KR102371213B1 - 피리딘 유도체 - Google Patents

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KR102371213B1
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아키히로 이시하타
유스케 이나가키
가즈유키 츠치야
다다아츠 하나다테
아키라 가나이
히로유키 가이자와
준이치 가자미
히로시 모리카와
마사시 히라모토
겐타로 엔조
하지메 다카마츠
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 과제는 의약 조성물, 특히 야간 빈뇨의 치료에 적합한 화합물을 제공하는 것이다. AVP의 대사 효소인 태반성 류신 아미노펩티다제(Placental leucine aminopeptidase: P-LAP)를 야간에 저해함으로써, 내인성 AVP 농도의 유지·증가에 의한 항이뇨 작용을 통하여, 야간의 배뇨 횟수를 감소시키는 것을 기대하고, P-LAP를 저해하는 화합물에 대해서 예의 검토를 행하였다. 그 결과, (2R)-3-아미노-2-[(4-치환 피리딘-2-일)메틸]-2-히드록시프로판산 유도체가 양호한 P-LAP 저해 작용을 갖는 것을 알아내고, 또한 음용수 부하 래트를 사용한 항이뇨 작용 시험에 있어서, 당해 화합물이 P-LAP 저해에 기초하는 내인성 AVP 농도 상승에 수반하는 오줌 생성 억제 작용을 갖는 것을 알게 되었다. 따라서, 본 발명은 P-LAP 저해를 메커니즘으로 하는 야간 빈뇨 치료제로서의 용도가 기대되는 화합물을 제공한다.

Description

피리딘 유도체{PYRIDINE DERIVATIVE}
본 발명은 의약, 특히 야간 빈뇨 치료약으로서 유용한 신규 피리딘 유도체 또는 그의 염, 및 해당 화합물을 유효 성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
야간 빈뇨란, 「야간 배뇨를 위해서 1회 이상 일어나지 않으면 안 된다는 질환」이다(Neurourol Urodyn 2002; 21: 167-178). 야간 빈뇨는 연령과 더불어 증가해(J Urol 2010; 184: 440-446), 수면장애나 골절 리스크의 증가 등 QOL을 저하시키는, 고령자에게 많은 하부 요로 증상이다(Eur Urol 2010; 57: 488-498). 원인으로서, 다뇨, 야간 다뇨, 방광 용량의 감소, 수면장애를 들 수 있지만, 많은 환자는 복수의 요인이 있는 혼합형이라고 상정된다(Eur Urol 2012; 62: 877-890). 그중에서도, 야간의 오줌량이 1일 총 오줌량의 33％를 초과하는 야간 다뇨는 야간 빈뇨 환자의 약 80%로 확인되어 있다(J Urol 2011; 186: 1358-1363).
항이뇨 호르몬인 아르기닌 바소프레신(AVP)은 시상하부-하수체계에서 생합성·분비되는 9개의 아미노산으로 이루어지는 펩티드이다. AVP의 수용체는 V1a, V1b 및 V2의 3종류의 서브타입으로 분류되고, 말초에서의 AVP의 주된 약리 작용에는 V1a 수용체를 통한 혈관 수축 작용과, V2 수용체를 통한 항이뇨 작용이 알려져 있다. AVP는 신장 요세관에 작용하여, 신장에서의 물의 재흡수를 항진해서 오줌량을 감소시킨다. 그로 인해, 나이가 늘어남에 따라 수반되는 야간의 AVP 분비 저하가 야간 오줌량 증가의 한 요인이라 여겨지고 있다(J Int Med 1991; 229: 131-134, BJU Int 2004; 94: 571-575).
V2 수용체를 자극함으로써 야간 빈뇨를 개선하는 것이 기대되어, V2 수용체 선택적 작동 약인 데스모프레신(Desmopressin(dDAVP))이 야간 빈뇨 환자의 치료에 사용되고 있다. dDAVP는 야간 오줌량 및 야간 배뇨 횟수를 감소시켜, 첫회 수면시간을 연장하는 것이 보고되었다(J Urol 2013; 190: 958-964, J Urol 2013; 190: 965-972). 그러나 V2 수용체 작동 약은 이론적으로는 체액 저류를 촉진하여, 저나트륨혈증(hyponatremia)의 우려가 있기 때문에, 야간 빈뇨 환자의 다수를 차지하는 고령자에 대한 V2 수용체 작동 약의 투여 시에는 혈청 나트륨 농도 측정 등의 주의가 필요한 것이 보고되었다(Neurourol urodyn 2004; 23: 302-305).
태반성 류신 아미노펩티다제(Placental leucine aminopeptidase: P-LAP)는 L-류신-β-나프틸아미드(L-leucine-β-naphthylamide), 옥시톡신(Oxytocin) 및 AVP를 분해하는 효소이며(Arch Biochem Biophys 1992; 292: 388-392), 1996년에 로기(Rogi) 등에 의해 아미노펩티다제로서 클로닝되었다(J Biol Chem 1996; 271: 56-61). 한편, 켈러(Keller) 등에 의해 래트 정소상체의 지방으로부터 클로닝된 인슐린 제어 아미노펩티다제(Insulin regulated aminopeptidase: IRAP)는 P-LAP와 87%의 상동성이 있고, 후에 AVP 대사 효소인 것이 시사되어, P-LAP의 래트 상동체로 보고되었다(J Biol Chem 1995; 270: 23612-23618, Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 293: E1092-E1102). 소 부신으로부터 단리된 안지오텐신 IV(AT4) 수용체도 또한, 생화학적 및 약리학적인 연구에 의해 IRAP인 것이 시사되었다(J Biol Chem 2001; 276: 48623-48626).
P-LAP 녹아웃 마우스를 사용한 실험에서, 하루 총배뇨량은 야생형과 녹아웃 마우스 간에 차이가 없지만, AVP 투여에 의한 하루 총배뇨량의 감소량은 녹아웃 마우스에서 증대했다고 보고되어 있어, P-LAP가 AVP의 분해를 통해 배뇨량 조절에 관여하고 있을 가능성이 시사되었다(비특허문헌 1).
하기 식(A)로 표시되는 화합물이, IRAP 저해제로서 인지증이나 당뇨병 등의 치료제로서 유용한 것이 보고되었다(특허문헌 1 및 특허문헌 2).
Figure 112016115460705-pct00001
(식 중, X는 O, NR' 또는 S이며, 다른 기호에 대해서는 당해 공보 참조)
또한, AT4의 13 내지 14원 환 형상 트리펩티드 유사체가 양호한 IRAP 저해 작용을 갖는 것이 보고되었다(비특허문헌 2).
그러나 현재까지 P-LAP(또는 IRAP)를 통한 메커니즘을 갖는 항이뇨제 또는 야간 빈뇨 치료제에 대해서는 보고가 전혀 없다.
이러한 상황 하에, 야간 빈뇨의 치료에 적합한 안전성이 우수한 항이뇨제의 개발이 절실히 요망되고 있다.
국제 공개 제2006/026832호 국제 공개 제2009/065169호
Life Sciences 84(2009) 668-672 J Med Chem 2011; 54; 3779-3792
의약 조성물, 특히 야간 빈뇨 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자들은 AVP의 대사 효소인 P-LAP를 야간에 저해함으로써, 내인성 AVP 레벨의 유지·증가에 의한 항이뇨 작용을 통해, 야간의 배뇨 횟수를 감소시키는 것을 기대할 수 있지 않을까라고 생각하여, P-LAP(그의 래트 상동체인 IRAP를 포함함)를 저해하는 화합물에 대해서 예의 검토를 행하였다.
