WO2004013104A1

WO2004013104A1 - 新規テトラヒドロキノリン誘導体

Info

Publication number: WO2004013104A1
Application number: PCT/JP2003/009815
Authority: WO
Inventors: Motonori Miyakawa; Nao Oguro; Keigo Hanada; Kazuyuki Furuya; Noriko Yamamoto
Original assignee: Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2002-08-01
Filing date: 2003-08-01
Publication date: 2004-02-12
Also published as: AU2003252333A1; EP1541560A1; JPWO2004013104A1; EP1541560A4; US20050277660A1

Description

明細書新規テトラヒドロキノリン誘導体技術分野

本発明は、前立腺に対して過剰な作用を示さず、かつ、骨組織、骨格筋組織に特に強いアンドロゲン受容体ァゴニスト作用を示すテトラヒドロキノリン誘導体またはその塩およびそれらを含有する医薬に関する。背景技術

アンドロゲンは C19ステロイドの総称であり、男性の正常な性分化と発育、思春期における男性化、睾丸における初期の造精機能の活性化及び男性機能の維持に重要な性ホルモンである。アンドロゲンはその約 90%が精巣ライディッヒ細胞から、残り 10 %は副腎から、主にテストステロンとして産生され、血中へ分泌される。テストステロンは標的細胞に取り込まれ、 5 α-リダクタ一ゼにより生物学的活性の強いジヒドロテストステロン（D H T) に変換され、テストステロンとともに男性の二次性徴発現（皮脂腺の増殖、ざ瘡、体毛の発生、声変り、顎鬚の発生）や外性器（陰茎、睾丸)、副性器（前立腺、精嚢腺）の発育、性的衝動と勃起の発現などに重要な役割を演じている。

一方、これらの主作用以外に、蛋白同化作用（骨格筋、骨量の増大、赤血球産生亢進作用など)、ゴナドトロピン分泌抑制作用などの生殖器系以外の作用を有し、アンドロゲン標的細胞は外 ·副性器組織に存在する他、脳、下垂体、筋組織、骨、腎臓など多岐に分布している (N Engl J Med 334, 707-714, 1996)。

これらの役割に加えて、アンドロゲンは抗炎症作用を示すことが報告され、炎症性細胞の増殖抑制や IL- 6等のサイトカイン産生を抑制することにより、関節炎や自己免疫疾患を緩和することが今日明らかにされつつある（Ann Rheum Di s 55, 811-815, 1996)。

全てのアンドロゲン作用は標的細胞の核内に存在する分子量約 1 0万のアンドロゲン受容体（Androgen Receptor, 以下 A Rという）を介して発現する。 A Rは 1988年に Chang及び Lubahnらによりその遺伝子がクローニングされ、エストロゲン、プロゲステロン、ミネラルコルチコイド及びダルココルチコイド受容体と構造が類似し、一群の核内ステロイド受容体ファミリーを形成することが明らかにされた (Sc ience 240， 324-326、 327-330、 1988)。脂溶性に富むアンドロゲンは標的細胞膜を受動拡散により通過し、 A Rのホルモン結合領域に特異的かつ高親和性に結合して二量体を形成し、特定遺伝子の上流に存在するアンドロゲン応答性 DNA領域（Androgen Response Element： ARE) に結合する。そして、標的遺伝子の転写が開始され、 mRNAの発現が起こり、アンドロゲン作用を司る機能蛋白質が産生されて作用が発現する (Trend in Endocr inol ogy and Metabol i sm 9, 317-324, 1998)。この機構において、 A Rに結合し、天然リガンドであるテストステロン等と同様の作用を発現させる化合物はァゴニストと定義づけられる。

A Rァゴニストとして、テストステロンエステル及びその他の誘導体などのァンドロゲンステロイド製剤が、骨粗鬆症、消耗性疾患、男子性腺機能低下症などの治療に現在用いられている。

しかし、上記ステロイド製剤は、肝機能障害、胃腸障害などのステロイド製剤特有の副作用の他に、男性患者特に高年齢者へ投与する場合には前立腺に対して過剰に作用するためにアンドロゲン依存性腫瘍（前立腺癌など）、前立腺肥大の発症や症状悪化を促す恐れがあり、また、女性患者へ投与する場合には声帯の変化 (男性様の嗄声発現)、体躯部の多毛症、禿頭症、ざ瘡などの男性化作用が大きな問題であった。

従って、性腺機能低下症の治療には、前立腺に対して過剰な作用を示さず、副作用が少ない非ステロイド性 A Rァゴニス卜が望まれ、研究開発が進められているが、世界的に認知された化合物は未だ創製されていない。

また骨粗鬆症、消耗性疾患を適応疾患とした場合には、骨組織、骨格筋組織に対して特に強い A Rァゴニスト作用を示すものが望まれているが、このような化合物は未だ創製されていない。発明の開示

本発明は、このような A Rを介する疾患の治療および治療研究を鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、アンドロゲンステロイド製剤などに見られる前立腺に対する過剰な作用を示さず、また、骨組織、骨格筋組織に対して特に強い

A Rァゴニスト作用を示す非ステロイド性の新規化合物およびその塩を提供すること、さらにこれらを有効成分とする医薬を提供することにある。

本発明者らは、これらの課題を解決するため鋭意研究を行った結果、テトラヒドロキノリン誘導体の中で、特定の下記式（I ) 化合物（以下、「本発明化合物」という）が、前'立腺に対して過剰作用せず、また、骨組織、骨格筋組織に対して特に強い ARァゴニスト作用を示す化合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明の 1態様によると、式（I )

(I)

(上記式（I ) に示される番号 1〜1 0は、 iが 1の場合であり、 iが 0の場合は、番号 3の位置がないので、番号 4〜1 0を 3〜9として位置を示し、以下の説明に用いる）。

式中、 R¹はニトロ基またはシァノ基を表し、

iは 0または 1を表し、

Xは炭素数 1〜 6のアルキル基及び炭素数 3 ~ 7のシクロアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数 1〜 5のアルキレン基を表し、

Yは _ N R³C O—、一 N R³ S 0₂—、 — N R³C ONH—または—N R³C S NH— (式中、 R³は水素原子、炭素数 1〜 6のアルキル基、炭素数？〜 7のシクロアルキル基または炭素数 7〜 9のァラルキル基を表す）を表し、

R²は独立した 1〜 3個の R⁴で置換されていてもよいフエニル基若しくは独立し P2003/009815

た 1〜3個の R⁴'で置換されていてもよいへテロアリール基

[式中、 R⁴及び R⁴'は、各々独立して、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、 — A— R^5A {式中、

Aは、一CO—、一 CO_?—、一 CONR⁶—、一 O—、一 OCO—、一 NR — NR⁶C〇一、一 NR⁶S0₂—、 — NR⁶CONH―、一 NR⁶C S NH—または— NR⁶COO—を表し（式中、 R^sは独立して前記 R³と同じ意味を表す)、 R^5Aは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基または炭素数 3〜7のシクロアルキル基を表す } または—B—（CH₂)_n— R^5B {式中、 Bは単結合、一CO—、一 C〇₂—、一 CONR⁶'—、一 O—、一OCO—、一 N R⁶'—、一 NR⁶' CO—、一 NR⁶' S〇₂—、一 NR⁶' C〇NH—、 _NR⁶' CS NH—または一 NR⁶' COO—を表し（式中、 R⁶'は独立して前記 R³と同じ意味を表す）、 nは 1または 2の整数を表す、 R^5Bは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、炭素数 1〜5のアルコキシ基または—NR⁷' R⁸' (式中、 R⁷'および R⁸'はそれぞれ独立して前記 R³と同じ意味を表す）を表す }を表す]、または一 C≡C一 R⁹ {式中、 R⁹は水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 R^1Qで置換されていてもよいァリール基（式中、 R^1Gはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基またはハロゲン原子を表す）を表す }

