CN117580839A - 抗癌核激素受体靶向化合物 - Google Patents

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Abstract

本公开文本涉及衍生自核类固醇受体结合物的抗癌化合物、含有所述抗癌化合物的产品及其使用和制备方法。

Description

抗癌核激素受体靶向化合物
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2021年5月3日提交的美国临时申请号63/183,569的权益，将其通过引用以其整体特此并入。
背景技术
本公开文本涉及衍生自核受体结合物(诸如核类固醇受体结合物)的抗癌化合物、含有所述抗癌化合物的产品及其使用和制备方法。
PARP抑制剂是防止DNA修复从而导致细胞死亡并且因此导致肿瘤生长抑制的药理学药剂。PARP酶抑制剂(诸如奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼和他拉唑帕利(talzoparib))已经被批准用于治疗具有BRCA突变的患者的乳腺癌和卵巢癌。还有其他几种(例如，维利帕尼(velaparib))处于针对乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌的临床测试中。PARP抑制剂的使用并非没有副作用，并且长期使用PARP抑制剂的主要障碍之一是嗜中性粒细胞减少症的迅速和剂量依赖性发展。这需要临床实践中的给药假期和/或剂量减少，这损害了实现最大功效的能力。其他抗癌剂(例如，烷基化剂诸如苯丁酸氮芥)可以具有严重的副作用，诸如骨髓抑制、进一步癌症的长期风险增加、不孕症和过敏反应。因此，抗癌剂的靶向递送将是有益的。
现在已经提出，在同源重组修复缺陷(HRD)细胞中，对于合成致死功效仅需要PARP1抑制和捕获。因此，选择性PARP1抑制剂和核受体靶向表位的组合可以改善治疗指数(相比于第一代PARP抑制剂)。
发明内容
本文提供了包含核有效载荷和核受体靶向表位的化合物。本文所述的化合物被设计为结合细胞内的核受体，并且允许所述化合物及其核有效载荷在细胞核中积累。不希望受到理论的束缚，一种潜在的增强效用的模式是，这种方法可以提供具有细胞类型选择性而不仅仅具有提高的效力的化合物，从而朝着更高的治疗指数努力。然而，可能的情况是，所述化合物可以通过其他模式(诸如但不限于在细胞核中的被动定位)而具有活性。
此外，本文所述的化合物提供核有效载荷的靶向递送。所述化合物同时靶向和定位在肿瘤组织内。包含共价附接到至少一个核有效载荷的至少一个核受体靶向表位诸如核类固醇受体靶向表位的化合物转运到细胞核允许核有效载荷在细胞核中积累，从而增强肿瘤细胞死亡。通过这样做，本公开文本中所述的化合物可以展现出优异的功效。另外，本公开文本中所述的化合物可以通过在核受体阳性细胞(诸如类固醇受体阳性细胞)的细胞核中优先积累而避开不表达特定核类固醇受体的细胞，并且因此减少副作用。
在某些实施方案中，提供了一种式I的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中：
A1是CH或N；
A2是CH或N；
A3是N或CR3；
A4是C并且是双键；或A4是CH并且/>是单键，或A4是N并且/>是单键；
L是共价键或连接部分；
R1是核受体靶向表位；
R2是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、或C3-6环烷基；
R3是氢或卤代基；或
R2和R3与它们所附接的原子一起形成6元杂环基或6元杂芳基；
R4是氢、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一至五个R5取代；
每个R5独立地是卤代基、氰基、硝基、-OR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-C(O)NR10R11、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、或C2-12炔基；其中每个C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、或C2-12炔基独立地任选地被一至五个卤代基、羟基或氨基取代；
R6是氢、卤代基、或C1-6烷基；并且
每个R10和R11独立地是氢或如化合价所允许任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；或R10和R11与它们所附接的原子一起形成任选地被以下取代的杂环基：卤代基或任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；
其中括号中的部分的任何氢原子被-L-R1替代。
还提供了表1的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐。
还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
还提供了一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的如本文所述的化合物或组合物。所述癌症可以是血癌、肺癌、乳腺癌、输卵管癌、脑癌、头颈癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、腹膜癌、前列腺癌或皮肤癌，诸如但不限于肝癌、黑色素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑色素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、恶性黑色素瘤、绒毛膜癌、蕈样肉芽肿病、头颈癌、成骨性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖癌、甲状腺癌、食道癌、恶性高钙血症、宫颈增生、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌、滋养层肿瘤、前列腺癌、神经胶质瘤、乳腺癌或前列腺癌。
还提供了一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的如本文所述的化合物或组合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物与另外的化学治疗剂的组合。
具体实施方式
以下描述阐述了本发明技术的示例性实施方案。然而，应当认识到，这种描述并不旨在作为对本公开文本的范围的限制，而是作为示例性实施方案的描述而提供。
1.定义
如在本说明书中所用，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下文所阐述的含义，但使用它们的上下文另有指示除外。
术语“约”是指指定值的±1％、±3％、±5％或±10％的变化。例如，在一些实施方案中，“约50”可以包括从45至55的范围。对于整数范围，术语“约”可以包括大于和/或小于该范围两端所列举的整数的一个或两个整数。除非本文另外指示，否则术语“约”旨在包括接近所列举范围的值，例如重量百分比，所述值在单独的成分、组合物或实施方案的功能性方面是等效的。此外，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个/一种”和“所述”包括复数指示物。因此，例如，提及“所述化合物”包括多种此类化合物，并且提及“所述测定”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种化合物及其等效物。
“烷基”是指无支链的饱和烃链或支链饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至12个碳原子(“C1-12烷基”)、1至10个碳原子(即，C1-10烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6烷基)或1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基通过化学名称来命名或通过分子式来标识时，具有该碳数的所有位置异构体都可以涵盖在内；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(CH2)3CH3)、仲丁基(即，-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即，-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即，-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即，-(CH2)2CH3)和异丙基(即，-CH(CH3)2)。
“卤代烷基”是指如上定义的无支链烷基或支链烷基，其中一个或多个氢原子被卤素替代。例如，在残基被多于一个卤素取代的情况下，它可以通过使用对应于所附接的卤素部分的数量的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基取代的烷基，所述卤代基可以是但不一定是相同的卤素。卤代烷基的例子包括二氟甲基(-CHF2)和三氟甲基(-CF3)。
“杂烷基”是指烷基，其中一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团替代。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的无支链饱和链或支链饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可以独立地被相同或不同的杂原子基团替代。杂原子基团包括但不限于-NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2等。如本文所用，杂烷基包含1至8个碳原子或1至4个碳原子；和1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。“杂烷基”是指烷基，其中一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团替代。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的无支链饱和链或支链饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可以独立地被相同或不同的杂原子基团替代。杂原子基团包括但不限于-NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-。杂烷基的例子包括例如醚(例如，-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3等)、硫醚(例如，-CH2SCH3、-CH(CH3)SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH2SCH3等)、砜(例如，-CH2S(O)2CH3、-CH(CH3)S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3等)和胺(例如，-CH2NHCH3、-CH(CH3)NHCH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NHCH2CH2NHCH3等)。如本文所用，杂烷基包含1至10个碳原子、1至8个碳原子或1至4个碳原子；和1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。
“烯基”是指这样的烷基，其含有至少一个碳-碳双键，并且具有2至20个碳原子(即，C2-20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-8烯基)、2至6个碳原子(即，C2-6烯基)或2至4个碳原子(即，C2-4烯基)。烯基的例子包括例如乙烯基、丙烯基和丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指这样的烷基，其含有至少一个碳-碳三键，并且具有2至20个碳原子(即，C2-20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-8炔基)、2至6个碳原子(即，C2-6炔基)或2至4个碳原子(即，C2-4炔基)。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的例子包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“烷氧基烷基”是指基团“烷基-O-烷基”。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。
“芳基”是指具有单个环(例如，单环的)或多个环(例如，二环或三环的)的芳族碳环基团，包括稠合体系。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即，C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即，C6-12芳基)或6至10个碳环原子(即，C6-10芳基)。芳基的例子包括例如苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不以任何方式涵盖下文所定义的杂芳基或与下文所定义的杂芳基重叠。如果一个或多个芳基与杂芳基稠合，则所得环体系是杂芳基。如果一个或多个芳基与杂环基稠合，则所得环体系是杂环基。
“环烷基”是指具有单个环或多个环的饱和或部分不饱和环状烷基，包括稠合、桥接和螺环体系。术语“环烷基”包括环烯基(即，具有至少一个双键的环状基团)和具有至少一个sp3碳原子的碳环稠合环体系(即，至少一个非芳族环)。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。此外，术语环烷基旨在涵盖可以与芳基环稠合的任何非芳族环，而不管与分子其余部分的附接情况。仍进一步，当在同一碳原子上有两个取代位置时，环烷基还包括“螺环烷基”。
“杂芳基”是指具有单环、多环或多个稠合环的芳族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包含1至20个环碳原子(即，C1-20杂芳基)、3至12个环碳原子(即，C3-12杂芳基)或3至8个碳环原子(即，C3-8杂芳基)，以及1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些情况下，杂芳基包含5-10元环体系、5-7元环体系或5-6元环体系，各自独立地具有1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂芳基的例子包括例如吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、吩嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基和三嗪基。稠合杂芳环的例子包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]苯硫基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可以经由稠合体系的任何一个环结合。具有含有至少一个杂原子的单个或多个稠合环的任何芳族环被认为是杂芳基，而不管与分子其余部分的附接情况(即，通过任何一个稠合环)如何。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与如上文所定义的芳基重叠。
“杂环基”是指具有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或部分不饱和环状烷基。术语“杂环基”包括杂环烯基(即，具有至少一个双键的杂环基)、桥接的杂环基、稠合杂环基、和螺杂环基。杂环基可以是单环或多环，其中多环可以是稠合的、桥接的或螺环的，并且可以是包含一个或多个(例如，1至3个)氧代(＝O)或N-氧化物(-O-)部分。含有至少一个杂原子的任何非芳族环被认为是杂环基，而不管附接情况(即，可以通过碳原子或杂原子结合)如何。此外，术语杂环基旨在涵盖含有至少一个杂原子的任何非芳族环，所述环可以与芳基或杂芳基环稠合，而不管与分子其余部分的附接情况如何。如本文所用，杂环基具有2至20环碳原子(即，C2-20杂环基)、2至12环碳原子(即，C2-12杂环基)、2至10环碳原子(即，C2-10杂环基)、2至8环碳原子(即，C2-8杂环基)、3至12环碳原子(即，C3-12杂环基)、3至8环碳原子(即，C3-8杂环基)或3至6环碳原子(即，C3-6杂环基)；具有1至5环杂原子、1至4环杂原子、1至3环杂原子、1至2环杂原子或1环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、硫或氧。当在同一碳原子上有两个取代位置时，术语“杂环基”还包括“螺杂环基”。杂环基的例子包括例如氮杂环丁烷基、氮杂卓基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并吡喃基、苯并二噁英基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧戊环基、二氢吡喃基、氢吡喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑烷基、吲哚啉基、吲哚嗪基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、三噻烷基、四氢喹啉基、噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。当在同一碳原子上有两个取代位置时，术语“杂环基”还包括“螺杂环基”。螺杂环基环的例子包括例如双环的环体系和三环的环体系，诸如氧杂二环[2.2.2]辛基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。稠合杂环基环的例子包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、二氢吲哚基和异吲哚啉基，其中杂环基可以经由稠合体系的任何一个环结合。
“亚烷基”是指如上所定义的二价烷基。如本文所用，亚烷基具有1至10个碳原子(即，C1-10亚烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8亚烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6亚烷基)或1至4个碳原子(即，C1-4亚烷基)。
“杂亚烷基”是指亚烷基，其中一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团替代。术语“杂亚烷基”包括具有碳和杂原子的无支链饱和链或支链饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可以独立地被相同或不同的杂原子基团替代。杂原子基团包括但不限于-NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2等。如本文所用，杂亚烷基包含1至8个碳原子或1至4个碳原子；和1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。
“亚烯基”是指这样的亚烷基，其含有至少一个碳-碳双键并且具有2至8个碳原子(即，C2-8亚烯基)、2至6个碳原子(即，C2-6亚烯基)或2至4个碳原子(即，C2-4亚烯基)。
“杂亚烯基”是指这样的杂亚烷基，其含有至少一个碳-碳双键并且具有2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子；和1至3个杂原子、1至2个杂原子或1杂原子。术语“杂炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“亚炔基”是指这样的亚烷基，其含有至少一个碳-碳三键并且具有2至8个碳原子(即，C2-8亚炔基)、2至6个碳原子(即，C2-6亚炔基)或2至4个碳原子(即，C2-4亚炔基)。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“杂亚炔基”是指这样的杂亚烷基，其含有至少一个碳-碳三键并且具有2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子；和1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。术语“杂炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“环亚烷基”是指具有单个环或多个环的二价饱和或部分不饱和环状烷基，所述环包括稠合、桥接和螺环体系。术语“环亚烷基”包括环亚烯基(即，具有至少一个双键的环状基团)。如本文所用，环亚烯基具有3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。
“杂环亚烷基”是指环亚烷基，其中一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团替代。举例来说，1、2或3个碳原子可以独立地被相同或不同的杂原子基团替代。杂原子基团包括但不限于-NH-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2等。如本文所用，杂环亚烷基包含1至9个碳原子或1至4个碳原子；和1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。
“氧代基”是指＝O。
“卤素”或“卤基”包括氟、氯、溴和碘。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生。术语“任选地经取代”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢原子可以或可以不被除氢之外的部分替代。
如本文所用，“取代的”意指基团的一个或多个氢原子被药物化学中常用的取代基原子或基团替代。每个取代基可以相同或不同。合适的取代基的例子包括但不限于酰肼、卤代基、-CN、-NO2、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-OR56、-C(O)OR56、-C(O)R56、-O-烷基-OR56、-烷基-OR56、卤代烷基、卤代烷氧基、SR56、S(O)R56、SO2R56、NR56R57、-C(O)NR56R57、NR56C(O)R57，包括其硒基和硫基衍生物，其中每个R56和R57独立地是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烷基-烷基-、杂环基、杂环基-烷基-、芳基、芳基-烷基-、杂芳基、或杂芳基-烷基-，并且其中每个取代基可以任选地进一步被取代。
还提供了本文所述化合物的立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物和药学上可接受的盐。
本文公开的化合物或其药学上可接受的盐可以包括不对称中心，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，其可以根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-或对于氨基酸而言被定义为(D)-或(L)-。本公开文本旨在包括所有此类可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术(例如，色谱法和分级结晶)来拆分。用于制备/分离单独对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高效液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称性中心时，除非另有规定，否则所述化合物旨在包括E和Z几何异构体两者。
“立体异构体”是指由通过相同键键合但具有不同的不可互换的三维结构的相同原子构成的化合物。本公开文本考虑了各种立体异构体和其混合物，并且包括“对映异构体”(其是指分子彼此互为不可重叠的镜像的两种立体异构体)和“非对映异构体”(其是指是具有至少两个不对称原子，而彼此不互为镜像的立体异构体)。因此，考虑了本发明化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)(包括化合物的盐、溶剂化物和水合物的那些)，诸如由于各种取代基上的不对称碳而可存在的那些，包括对映异构体形式(其甚至在不存在不对称碳的情况下也可以存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式。
可以通过本领域技术人员熟知的方法，诸如例如通过色谱法和/或分级结晶，基于其物理化学差异将非对映异构体混合物分离成它们各自的非对映异构体。通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂诸如手性醇或莫舍氏酰氯(Mosher’s acid chloride))反应，将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并且将单独非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体来分离对映异构体。此外，一些化合物可以是阻转异构体并且被认为是本公开文本的一部分。立体异构体也可以通过使用手性HPLC来分离。
化合物中的一些以互变异构体存在。互变异构体彼此平衡。例如，含有酰胺的化合物可以与亚胺酸互变异构体平衡地存在。无论显示哪种互变异构体，并且无论互变异构体之间的平衡性质如何，本领域普通技术人员都将化合物理解为包括酰胺和亚胺酸互变异构体二者。因此，含有酰胺的化合物应理解为包括它们的亚胺酸互变异构体。同样，含有亚胺酸的化合物应理解为包括它们的酰胺互变异构体。
术语“水合物”是指通过如本文所述化合物和水的组合形成的复合物。
“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本公开文本化合物的缔合或复合物。形成溶剂化物的溶剂的例子包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
本文给出的任何化合物或结构还旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。这些形式的化合物也可以称为“同位素富集的类似物”。同位素标记的化合物具有本文描绘的结构，但是一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可并入所公开的化合物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。并入本公开文本的各种同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素诸如3H和14C的那些化合物。此类同位素标记的化合物可以用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术(诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或基底组织分布测定)中，或者用于患者的放射性治疗中。这些化合物可以展现出增加的代谢抗性，并且因此当给予哺乳动物(特别是人时)可用于增加任何化合物的半衰期。此类化合物通过本领域熟知的手段来合成，例如通过采用一个或多个氢已经被氘替代的起始材料来合成。
本文公开的某些化合物含有一个或多个可电离的基团(可从其中去除(例如，-COOH)或添加(例如，胺)质子或可季铵化(例如，胺)的基团)。此类分子及其盐的所有可能离子形式旨在单独地包括在本公开文本中。关于本文所述化合物的盐，本领域普通技术人员可以从各种可用的抗衡离子中选择合适的那些。在特定的应用中，选择给定的阴离子或阳离子来制备盐可能导致该盐的溶解度增加或降低。
如本文所用，术语“不可生物切割的连接部分”旨在是指在生理条件下不容易水解的连接部分。如本文所用，术语“可生物切割的连接部分”旨在指在生理条件下容易水解的连接部分。在某些实施方案中，至少一个连接部分在细胞内条件(例如，低pH)下水解。在一些实施方案中，可生物切割是自切割的，并且不需要生理水解，在其他实施方案中，可生物切割的接头的切割通过代谢激活(诸如氧化)或pH依赖性切割而非水解(诸如通过碱或酸诱导的消除等)引发。更广泛地说，在一些情形下，可生物切割的接头可以类似于前药，其中在切割后，一种或多种药物被释放。在这个意义上，有许多切割前药并且释放一种或多种活性物或产生活性物的前体的机制，并且还有在前药领域中已知的以及包括在我们本文的定义中的许多种切割部分。
如本文所用，术语“癌症”是指以不受控制的细胞生长为特征的一类哺乳动物疾病。术语“癌症”可与术语“肿瘤”、“实体瘤”、“恶性肿瘤”、“过度增殖”和“赘生物”互换使用。癌症包括所有类型的过度增殖性生长、增生性生长、赘生性生长、癌性生长或致癌过程、转移组织或恶性转化的细胞、组织或器官，而不论组织病理学类型或侵袭阶段。说明性例子包括肺癌、前列腺癌、头颈癌、乳腺癌和结直肠癌、黑色素瘤和神经胶质瘤(诸如高级别神经胶质瘤，包括多形性胶质母细胞瘤(GBM)，这是成年人类中最常见且最致命的恶性原发性脑肿瘤)。
短语“实体瘤”包括例如肺癌、头颈癌、脑癌、口腔癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和肝癌。其他类型的实体瘤以形成它们的特定细胞来命名，例如，由结缔组织细胞(例如，骨软骨、脂肪)形成的肉瘤、由上皮组织细胞(例如，乳腺、结肠、胰腺)形成的癌、和由淋巴组织细胞(例如，淋巴结、脾脏和胸腺)形成的淋巴瘤。无论命名规则如何，所有类型的实体瘤的治疗都在本公开文本的范围内。
“化学治疗剂”是指能够减少或预防癌细胞、癌细胞群、肿瘤或其他恶性组织的生长、增殖或扩散的任何物质。所述术语还旨在涵盖放射疗法或任何抗肿瘤剂或抗癌剂。
如本文所用，“治疗”(“treatment”)或“治疗”(“treating”)是用于获得有益或希望的结果(诸如临床结果)的方法。出于本公开文本的目的，有益或希望的临床结果包括但不限于症状的缓解和/或症状程度的减轻和/或防止与疾病或病症相关的症状的恶化。在一个变型中，有益或希望的临床结果包括但不限于症状的缓解和/或症状程度的减轻和/或预防与认知障碍、精神病性障碍、神经递质介导的障碍和/或神经元障碍相关的症状的恶化。在一个实施方案中，用本公开文本化合物或其药学上可接受的盐治疗疾病或病症不伴随副作用或比用于所述疾病或病症的当前可用疗法相关的副作用更小，和/或改善个体的生活质量。
术语“抑制”(“inhibit”)、“抑制”(“inhibiting”)和“抑制”(“inhibition”)是指减缓、停止或逆转疾病、感染、病症或细胞群的生长或进展。例如，与在不存在治疗或接触的情况下发生的生长或进展相比，抑制可以大于约20％、40％、60％、80％、90％、95％或99％。
如本文所用，“组合疗法”意指包含两种或更多种不同化合物的疗法。因此，在一个方面，提供了包含本文详述的化合物和另一种化合物的组合疗法。在一些变型中，组合疗法任选地包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂、非药学活性化合物和/或惰性物质。在各种实施方案中，与单独施用本公开文本的单一化合物相比，用组合疗法进行的治疗可以导致加性或甚至协同(例如，大于加性)结果。在一些实施方案中，与通常用于单独疗法的量相比，使用更低量的每种化合物作为组合疗法的一部分。在一个实施方案中，与单独地使用任何单独化合物相比，使用组合疗法实现相同或更大的治疗性益处。在一些实施方案中，与通常用于单独化合物或疗法的量相比，在组合疗法中使用更少量的化合物(例如，更低的剂量或不那么频繁的给药计划表)实现相同或更大的治疗性益处。优选地，少量化合物的使用导致与所述化合物相关的一种或多种副作用的数量、严重程度、频率和/或持续时间的减少。
如本文所用，术语“有效量”是指这种量的本公开文本化合物，所述量结合其功效和毒性的参数并且基于执业专业人员的知识应以给定治疗性形式是有效的。如本领域所理解的，有效量可以是一个或多个剂量，即，可能需要单剂量或多剂量来实现希望的治疗终点。可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑有效量，并且如果与一种或多种其他药剂结合可以实现或实现所希望或有益的结果，则可以考虑以有效量给予单一药剂。任一种共施用化合物的合适剂量可以由于化合物的组合作用(例如，加性或协同作用)而任选地降低。
如本文所用，术语“激动剂”是指这样的化合物，其存在导致蛋白质的生物活性与由所述蛋白质的天然存在的配体(诸如例如PARP)的存在所引起的生物活性相同。
如本文所用，术语“部分激动剂”是指这样的化合物，其存在导致蛋白质的生物活性与所述致蛋白质的天然存在的配体的存在所引起的生物活性类型相同，但量级较低。
如本文所用，术语“拮抗剂”或“抑制剂”是指这样的化合物，其存在导致蛋白质的生物活性的量级降低。在某些实施方案中，拮抗剂或抑制剂的存在导致蛋白质(诸如例如酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP))的生物活性的完全抑制。在某些实施方案中，术语“抑制剂”是指这样的化合物，其存在导致酶(诸如例如酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP))的生物活性的量级降低。在某些实施方案中，术语“拮抗剂”是指这样的化合物，其存在导致酶(诸如例如酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP))的生物活性的量级降低。
如本文所用，IC50是指在测量这种反应(诸如PARP的调节)的测定中达到最大反应的50％抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
如本文所用，EC50是指在由特定测试化合物诱导、激发或增强的特定反应的最大表达的50％时，引发剂量依赖性反应的特定测试化合物的剂量、浓度或量。
如本文所用，术语“癌症”是指细胞的异常生长，其倾向于以不受控制的方式增殖并且在一些情况下转移(扩散)。癌症的类型包括但不限于实体瘤(诸如膀胱、肠、脑、乳腺、子宫内膜、心脏、肾脏、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他内分泌器官(甲状腺)的实体瘤)、前列腺肿瘤、皮肤肿瘤(黑色素瘤)或血液肿瘤(诸如白血病)。
如本文所用，术语“载体”是指相对无毒的化合物或药剂，其利于化合物掺入细胞或组织中。
如本文所用，“单位剂型”是指物理上离散的单位，适合作为单位剂量，每个单位含有经计算以产生与所需药物载体相关的所希望的治疗性作用的预定量的活性成分。单位剂型可以含有单一疗法或组合疗法。
如本文所用，术语“受控释放”是指含有药物的配制品或其级分，其中药物的释放不是立即的，即，在“受控释放”配制品的情况下，施用不会导致药物立即释放到吸收池中。所述术语涵盖被设计成经延长的时间段逐渐释放药物化合物的储库配制品。受控释放配制品可以包含多种药物递送系统，通常涉及将药物化合物与具有所希望的释放特征(例如，pH依赖性或非pH依赖性的溶解度、不同程度的水溶度等)的载体、聚合物或其他化合物混合，并且根据所希望的递送途径(例如，包衣胶囊剂、可植入储器、含有可生物降解胶囊剂的可注射溶液等)配制混合物。
如本文所用，“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”意指在生物学上或其他方面不希望的材料，例如，所述材料可以掺入药物组合物中，所述药物组合物被施用于患者而不引起任何显著的不希望的生物效应或不以有害的方式与含有它的组合物的任何其他组分相互作用。药学上可接受的载体或赋形剂已经优选地符合毒理学和制造测试的所需标准，和/或包括在美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug administration)编制的非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)中。
“药学上可接受的盐”是保留游离(非盐)化合物的至少一些生物活性并且可以作为药物(drug)或药物(pharmaceutical)施用于个体的那些盐。此类盐，例如包括：(1)由无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成盐；或由有机酸(诸如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等)形成的酸加成盐；(2)母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代或与有机碱配合时形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。药学上可接受的盐的其他例子包括在Berge等人,Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci.1977年1月；66(1):1-19中列出的那些。药学上可接受的盐可以在制造过程中原位制备，或者通过以下方式来制备：单独地使呈其游离酸或碱形式的本公开文本的纯化化合物与合适的有机或无机碱或酸分别反应，并且在随后的纯化过程中分离由此形成的盐。应该理解，对药学上可接受的盐的提及包括其溶剂添加形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量量或非化学计量量的溶剂，并且通常在结晶过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。多晶型物包括化合物的相同的元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电特性、稳定性和溶解度。各种因素(诸如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度)均可能导致单晶形式占主导地位。
如本文所用，术语“赋形剂”意指可以在药物(drug)或药物(pharmaceutical)的生产中使用的惰性或无活性物质，诸如含有本公开文本的化合物作为活性成分的片剂。术语赋形剂可以涵盖多种物质，包括而不限于用作粘合剂、崩解剂、包衣、压缩/包封助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、用于肠胃外施用的溶液、用于咀嚼片的材料、甜味剂或调味剂、助悬剂/胶凝剂、或湿式造粒剂的任何物质。粘合剂包括例如，卡波姆、聚维酮、黄原胶等；包衣包括例如，邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糖糊精、肠溶包衣等；压缩/包封助剂包括例如，碳酸钙、右旋糖、果糖dc(直接可压缩)、蜂蜜dc、乳糖(无水物或一水合物；任选地与阿斯巴甜、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如，交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、淀粉乙醇酸钠等；乳膏或洗剂包括例如，麦芽糖糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如，硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等；用于咀嚼片的材料包括例如，右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物，任选地与阿斯巴甜或纤维素组合)等；助悬剂/胶凝剂包括例如，角叉菜胶、淀粉乙醇酸钠、黄原胶等；甜味剂包括例如，阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；并且湿式造粒剂包括例如，碳酸钙、麦芽糖糊精、微晶纤维素等。
化合物
本文提供了用于治疗癌症的靶向化合物。本文所述的化合物能够通过识别来靶向细胞的细胞核，并且使核受体靶向表位结合相应的结合位点，并且将核有效载荷递送到细胞的细胞核。然后，核有效载荷能够结合细胞核内的一个或多个靶位点和/或破坏一个或多个细胞过程，从而引起细胞死亡。在某些实施方案中，核有效载荷经由连接部分与一个或多个核受体靶向表位键合。在某些实施方案中，连接部分提供单个连接或单一连接，意指接头仅与有效载荷和表位中的每一个的一个原子缀合。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物与聚(ADP-核糖)结合和/或抑制聚合酶-1(例如，PARP-1)和/或PARP-2的活性，其IC50小于约500nM、或小于约400nM、或小于约350nM、或小于约300nM、或小于约200nM、或小于约100nM、或小于约50nM。在一些实施方案中，与PARP-2相比，本发明的化合物对PARP-1具有更高的亲和力和/或酶抑制效力。在一些实施方案中，PARP结合和/或PARP抑制活性的效力和/或亲和力比率表明其对PARP-1的活性是对PARP-2的效力和/或抑制活性的大于5倍；大于10倍；大于20倍；大于30倍；大于50倍；或100倍。
本文提供了式I的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中：
A1是CH或N；
A2是CH或N；
A3是N或CR3；
A4是C并且是双键；或A4是CH并且/>是单键，或A4是N并且/>是单键；/>
L是共价键或连接部分；
R1是核受体靶向表位；
R2是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、或C3-6环烷基；
R3是氢或卤代基；或
R2和R3与它们所附接的原子一起形成6元杂环基或6元杂芳基；
R4是氢、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一至五个R5取代；
每个R5独立地是卤代基、氰基、硝基、-OR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-C(O)NR10R11、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、或C2-12炔基；其中每个C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、或C2-12炔基独立地任选地被一至五个卤代基、羟基或氨基取代；
R6是氢、卤代基、或C1-6烷基；并且
每个R10和R11独立地是氢或如化合价所允许任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；或R10和R11与它们所附接的原子一起形成任选地被以下取代的杂环基：卤代基或任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；
其中括号中的部分的任何氢原子被-L-R1替代。
在某些实施方案中，R6是氢。在某些实施方案中，R6是卤代基。在某些实施方案中，R6是氟。在某些实施方案中，R6是C1-6烷基。在某些实施方案中，R6是甲基。
在某些实施方案中，本文提供了一种式II的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中：
A1是CH或N；
A2是CH或N；
A3是N或CR3；
A4是C并且是双键；或A4是CH并且/>是单键，或A4是N并且/>是单键；
L是共价键或连接部分；
R1是核受体靶向表位；
R2是C1-6烷基；
R3是氢；或
R2和R3与它们所附接的原子一起形成6元杂环基或6元杂芳基；
R4是氢、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一至五个R5取代；
每个R5独立地是卤代基、氰基、硝基、-OR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-C(O)NR10R11、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、或C2-12炔基；其中每个C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、或C2-12炔基独立地任选地被一至五个卤代基、羟基或氨基取代；并且
每个R10和R11独立地是氢或如化合价所允许任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；或R10和R11与它们所附接的原子一起形成任选地被以下取代的杂环基：卤代基或任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；
其中括号中的部分的任何氢原子被-L-R1替代。
在某些实施方案中，A1是CH。在某些实施方案中，A1是N。
在某些实施方案中，A2是CH。在某些实施方案中，A2是N。
在某些实施方案中，A3是CH。在某些实施方案中，A3是N。
在某些实施方案中，A3是CR3，并且R2和R3与它们所附接的原子一起形成6元杂环基或6元杂芳基。
在某些实施方案中，A4是C并且是双键。在某些实施方案中，A4是C并且/>是单键。在某些实施方案中，A4是N并且/>是单键。
在某些实施方案中，L是共价键。在某些实施方案中，连接部分。
在某些实施方案中，R2是乙基。
在某些实施方案中，R4是氢。在某些实施方案中，R4是任选地被一至五个R5取代的芳基。在某些实施方案中，R4是任选地被一至五个R5取代的杂芳基。在某些实施方案中，R4是任选地被一至五个R5取代的6-10元芳基。在某些实施方案中，R4是任选地被一至五个R5取代的苯基。在某些实施方案中，R4是任选地被一至五个R5取代的5-10元杂芳基。在某些实施方案中，R4是任选地被一至五个R5取代的6元杂芳基。在某些实施方案中，R4是任选地被一至五个R5取代的吡啶基。
在某些实施方案中，提供了一种式IA的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L、R1、R2、A1、A2、A3、A4和中的每一个独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，提供了一种式IB的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L、R1、R2、A1、A2和A3中的每一个独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，提供了一种式IIA的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L、R1、R2、A1、A2、A3、A4和中的每一个独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，提供了一种式IIB的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L、R1、R2、A1、A2和A3中的每一个独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，R2是氢。
在某些实施方案中，R2是C1-6烷基。
在某些实施方案中，R2是C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，R2是C1-6卤代烷基。在某些实施方案中，R2是C1-6氟烷基。在某些实施方案中，R2是C1-4氟烷基。
在某些实施方案中，R2是C3-6环烷基。
在某些实施方案中，R3是氢。
在某些实施方案中，R3是卤代基。
在某些实施方案中，R3是氟。
在某些实施方案中，R2是C1-6烷基，并且R3是氢。
在某些实施方案中，提供了一种式IC的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L、R1、R2和R4中的每一个独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，提供了一种式ID的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L、R1和R2中的每一个独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，提供了一种式IE的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L、R1和R5中的每一个独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，提供了一种式IF的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L和R1中的每一个独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，提供了一种式IG的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L和R1中的每一个独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，提供了一种式IIC的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L、R1、R2和R4中的每一个独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，提供了一种式IID的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L、R1和R2中的每一个独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，提供了一种式IIE的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L、R1和R5中的每一个独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，提供了一种式IIF的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L和R1中的每一个独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，提供了一种式IIG的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L和R1中的每一个独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，提供了一种式IA的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中：