그 결과, 하기 식(I)의 화합물이 양호한 P-LAP 저해 작용을 갖는 것을 알아내고, 또한 음용수 부하 래트를 사용한 항이뇨 작용 시험에서, 식(I)의 화합물이 P-LAP 저해에 기초하는 내인성 AVP 농도의 상승과, 그에 수반하는 오줌 생성 억제 작용을 갖는 것을 알게 되어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 식(I)의 화합물 또는 그의 염, 및 식(I)의 화합물 또는 그의 염과 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure 112016115460705-pct00002
(식 중,
X는 O, S 또는 NR4이며,
R4는 H, G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, -저급 알킬렌-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬), -C(O)-(G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬), -C(O)-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬) 또는 -C(O)-저급 알킬렌-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬)이거나, 또는 인접하는 -NR1과 일체가 되어, -NR1R4로서 4 내지 8원의 질소 함유 포화 헤테로환기를 형성하고, 여기에서, 해당 질소 함유 포화 헤테로환기는 벤젠환과 축합할 수 있고, G4군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있으며,
R1은 H, G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1- 10 알킬, -저급 알킬렌-X11-(G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬), R11, -저급 알킬렌-R11, -저급 알킬렌-X11-R11 또는 -저급 알킬렌-X11-저급 알킬렌-R11이며,
R2는 동일하거나 또는 상이하고, H, G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 할로겐, OH, SH, -O-저급 알킬, -O-저급 알킬렌-아릴, -O-아릴, -S-저급 알킬, -S-저급 알킬렌-아릴, -S-아릴, -O-할로게노 저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -S(O)-저급 알킬, NO2, -NH2, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, -NH-아릴, -N(저급 알킬)-아릴, -C(O)OH, -C(O)O-저급 알킬, -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH-저급 알킬, -C(O)N(저급 알킬)2, CN, -저급 알킬렌-X21-(G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬), G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고, G3군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠환과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐, G5군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, -저급 알킬렌-R21, -저급 알킬렌-X21-R21 또는 -저급 알킬렌-X21-저급 알킬렌-R21이며,
R3은 R32, -저급 알킬렌-X31-R32, -저급 알케닐렌-X31-R32, R31, -저급 알킬렌R31, -저급 알킬렌-X31-R31, -저급 알킬렌-X31-저급 알킬렌-R31, 저급 알케닐렌-R31, 저급 알키닐렌-R31 또는 -CH=단환식 포화 헤테로환이며,
X11, X21 및 X31은 동일하거나 또는 상이하고, O 또는 S(O)n이며, n은 0, 1 또는 2이며,
R11, R21 및 R31은 동일하거나 또는 상이하고, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 (G3군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠환)과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐, G5군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, 또는 G5군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 단환식 또는 2환식 헤테로환기이며,
R32는 G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬, G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐, 또는 G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알키닐이며,
RP가 H 또는 에스테르 잔기이고, R6은 H이거나, 또는 RP와 R6은 이들이 결합하는 -O-C(=O)-C-O-와 일체가 되어, 2,2-디(저급 알킬)-4-옥소-1,3-디옥솔란-5,5-디일을 형성할 수 있고,
또한, R3이 1 내지 5개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알킬일 때, -X-R1은, 그가 결합하는 피리딘환의 어느 1개의 R2와 일체가 되어, 식 -Xb-(CH2)m-Y-, -Xb-CH=CH-, -Xb-CH=N- 또는 -Xb-N=CH-로 표시되는 기가 되고, 해당 피리딘환과 축합하는 헤테로환을 형성할 수 있고, 여기에서, m은 1 내지 3의 정수이며, Xb는 O, S 또는 NH이며, Y는 CH2, O, S 또는 NH이며, 해당 헤테로환은 그의 환 원자에 결합하는 1 이상의 H 대신에, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, -저급 알킬렌-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬) 및 G3군의 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있고,
또한, -X-R1은 R3과 일체가 되어, 식 -X-C5-15 탄소쇄-로 표시되는 기를 형성할 수 있고, 해당 C5-15 탄소쇄는 C 원자 대신에 1 내지 2개의 O 또는 S 원자를 가질 수 있고, 1 내지 5개의 불포화 결합을 함유할 수 있고, G4군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고,
G1군은 할로겐, OH, SH, -O-저급 알킬, -O-저급 알킬렌-아릴, -O-아릴, -S-저급 알킬, -S-저급 알킬렌-아릴, -S-아릴, -O-할로게노 저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-아릴, -S(O)2-저급 알킬, -S(O)-저급 알킬, NO2, -NH2, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, -NH-아릴, -N(저급 알킬)-아릴, -C(O)OH, -C(O)O-저급 알킬, -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH-저급 알킬, -C(O)N(저급 알킬)2, -C(O)NH-아릴 및 CN이며,
G2군 및 G4군은 G1군의 기, G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, -O-C2-3 알킬렌-O- 및 -O-C3-4 알킬렌-이며,
G3군은 G1군의 기 및 G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬이며, 그리고
G5군은 i) G1군의 기, ii) G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐, iii) -저급 알킬렌-O-(G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐), iv) G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, C3-12 시클로알킬 및 (G3군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠환)과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐, v) G3군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, vi) G3군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 단환식 또는 2환식 헤테로환기, vii) -저급 알킬렌-RG, viii) -저급 알킬렌-O-RG, ix) -C(O)-RG, x) -C(O)-O-RG, xi) -C(O)-O-저급 알킬렌-RG 및 xii) -S(O)2-RG이며, 여기에서, RG는 동일하거나 또는 상이하고, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 (G3군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠환)과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐, G3군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, 또는 G3군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 단환식 또는 2환식 헤테로환기임)
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 어느 화학식 중의 기호가 다른 화학식에도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명은 식(I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물에도 관한 것이다. 또한, 당해 의약 조성물은 야간 빈뇨 치료제를 포함한다. 또한, 식(I)의 화합물 또는 그의 염과 부형제를 함유하는 의약 조성물에도 관한 것이다.
또한, 본 발명은 야간 빈뇨 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 식(I)의 화합물 또는 그의 염의 용도, 야간 빈뇨 치료를 위한 식(I)의 화합물 또는 그의 염의 용도, 야간 빈뇨 치료를 위한 식(I)의 화합물 또는 그의 염, 및 식(I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것으로 이루어지는 야간 빈뇨 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 「대상」이란, 그의 예방 또는 치료를 요하는 인간 또는 기타 동물이며, 어떤 형태로서는, 그의 예방 또는 치료를 요하는 인간이다.
식(I)의 화합물 또는 그의 염은, AVP의 대사 효소인 P-LAP의 저해 작용을 갖고, 내인성 AVP 농도의 유지·상승에 기초하는 오줌 생성 억제 작용을 갖는 점에서, 야간 빈뇨의 치료제로서 사용할 수 있는 것이 기대된다. 또한, AVP 농도의 저하가 관여하는 기타 배뇨 장애나 다뇨, 예를 들어 빈뇨, 요실금, 야뇨증의 치료제로서 사용할 수 있는 것이 기대된다.
도 1은 약리시험(4) 추가 물 부하 래트 항이뇨 시험에서의 각 군의 배뇨량 변화를 나타내는 그래프이다. 종축은 배뇨량(mL/30min)을, 횡축은 피검 화합물 투여로부터의 경과 시간(hr)을 나타낸다. +Water는 추가 물 부하를 행한 군임을 나타내고, 횡축의 화살표는 그 시점에서 추가 물 부하를 행한 것을 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 「저급 알킬」이란, 직쇄 또는 분지 형상의 탄소수가 1 내지 10(이후, C1-10으로 약칭함)인 알킬이며, 어떤 형태로서는 직쇄 또는 분지 형상의 C1-6 알킬이며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 이소헥실, 이소헵틸, 이소옥틸, 3-에틸펜틸, 4-에틸헥실, 4-에틸헵틸, n-헥실, 헥산-2-일, 4-메틸펜탄-2-일, 2,2-디메틸프로필, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸 등이다. 어떤 형태로서는, C1-4 알킬이며, 또한 어떤 형태로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 어떤 형태로서는 메틸 또는 에틸이다.
R1 및 R3에서의 「C1-10 알킬」로서는, 상기 「저급 알킬」에서의 직쇄 또는 분지 형상의 C1-10 알킬이다. R1에서의 「C1-10 알킬」의 어떤 형태로서는, 메틸, n- 헥실, 헥산-2-일, 4-메틸펜탄-2-일, 3,3-디메틸펜틸 및 3,3-디메틸부틸이다. R3에서의 「C1-10 알킬」의 어떤 형태로서는, 분지 형상의 C1-10 알킬이며, 또한 어떤 형태로서는, 이소부틸, 이소펜틸, 이소헥실, 2,2-디메틸프로필 또는 3-에틸펜틸이며, 또한 어떤 형태로서는, 이소부틸이다.
「저급 알케닐」이란, 직쇄 또는 분지 형상의 C2-8의 알케닐, 예를 들어 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-메틸비닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 3-메틸-1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐 등이다. 어떤 형태로서는, C2-6 알케닐이며, 또한 어떤 형태로서는, 2-메틸-1-프로페닐 또는 3-메틸-1,3-부타디에닐이며, 또한 어떤 형태로서는, 2-메틸-1-프로페닐이다.
「저급 알키닐」이란, 직쇄 또는 분지 형상의 C2-6 알키닐, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1,3-부타디이닐, 1,3-펜타디이닐 등이다. 어떤 형태로서는, C2-4 알키닐이며, 또한 어떤 형태로서는, 에티닐, 2-프로피닐 또는 3-부티닐이며, 또한 어떤 형태로서는, 3-부티닐이다.
「저급 알킬렌」이란, 직쇄 또는 분지 형상의 C1-10 알킬렌, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 등이다. 어떤 형태로서는, C1-6 알킬렌이며, 어떤 형태로서는, C1-4 알킬렌이며, 또한 어떤 형태로서는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌 또는 메틸메틸렌이며, 또한 어떤 형태로서는, 메틸렌 또는 에틸렌이다.
「저급 알케닐렌」이란, 직쇄 또는 분지 형상의 C2-6 알케닐렌, 예를 들어 비닐렌, 에틸리덴, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 1,3-부타디에닐렌, 1,3-펜타디에닐렌 등이다. 어떤 형태로서는, C2-4 알케닐렌이며, 또한 어떤 형태로서는, 비닐렌 또는 에틸리덴이며, 또한 어떤 형태로서는, 비닐렌이다.
「저급 알키닐렌」이란, 직쇄 또는 분지 형상의 C2-6 알키닐렌, 예를 들어 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌, 1,3-부타디이닐, 1,3-펜타디이닐렌 등이다. 어떤 형태로서는, C2-4 알키닐렌이며, 또한 어떤 형태로서는, 에티닐렌 또는 프로피닐렌이다.
「할로겐」은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
「할로게노 저급 알킬」이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 직쇄 또는 분지 형상의 C1-10 알킬이다. 어떤 형태로서는, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이며, 또한 어떤 형태로서는, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 2-플루오로-2-메틸프로필, 디플루오로메틸, 플루오로메틸 또는 클로로메틸이며, 또한 어떤 형태로서는, 트리플루오로메틸이다.
