JP4898446B2 - 選択的なアンドロゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍｓ）としてのチアゾリン誘導体 - Google Patents

選択的なアンドロゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍｓ）としてのチアゾリン誘導体 Download PDF

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Description

発明の分野
発明の分野
本発明は新規チアゾリン誘導体、それらを含有する製薬学的組成物およびアンドロゲン受容体によりモジュレートされる（ｍｏｄｕｌａｔｅｄ）障害および状態の処置におけるそれらの使用を対象とする。より詳細には、本発明の化合物は前立腺ガン、良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）、多毛症（ｈｉｒｓｉｔｕｔｉｓｍ）、脱毛症、神経性食欲不振、乳ガン、ざ瘡、ＡＩＤＳ、悪液質の処置に、男性避妊薬として、および男性機能強化物として有用である。
発明の背景
アンドロゲンは動物の同化性ステロイドホルモンであり、男性において筋肉および骨格量、生殖系の成熟、二次性徴の発生および受精能の維持を制御する。女性では、ほとんどの標的組織内でテストステロンがエストロゲンに転換されるが、アンドロゲン自体は正常な女性の生理学において、例えば脳で役割を果たすことができる。血清中に見いだされる主要なアンドロゲンはテストステロンであり、そしてこれは精巣および下垂体のような組織中で効果的な化合物である。前立腺および皮膚では、テストステロンは５α−レダクターゼの作用によりジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に転換される。ＤＨＴはアンドロゲン受容体にテストステロンより強く結合するので、それより有力なアンドロゲンである。
すべてのステロイドホルモンのように、アンドロゲンは標的組織の細胞内側で特異的受容体、この場合はアンドロゲン受容体に結合する。これは核内受容体転写因子ファミリーのメンバーである。アンドロゲンの受容体への結合は受容体を活性化し、そして標的遺伝子に隣接するＤＮＡ結合部位への受容体の結合を引き起こす。そこから受容体はコアクチベータータンパク質および基本転写因子と相互作用して、遺伝子の発現を調節する。このようにこの受容体を介して、アンドロゲンは細胞における遺伝子発現の変化を引き起こす。これらの変化は最終的に代謝の産出、標的組織の生理学において視覚的な細胞の分化または増殖に因果関係を有する。
アンドロゲン受容体機能のモジュレーターは時折、臨床的に使用されてきたが、ステロイド系（非特許文献１；非特許文献２）、および非ステロイド系（非特許文献３）化合物の両方が、女性化乳房、胸部圧痛および肝臓障害（ｈｅｐａｔｏｘｉｃｉｔｙ）を含むそれらの薬理学的パラメーターに関連する重要な不都合を有する。加えて、薬剤−薬剤相互作用がクマリンを使用した抗凝固治療を受けている患者に観察された。最後にアニリン感受性の患者は、非ステロイド系抗アンドロゲンの代謝産物により抑制され得る（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）。
アンドロゲン受容体の非ステロイド系アゴニストおよびアンタゴニストは、種々の障害および疾患の処置に有用である。より詳細にはアンドロゲン受容体のアゴニストは、前立腺ガン、良性の前立腺肥大、女性の多毛性、脱毛症、神経性食欲不振、乳ガンおよびざ瘡の処置に使用することができる。アンドロゲン受容体のアンタゴニストは、男性の避妊、男性機能の強化、ならびにガン、ＡＩＤＳ、悪液質およびその他の障害の処置に使用することができる。
これにもかかわらず、アンドロゲン受容体の低分子の非ステロイド系アンタゴニストの必要性が存在する。我々はこれからアンドロゲン受容体モジュレーターとして新たな一連のチアゾリン誘導体を記載する。
参考文献
Ｂａｓａｒｉａ，Ｓ．，Ｗａｈｌｓｔｒｏｍ，Ｊ．Ｔ．，Ｄｏｂｓ，Ａ．Ｓ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ（２００１），８６、ｐｐ５１０８−５１１７ Ｓｈａｈｉｄｉ，Ｎ．Ｔ．，Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（２００１），２３，ｐｐ１３５５−１３９０ Ｎｅｗｌｉｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１９９６．７７（６），ｐｐ７７６−７８４
発明の要約
本発明は式（Ｉ）
Figure 0004898446
式中、
Ｒ１はアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；ここでヘテロアリール基は炭素原子を介して結合し；
ここでアリールまたはヘテロアリール基は場合によりハロゲン、アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルキルエステル、シアノ、Ｎ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）０−２、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲＡ−、フェニル−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲＡ−およびトリフルオロメチル−スルホニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
ここでフェニルは場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよく、
ＲＡは水素または低級アルキルから独立して選択され、
Ｒ２およびＲ２ａは各々独立して、水素、低級アルキルおよびハロゲンで置換された低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は水素および低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４はアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；ここでヘテロアリール基は炭素原子を介して結合し；
ここでアリールまたはヘテロアリール基は場合によりハロゲン、アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルキルエステル、シアノ、Ｎ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）０−２、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲＡ−、フェニル−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲＡ−およびトリフルオロメチル−スルホニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
ここでフェニルは場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよく、
Ｒ５は水素、低級アルキルおよびハロゲンで置換された低級アルキルからなる群から選択される、
の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩を対象とする。
本発明の具体的説明は、製薬学的に許容され得る担体および上記の化合物を含んでなる製薬学的組成物である。本発明の具体的説明は、上記の化合物および製薬学的に許容され得る担体を混合することにより作成される製薬学的組成物である。本発明の具体的説明は、上記の化合物および製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の作成法である。
本発明の例示は、処置が必要な個体におけるアンドロゲン受容体によりモジュレートされる障害および状態を処置する方法であって、この方法は個体に治療に有効な量の上記化合物または製薬学的組成物を投与することを含んでなる。
本発明の一例は、処置が必要な個体において、前立腺ガン、良性の前立腺肥大、多毛症からなる群から選択されるアンドロゲン受容体がモジュレートする障害を処置するための、または男性避妊のための方法であって、この方法は個体に有効な量の上記化合物または製薬学的組成物を投与することを含んでなる。
本発明の別の例は、処置が必要な個体において（ａ）前立腺ガン、（ｂ）良性の前立腺肥大、（ｃ）多毛症、（ｄ）脱毛症、（ｅ）神経性食欲不振、（ｆ）乳ガン、（ｇ）ざ瘡、（ｈ）ＡＩＤＳ、（ｉ）悪液質を処置するための、（ｊ）男性避妊のための、または（ｋ）男性機能の強化のための薬剤の調製における本明細書に記載する化合物の使用である。
発明の詳細な説明
本発明は前立腺ガン、良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）、多毛症、脱毛症、神経性食欲不振、乳ガン、ざ瘡、ＡＩＤＳ、悪液質を処置するために、男性避妊薬として、および男性機能の強化物として、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとして有用な式（Ｉ）
Figure 0004898446
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲは、本明細書に定義する通りである、
の化合物を対象とする。
本発明の態様では、Ｒ１がアリールであり、ここでアリール基は場合によりハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルキルエステル、シアノ、Ｎ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）０−２、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲＡ−、フェニル−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲＡ−およびトリフルオロメチル−スルホニル−から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されてもよく、そしてここでフェニルは場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよい。
本発明の別の態様では、Ｒ１がヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール基は場合によりハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルキルエステル、シアノ、Ｎ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）０−２、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲＡ−、フェニル−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲＡ−およびトリフルオロメチル−スルホニル−から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されてもよく、そしてここでフェニルは場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよい。
本発明の別の態様では、Ｒ１がアリールであり、ここでアリール基は場合によりハロゲンで置換されてもよい。好ましくはＲ１は４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニルおよび３−クロロフェニルからなる群から選択される。より好ましくははＲ１は４−フルオロフェニル、３−クロロフェニルおよび４−クロロフェニルからなる群から選択される。さらにより好ましくはＲ１が４−フルオロフェニルおよび４−クロロフェニルからなる群から選択される。
本発明の１つの態様では、ＲＡが水素またはメチルである。