A1是CH或N；
A2是CH或N；
A3是N或CR3；
A4是C并且是双键；或A4是CH并且/>是单键，或A4是N并且/>是单键；
L是共价键或连接部分；
R1是核受体靶向表位；
R2是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、或C3-6环烷基；
R3是氢或卤代基；或
R2和R3与它们所附接的原子一起形成6元杂环基或6元杂芳基；
R4是氢、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一至五个R5取代；
每个R5独立地是卤代基、氰基、硝基、-OR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-C(O)NR10R11、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、或C2-12炔基；其中每个C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、或C2-12炔基独立地任选地被一至五个卤代基、羟基或氨基取代；
R6是氢、卤代基、或C1-6烷基；并且
每个R10和R11独立地是氢或如化合价所允许任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；或R10和R11与它们所附接的原子一起形成任选地被以下取代的杂环基：卤代基或任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；
R1是：
其中：
Q是 其中键a附接至环a并且键b附接至环b；
Ra和Rb各自独立地是CH3或CH2CH3；或Ra和Rb与它们所附接的原子一起形成C3-5环烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基；
A和A'各自独立地是O或S；
B、B1、B2和B3各自独立地是CRc或N，并且每个Rc独立地是氢、卤代基、CN或甲基；
B4是CF、CH或N；
D是键、CH2、C＝O或(C＝O)NH；
D'是NH、O、S、CH2、NH(C＝O)、C(＝O)NH、或C＝O；
R'、R"和R'"各自独立地是氢、CN、或C1-2烷基；
t是0、1、2、3或4；
每个Re独立地是卤代基、氰基、C1-4烷基、或C1-4卤代烷基；
Rf是氢、C1-4烷基、或C3-6环烷基；
X是卤代基、CN、或NO2；
Y是卤代基、CH3、CH2F、CHF2、或CF3；或
X和Y一起形成其中虚线指示与环a的键；
Z是氢、卤代基、C1-2烷基、C2烯基、NO2、CF3；或
Y和Z一起形成其中每个/>是单键或双键，并且其中虚线指示与环a的键；并且
L是1-12个链原子的亚烷基或2-12个链原子的杂亚烷基连接部分，其包含0-3个经取代的或未经取代的环亚烷基、0-3个经取代的或未经取代的杂亚环基、0-3个经取代的或未经取代的杂亚芳基、0-3个经取代的或未经取代的亚芳基和0-2个C＝O。
核受体靶向表位
在某些实施方案中，R1是核激素受体靶向表位。在某些实施方案中，R1是核类固醇受体靶向表位。如本文所用，“核受体靶向表位”是指本文所述化合物的一部分(例如，R1)，所述部分衍生自如本文所公开的核靶向剂，并且与靶核受体的配体结合结构域相互作用，即化合物的驱动配体结合相互作用的部分。在一些实施方案中，核靶表位与受体的非配体结合结构域结合。不希望受到理论的束缚，核受体靶向表位用于使化合物与靶核受体(例如，核类固醇受体)缔合，利于化合物定位于表达核类固醇受体的细胞并且将核有效载荷从胞质溶胶转运到细胞核，从而允许化合物在细胞核中积累。积累水平可以通过选择适当的核受体靶向表位来控制。例如，通过在表位与受体结合之后发生的核类固醇受体的核转位，本文所述的化合物可以在细胞核中积累至不同程度，在完全激动剂(例如，二氢睾酮(DHT))的情况下积累程度高，在部分激动剂(例如，比卡鲁胺)的情况下积累程度中等，并且在拮抗剂(例如，恩扎鲁胺)的情况下积累程度低。
类固醇受体靶标可以是任何类固醇受体，包括但不限于在癌细胞中过表达的那些。在某些实施方案中，至少一个核类固醇受体靶向表位能够结合核类固醇受体的配体结合结构域，诸如雌激素受体、糖皮质激素受体、孕酮受体或雄激素受体上的配体结合结构域。
示例性的核类固醇受体靶向表位包括衍生自以下的那些：雄激素受体激动剂、雄激素受体拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂(SARM)、雌激素受体激动剂、雌激素受体拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、糖皮质激素受体拮抗剂、糖皮质激素受体激动剂、选择性糖皮质激素受体调节剂(SGRM)、孕酮受体拮抗剂、孕酮受体激动剂、选择性孕酮受体调节剂(SPRM)或其组合。
核类固醇受体靶向表位典型地能够与核类固醇受体结合，其IC50小于约500nM、或小于约400nM、或小于约300nM、或小于约200nM、或小于约100nM，或其EC50小于约1μM、或小于约900nM、或小于约800nM、或小于约700nM、或小于约600nM、或小于约500nM、或小于约400nM、或小于约3400nM、或小于约200nM、或小于约100nM。
在某些实施方案中，本公开文本化合物的核激素受体结合亲和力可以根据其相对于参考核激素受体结合化合物的亲和力来定义。
在某些实施方案中，本公开文本的化合物可以与哺乳动物(例如，人)雄激素受体结合。在一些情形下，本文公开的化合物以二氢睾酮(DHT)的亲和力的至少0.1％、1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的亲和力结合人雄激素受体。在某些实施方案中，核类固醇受体靶向表位(例如，R1)是针对雄激素受体的激动剂。在某些实施方案中，核类固醇受体靶向表位是针对雄激素受体的拮抗剂和/或针对雄激素受体的部分激动剂/拮抗剂。在某些实施方案中，AR靶向表位结合雄激素受体，其亲和力>睾酮的1％；>2％；>5％；>10％；>25％；>50％；>100％。
在某些实施方案中，本公开文本的化合物可以结合雌激素受体。在一些情形下，本文公开的化合物以17β-雌二醇的亲和力的至少0.1％、1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的亲和力结合哺乳动物(例如，人)雌激素受体。在某些实施方案中，核类固醇受体靶向表位(例如，R1)是针对雌激素受体的激动剂。在某些实施方案中，核类固醇受体靶向表位是针对雌激素受体的拮抗剂和/或部分拮抗剂。在某些实施方案中，ER靶向表位结合雌激素受体，其亲和力>17b-雌二醇的1％；>2％；>5％；>10％；>25％；>50％；>100％。在某些实施方案中，本公开文本的化合物可以与哺乳动物(例如，人)孕激素受体结合。在一些情形下，本文公开的化合物以孕酮的亲和力的至少0.1％、1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的亲和力结合孕激素受体。在某些实施方案中，核类固醇受体靶向表位(例如，R1)是针对孕激素受体的激动剂。在某些实施方案中，核类固醇受体靶向表位是针对孕激素受体的拮抗剂和/或部分拮抗剂。在某些实施方案中，PR靶向表位结合孕激素受体，其亲和力>孕酮的1％；>2％；>5％；>10％；>25％；>50％；>100％。
在某些实施方案中，本公开文本的化合物可以与哺乳动物(例如，人)糖皮质激素受体结合。在一些情形下，本文公开的化合物以可的松的亲和力的至少0.1％、1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的亲和力结合糖皮质激素受体。在某些实施方案中，核类固醇受体靶向表位(例如，R1)是针对糖皮质激素受体的激动剂。在某些实施方案中，核类固醇受体靶向表位是针对糖皮质激素受体的拮抗剂和/或部分拮抗剂。在某些实施方案中，GR靶向表位结合糖皮质激素受体，其亲和力>皮质醇的1％；>2％；>5％；>10％；>25％；>50％；>100％。
在某些实施方案中，核类固醇受体靶向表位(例如，R1)是类固醇(例如，二氢睾酮)。在某些实施方案中，核类固醇受体靶向表位是非甾体的(例如，恩扎鲁胺、阿帕鲁胺、AZD9496和比卡鲁胺)。
类似物衍生自本文所述的已知核类固醇受体靶向表位(例如，R1)并且经修饰以任选地经由连接部分缀合至至少一个核类固醇有效载荷。所述类似物即使经修饰以得到本文所述的化合物后仍保持与在原始的、未经修饰的核类固醇受体靶向表位中观察到的生物活性可比较的生物活性。在某些实施方案中，化合物展现出的结合活性或抑制是在原始的、未经修饰的核类固醇受体靶向表位中观察到的结合活性或抑制的至少约98％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％或约50％或约5％-50％。
在某些实施方案中，类似物衍生自已知的核受体靶向表位(例如，R1)，诸如已知的核类固醇受体靶向表位。在某些实施方案中，如关于核受体靶向表位使用的术语“衍生自”意指原始的、未经修饰的核受体靶向化合物(即，已知的核类固醇受体靶向化合物)的至多一个非氢原子任选地经由连接部分被与核有效载荷的共价键替代。示例性非氢原子包括但不限于-CH3、-OH、＝O、和-NH2。在某些实施方案中，如关于核受体靶向表位使用的术语“衍生自”意指原始的、未经修饰的核受体靶向化合物(即，已知的核类固醇受体靶向化合物)的至多一个非氢原子任选地经由连接部分被与核有效载荷的共价键替代。在某些实施方案中，与原始的、未经修饰的核受体靶向化合物(即，已知的核类固醇受体靶向化合物)的杂原子(例如，N、O或S)结合的一个氢原子任选地经由连接部分被与核有效载荷的共价键替代。
在某些实施方案中，如本文所公开的核受体靶向表位(R1)上的单个原子被替代以附接至化合物的其余部分(例如，部分-L-R1)。在某些实施方案中，本文公开的核受体靶向表位上的卤素原子被替代以附接至化合物的其余部分。在某些实施方案中，本文所公开的核受体靶向表位上的氢原子被替代以附接至化合物的其余部分。在某些实施方案中，氢原子在杂原子上。在某些实施方案中，氢原子在氮上。在某些实施方案中，氢原子在氧上。在某些实施方案中，氢原子在碳上。
在某些实施方案中，核类固醇受体靶向表位(例如，R1)是雄激素受体靶向表位。如本文所用，术语“雄激素受体靶向表位”旨在是指化合物的一部分，所述部分与雄激素受体激动剂或雄激素受体拮抗剂(包括部分雄激素受体激动剂或部分雄激素受体拮抗剂)结合并且能够将化合物从细胞质穿梭至细胞核。“雄激素受体”(AR)也称为NR3C4(核受体亚家族3，C组，成员4)是一种类型的核受体，其在通过在细胞质中结合雄激素受体结合物(例如，雄激素诸如睾酮或二氢睾酮)激活时能够将雄激素转位到细胞核中。
可用于本文所述化合物的示例性雄激素受体靶向表位(例如，R1)包括但不限于雄激素受体激动剂、选择性雄激素受体调节剂(SARM)(例如，恩博萨莫(enobosarm))、雄激素受体拮抗剂(例如，比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或恩扎鲁胺)、选择性雌激素受体调节剂(SERM)(例如，他莫昔芬、托瑞米芬或雷洛昔芬)、雌激素受体拮抗剂(例如，氟维司群)、孕激素(例如，醋酸甲地孕酮)、雌激素(例如，雌莫司汀)、酮康唑、阿比特龙、达洛鲁胺或其类似物。
在某些实施方案中，核类固醇受体靶向表位(例如，R1)是选择性雄激素受体调节剂(SARM)。在某些实施方案中，所述化合物包含至少一个核类固醇受体靶向表位，所述至少一个核类固醇受体靶向表位独立地包含衍生自以下的表位：睾酮、睾酮酯(例如，睾酮庚酸酯、丙酸酯、环戊丙酸酯等或其类似物)、恩博萨莫、BMS-564929、PS178990、LGD-4033(利甘德罗(ligandrol))、LGD-2941、AC-262,356、JNJ-28330835、JNJ-37654032、JNJ-26146900、LGD-2226、LGD-3303、LGD-121071、LG-120907、S-40503、S-23、testolone(RAD-140)、乙酰硫鲁胺(acetothiolutamide)、安达林(andarine)(S-4)、LG-121071、TFM-4AS-1、YK-11、MK-0773(PF-05314882)、GSK2849466、GSK2881078、GSK8698、GSK4336、ACP-105、TT701、LY2452473(TT-701)、1-(2-羟基-2-甲基-3-苯氧基丙酰基)-吲哚啉-4-甲腈衍生物(J MedChem.2014,57(6),2462-71)或其类似物。
在某些实施方案中，R1是：
其中：
Q是
其中键a附接至环a并且键b附接至环b；
Ra和Rb各自独立地是CH3或CH2CH3；或Ra和Rb与它们所附接的原子一起形成C3-5环烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基；
A和A'各自独立地是O或S；
B、B1、B2和B3各自独立地是CRc或N，并且每个Rc独立地是氢、卤代基、CN或甲基；
B4是CF、CH或N；
D是键、CH2、C＝O或(C＝O)NH；
D'是NH、O、S、CH2、NH(C＝O)、C(＝O)NH、或C＝O；
R'、R"和R'"各自独立地是氢、CN、或C1-2烷基；
t是0、1、2、3或4；
每个Re独立地是卤代基、氰基、C1-4烷基、或C1-4卤代烷基；
Rf是氢、C1-4烷基、或C3-6环烷基；
X是卤代基、CN、或NO2；
Y是卤代基、CH3、CH2F、CHF2、或CF3；或
X和Y一起形成其中虚线指示与环a的键；
Z是氢、卤代基、C1-2烷基、C2烯基、NO2、CF3；或
Y和Z一起形成其中每个/>是单键或双键，并且其中虚线指示与环a的键。
在某些实施方案中，R1是：
其中：
Q是 其中键a附接至环a并且键b附接至环b；
Ra和Rb各自独立地是CH3或CH2CH3；或Ra和Rb与它们所附接的原子一起形成C3-5环烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基；
A和A'各自独立地是O或S；
B、B1、B2和B3各自独立地是CRc或N，并且每个Rc独立地是氢、卤代基、CN或甲基；
B4是CF、CH或N；
D是键、CH2、C＝O或(C＝O)NH；
D'是NH、O、S、CH2、NH(C＝O)、C(＝O)NH、或C＝O；
R'、R"和R'"各自独立地是氢、CN、或C1-2烷基；
t是0、1、2、3或4；
每个Re独立地是卤代基、氰基、C1-4烷基、或C1-4卤代烷基；
X是卤代基、CN、或NO2；
Y是卤代基、CH3、CH2F、CHF2、或CF3；或
X和Y一起形成其中虚线指示与环a的键；
Z是氢、卤代基、C1-2烷基、C2烯基、NO2、CF3；或
Y和Z一起形成其中每个/>是单键或双键，并且其中虚线指示与环a的键。
在某些实施方案中，R1是：
/>
在某些实施方案中，R1是：
在某些实施方案中，R1是：
在某些实施方案中，R1是：
示例性R1基团的制备可以在例如在US2018/0099940中找到。
在某些实施方案中，Ra和Rb独立地是CH3或CH2CH3。在某些实施方案中，Ra和Rb与它们所附接的碳原子一起形成C3-5环烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基。
在某些实施方案中，A是O。在某些实施方案中，A是S。
在某些实施方案中，A'是O。在某些实施方案中，A'是S。
在某些实施方案中，B、B1、B2和B3各自独立地是CRc。
在某些实施方案中，B和B1各自独立地是CRc，并且B2个B3各自是N。
在某些实施方案中，B是CRc，并且每个Rc独立地是氢、卤代基、CN或甲基。在某些实施方案中，B是N。在某些实施方案中，B是CH。
在某些实施方案中，B1是CRc，并且每个Rc独立地是氢、卤代基、CN或甲基。在某些实施方案中，B1是N。在某些实施方案中，B1是CH。
在某些实施方案中，B2是CRc，并且每个Rc独立地是氢、卤代基、CN或甲基。在某些实施方案中，B2是N。在某些实施方案中，B2是CH。
在某些实施方案中，B3是CRc，并且每个Rc独立地是氢、卤代基、CN或甲基。在某些实施方案中，B3是N。在某些实施方案中，B3是CH。
在某些实施方案中，B4是CF。在某些实施方案中，B4是CH。在某些实施方案中，B4是N。
在某些实施方案中，D是键。在某些实施方案中，D是CH2。在某些实施方案中，D是C＝O。在某些实施方案中，D是(C＝O)NH。
在某些实施方案中，D'是NH。在某些实施方案中，D'是O。在某些实施方案中，D'是S。在某些实施方案中，D'是CH2。在某些实施方案中，D'是NH(C＝O)。在某些实施方案中，D'是C(＝O)NH。在某些实施方案中，D"是C＝O。
在某些实施方案中，R'是氢。在某些实施方案中，R'是CN。在某些实施方案中，R'是C1-2烷基。
在某些实施方案中，R"是氢。在某些实施方案中，R"是CN。在某些实施方案中，R”是C1-2烷基。
在某些实施方案中，R'"是氢。在某些实施方案中，R'"是CN。在某些实施方案中，R'"是C1-2烷基。
在某些实施方案中，t是0。在某些实施方案中，t是1。在某些实施方案中，t是2。在某些实施方案中，t是3，在某些实施方案中，t是4。
在某些实施方案中，至少一个Re独立地是卤代基。在某些实施方案中，每个Re独立地是卤代基。在某些实施方案中，至少一个Re独立地是氰基。在某些实施方案中，至少一个Re独立地是C1-4烷基。在某些实施方案中，至少一个Re独立地是C1-4卤代烷基。
在某些实施方案中，X是卤代基。在某些实施方案中，X是CN。在某些实施方案中，X是NO2。
在某些实施方案中，Y是卤代基。在某些实施方案中，Y是CH3。在某些实施方案中，Y是CH2F。在某些实施方案中，Y是CHF2。在某些实施方案中，Y是CF3。
在某些实施方案中，X和Y一起形成在某些实施方案中，X和Y一起形成/>在某些实施方案中，X和Y一起形成/>在某些实施方案中，X和Y一起形成
在某些实施方案中，Z是氢。在某些实施方案中，Z是卤代基。在某些实施方案中，Z是C1-2烷基。在某些实施方案中，Z是C2烯基。在某些实施方案中，Z是NO2。在某些实施方案中，Z是CF3。
在某些实施方案中，Y和Z一起形成其中每个/>是单键或双键。在某些实施方案中，Y和Z一起形成/>其中每个/>是单键或双键。在某些实施方案中，Y和Z一起形成/>其中每个/>是单键或双键。
在某些实施方案中，R1是：
其中：
波浪键是指与L的连接点；
R30是氢、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、或C3-12环烷基，其中每个C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、或C3-12环烷基如化合价所允许任选地独立地被一至五个R100取代；
R40是氢、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、或C3-12环烷基，其中每个C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、或C3-12环烷基如化合价所允许任选地独立地被一至五个R100取代；
每个R50独立地是卤代基、氰基、硝基、-OR170、-SR170、-NR170R180、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、或C2-12炔基；其中每个C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、或C2-12炔基如化合价所允许独立地任选地被一至五个卤代基、羟基或氨基取代；
每个R100独立地是氧代基、卤代基、氰基、硝基、-OR170、-SR170、-SF5、-NR170R180、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R170、-C(＝O)OR170、-OC(＝O)OR170、-OC(＝O)R170、-C(＝O)NR170R180、-OC(＝O)NR170R180、-NR170C(＝O)NR170R180、-S(＝O)1-2R170、-S(＝O)1-2NR170R180、-NR170S(＝O)1-2R180、-NR170S(＝O)1-2NR170R180、-NR170C(＝O)R180、-NR170C(＝O)OR180或-C＝NOR17，其中R100的每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个卤代基或如化合价所允许任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；并且
每个R170和R180独立地是氢或如化合价所允许任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；或R170和R180与它们所附接的原子一起形成任选地被以下取代的杂环基：卤代基或任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基。
在某些实施方案中，R1是：
其中：
波浪键是指与L的连接点；
R60是氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、或C3-12环烷基，其中每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C3-12环烷基如化合价所允许任选地独立地被一至五个R100取代；
R80是氢、羟基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、或C3-12环烷基，其中每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、或C1-12烷氧基、C3-12环烷基如化合价所允许任选地独立地被一至五个R100取代；
R81是氢、羟基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基或C3-12环烷基，其中每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基或C3-12环烷基如化合价所允许任选地独立地被一至五个R100取代；
或R80和R81与它们所附接的原子一起形成任选地被以下取代的杂环基：卤代基或任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；
每个R100独立地是氧代基、卤代基、氰基、硝基、-OR170、-SR170、-SF5、-NR170R180、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R170、-C(＝O)OR170、-OC(＝O)OR170、-OC(＝O)R170、-C(＝O)NR170R180、-OC(＝O)NR170R180、-NR170C(＝O)NR170R180、-S(＝O)1-2R170、-S(＝O)1-2NR170R180、-NR170S(＝O)1-2R180、-NR170S(＝O)1-2NR170R180、-NR170C(＝O)R180、-NR170C(＝O)OR180或-C＝NOR17，其中R100的每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个卤代基或如化合价所允许任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；并且
每个R170和R180独立地是氢或如化合价所允许任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；或R170和R180与它们所附接的原子一起形成任选地被以下取代的杂环基：卤代基或任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基。
在某些实施方案中，R1是：
其中：
波浪键是指与L的连接点；
R60是氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、或C3-12环烷基，其中每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C3-12环烷基如化合价所允许任选地独立地被一至五个R100取代；
每个R100独立地是氧代基、卤代基、氰基、硝基、-OR170、-SR170、-SF5、-NR170R180、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R170、-C(＝O)OR170、-OC(＝O)OR170、-OC(＝O)R170、-C(＝O)NR170R180、-OC(＝O)NR170R180、-NR170C(＝O)NR170R180、-S(＝O)1-2R170、-S(＝O)1-2NR170R180、-NR170S(＝O)1-2R180、-NR170S(＝O)1-2NR170R180、-NR170C(＝O)R180、-NR170C(＝O)OR180或-C＝NOR17，其中R100的每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个卤代基或如化合价所允许任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；并且
每个R170和R180独立地是氢或如化合价所允许任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；或R170和R180与它们所附接的原子一起形成任选地被以下取代的杂环基：卤代基或任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基。
在某些实施方案中，R1是：
其中：
波浪键是指与L的连接点；
A”和A”'各自独立地是O或S；
Ra和Rb各自独立地是CH3或CH2CH3；或Ra和Rb与它们所附接的原子一起形成C3-5环烷基、环氧乙烷、氧杂环丁烷、或四氢呋喃；
B、B10、B2、B3、B'、B1'、B2'和B3'各自独立地是CRc或N；
每个Rc独立地是氢、氟、CN、或甲基；
D是NH、O、S、CH2、或C＝O；
X”是CN、卤代基、或NO2；
Y”是CH3、CH2Rd、CHF2、或CF3；
Rd是卤代基；
Z”是氢、C1-2烷基、C2烯基、或NO2；或
X”和Y”一起形成其中虚线指示与环的键；
或Y”和Z”一起形成其中每个/>是单键或双键，并且其中虚线指示
在某些实施方案中，R1是：
其中：
R30是氢、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、或C3-12环烷基，其中每个C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、或C3-12环烷基如化合价所允许任选地独立地被一至五个R100取代；
R40是氢、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、或C3-12环烷基，其中每个C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、或C3-12环烷基如化合价所允许任选地独立地被一至五个R100取代；
每个R50独立地是卤代基、氰基、硝基、-OR170、-SR170、-NR170R180、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、或C2-12炔基；其中每个C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、或C2-12炔基如化合价所允许独立地任选地被一至五个卤代基、羟基或氨基取代；
R60是氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、或C3-12环烷基，其中每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C3-12环烷基如化合价所允许任选地独立地被一至五个R100取代；
每个R100独立地是氧代基、卤代基、氰基、硝基、-OR170、-SR170、-SF5、-NR170R180、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R170、-C(＝O)OR170、-OC(＝O)OR170、-OC(＝O)R170、-C(＝O)NR170R180、-OC(＝O)NR170R180、-NR170C(＝O)NR170R180、-S(＝O)1-2R170、-S(＝O)1-2NR170R180、-NR170S(＝O)1-2R180、-NR170S(＝O)1-2NR170R180、-NR170C(＝O)R180、-NR170C(＝O)OR180或-C＝NOR17，其中R100的每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个卤代基或如化合价所允许任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；
每个R170和R180独立地是氢或如化合价所允许任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；或R170和R180与它们所附接的原子一起形成任选地被以下取代的杂环基：卤代基或任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基。
A”和A”'各自独立地是O或S；
Ra和Rb各自独立地是CH3或CH2CH3；或Ra和Rb与它们所附接的原子一起形成C3-5环烷基、环氧乙烷、氧杂环丁烷、或四氢呋喃；
B、B10、B2、B3、B'、B1'、B2'和B3'各自独立地是CRc或N；
每个Rc独立地是氢、氟、CN、或甲基；
D”是NH、O、S、CH2或C＝O；
X”是CN、卤代基、或NO2；
Y”是CH3、CH2Rd、CHF2、或CF3；
Rd是卤代基；
Z”'是H、C1-2烷基、C2烯基、或NO2；或
X”和Y”一起形成其中虚线指示形成稠合环的键；
或Y”和Z”'一起形成其中/>是单键或双键并且其中虚线指示形成稠合环的键；
Z'是CH或N。
在某些实施方案中，R1是：
/>
其中波浪键是指与L的连接点。
在某些实施方案中，R1是：
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物、或其类似物，其中波浪线指示任选地经由连接部分与核有效载荷的附接点。
在某些实施方案中，R1衍生自孕酮、恩博萨莫、比卡鲁胺、阿帕鲁胺、睾酮、二氢睾酮、睾酮、19-去甲睾酮、孕酮、安达林、皮质醇、泼尼松、氟他胺、尼鲁米特、恩扎鲁胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、巴多昔芬、奥培米芬、醋酸甲地孕酮、雌莫司汀、阿比特龙、LGD-2941、BMS-564929、奥斯塔林、醋酸乌利司他、阿索普利尼(J867)、米非司酮、特拉司酮(telapristone)(CDB-4124、Proellex、Progenta)或其类似物。
在某些实施方案中，R1衍生自孕酮、恩博萨莫、比卡鲁胺、阿帕鲁胺、睾酮、二氢睾酮、氟他胺、尼鲁米特、恩扎鲁胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、巴多昔芬、奥培米芬、醋酸甲地孕酮、阿比特龙、LGD-2941、BMS-564929、奥斯塔林或其类似物。
在某些实施方案中，所述化合物包含至少一个核类固醇受体靶向表位，其独立地包括衍生自以下的表位：
/>
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物、或其类似物，其中一个或多个原子被与L的直接共价键替代。
在某些实施方案中，R1包含衍生自以下的核受体靶向表位：
/>
/>
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物、或其类似物，其中至少一个氢原子被与L的直接共价键替代。
这些和其他可在本文所述的R1中用作核类固醇受体靶向表位的选择性雄激素受体调节剂(SARM)可以在以下中找到：US 6,462,038、US 6,777,427、WO 2001/027086、WO2004/013104、WO 2004/000816、WO 2004/0113309、US 2006/0211756、US 2006/0063819、US2005/245485、US 2005/250741、US 2005/277681、WO 2006/060108、WO 2004/041277、WO2003/034987、US2006/0148893、US2006/0142387、WO 2005/000795、WO 2005/085185、WO2006/133216、WO 2006/044707、WO 2006/124447、WO 2007/002181、WO 2005/108351、WO2005/115361和US2006/0160845。
在某些实施方案中，R1是选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在某些实施方案中，R1包含衍生自以下的表位：双炔失碳酯、巴多昔芬、溴帕雌烯(Acnestrol)、氯米芬(Clomid)、环芬尼(Sexovid)、拉索昔芬(Fablyn)、奥美昔芬(Centron、Novex、Novex-DS、Sevista)、奥培米芬(Osphena、脱氨基羟基托瑞米芬)、雷洛昔芬(Evista)、他莫昔芬(Nolvadex)、托瑞米芬(法乐通(Fareston)；4-氯他莫昔芬)、阿考比芬、阿非昔芬(4-羟基他莫昔芬；他莫昔芬的代谢物)、艾拉司群(elacestrant)、恩氯米芬((E)-氯米芬)、因多昔芬(endoxifen)(4-羟基-N-脱甲基他莫昔芬；他莫昔芬的代谢物)、珠氯米芬(zuclomifene)((Z)-氯米芬)、巴多昔芬、阿佐昔芬、布利司群(brilanestrant)、氧氯米芬(氯米芬N-氧化物(clomiphene N-oxide)；氯米芬的代谢物)、屈洛昔芬(droloxifene)(3-羟基他莫昔芬)、艾特斯替(etacstil)、非培米芬、GW-7604(4-羟基艾特斯替)、艾多昔芬(idoxifene)(吡咯烷基-4-碘他莫昔芬)、左美洛昔芬((L)-奥美昔芬)、米泼昔芬、萘氧啶(nafoxidine)、硝米芬(nitromifene)(CI-628)、帕诺米芬、哌喷昔芬(ERA-923)、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)、法乐通(柠檬酸托瑞米芬)或秦哚昔芬(zindoxifene)(D-16726)或其类似物。
在某些实施方案中，SERM在结构上分类为三苯乙烯(他莫昔芬、氯米芬、托瑞米芬、屈洛昔芬、艾多昔芬、奥培米芬、非培米芬、阿非昔芬等或其类似物)、苯并噻吩(雷洛昔芬、阿佐昔芬等或其类似物)、吲哚(巴多昔芬、秦哚昔芬、哌喷昔芬等或其类似物)、四氢萘(拉索昔芬、萘氧啶等或其类似物)、或苯并吡喃(阿考比芬(acolbifene)、奥美昔芬、左美洛昔芬等或其类似物)。
在某些实施方案中，R1是选择性雌激素受体下调剂(SERD)。在某些实施方案中，所述化合物包含至少一个核类固醇受体靶向表位，其独立地包括衍生自氟维司群、布利司群(ARN-810)、艾特斯替(GW5638)、AZD9496、吉瑞司群(giredestrant)(GDC-9545)或GW7604的表位。
在某些实施方案中，R1是选择性孕酮受体调节剂(SPRM)。在某些实施方案中，B包含衍生自以下的表位：醋酸乌利司他、阿索普利尼(J867)、米非司酮、特拉司酮(CDB-4124、Proellex、Progenta)或其类似物。
在某些实施方案中，R1包含衍生自以下的表位：雌激素、雌四醇、雌三醇、雌酮、孕酮、恩博萨莫、比卡鲁胺、阿帕鲁胺、睾酮、二氢睾酮、雌二醇、氟他胺、尼鲁米特、恩扎鲁胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、巴多昔芬、奥培米芬、醋酸甲地孕酮、雌莫司汀、阿比特龙、LGD-2941、BMS-564929、奥斯塔林或其类似物。
在某些实施方案中，至少一个核类固醇受体靶向表位是雄激素受体靶向表位，并且包括：
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物、或其类似物，其中波浪线指示任选地经由连接部分与核有效载荷的附接点。
在某些实施方案中，至少一个核类固醇受体靶向表位是雌激素受体靶向表位，并且包括：
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物、或其类似物，其中波浪线指示任选地经由连接部分与核有效载荷的附接点。
在某些实施方案中，至少一个核类固醇受体靶向表位是雌激素受体靶向表位，并且包括：
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物、或其类似物，其中波浪线指示任选地经由连接部分与核有效载荷的附接点。
在某些实施方案中，至少一个核类固醇受体靶向表位包括：
/>
/>
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物、或其类似物，其中波浪线指示任选地经由连接部分与核有效载荷的附接点。
在某些实施方案中，至少一个核类固醇受体靶向表位包括：
/>
或其互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物、或其类似物，其中波浪线指示任选地经由连接部分与核有效载荷的附接点。
在某些实施方案中，核类固醇受体靶向表位不是或不含有肽、蛋白质、纳米颗粒或抗体。
连接部分
本文所述的任何化合物的“连接部分”可以是可生物切割的(例如，酸不稳定的)或不可生物切割的。连接部分可以是直链的、支链的、饱和的、不饱和的、全碳或含杂原子的。连接部分还可以含有一个或多个稠合的、饱和的、不饱和的以及全碳或含杂原子的环。在某些实施方案中，连接部分是不可生物切割的连接部分。在某些实施方案中，连接部分是可生物切割的连接部分。在某些实施方案中，核有效载荷经由不可生物切割的连接部分与一个核类固醇受体靶向表位键合，并且经由可生物切割的连接部分与一个或多个核类固醇受体靶向表位键合。在某些实施方案中，可生物切割的连接部分是酸不稳定的连接部分。在一些实施方案中，连接部分包括腙连接。
考虑了任何连接部分可以用于本文所述的化合物中，条件是其不显著地干扰或破坏核有效载荷或核受体靶向表位的所希望的结合。
在一些实施方案中，连接部分(L)是亚烷基、杂亚烷基、亚烯基、杂亚烯基、亚炔基、杂亚炔基、亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基或杂环亚烷基；其中每个亚烷基、杂亚烷基、亚烯基、杂亚炔基、亚炔基、杂亚炔基可以任选地包含亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基或杂环亚烷基；并且进一步其中每个亚烷基、杂亚烷基、亚烯基、杂亚烯基、亚炔基、杂亚炔基、亚芳基、杂亚芳基、环烷基或杂环亚烷基独立地任选地被一至五个独立地选自氧代基、卤代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在所示的接头中，在未指定方向性的情况下，不旨在指定任何方向性。在未指定的情况下，接头的任一端都可以键合至R1或化合物的PARP结合部分。
在某些实施方案中，连接部分(L)具有式：
-(La)q-，
其中：
每个La独立地是-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-NR110S(O)2NR110-、-CR120＝N-NR110-、-NR110-N＝CR120-、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)O-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基或杂亚芳基，其中每个亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基或杂亚芳基独立地任选地被一至五个独立地选自以下的取代基取代：氧代基、卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
每个R110独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
每个R120独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；并且
q是0至20的整数。
在某些实施方案中，连接部分(L)具有式：
-Y10-(CHR130)n’-Y20-(CHR140)n”-Y30-(CHR150)m”-Y40-
其中：
Y10、Y20、Y30和Y40中的每一个独立地是键、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-NR110S(O)2NR110-、-CR120＝N-NR110-、-NR110-N＝CR120-、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-(CH2CH2O)1-5-、-C(O)O-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基和杂亚芳基；其中每个亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基或杂亚芳基独立地任选地被一至五个独立地选自以下的取代基取代：氧代基、卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
每个R110独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
每个R120独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
每个R130独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
每个R140独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
每个R150独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；并且
n'、n”和m”各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施方案中，连接部分(L)具有式：
-Y10-(CH2)n'-Y20-(CH2)p'-Y30-
其中Y10、Y20和Y30中的每一个独立地是键、任选经取代的亚烷基、任选经取代的杂亚烷基、任选经取代的亚芳基、任选经取代的杂亚芳基、任选经取代的环亚烷基、任选经取代的杂亚环基、-CR110R120-、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-CR120＝N-NR110-、-NR110-N＝CR120-、-OC(O)-或-C(O)-；
每个R110独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基；
每个R120独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基；并且
n'和p'各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施方案中，连接部分(L)具有式：
-Y10-(CH2)n’-Y20-(CH2)m”-Y30-
其中：
Y10、Y20和Y30中的每一个独立地是键、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-CR120＝N-NR110-、-NR110-N＝CR120-、-C(O)-、亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基或杂环亚烷基；其中每个亚烷基、杂亚烷基、亚烯基、杂亚烯基、亚炔基、杂亚炔基、亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基或杂环亚烷基独立地任选地被一至五个独立地选自以下的取代基取代：氧代基、卤代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷基；
每个R110独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基；
每个R120独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基；并且
n'和m”各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施方案中，连接部分不是键。在某些实施方案中，每个R110独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；并且每个R120独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
在某些实施方案中，连接部分(L)具有式：
-Y10-(CH2)n'-Y20-(CH2)m”-Y30-
其中：
Y20是-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-CR120＝N-NR110-、-NR110-N＝CR120-、-C(O)-、亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基或杂环亚烷基；其中每个亚烷基、杂亚烷基、亚烯基、杂亚烯基、亚炔基、杂亚炔基、亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基或杂环亚烷基独立地任选地被一至五个独立地选自以下的取代基取代：氧代基、卤代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷基；
Y10和Y30各自独立地是键、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-CR120＝N-NR110-、-NR110-N＝CR120-、-C(O)-、亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基或杂环亚烷基；其中每个亚烷基、杂亚烷基、亚烯基、杂亚烯基、亚炔基、杂亚炔基、亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基或杂环亚烷基独立地任选地被一至五个独立地选自以下的取代基取代：氧代基、卤代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、和C1-4卤代烷基；
每个R110独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基；
每个R120独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基；并且
n’和m”各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施方案中，连接部分(L)具有式：
-Y10-(CH2)n’-Y20-(CH2)p’-Y30-
其中Y10、Y20和Y30中的每一个独立地是键、任选经取代的亚烷基、任选经取代的杂亚烷基、任选经取代的亚芳基、任选经取代的杂亚芳基、任选经取代的环亚烷基、任选经取代的杂亚环基、-CR110R120-、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-CR120＝N-NR110-、-NR110-N＝CR120-、或-C(O)-；
每个R110独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基；
每个R120独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基；并且
n'和p'各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施方案中，L包含不可生物切割的部分。