「C3-12 시클로알킬」이란, C3-12의 포화 탄화수소환기이며, 가교를 가질 수 있고, 스피로환을 형성하고 있을 수 있다. 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2,2,1]헵틸, 비시클로[3,1,0]헥실, 비시클로[3,1,1]헵틸, 아다만틸, 스피로[2,5]옥틸, 스피로[3,5]노닐, 스피로[4,5]데실 등이다. 어떤 형태로서는, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로 옥틸, 비시클로[2,2,1]헵틸, 비시클로[3,1,0]헥실, 비시클로[3,1,1]헵틸, 아다만틸, 스피로[2,5]옥틸, 스피로[3,5]노닐 또는 스피로[4,5]데실이며, 어떤 형태로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 또한, 「C3-10 시클로알킬」 및 「C3-8 시클로알킬」이란, 상기 「C3-12 시클로알킬」에 포함되는, 각각 C3-10 및 C3-8 포화 탄화수소환기이다.
「C3-12 시클로알케닐」이란, C3-12의 1 이상의 불포화 결합을 갖는 탄화수소환기이며, 가교를 가질 수 있고, 스피로 환을 형성할 수 있고, 예를 들어 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐 등이다. 「C5-10 시클로알케닐」은 상기 「C3-12 시클로알케닐」에 포함된다. 「(G3군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠환)과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐」에서의 「벤젠환과 축합한 C3-12 시클로알케닐」이란, C3-12 시클로알케닐의 불포화 결합 부위에서 벤젠환과 축합한 C3-12 시클로알케닐이며, 예를 들어 1-테트라히드로나프틸, 2-테트라히드로나프틸, 디히드로인덴-1-일, 디히드로인덴-2-일, 1-인데닐, 2-인데닐, 9-플루오레닐 등이다. 「벤젠환과 축합한 C5-6 시클로알케닐」은 상기 「벤젠환과 축합한 C3-12 시클로알케닐」에 포함되고, 어떤 형태로서는, 1-테트라히드로나프틸, 2-테트라히드로나프틸, 디히드로인덴-1-일 또는 디히드로인덴-2-일이며, 또한 어떤 형태로서는, 디히드로인덴-2-일이다.
「아릴」이란, C6-14의 단환 내지 3환식 방향족 탄화수소환기이며, 예를 들어 페닐, 나프틸이며, 어떤 형태로서는 페닐이다.
「단환식 또는 2환식 헤테로환기」란, 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 3 내지 15원의, 어떤 형태로서는 5 내지 10원의 단환 또는 2환식 헤테로환기이며, 포화 환, 방향환, 및 그의 부분적으로 수소화된 환기를 포함한다. 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수 있다. 구체적으로는 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 푸릴 등의 단환식 헤테로아릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐 등의 2환식 헤테로아릴, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 디히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 테트라히드로티오피라닐, 디히드로티오피라닐 등의 단환식 포화 또는 부분적으로 수소화된 헤테로환기, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 테트라히드로퀴녹살리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 디히드로벤즈옥사졸릴, 디히드로벤즈옥사디닐, 디히드로벤조푸릴, 크로마닐, 크로메닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 등의 2환식 포화 또는 부분적으로 수소화된 헤테로환기, 퀴누클리디닐 등의 가교 헤테로환기 등이다. 어떤 형태로서는, 5 내지 10원의 단환식 헤테로환기이며; 어떤 형태로서는, 5 내지 6원의 단환식 헤테로환기이며, 또한 어떤 형태로서는, 5 내지 6원의 단환식 헤테로아릴이며, 어떤 형태로서는 5 내지 6원의 포화 또는 부분적으로 수소화된 단환식 헤테로환기이다. 또한, R1에서의 「단환식 또는 2환식 헤테로환기」의 어떤 형태로서는, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 티아졸릴 또는 피라졸릴이며, 어떤 형태로서는, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 티에닐 또는 피라졸릴이며, 또한 R3에서의 「단환식 또는 2환식 헤테로환기」의 어떤 형태로서는, 피페리딜, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피라졸릴이며, 어떤 형태로서는, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피라졸릴이다.
「단환식 포화 헤테로환기」란, 상기 「단환식 또는 2환식 헤테로환기」 중, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 테트라히드로티오피라닐 등의 단환의 포화 헤테로환기이며, 어떤 형태로서는, 테트라히드로피라닐이다. 또한, 「-CH=단환식 포화 헤테로환」이란, CH가 이중 결합을 통해서 상기 단환식 포화 헤테로환의 1개의 환 C 원자에 결합한 기를 나타낸다.
「-NR1R4로서 4 내지 8원의 질소 함유 포화 헤테로환기를 형성하고, 여기에서, 해당 질소 함유 포화 헤테로환기는 벤젠환과 축합할 수 있고, G4군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는」에서의, 「4 내지 8원의 질소 함유 포화 헤테로환기」란, 상기 「단환식 또는 2환식 헤테로환기」 중, 4 내지 8원 단환 질소 함유 포화 헤테로환기 또는 이들 환이 벤젠환과 축합한 헤테로환기이며, 예를 들어 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-피페라지닐, 1-아제파닐, 1-디아제파닐, 모르폴리노, 인돌린-1-일, 이소인돌린-2-일, 테트라히드로퀴놀린-1-일, 테트라히드로이소퀴놀린-2-일, 테트라히드로퀴녹살린-1-일 등의 헤테로환기이며, 어떤 형태로서는, 피페리디노 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일이며, 어떤 형태로서는, 피페리디노이다. 여기에서, 해당 4 내지 8원의 질소 함유 포화 헤테로환기는 그의 헤테로환 상(및／또는 축합한 벤젠환 상)의 환 원자에 결합하는 G4군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있다.
RP에서의, 「에스테르 잔기」로서는 예를 들어, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로게노 저급 알킬, C3-8 시클로알킬, 저급 알킬-O-벤질, 니트로벤질, 저급 알킬-O-벤즈히드릴, 벤즈히드릴, -저급 알킬렌-O-C(O)-저급 알킬, -저급 알킬렌-C(O)-저급 알케닐, -저급 알킬렌-O-C(O)-O-C3-8 시클로알킬, -저급 알킬렌-O-C(O)-저급 알케닐, -저급 알킬렌-O-C(O)-저급 알킬렌-O-저급 알킬, -저급 알킬렌-O-저급 알킬, -저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-O-저급 알킬, -저급 알킬렌-O-C(O)-O-저급 알킬, -저급 알킬렌-O-C(O)-O-저급 알킬렌-O-저급 알킬, 벤조일옥시 저급 알킬, 디저급 알킬아미노 저급 알킬, 2-옥소테트라히드로푸란-5-일, 2-옥소-5-알킬-1,3-디옥솔렌-4-일 메틸, 테트라히드로푸라닐카르보닐옥시메틸, 3-프탈리딜 등의 에스테르 잔기 등을 들 수 있다. 어떤 형태로서는, 저급 알킬기이다. 여기에서, RP가 에스테르 잔기인 화합물에는, 생리학적 조건 하에서 대응하는 카르복실산 화합물로 변환될 수 있는 화합물이 포함되는데, 본 발명은 이들 화합물도 포함한다.
「RP와 R6은 이들이 결합하는 -O-C(=O)-C-O-와 일체가 되어, 2,2-디(저급 알킬)-4-옥소-1,3-디옥솔란-5,5-디일을 형성하다」란, 식(I)의 화합물이 하기 식(I-A)로 표시되는 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
Figure 112016115460705-pct00003
(식 중, RP1 및 RP2는 동일하거나 또는 상이하고, 저급 알킬이며, 어떤 형태로서는 모두 메틸임)
「-X-R1은 그가 결합하는 피리딘환의 어느 1개의 R2와 일체가 되어, 식 -Xb-(CH2)m-Y-, -Xb-CH=CH-, -Xb-CH=N- 또는 -Xb-N=CH-로 표시되는 기가 되고, 해당 피리딘환과 축합하는 헤테로환을 형성할 수 있고」에서의, 피리딘환과 헤테로환과의 축합 환으로서는, 하기 식(i) 내지 (iv)에 기재되는 축합 환을 들 수 있다. 해당 축합 환은 피리딘환의 N 원자에 인접하는 어느 하나의 C 원자 상(피리딘환의 2위치 또는 6위치)에 -CH2-C(OR6)(COORP)-CH(NH2)-R3과의 결합손을 갖는다. 또한, 해당 헤테로환의 환 원자에 결합하는 1 이상의 H 대신에 G4군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있다.
Figure 112016115460705-pct00004
(식 중, Xb는 O, S 또는 NH이며, m은 1 내지 3의 정수이며, Y는 CH2, O, S 또는 NH임)
「피리딘환과 헤테로환과의 축합 환」의 어떤 형태로서는, 이하의 군에서 선택되는 1개의 축합 환이다.
Figure 112016115460705-pct00005
또한, 어떤 형태로서는, 상기 축합 환 중, (a), (b), (d), (e), (g), (h), (k), (m), (o), (p), (q), (r), (s) 및 (t)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 축합 환이다. 어떤 형태로서는, (b), (d), (o), (p), (q) 및 (r)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 축합 환이다. 또한 어떤 형태로서는 (d) 및 (q)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 축합 환이다. 어떤 형태로서는, (q)의 축합 환이다.