本発明の１つの態様では、Ｒ２が水素、低級アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。好ましくはＲ２は水素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。より好ましくはＲ２は水素またはメチルである。さらにより好ましくはＲ２は水素である。
本発明の１つの態様では、Ｒ２ａが水素、低級アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。好ましくはＲ２ａは水素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。より好ましくはＲ２ａは水素またはメチルである。さらにより好ましくはＲ２ａは水素である。
本発明の１つの態様では、Ｒ３が水素および低級アルキルからなる群から選択され、好ましくはＲ３は水素およびメチルからなる群から選択され、より好ましくはＲ３は水素である。
本発明の１つの態様では、Ｒ４がアリールであり、ここでアリール基は場合によりハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、低級アルキルエステル、シアノ、Ｎ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）０−２、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲＡ−、フェニル−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲＡ−およびトリフルオロメチル−スルホニル−から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、そしてここでフェニルは場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよい。
本発明の別の態様では、Ｒ４がヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール基は場合によりハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルキルエステル、シアノ、Ｎ（ＲＡ）２Ｃ（Ｏ）−、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）０−２、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲＡ−、フェニル−Ｓ（Ｏ）０−２−ＮＲＡ−およびトリフルオロメチル−スルホニル−から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されてもよく、そしてここでフェニルは場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ（低級アルキル）アミノから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよい。
本発明の別の態様では、Ｒ４がアリールであり、ここでアリール基はハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキルおよびトリフルオロメチル−スルホニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。好ましくはＲ４が、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、３−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−４−シアノ−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルおよび４−トリフルオロメチル−スルホニル−フェニルからなる群から選択される。より好ましくはＲ４が、３−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニルおよび４−トリフルオロメチル−スルホニル−フェニルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ４が３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−フェニルおよび３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニルからなる群から選択される。
本発明の１つの態様では、Ｒ５が水素、低級アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。好ましくはＲ５が水素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。より好ましくはＲ５が水素またはメチルである。さらにより好ましくはＲ５が水素およびメチルからなる群から選択される。
本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載の方法に従いＬ−アミノ酸から調製し、そして以下の表１に列挙する。最終生成物の立体配置は決定しなかった。
Figure 0004898446
Figure 0004898446
Figure 0004898446
本明細書で使用する「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
本明細書で使用する用語「アルキル」は、単独または置換基の一部として使用する場合でも、直鎖もしくは分枝鎖を含む。例えばアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等を含む。他に注記しない限り、アルキルで「低級」を使用する場合、１〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。
本明細書で使用するように、他に注記しない限り用語「ハロゲンで置換された低級アルキル」とは、１もしくは複数の水素原子がハロゲン原子で置換された上記定義の低級アルキル基を意味する。適当な例には限定するわけではないが、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロ−エチル、クロロメチル、フルオロメチル等を含む。
本明細書で使用するように、他に注記しない限り「アルコキシ」は上記直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等。
本明細書で使用するように、他に注記しない限り「アリール」はフェニル、ナフチル等のような非置換の不飽和炭素環式芳香族基を指す。
本明細書で使用するように、他に注記しない限り「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択されるさらに１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族環構造；あるいはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、場合によりＯ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択されるさらに１〜４個のヘテロ原子を含有する９もしくは１０員の二環式芳香族環構造を表す。適切なヘテロアリール基の例には、限定するわけではないがピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル等を含む。
本明細書で使用する標記“★”は、立体中心が存在することを表す。
特定の基が「置換されている」場合（例えばＰｈｅ、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール）、その基は置換基の一覧表から独立して選択される１もしくは複数の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有することができる。
置換基に関して、用語「独立して」は、１より多くのそのような置換基が可能である場合、そのような置換基が互いに同じでも異なってもよいことを意味する。
本開示を通して使用する標準的な命名法の下、示した側鎖の末端部分を最初に記載し、続いて結合点に向かって隣接する官能基を記載する。すなわち例えば、「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル」置換基とは、式
Figure 0004898446
の基を指す。
本開示を通して使用する標準的な命名法の下、中心のチアゾリン基上の置換基は、以下の結合位置での結合として表す。
Figure 0004898446
本明細書、特にスキームおよび実施例で使用する略号は以下の通りである：
Figure 0004898446
本明細書で使用する用語「個体」は、処置、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用する用語「治療に有効な量」は、処置する疾患または障害の症状の緩和を含め、研究者、獣医師、医師または他の臨床技術者により調査される組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘導する活性化合物または薬剤の量を意味する。
本明細書で使用する用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでなる生成物、ならびに特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべきエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２以上のキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在することができる。すべてのそのような異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に包含されると理解される。さらに化合物の結晶形の中には同質異像として存在し得るものもあり、そしてそれも本発明に含まれるものとする。加えて、化合物の中には水（すなわち水和物）との、または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、そのような溶媒和物も本発明の範囲に含むものとする。
本発明の化合物の調製法が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は調製用クロマトグラフィーのような通例の技法により分離することができる。化合物はラセミ形で調製することができ、または個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成により、または分割によるいずれかで調製することができる。化合物は例えばそれらの成分であるエナンチオマーに、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸との塩の形成によるジアステレオマー対の形成、続いて分別晶出法および遊離塩基の再生のような標準法により分割することができる。化合物はジアステレオマーエステルまたはアミドの形成、続いてクロマトグラフィー分離およびキラルな補助物質の除去により分割することもできる。あるいは化合物はキラルなＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
本発明の化合物の任意の工程の間に、関心のある分子上の感受性または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましいかもしれない。これは有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｃ編集、プレナム（Ｐｌｅｎｕｍ）出版、１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されているような通常の保護基により行うことができる。保護基は当該技術分野で既知の方法を使用して、後の工程で都合よく除去することができる。
