KR102446212B1 - 2환식 피리딘 화합물 - Google Patents

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마사시 히라모토
겐타로 엔조
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 과제는 의약 조성물, 특히 야간 빈뇨의 치료에 적합한 화합물을 제공하는 것이다. AVP의 대사 효소인 태반성 류신 아미노펩티다아제(Placental leucine aminopeptidase: P-LAP)를 야간에 저해함으로써, 내인성 AVP 농도의 유지·증가에 의한 항이뇨 작용을 통하여, 야간의 배뇨 횟수를 감소시키는 것을 기대하고, P-LAP를 저해하는 화합물에 대해서 예의 검토를 행하였다. 그 결과, (2R)-3-아미노-2-(2환식 피리딜메틸)-2-히드록시프로판산 유도체가 양호한 P-LAP 저해 작용을 갖는 것을 알아내고, 또한 음용수 부하 래트를 사용한 항이뇨 작용 시험에 있어서, 당해 화합물이 P-LAP 저해에 기초하는 내인성 AVP 농도 상승에 수반하는 오줌 생성 억제 작용을 갖는 것을 알게 되었다. 따라서, 본 발명은 P-LAP 저해를 메커니즘으로 하는 야간 빈뇨 치료제로서의 용도가 기대되는 화합물을 제공한다.

Description

2환식 피리딘 화합물
본 발명은 의약, 특히 야간 빈뇨 치료약으로서 유용한 2환식 피리딘 화합물 또는 그의 염, 및 해당 화합물을 유효 성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
야간 빈뇨란, 「야간 배뇨를 위해서 1회 이상 일어나지 않으면 안 된다는 질환」이다(Neurourol Urodyn 2002; 21: 167-178). 야간 빈뇨는 연령과 더불어 증가해(J Urol 2010; 184: 440-446), 수면장애나 골절 리스크의 증가 등 QOL을 저하시키는, 고령자에게 많은 하부 요로 증상이다(Eur Urol 2010; 57: 488-498). 원인으로서, 다뇨, 야간 다뇨, 방광 용량의 감소, 수면장애를 들 수 있지만, 많은 환자는 복수의 요인이 있는 혼합형이라고 상정된다(Eur Urol 2012; 62: 877-890). 그중에서도, 야간의 오줌량이 1일 총 오줌량의 33％를 초과하는 야간 다뇨는 야간 빈뇨 환자의 80%로 확인되어 있다(J Urol 2011; 186: 1358-1363).
항이뇨 호르몬인 아르기닌 바소프레신(AVP)은 시상하부-하수체계에서 생합성·분비되는 9개의 아미노산으로 이루어지는 펩티드이다. AVP의 수용체는 V1a, V1b 및 V2의 3종류의 서브타입으로 분류되고, 말초에서의 AVP의 주된 약리 작용에는 V1a 수용체를 통한 혈관 수축 작용과, V2 수용체를 통한 항이뇨 작용이 알려져 있다. AVP는 신장 요세관에 작용하여, 신장에서의 물의 재흡수를 항진해서 오줌량을 감소시킨다. 그로 인해, 나이가 늘어남에 따라 수반되는 야간의 AVP 분비 저하가 야간 오줌량 증가의 한 요인이라 여겨지고 있다(J Int Med 1991; 229: 131-134, BJU Int 2004; 94: 571-575).
V2 수용체를 자극함으로써 야간 빈뇨를 개선하는 것이 기대되어, V2 수용체 선택적 작동 약인 데스모프레신(Desmopressin(dDAVP))이 야간 빈뇨 환자의 치료에 사용되고 있다. dDAVP는 야간 오줌량 및 야간 배뇨 횟수를 감소시켜, 첫회 수면시간을 연장하는 것이 보고되었다(J Urol 2013; 190: 958-964, J Urol 2013; 190: 965-972). 그러나 V2 수용체 작동 약은 이론적으로는 체액 저류를 촉진하여, 저나트륨혈증의 우려가 있기 때문에, 야간 빈뇨 환자의 다수를 차지하는 고령자에 대한 V2 수용체 작동 약의 투여 시에는 혈청 나트륨 농도 측정 등의 주의가 필요한 것이 보고되었다(Neurourol Urodyn 2004; 23: 302-305).
태반성 류신 아미노펩티다아제(Placental leucine aminopeptidase: P-LAP)는 L-류신-β-나프틸아미드(L-leucine-β-naphthylamide), 옥시토신(Oxytocin) 및 AVP를 분해하는 효소이며(Arch Biochem Biophys 1992; 292: 388-392), 1996년에 로기(Rogi) 등에 의해 아미노펩티다아제로서 클로닝되었다(J Biol Chem 1996; 271: 56-61). 한편, 켈러(Keller) 등에 의해 래트 정소상체의 지방으로부터 클로닝된 인슐린 제어 아미노펩티다아제(Insulin regulated aminopeptidase: IRAP)는 P-LAP와 87%의 상동성이 있고, 후에 AVP 대사 효소인 것이 시사되어, P-LAP의 래트 상동체로 보고되었다(J Biol Chem 1995; 270: 23612-23618, Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 293: E1092-E1102). 소 부신으로부터 단리된 안지오텐신 IV(AT4) 수용체도 또한, 생화학적 및 약리학적인 연구에 의해 IRAP인 것이 시사되었다(J Biol Chem 2001; 276: 48623-48626).
P-LAP 녹아웃 마우스를 사용한 실험에서, 하루 총배뇨량은 야생형과 녹아웃 마우스 간에 차이가 없지만, AVP 투여에 의한 하루 총배뇨량의 감소량은 녹아웃 마우스에서 증대했다고 보고되어 있어, P-LAP가 AVP의 분해를 통해 배뇨량 조절에 관여하고 있을 가능성이 시사되었다(비특허문헌 1).
하기 식(A)로 표시되는 화합물이, IRAP 저해제로서 인지증이나 당뇨병 등의 치료제로서 유용한 것이 보고되었다(특허문헌 1 및 특허문헌 2).
Figure 112017071786573-pct00001
(식 중, X는 O, NR' 또는 S이며, 다른 기호에 대해서는 당해 공보 참조)
또한, AT4의 13 내지 14원 환 형상 트리펩티드 유사체가 양호한 IRAP 저해 작용을 갖는 것이 보고되었다(비특허문헌 2).
그러나 현재까지 P-LAP(또는 IRAP)를 통한 메커니즘을 갖는 항이뇨제 또는 야간 빈뇨 치료제에 대해서는 보고가 전혀 없다.
이러한 상황 하에, 야간 빈뇨의 치료에 적합한 안전성이 우수한 항이뇨제의 개발이 절실히 요망되고 있다.
국제 공개 제2006/026832호 국제 공개 제2009/065169호
Life Sciences 84(2009) 668-672 J Med Chem 2011; 54; 3779-3792
의약 조성물, 특히 야간 빈뇨 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자들은 AVP의 대사 효소인 P-LAP를 야간에 저해함으로써, 내인성 AVP 레벨의 유지·증가에 의한 항이뇨 작용을 통해, 야간의 배뇨 횟수를 감소시키는 것을 기대할 수 있지 않을까라고 생각하여, P-LAP(그의 래트 상동체인 IRAP를 포함함)를 저해하는 화합물에 대해서 예의 검토를 행하였다.
그 결과, 하기 식(I)의 화합물이 양호한 P-LAP 저해 작용을 갖는 것을 알아내고, 또한 음용수 부하 래트를 사용한 항이뇨 작용 시험에서, 식(I)의 화합물이 P-LAP 저해에 기초하는 내인성 AVP 농도의 상승과, 그에 수반하는 오줌 생성 억제 작용을 갖는 것을 알게 되어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 식(I)의 화합물 또는 그의 염, 및 식(I)의 화합물 또는 그의 염과 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure 112017071786573-pct00002
(식 중,
X는 O 또는 S이며,
점선은 단결합 또는 이중 결합이며,
R1은 G1군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬, 또는 -저급 알킬렌-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬)이며,
R2 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, H, 저급 알킬 또는 시클로알킬이며,
R3은 -저급 알킬렌-X3-저급 알킬, -저급 알킬렌-X3-저급 알킬렌-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬), -저급 알킬렌-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬), 또는 -저급 알킬렌-X3-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬)이며,
X3은 O 또는 S(O)n이며, n은 0, 1 또는 2이며,
R4는 OH, NH2 또는 -O-저급 알킬이며, 또한 R6은 H이거나, 또는 R4와 R6은 이들이 결합하는 -C(=O)-C-O-와 일체가 되어, 2,2-디(저급 알킬)-4-옥소-1,3-디옥솔란-5,5-디일을 형성하고,
G1군은 할로겐, OH, -O-저급 알킬, -S-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬이며, 그리고
G2군은 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, OH, -O-저급 알킬, -S-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬임)
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 어느 화학식 중의 기호가 다른 화학식에도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명은 식(I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물에도 관한 것이다. 또한, 당해 의약 조성물은 야간 빈뇨 치료제를 포함한다. 또한, 식(I)의 화합물 또는 그의 염과 부형제를 함유하는 야간 빈뇨 치료용 의약 조성물에도 관한 것이다.
또한, 본 발명은 야간 빈뇨 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 식(I)의 화합물 또는 그의 염의 용도, 야간 빈뇨 치료를 위한 식(I)의 화합물 또는 그의 염의 용도, 야간 빈뇨 치료를 위한 식(I)의 화합물 또는 그의 염, 및 식(I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 야간 빈뇨 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 「대상」이란, 그의 치료를 필요로 하는 인간 또는 기타 동물이며, 어떤 형태로서는, 그의 치료를 필요로 하는 인간이다.
식(I)의 화합물 또는 그의 염은, AVP의 대사 효소인 P-LAP의 저해 작용을 갖고, 내인성 AVP 농도의 유지·상승에 기초하는 오줌 생성 억제 작용을 갖는 점에서, 야간 빈뇨의 치료제로서 사용할 수 있는 것이 기대된다. 또한, AVP 농도의 저하가 관여하는 기타 배뇨 장애나 다뇨, 예를 들어 빈뇨, 요실금, 야뇨증의 치료제로서 사용할 수 있는 것이 기대된다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 「저급 알킬」이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 10(이후, C1-10으로 약칭함)인 알킬이며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 3-에틸펜틸, 4-에틸헥실, 4-에틸헵틸, n-헥실, 이소헥실, 이소헵틸, 이소옥틸, 헥산-2-일, 4-메틸펜탄-2-일, 2,2-디메틸프로필, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸이다. 어떤 형태로서는, 직쇄 또는 분지상의 C1-6의 알킬이며, 어떤 형태로서는, C1-4 알킬이며, 또한 어떤 형태로서는, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며, 또한 어떤 형태로서는 메틸 또는 에틸이다.
R1에서의 「저급 알킬」의 어떤 형태로서는, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸헥실, n-헵틸 또는 이소헵틸이며, 어떤 형태로서는, 에틸, n-부틸, n-펜틸 또는 이소펜틸이다.