또한, 피리딘환과 헤테로환과의 축합 환의 어떤 형태로서는, 하기 군에서 선택되는 1개의 축합 환이다.
Figure 112016115460705-pct00006
또한, 어떤 형태로서는, 상기 축합 환 중, (d-1) 또는 (q-1)의 축합 환이며,또한 어떤 형태로서는, (q-1)의 축합 환이다.
「-X-R1은 R3과 일체가 되어, 식 -X-C5-15 탄소쇄-로 표시되는 기를 형성할 수 있고, 해당 C5-15 탄소쇄는 C 원자 대신에 1 내지 2개의 O 또는 S 원자를 가질 수 있고, 1 내지 5개의 불포화 결합을 함유할 수 있는」에서의, C5-15 탄소쇄는 탄소수 5 내지 15의 직쇄 또는 분지 형상의 알킬렌, 또는 1 내지 5개의 불포화 결합을 함유하는 탄소수 5 내지 15의 직쇄 또는 분지 형상의 알케닐렌 또는 알키닐렌이며, 해당 탄소쇄의 1 내지 2개의 C 원자가 O 또는 S 원자일 수 있는 것을 나타낸다. 여기에서, -X-C5-15 탄소쇄-로서는 예를 들어, -X-C5-15 알킬렌-, -X-C5-15 알케닐렌-, -X-Cq1 알킬렌-O-Cq2 알킬렌-, -X-Cq1 알킬렌-S-Cq2 알킬렌-, -X-Cq1 알케닐렌-O-Cq2 알킬렌-, -X-Cq1 알케닐렌-S-Cq2 알킬렌-, -X-Cq1 알킬렌-O-Cq2 알케닐렌-, -X-Cq1 알킬렌-S-Cq2 알케닐렌-, -X-Cr1 알킬렌-O-Cr2 알킬렌-O-Cr3 알킬렌-, -X-Cr1 알킬렌-S-Cr2 알킬렌-S-Cr3 알킬렌-, -X-Cr1 알케닐렌-O-Cr2 알킬렌-O-Cr3 알킬렌-, -X-Cr1 알케닐렌-S-Cr2 알킬렌-S-Cr3 알킬렌-, -X-Cr1 알킬렌-O-Cr2 알케닐렌-O-Cr3 알킬렌-, -X-Cr1 알킬렌-S-Cr2 알케닐렌-S-Cr3 알킬렌- 등이며, 여기에서, q1, q2, r1, r2 및 r3은 알킬렌의 경우에는 1 이상의, 알케닐렌의 경우에는 2 이상의 정수이며, q1+q2=5 내지 14이고, r1+r2+r3=5 내지 13이다. 어떤 형태로서는, -X-Cq1 알킬렌-O-Cq2 알킬렌- 또는 -X-Cq1 알케닐렌-O-Cq2 알킬렌-이다. 어떤 형태로서는, -X-C5-11 알케닐렌-O-C1-3 알킬렌- 또는 -X-C5-11 알킬렌-O-C1-3 알킬렌-이다. 또한, -X-R1이 R3과 일체가 되어, 식 -X-C5-15 탄소쇄-로 표시되는 기를 형성한 화합물의 어떤 형태로서, 하기 식(I-B) 또는 (I-C)의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112016115460705-pct00007
(식 중, 교차하는 2개의 선으로 나타나는 이중 결합은, 그 이중 결합이 E체 또는 Z체, 또는 그들의 혼합물인 것을 나타냄)
「-O-C2-3 알킬렌-O-」 및 「-O-C3-4 알킬렌-」은 각각 2개의 결합손이 동일한 환 C 원자에 결합하는 2가의 치환기를 나타낸다. 구체적으로는, 각각 「-O-C2-3 알킬렌-O-」로서는, -O-(CH2)2-O- 또는 -O-(CH2)3-O-이며, 「-O-C3-4 알킬렌-」으로서는, -O-(CH2)3- 또는 -O-(CH2)4-이다.
본 명세서에 있어서, 「1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는」이란, 비치환되거나, 또는 치환기를 1 내지 5개 갖는 것을 의미한다. 또한, 복수 개의 치환기를 가질 경우, 그들의 치환기는 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
식(I)의 화합물은 비대칭 점이 적어도 2군데 존재하고, 그중 -C(O)ORP가 결합하는 탄소 원자(2위치)의 입체 배치는 R이다. 그리고, 그의 인접하는 -NH2가 결합하는 탄소 원자(3위치)의 입체 배치는 R, S 어느 것이어도 좋고, 3위치의 입체 배치가 R 또는 S인 이성체, 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 식(I)의 화합물의 어떤 형태로서는, 하기 식(I')로 표시되는 화합물 또는 그의 염이다.
Figure 112016115460705-pct00008
(식 중, (2R)은 2위치의 입체 배치가 R인 것을 나타냄)
또한, 식(I)의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라, 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 식(I)의 화합물은 당해 이성체가 분리된 것, 또는 그들의 혼합물도 포함한다.
또한, 식(I)의 화합물은 치환기의 종류에 따라, 상기 이외의 다른 비대칭 탄소 원자에 기초하는 입체 이성체가 존재하는 경우가 있다. 식(I)의 화합물은 이들 입체 이성체가 분리된 것, 또는 그들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은 식(I)로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드럭(prodrug)도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드럭이란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드럭을 형성하는 기로서는, 예를 들어 Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나, 「의약품 개발」(히로카와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198, 「Prodrugs and targeted delivery」(Wiley-VCH 2011) Methods and principles in medicinal chemistry volume 47에 나타나는 기를 들 수 있다.
또한, 식(I)의 화합물의 염이란, 식(I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이며, 치환기의 종류에 따라, 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기 산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디톨루오일 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기 산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴(ornithine) 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 식(I)의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 여러 가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 표지된 화합물도 포함한다.
식(I)의 화합물의 어떤 형태로서는, 이하의 화합물 또는 그의 염이다.
(1-1) X가 O, S 또는 NR4이며, 여기에서, R4는 H, G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, -저급 알킬렌-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬), -C(O)-(G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬), -C(O)-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬) 또는 -C(O)-저급 알킬렌-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬)이거나, 또는 인접하는 -NR1과 일체가 되어, -NR1R4로서 4 내지 8원의 질소 함유 포화 헤테로환기를 형성하고, 여기에서, 해당 질소 함유 포화 헤테로환기는 벤젠환과 축합할 수 있고, G4군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, 화합물 또는 그의 염.
(1-2) X가 O, S 또는 NR4이며, 여기에서, R4는 H; 할로겐, OH 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬; 저급 알킬, 할로겐, OH 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬; -저급 알킬렌-(저급 알킬, 할로겐, OH 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬); -C(O)-(할로겐, OH 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬); -C(O)-(저급 알킬, 할로겐, OH 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬); 또는 -C(O)-저급 알킬렌-(저급 알킬, 할로겐, OH 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬)이거나, 또는 인접하는 -NR1과 일체가 되어, -NR1R4로서 4 내지 8원의 질소 함유 포화 헤테로환기를 형성하고, 여기에서, 해당 질소 함유 포화 헤테로환기는 벤젠환과 축합할 수 있고, 저급 알킬, 할로겐, OH 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는, 화합물 또는 그의 염.
(1-3) X가 O, S 또는 NR4이며, 여기에서, R4는 H, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환될 수 있는 저급 알킬, C3-12 시클로알킬, 또는 -C(O)-(1 내지 5개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 C3-12 시클로알킬)이거나, 또는 인접하는 -NR1과 일체가 되어, -NR1R4로서 4 내지 8원의 질소 함유 포화 헤테로환기를 형성하고, 여기에서, 해당 질소 함유 포화 헤테로환기는 벤젠환과 축합할 수 있고, 1 내지 5개의 저급 알킬로 치환될 수 있는, 화합물 또는 그의 염.
(1-4) X가 O 또는 S인 화합물 또는 그의 염.
(1-5) X가 NR4이며, 여기에서, R4는 H, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환될 수 있는 저급 알킬, C3-12 시클로알킬 또는 -C(O)-(1 내지 5개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 C3-12 시클로알킬)이거나, 또는 인접하는 -NR1과 일체가 되어, -NR1R4로서 4 내지 8원의 질소 함유 포화 헤테로환기를 형성하고, 여기에서, 해당 질소 함유 포화 헤테로환기는 벤젠환과 축합할 수 있고, 1 내지 5개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 화합물 또는 그의 염.
(1-6) X가 O인 화합물 또는 그의 염.
(1-7) X가 S인 화합물 또는 그의 염.
