TW202304928A - 抗癌核荷爾蒙受體標靶化合物 - Google Patents

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克里斯多福 保羅 米勒
傑若米 大衛 佩提格魯
明山 範
伊哈布 Ｓ 達爾維什
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Abstract

本發明係關於衍生自核類固醇受體結合劑之抗癌化合物、含有該等抗癌化合物之產品以及其使用及製備之方法。

Description

抗癌核荷爾蒙受體標靶化合物
本發明係關於抗癌核荷爾蒙受體標靶化合物。
拓樸異構酶抑制劑為阻斷拓樸異構酶之作用的化學化合物，該等拓樸異構酶分解成兩種廣泛亞型：I型拓樸異構酶(TopI)及II型拓樸異構酶(TopII)。拓樸異構酶在細胞繁殖及DNA組織中起重要作用，因為其在真核細胞中介導單股及雙股DNA之裂解，從而使超螺旋鬆弛、解開環連體且縮合染色體。拓樸異構酶抑制劑影響此等基本細胞過程。一些拓樸異構酶抑制劑防止拓樸異構酶進行DNA股斷裂，而其他拓樸異構酶與拓樸異構酶-DNA複合物締合且防止拓樸異構酶機制之重新連接步驟。此等拓樸異構酶-DNA-抑制劑複合物為細胞毒性劑，因為該等複合物引起的未修復之單股及雙股DNA斷裂可導致細胞凋亡及細胞死亡。由於此誘導細胞凋亡之能力，拓樸異構酶抑制劑作為針對感染性及癌性細胞之治療劑而獲得關注。
喜樹鹼(Camptothecin，CPT)為拓樸異構酶毒物。其係分離自喜樹( Camptotheca acuminata) (喜樹屬(Camptotheca)，喜樹(Happy tree))之樹皮及枝幹，喜樹為原產於中國的樹，其用作傳統中藥中之癌症療法。CPT在初步臨床試驗中顯示顯著的抗癌活性，尤其針對乳癌、卵巢癌、結腸癌、肺癌及胃癌。然而，CPT具有低溶解度且在治療上使用時已報告有不良作用，因此合成及醫藥化學家已研發出喜樹鹼及各種衍生物之眾多合成以增加化學製品之益處，結果良好。現今已有四種CPT類似物經批准且用於癌症化學療法中，亦即拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、貝洛替康(belotecan)及曲妥珠單抗德魯替康(trastuzumab deruxtecan)。除了作為抗腫瘤劑以外，喜樹鹼亦顯示出抗HIV活性，因為其中斷包括HIV之許多反轉錄病毒中存在的病毒感染因子之自締合。
未來亦可能出現拓樸異構酶毒物之許多替代用途，包括狼瘡、罕見的腦部病症、敗血症以及病毒及錐蟲感染。隨著Top1之額外作用(諸如新發現的調節功能)顯現且Top1繼續牽涉於疾病病況中，新藥物發現(及藥物再利用)工作在未來幾年仍將繼續。
本文提供包含諸如拓樸異構酶抑制劑、拓樸異構酶毒物或其類似物之核有效負載以及核受體標靶抗原決定基之化合物。本文所描述之化合物經設計以結合細胞內之核受體，且允許化合物與其核有效負載積聚於細胞核中。不希望受理論束縛，增強效用之一種潛在模式為此方法可提供具有細胞類型選擇性之化合物，而不僅僅係改良效力，朝向較高治療指數努力。然而，可能的係化合物可藉由其他模式，諸如但不限於胞核中之被動定位而起作用。
此外，本文所描述之化合物提供核有效負載之標靶遞送。化合物在腫瘤組織內標靶且定位。將包含共價連接至至少一個核有效負載之至少一個核受體標靶抗原決定基(諸如核類固醇受體標靶抗原決定基)的化合物運送至胞核允許將核有效負載積聚於胞核中，從而增進腫瘤細胞死亡。藉此，本發明中所描述之化合物可展現優良功效。另外，本發明中所描述之化合物將藉由在核受體陽性細胞(諸如類固醇受體陽性細胞)之細胞核中積聚，勻出不表現特異性核類固醇受體之細胞，且因此減小副作用。
在某些實施例中，提供一種式I、II或III之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽： A 1-(L 1-B 1) m'I A 1-L 1-(B 1) m'II A 1-L 1-B 1III 其中： A 1為核有效負載(亦即，拓樸異構酶抑制劑)； m'為1、2或3； 各B 1獨立地為核受體標靶抗原決定基；且 各L 1獨立地為共價鍵或連接部分。
在某些實施例中，提供一種式III化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽： A 1-L 1-B 1III 其中： B 1為核受體標靶抗原決定基； L 1為共價鍵或連接部分；且 A 1為拓樸異構酶抑制劑。
亦提供一種表1之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。
亦提供一種組合物，其包含如本文所描述之化合物或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
亦提供一種治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文所描述之化合物或組合物。癌症可為血癌、肺癌、乳癌、輸卵管癌、腦癌、頭頸癌、食道癌、卵巢癌、胰臟癌、腹膜癌、前列腺癌或皮膚癌，諸如但不限於肝癌、黑色素瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、乳癌、卵巢癌、肺癌、威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)、子宮頸癌、睪丸癌、軟組織肉瘤、慢性淋巴球性白血病、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、原發性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原發性腦癌、惡性黑色素瘤、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌、惡性黑色素瘤、絨毛膜癌、蕈樣黴菌病、頭頸癌、骨原性肉瘤、胰臟癌、急性顆粒球性白血病、毛細胞白血病、橫紋肌肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、泌尿生殖癌、甲狀腺癌、食道癌、惡性高鈣血症、子宮頸增生(cervical hyperplasia)、腎細胞癌、子宮內膜癌、真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、腎上腺皮質癌、皮膚癌、滋養層贅瘤或前列腺癌。
亦提供一種治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文所描述之化合物或組合物。在某些實施例中，該癌症為神經母細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、Ewing氏病、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、乳癌、非霍奇金淋巴瘤、子宮內膜癌或少突神經膠質瘤。
亦提供一種治療或預防神經遺傳疾病或病症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文所描述之化合物或組合物。在某些實施例中，該神經遺傳疾病或病症為Angelman氏症候群。
亦提供一種治療或預防乳癌之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文所描述之化合物或組合物。在某些實施例中，該乳癌為荷爾蒙受體陽性轉移性乳癌。
亦提供一種治療或預防前列腺癌之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文所描述之化合物或組合物。在某些實施例中，該乳癌為轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。
亦提供一種治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文所描述之化合物或組合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及額外化學治療劑。
相關申請案之交叉引用本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2021年3月23日申請之美國臨時申請案第63/165,087號之權益，該申請案之全文在此以引用之方式併入。
以下描述闡述本發明技術之例示性實施例。然而，應認識到此描述並不意欲限制本發明之範疇，而是替代地經提供作為例示性實施例之描述。
1. 定義如本說明書中所用，除了使用其之上下文另外指示之情況以外，以下字語、片語及符號一般意欲具有如下文所闡述之含義。
術語「約」係指所指定值之±1%、±3%、±5%或±10%的變化。舉例而言，「約50」在一些實施例中可包括45至55之範圍。對於整數範圍，術語「約」可包括大於及/或小於範圍之各端處之所敍述整數的一個或兩個整數。除非本文中另外指示，否則術語「約」意欲包括接近於所敍述範圍的在個別成分、組合物或實施例之功能性方面等效之值，例如重量百分比。此外，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a)」及「該(the)」包括複數個參考物。因此，例如對「該化合物」之參考包括複數種此類化合物，且對「該分析」之參考包括對熟習此項技術者已知的一或多種化合物及其等效物之參考。
「烷基」係指且包括具有指定碳原子數目(亦即，C 1-C 10或C 1-10意謂一至十個碳)的飽和直鏈及分支鏈單價烴結構及其組合。特定烷基為具有1至20個碳原子之烷基(「C 1-C 20烷基」)。在一個實施例中，烷基為具有1至12個碳原子之烷基(「C 1-C 12烷基」)、具有1至8個碳原子之烷基(「C 1-C 8烷基」)、具有3至8個碳原子之烷基(「C 3-C 8烷基」)、具有1至6個碳原子之烷基(「C 1-C 6烷基」)、具有1至5個碳原子之烷基(「C 1-C 5烷基」)或具有1至4個碳原子之烷基(「C 1-C 4烷基」)。烷基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、其同系物及異構體，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似基團。
如本文所使用，「烯基」係指具有至少一個烯系不飽和位點(亦即，具有至少一個式C=C之部分)且具有指定碳原子數目(亦即，C 2-C 10或C 2-10意謂二至十個碳原子)的不飽和直鏈或分支鏈單價烴鏈或其組合。烯基可呈「順式」或「反式」組態，或替代地呈「E」或「Z」組態。特定烯基為具有2至20個碳原子之烯基(「C 2-C 20烯基」)、具有2至8個碳原子之烯基(「C 2-C 8烯基」)、具有2至6個碳原子之烯基(「C 2-C 6烯基」)或具有2至4個碳原子之烯基(「C 2-C 4烯基」)。烯基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：乙烯基(ethenyl/vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、其同系物及異構體，及其類似基團。
如本文所用，「伸烷基」係指與烷基相同但具有二價的殘基。特定伸烷基為具有1至6個碳原子之伸烷基(「C 1-C 6伸烷基」)、具有1至5個碳原子之伸烷基(「C 1-C 5伸烷基」)、具有1至4個碳原子之伸烷基(「C 1-C 4伸烷基」)或具有1至3個碳原子之伸烷基(「C 1-C 3伸烷基」)。伸烷基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：亞甲基(-CH 2-)、伸乙基(-CH 2CH 2-)、伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、伸丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)，及其類似基團。類似地，術語「伸烯基」、「伸炔基」、「伸雜烷基」、「伸環烷基」、「伸雜環基」、「伸芳基」及「伸雜芳基」分別係指如本文所定義但具有二價的烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基殘基。
如本文所使用，「炔基」係指具有至少一個炔系不飽和位點(亦即，具有至少一個式C≡C之部分)且具有指定碳原子數目(亦即，C 2-C 10或C 2-10意謂二至十個碳原子)的不飽和直鏈或分支鏈單價烴鏈或其組合。特定炔基為具有2至20個碳原子之炔基(「C 2-C 20炔基」)、具有2至8個碳原子之炔基(「C 2-C 8炔基」)、具有2至6個碳原子之炔基(「C 2-C 6炔基」)或具有2至4個碳原子之炔基(「C 2-C 4炔基」)。炔基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：乙炔基(ethynyl/acetylenyl)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基(propargyl))、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同系物及異構體，及其類似基團。
「胺基」係指式-N(R N) 2之胺，其中各R N獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中每一者視情況經取代，諸如經一或多個(例如1至5個或1至3個)取代基(例如鹵基、氰基、羥基、-NH 2、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基)取代。
「芳基」係指且包括多不飽和芳族烴基。芳基可含有其他稠合環(例如1至3個環)。在一種變化形式中，芳基含有6至14個環碳原子。在一些實施例中，芳基具有6至20個環碳原子(亦即，C 6-20芳基)、6至12個環碳原子(亦即，C 6-12芳基)或6至10個環碳原子(亦即，C 6-10芳基)。芳基之實例包括但不限於苯基、萘基及其類似基團。應理解，芳基不以任何方式涵蓋下文定義之雜芳基或與其重疊。應理解，若一或多個芳基與雜芳基稠合，則所得環系統為雜芳基。應理解，若一或多個芳基與雜環基稠合，則所得環系統為雜環基。
「羰基」係指基團C=O。
「環烷基」係指且包括環烴結構，其可為完全飽和、單不飽和或多不飽和的，但其為非芳族的，具有指定碳原子數目(例如C 1-C 10意謂一至十個碳)。環烷基可由一個環組成(諸如環己基)或由多個環組成(諸如金剛烷基)。包含超過一個環之環烷基可為稠合、螺接或橋接的，或其組合。在一些實施例中，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即，C 3-20環烷基)、3至12個環碳原子(亦即，C 3-12環烷基)、3至10個環碳原子(亦即，C 3-10環烷基)、3至8個環碳原子(亦即，C 3-8環烷基)或3至6個環碳原子(亦即，C 3-6環烷基)。應理解，術語環烷基意欲涵蓋可與芳環稠合之任何非芳族環，無論與分子之其餘部分的連接如何。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基、降𦯉基及其類似基團。
「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」係指第17族系列中具有原子數9至85之元素。在一些實施例中，鹵基包括氟、氯、溴及碘。在殘基經超過一個鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分的數目的字首來提及，例如二鹵芳基、二鹵烷基、三鹵芳基等係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之芳基及烷基，該等鹵基可為(但不一定為)相同鹵基；因此，4-氯-3-氟苯基屬於二鹵芳基之範疇內。其中各氫都經鹵基置換的烷基被稱作「全鹵烷基」。在一些實施例中，全鹵烷基為三氟烷基(-CF 3)。類似地，「全鹵烷氧基」係指其中鹵素置換烴中構成烷氧基之烷基部分之各H的烷氧基。全鹵烷氧基之實例為三氟甲氧基(-OCF 3)。
「雜烷基」係指其中碳原子(及任何相關氫原子)中之一或多者各自獨立地經相同或不同雜原子基團置換之烷基。術語「雜烷基」包括具有碳及雜原子之非分支鏈或分支鏈飽和鏈。藉助於實例，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同雜原子基團置換。雜原子基團包括(但不限於) -NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-。雜烷基之實例包括例如醚(例如-CH 2OCH 3、-CH(CH 3)OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 3等)、硫醚(例如-CH 2SCH 3、-CH(CH 3)SCH 3、-CH 2CH 2SCH 3、-CH 2CH 2SCH 2CH 2SCH 3等)、碸(例如-CH 2S(O) 2CH 3、-CH(CH 3)S(O) 2CH 3、-CH 2CH 2S(O) 2CH 3、-CH 2CH 2S(O) 2CH 2CH 2OCH 3等)及胺(例如-CH 2NHCH 3、-CH(CH 3)NHCH 3、-CH 2CH 2NHCH 3、-CH 2CH 2NHCH 2CH 2NHCH 3等)。如本文所使用，雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。
「雜芳基」係指且包括具有1至10個環碳原子及至少一個環雜原子之不飽和芳族環狀基團，該等環雜原子包括(但不限於)諸如氮、氧及硫之雜原子，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜芳基包括具有1至10個環碳原子及1至4個環雜原子之不飽和芳族環狀基團。在一些實施例中，雜芳基包括5至12員環系統、5至10員環系統或5至6員環系統，其各自獨立地具有獨立地選自氮、氧及硫之1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜芳基可在環狀碳處或在環狀雜原子處連接至分子之其餘部分。具有單個或多個稠合環、含有至少一個雜原子之任何芳族環被視為雜芳基，無論與分子之其餘部分之連接如何(亦即，經由該等稠合環中之任一者)。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或與其重疊。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、苯硫基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、吲哚、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、咪唑并吡啶基及其類似基團。
「雜環(heterocycle)」或「雜環基(heterocyclyl)」係指具有1至10個環碳原子及1至4個環雜原子之飽和或不飽和非芳族基團，該等環雜原子諸如氮、硫或氧及其類似者，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。應理解，含有至少一個雜原子之任何非芳族環被視為雜環基，無論連接如何(亦即，可經由碳原子或雜原子結合)。此外，術語雜環基意欲涵蓋含有至少一個雜原子之任何非芳族環，該環可與芳基或雜芳基環稠合，無論與分子之其餘部分之連接如何。在一些實施例中，雜芳基包括3至12員環系統、3至10員環系統或5至6員環系統，其各自獨立地具有獨立地選自氮、氧及硫之1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。包含超過一個環之雜環可為稠合、螺接或橋接的，或其任何組合。雜環基之實例包括(但不限於)四氫哌喃基、二氫哌喃基、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫呋喃基、二氫㗁唑基、二氫異㗁唑基、二氧雜環戊烷基、𠰌啉基、二氧雜環己烷基、四氫苯硫基及其類似基團。
「側氧基」係指部分=O。
除非另外規定，否則「視情況經取代」意謂基團可未經取代或經一或多個(例如1、2、3、4或5個)針對該基團所列之取代基取代，其中該等取代基可相同或不同，其限制條件為不超過基團之正常價。在一個實施例中，視情況經取代之基團具有一個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有兩個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有三個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有四個取代基。在一些實施例中，視情況經取代之基團具有0至2個、0至5個、1至2個、2至5個、3至5個、2至3個、2至4個、3至4個、1至3個、1至4個或1至5個取代基。
亦提供本文所描述之化合物的立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物及醫藥學上可接受之鹽。
本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可包括不對稱中心，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，該等立體異構形式可就絕對立體化學而言定義為( R)-或( S)-，或定義為針對胺基酸之(D)-或(L)-。本發明意謂包括所有該等可能的異構體，以及其外消旋及光學純形式。具光學活性之(+)及(-)、( R)-及( S)-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備，或使用習知技術(例如層析及分步結晶)來解析。用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合的光學純前驅體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。當本文所描述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時且除非另外說明，否則意欲化合物包括E與Z型幾何異構體。
「立體異構體」係指由相同鍵所鍵結之相同原子構成但具有不可互換的不同三維結構之化合物。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且包括「對映異構體」，其係指其分子為彼此之不可重疊鏡像的兩種立體異構體；及「非對映異構體」，其係指具有至少兩個不對稱原子但不為彼此之鏡像的立體異構體。因此，涵蓋本發明化合物之所有立體異構體(例如，幾何異構體、光學異構體及其類似者) (包括化合物之鹽、溶劑合物及水合物的彼等立體異構體)，諸如可由於各種取代基上之不對稱碳而存在之彼等立體異構體，包括對映異構形式(其甚至可在不存在不對稱碳之情況下存在)、旋轉異構形式、滯轉異構體及非對映異構形式。
非對映異構體混合物可基於其物理化學差異藉由熟習此項技術者所熟知之方法(諸如(例如)藉由層析及/或分步結晶)分離成其個別非對映異構體。對映異構體可藉由以下方式分離：藉由與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反應將對映異構混合物轉化為非對映異構混合物，分離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化(例如水解)為對應的純對映異構體。此外，一些化合物可為滯轉異構體且被視為本發明之一部分。亦可藉由使用對掌性HPLC分離立體異構體。
一些化合物以互變異構體之形式存在。互變異構體彼此相平衡。舉例而言，含醯胺化合物可與亞胺酸互變異構體平衡存在。無論展示何種互變異構體且無論互變異構體之間的平衡性質如何，一般熟習此項技術者均將化合物理解為包含醯胺及亞胺酸互變異構體兩者。因此，含醯胺化合物理解為包括其亞胺酸互變異構體。同樣，含亞胺酸化合物應理解為包括其醯胺互變異構體。
術語「水合物」係指藉由將本文所描述之化合物與水組合而形成的複合物。
「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本發明之化合物的締合物或複合物。形成溶劑合物之溶劑之實例包括(但不限於)：水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。
本文所給出之任何化合物或結構亦意欲表示該等化合物的未經標記形式以及經同位素標記形式。此等形式之化合物亦可稱為「同位素富集類似物」。除一或多個原子由具有所選擇之原子質量或質量數之原子置換以外，經同位素標記之化合物具有本文所描繪之結構。可併入所揭示化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，諸如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I及 125I。經各種同位素標記之本發明化合物係例如其中併有諸如 3H及 14C之放射性同位素的彼等化合物。此類經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或基體組織分佈分析)或用於患者之放射性治療。此類化合物可展現增加的代謝抗性，且因此適用於在向哺乳動物(尤其人類)投與時增加任何化合物之半衰期。此類化合物藉由此項技術中熟知之手段來合成，例如藉由採用其中一或多個氫已經氘置換之起始物質。
本文所揭示之某些化合物含有一或多個可電離基團(自其可移除質子之基團(例如，-COOH)或自其可添加質子之基團(例如胺)或可經四級銨化之基團(例如胺))。此類分子及其鹽之所有可能的離子形式意欲單獨地包括於本文中之揭示內容中。關於本文所描述的化合物之鹽，一般熟習此項技術者可在廣泛多種可用相對離子中選擇適當的彼等相對離子。在特定應用中，選擇用於製備鹽之給定陰離子或陽離子可使得該鹽之溶解度增加或降低。
如本文所使用，術語「非生物可裂解連接部分」意謂指代在生理條件下不容易水解之連接部分。如本文所使用，術語「生物可裂解連接部分」意欲指代在生理條件下容易水解之連接部分。在某些實施例中，至少一個連接部分在細胞內條件(例如低pH)下水解。
如本文所使用，術語「癌症」係指特徵為不受控的細胞生長之一類哺乳動物疾病。術語「癌症」可與術語「腫瘤」、「實體腫瘤」、「惡性腫瘤」、「過度增殖」及「贅瘤」互換使用。癌症包括無關於侵襲性組織病理學類型或階段之所有類型的過度增殖生長、增殖性生長、贅生性生長、癌性生長或致癌過程、轉移性組織或惡性轉化細胞、組織或器官。說明性實例包括肺癌、前列腺癌、頭頸癌、乳癌及結腸直腸癌、黑色素瘤及神經膠質瘤(諸如高級神經膠質瘤，包括多形性神經膠母細胞瘤(GBM)，成年人類中最常見且最致命的惡性原發性腦腫瘤)。
片語「實體腫瘤」包括例如肺癌、頭頸癌、腦癌、口腔癌、結腸直腸癌、乳癌、前列腺癌、胰臟癌及肝癌。其他類型之實體腫瘤係針對形成其之特定細胞來命名，例如由結締組織細胞(例如，骨軟骨、脂肪)形成的肉瘤、由上皮組織細胞(例如，乳房、結腸、胰臟)形成之癌瘤及由淋巴組織細胞(例如，淋巴結、脾臟、胸腺)形成之淋巴瘤。不論命名凖規如何，對所有類型之實體腫瘤的治療均在本發明之範疇內。
「化學治療劑」係指能夠減少或防止癌細胞、癌細胞群體、腫瘤或其他惡性組織生長、增殖或擴散之任何物質。該術語亦意欲涵蓋放射療法或任何抗腫瘤劑或抗癌劑。
如本文所使用，「治療(treatment/treating)」為用於獲得有益或所要結果(諸如臨床結果)之方法。出於本發明之目的，有益或所要臨床結果包括(但不限於)緩解症狀及/或減輕症狀程度及/或預防與疾病或病況相關之症狀惡化。在一些實施例中，「治療(treatment/treating)」為一種獲得有益或所要結果(諸如臨床結果)之方法。出於本發明之目的，有益或所要臨床結果包括(但不限於)緩解症狀及/或減輕症狀程度及/或預防與疾病或病況相關之症狀惡化。在一種變化形式中，有益或所要臨床結果包括(但不限於)緩解症狀及/或減輕症狀程度及/或預防與認知病症、精神病性病症、神經傳遞素介導之病症及/或神經元病症相關之症狀惡化。在一些實施例中，用本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療疾病或病況無副作用，或其所伴隨副作用相比於與用於疾病或病況之當前可用療法相關的副作用更少，及/或改善個體之生活品質。
術語「抑制(inhibit/inhibiting/inhibition)」係指減緩、阻止或逆轉疾病、感染、病況或細胞群之生長或進展。舉例而言，與在不存在治療或接觸之情況下發生之生長或進展相比，抑制可大於約20%、40%、60%、80%、90%、95%或99%。
如本文所使用，「組合療法」意謂包括兩種或更多種不同化合物之療法。因此，在一個態樣中，提供一種組合療法，其包含本文中詳述之化合物及另一化合物。在一些變化形式中，組合療法視情況包括一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑、非醫藥學活性化合物及/或惰性物質。在各種實施例中，與單獨投與本發明之單一化合物相比，用組合療法治療可產生累加或甚至協同(例如，大於累加)的結果。在一些實施例中，與一般用於個別療法之量相比，較低量的各化合物用作組合療法之一部分。在一些實施例中，相較於藉由單獨使用個別化合物中之任一種，使用組合療法達成相同或更大的治療益處。在一些實施例中，相較於一般用於個別化合物或療法之量，在組合療法中使用較小量(例如，較低劑量或不太頻繁的給藥時程)之化合物達成相同或更大的治療益處。在一些實施例中，使用少量化合物使一或多種與化合物相關之副作用之數目、嚴重程度、頻率及/或持續時間減少。
如本文所使用，術語「有效量」意欲與本發明化合物之功效及毒性參數組合以及基於實踐專家之知識的本發明化合物之此類量應在給定治療形式中有效。如所屬領域中所瞭解，有效量可以是一或多次劑量，亦即，達成所需治療終點可能需要單次劑量或多次劑量。因此，在投與一或多種治療劑之情形下可考慮「有效量」，且若與一或多種其他藥劑結合可獲得或已獲得理想或有利的結果，則單一藥劑可視為以有效量投與。任一種共投與之化合物之適合劑量可由於化合物之組合作用(例如相加或協同作用)而視情況降低。
如本文所使用，術語「拮抗劑」或「抑制劑」係指其存在使得目標蛋白質或酶之生物活性量值降低的化合物。舉例而言，「拓樸異構酶抑制劑」為抑制一或多種拓樸異構酶之功能的任何化合物。
如本文所使用，IC 50係指在量測此反應之分析中達成最大反應(諸如拓樸異構酶調節)之50%抑制的特定測試化合物之量、濃度或劑量。
如本文所使用，EC 50係指特定測試化合物引起之劑量依賴型反應為由特定測試化合物誘導、引起或增強之特定反應之最大表現的50%的劑量、濃度或量。
如本文所使用，術語「癌症」係指傾向於以不受控制之方式增殖，且在一些情況下傾向於轉移(擴散)的細胞之異常生長。癌症之類型包括(但不限於)實體腫瘤(諸如，膀胱、腸、腦、乳房、子宮內膜、心臟、腎、肺、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰臟或其他內分泌器官(甲狀腺)之彼等實體腫瘤)、前列腺腫瘤、皮膚腫瘤(黑色素瘤)或血液腫瘤(諸如白血病)。
如本文所用，術語「載劑」係指促進化合物併入細胞或組織中的相對無毒之化合物或藥劑。
如本文所使用，「單位劑型」係指適用作單位劑量的物理離散單元，各單元含有經計算以產生所要治療效果之預定量之活性成分與所需醫藥載劑。單位劑型可含有單一或組合療法。
如本文所用，術語「控制釋放」係指含藥物調配物或其一部分，其中該藥物並非立即釋放，亦即就「控制釋放」調配物而言，投與不會使得藥物立即釋放至吸收池中。該術語涵蓋經設計以使藥物化合物在延長之時間段內逐漸釋放的儲槽式調配物。受控釋放調配物可包括廣泛多種藥物遞送系統，其通常涉及將藥物化合物與具有所要釋放特性(例如，pH依賴性或非pH依賴性溶解度、不同程度之水溶解性及其類似者)的載劑、聚合物或其他化合物混合，以及根據所要之遞送途徑調配混合物(例如，包衣膠囊、可植入儲集器、含有可注射溶液之可生物降解膠囊及其類似者)。
如本文所用，「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」意謂在生物學上或在其他方面無不良影響之材料，亦即，該材料可併入投與患者之醫藥組合物中而不會引起任何顯著不良生物學效應或以有害方式與含有其之組合物中的任何其他組分相互作用。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或賦形劑滿足毒理學及製造測試之所需標準，及/或包括於美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug administration)制定之非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)中。
「醫藥學上可接受之鹽」為保留游離(非鹽)化合物之生物活性中之至少一些且可作為藥物或醫藥向個體投與的彼等鹽。此類鹽包括例如：(1)酸加成鹽，其用無機酸形成，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物；或用有機酸形成，諸如乙酸、草酸、丙酸、丁二酸、順丁烯二酸、酒石酸及其類似物；(2)當存在於母化合物中的酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換或與有機鹼配位時形成的鹽。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及其類似者。可接受之無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及其類似者。醫藥學上可接受之鹽的其他實例包括Berge等人，Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977年1月; 66(1):1-19中所列之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽可在製備製程中原位製造，或藉由分別使呈其游離酸或游離鹼形式的本發明之經純化化合物與適合的有機或無機鹼或酸單獨反應，且在後續純化期間分離由此形成之鹽來製備。應理解，提及醫藥學上可接受之鹽包括其溶劑加成形式或晶體形式，特定言之，溶劑合物或多晶型物。溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，且通常在結晶過程期間形成。溶劑為水時形成水合物，或溶劑為醇時形成醇合物。多晶型物包括化合物之相同元素組成的不同晶體堆積排列。多晶型物通常具有不同的X射線繞射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學特性及電學特性、穩定性和溶解性。諸如再結晶溶劑、結晶之速率及儲存溫度之各種因素可促使單晶形式占主導。
如本文所使用之術語「賦形劑」意謂可用於藥物或藥品生產中之惰性或非活性物質，諸如含有本發明之化合物作為活性成分的錠劑。術語賦形劑可涵蓋各種物質，包括(但不限於)用作以下之任何物質：黏合劑、崩解劑、包衣、壓縮/囊封助劑、乳膏或洗劑、潤滑劑、用於非經腸投藥之溶液、用於咀嚼錠之材料、甜味劑或調味劑、懸浮/膠凝劑，或濕式造粒劑。黏合劑包括例如卡波姆(carbomer)、普維酮(povidone)、三仙膠(xanthan gum)等；包衣包括例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素、結冷膠(gellan gum)、麥芽糊精、腸溶包衣等；壓縮/囊封助劑包括例如碳酸鈣、右旋糖、果糖dc (直接可壓縮)、蜂蜜dc、乳糖(無水物或單水合物；視情況與阿斯巴甜糖(aspartame)、纖維素或微晶纖維素組合)、澱粉dc、蔗糖等；崩解劑包括例如交聯羧甲基纖維素鈉、結冷膠、乙醇酸澱粉鈉等；乳膏或洗劑包括例如麥芽糊精、角叉菜膠等；潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉等；用於可咀嚼錠劑之材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(單水合物，視情況與阿斯巴甜糖或纖維素組合)等；懸浮/膠凝劑包括例如角叉菜膠、乙醇酸澱粉鈉、三仙膠等；甜味劑包括例如阿斯巴甜糖、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；且濕式造粒劑包括例如碳酸鈣、麥芽糊精、微晶纖維素等。
化合物本文提供用於治療癌症之標靶化合物。本文所描述之化合物能夠藉由識別核受體標靶抗原決定基且使其結合至各別結合位點並且將核有效負載遞送至細胞核來標靶細胞之胞核。核有效負載隨後能夠結合至胞核內之一或多個標靶位點，且/或擾亂一或多個細胞過程，從而造成細胞死亡。
在某些實施例中，核有效負載經由連接部分鍵結至核受體標靶抗原決定基。在某些實施例中，連接部分提供單個鍵或單鍵，此意謂連接子僅與有效負載及抗原決定基中之每一者的一個原子結合。
因此，提供一種式I化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽： A 1-(L 1-B 1) m'I 其中： A 1為核有效負載(亦即，拓樸異構酶抑制劑)； m'為1、2或3； 各B 1獨立地為核受體標靶抗原決定基；且 各L 1獨立地為共價鍵或連接部分。
在某些實施例中，一或多個核受體標靶抗原決定基經由單個連接部分鍵結至核有效負載。因此，亦提供一種式II化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽： A 1-L 1-(B 1) m'II 其中： A 1為核有效負載(亦即，拓樸異構酶抑制劑)； m'為1、2或3； 各B 1獨立地為核受體標靶抗原決定基；且 L 1為連接部分。
在某些實施例中，提供一種化合物，其包含視情況經由連接部分鍵結至核受體標靶抗原決定基之核有效負載。因此，提供一種式III化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽： A 1-L 1-B 1III 其中： A 1為核有效負載(亦即，拓樸異構酶抑制劑)； B 1為核受體標靶抗原決定基；且 L 1為共價鍵或連接部分。
在式I、II或III之某些實施例中，A 1為：
Figure 02_image001
Figure 02_image003
Figure 02_image005
； 其中波浪線指示視情況經由連接部分(例如-L 1-B 1)與至少一個核類固醇受體標靶抗原決定基之連接點。
在式I、II或III之某些實施例中，A 1為：
Figure 02_image007
Figure 02_image009
，其中波浪鍵係指與L 1之連接點。在某些實施例中，A 1為：
Figure 02_image011
Figure 02_image013
，其中波浪鍵係指與L 1之連接點。
在某些實施例中，本文所揭示化合物中之任一者(例如式I、II或III之化合物)包含拓樸異構酶抑制劑類似物，即使在經修飾以獲得本文所描述之化合物後，其亦展現與在原始未經修飾之拓樸異構酶抑制劑中觀測到的生物活性相當的生物活性。在某些實施例中，拓樸異構酶抑制劑類似物維持抑制拓樸異構酶之能力。在某些實施例中，拓樸異構酶抑制劑類似物所展現之結合活性為在原始未經修飾之拓樸異構酶抑制劑中觀測到的結合活性的至少約98%、約95%、約90%、約85%、約80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%或約50%。
在某些實施例中，本文所揭示化合物中之任一者(例如式I、II或III之化合物)，B 1結合至雌激素受體、糖皮質素受體、孕酮受體或雄激素受體。在某些實施例中，B 1結合至雌激素受體。在某些實施例中，B 1結合至糖皮質素受體。在某些實施例中，B 1結合至孕酮受體。在某些實施例中，B 1結合至雄激素受體。例示性雌激素受體、糖皮質素受體、孕酮受體或雄激素受體結合劑描述於本文中。
核有效負載 在某些實施例中，本文所描述化合物中之核有效負載(亦即A 1)為拓樸異構酶抑制劑。如本文所使用，術語「拓樸異構酶抑制劑」係指阻斷拓樸異構酶(或DNA拓樸異構酶)之作用的化學化合物或部分，該等拓樸異構酶係參與DNA之過旋或欠旋的酶。
分解成兩種廣泛亞型(I型拓樸異構酶(TopI)及II型拓樸異構酶(TopII))的拓樸異構酶在細胞繁殖及DNA組織中起重要作用，因為其在真核細胞中介導單股及雙股DNA之裂解，從而使超螺旋鬆弛、解開環連體且縮合染色體。拓樸異構酶抑制劑影響此等基本細胞過程。在某些實施例中，拓樸異構酶抑制劑防止拓樸異構酶進行DNA股斷裂。在某些實施例中，拓樸異構酶抑制劑被稱為拓樸異構酶毒物，且與拓樸異構酶-DNA複合物締合以防止拓樸異構酶機制之重新連接步驟。此等拓樸異構酶-DNA-抑制劑複合物為細胞毒性劑，因為該等複合物引起的未修復之單股及雙股DNA斷裂可導致細胞凋亡及細胞死亡。由於此誘導細胞凋亡之能力，拓樸異構酶抑制劑已用作針對感染性及癌性細胞之治療劑。
在某些實施例中，本文所描述化合物之核有效負載(亦即A 1)衍生自喜樹鹼(CPT)。因此，在某些實施例中，本文所描述化合物之核有效負載(亦即A 1)為喜樹鹼(CPT)類似物。在某些實施例中，本文所描述化合物之核有效負載(亦即A 1)衍生自拓朴替康、伊立替康(CPT-11)、司拉替康(silatecan) (DB-67、AR-67)、可司替康(cositecan) (BNP-1350)、依沙替康(exatecan)、勒托替康(lurtotecan)、吉馬替康(gimatecan) (ST1481)、貝洛替康(CKD-602)或盧比替康(rubitecan)或其類似物。
在某些實施例中，如提及核有效負載(亦即A 1)時使用之術語「衍生自」或「類似物」意謂原始未經修飾之核有效負載(亦即已知拓樸異構酶抑制劑)之至多一個非氫原子經視情況經由連接部分連至核受體標靶抗原決定基之共價鍵置換。例示性非氫原子包括但不限於-CH 3、-OH、=O及-NH 2。在某些實施例中，如提及核有效負載(亦即A 1)時使用之術語「衍生自」意謂原始未經修飾之核有效負載(亦即拓樸異構酶抑制劑)之一或多個原子(例如氫、甲基或羥基)經連至L 1之直接共價鍵置換。例示性非氫原子包括但不限於-CH 3、-OCH 3、-OH、=O、-NH 2、-N(CH 3) 2及其類似者。在某些實施例中，與原始未經修飾之核有效負載(亦即已知拓樸異構酶抑制劑)之雜原子(例如N、O或S)結合的一個氫原子經連至L 1之共價鍵置換。在某些實施例中，術語「衍生自」意謂一或多個原子(例如氫、甲基或羥基)經連至L 1之直接共價鍵置換。
在某些實施例中，如本文所揭示之核有效負載(亦即A 1)上之一或多個原子(例如氫、甲基、羥基、胺基等)經置換以用於連接至化合物之其餘部分(例如，部分-L 1-B 1)。在某些實施例中，本文所揭示之核受體標靶抗原決定基上之氫原子經置換以用於連接至化合物之其餘部分。在某些實施例中，氫原子在雜原子上。在某些實施例中，氫原子在鹵素上。在某些實施例中，氫原子在氮上。在某些實施例中，氫原子在氧上。在某些實施例中，氫原子在碳(例如甲基)上。類似物衍生自本文所描述之已知核有效負載(例如拓樸異構酶抑制劑或A 1)，且經修飾以視情況經由連接部分與至少一個核荷爾蒙受體標靶抗原決定基結合。即使在修飾以獲得本文所描述之化合物之後，類似物仍維持與在原始未經修飾之拓樸異構酶抑制劑中觀測到的生物活性相當的生物活性。在某些實施例中，化合物所展現之結合活性或抑制為在原始未經修飾之拓樸異構酶抑制劑中觀測到的結合活性或抑制的至少約98%、約95%、約90%、約85%、約80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%、或約50%或約5-50%。在某些實施例中，如本文所描述之化合物展現小於約500 nM、或小於約400 nM、或小於約350 nM、或小於約300 nM、或小於約200 nM、或小於約100 nM、或小於約50 nM之IC 50。
在式I、II或III之某些實施例中，A 1為式IA化合物：
Figure 02_image015
其中： Y為鍵、-CH 2-或-CH 2-CH 2-； Z為鍵或O； R 1、R 2、R 3及R 4各自獨立地為氫、鹵基、氰基、硝基、-OR 15、-SR 15、-NR 15R 16、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R 15、-C(=O)OR 15、-OC(=O)R 15、-C(=O)NR 15R 16、-NR 15C(=O)R 16、-NR 15C(=O)OR 16、-S(=O) 1-2R 15、-S(=O) 1-2NR 15R 16、-NR 15S(=O) 1-2R 16、-Si(R 15) 3或-C=NOR 15，其中R 1、R 2、R 3及R 4之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基在價數允許時獨立地視情況經一或多個R 10取代； 或R 1及R 2與其所連接之原子一起形成在價數允許時視情況經一或多個R 10取代的C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成在價數允許時視情況經一或多個R 10取代的C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 或R 3及R 4與其所連接之原子一起形成在價數允許時視情況經一或多個R 10取代的C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 各R 10獨立地為鹵基、氰基、硝基、-OR 17、-SR 17、-SF 5、-NR 17R 18、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R 17、-C(=O)OR 17、-OC(=O)OR 17、-OC(=O)R 17、-C(=O)NR 17R 18、-OC(=O)NR 17R 18、-NR 7C(=O)NR 17R 18、-S(=O) 1-2R 17、-S(=O) 1-2NR 17R 18、-NR 17S(=O) 1-2R 18、-NR 17S(=O) 1-2NR 17R 18、-NR 17C(=O)R 18、-NR 17C(=O)OR 18、-Si(R 17) 3或-C=NOR 17，其中R 10之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基在價數允許時獨立地視情況經一或多個鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代；且 各R 15及R 16獨立地為氫、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基，其中各烷基、烯基、炔基或環烷基在價數允許時視情況獨立地經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R 15及R 16與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代之雜環基；且 各R 17及R 18獨立地為氫、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基在價數允許時視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R 17及R 18與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代之雜環基； 其中式IA之一或多個原子(例如氫、甲基或羥基)經直接共價鍵L 1置換。
在其中L 1為鍵的實施例中，片語「經直接共價鍵L 1置換」意謂基團經連至B 1之直接共價鍵置換。
在某些實施例中，式IA之氫原子經連至L 1之直接共價鍵置換。
在某些實施例中，R 1、R 2及R 3中之一者中的一或多個原子(例如氫、甲基或羥基)經連至L 1之直接共價鍵置換。
在某些實施例中，Y為-CH 2-。
在某些實施例中，Z為O。
在某些實施例中，Y為-CH 2-且Z為O。
在本文所描述之各式之某些實施例中，術語雜環基、芳基或雜芳基係指3至10員雜環基、6至10員芳基或5至10員雜芳基。
在某些實施例中，提供一種式IA-1化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image017
其中： R 1、R 2、R 3及R 4各自獨立地為氫、鹵基、氰基、硝基、-OR 15、-SR 15、-NR 15R 16、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R 15、-C(=O)OR 15、-OC(=O)R 15、-C(=O)NR 15R 16、-NR 15C(=O)R 16、-S(=O) 1-2R 15、-S(=O) 1-2NR 15R 16、-NR 15S(=O) 1-2R 16、-Si(R 15) 3或-C=NOR 15，其中R 1、R 2、R 3及R 4之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基在價數允許時獨立地視情況經一或多個R 10取代； 或R 1及R 2與其所連接之原子一起形成在價數允許時視情況經一或多個R 10取代的C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成在價數允許時視情況經一或多個R 10取代的C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 或R 3及R 4與其所連接之原子一起形成在價數允許時視情況經一或多個R 10取代的C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 各R 10獨立地為鹵基、氰基、硝基、-OR 17、-SR 17、-SF 5、-NR 17R 18、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R 17、-C(=O)OR 17、-OC(=O)OR 17、-OC(=O)R 17、-C(=O)NR 17R 18、-OC(=O)NR 17R 18、-NR 7C(=O)NR 17R 18、-S(=O) 1-2R 17、-S(=O) 1-2NR 17R 18、-NR 17S(=O) 1-2R 18、-NR 17S(=O) 1-2NR 17R 18、-NR 17C(=O)R 18、-NR 17C(=O)OR 18、-Si(R 17) 3或-C=NOR 17，其中R 10之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基在價數允許時獨立地視情況經一或多個鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代；且 各R 15及R 16獨立地為氫、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基在價數允許時視情況獨立地經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R 15及R 16與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代之雜環基；且 各R 17及R 18獨立地為氫、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基在價數允許時視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R 17及R 18與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代之雜環基； 其中一或多個原子(例如氫、甲基、羥基等)經視情況經由如本文所定義之連接部分(例如-L 1-B 1)連至至少一個核受體標靶抗原決定基的直接共價鍵置換。在某些實施例中，式IA-1之氫原子經連至L 1之直接共價鍵置換。
在式I、II或III之某些實施例中，A 1為式IB化合物：
Figure 02_image019
其中： R 1為氫、-C=NOR 15或視情況經一或多個R 10取代之C 1-6烷基； R 2為氫、C 1-6烷基、-N(R 17R 18) 2、-NO 2、-C 1-6伸烷基-O-C 1-6烷基或-C 1-6伸烷基-N(R 17R 18) 2；或 R 1及R 2與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 10取代之C 3-10環烷基； R 3為氫、羥基、鹵基、C 1-6烷基或-O-C 1-6烷基； R 4為氫、鹵基、C 1-6烷基或-O-C 1-6烷基；或 R 3及R 4一起形成-O-CH 2-O-或-O-CH 2CH 2-O-； Y為鍵、-CH 2-或-CH 2-CH 2-；且 Z為鍵或O； 其中R 1、R 2及R 3中之一者中的一或多個原子經連至L 1之直接共價鍵置換。
在某些實施例中，式IB之氫原子經連至L 1之直接共價鍵置換。
在某些實施例中，提供一種式IB化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image021
其中： R 1為氫或-L 1-B 1； R 2為氫、NH 2、NO 2或-L 1-B 1； R 3為氫、鹵基、甲基、甲氧基或-L 1-B 1； R 4為氫、鹵基、甲基或甲氧基；或 R 3及R 4一起形成-O-CH 2-O-或-O-CH 2CH 2-O-； Y為鍵、-CH 2-或-CH 2-CH 2-；且 Z為鍵或O。
在某些實施例中，R 1、R 2或R 3中僅一者為-L 1-B 1。在某些實施例中，R 1為-L 1-B 1。在某些實施例中，R 2為-L 1-B 1。在某些實施例中，R 3為-L 1-B 1。
在某些實施例中，提供一種式IC化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image023
其中： B 1為如本文所定義之核受體標靶抗原決定基； n為2、3或4； A為O或NH； R 3為氫、鹵基、甲基或甲氧基； R 4為氫、鹵基、甲基、甲氧基；或 R 3及R 4一起形成-O-CH 2-O-或-O-CH 2CH 2-O-； Y為鍵、-CH 2-或-CH 2-CH 2-；且 Z為鍵或O。
在某些實施例中，提供一種式ID化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image025
其中： L 1為連接部分； B 1為如本文所定義之核受體標靶抗原決定基； R 4為氫、鹵基、甲基或甲氧基； R 17及R 18中之每一者獨立地為氫、C 1-12烷基、C 2-12烯基或C 2-12炔基，其中各C 1-12烷基、C 2-12烯基或C 2-12炔基在價數允許時視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R 17及R 18與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代之雜環基； Y為鍵、-CH 2-或-CH 2-CH 2-；且 Z為鍵或O。
在某些實施例中，提供一種式IE化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image027
其中： L 1為連接部分； B 1為如本文所定義之核受體標靶抗原決定基； R 4為氫、鹵基、甲基或甲氧基； R 17為氫、C 1-12烷基、C 2-12烯基或C 2-12炔基，其中各C 1-12烷基、C 2-12烯基或C 2-12炔基在價數允許時視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代； Y為鍵、-CH 2-或-CH 2-CH 2-；且 Z為鍵或O。
在某些實施例中，提供一種式IF化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image029
其中： L 1為連接部分； B 1為如本文所定義之核受體標靶抗原決定基； R 4為氫、鹵基、甲基或甲氧基； Y為鍵、-CH 2-或-CH 2-CH 2-；且 Z為鍵或O。
在某些實施例中，提供一種式IG化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image031
其中： B 1為如本文所定義之核受體標靶抗原決定基； A為N或CH； R 3為氫、鹵基、甲基或甲氧基； R 4為氫、鹵基、甲基、甲氧基；或 R 3及R 4一起形成-O-CH 2-O-或-O-CH 2CH 2-O-； Y為鍵、-CH 2-或-CH 2-CH 2-；且 Z為鍵或O。
在某些實施例中，提供一種式IH化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image033
其中： B 1為如本文所定義之核受體標靶抗原決定基； A為N或CH； R 4為氫、鹵基、甲基、甲氧基；或 各R 10獨立地為鹵基、氰基、硝基、-OR 17、-SR 17、-SF 5、-NR 17R 18、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R 17、-C(=O)OR 17、-OC(=O)OR 17、-OC(=O)R 17、-C(=O)NR 17R 18、-OC(=O)NR 17R 18、-NR 7C(=O)NR 17R 18、-S(=O) 1-2R 17、-S(=O) 1-2NR 17R 18、-NR 17S(=O) 1-2R 18、-NR 17S(=O) 1-2NR 17R 18、-NR 17C(=O)R 18、-NR 17C(=O)OR 18、-Si(R 17) 3或-C=NOR 17，其中R 10之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基在價數允許時獨立地視情況經一或多個鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代； 各R 17及R 18獨立地為氫、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基在價數允許時視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R 17及R 18與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代之雜環基； Y為鍵、-CH 2-或-CH 2-CH 2-；且 Z為鍵或O。
在某些實施例中，提供一種式IJ化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image035
其中： R 3為氫、羥基、-CH 2NH 2或-C(=O)H； 當R 3為-CH 2NH 2或-C(=O)H時，R 2為氫；或 當R 3為氫或羥基時，R 2為-C(=O)H或-CH 2R 11； R 11為-OR 12、-SR 12、-CH 2NH 2、-NR 12R 13或-N +R 12R 13R 14； R 12、R 13及R 14各自獨立地為氫、C 1-6烷基、C 2-6羥烷基、C 1-6二烷基胺基、C 1-6二烷基胺基-C 2-6烷基、C 1-6烷基胺基-C 2-6烷基、C 2-6胺基烷基或3至7員未經取代或經取代之環；且 當R 11為-NR 12R 13時，R 12及R 13基團可與其鍵結之氮原子組合在一起以形成雜環，其限制條件為此雜環係選自N-𠰌啉基、N-甲基哌𠯤基或4'-哌啶并哌啶基，其中每一者可含有額外雜原子； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物； 其中原子(例如氫、碳或雜原子)經視情況經由如本文所定義之連接部分(例如-L 1-B 1)連至至少一個核受體標靶抗原決定基的直接共價鍵置換。
在某些實施例中，核有效負載係衍生自拓朴替康或其類似物(亦即，含拓朴替康之類似物)。在某些實施例中，提供一種式IK化合物：
Figure 02_image037
其中B 1為核受體標靶抗原決定基；且L 1為共價鍵或連接部分。
在某些實施例中，核有效負載係衍生自伊立替康(CPT-11)或其類似物(亦即，含伊立替康之類似物)。在某些實施例中，提供一種式IL化合物：
Figure 02_image039