で示されるテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、それらを有効成分として含有する医薬およびァンドロゲン受容体ァゴニストに関する。図面の簡単な説明

図 1は、本発明化合物（実施例 1化合物）及び DHTの前立腺重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。

図 2は、本発明化合物（実施例 1化合物）及び DHTの大腿骨骨密度に及ぼす効果の比較を示すグラフである。

図 3は、本発明化合物（実施例 1化合物）及び DHTの肛門挙筋重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。

図 4は、本発明化合物（実施例 8および 23) 及び DHTの前立腺重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。

図 5は、本発明化合物'（実施例 8および 23) 及び DHTの大腿骨骨密度に及ぼす効果の比較を示すグラフである。

図 6は、本発明化合物（実施例 8および 23) 及び DHTの肛門挙筋重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。

図 7は、本発明化合物（実施例 16) の前立腺重量に及ぼす効果を示すグラフである。

図 8は、本発明化合物（実施例 16) の大腿骨骨密度に及ぼす効果を示すダラフである。

図 9は、本発明化合物（実施例 16) の肛門挙筋重量に及ぼす効果を示すダラフである。発明を実施するための最良の形態

本発明の他の態様によると、一般式 (I) において、 R¹がニトロ基またはシァノ基であり、 iが 0であり、 Xが— C (CH₃) ₂— CH₂—であり、 Yがー NH CO—または一 NHCONH—であり、 R²が独立した 1〜 3個の R⁴で置換されていてもよいフエニル基若しくは独立した 1〜 3個の R⁴'で置換されていてもよいへテロァリール基

[式中、； ⁴及び R⁴'は、各々独立して、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、ハロゲン原子、 —A— R^5A {式中、 Aは、一 CO—、ー〇一、一OCO—、一 NR⁶—、一 NR⁶CO—または一 NR⁶CONH—を表し (式中、 R⁶は、水素原子またはメチル基を表す)、 R^5Aは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基または炭素数 3〜 7のシク口アルキル基を表す } または— B—（CH₂)_n— R^5B {式中、 Bは—CO—、一 O 一、一 OCO—、一NR⁶'—、一 NR⁶' CO—または一 NR⁶' CONH—を表し (式中、 R⁶'は、水素原子またはメチル基を表す)、 nは 1または 2の整数を表す、 R^5Bは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基または炭素数 1〜 5のアルコキシ基を表す } を表す]である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。

本発明の他の態様によると、一般式 (I) において、 R¹がニトロ基またはシァノ基であり、 iが 0であり、 Xがー C (CH₃) ₂— CH₂—であり、 Yが—NH CO—であり、 R²が独立した 1〜 3個の R⁴で置換されていてもよいフエニル基若しくは独立した 1〜 3個の R⁴'で置換されていてもよいへテロアリール基

[式中、 R⁴及び R⁴'は、各々独立して、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基、ハロゲン原子、 — A— R^5A {式中、 Aは、一 CO—、一〇一、一〇CO—、 —NH—、一 NHCO—または一NHCONH—を表し、 R⁵ ^Aは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 3〜 7のシクロアルキル基を表す } または一 B— (CH₂) _n-R^5B {式中、 Bは一C〇—、一〇一、一 OCO—、一 NH—、一NHCO—または一 NHCONH—を表し、 nは 1または 2の整数を表し、 R^5Bは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基または炭素数 1〜 5のアルコキシ基を表す }を表す]である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。

本発明の他の態様によると、一般式 (I) において、 R¹がニトロ基またはシァノ基であり、 iが 0であり、 Xが— C (CH₃) ₂— CH₂—であり、 Yがー NH CO—であり、 R²が独立した 1〜3個の R⁴'で置換されていてもよいへテロアリール基 {式中、 R⁴'がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、ハロゲン原子、一 A— R^5A (式中、 Aは— O—または一 NHCO—を表し、 R^5Aは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基を表す）または—B— CH₂— R^5B (式中、 Bは— O—または— NHC 〇—を表し、 R^5Bは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 1〜 5のアルコキシ基を表す）を表す } である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。

本発明の他の態様によると、一般式（I) において、 R¹がニトロ基またはシァノ基であり、 iが 0であり、 Xが— C (CH₃) ₂_CH₂—であり、 Yが— NH CO—であり、 R ²が 4位に置換基 R⁴を有するフエニル基若しくは 4位に置換基 R⁴'を有する 6員へテロァリール基 [式中、 R⁴及び R⁴'は、各々独立して、ハロゲン原子、一 0— R^5Aまたは一 NHCO— R^5A (式中， R^5Aは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基を表す）である] である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。

本発明の他の態様によると、一般式 ( I) において、 R¹がニトロ基またはシァノ基であり、 iが 0であり、 Xが— C (CH₃) ₂— CH₂—であり、 Yがー NH CO—であり、 R ²が 4位に置換基 R⁴を有するフエニル基若しくは 4位に置換基 R⁴'を有する 6員へテロァリール基中、 R⁴及び R⁴'は、各々独立して、一 N HCO— R⁵A (式中， R⁵Aは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基を表す）である]である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。

本発明の他の態様によると、一般式 ( I) において、 R¹がニトロ基またはシァノ基であり、 iが 0であり、 Xがー C (CH₃) ₂_CH₂—であり、 Yが—NH C〇—であり、 R²がー C≡C一 R⁹ {式中、 R⁹はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基または R ^{1 Q}で置換されていてもよいァリール基（式中、 R^{1 Q}はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基またはハロゲン原子を表す）を表す } である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。

本発明の他の態様によると、一般式 (I) において、 R¹がニトロ基またはシァノ基であり、 iが 0であり、 Xがー C (CH₃) ₂— CH₂—であり、 Yがー NH CO—であり、 R²がー C≡C一 R⁹ (式中、 R ⁹がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基またはフエニル基である）である、テトラヒド口キノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。

本発明化合物の式（I) における置換基について説明する。

「炭素数 1〜6のアルキル基」の具体例としては、メチル基、ェチル基、 n— プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、ィソブチル基、 t e r t—ブチル基、 s e c—ブチル基、 n—ペンチル基、 t e r t—ァミル基、 3—メチルプチル基、ネオペンチル基、 n—へキシル基、 3 , 3—ジメチルブチル基および 2— ェチルブチル基などの直鎖または分枝鎖状のアルキル基があげられる。

「炭素数 3 ~ 7のシクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基およびシクロへプチル基などがあげられる。

「炭素数 1〜 5のアルキレン基」の具体例としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基およびペンタメチレン基などがあげられる。