本発明はその範囲に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に転換可能な化合物の機能的誘導体である。すなわち本発明の処置法では、用語「投与する」には具体的に開示した化合物で、または具体的には開示できないが、患者に投与された後にインビボで具体的化合物に転換する化合物を用いて、記載する種々の障害の処置を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する通例の手順は、例えば「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、エルセビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５に記載されている。
Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説する方法に従い調製することができる。
Figure 0004898446
したがって適当に置換された式（ＩＩ）の化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）を、Ａ１が低級アルキルである式（ＩＩＩ）の化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）と、塩酸、硫酸等の存在下で、場合により溶解性を上げるためにジエチルエーテル等のような有機溶媒中で反応させて、対応する式（ＩＶ）の化合物を得る。
式（ＩＶ）の化合物は、Ａ２が低級アルキルである適切に置換された式（Ｖ）の化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）と、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン等の存在下で、ＤＣＥ、塩化メチレン、ＴＨＦ等のような有機溶媒中で反応させて、対応する式（ＶＩ）の化合物を得る。
式（ＶＩ）の化合物は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ等のような塩基と、ＴＨＦ、ジオキサン、水等のような有機溶媒中、水の存在下で反応させて対応する式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
式（ＶＩＩ）の化合物は、適切に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）と、ＰｙＢｒＯＰおよびＤＭＡＰ、ＤＣＣおよびＤＭＡＰ、ＥＤＣｌおよびＨＯＢＴ等のような触媒または触媒対の存在下、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン等のような塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＤＣＥ、ＤＣＭ等の非プロトン性溶媒中、好ましくは無水の非プロトン性溶媒中で反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物を得る。
Ｒ５が水素以外である式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に概説する方法に従い調製することができる。
Figure 0004898446
したがって、Ａ３が低級アルキルである式（ＩＸ）の化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）（例えばＰａｔｔｅｎｄｅ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９３）、４９（１０）、ｐｐ２１３１−２１３８により開示された方法に従う）は、塩化チオニルとアルコール性溶媒中で反応させて、対応する式（Ｘ）の化合物を得る。
式（Ｘ）の化合物は、Ａ１が低級アルキルである適切に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）と、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン等のような塩基の存在下で、ＤＣＥ、塩化メチレン、ＴＨＦ等のような有機溶媒中で反応させて、対応する式（ＸＩ）の化合物を得る。
式（ＸＩ）の化合物は、適切に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）と、ＰｙＢｒＯＰおよびＤＭＡＰ、ＤＣＣおよびＤＭＡＰ、ＥＤＣｌおよびＨＯＢＴ等のような触媒または触媒対の存在下、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン等のような塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＤＣＥ、ＤＣＭ等のような非プロトン性溶媒中、好ましくは無水の非プロトン性溶媒中で反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物を得る。
当業者は、Ｒ２および／またはＲ２ａが水素以外である式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＸ）の化合物を適切に置換された式（ＸＩＩ）
Figure 0004898446
の化合物（既知の化合物または既知の方法により調製した化合物）に代えて、上記スキーム２に概説した方法に従い同様に調製できることを認識するだろう。
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために説明し、そして添付する特許請求の範囲で説明する本発明を限定することは意図せず、そしてそのように解釈されるべきではない。
実施例１（化合物＃９）
２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
工程Ａ：４−クロロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩
４−クロロベンゾニトリル（１１．３６ｇ、８５．６ミリモル）の溶液（６０ｍＬのエタノール中）に、５℃で乾燥ＨＣｌを通気した（２００ｍＬの３６％ＨＣｌを５００ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４に滴下した）。反応混合物をさらに０．５時間、０℃で撹拌し、次いで無水ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を５℃で２時間撹拌した後、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−クロロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩を得た。生成物はさらに精製せずに次の工程を行った。
工程Ｂ：２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
トリエチルアミン（２．４４ｇ、２４．１６ミリモル）を、４−クロロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩（５ｇ、２２．７１ミリモル）およびＬ−システインメチルエステル塩酸塩（４．２９ｇ、２４．９８ミリモル）の溶液（８５ｍＬのジクロロメタン中）に０℃で滴下した。生成した混合物を室温で３日間撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、そして水層をジクロロメタンで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
工程Ｃ：２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸
２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５．２３ｇ、０．０２モル）の溶液（２００ｍＬのＴＨＦおよび２００ｍＬのＨ２Ｏ中）に、ＫＯＨ（１１．４ｇ、０．２モル）を加えた。反応混合物を室温で１７時間、激しく撹拌し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、そしてジエチルエーテル層を水で洗浄した。合わせた水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ１３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，９．４Ｈｚ），３．６２−３．７７（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｄ：２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１８６ｍｇ、０．７７０ミリモル）および５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオライド（１５８ｍｇ，０．８４７ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（９４ｍｇ、．７７０ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（１．０８ｇ、２．３１１ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．７３−３．８８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝４０８．
実施例２（化合物＃３）
２−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
工程Ａ：３−フロオロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩
３−フルオロベンゾニトリル（１０ｇ、８２．６ミリモル）の溶液（２０ｍＬのエタノール中）に、５℃で乾燥ＨＣｌを通気した（２００ｍＬの３６％ＨＣｌを５００ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４に滴下した）。反応混合物をさらに０．５時間、０℃で撹拌し、次いで無水エーテル（５００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を５℃で２時間撹拌し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、３−フルオロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩を得た。生成物はさらに精製せずに次の工程を行った。
工程Ｂ：２−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
トリエチルアミン（１．１ｍｌ）を、３−フロオロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩（１．５ｇ、７．３６６ミリモル）およびＬ−システインメチルエステル塩酸塩（１．３９ｇ、８．１０２ミリモル）の溶液（２５ｍＬのジクロロメタン中）に０℃で滴下した。生成した混合物を室温で２日間撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、そして水層をジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、２−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
工程Ｃ：２−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２７４ｍｇ、１．１４５ミリモル）および５−アミノ−２−シアノベンゾニトリル（４２６ｍｇ、２．２８７ミリモル）の溶液（５ｍＬのＴＨＦ中）に、０℃で２Ｍイソプロピルマグネシウムクロライド（１．１４ｍＬ、ＴＨＦ中）を加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ，１Ｈ）、５．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７３−３．９０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝３９１