在某些实施方案中，L包含具有4-7个链原子的任选经取代的亚烷基、任选经取代的4-7元杂亚环基、或具有4-7个链原子的任选经取代的杂亚烷基。
在某些实施方案中，L包含任选经取代的杂亚环基或任选经取代的杂亚烷基。在某些实施方案中，L包含任选经取代的杂亚环基和任选经取代的杂亚烷基。
在某些实施方案中，L是任选经取代的C4-10原子杂亚烷基。
在某些实施方案中，L是1-12个链原子的亚烷基或2-12个链原子的杂亚烷基连接部分，其包含0-3个任选经取代的环亚烷基、0-3个任选经取代的杂亚环基、0-3个任选经取代的杂亚芳基、0-3个任选经取代的亚芳基和0-2个C＝O。在某些实施方案中，L是1-12个链原子的亚烷基或2-12个链原子的杂亚烷基连接部分，其包含0-3个环亚烷基、0-3个杂亚环基、0-3个杂亚芳基、0-3个亚芳基和0-2个C＝O。在某些实施方案中，L是1-12个链原子的亚烷基或2-12个链原子的杂亚烷基连接部分，其包含1-3个环亚烷基、杂亚环基、杂亚芳基或亚芳基环和0-2个C＝O。
在某些实施方案中，L是4-12个链原子的亚烷基或4-12个链原子的杂亚烷基连接部分，其包含CH2和至多2个各自独立地选自NH、O或S的杂原子以及任选地一个C＝O。在某些实施方案中，L是4-11个链原子的亚烷基或4-11个链原子的杂亚烷基连接部分，其包含CH2和至多2个各自独立地选自NH、O或S的杂原子以及任选地一个C＝O。在某些实施方案中，L是4-10个链原子的亚烷基或4-10个链原子的杂亚烷基连接部分，其包含CH2和至多2个各自独立地选自NH、O或S的杂原子以及任选地一个C＝O。在某些实施方案中，L是4-9个链原子的亚烷基或4-9个链原子的杂亚烷基连接部分，其包含CH2和至多2个各自独立地选自NH、O或S的杂原子以及任选地一个C＝O。在某些实施方案中，L是4-8个链原子的亚烷基或4-8个链原子的杂亚烷基连接部分，其包含CH2和至多2个各自独立地选自NH、O或S的杂原子以及任选地一个C＝O。在某些实施方案中，L是4-7个链原子的亚烷基或4-7个链原子的杂亚烷基连接部分，其包含CH2和至多2个各自独立地选自NH、O或S的杂原子以及任选地一个C＝O。在某些实施方案中，L是4-6个链原子的亚烷基或4-6个链原子的杂亚烷基连接部分，其包含CH2和至多2个各自独立地选自NH、O或S的杂原子以及任选地一个C＝O。如本文所用，“链原子”仅包括构成连接链的那些原子，并且不包括氢原子或链中原子上的任何取代基。举例来说，以下每个都是包含5个链原子的连接部分：
在某些实施方案中，连接部分(L)具有式：
/>
/>
/>
其中“*”和波浪线代表与R1的共价键或化合物(例如，如式I、II等中示出的)的PARP结合部分。
在某些实施方案中，连接部分(L)具有式：
/>
其中“*”和波浪线代表共价键。
在某些实施方案中，L是
s是1、2或3；s'是0或1；
G1、G2、G3和G4各自独立地是CH或N；并且
L'和L"各自独立地选自键、CH2、CH2CH2、NHC(O)、或C＝O。
在某些实施方案中，L是其中L'和L"各自独立地选自键、CH2、CH2CH2、NHC(O)、或C＝O；G1、G2、G3和G4各自独立地是CH或N；并且s是1、2或3。在某些实施方案中，s是1或2。在某些实施方案中，s是1。在某些实施方案中，s是2。在某些实施方案中，s是3。/>
在某些实施方案中，L是
/>
在某些实施方案中，L是其中L'和L"各自独立地选自键、CH2、CH2CH2、或C＝O；s是1、2或3。在某些实施方案中，s是1或2。在某些实施方案中，s是1。在某些实施方案中，s是2。在某些实施方案中，s是3。
在某些实施方案中，L是其中L'和L"各自独立地选自键、CH2、CH2CH2、或C＝O；并且s’是0或1。在某些实施方案中，s’是0。在某些实施方案中，s'是1。
在某些实施方案中，L是
在某些实施方案中，L是
在某些实施方案中，L是
在某些实施方案中，L是
在某些实施方案中，L是/>
在某些实施方案中，L是
在某些实施方案中，L'是键。在某些实施方案中，L'是CH2。在某些实施方案中，L'是CH2CH2。在某些实施方案中，L'是C＝O。
在某些实施方案中，L是
在某些实施方案中，L"是键。在某些实施方案中，L"是CH2。在某些实施方案中，L"是CH2CH2。在某些实施方案中，L"是C＝O。
在某些实施方案中，L是在某些实施方案中，L是在某些实施方案中，L是/>
在某些实施方案中，L是 在某些实施方案中，L'是键。在某些实施方案中，L'是CH2。在某些实施方案中，L'是CH2CH2。在某些实施方案中，L'是C＝O。
在某些实施方案中，L是 在某些实施方案中，L"是键。在某些实施方案中，L"是CH2。在某些实施方案中，L"是CH2CH2。在某些实施方案中，L"是C＝O。
在某些实施方案中，连接部分L具有式：
/>
/>
其中“*”和波浪线代表共价键。
在某些实施方案中，L是在某些实施方案中，L是/>
还提供了如表1中所提供的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐。
表1
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治疗方法
本文提供了可用于治疗、预防和/或延迟癌症的开始和/或发展的化合物。因此，在某些实施方案中，提供了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物。某些实施方案提供了在公认需要这种治疗的受试者中增强细胞毒性癌症疗法的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗可接受量的本文所述的化合物或组合物。
考虑了患有任何癌症的患者可以受益于用本文所述的化合物和组合物进行的治疗。因此，在某些实施方案中，所述癌症是肝癌、黑色素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑色素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、恶性黑色素瘤、绒毛膜癌、蕈样肉芽肿病、头颈癌、成骨性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖癌、甲状腺癌、食道癌、恶性高钙血症、宫颈增生、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌、滋养层肿瘤、前列腺癌、神经胶质瘤、乳腺癌或前列腺癌。在某些实施方案中，所述癌症是膀胱癌、血癌(诸如白血病(例如，慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL等))或淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、低级别淋巴瘤、高级别淋巴瘤)、肺癌(例如，小细胞肺癌)、乳腺癌、输卵管癌、多形性胶质母细胞瘤、头颈癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、腹膜癌、前列腺癌、睾丸癌、皮肤癌(例如，黑色素瘤)或子宫癌。在某些实施方案中，所述癌症是膀胱癌、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、前列腺癌、腹膜癌、睾丸癌、子宫内膜癌或子宫癌。
在某些实施方案中，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、真性红细胞增多症、滋养层肿瘤、和卵巢癌。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物和组合物被定制以通过包含靶向该特定核受体的表位来靶向过表达特定受体(诸如但不限于雄激素受体、雌激素受体、孕酮受体和/或糖皮质激素受体)的癌症。表位可以衍生自类固醇激素或任何靶向该特定受体的非类固醇药物。
在某些实施方案中，提供了一种治疗或预防过表达雄激素受体的癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的包含至少一个核有效载荷和至少一个雄激素受体靶向表位的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。考虑通过此类方法治疗的特定癌症包括但不限于前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌或肝癌。还提供了治疗或预防转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的如本文所述的化合物或组合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方案中，提供了一种治疗或预防过表达雄激素受体的癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的包含至少一个核有效载荷和至少一个雄激素受体靶向表位的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在某些实施方案中，所述癌症是前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌或肝癌。在某些实施方案中，所述雄激素受体靶向表位包括雄激素受体激动剂、选择性雄激素受体调节剂(SARM)、雄激素受体拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、雌激素受体拮抗剂、孕激素或雌激素。在某些实施方案中，所述雄激素受体靶向表位包括恩博萨莫、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁他胺、恩扎鲁胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、醋酸甲地孕酮、雌莫司汀、酮康唑、阿比特龙、达洛鲁胺或其类似物。在某些实施方案中，所述雄激素受体靶向表位包括恩博萨莫、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁他胺、恩扎鲁胺、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、醋酸甲地孕酮、雌莫司汀、酮康唑、阿比特龙、或其类似物。在某些实施方案中，所述核有效载荷包含PARP抑制剂。
在某些实施方案中，提供了一种治疗或预防过表达雌激素和/或孕酮受体的癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的包含至少一个核有效载荷和至少一个雌激素和/或孕酮受体靶向表位的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。考虑通过此类方法治疗的特定癌症包括但不限于乳腺癌、子宫癌或卵巢癌。
在某些实施方案中，提供了一种治疗或预防过表达糖皮质激素受体的癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的包含至少一个核有效载荷和至少一个糖皮质激素受体靶向表位的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。考虑通过此类方法治疗的特定癌症包括但不限于乳腺癌、子宫癌或卵巢癌。考虑通过此类方法治疗的特定癌症包括但不限于前列腺癌、可能的乳腺癌、子宫癌、卵巢癌。
乳腺癌包括乳腺原位导管癌(DCIS)和浸润性乳腺癌。乳腺癌可以发生在乳导管、产乳小叶和结缔组织中。乳腺癌包括雌激素受体(ER)阴性和激素受体(HR)阴性，并且也可以分类为第3组(HER-2阳性)或第4组(基底样)。
前列腺癌是在前列腺(一种男性生殖系统的腺体)中发展的癌症。当前列腺的细胞发生突变并且开始不受控制地倍增时发生这种癌症。这些细胞可以从前列腺转移到身体的几乎任何其他部位(转移性前列腺癌)，尤其是骨骼和淋巴结，但也转移到肾脏、膀胱和甚至大脑以及其他组织。前列腺癌可以导致排尿疼痛、排尿困难、性交过程中的问题、勃起功能障碍。在疾病的后期阶段的过程中可能发展其他症状。全世界前列腺癌的检出率差异很大，其中南亚和东亚的检出率低于欧洲，并且尤其低于美国。前列腺癌最常出现在年龄超过五十岁的男性中，并且是男性中最普遍的癌症类型之一。然而，许多发展前列腺癌的男性从来没有症状，没有经历疗法，并且最终死于其他原因。这是因为在大多数情况下，前列腺癌生长缓慢，并且因为大多数那些受影响的人年龄都超过60岁。因此，他们经常死于与前列腺癌无关的原因。前列腺癌的发展牵涉许多因素，包括遗传和饮食。前列腺癌的存在可以通过症状、体格检查、前列腺特异性抗原(PSA)、或活检来指示。关注的是PSA测试的准确度和其在筛选中的有用性。疑似前列腺癌典型地是通过对前列腺进行活检并且在显微镜下检查来确认的。可以进行进一步测试(诸如CT扫描和骨扫描)以确定前列腺癌是否已经扩散。还考虑了主要与手术和放射疗法或其他治疗(诸如激素疗法、化学疗法、质子疗法、冷冻手术、高强度聚焦超声(HIFU))的组合。
某些实施方案提供了一种在公认需要这种治疗的受试者中抑制PARP的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗可接受量的本文所述的化合物或组合物。在一个实施方案中，本文提供了一种治疗通过抑制PARP而改善的疾病的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物。
某些实施方案提供了一种在公认需要这种治疗的受试者中治疗白血病、结肠癌、胶质母细胞瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌或宫颈癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗可接受量的本文所述的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗缺乏同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复途径的癌症的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物。在某些实施方案中，所述癌症包括一种或多种癌细胞，相对于正常细胞，所述一种或多种癌细胞具有降低或消除的通过HR修复DNA DSB的能力。在一些实施方案中，所述癌细胞具有BRCA1或BRCA2缺陷表型。在一些实施方案中，所述癌细胞缺乏BRCA1或BRCA2。在一些实施方案中，本文提供的方法涉及治疗编码HR依赖性DNA DSB修复途径的组分的基因中的突变而言是杂合的个体。在某些实施方案中，所述个体对于BRCA1和/或BRCA2中的突变而言是杂合的。在一些实施方案中，治疗癌症的方法包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和/或前列腺癌的治疗。在一些实施方案中，治疗癌症的方法进一步包括施用电离辐射或化学治疗剂。
DNA错配修复(MMR)系统的主要功能是消除DNA复制过程中可能出现的单碱基错配和插入-缺失环。插入-缺失环是由微卫星序列内短重复单元的获得或损失(也称为微卫星不稳定性(MSI))引起的。需要至少六种不同的MMR蛋白。对于错配识别，MSH2蛋白与MSH6或MSH3形成异二聚体，取决于要修复的病变类型(MSH6是单碱基错配的校正所需的，而MSH3和MSH6都可以促成插入-缺失环的校正)。MLH1和PMS2的异二聚体协调错配识别复合物与MMR所需的其他蛋白质之间的相互作用。这些另外的蛋白质可以至少包括外切核酸酶1(EXO1)、可能的一种或多种解旋酶、增殖细胞核抗原(PCNA)、单链DNA结合蛋白(RPA)、和DNA聚合酶δ和ε。除PMS2外，MLH1也可以与两种另外的蛋白质MLH3和PMS1异二聚化。最近的观察表明，PMS2是校正单碱基错配所需的，并且PMS2和MLH3二者都促成插入-缺失环的校正。已知人MMR蛋白的另外的同源物是除MMR以外的功能所需的。这些蛋白质包括MSH4和MSH5，其是减数分裂(并且可能是有丝分裂)重组所必需的，但不假定其参与MMR。
人MMR基因的种系突变会导致对遗传性非息肉病结肠癌(HNPCC)的易感性，HNPCC是人类最常见的癌症综合征之一。在早期诊断并且作为常染色体显性性状传递的过多结肠癌和定义范围的肠外癌症构成了综合征的临床定义。MSI是HNPCC的标志，其也发生在大约15％至25％的结肠直肠和其他器官的散发性肿瘤中。根据国际标准，高程度的MSI(MSI-H)被定义为在五个基因座中的两个或更多个基因座处或在≥30％至40％的所研究的所有微卫星基因座处的不稳定性，而在较少基因座处的不稳定性被称为MSI-低(MSI-L)。在非HNPCC癌症(例如，乳腺癌、前列腺癌和肺癌)中，MSI以相当大的比例(肿瘤的2％至50％)发生。类似于HNPCC癌症，可以基于不稳定标记物的比例在这些癌症中区分类别MSS、MSI-L和MSI-H。在一个实施方案中，一种用于治疗缺乏错配DNA修复途径的癌症的方法。在另一个实施方案中，一种治疗展示出由于DNA修复途径减少或受损而导致的微卫星不稳定性的癌症的方法。在另一个实施方案中，一种治疗展示出由于DNA修复途径减少或受损而导致的基因组不稳定性的癌症的方法。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或组合物可以用于制备用于治疗缺乏同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复活性的癌症的药剂，或者用于治疗患有缺乏HR依赖性DNA DSB修复活性的癌症的患者，所述治疗包括向所述患者施用治疗有效量的所述化合物或组合物。
HR依赖性DNA DSB修复途径经由同源机制修复DNA中的双链断裂(DSB)，以重新形成连续的DNA螺旋。HR依赖性DNA DSB修复途径的组分包括但不限于ATM(NM_000051)、RAD51(NM_002875)、RAD51L1(NM_002877)、RAD51C(NM_002876)、RAD51L3(NM_002878)、DMC1(NM_007068)、XRCC2(NM_005431)、XRCC3(NM_005432)、RAD52(NM_002879)、RAD54L(NM_003579)、RAD54B(NM_012415)、BRCA1(NM_007295)、BRCA2(NM_000059)、RAD50(NM_005732)、MRE11A(NM_005590)和NBS11M_00248_5。涉及HR依赖性DNA DSB修复途径的其他蛋白质包括调节因子，诸如EMSY(Wood等人,Science,291,1284-1289(2001)；Khanna等人,Nat.Genet.27(3):247-254(2001)；和Hughes-Davies等人,Cell,115,第523-535页)。
在一些实施方案中，缺乏HR依赖性DNA DSB修复的癌症包括一种或多种癌细胞，相对于正常细胞，所述一种或多种癌细胞具有降低或消除的通过该途径修复DNA DSB的能力，即，在所述一种或多种癌细胞中HR依赖性DNA DSB修复途径的活性被降低或消除。
在某些实施方案中，HR依赖性DNA DSB修复途径的一种或多种组分的活性在患有缺乏HR依赖性DNA DSB修复的癌症的个体的一种或多种癌细胞中被消除。HR依赖性DNA DSB修复途径的组分包括上文列出的组分。
在一些实施方案中，所述癌细胞具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表型，即，BRCA1和/或BRCA2活性在癌细胞中被降低或消除。在某些实施方案中，具有这种表型的癌细胞缺乏BRCA1和/或BRCA2，即，BRCA1和/或BRCA2的表达和/或活性在癌细胞中被降低或消除，例如通过编码核酸中的突变或多态性，或通过编码调节因子的基因(例如，编码BRCA2调节因子的EMSY基因)的扩增、突变或多态性，或通过表观遗传机制(诸如基因启动子甲基化)。
BRCA1和BRCA2是肿瘤抑制因子，其野生型等位基因在杂合载体的肿瘤中经常丧失。BRCA1和/或BRCA2突变与乳腺癌相关。编码BRCA2结合因子的EMSY基因的扩增与乳腺癌和卵巢癌相关(Jasin M.,Oncogene,21(58),8981-93(2002)；Tutt等人,Trends Mol.Med.,8(12),571-6,(2002)；和Radice,P.J.,Exp Clin Cancer Res.,21(3期增刊),9-12(2002))。
BRCA1和/或BRCA2的突变的载体的卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌风险也升高。
在一些实施方案中，个体对于BRCA1和/或BRCA2或其调节因子中的一种或多种变异(诸如突变和多态性)而言是杂合的。BRCA1和BRCA2中变异的检测描述于以下文献中：例如，EP 699 754、EP 705 903、Neuhausen,S.L.和Ostrander,E.A.,Genet.Test,1,75-83(1992)；Janatova M.等人,Neoplasma,50(4),246-50(2003)。BRCA2结合因子EMSY的扩增的确定描述于Hughes-Davies等人,Cell,115,523-535中。
在某些情形下，：在核酸水平下通过检测变异核酸序列的存在或者在蛋白质水平下通过检测变体(即，突变体或等位基因变体)多肽的存在来检测与癌症相关的突变和多态性。
在某些实施方案中，考虑了本文所述的化合物可用于已复发或变得难治的患者。术语“复发”是指疾病(或癌症)在缓解一段时间后重新出现或再次生长。术语“难治”用于描述癌症对治疗没有反应或对治疗的反应不能持续很长时间的情况。例如，本文的化合物可用于治疗先前已经用本文所述的癌症疗法(例如，恩扎鲁胺)治疗过的患者的癌症。
组合物
本公开文本涵盖本文详述的任何化合物的组合物，包括药物组合物。因此，本文提供了包含本公开文本的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。本文提供的药物组合物可以采取适于口服、经颊、肠胃外(例如，静脉内、肌肉内、输注或皮下注射)、经鼻、局部或直肠施用的形式，或适于通过吸入施用的形式。
在一个方面，如本文所述的化合物可以呈纯化的形式。提供了包含如本文所述的化合物或其盐的组合物，诸如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，含有如本文所述的化合物或其盐的组合物是基本上纯的形式。除非另有说明，否则“基本上纯的”是指含有不超过35％的杂质的组合物，其中杂质表示除所希望的化合物或其盐(所希望的化合物或其盐构成所述组合物的大部分)以外的化合物。在一个变型中，提供了一种基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过25％的杂质。在另一个变型中，提供了一种基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过20％的杂质。在仍另一个变型中，提供了一种基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过10％的杂质。在其他变型中，提供了一种基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过5％的杂质。在另一个变型中，提供了一种基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过3％的杂质。在仍另一个变型中，提供了一种基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过1％的杂质。在其他变型中，提供了一种基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过0.5％的杂质。
在某些实施方案中，将药物组合物以任何方式配制，包括使用一种或多种生理上可接受的载体，包括利于将活性化合物加工成药物组合物的赋形剂和/或助剂。在一些实施方案中，适当的配制品取决于所选择的施用途径。在各种实施方案中，根据合适的情况，使用任何技术、载体和赋形剂。
本文提供了药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的稀释剂、一种或多种赋形剂和/或一种或多种载体。此外，在一些实施方案中，将本文所述的化合物作为药物组合物施用，在所述药物组合物中本文所述的化合物与其他活性成分混合，如在组合疗法中。
如本文所用，药物组合物是指本文所述的化合物与其他化学组分诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。在某些实施方案中，药物组合物利于将化合物施用于生物体。在一些实施方案中，本文提供的治疗方法或用途的实践包括施用或使用包含治疗有效量的本文提供的化合物的药物组合物。在具体实施方案中，本文提供的治疗方法包括向患有要治疗的疾病或病症的哺乳动物施用这种药物组合物。在一个实施方案中，哺乳动物是人。在一些实施方案中，治疗有效量取决于疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所使用的化合物的效力和其他因素而广泛变化。在各种实施方案中，本文所述的化合物单独使用或与作为混合物的组分的一种或多种治疗剂组合使用。
在某些实施方案中，将本文提供的药物组合物配制用于静脉内注射。在某些方面，将本文提供的静脉内注射配制品配制为水溶液，并且在一些实施方案中，配制在生理上相容的缓冲液(诸如汉克氏溶液(Hank’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)或生理盐水缓冲液)中。在某些实施方案中，将本文提供的药物组合物配制用于透粘膜施用。在一些方面，透粘膜配制品包含适合于待渗透的屏障的渗透剂。在某些实施方案中，将本文提供的药物组合物配制用于其他肠胃外注射，适当的配制品包括水溶液或非水溶液，并且在一个实施方案中，与生理相容的缓冲液或赋形剂一起配制。
在某些实施方案中，将本文提供的药物组合物配制用于口服施用。在某些方面，本文提供的口服配制品包含与药学上可接受的载体或赋形剂一起配制的本文所述的化合物。此类载体能够将本文所述的化合物配制成片剂、散剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆料、混悬剂等，以供待治疗的患者口服摄取。
在一些实施方案中，通过以下方式获得用于口服使用的药物组合物：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述的化合物混合，任选地研磨所得混合物，并且在添加合适的助剂(如果希望的话)后加工颗粒的混合物以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别包括填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如：例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他，诸如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果希望的话，任选地添加崩解剂，诸如交联的交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。
在某些实施方案中，本文提供了一种被配制为具有合适包衣的糖衣丸芯的药物组合物。在某些实施方案中，使用浓糖溶液形成合适的包衣，并且所述浓糖溶液任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。在一些实施方案中，将染料和/或颜料添加到片剂、糖衣丸和/或其包衣中，以用于例如识别，或表征化活性化合物剂量的不同组合。
在某些实施方案中，口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合式胶囊剂以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊剂。在一些实施方案中，推入配合式胶囊剂含有与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂混合的活性成分。在某些实施方案中，在软胶囊剂中，活性化合物溶解或悬浮在合适的液体(诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，任选地添加稳定剂。在某些实施方案中，用于口服施用的配制品具有适合于这种施用的剂量。
在某些实施方案中，将本文提供的药物组合物配制用于经颊或舌下施用。在某些实施方案中，经颊或舌下组合物采用以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶的形式。在某些实施方案中，肠胃外注射包括推注注射或连续输注。在一些实施方案中，用于注射的配制品以单位剂型呈现，例如，与添加的防腐剂一起呈现于安瓿或多剂量容器中。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物呈适用于肠胃外注射的形式，作为在油性或水性媒介物中的无菌混悬剂、溶液或乳剂，并且任选地含有配制剂诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外施用的药物配制品包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。在一些实施方案中，将活性化合物的混悬剂制备为适当的油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(诸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体)。在某些实施方案中，水性注射混悬剂含有增加混悬剂粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，混悬剂还含有合适的稳定剂，或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的药剂。在可替代的实施方案中，活性成分呈粉末形式，以供在使用前用合适的媒介物(例如，无菌无热原水)重构。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物局部施用。在具体实施方案中，将本文所述的化合物配制成多种可局部施用的组合物，诸如溶液、混悬剂、洗剂、凝胶、糊剂、药用棒、香膏、乳膏或软膏。此类药物化合物任选地含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲液和/或防腐剂。
在某些实施方案中，将本文提供的药物组合物配制用于本文所述化合物的透皮施用。在一些实施方案中，此类组合物的施用采用透皮递送装置和透皮递送贴剂。在某些实施方案中，所述组合物是溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳剂或缓冲水溶液。此类贴剂包括那些被构建用于连续、脉冲或按需递送药物药剂的贴剂。在一些实施方案中，本文所述化合物的透皮递送通过使用离子电渗贴剂等来完成。在某些实施方案中，通过使用速率控制膜或通过将化合物截留在聚合物基质或凝胶内来减慢吸收速率。相反地，任选地使用吸收增强剂来增加吸收。吸收增强剂和载体包括可吸收的药学上可接受的溶剂，其有助于化合物穿过皮肤。例如，透皮装置呈绷带的形式，所述绷带包含背衬构件、含有化合物任选地与载体的储器、用于经长时间段以受控且预定的速率将化合物递送至宿主皮肤的任选速率控制屏障、和将装置固定至皮肤的手段。
在某些实施方案中，将本文提供的药物组合物配制用于通过吸入施用。在某些实施方案中，在配制用于吸入的此类药物组合物中，本文所述的化合物呈气雾剂、雾剂或散剂的形式。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物以从加压包装或雾化器中气雾剂喷雾呈递的形式便利地递送，其中使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的某些方面中，剂量单位通过提供递送计量量的阀来确定。在某些实施方案中，配制诸如(仅举例来说)用于在吸入器或吹入器中使用的明胶的胶囊剂和药筒，其含有本文所述化合物与合适粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制在直肠组合物(诸如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂)中。在某些实施方案中，直肠组合物任选地含有常规栓剂基质(诸如可可脂或其他甘油酯)以及合成聚合物(诸如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等)。在组合物的某些栓剂形式中，首先融化低熔点蜡，诸如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物，任选地与可可脂组合。
在本文提供的各种实施方案中，使用一种或多种生理上可接受的载体将药物组合物以常规方式配制，所述一种或多种生理上可接受的载体包括利于将活性化合物加工成药学上可接受的制剂的赋形剂和助剂。在某些实施方案中，适当的配制品取决于所选择的施用途径。在各种实施方案中，根据合适的情况，使用任何技术、载体和赋形剂。在一些实施方案中，以常规方式制造含有本文所述化合物的药物组合物，诸如仅举例来说通过常规的混合、溶解、造粒、糖衣丸制备、水飞、乳化、包封、包埋(entrapping)或压缩方法。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和呈游离酸或游离碱形式或呈药学上可接受的盐形式的作为活性成分的本文所述化合物。此外，本文所述的方法和药物组合物包括使用N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型物)以及具有相同类型的活性的这些化合物的活性代谢物。在一些情况下，本文所述的化合物以互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文呈现的化合物的范围内。另外，本文包括本文所述化合物的溶剂化和非溶剂化形式。溶剂化化合物包括用药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)溶剂化的那些。本文呈现的化合物的溶剂化形式也被认为是本文所公开的。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含其他药用或药物制剂、载体、佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐、和/或缓冲液。在另外的实施方案中，本文所述的药物组合物还含有其他治疗上有价值的物质。
用于制备含有本文所述化合物的组合物的方法包括将化合物与一种或多种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体一起配制以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于散剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括化合物溶解在其中的溶液、包含化合物的乳剂、或含有包含如本文所公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括但不限于凝胶、混悬剂和乳膏。在各种实施方案中，所述组合物呈液体溶液或混悬剂的形式，呈适合于在使用前在液体中溶解或悬浮的固体形式或呈乳剂形式。这些组合物任选地含有少量的无毒辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
在一些实施方案中，包含本文所述化合物的组合物采用液体的形式，其中药剂以溶液、混悬剂或以两种形式存在。在一些实施方案中，当组合物以溶液或混悬剂的形式施用时，药剂的第一部分以溶液存在，并且药剂的第二部分以微粒形式存在于在液体基质中的混悬剂中。在一些实施方案中，液体组合物包括凝胶配制品。在其他实施方案中，所述液体组合物是水性的。
有用的水性混悬剂任选地含有一种或多种聚合物作为助悬剂。有用的聚合物包括水溶性聚合物(诸如纤维素聚合物，例如，羟丙基甲基纤维素)以及水不溶性聚合物(诸如交联的含羧基的聚合物)。有用的组合物任选地包含粘膜粘附性聚合物，其选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和右旋糖酐。
有用的组合物任选地包含增溶剂，其有助于本文所述化合物的溶解度。术语“增溶剂”通常包括导致形成药剂的胶束溶液或真溶液的试剂。增溶剂包括某些可接受的非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯80和眼科上可接受的乙二醇、聚乙二醇，例如聚乙二醇400和乙二醇醚。
有用的组合物任选地包括一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟基甲基氨基甲烷；和缓冲液，诸如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。所包含的此类酸、碱和缓冲液的量需要将组合物的pH保持在可接受范围内。
有用的组合物任选地包含一种或多种盐，其量是使组合物的重量渗透压摩尔浓度在可接受范围内所需的。此类盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
某些有用的组合物任选地包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括含汞物质，诸如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞；稳定化二氧化氯；和季铵化合物，诸如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基氯化吡啶鎓。
一些有用的组合物任选地包含一种或多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。合适的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如，聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如，辛苯聚醇10和辛苯聚醇40。
某些有用的组合物任选地包含一种或多种抗氧化剂，以在需要时增强化学稳定性。合适的抗氧化剂包括，仅举例来说，抗坏血酸和偏亚硫酸氢钠。
在一些实施方案中，水性混悬剂组合物包装在单剂量不可重新封闭的容器中。在可替代的实施方案中，使用多剂量可重新封闭的容器，在这种情况下典型地在组合物中包含防腐剂。
在各种实施方案中，使用用于疏水性药物化合物的任何递送系统。脂质体和乳剂是用于疏水性药物的递送媒介物或载体的例子。在某些实施方案中，使用某些有机溶剂，诸如N-甲基吡咯烷酮。在一些实施方案中，使用缓释系统递送化合物，诸如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透基质。在本文的实施方案中利用了各种缓释材料。在某些实施方案中，缓释胶囊剂释放化合物持续数周至超过100天。在一些实施方案中，取决于治疗性试剂的化学性质和生物稳定性，采用另外的用于蛋白质稳定的策略。
在某些实施方案中，本文所述的配制品或组合物受益于和/或任选地包含抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇的化合物和其他一般稳定剂。此类稳定剂的例子包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v一硫代甘油，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸右旋糖酐，(k)环糊精，(1)戊聚糖多硫酸酯和其他类肝素，(m)二价阳离子，诸如镁和锌；或(n)其组合。
给药和治疗方案
在某些实施方案中，施用含有一种或多种本文所述化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病症的症状的量施用于已经患有所述疾病或病症的患者。在一些实施方案中，对于这种使用有效的量将取决于疾病或病症的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状态、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。在某些情形下，对于照护者认为适当的是通过常规实验(包括但不限于剂量递增临床试验)来确定此类治疗有效量。
在某些预防性应用中，将含有本文所述化合物的组合物施用于易患上或以其他方式有风险患上特定疾病、障碍或病症的患者。在一些实施方案中，施用的量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种用途的某些实施方案中，施用化合物的精确量取决于患者的健康状况、体重等。在一些实施方案中，对于照护者认为适当的是通过常规实验(例如，剂量递增临床试验)来确定这种预防有效量。在某些实施方案中，当用于患者时，对于这种用途的有效量将取决于疾病、障碍或病症的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状态和对药物的反应以及治疗医师的判断。
在某些情形下，在施用本文所述的化合物或组合物之后，患者的病症没有改善或没有显著改善，并且根据医生的判断，将化合物的施用任选地长期施用，即，施用延长的时间段(包括在患者生命的整个持续时间内施用)以改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病症的症状。
在患者的状态的确有改善或没有显著改善的某些情况下，根据医生的判断，将化合物的施用任选地连续给予；可替代地，正在施用的药物的剂量任选地暂时减少或暂时暂停一定的时间长度(即，“药物假期”)。在某些实施方案中，药物假期长度在2天与1年之间变化，包括仅举例来说，2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在药物假期内的剂量减少包括降低约10％至约100％，包括仅举例来说，降低约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％，约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在某些实施方案中，一旦患者的病症发生改善，就在必要时施用维持剂量。在一些实施方案中，给药(例如，维持剂量的给药)或施用频率或二者随症状的变化而降低至保留改善的疾病、障碍或病症的水平。然而，在某些实施方案中，在症状的任何复发时，任选地给予患者长期间歇治疗。
在某些实施方案中，对应于有效量的所给予的药剂的量根据诸如特定化合物、疾病或病症及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如，重量)的因素而变化。然而，在一些实施方案中，有效量是根据围绕病例的特定情况确定的，包括例如施用的特定药剂、施用途径、所治疗的病症和所治疗的受试者或宿主。然而，在某些实施方案中，用于成年人类治疗的剂量在约0.02mg至约5000mg/天、在具体实施方案中约1mg至约1500mg/天的范围内。在各种实施方案中，所希望的剂量方便地以单次剂量呈现或呈现为分次剂量，所述分次剂量同时(或在短时间段内)或以适当的间隔(例如，每天两次、三次、四次或更多次亚剂量)施用。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物呈适合于单次施用精确剂量的单位剂型。在一些情形下，在单位剂型中，配制品被分为含有适当量的一种或多种化合物的单位剂量。在某些实施方案中，单位剂量呈含有离散量的配制品的包装的形式。非限制性例子是包装片剂或胶囊剂以及在小瓶或安瓿中的散剂。在一些实施方案中，水性混悬剂组合物包装在单剂量不可重新封闭的容器中。在可替代的实施方案中，使用多剂量可重新封闭的容器，在这种情况下典型地在组合物中包含防腐剂。仅举例来说，在一些实施方案中，用于肠胃外注射的配制品以单位剂型(所述单位剂型包括但不限于安瓿)或以其中添加了防腐剂的多剂量容器中呈现。
在某些实施方案中，适合于本文所述化合物的日剂量是约0.01mg/kg体重至约2.5mg/kg体重。在一些实施方案中，较大受试者(包括但不限于人)中的指示日剂量在约0.5mg至约100mg的范围内，方便地以分次剂量施用，包括但不限于每天多达四次或呈延长释放的形式。在某些实施方案中，用于口服施用的合适单位剂型包含约1mg至约50mg活性成分。前述范围仅是提示性的，因为与单独治疗方案有关的变量数量很大，并且与这些推荐值的相当大的偏移并非不常见。在某些实施方案中，剂量取决于许多变量而改变，所述变量不限于所使用的化合物的活性、待治疗的疾病或病症、施用方式、个体受试者的需求、所治疗的疾病或病症的严重程度以及从业者的判断。
在某些实施方案中，此类治疗性方案的毒性和治疗性功效通过细胞培养物或实验动物中的标准药物程序来确定，包括但不限于LD50(对50％的群体致死的剂量)和ED50(在50％的群体中治疗有效的量)的确定。在毒性作用与治疗性作用之间的剂量比是治疗指数，并且其可以表示为LD50与ED50之间的比率。在某些实施方案中，展现出高治疗指数的化合物是优选的。在一些实施方案中，从细胞培养测定和动物研究获得的数据用于配制用于人类的剂量范围。在具体实施方案中，此类化合物的剂量在一定的循环浓度范围内，所述循环浓度包括ED50且具有最小毒性。在某些实施方案中，剂量取决于所用的剂型和所用的施用途径而在此范围内变化。
在某些实施方案中，与衍生出化合物的未经修饰的核有效载荷相比，所公开的化合物展现出增加的对核靶标的亲和力、增加的效力或增加的治疗指数。在某些实施方案中，这种较高的亲和力、效力或治疗指数可以提供益处，诸如允许施用较低剂量，并且因此提供降低的毒性潜力、改善的治疗指数并且降低的疗法总成本。在某些实施方案中，适于施用本文所述化合物的日剂量少于未经修饰的核有效载荷的推荐日剂量的100％、或少于未经修饰的核有效载荷的推荐日剂量的约90％、或少于约80％或少于约70％、或少于约60％、或少于约50％、或少于约40％、或约20％至约90％、或约30％至约90％、或约40％至约90％、或约50％至约90％、或约60％至约90％、或约70％至约90％、或约20％至约80％、或约30％至约80％、或约40％至约80％、或约50％至约80％、或约60％至约80％、或约70％至约80％、或约20％至约70％、或约30％至约70％、或约40％至约70％、或约50％至约70％、或约60％至约70％。
在某些实施方案中，本文所述的化合物用于制备或制造用于治疗疾病或病症的药剂，所述疾病或病症是由聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)介导的，或其中抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)改善所述疾病或病症。在一些实施方案中，用于治疗需要这种治疗的受试者的任一种本文所述疾病或病症的方法涉及以治疗有效量向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物含有至少一种本文所述的化合物或药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药、或其药学上可接受的溶剂化物。
组合疗法
本文所述的化合物也可以与其他活性成分组合使用。基于待治疗的病症、成分的交叉反应性和组合的药理学特性来选择此类组合。在一个实施方案中，本公开文本提供了如本文所述的化合物与另一种药剂或治疗方法(诸如另一种癌症治疗)组合使用的用途。例如，当治疗癌症时，组合物可以与其他抗癌化合物(诸如紫杉醇或雷帕霉素)组合。
也可以将本公开文本的化合物与一种或多种其他活性成分以单一剂型组合，以用于同时或依序施用于患者。组合疗法可以按同时或依序方案施用。当依序施用时，组合可以以两次或更多次施用进行施用。
组合疗法可以提供“协同作用”和“是协同的”，即，当活性成分一起使用时所达到的效果大于单独使用化合物所产生的效果的总和。当将活性成分：(1)在组合的配制品中共同配制和同时施用或递送；(2)作为单独的配制品交替或并行递送；或(3)通过一些其他方案施用或递送时，可以获得协同效应。当在交替疗法中递送时，当将化合物依序施用或递送时，例如在单独的片剂、丸剂或胶囊剂中或通过在单独的注射器中的不同注射，可以获得协同效应。通常，在交替疗法过程中，将每种活性成分的有效剂量依序(即，连续地)施用，然而在组合疗法中，将两种或更多种活性成分的有效剂量一起施用。协同抗癌作用表示大于组合的单独化合物的预测纯加性作用的抗癌作用。
考虑到毒性(如果存在的话)，向患者施用本公开文本的化合物和组合物将遵循用于施用化疗剂的一般方案。预期将根据需要重复治疗周期。还考虑了各种标准疗法或辅助癌症疗法以及手术干预可以与一种或多种所述活性剂组合应用。这些疗法包括但不限于化学疗法、放射疗法、免疫疗法、基因疗法和手术。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物与电离辐射或一种或多种化学治疗剂的组合。在一些实施方案中，将本文所述的化合物与电离辐射或一种或多种化学治疗剂同时施用。在其他实施方案中，将本文所述的化合物与电离辐射或一种或多种化学治疗剂依序施用。
在某些实施方案中，本文提供了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物与电离辐射和一种或多种化学治疗剂的组合。在一些实施方案中，将本文所述的化合物与电离辐射和一种或多种化学治疗剂同时施用。在其他实施方案中，将本文所述的化合物与电离辐射和一种或多种化学治疗剂依序施用。