「炭素数 7〜 9のァラルキル基」の具体例としては、ベンジル基、フエネチル基、フエニルプロピル基などがあげられる。

「ヘテロァリール基」の具体例としては、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 2—ピラジニル基、 2—ピロリル基、 2—インドリル基、 2— フリル基、 3—フリル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 2—ピロ一ル基および 3—ピロ一ル基などがあげられる。「6員へテロアリール基」の具体例としては、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 2—ビラジニル基などがあげられる。

「フッ素原子で置換されていても良い炭素数 1〜 6のアルキル基」のフッ素原子置換アルキル基の具体例としては、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル基およびテトラフルォロェチル基などがあげられる。

「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などがあげられる。

「炭素数 1〜 5のアルコキシ基」の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、イソブトキシ基、 t e r t 一ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 n—べシチルォキシ基、 t e r t—ァミルォキシ基、 3—メチルブトキシ基およびネオペンチルォキシ基などの直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基があげられる。

「ァリール基」の具体例としては、フエニル基、ナフチル基（1一ナフチル基および 2—ナフチル基）などがあげられる。

式（I )の化合物において、好ましい態様としては、以下のものがあげられる。 R¹は、シァノ基が好ましく、 iが 1の場合は 9位（iが 0の場合 8位）に置換されることが好ましい。

iは 0が好ましい。

Xの定義において、炭素数 1〜 5のアルキレン基に置換されていてもよい置換基の数は 1〜3個が好ましく、また、置換基の好ましい例は、メチル基、ェチル基があげられる。 Xの好ましい例は、一 C (CH₃) ₂— CH₂—があげられる。

Yは一 NHCO—、一 NHS0₂—または一 NHCONH—が好ましく、一 NH CO—または一 NHCONH—がより好ましく、一 NHCO—がさらに好ましい。

R²の定義において、独立した 1〜 3個の R⁴で置換されていてもよいフエニル基は、より好ましくは、独立した 1〜2個の R⁴で置換されていてもよいフエニル基であり、さらに好ましくは、 Yとの結合位置を 1位として番号付けをした場合の 4位に置換基 R⁴を有するフエニル基である。

ここで、置換基 R⁴の好ましい例は、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基または— A— R^5A {式中、 Aは— CO—、ー0—、一 OCO—、 — NR⁶—、 _NR⁶CO—または一 NR⁶CONH—（式中、 R⁶は水素原子またはメチル基が好ましい）を表し、 R^5Aは水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基または炭素数 3〜 7のシクロアルキル基を表す }または一 B—（CH₂)_n— R^5B {式中、 Bは— CO—、一 O—、一 OCO—、一 NR⁶'—、 -NR⁶' CO—または一 NR⁶' CONH- (式中、 R⁶' は、水素原子またはメチル基が好ましい）を表し、 nは 1または 2の整数を表す、 R^5Bは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基または炭素数 1〜 5のアルコキシ基を表す } があげられる。

R において、「フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基」の例としては、例えば、メチル基、トリフルォロメチル基があげられる。

「一 A— R^5A」の例としては以下のものがあげられる。

一 O— R^5A (式中、 R^5Aは、好ましくは水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基である）は、例えば、一〇Me、 -OE t、一〇P rⁿ、 -OP r \ —〇Buⁿ、一〇CHF₂、一〇CF₃、一〇CH₂ CF₃があげられる。

一 CO— R^5Aは、例えば、 —CO— (Ci— Ceアルキル基）（例えば、 — C〇 Me) があげられる。

一〇CO— R^5Aは、例えば、 — OC〇一（C^— C₆アルキル基）（例えば、 ― OCOMe) があげられる。

— NR⁶— R^5Aは、好ましくは、 — NH— R^5Aであり、その例としては、一 NH ₂、一 NMe₂があげられる。

— NR⁶CO— R^5Aは、好ましくは、—NHCO— R^5Aであり、その例としては、 — NHCOH、 -NHCO- ((：丄— C₆アルキル基）（例えば、一 NHCOMe があげられる）があげられる。

一 NR⁶CONH— R^5Aは、好ましくは、 —NHCONH— R^5Aであり、その例としては、一 NHCONH— (C^— C₆アルキル基）（例えば、 — NHCON HMeがあげられる）があげられる。

「一 B— (CH₂)_n— R^5B」の例としては、一〇一（CH₂)_n— （Ci— Cgアルコキシ基）（式中、 nは 1または 2の整数を表す）（例えば、一〇CH₂OMe、 - OCH₂CH₂OMe) があげられる。

置換基 R⁴のより好ましい例は、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基、ハロゲン原子、または一 A— R^5A {式中、 Aは、 — CO—、一 O—、一〇C〇一、一 NH—、一NHCO—または一 NHCONH—を表し、 R⁵ ^Aは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 3〜 7のシクロアルキル基を表す } であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子、 —0— R^5Aまたは—NHCO— R^5A (式中， R^5Aは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基を表す）であり、さらにより好ましくは、一 NHCO— R^5A (式中， R^5Aは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基を表す）であり、特には、一 NHC〇H、 -NHCO- (Ci— Ceアルキル基）である。

R²の定義において、独立した 1〜3個の R⁴'で置換されていてもよいへテロァリール基（ピリジル基およびフリル基が好ましい）は、より好ましくは、独立した 1〜2個の R⁴'で置換されていてもよいへテロアリール基であり、 R²が 6 員へテロァリール（ピリジル基が好ましい）である場合、さらに好ましくは、 Y との結合位置を 1位として番号付けをした場合の 4位に置換基 R⁴'を有するへテロアリール基である。

ここで、置換基 R⁴'の好ましい例は、上記置換基 R⁴の好ましい例と同様であである。

R²の定義において、一 C≡C一 R⁹の置換基 R⁹は、好ましくは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基または R ^{1 Q}で置換されていてもよぃァリール基（式中、 R^1Qはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1 〜 6のアルキル基またはハロゲン原子を表す）であり、より好ましくは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基またはフエニル基であり、その例としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 n—ブチル基、 n—ぺンチル基、 n—へキシル基、フエニル基があげられる。

本発明化合物の好ましい化合物は以下のものである。

N— [2 - (8—シァノー 2, 3, 3 a, 4, 5， 9 b—へキサヒドロー 1 一シクロペン夕 [c] キノリン— 4一ィル）一 2—メチループ口ピル] ー4一トリフルォロメトキシベンズアミド

N— [2— (8—シァノー 2， 3， 3 a, 4， 5， 9 b—へキサヒドロ— 1 /_ シクロペン夕 [c]キノリン一 4一ィル）一 2—メチループ口ピル] ー4一（2， 2, 2—トリフルォロエトキシ）一べンズアミド

T — [2— (8—シァノー 2， 3， 3 a, 4, 5, 9 b—へキサヒドロー 1 J— シクロペン夕 [c] キノリン一 4—ィル） —2—メチルプロピル] —4—ホルミルァミノべンズアミド

6—ァセトアミドー N一 [2— （8—シァノー 2, 3, 3 a, 4， 5， 9 b—へキサヒドロ一 1 a—シクロペン夕 [c] キノリン一 4一ィル) 一 2—メチループ口ピル] 一ニコチンアミド