実施例３（化合物＃１７）
２−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１７８ｍｇ、０．７９ミリモル）および５−アミノ−２−クロロ−ベンゾニトリル（１５５ｍｇ、０．７９ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（９７ｍｇ、０．７９ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２８ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（５５３ｍｇ、１．１８５ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ｄ８．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、３．７３−３．８９（ｍ．２Ｈ）．
実施例４（化合物＃１８）
２−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１８７ｍｇ、０．８３ミリモル）および５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１４９ｍｇ、０．８３ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（１０４ｍｇ、０．８３ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２９ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（５８１ｍｇ、１．２４ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（３−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；ｄ８．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１５−８．０１（ｍ，７Ｈ），５．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７３−３．８９（ｍ，２Ｈ）．
実施例５（化合物＃９）
２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
工程Ａ：２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸
２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５．２３ｇ、０．０２ミリモル）の溶液（２００ｍＬのＴＨＦおよび２００ｍｌのＨ２Ｏ中）に、ＫＯＨ（１１．４ｇ、０．２モル）を加えた。反応混合物を室温で１７時間、激しく撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、そしてジエチルエーテル層を水で洗浄した。合わせた水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、次いでジエチルエーテルで抽出し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ１３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，９．４Ｈｚ），３．６２−３．７７（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｂ：２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１８６ｍｇ、０．７７０ミリモル）および５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオライド（１５８ｍｇ，０．８４７ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（９４ｍｇ、．７７０ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（１．０８ｇ、２．３１１ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．７３−３．８８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝４０８．
実施例６（化合物＃１１）
２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（２１４ｍｇ、０．８８５４ミリモル）および５−アミノ−２−クロロベンゾトリフルオライド（１９１ｍｇ，０．９７４０ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、．８８５４ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（１．２４ｇ、２．６５６２ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）ｄ８．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，４Ｈ），５．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．７１−３．８９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝４１８．
実施例７（化合物＃１０）
２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１８８ｍｇ、０．７７９５ミリモル）および５−アミノ−２−ニトロベンゾトリフルオライド（２０６ｍｇ，０．８５７５ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（９５ｍｇ、．７７９５ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（１．０９ｇ、２．３３８５ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０７（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７３−３．８９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝４２８．
実施例８（化合物＃１４）
２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１３１ｍｇ、０．５４２０ミリモル）および５−アミノ−２−フルオロベンゾトリフルオライド（１０７ｍｇ，０．５９６２ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（６６ｍｇ、．５４２０ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（１．７６ｇ、１．６２６ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝４０１．
実施例９（化合物＃１６）
２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１５１ｍｇ、０．６２６０ミリモル）および４−クロロアニリン（７６．５ｍｇ，０．６８８６ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（７６．５ｍｇ、．６２６ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（１．１８ｇ、２．５２１ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０１−７．０７（ｍ．１Ｈ），５．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、３．７４−３．８７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝３３３．
実施例１０（化合物＃２４）
２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１１２ｍｇ、０．４６３ミリモル）および３−アミノ−２−フルオロベンゾトリフルオライド（９１ｍｇ，０．５０９ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（５６．５ｍｇ、．４６３ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（８６３ｍｇ、１．８６ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，７．０Ｈｚ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７９−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８−７．４５（ｍ．２Ｈ），５．３８（ｔ，１Ｈ，９．７Ｈｚ）、３．７３−３．８９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４０３．
実施例１１（化合物＃１４）
２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１１２ｍｇ、０．４６３４ミリモル）および５−アミノ−２−フルオロベンゾトリフルオライド（９１．５ｍｇ，０．５１０７ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（５６．７ｍｇ、．４６４２ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（８６６ｍｇ、１．８６ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、３．７１−３．８８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝４０１．
実施例１２（化合物＃２５）
２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
工程Ａ：フロオロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩
４−フルオロベンゾニトリル（７．８９ｇ、６５．２ミリモル）の溶液（２０ｍＬのエタノール中）に、５℃で乾燥ＨＣｌを通気した（２００ｍＬの３６％ＨＣｌを５００ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４に滴下した）。反応混合物をさらに０．５時間、０℃で撹拌し、次いで無水ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を５℃で２時間撹拌した後、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、フルオロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩を得た。生成物はさらに精製せずに次の工程を行った。
工程Ｂ：２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
トリエチルアミン（２．８６ｇ、２８．２１ミリモル）を、フロオロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩（５．４２ｇ、２６．６２ミリモル）およびＬ−システインメチルエステル塩酸塩（５．０３ｇ、２９．２８ミリモル）の溶液（１００ｍＬのジクロロメタン中）に０℃で滴下した。生成した混合物を室温で３日間撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、そして層が分離し、水性層をジクロロメタンで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，