R3의 「-저급 알킬렌-X3-저급 알킬」에서의 「저급 알킬」의 어떤 형태로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 이소헥실, 이소헵틸, 이소옥틸, 3-에틸펜틸, 4-에틸헥실, 4-에틸헵틸, n-헥실, 헥산-2-일, 4-메틸펜탄-2-일, 2,2-디메틸프로필, 3,3-디메틸펜틸, 또는 3,3-디메틸부틸이며, 어떤 형태로서는, C1-4 알킬이다. 또한 어떤 형태로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 이소부틸이다. 또한 어떤 형태로서는 메틸 또는 에틸이다.
「저급 알킬렌」이란, 직쇄 또는 분지상의 C1-10의 알킬렌, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 메틸메틸렌, 프로필렌, 2-메틸트리메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌 또는 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌이다. 어떤 형태로서는, C1-6 알킬렌이며, 어떤 형태로서는, C1-4 알킬렌이며, 또한 어떤 형태로서는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 2-메틸트리메틸렌이며, 또한 어떤 형태로서는, 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌이다. 또한 어떤 형태로서는, 메틸렌 또는 에틸렌이며, 또한 어떤 형태로서는 메틸렌이다.
「할로겐」은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. 어떤 형태로서는, Cl이다.
「할로게노 저급 알킬」이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 직쇄 또는 분지상의 C1-10 알킬이다. 어떤 형태로서는, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이며, 어떤 형태로서는, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 2-플루오로-2-메틸프로필, 디플루오로메틸, 플루오로메틸 또는 클로로메틸이며, 또한 어떤 형태로서는, 트리플루오로메틸이다.
「시클로알킬」이란, C3-12의 포화 탄화수소환기이며, 가교를 가질 수 있고, 스피로환을 형성하고 있을 수 있다. 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2,2,1]헵틸, 비시클로[3,1,0]헥실, 비시클로[3,1,1]헵틸, 아다만틸, 스피로[2,5]옥틸, 스피로[3,5]노닐 또는 스피로[4,5]데실이다. 어떤 형태로서는, 「C3-10 시클로알킬」이며, 어떤 형태로서는, 「C3-8 시클로알킬」이며, 또한 어떤 형태로서는, 「C3-6 시클로알킬」이다. 또한, 어떤 형태로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이며, 어떤 형태로서는, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이며, 또한 어떤 형태로서는, 시클로프로필이다. 또한, 어떤 형태로서는, 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.
식(I)의 화합물은, 하기 식에 표시되는 4종의 환을 갖는 화합물을 포함한다. 여기에서, 식(I-1)은 X가 O이며, 점선이 이중 결합인 푸로[3,2-c]피리딘환을 갖는 화합물, 식(I-2)는 X가 O이며, 점선이 단결합인 디히드로푸로[3,2-c]피리딘환을 갖는 화합물, 식(I-3)은 X가 S이며, 점선이 이중 결합인 티에노[3,2-c]피리딘환을 갖는 화합물 및 식(I-4)는 X가 S이며, 점선이 단결합인 디히드로티에노[3,2-c]피리딘환을 갖는 화합물이다. 어떤 형태로서는, 본 발명의 식(I)의 화합물 또는 그의 염은 식(I-1), 식(1-2) 또는 식(I-3)의 화합물, 또는 그의 염이고, 또한 어떤 형태로서는 식(I-1)의 화합물 또는 그의 염이다.
Figure 112017071786573-pct00003
「R4와 R6은 이들이 결합하는 -C(=O)-C-O-와 일체가 되어, 2,2-디(저급 알킬)-4-옥소-1,3-디옥솔란-5,5-디일을 형성하고」란, 식(I)의 화합물이 하기 식(I-A)로 나타나는 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
Figure 112017071786573-pct00004
(식 중, RP1 및 RP2는 동일하거나 또는 상이하고 저급 알킬이며, 어떤 형태로서는 모두 메틸임)
본 명세서에 있어서, 「치환기를 가질 수 있는」이란, 비치환, 혹은 치환기를 갖고 있는 것을 의미하고, 예를 들어 「1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는」이란, 비치환, 혹은 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수개의 치환기를 가질 경우, 그들 치환기는 동일하거나, 서로 상이할 수 있다.
식(I)의 화합물은 비대칭 점이 적어도 2군데 존재하고, 그 중 -C(O)R4가 결합하는 탄소 원자(2위치)의 입체 배치는 R이다. 그리고, 그의 인접하는 -NH2가 결합하는 탄소 원자(3위치)의 입체 배치는 R, S 어느 것이어도 되고, 3위치의 입체 배치가 R 또는 S인 이성체, 혹은 그들의 혼합물을 포함한다. 식(I)의 화합물의 어떤 형태로서는, 하기 식(I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염이다.
Figure 112017071786573-pct00005
(식 중, (2R)은 2위치의 입체 배치가 R인 것을 나타냄)
또한, 식(I)의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라, 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 식(I)의 화합물은 당해 이성체가 분리된 것, 혹은 그들의 혼합물도 포함한다.
또한, 식(I)의 화합물은 치환기의 종류에 따라, 상기 이외의 비대칭 탄소 원자 또는 술폭시드기에 기초하는 입체 이성체가 존재하는 경우가 있다. 식(I)의 화합물은 이들의 입체 이성체가 분리된 것, 또는 그들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은 식(I)로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드럭도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드럭이란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드럭을 형성하는 기로서는, 예를 들어 Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나, 「의약품의 개발」(히로카와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198, 「Prodrugs and targeted delivery」(Wiley-VCH 2011) Methods and principles in medicinal chemistry volume 47에 나타나는 기를 들 수 있다.
또한, 식(I)의 화합물의 염이란, 식(I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이며, 치환기의 종류에 따라, 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기 산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기 산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 금속 양이온과의 염, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신, 리신, 오르니틴 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 식(I)의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 여러 가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 표지된 화합물도 포함한다.
식(I)의 화합물의 어떤 형태로서는, 이하의 화합물 또는 그의 염이다.
(1-1) X가 O 또는 S이며, 점선이 단결합 또는 이중 결합인 화합물 또는 그의 염.
(1-2) X가 O이며, 또한 점선이 단결합 또는 이중 결합이거나, 또는 X가 S이며, 또한 점선이 이중 결합인, 화합물 또는 그의 염.
(1-3) X가 O이며, 또한 점선이 단결합 또는 이중 결합인 화합물 또는 그의 염.
(1-4) X가 O이며, 또한 점선이 이중 결합인 화합물 또는 그의 염.
(1-5) X가 O이며, 또한 점선이 단결합인 화합물 또는 그의 염.
(1-6) X가 S이며, 또한 점선이 이중 결합인 화합물 또는 그의 염.
(2-1) R1이 G1군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬, 또는 -저급 알킬렌-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬)인, 화합물 또는 그의 염.
(2-2) R1이, 할로겐, OH 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬; 1 내지 2개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 시클로알킬; 또는 -저급 알킬렌-(1 내지 2개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 시클로알킬)인, 화합물 또는 그의 염.
(2-3) R1이, 할로겐 및 OH로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬; 시클로알킬; 또는 -저급 알킬렌-시클로알킬인, 화합물 또는 그의 염.
(2-4) R1이 저급 알킬, 시클로알킬, 또는 -저급 알킬렌-시클로알킬인, 화합물 또는 그의 염.
(2-5) R1이 저급 알킬, 또는 -저급 알킬렌-시클로알킬인, 화합물 또는 그의 염.
(2-6) R1이 n-부틸, 이소펜틸, 시클로펜틸, 또는 2-시클로프로필에틸인, 화합물 또는 그의 염.
(2-7) R1이 n-부틸, 또는 2-시클로프로필에틸인, 화합물 또는 그의 염.
(2-8) R1이 n-부틸인, 화합물 또는 그의 염.
(2-9) R1이 2-시클로프로필에틸인, 화합물 또는 그의 염.
(3-1) R3이 -저급 알킬렌-X3-저급 알킬, -저급 알킬렌-X3-저급 알킬렌-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬), -저급 알킬렌-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬), 또는 -저급 알킬렌-X3-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬)이며, X3이 O 또는 S(O)n이며, n이 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 그의 염.
(3-2) R3이 -저급 알킬렌-X3-저급 알킬, -저급 알킬렌-X3-저급 알킬렌-(1 내지 2개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 시클로알킬), -저급 알킬렌-(1 내지 2개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 시클로알킬), 또는 -저급 알킬렌-X3-(1 내지 2개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 시클로알킬)인, (3-1)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(3-3) R3이 -저급 알킬렌-S(O)n-저급 알킬, -저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-시클로알킬, -저급 알킬렌-S-저급 알킬렌-시클로알킬, -저급 알킬렌-시클로알킬, 또는 -저급 알킬렌-S-시클로알킬인, 화합물 또는 그의 염.
(3-4) R3이 -저급 알킬렌-S-저급 알킬, -저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-시클로알킬, -저급 알킬렌-S-저급 알킬렌-시클로알킬, -저급 알킬렌-시클로알킬, 또는 -저급 알킬렌-S-시클로알킬인, 화합물 또는 그의 염.
(3-5) R3이 -저급 알킬렌-S-저급 알킬, 또는 -저급 알킬렌-시클로알킬인, 화합물 또는 그의 염.
(3-6) R3이 -저급 알킬렌-S-저급 알킬인, 화합물 또는 그의 염.
(3-7) R3이 -저급 알킬렌-시클로알킬인, 화합물 또는 그의 염.
(3-8) R3이 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, n-프로필티오메틸, 이소프로필티오메틸, 이소부틸티오메틸, 시클로프로필메틸티오메틸, 시클로프로필메틸옥시메틸, 2-시클로프로필에틸, 3-시클로프로필프로필, 2-시클로부틸에틸 또는 시클로부틸티오메틸인, 화합물 또는 그의 염.
(3-9) R3이 메틸티오메틸, 에틸티오메틸 또는 2-시클로프로필에틸인, 화합물 또는 그의 염.
(4-1) R2 및 R5가 동일하거나 또는 상이하고, H, 저급 알킬 또는 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
(4-2) R2 및 R5가 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(4-3) R2가 H 또는 저급 알킬이며, R5가 H인 화합물 또는 그의 염.
(4-4) R2 및 R5가 모두 H인 화합물 또는 그의 염.
(4-5) R2가 저급 알킬이며, R5가 H인 화합물 또는 그의 염.
(4-6) R2가 메틸이며, R5가 H인 화합물 또는 그의 염.
(5-1) R4가 OH, NH2 또는 -O-저급 알킬이며, 또한 R6이 H이거나, 또는 R4와 R6이 이들이 결합하는 -C(=O)-C-O-와 일체가 되어, 2,2-디(저급 알킬)-4-옥소-1,3-디옥솔란-5,5-디일을 형성하는, 화합물 또는 그의 염.
(5-2) R4가 OH, NH2 또는 -O-저급 알킬이며, 또한 R6이 H인 화합물 또는 그의 염.
(5-3) R4가 OH 또는 -O-저급 알킬이며, 또한 R6이 H인 화합물 또는 그의 염.