式（I) で表される本発明の化合物において不斉炭素が存在する場合には、そのラセミ体、ジァステレオ異性体および個々の光学異性体のいずれも本発明に包含されるものであり、また幾何異性体が存在する場合には（E)体、（Z)体およびその混合物のいずれも本発明に包含されるものである。式（I) で表される本発明化合物のテトラヒドロキノリン環は 3つの不斉炭素をもつのでジァステレオ異性体が存在するが、その相対配置としては、 iが 0の場合は、（3 aR*， 45*, 9 b S*), iが 1の場合は、（4 a ?*， 5 5*, 1 0 b S*) のものが好ましい。

本発明化合物の好ましい異性体は以下のものである。

(3 aR*, 4 S*, 9 b 5*) —N— [2— （8—シァノー 2， 3, 3 a, 4, 5， 9 b—へキサヒドロー 1 ーシクロペン夕 [c] キノリン一 4—ィル）ー2 一メチル一プロピル] 一 4一トリフルォロメトキシベンズアミド（実施例 1の化合物）

(3 aR*, 4 S*, 9 b 5*) — N— [2— （8—シァノー 2， 3， 3 a， 4, 5， 9 b—へキサヒドロー 1 /—シクロペン夕 [c] キノリン一 4—ィル）一 2 ーメチループ口ピル] -4- (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） —ベンズァミド（実施例 8の化合物）

(3 aR*, 45*, 9 b S*) —N— [2— （8—シァノー 2, 3, 3 a, 4， 5， 9 b—へキサヒドロー 1 //—シクロペン夕 [c] キノリン一 4一ィル）一 2 一メチルプロピル] 一 4一ホルミルァミノべンズアミド（実施例 1 6の化合物） (3 aR*, 4 S 9 b S*) — 6—ァセトアミドー TV— [2— (8—シァノー 2, 3， 3 a, 4， 5， 9 b—へキサヒドロ一 1 //ーシクロペンタ [c] キノリン— 4一ィル) 一 2—メチループ口ピル] 一ニコチンアミド (実施例 23の化合物）式（I) で表される本発明の化合物の塩としては、薬理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、フッ素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルォロメ夕ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩などのァリールスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩などのカルボン酸塩、グリシン塩、ァラニン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩などのアミノ酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩などがあげられる。本発明化合物の溶媒和物も本発明に包含されるものであり、溶媒和物としてはァセトン、 2—ブ夕ノール、 2—プロパノ一ル、エタノール、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルなどとの溶媒和物があげられる。

本発明のテトラヒドロキノりン誘導体は、以下に示す方法により製造することができる。

[製造法 1 ]

(式中、すべての記号は前記と同じである。）

式（I ) で示される本発明化合物は、以下の工程 1および 2の反応により製造することができる。

(工程 1 ) 本工程では、式（a )、 ( b ) および（c ) で示される化合物を、酸存在下または非存在下、不活性溶媒中反応させることにより式（I I ) で示される化合物を製造することができる。

式（a )、（b) および（c ) で示される化合物は市販の試薬としてまたはそれから通常の化学反応により容易に誘導することにより入手できる。

本反応を具体的に説明すると、酸は有機酸、無機酸いずれも好ましく、たとえば酢酸、トリフルォロ酢酸、 P—トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、四塩化スズ、四塩化チタン、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体、ジェチルアルミニウムク口リド、ェチルアルミニウムジクロリドなどが用いられる。酸は式（a ) で示される化合物に対し触媒量〜 1 0当量用いるのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、 1, 2—ジクロロェタン、へキサン、ベンゼン、トルエン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は一 2 0〜1 0 0°Cが好ましく、反応時間は 5分〜 48時間が好ましい。

(工程 2) 本工程では、式（I I.) で示される化合物を、触媒存在下接触還元することにより式 ( I) で示される化合物を製造することができる。

本反応を具体的に説明すると、触媒としてはたとえば、 5 %パラジウム炭素、 1 0 %パラジウム炭素、 3 0%パラジウム炭素、酸化白金およびウィルキンソン触媒などがあげられる。触媒の量としては式 ( I I) で示される化合物の重量の 1 Z10〜等量用いるのが好ましく、水素圧は 1〜 5気圧が好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、メタノール、エタノール、酢酸ェチルまたはテトラヒドロフランなどが好ましい。反応温度は 25〜7 0°Cが好ましく、反応時間は 3 0分〜 72時間が好ましい。

[製造法 2]

(式中、すべての記号は前記と同じであり、 B o cは t e r t—ブトキシカルポ二ル基を表し、 Dはハロゲン化カルボ二ル基を表す。）

式（I a) で示される本発明化合物は、製造法 1以外に、以下の工程 1および 2の反応により製造することができる。

(工程 1 )本工程では、製造法 1の工程 1と同様の方法により製造できる、式（ I JP2003/009815

I I a ) で示される化合物を酸で処理して脱保護することにより式（I I I b ) で示される化合物を製造することができる。

本反応を具体的に説明すると、酸は有機酸、無機酸いずれも好ましく、たとえば酢酸、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸などがあげられる。酸は式 ( I l i a ) で示される化合物に対し 1〜5 0当量用いるのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、へキサン、ベンゼン、トルエン、ジォキサン、テ卜ラヒドロフラン、ァセトニトリル、メタノ —ル、エタノール、水またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は 0〜 1 0 O tが好ましく、反応時間は 3 0分〜 2 4時間が好ましい。

(工程 2 ) 本工程では、式（I I I b) で示される化合物と式（d )、 ( e ) または（f ) で示される化合物を、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させ、アミド結合を形成させることにより式（l a ) で示される化合物を製造することができる。

Dの「ハロゲン化カルポニル基」の具体例としては、クロ口カルボニル基およびプロモカルポニル基などがあげられる。

アミド結合を形成させる反応は公知であり、酸八ライドまたは酸無水物を用いる方法や縮合剤などを用いる方法があげられる。

これらの反応を具体的に説明すると、酸ハライドまたは酸無水物を用いる方法は、式（d ) または（e ) で示される化合物と式（I I I b) で示される化合物とを塩基存在下または非存在下、無溶媒または不活性溶媒中で反応させてアミド化する方法である。塩基は三級ァミンが好ましく、たとえばトリェチルァミンおよびピリジンなどがあげられる。式（d ) または（e )で示される化合物は式（I I I b ) で示される化合物に対して 1〜 1 0当量用いるのが好ましい。塩基は酸ハライドまたは酸無水物に対し 1当量〜大過剰量用いるのが好ましい。反応溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 1 , 1 , 2 , 2—テトラクロロェタン、トルエンおよびピリジンなどが好ましい。反応温度は 0〜 8 0 °Cが好ましく、反応時間は 3 0分〜 2 4時間が好ましい。

縮合剤を用いる方法は、式（I I I b) で示される化合物と式（f) で示される化合物とを、 2—クロ口— 1, 3—ジメチルイミダゾリニゥムクロライド、ジシク口へキシルカルポジィミドまたは 1—ェチル— 3— ( 3—ジメチルアミノブ口ピル）カルポジイミドなどの縮合剤を用いて、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させる方法である。縮合剤は、式（f) で示される化合物に対して 1〜 2当量用いるのが好ましい。塩基は三級ァミンが好ましく、たとえば 4ーメチルモルホリン、トリェチルァミンおよびピリジンなどがあげられる。塩基は式（f) で示される化合物に対して 1当量〜大過剰量用いるのが好ましい。反応溶媒は、本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジクロロメタン、クロ口ホルムおよび 1， 2—ジクロ口エタンなどが好ましい。反応温度は 0〜150°Cが好ましく、反応時間は 1〜48時間が好ましい。