工程Ｃ：２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸
２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５．８２ｇ、０．０２４モル）の溶液（２００ｍＬのＴＨＦおよび２００ｍＬのＨ２Ｏ中）に、ＫＯＨ（１３．６５ｇ、０．２４モル）を加えた。反応混合物を室温で１７時間、激しく撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、そしてジエチルエーテル層を水で洗浄した。合わせた水性層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ１２．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝＝１．０，８．４Ｈｚ），３．６０−３．７７（ｍ，２Ｈ）
工程Ｄ：２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１５１ｍｇ、０．６７１ミリモル）および３−アミノ−２−フルオロベンゾトリフルオライド（１３２ｍｇ，０．７３８ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（８２ｍｇ、．６７１ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（９４０ｍｇ、２．０１ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，６．９Ｈｚ），７．８７−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．３６（ｍ，４Ｈ），５．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７４−３．８８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝３８５．
実施例１３（化合物＃１）
２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸アミドメチルエステル（２０１ｍｇ、０．８４０ミリモル）および５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオライド（３１３ｍｇ，１．６８ミリモル）の溶液（８ｍＬのＴＨＦ中）に、０℃で２Ｍのイソプロピルマグネシウムクロライド（０．８４ｍＬ、ＴＨＦ中）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８−８．１３（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７１−３．８８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝３９２．
実施例１４（化合物＃７）
２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（２０１ｍｇ、０．８９２ミリモル）および５−アミノ−２−フルオロベンゾトリフルオライド（１６０ｍｇ、０．８９２ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（１０９ｍｇ、．８９２ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（８３２ｍｇ、１．７８５ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝３８５．
実施例１５（化合物＃６）
２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．８８７ミリモル）および５−アミノ−２−クロロベンゾトリフルオライド（１７３ｍｇ、０．８８７ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、．８８７ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（８２７ｍｇ、１．７７３ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９−８．０３（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．７１−３．８８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝４０１．
実施例１６（化合物＃４）
２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（２０２ｍｇ、０．８９７ミリモル）および５−アミノ−２−ニトロベンゾトリフルオライド（１８５ｍｇ、０．８９７ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、．８９７ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（８３６ｍｇ、１．７９４ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９−８．０８（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７１−３．９０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝４１２．
実施例１７（化合物＃２）
２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、１．０４５ミリモル）および４−アミノベンゾニトリル（２４７ｍｇ，２．０８９ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）に、０℃で２Ｍのイソプロピルマグネシウムクロライド（１．０４ｍＬ、ＴＨＦ中）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−３−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．１９（ｍ，４Ｈ），５．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７５−３．８７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝３２４．
実施例１８（化合物＃２６）
２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
工程Ａ：３−クロロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩
３−クロロベンゾニトリル（１１．３６ｇ、８５．６ミリモル）の溶液（３０ｍＬのエタノール中）に、５℃で乾燥ＨＣｌを通気した（２００ｍＬの３６％ＨＣｌを５００ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４に滴下した）。反応混合物をさらに０．５時間、５℃で撹拌し、次いで無水ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を５℃で１２時間静置した後、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、３−クロロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩を得た。生成物はさらに精製せずに次の工程を行った。
工程Ｂ：２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
トリエチルアミン（２．４４ｇ、２４．１６ミリモル）を、３−クロロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩（５ｇ、２２．７１ミリモル）およびＬ−システインメチルエステル塩酸塩（４．２９ｇ、２４．９８ミリモル）の溶液（８５ｍＬのジクロロメタン中）に０℃で滴下した。生成した混合物を室温で３日間撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、そして水性層をジクロロメタンで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
工程Ｃ：２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸
２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５ｇ、０．０１９６モル）の溶液（２００ｍＬのＴＨＦおよび２００ｍＬのＨ２Ｏ中）に、ＫＯＨ（１０．９７ｇ、０．１９６モル）を加えた。反応混合物を室温で１７時間、激しく撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして有機層を水で抽出した。合わせた水性層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ１３．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，９．３Ｈｚ），３．６４−３．７８（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｄ：２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１４７ｍｇ、０．６０６ミリモル）および５−アミノ−２−クロロベンゾトリフルオライド（１３０ｍｇ，０．６６７ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（７４ｍｇ、．６０６ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（８４８ｍｇ、１．８２ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ８．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．５２（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．７１−３．８８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝４１８．
実施例１９（化合物＃２７）
２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１６２ｍｇ、０．６７０３ミリモル）および５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオライド（１３７ｍｇ、０．７３７３ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（８２ｍｇ、．６７０３ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（９３８ｍｇ、２．０１ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物に水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ），７．９２−７．９３（（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，２．０Ｈｚ），７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７２−３．９０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝４０８．
実施例２０（化合物＃２８）