(2-1)
(a) R1이 H, G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬, -저급 알킬렌-X11-(G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬), R11, -저급 알킬렌-R11, -저급 알킬렌-X11-R11 또는 -저급 알킬렌-X11-저급 알킬렌-R11이며, 여기에서, R11은 G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 (G3군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠환)과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐, G5군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴 또는 G5군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 단환식 또는 2환식 헤테로환기이며, X11은 O 또는 S(O)n이며, n은 0, 1 또는 2이거나,
(b) R3이 1 내지 5개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알킬이며, -X-R1이 그가 결합하는 피리딘환의 어느 1개의 R2와 일체가 되어, 식 -Xb-(CH2)m-Y-, -Xb-CH=CH-, -Xb-CH=N- 또는 -Xb-N=CH-로 표시되는 기가 되고, 해당 피리딘환과 축합하는 헤테로환을 형성하고, 여기에서, m은 1 내지 3의 정수이며, Xb는 O, S 또는 NH이며, Y는 CH2, O, S 또는 NH이며, 해당 헤테로환은 환 원자에 결합하는 1 이상의 H 대신에, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, -저급 알킬렌-G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬 및 G3군의 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있거나, 또는
(c) -X-R1이 R3과 일체가 되어, 식 -X-C5-15 탄소쇄-로 표시되는 기를 형성하고, 해당 C5-15 탄소쇄는 C 원자 대신에 1 내지 2개의 O 또는 S 원자를 가질 수 있고, 1 내지 5개의 불포화 결합을 함유할 수 있고, G4군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, 화합물 또는 그의 염.
(2-1a) 상기 (2-1)에 있어서, (a)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(2-2)
(a) R1이 H; 할로겐 및 OH로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개가 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬; -저급 알킬렌-X11-(할로겐, OH, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬); 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -O-C2-3 알킬렌-O- 및 -O-C3-4 알킬렌-으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬; 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, OH, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 벤젠환과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐; 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, OH, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴; 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -C(O)-저급 알킬 및 -C(O)-O-저급 알킬렌-아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 단환식 또는 2환식 헤테로환기; -저급 알킬렌-R11, -저급 알킬렌-X11-R11 또는 -저급 알킬렌-X11-저급 알킬렌-R11이며, 여기에서, R11은 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -O-C2-3 알킬렌-O- 및 -O-C3-4 알킬렌-으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬; 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, OH, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고,벤젠환과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐; 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, OH, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴; 또는 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, OH, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 단환식 또는 2환식 헤테로환기이며, X11은 O 또는 S이거나,
(b) R3이 1 내지 5개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알킬이고, -X-R1이 그의 결합하는 피리딘환의 어느 1개의 R2와 일체가 되어, 식 -Xb-(CH2)m-Y-, -Xb-CH=CH-, -Xb-CH=N- 또는 -Xb-N=CH-로 표시되는 기가 되고, 해당 피리딘환과 축합하는 헤테로환을 형성하고, 여기에서, m은 1 내지 2의 정수이고, Xb는 O、S 또는 NH이며, Y는 CH2, O, S 또는 NH이며, 해당 헤테로환은 환 원자에 결합하는 1 이상의 H 대신에, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노저급 알킬, -O-C2-3 알킬렌-O-, 및 -O-C3-4 알킬렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬; -저급 알킬렌-(저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -O-C2-3 알킬렌-O-, 및 -O-C3-4 알킬렌-으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬); 저급 알킬; 할로겐; 할로게노 저급 알킬; OH; -O-저급 알킬; -O-저급 알킬렌-아릴; -O-아릴; -S-저급 알킬; 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있거나, 또는
(c) -X-R1이 R3과 일체가 되어, -X-C5-11 알킬렌-O-C1-3 알킬렌- 또는 -X-C5-11 알케닐렌-O-C1-3 알킬렌-을 형성한,
화합물 또는 그의 염.
(2-2a) 상기 (2-2)에 있어서, (a)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(2-3)
(a) R1이 H; C1-10 알킬; -저급 알킬렌-O-저급 알킬; 저급 알킬, 할로겐 및 -O-C3-4 알킬렌-으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬; 벤젠환과 축합한 C5-6 시클로알케닐; 할로겐 및 -O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴; 저급 알킬, -C(O)-저급 알킬 및 -C(O)-O-저급 알킬렌-아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 6원의 단환식 헤테로환기; -저급 알킬렌-R11; -저급 알킬렌-O-C3-12 시클로알킬; -저급 알킬렌-O-아릴; 또는 -저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-아릴이며, 여기에서, R11은 1 내지 5개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 C3-12 시클로알킬; 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴; 또는 1 내지 5개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 5 내지 6원의 단환식 헤테로환기이거나,
(b) R3이 1 내지 5개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알킬이며, -X-R1이 그가 결합하는 피리딘환의 어느 1개의 R2와 일체가 되어, 식 -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -NH-CH=CH-, -NH-CH=N-, -O-CH=CH- 또는 -S-CH=CH-로 표시되는 기가 되고, 하기 식으로 표시되는 군에서 선택되는 해당 피리딘환과 축합하는 헤테로환을 형성하고,
Figure 112016115460705-pct00009
여기에서, 해당 헤테로환은 환 원자에 결합하는 1 이상의 H 대신에, -저급 알킬렌-C3-12 시클로알킬 및 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 갖고, 나머지 R2는 H이거나, 또는
(c) 하기 식의 화합물(I-B1) 또는 (I-C1),
Figure 112016115460705-pct00010
(식 중, 교차하는 2개의 선으로 나타나는 이중 결합은 그 이중 결합이 E체 또는 Z체, 또는 그들의 혼합물인 것을 나타냄)
또는 이들의 염인, 화합물 또는 그의 염.
(2-4) 상기 (2-3)에 있어서, (a) 또는 (b)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(2-5) 상기 (2-3)에 있어서, (a)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(2-6) 상기 (2-3)에 있어서, (b)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(2-7) R1이 C1-10 알킬; 1 내지 3개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬; -저급 알킬렌-(1 내지 3개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬); 또는 -저급 알킬렌-아릴인 화합물 또는 그의 염.
(2-8) R1이 C1-10 알킬; 저급 알킬로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬; 또는 -저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬)인 화합물 또는 그의 염.
(2-9) R1이 헥산-2-일, 4-메틸시클로헥실, 시클로헥실, 시클로헵틸, 스피로[2,5]옥틸, 2-(시클로프로필)에틸, 2-(1-메틸시클로프로필)에틸, 또는 3-(시클로프로필)프로필인 화합물 또는 그의 염.
(2-10) R1이 C1-10 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(2-11) R1이 1 내지 3개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
(2-12) R1이 시클로헥실, 시클로헵틸, 4-메틸시클로헥실 또는 스피로[2,5]옥틸인 화합물 또는 그의 염.
(2-13) R1이 -저급 알킬렌-(1 내지 3개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬)인 화합물 또는 그의 염.
(2-14) R1이 2-(시클로프로필)에틸, 2-(1-메틸시클로프로필)에틸 또는 3-(시클로프로필)프로필인 화합물 또는 그의 염.
(2-15) -X-R1이 그가 결합하는 피리딘환의 어느 1개의 R2와 일체가 되어, 식 -O-CH2-CH2- 또는 -O-CH=CH-로 표시되는 기가 되고, 해당 피리딘환과 축합하는 헤테로환 (d-1) 또는 (q-1)을 형성하고, 해당 헤테로환은 환 원자에 결합하는 1개의 H 대신에, -저급 알킬렌-C3-10 시클로알킬을 갖는, (2-6)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(2-16) -X-R1이 그가 결합하는 피리딘환의 어느 1개의 R2와 일체가 되어, 식 -O-CH=CH-로 표시되는 기가 되고, 해당 피리딘환과 축합하는 헤테로환 (q-1)을 형성하고, 해당 헤테로환은 환 원자에 결합하는 1개의 H 대신에, -저급 알킬렌-C3-10 시클로알킬을 갖는, (2-15)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(3-1) R2가 동일하거나 또는 상이하고, H, G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 할로겐, OH, SH, -O-저급 알킬, -O-저급 알킬렌-아릴, -O-아릴, -S-저급 알킬, -S-저급 알킬렌-아릴, -S-아릴, -O-할로게노 저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -S(O)-저급 알킬, NO2, -NH2, -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, -NH-아릴, -N(저급 알킬)-아릴, -C(O)OH, -C(O)O-저급 알킬, -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH-저급 알킬, -C(O)N(저급 알킬)2, CN, -저급 알킬렌-X21-(G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬), G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 (G3군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠환)과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐, G5군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, -저급 알킬렌-R21, -저급 알킬렌-X21-R21 또는 -저급 알킬렌-X21-저급 알킬렌-R21이며, 여기에서, R21은 G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 (G3군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠환)과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐, G5군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, 또는 G5군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 단환식 또는 2환식 헤테로환기이며, X21은 O 또는 S(O)n이며, n은 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 그의 염.
(3-2) R2가 동일하거나 또는 상이하고, H; 저급 알킬; 할로게노 저급 알킬; 할로겐; OH; -O-저급 알킬; -O-저급 알킬렌-아릴; -O-아릴; -S-저급 알킬; -O-할로게노 저급 알킬; -저급 알킬렌-O-저급 알킬; 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬; -저급 알킬렌-(저급 알킬, 할로게노 저급 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬); -저급 알킬렌-O-(저급 알킬, 할로게노 저급 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬); -저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-(저급 알킬, 할로게노 저급 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬); -저급 알킬렌-(저급 알킬, 할로게노 저급 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴); -저급 알킬렌-O-(저급 알킬, 할로게노 저급 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴); 또는 -저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-(저급 알킬, 할로게노 저급 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴)인, 화합물 또는 그의 염.
(3-3) R2가 동일하거나 또는 상이하고, H, 저급 알킬, 할로겐, -저급 알킬렌-아릴 또는 -저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-아릴인 화합물 또는 그의 염.
(3-4) R2가 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(3-5) R2가 H인 화합물 또는 그의 염.