[製造法 3 ]

(式中、すべての記号は前記と同じであり、 Y¹は— NR³S〇₂—、 -NR³CO NH—または— NR³CSNH—を表し、 Gはクロロスルホニル基、イソシアナト基またはイソチオシアナト基を表す。）

式（l b) で示される本発明化合物は、製造法 1以外に、以下の反応により製造することができる。

本反応では、式（I I I b) で示される化合物と式（g) で示される化合物を、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させることにより式 (l b) で示される化合物を製造することができる。本反応を具体的に説明すると、塩基は三級ァミンが好ましく、たとえばトリエチルァミン、ピリジンなどがあげられる。式（g ) で示される化合物は式 ( I I I b )で示される化合物に対して 1〜1 0当量用いるのが好ましい。塩基は式（g ) で示される化合物に対し 1当量〜大過剰量使用するのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロエタン、 1 , 1 , 2， 2—テトラクロロェタン、トルエン、テトラヒドロフランなどが好ましい。反応温度は 0〜8 0 °Cが好ましく、反応時間は 3 0分〜 1 2時間が好ましい。

前述した製法で製造される本発明化合物は遊離化合物、その塩、その水和物もしくはエタノール和物などの各種溶媒和物または結晶多形の物質として単離精製される。本発明化合物の薬理学的に許容される塩は常法の塩形成反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィーなどの化学操作を適用して行われる。また光学異性体は適当な原料化合物を選択することにより、またはラセミ化合物のラセミ分割法により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。

本発明のテトラヒドロキノリン誘導体またはその塩は、優れた A Rァゴニスト作用を有しており、それらを有効成分として用いて医薬または A Rァゴニストとすることができ、種々の AR関連疾患の予防および治療に広く適用することができる。

A Rァゴニスト作用により以下の疾患の治癒が期待できる。

蛋白同化作用により治癒が期待できる疾患としては、たとえば、骨組織に強い作用を示すことから、原発性骨粗鬆症（老人性、閉経後、若年性骨粗鬆症）及び続発性骨粗鬆症（甲状腺機能亢進症、クッシング症候群（ステロイド投与によるもの）、末端肥大症、性腺機能低下、骨形成不全症、低ホスファターゼ症若しくは糖尿病に由来する骨粗鬆症または不動性骨粗鬆症）などがあげられ、筋組織に強い作用を示すことから、手術後、悪性腫瘍、外傷、慢性腎疾患、熱傷、 A I D S 等に由来する消耗性疾患などがあげられ、赤血球産生亢進作用を示すことから、造血機能障害及びその関連疾患、例えば、再生不良性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、骨髄線維症、腎性貧血などがあげられる。

また、性作用により治癒が期待できる疾患としては、たとえば、男子性腺機能低下症、男子性機能障害（インポテンス、造精機能障害による男性不妊症)、性分化異常症（男性半陰陽)、男性思春期遅発症、女性性器癌（癌に伴う疼痛を包含する）、乳癌、乳腺症、子宮内膜症および女性性機能障害などがあげられる。

本発明の医薬は、これらの AR関連疾患に対して広く適用することができ、また、ここに例示されていない疾患に対しても、 A Rの機能調節が現在または将来必要とされる場合であれば、本発明の医薬を適用することができる。

本発明の医薬は、経口または非経口により投与することができ、全身投与型であっても局所投与型であってもよい。

また、剤型も特に制限されず、投与経路に応じて適宜選択することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、細粒剤、吸入剤、座剤、液剤、シ口ップ、ドライシロップ、懸濁剤、乳剤、ローション、軟膏、貼付剤、スプレー剤、ゲル剤、点鼻剤、点眼剤、注射剤などがあげられる。

これらの製剤は、有機または無機の固体または液体の賦形剤、補助物質、安定化剤、浸潤剤、乳化剤、緩衝剤、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。

本発明の医薬のヒ卜への投与量は、治療または予防の目的、患者の性別、体重、年齢、健康状態、疾患の種類や程度、剤型、投与経路、投与期間などの種々の条件により適宜決定する。本発明のテトラヒドロキノリン誘導体の 1日当たりの投与量として概ね 0 . 0 1〜1 0 O m gZ k gの範囲である。

なお、丰発明の医薬は、家畜、愛玩動物、飼育下または野生動物などの温血動物におけるアンドロゲン受容体を介する疾患の治療に使用しても良い。この場合の剤型および投与量はヒトに対する剤型および投与量を参考にして決定することができる。

実施例

以下に実施例をあげて本発明化合物および製造法をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。なお、 'H— NMRスペクトルは、テトラメチルシラン（TMS) を内部標準とし、 JNM— EX270型スペクトルメーター（270MHz、日本電子（株）製）で測定し、 δ値は p pmで示した。

また、以下の構造式および表において、 Meはメチル基、 E tはェチル基、 P rはプロピル基、 Buはブチル基、 He Xはへキシル基を表す。

[実施例 1] (3 aR*， 45*, 9 b 5*) 一 N— [2— （8—シァノ— 2， 3, 3 a， 4， 5， 9 b—へキサヒドロー 1/ /—シクロペン夕 [c] キノリン一 4一ィル) 一 2—メチループ口ピル] 一 4一トリフルォロメトキシベンズアミドの製

(便宜上、化学構造式においては絶対配置は省略する。以下の化学構造式においても同様。）

(1) (3 aR*, 4 S*, 9 b 5*) 一 [2— (8—シァノ一3 a, 4, 5, 9 b ーテトラヒドロー 1 —シクロペン夕 [c] キノリン一4—ィル) 一 2—メチル一プロピル] 力ルバミン酸 tert-ブチルエステル

4—ァミノべンゾニトリル 50.0g、シクロペン夕ジェン 41.8mLおよび 2， 2 - ジメチルー 3—ォキソプロピル力ルバミン酸 tert-ブチルエステル 85. Og をァセトニトリル lOOOmLに溶解し、トリフルォロ酢酸 3.2mLを 0 °Cで加えた。室温で一晩撹拌した後、析出した結晶を濾取することにより標題化合物 50.4gを得た。物性値を以下に示す。 'H-NMRCCDClj) (5値： 0.99(3H， s), 1.01(3H, s)， 1.35(9H, s)， 2.21-2.30 (IH, m)， 2.45-2.55 (IH, m), 2.81-2.92 (2H, m), 3.27(1H, brs), 3.38-3. 2 (IH, in), 3.98(1H， d, J=7.9Hz),4.69(lH, brs), 5.74-5.76 (IH, m)， 5.85-5.88(1H, m), 6.64(1H, d， J=7.9Hz), 7.17(1H, d, J=7.9Hz), 7.19(1H, s).