在某些实施方案中，本文提供了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物与电离辐射的组合。在某些实施方案中，以少于约2.5Gy/天、或约2.0Gy/天、或约1.8Gy/天、或约1.6Gy/天、或约1.4Gy/天、或约1.2Gy/天的剂量施用辐射。在某些实施方案中，每周约5次施用少于约2.5Gy、或约2.0Gy、或约1.8Gy、或约1.6Gy、或约1.4Gy、或约1.2Gy的剂量。在某些实施方案中，以少于约2.5Gy/天、或约2.0Gy/天、或约1.8Gy/天、或约1.6Gy/天、或约1.4Gy/天、或约1.2Gy/天的剂量施用辐射。在某些实施方案中，每周约6次施用少于约2.5Gy、或约2.0Gy、或约1.8Gy、或约1.6Gy、或约1.4Gy、或约1.2Gy的剂量。考虑了通过施用辐射与本文所述的化合物或组合物的组合，可以实现前列腺特异性化学前列腺切除术，同时避免有害的副作用，诸如由于血管和神经的破坏而导致的手术前列腺切除术的阳痿和失禁。
癌症疗法还可以包括具有基于化学和辐射的治疗两者的多种组合疗法。组合化学疗法包括化学治疗剂的使用，所述化学治疗剂诸如顺铂、依托泊苷、伊立替康、开普拓(camptostar)、拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、泰素帝、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS214662、(吉非替尼)、/>(盐酸厄洛替尼)、抗EGFR的抗体、/>(伊马替尼)、干扰能(intron)、ara-C、阿霉素、癌得星(cytoxan)、吉西他滨、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他汀、长春花碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、多柔比星、更生霉素、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、光神霉素、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-乙炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟羟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬(reloxafine)、度洛西汀(droloxafine)、六甲基三聚氰胺、安维汀(Avastin)、赫塞汀(herceptin)、百克沙(Bexxar)、万珂(Velcade)、泽瓦林(Zevalin)、trisenox、希罗达(Xeloda)、长春瑞滨(Vinorelbine)、卟菲尔钠(Porfimer)、/>(西妥昔单抗)、脂质体、噻替派、六甲蜜胺(Altretamine)、美法仑(Melphalan)、曲妥珠单抗、来曲唑(Lerozole)、氟维司群、依西美坦、伊弗米德(Ifosfomide)、利妥昔单抗、C225、坎帕斯(Campath)、卡铂、丙卡巴肼、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、喜树碱、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、亚硝基脲、更生霉素、道诺霉素、多柔比星、博来霉素、普卡霉素(plicomycin)、丝裂霉素、依托泊苷(VP 16)、他莫昔芬、雷洛昔芬、雌激素受体结合剂、紫杉醇、吉西他滨、诺维本(navelbine)、法呢基蛋白转移酶抑制剂、反铂、5-氟尿嘧啶、长春新碱、长春花碱和甲氨蝶呤或前述项的任何类似物或衍生物变体。
引起DNA损伤的其他因素(诸如放射疗法)已经被广泛使用，包括通常称为γ射线、X射线和/或将放射性同位素定向递送到肿瘤细胞的那些因素。还考虑了其他形式的DNA损伤因素，诸如微波和UV辐照。最可能的是这些因素全部都影响对DNA、DNA前体、DNA复制和修复以及染色体组装和维持的大范围损伤。X射线的剂量范围为50至200伦琴的日剂量(对于延长的时间段(例如，3至4周))至2000至6000伦琴的单一剂量。放射性同位素的剂量范围变化很大，并且取决于同位素的半衰期，发射的辐射的强度和类型以及肿瘤细胞的摄取。本文所用的术语“接触”和“暴露”当应用于细胞时描述将治疗性构建体和化疗剂或放射治疗剂递送至靶细胞或与靶细胞直接毗邻放置的过程。为了实现细胞杀伤或停滞，将两种药剂以有效杀伤细胞或防止其分裂的组合量递送至细胞。
免疫治疗剂通常依赖于靶向和破坏癌细胞的免疫效应细胞和分子的使用。免疫效应物可以是例如对肿瘤细胞的表面上的一些标记物具有特异性的抗体。单独的抗体可以用作疗法的效应物，或者它可以募集其他细胞来实际影响细胞杀伤。抗体也可以与药物或毒素(化学治疗剂、放射性核苷酸、蓖麻毒素A链、霍乱毒素、百日咳毒素等)缀合，并且仅用作靶向剂。可替代地，效应物可以是携带表面分子的淋巴细胞，所述表面分子直接或间接地与肿瘤细胞靶标相互作用。各种效应细胞包括细胞毒性T细胞和NK细胞。
因此，免疫疗法可以与基因疗法结合用作组合疗法的一部分。下面讨论组合疗法的一般方法。通常，肿瘤细胞必须携带一些易于靶向的标记物，即在大多数其他细胞上不存在的标记物。存在许多肿瘤标记物，并且这些标记物中的任一种可以适合于在本公开文本的背景下靶向。常见的肿瘤标记物包括癌胚抗原、前列腺特异性抗原、泌尿肿瘤相关抗原、胚胎抗原、酪氨酸酶(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、唾液酸化的路易斯抗原、MucA、MucB、PLAP、雌激素受体、层粘连蛋白受体、erb B和p155。
在又另一个实施方案中，二级治疗是二级基因疗法，其中在第一化学治疗剂之前、之后或同时施用治疗性多核苷酸。化学治疗剂与编码基因产物的载体结合递送将对靶组织具有组合的抗过度增殖作用。
大约60％患有癌症的人将经历一些类型的手术，其包括预防、诊断或分期、治愈和姑息手术。治愈手术是可以与其他疗法(诸如本公开文本的治疗、化学疗法、放射疗法、激素疗法、基因疗法、免疫疗法和/或替代疗法)结合使用的癌症治疗。治愈手术包括切除术，其中物理去除、切除和/或破坏全部或部分癌性组织。肿瘤切除是指物理去除肿瘤的至少一部分。除肿瘤切除外，通过手术治疗包括激光手术、冷冻手术、电外科手术和显微镜控制手术(莫氏手术(Mohs’surgery))。进一步考虑了本公开文本可以与去除表层癌症、癌前期或附带量的正常组织结合使用。
如本文所述的化合物或组合物的施用可以在其他抗癌剂或治疗之前或之后，以从几分钟至几周的范围内的间隔进行。在其他抗癌剂和表达构建体分开应用的实施方案中，通常将确保在每次递送的时间之间没有耗费大量的时间段，使得药剂和表达构建体仍能够对细胞发挥有利的组合作用。例如，在此类情形下，考虑了可以使具有两种、三种、四种或更多种模式的细胞、组织或生物体基本上同时(即，在少于约一分钟内)与一种或多种活性剂接触。在其他方面，可以在施用一种或多种活性剂之前和/或之后约1分钟、约5分钟、约10分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约2小时、约3小时、约4小时、约6小时、约8小时，约9小时，约12小时，约15小时，约18小时，约21小时，约24小时，约28小时，约31小时，约35小时，约38小时，约42小时，约45小时至约48小时或更长时间内施用一种或多种药剂。在某些其他实施方案中，可以在施用一种或多活性剂之前和/或之后约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约8天、约9天、约12天、约15天、约16天、约18天、约20天至约21天内施用药剂。然而，在一些情况下，可能希望显著延长治疗的时间段，其中在相应的施用之间间隔几周(例如，约1、约2、约3、约4、约6、或约8周或更长时间)。
试剂盒
提供了用于实现抗癌作用的试剂盒，所述试剂盒包含本文所述的化合物或组合物。在某些实施方案中，所述试剂盒包含单位剂量的本文所述的化合物或组合物及其施用说明书。在某些方面，所述试剂盒进一步包含适合于抗癌疗法的第二药物或用于共同施用另外的抗癌疗法(诸如辐射或基因疗法)的说明书。在另一个方面，用于实现抗癌作用的试剂盒包含低剂量(例如，少于约500mg/天、或少于约400mg/天、或少于约300mg/天、或少于约200mg/天)的本文所述的化合物或组合物和适合于抗癌疗法的第二药物。在又另一个变型中，用于实现抗癌作用的试剂盒包含高剂量(例如，大于约500mg/天)的如本文所述的化合物或组合物和适合于抗癌疗法的第二药物。
制造药剂的方法
在本公开文本的另一个方面，提供了本文所述的化合物和组合物在制造药剂中的用途。特别地，提供了用于治疗癌症或疾病或病症的药剂的制造，所述疾病或病症可能是至少部分地通过阻断DNA修复和/或转录激活(诸如通过抑制PARP)介导的。此外，本文所述化合物的药物组合物还旨在用于制造用于治疗疾病或病症的药剂，所述疾病或病症可能是至少部分地通过抑制PARP介导的。
编号的实施方案
实施方案1.一种式II的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中：
A1是CH或N；
A2是CH或N；
A3是N或CR3；
A4是C并且是双键；或A4是CH并且/>是单键，或A4是N并且/>是单键；
L是共价键或连接部分；
R1是核受体靶向表位；
R2是C1-6烷基；
R3是氢；或
R2和R3与它们所附接的原子一起形成6元杂环基或6元杂芳基；
R4是氢、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一至五个R5取代；
每个R5独立地是卤代基、氰基、硝基、-OR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-C(O)NR10R11、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、或C2-12炔基；其中每个C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、或C2-12炔基独立地任选地被一至五个卤代基、羟基或氨基取代；并且
每个R10和R11独立地是氢或如化合价所允许任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；或R10和R11与它们所附接的原子一起形成任选地被以下取代的杂环基：卤代基或任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；
其中式I的化合物的任何氢原子被替代为附接至L-R1。
实施方案2.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物由式IIA表示：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐。
实施方案3.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物由式IIB表示：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐。
实施方案4.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物由式IIC表示：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐。
实施方案5.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物由式IID表示：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐。
实施方案6.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物由式IIE表示
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐。
实施方案7.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物由式IIF表示
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐。
实施方案8.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物由式IIG表示
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐。
实施方案9.根据任一项前述实施方案所述的化合物，其中L具有式：
-Y10-(CH2)n-Y20-(CH2)p-Y30-
其中Y10、Y20和Y30中的每一个独立地是键、任选经取代的亚烷基、任选经取代的杂亚烷基、任选经取代的亚芳基、任选经取代的杂亚芳基、任选经取代的环亚烷基、任选经取代的杂亚环基、-CR110R120-、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-CR120＝N-NR110-、-NR110-N＝CR120-、或-C(O)-；
每个R110独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基；
每个R120独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基；并且
n和p各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
实施方案10.根据任一项前述实施方案所述的化合物，其中L包含不可生物切割的部分。
实施方案11.根据任一项前述实施方案所述的化合物，其中L是任选经取代的亚烷基或任选经取代的杂亚烷基。
实施方案12.根据任何前述实施方案所述的化合物，其中L包含具有4-7个链原子的任选经取代的亚烷基、任选经取代的4-7元杂亚环基、或具有4-7个链原子的任选经取代的杂亚烷基。
实施方案13.根据任何前述实施方案所述的化合物，其中L是具有4-7个链原子的亚烷基或具有4-7个链原子的杂亚烷基连接部分，其含有CH2和至多2个各自独立地选自NH、O或S的杂原子以及任选地一个C＝O。
实施方案14.根据任一项前述实施方案所述的化合物，其中所述连接部分具有式：
其中“*”和波浪线代表共价键。
实施方案11.根据实施方案1-9中任一项所述的化合物，其中L是并且s是1、2或3；s'是0或1；并且
L'和L"各自独立地选自键、CH2、CH2CH2、或C＝O。
实施方案12.根据任何前述实施方案所述的化合物，其中R1衍生自DHT、睾酮、二烯诺龙(dienolone)、三烯诺龙(trienolone)、雄烷洛尔(drostanolol)、司坦唑醇(stanzolol)、JNJ-37654032、LGD-2226、LGD-3303、恩扎鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、恩博萨莫、BMS-564929、PS178990、LGD-4033(利甘德罗)、LGD-2941、JNJ-28330835、JNJ-26146900、LGD-121071、LG-120907、S-40503、RAD-140、乙酰硫鲁胺、安达林(S-4)、TFM-4AS-1、YK-11、MK-0773(PF-05314882)、GSK2849466、GSK2881078、GSK8698、GSK4336、ACP-105、TT701、LY2452473、雌二醇、氟维司群、ARN-810(GDC-810)、GW5638、AZD9496、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、GW7604、巴多昔芬、奥培米芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、非培米芬、阿非昔芬、阿佐昔芬、秦哚昔芬、哌喷昔芬、GDC9545、拉索昔芬、因多昔芬、奥美昔芬、环芬尼、溴帕雌烯、双炔失碳酯、托瑞米芬、玛普可瑞特(mapracorat)、氟米松、依碳酸氯替泼诺、糠酸莫米松、甲泼尼龙、OP-3633、LLY-2707、CORT-108279、ORIC-101、AL082D06、达可瑞特(dagrocorat)、福达可瑞特(fosdagrocorat)、醋酸甲地孕酮、孕酮、米非司酮(RU-486)、特拉司酮、醋酸乌利司他、双炔失碳酯、托瑞米芬或酮基达洛鲁胺、或其立体异构体或立体异构体混合物或其类似物。
实施方案13.根据任一项前述实施方案所述的化合物，其中R1是
其中：
Q是 其中键a附接至环a并且键b附接至环b；
Ra和Rb各自独立地是CH3或CH2CH3；或Ra和Rb与它们所附接的原子一起形成C3-5环烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基；
A和A’各自独立地是O或S；
B、B1、B2和B3各自独立地是CRc或N，并且每个Rc独立地是氢、卤代基、CN或甲基；
B4是CF、CH或N；
D是键、CH2、C＝O或(C＝O)NH；
D’是NH、O、S、CH2、NH(C＝O)、C(＝O)NH、或C＝O；
R’、R”和R’”各自独立地是氢、CN、或C1-2烷基；
t是0、1、2、3或4；
每个Re独立地是卤代基、氰基、C1-4烷基、或C1-4卤代烷基；
X是卤代基、CN、或NO2；
Y是卤代基、CH3、CH2F、CHF2、或CF3；或
X和Y一起形成其中虚线指示与环a的键；
Z是氢、卤代基、C1-2烷基、C2烯基、NO2、CF3；或
Y和Z一起形成其中每个/>是单键或双键，并且其中虚线指示与环a的键。
实施方案14.一种化合物，所述化合物选自如表1所提供的化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57和58，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐。
实施方案15.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据任一项前述实施方案所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
实施方案16.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的根据实施方案15所述的药物组合物。
实施方案17.根据实施方案15所述的方法，其中所述施用包括口服施用。
实施方案18.根据实施方案15所述的方法，所述方法进一步包括施用另外的化学治疗剂。
实施方案19.根据实施方案18所述的方法，其中所述另外的化学治疗剂是顺铂、依托泊苷、伊立替康、喜树碱、拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、泰素帝、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778123、BMS214662、吉非替尼、盐酸厄洛替尼、抗EGFR的抗体、伊马替尼、干扰能、阿糖胞苷、阿霉素、癌得星、吉西他滨、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素、达卡巴嗪、氟尿苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他汀、长春花碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、多柔比星、更生霉素、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、光神霉素、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-乙炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟羟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、屈洛昔芬、六甲基三聚氰胺、安维汀、赫塞汀、百克沙、万珂、泽瓦林、trisenox、希罗达、长春瑞滨、卟菲尔钠、西妥昔单抗、脂质体阿糖胞苷、噻替派、六甲蜜胺、曲妥珠单抗、来曲唑、氟维司群、依西美坦、伊弗米德、利妥昔单抗、C225、坎帕斯、丙卡巴肼、二氯甲基二乙胺、亚硝基脲、普卡霉素、丝裂霉素、雷洛昔芬、雌激素受体结合剂、诺维本、法呢基蛋白转移酶抑制剂、反铂和甲氨蝶呤、或其类似物或衍生物。
实施方案20.根据实施方案18所述的方法，其中所述另外的化学治疗剂是卡铂。
实施方案21.根据实施方案18所述的方法，其中所述另外的化学治疗剂是紫杉醇。
实施方案22.根据实施方案20所述的方法，所述方法进一步包括施用卡铂。
实施方案23.根据实施方案16-22中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用放射疗法。
实施方案24.根据实施方案16-23中任一项所述的方法，其中所述癌症是BRCA阳性癌症。
实施方案25.根据实施方案16-24中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
实施方案26.根据实施方案16-25中任一项所述的方法，其中所述癌症是影响B细胞的癌症。
实施方案27.根据实施方案16-26中任一项所述的方法，其中所述癌症是肝癌、黑色素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑色素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、恶性黑色素瘤、绒毛膜癌、蕈样肉芽肿病、头颈癌、成骨性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖癌、甲状腺癌、食道癌、恶性高钙血症、宫颈增生、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌、滋养层肿瘤、前列腺癌、神经胶质瘤、乳腺癌或前列腺癌。
实施方案28.根据实施方案16所述的方法，其中所述癌症是神经胶质瘤、乳腺癌或前列腺癌。
实施例
通过以下实施例进一步说明本公开文本。以下实施例是非限制性的，仅代表本公开文本的各个方面。本文公开的结构内的实心楔形物和点状楔形物说明了相对立体化学，其中仅当明确说明或标示时才描绘绝对立体化学。
在希望获得化合物的特定对映异构体的情况下，这可以从相应的对映异构体的混合物中使用用于分离或拆分对映异构体的任何合适的常规程序来实现。因此，例如，非对映异构体衍生物可以通过对映异构体的混合物(例如，外消旋体)与适当的手性化合物的反应来产生。然后可以通过任何便利的手段(例如，通过结晶)分离非对映异构体并且回收所希望的对映异构体。在另一种拆分方法中，可以使用手性高效液相色谱法分离外消旋体。可替代地，如果希望，可以通过在所述方法之一中使用适当的手性中间体来获得特定的对映异构体。
本文所述的化合物可以根据但不限于WO 2019/222272和WO 2020/232119中所述的具体和通用方案制备。本文所例示的具体化合物的示例性方案示出于以下方案中。
方案I展示了可用于合成本文所述化合物的通用方法，其中A1、A2、A3、A4、R2、R4、R6、L和R1中的每一个各自独立地如本文所定义，并且LG是离去基团(例如，羟基、烷氧基、卤代基等)。
方案I
在方案I中，可以由经合适取代的式A-1的化合物通过与合适的经合适取代的式B-1的化合物偶联来制备式C-1的化合物。将化合物C-1与经适当取代的式C的化合物偶联提供化合物D，然后可以通过将化合物D与合适的L-R1部分集中或依序偶联(即，与L-R1部分偶联，或首先与L的前体偶联，随后与R1偶联)提供式I的化合物。在每次反应完成后，可以通过常规技术诸如中和、萃取、沉淀、色谱法、过滤等回收并且任选地纯化每种中间体或最终化合物。用于制备式A-1的化合物的示例性方法可以在文献(参见例如，WO 2021/013735)中找到。
方案II展示了可用于合成本文所述化合物的通用方法，其中B、B1、B2、B3、B4、X、Y和Z中的每一个各自独立地如本文所定义，LG和LG’中的每一个独立地是离去基团(例如，羟基、烷氧基、卤代基等)或适合于与如下所述的适当部分偶联的互补官能团，并且Q’是本文所定义的Q基团的合适合成前体。应理解，可以进行方案II的任一种或多种化合物或通过方案II中所述的方法获得的任何产物的衍生化，以提供各种式I的化合物。
方案II
在方案II中，可以由经合适取代的化合物A-2通过与本文所定义的Q基团的合适合成前体(示例性基团在以下方案III中示出)偶联来制备式B-2的化合物。对于包含具有将Q的环部分连接到环b的一个或多个链原子的Q部分的化合物(例如，其中D或D'不是键的化合物，或者其中Q的环部分经由酰胺键与环b连接)，LG部分的一部分可以包含官能团，其在与化合物B-2偶联后保留在产物中。将化合物B-2与经适当取代的式C-2的化合物偶联提供化合物D-2，然后可以将其用于提供式I的化合物。在每次反应完成后，可以通过常规技术诸如中和、萃取、沉淀、色谱法、过滤等回收并且任选地纯化每种中间体或最终化合物。
方案III展示了本文所定义的Q基团的示例性合成前体，其中A、A'、Ra、Rb、R'、R"、R'"、Re和t中的每一个各自独立地如本文所定义，PG是保护基团(例如，如下所定义的)，并且M是亲核部分(例如，金属或硼基团)或适合于与如下方案II中所述的适当起始材料偶联的互补官能团。示例性Q基团可以在例如在US2018/0099940中找到。
方案III
将理解，除非另有说明，否则在给出典型或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可以随所用的特定反应物或溶剂而变化，但是此类条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序确定。
另外，常规保护基团可能是必要的以防止某些官能团经历不希望的反应。用于各种官能团的合适保护基团以及用于保护和去保护特定官能团的合适条件是本领域熟知的。例如，许多保护基团描述于Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.,&Greene,T.W.(2006).Greene'sprotective groups in organic synthesis.Hoboken,N.J.,Wiley-Interscience以及其中引用的参考文献中。例如，用于醇(诸如羟基)的保护基团包括甲硅烷基醚(包括三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷氧基甲基(TOM)和三异丙基甲硅烷基(TIPS)醚)，所述醇保护基团可以通过酸或氟离子(诸如NaF、TBAF(四正丁基氟化铵)、HF-Py或HF-NEt3)去除。其他用于醇的保护基团包括乙酰基(通过酸或碱去除)、苯甲酰基(通过酸或碱去除)、苄基(通过加氢作用去除)、甲氧基乙氧基甲基醚(通过酸去除)、二甲氧基三苯甲基(通过酸去除)、甲氧基甲基醚(通过酸去除)、四氢吡喃基或四氢呋喃基(通过酸去除)和三苯甲基(通过酸去除)。用于胺的保护基团的例子包括苄氧基羰基(通过氢解作用去除)、对甲氧基苄基羰基(通过氢解作用去除)、叔丁氧基羰基(通过浓强酸(诸如HCl或CF3COOH)或通过加热至高于约80℃去除)、9-芴基甲氧基羰基(通过碱(诸如哌啶)去除)、乙酰基(通过碱处理去除)、苯甲酰基(通过碱处理去除)、苄基(通过氢解作用去除)、氨基甲酸酯基团(通过酸和温和加热去除)、对甲氧基苄基(通过氢解作用去除)、3,4-二甲氧基苄基(通过氢解作用去除)、对甲氧基苯基(通过硝酸铈(IV)铵去除)、甲苯磺酰基(通过浓酸(诸如HBr或H2SO4)和强还原剂(在液氨中的钠、或萘化钠)去除)，troc(氯甲酸三氯乙酯)(通过在乙酸的存在下插入Zn去除)以及磺酰胺(Nosyl和Nps)(通过碘化钐或三丁基氢化锡去除)。
命名衍生自ChemDraw Professional v18.2和/或Chemdraw Professional v 21。如果有基于命名法的任何结构歧义，则应参考方案(和合成方案的上下文)中所示的相应结构。
中间程序1：7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(Int-B)的制备
步骤-B1 6-甲酰基-5-硝基烟酸乙酯(Int-B1)的制备
在烧瓶中装填6-甲基-5-硝基烟酸乙酯(SM-B1，50g，0.23mol，1.0当量)、SeO2(39.6g，0.35mol，1.5当量)和二噁烷(250mL，5体积)。在110℃下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。然后将反应混合物冷却至环境温度，通过硅藻土过滤并且将滤液在减压下浓缩并且通过快速柱(二氧化硅，在己烷中的50％-60％乙酸乙酯)纯化。将纯级分合并并且在减压下浓缩以获得6-甲酰基-5-硝基烟酸乙酯(48g，90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.44(d,J＝1.47Hz,1H),8.89(d,J＝1.47Hz,1H),4.42(q,J＝7.01Hz,2H),1.37(t,J＝7.01Hz,3H)。LCMS:225.0[M+H]+。
步骤-B2：(E/Z)-6-(2-(乙氧基羰基)丁-1-烯-1-基)-5-硝基烟酸乙酯(Int-B2)的制备
在氩气气氛下，在0℃下向NaH(12.85g，0.32mol，2.0当量，60％)在干THF(180mL，5体积)中的悬浮液中逐滴添加在干THF(180mL，5体积)溶液中的2-(二乙氧基磷酰基)丁酸乙酯(60g，0.48mol，1.5当量)。将反应混合物在40℃下搅拌15min，冷却至-78℃并且在氩气气氛下，在-78℃下逐滴添加6-甲酰基-5-硝基烟酸乙酯(Int-B1，36g，0.32mol，1.0当量)在干THF(180mL，5体积)中的溶液。然后允许在相同温度下，在氩气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(500mL)淬灭并且将水层用乙酸乙酯(2x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(300mL)洗涤并且经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将获得的粗品在快速柱上(二氧化硅，在己烷中的20％-30％乙酸乙酯)纯化并且将纯级分合并并且在减压下浓缩以获得6-(2-(乙氧基羰基)丁-1-烯-1-基)-5-硝基烟酸乙酯(40g，77％)的E/Z异构体的混合物。
LCMS:323.2[M+H]+。
步骤-B3：7-乙基-6-氧代-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(Int-B3)的制备
在烧瓶中装填在EtOAc(400mL，10体积)中的(E/Z)-6-(2-(乙氧基羰基)丁-1-烯-1-基)-5-硝基烟酸乙酯(Int-B2，40g，0.12mmol，1.0当量)、10％ Pd-C(12g，30％w/w)。在环境温度下，在氢气气氛下(100PSI)搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将粗材料悬浮于在二噁烷(200mL，5体积)中的4M HCl中并且允许在环境温度下搅拌2h。将反应混合物在减压下蒸发，用乙醚(100mL)洗涤，过滤并且干燥以获得7-乙基-6-氧代-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(22g，62％)。
LCMS:249.2[M+H]+。
步骤-B4：7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(Int-B4)的制备
在烧瓶中装填7-乙基-6-氧代-5,6,7,8-四氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(Int-B3，60g，0.24mol，1.0当量)、SeO2(39.9g，0.36mol，1.5当量)和AcOH(600mL，10体积)。在110℃下在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。将反应混合物冷却到环境温度，将反应混合物用饱和碳酸氢铵溶液淬灭并且将化合物用乙酸乙酯(2x1L)萃取，将合并的有机层用盐水溶液(500mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。过滤有机溶剂并且在减压下浓缩获得7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(25g，42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(br s,1H),8.86(s,1H),8.12(d,J＝3.91Hz,1H),7.79(s,1H),4.36(q,J＝7.34Hz,2H),2.55(q,J＝7.17Hz,2H),1.33(t,J＝7.09Hz,2H),1.15(t,J＝7.09Hz,3H)。LCMS:247.2[M+H]+。
步骤-B5：3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(Int-B5)的制备
向烧瓶中装填7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(Int-B4，7g，28.45mmol，1.0当量)和干THF(350mL，50体积)，在氮气气氛下，在0℃下添加LAH(28.4mL，56.8mmol，2.0当量，2M在THF中)。允许将反应混合物温热至环境温度并且允许在氮气气氛下搅拌直到TLC指示起始材料完全消耗。将反应混合物用饱和硫酸钠溶液淬灭，过滤并且在减压下蒸发以获得3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(4.1g，70％)。
LCMS:205.1[M+H]+。
步骤-B6：7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(Int-B)的制备
在烧瓶中装填3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(Int-B5，4g，19.60mmol，1.0当量)、SOCl2(14g，117mmol，6.0当量)、DMF(0.4mL，0.1体积，催化量)和DCM(120mL，30体积)。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗，用水(100mL)稀释并且用DCM(2x200mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢盐溶液(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机层过滤并且在减压下浓缩以获得7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(Int-8，2g，46％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(br s,1H),8.56(s,1H),7.90(s,1H),7.82(s,1H),4.94(s,2H),2.55(d,J＝7.34Hz,2H),1.17(t,J＝7.34Hz,3H)。LCMS:223.0[M+H]+。
程序1：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(4)的制备
步骤-1：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-甲酰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
在0℃下向N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(CAS#2222114-20-5)(1g，2.13mmol，1.0当量)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中缓慢地添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(2.2g，5.33mmol，并且2.5当量)并且将混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物用DCM(100mL)稀释并且用饱和NaHCO3溶液(100mL×2)、水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到将粗残余物，将其通过CombiFlash色谱法纯化以得到标题化合物(0.5g，52％)。
LCMS:468[M+H]+。
步骤-2：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(4)的制备
向N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-甲酰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(0.3g，0.63mmol，1.0当量)和3-乙基-7-(哌嗪-1-基甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮盐酸盐(0.26g，0.95mmol，1.0当量)在DCM(10mL)中的溶液中添加催化量的乙酸(0.1mL)并且将混合物在室温下搅拌16h。然后在室温下将三乙酰氧基硼氢化钠(0.27g，1.27mmol，2.0当量)缓慢地添加至混合物中并且将所得混合物在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物在减压下浓缩并且将获得的残余物用H2O(50mL)稀释并且用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用水(100mL×2)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗残余物，将其通过CombiFlash色谱法纯化并且然后通过反相HPLC再纯化以得到标题化合物(32mg，7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.9(s,1H),8.58(d,J＝7.89Hz,1H),8.36(s,1H),7.85(d,J＝8.77Hz,1H),7.79(d,J＝10.09Hz,1H),7.74(s,1H),7.58(s,1H),7.39(s,1H),7.30(s,1H),7.33(s,1H),4.53(m,1H),4.46(d,J＝12.72Hz,2H),3.86(m,1H),3.56(s,2H),2.99(t,J＝12.06Hz,3H),2.67(m,2H),2.39(m,6H),2.33(m,2H),2.14(d,J＝7.02Hz,4H),1.87(m,3H),1.81-1.77(m,3H),1.70-1.56(m,2H),1.53-1.50(m,3H),1.24(m,1H),1.18(t,J＝7.45Hz,1H),1.1-1.07(m,1H)。LCMS:724.8[M+H]+。
程序2：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((4-(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(59)的制备
步骤-1：4-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基氨基甲酰基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-甲酰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(0.9g，1.92mmol，1.0当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯盐酸盐(0.51g，2.31mmol，1.2当量)在THF:甲醇(2:1；20mL)中的搅拌溶液中添加催化量的乙酸(0.1mL)并且将混合物在室温下搅拌16h。然后在室温下将氰基硼氢化钠(0.26g，3.85mmol，2.0当量)缓慢地添加至混合物中并且将所得混合物在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物在减压下浓缩并且将获得的残余物用H2O(50mL)稀释并且用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用水(100mL×2)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗品，将其通过CombiFlash色谱法纯化以得到标题化合物(0.32g，26％)。
LCMS:638[M+H]+。
步骤-2：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
在0℃下向4-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基氨基甲酰基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4g，2.56mmol，1当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加在1,4-二噁烷(8mL)中的4N HCl并且将混合物在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物用水(150mL)稀释并且使用饱和NaHCO3溶液(pH约8)碱化。然后将水层用EtOAc(200mL×3)萃取并且将所得有机层用饱和NaHCO3溶液(100mL)、水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗产物，将其通过CombiFlash色谱法纯化以得到标题化合物(1.1g，93％)。
LCMS:538.4[M+H]+。
步骤-3：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((4-(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(59)的制备
在0℃下向5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸(0.2g，0.50mmol，1.0当量)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加HATU(0.39g，1.0mmol，2.0当量)，并且将所得混合物在相同温度下搅拌10min。然后将DIPEA(0.4mL，2.54mmol，5.0当量)和N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(0.22g，0.40mmol，0.8当量)依次添加至混合物中并且将混合物在室温下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应。完成后，添加水(10mL)并且将所得沉淀物经布氏漏斗过滤。将获得的固体用水(5mL×2)和正戊烷(5mL×2)洗涤，在真空下干燥以获得粗产物，将其通过CombiFlash色谱法纯化以得到标题化合物(0.1g，29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.57(d,J＝8.33Hz,1H),8.40(s,1H),8.25(m,1H),7.85(d,J＝8.77Hz,1H),7.79(d,J＝9.65Hz,1H),7.75(s,1H),7.62(s,1H),7.48(d,J＝8.77Hz,1H),7.40-7.34(m,3H),7.13(dd,J＝8.77,2.19Hz,1H),4.53(m,3H),4.47(d,J＝12.28Hz,2H),3.86(m,2H),3.61(s,3H),3.65(s,3H),3.00(t,J＝12.06Hz,2H),2.67(m,1H),2.55(m,4H),2.40(m,3H),2.33(m,3H),2.17(d,J＝7.45Hz,2H),1.89-1.73(m,5H),1.66-1.57(m,2H),1.51(d,J＝11.84Hz,2H),1.18(t,J＝7.45Hz,4H),1.10(d,J＝11.84Hz,3H)。LCMS:913.8[M+H]+。
程序3：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(4-(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(60)的制备
步骤-1：1-(6-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基氨基甲酰基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲酸的制备
在0℃下向N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(CAS#2222114-20-5)(1.0g，2.13mmol，1当量)在丙酮(30mL)中的搅拌溶液中经20min的时间段逐滴添加琼斯试剂(Jones reagent)(2mL)。将所得混合物在0℃下搅拌10min。通过TLC监测反应。完成后，添加水(100mL)并且将所得沉淀物经布氏漏斗过滤。将获得的固体用水(30mL×2)和正戊烷(50mL×2)洗涤，在真空下干燥以得到标题化合物(0.7g，70％)。
LCMS:484[M+H]+。
步骤-2：4-(1-(6-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基氨基甲酰基)-哒嗪-3-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在0℃下向1-(6-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基氨基甲酰基)哒嗪-3-基)哌啶-4-甲酸(0.70g，1.44mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中依次添加HATU(0.83g，2.17mmol，1.5当量)和DIPEA(1.0mL，5.77mmol，1.0当量)并且将所得混合物在相同温度下搅拌10min。然后添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯盐酸盐(0.48g，2.17mmol，1.5当量)并且将混合物在室温下搅拌10min。通过TLC和LCMS监测反应。完成后，添加水(70mL)并且将所得沉淀物经布氏漏斗过滤。将获得的固体用水(20mL×2)和正戊烷(20mL×2)洗涤，在真空下干燥以获得粗产物，将其通过Combiflash色谱法纯化以得到标题化合物(0.020g，21％)。
LCMS:652[M+H]+。
步骤-3：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐的制备
在室温下向4-(1-(6-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基氨基甲酰基)-哒嗪-3-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.31mmol，1当量)在1,4-二噁烷(4mL)中的搅拌溶液中添加在1,4-二噁烷(2mL)中的4N HCl并且将混合物在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应。完成后，将混合物在减压下浓缩并且将获得的残余物用乙醚(20mL)和正戊烷(20mL)洗涤以得到标题化合物(0.15g，83％)。
LCMS:552[M+H]+。
步骤-4：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(4-(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(60)的制备
在0℃下向5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸(0.1g，0.25mmol，1.0当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中依次添加HATU(0.2g，0.2mmol，2.0当量)和DIPEA(0.23mL g，1.27mmol，5当量)并且将混合物在相同温度下搅拌10min。然后添加N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐(0.18g，0.30mmol，1.2当量)并且将混合物在室温下搅拌10min。通过TLC和LCMS监测反应。完成后，添加水(20mL)并且将所得沉淀物经布氏漏斗过滤。将获得的固体用水(10mL×2)和正戊烷(10mL×2)洗涤，在真空下干燥以获得粗产物，将其通过Combiflash色谱法纯化以得到标题化合物(0.025g，10.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.60(d,J＝8.33Hz,1H),8.41(s,1H)8.27(br s,1H,)7.85-7.82(d,J＝8.77Hz,2H),7.75(s,1H),7.62(s,1H)7.55(d,J＝7.89Hz,1H),7.45-7.26(m,3H),7.14(dd,J＝8.77,2.19Hz,1H),4.58-4.43(m,2H),3.85(m,1H),3.65(m,6H),3.49(m,4H),3.09(m,2H),2.97(m,2H),2.67(m,2H),2.54(d,J＝7.45Hz,4H),2.33(m,2H),2.10(d,J＝11.84Hz,2H),1.88(m,2H),1.73(m,2H),1.68-1.46(m,6H),1.27-1.22(m,2H)1.22-1.13(m,3H)。LCMS:927[M+H]+。