(5-4) R4가 OH이며, 또한 R6이 H인 화합물 또는 그의 염.
(6) 상기 (1-1) 내지 (1-6)에 기재된 어느 하나의 형태, (2-1) 내지 (2-9)에 기재된 어느 하나의 형태, (3-1) 내지 (3-9)에 기재된 어느 하나의 형태, (4-1) 내지 (4-6)에 기재된 어느 하나의 형태 및 (5-1) 내지 (5-4) 중 어느 하나에 기재된 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염. 예를 들어, 이하의 조합을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
(6-1) 상기 (1-1), (2-1), (3-1), (4-1) 및 (5-2)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-2) 상기 (1-2), (2-1), (3-1), (4-1) 및 (5-2)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-3) 상기 (1-4), (2-1), (3-1), (4-1) 및 (5-2)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-4) 상기 (1-5), (2-1), (3-1), (4-1) 및 (5-2)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-5) 상기 (1-6), (2-1), (3-1), (4-1) 및 (5-2)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-6) 상기 (1-2), (2-2), (3-2), (4-2) 및 (5-2)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-7) 상기 (1-2), (2-3), (3-3), (4-2) 및 (5-2)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-8) 상기 (1-2), (2-4), (3-4), (4-3) 및 (5-4)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-9) 상기 (1-4), (2-5), (3-5), (4-3) 및 (5-4)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-10) 상기 (1-4), (2-6), (3-6), (4-5) 및 (5-4)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-11) 상기 (1-4), (2-7), (3-6), (4-4) 및 (5-4)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-12) 상기 (1-4), (2-7), (3-7), (4-4) 및 (5-4)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-13) 상기 (1-2), (2-8), (3-8), (4-3) 및 (5-4)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-14) 상기 (1-2), (2-9), (3-9), (4-3) 및 (5-4)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
또한, 식(I)의 화합물의 어떤 형태로서는, 식(I')의 화합물의 상기 (6) 또는 (6-1) 내지 (6-14) 중 어느 하나에 기재된 형태이다.
또한, 식(I)의 화합물 또는 그의 염의 어떤 형태로서는, 하기 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 염이다.
(2R,3R)-3-아미노-2-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-4-(에틸술파닐)-2-히드록시부탄산,
(2R,3S)-3-아미노-5-시클로프로필-2-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2-히드록시펜탄산,
(2R,3R)-3-아미노-2-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄산, 및
(2R,3R)-3-아미노-2-[(2-부틸-7-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4-일)메틸]-2-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄산.
(제조법)
식(I)의 화합물 및 그의 염은, 그의 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하고, 여러 가지 공지된 합성법을 적용해서 제조할 수 있다. 그때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 당해 관능기로 전화 가능한 기)로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예를 들어 우츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene) 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (제4판, 2006년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들의 반응 조건에 따라서 적절히 선택해서 사용하면 된다. 이러한 방법에서는, 당해 보호기를 도입해서 반응을 행한 뒤, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
이하, 식(I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은 당해 설명에 첨부한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.
(제1 제법)
Figure 112017071786573-pct00006
(식 중, PO는 수산기의 보호기를, PN은 아미노기의 보호기를 의미함)
식(I)에 있어서 R4가 OH인 화합물(I-B)는 화합물(II)의 개환 및 탈보호에 의해 얻을 수 있다.
본 반응은 화합물(II)와 가수분해 시약을 당량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반함으로써 행할 수 있다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 제한되지는 않지만, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 등의 알코올류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드나 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 또한, 상기 용매와 물과의 혼합 용매로 함으로써 반응에 적합한 경우가 있다. 가수분해 시약의 예로서는 특별히 제한되지는 않지만, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등의 염기, 염화수소, 트리플루오로아세트산 등의 산을 들 수 있다. 또한, 염기로 처리한 후에 산으로 처리하거나, 또는 산으로 처리한 후에 염기로 처리하는 것이 적합한 경우가 있다.
여기에서, 수산기의 보호기 PO로서는, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸 등을 들 수 있고, 아미노기의 보호기 PN으로서는, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸 등을 들 수 있다.
(제2 제법)
Figure 112017071786573-pct00007
화합물(I-C)는 화합물(III)의 탈보호에 의해 얻을 수 있다.
본 반응은 화합물(III)과 탈보호 시약을 당량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매 하, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반함으로써 행할 수 있다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 제한되지는 않지만, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 등의 알코올류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드나 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 또한, 상기 용매와 물과의 혼합 용매로 함으로써 반응에 적합한 경우가 있다. 탈보호 시약의 예로서는 특별히 제한되지는 않지만, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등의 염기, 염화수소, 트리플루오로아세트산 등의 산을 들 수 있다. 또한, 염기로 처리한 후에 산으로 처리하거나, 또는 산으로 처리한 후에 염기로 처리하는 것이 적합한 경우도 있다.
여기에서, 아미노기의 보호기 PN으로서는, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸 등을 들 수 있다.
또한, 반응 조건을 선택함으로써, 상기 (I-A)의 화합물을 얻을 수도 있다. 예를 들어, 아미노기의 보호기 PN으로서, tert-부톡시카르보닐을 사용하고, 1,4-디옥산, 톨루엔 등의 용매 중, 염화수소, 트리플루오로아세트산 등으로 처리함으로써 행할 수 있다.
(기타 제법)
상기 각 제법에서 얻은 식(I)의 화합물을 원료로 하고, 또한 에스테르화, 아미드화 등의 당업자가 통상 사용하는 화학 수식 반응을 행함으로써, 다른 식(I)의 화합물을 얻을 수 있다.
(원료 합성 1)
Figure 112017071786573-pct00008
화합물(2)는 화합물(1)로부터 염화티오닐 등을 사용한 수산기의 할로겐화에 의해 얻을 수 있고, 화합물(3)은 해당 화합물(2)로부터 핀켈슈타인 반응(Finkelstein reaction)을 사용한 요오드화에 의해 얻을 수 있다.
[문헌]
Chirality, 2011, 23(1), 24-33
화합물(II)는 화합물(3)과 화합물(5)의 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서는 화합물(3)과 화합물(5)를 등량 혹은 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을 염기의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 실온 하에서, 바람직하게는 냉각 하에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 제한되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 헥산 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기의 예에는, 리튬디이소프로필아미드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 리튬헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, n-부틸리튬, 칼륨tert-부톡시드 등의 유기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등의 무기 염기가 포함된다.
[문헌]
Journal of Organic Chemistry, 1990, 55(20), 5525-5528
Tetrahedron Letters, 2000, 41(33), 6523-6526
혹은, 화합물(II)는 화합물(1)로부터 PBr3을 사용해서 브로모화한 화합물(4)와 화합물(5)를 반응시킴으로써도 얻을 수 있다. 반응은 아르곤 분위기 하에서 화합물(5)를 리튬디이소프로필아미드로 처리한 후, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 실온 하, 바람직하게는 냉각 하에, 1시간 내지 5일간 교반함으로써 행할 수 있다.
[문헌]
Molecules, 2004, 9(5), 365-372
Tetrahedron Asymmetry, 1991, 2(7), 705-720
(원료 합성 2)
Figure 112017071786573-pct00009
화합물(6)과 화합물(7)을 p-톨루엔술폰산 피리디늄 혹은 p-톨루엔술폰산의 존재 하에서 반응시킴으로써 화합물(8)을 얻을 수 있다. 이 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 등의 반응에 불활성인 용매 중, p-톨루엔술폰산 피리디늄 혹은 p-톨루엔술폰산의 존재 하에서, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는 40 내지 120℃에서 1시간 내지 5일간 교반함으로써 행할 수 있다.
여기에서, 아미노기의 보호기 PN으로서는, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸 등을 들 수 있다.
화합물(8)과 화합물(1)로부터 화합물(III)을 얻을 수 있다. 반응은 원료 합성 1에 기재된 화합물(5)를 사용해서 화합물(1)로부터 화합물(II)를 얻는 반응과 마찬가지로 하여 행할 수 있다.
또한, -NHPN이 결합하는 비대칭 탄소가 특정한 입체 배치를 갖는 원료 화합물(6)을 사용함으로써, 원하는 입체 배치를 갖는 화합물(III)을 제조할 수 있다. 또한, -NHPN이 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치에 따라서는, 화합물(8)과 화합물(1)의 반응 시에 트리메틸클로로실란을 가하는 것이 적합한 경우가 있다. 또한, 원료 화합물에, -NHPN이 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치가 R과 S의 혼합물을 사용한 경우는, 일반적인 광학 분할법을 조합하는 것이 바람직하다.
(기타 원료 합성)
기타, 당업자에게 공지된 방법을 사용해서 원하는 원료 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 이하의 반응식에 기재된 방법을 사용할 수 있다.
Figure 112017071786573-pct00010
(식 중, Re 및 Rf는 R3의 일부분을 형성하는 기를 각각 나타냄)
식(I)의 화합물은 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 다형의 물질로서 단리되고 정제된다. 식(I)의 화합물의 염은 통상의 방법의 조염(造鹽) 반응에 의해 제조할 수도 있다.
단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용해서 행하여진다.
각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있거나, 또는 이성체간의 물리화학적 성질의 차이를 이용해서 분리할 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체는 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들어, 광학 활성의 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 사용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한 적당한 광학 활성의 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
식(I)의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다. 또한, 본 명세서에서, 피검 화합물의 용량은 프리체의 중량으로 환산해서 표시한다.
(1) IRAP 활성 저해 작용
래트 정소상체의 지방 조직을 균질화하고, 100000 x g로 30분간 초원심 분리함으로써 IRAP를 함유하는 미크로솜을 얻었다. 취득한 미크로솜(단백질 총량으로서 0.55μg/well)을 용매(디메틸술폭시드(DMSO), 최종 농도 0.1%) 또는 피검 화합물(공비 3, 최대 농도 10μM)과 혼화한 후, 최종 농도가 25μM이 되게 AVP를 첨가하고, 37℃에서 1시간 반응시켰다. 트리플루오로아세트산(TFA) 수용액(최종 농도 1%)을 첨가해서 효소 반응을 정지시킨 후, 잔존하는 AVP량을 질량 분석법(MALDI-MS)에 의해 정량하였다. 얻어진 결과로부터 Sigmoid-Emax 모델 비선형 회귀 분석으로, 용매를 첨가한 대조군의 AVP량의 감소를 50% 저해하는 피검 화합물 농도 IC50값(nM)을 IRAP 활성 저해 작용으로서 산출하였다.
결과를 표 1에 나타낸다. 실시예 화합물은 P-LAP의 래트 상동체인 IRAP에 의한 AVP 분해를 양호하게 저해하는 것이 확인되었다.