(2) (3 aR*, 4 S*, 9 b 5*) 一 [2 - (8—シァノー 2， 3, 3 a， 4， 5， 9 b—へキサヒドロー 1 J—シクロペン夕 [c] キノリン一 4一ィル) - 2 一メチル一プロピル] 力ルバミン酸 tert-ブチルエステル

( 1 ) で得た化合物 10. Ogを酢酸ェチル 750mLに溶解し、酸化白金 lOOmgを加えて、水素雰囲気下、室温で 1時間攪拌した。酸化白金を濾去した後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 10.4gを得た。物性値を以下に示す。

'H-NMRCCDClg) d ： 0.97(3H, s), 0.99(3H, s)， 1.37(9H, s)， 1.43-1.69 (5H, m), 1.81-1.98(2H, m)， 2.37(1H, q, J=7.9， 12.5Hz), 2.90(1H, dd, J=5.3, 14.2Hz), 3.24-3.34 (3H, m)， 4.68(1H, brs), 6.53(1H， d， J=8.6Hz), 7.19 (IH, dd, J=1.7， 8.6Hz), 7.32(1H, d, J=1.7Hz).

(3) (3 &R*, 4 S*, 9 b 5*) —4一 (2 -アミノー 1， 1一ジメチルーェチル) 一 2， 3， 3 a, 4, 5, 9 b—へキサヒドロ— 1 /—シクロペンタ [c] キノリン— 8—力ルポ二トリル

(2) で得た化合物 3. Ogをテトラヒドロフラン lOmLに溶解し、 4N塩酸ージォキサン溶液 10mLを加えた。 5 0°Cで 2時間撹拌した後、 2N水酸化ナトリウム水溶液および酢ェチルを加えた。酢酸ェチル層を飽和食塩水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 1.5gを得た。物性値を以下に示す。

δ値： 0.93(3H, s)， 1.03(3H, s), 1. 4-1.73(4H, m)， 1.81-1.91 (2H, m), 2.27-2.32 (1H, in), 2.72(1H, dd, J=12.5, 33.0Hz), 3.25(1H, t， J=5.9Hz), 3.44(1H, d, J=2.3Hz), 6.44(1H, d， J=8.6Hz)， 7.00(1H, brs), 7.15(1H, dd, J=1.7， 8.4Hz) , 7.29(1H, s).

(4) (3 aR*, 4 S*, 9 b 5*) 一 N— [2— (8—シァノー 2， 3， 3 a, 4， 5, 9 b—へキサヒドロー 1 iJ—シクロペン夕 [c] キノリン一 4—ィル）一 2—メチル—プロピル] 一 4—トリフルォロメトキシベンズアミド

(3) で得た化合物 3.6g、 4一トリフルォロメトキシ安息香酸 2.8gを N、 N— ジメチルホルムアミド lOOmLに溶解し、 4一メチルモルホリン 3. ½L、 N—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル 2.4gおよび 1ーェチルー 3一 ( 3—ジメチルァミノプ口ピル）カルポジイミド塩酸塩 3.4gを加えた。室温で 2時間撹拌した後、水および酢酸ェチルを加えた。酢酸ェチル層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製し、標題化合物 3.2gを得た。物性値を以下に示す。

NMR(CDC1₃) (5： 1.08(3H, s), 1.11(3H, s), 1.52-1.74(5H, m), 1.85-1.99 (1H, m), 2.42(1H, q, J=7.6Hz), 3.19-3.27 (2H, m), 3.33(1H, d, J-2.3Hz), 3.74(1H, dd, J=7.3, 14.2Hz), 6.37(1H, brs), 6.62(1H, d, J=8.6Hz), 7.21-7.33 (4H, m)， 7.77(2H, d, J=8.9Hz) .

以下、実施例 1と同様にして実施例 2〜 29に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性値を表 1に示す。

T拏 f/X3d

/X3d tOlfTO/IOOr ΟΛ\

92

f/X3d l-OTClO/tOOZ ΟΛ\ II

/I3d tOTfIO/1-ΟΟί OAV [実施例 30] (3 &R*, 45*, 9 b 5*) - 1 - [2- (8—シァノー 2, 3, 3 a, 4, 5, 9 b—へキサヒドローシクロペン夕 [c] キノリン一 4一ル）一 2— チループ口ピル] —3— （3， 4—ジクロロフエニル）ゥレアの

実施例 1の（3)で得た化合物 50.0mgを N、 N—ジメチルホルムアミド 2mLに溶解し、イソシアン酸 3， 4—ジクロロフェニル 52mgを加えた。室温で 1時間撹拌した後、水および酢酸ェチルを加えた。酢酸ェチル層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒へキサン：酢酸ェチル =4： 1〜1 ： 1) で精製し、標題化合物 72mgを得た。物性値を以下に示す。

'H-NMRCCDCla) <5： 1.00(3H, s), 1.13 (3H, s)， 1. 3-1.67 (6H, m), 2.38(1H, d, J=7.6Hz), 3.11-3.23 (2H, m)， 3.37(1H, dd, J=6.3, 13.9Hz), 3.38(1H, s)， 4.56(1H, s)， 5.52(1H, t， J=6.3Hz), 6.51(1H， d， J=8.6Hz)， 7.06(1H, dd, J=2.0, 8.4Hz) , 7.14(1H, d， J=2.3Hz), 7.17(1H, d, J=2.3Hz), 7.25(1H, s)， 7.29(1H, d, J=2.0Hz), 7.52(1H, d， J=2.3Hz).

以下、実施例 30と同様にして実施例 3 1〜33に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性値を表 2に示す。

表 2

次に、本発明化合物の有用性を下記の試験例により説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。

[試験例 1 ] ラットアンドロゲン受容体（ラット A R) に対する競合的結合試験ラット A R画分の調製： 11週齢の雄性 SDラットを精巣摘出後、 3日目に前立腺を摘出、氷冷した ET緩衝液 (lOmM Tris, ImM EDTA, 5mM DTT, lOmMモリブデン酸ナトリウム， pH7. 4) 中に回収した。前立腺を細切し、 ET緩衝液を加え、ホモジナィザーを用いてホモジナイズした。このホモジネートを 100，000 X g、 60分、 4 で超遠心分離した上清をラット AR画分（以下 AR Fという）とした。

結合試験： ¾-テストステロン（以下 ¾-Tという）を ΕΤ緩衝液で希釈調製し、ジヒドロテストステロン（DHT) は ¾- T (2. 5nM) の最高濃度の 400倍濃度（最終濃度 I M) となるように調製した。 ¾- T調製液を、 DHT添加、無添加および各濃度の試験化合物を添加した 1. 5mlチューブに加え、さらに 200 gAR Fを加えて最終容量を 100 1とした。 4°Cで 2時間ィンキュベート後、 0. 05%デキストラン T70— 1. 0活性炭素溶液 300 1を加えて、氷中でさらに 15分間インキュベートして未結合の ³ H- Tを吸着除去した。 4 ：、 2, 500rpm, 5分間遠心分離後、その上清 275 lを液体シンチレーシヨンバイアルに採り、クリアゾル 2mlを加え撹拌、静置後、液体シンチレ一ションカウンターで ¾放射活性を測定した。

相対的結合阻害率の算出：以下の式から本発明化合物の結合阻害率 (%) を算出し、その濃度一結合阻害曲線のプロビット（probi t)解析により 50%阻害濃度 (IC₅₀) を算出した。

結合阻害率（％) = 100 X [l- (a-c) / (b-c) ]

a：本発明化合物添加サンプルの放射活性（¾-T+化合物）

b：本発明化合物無添加サンプルの放射活性（¾- Tのみ：総結合量） c： DHT添加サンプルの放射活性（¾- T+DHT：非特異的結合量）

抗アンドロゲン剤であるビカルタミドの結合阻害率を 100とした相対的結合阻害率 (RBArRelat ive Binding Af f ini ty)は以下の式より求めた（Endocrinology 138, 863-870, 1997)。