其中B 1為核受體標靶抗原決定基；且L 1為共價鍵或連接部分。在某些實施例中，提供一種式IM化合物：
Figure 02_image041
其中B 1為核受體標靶抗原決定基；且L 1為共價鍵或連接部分。
在某些實施例中，核有效負載係衍生自司拉替康(DB-67、AR-67)或其類似物(亦即，含司拉替康之類似物)。在某些實施例中，提供一種式IN化合物：
Figure 02_image043
其中B 1為核受體標靶抗原決定基；且L 1為共價鍵或連接部分。
在某些實施例中，核有效負載係衍生自可司替康(BNP-1350)或其類似物(亦即，含可司替康之類似物)。在某些實施例中，提供一種式IO化合物：
Figure 02_image045
其中B 1為核受體標靶抗原決定基；且L 1為共價鍵或連接部分。
在某些實施例中，核有效負載係衍生自依沙替康或其類似物(亦即，含依沙替康之類似物)。在某些實施例中，提供一種式IP化合物：
Figure 02_image047
其中B 1為核受體標靶抗原決定基；且L 1為共價鍵或連接部分。在某些實施例中，提供一種式IQ化合物：
Figure 02_image049
其中B 1為核受體標靶抗原決定基；且L 1為共價鍵或連接部分。
在某些實施例中，核有效負載係衍生自勒托替康或其類似物(亦即，含勒托替康之類似物)。在某些實施例中，提供一種式IR化合物：
Figure 02_image051
其中B 1為核受體標靶抗原決定基；且L 1為共價鍵或連接部分。
在某些實施例中，核有效負載係衍生自吉馬替康(ST1481)或其類似物(亦即，含吉馬替康之類似物)。在某些實施例中，提供一種式IS化合物：
Figure 02_image053
其中B 1為核受體標靶抗原決定基；且L 1為共價鍵或連接部分。
在某些實施例中，核有效負載係衍生自貝洛替康(CKD-602)或其類似物(亦即，含貝洛替康之類似物)。在某些實施例中，提供一種式IT化合物：
Figure 02_image055
其中B 1為核受體標靶抗原決定基；且L 1為共價鍵或連接部分。
在某些實施例中，核有效負載係衍生自盧比替康或其類似物(亦即，含盧比替康之類似物)。在某些實施例中，提供一種式IU化合物：
Figure 02_image057
其中B 1為核受體標靶抗原決定基；且L 1為共價鍵或連接部分。
在某些實施例中，核有效負載(亦即A 1)係衍生自：
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image063
。
在某些實施例中，核有效負載或A 1係衍生自：
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
。
在某些實施例中，核有效負載係衍生自：
Figure 02_image071
Figure 02_image073
Figure 02_image075
。
在某些實施例中，核有效負載係衍生自：
Figure 02_image077
Figure 02_image079
。
在某些實施例中，核有效負載係衍生自：
Figure 02_image081
。
在某些實施例中，核有效負載係衍生自：
Figure 02_image083
Figure 02_image085
。
在某些實施例中，核有效負載係衍生自：
Figure 02_image087
Figure 02_image089
。
在某些實施例中，核有效負載係衍生自：
Figure 02_image091
。
在某些實施例中，核有效負載係衍生自：
Figure 02_image093
Figure 02_image095
。
在某些實施例中，核有效負載係衍生自：
Figure 02_image097
Figure 02_image099
。
在某些實施例中，核有效負載係衍生自：
Figure 02_image101
。
核受體標靶抗原決定基 在某些實施例中，B 1為核荷爾蒙受體標靶抗原決定基。在某些實施例中，B 1為核類固醇受體標靶抗原決定基。如本文所使用，「核受體標靶抗原決定基」係指本文所描述之化合物的部分(例如B 1)，該部分衍生自如本文所揭示之核標靶劑，且與目標核受體之配體結合域(亦即，化合物的驅動配體結合相互作用之部分)相互作用。核受體標靶抗原決定基用以使化合物與目標核受體(例如核類固醇受體)締合，有助於將化合物定位至核類固醇受體表現細胞，且使核有效負載自胞溶質易位至細胞核，從而允許化合物在細胞核中積聚。積聚水準可藉由選擇適當核受體標靶抗原決定基進行控制。舉例而言，本文所描述之化合物可經由核類固醇受體之核易位(其在抗原決定基與受體結合之後發生)而在胞核中積聚至不同程度，在完全促效劑(例如二氫睪固酮(DHT))之情況下為較高的，在部分促效劑(例如比卡魯胺(bicalutamide))之情況下為中等的，且在拮抗劑(例如恩雜魯胺(enzalutamide))之情況下為較低的。
類固醇受體標靶可為任何類固醇受體，包括但不限於在癌細胞上過度表現之類固醇受體。在某些實施例中，至少一個核類固醇受體標靶抗原決定基能夠結合至核類固醇受體之配體結合域，諸如雌激素受體、糖皮質素受體、孕酮受體或雄激素受體上之配體結合域。
例示性核類固醇受體標靶抗原決定基包括衍生自以下之彼等抗原決定基：雄激素受體促效劑、雄激素受體拮抗劑、選擇性雄激素受體調節劑(SARM)、雌激素受體促效劑、雌激素受體拮抗劑、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、糖皮質素受體拮抗劑、糖皮質素受體促效劑、選擇性糖皮質素受體調節劑(SGRM)、孕酮受體拮抗劑、孕酮受體促效劑、選擇性孕酮受體調節劑(SPRM)或其組合。
核類固醇受體標靶抗原決定基通常能夠以小於約500 nM、或小於約400 nM、或小於約300 nM、或小於約200 nM或小於約100 nM之IC 50，或以小於約1 µM、或小於約900 nM、或小於約800 nM、或小於約700 nM、或小於約600 nM、或小於約500 nM、或小於約400 nM、或小於約300 nM、或小於約200 nM或小於約100 nM之EC 50結合至核類固醇受體。
在某些實施例中，本發明化合物之核荷爾蒙受體結合親和力可根據其相對於參考核荷爾蒙受體結合化合物之親和力來定義。舉例而言，一些本發明化合物可結合至雌激素受體。在一些情況下，本文所揭示之化合物與人類雌激素受體結合之親和力為其與17b-雌二醇之結合親和力的至少0.1%、1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。
藉助於額外實例，一些本發明化合物可結合至人類雄激素受體。在一些情況下，本文所揭示之化合物與雄激素受體結合之親和力為其與二氫睪固酮(DHT)之結合親和力的至少0.1%、1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。
藉助於額外實例，一些本發明化合物可結合至人類孕激素受體。在一些情況下，本文所揭示之化合物與孕激素受體結合之親和力為其與孕酮之結合親和力的至少0.1%、1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。
藉助於額外實例，一些本發明化合物可結合至人類糖皮質素受體。在一些情況下，本文所揭示之化合物與糖皮質素受體結合之親和力為其與可體松(cortisone)之結合親和力的至少0.1%、1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。
在某些實施例中，核類固醇受體標靶抗原決定基(例如B 1)為雄激素受體處之促效劑。在某些實施例中，核類固醇受體標靶抗原決定基為雄激素受體處之拮抗劑。
在某些實施例中，核類固醇受體標靶抗原決定基(例如B 1)為類固醇(或衍生自類固醇化合物) (例如二氫睪固酮)。在某些實施例中，核類固醇受體標靶抗原決定基為非類固醇(或衍生自非類固醇化合物) (例如恩雜魯胺、阿帕魯胺、AZD9496及比卡魯胺)。
類似物衍生自本文所描述之已知核類固醇受體標靶抗原決定基(例如B 1)，且經修飾以視情況經由連接部分結合至至少一個核類固醇有效負載。即使在修飾以獲得本文所描述之化合物之後，類似物仍維持與在原始未經修飾之核類固醇受體標靶抗原決定基中觀測到的生物活性相當的生物活性。在某些實施例中，化合物所展現之結合活性或抑制為在原始未經修飾之核類固醇受體標靶抗原決定基中觀測到的結合活性或抑制的至少約98%、約95%、約90%、約85%、約80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%、或約50%或約5-50%。
在某些實施例中，類似物衍生自已知核受體標靶抗原決定基(例如B 1)，諸如已知核類固醇受體標靶抗原決定基。在某些實施例中，B 1結合至雌激素受體、糖皮質素受體、孕酮受體或雄激素受體。在某些實施例中，如提及核受體標靶抗原決定基時使用之術語「衍生自」意謂原始未經修飾之核受體標靶化合物(亦即已知核類固醇受體標靶化合物)之至多一個非氫原子經視情況經由連接部分連至核有效負載的共價鍵置換。例示性非氫原子包括但不限於-CH 3、-OH、=O及-NH 2。在某些實施例中，如提及核受體標靶抗原決定基時使用之術語「衍生自」意謂原始未經修飾之核受體標靶化合物(亦即已知核類固醇受體標靶化合物)之至多一個非氫原子經視情況經由連接部分連至核有效負載的共價鍵置換。在某些實施例中，與原始未經修飾之核受體標靶化合物(亦即已知核類固醇受體標靶化合物)之雜原子(例如N、O或S)結合的一個氫原子經視情況經由連接部分連至核有效負載之共價鍵置換。在某些實施例中，術語「衍生自」意謂一或多個原子(例如氫、甲基或羥基)經連至L 1之直接共價鍵置換。
在某些實施例中，核類固醇受體標靶抗原決定基(例如B 1)為雄激素受體標靶抗原決定基。如本文所使用，術語「雄激素受體標靶抗原決定基」意欲指化合物之部分，該部分結合至雄激素受體且可在功能上作為雄激素受體促效劑或雄激素受體拮抗劑(包括部分雄激素受體促效劑或部分雄激素受體拮抗劑)，且在一些實施例中其能夠結合至受體且配體受體複合物自細胞質進入細胞之細胞核中。「雄激素受體」(AR)，亦稱為NR3C4 (核受體子族3，組C，成員4)，為一種類型的核受體，其在藉由結合細胞質中之雄激素受體結合劑(例如雄激素荷爾蒙，諸如睪固酮或二氫睪固酮)活化時，能夠將雄激素荷爾蒙易位至細胞核中。
可用於本文所描述之化合物中的例示性雄激素受體標靶抗原決定基(例如B 1)包括(但不限於)雄激素受體促效劑、選擇性雄激素受體調節劑(SARM) (例如依諾波沙(enobosarm))、雄激素受體拮抗劑(例如比卡魯胺、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)或恩雜魯胺)、選擇性雌激素受體調節劑(SERM) (例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)或雷洛昔芬(raloxifene))、雌激素受體拮抗劑(例如氟維司群(fulvestrant))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、雌激素(例如雌莫司汀(estramustine))、酮康唑(ketoconazole)、阿比特龍(abiraterone)、達魯胺(darolutamide)或其類似物。
在某些實施例中，核類固醇受體標靶抗原決定基(例如B 1)為選擇性雄激素受體調節劑(SARM)。在某些實施例中，化合物包含至少一個核類固醇受體標靶抗原決定基，獨立地包含衍生自以下之抗原決定基：睪固酮、睪固酮酯(例如，庚酸睪固酮、丙酸睪固酮、環戊丙酸睪固酮等或其類似物)、依諾波沙、BMS-564929、PS178990、LGD-4033 (ligandrol)、LGD-2941、AC-262,356、JNJ-28330835、JNJ-37654032、JNJ-26146900、LGD-2226、LGD-3303、LGD-121071、LG-120907、S-40503、S-23、曲托龍(testolone) (RAD-140)、乙醯硫魯胺、安達林(andarine) (S-4)、LG-121071、TFM-4AS-1、YK-11、MK-0773 (PF-05314882)、GSK2849466、GSK2881078、GSK8698、GSK4336、ACP-105、TT701、LY2452473 (TT-701)、1-(2-羥基-2-甲基-3-苯氧基丙醯基)-吲哚啉-4-甲腈衍生物(J Med Chem. 2014, 57(6), 2462-71)或其類似物。
在某些實施例中，如本文所揭示之核受體標靶抗原決定基(B 1)上之單個原子經置換以用於連接至化合物之其餘部分(例如，部分-L 1-B 1)。在某些實施例中，本文所揭示之核受體標靶抗原決定基上之鹵素原子經置換以用於連接至化合物之其餘部分。在某些實施例中，本文所揭示之核受體標靶抗原決定基上之氫原子經置換以用於連接至化合物之其餘部分。在某些實施例中，氫原子在雜原子上。在某些實施例中，氫原子在氮上。在某些實施例中，氫原子在氧上。在某些實施例中，氫原子在碳上。
在某些實施例中，B 1具有式IIA：
Figure 02_image103
其中： 波浪鍵係指與L 1之連接點； R 30為氫、C 1-12烷基、C 1-12鹵烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 1-12鹵烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基在價數允許時視情況獨立地經一至五個R 100取代； R 40為氫、C 1-12烷基、C 1-12鹵烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 1-12鹵烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基在價數允許時視情況獨立地經一至五個R 100取代； 各R 50獨立地為鹵基、氰基、硝基、-OR 170、-SR 170、-NR 170R 180、C 1-12烷基、C 1-12鹵烷基、C 2-12烯基或C 2-12炔基；其中各C 1-12烷基、C 1-12鹵烷基、C 2-12烯基或C 2-12炔基在價數允許時獨立地視情況經一至五個鹵基、羥基或胺基取代； 各R 100獨立地為側氧基、鹵基、氰基、硝基、-OR 170、-SR 170、-SF 5、-NR 170R 180、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R 170、-C(=O)OR 170、-OC(=O)OR 170、-OC(=O)R 170、-C(=O)NR 170R 180、-OC(=O)NR 170R 180、-NR 170C(=O)NR 170R 180、-S(=O) 1-2R 170、-S(=O) 1-2NR 170R 180、-NR 170S(=O) 1-2R 180、-NR 170S(=O) 1-2NR 170R 180、-NR 170C(=O)R 180、-NR 170C(=O)OR 180或-C=NOR 17，其中R 100之各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基在價數允許時獨立地視情況經一或多個鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代；且 各R 170及R 180獨立地為氫或在價數允許時視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C 1-12烷基；或R 170及R 180與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代之雜環基。
在某些實施例中，B 1具有式IIB：
Figure 02_image105
其中： 波浪鍵係指與L 1之連接點； R 60為氫、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基在價數允許時視情況獨立地經一至五個R 100取代； R 80為氫、羥基、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 1-12烷氧基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 1-12烷氧基、C 3-12環烷基在價數允許時視情況獨立地經一至五個R 100取代； R 81為氫、羥基、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 1-12烷氧基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 1-12烷氧基或C 3-12環烷基在價數允許時視情況獨立地經一至五個R 100取代； 或R 80及R 81與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代之雜環基； 各R 100獨立地為側氧基、鹵基、氰基、硝基、-OR 170、-SR 170、-SF 5、-NR 170R 180、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R 170、-C(=O)OR 170、-OC(=O)OR 170、-OC(=O)R 170、-C(=O)NR 170R 180、-OC(=O)NR 170R 180、-NR 170C(=O)NR 170R 180、-S(=O) 1-2R 170、-S(=O) 1-2NR 170R 180、-NR 170S(=O) 1-2R 180、-NR 170S(=O) 1-2NR 170R 180、-NR 170C(=O)R 180、-NR 170C(=O)OR 180或-C=NOR 17，其中R 100之各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基在價數允許時獨立地視情況經一或多個鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代；且 各R 170及R 180獨立地為氫或在價數允許時視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C 1-12烷基；或R 170及R 180與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代之雜環基。
在某些實施例中，B 1具有式IIC：
Figure 02_image107
其中： 波浪鍵係指與L 1之連接點； R 60為氫、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基在價數允許時視情況獨立地經一至五個R 100取代； 各R 100獨立地為側氧基、鹵基、氰基、硝基、-OR 170、-SR 170、-SF 5、-NR 170R 180、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R 170、-C(=O)OR 170、-OC(=O)OR 170、-OC(=O)R 170、-C(=O)NR 170R 180、-OC(=O)NR 170R 180、-NR 170C(=O)NR 170R 180、-S(=O) 1-2R 170、-S(=O) 1-2NR 170R 180、-NR 170S(=O) 1-2R 180、-NR 170S(=O) 1-2NR 170R 180、-NR 170C(=O)R 180、-NR 170C(=O)OR 180或-C=NOR 17，其中R 100之各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基在價數允許時獨立地視情況經一或多個鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代；且 各R 170及R 180獨立地為氫或在價數允許時視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C 1-12烷基；或R 170及R 180與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代之雜環基。
在某些實施例中，B 1具有式IID：
Figure 02_image109
其中： 波浪鍵係指與L 1之連接點； A''及A'''各自獨立地為O或S； R a及R b各自獨立地為CH 3或CH 2CH 3；或R a及R b與其所連接之原子一起形成C 3-5環烷基、環氧乙烷、氧雜環丁烷或四氫呋喃； B、B 10、B 2、B 3、B'、B 1'、B 2'及B 3'各自獨立地為CR c或N； 各R c獨立地為氫、氟、CN或甲基； D為NH、O、S、CH 2或C=O； X ''為CN、鹵基或NO 2； Y ''為CH 3、CH 2R d、CHF 2或CF 3； R d為鹵基； Z'''為H、C 1-2烷基、C 2烯基或NO 2；或 X''及Y''一起形成
Figure 02_image111
，其中虛線指示連至環之鍵； 或Y''及Z'''一起形成
Figure 02_image113
，其中各
Figure 02_image115
為單鍵或雙鍵，且其中虛線指示連至環之鍵；且 Z'為CH或N。
在某些實施例中，B 1具有式IIE：
Figure 02_image117
其中： 波浪鍵係指與L之連接點； Q為
Figure 02_image119
Figure 02_image121
；其中鍵a連接至環a且鍵b連接至環b； R a及R b各自獨立地為-CH 3或-CH 2CH 3；或R a及R b與其所連接之原子一起形成C 3-5環烷基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基或四氫呋喃基； A及A'各自獨立地為O或S； E、E 1、E 2及E 3各自獨立地為CR c或N，且各R c獨立地為氫、鹵基、CN或甲基； E 4為CF、CH或N； Q 1為鍵、CH 2、C=O或(C=O)NH； Q 2為NH、O、S、CH 2、NH(C=O)、C(=O)NH或C=O； R 44、R 45及R 46各自獨立地為氫、CN或C 1-2烷基； t為0、1、2、3或4； 各R e獨立地為鹵基、氰基、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基； R 41為鹵基、CN或NO 2； R 42為鹵基、CH 3、CH 2F、CHF 2或CF 3；或 R 41及R 42一起形成
Figure 02_image123
，其中虛線指示連至環a之鍵； R 43為氫、鹵基、C 1-2烷基、C 2烯基、NO 2、CF 3；或 R 42及R 43一起形成
Figure 02_image125
，其中各
Figure 02_image127
為單鍵或雙鍵，且其中虛線指示連至環a之鍵。
在某些實施例中，B 1為：
Figure 02_image129
； 其中： R 30為氫、C 1-12烷基、C 1-12鹵烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 1-12鹵烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基在價數允許時視情況獨立地經一至五個R 100取代； R 40為氫、C 1-12烷基、C 1-12鹵烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 1-12鹵烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基在價數允許時視情況獨立地經一至五個R 100取代； 各R 50獨立地為鹵基、氰基、硝基、-OR 170、-SR 170、-NR 170R 180、C 1-12烷基、C 1-12鹵烷基、C 2-12烯基或C 2-12炔基；其中各C 1-12烷基、C 1-12鹵烷基、C 2-12烯基或C 2-12炔基在價數允許時獨立地視情況經一至五個鹵基、羥基或胺基取代； R 60為氫、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基在價數允許時視情況獨立地經一至五個R 100取代； 各R 100獨立地為側氧基、鹵基、氰基、硝基、-OR 170、-SR 170、-SF 5、-NR 170R 180、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R 170、-C(=O)OR 170、-OC(=O)OR 170、-OC(=O)R 170、-C(=O)NR 170R 180、-OC(=O)NR 170R 180、-NR 170C(=O)NR 170R 180、-S(=O) 1-2R 170、-S(=O) 1-2NR 170R 180、-NR 170S(=O) 1-2R 180、-NR 170S(=O) 1-2NR 170R 180、-NR 170C(=O)R 180、-NR 170C(=O)OR 180或-C=NOR 17，其中R 100之各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基在價數允許時獨立地視情況經一或多個鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代； 各R 170及R 180獨立地為氫或在價數允許時視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C 1-12烷基；或R 170及R 180與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代之雜環基； A''及A'''各自獨立地為O或S； R a及R b各自獨立地為CH 3或CH 2CH 3；或R a及R b與其所連接之原子一起形成C 3-5環烷基、環氧乙烷、氧雜環丁烷或四氫呋喃； B、B 10、B 2、B 3、B'、B 1'、B 2'及B 3'各自獨立地為CR c或N； 各R c獨立地為氫、氟、CN或甲基； D為NH、O、S、CH 2或C=O； X ''為CN、鹵基或NO 2； Y ''為CH 3、CH 2R d、CHF 2或CF 3； R d為鹵基； Z'''為H、C 1-2烷基、C 2烯基或NO 2；或 X''及Y''一起形成
Figure 02_image131
； 或Y''及Z'''一起形成
Figure 02_image133
；且 Z'為CH或N。
在某些實施例中，B 1為：
Figure 02_image135
Figure 02_image137
，其中波浪鍵係指與L 1之連接點。
在某些實施例中，B 1為：
Figure 02_image139
Figure 02_image141
， 或其立體異構體或立體異構體混合物或其類似物，其中波浪線指示視情況經由連接部分與核有效負載之連接點。
在某些實施例中，B 1係衍生自孕酮、依諾波沙、比卡魯胺、阿帕魯胺、睪固酮、二氫睪固酮、睪固酮、19-去甲睪固酮、孕酮、安達林、皮質醇、普賴松(prednisone)、氟他胺、尼魯胺、恩雜魯胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、巴多昔芬(bazedoxifene)、奧培米芬(ospemifene)、乙酸甲地孕酮、雌莫司汀、阿比特龍、LGD-2941、BMS-564929、奧斯塔林(ostarine)、乙酸烏立妥(ulipristal acetate)、阿索立尼(asoprisnil) (J867)、米非司酮(mifepristone)、特拉司酮(telapristone) (CDB-4124、Proellex、Progenta)或其類似物。
在某些實施例中，B 1係衍生自孕酮、依諾波沙、比卡魯胺、阿帕魯胺、睪固酮、二氫睪固酮、氟他胺、尼魯胺、恩雜魯胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、巴多昔芬、奧培米芬、乙酸甲地孕酮、阿比特龍、LGD-2941、BMS-564929、奧斯塔林或其類似物。
在某些實施例中，B 1包含衍生自以下之核受體標靶抗原決定基：
Figure 02_image143
Figure 02_image145
Figure 02_image147
Figure 02_image149
， 或其立體異構體或立體異構體混合物或其類似物，其中至少一個氫原子經視情況經由連接部分連至A 1之直接共價鍵置換。
可用作本文所描述之B 1中之核類固醇受體標靶抗原決定基的此等及其他選擇性雄激素受體調節劑(SARM)可見於US 6,462,038、US 6,777,427、WO2001/027086、WO2004/013104、WO2004/000816、WO2004/0113309、US2006/0211756、US2006/0063819、US2005/245485、US2005/250741、US2005/277681、WO2006/060108、WO2004/041277、WO2003/034987、US2006/0148893、US2006/0142387、WO2005/000795、WO2005/085185、WO2006/133216、WO2006/044707、WO2006/124447、WO2007/002181、WO2005/108351、WO2005/115361及US2006/0160845中。
在某些實施例中，B 1為選擇性雌激素受體調節劑(SERM)。在某些實施例中，B 1包含衍生自以下之抗原決定基：雙炔失碳酯(anordrin)、巴多昔芬、溴帕雌烯(broparestrol) (Acnestrol)、克羅米芬(clomifene) (Clomid)、環芬尼(cyclofenil) (Sexovid)、拉索昔芬(lasofoxifene) (Fablyn)、奧美昔芬(ormeloxifene) (Centron、Novex、Novex-DS、Sevista)、奧培米芬(Osphena、去胺基羥基托瑞米芬)、雷洛昔芬(Evista)、他莫昔芬(Nolvadex)、托瑞米芬(Fareston；4-氯他莫昔芬)、阿考比芬(acolbifene)、阿非昔芬(afimoxifene) (4-羥基他莫昔芬；他莫昔芬之代謝物)、艾拉司群(elacestrant)、恩氯米芬(enclomifene) ((E)-克羅米芬)、內昔芬(endoxifen) (4-羥基-N-去甲基他莫昔芬；他莫昔芬之代謝物)、珠氯米芬(zuclomifene) ((Z)-克羅米芬)、巴多昔芬、阿佐昔芬(arzoxifene)、布萊恩司群(brilanestrant)、氧氯米芬(clomifenoxide) (氯米芬N-氧化物；克羅米芬之代謝物)、曲洛昔芬(droloxifene) (3-羥基他莫昔芬)、恩他斯替(etacstil)、非培米芬(fispemifene)、GW-7604 (4-羥基恩他斯替)、艾多昔芬(idoxifene) ((N-吡咯啶基)-4-碘他莫昔芬)、左美洛昔芬(levormeloxifene) ((L)-奧美昔芬)、米潑昔芬(miproxifene)、萘氧啶(nafoxidine)、硝米芬(nitromifene) (CI-628)、帕諾米芬(panomifene)、哌噴昔芬(pipendoxifene) (ERA-923)、曲沃昔芬(trioxifene)、鹽酸雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)、法樂通(fareston) (檸檬酸托瑞米芬)或秦哚昔芬(zindoxifene) (D-16726)，或其類似物。
在某些實施例中，SERM在結構上分類為三苯乙烯(他莫昔芬、克羅米芬、托瑞米芬、曲洛昔芬、艾多昔芬、奧培米芬、非培米芬、阿非昔芬等或其類似物)、苯并噻吩(雷洛昔芬、阿佐昔芬等或其類似物)、吲哚(巴多昔芬、秦哚昔芬、哌噴昔芬等或其類似物)、四氫化萘(拉索昔芬、萘氧啶等或其類似物)或苯并哌喃(阿考比芬、奧美昔芬、左美洛昔芬等或其類似物)。
在某些實施例中，B 1為選擇性雌激素受體下調劑(SERD)。在某些實施例中，化合物包含至少一個核類固醇受體標靶抗原決定基，獨立地包含衍生自以下之抗原決定基：氟維司群、布萊恩司群(ARN-810)、恩他斯替(GW5638)、AZD9496、吉雷司群(giredestrant) (GDC-9545)或GW7604。
在某些實施例中，B 1為選擇性孕酮受體調節劑(SPRM)。在某些實施例中，B包含衍生自以下之抗原決定基：乙酸烏立妥、阿索立尼(J867)、米非司酮、特拉司酮(CDB-4124、Proellex、Progenta)或其類似物。
在某些實施例中，B 1包含衍生自以下之抗原決定基：雌激素、雌四醇、雌三醇、雌酮、孕酮、依諾波沙、比卡魯胺、阿帕魯胺、睪固酮、二氫睪固酮、雌二醇、氟他胺、尼魯胺、恩雜魯胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、巴多昔芬、奧培米芬、乙酸甲地孕酮、雌莫司汀、阿比特龍、LGD-2941、BMS-564929、奧斯塔林或其類似物。
在某些實施例中，至少一個核類固醇受體標靶抗原決定基為雄激素受體標靶抗原決定基，且包含：
Figure 02_image151
Figure 02_image153
， 或其立體異構體或立體異構體混合物或其類似物，其中波浪線指示視情況經由連接部分與核有效負載之連接點。
在某些實施例中，至少一個核類固醇受體標靶抗原決定基為雌激素受體標靶抗原決定基，且包含：
Figure 02_image155
或其立體異構體或立體異構體混合物或其類似物，其中波浪線指示視情況經由連接部分與核有效負載之連接點。
在某些實施例中，至少一個核類固醇受體標靶抗原決定基為雌激素受體標靶抗原決定基，且包含：
Figure 02_image157
Figure 02_image159
Figure 02_image161
； 或其立體異構體或立體異構體混合物或其類似物，其中波浪線指示視情況經由連接部分與核有效負載之連接點。
在某些實施例中，至少一個核類固醇受體標靶抗原決定基包含：
Figure 02_image163
Figure 02_image165
Figure 02_image167
Figure 02_image169
， 或其立體異構體或立體異構體混合物或其類似物，其中波浪線指示視情況經由連接部分與核有效負載之連接點。
在某些實施例中，至少一個核類固醇受體標靶抗原決定基包含：
Figure 02_image171
Figure 02_image173
； 或其立體異構體或立體異構體混合物或其類似物，其中波浪線指示視情況經由連接部分與核有效負載之連接點。
在某些實施例中，核類固醇受體標靶抗原決定基不為或不含有肽、蛋白質、奈米粒子或抗體。
連接部分本文所描述之任何化合物的「連接部分」可為生物可裂解的(例如酸不穩定的)或非生物可裂解的。連接部分可為直鏈、分支鏈、飽和、不飽和、全碳或雜原子。連接部分亦可含有稠合、飽和、不飽和以及為全碳或雜原子之一或多個環。在某些實施例中，連接部分為非生物可裂解連接部分。在某些實施例中，連接部分為生物可裂解連接部分。在某些實施例中，核有效負載係經由非生物可裂解連接部分鍵結至一個核類固醇受體標靶抗原決定基，且經由生物可裂解連接部分鍵結至一或多個核類固醇受體標靶抗原決定基。在某些實施例中，生物可裂解連接部分為酸不穩定連接部分。在一些實施例中，連接部分包含腙鍵。
經考慮，任何連接部分可用於本文所描述之化合物中，其限制條件為該連接部分不顯著干擾或擾亂核有效負載或核受體標靶抗原決定基之所要結合。
在一些實施例中，連接部分為伸烷基、伸雜烷基、伸烯基、伸雜烯基、伸炔基、伸雜炔基、伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基；其中各伸烷基、伸雜烷基、伸烯基、伸雜烯基、伸炔基、伸雜炔基可視情況包含伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基；且此外其中各伸烷基、伸雜烷基、伸烯基、伸雜烯基、伸炔基、伸雜炔基、伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基獨立地視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-4鹵烷基。
在某些實施例中，連接部分L 1具有下式： -(L a) q-， 其中： 各L a為-NR 110-、-O-、-S(O) 0-2-、-NR 110C(O)-、-C(O)NR 110-、-NR 110C(O)NR 110-、-NR 110S(O) 2-、-S(O) 2NR 110-、-NR 110S(O) 2NR 110-、-CR 120=N-NR 110-、-NR 110-N=CR 120-、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)O-、伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜環基或伸雜芳基，其中各伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜環基或伸雜芳基獨立地視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基； 各R 110獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R 120獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；且 q為0至20之整數。
在某些實施例中，連接部分L 1具有下式： -Y 10-(CHR 130) n'-Y 20-(CHR 140) n''-Y 30-(CHR 150) m''-Y 40- 其中： Y 10、Y 20、Y 30及Y 40中之每一者獨立地為鍵、-NR 110-、-O-、-S(O) 0-2-、-NR 110C(O)-、-C(O)NR 110-、-NR 110C(O)NR 110-、-NR 110S(O) 2-、-S(O) 2NR 110-、-NR 110S(O) 2NR 110-、-CR 120=N-NR 110-、-NR 110-N=CR 120-、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-(CH 2CH 2O) 1-5-、-C(O)O-、伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜環基及伸雜芳基；其中各伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜環基或伸雜芳基獨立地視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基； 各R 110獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R 120獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R 130獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R 140獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R 150獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；且 n'、n''及m''各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些實施例中，連接部分L 1具有下式： -Y 10-(CH 2) n'-Y 20-(CH 2) p'-Y 30- 其中Y 10、Y 20及Y 30中之每一者獨立地為鍵、視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸雜烷基、視情況經取代之伸芳基、視情況經取代之伸雜芳基、視情況經取代之伸環烷基、視情況經取代之伸雜環基、-CR 110R 120-、-NR 110-、-O-、-S(O) 0-2-、-NR 110C(O)-、-C(O)NR 110-、-NR 110S(O) 2-、-S(O) 2NR 110-、-CR 120=N-NR 110-、-NR 110-N=CR 120-、-OC(O)-或-C(O)-； 各R 110獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R 120獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；且 n'及p'各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些實施例中，Y 10、Y 20及Y 30之各伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸芳基或伸雜芳基獨立地視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基。
在某些實施例中，連接部分具有下式： -Y 10-(CH 2) n'-Y 20-(CH 2) m''-Y 30- 其中： Y 10、Y 20及Y 30中之每一者獨立地為-NR 110-、-O-、-S(O) 0-2-、-NR 110C(O)-、-C(O)NR 110-、-NR 110S(O) 2-、-S(O) 2NR 110-、-CR 120=N-NR 110-、-NR 110-N=CR 120-、-C(O)-、伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基；其中各伸烷基、伸雜烷基、伸烯基、伸雜烯基、伸炔基、伸雜炔基、伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基獨立地視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-4鹵烷基； 各R 110獨立地為C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R 120獨立地為C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；且 n'及m''各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些實施例中，連接部分不為鍵。在某些實施例中，各R 110獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；且各R 120獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。
在某些實施例中，連接部分具有下式： -Y 10-(CH 2) n'-Y 20-(CH 2) m''-Y 30- 其中： Y 10、Y 20及Y 30中之每一者獨立地為-NR 110-、-O-、-S(O) 0-2-、-NR 110C(O)-、-C(O)NR 110-、-NR 110S(O) 2-、-S(O) 2NR 110-、-CR 120=N-NR 110-、-NR 110-N=CR 120-、-C(O)-、伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基；其中各伸烷基、伸雜烷基、伸烯基、伸雜烯基、伸炔基、伸雜炔基、伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷基獨立地視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基及C 1-4鹵烷基； 各R 110獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R 120獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；且 n'及m''各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些實施例中，連接部分具有下式： -Y 10-(CH 2) n'-Y 20-(CH 2) p'-Y 30- 其中Y 10、Y 20及Y 30中之每一者獨立地為鍵、視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸雜烷基、視情況經取代之伸芳基、視情況經取代之伸雜芳基、視情況經取代之伸環烷基、視情況經取代之伸雜環基、-CR 110R 120-、-NR 110-、-O-、-S(O) 0-2-、-NR 110C(O)-、-C(O)NR 110-、-NR 110S(O) 2-、-S(O) 2NR 110-、-CR 120=N-NR 110-、-NR 110-N=CR 120-或-C(O)-； 各R 110獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R 120獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；且 n'及p'各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些實施例中，L 1包含非生物可裂解部分。
在某些實施例中，L 1包含視情況經取代之C 4-7原子伸烷基、視情況經取代之C 4-7原子伸雜環基或視情況經取代之C 4-7原子伸雜烷基。
在某些實施例中，L 1包含視情況經取代之伸雜環基及或視情況經取代之伸雜烷基。
在某些實施例中，L 1為視情況經取代之C 4-10原子伸雜烷基。
在某些實施例中，L 1為鍵。
在某些實施例中，L 1為4至12個原子之伸烷基或伸雜烷基連接部分，其含有CH 2及至多2個各自獨立地選自NH、O或S之雜原子且視情況含有一個C=O。在某些實施例中，L 1為4至11個原子之伸烷基或伸雜烷基連接部分，其含有CH 2及至多2個各自獨立地選自NH、O或S之雜原子且視情況含有一個C=O。在某些實施例中，L 1為4至10個原子之伸烷基或伸雜烷基連接部分，其含有CH 2及至多2個各自獨立地選自NH、O或S之雜原子且視情況含有一個C=O。在某些實施例中，L 1為4至9個原子之伸烷基或伸雜烷基連接部分，其含有CH 2及至多2個各自獨立地選自NH、O或S之雜原子且視情況含有一個C=O。在某些實施例中，L 1為4至8個原子之伸烷基或伸雜烷基連接部分，其含有CH 2及至多2個各自獨立地選自NH、O或S之雜原子且視情況含有一個C=O。在某些實施例中，L 1為4至7個原子之伸烷基或伸雜烷基連接部分，其含有CH 2及至多2個各自獨立地選自NH、O或S之雜原子且視情況含有一個C=O。在某些實施例中，L 1為4至6個原子之伸烷基或伸雜烷基連接部分，其含有CH 2及至多2個各自獨立地選自NH、O或S之雜原子且視情況含有一個C=O。
在某些實施例中，連接部分具有下式：
Figure 02_image175
； 其中 環C為3至10員伸環烷基或3至10員伸雜環基；其中各3至10員伸環烷基或3至10員伸雜環基獨立地視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基； Y 50及Y 60中之每一者獨立地為鍵、-NR 110-、-O-、-S(O) 0-2-、-NR 110C(O)-、-C(O)NR 110-、-NR 110C(O)NR 110-、-NR 110S(O) 2-、-S(O) 2NR 110-、-NR 110S(O) 2NR 110-、-CR 120=N-NR 110-、-NR 110-N=CR 120-、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-(CH 2CH 2O) 1-5-、-C(O)O-、伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜環基及伸雜芳基；其中各伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜環基或伸雜芳基獨立地視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基； 各R 110獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R 120獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；且 其中「*」及波浪線表示共價鍵。
在某些實施例中，Y 50及Y 60之各伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜環基或伸雜芳基獨立地視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基。
在某些實施例中，連接部分具有下式：
Figure 02_image177
其中 環C為3至10員伸環烷基或3至10員伸雜環基；其中各3至10員伸環烷基或3至10員伸雜環基獨立地視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基； Y 50及Y 60中之每一者獨立地為鍵、-NR 110-、-O-、-S(O) 0-2-、-NR 110C(O)-、-C(O)NR 110-、-NR 110C(O)NR 110-、-NR 110S(O) 2-、-S(O) 2NR 110-、-NR 110S(O) 2NR 110-、-CR 120=N-NR 110-、-NR 110-N=CR 120-、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-(CH 2CH 2O) 1-5-、-C(O)O-、伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜環基及伸雜芳基；其中各伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜環基或伸雜芳基獨立地視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基； 各R 110獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R 120獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；且 其中「*」及波浪線表示共價鍵。
在某些實施例中，Y 50及Y 60中之每一者獨立地為鍵、-NR 110-、-O-、-S(O) 0-2-、-NR 110C(O)-、-C(O)NR 110-、-NR 110C(O)NR 110-、-NR 110S(O) 2-、-S(O) 2NR 110-、-NR 110S(O) 2NR 110-、-CR 120=N-NR 110-、-NR 110-N=CR 120-、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-(CH 2CH 2O) 1-5-、-C(O)O-。
在某些實施例中，連接部分具有下式：
Figure 02_image179
， 其中： L 2連接至環b且L 3連接至A； L 2及L 3各自獨立地選自鍵、CH 2、CH 2CH 2或C=O； s為1、2或3；且 s'為0或1。
在某些實施例中，連接部分具有下式：
Figure 02_image181
Figure 02_image183
Figure 02_image185
Figure 02_image187
Figure 02_image189
Figure 02_image191
； 其中「*」及波浪線或虛線表示共價鍵。
在某些實施例中，連接部分具有下式：
Figure 02_image193
Figure 02_image195
Figure 02_image197
Figure 02_image199
； 其中「*」及波浪線表示共價鍵。
在某些實施例中，連接部分具有下式：
Figure 02_image201
Figure 02_image203
Figure 02_image205
； 其中「*」及虛線或波浪線表示共價鍵。
在某些實施例中，提供如表1中之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。 表 1
Figure 02_image207
Figure 02_image209
Figure 02_image211
Figure 02_image213
Figure 02_image215
Figure 02_image217
Figure 02_image219
治療方法本文提供可用於治療、預防及/或延遲癌症發作及/或進展之化合物。因此，在某些實施例中，提供一種用於治療癌症之方法，其包含向需要治療之個體投與治療有效量的本文所描述之化合物或組合物。某些實施例提供一種在認為需要此類治療之個體中增強細胞毒性癌症療法之方法，其包含向該個體投與治療可接受量的本文所描述之化合物或組合物。
經考慮，患有任何癌症之患者可受益於用本文所描述之化合物及組合物進行治療。因此，在某些實施例中，癌症為肝癌、黑色素瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、乳癌、卵巢癌、肺癌、威爾姆斯氏腫瘤、子宮頸癌、睪丸癌、軟組織肉瘤、慢性淋巴球性白血病、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、原發性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原發性腦癌、惡性黑色素瘤、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌、惡性黑色素瘤、絨毛膜癌、蕈樣黴菌病、頭頸癌、骨原性肉瘤、胰臟癌、急性顆粒球性白血病、毛細胞白血病、橫紋肌肉瘤、卡波西氏肉瘤、泌尿生殖癌、甲狀腺癌、食道癌、惡性高鈣血症、子宮頸增生、腎細胞癌、子宮內膜癌、真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、腎上腺皮質癌、皮膚癌、滋養層贅瘤或前列腺癌。在某些實施例中，癌症為膀胱癌；血癌，諸如白血病(例如，慢性白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)等)或淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、低級淋巴瘤、高級淋巴瘤)；肺癌(例如小細胞肺癌)；乳癌；輸卵管癌；多形性膠質母細胞瘤；頭頸癌；食道癌；卵巢癌；胰臟癌；腹膜癌；前列腺癌；睪丸癌；皮膚癌(例如黑色素瘤)；或子宮癌。在某些實施例中，癌症為膀胱癌、乳癌、輸卵管癌、卵巢癌、前列腺癌、腹膜癌、睪丸癌、子宮內膜癌或子宮癌。
在某些實施例中，癌症為慢性淋巴球性白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、真性紅血球增多症、滋養層贅瘤及卵巢癌。
在某些實施例中，藉由包括標靶該特定核受體之抗原決定基來調整如本文所描述之化合物及組合物，以標靶過度表現特定受體(諸如但不限於雄激素受體、雌激素受體、孕酮受體及/或糖皮質素受體)之癌症。抗原決定基可衍生自標靶該特定受體之類固醇荷爾蒙或任何非類固醇藥物。
在某些實施例中，提供一種治療或預防過度表現雄激素受體之癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該化合物包含至少一個核有效負載及至少一個雄激素受體標靶抗原決定基。預期藉由此類方法治療之特定癌症包括但不限於前列腺癌、乳癌、三陰性乳癌、膀胱癌或肝癌。亦提供一種治療或預防轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文所描述之化合物或組合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在某些實施例中，提供一種治療或預防過度表現雄激素受體之癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該化合物包含至少一個核有效負載及至少一個雄激素受體標靶抗原決定基。在某些實施例中，癌症為前列腺癌、乳癌、三陰性乳癌、膀胱癌或肝癌。在某些實施例中，雄激素受體標靶抗原決定基包含雄激素受體促效劑、選擇性雄激素受體調節劑(SARM)、雄激素受體拮抗劑、選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、雌激素受體拮抗劑、孕激素或雌激素。在某些實施例中，雄激素受體標靶抗原決定基包含依諾波沙、比卡魯胺、氟他胺、尼魯胺、恩雜魯胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟維司群、乙酸甲地孕酮、雌氮芥、酮康唑、阿比特龍、達魯胺或其類似物。在某些實施例中，雄激素受體標靶抗原決定基包含依諾波沙、比卡魯胺、氟他胺、尼魯胺、恩雜魯胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟維司群、乙酸甲地孕酮、雌氮芥、酮康唑、阿比特龍或其類似物。在某些實施例中，核有效負載包含拓樸異構酶抑制劑。
在某些實施例中，提供一種治療或預防過度表現雌激素及/或孕酮受體之癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該化合物包含至少一個核有效負載及至少一個雌激素及/或孕酮受體標靶抗原決定基。預期藉由此類方法治療之特定癌症包括但不限於乳癌、子宮癌或卵巢癌。
在某些實施例中，提供一種治療或預防過度表現糖皮質素受體之癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該化合物包含至少一個核有效負載及至少一個糖皮質素受體標靶抗原決定基。預期藉由此類方法治療之特定癌症包括但不限於乳癌、子宮癌或卵巢癌。預期藉由此類方法治療之特定癌症包括(但不限於)前列腺癌、可能存在之乳癌、子宮癌、卵巢癌。
乳癌包括乳腺管原位癌(DCIS)及侵襲性乳癌。乳癌可在乳導管、乳產生小葉及結締組織中出現。乳癌包括雌激素受體(ER)陰性及荷爾蒙受體(HR)陰性，且亦可分類為第3組(HER-2陽性)或第4組(基底樣)。
前列腺癌為在前列腺(雄性生殖系統中之腺體)中產生之癌症。其在前列腺細胞突變且開始不受控地倍增時發生。此等細胞可自前列腺轉移(轉移性前列腺癌)至身體之幾乎任何其他部分，特定言之骨骼及淋巴結，除其他組織以外，亦有腎、膀胱及甚至大腦。前列腺癌可引起疼痛、排尿困難、性交期間之問題、勃起功能障礙。其他症狀可能在疾病之晚期期間產生。前列腺癌之偵測速率在全世界廣泛不同，其中南亞及東亞偵測頻率低於歐洲，且尤其美國。前列腺癌在超過五十歲之男性中最常產生，且為男性中最普遍類型的癌症中之一者。然而，罹患前列腺癌之許多男性從未具有症狀，不進行治療，且最終因其他原因死亡。此係因為前列腺癌症在大多數情況下生長緩慢，且因為大多數受影響之彼等年齡超過60歲。因此，該等男性通常因與前列腺癌不相關之原因死亡。許多因素(包括遺傳學及飲食)涉及到前列腺癌之發展。可藉由症狀、身體檢查、前列腺特異性抗原(PSA)或切片檢查來指示前列腺癌之存在。關於PSA測試之準確度及其在篩選中之有用性存在關注。疑似前列腺癌通常藉由取得前列腺之切片且在顯微鏡下對其進行檢查來確認。可執行其他測試(諸如CT掃描及骨掃描)以確定前列腺癌是否已擴散。亦考慮與主要手術及放射療法或其他治療(諸如荷爾蒙療法、化學療法、質子療法、冷凍手術、高強度聚焦超音波(high intensity focused ultrasound；HIFU))之組合。
某些實施例提供一種在認為需要此類治療之個體中抑制一或多種拓樸異構酶的方法，其包含向該個體投與治療可接受量的本文所描述之化合物或組合物。在一個實施例中，本文提供一種治療藉由抑制一或多種拓樸異構酶而改善之疾病的方法，其包含向需要治療之個體投與治療有效量的本文所描述之化合物或組合物。