(2) 인간 P-LAP(hP-LAP) 활성 저해 작용
리포펙션법에 의해 hP-LAP(J Biol Chem 1996; 271: 56-61)를 일과성으로 강제 발현시킨 HEK293 세포를 균질화하고, 100000 x g로 30분간 초원심 분리함으로써 hP-LAP를 함유하는 미크로솜을 취득하였다. 취득한 미크로솜(단백질 총량으로서 0.5 내지 1.5μg/well)을 용매(DMSO, 최종 농도 0.1%) 또는 피검 화합물(공비 3, 최대 농도 10μM)과 혼화한 후, 최종 농도가 25μM이 되게 AVP를 첨가하고, 37℃에서 1시간 반응시켰다. TFA 수용액(최종 농도 1%)을 첨가해서 효소 반응을 정지시킨 후, 잔존하는 AVP량을 질량 분석법(MALDI-MS)에 의해 정량하였다. 얻어진 결과로부터 Sigmoid-Emax 모델 비선형 회귀 분석으로, 용매를 첨가한 대조군의 AVP량의 감소를 50% 저해하는 피검 화합물 농도 IC50값(nM)을 hP-LAP 활성 저해 작용으로서 산출했다. 결과를 표 1에 나타낸다. 실시예 화합물은 hP-LAP에 의한 AVP 분해를 양호하게 저해하는 것이 확인되었다.
또한, 하기 표 1 및 표 2에 있어서, Ex는 피검 화합물의 실시예 번호를 나타낸다.
Figure 112017071786573-pct00011
(3) 물 부하 래트 항이뇨 시험(경구 투여)
피검 화합물은 용매(10% N,N-디메틸포름아미드, 10% 프로필렌글리콜 및 80% 증류수)에 용해하여, 래트에 경구 투여하였다. 또한, 피검 화합물이 프리체인 경우는 1몰 등량의 염산을 용매에 첨가하여 용해했다. 용매 투여군에는 용매만을 투여했다. 그 1시간 후에 물 부하로서 30ml/kg의 증류수를 래트에 강제 투여했다. 그 후 1시간의 오줌량을 측정해(단, 0.3ml 미만의 오줌량은 0ml로 간주했음), 물 부하량에 대한 배뇨량의 비율(오줌 배설률)을 산출했다. 하기 식에 의해, 화합물 투여군의 용매 투여군에 대한 배뇨 저해율(%)을 산출했다(각 군 4 내지 5예).
배뇨 저해율(%)={[(용매 투여군의 오줌 배설률)-(화합물 투여군의 오줌 배설률)]/(용매 투여군의 오줌 배설률)}×100
식(I)의 화합물인, 몇 가지의 실시예 화합물에 대해서, 3mg/kg 투여 시의 저해율(%)을 표 2에 나타낸다. 이들 실시예 화합물은 양호한 항이뇨 작용을 갖는 것이 확인되었다.
Figure 112017071786573-pct00012
이상의 결과로부터, 식(I)의 화합물은 AVP 대사 효소인 P-LAP(IRAP)를 저해 함으로써, 내재성 AVP의 분해를 억제하고, 결과로서 오줌 생성을 억제하는 것이 시사되었다.
혈장 중 AVP 농도는 혈장 침투압에 의해 엄밀하게 제어되어 있어, 과잉으로 수분 섭취했을 경우, AVP 생성 및 분비가 감소하여, 이뇨에 이르는 것이 알려져 있다. 본 발명자들은, P-LAP 저해에 기초하는 항이뇨 작용을 갖는 화합물을 사용한 추가 물 부하 래트 항이뇨 시험에 있어서, 추가 물 부하에 의한 과잉의 수분 섭취가 있었던 경우에, 감소했던 배뇨량이 회복되는 결과를 얻었고(PCT/JP2015/065344), 이것은 추가 물 부하에 의한 내재성 AVP의 농도 저하에 의해, 항이뇨 작용이 감소했기 때문이라고 예상되었다. 따라서, P-LAP 저해에 기초하는 항이뇨 작용을 갖는 식(I)의 화합물은 저나트륨 혈증에 유의가 필요한 V2 수용체 작동약과는 달리, 과잉으로 수분 섭취한 경우라도 저나트륨 혈증의 우려가 낮은 야간 빈뇨 치료제가 될 수 있는 것이 기대된다.
식(I)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은 당분야에 있어서 통상 사용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 경피용 액제, 경피용 부착제, 경점막 액제, 경점막 부착제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태이어도 좋다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을, 적어도 1종의 불활성 부형제와 혼합한다. 조성물은 통상의 방법에 따라 불활성 첨가제, 예를 들어 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막해도 좋다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 함유하고, 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 함유한다. 당해 액체 조성물은 불활성 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성 용제로서는 예를 들어, 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성 용제로서는 예를 들어, 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이러한 조성물은 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 더 함유할 수 있다. 이들은 예를 들어, 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁해서 사용할 수도 있다.
식(I)의 화합물이 경구 투여될 경우, 1일 투여량은 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg이 적당하고, 이것을 1회로 또는 2회 내지 4회로 나누어서 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는, 1일 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어서 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나누어서 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려해서 개개의 경우에 따라서 적절히 결정된다. 식(I)의 화합물을 야간 빈뇨의 예방 또는 치료에 사용하는 경우에는, 1일 1회 저녁 식사 후 또는 취침 전 등에 투여하는 것이 적합한 경우가 있다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 상이하지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 내지 100중량％, 어떤 형태로서는 0.01 내지 50중량％의 유효 성분인 1종 또는 그 이상의 식(I)의 화합물 또는 그의 염을 함유한다.
식(I)의 화합물은 전술한 식(I)의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은 동시 투여, 또는 별개로 연속해서, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 좋다. 동시 투여 제제는 배합제이어도 별개로 제제화되어 있어도 좋다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여, 식(I)의 화합물의 제조법을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제법을 제조예에 나타낸다. 또한, 식(I)의 화합물의 제법은 이하에 나타나는 구체적 실시예ㆍ제조예의 제법으로만 한정되는 것이 아니라, 식(I)의 화합물은 이들의 제법의 조합, 혹은 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또한, 본원 명세서에 있어서, 편의상 농도 mol/L를 M으로서 나타낸다. 예를 들어, 1M 수산화나트륨 수용액은 1mol/L의 수산화나트륨 수용액인 것을 의미한다.
또한, 실시예, 제조예 및 후기 표 중에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
DMF: N,N-디메틸포름아미드, AcOEt: 아세트산에틸, AcOH: 아세트산, THF: 테트라히드로푸란, MeCN: 아세토니트릴, EtOH: 에탄올, MeOH: 메탄올, DOX: 1,4-디옥산, TFA: 트리플루오로아세트산, Et3N: 트리에틸아민, DIPEA: 디이소프로필에틸아민, Pd/C: 팔라듐 담지 탄소, NaBH4: 수소화붕소나트륨, LDA: 리튬디이소프로필아미드, ODS: 옥타데실실릴, PEx: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, PSyn: 같은 방법으로 제조한 제조예 번호, Syn: 같은 방법으로 제조한 실시예 번호, Str: 화학 구조식, Boc: tert-부톡시카르보닐, TIPS: 트리이소프로필실릴, DATA: 물리 화학적 데이터, ESI+: 질량 분석에서의 m/z값(이온화법 ESI, 달리 언급이 없을 경우 [M+H]+), ESI-: 질량 분석에서의 m/z값(이온화법 ESI, 달리 언급이 없을 경우 [M-H]-), APCI/ESI+: APCI/ESI-MS(대기압 화학이온화법 APCI, APCI/ESI는 APCI와 ESI의 동시 측정을 의미한다. 달리 언급이 없을 경우 [M+H]+), 및 CI+: 질량 분석에서의 m/z값(이온화법 CI, 달리 언급이 없을 경우 [M+H]+). 구조식 중의 HCl은, 그 화합물이 일염산염인 것을, 2HCl은 그 화합물이 이염산염인 것을 각각 나타낸다. 또한, 구조식 중에서 교차하는 2개의 선으로 나타나는 이중 결합을 갖는 화합물은, 그 이중 결합이 E체 또는 Z체, 혹은 그들의 혼합물인 것을 나타낸다.
식(I)의 화합물인 후기 실시예에 기재되는 화합물은, 비대칭 점이 적어도 2군데 존재하고, 그중 카르복실기가 결합하는 탄소 원자(2위치)의 입체 배치는 R이다. 또한, 화학 구조식 중에 「*」가 부여된 화합물은, 표기의 입체 배치를 갖는 단일 이성체인 것을, 「#1」이 부여된 화합물은 표기의 입체 배치를 갖고, 또한 입체 배치의 기재가 없는 비대칭 탄소 부분에서의 입체 배치에 관한 R과 S의 혼합물인 것을, 그리고 「#2」가 부여된 화합물은 표기의 입체 배치를 갖고, 또한 술폭시드 부분에서의 입체 배치에 관한 R과 S의 혼합물인 것을, 각각 나타낸다.
또한, 본 명세서에 있어서, 화합물의 명명에 ACD/Name(등록 상표, Advanced Chemistry Development, Inc.) 등의 명명 소프트웨어를 사용하고 있는 경우가 있다.
또한, 본 명세서에 기재되는 분말 X선 회절 결과는, RINT-TTRII를 사용하고, 관구: Cu, 관전류: 300mA, 관전압: 50kV, 샘플링 폭: 0.020°, 주사 속도: 4°/분, 파장: 1.54056Å, 측정 회절각 범위(2θ): 2.5 내지 40°의 조건에서 측정한 것이다. 또한, 분말 X선 회절 패턴은 결정의 동일성 인정에서는, 데이터의 성질상, 결정 격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하고, 회절각 및 회절 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소의 오차가 발생할 수 있는 것이기 때문에, 엄밀하게 해석되어서는 안된다. 본 명세서 중, 분말 X선 회절 패턴에 있어서의 회절각(2θ(°))은 당해 측정법에 있어서 통상 허용되는 오차 범위를 고려해서 해석되고, 예를 들어 ±0.2°의 범위가 포함된다고 해석된다.
실시예 1
(3R,4R)-3-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-4-[(에틸술파닐)메틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(65mg), DOX(0.75ml), 6M 염산(1.5ml)의 혼합물을 60℃에서 1.5시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 빙냉한 후, 6M 수산화나트륨 수용액(1ml)과 DOX를 가하고, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)로 정제하고, (2R,3R)-3-아미노-2-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-4-(에틸술파닐)-2-히드록시부탄산(39mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 2
[(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-2-(메틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(6g)과 CH2Cl2(50ml)의 혼합물에, 빙냉 하에서 TFA(25ml)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 MeOH(85ml)와 6M 수산화나트륨 수용액(77ml)의 혼합액에 빙냉 하에서 조금씩 가하고, 그 후 60℃에서 1.5시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 활성탄을 가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 불용물을 여과 분별했다. 얻어진 여과액을 빙냉한 후, 6M 염산을 조금씩 가하여, pH를 약 7로 조정한 후, 동온에서 1시간 교반했다. 발생한 불용물을 여과 취출하고, 감압 하에서 건조했다. 얻어진 고체에 EtOH:물(3:1)의 혼합액(45ml)을 가하고, 80℃로 가온하고, 불용물이 용해될 때까지 교반한 후, 물(30ml)을 가했다. 얻어진 용액을 실온까지 서서히 방냉하면서, 밤새 교반했다. 석출한 고체를 여과 취출하여 (2R,3R)-3-아미노-2-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄산(2.43g)을 결정으로서 얻었다. 얻어진 결정은 분말 X선 회절로 2θ(°) 6.5, 8.6, 12.3, 14.1, 14.7, 17.4, 17.9, 18.5, 19.1, 19.6, 20.7, 22.7 및 24.8에 피크를 갖는 것이었다.