程序4：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(1)的制备
步骤-1：(1-(6-(((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)氨基甲酰基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸盐的制备
在0℃下向N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(羟甲基)-哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(1g，2.13mmol，1当量)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.9mL，6.4mmol，3.0当量)和甲磺酰基氯(0.19mL，2.55mmol，1.2当量)并且将混合物在室温下搅拌2h。完成后，将混合物用水(200mL)稀释并且用EtOAc萃取(200mL×3)。将合并的有机层用饱和NaHCO3(200mL)溶液、水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得标题化合物(1g，86％)。
LCMS:548[M+H]+。
步骤-2：6-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)-N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-哒嗪-3-甲酰胺的制备
向(1-(6-(((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)氨基甲酰基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸盐(1g，1.82mmol，1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(0.13g，2.01mmol，1.1当量)并且将混合物在70℃下加热16h。通过TLC监测反应。完成后，添加冰冷的水(50mL)并且将所得沉淀物经布氏漏斗过滤。将获得的固体用正戊烷(50mL×2)洗涤，在真空下干燥以获得标题化合物(0.59g，65％)。
LCMS:495[M+H]+。
步骤-3：6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)-环己基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
向6-(4-(叠氮甲基)哌啶-1-基)-N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)-环己基)哒嗪-3-甲酰胺(0.500g，1.01mmol，1.0当量)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(80mg)并且在室温下将混合物使用H2气囊加氢3h。通过TLC监测反应进程。完成后，将混合物通过硅藻土垫经布氏漏斗过滤，用MeOH洗涤并且在减压下浓缩以得到标题化合物(0.40g，85％)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
LCMS:469[M+H]+。
步骤-4：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-((5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(1)的制备
在0℃下向5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸(0.2g，0.50mmol，1.0当量)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加HATU(0.29g，0.75mmol，1.5当量)，并且将所得混合物在相同温度下搅拌10min。然后依次添加DIPEA(0.26mL，1.5mmol，3.0当量)和6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)哒嗪-3-甲酰胺(0.234g，0.50mmol，1当量)并且将混合物在室温下搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应。完成后，添加水(20mL)并且将所得沉淀物经布氏漏斗过滤。将获得的固体用水(10mL×2)和正戊烷(10mL×2)洗涤，在真空下干燥以获得粗产物，将其通过CombiFlash色谱法纯化，并且然后通过反相HPLC再纯化以得到标题化合物(0.045g，10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(br s,1H),8.58(d,J＝7.9Hz,1H),8.50(t,J＝6.1Hz,1H),8.41(d,J＝1.3Hz,1H),8.28(d,J＝2.6Hz,1H),7.91-7.69(m,3H),7.63(s,1H),7.42-7.36(m,2H),7.33(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),4.53-4.46(m,3H),3.84(s,1H),3.65(s,2H),3.31(s,4H),3.20(t,J＝6.6Hz,2H),2.99(t,J＝12.1Hz,2H),2.54(d,J＝7.9Hz,6H),2.10(s,2H),2.01-1.82(m,3H),1.77-1.58(m,3H),1.56-1.46(m,3H),1.18(t,J＝7.5Hz,6H)。LCMS:844[M+H]+。
程序5：7-((4-(6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(61)的制备
在0℃下向6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己酸(0.130g，0.25mmol，1当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加EDC.HCl(0.047g，0.31mmol，1.2当量)和HOBT(0.041g，0.31mmol，1.2当量)并且将所得混合物在相同温度下搅拌20min。然后依次添加DIPEA(0.2mL，1.03mmol，4.0当量)和3-乙基-7-(哌嗪-1-基甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮盐酸盐(0.095g，0.31mmol，1.2当量)并且将混合物在室温下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应。完成后，添加水(10mL)并且将所得沉淀物经布氏漏斗过滤。将获得的固体用水(5mL×2)和正戊烷(5mL×2)洗涤，在真空下干燥以获得粗产物，将其通过反相HPLC纯化以得到标题化合物(0.040g，21％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(br s,1H),10.51(s,1H),8.41-8.31(m,1H),7.74(s,1H),7.59(s,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.03-6.87(m,2H),6.62(s,1H),6.65(s,1H),5.11(s,1H),3.96(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(s,2H),3.50(d,J＝6.1Hz,1H),3.47-3.38(m,4H),2.95-2.79(m,2H),2.61-2.53(m,2H),2.41-2.24(m,7H),1.75(s,1H),1.73-1.64(m,2H),1.59-1.47(m,2H),1.46-1.33(m,2H),1.25-1.13(m,6H),1.10(s,2H),1.03(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS:757[M+H]+。
程序6：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(62)的制备
步骤-1：4-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向3-乙基-7-(哌嗪-1-基甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮盐酸盐(1.0g，3.67mmol，1当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(3.58g，11.02mmol，3当量)并且将混合物在室温下搅拌30min。添加TBAI(0.135g，0.36mmol，0.1当量)和4-碘哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.43g，11.02mmol，3当量)并且将混合物在70℃下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应进程。完成后，将混合物用水(60mL)稀释并且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗残余物，将其通过CombiFlash色谱法纯化以获得标题化合物(0.100g，5.9％)。
LCMS:456[M+H]+。
步骤-2：3-乙基-7-((4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮的制备
在0℃下向4-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.100g，0.44mmol，1当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(0.5mL)并且将混合物在室温下搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应。完成后，将混合物在减压下浓缩以得到将粗产物，将其与乙醚(50mL)一起研磨以得到所希望的化合物(0.070g，89％)。
LCMS:356[M+H]+。
步骤-2a：6-氯-N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
在0℃下向6-氯哒嗪-3-甲酸(0.400g，2.54mmol，1当量)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加T3P(3.24g，10.18mmol，4当量)并且将所得混合物在0℃下搅拌10min。然后依次添加DIPEA(4.4mL，25.4mmol，10当量)和4-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-2-氯苯甲腈盐酸盐(0.636g，2.54mmol，1当量)并且将混合物在室温下搅拌1h。通过TLC和LCMS监测反应。完成后，将混合物用H2O(30mL)稀释并且用EtOAc萃取(30mL×3)。将合并的有机层用水(20mL×2)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗残余物，将其通过CombiFlash色谱法纯化以得到标题化合物(0.450g，40％)。
LCMS:391[M+H]+。
步骤-3：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(62)的制备
向3-乙基-7-((4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(0.070g，0.190mmol，1当量)在ACN(8mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.1mL，0.59mmol，3当量)和6-氯-N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)哒嗪-3-甲酰胺(0.076g，0.190mmol，1当量)并且将所得混合物在70℃下搅拌16h。通过TLC和LCMS监测反应。完成后，将混合物在减压下浓缩以获得粗残余物，将其通过柱色谱法、随后通过反相HPLC纯化以获得标题化合物(15mg，10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.60(d,J＝8.1Hz,1H),8.34(s,1H),7.85(d,J＝9.1Hz,1H),7.80(d,J＝9.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.57(s,1H),7.44-7.29(m,2H),7.13(dd,J＝2.1,8.8Hz,1H),4.58-4.38(m,3H),3.85(d,J＝7.2Hz,1H),3.54(s,2H),3.00-2.97(m,3H),2.67(s,1H),2.54(s,4H),2.39(s,3H),2.33(s,2H),2.10(s,2H),1.87-1.80(m,4H),1.72-1.46(m,4H),1.46-1.33(m,2H),1.25-1.04(m,3H)。LCMS:710.8[M+H]+。
程序7：2-氯-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-羟基丙基)氨基)苯甲腈(63)的制备
步骤-1：4-溴苯甲酰肼(Int-1)的制备
在烧瓶中装填4-溴苯甲酸甲酯(SM-1，7.5g，35.04mmol，1.0当量)、水合肼(17.5mL，350.4mmol，10.0当量)和MeOH(75mL，10体积)。在70℃下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。将反应混合物冷却至环境温度并且在减压下浓缩并且将所得粗品用乙醚(50mL)洗涤并且干燥以获得4-溴苯甲酰肼(7g，73％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(br s,1H),7.76(d,J＝8.31Hz,2H),7.66(d,J＝8.31Hz,2H),4.51(br s,2H)。LCMS:215.0[M+H]+。
步骤-1a：(3-氯-4-氰基苯基)-D-苏氨酸(Int-2)的制备
在烧瓶中装填2-氯-4-氟苯甲腈(2g，12.90mmol，1.0当量)、D-苏氨酸(1.84g，15.48mmol，1.2当量)、K2CO3(3.56g，25.80mmol，2.0当量)和DMSO(20mL，10体积)。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。然后将反应混合物用水(250mL)稀释，用柠檬酸(pH约5)酸化并且用DCM(2x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机层过滤，在减压下浓缩并且通过快速柱(二氧化硅，在己烷中的50％-60％乙酸乙酯)纯化。将纯级分合并，并且将溶剂在减压下蒸发以得到(3-氯-4-氰基苯基)-D-苏氨酸(2g，61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(br s,1H),7.52(d,J＝8.67Hz,1H),6.85-6.94(m,2H),6.73(d,J＝8.09Hz,1H),5.17(br s,1H),4.20(dd,J＝6.36,3.47Hz,1H),4.07(dd,J＝8.90,3.47Hz,1H),1.14(d,J＝6.36Hz,3H)。LCMS:255.1[M+H]+。
步骤-2：4-溴-N'-((3-氯-4-氰基苯基)-D-苏氨酰基)苯甲酰肼(Int-3)的制备
在烧瓶中装填(3-氯-4-氰基苯基)-D-苏氨酸(Int-2，3g，11.81mmol，1.0当量)、4-溴苯甲酰肼(Int-1，2.79g，12.99mmol，1.1当量)、DIPEA(4.3mL，23.62mmol，2.0当量)、EDC.HCl(3.3g，17.71mmol，1.5当量)、HOBt(2.39g，17.71mmol，1.5当量)、DMAP(288mg，2.36mmol，0.2当量)和DMF(30mL，10体积)。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。然后将反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2x200mL)萃取并且将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机层过滤，在减压下浓缩并且通过快速柱(二氧化硅，在己烷中的50％-100％乙酸乙酯)纯化。将纯级分合并并且将溶剂在减压下蒸发以获得4-溴-N'-((3-氯-4-氰基苯基)-D-苏氨酰基)苯甲酰肼(3g，56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(br s,1H),10.26(br s,1H),7.81(d,J＝8.80Hz,2H),7.71(d,J＝8.80Hz,2H),7.56(d,J＝8.80Hz,1H),7.09(d,J＝7.60Hz,1H),6.93(br s,1H),6.78(d,J＝8.40Hz,1H),5.01(br s,1H),3.90-3.96(m,2H),1.25(d,J＝5.38Hz,3H)。LCMS:451.0[M+H]+。
步骤-3：4-溴-N'-(O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-D-苏氨酰基)苯甲酰肼(Int-4)的制备
在烧瓶中装填4-溴-N'-((3-氯-4-氰基苯基)-D-苏氨酰基)苯甲酰肼(Int-3，1g，2.21mmol，1.0当量)、TBDMSOTf(700mg，2.65mmol，1.2当量)、2,6-二甲基吡啶(0.39mL，3.3mmol，1.5当量)和DCM(10mL，10体积)。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。然后将反应混合物用水(200mL)稀释，用DCM(2x400mL)萃取并且将合并的有机层用盐水溶液(200mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机层过滤，在减压下浓缩并且通过快速柱(二氧化硅，在己烷中的20％-50％乙酸乙酯)纯化。将纯级分合并并且在减压下浓缩以获得4-溴-N'-(O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-D-苏氨酰基)苯甲酰肼(800mg，64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(br s,1H),10.35(br s,1H),7.81(d,J＝8.40Hz,2H),7.73(d,J＝8.40Hz,2H),7.54(d,J＝8.80Hz,1H),7.22(d,J＝9.29Hz,1H),6.93(s,1H),6.73-6.83(m,1H),3.94-4.17(m,2H),1.14-1.36(m,3H),0.75(s,9H),0.06(s,3H),-0.08(s,3H)。LCMS:565.2[M-H]+。
步骤-4：4-(((1R,2S)-1-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)-氧基)丙基)氨基)-2-氯苯甲腈(Int-5)的制备
在烧瓶中装填4-溴-N'-(O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-D-苏氨酰基)苯甲酰肼(Int-4，900mg，1.59mmol，1.0当量)、DMC-Cl(269mg，1.59mmol，1.0当量)、TEA(0.46mL，3.19mmol，2.0当量)和DCM(15mL，10体积)。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。然后将反应混合物用水(100mL)稀释，用DCM(2x200mL)萃取并且将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机层过滤，在减压下浓缩并且通过快速柱(二氧化硅，在己烷中的20％-30％乙酸乙酯)纯化。将纯级分合并并且在减压下浓缩以获得4-(((1R,2S)-1-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基)-2-氯苯甲腈(500mg，57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83-7.91(m,2H),7.77-7.83(m,2H),7.55(d,J＝8.31Hz,1H),7.05-7.17(m,2H),6.87(d,J＝8.31Hz,1H),5.72(s,1H),5.19(dd,J＝9.05,3.67Hz,1H),4.40-4.49(m,1H),1.24(d,J＝5.87Hz,3H),0.69(s,9H),-0.15(m,3H),-0.20(s,3H)。LCMS:547.2[M+H]+。
步骤-5：4-(4-(5-((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-((3-氯-4-氰基苯基)氨基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Int-6)的制备
在烧瓶中装填4-(((1R,2S)-1-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基)-2-氯苯甲腈(Int-5，500mg，0.91mmol，1.0当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(SM-2，203mg，1.09mmol，1.2当量)、Pd2dba3(83mg，0.09mmol，10mol％)、Xantphos(105mg，0.18mmol，20mol％)、K3PO4(580mg，2.73mmol，3.0当量)和甲苯(10mL，20体积)。将所得混合物用氮气吹扫10min并且在110℃下在μW中搅拌2h。TLC指示起始材料完全消耗。然后将反应混合物冷却至室温并且通过硅藻土垫过滤。将滤液用冰冷的水稀释并且用乙酸乙酯(2x100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机层过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，己烷/EtOAc梯度)纯化，得到4-(4-(5-((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-((3-氯-4-氰基苯基)氨基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg，75％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝8.80Hz,2H),7.58(d,J＝8.80Hz,1H),7.02-7.20(m,4H),6.89(d,J＝7.83Hz,1H),5.17(dd,J＝9.29,3.91Hz,1H),4.46(dd,J＝5.87,3.91Hz,1H),3.43-3.49(m,4H),3.29-3.31(m,4H),1.42(s,9H),1.26(d,J＝5.87Hz,3H),0.74(s,9H),0.02(s,3H),-0.16(s,3H)。LCMS:653.2[M+H]+。
步骤-6：4-(((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-2-氯苯甲腈(Int-7)的制备
在烧瓶中装填4-(4-(5-((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-((3-氯-4-氰基苯基)氨基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Int-6，450mg，0.69mmol，1.0当量)、DCM(9mL，20体积)和TFA(0.26mL，3.4mmol，5.0当量)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩，用饱和碳酸氢盐溶液(pH约8)碱化并且用DCM(2x100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥。将有机层过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH梯度)纯化，得到4-(((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-2-氯苯甲腈(300mg，78％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝8.80Hz,2H),7.58(d,J＝8.80Hz,2H),7.04-7.17(m,4H),6.89(d,J＝8.80Hz,1H),5.16(dd,J＝9.29,3.91Hz,1H),4.40-4.51(m,1H),3.22-3.31(m,4H),2.83-2.92(m,4H),1.26(d,J＝5.87Hz,3H),0.74(s,9H),0.02(s,3H),-0.16(s,3H)。LCMS:553.3[M+H]+。
步骤-7：4-(((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(4-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-2-氯苯甲腈(Int-8)的制备
在烧瓶中装填4-(((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-2-氯苯甲腈(Int-7，300mg，0.54mmol，1.0当量)、7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(Int-B，210mg，0.81mmol，1.5当量)、DIPEA(0.3mL，1.6mmol，3.0当量)和DMF(6mL，20体积)。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗，在减压下浓缩，用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得4-(((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(4-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-2-氯苯甲腈(350mg，87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(br s,1H),8.41(d,J＝1.38Hz,1H),7.72-7.81(m,3H),7.51-7.67(m,2H),7.01-7.19(m,4H),6.89(d,J＝8.63Hz,1H),5.16(dd,J＝9.13,3.75Hz,1H),4.45(br dd,J＝5.88,4.25Hz,1H),3.65(s,2H),3.33-3.35(m,4H),2.49-2.55(m,6H),1.22-1.29(m,3H),1.18(t,J＝7.38Hz,3H),0.74(s,9H),0.02(s,3H),-0.15(s,3H)。LCMS:739.6[M+H]+。
步骤-8：2-氯-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-羟基丙基)氨基)苯甲腈(63)的制备
在烧瓶中装填4-(((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(4-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-2-氯苯甲腈(Int-8，350mg，0.47mmol，1.0当量)、THF(7mL，20体积)和TBAF(0.94mL，0.94mmol，2.0当量，1M)。在室温下，在氮气气氛下搅拌所得混合物直到TLC指示起始材料完全消耗，在减压下浓缩，用饱和碳酸氢盐溶液(pH约8)碱化并且用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH梯度)纯化，得到2-氯-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-羟基丙基)氨基)苯甲腈(150mg，50％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.41(d,J＝1.75Hz,1H),7.72-7.82(m,3H),7.63(s,1H),7.56(d,J＝8.75Hz,1H),7.37(d,J＝8.63Hz,1H),7.08(d,J＝9.26Hz,3H),6.86(dd,J＝8.76,1.88Hz,1H),5.34(d,J＝5.00Hz,1H),4.99(dd,J＝8.63,4.25Hz,1H),4.24-4.35(m,1H),3.65(s,2H),3.32-3.34(m,4H),2.53-2.55(m,6H),1.15-1.23(m,6H)。LCMS:625.4[M+H]+。
程序8：2-氯-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-羟基丙基)氨基)-3-甲基苯甲腈(64)的制备
步骤-1：(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-D-苏氨酸(Int-1)的制备
在烧瓶中装填2-氯-4-氟-3-甲基苯甲腈(SM-1，10g，58.96mmol，1.0当量)、D-苏氨酸(SM-2，8.43g，70.76mmol，1.2当量)、K2CO3(16.3g，117.9mmol，2.0当量)和DMSO(100mL，10体积)。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗，用水(250mL)稀释，用柠檬酸(pH约5)酸化并且用DCM(2x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(200mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机层过滤，在减压下浓缩并且通过快速柱(二氧化硅，在己烷中的50％-60％乙酸乙酯)纯化。将纯级分合并并且在减压下浓缩以获得(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-D-苏氨酸(15g，96％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(br s,1H),7.54(d,J＝8.63Hz,1H),6.58(d,J＝8.88Hz,1H),5.45(d,J＝8.76Hz,1H),4.22-4.29(m,1H),4.13(dd,J＝8.69,3.31Hz,1H),2.27(s,3H),1.19(d,J＝6.38Hz,3H)。LCMS:269.2[M+H]+。
步骤-2：4-溴-N'-((3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-D-苏氨酰基)苯甲酰肼(Int-2)的制备
在烧瓶中装填(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-D-苏氨酸(Int-1，4g，14.9mmol，1.0当量)、4-溴苯甲酰肼(SM-3，3.19g，14.9mmol，1.0当量)、DIPEA(8.2mL，44.7mmol，3.0当量)、EDC.HCl(4.2g，22.3mmol，1.5当量)、HOBt(3.0g，22.3mmol，1.5当量)、DMAP(181mg，1.49mmol，0.1当量)和DMF(80mL，20体积)。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速柱(二氧化硅，在己烷中的50％-60％乙酸乙酯)纯化。将纯级分合并并且在减压下浓缩以获得4-溴-N'-((3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-D-苏氨酰基)苯甲酰肼(2.25g，32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(br s,1H),10.21(br s,1H),7.75-7.85(m,2H),7.66-7.74(m,2H),7.59(d,J＝8.80Hz,1H),6.65(d,J＝8.80Hz,1H),5.65(d,J＝7.34Hz,1H),5.28(d,J＝5.38Hz,1H),4.07-4.17(m,1H),3.88-3.97(m,1H),2.29(m,3H),1.27(d,J＝6.36Hz,3H)。LCMS:464.8[M+H]+。
步骤-3：4-溴-N'-(O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-D-苏氨酰基)苯甲酰肼(Int-3)的制备
在烧瓶中装填4-溴-N'-((3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-D-苏氨酰基)苯甲酰肼(Int-2，3g，6.46mmol，1.0当量)、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐(4.4mL，19.3mmol，3.0当量)、2,6-二甲基吡啶(2.97mL，25.84mmol，4.0当量)和DCM(30mL，10体积)。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗，用水(100mL)稀释并且用DCM(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速柱(二氧化硅，在己烷中的20％-30％乙酸乙酯)纯化。将纯级分合并并且在减压下浓缩以获得4-溴-N'-(O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-D-苏氨酰基)苯甲酰肼(1.75g，47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),10.28(s,1H),7.77-7.82(m,2H),7.69-7.74(m,2H),7.60(d,J＝8.80Hz,1H),6.69(d,J＝8.80Hz,1H),5.61(d,J＝8.80Hz,1H),4.30-4.39(m,1H),4.11(dd,J＝8.80,4.89Hz,1H),2.26(s,3H),1.22-1.32(m,3H),0.83(s,9H),0.02-0.12(m,6H)。LCMS:579.2[M+H]+。
步骤-4：4-(((1R,2S)-1-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基)-2-氯-3-甲基苯甲腈(Int-4)的制备
在烧瓶中装填4-溴-N'-(O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-D-苏氨酰基)苯甲酰肼(Int-3，1.7g，3.02mmol，1.0当量)、DMC-Cl(765mg，4.53mmol，1.0当量)、TEA(1.31mL，9.06mmol，3.0当量)和DCM(35mL，20体积)。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗，用水(100mL)稀释并且用DCM(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速柱(二氧化硅，在己烷中的20％-30％乙酸乙酯)纯化。将纯级分合并并且在减压下浓缩以获得4-(((1R,2S)-1-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基)-2-氯-3-甲基苯甲腈(1.0g，59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87-7.95(m,2H),7.78-7.87(m,2H),7.58(d,J＝8.56Hz,1H),6.85(d,J＝8.80Hz,1H),5.60(d,J＝9.05Hz,1H),5.31(dd,J＝9.05,2.69Hz,1H),4.62(dd,J＝5.99,2.57Hz,1H),2.31(s,3H),1.33(d,J＝6.11Hz,3H),0.76(s,9H),0.04(s,3H),-0.25(s,3H)。LCMS:561.2[M+H]+。
步骤-5：4-(4-(5-((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-((3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)氨基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Int-5)的制备
在烧瓶中装填4-(((1R,2S)-1-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基)-2-氯-3-甲基苯甲腈(Int-4，400mg，0.71mmol，1.0当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(SM-4，146mg，0.78，1.1当量)、Pd2dba3(65mg，0.07mmol，10mol％)、Xantphos(82mg，0.14mmol，20mol％)、K3PO4(450mg，2.13mmol，3.0当量)和甲苯(8mL，20体积)。将所得混合物用氮气吹扫10min并且在110℃下在μW中搅拌2h。TLC指示起始材料完全消耗，并且然后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液用冰冷的水稀释并且用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩并且通过柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc梯度)纯化以得到4-(4-(5-((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-((3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)氨基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，95％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.80Hz,2H),7.57(d,J＝8.31Hz,1H),7.08(d,J＝8.80Hz,2H),6.84(d,J＝8.80Hz,1H),5.57(d,J＝8.80Hz,1H),5.26(dd,J＝9.05,2.20Hz,1H),4.59(dd,J＝6.11,2.69Hz,1H),3.46(br s,4H),3.32(br s,4H),2.31(s,3H),1.42(s,9H),1.33(d,J＝5.87Hz,3H),0.77(s,9H),0.04(s,3H),-0.24(s,3H)。LCMS:667.2[M+H]+。
步骤-6：4-(((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-2-氯-3-甲基苯甲腈(Int-6)的制备
在烧瓶中装填4-(4-(5-((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-((3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)氨基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Int-5，300mg，0.45mmol，1.0当量)、DCM(6mL，20体积)和TFA(0.17mL，2.25mmol，5.0当量)。在室温下，在氮气气氛下搅拌所得混合物直到TLC指示起始材料完全消耗，在减压下浓缩，用饱和碳酸氢盐溶液(pH约8)碱化并且用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH梯度)纯化，得到4-(((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-2-氯-3-甲基苯甲腈(190mg，76％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.80Hz,2H),7.57(d,J＝8.80Hz,1H),7.08(d,J＝8.80Hz,2H),6.83(d,J＝8.80Hz,1H),5.57(d,J＝9.29Hz,1H),5.26(dd,J＝9.05,2.69Hz,1H),4.59(dd,J＝6.36,2.93Hz,1H),3.32(br s,4H),2.98(br s,4H),2.31(s,3H),1.33(d,J＝5.87Hz,3H),0.78(s,9H),0.04(s,3H),-0.24(s,3H)。LCMS:567.4[M+H]+。
步骤-7：4-(((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(4-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-2-氯-3-甲基苯甲腈(Int-7)的制备
在烧瓶中装填4-(((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-2-氯-3-甲基苯甲腈(Int-6，190mg，0.33mmol，1.0当量)、7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(Int-B，129mg，0.49mmol，1.5当量)、DIPEA(0.18mL，0.99mmol，3.0当量)和DMF(3.8mL，10体积)。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗，冷却至环境温度，在减压下蒸发，用水(100mL)稀释并且将化合物用乙酸乙酯(2x200mL)萃取，将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。过滤有机溶剂并且在减压下浓缩以获得4-(((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(4-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-2-氯-3-甲基苯甲腈(200mg，80％)。
LCMS:753.6[M+H]+。
步骤-8：2-氯-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-羟基丙基)氨基)-3-甲基苯甲腈(64)的制备
允许将装填有在THF(4mL，20体积)中的4-(((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(4-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-2-氯-3-甲基苯甲腈(Int-7，200mg，0.26mmol，1.0当量)和TBAF(0.53mL，0.52mmol，2.0当量，1M在THF中)的烧瓶在0℃下在氮气气氛下搅拌。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗，用水(100mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩并且通过快速柱纯化(二氧化硅，在DCM中的0-5％MeOH)。将纯级分合并并且在减压下浓缩以获得2-氯-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-羟基丙基)氨基)-3-甲基苯甲腈(76mg，88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.40(d,J＝1.63Hz,1H),7.71-7.78(m,3H),7.62(s,1H),7.55(d,J＝8.63Hz,1H),7.07(d,J＝9.01Hz,2H),6.78(d,J＝8.76Hz,1H),5.86(d,J＝8.25Hz,1H),5.46(d,J＝6.00Hz,1H),5.02(dd,J＝8.32,4.57Hz,1H),4.32-4.42(m,1H),3.65(s,2H),3.32-3.34(m,4H),2.52-2.55(m,6H),2.33(s,3H),1.24(d,J＝6.25Hz,3H),1.18(t,J＝7.38Hz,3H)。LCMS:639.4[M+H]+。
程序9：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(13)的制备
步骤-1：(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基氨基甲酸叔丁酯(Int-1)的制备
在0℃下向((1r,3r)-3-羟基-2,2,4,4-四甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(SM-2，500mg，2.05mmol，1.0当量)在DMF(12mL)中的搅拌溶液中分批添加63％的NaH(157mg，4.11mmol，2当量)并且搅拌1h。在0℃下向此反应混合物中添加在DMF(3mL)中的2-氯-4-氟苯甲腈(SM-1，318mg，2.05mmol，1.0当量)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌12h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加饱和氯化铵(50mL)，并且将水层用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤并且经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩以获得粗产物。粗产物通过combiflash柱纯化，用在庚烷中的40％乙酸乙酯洗脱以得到所希望的产物(400mg，51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.80Hz,1H),7.17(d,J＝2.45Hz,1H),6.96(dd,J＝8.80,2.45Hz,1H),6.70(br s,1H),4.17(s,1H),3.54(br d,J＝9.29Hz,1H),1.40(s,9H),1.12(s,6H),1.04(s,6H)。
步骤-2：4-((1r,3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基)-2-氯苯甲腈TFA盐(Int-2)的制备
在0℃下，在氮气气氛下向((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(Int-1，400mg，1.05mmol，1.0当量)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.4mL，4体积)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌2h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下蒸发并且将粗残余物用乙醚(2x60mL)研磨并且在真空下干燥以得到产物(300mg，75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(br s,3H),7.86(d,J＝8.69Hz,1H),7.20(d,J＝2.27Hz,1H),6.97(dd,J＝8.88,2.45Hz,1H),4.34(s,1H),3.11(br s,1H),1.23(s,6H),1.04(s,6H)。LCMS:279.2[M+H]+。