某些實施例提供一種治療認為需要此類治療之個體中之白血病、結腸癌、神經膠母細胞瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳癌或子宮頸癌之方法，其包含向個體投與治療可接受量的本文所描述之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療缺失同源重組(HR)依賴性DNA雙股斷裂(double strand break；DSB)修復路徑之癌症的方法，其包括向需要治療之個體投與治療有效量的本文所描述之化合物或組合物。在某些實施例中，癌症包括一或多個癌細胞，相對於正常細胞，該一或多個癌細胞藉由HR來修復DNA DSB之能力降低或消失。在一些實施例中，癌細胞具有BRCA1或BRCA2缺失型表型。在一些實施例中，癌細胞缺乏BRCA1或BRCA2。在一些實施例中，本文所提供之方法涉及治療對基因中之突變為異型接合的個體，該基因編碼HR依賴性DNA DSB修復路徑之組分。在某一實施例中，個體對於BRCA1及/或BRCA2中之突變為異型接合的。在一些實施例中，治療癌症之方法包括治療乳癌、卵巢癌、胰臟癌及/或前列腺癌。在一些實施例中，治療癌症之方法進一步包括投與電離輻射或化學治療劑。
DNA錯配修復(MMR)系統之主要功能為消除可能在DNA複製期間產生之單鹼基錯配及插入缺失環。插入缺失環由小形隨體序列內之短重複單元的增加或損失(亦稱為小形隨體不穩定性(MSI))產生。需要至少六種不同的MMR蛋白質。為了錯配識別，MSH2蛋白質視待修復之病變類型而與MSH6或MSH3形成雜二聚體(需要MSH6來校正單鹼基錯配，而MSH3及MSH6兩者均可有助於插入缺失環之校正)。MLH1及PMS2之雜二聚體協調錯配識別複合物與MMR所需之其他蛋白質之間的相互作用。此等額外蛋白質可至少包括核酸外切酶1 (EXO1)、可能之解螺旋酶、增殖細胞核抗原(PCNA)、單股DNA結合蛋白質(RPA)及DNA聚合酶δ及ε。除PMS2以外，MLH1亦可與兩種額外蛋白質MLH3及PMS1雜二聚。最新觀測結果指示需要PMS2來校正單鹼基錯配，且PMS2及MLH3皆有助於插入缺失環之校正。對於除MMR之外的功能所需之人類MMR蛋白質之額外同源物為已知的。此等蛋白質包括MSH4及MSH5，其為減數分裂(及可能之有絲分裂)重組所必需的，但假定不參與MMR。
人類MMR基因之生殖系突變引起對遺傳性非息肉性結腸癌(HNPCC) (人類中最常見癌症症候群中之一者)的易感性。在早期診斷且作為體染色體顯性性狀傳播之過度結腸癌及所定義之結腸外癌症譜構成症候群之臨床定義。MSI (HNPCC之標誌)亦在結腸直腸以及其他器官之大約15%至25%的偶發性腫瘤中出現。根據國際準則，較高程度之MSI (MSI-H)定義為在五個基因座中之兩者或更多者處或在≥30%至40%的所研究之所有小形隨體基因座處的不穩定性，而較少基因座處之不穩定性稱為MSI-低(MSI-L)。MSI在非HNPCC癌症(例如，乳癌、前列腺癌及肺癌)中以相當大的比例(腫瘤之2%至50%)出現。基於不穩定標記物之比例，類別MSS、MSI-L及MSI-H可在此等癌症中類似於HNPCC癌症來進行區分。在一個實施例中為一種用於治療缺失錯配DNA修復路徑之癌症的方法。在另一實施例中為一種用於治療由於DNA修復路徑減少或受損而呈現小形隨體不穩定性之癌症的方法。在另一實施例中為一種用於治療由於DNA修復路徑減少或受損而呈現基因體不穩定性之癌症的方法。
在某些實施例中，本文所描述之化合物或組合物可用於製備用於治療缺失同源重組(HR)依賴性DNA雙股斷裂(DSB)修復活性之癌症的藥劑，或用於治療患有缺失HR依賴性DNA DSB修復活性之癌症的患者，該治療包括向該患者投與治療有效量之化合物或組合物。
HR依賴性DNA DSB修復路徑經由同源機制來修復DNA中之雙股斷裂(DSB)，以重新形成連續DNA螺旋。HR依賴性DNA DSB修復路徑之組分包括(但不限於) ATM (NM_000051)、RAD51 (NM_002875)、RAD51L1 (NM_002877)、RAD51C (NM_002876)、RAD51L3 (NM_002878)、DMC1 (NM_007068)、XRCC2 (NM_005431)、XRCC3 (NM_005432)、RAD52 (NM_002879)、RAD54L (NM_003579)、RAD54B (NM_012415)、BRCA1 (NM_007295)、BRCA2 (NM_000059)、RAD50 (NM_005732)、MRE11A (NM_005590)及NBS11M_00248_5)。參與HR依賴性DNA DSB修復路徑之其他蛋白質包含調節因子，諸如EMSY (Wood等人, Science, 291, 1284-1289 (2001)；Khanna等人, Nat. Genet. 27(3): 247-254 (2001)；及Hughes-Davies等人, Cell, 115, 第523-535頁)。
在一些實施例中，缺失HR依賴性DNA DSB修復之癌症包括經由該路徑修復DNA DSB之能力降低或消失(相對於正常細胞)的一或多個癌細胞，亦即，在一或多個癌細胞中降低或消除HR依賴性DNA DSB修復路徑之活性。
在某些實施例中，HR依賴性DNA DSB修復路徑之一或多個組分的活性係在患有缺失HR依賴性DNA DSB修復之癌症的個體之一或多個癌細胞中消除。HR依賴性DNA DSB修復路徑之組分包括上文所列之組分。
在一些實施例中，癌細胞具有BRCA1及/或BRCA2缺失型表型，亦即在癌細胞中BRCA1及/或BRCA2活性降低或消除。在某些實施例中，具有此表型之癌細胞缺失BRCA1及/或BRCA2，亦即在癌細胞中例如藉助於編碼核酸中之突變或多形現象，或藉助於編碼調節因子之基因(例如，編碼BRCA2調節因子之EMSY基因)中之擴增、突變或多形現象，或藉由後生機制(諸如基因啟動子甲基化)來降低或消除BRCA1及/或BRCA2之表現及/或活性。
BRCA1及BRCA2為腫瘤抑制因子，其野生型對偶基因在具有異種接合載體之腫瘤中頻繁損失。BRCA1及/或BRCA2突變與乳癌相關。編碼BRCA2結合因子之EMSY基因之擴增與乳癌及卵巢癌相關(Jasin M., Oncogene, 21(58), 8981-93 (2002)；Tutt等人, Trends Mol. Med., 8(12), 571-6, (2002)；及Radice, P. J., Exp Clin Cancer Res., 21(3增刊), 9-12 (2002))。
BRCA1及/或BRCA2中之突變的載體亦具有較高的卵巢癌、前列腺癌及胰臟癌風險。
在一些實施例中，個體對BRCA1及/或BRCA2或其調節子中之一或多種變化(諸如突變及多形現象)為異型接合的。BRCA1及BRCA2之變化之偵測描述於例如EP 699 754；EP 705 903；Neuhausen, S. L.及Ostrander, E. A., Genet. Test, 1, 75-83 (1992)；Janatova M.等人, Neoplasma, 50(4), 246-50 (2003)中。確定BRCA2結合因子EMSY之擴增描述於Hughes-Davies等人, Cell, 115, 523-535中。
在某些情況下，在核酸層級藉由偵測變體核酸序列之存在，或在蛋白質層級藉由偵測變體(亦即，突變或對偶基因變體)多肽之存在來偵測與癌症相關之突變及多形現象。
在某些實施例中，經考慮，本文所描述之化合物適用於已復發或難治癒之患者。術語「復發」係指在一段時間的緩解之後再次出現或再次生長之疾病(或癌症)。術語「難治癒」用於描述癌症對治療不起反應之時，或對治療的反應不會持續太久之時。舉例而言，本文中之化合物可適用於治療先前經本文所描述之癌症療法(例如恩雜魯胺)治療的患者之癌症。
某些實施例提供一種治療認為需要此類治療之個體之病毒感染的方法，其包含向該個體投與治療可接受量的本文所描述之化合物或組合物。在某些實施例中，本文所描述之化合物及組合物可用於治療RNA病毒腸病毒71 (Enterovirus 71) (手足口病之病原體)、卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒、HIV感染、伊波拉病毒(Ebola virus)、猿猴病毒40、細小病毒腺病毒、疱疹病毒及其他DNA病毒。
在某些實施例中，本文所描述之化合物及組合物可用於增強癌症免疫療法之效應。在某些實施例中，本文所描述之化合物及組合物可用於刺激或減弱癌症外部之免疫反應。
在某些實施例中，本文所描述之化合物及組合物可用於防止病原體相關發炎性基因之表現。在某些實施例中，本文所描述之化合物及組合物可用於治療需要此類治療之個體之金黃色葡萄球菌(Staphyloccocus aureus)感染。
在某些實施例中，本文所描述之化合物及組合物可用於治療需要此類治療之個體之自體免疫病症，諸如狼瘡。
在某些實施例中，本文所描述之化合物及組合物可用於治療需要此類治療之個體之神經或發育障礙，諸如雷特氏症候群(Rett Syndrome)或Angelman氏症候群。
組合物本發明包涵本文中詳述之化合物中之任一者的組合物，包括醫藥組合物。因此，本文提供醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。本文所提供之醫藥組合物可採用適於經口、經頰、非經腸(例如，靜脈內、肌肉內、輸注或皮下注射)、經鼻、局部或經直腸投與之形式，或適於藉由吸入投與的形式。
在一個態樣中，如本文所描述之化合物可呈純化形式。提供包含如本文所描述之化合物或其鹽之組合物，諸如實質上純的化合物之組合物。在一些實施例中，包含如本文所描述之化合物或其鹽之組合物呈實質上純的形式。除非另外陳述，否則「實質上純的」係指含有不超過35%雜質之組合物，其中雜質表示除佔組合物之大部分的所要化合物或其鹽之外的化合物。在一種變化形式中，提供實質上純的化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有不超過25%的雜質。在另一變化形式中，提供實質上純的化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有20%或不超過20%的雜質。在又一變化形式中，提供實質上純的化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有10%或不超過10%的雜質。在另一變化形式中，提供實質上純的化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有5%或不超過5%的雜質。在另一變化形式中，提供實質上純的化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有3%或不超過3%的雜質。在又一變化形式中，提供實質上純的化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有1%或不超過1%的雜質。在另一變化形式中，提供實質上純的化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有0.5%或不超過0.5%的雜質。
在某些實施例中，醫藥組合物係以任何方式進行調配，包括使用一或多種生理學上可接受之載劑，該等載劑包含有助於將活性化合物加工成醫藥組合物之賦形劑及/或助劑。在一些實施例中，適當調配視所選之投藥途徑而定。在各種實施例中，使用任何適合之技術、載劑及賦形劑。
本文提供醫藥組合物，其包括本文所描述之化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑及/或載劑。另外，在一些實施例中，本文所描述之化合物係作為醫藥組合物投與，其中將本文所描述之化合物與其他活性成分混合，如同組合療法。
如本文所使用，醫藥組合物係指本文所描述之化合物與其他化學組分之混合物，該等化學組分諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑。在某些實施例中，醫藥組合物有助於向生物體投與化合物。在一些實施例中，實踐本文所提供之治療或使用方法包括投與或使用包含治療有效量之本文所提供之化合物的醫藥組合物。在特定實施例中，對於本文所提供之治療方法包括向患有待治療之疾病或病況之哺乳動物投與此類醫藥組合物。在一個實施例中，哺乳動物為人類。在一些實施例中，治療有效量視疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物的效力及其他因素而廣泛不同。在各種實施例中，本文所描述之化合物係單獨或與作為混合物之組分的一或多種治療劑組合使用。
在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物經調配以用於靜脈內注射。在某些態樣中，將本文所提供之靜脈內注射調配物調配為水溶液，且在一些實施例中，調配於生理上相容之緩衝液中，該等緩衝液諸如漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理鹽水緩衝液。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物經調配以用於經黏膜投與。在一些態樣中，經黏膜調配物包括適用於滲透障壁之滲透劑。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物經調配以用於其他非經腸注射，適當的調配物包括水溶液或非水溶液，且在一個實施例中，用生理學上相容之緩衝液或賦形劑進行調配。
在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物經調配以用於經口投與。在某些態樣中，本文所提供之口服調配物包含用醫藥學上可接受之載劑或賦形劑調配的本文所描述之化合物。此類載劑使得本文所描述之化合物能夠調配為用於待治療之患者口服攝取的錠劑、粉劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液及其類似者。
在一些實施例中，藉由將一或多種固體賦形劑與本文所描述之化合物中之一或多者混合，視情況研磨所得混合物且視需要在添加適合助劑之後加工顆粒混合物，以獲得錠劑或糖衣藥丸核來獲得用於經口使用之醫藥組合物。特定言之，適合之賦形劑包括填充劑，諸如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇)；纖維素製劑，諸如：例如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他賦形劑，諸如：聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。視需要，視情況添加崩解劑，諸如交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。
在某些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其調配為具有適合包衣之糖衣藥丸核。在某些實施例中，濃縮糖溶液用於形成適合包衣，且視情況含有阿拉伯膠(gum arabic)、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、塗漆溶液及適合之有機溶劑或溶劑混合物。在一些實施例中，將染料及/或顏料添加至錠劑、糖衣藥丸及/或其包衣中，以用於例如鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
在某些實施例中，所使用之醫藥組合物包括經口包括由明膠製成之推入配合膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之密封軟膠囊。在一些實施例中，推入配合膠囊含有與填充劑(諸如乳糖)、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)以及視情況存在之穩定劑摻合的活性成分。在某些實施例中，在軟膠囊中，將活性化合物溶解於或懸浮於適合液體，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，視情況添加穩定劑。在某些實施例中，用於經口投與之調配物呈適用於此類投與之劑量。
在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物經調配以用於經頰或舌下投與。在某些實施例中，經頰或舌下組合物採用以習知方式調配之錠劑、口含錠或凝膠之形式。在某些實施例中，非經腸注射涉及推注注射或連續輸注。在一些實施例中，用於注射之調配物呈單位劑型，例如在添加有防腐劑之安瓿或多劑量容器中。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物呈適用於非經腸注射之形式，如油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液；且視情況含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。用於非經腸投與之醫藥調配物包括水溶形式之活性化合物之水溶液。在一些實施例中，將活性化合物之懸浮液製備為適當的油性注射懸浮液。適合親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，諸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或三酸甘油酯；或脂質體。在某些實施例中，水性注射懸浮液含有增加懸浮液之黏度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或聚葡萄糖。視情況，懸浮液亦含有適合穩定劑或增加化合物之溶解性以允許製備高度濃縮溶液之藥劑。在替代實施例中，活性成分呈在使用之前用適合媒劑(例如無菌無熱原水)復原之粉末形式。
在一些實施例中，局部投與本文所描述之化合物。在特定實施例中，本文所描述之化合物經調配成多種局部可投與之組合物，諸如溶液、懸浮液、乳劑、凝膠、糊劑、藥棒、香膏、乳膏或軟膏。此類醫藥化合物視情況含有助溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝液及/或防腐劑。
在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物經調配以用於經皮投與本文所描述之化合物。在一些實施例中，此類組合物之投與採用經皮遞送裝置及經皮遞送貼片。在某些實施例中，組合物為溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中之親脂性乳液或緩衝水溶液。此類貼片包括經建構以用於持續、脈衝式或按需求遞送醫藥劑之彼等貼片。在一些實施例中，經皮遞送本文所描述之化合物係藉由使用離子導入貼片及其類似者實現。在某些實施例中，藉由使用速率控制膜或藉由將化合物截留於聚合物基質或凝膠內來減緩吸收速率。相反，視情況使用吸收增強劑以增大吸收率。吸收增強劑及載劑包括有助於使化合物穿過皮膚的可吸收之醫藥學上可接受之溶劑。舉例而言，經皮裝置呈繃帶形式，其包含襯底部件、含有化合物及視情況存在之載劑的儲集層、視情況存在之在延長時段內以受控制及預定速率將化合物傳遞至主體皮膚之速率控制障壁、及使裝置對於皮膚安全之構件。
在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物經調配以用於藉由吸入投與。在某些實施例中，在經調配以供吸入之此類醫藥組合物中，本文所描述之化合物呈氣溶膠、薄霧或粉末之形式。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物宜以來自加壓包裝或噴霧器的氣溶膠噴霧呈遞之形式，使用適合之推進劑(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體)進行遞送。在加壓氣溶膠之某些態樣中，藉由提供遞送計量量之閥門來測定劑量單位。在某些實施例中，具有諸如(僅舉例而言)用於吸入器或吹入器之明膠的膠囊及藥筒經調配為含有本文所描述之化合物與適合之粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。
在一些實施例中，本文所描述之化合物調配於經直腸組合物，諸如灌腸劑、經直腸凝膠、經直腸發泡體、經直腸氣霧劑、栓劑、膠凍栓劑或保留灌腸劑中。在某些實施例中，經直腸組合物視情況含有習知栓劑基質，諸如可可脂或其他甘油酯)；以及合成聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮、PEG及其類似者。在組合物之某些栓劑形式中，首先熔融低熔點蠟，諸如但不限於脂肪酸甘油酯之混合物，視情況與可可脂組合。
在本文所提供之各種實施例中，醫藥組合物係以習知方式使用一或多種生理學上可接受之載劑進行調配，該等載劑包含有助於將活性化合物加工成醫藥學上可接受之製劑的賦形劑及助劑。在某些實施例中，適當調配視所選之投藥途徑而定。在各種實施例中，使用任何適合的技術、載劑及賦形劑。在一些實施例中，包含本文所描述之化合物的醫藥組合物係以習知方式，諸如(僅舉例而言)藉助於習知混合、溶解、造粒、糖衣藥丸製造、水磨、乳化、囊封、包覆或壓縮製程進行製造。
在某些實施例中，醫藥組合物包括至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑以及呈游離酸或游離鹼形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的本文所描述之化合物作為活性成分。另外，本文所述之方法及醫藥組合物包括使用N-氧化物、結晶形式(亦稱為多晶型物)以及具有相同類型活性之此等化合物的活性代謝物。在一些情形下，本文所描述之化合物以互變異構體形式存在。所有互變異構體包括在本文所呈現之化合物之範疇內。另外，本文包括本文所描述之化合物的溶劑化及非溶劑化形式。溶劑化化合物包括用醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似者)溶劑化之彼等化合物。亦認為本文所呈現之化合物之溶劑化形式為本文所揭示。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包括其他醫學或醫藥劑、載劑、佐劑，諸如保藏劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝液。在其他實施例中，本文所描述之醫藥組合物亦含有其他治療上有價值之物質。
用於製備含有本文所描述之化合物之組合物的方法包括用一或多種惰性醫藥學上可接受之賦形劑或載劑來調配化合物，以形成固體、半固體或液體。固體組合物包括(但不限於)散劑、錠劑、分散性顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。液體組合物包括溶解有化合物之溶液、包含化合物之乳液或含有包含如本文所揭示之化合物的脂質體、微胞或奈米粒子之溶液。半固體組合物包括(但不限於)凝膠、懸浮液及乳膏。在各種實施例中，組合物呈液體溶液或懸浮液形式、適用於在使用之前溶解或懸浮於液體中之固體形式，或呈乳液形式。此等組合物視情況含有少量之無毒助劑物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝液等。
在一些實施例中，包含本文所描述之化合物的組合物採用液體形式，其中藥劑係以溶液、懸浮液或兩種形式存在。在一些實施例中，當以溶液或懸浮液形式投與組合物時，藥劑之第一部分存在於溶液中，且藥劑之第二部分以粒子形式存在於液體基質中之懸浮液中。在一些實施例中，液體組合物包括凝膠調配物。在其他實施例中，液體組成物為水溶液。
適用水性懸浮液視情況含有呈懸浮劑形式之一或多種聚合物。適用的聚合物包括水溶性聚合物，諸如纖維素聚合物，例如羥基丙基甲基纖維素，及水不溶性聚合物，諸如交聯含羧基聚合物。適用組合物視情況包含選自例如以下各者之黏膜黏著聚合物：羧甲基纖維素、卡波姆(carbomer) (丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、褐藻酸鈉及聚葡萄糖。
適用組合物視情況包括有助於本文所描述之化合物溶解之助溶劑。術語「增溶劑」一般包括使得形成微胞溶液或試劑之真溶液之藥劑。助溶劑包括某些可接受之非離子界面活性劑(例如聚山梨醇酯80)及眼科上可接受之二醇、聚乙二醇(例如聚乙二醇400)以及二醇醚。
適用之組合物視情況包括一或多種pH調節劑或緩衝液，其包括酸，諸如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及鹽酸；鹼，諸如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉及參羥基甲胺基甲烷；及緩衝液，諸如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉及氯化銨。此類酸、鹼及緩衝液以維持組合物之pH在可接受範圍內所需之量包括在內。
適用組合物視情況包括呈使組合物之重量莫耳滲透濃度達可接受範圍所需之量的一或多種鹽。此類鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子及氯、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子之鹽；適合鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及硫酸銨。
某些適用組合物視情況包括一或多種防腐劑以抑制微生物活性。適合防腐劑包括含汞物質，諸如硝酸苯汞(merfen)及硫柳汞(thiomersal)；穩定之二氧化氯；及四級銨化合物，諸如苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、溴化鯨蠟基三甲銨及氯化鯨蠟基吡錠。
一些適用組合物視情況包括一或多種界面活性劑以增強物理穩定性或用於其他目的。適合之非離子型界面活性劑包括聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯及植物油，例如聚氧化乙烯(60)氫化蓖麻油；及聚氧化乙烯烷基醚及烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10 (octoxynol 10)、辛苯聚醇40。
某些適用組合物視情況包括一或多種抗氧化劑以增強所需之化學穩定性。適合抗氧化劑包括(僅舉例而言)抗壞血酸及偏亞硫酸氫鈉。
在一些實施例中，將水性懸浮液組合物封裝於單次劑量不可再閉合容器中。在替代實施例中，使用多劑量可再閉合容器，在此情況下，通常在組合物中包括防腐劑。
在各種實施例中，採用用於疏水性醫藥化合物之任何遞送系統。脂質體及乳液為用於疏水性藥物之遞送媒劑或載劑的實例。在某些實施例中，採用某些有機溶劑，諸如N-甲基吡咯啶酮。在一些實施例中，使用持續釋放系統，諸如含有治療劑之固體疏水性聚合物的半滲透性基質來遞送化合物。在本文中之實施例中利用各種持續釋放材料。在某些實施例中，持續釋放膠囊釋放化合物持續幾週直至超過100天。在一些實施例中，視治療試劑之化學性質及生物穩定性而定，採用用於蛋白質穩定化之額外策略。
在某些實施例中，本文所描述之調配物或組合物受益於且/或視情況包含抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫醇化合物及其他通用穩定劑。此類穩定劑之實例包括(但不限於)：(a)約0.5%至約2% w/v甘油、(b)約0.1%至約1% w/v甲硫胺酸、(c)約0.1%至約2% w/v單硫代甘油、(d)約1 mM至約10 mM EDTA、(e)約0.01%至約2% w/v抗壞血酸、(f) 0.003%至約0.02% w/v聚山梨醇酯80、(g) 0.001%至約0.05% w/v聚山梨醇酯20、(h)精胺酸、(i)肝素、(j)硫酸葡聚糖、(k)環糊精、(1)戊聚糖聚硫酸鹽及其他類肝素、(m)二價陽離子(諸如鎂及鋅)或(n)其組合。
給藥及治療方案在某些實施例中，投與含有本文所描述之化合物之組合物以進行預防性及/或治療性治療。在某些治療應用中，以足以治癒或至少部分遏制疾病或病況之症狀的量向已經罹患疾病或病況之患者投與組合物。在一些實施例中，對於此用途有效之量視疾病或病況之嚴重性及病程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物之反應及治療醫師之判斷而定。在某些情況下，認為照護者藉由常規實驗(包括(但不限於)劑量遞增臨床試驗)來確定此類治療有效量為適當的。
在某些防治性應用中，向易患特定疾病、病症或病況或以其他方式處於特定疾病、病症或病況之風險下的患者投與含有本文所描述之化合物的組合物。在一些實施例中，所投與之量定義為「防治有效量或劑量」。在此用途之某些實施例中，所投與之化合物的精確量視患者之健康狀況、體重及其類似者而定。在一些實施例中，認為照護者藉由常規實驗(例如劑量遞增臨床試驗)來確定此類防治有效量為適當的。在某些實施例中，用於此用途之有效量當用於患者中時將視疾病、病症或病況之嚴重程度及療程、先前療法、患者健康狀況及對藥物之反應、及治療醫師之判斷而定。
在某些情況下，在投與本文所描述之化合物或組合物之後，患者病況未改善或未顯著改善，且在醫生判斷後，視情況長期投與化合物，亦即延長時段，包括在患者生命之整個持續時間內，以便減輕或以其他方式控制或限制患者疾病或病況之症狀。
在患者之狀況有所改善或實質上未改善的某些情況下，在醫生之判斷後，化合物之投與係視情況進行連續給與；替代地，視情況暫時減少投與之藥物的劑量，或暫時暫停一定時間長度(亦即，「休藥期」)。在某些實施例中，休藥期之長度在2天與1年之間變化，包括僅例如2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休藥期期間之劑量降低包括降低約10%至約100%，僅舉例而言，包括約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。
在某些實施例中，在患者病況得到改善後，必要時投與維持劑量。在一些實施例中，根據症狀將例如維持劑量之劑量或投藥頻率或兩者減小至使改善之疾病、病症或病況得以保持的水準。然而，在某些實施例中，在症狀有任何復發時，視情況給與患者基於長期之間歇治療。
在某些實施例中，對應於有效量之給定藥劑的量視因素，諸如特定化合物、疾病或病況及其嚴重程度、需要治療之個體或宿主的特性(例如體重)而變化。在一些實施例中，有效量仍然根據圍繞病例之特定情形來確定，該等情形包括例如所投與之特定藥劑、投藥途徑、所治療之病況及所治療之個體或宿主。然而，在某些實施例中，成人治療所採用之劑量在每天約0.02至約5000 mg，在一特定實施例中，在每天約1至約1500 mg的範圍內。在各種實施例中，所要劑量宜以單次劑量或同時(或在短時間段內)或以適當時間間隔(例如，以每天兩次、三次、四次或更多次子劑量)投與之分次劑量形式呈遞。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物呈適用於單次投與精確劑量之單位劑型。在一些情況下，在單位劑型中，將調配物劃分為含有適當數量之一或多種化合物的單位劑量。在某些實施例中，單位劑量呈含有離散數量之調配物的封裝形式。非限制性實例為包裝錠劑或膠囊及於小瓶或安瓿中之散劑。在一些實施例中，將水性懸浮液組合物封裝於單次劑量不可再閉合容器中。在替代實施例中，使用多劑量可再閉合容器，在此情況下，通常在組合物中包括防腐劑。僅舉例而言，在一些實施例中，用於非經腸注射之調配物以包括(但不限於)安瓿之單位劑型呈現，或與所添加防腐劑呈現於多劑量容器中。
在某些實施例中，本文所描述的適合於本文所描述之化合物的每日劑量為每公斤體重約0.01至約10 mg。在一些實施例中，較大個體(包括(但不限於)人類)中之所指示每日劑量在約0.5 mg至約1,000 mg之範圍內，其宜以分次劑量(包括(但不限於)至多一天四次)或以延長釋放形式進行投與。在某些實施例中，用於經口投與之適合單位劑型包含約1至約50 mg活性成分。前述範圍僅為例示，因為關於個別治療方案之變數數目巨大，且此等推薦值之巨大偏差不常見。在某些實施例中，劑量視許多變數而改變，該等變數不限於所用化合物之活性、待治療之疾病或病況、投藥模式、個別個體的需求、所治療之疾病或病況之嚴重程度及行醫者之診斷。
在某些實施例中，此類治療方案之毒性及治療功效藉由細胞培養物或實驗動物之標準醫藥程序確定，包括但不限於測定LD 50(群體之50%致死的劑量)及ED 50(群體之50%治療有效的劑量)。毒性與治療效果之間的劑量比為治療指數且其可表示為LD 50與ED 50之間的比率。在某些實施例中，揭示展現高治療指數之化合物。在一些實施例中，將自細胞培養物分析及動物研究獲得之資料用於調配用於人類之劑量範圍。在特定實施例中，此類化合物之劑量處於包括具有最小毒性之ED 50之循環濃度的範圍內其。在某些實施例中，劑量視所採用之劑型及所用投藥途徑而在此範圍內變化。
在某些實施例中，與衍生出化合物的未經修飾之核有效負載相比，所揭示化合物展現對核標靶之親和力增加、效力增加或治療指數增加。在某些實施例中，此較高親和力、效力或治療指數可提供益處，諸如允許投與較低劑量，且因此降低毒性之可能性，提高治療指數且減少治療之總成本。在某些實施例中，適合於投與本文所描述之化合物的每日劑量小於未經修飾之核有效負載之所推薦每日劑量的100%，或小於未經修飾之核有效負載之所推薦每日劑量的約90%、或小於約80%、或小於約70%、或小於約60%、或小於約50%、或小於約40%、或約20%至約90%、或約30%至約90%、或約40%至約90%、或約50%至約90%、或約60%至約90%、或約70%至約90%、或約20%至約80%、或約30%至約80%、或約40%至約80%、或約50%至約80%、或約60%至約80%、或約70%至約80%、或約20%至約70%、或約30%至約70%、或約40%至約70%、或約50%至約70%、或約60%至約70%。
在某些實施例中，本文所描述之化合物用於製備或製造用於治療疾病或病況之藥劑，該疾病或病況由拓樸異構酶抑制劑介導或其中一或多種拓樸異構酶之抑制會改善該疾病或病況。在一些實施例中，用於治療需要此類治療之個體中之本文所描述的疾病或病況中之任一者的方法涉及以治療有效量向該個體投與含有以下各者之醫藥組合物：至少一種本文所描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-氧化物、醫藥活性代謝物、醫藥學上可接受之前驅藥或醫藥學上可接受之溶劑合物。
組合療法本文所描述之化合物亦可與其他活性成分組合使用。基於待治療之病況、成分之交叉反應性及組合之藥物特性來選擇此類組合。在一個實施例中，本發明提供一種如本文所描述之化合物與另一藥劑或治療方法(諸如另一癌症治療)組合使用的用途。舉例而言，當治療癌症時，組合物可與其他抗癌化合物(諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)或雷帕黴素)組合。
亦有可能將本發明之化合物與一或多種其他活性成分以單一劑型組合，以用於向患者同時或依序投與。組合療法可以同時或依序方案投與。當依序投與時，該組合可以兩次或更多次投與形式投與。
組合療法可提供「協同作用」及「協同性」，亦即當活性成分一起使用時所達成之作用大於由分開使用化合物所產生之作用的總和。協同作用可在活性成分如下時獲得：(1)共調配且以組合調配物形式同時投與或遞送；(2)以單獨調配物形式交替或並行遞送；或(3)藉由某一其他方案。當以交替療法遞送時，在依序投與或遞送化合物時可獲得協同作用，例如以分開的錠劑、丸劑或膠囊形式，或藉由各別注射器進行不同注射。一般而言，在交替療法期間，依序(亦即連續)投與有效劑量之各活性成分，然而在組合療法中，一起投與有效劑量之兩種或更多種活性成分。協同抗癌效果表示大於組合之個別化合物之所預測純粹累加效果的抗癌效果。
在考慮毒性(若存在)之情況下，向患者投與本發明之化合物及組合物將遵循投與化學治療劑之通用協定。預期將視需要重複治療循環。亦經考慮，各種標準療法或輔助癌症療法以及手術干預可與所描述活性劑組合施加。此等療法包括(但不限於)化學療法、放射療法、免疫療法、基因療法及手術。
在一些實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包含向需要治療之個體投與治療有效量的本文所描述之化合物或組合物以及電離輻射或一或多種化學治療劑。在一些實施例中，本文所描述之化合物係與電離輻射或一或多種化學治療劑同時投與。在其他實施例中，本文所描述之化合物係與電離輻射或一或多種化學治療劑依序投與。
在某些實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包括向需要治療之個體投與治療有效量的本文所描述之化合物或組合物以及電離輻射及一或多種化學治療劑。在一些實施例中，本文所描述之化合物係與電離輻射及一或多種化學治療劑同時投與。在其他實施例中，本文所描述之化合物係與電離輻射及一或多種化學治療劑依序投與。
在某些實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法，其包括向需要治療之個體投與治療有效量的本文所描述之化合物或組合物以及電離輻射。在某些實施例中，輻射以每天小於約2.5 Gy、或每天約2.0 Gy、或每天約1.8 Gy、或每天約1.6 Gy、或每天約1.4 Gy或每天約1.2 Gy之劑量進行投與。在某些實施例中，每週約5次投與小於約2.5 Gy、或約2.0 Gy、或約1.8 Gy、或約1.6 Gy、或約1.4 Gy或約1.2 Gy之劑量。在某些實施例中，輻射以每天小於約2.5 Gy、或每天約2.0 Gy、或每天約1.8 Gy、或每天約1.6 Gy、或每天約1.4 Gy或每天約1.2 Gy之劑量進行投與。在某些實施例中，每週約6次投與小於約2.5 Gy、或約2.0 Gy、或約1.8 Gy、或約1.6 Gy、或約1.4 Gy或約1.2 Gy之劑量。經考慮，藉由投與輻射與本文所描述之化合物或組合物之組合，可達成前列腺特異性化學前列腺切除術，同時避免有害副作用，諸如因血管破裂及神經斷裂所致之外科前列腺切除術的陽萎及失禁。
癌症療法亦可包括具有基於化學及輻射之治療的多種組合療法。組合化學療法包括使用化學治療劑，諸如順鉑(cisplatin)、依託泊苷(etoposide)、伊立替康、卡普托星(camptostar)、拓朴替康、紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、埃博黴素(epothilones)、克癌易(taxotere)、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤(methoxtrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、IRESSA ®(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVAR ®(鹽酸埃羅替尼(erlotinib hydrochloride))、針對EGFR之抗體、GLEEVEC ®(伊馬替尼(imatinib))、內含子、ara-C、阿德力黴素(adriamycin)、環磷氮介(cytoxan)、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥、氮芥、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲菌素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、噴司他丁(pentostatine)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、博萊黴素(bleomycin)、小紅莓(doxorubicin)、放線菌素d (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、光神黴素(mithramycin)、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、替尼泊苷(teniposide)、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪固酮、普賴松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、睪內酯、乙酸甲地孕酮、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、甲睾酮、普賴蘇穠、曲安西龍(triamcinolone)、氯烯雌醚、羥基孕酮、胺魯米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、乙酸甲羥孕酮、亮丙立德(leuprolide)、氟他胺、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡鉑、羥基脲、安吖啶(amsacrine)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、左旋咪唑(levamisole)、諾維本(navelbene)、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡培他濱(capecitabine)、瑞洛薩芬(reloxafine)、著洛薩芬(droloxafine)、六甲蜜胺、阿瓦斯汀(Avastin)、賀癌平(herceptin)、百克沙(Bexxar)、萬珂(Velcade)、澤娃靈(Zevalin)、特力森(Trisenox)、截瘤達(Xeloda)、長春瑞賓、卟吩姆(Porfimer)、Erbitux ®(西妥昔單抗(cetuximab))、脂質、噻替派(Thiotepa)、六甲蜜胺、美法侖、曲妥珠單抗、來曲唑(Lerozole)、氟維司群、依西美坦、異環磷醯胺(Ifosfomide)、利妥昔單抗、C225、坎帕斯、卡鉑、丙卡巴肼、甲基二(氯乙基)胺、環磷醯胺、喜樹鹼、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、亞硝基脲、放線菌素d、道諾黴素、小紅莓、博萊黴素、光輝黴素、絲裂黴素、依託泊苷(VP 16)、他莫昔芬、雷諾昔酚、雌激素受體結合劑、紫杉醇、吉西他濱、溫諾平、法呢基蛋白轉移抑制劑、反鉑、5-氟尿嘧啶、長春新鹼、長春鹼及甲胺喋呤，或前述各者之任何類似物或衍生變化形式。
在某些實施例中，本文所描述之化合物與CDK抑制劑(例如CDK2、CDK4、CDK6抑制劑或CDK 4/6抑制劑)組合投與。
已廣泛使用的造成DNA損傷之其他因素(諸如放射療法)包括通常稱為γ射線、X射線及/或將放射性同位素直接遞送至腫瘤細胞的因素。亦涵蓋其他形式之DNA損傷因素，諸如微波及UV輻照。最可能之情形為，所有此等因素對DNA、DNA之前驅物、DNA之複製及修復，及染色體之組裝及維持造成多種破壞。X射線之劑量範圍在持續延長之時間段(例如，3至4週)之50至200侖琴(roentgen)的每日劑量至2000至6000侖琴之單次劑量範圍內。放射性同位素之劑量範圍變化極大，且視同位素之半衰期、所發出之輻射之強度及類型，及贅生性細胞之吸收情況而定。當應用於細胞時，術語「接觸」及「暴露」在本文中用於描述治療構築體及化學治療劑或放射性治療劑藉以遞送至標靶細胞或與標靶細胞直接併接地安置之過程。為達成細胞殺死或鬱滯，兩種藥劑均以有效殺死細胞或防止其分裂之組合量遞送至細胞。
免疫治療劑通常依賴於使用免疫效應細胞及分子來標靶及破壞癌細胞。免疫效應子可為例如對腫瘤細胞表面上之一些標記物具有特異性的抗體。單獨的抗體可充當療法之效應子，或其可募集其他細胞以實際上影響細胞殺滅。抗體亦可與藥物或毒素(化學治療劑、放射性核苷酸、蓖麻毒素A鏈、霍亂毒素、百日咳毒素等)結合且僅充當標靶劑。或者，效應子可為攜帶直接或間接與腫瘤細胞目標相互作用之表面分子的淋巴細胞。各種效應細胞包括細胞毒性T細胞及NK細胞。
因此，免疫療法可與基因療法結合用作組合療法之一部分。下文論述用於組合療法之通用方法。一般而言，腫瘤細胞必須帶有適合於標靶(亦即不存在於大部分其他細胞上)之標記物。存在許多腫瘤標記物，且此等標記物中之任一種可適用於在本發明之情形下標靶。常見腫瘤標記物包括癌胚抗原、前列腺特異性抗原、泌尿腫瘤相關抗原、胚胎抗原、酪胺酸酶(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、唾液酸化路易斯抗原(Sialyl Lewis Antigen)、MucA、MucB、PLAP、雌激素受體、層黏連蛋白受體、erb B及p155。
在又一實施例中，輔助治療為輔助基因療法，其中治療性聚核苷酸係在第一化學治療劑之前、之後或與其同時投與。結合編碼基因產物之載體遞送化學治療劑將對標靶組織具有組合之抗過度增殖效果。
大致60%患有癌症的人將經歷一些類型之手術，其包括預防性、診斷或分期、治癒性及姑息性手術。治癒性手術為可與其他療法，諸如本發明之治療、化學療法、放射療法、荷爾蒙療法、基因療法、免疫療法及/或替代療法結合使用之癌症治療。治癒性手術包括切除，其中物理上移除、切除及/或破壞癌組織之全部或部分。腫瘤切除係指物理移除腫瘤之至少部分。除腫瘤切除以外，手術治療亦包括雷射手術、冷凍手術、電手術及顯微鏡控制手術(莫氏手術(Mohs' surgery))。經進一步考慮，本發明可與移除淺表癌症、初癌或附帶量之正常組織結合使用。
投與如本文所描述之化合物或組合物可以數分鐘至數週之範圍內之時間間隔先於或跟隨另一抗癌劑或治療。在單獨施加另一抗癌劑及表現構築體之實施例中，吾人通常將確保在各遞送時間之間未過去顯著之時間段，使得藥劑及表現構築體將仍能夠對細胞發揮有利的組合效果。舉例而言，在此類情況下，經考慮，吾人可使細胞、組織或具有兩種、三種、四種或更多種模態之生物體實質上同時(亦即，在少於約一分鐘內)與一或多種活性劑接觸。在其他態樣中，可在投與活性劑之前及/或之後的約1分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約2小時、約3小時、約4小時、約6小時、約8小時、約9小時、約12小時、約15小時、約18小時、約21小時、約24小時、約28小時、約31小時、約35小時、約38小時、約42小時、約45小時至約48小時或更長時段內投與一或多種藥劑。在某些其他實施例中，可在投與活性劑之前及/或之後的約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約8天、約9天、約12天、約15天、約16天、約18天、約20天至約21天內投與藥劑。在一些情形下，可能需要延長時間段以供顯著治療，然而，其中在各別投與之間過去若干週(例如，約1週、約2週、約3週、約4週、約6週或約8週或更多週)。
套組提供用以達成抗癌效果之套組，其包含本文所描述之化合物或組合物。在某些實施例中，套組包含單位劑量的本文所描述之化合物或組合物及用於投與該等化合物或組合物的說明書。在某些態樣中，套組進一步包含適用於抗癌療法之第二藥物，或用於共投與額外抗癌療法(諸如輻射或基因療法)之說明書。在另一態樣中，用以達成抗癌效果之套組包含低劑量(例如，小於約500毫克/天、或小於約400毫克/天、或小於約300毫克/天、或小於約200毫克/天)的本文所描述之化合物或組合物及適用於抗癌療法之第二藥物。在又一變化形式中，用以達成抗癌效果之套組包含高劑量(例如，大於約500毫克/天)的如本文所描述之化合物或組合物及適用於抗癌療法之第二藥物。
製造藥劑之方法在本發明之另一態樣中，提供本文所描述之化合物及組合物在製造藥劑中的用途。特定言之，提供用於治療癌症或可至少部分地藉由阻斷DNA修復及/或轉錄活化(諸如藉由抑制一或多種拓樸異構酶)介導之疾病或病況的藥劑的製造。此外，本文所描述之化合物的醫藥組合物亦意欲用於製造用於治療可至少部分地藉由抑制一或多種拓樸異構酶介導之疾病或病況的藥劑。
編號實施例實施例1：一種式I、II或III之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽： A 1-(L 1-B 1) m'I A 1-L 1-(B 1) m'II A 1-L 1-B 1III 其中： A 1為拓樸異構酶抑制劑或其類似物； m'為1、2或3； 各B 1獨立地為核受體標靶抗原決定基；且 L 1為連接部分。
實施例2：如實施例1之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中A 1係選自：
Figure 02_image221
Figure 02_image223
Figure 02_image225
； 其中波浪線指示與-L 1-B 1之連接點。
實施例3：如實施例1或2之化合物，其中m'為1。
實施例4：一種式IA化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image227
其中： R 1、R 2、R 3及R 4各自獨立地為氫、鹵基、氰基、硝基、-OR 15、-SR 15、-NR 15R 16、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R 15、-C(=O)OR 15、-OC(=O)R 15、-C(=O)NR 15R 16、-NR 15C(=O)R 16、-NR 15C(=O)OR 16、-S(=O) 1-2R 15、-S(=O) 1-2NR 15R 16、-NR 15S(=O) 1-2R 16、-Si(R 15) 3或-C=NOR 15，其中R 1、R 2、R 3及R 4之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基在價數允許時獨立地視情況經一或多個R 10取代； 或R 1及R 2與其所連接之原子一起形成在價數允許時視情況經一或多個R 10取代的C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成在價數允許時視情況經一或多個R 10取代的C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 或R 3及R 4與其所連接之原子一起形成在價數允許時視情況經一或多個R 10取代的C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 各R 10獨立地為鹵基、氰基、硝基、-OR 17、-SR 17、-SF 5、-NR 17R 18、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R 17、-C(=O)OR 17、-OC(=O)OR 17、-OC(=O)R 17、-C(=O)NR 17R 18、-OC(=O)NR 17R 18、-NR 7C(=O)NR 17R 18、-S(=O) 1-2R 17、-S(=O) 1-2NR 17R 18、-NR 17S(=O) 1-2R 18、-NR 17S(=O) 1-2NR 17R 18、-NR 17C(=O)R 18、-NR 17C(=O)OR 18、-Si(R 17) 3或-C=NOR 17，其中R 10之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基在價數允許時獨立地視情況經一或多個鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代；且 各R 15及R 16獨立地為氫、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基在價數允許時視情況獨立地經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R 15及R 16與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代之雜環基；且 各R 17及R 18獨立地為氫、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基在價數允許時視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R 17及R 18與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代之雜環基； 其中一或多個原子(例如氫、甲基、羥基等)經視情況經由如本文所定義之連接部分(例如-L 1-B 1)連至至少一個核受體標靶抗原決定基的直接共價鍵置換。
實施例5：一種式IB化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image229
其中： R 1為氫或-L 1-B 1； R 2為氫、NH 2、NO 2或-L 1-B 1； R 3為氫、鹵基、甲基、甲氧基或-L 1-B 1； R 4為氫、鹵基、甲基或甲氧基；或 R 3及R 4一起形成-O-CH 2-O-或-O-CH 2CH 2-O-； Y為鍵、-CH 2-或-CH 2-CH 2-；且 Z為鍵或O。
實施例6：如實施例5之化合物，其中R 1、R 2或R 3中僅一者為-L 1-B 1。
實施例7：如實施例5之化合物，其中R 2為-L 1-B 1。
實施例8：如實施例5之化合物，其中R 3為-L 1-B 1。
實施例9：如任一前述實施例之化合物，其中L 1具有下式： -Y 10-(CH 2) n'-Y 20-(CH 2) p'-Y 30- 其中Y 10、Y 20及Y 30中之每一者獨立地為鍵、視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸雜烷基、視情況經取代之伸芳基、視情況經取代之伸雜芳基、視情況經取代之伸環烷基、視情況經取代之伸雜環基、-CR 110R 120-、-NR 110-、-O-、-S(O) 0-2-、-NR 110C(O)-、-C(O)NR 110-、-NR 110S(O) 2-、-S(O) 2NR 110-、-CR 120=N-NR 110-、-NR 110-N=CR 120-或-C(O)-； 各R 110獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R 120獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；且 n'及p'各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
實施例10：如任一前述實施例之化合物，其中L 1包含非生物可裂解部分。
實施例11：如任一前述實施例之化合物，其中L 1為視情況經取代之伸烷基或視情況經取代之伸雜烷基。
實施例12：如任一前述實施例之化合物，其中L 1包含視情況經取代之C 4-7原子伸烷基、視情況經取代之C 4-7原子伸雜環基或視情況經取代之C 4-7原子伸雜烷基。
實施例13：如任一前述實施例之化合物，其中L 1為視情況經取代之C 4-10原子伸雜烷基。
實施例14：如任一前述實施例之化合物，其中L 1為4至7個原子之伸烷基或伸雜烷基連接部分，其含有CH 2及至多2個各自獨立地選自NH、O或S之雜原子且視情況含有一個C=O。
實施例15：如任一前述實施例之化合物，其中該連接部分具有下式：
Figure 02_image231
Figure 02_image233
其中「*」及波浪線表示共價鍵。
實施例16：如任一前述實施例之化合物，其中該化合物維持與在原始未經修飾之拓樸異構酶抑制劑中觀測到的生物活性相當的生物活性。
實施例17：如任一前述實施例之化合物，其中該化合物以小於約5,000 nM之IC 50抑制拓樸異構酶。
實施例18：如任一前述實施例之化合物，其中該化合物結合至拓樸異構酶I。
實施例19：如任一前述實施例之化合物，其中該化合物包含衍生自以下之核受體標靶抗原決定基：
Figure 02_image235
Figure 02_image237
Figure 02_image239
Figure 02_image241
Figure 02_image243
， 或其立體異構體或立體異構體混合物或其類似物，其中至少一個氫原子經視情況經由連接部分連至A 1之直接共價鍵置換。
實施例20：如表1中所提供之化合物1、2、3、4或5，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。
實施例21：一種醫藥組合物，其包含如任一前述實施例之化合物或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例22：一種治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如實施例21之醫藥組合物。
實施例23：如實施例21之方法，其中該投與包含經口投與。
實施例24：如實施例21之方法，其進一步包含投與額外化學治療劑。
實施例25：如實施例24之方法，其中該額外化學治療劑為順鉑或依託泊苷、伊立替康、卡普托星、拓朴替康、多西他賽、埃博黴素、克癌易、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤、替莫唑胺、環磷醯胺、SCH 66336、R115777、L778123、BMS 214662、吉非替尼、鹽酸埃羅替尼、針對EGFR之抗體、馬替尼、內含子、阿糖胞苷、阿德力黴素、癌得星、吉西他濱、尿嘧啶氮芥、氮芥、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三伸乙基蜜胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲菌素、達卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他丁、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、博萊黴素、小紅莓、放線菌素d、道諾黴素、表柔比星、艾達黴素、光神黴素、去氧助間型黴素、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪固酮、普賴松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睪內酯、乙酸甲地孕酮、甲基普賴蘇穠、甲睾酮、普賴蘇穠、曲安西龍、氯烯雌醚、羥基孕酮、胺魯米特、雌莫司汀、乙酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、卡培他濱、屈洛昔芬六甲基蜜胺、阿瓦斯汀、賀癌平、百克沙、萬珂、澤娃靈、特力森、截瘤達、長春瑞賓、卟吩姆、西妥昔單抗、脂質體、噻替派、六甲蜜胺、曲妥珠單抗、來曲唑、氟維司群、依西美坦、利妥昔單抗、C225、坎帕斯、卡鉑、丙卡巴肼、甲基二(氯乙基)胺、環磷醯胺、喜樹鹼、美法侖、白消安、亞硝基脲、放線菌素d、道諾黴素、小紅莓、博萊黴素、光輝黴素、絲裂黴素、依託泊苷(VP 16)、雷洛昔芬、雌激素受體結合劑、太平洋紫杉醇、吉西他濱、溫諾平、法呢基蛋白轉移酶抑制劑、反鉑及甲胺喋呤，或其類似物或衍生物。
實施例26：如實施例22至25中任一項之方法，其進一步包含向該患者投與放射線療法。
實施例27：如實施例22至26中任一項之方法，其中該癌症為BRCA陽性癌症。
實施例28：如實施例22至27中任一項之方法，其中該癌症為實體腫瘤。
實施例29：如實施例22至28中任一項之方法，其中該癌症為影響B細胞之癌症。
實施例30：如實施例22至29中任一項之方法，其中該癌症為肝癌、黑色素瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、乳癌、卵巢癌、肺癌、威爾姆斯氏腫瘤、子宮頸癌、睪丸癌、軟組織肉瘤、慢性淋巴球性白血病、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、原發性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原發性腦癌、惡性黑色素瘤、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌、絨毛膜癌、蕈樣黴菌病、頭頸癌、骨原性肉瘤、胰臟癌、急性顆粒球性白血病、毛細胞白血病、橫紋肌肉瘤、卡波西氏肉瘤、泌尿生殖癌、甲狀腺癌、食道癌、惡性高鈣血症、子宮頸增生、腎細胞癌、子宮內膜癌、真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、腎上腺皮質癌、皮膚癌、滋養層贅瘤或前列腺癌。
實施例31：如實施例22之方法，其中該癌症為神經母細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、Ewing氏病、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、乳癌、非霍奇金淋巴瘤、子宮內膜癌或少突神經膠質瘤。