실시예 3
(3R,4R)-3-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-4-[(이소프로필술파닐)메틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(71mg), MeOH(2ml) 및 THF(2ml)의 혼합물에 6M 수산화나트륨 수용액(2ml)을 가하고, 70℃에서 5시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 빙냉 하에, 6M 염산(2ml)을 가하고, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사에 MeCN(1ml)과 1M 염산(3ml)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 6M 염산(0.5ml)을 가하고, 실온에서 18시간 교반한 후, 40℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, 물을 가했다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)로 정제하고, (2R,3R)-3-아미노-2-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2-히드록시-4-(이소프로필술파닐)부탄산(21mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 4
[(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-2-(메틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(1.1g)과 톨루엔(15ml)의 혼합물에, 실온에서 TFA(5ml)를 가하고, 동온에서 밤새 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, AcOEt로 추출했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 (5R)-5-[(1R)-1-아미노-2-(메틸술파닐)에틸]-5-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온(777mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
얻어진 (5R)-5-[(1R)-1-아미노-2-(메틸술파닐)에틸]-5-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온(65mg)에 1M 염산(1ml)을 가하고, 그 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 (5R)-5-[(1R)-1-아미노-2-(메틸술파닐)에틸]-5-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온 이염산염(70mg)을 기포상 고체로서 얻었다.
실시예 5
(5R)-5-[(1R)-1-아미노-2-(메틸술파닐)에틸]-5-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온(95mg), MeOH(5ml) 및 탄산칼륨(200mg)의 혼합물을 실온에서 12시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 AcOEt를 가하고, 불용물을 여과 분별했다. 얻어진, 여과액을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제했다. 얻어진 조(粗)정제물에 1M 염산(1ml)을 가하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 (2R,3R)-3-아미노-2-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄산메틸 이염산염(55mg)을 기포상 고체로서 얻었다.
실시예 6
(5R)-5-[(1R)-1-아미노-2-(메틸술파닐)에틸]-5-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온(98mg), MeOH(2ml) 및 28% 암모니아수(2ml)의 혼합물을, 마이크로파 조사 하에서, 120℃에서 30분간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 가하고, AcOEt와 톨루엔의 1:1 혼합액으로 추출했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제했다. 얻어진 조정제물에 1M 염산(1ml)을 가하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 (2R,3R)-3-아미노-2-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄아미드 이염산염(20mg)을 기포상 고체로서 얻었다.
실시예 7
[(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-2-(메틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(400mg)에 농염산(5ml)을 가하고, 80℃에서 3일간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)로 정제하고, 얻어진 2종의 화합물 중, 고극성의 화합물로서 (1) (2R,3R)-3-아미노-2-히드록시-2-{[2-(3-히드록시펜틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-4-(메틸술파닐)부탄산(65mg)을 기포상 고체로서 얻었다. 또한, 다른 한쪽의 저극성 화합물로서 얻어진 조정제물에 1M 염산(2ml)을 가하고, 그 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 (2) (2R,3R)-3-아미노-2-{[2-(3-클로로펜틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄산 이염산염(107mg)을 기포상 고체로서 얻었다.
실시예 8
[(1R)-1-{(4R)-4-[(2-부틸티에노[3,2-c]피리딘-4-일)메틸]-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일}-2-(메틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(83mg), MeOH(0.83ml) 및 DOX(0.83ml)의 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액(0.83ml)을 가하고, 50℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사에 DOX(0.83ml)를 가하고, 빙냉 하에서 염화수소(4M DOX 용액, 0.83ml)를 가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)로 정제하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 MeCN-MeOH(10:1)에 현탁하여, 불용물을 여과 취출했다. 얻어진 고체를 MeCN로 세정하고, (2R,3R)-3-아미노-2-[(2-부틸티에노[3,2-c]피리딘-4-일)메틸]-2-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄산(27mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 9
[(1R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-4-{[2-(3-메틸부틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-2-(메틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(140mg)과 CH2Cl2(1.4ml)의 혼합물에 TFA(0.635ml)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을, MeOH(2.1ml)와 6M 수산화나트륨 수용액(1.85ml)의 혼합액에 빙냉 하에서 조금씩 가하고, 그 후 60℃에서 3시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 6M 염산(0.46ml)을 빙냉 하에서 가한 후, 실온에서 10분간 교반했다. 얻어진 용액을 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)로 정제했다. 얻어진 조정제물에, 과잉량의 1M 염산을 가하고, 그 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 (2R,3R)-3-아미노-2-히드록시-2-{[2-(3-메틸부틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-4-(메틸술파닐)부탄산 이염산염(100mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 10
(3R,4R)-3-[(2,3-디에틸푸로[3,2-c]피리딘-4-일)메틸]-4-[(에틸술파닐)메틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(95mg), DOX(0.95ml) 및 6M 염산(0.73ml)의 혼합물을, 60℃에서 3시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 빙냉 하에서, 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화했다. 얻어진 혼합물을 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)로 정제했다. 얻어진 조정제물에, 과잉량의 1M 염산을 가하고, 그 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 (2R,3R)-3-아미노-2-[(2,3-디에틸푸로[3,2-c]피리딘-4-일)메틸]-4-(에틸술파닐)-2-히드록시부탄산 이염산염(75mg)을 고체로서 얻었다.
상기의 어느 실시예에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 후기 표에 나타내는 실시예 화합물을 제조했다. 실시예 화합물의 구조, 물리 화학적 데이터 및 제조법을 후기 표에 나타낸다.
제조예 1
(3R,4R)-4-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-3-히드록시-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(21.94g), 1,2-디클로로에탄(300ml), 클로로(메톡시)메탄(23.6ml) 및 DIPEA(70ml)의 혼합물을 110℃에서 12시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에, 물을 가하고, CHCl3로 추출했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 유기층을 감압 하에서 농축했다. 발생한 고체를 디이소프로필에테르-MeOH의 혼합 용매로 세정하고, (3R,4S)-4-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(12.30g)을 고체로서 얻었다. 또한, 얻어진 여과액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 상기 화합물(12.75g)을 고체로서 얻었다.
제조예 2
(3R,4S)-4-(2-시클로프로필에틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(1.24g), MeCN(30ml) 및 물(15ml)의 혼합물에, 빙냉 하에, 질산세륨(IV)암모늄(6.3g)을 가하고, 30분간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 교반하면서, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 그 후, 2% 아황산수소나트륨 수용액을 가했다. 얻어진 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 CHCl3로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, (3R,4S)-4-(2-시클로프로필에틸)-3-(메톡시메톡시)아제티딘-2-온(601mg)을 고체로서 얻었다.
제조예 3
(3R,4S)-4-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-3-(메톡시메톡시)아제티딘-2-온(302mg), 클로로(메톡시)메탄(0.15ml), 테트라-n-부틸암모늄요오다이드(500mg) 및 THF(9ml)의 혼합물에, 빙냉 하에, 칼륨헥사메틸디실라지드(1.0M THF 용액, 1.5ml)를 가하여 1시간 교반한 후, 실온에서 밤새 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 가하고, AcOEt로 추출했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, (3R,4S)-4-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(247mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 4
(3R,4S)-4-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(3.17g), AcOH(50ml) 및 물(13ml)의 혼합물을 50℃에서 4시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, (3R,4S)-4-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(2.57g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 5
(3R,4S)-4-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(2.09g), CH2Cl2(40ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(1ml)의 혼합물에, 과요오드산나트륨(2.3g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 무수 황산마그네슘을 가하고, 30분간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, (2R,3R)-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-2-카르발데히드(1.80g)를 고체로서 얻었다.
제조예 6
(2R,3R)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-옥소아제티딘-2-카르발데히드(5.08g)와 THF(50ml)의 혼합물에 빙냉 하에, NaBH4(1.2g)를 가하고, 30분간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 물(5ml)을 가한 후에 무수 황산마그네슘을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 여과한 후에, 여과액을 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, (3R,4S)-4-(히드록시메틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(4.43g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 7
(3R,4S)-4-(히드록시메틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(100mg), 트리이소프로필클로로실란(0.21ml), 이미다졸(140mg) 및 DMF(2ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 물에 가하고, AcOEt로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후에, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, (3R,4S)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}아제티딘-2-온(137mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 8
[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메탄올(850mg)과 THF(24ml)의 혼합물에, 빙냉 하에서 PBr3(0.25ml)의 THF(3ml) 용액을 가한 후, 실온에서 3시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 미리 빙냉한 포화 탄산수소나트륨 수용액과 CH2Cl2의 혼합액에 주입하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 5분간 교반했다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출했다. 얻어진 유기층을 합하여, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 얻어진 유기층을 톨루엔으로 희석하고, 감압 하에서 약 5ml가 될 때까지 농축했다. 얻어진 혼합물을 다시 톨루엔으로 희석하고, 감압 하에서 약 5ml가 될 때까지 농축했다(혼합물 A). 질소 분위기 하에, (3R,4S)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}아제티딘-2-온(1.2g)의 THF(20ml) 용액에 -78℃에서 LDA(1.09M 헥산-THF 용액, 4.5ml)를 천천히 가하고, 30분간 교반했다. 이 반응 혼합물에 혼합물 A를 적하하고, 그 후, 동온에서 1.5시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가한 후, 실온으로 승온하여 AcOEt로 2회 추출했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/AcOEt)로 정제하여 (3R,4S)-3-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}아제티딘-2-온(1.6g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 9
아르곤 분위기 하에, 5-[(시클로프로필메틸)술포닐]-1-페닐-1H-테트라졸(3.32g)과 THF(60ml)의 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 리튬헥사메틸디실라지드(1.3M THF 용액, 11ml)를 가하고, 30분간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에, (2R,3R)-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-2-카르발데히드(3.00g)를 가하고, 동온에서 30분간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 승온하고, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, AcOEt로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 유기층을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하고, (3R)-4-(2-시클로프로필비닐)-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(1.73g)을 고체로서 얻었다.