２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１５３ｍｇ、０．６７７ミリモル）および４−アミノフェニルトリフルオロメチルスルホン（１６８ｍｇ、０．７４５ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（８３ｍｇ、．６７７５ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（９４８ｍｇ、２．０３３ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物に水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８８−８．０１（ｍ，６Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７３−３．８９（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝４３１．
実施例２１（化合物＃２９）
２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１７２ｍｇ、０．７１１ミリモル）および４−アミノフェニルトリフルオロメチルスルホン（１７６ｍｇ、０．７８１９ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（８７ｍｇ、．７１０８ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（９９４ｍｇ、２．１３２４ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物に水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２−８．０２（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．５２（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７４−３．８６（ｍ，２Ｈ）
実施例２２（化合物＃３１）
２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１７０ｍｇ、０．７０１ミリモル）および４−アミノフェニルトリフルオロメチルスルホン（１７４ｍｇ、０．７７１ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（８６ｍｇ、０．７０１ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（９８１ｍｇ、２．１０４ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物に水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）アミドを得た。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０−８．２０（ｍ，７Ｈ），５．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），３．７３−３．８６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝４４７．
実施例２３（化合物＃３０）
２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１６９ｍｇ、０．７０１ミリモル）および５−アミノ−２−ニトロベンゾトリフルオライド（１５９ｍｇ、０．７７１ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（８６ｍｇ、．７０１ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（９８０ｍｇ、２．１０２ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物に水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。 ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝４２８．
実施例２４（化合物＃３２）
２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１６７ｍｇ、０．６９１ミリモル）および３−アミノ−２−フルオロベンゾトリフルオライド（１３６ｍｇ、０．７６０ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（８４ｍｇ、．６９１ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（９６６ｍｇ、２．０７３ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物に水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）□δ９．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，６．９），７．７７−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．５３（ｍ，４Ｈ）、５．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．７５−３．８９（ｍ，２Ｈ）
実施例２５（化合物＃３３）
２−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
工程Ａ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミル−４−メチル−チアゾリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、１８ｍＬ、０．０４５０モル）を、ジイソプロピルアミン（６．４９ｇ、０．０６４モル）（２２５ｍＬのＴＨＦ中）に−７８℃で滴下した。次いで１，３−ジメチル−テトラヒドロピリミジン−２−オン（３２ｍＬ）を反応混合物に１回で加えた。混合反応物を−７８℃で１時間撹拌した。２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−４−メチル−チアゾリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１０．５ｇ、０．０４２８モル）溶液（２０ｍＬのＴＨＦ中）を−９０℃で１回に滴下した。混合反応物を−７８℃で１時間撹拌した。２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−４−メチル−チアゾリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１０．５ｇ、０．０４２８モル）溶液（２０ｍＬのＴＨＦ中）を、−９０℃で滴下した。溶液を−９０℃で４５分撹拌し、次いでヨードメタン（７．２９ｇ、０．０５１４モル）を加えた。生成した混合物を−９０℃で２時間撹拌し、次いで室温に暖めた。揮発物を真空下で除去し、そして油性残渣をブラインとジエチルエーテルとの間に分配した。水性層をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミル−４−メチル−チアゾリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２８２
工程Ｂ：２−アミノ−３−メルカプト−２−メチル−プロピオン酸塩酸塩
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミル−４−メチル−チアゾリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．３４ｇ、５．１７ミリモル）および５Ｎ ＨＣｌを１００℃で１５時間加熱した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。水性層を蒸発乾固して、２−アミノ−３−メルカプト−２−メチル−プロピオン酸塩酸塩を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１３６；（Ｍ−Ｈ）１３４．
工程Ｃ：２−アミノ−３−メルカプト−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
塩化チオニル（１．５８ｇ、１３．２７ミリモル）を、２−アミノ−３−メルカプト−２−メチル−プロピオン酸塩酸塩（７５９ｍｇ、４．４２２ミリモル）の溶液（１６ｍＬのＣＨ３ＯＨ中）に加えた。生成した混合物を６５℃に一晩加熱した。揮発物を真空下で除去して泡沫残渣を得、これを少量のＣＨ３ＯＨに溶解し、そしてジエチルエーテルでトリチュレートした。粘着性の化合物が沈殿し、そしてこれを真空下で乾燥させて、２−アミノ−３−メルカプト−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を得た。粗生成化合物をさらに精製することなく次の工程を行った。
工程Ｄ：２−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
４−フルオロベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩（５．４２ｇ、０．７９４ｇ、０．００３９モル）および２−アミノ−３−メルカプト−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．７８８ｇ、０．００４モル）の混合物（１５ｍＬのジクロロメタン中）に、０℃でトリエチルアミン（０．４２ｇ、０．００４モル）を加え、続いて室温で２日間撹拌した。水およびジクロロメタンを反応混合物に加えた。水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを油として得た。
工程Ｅ：２−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸
２−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５．８２ｇ、０．０２４モル）の溶液（２００ｍＬのＴＨＦおよび２００ｍｌのＨ２Ｏ中）に、室温でＫＯＨ（１３．６５ｇ、０．２４３モル）を加えた。反応物を室温で１７時間拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水性層を５０％ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ１に酸性化し、次いでジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層をブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸を油として得た。
工程Ｆ：２−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１１ｍｇ、０．０４６ミリモル）および５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオライド（９．４ｍｇ，０．０５１ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（５．６ｍｇ、０．０４６ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（６４ｍｇ、０．１３８ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝４０６．
化合物＃１２は５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオライドを４−クロロ−３−トリフロオロメチルフェニルアミンに代えて、上記実施例２５に記載の手順に従い同様に調製した。
化合物＃１３は５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオライドを４−ニトロ−３−トリフロオロメチルフェニルアミンに代えて、上記実施例２５に記載の手順に従い同様に調製した。
実施例２６（化合物＃２１）
２−（４−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
工程Ａ：２−（４−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