實施例32：一種治療或預防神經遺傳疾病或病症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如實施例21之醫藥組合物。
實施例33：如實施例32之方法，其中該神經遺傳疾病或病症為Angelman氏症候群。
實例藉由以下實例進一步說明本發明。以下實例為非限制性的，僅代表本發明之各種態樣。本文所揭示之結構內之實線及點線楔說明相對立體化學，其中絕對立體化學僅在具體陳述或敍述時加以描繪。
具有本文所描述之任何化合物、式或任何子式之結構的化合物可使用熟習此項技術者已知之標準合成技術合成。本發明化合物可使用通用方法或合成實例中所闡述之通用合成程序合成。
在需要獲得化合物之特定對映異構體之情況下，此可使用用於分離或解析對映異構體之任何適合之習知程序自對映異構體之對應混合物完成。因此，舉例而言，非對映異構衍生物可由對映異構體之混合物(例如外消旋體)與適當對掌性化合物反應而產生。非對映異構體隨後可藉由任何適宜手段，例如藉由結晶來進行分離，且回收所要對映異構體。在另一種解析方法中，可以使用對掌性高效液相層析法分離外消旋體。或者，必要時，可藉由使用所描述之方法中之一者的適當對掌性中間物獲得特定的對映異構體。
層析、再結晶及其他習知分離程序亦可在需要之情況下與中間物或最終產物一起使用，以獲得化合物之特定異構體或另外純化反應之產物。
合成程序實例1 4-(6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己醯基)哌𠯤-1-甲酸(S)-4,11-二乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2-b]喹啉-9-基酯(化合物1)之合成
Figure 02_image245
步驟 -1 ： 6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己酸乙酯之製備：向3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚(776 mg，2.0 mmol，1.0 eq)及6-溴己酸乙酯(600 mg，2.2 mmol，1.1 eq)於DMF (200 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(550 mg，4.0 mmol，2.0 eq)且在室溫下攪拌16小時。藉由TLC分析來監測反應進程。完成後，將混合物用冰冷的水(30 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL × 4)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析純化，得到標題化合物(900 mg，85%)。
步驟 -2 ： 6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己酸之製備：向6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己酸乙酯(265 mg，0.5 mmol，1.0 eq)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (95 mg，2.5 mmol，5.0 eq)及水(2 mL)。藉由TLC分析來監測反應進程。完成後，將混合物濃縮且用檸檬酸水溶液(20 mL)酸化至pH約3，且用DCM (50 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL × 4)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到標題化合物(150 mg，60%)，其不經進一步純化即使用。
步驟 -3 ： 4-(6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己醯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)-4,11- 二乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯 (1) 之製備：向6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己酸(125 mg，0.25 mmol，1.0 eq)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (141 mg，0.37 mmol，1.5 eq)且在室溫下攪拌15分鐘。向此溶液中添加DIPEA (0.18 mL，1.0 mmol，2.0 eq)及4-(2,2,2-三氟乙醯基)-4l4-哌𠯤-1-甲酸(S)-4,11-二乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2-b]喹啉-9-基酯(150 mg，0.25 mmol，1.0 eq)且在室溫下攪拌2小時。完成後，將混合物用冰冷的水(30 mL)稀釋且用DCM (50 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL × 4)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析純化，獲得所需產物，將該產物用丙酮/正戊烷(1:5)再次濕磨且乾燥，得到標題化合物(22 mg，6%)。 LCMS ：989.5 [M+H] +； 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) ： δ10.52 (s, 1H), 8.19 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 9.2, 2.2 Hz, H), 7.38 (d, J= 7.0 Hz, 1H) 7.32 (s, 1H), 7.17 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.04-6.88 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.69-3.45 (m, 10H), 3.26-2.56 (m., 6H), 2.21-2.45 (m, 3H), 1.98-1.43 (m, 8H), 1.29 (t, J= 7.7 Hz, 4H), 1.22-1.03  (m, 6H), 0.88 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 24-(6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)哌𠯤-1-甲酸(S)-4,11-二乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2-b]喹啉-9-基酯(化合物2)之合成
Figure 02_image247
步驟 -1 ： 6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己 -1- 醇之製備：向3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯酚(776 mg，2.0 mmol，1.0 eq)及6-溴己-1-醇(396 mg，2.2 mmol，1.1 eq)於DMF (10 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(552 mg，4.0 mmol，2.0 eq)且在室溫下攪拌隔夜。藉由TLC分析來監測反應進程。完成後，將反應混合物用冰冷的水(30 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL × 4)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析純化，得到標題化合物(800 mg，82%)。
步驟 -2 ： 6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己醛之製備：向6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己-1-醇(489 mg，1.0 mmol，1.0 eq)於DCM (50 mL)中之溶液中添加DMP (510 mg，1.2 mmol，1.2 eq)且在室溫下攪拌2小時。反應混合物接著用DCM (50 mL)稀釋，用硫代硫酸鈉溶液(20 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 -3 ： 4-(6-(3,5- 二氟 -4-((1R,3R)-2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基 -2,3,4,9- 四氫 -1H- 吡啶并 [3,4-b] 吲哚 -1- 基 ) 苯氧基 ) 己基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)-4,11- 二乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯 (2) 之製備：向4-(2,2,2-三氟乙醯基)-4l4-哌𠯤-1-甲酸(S)-4,11-二乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2-b]喹啉-9-基酯(240 mg，0.4 mmol，1.0 eq)及6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己醛(389 mg，0.8 mmol，2.0 eq)於IPA (20 mL)中之經攪拌溶液中添加乙酸(0.1 mL)且在室溫下攪拌15分鐘。向此溶液中添加氰基硼氫化鈉(49 mg，0.8 mmol，2.0 eq)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由TLC及LC-MS分析來監測反應進程。完成後，將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)稀釋且用DCM (50 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL × 4)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗產物，其藉由逆相層析純化，得到標題化合物(72 mg，18%)。 LCMS ：975.4 [M+H] + ； 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) ： δ10.53 (s, 1H), 8.18 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.86-7.05 (m, 2H), 6.66 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.12 (m, 1 H), 3.96 (m, 2H), 3.67-3.48 (m, 6H), 3.19 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 2.86-2.20 (m, 8H), 1.79-1.20 (m, 16H), 1.16 (m, 2H), 1.11 (s, 2H), 1.04 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 0.88 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例3 4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-乙醯氧基-17-乙醯基-13-甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊二烯并[a]菲-11-基)苯基)(甲基)胺基)己醯基)哌𠯤-1-甲酸(S)-4,11-二乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2-b]喹啉-9-基酯(化合物3)之合成
Figure 02_image249
步驟 -1 ：哌 𠯤 -1,4- 二甲酸 (S)-1-( 三級丁基 ) 酯 4-(4,11- 二乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基 ) 酯之製備：向7-乙基-10-羥基喜樹鹼(0.50 g，1.27 mmol，1.0 eq)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.34 mL，1.91 mmol，1.5 eq)，接著添加對硝基氯甲酸酯(0.30 g，1.53 mmol，1.2 eq)。然後在室溫下攪拌反應物2小時。完成後，將混合物減壓蒸發，得到粗物質，然後用二乙醚處理，得到粗殘餘物(700 mg)，將該粗殘餘物溶解於DCM (15 mL)中，接著添加DMAP (153 mg，1.25 mmol，1.0 eq)及N-Boc哌𠯤(467 mg，2.5 mmol，2.0 eq)。然後在室溫下攪拌反應物16小時。完成後，將混合物用DCM (50 mL)稀釋，接著用鹽水(2 × 50 mL)洗滌。有機層接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發，得到粗殘餘物，其藉由CombiFlash層析純化，得到標題化合物(300 mg，39%)。
步驟 -3 ：哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)-4,11- 二乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯三氟甲磺酸鹽之製備：在0℃下向哌𠯤-1,4-二甲酸(S)-1-(三級丁基)酯4-(4,11-二乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2-b]喹啉-9-基)酯(0.30 g，0.50 mmol，1.0 eq)於DCM (5 ML)中之經攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.5 mL)。然後在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。完成後，接著將反應物質減壓蒸發，得到粗產物，其藉由用二乙醚(2 × 25 mL)濕磨而純化，得到標題化合物(220 mg，90%)。
步驟 -4 ： 4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯氧基 -17- 乙醯基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己醯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)-4,11- 二乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 - 9- 基酯 (3 ) 之製備 ：向6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-乙醯氧基-17-乙醯基-13-甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊二烯并[a]菲-11-基)苯基)(甲基)胺基)己酸(0.26 g，0.46 mmol，1.0 eq)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (0.22 g，5.8 mmol，1.5 eq)。然後在0℃下攪拌反應物10分鐘。在0℃下將溶解於DMF (5 mL)中之哌𠯤-1-甲酸(S)-4,11-二乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2-b]喹啉-9-基酯三氟甲磺酸鹽(0.2 g，3.9 mmol，1.0 eq)及DIPEA (0.2 mL，11.7 mmol，3.0 eq)逐滴添加至反應物質中。然後在室溫下攪拌反應物2小時。完成後，將反應物用DCM (50 mL)稀釋，接著用冰冷的水(2 × 50 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發，得到粗殘餘物，其藉由逆相HPLC純化，得到標題化合物(76 mg，18%)。 LCMS ：1062 [M+H] +； 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) ： δ　8.19 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.99 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.48-6.67 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.40 (m, 1H) 3.58 (m, 8H), 3.21 (dd, J= 16.0, 7.24 Hz, 5H), 2.83 (s, 6H), 2.60-2.71 (m, 3H), 2.34 (d, J= 9.6 Hz, 4H), 2.06-2.15 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.83-1.93 (m, 4H), 1.75 (s, 3H), 1.70 (m, 3H), 1.54 (m, 4H), 1.29 (t, J= 7.7 Hz, 7H), 0.88 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
實例4 4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-乙醯氧基-17-乙醯基-13-甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊二烯并[a]菲-11-基)苯基)(甲基)胺基)己基)哌𠯤-1-甲酸(S)-4,11-二乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2-b]喹啉-9-基酯(化合物4)之合成
Figure 02_image251
步驟 -1 ：乙酸 (8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯基 -13- 甲基 -11-(4-( 甲基 (6- 側氧基己基 ) 胺基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基酯之製備：向乙酸(8S,11R,13S,14S,17R)-17-乙醯基-11-(4-((6-羥己基)(甲基)胺基)苯基)-13-甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基酯(281 mg，0.5 mmol，1.0 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DMP (424 mg，1.0 mmol，2.0 eq)，接著添加水(18 mg，1.0 mmol，2.0 eq)，且在室溫下攪拌2小時。反應混合物接著用DCM (50 mL)稀釋且用硫代硫酸鈉溶液(20 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 -2 ： 4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯氧基 -17- 乙醯基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)-4,11- 二乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯 (4) 之製備：向4-(2,2,2-三氟乙醯基)-4l4-哌𠯤-1-甲酸(S)-4,11-二乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2-b]喹啉-9-基酯三氟甲磺酸鹽(120 mg，0.2 mmol，1.0 eq)及乙酸(8S,11R,13S,14S,17R)-17-乙醯基-13-甲基-11-(4-(甲基(6-側氧基己基)胺基)苯基)-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基酯(224 mg，0.4 mmol，2.0 eq)於IPA (5 mL)中之經攪拌溶液中添加乙酸(0.05 mL)，且在室溫下攪拌15分鐘。向此溶液中添加氰基硼氫化鈉(25 mg，0.4 mmol，2.0 eq)，且在室溫下攪拌隔夜。藉由TLC及LC-MS分析來監測反應進程。完成後，將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)稀釋且用DCM (50 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL × 4)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗產物，其藉由逆相層析純化，得到標題化合物(12 mg，6%)。 LCMS ：1049.0 [M+H] +； 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) ： δ8.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.98 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.46-6.70 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.04-3.27 (m, 6H), 2.8-2.62 (m, 8H), 2.27-1.23 (m, 36H), 0.88 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例5 4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-乙醯氧基-17-乙醯基-13-甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊二烯并[a]菲-11-基)苯基)(甲基)胺基)己基)哌𠯤-1-甲酸(S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2-b]喹啉-9-基酯(化合物5)之合成
Figure 02_image253
步驟 -1 ：哌 𠯤 -1,4- 二甲酸 (S)-1-( 三級丁基 ) 酯 4-(10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基 ) 酯之製備：在0℃下向鹽酸拓朴替康(2 g，4.75 mmol，1.0 eq)於無水THF (100 mL):DCM (100 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DIPEA (3.3 mL，19 mmol，4.0 eq)及溶解於DCM (15 ml)中之三光氣(2.8 g，9.5 mmol，2.0 eq)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，接著添加溶解於DCM (15 mL)中之N-Boc哌𠯤(1.32 g，7.12 mmol，1.5 eq)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。藉由TLC及LC-MS來監測反應進程。完成後，將混合物用水(50 mL)稀釋且用DCM (50 mL × 5)萃取。合併之有機層用飽和NaHCO 3(50 mL)、水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由CombiFlash層析純化，得到所需化合物(0.35 g，12%)。
步驟 -2 ：哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯三氟甲磺酸鹽之製備：在0℃下向哌𠯤-1,4-二甲酸(S)-1-(三級丁基)酯4-(10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2-b]喹啉-9-基)酯(0.35 g，0.55 mmol)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(1 mL)，且在室溫下攪拌所得溶液3小時。藉由LC-MS來監測反應。完成後，將混合物減壓濃縮，得到粗產物，其用二乙醚濕磨，得到標題化合物(0.28 g，95%)。
步驟 -3 ： 4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯氧基 -17- 乙醯基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯 (5) 之製備：向哌𠯤-1-甲酸(S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2-b]喹啉-9-基酯三氟甲磺酸鹽(0.25 g，0.46 mmol，1.0 eq)及乙酸(8S,11R,13S,14S,17R)-17-乙醯基-13-甲基-11-(4-(甲基(6-側氧基己基)胺基)苯基)-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基酯(0.28 g，0.50 mmol，1.1 eq)於MeOH (12 mL)中之經攪拌溶液中添加乙酸(0.2 ml)，且在室溫下攪拌混合物15分鐘。接著將氰基硼氫化鈉(0.058 g，0.92 mmol，2.0 eq)添加至混合物中，且在室溫下攪拌所得混合物3小時。藉由TLC及LCMS分析來監測反應進程。完成後，將混合物用水(30 mL)稀釋且用DCM (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用飽和NaHCO 3(20 mL)、水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗物質，其藉由逆相HPLC純化，得到標題化合物(0.01 g，2%)。 LCMS ：1078 [M+H] +； 1 H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) ： δ8.94 (s, 1H), 8.11 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.99 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.59 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.43 (s, 4H), 5.32 (s, 4H), 4.40 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.70 (s, 4H), 3.46 (s, 4H), 3.25 (s, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.43-0.81 (m, 32H), 0.24 (s, 3H)。
實例6 4-(6-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯甲醯胺基)己基)哌𠯤-1-甲酸( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2-b]喹啉-9-基酯( 化合物 6)之製備
Figure 02_image255
步驟 -1 ： 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟 -N-(6- 羥己基 ) 苯甲醯胺之製備 向4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯甲酸(0.9 g，2.0 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (1.14 g，3.0 mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌15分鐘。向此溶液中添加DIPEA (1.67 mL，10.0 mmol，5.0當量)及6-胺基己-1-醇(284 mg，2.4 mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌1小時。反應完成後，將反應混合物用冰冷的水(30 mL)稀釋且用DCM (50 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水溶液(20 mL × 4)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析純化，得到所需產物(700 mg，63.5%)。LCMS：551.3 [M+H] +。
步驟 -2 ： 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟 -N-(6- 側氧基己基 ) 苯甲醯胺之製備 向4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟- N-(6-羥己基)苯甲醯胺(275 mg，0.5 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DMP (255 mg，0.6 mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌2小時。反應混合物接著用DCM (50 mL)稀釋且用硫代硫酸鈉溶液(20 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗產物，其按原樣用於下一步驟中。 LCMS ：549.4 [M+H] +。
步驟 -3 ： 4-(6-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟苯甲醯胺基 ) 己基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯 ( 化合物 6 ) 之製備 向化合物4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-(6-側氧基己基)苯甲醯胺(225 mg，0.5 mmol，1.0當量)及INT-1 (315 mg，0.5 mmol，1.0當量)於甲醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加乙酸(0.2 mL)，且在室溫下攪拌15分鐘。向此溶液中添加氰基硼氫化鈉(126 mg，2.0 mmol，4.0當量)，且在室溫下攪拌隔夜。藉由TLC及LCMS分析來監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)稀釋且用DCM (50 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水溶液(20 mL × 4)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗產物，其藉由逆相層析純化，得到所需產物(18 mg，3.4%) (甲酸鹽)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 8.94 (s, 1H), 8.48 (br s, 2H), 8.40 (d, J= 7.89 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (d, J= 9.65 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J= 9.21 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 10.96 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.54 (br s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.75 (br s, 4H), 3.48 (br s, 3H), 2.34 (d, J= 13.59 Hz, 6H), 2.20 (s, 6H), 1.85 (d, J= 14.03 Hz, 2H), 1.54 (s, 8H), 1.36 (br s, 4H), 1.23 (br s, 2H), 0.89 (t, J= 7.24 Hz, 3H)。 LCMS ：1067 [M+H] +。
實例7 N-((1 r,4 r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-4-((5-((( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基)氧基)戊基)氧基)苯甲醯胺( 化合物 7)之製備
Figure 02_image257
步驟 -1a ： 4-(5- 溴戊氧基 ) 苯甲酸 甲 酯 之製備 在室溫下向4-羥基苯甲酸甲酯(8 g，52.63 mmol，1.0當量)於乙腈(80 mL)中之經攪拌溶液中添加K 2CO 3(21.7 g，157.8 mmol，3當量)，且在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。接著添加1,5-二溴戊烷(24.0 g，105.2 mmol，2.0當量)，且將所得反應混合物在90℃下加熱1小時。藉由TLC及LC-MS來監測反應進程。完成後，將混合物用H 2O (150 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL × 2)萃取。合併之有機層用水(100 mL × 3)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗物質，其藉由CombiFlash層析純化，得到標題化合物(11.5 g，73%)。LCMS：301[M+H] +。
步驟 -1 ： 4-(5- 溴戊氧基 ) 苯甲酸之製備 向4-(5-溴戊氧基)苯甲酸甲酯(6.6 g，22.0 mmol，1.0當量)於THF:MeOH (30 mL:15 mL)中之溶液中添加溶解於H 2O (5 mL)中之LiOH.H 2O (9.0 g，220.0 mmol，10當量)，且在室溫下攪拌混合物2小時。藉由TLC來監測反應進程。完成後，將混合物減壓濃縮，且所得殘餘物在冰冷條件下使用2N-HCl酸酸化(pH約3)以形成沈澱，然後經由布赫納漏斗( Buchner funnel)過濾，得到標題化合物(5 g，79%)。LCMS：287.0 [M+H] +。
步驟 -2 ： 4-(5- 溴戊氧基 )-N-((1r,4r)-4-(3- 氯 -4- 氰基苯氧基 ) 環己基 ) 苯甲醯胺之製備 向4-(5-溴戊氧基)苯甲酸(1.5 g，5.24 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (2.3 g，6.29 mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌混合物15分鐘。接著依次添加DIPEA (4.8 mL，26.22 mmol，5.0當量)及4-((1r,4r)-4-胺基環己氧基)-2-氯苯甲腈鹽酸鹽(1.4 g，5.24 mmol，1.0當量)，且在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。藉由TLC及LC-MS來監測反應進程。完成後，用冰冷的水(30 mL)稀釋混合物，且所得沈澱經由布赫納漏斗過濾，用水(100 mL)、正戊烷(100 mL)洗滌，得到標題產物(2 g，74%)。LCMS：519 [M+H] +。
步驟 -3 ： N-((1r,4r)-4-(3- 氯 -4- 氰基苯氧基 ) 環己基 )-4-((5-(((S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基 ) 氧基 ) 戊基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 7 ) 之製備 向鹽酸拓朴替康(0.45 g，0.98 mmol，1.0當量)於DMF (8 mL)中之經攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(0.640 g，1.96 mmol，2.0當量)，且在室溫下攪拌混合物20分鐘。接著將TBAI (0.072 g，0.19 mmol，0.2當量)及4-(5-溴戊氧基)-N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)苯甲醯胺(2.04 g，3.93 mmol，4.0當量)添加至混合物中，且將所得混合物在70℃下加熱30分鐘。藉由TLC及LC-MS來監測反應進程。完成後，用冰冷的水(30 mL)稀釋混合物，且所得沈澱經由布赫納漏斗過濾，獲得粗殘餘物，其藉由逆相層析純化，得到標題化合物(0.065 g，7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 8.80 - 8.78 (m, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 2H) ,7.90 - 7.60 (m, 3H), 7.41 - 7.38 (m., 1H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (d, J= 8.77 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.33 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.51 - 5.43 (m, 2H), 5.29 - 5.27 (m, 2H), 4.55 - 5.52 (m., 2H), 4.24 - 4.22 (m, 2H), 4.09 - 4.06 (m, 2H), 3.85 - 3.82 (m., 3H), 2.34 - 2.32 (m, 2H), 2.2 - 2.18 (m, 4H), 2.13 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 1.87 (m, 6 H), 1.77 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.67 (m, 2H), 1.51 (d, J= 7.89 Hz, 3H), 1.24 (m, 2H), 0.88 (t, J= 7.45 Hz, 3H)。LCMS：860 [M+H] +。
實例8 4-(6-(((5 R,8 S,9 R,10 R,13 R,14 R,17 R)-10,13-二甲基-3-側氧基十六氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-17-基)氧基)己基)哌𠯤-1-甲酸( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基酯( 化合物 8)之製備
Figure 02_image259
步驟 -1 ： (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(6- 羥基己氧基 )-10,13- 二甲基十四氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -3(2H)- 酮之製備 在室溫下向(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基十六氫螺[環戊二烯并[ a]菲-3,2'-[1,3]二氧雜環戊烷]-17-醇(0.86 g，1.66 mmol，1.0當量)於THF (21 mL)、水(4.0 mL)中之經攪拌溶液中添加6 N-HCl (13 mL)，且在0℃下攪拌所得混合物2小時。反應完成後(藉由TLC監測)，將反應混合物用飽和NaHCO 3(50 mL)稀釋(pH約8)。用EtOAc (50 mL)萃取水層。有機層用NaHCO 3(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發，得到所需產物(0.7 g，42%)。LCMS：391.5 [M+H] +。
步驟 -2 ： 6-((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基氧基 ) 己醛之製備 向(5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基十六氫螺[環戊二烯并[a]菲-3,2'-[1,3]二氧雜環戊烷]-17-醇(0.70 g，1.61 mmol，1.0當量)於DCM (10 ml)中之經攪拌溶液中添加DMP (1.39 mL，2.41 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。反應完成後(藉由TLC監測)，將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發，得到所需產物(0.60 g，99.99%)。LCMS：389.30 [M+H] +。
步驟 -3 ： 4-(6-(((5R,8S,9R,10R,13R,14R,17R)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 ) 氧基 ) 己基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯 ( 化合物 8 ) 之製備 在0℃下向6-((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-3-側氧基十六氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基氧基)己醛(0.70 g，1.80 mmol，1.0當量)於甲醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加拓朴替康(0.60 g，1.80 mmol，1.0當量)及乙酸(0.2 mL)後保持1小時，接著添加NaBH 3CN (0.18 g，3.60 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。反應完成後(藉由TLC監測)，將反應混合物用NaHCO 3溶液(100 mL)鹼化且用DCM (200 mL)萃取。有機層用水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發，得到粗物質。粗物質接著藉由CombiFlash [矽膠100至200目，溶離：0-6% MeOH/DCM]純化，得到所需產物(0.20 g，13%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.77 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.77 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.32 (br s, 2H), 3.76 (br s, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.47 (br s, 2H), 3.38 (br s, 1H), 2.26 (br s, 1H), 2.20 - 1.16 (d, 37H), 0.97 (s, 3H), 0.89 (t, J=7.24 Hz, 4H), 0.79 - 0.56 (m, 4H)。 LCMS ：907.19 [M+H] +。
實例9 乙酸(11 R,13 S,17 R)-17-乙醯基-11-(4-((6-(4-((( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基)氧基)哌啶-1-基)己基)(甲基)胺基)苯基)-13-甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-17-基酯( 化合物 9)之製備
Figure 02_image261
步驟 -1 ： 4- 羥基哌啶 -1- 甲酸 三級丁 酯之製備 向4-羥基哌啶(10 g，99.01 mmol，1.0當量)於DCM (200 mL)中之經攪拌溶液中依次添加Boc-酸酐(25.5 g，118.8 mmol，1.2當量)及TEA (16.52 mL，118.8 mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌混合物18小時。藉由TLC及LC-MS來監測反應。完成後，將混合物用H 2O (100 mL)稀釋且用DCM (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到標題化合物(19 g，95%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 3.91-3.79 (m, 3H), 3.08-3.00 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 11H)。
步驟 -2 ： 4- 碘哌啶 -1- 甲酸 三級丁 酯之製備 向 N-Boc-4-羥基哌啶(19 g，94.52 mmol，1.0當量)於DCM (200 mL)中之經攪拌溶液中添加三苯基膦(32.2 g，122.8 mmol，1.3當量)及咪唑(10.2 g，151.2 mmol，1.6當量)，接著在0℃下逐份添加碘(23.81 g，94.5 mmol，1.0當量)。接著在環境溫度下攪拌所得混合物4小時且藉由TLC監測。完成後，將混合物用水(100 mL)稀釋且用二乙醚(150 mL)萃取。有機層用水(300 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗殘餘物，其藉由CombiFlash層析純化，得到標題化合物(13.9 g，47%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 4.43 (m, 1H), 3.57 (dt, J= 3.6, 13.6 Hz, 2H), 3.26 (dt, J= 6.0, 3.6 Hz, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 -3 ： 4-((10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸 (S)- 三級丁酯之製備 向( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4,9-二羥基-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H,12 H)-二酮(3 g，6.55 mmol，1.0當量)於DMF (25 mL)中之經攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(4.26 g，13.11 mmol，2.0當量)，在室溫下攪拌混合物15分鐘。接著將TBAI (0.484 g，1.31 mmol，0.2當量)及4-碘哌啶-1-甲酸三級丁酯(8.2 g，26.22 mmol，4.0當量)依次添加至混合物中，且將混合物在70℃下加熱30分鐘。藉由TLC及LC-MS來監測反應進程。完成後，用冰冷的水淬滅混合物，且所得沈澱經由布赫納漏斗過濾，用H 2O (100 mL)洗滌且真空乾燥，得到粗殘餘物，其藉由CombiFlash層析純化，得到標題化合物(0.65 g，15%)。LCMS：605 [M+H] +。
步驟 -4 ： (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -9-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -3,14(4H,12H)- 二酮之製備 在0℃下向4-((10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基)氧基)哌啶-1-甲酸( S)-三級丁酯(0.65 g，1 mmol)於DCM (8 mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加三氟乙酸(2 mL)，且在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由TLC及LC-MS來監測反應。完成後，將混合物減壓濃縮，獲得粗殘餘物，其用二乙醚(10 mL× 2)濕磨，得到標題化合物(0.35 g，64%)。LCMS ：505 [M+H] +。
步驟 -5 ：乙酸 ((11R,13S,17R)-17- 乙醯基 -11-(4-((6-(4-(((S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 己基 )( 甲基 ) 胺基 ) 苯基 )-13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基酯 ( 化合物 9 ) 之製備 在室溫下向( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-9-(哌啶-4-基氧基)-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H,12 H)-二酮(0.30 g，0.48 mmol，1.0當量)及乙酸(8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17-乙醯基-13-甲基-11-(4-(甲基(6-側氧基己基)胺基)苯基)-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1 H-環戊二烯并[a]菲-17-基酯(0.804 g，1.44 mmol，3.0當量)於無水甲醇(12 mL)中之經攪拌溶液中添加乙酸(0.2 ml)，且在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。接著緩慢添加氰基硼氫化鈉(0.06 g，0.96 mmol)，且在室溫下攪拌所得反應混合物6小時。藉由TLC及LC-MS來監測反應。完成後，將混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用DCM (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用飽和NaHCO 3(20 mL)、水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗殘餘物，其藉由逆相層析純化，得到標題化合物(25 mg，4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 8.80 (s, 1H), 8.18 - 8.01 (m, 1H), 7.93 - 7.69 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.97 (d, J= 8.55 Hz, 2H), 6.58 (d, J= 8.55 Hz, 2H), 6.50 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.39 (d, J= 6.80 Hz, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.27 - 3.16 (m, 3H), 2.82 (s, 7H), 2.74 - 2.64 (m, 9H), 2.38 - 2.25 (m, 8H), 2.25 - 2.12 (m, 13H), 2.05 - 1.93 (m, 6H), 1.93 - 1.76 (m, 3H), 1.76 - 1.55 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 0.88 (t, J= 7.21 Hz, 3H)。LCMS ：1048 [M+H] +。
實例10 乙酸(11 R,13 S,17 R)-17-乙醯基-11-(4-((7-(4-((( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基)氧基)哌啶-1-基)庚基)(甲基)胺基)苯基)-13-甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1 H-環戊二烯并[a]菲-17-基酯( 化合物 10)之製備
Figure 02_image263
步驟 -1 ： 4- 羥基哌啶 -1- 甲酸 三級丁 酯之製備 向4-羥基哌啶(10 g，99.01 mmol，1.0當量)於DCM (200 mL)中之經攪拌溶液中依次添加Boc-酸酐(25.5 g，118.8 mmol，1.2當量)及TEA (16.5 mL，118.8 mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌混合物18小時。藉由TLC及LC-MS來監測反應。完成後，將混合物用H 2O (100 mL)稀釋且用DCM (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用水(100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到標題化合物(19 g，95%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 3.91 - 3.79 (m, 3H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 11H)。
步驟 -2 ： 4- 碘哌啶 -1- 甲酸 三級丁 酯之製備 向 N-Boc-4-羥基哌啶(19 g，94.52 mmol，1.0當量)於DCM (200 mL)中之經攪拌溶液中添加三苯基膦(32.2 g，122.8 mmol，1.3當量)及咪唑(10.2 g，151.2 mmol，1.6當量)，接著在0℃下逐份添加碘(23.81 g，94.5 mmol，1.0當量)。接著在環境溫度下攪拌所得混合物4小時且藉由TLC監測。完成後，將混合物用水(100 mL)稀釋且用二乙醚(150 mL)萃取。有機層用水(300 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗殘餘物，其藉由CombiFlash層析純化，得到標題化合物(13.9 g，47%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 4.43 (m, 1H), 3.57 (dt, J= 3.6, 13.6 Hz, 2H), 3.26 (dt, J= 6.0, 3.6 Hz, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 -3 ： 4-((10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸 (S)- 三級丁酯之製備 向( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4,9-二羥基-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H,12 H)-二酮(3 g，6.55 mmol，1.0當量)於DMF (25 mL)中之經攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(4.26 g，13.11 mmol，2.0當量)，在室溫下攪拌混合物15分鐘。接著將TBAI (0.48 g，1.31 mmol，0.2當量)及4-碘哌啶-1-甲酸三級丁酯(8.2 g，26.22 mmol，4.0當量)依次添加至混合物中，且將混合物在70℃下加熱30分鐘。藉由TLC及LC-MS來監測反應進程。完成後，用冰冷的水淬滅混合物，且所得沈澱經由布赫納漏斗過濾，用H 2O (100 mL)洗滌且真空乾燥，得到粗殘餘物，其藉由CombiFlash層析純化，得到標題化合物(0.65 g，15%)。LCMS：605 [M+H] +。
步驟 -4 ： (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -9-( 哌啶 -4- 基氧基 )-1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -3,14(4H,12H)- 二酮之製備 在0℃下向4-((10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基)氧基)哌啶-1-甲酸( S)-三級丁酯(0.65 g，1 mmol，1.0當量)於DCM (8 mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加三氟乙酸(2 mL)，且在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由TLC及LC-MS來監測反應。完成後，將混合物減壓濃縮，獲得粗殘餘物，其用二乙醚(10 mL× 2)濕磨，得到標題化合物(0.35 g，64%)。LCMS：505 [M+H] +。
步驟 -4a ：乙酸 (8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯基 -11-(4-((7- 羥庚基 )( 甲基 ) 胺基 ) 苯基 )-13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基酯之製備 向7-溴庚醇(3.17 g，16.2 mmol，3.0當量)於EtOH:H 2O (25 mL:5 mL)中之經攪拌懸浮液中添加NaHCO 3(pH約8至9)，接著添加溶解於EtOH (20 mL)中之乙酸(8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17-乙醯基-13-甲基-11-(4-(甲基胺基)苯基)-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-17-基酯(2.5 g，5.42 mmol，1.0當量)，且將所得混合物在80℃下加熱16小時。完成後，將混合物用水(100 mL)稀釋且用DCM (200 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，獲得粗殘餘物，其藉由CombiFlash層析純化，得到標題化合物(1.1 g，35%)。LCMS：576 [M+H] +。