步骤-3：6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯(Int-3)的制备
向6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(SM-3，5g，28mmol，1.0当量)和哌啶-4-基甲醇(SM-4，3.6g，31mmol，1.1当量)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(6mL，43mmol，1.5当量)。允许将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下蒸发以获得粗产物，将其在combiflash柱上纯化，用在庚烷中的80％乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物(5.9g，80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝9.29Hz,1H),7.27(d,J＝9.78Hz,1H),4.55(br s,1H),4.51-4.54(m,2H),3.86(s,3H),3.27(t,J＝5.14Hz,2H),3.00(br t,J＝11.98Hz,2H),1.72-1.80(m,3H),1.08-1.21(m,2H)。LCMS:251.95[M+H]+。
步骤-4：6-(4-甲酰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯(Int-4)的制备
在0℃下向6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯(Int-3，1g，3.98mmol，1.0当量)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(2.7g，5.97mmol，1.5当量)。允许反应混合物温热至室温并且搅拌1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加Na2S2O3饱和溶液(60mL)并且用DCM(2x60mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3(60mL)、盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物(930mg)，将其不经进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),7.82(d,J＝9.78Hz,1H),7.31(d,J＝9.78Hz,1H),4.34(br d,J＝13.69Hz,2H),3.86(s,3H),3.23-3.30(m,2H),2.90-3.11(m,1H),2.64-2.75(m,1H),1.88-2.03(m,3H),1.45-1.61(m,2H)。LCMS:250.2[M+H]+。
步骤-5：6-(4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯(Int-2A)的制备
在室温下向6-(4-甲酰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯(Int-4，900mg，3.61mmol，1.0当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(SM-5，670mg，3.61mmol，1.0当量)在甲醇(30mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.5mL，10.83mmol，3当量)并且搅拌10min。向此反应混合物中添加催化剂乙酸(0.4mL)并且搅拌1h，随后在室温下添加氰基硼氢化钠(450mg，7.22mmol，2.0当量)并且允许将所得反应搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加水(100mL)并且用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩以获得粗产物，将其使用combiflash柱纯化，用在庚烷中的80％乙酸乙酯洗脱，以得到标题产物(750mg，50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝9.78Hz,1H),7.26(d,J＝9.78Hz,1H),4.51(br d,J＝13.21Hz,2H),3.86(s,3H),3.30-3.35(m,4H),3.01(br t,J＝11.74Hz,2H),2.20-2.29(m,4H),2.15(br d,J＝7.34Hz,2H),1.76-1.91(m,3H),1.39(s,9H),0.99-1.18(m,2H)。LCMS:420.4[M+H]+。
步骤-6：6-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯TFA盐(Int-6)的制备
在0℃下，在氮气气氛下向6-(4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯(Int-2A，1g，2.3mmol，1.0当量)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1mL，1体积)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌3h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下蒸发，用乙醚(2x60mL)洗涤并且在真空下干燥以得到(790mg，79％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(br s,2H),7.83(dd,J＝9.78,0.98Hz,1H),7.33(d,J＝9.78Hz,1H),4.54(br d,J＝13.21Hz,2H),3.86(s,3H),3.30-3.35(m,4H),2.92-3.13(m,4H),2.10-2.12(m,3H),1.80-1.86(m,3H),1.11-1.28(m,3H)。LCMS:320.4[M+H]+。
步骤-7：6-(4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯(Int-7)的制备
在室温下向6-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯TFA盐(Int-6，800mg，1.91mmol，1.0当量)和7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(Int-B，466mg，2.10mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(2mL，7.67mmol，4当量)。允许将反应混合物在90℃下搅拌3h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，过滤，用乙醚(30mL)洗涤并且在真空下干燥以得到标题产物(350mg，36％)。
LCMS:506.2[M+H]+。
步骤-8：6-(4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸(Int-8)的制备
在室温下向6-(4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯(Int-7，350mg，0.69mmol，1.0当量)在甲醇(6mL)和THF(6mL)中的搅拌溶液中添加在水(6mL)中的LiOH(83mg，3.46mmol，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将有机溶剂在减压下蒸发并且将水溶液用乙酸乙酯(2x60mL)萃取。将水层用1N HCl(15mL)酸化并且在减压下浓缩以得到标题化合物(200mg，58％)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(br s,1H),8.69(s,1H),7.89-7.91(m,1H),7.87(s,1H),7.81(s,1H),7.50(br d,J＝9.78Hz,1H),4.49(br d,J＝12.72Hz,2H),3.69-3.78(m,6H),3.50-3.54(m,6H),3.03-3.14(m,4H),2.57(br d,J＝7.83Hz,2H),2.01(br d,J＝11.74Hz,2H),1.19-1.21(m,1H),1.18(br t,J＝7.34Hz,3H)(在光谱中未见到1H可交换)。LCMS:492.35[M+H]+。
步骤-9：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(13)的制备
在室温下向6-(4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸(Int-8，130mg，0.26mmol，1.0当量)和4-((1r,3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基)-2-氯苯甲腈TFA盐(Int-2，100mg，0.26mmol，1.0当量)在DCM(12mL)中的搅拌溶液中添加T3P(50％在乙酸乙酯中，0.32mL，0.53mmol，2当量)和三乙胺(0.1mL，0.79mmol，3当量)。将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加水(60mL)并且用DCM(2x60mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩以获得粗产物。使用combiflash柱纯化，用在DCM中的10％甲醇洗脱得到标题产物(118mg，59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),9.48(br s,1H),8.41(s,1H),8.23(br d,J＝9.29Hz,1H),7.91(d,J＝8.80Hz,1H),7.76(s,1H),7.56(s,1H),7.41(br d,J＝9.78Hz,1H),7.25(d,J＝1.96Hz,1H),6.98-7.06(m,1H),4.50-4.55(m,2H),4.45(s,1H),4.00(d,J＝8.80Hz,1H),3.70-3.72(m,2H),3.48(br d,J＝11.25Hz,2H),3.00-3.05(m,7H),2.90-2.92(m,3H),2.50-2.54(m,3H),2.18(br d,J＝18.59Hz,2H),1.84-1.87(m,2H),1.23(s,6H),1.18(br t,J＝7.34Hz,3H),1.05(s,6H)。HPLC纯度：98.6％。LCMS:752.4[M+H]+。
程序10：2-氯-4-((4R,5S)-4-(5-(4-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲腈(65)的制备
在氩气气氛下，在0℃下，在RB烧瓶中装填2-氯-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-羟基丙基)氨基)苯甲腈(63)(90mg，0.14mmol，1当量)、三光气(85mg，0.28mmol，2.0当量)、TEA(0.08mL，0.576mmol，4.0当量)和DCM(1.8mL，20体积)。在环境温度下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。将反应混合物用水(100mL)稀释，用DCM(2x200mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机层过滤，在减压下浓缩并且将所得残余物通过快速柱(二氧化硅，在DCM中的0-5％MeOH)纯化。将纯级分合并并且将挥发物在减压下蒸发以得到2-氯-4-((4R,5S)-4-(5-(4-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲腈(15mg，16％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.40(d,J＝1.75Hz,1H),8.04(d,J＝2.13Hz,1H),8.00(d,J＝8.76Hz,1H),7.69-7.78(m,4H),7.62(s,1H),7.07(d,J＝9.13Hz,2H),6.06(d,J＝3.75Hz,1H),5.13-5.21(m,1H),3.65(s,2H),3.31-3.33(m,4H),2.52-2.57(m,6H),1.59(d,J＝6.38Hz,3H),1.18(t,J＝7.44Hz,3H)。LCMS:651.2[M+H]+。
程序11：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯氧基)环己基)-6-(4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(66)的制备
步骤-1：4-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-2-氯-3-甲基苯甲腈(Int-1)的制备
向烧瓶中装填NaH(2.11g，53mmol，2.0当量，60％)、DMF(45mL，10体积)和2-氯-4-氟-3-甲基苯甲腈(SM-1，4.5g，26.5mmol，1当量)，在环境温度下，在氮气气氛下添加(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-醇(SM-2，3.04g，26.5mmol，1.0当量)。在环境温度下搅拌所得反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗，用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将水层用1N HCl(pH约4-5)酸化并且在减压下浓缩以获得4-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-2-氯-3-甲基苯甲腈(6.5g，92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87-8.18(br s,2H),7.76(d,J＝8.80Hz,1H),7.28(d,J＝8.80Hz,1H),4.44-4.54(m,1H),2.95-3.06(m,1H),2.21(s,3H),2.05-2.12(m,2H),1.95-2.02(m,2H),1.44-1.57(m,4H)。LCMS:265.0[M+H]+。
步骤-2：6-氯-N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯氧基)环己基)哒嗪-3-甲酰胺(Int-2)的制备
在烧瓶中装填4-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-2-氯-3-甲基苯甲腈(Int-1，4g，15.15mmol，1.0当量)、6-氯哒嗪-3-甲酸(SM-3，2.3g，15.15mmol，1.0当量)、DIPEA(7.9mL，45.45mmol，3.0当量)、EDC.HCl(4.3g，22.72mmol，1.5当量)、HOBt(3g，22.72mmol，1.5当量)、DMAP(184mg，1.51mmol，0.1当量)和DMF(40mL，10体积)。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗，用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗残余物通过快速柱(二氧化硅，在己烷中的50％-60％乙酸乙酯)纯化并且将纯级分合并并且在减压下浓缩以提供6-氯-N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯氧基)环己基)哒嗪-3-甲酰胺(1.1g，18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,J＝8.31Hz,1H),8.22(d,J＝8.80Hz,1H),8.10(d,J＝8.80Hz,1H),7.77(d,J＝8.31Hz,1H),7.27(d,J＝8.80Hz,1H),4.43-4.57(m,1H),3.86-4.01(m,1H),2.23(s,3H),2.13(d,J＝9.78Hz,2H),1.91(d,J＝9.78Hz,2H),1.63-1.77(m,2H),1.48-1.62(m,2H)。LCMS:405.2[M+H]+。
步骤-3：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯氧基)环己基)-6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(Int-3)的制备
在烧瓶中装填6-氯-N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯氧基)环己基)-哒嗪-3-甲酰胺(Int-2，1g，2.46mmol，1.0当量)、哌啶-4-基甲醇(SM-4，425mg，3.70mmol，1.5当量)、K2CO3(1g，7.40mmol，3.0当量)和DMF(10mL，10体积)。允许在环境温度下在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。然后将反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2x200mL)萃取并且将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机溶剂过滤，在减压下浓缩并且通过快速柱(二氧化硅，在己烷中的50％-60％乙酸乙酯)纯化。将纯级分合并并且将溶剂在减压下蒸发以获得N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯氧基)环己基)-6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(1g，84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝8.31Hz,1H),7.95(s,1H),7.78(t,J＝9.05Hz,2H),7.33(d,J＝9.78Hz,1H),7.26(d,J＝8.80Hz,1H),4.42-4.55(m,5H),3.81-3.94(m,1H),3.27(t,J＝5.14Hz,2H),2.23(s,3H),2.11(d,J＝10.76Hz,2H),1.90(d,J＝10.27Hz,2H),1.46-1.81(m,7H),1.06-1.22(m,2H)。LCMS:484.4[M+H]+。
步骤-4：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯氧基)环己基)-6-(4-甲酰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(Int-4)的制备
在烧瓶中装填N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯氧基)环己基)-6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(Int-3，800mg，1.65mmol，1.0当量)、戴斯-马丁高碘烷(1g，2.47mmol，1.5当量)和DCM(10mL，10体积)。允许在环境温度下在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。然后将反应混合物用饱和碳酸氢盐溶液(100mL)淬灭并且将水层用DCM(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯氧基)环己基)-6-(4-甲酰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(750mg，94％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.60(d,J＝7.83Hz,1H),7.8(d,J＝8.40Hz,1H),7.37(d,J＝9.78Hz,1H),7.26(d,J＝8.80Hz,1H),4.48-4.50(m,1H),4.31(d,J＝13.21Hz,2H),3.86 -3.89(m,1H),3.26(t,J＝11.98Hz,2H),2.61-2.76(m,1H),2.20-2.30(m,4H),2.10-2.12(m,2H),1.81-2.00(m,4H),1.46-1.70(m,6H)。LCMS:482.4[M+H]+。
步骤-5：4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Int-5)的制备
在烧瓶中装填7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(Int-B，2.4g，9.30mmol，1.0当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(SM-5，1.7g，9.30mmol，1.0当量)、DIPEA(8.5mL，46.5mmol，5.0当量)、KI(166mg，1.8mmol，0.2当量)和乙腈(24mL，10体积)。允许在80℃下在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗，冷却至环境温度，在减压下浓缩，用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩并且通过快速色谱法纯化(二氧化硅，在DCM中的0-3％MeOH)。将纯级分合并并且将挥发物在减压下蒸发以提供4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.7g，50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.36(d,J＝1.17Hz,1H),7.74(s,1H),7.58(s,1H),3.58(s,2H),3.33(s,4H),2.50(d,J＝1.57Hz,2H),2.34(t,J＝4.30Hz,4H),1.39(s,9H),1.17(t,J＝7.43Hz,3H)。LCMS:373.3[M+H]+。
步骤-6：3-乙基-7-(哌嗪-1-基甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮盐酸盐(Int-6)的制备在烧瓶中装填4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Int-5，1.7g，4.56mmol，1.0当量)、1,4-二噁烷.HCl(17mL，10体积，4M)和DCM(17mL，10体积)。允许在环境温度下在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。然后将反应混合物在减压下蒸发，用乙醚(50mL)洗涤并且干燥获得3-乙基-7-(哌嗪-1-基甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮盐酸盐(1.37g，97％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(br s,1H),9.88(br s,2H),8.74(s,1H),7.94(s,1H),7.83(s,1H),4.56(br s,2H),3.43-3.54(m,8H),2.57(q,J＝7.17Hz,2H),1.18(t,J＝7.34Hz,3H)。LCMS:273.2[M+H]+。
步骤-7：N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯氧基)环己基)-6-(4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(66)的制备
在烧瓶中装填N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯氧基)环己基)-6-(4-甲酰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(Int-4，700mg，1.45mmol，1.0当量)、3-乙基-7-(哌嗪-1-基甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮盐酸盐(Int-6，536mg，1.74mmol，1.2当量，游离碱)、AcOH(0.35mL，0.5体积)和IPA(14mL，20体积)。在80℃下在氮气气氛下搅拌反应混合物16h，允许冷却至环境温度并且添加NaCNBH3(174mg，2.90mmol，2.0当量)。在环境温度下搅拌所得反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。然后将反应混合物用饱和氯化铵(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(2x200mL)萃取并且将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机溶剂过滤，在减压下浓缩并且通过制备型HPLC纯化。将纯级分合并并且冻干以获得N-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯氧基)-环己基)-6-(4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(25mg，2.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(br s,1H),8.58(d,J＝8.32Hz,1H),8.35(d,J＝4.40Hz,1H),7.77(dd,J＝16.87,9.54Hz,3H),7.57(d,J＝4.40Hz,1H),7.20-7.36(m,2H),4.58-4.62(m,1H),4.37-4.59(m,2H),3.70-3.96(m,2H),3.49-3.68(m,3H),3.34-3.42(m,2H),2.99(t,J＝11.49Hz,1H),2.48-2.53(m,4H),2.29-2.44(m,8H),2.24(s,3H),2.06-2.18(m,2H),1.89-191(m,2H),1.37-1.71(m,6H),1.15-1.25(m,3H)。LCMS:738.6[M+H]+。
程序12：N-((1R,4R)-4-((3-氯-4-氰基苯基)(甲基)氨基)环己基)-6-(4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(67)的制备
步骤-1：((1R,4R)-4-((3-氯-4-氰基苯基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(Int-1)的制备
在室温下向((1R,4R)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(SM-1，3.0g，19.2mmol，1.0当量)和2-氯-4-氟苯甲腈(SM-2，5.37g，25mmol，1.3当量)在DMSO(30mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(5.30g，38.4mmol，2.0当量)。将反应混合物加热至80℃并且搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用冰冷的水(120mL)稀释，过滤固体并且用冷水再次洗涤并且在减压下干燥以获得固体。将固体材料从乙醇中重结晶以得到所希望的产物(5.1g，75％)。
LCMS:350.2[M+H]+。
步骤-2：((1R,4R)-4-((3-氯-4-氰基苯基)(甲基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(Int-2)的制备
在0℃下向((1R,4R)-4-((3-氯-4-氰基苯基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(Int-1，5.1g，14.6mmol，1.0当量)和NaH(60％在矿物油中)(615mg，16.0mmol，1.1当量)在DMF(51mL)中的搅拌溶液中经10min逐滴添加甲基碘(0.9mL，14.6mmol，1.0当量)并且搅拌4h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用冰冷的水(120mL)稀释，过滤固体并且用冷水再次洗涤并且在减压下干燥以获得固体化合物。将固体化合物从乙醇中重结晶以得到所希望的产物(3.5g，67％)。
LCMS:364.2[M+H]+。
步骤-3：4-(((1R,4R)-4-氨基环己基)(甲基)氨基)-2-氯苯甲腈(Int-A)的制备
在0℃下，在氮气气氛下向((1R,4R)-4-((3-氯-4-氰基苯基)(甲基)氨基)环己基)-氨基甲酸叔丁酯Int-2(3.5g，9.64mmol，1.0当量)在DCM(35mL)中的搅拌溶液中添加TFA(7.8mL，96.4mmol，10当量)。允许将反应混合物室温并且搅拌4h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下蒸发以获得粗化合物。将获得粗化合物用乙醚(3x30mL)洗涤并且在真空下干燥以得到所希望的产物(3.0g，86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(br s,3H),7.60(d,J＝8.80Hz,1H),6.97(d,J＝2.45Hz,1H),6.84(dd,J＝9.05,2.20Hz,1H),3.69-3.91(m,1H),3.02(br d,J＝4.40Hz,1H),2.81(s,3H),1.96(br d,J＝11.25Hz,2H),1.67(br d,J＝7.34Hz,3H),1.52(br dd,J＝10.76,5.87Hz,2H)。LCMS:264.1[M+H]+。
步骤-4：6-(4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸(Int-3)的制备
在室温下向6-(4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯(Int-A2，950mg，2.0mmol，1.0当量)在THF(5mL)、乙醇(5mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(250mg，5.97mmol，5当量)并且将反应混合物搅拌2h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将挥发物在减压下去除并且将粗反应混合物用水(30mL)稀释并且使用1N HCl酸化直到pH达到约5。将水层用乙酸乙酯(2x30mL)和在二氯甲烷中的10％甲醇(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(70mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到所希望的产物(600mg，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(br d,J＝6.36Hz,1H),11.28(br s,1H),10.14(br s,1H),7.81(br d,J＝9.29Hz,1H),7.35(br d,J＝9.78Hz,1H),4.51(br d,J＝12.72Hz,2H),3.94(br d,J＝12.72Hz,1H),3.70(br s,1H),3.33(br s,2H),2.91-3.14(m,5H),2.21(br s,1H),2.02(br d,J＝11.25Hz,2H),1.42(s,3H),1.22(br d,J＝7.34Hz,2H),1.10(s,1H)。LCMS:406.2[M+H]+。
步骤-5：4-((1-(6-(((1R,4R)-4-((3-氯-4-氰基苯基)(甲基)氨基)环己基)-氨基甲酰基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Int-4)的制备
在0℃下向6-(4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酸(Int-3，310mg，0.86mmol，1.0当量)和4-(((1s,4s)-4-氨基环己基)(甲基)氨基)-2-氯苯甲腈(Int-A，297mg，1.09mmol，1.3当量)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中添加HATU(491mg，1.29mmol，1.5当量)和DIPEA(334mg，2.59mmol，3当量)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌3h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(60mL)稀释，过滤沉淀物并且在真空下干燥以获得粗产物。将获得的粗品通过柱色谱法纯化，通过在二氯甲烷中的3％-6％甲醇洗脱以得到所希望的产物(400mg，54％)。
LCMS:651.4[M+H]+。
步骤-6：N-((1R,4R)-4-((3-氯-4-氰基苯基)(甲基)氨基)环己基)-6-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺TFA盐(Int-5)的制备
在0℃下，在氮气气氛下向4-((1-(6-(((1R,4R)-4-((3-氯-4-氰基苯基)(甲基)氨基)-环己基)氨基甲酰基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Int-4，400mg，0.615mmol，1.0当量)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1mL，2.5体积)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下蒸发以获得粗产物。将获得的粗品用乙醚(3x20mL)洗涤，在真空下干燥以得到所希望的产物(420mg，89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(br s,1H),8.48(br d,J＝8.31Hz,1H),7.84(brd,J＝9.29Hz,1H),7.61(br d,J＝8.80Hz,1H),7.38(br d,J＝9.29Hz,1H),6.94(br s,1H),6.82(br d,J＝8.80Hz,1H),4.50(br d,J＝12.72Hz,2H),3.70-3.95(m,2H),3.17-3.46(m,6H),3.02(br t,J＝12.23Hz,3H),2.85(s,5H),2.07(br s,1H),1.57-1.97(m,11H),1.11-1.27(m,2H),1.09(br t,J＝7.09Hz,2H)。
步骤-7：N-((1R,4R)-4-((3-氯-4-氰基苯基)(甲基)氨基)环己基)-6-(4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(67)的制备
在室温下向N-((1R,4R)-4-((3-氯-4-氰基苯基)(甲基)氨基)环己基)-6-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(Int-5，400mg，0.618mmol，1.0当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(239mg，1.85mmol，3当量)和7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(Int-B，165mg，0.714mmol，1.2当量)。将反应混合物加热至80℃并且搅拌2h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(60mL)稀释，过滤沉淀物并且在减压下干燥以获得粗产物。将获得的粗品通过柱色谱法纯化，通过在二氯甲烷中的5％-10％甲醇洗脱以得到所希望的产物(130mg，28.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.46(br d,J＝8.31Hz,1H),8.34(s,1H),7.68-7.83(m,2H),7.53-7.63(m,2H),7.30(br d,J＝9.78Hz,1H),6.93(s,1H),6.81(br d,J＝8.80Hz,1H),4.44(br d,J＝13.21Hz,2H),3.67-3.88(m,2H),3.55(br s,2H),2.97(brt,J＝11.98Hz,2H),2.83(s,3H),2.51(br s,4H),2.38(br s,7H),2.12(br d,J＝5.87Hz,2H),1.57-1.95(m,11H),1.16(br t,J＝7.34Hz,4H)。HPLC纯度：95.1％。LCMS:737.09[M+H]+。
程序13：2-氯-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)-甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-羟基丙基)氨基)苯甲腈(68)的制备
步骤-1：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(Int-1)的制备
在烧瓶中装填4-(羟甲基)苯甲酸甲酯(SM-1，10g，60.24mmol，1.0当量)、咪唑(6.1g，90.3mmol，1.5当量)、TBSCl(13.5g，90.3mmol，1.5当量)和DCM(100mL，10体积)。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。然后将反应混合物用水(200mL)稀释，用DCM(2x400mL)萃取并且将合并的有机层用盐水溶液(200mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机溶剂过滤并且在减压下浓缩以得到粗产物，将其使用快速柱(二氧化硅，在己烷中的0-20％乙酸乙酯)纯化。将纯级分合并并且在减压下浓缩以获得4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-甲基)苯甲酸甲酯(15g，88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝7.34Hz,2H),7.45(d,J＝7.34Hz,2H),4.79(s,2H),3.84(s,3H),0.91(s,9H),0.08(s,6H)。LCMS:281.2[M+H]+。
步骤-2：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲酰肼(Int-2)的制备
在烧瓶中装填4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(Int-1，15g，53.57mmol，1.0当量)、水合肼(26.7g，535.7mmol，1.5当量)和MeOH(150mL，10体积)。允许在70℃下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。然后将反应混合物冷却至环境温度并且在减压下浓缩并且将所得粗产物用乙醚(50mL)研磨，干燥以得到4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-苯甲酰肼(15g，100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(br s,1H),7.79(d,J＝7.83Hz,2H),7.36(d,J＝7.83Hz,2H),4.75(s,2H),4.43(br s,2H)0.91(s,9H),0.08(s,6H)。LCMS:281.2[M+H]+。
步骤-3：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N'-((3-氯-4-氰基苯基)-D-苏氨酰基)苯甲酰肼(Int-3)的制备
在烧瓶中装填(3-氯-4-氰基苯基)-D-苏氨酸(SM-2，3g，11.81mmol，1.0当量)、4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲酰肼(Int-2，3.3g，11.81mmol，1.0当量)、DIPEA(6.5mL，45.4mmol，3.0当量)、EDC.HCl(3.3g，17.71mmol，1.5当量)、HOBt(2.39g，17.71mmol，1.5当量)、DMAP(143mg，1.18mmol，0.1当量)和DMF(60mL，20体积)。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。然后将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x200mL)萃取并且将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机层在减压下浓缩以获得粗4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N'-((3-氯-4-氰基苯基)-D-苏氨酰基)苯甲酰肼(3g，50％)(不经纯化而使用)。
LCMS:517.2[M+H]+。
步骤-4：N'-(O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-D-苏氨酰基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲酰肼(Int-4)的制备
在烧瓶中装填4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N'-((3-氯-4-氰基苯基)-D-苏氨酰基)苯甲酰肼(Int-3，3g，7.46mmol，1.0当量)、咪唑(2.5g，37.3mmol，5当量)、TBSCl(5.5g，37.3mmol，5当量)和DCM(30mL，10体积)。允许在环境温度下在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。然后将反应混合物用水(200mL)稀释，用DCM(2x400mL)萃取并且将合并的有机层用盐水溶液(200mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机层过滤，在减压下浓缩并且将所得残余物通过快速柱(二氧化硅，在己烷中的20％-50％乙酸乙酯)纯化。将纯级分合并并且在减压下浓缩以提供N'-(O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-D-苏氨酰基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲酰肼(3g，63％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),10.31(s,1H),7.85(d,J＝12.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.79(d,J＝12.0Hz,1H),4.77(s,2H),3.98-4.09(m,2H),1.30(d,J＝6.0Hz,3H),0.90(s,9H),0.74(s,9H),0.08(s,6H),0.05(s,3H),-0.89(s,3H)。LCMS:629.2[M-H]+。
步骤-4：4-(((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-2-氯苯甲腈(Int-5)的制备
在烧瓶中装填N'-(O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-D-苏氨酰基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲酰肼(Int-4，3g，4.76mmol，1.0当量)、DMC-Cl(965mg，5.74mmol，1.2当量)、TEA(1.37mL，9.52mmol，2.0当量)和DCM(30mL，10体积)。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。然后将反应混合物用水(100mL)稀释，用DCM(2x200mL)萃取并且将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机层过滤，在减压下浓缩并且将所得粗产物通过快速柱(二氧化硅，在己烷中的20％-30％乙酸乙酯)纯化。将纯级分合并并且在减压下浓缩以得到4-(((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-2-氯苯甲腈(2.3g，79％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝8.38Hz,2H),7.47-7.64(m,3H),7.07-7.20(m,2H),6.91(dd,J＝8.63,2.00Hz,1H),5.21(dd,J＝9.19,3.94Hz,1H),4.80(s,2H),4.48(dd,J＝6.13,4.00Hz,1H),1.28(d,J＝6.25Hz,3H),0.91(s,9H),0.73(s,9H),0.10(s,6H),0.02(s,3H),-0.16(s,3H)。LCMS:613.3[M+H]+。
步骤-6：2-氯-4-(((1R,2S)-2-羟基-1-(5-(4-(羟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)苯甲腈(Int-6)的制备
在烧瓶中装填4-(((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-2-氯苯甲腈(Int-5，2.3g，3.75mmol，1.0当量)、THF(23mL，10体积)和TBAF(9.3mL，9.3mmol，2.5当量，1M)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩，用饱和碳酸氢盐溶液(pH约8)碱化并且用DCM(2x100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且过滤。将有机溶剂并且在减压下浓缩并且将粗产物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH梯度)纯化以得到2-氯-4-(((1R,2S)-2-羟基-1-(5-(4-(羟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-苯甲腈(1g，69％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝7.83Hz,2H),7.50-7.61(m,3H),7.37(d,J＝8.80Hz,1H),7.09(s,1H),6.88(d,J＝8.80Hz,1H),5.39(t,J＝5.62Hz,1H),5.33(d,J＝4.89Hz,1H),5.06(dd,J＝8.56,3.18Hz,1H),4.59(d,J＝5.87Hz,2H),4.28-4.37(m,1H),1.23(d,J＝5.87Hz,3H)。LCMS:385.2[M+H]+。
步骤-7：2-氯-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-甲酰基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-羟基丙基)-氨基)苯甲腈(Int-7)的制备