제조예 10
(3R)-4-(2-시클로프로필비닐)-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(831mg)의 톨루엔(25ml) 용액에, PtO2(61mg)를 가하고, 수소 분위기 하 0℃에서 6시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물로부터 불용물을 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하고, (3R,4S)-4-(2-시클로프로필에틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(574mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 11
(3R)-4-(2-시클로부틸비닐)-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(1.06g)과 CH2Cl2(24ml)의 혼합물에, (1,5-시클로옥타디엔)(피리딘)(트리시클로헥실포스핀)이리듐(I) 헥사플루오로인산염(270mg)을 가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 밤새 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하고, (3R,4S)-4-(2-시클로부틸에틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(960mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 12
아황산 수소 나트륨(19g)의 수(130ml)용액에, 빙냉 하에서 [(2R)-1-(메틸술파닐)-3-옥소프로판-2-일]카르밤산 tert-부틸(20g), 물(13ml) 및 MeCN(54ml)의 혼합물을 적하하고, 실온에서 13시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 메틸-tert-부틸에테르를 가하여 교반한 후, 수층과 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 물로 추출하고, 먼저 얻어진 수층과 혼합한 후, AcOEt(100ml)와 시안화칼륨(7.7g)을 가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물로부터 유기층을 분리하고, 수층을 AcOEt로 2회 추출했다. 얻어진 유기층을 혼합한 후, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 [(2R)-1-시아노-1-히드록시-3-(메틸술파닐)프로판-2-일]카르밤산 tert-부틸(17.2g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 13
빙냉 하에서, [(2R)-1-시아노-1-히드록시-3-(메틸술파닐)프로판-2-일]카르밤산 tert-부틸(17.2g)에 농염산(70ml)을 천천히 가한 후, 90℃에서 2시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 톨루엔을 가하여 감압 하에서 용매를 증류 제거하는 조작을 5회 반복하여, (3R)-3-아미노-2-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄산 염산염을 포함하는 잔사(18g)를 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 14
(3R)-3-아미노-2-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄산 염산염(18g), THF(90ml), 물(90ml), 4-디메틸아미노피리딘(3.6g) 및 Et3N(37ml)의 혼합물에 2-(tert-부톡시카루보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴(42g)을 실온에서 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에서 약 절반량까지 농축하고, 잔사에 메틸-tert-부틸에테르와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 수층과 유기층을 분리했다. 얻어진 수층을 메틸-tert-부틸에테르로 3회 세정하고, 1M 염산을 가하여 pH를 약 2로 조절한 후, AcOEt로 4회 추출했다. 얻어진 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여, (3R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄산(13.4g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 15
(3R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄산(16.2g), 1,2-디클로로에탄(186ml), 2,2-디메톡시프로판(82.2ml) 및 p-톨루엔술폰산피리디늄(770mg)의 혼합물을 80℃에서 15시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 2.5% 탄산수소나트륨 수용액(50ml)을 가하여 교반한 후, 유기층을 분리했다. 수층을 CHCl3로 추출하고, 얻어진 유기층을 혼합한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, [(1R)-1-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(메틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(12.2g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 16
질소 분위기 하에, N-(tert-부톡시카르보닐)-L-세린(20g)과 DMF(480ml)의 혼합물에, NaH(60% 광유 분산체, 8.6g)를 빙냉 하에, 내온을 5℃ 이하로 유지하면서 5회로 나누어 가하고, 그 후 빙냉 하에서 1시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에, (2-요오도에틸)시클로프로판(24g)을 가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 빙냉한 후, 물과 1M 염산을 가하여 pH를 2 내지 3으로 조절했다. 얻어진 반응 혼합물을 AcOEt로 3회 추출한 후, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사에, MeOH(140ml), CH2Cl2(420ml)를 가한 후 빙냉하고, (디아조메틸)(트리메틸)실란(2M 헥산 용액, 62ml)을, 내온을 6℃ 이하로 유지하면서 적하하고, 그 후 빙냉 하에서 10분간, 실온에서 1시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 AcOH를 가한 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(2-시클로프로필에틸)-L-세리네이트(6.51g)를 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 17
질소 분위기 하에, [2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메탄올(1.33g)의 THF 용액(42ml)에 PBr3(0.58ml)을 실온에서 적하했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 빙냉한 포화 탄산수소나트륨 수용액과 CH2Cl2의 혼합물에 가했다. 얻어진 혼합물을 30분간 교반 후, 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출했다. 얻어진 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 톨루엔으로 희석하고, 감압 하에서 약 2ml가 될 때까지 농축했다(혼합물 A).
질소 분위기 하에, [(1R)-1-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(메틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(1.7g)의 THF 용액(34ml)을 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각하고, LDA(1.09M 헥산-THF 용액, 12ml)를 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤욕에서 냉각한 채 30분간 교반 후, 혼합물 A를 적하하고, 추가로 2시간 교반했다. 얻어진 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 실온까지 승온했다. 얻어진 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, [(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-2-(메틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(923mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 18
질소 분위기 하에, 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(2-시클로프로필에틸)-L-세리네이트(6.5g), 디브로모메탄(8.0g) 및 THF(22ml)의 혼합물에, -20℃에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘클로라이드 리튬클로라이드 착체(1M THF-톨루엔 용액, 91ml)를 내온 -11℃ 이하를 유지하면서 2시간에 걸쳐 적하하고, 그 후, -15℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 미리 빙냉한 5% 시트르산 수용액과 AcOEt의 혼합물에 주입하고, 그 후 10분간 교반했다. 유기층과 수층을 분리하고, 얻어진 유기층을 5% 시트르산 수용액으로 3회 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 농축하여, [(2S)-4,4-디브로모-1-(2-시클로프로필에톡시)-3-옥소부탄-2-일]카르밤산 tert-부틸을 포함하는 잔사(10.7g)를 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 19
[(2S)-4,4-디브로모-1-(2-시클로프로필에톡시)-3-옥소부탄-2-일]카르밤산 tert-부틸(9.6g)과 톨루엔(76ml)의 혼합물에, 빙냉 하에서 2M 수산화나트륨 수용액(57ml)을 15분간에 걸쳐 적하하고, 그 후, 실온에서 2시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 톨루엔과 물을 가한 후, 유기층과 수층을 분리했다. 유기층을 물로 2회 추출하고, 먼저 얻어진 수층과 합한 후, AcOEt를 가했다. 얻어진 혼합물을 빙냉한 후, 2M 염산을 가하여 수층의 pH를 약 1.5로 조절했다. 얻어진 반응 혼합물의 유기층과 수층을 분리하고, 수층을 AcOEt로 3회 추출했다. 얻어진 유기층을 합하여, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하여, (3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(2-시클로프로필에톡시)-2-히드록시부탄산(4.53g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 20
3-{[2-시아노-3-(헥스-1-인-1-일)피리딘-4-일]술파닐}프로판산 2-에틸헥실(271mg)과 MeOH(5.5ml)의 혼합물에, 실온에서 나트륨메톡시드(28% MeOH 용액, 0.2ml)를 가하고, 40℃에서 2시간 교반한 후, 나트륨메톡시드(28% MeOH 용액, 0.14ml)를 가하고, 동온에서 추가로 1.5시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 빙냉 하에서 3M 염산(0.8ml)을 가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 AcOEt로 3회 추출했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, 2-부틸티에노[3,2-c]피리딘-4-카르복실산메틸(107mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 21
[(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-2-(메틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(105mg)과 CH2Cl2(2ml)의 혼합물을 빙냉한 후, m-클로로과벤조산(약 25% 함수, 48mg)을 가하고, 동온에서 1시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 빙냉 하에서 10% 티오황산나트륨 수용액을 가하여 10분간 교반했다. 수층과 유기층을 분리한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, (1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-2-(메틸술피닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(85mg)을 기포상 고체로서 얻었다.
제조예 22
[(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-2-(메틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(121mg)과 CH2Cl2(7ml)의 혼합물을 빙냉한 후, m-클로로과벤조산(약 25% 함수, 111mg)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 다시 빙냉하고, m-클로로과벤조산(약 25% 함수, 11mg)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 10% 티오황산나트륨 수용액을 빙냉 하에서 가하여 10분간 교반했다. 수층과 유기층을 분리한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/AcOEt)로 정제하여, [(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-2-(메틸술포닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(83mg)을 기포상 고체로서 얻었다.
제조예 23
(3R,4S)-3-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}아제티딘-2-온(1.6g)과 THF(30ml)의 혼합물을 빙냉한 후, 불화테트라-n-부틸암모늄(1M THF 용액, 3ml)을 가하고, 동온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, AcOEt로 2회 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, (3R,4S)-3-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-4-(히드록시메틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(937mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 24
(3R,4S)-3-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-4-(히드록시메틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(936mg), 피리딘(0.75ml) 및 CH2Cl2(10ml)의 혼합물에, 염화메탄술포닐(0.37ml)을 실온에서 가하고, 동온에서 15시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 CHCl3을 가하고, 0.5M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액의 순으로 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, 메탄술폰산[(2S,3R)-3-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-옥소아제티딘-2-일]메틸(1.11g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 25
메탄술폰산[(2S,3R)-3-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-옥소아제티딘-2-일]메틸(1.11g), DMF(20ml) 및 티오아세트산칼륨(400mg)의 혼합물을 60℃에서 7시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 실온에서 티오아세트산칼륨(53mg)을 가하고, 60℃에서 추가로 12시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 AcOEt를 가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하여, 티오아세트산S-{[(2R,3R)-3-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-옥소아제티딘-2-일]메틸}(1.02g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 26
질소 분위기 하에서, 티오아세트산 S-{[(2R,3R)-3-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-옥소아제티딘-2-일]메틸}(80mg), 요오도에탄(0.03ml), DMF(0.8ml) 및 MeOH(0.8ml)의 혼합물에 탄산칼륨(50mg)을 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 AcOEt를 가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하여, (3R,4R)-3-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-4-[(에틸술파닐)메틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(67mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 27
질소 분위기 하에, 트리메틸실릴아세틸렌(25ml)과 THF(170ml)의 혼합물을 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액, 115ml)을 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 빙냉 하에서 15분간 교반 후, 다시 -78℃로 냉각했다. 얻어진 반응 혼합물에 N,N,N',N',N",N"-헥사메틸인산 트리아미드(32ml)를 가하고, 동온에서 30분간 교반한 후, (2-브로모에틸)시클로프로판(27g)을 5분간에 걸쳐 적하하여 동온에서 30분간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 승온하고, 16시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 빙냉 하에서 물을 가하고, 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하여 (4-시클로프로필부트-1-인-1-일)(트리메틸)실란(31.8g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 28
아르곤 분위기 하에, 3-브로모피리딘-4(1H)-온(500mg), (4-시클로프로필부트-1-인-1-일)(트리메틸)실란(1.44g), Et3N(2.8ml) 및 DMF(5ml)의 혼합물에 불화테트라-n-부틸암모늄(1M THF 용액, 8.8ml)을 가했다. 얻어진 혼합물을 30초간 초음파 처리한 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(420mg)를 가하고, 마이크로파 조사 하에서, 110℃에서 1시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 AcOEt와 실리카겔을 가하고, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, 2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘(302mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 29
질소 분위기 하에, 2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘(300mg)과 CHCl3(6ml)의 혼합물에 빙냉 하에서 m-클로로과벤조산(약 25% 함수, 555mg)을 가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 8시간 교반한 후, 빙냉하고, m-클로로과벤조산(약 25% 함수, 300mg)을 다시 가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 빙냉한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 5% 아황산나트륨 수용액을 가하고, CHCl3로 3회 추출했다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘5-옥시드(190mg)를 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 30
질소 분위기 하에, 2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘 5-옥시드(190mg), Et3N(0.33ml) 및 MeCN(4ml)의 혼합물에 트리메틸실릴시아니드(0.183ml)를 가하고, 85℃에서 16시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, Et3N(0.65ml)과 트리메틸실릴시아니드(0.35ml)를 가했다. 반응 혼합물을 다시 85℃에서 3.5시간 교반한 후, 얻어진 반응 혼합물에 AcOEt를 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액의 순으로 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, 2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-카르보니트릴(148mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 31
2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-카르보니트릴(148mg)과 MeOH(1.5ml)의 혼합물에, 빙냉 하에, 나트륨메톡시드(28% MeOH 용액, 0.14ml)를 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 빙냉 하에서 3M 염산(0.7ml)을 가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 물과 MeOH를 가하고, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 AcOEt로 2회 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후에, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 유기층을 감압 하에서 농축했다. 질소 분위기 하에서, 얻어진 잔사와 MeOH(4ml)의 혼합물에, 빙냉 하에서 NaBH4(80mg)를 가하고, 교반하면서 1시간에 걸쳐 서서히 실온으로 승온하고, 그 후 5시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 다시 빙냉한 후, NaBH4(80mg)를 가하고, 교반하면서 1시간에 걸쳐 서서히 실온으로 승온하고, 그 후 15시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 실온에서 아세톤을 가한 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사에 물을 가하고, AcOEt로 3회 추출했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt로 용출한 후, CHCl3/MeOH로 용출)로 정제하여, [2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메탄올(123mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 32
질소 분위기 하에, 4-클로로-3-요오도피리딘 1-옥시드(21g)와 1,2-디클로로에탄(230ml)의 혼합물에 N,N-디메틸카르바모일클로라이드(12.5ml)를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 트리메틸실릴시아니드(20.5ml)를 가하고, 60℃에서 6시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(260ml)을 가하고, 30분간 교반했다. 얻어진 혼합물을 AcOEt로 2회 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 헥산과 이소프로판올의 혼합액으로 세정하여, 4-클로로-3-요오도피리딘-2-카르보니트릴(7.1g)을 고체로서 얻었다.