步驟 -4b ：乙酸 (8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯基 -13- 甲基 -11-(4-( 甲基 (7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基酯 之合成 在0℃下向乙酸(8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17-乙醯基-11-(4-((7-羥庚基)(甲基)胺基)苯基)-13-甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-17-基酯(1 g，1.73 mmol，1.0當量)於EtOAc (100 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加2-碘氧基苯甲酸(1.2 g，4.34 mmol，2.5當量)，且在80℃下攪拌混合物2小時。完成後，用DCM (300 mL)稀釋混合物。有機層用飽和Na 2S 2O 3溶液(100 mL × 2)、NaHCO 3溶液(100 mL × 2)洗滌，接著用水(100 mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物(0.9 g，90%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS：574 [M+H] +。
步驟 -5 ：乙酸 (11R,13S,17R)-17- 乙醯基 -11-(4-((7-(4-(((S)-10(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 庚基 )( 甲基 ) 胺基 ) 苯基 )-13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基酯 ( 化合物 10 ) 之製備 在室溫下向( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-9-(哌啶-4-基氧基)-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H,12 H)-二酮(0.3 g，0.48 mmol，1.0當量)及乙酸(8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17-乙醯基-13-甲基-11-(4-(甲基(7-側氧基庚基)胺基)苯基)-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1 H-環戊二烯并[a]菲-17-基酯(0.80 g，1.44 mmol，3.0當量)於無水甲醇(12 mL)中之經攪拌溶液中添加乙酸(0.2 ml)，且在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。接著將氰基硼氫化鈉(0.06 g，0.96 mmol)緩慢添加至混合物中，且在室溫下攪拌所得混合物6小時。藉由TLC及LC-MS來監測反應。完成後，將混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用DCM (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用飽和NaHCO 3(20 mL)、水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗殘餘物，其藉由逆相層析純化，得到標題化合物(20 mg，2%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 8.78 (s, 1H), 8.07 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03-6.88 (m, 2H), 6.56 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.66 (br s, 1H), 4.37 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.22 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.72 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (d, J= 14.0 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 7H), 1.73 (s, 3H), 1.71 - 1.52 (m, 8H), 1.42 (s, 8H), 1.26 (s, 8H), 0.86 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 LCMS ：1062 [M+H] +。
實例 11 N -((1 r,4 r)-4-(3- 氯 -4- 氰基苯氧基 ) 環己基 )-6-(4-((4-((( S)-4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1 H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2- b] 喹啉 -10- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 ( 化合物 11 ) 之製備
Figure 02_image265
步驟 -1 ：碘化 (S)-1-(4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -10- 基 )-N,N,N- 三甲基甲銨之製備 在室溫下向( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4,9-二羥基-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H,12 H)-二酮(2.0 g，4.75 mmol，1.0當量)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加碘甲烷(2.60 g，19.0 mmol，4當量)，且在相同溫度下攪拌混合物3小時。3小時後，將混合物減壓濃縮，得到四級鹽，將其用二乙醚洗滌且減壓乾燥，得到標題化合物(2.0 g，76%)。
步驟 -2 ： 4-((4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -10- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)- 三級丁酯之製備 將碘化( S)-1-(4-乙基-4,9-二羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-10-基)- N, N, N-三甲基甲銨(2.0 g，3.55 mmol，1.0當量)及N-Boc-哌𠯤(1.18 g，5.32 mmol，1.5當量)於Na 2HPO 4:KH 2PO 4(pH約7) (20 mL)中之溶液在100℃下攪拌3小時。藉由TLC來監測反應。完成後，將混合物用NaHCO 3(50 mL)稀釋且用含10% MeOH之EtOAc (200 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗殘餘物，其藉由CombiFlash層析純化，得到標題化合物(0.25 g，12%)。LCMS：563 [M+H] +。
步驟 -3 ： (S)-4- 乙基 -4,9- 二羥基 -10-( 哌 𠯤 -1- 基甲基 )-1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -3,14(4H,12H)- 二酮之製備 在0℃下向4-((4-乙基-4,9-二羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-10-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸 (S)-三級丁酯(0.25 g，0.44 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.5 mL)，且在室溫下攪拌混合物2小時。藉由TLC來監測反應。完成後，將混合物用飽和NaHCO 3溶液(100 mL)淬滅且用含10% MeOH之EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物(0.200 g，97%)。LCMS：463 [M+H] +。
步驟 -4a ： N-((1r,4r)-4-(3- 氯 -4- 氰基苯氧基 ) 環己基 )-6-(4- 甲醯基哌啶 -1- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺之製備 在0℃下向 N-((1 r,4 r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-6-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)嗒𠯤-3-甲醯胺(0.8 g，1.7 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DMP (1.44 g，3.41 mmol，2.0當量)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由TLC來監測反應。完成後，混合物用DCM (100 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3(100 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗物質，其藉由CombiFlash層析純化，得到標題化合物(0.5 g，62%)。LCMS：468 [M+H] +。
步驟 -4 ： N-((1r,4r)-4-(3- 氯 -4- 氰基苯氧基 ) 環己基 )-6-(4-((4-(((S)-4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -10- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 ( 化合物 11 ) 之製備 向 N-((1 r,4 r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-6-(4-甲醯基哌啶-1-基)嗒𠯤-3-甲醯胺(200 mg，0.432 mmol，1.0當量)及( S)-4-乙基-4,9-二羥基-10-(哌𠯤-1-基甲基)-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H,12 H)-二酮(0.3 g，0.65 mmol，1.0當量)於甲醇:THF (5:2) (14 mL)中之溶液中添加催化量之乙酸(0.1 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。接著將氰基硼氫化鈉(0.07 g，1.08 mmol，2.5當量)添加至混合物中，且繼續攪拌1小時。藉由TLC來監測反應。完成後，將混合物減壓濃縮，然後用H 2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL × 2)萃取。合併之有機層用水(100 mL × 2)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗殘餘物，將其用甲醇洗滌，得到標題化合物(0.06 g，15%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J= 8.33 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 9.21 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.77 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 9.21 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.32 (d, J= 9.65 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (dd, J= 8.77, 2.19 Hz, 1H), 6.48 - 6.38 (br s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.25 (s, 2H) 4.61 - 4.40 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 2.99 (t, J= 12.06 Hz, 3H), 2.67 (m, 3H), 2.61 (m, 3H), 2.03 - 2.21 (m, 4H), 1.95 - 1.72 (m, 7H), 1.71 - 1.57 (m, 4H), 1.57 - 1. 43 (m, 2H), 1.10 (d, J= 11.84 Hz, 2H), 0.88 (t, J= 7.45 Hz, 3H)。LCMS：914 [M+H] +。
實例12 N-((1 r,4 r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-4-((6-(4-((( S)-4-乙基-4,9-二羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-10-基)甲基)哌𠯤-1-基)-6-側氧基己基)氧基)苯甲醯胺( 化合物 12)之製備
Figure 02_image267
Figure 02_image269
步驟 -1 ： 4- 羥基苯甲酸 之製備 向對羥基苯甲酸甲酯(5 g，32.89 mmol，1.0當量)於THF:MeOH (1:1，100 mL)中之溶液中添加4N NaOH (13.1 g，328 mmol，10.0當量)於水(80 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物16小時。使用TLC來監測反應。完成後，將混合物減壓濃縮，且所得殘餘物用濃HCl酸化至pH 3至2。所沈澱之固體經由布赫納漏斗過濾，用冷水洗滌且乾燥，得到標題化合物(2.5 g，55%)。LCMS ：139 [M+H] +。
步驟 -2 ： 4-(6- 甲氧基 -6- 側氧基己氧基 ) 苯甲酸之製備 將4-羥基苯甲酸(500 mg，3.62 mmol，1.0當量)添加至甲醇鈉(410 mg，7.60 mmol，2.1當量)於甲醇(30 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物5分鐘，接著添加5-溴己酸乙酯(1.13 g，5.43 mmol，1.5當量)。在50℃下攪拌所得混合物16小時。使用TLC來監測反應。完成後，減壓移除揮發物且將殘餘物溶解於水中。將水層用乙醚(50 mL)洗滌，且接著使用稀鹽酸酸化至pH 3至4。所沈澱之固體藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(463 mg，48%)。LCMS ：267 [M+H] +。
步驟 -3 ： 6-(4-((1r,4r)-4-(3- 氯 -4- 氰基苯氧基 ) 環己基胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 己酸甲酯 之製備 在0℃下向4-(6-甲氧基-6-側氧基己氧基)苯甲酸(350 mg，1.31 mmol，1.0當量)於無水DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (750 mg，1.97 mmol，1.5當量)且攪拌30分鐘。向此混合物中添加4-((1r,4r)-4-胺基環己氧基)-2-氯苯甲腈(327 mg，1.31 mmol，1.0當量)，接著添加DIPEA (247 mg，1.97 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。完成後，將混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用水(30 mL × 2)、鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到標題化合物(600 mg)，其不經純化即按原樣用於下一步驟。LCMS ：499 [M+H] +。
步驟 -4 ： 6-(4-((1r,4r)-4-(3- 氯 -4- 氰基苯氧基 ) 環己基胺甲醯基 ) 苯氧基 ) 己酸之製備 向6-(4-((1 r,4 r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基胺甲醯基)苯氧基)己酸甲酯(600 mg，1.20 mmol，1.0當量)於THF:MeOH (1:1，10 mL)中之溶液中添加4M NaOH (144 mg，3.60 mmol，3.0當量)，且在室溫下攪拌1小時。使用TLC來監測反應進程。完成後，將混合物減壓濃縮，且用濃HCl酸化至pH 3至4。所得固體接著經布赫納漏斗過濾，且用水、二乙醚、戊烷洗滌，且真空乾燥，得到標題化合物(500 mg，86%)，其不經純化即直接用於下一步驟。 LCMS ：485 [M+H] +。
步驟 -5 ：碘化 (S)-1-(4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -10- 基 )-N,N,N- 三甲基甲銨之製備 向( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4,9-二羥基-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H,12 H)-二酮(190 mg，0.451 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之懸浮液中添加MeI (0.9 mL)，且在室溫下攪拌混合物16小時。完成後，減壓移除揮發物，得到標題化合物(240 mg，96%)。
步驟 -6 ： 4-((4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -10- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)- 三級丁酯之製備 向碘化(S)-1-(4-乙基-4,9-二羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2-b]喹啉-10-基)-N,N,N-三甲基甲銨(1.2 g，2.13 mmol，1.0當量)於0.1 M KH 2PO 4(22 mL)及0.1 M Na 2HPO 4(34 mL)中之懸浮液中添加哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(670 mg，3.60 mmol，1.7當量)，且將所得混合物在80℃下加熱16小時，且使用LCMS監測。完成後，將混合物用稀HCl酸化至pH 6至6.5，且用DCM (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發，得到標題化合物(1.2 g，99%)，其不經純化即直接用於下一步驟。LCMS ：563 [M+H] +。
步驟 -7 ： (S)-4- 乙基 -4,9- 二羥基 -10-( 哌 𠯤 -1- 基甲基 )-1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -3,14(4H,12H)- 二酮之製備 向4-((4-乙基-4,9-二羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2-b]喹啉-10-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸(S)-三級丁酯(1.2 g，2.13 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)，且在室溫下攪拌混合物16小時。完成後，減壓移除揮發物，得到標題化合物(700 mg，71%)。LCMS ：463 [M+H] +。
步驟 -8 ： N-((1r,4r)-4-(3- 氯 -4- 氰基苯氧基 ) 環己基 )-4-((6-(4-(((S)-4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -10- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-6- 側氧基己基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺 ( 化合物 12 ) 之製備 在0℃下向6-(4-((1 r,4 r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基胺甲醯基)苯氧基)己酸(100 mg，0.206 mmol，1.0當量)於無水DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (117 mg，0.309 mmol，1.5當量)，且攪拌30分鐘。向此反應混合物中添加( S)-4-乙基-4,9-二羥基-10-(哌𠯤-1-基甲基)-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H,12 H)-二酮(95 mg，0.206 mmol，1.0當量)，接著添加DIPEA (78 mg，0.618 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。完成後，將混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用水(30 mL × 2)、鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物，其藉由製備型純化，得到標題化合物(20 mg，5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )： δ8.77 (s, 1H), 8.12 (t, J= 8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 12 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (d, J= 12 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.49 (br s, 1H), 5.41 (s, H), 5.25 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.02 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 2.33 (t, J= 6 Hz, 2H), 2.08 (m, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.73 (t, J= 8 Hz, 2H), 1.46 (m, 8H), 0.88 (t, J= 8 Hz, 3H)。 LCMS ：929 [M+H] +。
實例13 4-(6-(3,5-二氟-4-((1 S,3 S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1 H-吡啶并[3,4- b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)哌𠯤-1-甲酸( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基酯( 化合物 13)之製備
Figure 02_image271
向哌𠯤-1-甲酸( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基酯(266 mg，0.5 mmol，1.0當量)及6-(3,5-二氟-4-((1 R,3 R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1 H-吡啶并[3,4- b]吲哚-1-基)苯氧基)己醛(243 mg，0.5 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之經攪拌溶液中添加乙酸(0.5 mL)，且在室溫下攪拌15分鐘。向此溶液中添加NaBH 3CN (64 mg，1.0 mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌隔夜。藉由TLC及LC-MS分析來監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)稀釋且用DCM (50 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水溶液(20 mL × 4)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，獲得粗產物，其藉由逆相層析純化，得到所需產物(24 mg，5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 10.51 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.18-8.07 (m, 2H), 7.62 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.18 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.05-6.91 (m, 2H), 6.64 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 6.54 (br s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.12 (br s, 1H), 3.98 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.83-3.62 (m, 5H), 2.93-2.76 (m, 2H), 2.45-2.25 (m, 10 H), 2.20 (s, 6H), 1.87 (dt, J= 14.0, 7.0 Hz, 2H), 1.76-1.62 (m, 3H), 1.54-1.44 (m, 8H), 1.44-1.29 (m, 2H), 1.22-1.04 (m, 6H), 0.88 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 LCMS ：1004 [M+H] +。
實例14 N-((1 r,4 r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-6-(4-(4-((( S)-4-乙基-4,9-二羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-10-基)甲基)哌𠯤-1-羰基)哌啶-1-基)嗒𠯤-3-甲醯胺 ( 化合物 14)之製備
Figure 02_image273
步驟 -1 ：碘化 (S)-1-(4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -10- 基 )-N,N,N- 三甲基甲銨之製備 在室溫下向( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4,9-二羥基-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H,12 H)-二酮(2.0 g，4.75 mmol，1.0當量)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加碘甲烷(2.60 g，19.0 mmol，4當量)，且在相同溫度下攪拌混合物3小時。3小時後，將混合物減壓濃縮，得到化合物之四級鹽，將其用二乙醚洗滌且減壓乾燥，得到標題化合物(2.0 g，76%)。
步驟 -2 ： 4-((4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -10- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)- 三級丁酯之製備 將碘化( S)-1-(4-乙基-4,9-二羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2-b]喹啉-10-基)-N,N,N-三甲基甲銨(2.0 g，3.55 mmol，1.0當量)及Boc-哌𠯤鹽酸鹽(1.18 g，5.32 mmol，1.5當量)於Na 2HPO 4:KH 2PO 4(pH約7) (20 mL)中之溶液在100℃下加熱3小時。藉由TLC來監測反應。完成後，將混合物用NaHCO 3(50 mL)稀釋且用含10% MeOH之EtOAc (200 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗殘餘物，其藉由CombiFlash層析純化，得到標題化合物(0.25 g，12%)。LCMS ：563 [M+H] +。
步驟 -3 ： (S)-4- 乙基 -4,9- 二羥基 -10-( 哌 𠯤 -1- 基甲基 )-1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -3,14(4H,12H)- 二酮之製備 在0℃下向4-((4-乙基-4,9-二羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-10-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸 (S)-三級丁酯(0.25 g，0.44 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.5 mL)，且在室溫下攪拌混合物2小時。藉由TLC來監測反應。完成後，將混合物用飽和NaHCO 3溶液(100 mL)淬滅且用含10% MeOH之EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物(0.200 g，97%)。LCMS ：463 [M+H] +。
步驟 -4 ： N-((1r,4r)-4-(3- 氯 -4- 氰基苯氧基 ) 環己基 )-6-(4-(4-(((S)-4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -10- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 ) 哌啶 -1- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 ( 化合物 14 ) 之製備 在0℃下向1-(6-(((1 r,4 r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)胺甲醯基)嗒𠯤-3-基)哌啶-4-甲酸(0.170 g，0.35 mmol，1.0當量)於DMF (8 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (0.401 g，1.05 mmol，3.0當量)，且在相同溫度下攪拌所得混合物10分鐘。接著將DIPEA (0.3 mL，1.75 mmol，5.0當量)及( S)-4-乙基-4,9-二羥基-10-(哌𠯤-1-基甲基)-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H,12 H)-二酮(0.325 g，0.70 mmol，1.2當量)依次添加至混合物中，且在室溫下攪拌混合物1小時。藉由TLC及LCMS來監測反應。完成後，添加水(10 mL)且經由布赫納漏斗過濾所得沈澱。所得固體用水(5 mL × 2)及正戊烷(5 mL × 2)洗滌，真空乾燥，獲得粗產物，其藉由Combiflash層析純化，得到標題化合物(0.055 g，16%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 8.79 (s, 1 H), 8.59 (d, J= 8.33 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 9.21 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J= 9.65 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 9.21 Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (dd, J= 8.77, 2.19 Hz, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.58-4.41 (m, 3H), 4.03 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.46 (m, 3H), 3.16-3.08 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.10 (d, J= 10.09 Hz, 2H), 1.94-1.78 (m, 4H), 1.73 (d, J= 12.28 Hz, 2H), 1.67-1.45 (m, 4H), 1.23 (s, 2H), 0.95-0.78 (m, 3H)。LCMS：928 [M+H] +。
實例15 ( S)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)- N-(6-(4-((4-乙基-4,9-二羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-10-基)甲基)哌𠯤-1-基)己基)-2-氟苯甲醯胺( 化合物 15)之製備
Figure 02_image275
Figure 02_image277
步驟 -1 ： 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟 -N-(6- 羥己基 ) 苯甲醯胺之製備 向4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯甲酸(2.0 g，4.43 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl (1.27 g，6.64 mmol，1.5當量)、HOBT (1.01 g，6.64 mmol，1.5當量)及6-胺基己-1-醇(0.56 g，4.87 mmol，1.1當量)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應完成後，將反應混合物(藉由TLC分析來監測反應)用冰冷的水(400 mL × 2)淬滅且用EtOAc (200 mL × 2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，獲得粗殘餘物，其藉由CombiFlash層析純化，得到標題化合物(1.80 g，75%)。LCMS：551.2 [M+H] +。
步驟 -2 ： 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟 -N-(6- 側氧基己基 ) 苯甲醯胺之製備 向4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟- N-(6-羥己基)苯甲醯胺(0.60 g，1.09 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加DMP (0.77 g，1.82 mmol，1.67當量)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。(藉由TLC來監測反應)。完成後，將混合物用H 2O (200 mL × 2)稀釋且用DCM (50 mL × 2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，獲得所需產物(400 mg，67%)。LCMS：549.2 [M+H] +。
步驟 -3 ： 4-(6-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟苯甲醯胺基 ) 己基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 之製備 向4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟- N-(6-側氧基己基)苯甲醯胺(0.40 g，0.72 mmol，1.0當量)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.24 g，1.08 mmol，1.5當量)於甲醇(5 mL)中之經攪拌溶液中添加乙酸(0.02 mL)及NaCNBH 3(0.03 g，0.54 mmol，1.0當量)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應完成後，將反應混合物(藉由TLC分析來監測反應)用Na 2HCO 3(200 mL × 2)淬滅且用DCM (50 mL × 2)萃取。合併之有機層用H 2O (50 mL × 2)洗滌且經Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮，獲得粗殘餘物，其藉由CombiFlash層析純化，獲得所需產物(0.30 g，76%)。LCMS：719.8 [M+H] +。
步驟 -4 ： 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟 -N-(6-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 己基 ) 苯甲醯胺之製備 向4-(6-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯甲醯胺基)己基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.30 g，0.39 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (1.5 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應完成後，將反應混合物(藉由TLC分析來監測反應)用水(100 mL × 2)淬滅且用DCM (50 mL × 2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，獲得所需產物(0.25 g，96%)。LCMS ：620.2 [M+H] +。
步驟 -5 ： (S)-1-(4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -10- 基 )-N,N,N- 三甲基甲銨之製備 向( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4,9-二羥基-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H)-二酮(2.5 g，5.93 mmol，1.0當量)於甲醇(50 mL)中之經攪拌溶液中添加碘甲烷(5 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應完成後，將反應混合物(藉由TLC分析來監測反應)減壓濃縮且用二乙醚(50 mL)濕磨，獲得所需產物(2.3 g，92%)。LCMS：436.4 [M+H] +。
步驟 -6 ： (S)-4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-N-(6-(4-((4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -10- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 己基 )-2- 氟苯甲醯胺 ( 化合物 15 ) 之製備 向4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟- N-(6-(哌𠯤-1-基)己基)苯甲醯胺(0.30 g，0.68 mmol，1.0當量)之經攪拌溶液中添加含( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4,9-二羥基-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H)-二酮(0.42 g，0.68 mmol，1.0當量)之KHPO 4及NaHPO 4(20 mL)。在120℃下攪拌反應混合物16小時。反應完成後，將反應混合物(藉由TLC分析來監測反應)用Na 2HCO 3(50 mL × 2)淬滅且用含10% MeOH之DCM (20 mL × 2)萃取。合併之有機層用H 2O (50 mL × 2)洗滌且經Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮，獲得粗殘餘物，其藉由逆相層析純化，獲得所需產物(0.03 g，6%)。LCMS：996.1 [M+H] +。
實例16 (2R,6R)-4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17-乙醯氧基-17-乙醯基-13-甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊二烯并[a]菲-11-基)苯基)(甲基)胺基)己基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸(S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2-b]喹啉-9-基酯(化合物16)之製備
Figure 02_image279
Figure 02_image281
步驟 -1 ： (3R,5R)-4-( 氯羰基 )-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 甲酸 三級丁 酯之製備 在0℃下向(3 R,5 R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，7.0 mmol，1.0當量)於DCM (30 mL)及吡啶(1.4 mL，17.4 mmol，2.5當量)中之經攪拌溶液中逐滴添加三光氣(已溶解於15 mL DCM中) (1.03 g，3.49 mmol，0.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。藉由TLC及LC-MS來監測反應進程。完成後，將反應混合物用1N HCl (40 mL)酸化且用DCM (30 mL × 5)萃取。合併之有機層用H 2O (200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到所需化合物(1.28 g，67.3%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：δ 3.69 - 3.61 (m, 4H) 3.48 (m, 2H) 1.46 (s, 9H), 1.4 (m, 6H)。
步驟 -2 ： (2R,6R)-2,6- 二甲基哌 𠯤 -1,4- 二甲酸 4-( 三級丁基 ) 酯 1-((S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基 ) 酯之製備 向( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4,9-二羥基-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H)-二酮(1.30 g，3.08 mmol，1.0當量)於DCM (50 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (2.7 mL，15.4 mmol，5.0當量)及DMAP (0.094 g，0.77 mmol，0.25當量)。在室溫下攪拌混合物5分鐘，接著緩慢添加溶解於DCM (20 mL)中之(3 R,5 R)-4-(氯羰基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.28 g，4.63 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。藉由TLC及LCMS來監測反應進程。完成後，將反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮且添加水，得到所需產物。過濾所得固體，用戊烷洗滌且真空乾燥(1.2 g，59%)。LCMS：661.1 [M+H] +。
步驟 -3 ： (2R,6R)-2,6- 二甲基哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯之製備 在0℃下向(2 R,6 R)-2,6-二甲基哌𠯤-1,4-二甲酸4-(三級丁基)酯1-(( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基)酯(1.2 g，1.8 mmol)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(2 mL)，且在室溫下攪拌所得溶液3小時。藉由LCMS來監測反應。完成後，將混合物減壓濃縮，得到粗產物，其用二乙醚(200 mL)濕磨，得到所需化合物(0.95 g，94%)。LCMS：561.2 [M+H] +。
步驟 -4 ： (2R,6R)-4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯氧基 -17- 乙醯基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己基 )-2,6- 二甲基哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯 ( 化合物 16) 之製備 向(2 R,6 R)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基酯(0.95 g，1.4 mmol，1.0當量)及乙酸(8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17-乙醯基-13-甲基-11-(4-(甲基(6-側氧基己基)胺基)苯基)-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-17-基酯(2.3 g，4.2 mmol，3.0當量)於甲醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加乙酸(0.5 mL)，且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至0℃且添加氰基硼氫化鈉(0.176 g，2.8 mmol，2.0當量)，且攪拌30分鐘。接著使反應混合物升溫至室溫，且再攪拌2小時。藉由TCL分析來監測反應進程。將水添加至反應物質中，將其過濾且乾燥，得到所需化合物(0.013 g，1%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 )：δ 8.95 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, J= 9.06 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 9.06 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 - 6.85 (m, J= 8.58 Hz, 2H), 6.67 - 6.55 (m, J= 8.58 Hz, 3H), 5.67 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.20 (m, 3H), 2.90 - 2.77 (m, 5H), 2.76 - 2.66 (m, 6H), 2.48 - 2.23 (m, 19H), 2.20 (s, 6H), 2.17 - 2.02 (m, 5H), 2.00 (s, 5H), 1.95 -1.77 (m, 5H), 1.77 - 1.62 (m, 3H), 1.41 (d, J= 6.20 Hz, 3H)。LCMS：1106.3 [M+H] +。
實例17 4-(6-((4-((8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17-乙醯氧基-17-乙醯基-13-甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-11-基)苯基)(甲基)胺基)己基)哌𠯤-1-甲酸( S)-10-(三級丁氧基甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基酯( 化合物 17)之製備
Figure 02_image283
Figure 02_image285
步驟 -1 ： (S)-10-( 三級丁氧基甲基 )-4- 乙基 -4,9- 二羥基 -1,12- 二氫 -14H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -3,14(4H)- 二酮之製備 將( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4,9-二羥基-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H)-二酮(1.0 g，2.19 mmol，1.0當量)於t-BuOH (10 mL)中之經攪拌溶液在MW照射下在140℃下攪拌5分鐘。完成後，將混合物用H 2O (50 mL × 2)稀釋且用DCM (50 mL × 2)萃取。合併之有機層用H 2O (50 mL × 2)洗滌且經Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮，獲得粗殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(Combiflash，溶離：0-3% MeOH/DCM)純化，獲得所需產物(0.110 g，11%)。LCMS：451.3 [M+H] +。
步驟 -2 ：哌 𠯤 -1,4- 二甲酸 (S)-1-(10-( 三級丁氧基甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基 ) 酯 4-( 三級丁基 ) 酯之製備 向( S)-10-(三級丁氧基甲基)-4-乙基-4,9-二羥基-1,12-二氫-14H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H)-二酮(0.110 g，0.24 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.6 mL，1.21 mmol，5.0當量)及DMAP (0.0084 g，0.06 mmol，0.25當量)。接著在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，且添加4-(氯羰基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.026 g，0.026 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應完成後，將反應混合物(藉由TLC分析來監測反應)用H 2O (50 mL × 2)稀釋且用DCM (50 mL × 2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，獲得粗殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(Combiflash，溶離：0-3% MeOH/DCM)純化，獲得所需產物(0.140 g，87%)。LCMS：663.1 [M+H] +。
步驟 -3 ：哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)-10-( 三級丁氧基甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯之製備 向( S)-1-(10-(三級丁氧基甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基)-4-(三級丁基)哌𠯤-1,4-二甲酸酯(0.140 g，0.211 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (0.5 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應完成後，將反應混合物(藉由TLC分析來監測反應)用Na 2HCO 3(50 mL × 2)淬滅且用DCM (50 mL × 2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，獲得所需產物(0.090 g，76%)。LCMS：563.2 [M+H] +。
步驟 -4 ： 4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯氧基 -17- 乙醯基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)-10-( 三級丁氧基甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯 ( 化合物 17 ) 之製備 向哌𠯤-1-甲酸( S)-10-(三級丁氧基甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基酯(0.090 g，0.160 mmol，1.0當量)及乙酸(8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17-乙醯基-13-甲基-11-(4-(甲基(6-側氧基己基)胺基)苯基)-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-17-基酯(0.107 g，0.192 mmol，1.2當量)於甲醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加乙酸(0.2 mL)及NaCNBH 3(0.014 g，0.32 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應完成後，將反應混合物(藉由TLC分析來監測反應)用Na 2HCO 3(50 mL × 2)淬滅且用DCM (50 mL × 2)萃取。合併之有機層用H 2O (50 mL × 2)洗滌且經Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮，獲得粗殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(Combiflash，溶離：0-3% MeOH/DCM)純化，獲得所需產物(0.016 g，9%)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 )：δ 8.83 (s, 1H), 8.14 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.98 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.64 - 6.49 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.40 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 3.68 (br s, 2H), 3.46 (br s, 3H), 3.25 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.33 (br s, 3H), 2.22 (br s, 1H), 2.19 -2.00 (m, 10H), 1.88 (d, J= 7.6 Hz, 4H), 1.73 (d, J= 19.6 Hz, 2H), 1.45 (br s, 4H), 1.39 - 1.26 (m, 18H), 1.22 (s, 3H), 0.89 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.24 (s, 3H)。LCMS：1107.2 [M+H] +。
實例18 2-(((5 S,8 R,9 S,10 S,13 S,14 S,17 S)-10,13-二甲基-3-側氧基十六氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-17-基)氧基)- N-(1-((( S)-4-乙基-4,9-二羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-10-基)甲基)哌啶-4-基)- N-甲基乙醯胺(化合物18)之製備
Figure 02_image287
步驟 -1 ： (S)-(1-((4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -10- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (Int-3) 之合成 在室溫下向( S)-4-乙基-4,9-二羥基-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H)-二酮(Int-1，1.0 g，2.74 mmol，1.0當量)及甲基(哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯( Int-2，881 mg，4.12 mmol，1.5當量)於乙酸(10 mL)中之經攪拌溶液中添加37%甲醛溶液(0.3 mL，3.29 mmol，1.5當量)。在密封管中將反應混合物加熱至80℃且攪拌3小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將溶劑減壓蒸發，得到粗產物。粗產物用氨水溶液鹼化直至pH達到9，過濾固體且用水洗滌，真空乾燥，得到 Int-3(1.1 g，68%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.72 (s, 1H) 7.97 (d, J= 9.39 Hz, 1H) 7.41 (d, J= 9.00 Hz, 1H) 7.25 (s, 1H) 6.37 (br s, 1H) 5.41 (s, 2H) 5.19 - 5.29 (m, 2H) 4.08 (s, 2H) 3.03 (br d, J= 10.96 Hz, 2H) 2.66 (s, 3H) 2.24 (br t, J =11.15 Hz, 2H) 1.77 - 1.95 (m, 3H) 1.68 (br d, J =11.35 Hz, 2H) 1.55 (br s, 2H) 1.39 (s, 9H) 0.87 (t, J =7.24 Hz, 3H) (1H可交換氫在光譜中不可見)。LCMS ：591.2 [M+H] +。