トリエチルアミン（０．９５ｍｌｓ、６．８３６ミリモル）を、４−フルオロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩（１．３３ｇ、６．５１１ミリモル）およびペニシラミンメチルエステル塩酸塩（１．４３ｇ、７．１６３ミリモル）の溶液（２０ｍＬのジクロロメタン中）に０℃で加えた。生成した混合物を室温で３日間撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、そして水層をジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−フルオロ−５，５−ジメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
工程Ｂ：２−（４−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸
２−（４−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（６１０ｍｇ、２．２８２ミリモル）の溶液（１５ｍＬのＴＨＦおよび５ｍｌのＨ２Ｏ中）に、ＫＯＨ（６４０ｍｇ、１１．４０９ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩、激しく撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、そしてジエチルエーテル層を水で抽出した。合わせた水性層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、次いでジエチルエーテルで抽出し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して２−（４−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ１２．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）
工程Ｃ：２−（４−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２−（４−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１６２ｍｇ、０．６３８ミリモル）および５−アミノ−２−クロロベンゾトリフルオライド（１３７ｍｇ，０．７０１ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（７８ｍｇ、．６３８ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（８９２ｍｇ、１．９１３ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８７−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝４２９．
実施例２７（化合物＃１９）
２−（４−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（４−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１８０ｍｇ、０．７０９ミリモル）および５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオライド（１４５ｍｇ、０．７７９ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（８７ｍｇ、０．７０９ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（９９１ｍｇ、２．１２６ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ），７．８７−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝４２０．
実施例２８（化合物＃２０）
２−（４−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（４−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１８１ｍｇ、０．７１４ミリモル）および５−アミノ−２−ニトロベンゾトリフルオライド（１６２ｍｇ、０．７８５ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（８７ｍｇ、０．７０９ミリモル））、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（９９８ｍｇ、２．１４１ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＝４４０．
実施例２９（化合物＃２２）
２−（４−クロロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
工程Ａ：２−（４−クロロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４、５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
トリエチルアミン（２ｍｌｓ、１４．３１ミリモル）を、４−クロロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩（３．０ｇ、１３．６３０ミリモル）およびペニシラミンメチルエステル塩酸塩（３．０ｇ、１４．９９０ミリモル）の溶液（５０ｍＬのジクロロメタン中）に０℃で加えた。生成した混合物を室温で３日間撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、そして水層をジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−クロロ−５，５−ジメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
工程Ｂ：２−（４−クロロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸
２−（４−クロロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．４ｇ、４．９３０ミリモル）の溶液（３０ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬのＨ２Ｏ中）に、ＫＯＨ（１．３８ｇ、２４．６６０ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩、激しく撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、そしてジエチルエーテル層を水で抽出した。合わせた水性層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、次いでジエチルエーテルで抽出し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して２−（４−クロロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ１２．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）
工程Ｃ：２−（４−クロロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２−（４−クロロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１６２ｍｇ、０．６０１ミリモル）および５−アミノ−２−クロロベンゾトリフルオライド（１２９ｍｇ，０．６６１ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０．６０１ミリモル）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（８４１ｍｇ、１．８０３ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−クロロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８０−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）
実施例３０（化合物＃２３）
２−（４−クロロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
Figure 0004898446
２−（４−クロロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（１６２ｍｇ、０．６０１ミリモル）および４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾニトリル（１３１ｍｇ，０．６６２ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＤＭＡＰ（７４ｍｇ、０．６０２ミリモル））、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５ｍＬ）およびＰｙＢｒｏＰ（８４２ｍｇ、１．８０６ミリモル）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、１７％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（４−クロロ−フェニル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニル）アミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ９．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８０−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）
実施例３１
インビトロ アッセイ−アンドロゲン受容体濾過結合アッセイ
このアッセイは、全反応容量１５０μＬの溶液（５ピコモルのアンドロゲン受容体ＬＢＤ（パンベラ：Ｐａｎｖｅｒａ）または３０μＬの新しく調製したラット細胞質、０．５ｎＭの［３Ｈ］Ｒ１８８１トレーサー（ＮＥＮ）、１．５μＬ（１０μＭ）の試験化合物または賦形剤（３０％のＤＭＳＯ中に希釈、最終濃度０．７５％のＤＭＳＯ）および１５０μＬのＴＥＤバッファーを含有する）を充填した各ウェルを含む９６ウェルプレートで行った。（ＴＥＤバッファーは１０ｍＭ Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ ｐＨ７．４、１ｍＭ モリブデン酸ナトリウム（６０ｍｇ／２５０ｍＬ）、１．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１０（容量／容量）％グリセロールを含む。）
１日目に、受容体、トレーサーおよびＴＥＤバッファーを含有する溶液を、９６ウェルプレートに分配した。次いで希釈した試験化合物または対照賦形剤を各ウェルに加え、そしてプレートを４℃で一晩インキュベーションした。
２日目、各ウェルに、ＴＥｐＨ８．０中に２５ｍｇ／ｍｌで調製した２０μＬのヒトγ−グロブリン（ＩＣＮ８２３１０２）、およびＴＥ ｐＨ８．０中に調製した５５μＬの４０％ポリエチレングリコール８０００（ＪＴ Ｂａｋｅｒ Ｕ２２２−０８）を加えた。プレートを４℃で６０分間インキュベーションした。インキュベーション中、回収器はＴＥ ｐＨ８．０中に調製した１０％ＰＥＧ８０００ですすぎ、そしてＧＦ／Ｕ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６を１０％ＰＥＧで予め湿らせた。結合反応を濾過し、保持物を１０％ＰＥＧで３回洗浄し、そして真空下で約４分間乾燥させ、次いで５０℃で５分間乾燥させ、次いで底を密閉した。２５μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（パッカード：Ｐａｃｋｅｒｄ）をフィルターウェルに加え、そして上を密閉した。次いでプレートウェルをＴｏｐＣｏｕｎｔ（パッカード）でカウントした。