RBA=100 X (ビカルタミドの IC_5fl) / (本発明化合物の IC₅₀)

上記より求めた本発明化合物の RBAを表 3に示す。

表 3

この結果、本発明化合物は非常に強い結合阻害活性を示した。

[試験例 2 ]精巣摘出（0RX) ラットでの前立腺、大腿骨骨密度及び肛門挙筋に対する効果

12週齢雄 SDラットを精巣摘出後、翌日より実施例 1の化合物（30mg/kg) および D HT (10 mg/kg) を 1日 1回週 5日で 4週間連続皮下投与した。実施例化合物および D H Tはジメチルスルホキシドに溶解後、ォリ一ブ油で 1 0倍希釈して、各濃度の溶液を調製し試験に用いた。 O R X対照群には、ジメチルスルホキシドをォリーブ油で 1 0倍希釈したものを試験に用いた。精巣摘出せず、開腹手術して閉じたものを偽手術対照群として用いた。最終投与日の翌日に、腹側前立腺および肛門挙筋の湿重量の測定と右大腿骨骨密度の D E XA法（二重エネルギー X 線吸収法）による測定を行い、実施例 1の化合物の in vivoでの効果を評価した。結果を表 4及び図 1〜 3に示す。表 4

Mean士 SD *<0.05, **p Q.01 on Dunne tt's -test. 実施例 1の化合物は有意な大腿骨骨密度、肛門挙筋重量の増加効果を示した。このとき、前立腺重量は偽手術対照群の約 74%であった。

一方 DHTは、 10mg/kgで有意な大腿骨骨密度増加及び有意な肛門挙筋重量の増加が認められたが、前立腺重量は偽手術対照群の約 175%に腫脹した。

これらの結果から実施例 1め化合物は、前立腺に対しては天然アンドロゲンに見られるような過剰作用を示さないこと、また、特に骨組織及び筋肉組織に強い増殖作用を示す化合物であることが明らかとなつた。

[試験例 3]精巣摘出（0RX) ラットでの前立腺、大腿骨骨密度及び肛門挙筋に対する効果

12 週齢雄 SD ラットを精巣摘出後、翌日より実施例 8および 23の化合物 (30mg/kg) および DHT (lOmg/kg) を 1日 1回週 5日で 4週間連続皮下投与した。実施例化合物および DHTはジメチルスルホキシドに溶解後、ォリーブ油で 10倍希釈して、各濃度の溶液を調製し試験に用いた。 ORX対照群には、ジメチルスルホキシドをォリ一ブ油で 10倍希釈したものを試験に用いた。精巣摘出せず、開腹手術して閉じたものを偽手術対照群として用いた。最終投与日の翌日に、腹側前立腺および肛門挙筋の湿重量の測定と右大腿骨骨密度の DEXA法 (二重エネルギー X線吸収法）による測定を行い、実施例 8および 23の化合物の in vivoでの効果を評価した。

結果を表 5及び図 4〜 6に示す。表 5

Mean土 SD * <0.05, **Κ0.01 on Dunnett's /-test. 実施例 8の化合物は有意な大腿骨骨密度、肛門挙筋重量の増加効果を示した。このとき、前立腺重量は偽手術対照群の約 50%であった。また、実施例 2 3の化合物も有意な大腿骨骨密度、肛門挙筋重量の増加効果を示した。このとき、前立腺重量は偽手術対照群の約 90%であった。

一方 DHTは、 10mg/kgで有意な大腿骨骨密度増加及び有意な肛門挙筋重量の増加が認められたが、前立腺重量は偽手術対照群の約 130%に腫脹した。

これらの結果から実施例 8および 23の化合物は、前立腺に対しては天然アンドロゲンに見られるような過剰作用を示さないこと、また、特に骨組織及び筋肉組織に強い増殖作用を示す化合物であることが明らかとなった。

[試験例 4] 精巣摘出（ORX) ラットでの経口投与による前立腺、大腿骨骨密度および肛門挙筋に対する効果

12週齢雄性 SD系ラットを精巣摘出し、翌日より実施例 16の化合物（30 mg/5ml/kg) を 1日 2回週 7日で 4週間連続経口投与した。試験化合物は 0. 5%メチルセルロース溶液を溶媒として懸濁し、試験に用いた。 ORX対照群には、 0. 5%メチルセルロース溶液（5mlZkg) を投与した。精巣摘出せず、開腹手術して閉じたものを偽手術対照群として用いた。最終投与日の翌日に、腹側前立腺および JC門挙筋の湿重量の測定と右大腿骨骨密度の D E X A法 (二重エネルギー X線吸収法）による測定を行い、実施例 16の化合物の i n v i voでの効果を評価した。結果を表 6及び図 7〜 9に示す。表 6

Mean土 SD * 0.05, **/<0.01 on Dunnett's /-test. 実施例 16の化合物は〇 R Xラッ卜の大腿骨骨密度、及び肛門挙筋重量を有意に増加させ、偽手術対照群と同等まで回復させた。一方、実施例 16の化合物を投与したラットの前立腺重量は偽手術対照群の約 90%を示した。

これらの結果から実施例 16の化合物は、経口投与において前立腺に対しては過剰作用を示さず、また、特に骨組織及び筋肉組織に強い増殖作用を示すことがわかった。

現在研究開発されている非ステロイド性 ARァゴニストは、経口投与した場合体内吸収が悪く、静脈または筋肉注射剤として適用されているが、注射剤として適用される場合、苦痛や通院などにより患者に負担をきたすため、実施例 16の化合物は、患者に負担なく経口投与できる点で優れている。以下に本発明化合物の製剤例を示すが、処方はこれらに限定されるものではない。

[製剤例 1] 錠剤

下記の処方にしたがつて、 1錠あたり有効成分 2 m gを含有する錠剤を調製した。

実施例 1の化合物 2mg

澱粉 48mg

乳糖 30 m g

結晶セルロース 15mg メチルセルロース 3mg

ステアリン酸マグネシウム 2mg

全量 10 Omg

[製剤例 2] カプセル剤

下記の処方にしたがって、 1錠あたり有効成分 2mgを含有する 10 Omgの混合成分をカプセルに充填してカプセル剤を調製した。

実施例 1の化合物 2mg

澱粉 38mg

乳糖 5 Omg

結晶セルロース 8mg

ステアリン酸マグネシウム 2mg

0 Omg 産業上の利用可能性

本発明のテトラヒドロキノリン誘導体およびそれを有効成分とする医薬は、ァンドロゲンステロイド製剤に見られる前立腺に対する過剰な作用を示さず、 AR ァゴニスト作用を示すことができる。また、骨組織、骨格筋組織に特に強い AR ァゴニスト作用を示すことができる。従って、本発明化合物は、種々の ARァゴニスト作用が有効と考えられる疾患の予防および治療を行うことができ、性腺機能低下症の予防、治療においては、前立腺に対する作用が適度であり、また副作用がより少ないものとして適用でき、また骨粗鬆症、消耗性疾患の予防、治療においては、骨組織、骨格筋組織などの標的組織に対して強い作用が期待できる。

Claims

請求の範囲式（I)