步驟 -2 ： (S)-4- 乙基 -4,9- 二羥基 -10-((4-( 甲基胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-1,12- 二氫 -14H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -3,14( 4 H)- 二酮 .TFA 鹽 (Int-4) 之合成 在0℃下在氮氣氛圍下向( S)-(1-((4-乙基-4,9-二羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2 -b]喹啉-10-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯( Int-3，1.1 g，1.86 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (1.8 mL，18.6 mmol，10當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發溶劑，用二乙醚(10 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈TFA鹽之Int-4 (900 mg，98%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.36 (br s, 1H) 9.70 (br s, 1H) 8.85-8.90 (m, 2H) 8.19 (d, J =9.13 Hz, 1H) 7.65 (d, J =9.38 Hz, 1H) 7.23 - 7.34 (m, 1H) 6.50 (br s, 1H) 5.43 (s, 2H) 5.28 (s, 2H) 4.71 (br s, 2H) 3.65 (br d, J =1.63 Hz, 2H) 3.38 (q, J =7.00 Hz, 1H) 3.25 (br s, 2H) 2.58 (s, 3H) 2.19 (br d, J =10.26 Hz, 2H) 1.77 - 1.94 (m, 4H) 0.89 (t, J =7.32 Hz, 3H)。LCMS ：491.45 [M+H] +。
步驟 -3 ： 2-(((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 ) 氧基 )-N-(1-(((S)-4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -10- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 基 )-N- 甲基乙醯胺 (18) 之合成 在室溫下向( S)-4-乙基-4,9-二羥基-10-((4-(甲基胺基)哌啶-1-基)甲基)-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2-b]喹啉-3,14(4 H)-二酮.TFA鹽 Int-4(250 mg，0.51 mmol，1.0當量)及2-(((5S,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-3-側氧基十六氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-17-基)氧基)乙酸 Int-5(195 mg，0.56 mmol，1.1當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (273 mg，0.76 mmol，1.5當量)及DIPEA (0.3 mL，1.53 mmol，3當量)且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將水(20 mL)添加至反應混合物中，過濾固體且再次用水(50 mL)洗滌，且真空乾燥，得到所需產物(80 mg，20%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.74 (br s, 1H) 7.98 (d, J =9.13 Hz, 1H) 7.43 (dd, J =9.13, 5.00 Hz, 1H) 7.26 (s, 1H) 6.47 (br d, J =2.00 Hz, 1H) 5.41 (s, 2H) 5.26 (s, 2H) 4.18 - 4.33 (m, 1H) 4.09 (br s, 4H) 3.70 - 3.83 (m, 1H) 3.30 - 3.40 (m, 3H) 3.05 (br d, J =10.88 Hz, 2H) 2.81 (s, 2H) 2.55 (s, 3H) 2.23 - 2.34 (m, 3H) 2.08 (br d, J =14.01 Hz, 1H) 1.92-1.85 (m, 6H) 1.67 - 1.73 (m, 1H) 1.58 - 1.66 (m, 2H) 1.35 - 1.56 (m, 6H) 1.16 - 1.33 (m, 6H) 0.97 (s, 3H) 0.88 (br t, J =7.32 Hz, 3H) 0.72 (s, 3H) (1H可交換氫在光譜中不可見)。LCMS ：821.7 [M+H] +。HPLC純度97.9%。
實例19 乙酸(8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17-乙醯基-11-(4-((6-(4-((( S)-4-乙基-4,9-二羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-10-基)甲基)哌𠯤-1-基)-6-側氧基己基)(甲基)胺基)苯基)-13-甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-17-基酯(化合物19)之製備
Figure 02_image289
步驟 -1 ： (S)-4-((4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -10- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 (Int-3) 之合成 在室溫下在惰性氛圍下向( S)-4-乙基-4,9-二羥基-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2 -b]喹啉-3,14(4 H)-二酮.HCl鹽 Int-1(2.5 g，6.86 mmol，1.0當量)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 Int-2(1.85 g，10.3 mmol，1.5當量)於乙酸(10 mL)中之經攪拌溶液中添加37%甲醛溶液(0.29 mL，8.24 mmol，1.2當量)。在密封管中將反應混合物加熱至80℃且攪拌2小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發溶劑，得到粗化合物，該粗化合物用氨水溶液鹼化直至pH達到9，過濾固體且用水(10 mL)洗滌，且真空乾燥，得到Int-3 (1.9 g，50%)。LCMS ：463.46 (M-100, 在LCMS中觀測到Boc基團斷裂) [M-Boc+H] +。
步驟 -2 ： (S)-4- 乙基 -4,9- 二羥基 -10-( 哌 𠯤 -1- 基甲基 )-1,12- 二氫 -14H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -3,14(4H)- 二酮 .TFA 鹽 (Int-4) 之合成 在0℃下在氮氣氛圍下向( S)-4-((4-乙基-4,9-二羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2 -b]喹啉-10-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( Int-3，2 g，3.5 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (2.7 mL，35 mmol，10當量)。使其升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發溶劑，用二乙醚(10 mL)洗滌且真空乾燥，得到Int-4 (1.4 g，83%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.86 (br s, 2H) 8.10 (d, J =9.25 Hz, 1H) 7.58 (d, J =9.25 Hz, 1H) 7.21 - 7.32 (m, 2H) 6.97 - 7.15 (m, 1H) 6.34 - 6.64 (m, 1H) 5.42 (s, 2H) 5.26 (s, 2H) 4.40 (s, 2H) 3.10-3.30 (m, 8H) 1.85-1.89 (m, 2H) 0.88 (t, J =7.17 Hz, 3H)。
步驟 -3 ：乙酸 (8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯基 -13- 甲基 -11-(4-( 甲基胺基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基酯 (Int-5) 之合成 在0℃下向乙酸烏立妥(2.0 g，4.2 mmol，1.0當量)於甲醇(30 mL)及THF (30 mL)中之經攪拌溶液中添加乙酸鉀(4.12 g，4.2 mmol，10當量)及碘(2.65 g，21 mmol，5當量)且攪拌3小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發溶劑，向此反應混合物中添加飽和硫代硫酸鈉溶液(100 mL)，過濾固體且用二乙醚(30 mL)洗滌，且真空乾燥，得到Int-5 (1.7 g，87%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.00 (br d, J =8.31 Hz, 1H) 6.91 (br d, J =8.31 Hz, 1H) 6.74 (br d, J =8.80 Hz, 1H) 6.44 (br d, J =8.80 Hz, 1H) 5.67 (s, 1H) 4.66 - 4.75 (m, 1H) 4.39 (br dd, J =19.32, 6.60 Hz, 1H) 2.75 (s, 3H) 2.61 (br d, J =4.40 Hz, 2H) 2.34 (br dd, J =11.74, 3.42 Hz, 2H) 2.13 - 2.24 (m, 3H) 2.10 (s, 3H) 1.99-2.05 (m, 3H) 1.91 (s, 3H) 1.61 - 1.78 (m, 3H) 1.24 - 1.47 (m, 3H) 0.23 (s, 3H)。 LCMS ：462.15 [M+H] +。
步驟 -4 ： 6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯氧基 -17- 乙醯基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己酸 (Int-7) 之合成 在0℃下向Int-5 (1 g，2.1 mmol，1.0當量)於乙醇(15 mL)及水(15 mL)中之經攪拌溶液中添加 Int-6(2.1 g，10.8 mmol，5當量)及NaHCO 3(1.84 g，21.6 mmol，10當量)。將反應混合物在80℃下加熱16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將含2M HCl之乙醇(10 mL)添加至此反應混合物中直至pH達到6，且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗化合物。所得粗化合物藉由Combiflash管柱藉由使用5%甲醇/二氯甲烷純化，得到Int-7 (250 mg，20%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.97 (br d, J =8.22 Hz, 2H) 6.57 (br d, J =8.22 Hz, 2H) 5.57 - 5.79 (m, 1H) 3.90 - 4.18 (m, 4H) 3.48-3.50 (m, 1H) 2.67 - 2.90 (m, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.45 - 2.59 (m, 5H) 2.20 (s, 3H) 1.94 - 2.18 (m, 6H) 1.95 (s, 3H) 1.62 - 1.80 (m, 2H) 1.34 - 1.60 (m, 2H) 1.18 - 1.31 (m, 2H) 1.15-1.20 (m, 1H) 0.30 (s, 3H) (1H可交換氫在光譜中不可見)。
步驟 -5 ：乙酸 (8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯基 -11-(4-((6-(4-(((S)-4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -10- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-6- 側氧基己基 )( 甲基 ) 胺基 ) 苯基 )-13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基酯 (19) 之合成 在室溫下向6-((4-((8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17-乙醯氧基-17-乙醯基-13-甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-11-基)苯基)(甲基)胺基)己酸Int-7 (200 mg，0.34 mmol，1.0當量)及( S)-4-乙基-4,9-二羥基-10-(哌𠯤-1-基甲基)-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2 -b]喹啉-3,14(4 H)二酮.TFA鹽( Int-4，192 mg，0.41 mmol，1.2當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (186 mg，0.52 mmol，1.5當量)及DIPEA (0.090 mL，0.52 mmol，1.5當量)且攪拌4小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將水(20 mL)添加至此反應混合物中，過濾固體且用水(10 mL)洗滌，且真空乾燥，獲得粗化合物。所得粗化合物藉由Combiflash管柱藉由使用7%甲醇/二氯甲烷純化，得到所需產物(60 mg，16%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.35 (br s, 1H) 9.65 (br s, 1H) 8.94 (s, 1H) 8.21 (d, J =9.25 Hz, 1H) 7.64 (d, J =9.25 Hz, 1H) 7.30 (s, 1H) 7.02 (br s, 2H) 6.67 (br s, 2H) 5.67 (s, 1H) 5.43 (s, 2H) 5.30 (s, 2H) 4.76 (br s, 2H) 4.41 (br d, J =6.94 Hz, 3H) 3.98 - 4.08 (m, 10H) 3.49-3.45 (br s, 4H) 3.25 (br s, 2H) 2.85 (s, 3H) 2.56 (br s, 2H) 2.28 - 2.42 (m, 3H) 2.13 (s, 3H) 2.00 (s, 3H) 1.82 - 1.94 (m, 2H) 1.63 - 1.80 (m, 4H) 1.20 - 1.56 (m, 7H) 0.88 (t, J =7.17 Hz, 3H) 0.22 (s, 3H)。 LCMS ：511.4 [M/2+H] +, 1018.6 [M-H] -。HPLC純度95.1%。
實例20 (1-(2-(((5 S,8 R,9 S,10 S,13 S,14 S,17 S)-10,13-二甲基-3-側氧基十六氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-17-基)氧基)乙醯基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基酯(化合物21)之製備
Figure 02_image291
步驟 -1 ： 4-(( 氯羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (Int-2) 之合成 在0℃下向4-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( Int-1，2.0 g，9.3 mmol，1.0當量)於DCM (30 mL)中之經攪拌溶液中添加吡啶(1.10 mL，13 mmol，1.5當量)，接著添加三光氣(830 mg，2.7 mmol，0.3當量)。使其升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用水(60 mL)洗滌且用DCM (2 × 60 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到 Int-2(2.0 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 -2 ： (S)-4-((((10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基 ) 氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 (Int-4) 之合成 在0℃下向4-((氯羰基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( Int-2，2 g，7.2 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)及THF (15 mL)中之經攪拌溶液中添加( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4,9-二羥基-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2 -b]喹啉-3,14(4 H)-二酮.HCl鹽(Int-3，1.71 g，3.6 mmol，0.5當量)及DIPEA (8 mL，38 mmol，5當量)。使其升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用水(100 mL)洗滌且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗化合物。所得粗化合物藉由Combiflash管柱藉由使用5%甲醇/二氯甲烷純化，得到Int-4 (690 mg，24%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.94 (s, 1H) 8.10 (br d, J =9.29 Hz, 1H) 7.62 (br d, J =9.29 Hz, 1H) 7.30-7.33(m, 1H) 6.52 (br s, 1H) 5.42 (s, 2H) 5.30 (s, 2H) 3.87 - 4.19 (m, 4H) 3.75 (br s, 2H) 3.01-3.05 (m , 4H) 2.66 - 2.94 (m, 3H) 2.25 (s, 3H) 1.66 (s, 6H) 1.41 (s, 9H) 0.88 (br t, J =7.34 Hz, 3H)。LCMS ：661.4 [M+H] +。
步驟 -3 ：甲基 ( 哌啶 -4- 基 ) 胺基甲酸 (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯 (Int-5) 之合成 在0℃下在氮氣氛圍下向( S)-4-((((10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2 -b]喹啉-9-基)氧基)羰基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(Int-4，700 mg，1 mmol，1.0當量)於DCM (15 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (1.2 mL，20 mmol，20當量)。使其升溫至室溫且攪拌4小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發溶劑，用二乙醚(10 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈TFA鹽之Int-5 (570 mg，98%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.15 (br s, 1H) 9.11 (s, 1H) 8.41 - 9.01 (m, 1H) 8.32 (d, J =8.80 Hz, 1H) 7.81 (d, J =8.80 Hz, 1H) 7.37 (s, 1H) 6.56 (br s, 1H) 5.40 (s, 2H) 5.32 (br s, 2H) 4.80-482 (m, 1H) 4.22-428 (s, 2H) 3.50-3.58 (m, 4H) 3.13 (s, 3H) 2.81 (s, 6H) 2.03 (br d, J =13.21 Hz, 2H) 1.79 - 1.95 (m, 4H) 0.89 (br t, J =7.09 Hz, 3H)。LCMS ：560.2 [M+H] +。
步驟 -4 ： (1-(2-(((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 ) 氧基 ) 乙醯基 ) 哌啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸 (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯 (21) 之合成 在室溫下向甲基(哌啶-4-基)胺基甲酸( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2 -b]喹啉-9-基酯TFA鹽(Int-5，300 mg，5.3 mmol，1.0當量)及2-(((5 S,9 S,10 S,13 S,14 S,17 S)-10,13-二甲基-3-側氧基十六氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-17-基)氧基)乙酸( Int-6，183 mg，5.3 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (406 mg，10.6 mmol，2.0當量)及NaHCO 3(225 mg，26.5 mmol，3.0當量)且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將水(20 mL)添加至此反應混合物中，過濾固體且用水(50 mL)洗滌，且真空乾燥，獲得粗化合物。粗化合物藉由製備型HPLC方法純化，得到所需產物(142 mg，29%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.83 (br s, 1H) 9.15 (s, 1H) 8.39 (d, J =9.26 Hz, 1H) 7.89 (d, J =9.26 Hz, 1H) 7.44 (s, 1H) 6.61 (br s, 1H) 5.51 (s, 2H) 5.40 (s, 2H) 4.89 (br s, 2H) 4.54 (br dd, J =9.69, 1.56 Hz, 1H) 4.35 - 4.50 (m, 1H) 4.17 (d, J =5.38 Hz, 2H) 4.02 - 4.11 (m, 1H) 3.44 (br d, J =8.13 Hz, 1H) 3.11 (s, 3H) 2.80-2.90 (m, 2H) 2.92 (s, 6H) 2.64 - 2.77 (m, 1H) 2.42 - 2.52 (m, 1H) 2.31 - 2.41 (m, 1H) 2.09 - 2.19 (m, 1H) 1.78 - 2.05 (m, 10H) 1.64 - 1.73 (m, 2H) 1.55 - 1.63 (m, 2H) 1.41 - 1.54 (m, 4H) 1.23 - 1.39 (m, 6H) 1.05 (s, 3H) 0.96 (br t, J =7.32 Hz, 3H) 0.80 (s, 3H)。LCMS ：893.0[M+H] +。HPLC純度97.90%。
實例21 2-(((5 S,8 R,9 S,10 S,13 S,14 S,17 S)-10,13-二甲基-3-側氧基十六氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-17-基)氧基)- N-((( S)-4-乙基-4,9-二羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-10-基)甲基)- N-甲基乙醯胺(化合物25)之製備
Figure 02_image293
步驟 -1 ： (S)-4- 乙基 -4,9- 二羥基 -10-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-1,12- 二氫 -14H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -3,14(4H)- 二酮 (Int-2) 之合成 在室溫下向( S)-4-乙基-4,9-二羥基-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2 -b]喹啉-3,14(4 H)-二酮(Int-1，2.0 g，5.4 mmol，1.0當量)及甲胺鹽酸鹽(255 mg，8.2 mmol，1.5當量)於乙酸(20 mL)中之經攪拌溶液中添加37%甲醛溶液(197 mg，6.59 mmol，1.2當量)。在密封管中將反應混合物加熱至80℃且攪拌2小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發溶劑，得到粗化合物。粗化合物用氨水溶液鹼化直至pH達到9，過濾固體且用水洗滌，真空乾燥，得到Int-2 (1.7 g，50%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.70 (s, 1H) 7.97 (d, J =9.29 Hz, 1H) 7.40 (d, J =9.29 Hz, 1H) 7.24 (s, 1H) 5.41 (s, 2H) 5.22 (s, 2H) 5.20 (br s, 1H) 4.37 (s, 2H) 2.46 (s, 3H) 1.82 - 1.93 (m, 3H) 0.88 (br t, J =6.85 Hz, 3H)。LCMS ：408.4 [M+H] +。
步驟 -2 ： 2-(((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 ) 氧基 )-N-(((S)-4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -10- 基 ) 甲基 )-N- 甲基乙醯胺 (25) 之合成 在室溫下向( S)-4-乙基-4,9-二羥基-10-((甲基胺基)甲基)-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2 -b]喹啉-3,14(4 H)-二酮( Int-2，500 mg，1.22 mmol，1.0當量)及2-(((5S,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-3-側氧基十六氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-17-基)氧基)乙酸(Int-3，427 mg，1.22 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (879 mg，2.45 mmol，2.0當量)及DIPEA (0.64 mL，3.68 mmol，3.0當量)。將反應混合物加熱至50℃且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用水(100 mL)洗滌且用含10%甲醇之DCM (2 × 100 mL)萃取。將合併之有機萃取物減壓濃縮，獲得粗化合物。所得粗化合物藉由Combiflash管柱藉由使用10%甲醇/DCM純化，得到所需產物(160 mg，16%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.67 (s, 1H) 8.76 (s, 1H) 8.04 (d, J =9.26 Hz, 1H) 7.58 (d, J =9.26 Hz, 1H) 7.28 (s, 1H) 6.30 (s, 1H) 5.37 (d, J =5.50 Hz, 2H) 5.20 - 5.34 (m, 2H) 5.07 (d, J =19.26 Hz, 1H) 4.81 (d, J =14.01 Hz, 1H) 4.29 (d, J =13.76 Hz, 1H) 4.00 (d, J =13.63 Hz, 1H) 2.80 (m, 3H) 2.23 - 2.39 (m, 2H) 2.02 - 2.18 (m, 2H) 1.80 - 1.98 (m, 3H) 1.68 - 1.78 (m, 1H) 1.54 - 1.67 (m, 1H) 0.91 - 1.33 (m, 13H) 0.87 (t, J =7.25 Hz, 3H) 0.77 (s, 3H) 0.46 (s, 3H) 0.05 - 0.13 (m, 3H)。LCMS ：738.35 [M+H] +。HPLC純度97.5%。
實例22 4-(1-(6-(((1 r,4 r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)胺甲醯基)嗒𠯤-3-基)哌啶-4-羰基)哌𠯤-1-甲酸( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基酯(化合物26)之製備
Figure 02_image295
Figure 02_image297
步驟 -1 ： 4-( 氯羰基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 (Int-2) 之合成 在0℃下向哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( Int-1，5 g，26.8 mmol，1.0當量)於DCM (100 mL)中之經攪拌溶液中添加吡啶(2.97 g，37.6 mmol，1.4當量)及三光氣(3.19 g，10.7 mmol，0.4當量)。使其升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用水(100 mL)洗滌且用DCM (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物再次用水(200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到Int-2 (6.0 g，90%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.64 (br d, J =4.40 Hz, 2H) 3.52 (br s, 2H) 3.27 - 3.47 (m, 3H) 2.93 - 3.21 (m, 1H) 1.41 (s, 9H)。
步驟 -2 ：哌 𠯤 -1,4- 二甲酸 (S)-1-( 三級丁基 ) 酯 4-(10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 - 9- 基 ) 酯 (Int-4) 之合成 向( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4,9-二羥基-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2 -b]喹啉-3,14(4 H)-二酮HCl鹽( Int-3，10 g，23.7 mmol，1.0當量)於DCM (250 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (15.3 g，118 mmol，5當量)及DMAP (724 mg，5.9 mmol，0.25當量)，接著在0℃下經10分鐘之時段逐滴添加含4-(氯羰基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( Int-2，5.89 g，23.7 mmol，1當量)之DCM (mL)，且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用水(100 mL)洗滌且用DCM (3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物再次用水(200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗化合物。所得粗化合物藉由Combiflash管柱藉由使用7%甲醇/DCM純化，得到Int-4 (10 g，66%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.95 (s, 1H) 8.11 (d, J =9.29 Hz, 1H) 7.65 (d, J =9.29 Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 6.53 (s, 1H) 5.43 (s, 2H) 5.31 (s, 2H) 3.67 - 3.79 (m, 4H) 3.41 - 3.55 (m, 6H) 2.20 (s, 6H) 1.80 - 1.93 (m, 2H) 1.44 (s, 9H) 0.89 (br t, J =7.34 Hz, 3H)。LCMS ：634.2 [M+H] +。
步驟 -3 ：哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯 TFA 鹽 (Int-5) 之合成 在0℃下在氮氣氛圍下向哌𠯤-1,4-二甲酸( S)-1-(三級丁基)酯4-(10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2 -b]喹啉-9-基)酯(Int-4，1 g，15 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (3 mL)。使其升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發溶劑，用二乙醚(20 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈TFA鹽之Int-5 (1.02 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.12 (br s, 1H) 9.03 - 9.27 (m, 2H) 8.35 (br d, J =9.29 Hz, 1H) 7.86 (br d, J =9.29 Hz, 1H) 7.37 (s, 1H) 6.57 (br s, 1H) 5.45 (br s, 2H) 5.33 (br s, 2H) 4.86 (br s, 2H) 3.90-3.95 (m, 2H) 3.68-3.71 (m, 2H) 3.30 (br d, J =12.23 Hz, 2H) 2.89 (s, 6H) 1.80 - 1.95 (m, 3H) 1.08 (br t, J =7.09 Hz, 1H) 0.89 (br t, J =6.85 Hz, 3H)。 LCMS ：534.2 [M+H] +。
步驟 -4 ： 4-(((1r,4r)-4- 胺基環己基 ) 氧基 )-2- 氯苯甲腈 (Int-8) 之合成 在0℃下在氮氣氛圍下向(1r,4r)-4-胺基環己-1-醇(Int-7，11.1 g，96 mmol，1.0當量)於DMF (120 mL)中之經攪拌溶液中添加NaH (4.62 g，192 mmol，2當量)。使其升溫至室溫且攪拌45分鐘。在室溫下經10分鐘之時段向此反應混合物中逐滴添加含2-氯-4-氟苯甲腈( Int-6，15 g，96 mmol，1.0當量)之DMF (30 mL)，且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將水(100 mL)添加至此反應混合物中，減壓蒸發溶劑且用水(200 mL)洗滌，並且用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到Int-8 (20 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS ：251.2 [M+H] +。
步驟 -5 ： 6- 氯 -N-((1r,4r)-4-(3- 氯 -4- 氰基苯氧基 ) 環己基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 (Int-10) 之合成 在0℃下向4-(((1r,4r)-4-胺基環己基)氧基)-2-氯苯甲腈6-氯嗒𠯤-3-甲酸(Int-8，20 g，80 mmol，1.0當量)及6-氯嗒𠯤-3-甲酸(Int-9，12.6 g，80 mmol，1.0當量)於DMF (200 mL)中之混合物中添加HATU (36.4 g，96 mmol，1.2當量)及DIPEA (28 mL，217 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發溶劑且用水(500 mL)洗滌，並且用乙酸乙酯(3 × 800 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗化合物。粗化合物藉由矽膠管柱層析藉由用80%乙酸乙酯/己烷溶離來純化，得到Int-10 (10.7 g，31%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.15 (d, J =7.83 Hz, 1H) 8.22 (d, J =8.80 Hz, 1H) 8.10 (d, J =8.80 Hz, 1H) 7.86 (d, J =8.80 Hz, 1H) 7.40 (d, J =1.96 Hz, 1H) 7.14 (dd, J =8.80, 2.45 Hz, 1H) 4.47 - 4.59 (m, 1H) 3.84 - 3.99 (m, 1H) 2.12 (br d, J =11.25 Hz, 2H) 1.90 (br d, J =10.76 Hz, 2H) 1.62 - 1.78 (m, 2H) 1.45 - 1.59 (m, 2H)。
步驟 -6 ： 1-(6-(((1r,4r)-4-(3- 氯 -4- 氰基苯氧基 ) 環己基 ) 胺甲醯基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 哌啶 -4- 甲酸乙酯 (Int-12) 之合成 在室溫下向6-氯-N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)嗒𠯤-3-甲醯胺(Int-10，3 g，7.6 mmol，1.0當量)及哌啶-4-甲酸乙酯(Int-11，1.2 mL，7.6 mmol，1.0當量)於DMF (30 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(1.6 g，11.6 mmol，1.5當量)。將反應混合物加熱至80℃且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發溶劑且用水(100 mL)洗滌，並且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗化合物。粗化合物藉由矽膠管柱層析藉由用60%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到Int-12 (3.2 g，44%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.59 (br d, J =8.31 Hz, 1H) 7.82 (dd, J =15.16, 9.29 Hz, 2H) 7.30 - 7.41 (m, 2H) 7.12 (dd, J =8.80, 2.45 Hz, 1H) 4.47 - 4.57 (m, 1H) 4.36 (br d, J =13.20 Hz, 2H) 4.06 (q, J =6.85 Hz, 2H) 3.77 - 3.92 (m, 1H) 3.09 - 3.22 (m, 2H) 2.63 - 2.74 (m, 1H) 2.09 (br d, J =9.29 Hz, 2H) 1.89 (br t, J =10.27 Hz, 4H) 1.42 - 1.70 (m, 6H) 1.17 (t, J =7.09 Hz, 3H)。LCMS ：512.45 [M+H] +。
步驟 -7 ： 1-(6-(((1r,4r)-4-(3- 氯 -4- 氰基苯氧基 ) 環己基 ) 胺甲醯基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 哌啶 -4- 甲酸 (Int-13) 之合成 在室溫下向1-(6-(((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)胺甲醯基)嗒𠯤-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(Int-12，3.5 g，6.8 mmol，1.0當量)於THF (30 mL)及水(17 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH (500 mg，20.8 mmol，3.0當量)，且攪拌4小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發溶劑，向此混合物中添加水(30 mL)，且用濃HCl酸化直至pH達到6，且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到Int-13 (2.8 g，80%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.60 (d, J =8.31 Hz, 1H) 7.83 (dd, J =19.56, 9.29 Hz, 2H) 7.30 - 7.44 (m, 2H) 7.07 - 7.20 (m, 1H) 4.46 - 4.62 (m, 1H) 4.34 (br d, J =13.69 Hz, 2H) 3.78 - 3.95 (m, 2H) 3.10 - 3.22 (m, 2H) 2.10 (br d, J =12.23 Hz, 2H) 1.89 (br d, J =11.25 Hz, 4H) 1.46 - 1.70 (m, 6H) (1H可交換氫在光譜中不可見)。LCMS ：482.2 [M+H] +。
步驟 -8 ： 4-(1-(6-(((1r,4r)-4-(3- 氯 -4- 氰基苯氧基 ) 環己基 ) 胺甲醯基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 哌啶 -4- 羰基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯 TFA 鹽 (26) 之合成 在0℃下向哌𠯤-1-甲酸( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2 -b]喹啉-9-基酯TFA鹽(Int-5，295 mg，5.53 mmol，1.0當量)及1-(6-(((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)胺甲醯基)嗒𠯤-3-基)哌啶-4-甲酸(Int-13，259 mg，5.53 mmol，1.0當量)於DMF (8 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (306 mg，8.05 mmol，1.5當量)及DIPEA (0.2 mL，16.5 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用水(60 mL)洗滌且用含10%甲醇之DCM (2 × 60 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗化合物。粗化合物藉由製備型HPLC方法(含0.5% TFA之ACN)/TFA方法純化，得到所需TFA鹽(166 mg，30%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.65 - 9.83 (m, 1H) 9.11 (s, 1H) 8.58 (d, J =8.00 Hz, 1H) 8.35 (d, J =9.26 Hz, 1H) 7.79 - 7.92 (m, 3H) 7.34 - 7.43 (m, 3H) 7.14 (dd, J =8.76, 2.38 Hz, 1H) 6.43 - 6.67 (m, 1H) 5.45 (s, 2H) 5.35 (s, 2H) 4.84 (br d, J =0.88 Hz, 2H) 4.54 (br s, 2H) 3.60 - 3.92 (m, 10H) 3.06 - 3.22 (m, 3H) 2.91 (s, 6H) 2.06 - 2.16 (m, 2H) 1.85 - 1.95 (m, 4H) 1.75 - 1.84 (m, 2H) 1.47 - 1.70 (m, 6H) 0.90 (t, J =7.32 Hz, 3H)。LCMS ：999.65 [M+H] +。HPLC純度98.9%。
實例23 N-((1 r,4 r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-6-(4-((1-(( S)-4-乙基-4,9-二羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-10-基)-2-甲基-3-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2-氮雜十七烷-17-基)胺甲醯基)哌啶-1-基)嗒𠯤-3-甲醯胺(化合物27)之製備
Figure 02_image299
步驟 -1 ： 1-(1-(6-(((1r,4r)-4-(3- 氯 -4- 氰基苯氧基 ) 環己基 ) 胺甲醯基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 側氧基 -5,8,11,14- 四氧雜 -2- 氮雜十七烷 -17- 酸三級丁酯 (Int-2) 之合成 在0℃下向1-(6-(((1 r,4 r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)胺甲醯基)嗒𠯤-3-基)哌啶-4-甲酸(Int-A，600 mg，1.2 mmol，1.0當量)及1-胺基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸三級丁酯(Int-1，400 mg，1.2 mmol，1.1當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (800 mg，1.8 mmol，1.5當量)及DIPEA (0.64 mL，3.6 mmol，3當量)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用水(100 mL)洗滌且用含10%甲醇之DCM (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗化合物。粗化合物藉由Combiflash管柱藉由用10%甲醇/DCM溶離來純化，得到Int-2 (860 mg，88%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.60 (br d, J =7.82 Hz, 1H) 7.72 - 7.98 (m, 3H) 7.28 - 7.45 (m, 2H) 7.06 - 7.21 (m, 1H) 4.38 - 4.61 (m, 3H) 3.86 (br d, J =7.21 Hz, 1H) 3.58 (br t, J =5.50 Hz, 2H) 3.50 (br s, 12H) 3.40 (br d, J =4.65 Hz, 2H) 3.19 (br d, J =5.14 Hz, 2H) 3.04 (br t, J =11.98 Hz, 2H) 2.38-2.45 (m, 3H) 2.10 (br d, J =8.44 Hz, 2H) 1.90 (br d, J =9.17 Hz, 2H) 1.76 (br d, J =11.25 Hz, 2H) 1.46 - 1.69 (m, 6H) 1.38 (s, 9H)。 LCMS ：787.70; [M+H] +。
步驟 -2 ： 1-(1-(6-(((1r,4r)-4-(3- 氯 -4- 氰基苯氧基 ) 環己基 ) 胺甲醯基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 哌啶 -4- 基 )-1- 側氧基 -5,8,11,14- 四氧雜 -2- 氮雜十七烷 -17- 酸 (Int-3) 之合成 在0℃下在氮氣氛圍下向1-(1-(6-(((1 r,4 r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)胺甲醯基)嗒𠯤-3-基)哌啶-4-基)-1-側氧基-5,8,11,14-四氧雜-2-氮雜十七烷-17-酸三級丁酯( Int-2，850 mg，1.23 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (1.5 mL，10當量)。使其升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發溶劑，用二乙醚(20 mL)洗滌且真空乾燥，得到Int-3 (600 mg，76%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.59 (d, J =8.19 Hz, 1H) 7.76 - 7.96 (m, 3H) 7.30 - 7.45 (m, 2H) 7.13 (dd, J =8.80, 2.45 Hz, 1H) 4.36 - 4.61 (m, 4H) 3.77 - 3.93 (m, 1H) 3.60 (t, J =6.36 Hz, 2H) 3.45 - 3.53 (m, 11H) 3.40 (t, J =5.87 Hz, 2H) 3.19 (q, J =5.79 Hz, 2H) 3.05 t, J =11.68 Hz, 2H) 2.44-250 (m, 3H) 2.10 (br d, J =9.90 Hz, 2H) 1.90 (br d, J =10.51 Hz, 2H) 1.76 (br d, J =10.64 Hz, 2H) 1.45 - 1.69 (m, 6H) (1H可交換氫在光譜中不可見)。LCMS ：731.45 [M+H] +。
步驟 -3 ： N-((1r,4r)-4-(3- 氯 -4- 氰基苯氧基 ) 環己基 )-6-(4-((1-((S)-4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -10- 基 )-2- 甲基 -3- 側氧基 -6,9,12,15- 四氧雜 -2- 氮雜十七烷 -17- 基 ) 胺甲醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 (27) 之合成 在0℃下向1-(1-(6-(((1 r,4 r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)胺甲醯基)嗒𠯤-3-基)哌啶-4-基)-1-側氧基-5,8,11,14-四氧雜-2-氮雜十七烷-17-酸( Int-3，300 mg，0.41 mmol，1.0當量)及( S)-4-乙基-4,9-二羥基-10-((甲基胺基)甲基)-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2 -b]喹啉-3,14(4 H)-二酮 (Int-4，160 mg，0.41 mmol，1當量)於DMF (8 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (230 mg，0.61 mmol，1.5當量)及DIPEA (0.2 mL，1.23 mmol，3當量)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用水(100 mL)洗滌且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗化合物。粗化合物藉由製備型HPLC純化，得到所需產物(52 mg，11%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.66 (s, 1H) 8.69 (s, 1H) 8.56 (d, J =8.13 Hz, 1H) 8.03 (d, J =9.26 Hz, 1H) 7.76 - 7.90 (m, 3H) 7.55 (d, J =9.26 Hz, 1H) 7.30 - 7.42 (m, 2H) 7.26 (s, 1H) 7.13 (dd, J =8.88, 2.38 Hz, 1H) 6.30 - 6.61 (m, 1H) 5.41 (s, 2H) 5.23 (s, 2H) 4.93 - 5.06 (m, 2H) 4.49 - 4.57 (m, 1H) 4.45 (br d, J =13.01 Hz, 2H) 3.85 (br d, J =8.00 Hz, 1H) 3.70 (t, J =6.57 Hz, 3H) 3.34 - 3.53 (m, 11H) 3.50 (s, 3H) 3.13 - 3.21 (m, 2H) 2.95 - 3.10 (m, 3H) 2.83 (s, 2H) 2.59 (t, J =6.57 Hz, 2H) 2.05 - 2.14 (m, 2H) 1.85-1.90 (m, 4H) 1.75 (br d, J =10.51 Hz, 2H) 1.47 - 1.66 (m, 6H) 0.87 (t, J =7.32 Hz, 3H)。LCMS ：1120.80 [M+H] +。HPLC純度99.7%。
實例 24 4-(2-(((5 S,8 R,9 S,10 S,13 S,14 S,17 S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1 H- 環戊二烯并 [ a] 菲 -17- 基 ) 氧基 )- N- 甲基乙醯胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸 ( S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1 H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2- b] 喹啉 -9- 基酯 ( 化合物 20) 之製備 2-(((5 S,8 R,9 S,10 S,13 S,14 S,17 S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1 H- 環戊二烯并 [ a] 菲 -17- 基 ) 氧基 ) 乙酸 (Int-A) 之製備
Figure 02_image301
步驟 -1 ： 2-(((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯 (Int-3) 之製備 向雄諾龍(stanolone) ( SM-1，2.0 g，6.88 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液中添加乙酸銠(II)二聚物(213 mg，0.48 mmol，0.07當量)，接著在0℃下逐滴添加2-重氮乙酸乙酯( SM-2，785 mg，6.88 mmol，1.0當量)。使其升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用水(25 mL)淬滅且用DCM (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗化合物。所得粗化合物藉由combiflash管柱層析藉由用18%乙酸乙酯/正庚烷溶離來純化，得到 Int-3(1.25 g，48%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.06 - 4.16 (m, 3H) 4.05 (s, 2H) 3.37 (t, J =8.31 Hz, 1H) 2.35-2.46 (m, 1H) 2.30 (t, J =14.43 Hz, 1H) 2.08 (dd, J =13.21, 1.96 Hz, 1H) 1.76 - 2.00 (m, 3H) 1.31 - 1.66 (m, 6H) 1.14 - 1.30 (m, 10H) 0.97 (s, 3H) 0.76 - 0.96 (m, 1H) 0.72 (s, 3H) 0.64 - 0.71 (m, 1H)。LCMS：377.41 [M+H] +。