(4-1) R3이 R32, -저급 알킬렌-X31-R32, -저급 알케닐렌-X31-R32, R31, -저급 알킬렌-R31, -저급 알킬렌-X31-R31, -저급 알킬렌-X31-저급 알킬렌-R31, 저급 알케닐렌-R31, 저급 알키닐렌-R31 또는 -CH=단환식 포화 헤테로환이며, 여기에서, R31은 G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 (G3군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠환)과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐, G5군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴 또는 G5군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 단환식 또는 2환식 헤테로환기이며, R32는 G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬, G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐, 또는 G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알키닐이며, X31은 O 또는 S(O)n이며, n은 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 그의 염.
(4-2) R3이 할로겐 및 OH로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬; 할로겐 및 OH로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐; 할로겐 및 OH로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알키닐; -저급 알킬렌-X31-(할로겐, OH, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬); -저급 알킬렌-X31-(할로겐, OH, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐); -저급 알킬렌-O-(할로겐, OH, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알키닐); -저급 알케닐렌-O-(할로겐, OH, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알케닐); -저급 알케닐렌-O-(할로겐, OH, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬); R31; -저급 알킬렌-R31; -저급 알킬렌-X31-R31; -저급 알킬렌-X31-저급 알킬렌-R31; 저급 알케닐렌-R31; 또는 -CH=단환식 포화 헤테로환이며,
여기에서, R31은 G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 (G3군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠환)과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐, G5군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴 또는 G5군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 단환식 또는 2환식 헤테로환기이며,
X31은 O 또는 S(O)n이며, n은 0, 1 또는 2이며,
G2군은 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, OH, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬이며,
G5군은 i) 할로겐, OH, SH, -O-저급 알킬, -O-저급 알킬렌-아릴, -O-아릴, -S-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬 및 CN, ii) 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐, iii) -저급 알킬렌-O-저급 알킬, -저급 알킬렌-O-할로게노 저급 알킬 및 -저급 알킬렌-O-(1 이상의 OH로 치환된 저급 알킬), iv) G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, C3-12 시클로알킬 및 벤젠환과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐, v) G3군의 기에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, vi) G3군의 기로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 단환식 또는 2환식 헤테로환기, vii) -저급 알킬렌-RG, viii) -저급 알킬렌-O-RG, ix) -C(O)-RG 및 x) -S(O)2-RG이며, 여기에서, RG는 동일하거나 또는 상이하고, G2군의 기로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, G2군의 기로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 (G3군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠환)과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐, G3군의 기로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, 또는 G3군의 기로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 단환식 또는 2환식 헤테로환기이며, 및
G3군은 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, OH, -O-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, C(O)-저급 알킬 및 -S(O)2-저급 알킬인,
화합물 또는 그의 염.
(4-3) R3이 1 내지 5개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알킬; -저급 알킬렌-O-(할로겐 및 OH로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬); -저급 알킬렌-O-저급 알케닐; 할로겐, CN, -저급 알킬렌-O-저급 알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2-저급 알킬로 치환될 수 있는 아릴, 5 내지 6원의 단환식 헤테로환기 및 -S(O)2-C3-8 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴; -저급 알킬렌-C3-8 시클로알킬; -저급 알킬렌-5 내지 6원의 단환식 헤테로환기; -저급 알킬렌-O-C3-8 시클로알킬; -저급 알킬렌-O-(할로겐, -O-저급 알킬, CN 및 -저급 알킬렌-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴); -저급 알킬렌-O-(할로겐, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 6원의 단환식 헤테로환기); -저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-아릴; -저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-C3-8 시클로알킬; -저급 알킬렌-S(O)n-저급 알킬, 여기에서, n은 0, 1 또는 2; -저급 알킬렌-S-C3-8 시클로알킬; -저급 알킬렌-S-저급 알킬렌-C3-8 시클로알킬; 저급 알케닐렌-아릴; 또는 -CH=단환식 포화 헤테로환인 화합물 또는 그의 염.
(4-4) R3이 1 내지 5개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알킬; -저급 알킬렌-O-(할로겐 및 OH로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬); -저급 알킬렌-O-저급 알케닐; -저급 알킬렌-C3-8 시클로알킬; -저급 알킬렌-O-C3-8 시클로알킬; -저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-C3-8 시클로알킬; -저급 알킬렌-S-저급 알킬; -저급 알킬렌-S-C3-8 시클로알킬; -저급 알킬렌-S-저급 알킬렌-C3-8 시클로알킬; -저급 알킬렌-O-(할로겐, -O-저급 알킬, CN 및 -저급 알킬렌-O-저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴); 또는 -저급 알킬렌-O-(할로겐, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 6원의 단환식 헤테로환기)인 화합물 또는 그의 염.
(4-5) R3이 C1-10 알킬, -저급 알킬렌-O-저급 알케닐, -저급 알킬렌-C3-8 시클로알킬, -저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-C3-8 시클로알킬, -저급 알킬렌-S-저급 알킬, -저급 알킬렌-S-저급 알킬렌-C3-8 시클로알킬, 또는 -저급 알킬렌-O-(1 내지 5개의 할로겐으로 치환될 수 있는 피리딜)인 화합물 또는 그의 염.
(4-6) R3이 C1-10 알킬, -저급 알킬렌-C3-8 시클로알킬, -저급 알킬렌-S-저급 알킬 또는 -저급 알킬렌-S-저급 알킬렌-C3-8 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
(4-7) R3이 이소부틸, 이소펜틸, 2,2-디메틸프로필, 2-플루오로-2-메틸프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-(시클로프로필)에틸, 2-(시클로부틸)에틸, 2-(시클로펜틸)에틸, 3-(시클로프로필)프로필, 2-(시클로프로필)에틸옥시메틸, 메틸티오 메틸, 에틸티오메틸, n-프로필티오메틸, 이소프로필티오메틸, 이소부틸티오메틸, 시클로부틸티오메틸, 시클로프로필메틸티오메틸, 시클로부틸메틸티오메틸 또는 2- (시클로프로필)에틸티오메틸인 화합물 또는 그의 염.
(4-8) R3이 C1-10 알킬, -저급 알킬렌-C3-8 시클로알킬 또는 -저급 알킬렌-S-저급 알킬렌-C3-8 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
(4-9) R3이 이소부틸, 2-(시클로부틸)에틸 또는 시클로프로필메틸티오메틸인 화합물 또는 그의 염.
(4-10) R3이 1 내지 5개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(4-11) R3이 C1-10 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(4-12) R3이 이소부틸인 화합물 또는 그의 염.
(4-13) R3이 -저급 알킬렌-C3-8 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
(4-14) R3이 -저급 알킬렌-S-저급 알킬렌-C3-8 시클로알킬인 화합물 또는 그의 염.
(4-15) R3이 시클로프로필메틸티오메틸인 화합물 또는 그의 염.
(4-16) R3이 -저급 알킬렌-S-저급 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(4-17) R3이 메틸티오메틸 또는 에틸티오메틸인 화합물 또는 그의 염.
(5-1) RP가 H 또는 에스테르 잔기이고, R6이 H이거나, 또는 RP와 R6이 이들이 결합하는 -O-C(=O)-C-O-와 일체가 되어, 2,2-디(저급 알킬)-4-옥소-1,3-디옥솔란-5,5-디일을 형성하는, 화합물 또는 그의 염.
(5-2) RP가 H, 또는 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로게노 저급 알킬, C3-8 시클로알킬, 저급 알킬-O-벤질, 니트로벤질, 저급 알킬-O-벤즈히드릴, 벤즈히드릴, -저급 알킬렌-O-C(O)-저급 알킬, -저급 알킬렌-C(O)-저급 알케닐, -저급 알킬렌-O-C(O)-O-C3-8 시클로알킬, -저급 알킬렌-O-C(O)-저급 알케닐, -저급 알킬렌-O-C(O)-저급 알킬렌-O-저급 알킬, -저급 알킬렌-O-저급 알킬, -저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-O-저급 알킬, -저급 알킬렌-O-C(O)-O-저급 알킬, -저급 알킬렌-O-C(O)-O-저급 알킬렌-O-저급 알킬, 벤조일옥시 저급 알킬, 디저급 알킬아미노 저급 알킬, 2-옥소테트라히드로푸란-5-일, 2-옥소-5-알킬-1,3-디옥솔렌-4-일 메틸, 테트라히드로푸라닐카르보닐옥시메틸, 3-프탈리딜로 이루어지는 군에서 선택되는 에스테르 잔기이며, R6이 H이거나, 또는 RP와 R6이 이들이 결합하는 -O-C(=O)-C-O-와 일체가 되어, 2,2-디(저급 알킬)-4-옥소-1,3-디옥솔란-5,5-디일을 형성하는, 화합물 또는 그의 염.
(5-3) RP가 H 또는 저급 알킬이고, R6이 H이거나, 또는 RP와 R6이 이들이 결합하는 -O-C(=O)-C-O-와 일체가 되어, 2,2-디메틸-4-옥소-1,3-디옥솔란-5,5-디일을 형성하는, 화합물 또는 그의 염.
(5-4) RP가 H 또는 (5-2)에 기재된 에스테르 잔기이며, R6이 H인 화합물 또는 그의 염.
(5-5) RP가 H 또는 저급 알킬이며, R6은 H인 화합물 또는 그의 염.
