorbenzimidsäureethylester-Hydrochlorid (3,0 g, 13,630 mmol) und Penicillaminmethylester-Hydrochlorid (3,0 g, 14,990 mmol) in Dichlormethan (50 ml) bei 0°C zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Wasser und Dichlormethan wurden zugegeben, und die Wasserschicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 15% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Chlor-5,5-dimethyphenyl)-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester zu liefern.
Schritt B: 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäuremethylester (1,4 mg, 4,930 mmol) in THF (30 ml) und H₂O (10 ml) wurde KOH (1,38 mg, 24,660 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Diethylether gewaschen und die Diethyletherschicht wurde mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit 1N HCl auf pH 1 angesäuert, dann mit Diethylether extrahiert und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure zu liefern.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 12,85 (br s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,87 (s, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,43 (s, 3H).
Schritt C: 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (162 mg, 0,601 mmol) und 5-Amino-2-chlorbenzotrifluorid (129 mg, 0,661 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (73 mg, 0,601 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (841 mg, 1,803 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9,28 (br s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,80-7,85 (m, 3H), 7,42-7,49 (m, 3H), 4,73 (s, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
Beispiel 30 (Vbd. #23) 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-cyano-2,5-difluorphenyl)-amid
Zu einer Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure (162 mg, 0,601 mmol) und 4-Amino-2,5-difluorbenzotrifluorid (131 mg, 0,662 mmol) in DMF (10 ml) wurden DMAP (74 mg, 0,602 mmol), iPr₂NEt (0,25 ml) und PyBroP (842 mg, 1,806 mmol) nacheinander zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde mit 1N HCl und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um Rohprodukt zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 2-(4-Chlorphenyl)-5,5-dimethyl-4,5-dihydrothiazol-4-carbonsäure-(4-cyano-2,5-difluorphenyl)-amid zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9,28 (br s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,80-7,85 (m, 3H), 7,42-7,49 (m, 3H), 4,73 (s, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
Beispiel 31
In-vitro-Test – Androgen-Rezeptor-Filtrationsbindungstest
Der Test wurde auf einer 96-Well-Platte durchgeführt, wobei jede Vertiefung mit einem Gesamtreaktionsvolumen von 150 μl einer Lösung gefüllt war, die 5 pmol Androgen-Rezeptor LBD (Panvera) enthielt, oder 30 μl frisch hergestelltem Ratten-Cytosol, 0,5 nM [³H]-R1881-Tracer (NEN), 1,5 μl (10 μM) Testverbindung oder Vehikel (verdünnt in 30% DMSO, Endkonzentration von DMSO 0,75%) und 150 μl TED-Puffer. (TED-Puffer enthält 10 mM Tris HCl pH 7,4, 1 mM Natriummolybdat (60 mg/250 ml), 1,5 mM EDTA, 1 mM DTT und 10% (v/v) Glycerol.)
An Tag Eins wurde die Lösung, die Rezeptor, Tracer und TED-Puffer enthielt, auf eine 96-Well-Platte verteilt. Verdünnte Testverbindung oder Kontrollvehikel wurde dann zu einzelnen Vertiefungen zugegeben und die Platte bei 4°C über Nacht inkubiert.
An Tag Zwei wurden dann zu jeder Vertiefung 20 μl Human-γ-Globulin (ICN 8231029), hergestellt mit 25 mg/ml in TE pH 8,0, und 55 μl 40% Polyethylenglykol 8000 (JT Baker U222-08), hergestellt in TE pH 8,0, zugegeben. Die Platte wurde bei 4°C für 60 Minuten inkubiert. Während der Inkubation wurde der Harvester mit 10% PEG 8000, hergestellt in TE pH 8,0, gespült und der GF/C-Unifilter-96 mit 10% PEG vorbefeuchtet. Die Bindungsreaktion wurde filtriert, das Retentat wurde dreimal mit 10% PEG gewaschen und unter Vakuum für etwa vier Minuten getrocknet, dann bei 50°C für 5 min getrocknet und dann bodenversiegelt. 25 μl Microscint-20 (Packard) wurde zu den Filtervertiefungen zugegeben und deckversiegelt. Die Plattenvertiefungen wurden dann auf einem TopCount (Packard) ausgezählt.

Ausgewählte Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden auf Bindung an den Androgen-Rezeptor gemäß dem oben beschriebenen Verfahren getestet, mit Ergebnissen wie aufgelistet in Tabelle 2. Negative Zahl(en) zeigt (zeigen), dass es keine Antagonistenaktivität für die Testverbindung gibt. Die Verbindung könnte jedoch Agonistenaktivität besitzen, auf die nicht getestet wurde. TABELLE 2 – Androgen-Rezeptor-Bindungsergebnisse

Vbd. #	% Inhibition	IC₅₀
1	50,0 @ 10 μM 28,5 @ 1 μM
2	–26,0 @ 1 μM
3	8,1 @ 1 μM
4 (†)	50,0 @ 1 μM –24,0 @ 1 μM
5	12,3 @1 μM (Mittelwert von 2)
7	–24,25 @ 1 μM (Mittelwert von 2)
9	41,5 @ 1 μM
10	60,5 @ 1 μM
11	30,5 @ 1 μM	3500 nM
12	52,0 @ 1 μM	> 10.000 nM
13	29,0 @ 1 μM	> 10.000 nM
14	1,5 @ 1 μM
16	12,0 @ 1 μM
17	–34,0 @ 1 μM
18	–19,0 @ 1 μM
19	–1,0 @ 1 μM
20	29,0 @ 1 μM
21	29,0 @ 1 μM
22	0 @ 1 μM
23	–5,0 @ 1 μM
24	0,74 @ 1 μM
25	–8,0 @ 1 μM
26	15,0 @ 1 μM
27	34,0 @ 1 μM
28	–6,3 @ 1 μM
29	25,0 @ 1 μM
30	7,0 @ 1 μM
31	10,0 @ 1 μM
32	8,5 @ 1 μM
33	27,0 @ 1 μM
† Die Ergebnisse für Vbd. #4 beruhen auf zwei getrennten Synthesechargen. Eine bestätigende dritte Charge existierte nicht zum Zeitpunkt der Einreichung. * Negative Werte zeigen keine Antagonistenaktivität an. Verbindungen mit keiner gemessenen Antagonistenaktivität können Agonistenaktivität besitzen.