步驟 -2 ： 2-(((5S,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 ) 氧基 ) 乙酸 (Int-A) 之製備 在0℃下向2-(((5 S,9 S,10 S,13 S,14 S,17 S)-10,13-二甲基-3-側氧基十六氫-1 H-環戊二烯并[a]菲-17-基)氧基)乙酸乙酯( Int-3，1.2 g，3.18 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)、甲醇(3 mL)及水(3 mL)中之經攪拌溶液中添加單水合氫氧化鋰(1.07 g，25.4 mmol，8.0當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用水(25 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。將水層用檸檬酸水溶液中和，且用含10%甲醇之DCM (2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到 Int-A(1.0 g，90%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.46 (br s, 1H) 3.97 (s, 2H) 3.37 (t, J =8.31 Hz, 1H) 2.41 (td, J =14.67, 6.36 Hz, 1H) 2.30 (t, J =14.43 Hz, 1H) 2.08 (dd, J =13.21, 1.96 Hz, 1H) 1.77 - 1.99 (m, 4H) 1.61 (dd, J =12.96, 3.18 Hz, 1H) 1.31 - 1.56 (m, 6H) 1.11 - 1.32 (m, 6H) 0.78 - 0.97 (m, 5H) 0.72 (s, 3H)。LCMS：347.44 [M-H] -。
4-(2-(((5 S,8 R,9 S,10 S,13 S,14 S,17 S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1 H- 環戊二烯并 [ a] 菲 -17- 基 ) 氧基 )- N- 甲基乙醯胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸 ( S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1 H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2- b] 喹啉 -9- 基酯之製備
Figure 02_image303
步驟 -1 ： (1-( 氯羰基 ) 哌啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (Int-1) 之製備 在0℃下向甲基(哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯( SM-1，1.6 g，7.47 mmol，1.0當量)於DCM (15 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加吡啶(1 mL，11.2 mmol，1.5當量)及三光氣溶液(3 mL於DCM中)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。藉由TLC來監測反應進程(觀測到非極性斑點)。反應完成後，將反應混合物倒入冰冷的水(40 mL)中且用DCM (2 × 25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到 Int-1(2.05 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.30 - 4.52 (m, 2H) 4.11 - 4.30 (m, 1H) 3.11 (t, J =12.76 Hz, 1H) 2.90 (t, J =12.26 Hz, 1H) 2.73 (s, 3H) 1.56 - 1.86 (m, 4H) 1.47 (s, 9H)。
步驟 -2 ： 4-(( 三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸 (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯 (Int-2) 之製備 在0℃下向(1-(氯羰基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯( Int-1，2.05 g，7.42 mmol，1.0當量)及( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4,9-二羥基-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H)-二酮( SM-2，1.72 g，3.62 mmol，0.5當量)於DMF (15 mL)及THF (15 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (6 mL，36.2 mmol，5當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用冰冷的水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗化合物。所得粗化合物藉由combiflash管柱層析藉由用7%甲醇/二氯甲烷溶離來純化，得到 Int-2(1.6 g，69%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.94 (s, 1H) 8.11 (d, J =9.17 Hz, 1H) 7.64 (d, J =9.17 Hz, 1H) 7.33 (s, 1H) 6.53 (br s, 1H) 5.75 (s, 2H) 5.43 (s, 2H) 5.31 (s, 2H) 4.04 - 4.41 (m, 2H) 2.91 - 3.43 (m, 2H) 2.74 (s, 3H) 2.69 - 2.72 (m, 1H) 2.49 (s, 3H) 2.21 (s, 3H) 1.81 - 1.97 (m, 2H) 1.58-1.78 (m, 2H) 1.42 (s, 9H) 1.25-1.39 (m, 2H) 0.81 - 0.95 (m, 3H)。LCMS：662.5 [M+H] +。
步驟 -3 ： 4-( 甲基胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸 (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯 TFA 鹽 (Int-3) 之製備 在0℃下向4-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基酯( Int-2，1.6 g，2.4 mmol，1.0當量)於DCM (18 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發溶劑，得到粗化合物，將其用乙酸乙酯(30 mL)濕磨，過濾固體且真空乾燥，得到 Int-3(900 mg，69%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.98 (br s, 1H) 9.12 (s, 1H) 8.76 (br s 2H) 8.34 (d, J =9.29 Hz, 1H) 7.81 (d, J =9.29 Hz, 1H) 7.37 (s, 1H) 6.54 (br s, 1H) 5.40 (s, 2H) 5.34 (s, 2H) 4.79 (s, 2H) 4.15 - 4.21 (m, 2H) 2.90 - 3.21 (m, 2H) 2.89 (br s, 6H) 2.64 (t, J =5.14 Hz, 4H) 2.12 (d, J =10.76 Hz, 2H) 1.82 - 1.94 (m, 4H) 0.89 (t, J =7.09 Hz, 3H)。LCMS：562.2 [M+H] +。
步驟 -4 ： 4-(2-(((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 ) 氧基 )-N- 甲基乙醯胺基 ) 哌啶 -1- 甲酸 (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯之製備 在室溫下向2-(((5 S,9 S,10 S,13 S,14 S,17 S)-10,13-二甲基-3-側氧基十六氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-17-基)氧基)乙酸( Int-A，300 mg，0.862 mmol，1.0當量)及4-(甲基胺基)哌啶-1-甲酸( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基酯TFA鹽( Int-3，725 mg，1.29 mmol，1.5當量)於DMF (20 mL)中之經攪拌溶液中添加NaHCO 3(362 mg，4.31 mmol，5.0當量)及HATU (655 mg，1.72 mmol，2當量)，且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，用冰冷的水(20 mL)淬滅反應混合物，過濾固體且用過量的水(50 mL)洗滌，且真空乾燥，獲得粗化合物。粗化合物藉由combiflash管柱層析純化，得到所需產物(155.2 mg，20%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.58 - 9.81 (m, 1H) 9.10 (s, 1H) 8.34 (d, J =9.38 Hz, 1H) 7.86 (d, J =9.13 Hz, 1H) 7.38 (s, 1H) 6.55 (br s, 1H) 5.45 (s, 2H) 5.35 (s, 2H) 4.84 (br s, 2H) 4.32 - 4.56 (m, 2H) 4.08 - 4.22 (m, 3H) 3.89 - 4.06 (m, 1H) 3.36 (t, J =8.63 Hz, 2H) 3.13 - 3.28 (m, 1H) 2.97 - 3.11 (m, 1H) 2.89 (br s, 8H) 2.76 (s, 1H) 2.42 (td, J =14.66, 6.57 Hz, 1H) 2.25 - 2.35 (m, 1H) 2.03 - 2.16 (m, 1H) 1.79 - 1.99 (m, 8H) 1.71 - 1.79 (m, 1H) 1.50 - 1.67 (m, 4H) 1.33 - 1.49 (m, 3H) 1.14 - 1.33 (m, 6H) 0.98 (s, 3H) 0.89 (t, J =7.32 Hz, 4H) 0.75 (br d, J =5.88 Hz, 3H)。LCMS：892.8 [M+H] +。HPLC純度：99.7%。
實例 25 3-(6-((4-((8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17- 乙醯氧基 -17- 乙醯基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1 H- 環戊二烯并 [ a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸 ( S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1 H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2- b] 喹啉 -9- 基酯 ( 化合物 22) 之製備 乙酸 (8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17- 乙醯基 -13- 甲基 -11-(4-( 甲基 (7- 側氧基庚基 ) 胺基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1 H- 環戊二烯并 [ a] 菲 -17- 基酯 (Int-C) 之製備
Figure 02_image305
步驟 -1 ：乙酸 (8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯基 -13- 甲基 -11-(4-( 甲基胺基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基酯 (Int-2) 之製備 在0℃下向 SM-1(10 g，21 mmol，1.0當量)於甲醇(150 mL)及THF (150 mL)中之經攪拌溶液中添加KOAc (20.6 g，210 mmol，10當量)及碘(13.1 g，105 mmol，5當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用硫代硫酸鈉(Na 2S 2O 3)溶液(50 g於30 mL水中)淬滅且用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到 Int-2(8.0 g，82%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.91 (br s, 1H) 6.91 (d, J =8.31 Hz, 2H) 6.44 (d, J =8.31 Hz, 2H) 5.67 (s, 1H) 4.37 (m, 1H) 2.75 (s, 2H) 2.61 (d, J =4.40 Hz, 3H) 2.30 - 2.40 (m, 1H) 2.07 - 2.16 (s, 5H) 1.99 (s, 6H) 1.63 - 1.77 (m, 2H) 1.21 - 1.45 (m, 5H) 0.86 (t, J =6.60 Hz, 1H) 0.16 - 0.28 (m, 3H)。LCMS：462.28 [M+H] +。
步驟 -2 ：乙酸 (8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯基 -11-(4-((6- 羥己基 )( 甲基 ) 胺基 ) 苯基 )-13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基酯 (Int-3) 之製備 在室溫下向乙酸(8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17-乙醯基-13-甲基-11-(4-(甲基胺基)苯基)-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-17-基酯( Int-2，4 g，8.67 mmol，1.0當量)及6-溴己-1-醇( SM-2，7.81 g，43.38 mmol，5當量)於乙醇(40 mL)及水(40 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(7.37 g，86.76 mmol，10當量)。將反應混合物加熱至80℃且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，反應混合物經由矽藻土床墊過濾且用乙酸乙酯(40 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，用水(120 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗化合物。所得粗化合物藉由combiflash層析藉由用70%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到 Int-3(2.6 g，53%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.98 (d, J =7.89 Hz, 2H) 6.58 (d, J =7.89 Hz, 2H) 5.67 (br s, 1H) 4.24 - 4.51 (m, 2H) 3.36 (d, J =5.70 Hz, 2H) 3.23 (d, J =6.58 Hz, 2H) 2.69 - 2.86 (m, 4H) 2.55 (s, 3H) 2.29 - 2.44 (m, 1H) 2.05 - 2.26 (m, 5H) 1.87 - 2.04 (m, 6H) 1.63 - 1.77 (m, 2H) 1.34 - 1.49 (m, 6H) 1.27 (br s, 6H) 0.23 (br s, 3H)。LCMS：562.40 [M+H] +。
步驟 -3 ：乙酸 (8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯基 -13- 甲基 -11-(4-( 甲基 (6- 側氧基己基 ) 胺基 ) 苯基 )-3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基酯 (Int-C) 之製備 在0℃下向 Int-3(500 mg，0.891 mmol，1當量)於乙酸乙酯(40 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(DMP) (1.1 g，2.67 mmol，3當量)。將反應混合物加熱至80℃且攪拌2小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用50% Na 2S 2O 3水溶液(10 mL)、飽和NaHCO 3溶液(15 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(2 × 25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到 Int-C(450 mg，92%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.64 (s, 1H) 6.98 (d, J =8.31 Hz, 2H) 6.58 (d, J =8.80 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H) 4.39 (d, J =5.87 Hz, 1H) 3.22 (t, J =6.60 Hz, 2H) 2.55 - 2.80 (m, 5H) 2.51 - 2.54 (m, 2H) 2.40 (t, J =7.09 Hz, 2H) 1.96 - 2.15 (m, 12H) 1.56-1.69 (m, 2H) 1.11 - 1.59 (m, 10H) 0.23 (s, 3H)。LCMS：560.4 [M+H] +。
3-(6-((4-((8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17- 乙醯氧基 -17- 乙醯基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1 H- 環戊二烯并 [ a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸 ( S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1 H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2- b] 喹啉 -9- 基酯之製備
Figure 02_image307
步驟 -1 ： 8-( 氯羰基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸 三級丁 酯 (Int-2) 之製備 在0℃下經10分鐘之時段向3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯( Int-1，2.0 g，9.34 mmol，1.0當量)於DCM (25 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加吡啶(1.1 mL，14.01 mmol，1.5當量)及三光氣(0.83 g，2.8 mmol，0.3當量)於DCM (5 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC來監測反應進程(觀測到非極性斑點)。反應完成後，將反應混合物倒入冰冷的水(40 mL)中且用DCM (2 × 25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到 Int-2(2.0 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.29 - 4.48 (m, 2H) 3.67 - 3.95 (m, 2H) 2.86 - 3.22 (m, 2H) 1.89 - 2.06 (m, 2H) 1.56 - 1.65 (m, 2H) 1.31 - 1.51 (m, 9H)。
步驟 -2 ： 3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3,8- 二甲酸 3-( 三級丁基 ) 酯 8-((S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基 ) 酯 (Int-3) 之製備 在0℃下向8-(氯羰基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯( Int-2，2.0 g，7.24 mmol，1當量)及( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4,9-二羥基-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H)-二酮HCl鹽( SM-1，1.71 g，3.6 mmol，0.5當量)於THF (15 mL)及DMF (15 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (6.3 mL，36.23 mmol，5當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，用水(50 mL)淬滅反應混合物，過濾固體且減壓乾燥，得到粗化合物。粗化合物藉由combiflash管柱層析藉由用8%甲醇/DCM溶離來純化，得到 Int-3(550 mg，23%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.96 (s, 1H) 8.12 (d, J =9.29 Hz, 1H) 7.70 (d, J =8.80 Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 6.53 (s, 1H) 5.43 (s, 2H) 5.32 (s, 2H) 4.55 (br s, 1H) 4.29 (br s, 1H) 3.72 - 3.78 (m, 3H) 2.20 (s, 5H) 1.93 - 2.11 (m, 2H) 1.80 - 1.95 (m, 2H) 1.71 (d, J =7.34 Hz, 2H) 1.44 (s, 9H) 1.27 - 1.37 (m, 2H) 1.23 (s, 2H) 0.89 (t, J =7.09 Hz, 3H)。LCMS：660.25 [M+H] +。
步驟 -3 ： 3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸 (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯 TFA 鹽 (Int-4) 之製備 在0℃下向3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-(三級丁基)酯8-(( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基)酯( Int-3，550 mg，0.834 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (1 mL，8.34 mmol，10當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發溶劑，得到粗化合物，將該粗化合物用乙酸乙酯(25 mL)濕磨，過濾固體且真空乾燥，得到 Int-4(530 mg，94%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.03 (br s, 1H) 9.56 (br s, 1H) 9.13 (s, 1H) 9.01 (br s, 1H) 8.36 (d, J =9.29 Hz, 1H) 7.97 (d, J =9.29 Hz, 1H) 7.38 (s, 1H) 6.57 (br s, 1H) 5.45 (s, 2H) 5.34 (s, 2H) 4.70 - 4.96 (m, 2H) 4.45 (br s, 1H) 3.30 (br s, 6H) 2.88 (br s, 5H) 2.05 - 2.18 (m, 3H) 1.89-1.92 (m 3H) 0.89 (t, J =7.34 Hz, 3H)。LCMS：560.45 [M+H] +。
步驟 -4 ： 3-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯氧基 -17- 乙醯基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸 (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯之製備 在室溫下向通用的乙酸(8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17-乙醯基-13-甲基-11-(4-(甲基(6-側氧基己基)胺基)苯基)-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1 H-環戊二烯并[a]菲-17-基酯( Int-C，398 mg，0.713 mmol，1當量)及3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基酯( Int-4，400 mg，0.713 mmol，1當量)於甲醇(30 mL)及1,2-二氯乙烷(8 mL)中之經攪拌溶液中添加催化量之冰乙酸(0.1 mL)，且攪拌2小時。在0℃下向此反應混合物中添加NaCNBH 3(89 mg，1.42 mmol，2當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發溶劑，用冰冷的水(20 mL)淬滅且用含10%甲醇之DCM (2 × 25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗化合物。所得粗化合物藉由combiflash管柱層析藉由用8-10%甲醇/DCM溶離來純化，得到所需產物(41.8 mg，5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.95 (s, 1H) 8.11 (d, J =9.26 Hz, 1H) 7.63 (d, J =9.26 Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 6.98 (d, J =8.63 Hz, 2H) 6.59 (d, J =8.75 Hz, 2H) 6.51 (s, 1H) 5.67 (s, 1H) 5.43 (s, 2H) 5.32 (s, 2H) 4.46 (br s, 1H) 4.39 (d, J =6.13 Hz, 1H) 4.21 (d, J =1.50 Hz, 1H) 3.79 (s, 2H) 3.18 - 3.31 (m, 2H) 2.79 - 2.85 (m, 3H) 2.73 (d, J =11.51 Hz, 2H) 2.65 - 2.71 (m, 3H) 2.52 - 2.57 (m, 3H) 2.42 (d, J =10.88 Hz, 1H) 2.28 - 2.39 (m, 4H) 2.20 (s, 6H) 2.15 (d, J =14.01 Hz, 3H) 2.06 - 2.11 (m, 4H) 2.00 (s, 4H) 1.83 - 1.93 (m, 6H) 1.62 - 1.77 (m, 3H) 1.37 - 1.53 (m, 6H) 1.20 - 1.36 (m, 6H) 0.81 - 0.94 (m, 3H)。LCMS：1103.04 [M+H] +。HPLC純度：51.2%。
實例 26 (2 S,5 R)-4-(6-((4-((8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17- 乙醯氧基 -17- 乙醯基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1 H- 環戊二烯并 [ a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己基 )-2,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 甲酸 ( S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1 H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2- b] 喹啉 -9- 基酯 ( 化合物 23) 之製備
Figure 02_image309
步驟 -1 ： (2R,5S)-4-( 氯羰基 )-2,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 (Int-2) 之製備 在0℃下經10分鐘之時段向(2R,5S)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( Int-1，2.0 g，9.34 mmol，1.0當量)於DCM (25 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加吡啶(1.1 mL，13.99 mmol，1.5當量)及三光氣(0.83 g，2.79 mmol，0.3當量)於DCM (5 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。藉由TLC來監測反應進程(觀測到非極性斑點)。反應完成後，將反應混合物倒入冰冷的水(40 mL)中且用DCM (2 × 25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到 Int-2(2.57 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.09 - 4.53 (m, 2H) 3.45 - 3.69 (m, 2H) 3.07 - 3.42 (m, 2H) 1.41 (s, 9H) 0.99 - 1.24 (m, 6H)。
步驟 -2 ： (2 R,5 S)-2,5- 二甲基哌 𠯤 -1,4- 二甲酸 1-( 三級丁基 ) 酯 4-(( S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1 H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2- b] 喹啉 -9- 基 ) 酯 (Int-3) 之製備 在0℃下向(2 R,5 S)-4-(氯羰基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( Int-2，2.57 g，9.31 mmol，1當量)及( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4,9-二羥基-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H)-二酮HCl鹽( SM-1，2.21 g，4.65 mmol，0.5當量)於THF (20 mL)及DMF (20 mL)中之溶液中添加DIPEA (8.1 mL，46.5 mmol，5當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用水(40 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 × 25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗化合物。所得粗化合物藉由combiflash管柱層析藉由用5%甲醇/DCM溶離來純化，得到 Int-3(1.4 g，22%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.95 (br s, 1H) 8.12 (d, J =9.29 Hz, 1H) 7.70 (d, J =8.80 Hz, 1H) 7.33 (s, 1H) 6.53 (s, 1H) 5.43 (s, 2H) 5.31 (s, 2H) 4.12 - 4.61 (m, 3H) 3.60 - 4.09 (m, 5H) 2.20 (d, J =6.36 Hz, 6H) 1.80 - 1.96 (m, 2H) 1.44 (s, 9H) 1.25 - 1.44 (m, 3H) 1.18 (d, J =6.85 Hz, 3H) 0.78 - 0.91 (m, 3H)。LCMS：662.2 [M+H] +。
步驟 -3 ： (2S,5R)-2,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯 TFA 鹽 (Int-4) 之製備 在0℃下向(2 R,5 S)-2,5-二甲基哌𠯤-1,4-二甲酸1-(三級丁基)酯4-(( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基)酯( Int-3，1.4 g，2.11 mmol，1.0當量)於DCM (15 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (1.2 mL，21.18 mmol，10當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌5小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發溶劑，得到粗化合物，將該粗化合物用乙酸乙酯(25 mL)濕磨，過濾固體且真空乾燥，得到 Int-4(1.01 g，71%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.00 (br s, 1H) 9.11 (br s, 3H) 8.41 (d, J =9.29 Hz, 1H) 7.84 (d, J =8.80 Hz, 1H) 7.37 (s, 1H) 6.57 (br s, 1H) 5.45 (s, 2H) 5.34 (s, 2H) 4.83 (br s, 1H) 4.40 - 4.65 (m, 1H) 3.65 - 4.09 (m, 4H) 3.14 (br d, J =12.72 Hz, 2H) 2.87 (br s, 6H) 1.79 - 1.98 (m, 2H) 1.41 (br s, 6H) 0.89 (t, J =6.85 Hz, 3H)；LCMS：562.40 [M+H] +。
步驟 -4 ： (2S,5R)-4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯氧基 -17- 乙醯基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己基 )-2,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯之製備 在室溫下向通用的乙酸(8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17-乙醯基-13-甲基-11-(4-(甲基(6-側氧基己基)胺基)苯基)-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-17-基酯( Int-C，249 mg，0.445 mmol，1當量)及(2 S,5 R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基酯TFA鹽( Int-4，250 mg，0.445 mmol，1當量)於甲醇(20 mL)及1,2-二氯乙烷(5 mL)中之經攪拌溶液中添加催化量之冰乙酸(0.1 mL)，且攪拌2小時。在0℃下向此反應混合物中添加NaCNBH 3(56 mg，0.891 mmol，2當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發溶劑，用冰冷的水(20 mL)淬滅且用含10%甲醇之DCM (2 × 25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗化合物。所得粗化合物藉由combiflash管柱層析藉由用8-10%甲醇/DCM溶離來純化，得到所需產物(40 mg，8%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.71 (s, 1H) 7.87 (d, J =9.26 Hz, 1H) 7.37 (d, J =9.13 Hz, 1H) 7.10 (s, 1H) 6.75 (d, J =8.63 Hz, 2H) 6.36 (d, J =8.76 Hz, 2H) 6.27 (s, 1H) 5.43 (s, 1H) 5.19 (s, 2H) 5.08 (s, 2H) 4.16 (d, J =7.25 Hz, 1H) 3.43 - 3.60 (m, 2H) 3.01-3.09 (m, 3H) 2.74 - 2.81 (m, 1H) 2.59 (s, 3H) 2.41 - 2.55 (m, 3H) 2.32 (br s, 1H) 2.04 - 2.19 (m, 5H) 1.96 (s, 6H) 1.86 (s, 5H) 1.76 (s, 6H) 1.58 - 1.69 (m, 4H) 1.38 - 1.52 (m, 3H) 1.24 (d, J =6.38 Hz, 3H) 0.94 - 1.20 (m, 13H) 0.71 - 0.82 (m, 4H) 0.65 (t, J =7.32 Hz, 3H)。LCMS：1104.98 [M+H] +。HPLC純度：69.7%。
實例 27 (2 R,5 S)-4-(6-((4-((8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17- 乙醯氧基 -17- 乙醯基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1 H- 環戊二烯并 [ a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己基 )-2,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 甲酸 ( S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1 H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2- b] 喹啉 -9- 基酯 ( 化合物 24) 之製備
Figure 02_image311
步驟 -1 ： (2S,5R)-4-( 氯羰基 )-2,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 (Int-2) 之製備 在0℃下經10分鐘之時段向(2 S,5 R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( Int-1，3.0 g，13.99 mmol，1.0當量)於DCM (25 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加吡啶(1.7 mL，20.99 mmol，1.5當量)及三光氣(1.24 g，41.99 mmol，0.3當量)於DCM (5 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。藉由TLC來監測反應進程(觀測到非極性斑點)。反應完成後，將反應混合物倒入冰冷的水(50 mL)中且用DCM (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到 Int-2(3.7 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.09 - 4.55 (m, 2H) 3.46 - 3.69 (m, 2H) 3.13 - 3.41 (m, 2H) 1.40 (s, 9H) 0.98 - 1.28 (m, 6H)。
步驟 -2 ： (2S,5R)-2,5- 二甲基哌 𠯤 -1,4- 二甲酸 1-( 三級丁基 ) 酯 4-((S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基 ) 酯 (Int-3) 之製備 在0℃下向(2 S,5 R)-4-(氯羰基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( Int-2，3.6 g，13.05 mmol，2當量)及( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4,9-二羥基-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H)-二酮鹽酸鹽( SM-1，3.1 g，6.52 mmol，1當量)於THF (30 mL)及DMF (30 mL)中之溶液中添加DIPEA (5.67 mL，32.6 mmol，5當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2 × 25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗化合物。所得粗化合物藉由combiflash管柱層析藉由用10%甲醇/DCM溶離來純化，得到 Int-3(2.5 g，58%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.95 (br s, 1H) 8.11 (d, J =9.29 Hz, 1H) 7.54 - 7.76 (m, 1H) 7.34 (s, 1H) 6.53 (s, 1H) 5.43 (s, 2H) 5.31 (s, 2H) 4.19 - 4.41 (m, 2H) 3.61 - 3.81 (m, 2H) 3.17 (d, J =12.91 Hz, 1H) 2.20 (d, J =6.36 Hz, 6H) 1.80 - 1.95 (m, 3H) 1.26 - 1.41 (m, 14H) 1.18 (d, J =6.36 Hz, 3H) 0.89 (t, J =6.36 Hz,3H)。LCMS：662.4 [M+H] +。
步驟 -3 ： (2R,5S)-2,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯 TFA 鹽 (Int-4) 之製備 在0℃下向(2 S,5 R)-2,5-二甲基哌𠯤-1,4-二甲酸1-(三級丁基)酯4-(( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基)酯( Int-3，1.5 g，2.26 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (3 mL)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌5小時/16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發溶劑，得到粗化合物，將該粗化合物用乙酸乙酯(30 mL)濕磨，過濾固體且真空乾燥，得到 Int-4(1.20 g，78%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.01 (br s, 1H) 9.08 (br s, 3H) 8.32 (d, J =9.00 Hz, 1H) 7.80 (d, J =9.39 Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 6.53 (br s, 1H) 5.41 (s, 2H) 5.30 (s, 2H) 4.79 (br s, 2H) 3.91 (br s, 2H) 3.69 (br s, 2H) 3.11 (d, J =12.91 Hz, 1H) 2.84 (br s, 6H) 1.86-1.92 (m, 2H) 1.38 (br s, 6H) 1.21 (d, J =6.65 Hz, 1H) 0.85 (t, J =7.24 Hz, 3H)。LCMS：562.5 [M+H] +。
步驟 -4 ： (2R,5S)-4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯氧基 -17- 乙醯基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己基 )-2,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯之製備 在室溫下向通用的乙酸(8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17-乙醯基-13-甲基-11-(4-(甲基(6-側氧基己基)胺基)苯基)-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-17-基酯( Int-C，466 mg，0.834 mmol，1當量)及(2 R,5 S)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基酯TFA鹽( Int-4，550 mg，0.834 mmol，1當量)於甲醇(25 mL)中之經攪拌溶液中添加催化量之冰乙酸(0.1 mL)，且攪拌2小時。在0℃下向此反應混合物中添加NaCNBH 3(105 mg，1.67 mmol，2當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用冰冷的水(25 mL)淬滅且用含10%甲醇之DCM (2 × 25 mL)萃取。合併之有機萃取物用10%飽和NaHCO 3溶液(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，獲得粗化合物。粗化合物藉由combiflash管柱層析藉由用8-10%甲醇/DCM溶離來純化，得到所需產物(70 mg，7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.95 (s, 1H) 8.11 (d, J =9.25 Hz, 1H) 7.61 (d, J =9.25 Hz, 1H) 7.34 (s, 1H) 6.98 (d, J =8.32 Hz, 2H) 6.59 (d, J =8.32 Hz, 2H) 6.53 (s, 1H) 5.67 (s, 1H) 5.43 (s, 2H) 5.32 (s, 2H) 4.40 (d, J =6.47 Hz, 1H) 3.76 (s, 3H) 3.02 (br s, 1H) 2.63 - 2.91 (m, 8H) 2.28 - 2.44 (m, 6H) 2.19 (s, 11H) 2.10 (s, 8H) 2.00 (s, 5H) 1.82 - 1.93 (m, 5H) 1.19 - 1.54 (m, 12H) 1.00 (br s, 3H) 0.89 (t, J =7.17 Hz, 3H)。LCMS：1104.98 [M+H] +。HPLC純度：56.4%。
實例 28 N -((1 r,4 r)-4-(3- 氯 -4- 氰基苯氧基 ) 環己基 )-6-(4-(4-((( S)-4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1 H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2- b] 喹啉 -10- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 ( 化合物 28) 之製備
Figure 02_image313
步驟 -1 ： 4-(6-(((1r,4r)-4-(3- 氯 -4- 氰基苯氧基 ) 環己基 ) 胺甲醯基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 (Int-3) 之製備 在室溫下向6-氯-N-((1 r,4 r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)嗒𠯤-3-甲醯胺( Int-1，1 g，2.55 mmol，1.0當量)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( Int-2，477 mg，2.55 mmol，1.0當量)於DMF (8 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(527 mg，3.82 mmol，1.5當量)。將反應混合物在80℃下加熱且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發溶劑，用水(100 mL)洗滌，且用乙酸乙酯(3 × 250 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(80 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗化合物。粗產物藉由管柱層析藉由用5%甲醇/DCM溶離來純化，得到 Int-3(370 mg，26%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.63 (d, J =8.25 Hz, 1H) 7.86 (dd, J =9.19, 3.06 Hz, 2H) 7.31 - 7.45 (m, 2H) 7.14 (dd, J =8.76, 2.38 Hz, 1H) 4.47 - 4.62 (m, 1H) 3.80 - 3.95 (m, 1H) 3.66 - 3.79 (m, 4H) 3.43 - 3.54 (m, 4H) 2.11 (br d, J =10.26 Hz, 2H) 1.91 (br d, J =10.76 Hz, 2H) 1.58 - 1.72 (m, 2H) 1.48 - 1.57 (m, 2H) 1.44 (s, 9H)。LCMS：541.2 [M+H] +。
步驟 -2 ： N-((1r,4r)-4-(3- 氯 -4- 氰基苯氧基 ) 環己基 )-6-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 (Int-4) 之製備 在0℃下在氮氣氛圍下向4-(6-(((1 r,4 r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)胺甲醯基)嗒𠯤-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( Int-3，350 mg，0.64 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (0.8 mL)。使其升溫至室溫且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發溶劑，添加飽和NaHCO 3溶液(25 mL)，且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。減壓蒸發溶劑，得到 Int-4(255 mg，89%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.61 (d, J =8.31 Hz, 1H) 7.84 (dd, J =14.67, 9.29 Hz, 2H) 7.39 (s, 1H) 7.32 (br d, J =9.78 Hz, 1H) 7.13 (br d, J =8.80 Hz, 1H) 4.47 - 4.61 (m, 1H) 3.79 - 3.91 (m, 1H) 3.64 (br s, 4H) 2.83 (br s, 4H) 2.10 (br d, J =10.76 Hz, 2H) 1.89 (br d, J =11.25 Hz, 2H) 1.43 - 1.74 (m, 5H)。LCMS：441.2 [M+H] +。
步驟 -3 ： N-((1r,4r)-4-(3- 氯 -4- 氰基苯氧基 ) 環己基 )-6-(4-(4-(((S)-4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -10- 基 ) 甲基 ) 哌 𠯤 -1- 羰基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 TFA 鹽之製備 在0℃下向N-((1 r,4 r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)環己基)-6-(哌𠯤-1-基)嗒𠯤-3-甲醯胺( Int-1，220 mg，0.51 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.4 mL，3.1 mmol，4當量)及三光氣(220 mg，0.74 mmol，1.5當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，向此反應混合物中添加( S)-4-乙基-4,9-二羥基-10-(哌𠯤-1-基甲基)-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2-b]喹啉-3,14(4 H)-二酮TFA鹽( Int-2，231 mg，0.51 mmol，1.0當量)且在室溫下攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，添加水(80 mL)且用DCM (2 × 60 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(80 mL)、鹽水(80 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗化合物。所得粗化合物藉由製備型HPLC使用含0.1% TFA之ACN純化，得到所需產物(68 mg，13%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.34 (br s, 1H) 9.45 - 9.66 (m, 1H) 8.97 (br s, 1H) 8.61 (d, J =8.25 Hz, 1H) 8.21 (d, J =8.63 Hz, 1H) 7.80 - 7.94 (m, 2H) 7.64 (d, J =8.88 Hz, 1H) 7.34 - 7.41 (m, 2H) 7.30 (s, 1H) 7.13 (dd, J =8.76, 2.25 Hz, 1H) 6.51 (br s, 1H) 5.43 (s, 2H) 5.32 (s, 2H) 4.72 - 4.85 (m, 2H) 4.53 (br t, J =9.82 Hz, 1H) 3.81 - 3.92 (m, 1H) 3.70-3.74 (m, 5H) 3.30-3.38 (m, 8H) 3.14 - 3.24 (m, 1H) 2.06 - 2.13 (m, 2H) 1.83 - 1.94 (m, 4H) 1.64 (q, J =11.97 Hz, 2H) 1.30 - 1.58 (m, 4H) 0.89 (t, J =7.25 Hz, 3H)。LCMS：929.4 [M+H] +。HPLC純度97.0%。
實例 29 4-(6-((4-((8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17- 乙醯氧基 -17- 乙醯基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1 H- 環戊二烯并 [ a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己醯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 ( S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1 H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2- b] 喹啉 -9- 基酯 ( 化合物 29) 之製備
Figure 02_image315
步驟 -1 ： 6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯氧基 -17- 乙醯基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己酸 (Int-1) 之製備 向燒瓶中裝入乙酸(8S,11R,13S,14S,17R)-17-乙醯基-13-甲基-11-(4-(甲基胺基)苯基)-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊二烯并[a]菲-17-基酯( SM-1，700 g，1.51 mol，1.0當量)、6-溴己酸( SM-2，1.48 g，7.55 mol，5.0當量)、NaHCO 3(382 mg，4.53 mol，3.0當量)、EtOH (7 mL，10體積)及H 2O (7 mL，10體積)。在85℃下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物直至TLC指示起始物質完全消耗。隨後將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用檸檬酸酸化(pH至多約7)，用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取化合物，且合併之有機層用鹽水溶液(100 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾有機溶劑且減壓濃縮，藉由管柱層析(SiO 2，EtOAc梯度)純化，獲得6-((4-((8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17-乙醯氧基-17-乙醯基-13-甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1 H-環戊二烯并[a]菲-11-基)苯基)(甲基)胺基)己酸(Int-1，300 mg，34%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 11.96 (br s, 1H) 6.98 (d, J =8.31 Hz, 2H) 6.58 (d, J =8.80 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.34 (t, J =4.89 Hz, 2H), 3.95 - 4.08 (m, 2H), 3.33 - 3.40 (m, 2H), 3.17 - 3.26 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.58 - 2.76 (m, 2H), 2.24 - 2.38 (m, 2H), 2.14 - 2.22 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.99 (d, J =4.40 Hz, 3H), 1.93 (dd, J =13.45, 6.11 Hz, 2H), 1.62 - 1.77 (m, 2H), 1.45 - 1.55 (m, 2H), 1.40 (dt, J =14.31, 6.79 Hz, 3H), 1.21 - 1.33 (m, 4H), 1.17 (t, J =7.09 Hz, 3H)。LCMS：576.4 [M+H] +。