在烧瓶中装填2-氯-4-(((1R,2S)-2-羟基-1-(5-(4-(羟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)苯甲腈(Int-6，1g，2.6mmol，1.0当量)、MnO2(1.2g，13.0mmol，5.0当量)和DCM(10mL，10体积)。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液在减压下浓缩并且通过快速柱(二氧化硅，在己烷中的70％-90％乙酸乙酯)纯化。将纯级分合并并且在减压下浓缩以获得2-氯-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-甲酰基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-羟基丙基)氨基)苯甲腈(750mg，75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.15-8.23(m,2H),8.09-8.15(m,2H),7.58(d,J＝8.80Hz,1H),7.41(d,J＝8.80Hz,1H),7.10(br s,1H),6.89(d,J＝8.31Hz,1H),5.35(d,J＝4.40Hz,1H),5.11(dd,J＝8.80,3.42Hz,1H),4.36(br s,1H),1.24(d,J＝5.87Hz,3H)。LCMS:383.1[M+H]+。
步骤-8：2-氯-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-羟基丙基)氨基)苯甲腈(68)的制备
在烧瓶中装填2-氯-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-甲酰基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-羟基丙基)氨基)苯甲腈(Int-7，700mg，2.57mmol，1.0当量)、3-乙基-7-(哌嗪-1-基甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(SM-3，786mg，2.05mmol，0.8当量，游离碱)、AcOH(3.5mL，5体积)和IPA(7mL，10体积)。在60℃下，在氮气气氛下将反应混合物搅拌16h。然后将反应混合物冷却至环境温度并且添加NaCNBH3(818mg，3.86mmol，1.5当量)。在环境温度下搅拌所得反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。然后将反应混合物用水(100mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC纯化并且将纯级分合并并且冻干以获得2-氯-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-羟基丙基)氨基)-苯甲腈(30.5mg，2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.35(s,1H),7.91(d,J＝7.83Hz,2H),7.73(s,1H),7.48-7.61(m,4H),7.38(d,J＝8.80Hz,1H),7.08(s,1H),6.87(d,J＝7.83Hz,1H),5.32(d,J＝4.89Hz,1H),5.06(dd,J＝8.31,3.91Hz,1H),4.31(dd,J＝10.03,5.14Hz,1H),3.57(d,J＝7.34Hz,4H),3.30(s,2H),2.54(s,2H),2.42(s,6H),1.12-1.30(m,6H)。LCMS:639.2[M+H]+。
程序14：2-氯-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-羟基丙基)氨基)-3-甲基苯甲腈(69)的制备
步骤-1：4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N'-((3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-D-苏氨酰基)苯甲酰肼(Int-1)的制备
在烧瓶中装填(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-D-苏氨酸(SM-2，5g，18.65mmol，1.0当量)、4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲酰肼(SM-1，5.7g，20.51mmol，1.1当量)、DIPEA(10.3mL，55.99mmol，3.0当量)、EDC.HCl(5.34g，27.97mmol，1.5当量)、HOBt(3.77g，27.97mmol，1.5当量)、DMAP(226mg，1.86mmol，0.1当量)和DMF(100mL，20体积)。允许在环境温度下在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。然后将反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2x200mL)萃取，将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机层过滤，在减压下浓缩并且通过快速柱(二氧化硅，在己烷中的50％-60％乙酸乙酯)纯化。将纯级分合并并且在减压下浓缩以获得4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N'-((3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-D-苏氨酰基)苯甲酰肼(5g，50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(br s,1H),10.17(br s,2H),7.84(d,J＝7.83Hz,2H),7.60(d,J＝8.80Hz,1H),7.40(d,J＝7.34Hz,2H),6.66(d,J＝8.80Hz,1H),5.65(d,J＝6.85Hz,1H),5.29(br s,1H),4.77(s,2H),4.12(br s,1H),3.93(d,J＝5.87Hz,1H),2.30(s,3H),1.28(d,J＝5.87Hz,3H),0.91(s,9H),0.08(s,6H)。LCMS:531.2[M+H]+。
步骤-2：N'-(O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-D-苏氨酰基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲酰肼(Int-2)的制备
在烧瓶中装填4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-N'-((3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-D-苏氨酰基)苯甲酰肼(Int-1，1.2g，2.26mmol，1.0当量)、三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(1.03mL，4.52mmol，2.0当量)、2,6-二甲基吡啶(0.52mL，4.52mmol，2.0当量)和DCM(24mL，20体积)。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。将反应混合物用水(100mL)稀释，用DCM(2x200mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机层在减压下浓缩并且通过快速柱(二氧化硅，在己烷中的20％-30％乙酸乙酯)纯化。将纯级分合并并且在减压下浓缩以获得N'-(O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-D-苏氨酰基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲酰肼(Int-2，700mg，40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(br s,1H),10.23(br s,1H),7.83(d,J＝8.25Hz,2H),7.60(d,J＝8.76Hz,1H),7.41(d,J＝8.38Hz,2H),6.70(d,J＝8.88Hz,1H),5.61(d,J＝8.75Hz,1H),4.77(s,2H),4.30-4.39(m,1H),4.11(dd,J＝8.76,5.25Hz,1H),2.26(s,3H),1.30(s,3H),0.91(s,9H),0.82(s,9H),0.08(m,12H)。LCMS:645.4[M+H]+。
步骤-3：4-(((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-2-氯-3-甲基苯甲腈(Int-3)的制备
在烧瓶中装填I2(1.1g，4.96mmol，2.0当量)、TPP(1.3g，4.96mmol，2.0当量)、TEA(1.5mL，9.92mmol，4.0当量)和DCM(32mL，20体积)，在0℃下，在氮气气氛下搅拌30min，该时间后添加N'-(O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-D-苏氨酰基)-4-(((叔丁基二甲基-甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲酰肼(Int-2，1.6g，2.48mmol，1.0当量)。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。将反应混合物用水(100mL)稀释，用DCM(2x200mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机层过滤，在减压下浓缩并且通过快速柱(二氧化硅，在己烷中的20％-30％乙酸乙酯)纯化。将纯级分合并并且在减压下浓缩以得到4-(((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-2-氯-3-甲基苯甲腈(1.5g，96％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝8.25Hz,2H),7.51-7.58(m,3H),6.86(d,J＝8.88Hz,1H),5.59(d,J＝9.26Hz,1H),5.31(dd,J＝9.13,2.88Hz,1H),4.79(s,2H),4.61(dd,J＝6.13,2.88Hz,1H),2.31(s,3H),1.34(d,J＝6.13Hz,3H),0.91(s,9H),0.6(s,9H),0.09(s,6H),0.04(s,3H),0.24(s,3H)。LCMS:627.2[M+H]+)。
步骤-4：2-氯-4-(((1R,2S)-2-羟基-1-(5-(4-(羟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-3-甲基苯甲腈(Int-4)的制备
允许将装填有在THF(30mL，20体积)中的4-(((1R,2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(4-(((叔丁基二甲基-甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-2-氯-3-甲基苯甲腈(Int-3，1.5g，2.39mmol，1.0当量)、TBAF(9.56mL，9.56mmol，4.0当量，1M在THF中)的烧瓶在0℃下在氮气气氛下搅拌。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。将反应混合物用水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(2x200mL)萃取并且将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机层在减压下浓缩并且通过快速柱(二氧化硅，在己烷中的60％-80％乙酸乙酯)纯化。将纯级分合并并且在减压下浓缩以获得2-氯-4-(((1R,2S)-2-羟基-1-(5-(4-(羟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-3-甲基苯甲腈(585mg，61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝7.83Hz,2H),7.46-7.60(m,3H),6.80(d,J＝8.80Hz,1H),5.87(d,J＝8.80Hz,1H),5.49(d,J＝5.87Hz,1H),5.39(t,J＝5.62Hz,1H),5.09(dd,J＝7.83,3.91Hz,1H),4.59(d,J＝5.38Hz,2H),4.35-4.45(m,1H),2.34(s,3H),1.26(d,J＝5.87Hz,3H)。LCMS:399.2[M+H]+。
步骤-5：2-氯-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-甲酰基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-羟基丙基)氨基)-3-甲基苯甲腈(Int-5)的制备
在烧瓶中装填2-氯-4-(((1R,2S)-2-羟基-1-(5-(4-(羟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨基)-3-甲基苯甲腈(Int-4，500mg，1.25mmol，1.0当量)、MnO2(1.09g，12.5mmol，10.0当量)和DCM(10mL，20体积)。在环境温度下，在氮气气氛下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液在减压下浓缩。将所得残余物通过快速柱(二氧化硅，在己烷中的50％-60％乙酸乙酯)纯化并且将纯级分合并并且在减压下浓缩以提供2-氯-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-甲酰基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-羟基丙基)氨基)-3-甲基苯甲腈(440mg，88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.16-8.22(m,2H),8.08-8.14(m,2H),7.57(d,J＝8.80Hz,1H),6.81(d,J＝8.80Hz,1H),5.88(d,J＝8.80Hz,1H),5.52(br s,1H),5.14(dd,J＝8.31,3.91Hz,1H),4.43(br s,1H),2.34(s,3H),1.28(d,J＝6.36Hz,3H)。LCMS:397.2[M+H]+。
步骤-6：2-氯-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-羟基丙基)氨基)-3-甲基苯甲腈(69)的制备
在烧瓶中装填2-氯-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-甲酰基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-羟基-丙基)氨基)-3-甲基苯甲腈(Int-5，400mg，1.01mmol，1.0当量)、3-乙基-7-(哌嗪-1-基甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(Int-6游离碱，在较早的方案中制备的，329mg，1.21mmol，1.2当量)、AcOH(0.2mL，0.5体积)和MeOH(8mL，20体积)。允许在60℃下在氮气气氛下搅拌反应混合物16h并且冷却至环境温度。然后添加NaCNBH3(428mg，2.02mmol，2.0当量)并且允许在环境温度下搅拌反应混合物直到TLC指示起始材料完全消耗。将反应混合物用饱和氯化铵(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(2x200mL)萃取并且将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。将有机层过滤，在减压下浓缩并且通过制备型HPLC纯化。将纯级分合并并且冻干以获得2-氯-4-(((1R,2S)-1-(5-(4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-羟基丙基)氨基)-3-甲基苯甲腈(48mg，7.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.35(s,1H),7.91(d,J＝7.83Hz,2H),7.73(s,1H),7.48-7.60(m,4H),6.78(d,J＝8.80Hz,1H),5.87(d,J＝8.31Hz,1H),5.48(d,J＝5.87Hz,1H),5.08(dd,J＝8.07,3.67Hz,1H),4.34-4.45(m,1H),3.56(d,J＝7.34Hz,4H),2.38-2.42(m,8H),2.34(s,3H),1.26(d,J＝6.36Hz,3H),1.17(t,J＝7.34Hz,3H)。LCMS:653.2[M+H]+。
程序15：7-((4-((1r,4r)-4-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(70)的制备
步骤-1：三氟甲磺酸2-氟-2-甲基丙酯(Int-1)的制备
在-20℃下向2-氟-2-甲基丙-1-醇(25g，0.271mol，1.0当量)和三乙胺(40mL，0.299mol，1.1当量)在DCM(250mL)中的搅拌溶液中添加三氟甲酸酐(45mL，0.271mol，1.0当量)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌3h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用1N HCl水溶液淬灭，用水(350mL)稀释并且用二氯甲烷(3x300mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到所希望的产物(43.0g，粗品)(将其不经进一步纯化而用于下一步骤)。
步骤-2：(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺(Int-C)的制备
在室温下向(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(SM-2，5.0g，28.73mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(15mL，86.19mmol，3当量)和三氟甲烷磺酸2-氟-2-甲基丙酯(Int-1，7.72g，34.48mmol，1.2当量)。将反应混合物在密封管中加热至50℃并且搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下蒸发以获得粗残余物。将获得的粗品通过柱色谱法纯化，用在庚烷中的30％-35％乙酸乙酯洗脱以得到所希望的产物(4.3g，60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(br s,1H),7.52(d,J＝7.83Hz,1H),7.33(d,J＝8.31Hz,1H),7.13(d,J＝1.96Hz,1H),7.05(t,J＝6.85Hz,1H),6.93-6.99(m,1H),2.77-2.93(m,2H),2.57-2.76(m,3H),1.31(d,J＝1.96Hz,3H),1.26(d,J＝2.45Hz,3H),0.98(d,J＝5.87Hz,3H)。LCMS:249.4[M+H]+。
步骤-3：(1r,4r)-4-(羟甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(相对反式)(Int-2)的制备
在0℃下向(1r,4r)-4-(甲氧基羰基)环己烷-1-甲酸(SM-3，10g，53.7mmol，1当量)在THF(100mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(10.9mL，80.5mmol，1.5当量)和氯甲酸甲酯(6.09g，6.44mmol，1.2当量)并且搅拌1h。向此反应混合物中经10min的时间段逐滴添加在水(100mL)中的NaBH4水溶液(4.06g，107mmol，2.0当量)并且在0℃下搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(60mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩以获得粗产物。将获得的粗品通过柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的5％丙酮洗脱以得到所希望的产物(6g，65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),3.47(d,J＝6.25Hz,2H),2.28-2.21(m,1H),1.97-2.08(m,2H),1.82-1.93(m,2H),1.38-1.56(m,3H),1.34(br s,1H),0.92-1.07(m,2H)。LCMS:173.2[M+H]+。
步骤-4：(1r,4r)-4-((3,5-二氟-4-甲酰基苯氧基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(相对反式)(Int-3)的制备
在室温下向2,6-二氟-4-羟基苯甲醛(SM-4，5g，31.6mmol，1.0当量)和(1r,4r)-4-(羟甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(相对反式)(Int-2，5.4g，31.6mmol，1.0当量)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加PPh3(12.4g，47.6mmol，1.5当量)和DIAD(9.62g，47.6mmol，1.5当量)并且允许将反应混合物搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下蒸发以获得粗产物。将获得的粗品通过柱色谱法纯化，用在庚烷中的30％乙酸乙酯洗脱以得到所希望的产物(3.5g，35％)。
LCMS:313.2[M+H]+。
步骤-5：(1R,4r)-4-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(Int-4)的制备
在室温下向(1r,4r)-4-((3,5-二氟-4-甲酰基苯氧基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(Int-3，3.14g mg，10.0mmol，1.0当量)和(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺(Int-C，2.5g，10.0mmol，1.0当量)在甲苯(50mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(1.8g，30mmol，3当量)。将反应混合物在密封管中在80℃下加热并且允许搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下蒸发以获得粗产物。将获得的粗品通过柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱以得到所希望的产物(2.7g，49％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),7.39(d,J＝7.34Hz,1H),7.17(d,J＝7.82Hz,1H),6.89-7.03(m,2H),6.64(br d,J＝11.25Hz,2H),5.76(s,1H),5.11(s,1H),3.79(d,J＝6.36Hz,2H),3.59(s,3H),3.46-3.55(m,1H),3.45-3.46(m,1H),2.74-2.93(m,2H),2.56(br d,J＝4.40Hz,1H),2.20-2.42(m,2H),1.79-1.99(m,4H),1.64-1.76(m,1H),1.28-1.42(m,2H),0.98-1.27(m,9H)。LCMS:543[M+H]+。
步骤-6：(1R,4r)-4-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)环己烷-1-甲酸(Int-6)的制备
在室温下向(1R,4r)-4-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(Int-4，2.7g，4.98mmol，1.0当量)在THF(27mL)和水(27mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(2.09g，4.98mmol，10当量)并且允许将所得反应混合物搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将挥发物在减压下去除，用水(50mL)稀释，用1N HCl酸化直到pH约5并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将有机层过滤并且在减压下浓缩以得到所希望的产物(2.2g，83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(br s,1H),7.39(br d,J＝6.85Hz,1H),7.18(brd,J＝7.34Hz,1H),6.96(br dd,J＝12.96,7.58Hz,2H),6.65(br d,J＝11.25Hz,2H),5.12(br s,1H),4.03(br d,J＝6.85Hz,1H),3.80(br s,2H),3.32-3.56(m,4H),2.76-2.97(m,2H),2.15(br t,J＝11.49Hz,1H),1.74-2.01(m,4H),1.43-1.78(m,3H),0.96-1.40(m,9H)。
步骤-7：7-((4-((1R,4r)-4-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(70)的制备
在室温下向(1R,4r)-4-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)环己烷-1-甲酸(Int-5，280mg，0.54mmol，1.0当量)和3-乙基-7-(哌嗪-1-基甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(Int-6游离碱，在较早的方案中制备的，296mg，1.09mmol，1.5当量)在DMF(2.8mL)中的搅拌溶液中添加HATU(310mg，0.816mmol，1.5当量)和DIPEA(0.142mL，0.816mmol，1.5当量)并且允许将反应混合物搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(60mL)稀释，过滤固体并且在真空下干燥以获得粗产物。将获得的粗品通过柱色谱法纯化，用在乙酸乙酯中的3％-6％甲醇洗脱以得到标题产物(42.5mg，8％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(d,J＝1.63Hz,1H),7.82(s,1H),7.73(d,J＝1.13Hz,1H),7.34-7.42(m,1H),7.12-7.19(m,1H),6.90-7.03(m,2H),6.48(d,J＝10.88Hz,2H),5.17(s,1H),3.78(d,J＝6.13Hz,2H),3.59-3.71(m,7H),3.48(q,J＝7.00Hz,1H),2.97-3.08(m,1H),2.83-2.94(m,1H),2.62-2.69(m,3H),2.54-2.62(m,2H),2.45-2.54(m,4H),2.33-2.41(m,1H),1.89-1.97(m,2H),1.80(br d,J＝12.26Hz,3H),1.48-1.58(m,2H),1.23-1.31(m,5H),1.20-1.12(m,7H)。HPLC纯度：97.4％。LCMS:783.8[M+H]+。
程序16：7-((4-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(71)的制备
步骤-1：4-(2-溴乙氧基)-2,6-二氟苯甲醛(Int-1)的制备
在室温下向2,6-二氟-4-羟基苯甲醛(SM-1，1.0g，6.32mmol，1.0当量)和溴乙醇(SM-2，5g，28.73mmol，1.0当量)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加PPh3(2.48g，9.49mmol，1.5当量)和DIAD(1.8mL，9.49mmol，1.5当量)并且允许将所得反应混合物搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下蒸发以获得粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用在庚烷中的15％-20％乙酸乙酯洗脱以得到标题产物(430mg，25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),6.95(d,J＝11.25Hz,2H),4.42-4.52(m,2H),3.77-3.88(m,2H)。LCMS:265.0[M+H]+。
步骤-2：(1R,3R)-1-(4-(2-溴乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(Int-2)的制备
在室温下向(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺(Int-C，较早制备的，400mg，1.60mmol，1.0当量)和4-(2-溴乙氧基)-2,6-二氟苯甲醛(Int-1，420mg，1.60mmol，1.0当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(0.288mL，4.81mmol，3当量)。将反应混合物在密封管中在80℃下加热并且搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下蒸发以获得粗化合物，将其通过柱色谱法纯化，用在庚烷中的10％-13％乙酸乙酯洗脱以得到标题产物(550mg，69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),7.39(d,J＝7.82Hz,1H),7.18(d,J＝7.82Hz,1H),6.89-7.03(m,2H),6.71(br d,J＝11.25Hz,2H),5.13(s,1H),4.28-4.41(m,2H),3.73-3.86(m,2H),3.43-3.54(m,1H),2.75-2.98(m,2H),2.25-2.43(m,2H),1.09-1.26(m,6H),1.04(d,J＝6.36Hz,3H)。LCMS:495.2[M+H]+。
步骤-3：7-((4-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(71)的制备
在室温下向(1R,3R)-1-(4-(2-溴乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(Int-2，250mg，0.506mmol，1.0当量)和3-乙基-7-(哌嗪-1-基甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(Int-6游离碱，在较早的方案中制备的，206mg，0.759mmol，1.5当量)在DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.44mL，2.530mmol，5当量)。将反应混合物加热至80℃并且搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(60mL)稀释并且用冰乙酸乙酯(3x60mL)萃取。将合并的有机萃取物用冰冷的水(30mL)、盐水(100mL)洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将有机层过滤，在真空下浓缩以获得粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的1％-3％甲醇洗脱以得到标题产物(55mg，15.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),10.50(s,1H),8.35(d,J＝1.63Hz,1H),7.73(s,1H),7.57(d,J＝0.88Hz,1H),7.39(d,J＝7.50Hz,1H),7.17(d,J＝7.75Hz,1H),6.93-7.0m,2H),6.66(br d,J＝11.26Hz,2H),5.12(s,1H),4.07(br t,J＝5.50Hz,2H),3.44-3.61(m,3H),2.76-2.93(m,2H),2.67(br t,J＝5.38Hz,2H),2.53(m,4H),2.29-2.44(m,8H),1.00-1.25(m,12H)。HPLC纯度：95.9％.。LCMS:687.4[M+H]+。
程序17：7-((4-(6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(72)的制备
步骤-1：4-((6-溴己基)氧基)-2,6-二氟苯甲醛(Int-1)的制备
在室温下向2,6-二氟-4-羟基苯甲醛(SM-1，500mg，2.0mmol，1.0当量)和6-溴己烷-1-醇(SM-2，0.87mL，6.32mmol，1.0当量)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加PPh3(2.48g，9.49mmol，1.5当量)和DIAD(1.8mL，9.49mmol，1.5当量)并且允许将所得反应混合物搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下蒸发以获得粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用在庚烷中的14％-18％乙酸乙酯洗脱以得到标题产物(1.0g，50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),6.88(br d,J＝11.37Hz,2H),4.11(t,J＝6.42Hz,2H),3.54(t,J＝6.66Hz,2H),1.66-1.86(m,4H),1.34-1.46(m,4H)。
步骤-2：(1R,3R)-1-(4-((6-溴己基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(Int-2)的制备
在室温下向(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺(Int-C，500mg，2.0mmol，1.0当量)和4-((6-溴己基)氧基)-2,6-二氟苯甲醛(Int-1，640mg，2.0mmol，1.0当量)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(0.36mL，6.0mmol，3当量)。将反应混合物在密封管中加热至80℃并且允许搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下蒸发以获得粗产物。将获得的粗品通过柱色谱法纯化，用在庚烷中的10％-13％乙酸乙酯洗脱以得到标题产物(600mg，54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),7.39(d,J＝7.34Hz,1H),7.18(d,J＝7.82Hz,1H),6.87-7.03(m,2H),6.64(br d,J＝11.25Hz,2H),5.12(s,1H),3.97(br t,J＝6.11Hz,2H),3.53(br t,J＝6.60Hz,3H),2.75-2.95(m,2H),2.57(br d,J＝4.40Hz,1H),2.24-2.42(m,1H),1.77-1.85(m,2H),1.65-1.74(m,2H),1.36-1.47(m,4H),1.08-1.25(m,6H),1.04(d,J＝6.36Hz,3H)。LCMS:549.3[M-H]-。
步骤-3：7-((4-(6-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)己基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(72)的制备
在室温下向(1R,3R)-1-(4-((6-溴己基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(Int-2，400mg，0.727mmol，1.0当量)和3-乙基-7-(哌嗪-1-基甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(Int-6游离碱，在较早的方案中制备的，296mg，1.090mmol，1.5当量)在DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.63mL，3.635mmol，5当量)。将反应混合物加热至80℃并且搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(60mL)稀释并且用冰乙酸乙酯(3x60mL)萃取。将合并的有机萃取物用冰冷的水(30mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩以获得粗产物。将获得的粗品通过柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的1％-3％甲醇洗脱以得到标题产物(75mg，14％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(br s,1H),10.50(s,1H),8.34(d,J＝1.50Hz,1H),7.73(s,1H),7.57(s,1H),7.38(d,J＝7.63Hz,1H),7.17(d,J＝7.75Hz,1H),6.86-7.05(m,2H),6.63(br d,J＝11.26Hz,2H),5.11(s,1H),3.96(br t,J＝6.32Hz,2H),3.45-3.65(m,4H),2.72-2.98(m,3H),2.52(br s,2H),2.29-2.45(m,8H),2.24(br t,J＝6.94Hz,2H),1.63-1.72(m,2H),1.25-1.47(m,6H),1.12-1.24(m,9H),0.99-1.12(m,3H)。LCMS:743.4[M-H]-。
程序18：7-((4-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(73)的制备
步骤-1：2-(3,5-二氟-4-甲酰基苯氧基)乙酸乙酯(Int-1)的制备
在室温下向2,6-二氟-4-羟基苯甲醛(SM-1，2.0g，12.6mmol，1.0当量)和2-溴乙酸乙酯(SM-2，2.53g，15.18mmol，1.2当量)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(2.62g，18.975mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至90℃并且搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用冰冷的水(60mL)稀释并且用冰乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用在庚烷中的20％乙酸乙酯洗脱以得到标题产物(1.567g，50.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),6.95(d,J＝11.25Hz,2H),4.98(s,2H),4.18(q,J＝7.17Hz,2H),1.22(t,J＝7.09Hz,3H)。
步骤-2：2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酸乙酯(Int-2)的制备
在室温下向2-(3,5-二氟-4-甲酰基苯氧基)乙酸乙酯(Int-1，1.50g，6.04mmol，1.0当量)和(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺(Int-C，较早制备的，1.77g，7.25mmol，1.2当量)在甲苯(15mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(1.1g，18.1mmol，3当量)。将反应混合物在密封管中加热至90℃并且搅拌16h。反应完成后，将反应混合物用水(60mL)稀释并且用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗产物。将获得的粗品通过柱色谱法纯化，用在庚烷中的20％乙酸乙酯洗脱以得到所希望的产物(0.986g，34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),7.39(br d,J＝7.83Hz,1H),7.18(br d,J＝7.83Hz,1H),6.87-7.05(m,2H),6.70(br d,J＝11.25Hz,2H),5.13(br s,1H),4.83(s,2H),4.16(q,J＝7.34Hz,2H),3.49(br d,J＝5.87Hz,1H),2.73-2.95(m,2H),2.57(br d,J＝4.40Hz,1H),2.24-2.41(m,1H),1.14-1.24(m,9H),1.04(br d,J＝6.36Hz,3H)。LCMS:475.2[M+H]+。
步骤-3：2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酸(Int-3)的制备
在室温下向2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酸乙酯(Int-2，950mg，2.0mmol，1.0当量)在THF(7mL)、乙醇(7mL)、水(7mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(420mg，10mmol，5当量)并且允许将所得反应混合物搅拌6h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将挥发物在减压下去除，用水稀释并且用1N HCl酸化直到pH约5。将反应混合物用DCM(3x50mL)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到标题产物(0.764g，85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(br s,1H),10.57(s,1H),7.39(br d,J＝7.34Hz,1H),7.19(d,J＝7.82Hz,1H),6.89-7.04(m,2H),6.67(br d,J＝11.25Hz,2H),5.14(s,1H),4.73(s,2H),3.49(br dd,J＝11.00,5.14Hz,1H),2.74-2.95(m,2H),2.57(br d,J＝4.89Hz,1H),2.27-2.41(m,1H),0.98-1.29(m,9H)。HPLC纯度：86.7％。LCMS:447.2[M+H]+。
步骤-4：7-((4-(2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(73)的制备
在0℃下向2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酸(Int-3，375mg，0.84mmol，1.0当量)和3-乙基-7-(哌嗪-1-基甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(Int-6游离碱，在较早的方案中制备的，297mg，1.09mmol，1.3当量)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加HATU(479mg，1.26mmol，1.5当量)和DIPEA(543mg，4.20mmol，5当量)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用冰冷的水(60mL)稀释并且用冰乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗产物。将获得的粗品通过柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的6％甲醇洗脱以得到标题产物(135mg，23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),10.56(s,1H),8.38(s,1H),7.74(s,1H),7.59(s,1H),7.39(br d,J＝7.58Hz,1H),7.18(br d,J＝7.83Hz,1H),6.88-7.04(m,2H),6.65(br d,J＝11.25Hz,2H),5.13(br s,1H),4.88(s,2H),3.61(s,2H),3.37-3.55(m,5H),2.74-2.93(m,2H),2.54(br d,J＝7.34Hz,3H),2.44(br s,2H),2.27-2.40(m,3H),1.13-1.23(m,9H),1.04(br d,J＝6.36Hz,3H)。HPLC纯度：98.2％。LCMS:699.2[M-H]-。
程序19：2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-N-(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(74)的制备
步骤-1：(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(Int-1)的制备
在室温下向7-(氯甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(Int-B，1g，4.49mmol，1.0当量)和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(SM-1，1.15g，5.389mmol，1.2当量)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中添加碘化钾(149mg，0.898mmol，0.2当量)和DIPEA(2.902g，22.45mmol，5.0当量)。将反应混合物加热至80℃并且搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下去除，用水(60mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗产物。将获得的粗品通过柱色谱法纯化，用在庚烷中的70％乙酸乙酯洗脱以得到所希望的产物(638mg，35.48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.35(d,J＝1.47Hz,1H),7.73(s,1H),7.57(s,1H),3.56(s,2H),2.86(br d,J＝11.25Hz,2H),2.67(s,3H),2.53(m,3H),2.02(brt,J＝11.25Hz,2H),1.59-1.73(m,2H),1.49(br d,J＝9.29Hz,2H),1.39(s,9H),1.18(t,J＝7.34Hz,3H)。LCMS:401.5[M+H]+。
步骤-2：3-乙基-7-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(Int-2)的制备
在0℃下向(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(Int-1，600mg，1.5mmol，1.0当量)在二氯甲烷(6mL)中的搅拌溶液中添加在1,4-二噁烷(6mL，10体积)中的4M HCl。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌6h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下去除以得到粗化合物，将其用乙醚(3x15mL)洗涤并且在真空下干燥以得到标题产物(396mg，78.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(br s,1H),11.11-11.28(m,1H),9.43(br s,2H),8.67(d,J＝1.75Hz,1H),7.87(d,J＝1.00Hz,1H),7.82(s,1H),4.43(br s,2H),3.56(s,1H),3.48(br d,J＝11.76Hz,2H),2.95-3.25(m,3H),2.53-2.61(m,3H),2.23(br d,J＝12.51Hz,2H),1.91-2.06(m,2H),1.19(t,J＝7.44Hz,3H)。