(I) 式中、 R¹はニトロ基またはシァノ基を表し、

iは 0または 1を表し、

Xは炭素数 1〜 6のアルキル基及び炭素数 3〜 7のシクロアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数 1〜 5のアルキレン基を表し、

Yは— NR³CO—、一 NR³S〇₂—、 —NR³CONH—または一 NR³CSNH— (式中、 R³は水素原子、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基または炭素数 7〜 9のァラルキル基を表す）を表し、

R²は独立した 1〜 3個の R⁴で置換されていてもよいフエニル基若しくは独立した 1〜3個の R⁴'で置換されていてもよいへテロァリ一ル基

[式中、 R⁴及び R⁴'は、各々独立して、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、一 A— R^5A {式中、 Aは、一 CO—、一 C〇₂ -、 —CONR⁶—、一 O—、一 OCO—、一 NR⁶—、 —NR⁶CO—、一 NR⁶S〇₂—、一 NR⁶C〇NH―、一 NR⁶C S NH—または一 NR⁶COO—を表し（式中、 R⁶は独立して前記 R³と同じ意味を表す)、 R^5Aは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基または炭素数 3〜7のシクロアルキル基を表す } または一 B_(CH₂)_n— R^5B {式中、 Bは単結合、 —CO―、一 C0₂—、 —CONR⁶'—、 — O—、一 OCO—、 —N R⁶'一、一 NR⁶' CO—、一 NR⁶' S〇₂一、一 NR⁶' CONH一、一 NR⁶' CS NH—または一 NR⁶' COO—を表し（式中、 R⁶'は独立して前記 R³と同じ意味を表す)、 nは 1または 2の整数を表す、 R^5Bは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、炭素数 1〜5のアルコキシ基または— NR⁷' R⁸' (式中、 R⁷'および R⁸'はそれぞれ独立して前記 R³と同じ意味を表す）を表す }を表す]、または— C≡C— R⁹ {式中、 R⁹は水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 R^1Qで置換されていてもよいァリール基（式中、 R^1Gはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基またはハロゲン原子を表す）を表す }

で示されるテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

2. iが 0であり、 Xが— C (CH₃) ₂— CH₂—であり、 Yがー NHCO— または— NHCONH—であり、 R²が独立した 1〜 3個の R⁴で置換されていてもよいフエニル基若しくは独立した 1〜 3個の R⁴'で置換されていてもよいへテロアリール基

[式中、 R⁴及び R⁴'は、各々独立して、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、ハロゲン原子、 — A— R^5A {式中、 Aは、 —CO—、 - 0—、一 OCO―、— NR⁶—、一 NR⁶CO—または一 NR⁶' CONH—を表し（式中、 R⁶は、水素原子またはメチル基を表す)、 R^5Aは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基または炭素数 3〜 7のシクロアルキル基を表す } または— B—（CH₂)_n— R^5B {式中、 Bは—CO—、一〇_、 — OCO—、一 NR⁶'―、 -NR⁶' CO—または一 NR⁶' CONH—を表し（式中、 R⁶'は、水素原子またはメチル基を表す）、 nは 1または 2の整数を表す、 R^5Bは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基または炭素数 1〜 5のアルコキシ基を表す } を表す] である、請求項 1に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

3. iが 0であり、 Xが— C (CH₃) ₂— CH₂—であり、 Yが— NHCO— であり、 R²が独立した 1〜 3個の R⁴で置換されていてもよいフエニル基若しくは独立した 1〜3個の R⁴'で置換されていてもよいへテロアリール基 [式中、 R⁴及び R⁴'は、各々独立して、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、ハロゲン原子、 — A— R^5A {式中、 Aは、一 CO—、一 O—、一OC〇一、一 NH—、一 NHCO—または一 NHCONH—を表し、 R⁵ ^Aは、水素原子、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 3〜 7のシクロアルキル基を表す } または—B— (CH₂) _n-R^5B {式中、 Bは一 CO—、 —〇_、 —OCO—、 — NH―、一 NHCO—または一 NHCONH—を表し、 nは 1または 2の整数を表し、 R^5Bは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基または炭素数 1〜 5のアルコキシ基を表す }を表す]である、請求項 1に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

4. iが 0であり、 Xがー C (CH₃) ₂— CH₂—であり、 Yが—NHCO— であり、 R²が独立した 1〜3個の R⁴'で置換されていてもよいへテロアリール基 {式中、 R⁴'は、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、ハロゲン原子、 — A— R^5A (式中、 Aは一 0—または一 NHCO—を表し、 R^5Aは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基を表す）または— B_CH₂— R^5B (式中、 Bは— O—または— NHCO— を表し、 R^5Bは、フッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 1〜 5のアルコキシ基を表す）を表す } である、請求項 1に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

5. R²が 4位に置換基 R⁴を有するフエニル基若しくは 4位に置換基 R⁴'を有する 6員へテロァリール基 [式中、 R⁴及び R⁴'は、各々独立して、ハロゲン原子、一〇— R^5Aまたは一 NHCO— R^5A (式中， R^5Aは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基を表す）である]である、請求項 3に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩

6. R²が 4位に置換基 R⁴を有するフエニル基若しくは 4位に置換基 R⁴'を有する 6員へテロァリール基 [式中、 R⁴及び R⁴'は、各々独立して、 —NHCO— R^5A (式中， R^5Aは、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基を表す）である]である、請求項 3に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

7 . iが、 0であり、 Xが— C ( C H ₃) ₂— C H ₂—であり、 Yが— NH C O— であり、 R²がー C≡C— R ⁹ {式中、 R ⁹はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基または R ^{1 Q}で置換されていてもよいァリ一ル基（式中、 R ^{1 Q}はフッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキル基またはハロゲン原子を表す）を表す } である、請求項 1に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

8 . R ⁹がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキル基またはフエニル基である、請求項 7に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

9 . 請求項 1〜 8のいずれか 1項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。

1 0 . アンドロゲン受容体ァゴニストである請求項 9に記載の医薬。

1 1 . 骨粗鬆症または消耗性疾患の予防または治療に用いることができる請求項 1 0に記載の医薬。

1 2. 男子性腺機能低下症、男子性機能障害、性分化異常症、男性思春期遅発症、女性性器癌、乳癌、乳腺症、子宮内膜症および女性性機能障害からなる群から選択される疾患の予防または治療に用いることができる請求項 1 0に記載の医薬。

1 3 . 造血機能障害及びその関連疾患の予防または治療に用いることができる請求項 1 0に記載の医薬。

1 4. 消耗性疾患または骨粗鬆症を予防または治療する方法であって、そのような予防又治療を必要とする哺乳動物に、そのような疾患の予防又は治療に有効な量の請求項 1〜 8のいずれか 1項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法。

1 5 . 男子性腺機能低下症、男子性機能障害、性分化異常症、男性思春期遅発症、女性性器癌、乳癌、乳腺症、子宮内膜症および女性性機能障害からなる群から選択される疾患を予防または治療する方法であって、そのような予防又は治療を必要とする哺乳動物に、そのような疾患の予防又は治療に有効な量の請求項 1〜 8のいずれか 1項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法。

1 6 . 造血機能障害及びその関連疾患を予防または治療する方法であって、そのような予防又は治療を必要とする哺乳動物に、そのような疾患の予防又は治療に有効な量の請求項 1〜 8のいずれか 1項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法。