本発明の選択した化合物を、上記の手順に従いアンドロゲン受容体に対する結合について試験し、結果を表２に列挙した。負の数（１もしくは複数）は、試験化合物についてアンタゴニスト活性が無いことを示す。しかし化合物は試験しなかったアゴニスト活性を有するかもしれない。
Figure 0004898446
Figure 0004898446
具体的説明の目的で提供される実施例を含め、前記の明細書は本発明の原理を教示するが、本発明の実施は添付する特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内にある通常の変更、適合および／または修飾を包含すると理解されるだろう。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0004898446
     式中、
    Ｒ1はアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
    ここでヘテロアリール基は炭素原子を介して結合し；
    ここでアリールまたはヘテロアリール基は場合によりハロゲン、アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、Ｃ 1-4 アルキルエステル、シアノ、Ｎ（ＲA）2Ｃ（Ｏ）−、Ｃ 1-4 アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲA−、Ｃ 1-4 アルキル−Ｓ（Ｏ）0-2−、フェニル−Ｓ（Ｏ）0-2、Ｃ 1-4 アルキル−Ｓ（Ｏ）0-2−ＮＲA−、フェニル−Ｓ（Ｏ）0-2−ＮＲA−およびトリフルオロメチルスルホニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
    ここでフェニルは場合によりハロゲン、Ｃ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ 1-4 アルキルアミノまたはジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよく、
    ＲAは水素またはＣ 1-4 アルキルから独立して選択され、
    Ｒ2およびＲ2aは各々独立して、水素、Ｃ 1-4 アルキルおよびハロゲンで置換されたＣ 1-4 アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ3は水素およびＣ 1-4 アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ4はアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
    ここでヘテロアリール基は炭素原子を介して結合し；
    ここでアリールまたはヘテロアリール基は場合によりハロゲン、アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、Ｃ 1-4 アルキルエステル、シアノ、Ｎ（ＲA）2Ｃ（Ｏ）−、Ｃ 1-4 アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲA−、Ｃ 1-4 アルキル−Ｓ（Ｏ）0-2−、フェニル−Ｓ（Ｏ）0-2、Ｃ 1-4 アルキル−Ｓ（Ｏ）0-2−ＮＲA−、フェニル−Ｓ（Ｏ）0-2−ＮＲA−およびトリフルオロメチルスルホニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく；
    ここでフェニルは場合によりハロゲン、Ｃ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ 1-4 アルキルアミノまたはジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよく、
    Ｒ5は水素、Ｃ 1-4 アルキルおよびハロゲンで置換されたＣ 1-4 アルキルからなる群から選択される、
    の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ1がアリールからなる群から選択され；ここでアリール基は場合によりハロゲン、アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、Ｃ 1-4 アルキルエステル、シアノ、Ｎ（ＲA）2Ｃ（Ｏ）−、Ｃ 1-4 アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲA−、Ｃ 1-4 アルキル−Ｓ（Ｏ）0-2−、フェニル−Ｓ（Ｏ）0-2、Ｃ 1-4 アルキル−Ｓ（Ｏ）0-2−ＮＲA−、フェニル−Ｓ（Ｏ）0-2−ＮＲA−およびトリフルオロメチルスルホニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；ここでフェニルは場合によりハロゲン、Ｃ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ 1-4 アルキルアミノまたはジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよく、
    Ｒ2が水素、Ｃ 1-4 アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
    Ｒ2aが水素、Ｃ 1-4 アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
    Ｒ3が水素およびＣ 1-4 アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ4がアリールからなる群から選択され；ここでアリール基は場合によりハロゲン、アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、Ｃ 1-4 アルキルエステル、シアノ、Ｎ（ＲA）2Ｃ（Ｏ）−、Ｃ 1-4 アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲA−、Ｃ 1-4 アルキル−Ｓ（Ｏ）0-2−、フェニル−Ｓ（Ｏ）0-2、Ｃ 1-4 アルキル−Ｓ（Ｏ）0-2−ＮＲA−、フェニル−Ｓ（Ｏ）0-2−ＮＲA−およびトリフルオロメチルスルホニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；ここでフェニルは場合によりハロゲン、Ｃ 1-4 アルキル、Ｃ 1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ 1-4 アルキルアミノまたはジ（Ｃ 1-4 アルキル）アミノから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよく、
    Ｒ5が水素、Ｃ 1-4 アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩。
  3. Ｒ1がアリールからなる群から選択され、ここでアリール基は場合によりハロゲンで置換されてもよく、
    Ｒ2が水素およびＣ 1-4 アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ2aが水素およびＣ 1-4 アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ3が水素であり、
    Ｒ4がアリールからなる群から選択され；ここでアリール基はハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ 1-4 アルキル−、ハロゲンで置換されたＣ 1-4 アルキルおよびトリフルオロメチルスルホニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
    Ｒ5が水素およびＣ 1-4 アルキルからなる群から選択される、
    請求項２に記載の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｒ1が３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニルおよび４−クロロフェニルからなる群から選択され、
    Ｒ2が水素およびメチルからなる群から選択され、
    Ｒ2aが水素およびメチルからなる群から選択され、
    Ｒ3が水素であり、
    Ｒ4が４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、３−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−４−シアノ−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルおよび４−トリフルオロメチルスルホニル−フェニルからなる群から選択され、
    Ｒ5が水素およびメチルからなる群から選択される、
    請求項３に記載の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩。
  5. Ｒ1が４−フルオロフェニル、３−クロロフェニルおよび４−クロロフェニルからなる群から選択され、
    Ｒ2が水素およびメチルからなる群から選択され、
    Ｒ2aが水素およびメチルからなる群から選択され、
    Ｒ3が水素であり、
    Ｒ4が３−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニルおよび４−トリフルオロメチルスルホニル−フェニルからなる群から選択され、
    Ｒ5が水素およびメチルからなる群から選択される、
    請求項４に記載の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩。
  6. Ｒ1が４−フルオロフェニルおよび４−クロロフェニルからなる群から選択され、
    Ｒ2が水素であり、
    Ｒ2aが水素であり、
    Ｒ3が水素であり、
    Ｒ4が３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−フェニルおよび３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニルからなる群から選択され、
    Ｒ5が水素およびメチルからなる群から選択される、
    請求項５に記載の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩。
  7. 製薬学的に許容され得る担体および請求項１に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
  8. 請求項１に記載の化合物および製薬学的に許容され得る担体を混合することにより作成される製薬学的組成物。
  9. 請求項１に記載の化合物および製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の作成法。
  10. 請求項１に記載の化合物を有効成分として含んでなる個体におけるアンドロゲン受容体により媒介される障害を処置するための製薬学的製剤。
  11. 請求項１に記載の化合物を有効成分として含んでなる前立腺ガン、良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）、多毛症、脱毛症、神経性食欲不振、乳ガン、ざ瘡、ＡＩＤＳ、悪液質、男性避妊および男性機能からなる群から選択される状態の処置用の製薬学的製剤。
  12. 処置が必要な個体における（ａ）前立腺ガン、（ｂ）良性の前立腺肥大、（ｃ）多毛症、（ｄ）脱毛症、（ｅ）神経性食欲不振、（ｆ）乳ガン、（ｇ）ざ瘡、（ｈ）ＡＩＤＳ、（ｉ）悪液質を処置するための、（ｊ）男性避妊のための、または（ｋ）男性機能を強化するための薬剤の調製のための請求項１に記載の化合物の使用。
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