步骤-3：2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)-N-(1-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(74)的制备
在0℃下向3-乙基-7-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(Int-2，328mg，1.1mmol，1.3当量)和2-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)乙酸(Int-3，较早制备的，375mg，0.84mmol，1.0当量)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中添加HATU(479mg，1.26mmol，1.5当量)和DIPEA(543mg，4.20mmol，5当量)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用冰冷的水(60mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗产物。将获得的粗品通过柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脱以得到标题产物(103mg，16.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),10.56(s,1H),8.36(s,1H),7.74(s,1H),7.57(s,1H),7.39(br d,J＝7.58Hz,1H),7.18(br d,J＝7.83Hz,1H),6.89-7.03(m,2H),6.63(br dd,J＝11.00,4.65Hz,2H),5.13(br s,1H),4.81-4.95(m,2H),4.19(br t,J＝11.62Hz,1H),3.57(br d,J＝8.56Hz,2H),3.49(br d,J＝4.89Hz,1H),2.76-2.94(m,6H),2.72(s,1H),2.54(br d,J＝7.34Hz,3H),2.24-2.43(m,1H),1.96-2.18(m,2H),1.56-1.86(m,3H),1.44(br d,J＝11.00Hz,1H),1.13-1.26(m,9H),1.04(br d,J＝6.36Hz,3H)。HPLC纯度：97.9％。LCMS:727.4[M-H]-。
程序20：7-((4-(((1R,4r)-4-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)环己基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(75)的制备
步骤-1：((1R,4r)-4-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)环己基)甲醇(Int-1)的制备
在0℃下向(1R,4r)-4-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)环己烷-1-甲酸(Int-4，上述制备的，700mg，1.29mmol，1.0当量)在THF(7mL)中的搅拌溶液中添加在THF(1.29mL，2.58mmol，2当量)中的2M LiBH4。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用冰冷的水(60mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩以获得粗产物。将获得的粗品通过柱色谱法纯化，通过在庚烷中的50％乙酸乙酯洗脱以得到所希望的产物(250mg，37％)。
LCMS:515.8[M+H]+。
步骤-2：(1R,4r)-4-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)环己烷-1-甲醛(Int-2)的制备
在0℃下，向在氮气气氛下的(1R,4r)-4-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)环己烷-1-甲醛(Int-1，150mg，0.291mmol，1.0当量)在DCM(1.5mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(185mg，0.437mmol，1.5当量)。将反应混合物温热至室温并且搅拌1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(5mL)和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭并且用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩以得到所希望的产物(90mg，60％)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
LCMS:513.6[M+H]+。
步骤-3：7-((4-(((1R,4r)-4-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)环己基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(75)的制备
在室温下向3-乙基-7-(哌嗪-1-基甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(Int-6，上述制备的，63mg，0.210mmol，1.2当量)在甲醇(1mL)和二氯甲烷(1mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钠(72mg，0.875mmol，5当量)并且搅拌10min。向此溶液中添加(1R,4r)-4-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯氧基)甲基)环己烷-1-甲醛(Int-2，90mg，0.175mmol，1.0当量)并且在室温下搅拌1h。向此反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(74mg，0.351mmol，2当量)并且将混合物搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以获得粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用在乙酸乙酯中的10％甲醇洗脱以得到标题产物(100mg，72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),10.49(s,1H),8.35(d,J＝1.75Hz,1H),7.73(s,1H),7.57(d,J＝1.00Hz,1H),7.38(d,J＝7.63Hz,1H),7.17(d,J＝7.75Hz,1H),6.87-7.04(m,2H),6.63(br d,J＝11.13Hz,2H),5.11(s,1H),3.78(br d,J＝6.25Hz,2H),3.46-3.62(m,3H),2.75-2.95(m,2H),2.52-2.56(m,2H),2.27-2.44(m,8H),2.02-2.11(m,2H),1.79(br d,J＝9.51Hz,4H),1.65(br dd,J＝4.06,2.31Hz,1H),1.37-1.52(m,1H),1.08-1.26(m,10H),0.94-1.07(m,6H)。HPLC纯度：95.2％。LCMS:769.4[M+H]+。
程序21：7-((4-((1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(76)的制备
步骤-1：(1R,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(Int-1)的制备
在室温下向(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺(Int-C，上述制备的，1.0g，4.0mmol，1.0当量)和4-溴-2,6-二氟苯甲醛(SM-1，1.68g，4.8mmol，1.2当量)在甲苯(15mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(0.288mL，12mmol，3当量)。将反应混合物在密封管中加热至80℃并且搅拌16h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(120mL)稀释并且用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并且将溶剂在减压下蒸发以获得粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用在庚烷中的3％-6％ EtOAc洗脱以得到标题产物(1.2g，66％)。
LCMS:451.1[M+H]+。
步骤-2：4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Int-2)的制备
在室温下向3-乙基-7-(哌嗪-1-基甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮盐酸盐(Int-6，上述制备的，1.0g，3.2mmol，1.0当量)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(323mg，3.5mmol，1.1当量)并且搅拌15分钟。在室温下向此反应混合物添加SM-2(760mg，3.5mmol)和乙酸(192mg，3.2mmol，1.0当量)，并且再次搅拌30min。在0℃下向此反应混合物中添加NaCNBH3(396mg，6.4mmol，2当量)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌4h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下蒸发以获得粗产物，将其用乙醚(50mL)研磨并且在真空下干燥以得到所希望的产物(1.1g，粗品)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
LCMS:470.2[M+H]+。
步骤-3：3-乙基-7-((4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮盐酸盐(Int-3)的制备
在0℃下向4-((4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)甲基)-哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Int-2，1.1g，2.3mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加在1,4-二噁烷(3.5mL，3.0当量)中的4M HCl。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌12h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下去除以得到粗产物。将获得的粗品用乙醚(3x15mL)洗涤并且在真空下干燥以得到标题产物(900mg，94％)。
LCMS:370.4[M+H]+。
步骤-4：7-((4-((1-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(76)的制备
在室温下向在氮气气氛下的3-乙基-7-((4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮盐酸盐(Int-3，613mg，1.6mmol，1.5当量)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加NaO-t-Bu(528mg，5.5mmol，5.0当量)并且搅拌20分钟。向混合物中添加Int-1(500mg，1.1mmol，1.0当量)、BINAP(102mg，0.22mmol，0.2当量)、Pd2(dba)3(150mg，0.16mmol，0.15当量)并且将反应混合物用N2吹扫30min。将反应混合物加热至80℃并且搅拌24h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将硅藻土床用乙酸乙酯(40mL)洗涤。将滤液用水(60mL)稀释并且将水层用乙酸乙酯(2x40mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩以获得粗产物。将获得的粗品通过制备型HPLC纯化(碳酸氢铵作为改性剂)以得到标题产物(145mg，17.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),10.47(s,1H),8.35(d,J＝1.63Hz,1H),7.73(s,1H),7.58(s,1H),7.37(d,J＝7.63Hz,1H),7.17(d,J＝7.75Hz,1H),6.86-7.03(m,2H),6.50(br d,J＝13.26Hz,2H),5.07(s,1H),3.72(br d,J＝12.63Hz,2H),3.56(s,3H),2.78-2.93(m,2H),2.63-2.73(m,2H),2.53(br d,J＝7.50Hz,3H),2.32-2.44(m,8H),2.13(br d,J＝6.88Hz,2H),1.73(br d,J＝12.38Hz,3H),1.00-1.25(m,15H)。HPLC纯度：95.5％。LCMS:738.3[M-H]-。
生物学测定
生物学实施例1
以下方法用于评价测试品的体外生物学特性。
a.RBC热点聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP1)和聚(ADP-核糖)聚合酶2(PARP2)测定：所述测定在Reaction Biology Corporation(RBC；宾西法尼亚洲马尔文)进行。测定原理是基于放射性同位素的滤膜结合测定，其中在洗去游离的NAD+后检测放射性同位素标记的NAD+在滤膜上捕获的底物中的掺入。使用Excel和GraphPad Prism软件针对IC50曲线拟合分析数据。用PJ34作为阳性对照进行每个测定。
i.PARP1测定：将终浓度为2.5nM的人重组PARP1与组蛋白H4(20μM)和不同浓度的测试品在反应缓冲液(50mM Tris-HCL，pH 8.0，50mM NaCl，10mM MgCl2，
1mM DTT，1％ DMSO和20μg/mL激活的DNA)中组合。将溶液在室温下接种20min，并且通过添加终浓度为10μM的[腺苷酸-32P]-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(32P-NAD+)引发反应。在室温下孵育2h后，将反应混合物过滤并且用0.75％磷酸洗涤用于放射性检测。
ii.PARP2测定：将终浓度为2.5nM的人重组PARP2与组蛋白H3(20μM)和不同浓度的测试品在反应缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 8.0，50mM NaCl，10mM MgCl2，
1mM DTT，1％ DMSO和20μg/mL激活的DNA)中组合。将溶液在室温下接种20min，并且通过添加终浓度为10μM的[腺苷酸-32P]-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(32P-NAD+)引发反应。在室温下孵育2h后，将反应混合物过滤并且用0.75％磷酸洗涤用于放射性检测。
b.AR结合测定：将在LNCaP胞质溶胶中的AR用于确定测试品和参考化合物孕酮(Sigma，目录号：E2785，密苏里州圣路易斯)的结合亲和力。使用8种浓度/化合物确定IC50。将胞质溶胶以200μg/孔(100μL)铺板于96孔圆锥形聚丙烯板(Agilent，目录号：5042-1385，加利福尼亚州圣克拉拉)中并且与3μL测试化合物混合。添加100μL的3H-甲基三烯诺龙(PerkinElmer，目录号：NET590250UC，加利福尼亚州圣何塞)后，将板密封并且在4℃下以300rpm振荡24小时。孵育后，将含有10mM Tris-HCl(pH 7.4)、1.5mM EDTA、1mM DTT、0.25％炭、0.0025％右旋糖酐的100μL放射性配体吸附缓冲液添加到单独的孔中。将板在4℃下振荡15min，随后在4℃下以3000rpm离心30min。将150μL上清液转移到闪烁管(scint-tube)(PerkinElmer，目录号：6000192)中，并且与2mL的Ultima Gold混合物(PerkinElmer，目录号：6013329)混合。使用TriCarb 2910TR闪烁计数器(PerkinElmer)对放射性进行计数。使用以下方程计算测试品对放射性的抑制：
抑制％＝(1-(测定孔-平均_LC)/(平均_HC-平均_LC))X 100％。
使用在GraphPad Prism 5(加利福尼亚州圣地亚哥)中所包含的模型“log(抑制剂)与反应--可变斜率”计算IC50值并且绘图。使用以下方程进一步计算Ki值，其中[L]是在本研究中使用的放射性配体浓度(1nM)。Kd值是0.332nM。
Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)
c.AR反式激活：使用克隆到CMV载体骨架中的人AR进行反式激活研究。将HEK-293细胞在DME+5％csFBS中以每孔80,000个细胞铺板在24孔板中。二十四小时后，在OPTIMEM培养基中使用Lipofectamine(Invitrogen，加利福尼亚州卡尔斯巴德)与0.25μg GRE-LUC、0.01μg CMV-LUC(海肾萤光素酶)和25ng AR转染细胞。在用各种配体(10-12至10-5M最终浓度)转染之后24h处理细胞并且在转染之后48小时进行萤光素酶测定。将萤火虫值相对于海肾萤光素酶值归一化并且所述值表示为相对光单位(RLU)。分别在不存在0.1nM R1881和与其组合的情况下进行测试品的激动剂和拮抗剂测定。数据表示为从四参数逻辑曲线获得的EC50(对于激动剂)和IC50(对于拮抗剂)值。
d.细胞培养和增殖测定：22RV1和HT-29细胞购自美国典型培养物保藏中心(ATCC)。将细胞在由ATCC推荐的培养基中培养。细胞培养基获自Fisher scientific(马萨诸塞州沃尔瑟姆)并且血清获自Hyclone(德克萨斯州圣安杰罗)。
将细胞以不同密度铺板在96孔板中的相应生长培养基中。24h后，使用通过在生长培养基中系列稀释DMSO储备溶液在一定浓度范围内制备的测试品一式三份或一式四份地处理细胞，并且孵育三至七天。处理三天后，使用CellTiter Glo测定(CTG，Promega，威斯康星州麦迪逊)测量活22RV1和HT-29细胞的数量。使用GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.，加利福尼亚州圣地亚哥)绘制细胞活力数据。此外，使用在GraphPad Prism内的具有S形剂量反应和可变斜率的非线性回归模型来计算单独测试品的IC50值。
e.另外的细胞增殖测定：可以通过以下方法在细胞增殖测定中测试其他癌细胞系，诸如LnCaP、PC-3、MCF-7、HCC1428、BT474、HCT-116、SK-OV-3或OVCAR3癌细胞。将细胞在由供应商推荐的培养基(例如，ATCC或JCRB Cell Bank)中在37℃下在5％ CO2环境中培养。为了进行增殖测定，将细胞铺板在96孔板的生长培养基中。根据细胞类型调节接种密度。24h后，使用通过在生长培养基中系列稀释DMSO储备溶液在一定浓度范围内制备的测试品一式三份或一式四份地处理细胞，并且典型地孵育三至七天，其中在三或四天后更换含有测试品的培养基。使用CellTiter Glo测定(CTG，Promega，威斯康星州麦迪逊)或类似测定来测量活细胞的数量。使用GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.，加利福尼亚州圣地亚哥)绘制细胞活力数据。此外，使用在GraphPad Prism内的具有S形剂量反应和可变斜率的非线性回归模型来计算单独测试品的IC50值。类似地，也可以通过本领域已知的方法测试HEK-293和HeLa细胞。
f.核转位：将LNCaP细胞铺板于24孔板中的盖玻片上，在生长培养基中。在铺板后二十四小时，将培养基更换为RPMI+1％csFBS并且将细胞在该培养基中维持两天。再次更换培养基并且处理细胞。在处理后4小时将细胞固定，并且使用AR N20抗体(Santa CruzBiotechnology，加利福尼亚州圣克鲁兹)进行AR免疫组化染色。用DAPI对细胞核进行染色。用共聚焦显微镜对细胞成像。
g.ER结合测定：通过TR-FRET ERα竞争结合测定在Thermo Fisher评估ERα结合。在该测定中，使用铽标记的抗GST抗体，通过与其GST标签的结合来间接地标记带GST标签的ERα-配体结合结构域(LBD)。通过测试化合物从ERα-LBD(GST)置换荧光配体(FluormoneTMES2绿色示踪剂)的能力来检测与ERα-LBD(GST)的竞争结合，所述置换导致Tb-抗GST抗体与示踪剂之间的FRET信号损失。当运行测定时，将FluormoneTMES2绿色示踪剂添加到配体测试化合物或溶剂对照中，随后添加ERα-LBD(GST)和铽抗GST抗体的混合物。在室温下孵育一段时间后，计算520:495发射的TR-FRET比率，并且将其用于根据化合物的剂量反应曲线确定IC50。
h.ER和PR功能测定：用25ng大鼠孕酮受体(PR)和250ng GRE-LUC或50ng人雌激素受体α(ER)和250ng ERE-LUC转染COS细胞。还使用lipofectamine转染试剂在OptiMEM培养基中用10ng CMV-海肾LUC转染细胞。在转染后二十四小时，将培养基更换为DME+5％csFBS，所述DME+5％csFBS不用化合物处理以及在存在对于PR而言0.1nM孕酮和对于ER而言雌二醇的情况下用化合物处理。在处理后二十四小时，收获细胞，并且使用双重萤光素酶测定试剂盒进行萤光素酶测定。将萤火虫值相对于海肾萤光素酶值进行归一化，并且表示为比率。
i.在小鼠异种移植模型中评价测试化合物：为了检查测试化合物的体内抗肿瘤活性，在细胞系异种移植模型中进行肿瘤生长实验。按每个笼子五只动物圈养雄性NOD SCIDγ(NSG)小鼠，并且允许其自由饮水和食用市售啮齿动物食物。将与50％基质胶基底膜混合的22RV1细胞(在RPMI+10％ FBS中生长)皮下植入去势小鼠体内。可替代地，使用除22RV1以外的抗雄激素抗性细胞系，诸如MR49F或VCaP。一旦肿瘤达到200-500mm3后，将动物随机化并且用媒介物(DMSO:PEG-300:玉米油比率为10:30:60)或测试化合物腹膜内处理。每周三次测量肿瘤，并且使用公式长*宽*宽*0.5计算体积。在28天处理的结束时处死动物，并且将肿瘤称重并且储存以供进一步加工。通过将对照组的肿瘤测量值与其他研究组进行比较来计算肿瘤生长抑制(TGI)。使用以下所列公式计算每个组的TGI：
TGI(％)＝[1-(TV处理_第N天-TV处理_第0天)/(TV媒介物_第N天-TV媒介物_第0天)]×100％
TV处理_第N天是在给定日处理组的平均肿瘤体积，TV处理_第0天是在处理第一天处理组的平均肿瘤体积，TV媒介物_第N天是在给定日媒介物对照组的平均肿瘤体积，并且TV媒介物_第0天是在处理第一天媒介物组的平均肿瘤体积。
生物学实施例2
AR结合测定：为了评估AR结合，将测试化合物(最高剂量10μM，4倍系列稀释，8点剂量反应)和对照(孕酮)转移至测定板。将来自LnCaP细胞的胞质溶胶添加至板中，随后以1nM的最终浓度添加放射性标记的3H-R1881。将板密封，并且将反应以300rpm在4℃下孵育24h。然后将放射性配体吸收缓冲液(10mM Tris-HCl(pH 7.4)、1.5mM EDTA、1mM DTT、0.25％炭、0.0025％右旋糖酐)添加至板中，混合，并且在4℃下孵育15分钟。然后将板在4℃下以3000rpm离心30分钟。将上清液转移至闪烁管并且使用Tri-carb进行闪烁计数。使用GraphPadPrism v5.0分析数据，并且结合IC50确定为观察到对放射性配体结合的50％抑制的浓度。
GR结合测定：为了评估GR结合，将测试化合物(最高剂量1μM，4倍系列稀释，8点剂量反应)和对照(地塞米松)转移至测定板。将来自IM-9细胞的胞质溶胶添加至板中，随后以1.5nM的最终浓度添加放射性标记的3H-地塞米松。将板密封，并且将反应以300rpm在4℃下孵育24h。然后将放射性配体吸收缓冲液(10mM Tris-HCl(pH 7.4)、1.5mM EDTA、1mM DTT、0.25％炭、0.0025％右旋糖酐)添加至板中，混合，并且在4℃下孵育15分钟。然后将板在4℃下以3000pm离心30分钟。将上清液转移至闪烁管并且使用Tri-carb进行闪烁计数。使用GraphPadPrism v5.0分析数据，并且结合IC50确定为观察到对放射性配体结合的50％抑制的浓度。
PR结合测定：将来自人乳腺癌T47D细胞的孕酮PR-B受体用于经改良的Na2HPO4/NaH2PO4缓冲液(pH 7.4)中。在一定的剂量范围(最高剂量40nM，4倍系列稀释，8点剂量反应)下筛选化合物并且将其分配至测定板中。将1.2×105个细胞等分试样的上清液添加至测定板中并且在4℃下与0.5nM[3H]孕酮一起孵育20小时。将膜过滤并且洗涤，然后对过滤器进行计数以确定特异性结合的[3H]孕酮。结合IC50确定为观察到对放射性配体结合的50％抑制的浓度。
ER结合测定：使用来自ThermoFisherScientific的TR-FRET ERα竞争结合试剂盒评估ERα结合。在该测定中，使用铽标记的抗GST抗体，通过与其GST标签的结合来间接地标记带GST标签的ERα-配体结合结构域(LBD)。通过测试化合物从ERα-LBD(GST)置换荧光配体(FluormoneTMES2绿色示踪剂)的能力来检测与ERα-LBD(GST)的竞争结合，所述置换导致Tb-抗GST抗体与示踪剂之间的FRET信号损失。为了评估ER结合，将测试化合物(最高剂量10μM，4倍系列稀释，8点剂量反应)和对照(例如，雌二醇)转移至测定板。将FluormoneTMES2绿色示踪剂(在具有测定缓冲液的情况下，3nM最终浓度)添加至测定板中。在此之后添加ERα-LBD(GST)和铽抗GST抗体的混合物。在室温下孵育2h时间段后，在Envision读板仪上读板并且计算520:495发射的TR-FRET比率，并且将其用于根据化合物的剂量反应曲线确定IC50。
AR拮抗测定：为了评价AR拮抗剂活性，将测试化合物添加至测定板中(最高剂量10μM，3倍系列稀释，10点剂量反应)。将稳定地表达全长雄激素受体的HEK293细胞以20000个细胞/孔的密度接种在测定板中。然后将测定板在室温下孵育10分钟并且在37℃、5％CO2下孵育20分钟。以1nM最终浓度将睾酮添加至测定板中并且将测定板在37℃、5％CO2下孵育20h。在孵育时间段后，将Steady-glo添加至测定板中并且在室温下在定轨摇床上混合20分钟，之后在EnVision读板仪上读出。
GR拮抗测定：为了评价GR拮抗剂活性，将测试化合物添加至测定板中(最高剂量5μM，4倍系列稀释，8点剂量反应)。将稳定地表达糖皮质激素受体的配体结合结构域的HEK293细胞以40000个细胞/孔的密度接种在测定板中。然后将测定板在37℃、5％ CO2下孵育30分钟。以1.5nM最终浓度将地塞米松添加至测定板中并且将测定板在37℃、5％CO2下孵育20h。在孵育时间段后，将Dual-glo萤光素酶试剂添加至测定板中并且在室温下在定轨摇床上混合20分钟，之后在EnVision读板仪上读出。将50μL的Stop&Glo试剂添加至测定板中，在室温下混合20分钟，并且在Envision读板仪上读取。
PR共激活剂拮抗剂测定：将测试化合物(最高剂量10μM，4倍系列稀释，8点剂量反应)和/或媒介物与2.5nM孕酮受体(PR)-LBD和共激活剂肽在室温下孵育30分钟。使用光谱荧光测量法(激发：337nm，发射：520/490nm)读取所形成的复合物的量的确定。测试化合物诱导的对10nM孕酮的诱导的荧光反应的50百分比或更多(≥50％)抑制表明受体拮抗剂活性。
ER拮抗测定：为了评价ER拮抗剂活性，将SK-BR-3细胞以30000个细胞/孔的密度接种在测定板中。然后将测定板在37℃、5％ CO2下孵育24h。将ERE质粒和在opti-MEM培养基中的ER的混合物与在Opti-MEM培养基中的lipofectamine 3000一起孵育并且在室温下孵育15分钟。将10μL的该转染混合物添加至测定板的每个孔中并且将测定板在37℃、5％CO2下孵育24h。将在10μL培养基中的100nMβ-雌二醇或10μL培养基(对照孔)添加至测定板的相应孔中并且在37℃、5％ CO2下孵育24h。在孵育时间段后，将50μL的Dual-glo萤光素酶试剂添加至测定板中并且在室温下在定轨摇床上混合20min，之后在EnVision读板仪上读出。将50μL的Stop&Glo试剂添加至测定板中，在室温下混合20分钟，并且在Envision读板仪上读取。
细胞活力测定：将LNCap、22Rv1、MCF7、MDAMB361、T47D和IEC6细胞以500-2000个细胞/孔的密度接种在96孔板中，并且包括‘T0’(时间点0)连同测定板。然后将板在37℃、5％CO2下在细胞培养箱中孵育过夜。在第二天，根据制造商的说明书使用CellTiterGlo(Promega,Inc)测定‘T0’板。在第二天，将适当的化合物稀释于DMSO中并且添加至测定板中(最终DMSO浓度为0.1％-0.2％)。将测定板在37℃、5％ CO2下孵育6天。在孵育时间段后，根据制造商的说明书使用CellTiterGlo(Promega,Inc)测定这些板并且在EnVision读板仪上读取发光。测试化合物的抑制通过以下公式来确定：抑制率(％)＝(1-(RLU化合物-RLU第0天)/(RLU对照-RLU第0天))*100％。使用GraphPadPrism分析数据并且确定GI50/IC50值。
本文公开的某些化合物在上述生物测定2的测定中获得的数据示出于表2和表3中。
在表2中，活性如下提供：A＝≤100nM的IC50；B＝从>100nM至≤1,000nM的IC50；C＝从>1,000nM至≤10,000nM的IC50；D＝>10,000nM的IC50；NT＝未测试。
表2
在表3中，活性如下提供：A＝≤500nM的IC50；B＝从>500nM至≤5,000nM的IC50；C＝从>5,000nM至≤30,000nM的IC50；D＝>30,000nM的IC50；NT＝未测试。
表3
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Claims (33)

1.一种式I的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中：
A1是CH或N；
A2是CH或N；
A3是N或CR3；
A4是C并且是双键；或A4是CH并且/>是单键，或A4是N并且/>是单键；
L是共价键或连接部分；
R1是核受体靶向表位；
R2是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、或C3-6环烷基；
R3是氢或卤代基；或
R2和R3与它们所附接的原子一起形成6元杂环基或6元杂芳基；
R4是氢、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一至五个R5取代；
每个R5独立地是卤代基、氰基、硝基、-OR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-SR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-C(O)NR10R11、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、或C2-12炔基；其中每个C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、或C2-12炔基独立地任选地被一至五个卤代基、羟基或氨基取代；
R6是氢、卤代基、或C1-6烷基；并且
每个R10和R11独立地是氢或如化合价所允许任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；或R10和R11与它们所附接的原子一起形成任选地被以下取代的杂环基：卤代基或任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；
其中括号中的部分的任何氢原子被-L-R1替代。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中R6是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IIA表示：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IIB表示：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐。
5.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中R2是C1-6烷基并且R3是氢。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IIC表示：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IID表示：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IIE表示：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IIF表示：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IIG表示：
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐。
11.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L具有式：
-(La)q-，
其中：
每个La独立地是-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-NR110S(O)2NR110-、-CR120＝N-NR110-、-NR110-N＝CR120-、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)O-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基或杂亚芳基，其中每个亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基或杂亚芳基独立地任选地被一至五个独立地选自以下的取代基取代：氧代基、卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
每个R110独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
每个R120独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；并且
q是0至20的整数。
12.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L具有式：
-Y10-(CH2)n-Y20-(CH2)p-Y30-
其中Y10、Y20和Y30中的每一个独立地是键、任选经取代的亚烷基、任选经取代的杂亚烷基、任选经取代的亚芳基、任选经取代的杂亚芳基、任选经取代的环亚烷基、任选经取代的杂亚环基、-CR110R120-、-NR110-、-O-、-S(O)0-2-、-NR110C(O)-、-C(O)NR110-、-NR110S(O)2-、-S(O)2NR110-、-CR120＝N-NR110-、-NR110-N＝CR120-、或-C(O)-；
每个R110独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基；
每个R120独立地是氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基；并且
n和p各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
13.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L包含不可生物切割的部分。
14.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L是任选经取代的亚烷基或任选经取代的杂亚烷基。
15.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L包含具有4-7个链原子的任选经取代的亚烷基、任选经取代的4-7元杂亚环基、或具有4-7个链原子的任选经取代的杂亚烷基。
16.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L是具有4-7个链原子的亚烷基或具有4-7个链原子的杂亚烷基连接部分，其含有CH2和至多2个各自独立地选自NH、O或S的杂原子以及任选地一个C＝O。
17.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L是键或具有式：
其中“*”和波浪线代表共价键。
18.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中L是
s是1、2或3；s'是0或1；
G1、G2、G3和G4各自独立地是CH或N；并且
L'和L"各自独立地选自键、CH2、CH2CH2、NHC(O)、或C＝O。
19.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中R1衍生自DHT、睾酮、二烯诺龙、三烯诺龙、雄烷洛尔、司坦唑醇、JNJ-37654032、LGD-2226、LGD-3303、恩扎鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、恩博萨莫、BMS-564929、PS178990、LGD-4033(利甘德罗)、LGD-2941、JNJ-28330835、JNJ-26146900、LGD-121071、LG-120907、S-40503、RAD-140、乙酰硫鲁胺、安达林(S-4)、TFM-4AS-1、YK-11、MK-0773(PF-05314882)、GSK2849466、GSK2881078、GSK8698、GSK4336、ACP-105、TT701、LY2452473、雌二醇、氟维司群、ARN-810(GDC-810)、GW5638、AZD9496、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、GW7604、巴多昔芬、奥培米芬、屈洛昔芬、氯米芬、艾多昔芬、非培米芬、阿非昔芬、阿佐昔芬、秦哚昔芬、哌喷昔芬、GDC9545、拉索昔芬、因多昔芬、奥美昔芬、环芬尼、溴帕雌烯、双炔失碳酯、托瑞米芬、玛普可瑞特、氟米松、依碳酸氯替泼诺、糠酸莫米松、甲泼尼龙、OP-3633、LLY-2707、CORT-108279、ORIC-101、AL082D06、达可瑞特、福达可瑞特、醋酸甲地孕酮、孕酮、米非司酮(RU-486)、特拉司酮、醋酸乌利司他、双炔失碳酯、托瑞米芬或酮基达洛鲁胺、或其立体异构体或立体异构体混合物、其类似物、或其药学上可接受的盐。
20.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中R1是
其中：
Q是 其中键a附接至环a并且键b附接至环b；
Ra和Rb各自独立地是CH3或CH2CH3；或Ra和Rb与它们所附接的原子一起形成C3-5环烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基；
A和A'各自独立地是O或S；
B、B1、B2和B3各自独立地是CRc或N，并且每个Rc独立地是氢、卤代基、CN或甲基；
B4是CF、CH或N；
D是键、CH2、C＝O或(C＝O)NH；
D'是NH、O、S、CH2、NH(C＝O)、C(＝O)NH、或C＝O；
R'、R"和R'"各自独立地是氢、CN、或C1-2烷基；
t是0、1、2、3或4；
每个Re独立地是卤代基、氰基、C1-4烷基、或C1-4卤代烷基；
Rf是氢、C1-4烷基、或C3-6环烷基；
X是卤代基、CN、或NO2；
Y是卤代基、CH3、CH2F、CHF2、或CF3；或
X和Y一起形成其中虚线指示与环a的键；
Z是氢、卤代基、C1-2烷基、C2烯基、NO2、CF3；或
Y和Z一起形成其中每个/>是单键或双键，并且其中虚线指示与环a的键。
21.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中R1是：
其中：
R30是氢、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、或C3-12环烷基，其中每个C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、或C3-12环烷基如化合价所允许任选地独立地被一至五个R100取代；
R40是氢、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、或C3-12环烷基，其中每个C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、或C3-12环烷基如化合价所允许任选地独立地被一至五个R100取代；
每个R50独立地是卤代基、氰基、硝基、-OR170、-SR170、-NR170R180、C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、或C2-12炔基；其中每个C1-12烷基、C1-12卤代烷基、C2-12烯基、或C2-12炔基如化合价所允许独立地任选地被一至五个卤代基、羟基或氨基取代；
R60是氢、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、或C3-12环烷基，其中每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C3-12环烷基如化合价所允许任选地独立地被一至五个R100取代；
每个R100独立地是氧代基、卤代基、氰基、硝基、-OR170、-SR170、-SF5、-NR170R180、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R170、-C(＝O)OR170、-OC(＝O)OR170、-OC(＝O)R170、-C(＝O)NR170R180、-OC(＝O)NR170R180、-NR170C(＝O)NR170R180、-S(＝O)1-2R170、-S(＝O)1-2NR170R180、-NR170S(＝O)1-2R180、-NR170S(＝O)1-2NR170R180、-NR170C(＝O)R180、-NR170C(＝O)OR180或-C＝NOR17，其中R100的每个C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个卤代基或如化合价所允许任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基取代；
每个R170和R180独立地是氢或如化合价所允许任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；或R170和R180与它们所附接的原子一起形成任选地被以下取代的杂环基：卤代基或任选地被氧代基、卤代基、羟基或氨基取代的C1-12烷基；
A”和A”'各自独立地是O或S；
Ra和Rb各自独立地是CH3或CH2CH3；或Ra和Rb与它们所附接的原子一起形成C3-5环烷基、环氧乙烷、氧杂环丁烷、或四氢呋喃；
B、B10、B2、B3、B'、B1’、B2’和B3’各自独立地是CRc或N；
每个Rc独立地是氢、氟、CN、或甲基；
D”是NH、O、S、CH2或C＝O；
X”是CN、卤代基、或NO2；
Y”是CH3、CH2Rd、CHF2、或CF3；
Rd是卤代基；
Z”'是H、C1-2烷基、C2烯基、或NO2；或
X”和Y”一起形成其中虚线指示形成稠合环的键；
或Y”和Z”'一起形成其中/>是单键或双键并且其中虚线指示形成稠合环的键；
Z'是CH或N。
22.根据任何前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，其中R1是：
/>其中波浪键是指与L的连接点。
23.一种如表1中所提供的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据任一项前述权利要求所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、水合物、溶剂化物、同位素富集的类似物、或药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
25.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的根据权利要求24所述的药物组合物。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述施用包括口服施用。
27.根据权利要求24所述的方法，所述方法进一步包括施用另外的化学治疗剂。
28.根据权利要求24所述的方法，其中所述另外的化学治疗剂是顺铂、依托泊苷、伊立替康、喜树碱、拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、泰素帝、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778123、BMS214662、吉非替尼、盐酸厄洛替尼、抗EGFR的抗体、伊马替尼、干扰能、阿糖胞苷、阿霉素、癌得星、吉西他滨、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素、达卡巴嗪、氟尿苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他汀、长春花碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、多柔比星、更生霉素、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、光神霉素、脱氧助间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-乙炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟羟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、屈洛昔芬、六甲基三聚氰胺、安维汀、赫塞汀、百克沙、万珂、泽瓦林、trisenox、希罗达、长春瑞滨、卟菲尔钠、西妥昔单抗、脂质体阿糖胞苷、噻替派、六甲蜜胺、曲妥珠单抗、来曲唑、氟维司群、依西美坦、伊弗米德、利妥昔单抗、C225、坎帕斯、丙卡巴肼、二氯甲基二乙胺、亚硝基脲、普卡霉素、丝裂霉素、雷洛昔芬、雌激素受体结合剂、诺维本、法呢基蛋白转移酶抑制剂、反铂和甲氨蝶呤、或其类似物或衍生物。
29.根据权利要求25-28中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用放射疗法。
30.根据权利要求25-29中任一项所述的方法，其中所述癌症是BRCA阳性癌症。
31.根据权利要求25-30中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
32.根据权利要求25-31中任一项所述的方法，其中所述癌症是影响B细胞的癌症。
33.根据权利要求25-32中任一项所述的方法，其中所述癌症是肝癌、黑色素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑色素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、恶性黑色素瘤、绒毛膜癌、蕈样肉芽肿病、头颈癌、成骨性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖癌、甲状腺癌、食道癌、恶性高钙血症、宫颈增生、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌、滋养层肿瘤、前列腺癌、神经胶质瘤、乳腺癌或前列腺癌。
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