제조예 33
4-클로로-3-요오도피리딘-2-카르보니트릴(8.4g)과 DMF(170ml)의 혼합물에 아세트산세슘(30g)을 가하고, 100℃에서 밤새 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 빙냉 하에, 1M 염산(191ml)을 가하고, AcOEt로 2회 추출했다. 얻어진 유기층을 5% 염화나트륨 수용액으로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 톨루엔을 가하고 다시 감압 하에서 농축하는 조작을 3회 반복했다. 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르를 가하고, 발생한 불용물을 여과 취출했다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르와 이소프로판올의 혼합액으로 세정하여 4-히드록시-3-요오도피리딘-2-카르보니트릴(4.4g)을 고체로서 얻었다.
제조예 34
4-클로로-3-요오도피리딘-2-카르보니트릴(1.82g), Et3N(1.92ml) 및 DMF(18ml)의 혼합물에 빙냉 하에, 3-술파닐프로판산 2-에틸헥실(1.73ml)을 가하고, 그 후, 실온에서 18시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 AcOEt와 물을 가하고, 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, 3-[(2-시아노-3-요오도피리딘-4-일)술파닐]프로판산 2-에틸헥실(254mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 35
질소 분위기 하에, 3-[(2-시아노-3-요오도피리딘-4-일)술파닐]프로판산 2-에틸헥실(252mg), 1-헥신(0.128ml), Et3N(0.394ml) 및 MeCN(5ml)의 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(79mg)를 가하고, 70℃에서 3.5시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, 3-{[2-시아노-3-(헥스-1-인-1-일)피리딘-4-일]술파닐}프로판산 2-에틸헥실(178mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 36
질소 분위기 하에, 2-부틸티에노[3,2-c]피리딘-4-카르복실산메틸(112mg)과 MeOH(3.4ml)의 혼합물에, 빙냉 하에, NaBH4(102mg)를 가하고, 교반하면서 1시간에 걸쳐 서서히 실온으로 승온하고, 그 후 12시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 실온에서 아세톤을 가한 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사에 물을 가하고, AcOEt로 3회 추출했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, (2-부틸티에노[3,2-c]피리딘-4-일)메탄올(95mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 37
질소 분위기 하에, (2-부틸티에노[3,2-c]피리딘-4-일)메탄올(113mg)과 CH2Cl2(1.2ml)의 혼합물에 빙냉 하에서 염화티오닐(0.075ml)의 CH2Cl2(0.6ml) 용액을 가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 2-부틸-4-(클로로메틸)티에노[3,2-c]피리딘 염산염(140mg)을 고체로서 얻었다.
제조예 38
질소 분위기 하에, 2-부틸-4-(클로로메틸)티에노[3,2-c]피리딘 염산염(139mg)과 CH2Cl2(5.6ml)의 혼합물에 요오드화나트륨(225mg)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 5분간 교반한 후, CH2Cl2로 2회 추출했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 톨루엔을 가하여 희석했다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 약 5ml가 될 때까지 농축했다. 얻어진 혼합물에 다시 톨루엔을 가하고, 감압 하에서 약 3ml가 될 때까지 농축하는 조작을 2회 반복했다(혼합물 A).
질소 분위기 하에, [(1R)-1-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(메틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(143mg)과 THF(2.8ml)의 혼합액에 교반하면서 LDA(1.13M 헥산-THF 용액, 1ml)를 -78℃에서 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 동온에서 30분간 교반한 후, 혼합물 A를 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 동온에서 1시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 실온까지 승온했다. 얻어진 혼합물을 AcOEt로 2회 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, [(1R)-1-{(4R)-4-[(2-부틸티에노[3,2-c]피리딘-4-일)메틸]-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일}-2-(메틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(170mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 39
질소 분위기 하에, 4-히드록시-3-요오도피리딘-2-카르보니트릴(400mg), 에티닐시클로펜탄(0.205ml), Et3N(0.91ml) 및 MeCN(8ml)의 혼합물에 CuI(93mg)와 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(58mg)를 가하고, 70℃에서 밤새 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, 2-시클로펜틸푸로[3,2-c]피리딘-4-카르보니트릴(270mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 40
[(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-2-(메틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(200mg), AcOH(2mL) 및 EtOH(2mL)의 혼합물에 10% Pd/C(50% 함수, 200mg)를 가하고, 3.5 기압 수소 분위기 하에서, 실온에서 5일간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 셀라이트를 가하고, 불용물을 여과 분별했다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, [(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-시클로프로필에틸)-2,3-디히드로푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-2-(메틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(58mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 41
질소 분위기 하에서, 4-히드록시-3-요오도피리딘-2-카르보니트릴(800mg), 3-헥신(1.12ml), Et3N(1.82ml) 및 DMF(16ml)의 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(230mg)를 가하고, 마이크로파 조사 하에서, 150℃에서 2시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에, 물을 가하여 AcOEt로 추출했다. 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, 2,3-디에틸푸로[3,2-c]피리딘-4-카르보니트릴(215mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 42
2,3-디에틸푸로[3,2-c]피리딘-4-카르보니트릴(240mg)과 MeOH(3ml)의 혼합물에, 나트륨메톡시드(28% MeOH 용액, 0.29ml)를 가하고, 40℃에서 밤새 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 다시 나트륨메톡시드(28% MeOH 용액, 0.29ml)를 가하고, 60℃에서 3시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 6M 수산화나트륨 수용액(3ml)과 EtOH(3ml)을 가하고, 80℃에서 밤새 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 빙냉 하에, 6M 염산(3.5ml)을 가하여 중화하고, 물을 가하여 CHCl3로 2회 추출했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 2,3-디에틸푸로[3,2-c]피리딘-4-카르복실산(150mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 43
질소 분위기 하에, 2,3-디에틸푸로[3,2-c]피리딘-4-카르복실산(140mg)과 THF(1.5ml)의 혼합물에, 빙냉 하에서 클로로포름산이소부틸(0.1ml)과 N-메틸모르폴린(0.09ml)을 가하고, 동온에서 30분간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물로부터 불용물을 여과 분별하고, 얻어진 여과액을 NaBH4(105mg)와 물(1.5ml)의 혼합물에 빙냉 하에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 빙냉하고, 아세톤(0.2ml)을 가하고, AcOEt로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, (2,3-디에틸푸로[3,2-c]피리딘-4-일)메탄올(70mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 44
4-(클로로메틸)-2,3-디에틸푸로[3,2-c]피리딘 염산염(73mg)과 CH2Cl2(1.4ml)의 혼합물에 요오드화나트륨(155mg)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 5분간 교반한 후, 톨루엔으로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 톨루엔으로 2회 공비한 후, 톨루엔(1ml)을 가하여 용액을 얻었다(혼합물 A).
아르곤 분위기 하에, (3R,4R)-4-[(에틸술파닐)메틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(70mg)과 THF(2.8ml)의 혼합액에 교반하면서 LDA(1.13M 헥산-THF 용액, 0.3ml)를 -78℃에서 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 동온에서 20분간 교반한 후, 혼합물 A를 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 동온에서 2시간 교반한 후, AcOH(0.025ml)를 가하여 실온까지 승온했다. 얻어진 혼합물에 물을 가하여 CHCl3로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, (3R,4R)-3-[(2,3-디에틸푸로[3,2-c]피리딘-4-일)메틸]-4-[(에틸술파닐)메틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(95mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 45
메탄술폰산[(2S,3R)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-옥소아제티딘-2-일]메틸(900mg)의 DMF(9ml) 용액에, 빙냉 하에, 나트륨에탄티오레이트(505mg)를 가하고, 동온에서 1시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 AcOEt를 가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, (3R,4R)-4-[(에틸술파닐)메틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(557mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 46
질소 분위기 하에, 2-부틸-7-메틸푸로[3,2-c]피리딘(3.3g)과 CHCl3(40ml)의 혼합물에 빙냉 하에서 과산화수소요소(2.46g)와 메틸트리옥소레늄(VII)(85.7mg)을 가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반 후, 다시 빙냉하고, 과산화수소요소(2.47g)와 메틸트리옥소레늄(VII)(131mg)을 가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반 후, 이산화망간(150mg)을 가하고, 추가로 1.5시간 교반했다. 불용물을 여과 분별하고, CHCl3-MeOH(98:2)로 세정했다. 얻어진 여과액에 5% 아황산나트륨 수용액을 가하고, 얻어진 혼합물을 CHCl3-MeOH(98:2)로 3회 추출했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하고, 2-부틸-7-메틸푸로[3,2-c]피리딘 5-옥시드(3.97g)를 고체로서 얻었다.