步驟 -2 ： 4-(6-((4-((8S,11R,13S,14S,17R)-17- 乙醯氧基 -17- 乙醯基 -13- 甲基 -3- 側氧基 -2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17- 十二氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -11- 基 ) 苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 己醯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸 (S)-10-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 乙基 -4- 羥基 - 3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -9- 基酯之製備 向RB燒瓶中裝入含6-((4-((8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17-乙醯氧基-17-乙醯基-13-甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-11-基)苯基)(甲基)胺基)己酸( Int-1，300 g，0.52 mol，1.0當量)之DMF (3 mL，10體積)、哌𠯤-1-甲酸( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基酯( SM-3，277 mg，0.52 mol，1.0當量)、HATU (296 mg，0.78 mol，1.5當量)，在室溫下在氮氣氛圍下添加DIPEA (0.47 mL，2.6 mol，5.0當量)。在環境溫度下攪拌反應混合物直至TLC指示起始物質完全消耗。用H 2O (20 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取化合物，合併之有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾有機溶劑，減壓濃縮，且藉由製備型HPLC (管柱：X Select CSH C 18 250 ×30 5µ；移動相：含5 mm碳酸氫銨之水；移動相B：100%乙腈；梯度：線性；流動速率：30 ml/min)純化，獲得4-(6-((4-((8 S,11 R,13 S,14 S,17 R)-17-乙醯氧基-17-乙醯基-13-甲基-3-側氧基-2,3,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-11-基)苯基)(甲基)胺基)己醯基)哌𠯤-1-甲酸( S)-10-((二甲基胺基)甲基)-4-乙基-4-羥基-3,14-二側氧基-3,4,12,14-四氫-1 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-9-基酯(20 mg，4%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.12 (d, J =9.38 Hz, 1H), 7.66 (d, J =9.13 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.99 (d, J =8.63 Hz, 2H), 6.60 (d, J =8.50 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.40 (d, J =7.25 Hz, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.71 - 3.49 (m, 8H), 3.28 - 3.18 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.67 (d, J =1.63 Hz, 4H), 2.38 (d, J =17.64 Hz, 6H), 2.34 - 2.30 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.45 (m, 4H), 1.39 - 1.21 (m, 4H), 0.89 (t, J =7.32 Hz, 3H), 0.24 (s, 3H)。LCMS ：1091.5 [M+H] +。
實例 30 1-(2-(((5 S,8 R,9 S,10 S,13 S,14 S,17 S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1 H- 環戊二烯并 [ a] 菲 -17- 基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )- N-((( S)-4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1 H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2- b] 喹啉 -10- 基 ) 甲基 )- N- 甲基 -3,6,9,12- 四氧雜十五烷 -15- 醯胺 ( 化合物 30) 之製備
Figure 02_image317
步驟 -1 ： 1-(((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -6,9,12,15- 四氧雜 -3- 氮雜十八烷 -18- 酸三級丁酯 (Int-3) 之製備 在0℃下向2-(((5 S,8 R,9 S,10 S,13 S,14 S,17 S)-10,13-二甲基-3-側氧基十六氫-1 H-環戊二烯并[a]菲-17-基)氧基)乙酸( Int-1，500 mg，1.43 mmol，1.0當量)及1-胺基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸三級丁酯( Int-2，459 mg，1.43 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (815 mg，2.14 mmol，1.5當量)及DIPEA (0.74 mL，4.29 mmol，3當量)，且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用水(100 mL)洗滌且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(80 mL)、鹽水(80 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗化合物。所得粗化合物藉由combiflash管柱藉由用5%甲醇/DCM溶離來純化，得到 Int-3(800 mg，85%)。 LCMS ：929.4 [M+H] +。
步驟 -2 ： 1-(((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -6,9,12,15- 四氧雜 -3- 氮雜十八烷 -18- 酸 (Int-4) 之製備 在0℃下在氮氣氛圍下向1-(((5 S,8 R,9 S,10 S,13 S,14 S,17 S)-10,13-二甲基-3-側氧基十六氫-1 H-環戊二烯并[a]菲-17-基)氧基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八烷-18-酸三級丁酯( Int-3，400 mg，0.61 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (0.94 mL，20當量)。將反應混合物加熱至50℃且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發溶劑，添加飽和NaHCO 3溶液(20 mL)，用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。減壓蒸發溶劑，得到呈灰白色固體狀之 Int-4(320 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.91 - 12.37 (m, 1H) 7.36 (t, J =5.63 Hz, 1H) 3.84 (s, 2H) 3.60 (t, J =6.38 Hz, 2H) 3.48 - 3.54 (m, 11H) 3.41 - 3.47 (m, 2H) 3.35 (t, J =8.25 Hz, 1H) 3.28 (q, J =5.84 Hz, 2H) 2.36-2.44 (m, 4H) 2.30 (t, J =14.38 Hz, 1H) 1.82 - 2.02 (m, 4H) 1.59 - 1.67 (m, 1H) 1.52 (br d, J =4.13 Hz, 2H) 1.34 - 1.51 (m, 4H) 1.21 - 1.32 (m, 6H) 1.09 - 1.22 (m, 2H) 0.98 (s, 3H) 0.80 - 0.92 (m, 1H) 0.76 (s, 3H)。LCMS：596.54 [M+H] +。
步驟 -3 ： 1-(2-(((5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13- 二甲基 -3- 側氧基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 ) 氧基 ) 乙醯胺基 )-N-(((S)-4- 乙基 -4,9- 二羥基 -3,14- 二側氧基 -3,4,12,14- 四氫 -1H- 哌喃并 [3',4':6,7] 吲
Figure 111110693-A0304-1
 并 [1,2-b] 喹啉 -10- 基 ) 甲基 )-N- 甲基 -3,6,9,12- 四氧雜十五烷 -15- 醯胺 之製備 在室溫下向1-(((5 S,8 R,9 S,10 S,13 S,14 S,17 S)-10,13-二甲基-3-側氧基十六氫-1 H-環戊二烯并[ a]菲-17-基)氧基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八烷-18-酸( Int-4，250 mg，0.42 mmol，1.0當量)及( S)-4-乙基-4,9-二羥基-10-((甲基胺基)甲基)-1,12-二氫-14 H-哌喃并[3',4':6,7]吲
Figure 111110693-A0304-1
并[1,2- b]喹啉-3,14(4 H)-二酮( Int-5，170 mg，0.42 mmol，1當量)於DMF (1 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (320 mg，0.84 mmol，2.0當量)及DIPEA (162 mg，1.26 mmol，3當量)。將反應混合物加熱至60℃且攪拌16小時。藉由TLC來監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用水(100 mL)洗滌且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗化合物。粗產物藉由製備型HPLC純化，得到所需產物(23 mg，6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.68 (br s, 1H) 8.69 (s, 1H) 8.03 (br d, J =9.13 Hz, 1H) 7.55 (br d, J =9.26 Hz, 1H) 7.32 (br d, J =5.13 Hz, 1H) 7.26 (s, 1H) 6.92 - 7.23 (m, 1H) 5.40 (s, 2H) 5.22 (s, 2H) 4.99 (br d, J =5.88 Hz, 2H) 3.79 (br s, 2H) 3.70 (t, J =6.50 Hz, 2H) 3.21 - 3.30 (m, 10H) 2.83 (s, 3H) 2.59 (t, J =6.44 Hz, 2H) 2.33-2.40 (m, 2H) 2.25 (t, J =14.26 Hz, 1H) 2.05 (d, J =13.63 Hz, 1H) 1.74 - 1.97 (m, 7H) 1.55 (br dd, J =12.57, 2.94 Hz, 1H) 1.31 - 1.50 (m, 8H) 1.11 - 1.30 (m, 7H) 1.00 - 1.10 (m, 1H) 0.92 (s, 3H) 0.87 (t, J =7.25 Hz, 5H) 0.69 (s, 3H) 0.56 - 0.66 (m, 1H)。LCMS：985.4 [M+H] +。HPLC純度95.7%。
生物分析 以下方法用於評估測試物品之活體外生物學特性。
生物實例 1a. AR 結合分析 ：LNCaP胞溶質中之AR用於測定測試物品及參考化合物孕酮(Sigma，目錄號：E2785，St. Louis, MO)之結合親和力。使用8種濃度/化合物測定IC 50。將胞溶質以200微克/孔(100 µL)接種至96孔圓錐形聚丙烯盤(Agilent，目錄號：5042-1385，Santa Clara, CA)中，且與3 µL測試化合物一起混合。在添加100 µL 3H-甲基三烯酮(methyltrienolone) (PerkinElmer，目錄號：NET590250UC，San Jose, CA)之後，將該盤密封且在4℃下以300 rpm振盪24小時。在培育後，將100 µL的含有10 mM Tris-HCl，pH 7.4；1.5 mM EDTA；1 mM DTT；0.25%木炭；0.0025%聚葡萄糖之放射性配體吸附緩衝液添加至個別孔中。將盤在4℃下振盪15分鐘，隨後在4℃下以3000 rpm離心30分鐘。將150 µL上清液轉移至微管(scint-tube) (PerkinElmer，目錄號：6000192)中，且與2 mL之Ultima Gold Cocktail (PerkinElmer，目錄號：6013329)一起混合。使用TriCarb 2910 TR閃爍計數器(PerkinElmer)對放射活性進行計數。使用以下方程式計算測試物品對放射活性之抑制： 抑制%=(1-(分析孔-平均_LC)/(平均_HC-平均_LC))×100%。 使用GraphPad Prism 5 (San Diego, CA)中所包括之模型「log(抑制劑)與反應--可變斜率」來計算及圖示IC 50值。使用以下方程式進一步計算Ki值，其中[L]為此研究中所使用之放射性配體濃度(1 nM)。Kd值為0.332 nM。 Ki = IC 50/(1+[L]/Kd)
b. AR 反式活化：將選殖至CMV載體主鏈中之人類AR用於反式活化研究。將HEK-293細胞以24孔盤之每孔80,000個細胞接種於DME+5% csFBS中。二十四小時後，在OPTIMEM培養基中使用具有0.25 µg GRE-LUC、0.01 µg CMV-LUC (海腎螢光素酶(renilla luciferase))及25 ng之AR的脂染胺(Lipofectamine) (Invitrogen, Carlsbad, CA)轉染細胞。在用各種配體(10 -12至10 -5M最終濃度)轉染之後24小時處理細胞，且在轉染之後48小時執行螢光素酶分析。將螢火蟲值相對於海腎螢光素酶值進行正規化，且該等值表示為相對光單位(relative light unit；RLU)。測試物品之促效劑及拮抗劑分析分別在不存在0.1 nM R1881之情況下及在與其組合之情況下執行。資料表示為自四參數邏輯曲線獲得之EC 50(針對促效劑)及IC 50(針對拮抗劑)值。
c. 細胞培養及增殖分析：自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection；ATCC)取得22RV1及HT-29細胞。在由ATCC推薦之培養基中培養細胞。自Fisher scientific (Waltham, MA)獲得細胞培養基，且自Hyclone (San Angelo, TX)獲得血清。
在各別生長培養基中將細胞以不同密度接種於96孔盤中。24小時後，用藉由在生長培養基中連續稀釋DMSO儲備溶液來製備一系列濃度的測試物品一式三份或一式四份地處理細胞，且將其培育三至七天。在處理三天之後，使用CellTiter Glo分析(CTG, Promega, Madison, WI)量測存活的22RV1及HT-29細胞之數目。使用GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)繪製細胞存活率資料。另外，使用在GraphPad Prism內具有S形劑量反應及可變斜率之非線性回歸模型來計算個別測試物品之IC 50值。
d. 額外細胞增殖分析：藉由以下方法在細胞增殖分析中測試其他癌細胞株，諸如LnCaP、PC-3、MCF-7、HCC1428、BT474、HCT-116、SK-OV-3或OVCAR3癌細胞。在由供應商(例如，ATCC或JCRB細胞庫)推薦之培養基中在37℃下在5% CO 2環境中培養細胞。對於增殖分析，將細胞接種於96孔盤中之生長培養基中。根據細胞類型調節接種密度。24小時後，用藉由在生長培養基中連續稀釋DMSO儲備溶液而製備一系列濃度的測試物品一式三份或一式四份地處理細胞，且通常將其培育三至七天，其中在三天或四天之後更換含測試物品之培養基。使用CellTiter Glo分析(CTG, Promega, Madison, WI)或類似分析來量測存活細胞之數目。使用GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)繪製細胞存活率資料。另外，使用在GraphPad Prism內具有S形劑量反應及可變斜率之非線性回歸模型來計算個別測試物品之IC 50值。類似地，亦可藉由此項技術中已知之方法測試HEK-293及海拉細胞(HeLa cell)。
e. 核易位 ：將LNCaP細胞接種於生長培養基中之24孔盤中的蓋玻片上。在接種後二十四小時，將培養基變為RPMI+1% csFBS，且使細胞在此培養基中維持兩天。再次更換培養基且處理細胞。在處理之後4小時固定細胞，且使用AR N20抗體(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)對AR進行免疫染色。用DAPI對細胞核染色。用共焦顯微鏡使細胞成像。
f. ER 結合分析：藉由在Thermo Fisher處進行LanthaScreen® TR-FRET ER α競爭性結合分析來評定ERα結合。在此分析中，經鋱標記之抗GST抗體藉由結合至其GST標籤而用於間接標記經GST標記之ER α-配體結合域(LBD)。藉由測試化合物自ER α-LBD (GST)移動螢光配體(Fluormone™ ES2綠色示蹤劑)之能力來偵測對ER α-LBD (GST)之競爭結合，此使得Tb-抗-GST抗體與示蹤劑之間的FRET信號損失。當進行分析時，將Fluormone™ ES2綠色示蹤劑添加至配體測試化合物或溶劑對照中，隨後添加ER α-LBD (GST)及鋱抗GST抗體之混合物。在室溫下的培育時段之後，計算520:495發射之TR-FRET比率，且將其用於測定來自化合物之劑量反應曲線的IC 50。
g. ER 及 PR 功能分析 ：用25 ng大鼠孕酮受體(PR)及250 ng GRE-LUC或50 ng人類雌激素受體α (ER)及250 ng ERE-LUC轉染COS細胞。亦在OptiMEM培養基中使用脂染胺轉染劑用10 ng CMV-海腎LUC轉染細胞。在轉染之後二十四小時，將培養基變為DME+5% csFBS w/o，且在針對PR之0.1 nM孕酮及針對ER之雌二醇的存在下用化合物處理。在處理之後二十四小時，將細胞收集且使用雙螢光素酶分析套組進行螢光素酶分析。將螢火蟲值相對於海腎螢光素酶值進行正規化，且表示為比率。
h. 測試化合物在小鼠異種移植模型中之評估：為檢查測試化合物之活體內抗腫瘤活性，在細胞株異種移植模型中執行腫瘤生長實驗。以每籠五隻動物形式圈養雄性NOD SCID Gamma (NSG)小鼠，且允許其自由獲取水及商購嚙齒動物食物。將與50%基質膠基底膜混合之22RV1細胞(在RPMI+10% FBS中生長)皮下植入去勢小鼠中。替代地，使用除22RV1以外之抗雄激素抵抗性細胞株，諸如MR49F或VCaP。一旦腫瘤達到200-500 mm 3，則將動物隨機分組且腹膜內用媒劑(DMSO:PEG-300:玉米油 10:30:60比率)或測試化合物處理。每週三次量測腫瘤，且使用公式長度*寬度*寬度*0.5計算體積。在28天治療結束時處死動物，且稱重並儲存腫瘤以供進一步處理。藉由將對照組之腫瘤量測值與其他研究組比較來計算腫瘤生長抑制(TGI)。使用下列式計算各組之TGI： TGI (%)=[1-(TV 處理 _ 第 N 天-TV 處理 _ 第 0 天)/(TV 媒劑 _ 第 N 天-TV 媒劑 _ 第 0 天)]×100% TV 治療 _ 第 N 天為治療組在給定日之平均腫瘤體積，TV 治療 _ 第 0 天為治療組在治療第一天之平均腫瘤體積，TV 媒劑 _ 第 N 天為媒劑對照組在給定日之平均腫瘤體積，且TV 媒劑 _ 第 0 天為媒劑組在治療第一天之平均腫瘤體積。
生物實例 2 AR 結合分析 ：為評定AR結合，將測試化合物(最高劑量10 µM，4倍連續稀釋液，8點劑量反應)及對照(孕酮)轉移至分析盤。將來自LnCaP細胞之胞溶質添加至盤中，隨後以1 nM之最終濃度添加經放射性標記之 3H-R1881。將盤密封，且在4℃下在300 rpm下將反應物培育24小時。接著將放射性配體吸收緩衝液(10 mM Tris-HCl，pH 7.4；1.5 mM EDTA；1 mM DTT；0.25%木炭；0.0025%聚葡萄糖)添加至盤中，混合且在4℃下培育15分鐘。接著在4℃下在3000 rpm下將盤離心30分鐘。將上清液轉移至微管，且使用Tri-carb進行閃爍計數。使用GraphPadPrism v5.0分析資料，且結合IC 50測定為觀測到放射性配體結合之50%抑制的濃度。
GR 結合分析 ：為評定GR結合，將測試化合物(最高劑量1 µM，4倍連續稀釋液，8點劑量反應)及對照(地塞米松(dexamethasone))轉移至分析盤。將來自IM-9細胞之胞溶質添加至盤中，隨後以1.5 nM之最終濃度添加經放射性標記之 3H-地塞米松。將盤密封，且在4℃下在300 rpm下將反應物培育24小時。接著將放射性配體吸收緩衝液(10 mM Tris-HCl，pH 7.4；1.5 mM EDTA；1 mM DTT；0.25%木炭；0.0025%聚葡萄糖)添加至盤中，混合且在4℃下培育15分鐘。接著在4℃下在3000 rpm下將盤離心30分鐘。將上清液轉移至微管，且使用Tri-carb進行閃爍計數。使用GraphPadPrism v5.0分析資料，且結合IC 50測定為觀測到放射性配體結合之50%抑制的濃度。
PR 結合分析：在改質之Na 2HPO 4/NaH 2PO 4緩衝液pH 7.4中使用來自人類乳癌T47D細胞之孕酮PR-B受體。將化合物以一系列之劑量(最高劑量40 nM，4倍連續稀釋液，8點劑量反應)進行篩選，且分配至分析盤中。將1.2 × 10 5個細胞等分試樣之上清液添加至分析盤中，且在4℃下與0.5 nM [ 3H]孕酮一起培育20小時。過濾且洗滌膜，接著對濾膜計數以測定特異性結合之[ 3H]孕酮。結合IC 50測定為觀測到放射性配體結合之50%抑制的濃度。
ER 結合分析 ：使用來自ThermoFisherScientific之LanthaScreen® TR-FRET ER α競爭性結合套組來評定ERα結合。在此分析中，經鋱標記之抗GST抗體藉由結合至其GST標籤而用於間接標記經GST標記之ER α-配體結合域(LBD)。藉由測試化合物自ER α-LBD (GST)移動螢光配體(Fluormone™ ES2綠色示蹤劑)之能力來偵測對ER α-LBD (GST)之競爭結合，此使得Tb-抗-GST抗體與示蹤劑之間的FRET信號損失。簡言之，為評定DDC化合物之ER結合，將測試化合物(最高劑量10 µM，4倍連續稀釋液，8點劑量反應)及對照轉移至分析盤。將Fluormone™ ES2綠色示蹤劑(3 nM最終濃度，分析緩衝液)添加至分析盤中。接著添加ER α-LBD (GST)及鋱抗GST抗體之混合物。在室溫下的2小時培育時段之後，在Envision盤讀取器上對盤進行讀數，且計算520:495發射之TR-FRET比率，且用於測定來自化合物之劑量反應曲線的IC 50。
AR 拮抗分析 ：為評估AR拮抗劑活性，將測試化合物添加至分析盤(最高劑量10 µM，3倍連續稀釋液，10點劑量反應)中。將穩定表現全長雄激素受體之HEK293細胞以20,000個細胞/孔之密度接種於分析盤中。接著將分析盤在室溫下培育10分鐘，且在37℃、5% CO 2下培育20分鐘。將睪固酮以1 nM最終濃度添加至分析盤中，且在37℃、5% CO 2下將分析盤培育20小時。在培育時段之後，將Steady-glo添加至分析盤中，且在EnVision盤讀取器上讀出之前，在室溫下在定軌振盪器上混合20分鐘。
GR 拮抗分析 ：為評估GR拮抗劑活性，將測試化合物添加至分析盤(最高劑量5 µM，4倍連續稀釋液，8點劑量反應)中。將穩定表現糖皮質素受體之配體結合域的HEK293細胞以40,000個細胞/孔之密度接種於分析盤中。接著在37℃、5% CO 2下將分析盤培育30分鐘。將地塞米松以1.5 nM最終濃度添加至分析盤中，且在37℃、5% CO 2下將分析盤培育20小時。在培育時段之後，將Dual-glo螢光素酶試劑添加至分析盤中，且在EnVision盤讀取器上讀出之前，在室溫下在定軌振盪器上混合20分鐘。
PR 共活化劑拮抗劑分析 ：在室溫下，將測試化合物(最高劑量10 µM，4倍連續稀釋液，8點劑量反應)及/或媒劑與2.5 nM孕酮受體(PR)-LBD及共活化劑肽一起培育30分鐘。以分光光度計方式(激發：337 nm，發射：520/490 nm)讀取所形成複合物之量的測定。10 nM孕酮誘導之螢光反應的測試化合物誘導抑制達50%或更大(≥50%)指示受體拮抗劑活性。
ER 拮抗分析 ：為評估ER拮抗劑活性，將SK-BR-3細胞以30000個細胞/孔之密度接種於分析盤中。接著在37℃、5% CO 2下將分析盤培育24小時。將ERE質體及ER於opti-MEM培養基中之混合物與脂染胺3000一起在Opti-MEM培養基中培育，且在室溫下培育15分鐘。將10 µl此轉染混合物添加至分析盤之各孔中，且在37℃、5% CO 2下將分析盤培育24小時。將含100 nM β-雌二醇之10 µL培養基或10 µL培養基(對照孔)添加至分析盤之對應孔中，且在37℃、5% CO 2下培育24小時。在培育時段之後，將50 µl Dual-glo螢光素酶試劑添加至分析盤中，且在EnVision盤讀取器上讀出之前，在室溫下在定軌振盪器上混合20分鐘。將50 µL Stop & Glo試劑添加至分析盤中，在室溫下混合20分鐘，且在Envision盤讀取器上進行讀數。
如上述分析中所測試的某些化合物之資料顯示於下表2中。 表2
編號 AR 結合 AR 拮抗 GR 結合 GR 拮抗 PR 結合 PR 拮抗 ER 結合 ER 拮抗
1                   a b
2                   a b
3 a b a b a a      
5 b d a b a a      
6 b b                  
7 d b                  
8 b d                  
9 b d                  
10 b d                  
11 b b                  
12 d b                  
13                   b b
14 b b                  
18 b d                  
20 b d                  
21 b d                  
a：IC 50=＜10 nM；b：IC 50=10-500 nM；c：IC 50=501-1,000 nM；d：IC 50=＞1,000 nM
細胞存活率分析 ：將LNCap、22Rv1、MCF7、MDAMB361、T47D及IEC6細胞以500至2000個細胞/孔之密度接種於96孔盤中，且『T0』 (時間點0)與分析盤一起包括在內。接著在37℃、5% CO 2下在細胞培養培育箱中將盤培育隔夜。在次日，根據製造商之說明書使用CellTiterGlo (Promega, Inc)對『T0』盤進行分析。在次日，將適當化合物稀釋於DMSO中且添加至分析盤(最終DMSO濃度為0.1-0.2%)中。在37℃、5% CO 2下將分析盤培育6天。在培育時段之後，根據製造商之說明書使用CellTiterGlo (Promega, Inc)對盤進行分析，且在EnVision盤讀取器上讀取發光。藉由下式測定所測試化合物之抑制：抑制率(%)=(1-(RLU化合物-RLU第0天)/(RLU對照-RLU第0天))*100%。使用GraphPadPrism來分析資料，且測定GI 50/IC 50值。
如上述分析中所測試的某些化合物之資料顯示於下表3中。 表3
編號 LNCap (GI 50, nM) 22RV1 (GI 50, nM) T47D (GI 50, nM) MCF7 (GI 50, nM) MDA-MB-361 (GI 50, nM) IEC-6 (IC 50, nM)
1          b b   
2          b b   
3 b    b       c
4 b    b         
5 b    b       c
6 b b          b
7 b b          c
8 b b          d
9 c    b       d
10 b    b         
11 b b       c
12 b c       d
13          b b c
14 b b       d
16 c    b b d d
17 d    d d d d
18 b b          d
19 b    b b b d
20 b b          d
21 b b          d
22 b    b       b
23 c    b       b
24 b    b       c
25 b b          d
26 b b          d
a：＜10 nM；b：10-500 nM；c：501-1,000 nM；d：＞1,000 nM
生物實例 3 活體外分析 ：可在如以下文獻中所描述的針對拓樸異構酶I活性之活體外分析中測試如本文所描述之化合物：Nitiss JL、Soans E、Rogojina A、Seth A、Mishina M. Topoisomerase assays. Curr Protoc Pharmacol. 2012; 第3章: 單元3.3-3.3. 數位物件識別碼:10.1002/0471141755.ph0303s57。
活體內異種移植模型 ：在5% CO 2/空氣之氛圍中，在37℃下，將LNCaP-FGC腫瘤細胞活體外維持於補充有10%熱滅活胎牛血清之RPMI1640培養基中。例行每週兩次繼代培養腫瘤細胞。收集在指數生長期中生長之細胞，且計數以用於腫瘤接種。在各小鼠右側腹處皮下接種含LNCaP-FGC腫瘤細胞(10 × 10 6)之0.2 mL PBS與基質膠之混合物(50:50)以用於腫瘤發展。治療在腫瘤接種之後第20天，當平均腫瘤體積達到122 mm 3時開始。根據群組分配向小鼠投與測試物品或媒劑對照。亦每週兩次量測動物體重。使用測徑規在兩個維度中每週兩次量測腫瘤尺寸，且以mm 3為單位使用公式：V = 0.5 a × b 2表示體積，其中a及b分別為腫瘤之長徑及短徑。然後使用腫瘤尺寸來計算T/C (腫瘤/對照)及TGI (腫瘤生長抑制)值。計算T/C值(以百分比為單位)，其中T及C分別為治療組及對照組在給定日之平均體積。使用以下公式來計算各組之TGI：TGI (%) = [1-(Ti-T0)/ (Vi-V0)] ×100；Ti為治療組在PG-D29之平均腫瘤體積，T0為治療組在治療開始日之平均腫瘤體積，Vi為媒劑對照組在與Ti同一天之平均腫瘤體積，且V0為媒劑組在治療開始日之平均腫瘤體積。所有小鼠均在第30天，在媒劑治療組之腫瘤體積達到約1500-2000 mm 3時病倒。
Figure 111110693-A0304-11-1

Claims (25)

  1. 一種式III化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽： A 1-L 1-B 1III 其中： B 1為核受體標靶抗原決定基； L 1為共價鍵或連接部分；且 A 1為拓樸異構酶抑制劑。
  2. 如請求項1之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中A 1具有式IA：
    Figure 03_image319
    其中： Y為鍵、-CH 2-或-CH 2-CH 2-； Z為鍵或O； R 1、R 2、R 3及R 4各自獨立地為氫、鹵基、氰基、硝基、-OR 15、-SR 15、-NR 15R 16、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R 15、-C(=O)OR 15、-OC(=O)R 15、-C(=O)NR 15R 16、-NR 15C(=O)R 16、-NR 15C(=O)OR 16、-S(=O) 1-2R 15、-S(=O) 1-2NR 15R 16、-NR 15S(=O) 1-2R 16、-Si(R 15) 3或-C=NOR 15，其中R 1、R 2、R 3及R 4之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基在價數允許時獨立地視情況經一或多個R 10取代； 或R 1及R 2與其所連接之原子一起形成在價數允許時視情況經一或多個R 10取代的C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 或R 2及R 3與其所連接之原子一起形成在價數允許時視情況經一或多個R 10取代的C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 或R 3及R 4與其所連接之原子一起形成在價數允許時視情況經一或多個R 10取代的C 3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； 各R 10獨立地為鹵基、氰基、硝基、-OR 17、-SR 17、-SF 5、-NR 17R 18、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R 17、-C(=O)OR 17、-OC(=O)OR 17、-OC(=O)R 17、-C(=O)NR 17R 18、-OC(=O)NR 17R 18、-NR 7C(=O)NR 17R 18、-S(=O) 1-2R 17、-S(=O) 1-2NR 17R 18、-NR 17S(=O) 1-2R 18、-NR 17S(=O) 1-2NR 17R 18、-NR 17C(=O)R 18、-NR 17C(=O)OR 18、-Si(R 17) 3或-C=NOR 17，其中R 10之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基在價數允許時獨立地視情況經一或多個鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代；且 各R 15及R 16獨立地為氫、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基，其中各烷基、烯基、炔基或環烷基在價數允許時視情況獨立地經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R 15及R 16與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代之雜環基；且 各R 17及R 18獨立地為氫、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基在價數允許時視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代；或R 17及R 18與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代之雜環基； 其中式IA之一或多個原子(例如氫、甲基或羥基)經直接共價鍵L 1置換。
  3. 如請求項1或2中任一項之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中A 1具有式IB：
    Figure 03_image321
    其中： R 1為氫、-C=NOR 15或視情況經一或多個R 10取代之C 1-6烷基； R 2為氫、C 1-6烷基、-N(R 17R 18) 2、-NO 2、-C 1-6伸烷基-O-C 1-6烷基或-C 1-6伸烷基-N(R 17R 18) 2；或 R 1及R 2與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R 10取代之C 3-10環烷基； R 3為氫、羥基、鹵基、C 1-6烷基或-O-C 1-6烷基； R 4為氫、鹵基、C 1-6烷基或-O-C 1-6烷基；或 R 3及R 4一起形成-O-CH 2-O-或-O-CH 2CH 2-O-； Y為鍵、-CH 2-或-CH 2-CH 2-；且 Z為鍵或O； 其中R 1、R 2及R 3中之一者中的一或多個原子經與L 1之直接共價鍵置換。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2及R 3中之一者中的一或多個原子(例如氫、甲基或羥基)經與L 1之直接共價鍵置換。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-CH 2-且Z為O。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中A 1衍生自
    Figure 03_image323
    Figure 03_image325
    Figure 03_image327
    。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中A 1為：
    Figure 03_image329
    Figure 03_image331
    ，其中波浪鍵係指與L 1之連接點。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中B 1結合至雌激素受體、糖皮質素受體、孕酮受體或雄激素受體。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中B 1具有式IIA：
    Figure 03_image333
    其中： 波浪鍵係指與L 1之連接點； R 30為氫、C 1-12烷基、C 1-12鹵烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 1-12鹵烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基在價數允許時視情況獨立地經一至五個R 100取代； R 40為氫、C 1-12烷基、C 1-12鹵烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 1-12鹵烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基在價數允許時視情況獨立地經一至五個R 100取代； 各R 50獨立地為鹵基、氰基、硝基、-OR 170、-SR 170、-NR 170R 180、C 1-12烷基、C 1-12鹵烷基、C 2-12烯基或C 2-12炔基；其中各C 1-12烷基、C 1-12鹵烷基、C 2-12烯基或C 2-12炔基在價數允許時獨立地視情況經一至五個鹵基、羥基或胺基取代； 各R 100獨立地為側氧基、鹵基、氰基、硝基、-OR 170、-SR 170、-SF 5、-NR 170R 180、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R 170、-C(=O)OR 170、-OC(=O)OR 170、-OC(=O)R 170、-C(=O)NR 170R 180、-OC(=O)NR 170R 180、-NR 170C(=O)NR 170R 180、-S(=O) 1-2R 170、-S(=O) 1-2NR 170R 180、-NR 170S(=O) 1-2R 180、-NR 170S(=O) 1-2NR 170R 180、-NR 170C(=O)R 180、-NR 170C(=O)OR 180或-C=NOR 17，其中R 100之各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基在價數允許時獨立地視情況經一或多個鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代；且 各R 170及R 180獨立地為氫或在價數允許時視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C 1-12烷基；或R 170及R 180與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代之雜環基。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中B 1具有式IIB：
    Figure 03_image335
    其中： 波浪鍵係指與L 1之連接點； R 60為氫、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基在價數允許時視情況獨立地經一至五個R 100取代； R 80為氫、羥基、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 1-12烷氧基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 1-12烷氧基、C 3-12環烷基在價數允許時視情況獨立地經一至五個R 100取代； R 81為氫、羥基、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 1-12烷氧基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 1-12烷氧基或C 3-12環烷基在價數允許時視情況獨立地經一至五個R 100取代； 或R 80及R 81與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代之雜環基； 各R 100獨立地為側氧基、鹵基、氰基、硝基、-OR 170、-SR 170、-SF 5、-NR 170R 180、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R 170、-C(=O)OR 170、-OC(=O)OR 170、-OC(=O)R 170、-C(=O)NR 170R 180、-OC(=O)NR 170R 180、-NR 170C(=O)NR 170R 180、-S(=O) 1-2R 170、-S(=O) 1-2NR 170R 180、-NR 170S(=O) 1-2R 180、-NR 170S(=O) 1-2NR 170R 180、-NR 170C(=O)R 180、-NR 170C(=O)OR 180或-C=NOR 17，其中R 100之各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基在價數允許時獨立地視情況經一或多個鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代；且 各R 170及R 180獨立地為氫或在價數允許時視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C 1-12烷基；或R 170及R 180與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代之雜環基。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中B 1具有式IIC：
    Figure 03_image337
    其中： 波浪鍵係指與L 1之連接點； R 60為氫、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基，其中各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基或C 3-12環烷基在價數允許時視情況獨立地經一至五個R 100取代； 各R 100獨立地為側氧基、鹵基、氰基、硝基、-OR 170、-SR 170、-SF 5、-NR 170R 180、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(=O)R 170、-C(=O)OR 170、-OC(=O)OR 170、-OC(=O)R 170、-C(=O)NR 170R 180、-OC(=O)NR 170R 180、-NR 170C(=O)NR 170R 180、-S(=O) 1-2R 170、-S(=O) 1-2NR 170R 180、-NR 170S(=O) 1-2R 180、-NR 170S(=O) 1-2NR 170R 180、-NR 170C(=O)R 180、-NR 170C(=O)OR 180或-C=NOR 17，其中R 100之各C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 3-10環烷基、雜環基、芳基及雜芳基在價數允許時獨立地視情況經一或多個鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代；且 各R 170及R 180獨立地為氫或在價數允許時視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C 1-12烷基；或R 170及R 180與其所連接之原子一起形成視情況經鹵基或C 1-12烷基(其視情況經側氧基、鹵基、羥基或胺基取代)取代之雜環基。
  12. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中B 1具有式IID：
    Figure 03_image339
    其中： 波浪鍵係指與L 1之連接點； A''及A'''各自獨立地為O或S； R a及R b各自獨立地為CH 3或CH 2CH 3；或R a及R b與其所連接之原子一起形成C 3-5環烷基、環氧乙烷、氧雜環丁烷或四氫呋喃； B、B 10、B 2、B 3、B'、B 1'、B 2'及B 3'各自獨立地為CR c或N； 各R c獨立地為氫、氟、CN或甲基； D為NH、O、S、CH 2或C=O； X ''為CN、鹵基或NO 2； Y ''為CH 3、CH 2R d、CHF 2或CF 3； R d為鹵基； Z'''為H、C 1-2烷基、C 2烯基或NO 2；或 X''及Y''一起形成
    Figure 03_image341
    ，其中虛線指示連至環之鍵； 或Y''及Z'''一起形成
    Figure 03_image343
    ，其中各
    Figure 03_image345
    為單鍵或雙鍵，且其中虛線指示連至環之鍵；且 Z'為CH或N。
  13. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中B 1具有式IIE：
    Figure 03_image347
    其中： 波浪鍵係指與L之連接點； Q為
    Figure 03_image349
    Figure 03_image351
    ；其中鍵a連接至環a且鍵b連接至環b； R a及R b各自獨立地為-CH 3或-CH 2CH 3；或R a及R b與其所連接之原子一起形成C 3-5環烷基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基或四氫呋喃基； A及A'各自獨立地為O或S； E、E 1、E 2及E 3各自獨立地為CR c或N，且各R c獨立地為氫、鹵基、CN或甲基； E 4為CF、CH或N； Q 1為鍵、CH 2、C=O或(C=O)NH； Q 2為NH、O、S、CH 2、NH(C=O)、C(=O)NH或C=O； R 44、R 45及R 46各自獨立地為氫、CN或C 1-2烷基； t為0、1、2、3或4； 各R e獨立地為鹵基、氰基、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基； R 41為鹵基、CN或NO 2； R 42為鹵基、CH 3、CH 2F、CHF 2或CF 3；或 R 41及R 42一起形成
    Figure 03_image353
    ，其中虛線指示連至環a之鍵； R 43為氫、鹵基、C 1-2烷基、C 2烯基、NO 2、CF 3；或 R 42及R 43一起形成
    Figure 03_image355
    ，其中各
    Figure 03_image357
    為單鍵或雙鍵，且其中虛線指示連至環a之鍵。
  14. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中B 1係衍生自孕酮、依諾波沙(enobosarm)、比卡魯胺(bicalutamide)、阿帕魯胺(apalutamide)、睪固酮、二氫睪固酮、睪固酮、19-去甲睪固酮、孕酮、安達林(andarine)、皮質醇、普賴松(prednisone)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、恩雜魯胺(enzalutamide)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)、奧培米芬(ospemifene)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、雌莫司汀(estramustine)、阿比特龍(abiraterone)、LGD-2941、BMS-564929、奧斯塔林(ostarine)、乙酸烏立妥(ulipristal acetate)、阿索立尼(asoprisnil) (J867)、米非司酮(mifepristone)、特拉司酮(telapristone) (CDB-4124、Proellex、Progenta)或其類似物。
  15. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中B 1為：
    Figure 03_image359
    Figure 03_image361
    ，其中波浪鍵係指與L 1之連接點。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽，其中L 1具有下式： -(L a) q-， 其中： 各L a為-NR 110-、-O-、-S(O) 0-2-、-NR 110C(O)-、-C(O)NR 110-、-NR 110C(O)NR 110-、-NR 110S(O) 2-、-S(O) 2NR 110-、-NR 110S(O) 2NR 110-、-CR 120=N-NR 110-、-NR 110-N=CR 120-、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)O-、伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜環基或伸雜芳基，其中各伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜環基或伸雜芳基獨立地視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環基； 各R 110獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R 120獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；且 q為0至20之整數。
  17. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中L 1具有下式： -Y 10-(CHR 130) n'-Y 20-(CHR 140) n''-Y 30-(CHR 150) m''-Y 40- 其中： Y 10、Y 20、Y 30及Y 40中之每一者獨立地為鍵、-NR 110-、-O-、-S(O) 0-2-、-NR 110C(O)-、-C(O)NR 110-、-NR 110C(O)NR 110-、-NR 110S(O) 2-、-S(O) 2NR 110-、-NR 110S(O) 2NR 110-、-CR 120=N-NR 110-、-NR 110-N=CR 120-、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-(CH 2CH 2O) 1-5-、-C(O)O-、伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜環基及伸雜芳基；其中各伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜環基或伸雜芳基獨立地視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代：側氧基、鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4鹵烷氧基； 各R 110獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R 120獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R 130獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R 140獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R 150獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；且 n'、n''及m''各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
  18. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中L 1具有下式： -Y 10-(CH 2) n'-Y 20-(CH 2) p'-Y 30- 其中Y 10、Y 20及Y 30中之每一者獨立地為鍵、視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸雜烷基、視情況經取代之伸芳基、視情況經取代之伸雜芳基、視情況經取代之伸環烷基、視情況經取代之伸雜環基、-CR 110R 120-、-NR 110-、-O-、-S(O) 0-2-、-NR 110C(O)-、-C(O)NR 110-、-NR 110S(O) 2-、-S(O) 2NR 110-、-CR 120=N-NR 110-、-NR 110-N=CR 120-、-OC(O)-或-C(O)-； 各R 110獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； 各R 120獨立地為氫、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；且 n'及p'各自獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
  19. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中L 1具有下式：
    Figure 03_image363
    ， 其中： L 2連接至環b且L 3連接至A； L 2及L 3各自獨立地選自鍵、CH 2、CH 2CH 2或C=O； s為1、2或3；且 s'為0或1。
  20. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中該連接部分具有下式：
    Figure 03_image365
    Figure 03_image367
    Figure 03_image369
    Figure 03_image371
    Figure 03_image373
    ； 其中「*」及波浪線或虛線表示共價鍵。
  21. 一種如表1中所提供之化合物，或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽。
  22. 一種醫藥組合物，其包含如任一前述請求項之化合物或其立體異構體、立體異構體混合物、水合物、溶劑合物、同位素富集類似物或醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑。
  23. 一種治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量的如請求項1至21之化合物或如請求項22之醫藥組合物。
  24. 如請求項23之方法，其中該癌症為肝癌、黑色素瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、乳癌、卵巢癌、肺癌、威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)、子宮頸癌、睪丸癌、軟組織肉瘤、慢性淋巴球性白血病、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、原發性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原發性腦癌、惡性黑色素瘤、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌(malignant carcinoid carcinoma)、惡性黑色素瘤、絨毛膜癌、蕈樣黴菌病、頭頸癌、骨原性肉瘤、胰臟癌、急性顆粒球性白血病、毛細胞白血病、橫紋肌肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、泌尿生殖癌、甲狀腺癌、食道癌、惡性高鈣血症、子宮頸增生(cervical hyperplasia)、腎細胞癌、子宮內膜癌、真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、腎上腺皮質癌、皮膚癌、滋養層贅瘤或前列腺癌。
  25. 如請求項23之方法，其中該癌症為乳癌、前列腺癌或卵巢癌。
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