(5-6) RP가 H이며, R6은 H인 화합물 또는 그의 염.
(6) 상기 (1-1) 내지 (1-7)에 기재된 어느 하나의 형태, (2-1) 내지 (2-16)에 기재된 어느 하나의 형태, (3-1) 내지 (3-5)에 기재된 어느 하나의 형태, (4-1) 내지 (4-17)에 기재된 어느 하나의 형태 및 (5-1) 내지 (5-6)에 기재된 어느 하나의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염. 예를 들어, 이하의 조합을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
(6-1) 상기 (1-2), (2-2), (3-2), (4-2) 및 (5-2)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-1a) 상기 (1-2), (2-2a), (3-2), (4-2) 및 (5-2)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-2) 상기 (1-3), (2-3), (3-3), (4-3) 및 (5-3)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-2a) 상기 (1-3), (2-5), (3-3), (4-3) 및 (5-3)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-3) 상기 (1-4), (2-4), (3-4), (4-4) 및 (5-5)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-4) 상기 (1-4), (2-2a), (3-4), (4-2) 및 (5-6)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-5) 상기 (2-6) 및 (5-6)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-6) 상기 (1-4), (2-7), (3-5), (4-5) 및 (5-6)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-7) 상기 (1-6), (2-8), (3-5), (4-6) 및 (5-6)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-8) 상기 (1-6), (2-9), (3-5), (4-7) 및 (5-6)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-9) 상기 (1-6), (2-8), (3-5), (4-8) 및 (5-6)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-10) 상기 (1-6), (2-9), (3-5), (4-9) 및 (5-6)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-11) 상기 (2-15), (4-11) 및 (5-6)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-12) 상기 (1-7), (2-7), (3-5), (4-5) 및 (5-6)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-13) 상기 (1-6), (2-5), (3-2), (4-2) 및 (5-5)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-14) 상기 (1-6), (2-11), (3-2), (4-2) 및 (5-5)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-15) 상기 (1-6), (2-13), (3-2), (4-2) 및 (5-5)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-16) 상기 (1-4), (2-5), (3-2), (4-10) 및 (5-5)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-17) 상기 (1-6), (2-10), (3-5), (4-11) 및 (5-6)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-18) 상기 (1-6), (2-11), (3-5), (4-11) 및 (5-6)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-19) 상기 (1-6), (2-11), (3-5), (4-14) 및 (5-6)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-20) 상기 (1-6), (2-13), (3-5), (4-11) 및 (5-6)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-21) 상기 (1-6), (2-13), (3-5), (4-13) 및 (5-6)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-22) 상기 (2-16), (4-11) 및 (5-6)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(6-23) 상기 (1-6), (2-11), (3-5), (4-16) 및 (5-6)의 형태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
또한, 식(I)의 화합물의 어떤 형태로서는, 식(I')의 화합물의 상기 (6-1) 내지 (6-23)에 기재되는 어느 하나의 형태이다.
또한, 식(I)의 화합물 또는 그의 염의 어떤 형태로서는, 하기 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 염이다.
(2R,3S)-3-아미노-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시-5-메틸헥산산,
(2R,3S)-3-아미노-2-{[4-(시클로헥실옥시)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시-5-메틸헥산산,
(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-{[4-(스피로[2.5]옥트-6-일옥시)피리딘-2-일]메틸}헥산산,
(2R,3R)-3-아미노-4-[(시클로프로필메틸)술파닐]-2-히드록시-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)부탄산,
(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)헥산산,
(2R,3S)-3-아미노-5-시클로부틸-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시펜탄산,
(2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-({4-[2-(1-메틸시클로프로필)에톡시]피리딘-2-일}메틸)헥산산,
(2R,3S)-3-아미노-2-{[4-(3-시클로프로필프로폭시)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시-5-메틸헥산산,
(2R,3S)-3-아미노-2-{[4-(시클로헵틸옥시)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시-5-메틸헥산산, 및
(2R,3S)-3-아미노-2-({4-[(2R)-헥산-2-일옥시]피리딘-2-일}메틸)-2-히드록시-5-메틸헥산산.
또한, 식(I)의 화합물 또는 그의 염의 어떤 형태로서는, 상기 외에, 하기 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 염이다.
(2R,3R)-3-아미노-4-(에틸술파닐)-2-히드록시-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)부탄산 및
(2R,3R)-3-아미노-2-히드록시-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-4-(메틸술파닐)부탄산.
다른 식(I)의 화합물 또는 그의 염의 어떤 형태로서는, (2R,3S)-3-아미노-2-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2-히드록시-5-메틸헥산산 또는 그의 염이다.
(제조법)
식(I)의 화합물 및 그의 염은, 그의 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하고, 여러 가지 공지된 합성법을 적용해서 제조할 수 있다. 그때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 당해 관능기로 전화 가능한 기)로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예를 들어 우츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene) 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (제4판, 2006년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들의 반응 조건에 따라서 적절히 선택해서 사용하면 된다. 이러한 방법에서는, 당해 보호기를 도입해서 반응을 행한 뒤, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
이하, 식(I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은 당해 설명에 첨부한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.
(제1 제법)
Figure 112016115460705-pct00011
(식 중, PO는 수산기의 보호기를, PN은 아미노기의 보호기를 의미함)
화합물(I-D)는 화합물(II)의 개환 및 탈보호에 의해 얻을 수 있다.
본 반응은 화합물(II)와 가수분해 시약을 당량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반함으로써 행할 수 있다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 제한되지는 않지만, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 등의 알코올류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드나 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 또한, 상기 용매와 물과의 혼합 용매로 함으로써 반응에 적합한 경우가 있다. 가수분해 시약의 예로서는 특별히 제한되지는 않지만, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등의 염기, 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 들 수 있다. 또한, 염기로 처리한 후에 산으로 처리하거나, 또는 산으로 처리한 후에 염기로 처리하는 것이 적합한 경우가 있다.
여기에서, 수산기의 보호기 PO로서는, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸 등을 들 수 있고, 아미노기의 보호기 PN으로서는, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸 등을 들 수 있다.
(제2 제법)
Figure 112016115460705-pct00012
화합물(I-E)는 화합물(III)의 탈보호에 의해 얻을 수 있다.
본 반응은 화합물(III)과 탈보호 시약을 당량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 반응에 불활성인 용매 중 또는 용매를 사용하지 않고, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반함으로써 행할 수 있다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 제한되지는 않지만, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 등의 알코올류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드나 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 또한, 상기 용매와 물과의 혼합 용매로 함으로써 반응에 적합한 경우가 있다. 탈보호 시약의 예로서는 특별히 제한되지는 않지만, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등의 염기, 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 들 수 있다. 또한, 염기로 처리한 후에 산으로 처리하거나, 또는 산으로 처리한 후에 염기로 처리하는 것이 적합한 경우도 있다.
여기에서, 아미노기의 보호기 PN으로서는, tert-부톡시카르보닐, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸 등을 들 수 있다.
또한, 반응 조건을 선택함으로써, 상기 (I-A)의 화합물을 얻을 수도 있다. 예를 들어, 아미노기의 보호기 PN으로서, tert-부톡시카르보닐을 사용하고, 1,4-디옥산, 톨루엔 등의 용매 중, 염화수소, 트리플루오로아세트산 등으로 처리함으로써 행할 수 있다.
(제3 제법)
Figure 112016115460705-pct00013
(식 중, L은 이탈기를 나타냄)
화합물(I-D)는 화합물(IV)와 화합물(V)의 반응에 의해 얻을 수 있다. 여기서, L의 이탈기의 예에는, 할로겐, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시기 등이 포함된다.
이 반응에서는, 화합물(IV)와 화합물(V)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 염기의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃ 내지 180℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 마이크로파 조사 하에서 반응을 행해도 좋다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 제한되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기의 예에는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, n-부틸리튬, 칼륨 tert-부톡시드 등의 유기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등의 무기 염기가 포함된다. 염화 테트라-n-부틸 암모늄 등의 상간 이동 촉매의 존재 하에서 반응을 행하는 것이 유리한 경우가 있다.
[문헌]
S. R. Sandler 및 W. Karo저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년
일본화학회 편 「실험 화학 강좌(제5판)」 14권(2005년)(마루젠)
(기타 제법)
상기 각 제법에서 얻은 식(I)의 화합물을 원료로 하고, 또한 시아노화, 수소 첨가, 에스테르화 등의 당업자가 통상 사용하는 화학 수식 반응을 행함으로써, 다른 식(I)의 화합물을 얻을 수 있다.
(원료 합성 1)
Figure 112016115460705-pct00014
화합물(II-A)는 화합물(1)과 화합물(2)의 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서는, 화합물(1)과 화합물(2)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들과 츠노다(Tsunoda) 시약의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃ 내지 180℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 마이크로파 조사 하에서 반응을 행해도 좋다. 아르곤 분위기 하 또는 질소 분위기 하 및/또는 무수 조건 하에서 행하는 것이 바람직한 경우도 있다. 여기에서 사용되는 츠노다 시약으로서는, (시아노메틸렌)트리-n-부틸포스포란(CMBP) 및 (시아노메틸렌)트리메틸포스포란(CMMP)의 2종을 들 수 있다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 제한되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
[문헌]
츠노다 데츠토, 이토 쇼, 유기 합성 화학 협회지, 1997, 55(7), 631-641
T. Tsunoda et al, Tetrahedron letters, 1996, 37(14), 2459-2462
(원료 합성 2)
Figure 112016115460705-pct00015
화합물(II)는 화합물(3)과 화합물(V)의 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응은 상기 제3 제법과 마찬가지로 행할 수 있다.