제조예 47
질소 분위기 하에, 티오아세트산 S-{[(2R,3R)-3-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-옥소아제티딘-2-일]메틸}(80mg), (브로모메틸)시클로프로판(0.035ml), 요오드화나트륨(52mg), DMF(0.8ml) 및 MeOH(0.8ml)의 혼합물에 탄산칼륨(50mg)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 AcOEt를 가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액의 순으로 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 하에서 농축하여, (3R,4R)-3-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-4-{[(시클로프로필메틸)술파닐]메틸}-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(73mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 48
(3S)-3-아미노-2-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄산 염산염(27.7g), THF(139ml), 물(139ml), Et3N(57.4ml)의 혼합물에 이탄산디-tert-부틸(60ml)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에, N,N-디메틸에틸렌디아민(7.5ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 1M 황산수소나트륨 수용액(371ml)을 가하고, 수층과 유기층을 분리했다. 얻어진 수층을 AcOEt로 3회 추출했다. 얻어진 유기층을 혼합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 AcOEt(416ml)와 디시클로헥실아민(27.3ml)을 가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 디이소프로필에테르(416ml)를 가하고, 실온에서 1시간, 빙냉 하에서 2시간 교반한 후, 실온에서 밤새 교반했다. 얻어진 혼합물로부터 불용물을 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르(416ml)를 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 발생한 불용물을 여과 취출하여, 감압 하에서 건조했다. 얻어진 고체에 다시 디이소프로필에테르(416ml)를 가하고, 실온에서 1시간 교반한 후에 불용물을 여과 취출하여, (3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄산-디시클로헥실아민(1:1)(30.2g)을 고체로서 얻었다.
제조예 49
아르곤 분위기 하에, (3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄산-디시클로헥실아민(1:1)(30.1g)과 AcOEt(301ml)의 혼합물에 2,2-디메톡시프로판(83ml) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(14.1g)을 가하고, 70℃에서 16시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 불용물을 여과 분별했다. 얻어진 여과액을 2.5% 탄산수소나트륨 수용액으로 1회, 0.5M 염산으로 3회, 2.5% 탄산수소나트륨 수용액으로 1회의 순으로 세정했다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 AcOEt(90ml), 헥산(180ml), 실리카겔(28g) 및 활성탄(2.8g)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 얻어진 혼합물로부터 불용물을 여과 분별하고, 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하여 [(1S)-1-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(메틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(12.7g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 50
제조예 37에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, [2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메탄올(1.41g)로부터 4-(클로로메틸)-2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘 염산염(1.76g)을 고체로서 얻었다. 질소 분위기 하에, 얻어진 4-(클로로메틸)-2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘 염산염(668mg)과 CH2Cl2(7.5ml)의 혼합물에 요오드화나트륨(810mg)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 5분간 교반한 후, 톨루엔으로 2회 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 혼합물에 다시 톨루엔을 가하고, 감압 하에서 농축하는 조작을 3회 반복하여, 최종적으로 약 5ml의 톨루엔 용액으로 했다(혼합물 A).
아르곤 분위기 하에, [(1S)-1-(2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일)-2-(메틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(500mg)과 THF(5ml)의 혼합액에 교반하면서 LDA(1.13M 헥산-THF 용액, 1.45ml)를 -78℃에서 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 동온에서 10분간 교반한 후, 클로로트리메틸실란(0.207ml)을 가하고, 동온에서 30분간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 빙냉 하에서 30분간 교반하고, 그 후, -78℃에서 교반하면서 LDA(1.13M 헥산-THF 용액, 1.74ml)를 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 동온에서 30분간 교반한 후, 혼합물 A를 적하했다. 얻어진 반응 혼합물을 동온에서 2시간 교반한 후, AcOH(0.094ml)를 가하고, 동온에서 10분간 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 9.5M 디메틸아민 수용액(0.34ml)을 가하고, 빙냉 하에서 30분간 교반했다. 얻어진 혼합물에 1M 염산을 가하여 중화한 후, AcOEt로 2회 추출했다.
얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, [(1S)-1-[(4R)-4-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-2-(메틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(230mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
상기 어느 제조예에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 후기 표에 나타내는 제조예 화합물을 제조했다. 제조예 화합물의 구조, 물리화학적 데이터 및 제조법을 후기 표에 나타낸다.
Figure 112017071786573-pct00013
Figure 112017071786573-pct00014
Figure 112017071786573-pct00015
Figure 112017071786573-pct00016
Figure 112017071786573-pct00017
Figure 112017071786573-pct00018
Figure 112017071786573-pct00019
Figure 112017071786573-pct00020
Figure 112017071786573-pct00021
Figure 112017071786573-pct00022
Figure 112017071786573-pct00023
Figure 112017071786573-pct00024
Figure 112017071786573-pct00025
Figure 112017071786573-pct00026
Figure 112017071786573-pct00027
Figure 112017071786573-pct00028
Figure 112017071786573-pct00029
Figure 112017071786573-pct00030
Figure 112017071786573-pct00031
식(I)의 화합물 또는 그의 염은, AVP의 대사 효소인 P-LAP의 저해 작용을 갖고, 내인성 AVP 농도의 유지ㆍ상승에 기초하는 오줌 생성 억제 작용을 갖는 점에서, 야간 빈뇨의 치료제로서 사용할 수 있는 것이 기대된다. 또한, AVP 농도 저하가 관여하는 다른 배뇨 장애나 다뇨, 예를 들어 빈뇨, 요실금, 야뇨증의 치료제로서 사용할 수 있는 것이 기대된다.

Claims (22)

  1. 식(I)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112022026659893-pct00034

    (식 중,
    X는 O 또는 S이며,
    점선은 단결합 또는 이중 결합이며,
    R1은, G1군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, 또는 -C1-10 알킬렌-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬)이며,
    R2 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, H, C1-10 알킬 또는 C3-12 시클로알킬이고,
    R3은 -C1-10 알킬렌-X3-C1-10 알킬, -C1-10 알킬렌-X3-C1-10 알킬렌-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬), -C1-10 알킬렌-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬), 또는 -C1-10 알킬렌-X3-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬)이며,
    X3은 O 또는 S(O)n이며, n은 0, 1 또는 2이며,
    R4는 OH, NH2 또는 -O-C1-10 알킬이며, 또한 R6은 H이거나, 또는 R4와 R6은 이들이 결합하는 -C(=O)-C-O-와 일체가 되어, 2,2-디(C1-10 알킬)-4-옥소-1,3-디옥솔란-5,5-디일을 형성하고,
    G1군은 할로겐, OH, -O-C1-10 알킬, -S-C1-10 알킬 및 -O-할로게노 C1-10 알킬이며, 그리고
    G2군은 C1-10 알킬, 할로겐, 할로게노 C1-10 알킬, OH, -O-C1-10 알킬, -S-C1-10 알킬 및 -O-할로게노 C1-10 알킬임)
  2. 제1항에 있어서, R4가 OH, NH2 또는 -O-C1-10 알킬이며, 또한 R6이 H인, 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, X가 O이며, 또한 점선이 단결합 또는 이중 결합이거나, 또는 X가 S이며, 또한 점선이 이중 결합인, 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이, 할로겐, OH 및 -O-C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬; 1 내지 2개의 C1-10 알킬로 치환될 수 있는 C3-12 시클로알킬; 또는 -C1-10 알킬렌-(1 내지 2개의 C1-10 알킬로 치환될 수 있는 C3-12 시클로알킬)이며,
    R3이 -C1-10 알킬렌-X3-C1-10 알킬, -C1-10 알킬렌-X3-C1-10 알킬렌-(1 내지 2개의 C1-10 알킬로 치환될 수 있는 C3-12 시클로알킬), -C1-10 알킬렌-(1 내지 2개의 C1-10 알킬로 치환될 수 있는 C3-12 시클로알킬), 또는 -C1-10 알킬렌-X3-(1 내지 2개의 C1-10 알킬로 치환될 수 있는 C3-12 시클로알킬)이며, 그리고
    R2 및 R5가 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 C1-10 알킬인, 화합물 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서, R1이, 할로겐 및 OH로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬; C3-12 시클로알킬; 또는 -C1-10 알킬렌-C3-12 시클로알킬이며, 그리고
    R3이 -C1-10 알킬렌-S(O)n-C1-10 알킬, -C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬렌-C3-12 시클로알킬, -C1-10 알킬렌-S-C1-10 알킬렌-C3-12 시클로알킬, -C1-10 알킬렌-C3-12 시클로알킬, 또는 -C1-10 알킬렌-S-C3-12 시클로알킬인, 화합물 또는 그의 염.
  6. 제5항에 있어서, R1이 C1-10 알킬, C3-12 시클로알킬, 또는 -C1-10 알킬렌-C3-12 시클로알킬이며, R3이 -C1-10 알킬렌-S-C1-10 알킬, -C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬렌-C3-12 시클로알킬, -C1-10 알킬렌-S-C1-10 알킬렌-C3-12 시클로알킬, -C1-10 알킬렌-C3-12 시클로알킬, 또는 -C1-10 알킬렌-S-C3-12 시클로알킬이며, R2가 H 또는 C1-10 알킬이며, R5가 H이며, 그리고 R4가 OH인, 화합물 또는 그의 염.
  7. 제6항에 있어서, X가 O이며, 또한 점선이 이중 결합이며, R1이 C1-10 알킬, 또는 -C1-10 알킬렌-C3-12 시클로알킬이며, 그리고 R3이 -C1-10 알킬렌-S-C1-10 알킬, 또는 -C1-10 알킬렌-C3-12 시클로알킬인, 화합물 또는 그의 염.
  8. 제2항에 있어서, X가 O이며, 또한 점선이 이중 결합인, 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, (2R,3R)-3-아미노-2-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-4-(에틸술파닐)-2-히드록시부탄산,
    (2R,3S)-3-아미노-5-시클로프로필-2-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2-히드록시펜탄산,
    (2R,3R)-3-아미노-2-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄산 및
    (2R,3R)-3-아미노-2-[(2-부틸-7-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4-일)메틸]-2-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄산
    으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 야간 빈뇨를 치료하기 위한 의약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 화합물 또는 그의 염이 제9항에 기재된 화합물 또는 그의 염인 의약 조성물.
  12. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염과 부형제를 함유하는 야간 빈뇨를 치료하기 위한 의약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 화합물 또는 그의 염이 제9항에 기재된 화합물 또는 그의 염인 의약 조성물.
  14. 제9항에 있어서, 화합물이 (2R,3R)-3-아미노-2-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-4-(에틸술파닐)-2-히드록시부탄산인 화합물 또는 그의 염.
  15. 제9항에 있어서, 화합물이 (2R,3S)-3-아미노-5-시클로프로필-2-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2-히드록시펜탄산인 화합물 또는 그의 염.
  16. 제9항에 있어서, 화합물이 (2R,3R)-3-아미노-2-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄산인 화합물 또는 그의 염.
  17. 제9항에 있어서, 화합물이 (2R,3R)-3-아미노-2-[(2-부틸-7-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4-일)메틸]-2-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄산인 화합물 또는 그의 염.
  18. 제16항에 있어서, (2R,3R)-3-아미노-2-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄산인 화합물 또는 그의 염.
  19. 관구로 Cu를 사용한 분말 X선 회절로 2θ(°)=6.5, 8.6, 12.3, 14.1, 14.7, 17.4, 17.9, 18.5, 19.1, 19.6, 20.7, 22.7 및 24.8에 피크를 갖는 (2R,3R)-3-아미노-2-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2-히드록시-4-(메틸술파닐)부탄산의 결정.
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  22. 삭제
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