Obgleich die vorstehende Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung lehrt, mit Beispielen, die zum Zwecke der Veranschaulichung vorgelegt sind, wird man verstehen, dass die Praxis der Erfindung alle üblichen Variationen, Adaptionen und/oder Modifikationen umfaßt, wie sie in den Schutzumfang der folgenden Ansprüche und deren Äquivalenten fallen.

Claims

Verbindung von Formel (I)
worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl; wobei die Heteroarylgruppe durch ein Kohlenstoffatom gebunden ist; wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, halogensubstituiertem Alkyl, C₁₄-Alkylester, Cyano, N(R^A)₂C(O)-, C₁₄-Alkyl-C(O)-NR^A-, C₁₄-Alkyl-S(O)_0-2-, Phenyl-S(O)_0-2, C_1-4-Alkyl-S(O)_0-2-NR^A-, Phenyl-S(O)_0-2-NR^A- und Trifluormethylsulfonyl; wobei das Phenyl fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C₁₄-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro, Amino, C₁₄-Alkylamino oder Di(C_1-4-alkyl)amino; R^A unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl; R² und R^2a jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl und halogensubstituiertem C_1-4-Alkyl; R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl und Heteroaryl; wobei die Heteroarylgruppe durch ein Kohlenstoffatom gebunden ist; wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe fakultativ mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, halogensubstituiertem Alkyl, C_1-4-Alkylester, Cyano, N(R^A)₂C(O)-, C_1-4-Alkyl-C(O)-NR^A-, C_1-4-Alkyl-S(O)_0-2-, Phenyl-S(O)_0-2, C_1-4-Alkyl-S(O)_0-2-NR^A-, Phenyl-S(O)_0-2-NR^A- und Trifluormethylsulfonyl; wobei das Phenyl fakultativ substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di(C_1-4-alkyl)amino; R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl und halogensubstituiertem C_1-4-Alkyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl; wobei die Arylgruppe fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, halogensubstituiertem Alkyl, C_1-4-Alkylester, Cyano, N(R^A)₂C(O)-, C_1-4-Alkyl-C(O)-NR^A-, C_1-4-Alkyl-S(O)_0-2-, Phenyl-S(O)_0-2, C_1-4-Alkyl-S(O)_0-2-NR^A-, Phenyl-S(O)_0-2-NR^A- und Trifluormethylsulfonyl; wobei das Phenyl fakultativ substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di(C_1-4-alkyl)amino; R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl und Trifluormethyl; R^2a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl und Trifluormethyl; R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl; wobei die Arylgruppe fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, halogensubstituiertem Alkyl, C_1-4-Alkylester, Cyano, N(R^A)₂C(O)-, C_1-4-Alkyl-C(O)-NR^A-, C_1-4-Alkyl-S(O)_0-2-, Phenyl-S(O)_0-2, C_1-4-Alkyl-S(O)_0-2-NR^A-, Phenyl-S(O)_0-2-NR^A- und Trifluormethylsulfonyl; wobei das Phenyl fakultativ substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Nitro, Amino, C_1-4-Alkylamino oder Di(C_1-4-alkyl)amino; R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl und Trifluormethyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl; wobei die Arylgruppe fakultativ mit einem Halogen substituiert ist; R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl; R^2a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl; R³ Wasserstoff ist; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, wobei die Arylgruppe mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Cyano, Nitro, C_1-4-Alkyl, halogensubstituiertem C_1-4-Alkyl und Trifluormethylsulfonyl; R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3-Florphenyl, 4-Fhorphenyl, 3-Chlorphenyl und 4-Chlorphenyl; R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl; R^2a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl; R³ Wasserstoff ist; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4-Chlorphenyl, 4-Cyanophenyl, 3-Trifluormethyl-4-cyanophenyl, 3-Trifluormethyl-4-nitrophenyl, 3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl, 3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl, 2,5-Difluor-4-cyanophenyl, 2-Fluor-3-trifluormethylphenyl und 4-Trifluormethylsulfonylphenyl; R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl und 4-Chlorphenyl; R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl; R^2a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl; R³ Wasserstoff ist; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3-Trifluormethyl-4-cyanophenyl, 3-Trifluormethyl-4-nitrophenyl, 3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl und 4-Trifluormethylsulfonylphenyl; R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4-Fluorphenyl und 4-Chlorphenyl; R² Wasserstoff ist; R^2a Wasserstoff ist; R³ Wasserstoff ist; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3-Trifluormethyl-4-nitrophenyl und 3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl; R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und eine Verbindung nach Anspruch 1 umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die hergestellt ist durch Vermischen einer Verbindung von Anspruch 1 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das das Vermischen einer Verbindung von Anspruch 1 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes umfaßt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Medizin.
Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung, die durch einen Androgen-Rezeptor vermittelt ist, bei einem Patienten, der derselben bedarf.
Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustandes, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Prostatakarzinom, gutartiger Prostatahyperplasie (BPH), Hirsutismus, Alopezie, Anorexia nervosa, Brustkrebs, Akne, AIDS, Kachexie, männlicher Empfängnisverhütung und männlicher Leistung, bei einem Patienten, der derselben bedarf.