(원료 합성 3)
Figure 112016115460705-pct00016
(제1공정)
화합물(5)는 화합물(4)로의 보호기 도입에 의해 얻을 수 있다. 여기에서, PO와 PN은 동일한 보호기여도 좋고, 예를 들어 메톡시메틸, 벤질옥시메틸을 들 수 있다.
(제2공정)
화합물(7)은 핀켈슈타인 반응(Finkelstein reaction)을 사용해서 화합물(6)의 요오드화에 의해 얻을 수 있다.
[문헌]
Chirality, 2011, 23(1), 24-33
(제3공정)
화합물(8)은 화합물(5)와 화합물(7)의 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서는 화합물(5)와 화합물(7)을 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을 염기의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는 냉각 하에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 제한되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 헥산 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기의 예에는, 리튬 디이소프로필아미드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, n-부틸리튬 등의 유기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드 등의 무기 염기가 포함된다.
[문헌]
Journal of Organic Chemistry, 1990, 55(20), 5525-5528
Tetrahedron Letters, 2000, 41(33), 6523-6526
(제4공정)
화합물(1)은 화합물(8)의 접촉 수소화 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응은 수소 분위기 하에서, 메탄올, 에탄올 등의 반응에 불활성인 용매 중, 화합물(8)을 금속 촉매 존재 하에, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는 실온에서, 1시간 내지 5일간 교반함으로써 행할 수 있다. 금속 촉매로서는, 팔라듐 담지 탄소, 팔라듐흑 등의 팔라듐 촉매, 백금판, 산화백금 등의 백금 촉매, 환원 니켈, 레이니니켈 등의 니켈 촉매 등이 적합하게 사용된다.
[문헌]
S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년
일본화학회 편 「실험 화학 강좌(제5판)」 14권(2005년)(마루젠)
(원료 합성 4)
Figure 112016115460705-pct00017
(제1공정)
화합물(9)와 화합물(10)을 p-톨루엔술폰산 피리디늄의 존재 하에서 반응시킴으로써 화합물(11)을 얻을 수 있다. 이 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 등의 반응에 불활성인 용매 중, p-톨루엔술폰산 피리디늄의 존재 하에, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는 40 내지 120℃에서 1시간 내지 5일간 교반함으로써 행할 수 있다.
여기에서, 아미노기의 보호기 PN으로서는, tert-부톡시카르보닐, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸 등을 들 수 있다.
(제2공정)
화합물(11)과 화합물(12)를 반응시켜, 화합물(III)과 화합물(13)을 얻는 방법이다. 반응은 아르곤 분위기 하에서 화합물(11)을 리튬 디이소프로필아미드로 처리한 후, 화합물(12)를 PBr3으로 브로모화하고 그에 가하여 반응시킴으로써 행할 수 있다. 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는 냉각 하에, 1시간 내지 5일간 교반함으로써 행할 수 있다.
또한, -NHPN이 결합하는 비대칭 탄소가 특정한 입체 배치를 갖는 원료 화합물(9)를 사용함으로써, 원하는 입체 배치를 갖는 화합물(III)을 제조할 수 있다. 또한, -NHPN이 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치에 따라서는, 화합물(11)과 화합물(12)의 반응 시에 트리메틸클로로실란을 첨가하는 것이 적합한 경우가 있다.
[문헌]
Molecules, 2004, 9(5), 365-372
Tetrahedron Asymmetry, 1991, 2(7), 705-720
(원료 합성 5)
Figure 112016115460705-pct00018
화합물(14)와 화합물(15)로부터 화합물(3)을 얻을 수 있다. 반응은 원료 합성 3의 제3공정과 마찬가지로 행할 수 있다. 또한, 화합물(3)을 개환 및 탈보호하여, 화합물(IV)를 얻을 수 있다. 반응은 제1 제법과 마찬가지로 하여 행할 수 있다.
(기타 원료 합성)
기타, 당업자에게 공지된 방법을 사용해서 원하는 원료 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 이하의 반응식에 기재된 방법을 사용해서 (5-A), (5-B), (1-A), (3-A), (II-D) 및 (II-E)의 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112016115460705-pct00019
(식 중, R36은 R32, R31 또는 -저급 알킬렌-R31이며, R37은 G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, -저급 알킬렌-X31-G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, R31, -저급 알킬렌-R31, -저급 알킬렌-X31-R31 또는 -저급 알킬렌-X31-저급 알킬렌-R31임)
식(I)의 화합물은 유리(遊離) 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 다형의 물질로서 단리되고 정제된다. 식(I)의 화합물의 염은 통상의 방법의 조염(造鹽) 반응에 의해 제조할 수도 있다.
단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용해서 행하여진다.
각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있거나, 또는 이성체간의 물리화학적 성질의 차이를 이용해서 분리할 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체는 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들어, 광학 활성의 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 사용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한 적당한 광학 활성의 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
식(I)의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다. 또한, 본 명세서에서, 피검 화합물의 용량은 프리체의 중량으로 환산해서 표시한다.
(1) IRAP 활성 저해 작용
래트 정소상체의 지방 조직을 균질화하고, 100000 x g로 30분간 초원심 분리함으로써 IRAP를 함유하는 미크로솜을 얻었다. 취득한 미크로솜(단백질 총량으로서 0.55μg/well)을 용매(디메틸술폭시드(DMSO), 최종 농도 0.1%) 또는 피검 화합물(공비 3, 최대 농도 10μM)과 혼화한 후, 최종 농도가 25μM가 되게 AVP를 첨가하고, 37℃에서 1시간 반응시켰다. 트리플루오로아세트산(TFA) 수용액(최종 농도 1%)을 첨가해서 효소 반응을 정지시킨 후, 잔존하는 AVP량을 질량 분석법(MALDI-MS)에 의해 정량하였다. 얻어진 결과로부터 로지스틱(Logistic) 회귀법으로, 용매를 첨가한 대조군의 AVP량의 감소를 50% 저해하는 피검 화합물 농도 IC50값(nM)을 IRAP 활성 저해 작용으로서 산출하였다. 또한, 비교예로서, 하기 참고예 1의 화합물, (2S,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)헥산산 이염산염, 및 참고예 2의 화합물, (2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)헥산산 염산염을 사용해서 마찬가지로 시험을 행하였다.
결과를 표 1 및 표 2에 나타내었다. 실시예 화합물은 P-LAP의 래트 상동체인 IRAP에 의한 AVP 분해를 양호하게 저해하는 것이 확인되었다. 한편, 비교 화합물인 2위치의 입체 배치가 S (2S)인 참고예 1 및 2의 화합물은 2위치의 입체 배치가 R (2R)인 실시예 화합물에 비하여, IRAP에 의한 AVP 분해를 저해하는 작용이 약한 것이 나타났다. 이 결과로부터, 2위치의 입체 배치가 AVP 분해 저해 활성에 영향을 주는 것이 시사되었다.
(2) 인간 P-LAP(hP-LAP) 활성 저해 작용
리포펙션법에 의해 hP-LAP(J Biol Chem 1996; 271: 56-61)를 일과성으로 강제 발현시킨 HEK293 세포를 균질화하고, 100000 x g로 30분간 초원심 분리함으로써 hP-LAP를 함유하는 미크로솜을 취득하였다. 취득한 미크로솜(단백질 총량으로서 0.5 내지 1.5μg/well)을 용매(DMSO, 최종 농도 0.1%) 또는 피검 화합물(공비 3, 최대 농도 10μM)과 혼화한 후, 최종 농도가 25μM이 되게 AVP를 첨가하고, 37℃에서 1시간 반응시켰다. TFA 수용액(최종 농도 1%)을 첨가해서 효소 반응을 정지시킨 후, 잔존하는 AVP량을 질량 분석법(MALDI-MS)에 의해 정량하였다. 얻어진 결과로부터 로지스틱(Logistic) 회귀법으로, 용매를 첨가한 대조군의 AVP량의 감소를 50% 저해하는 피검 화합물 농도 IC50값(nM)을 인간 P-LAP(hP-LAP) 활성 저해 작용으로서 산출하였다. 결과를 표 1 및 표 2에 나타내었다. 실시예 화합물은 hP-LAP에 의한 AVP 분해를 양호하게 저해하는 것이 확인되었다.
또한, 하기 표 1 및 표 2에 있어서, Ex는 피검 화합물의 실시예 번호를, -은 미실시인 것을, S-1은 참고예 1의 화합물을, 그리고 S-2는 참고예 2의 화합물을 각각 나타낸다. 또한, *를 부여한 값은 당해 실시예 화합물의 이염산염을 사용하여 측정한 값인 것을 나타낸다.
[표 1]
Figure 112016115460705-pct00020
[표 2]
Figure 112016115460705-pct00021
(3) 물 부하 래트 항이뇨 시험(경구 투여)
피검 화합물은 용매(10% N,N-디메틸포름아미드, 10% 프로필렌글리콜 및 80% 증류수)에 용해하여, 래트에 경구 투여하였다. 용매 투여군에는 용매만을 투여하였다. 그 1시간 후에 물 부하로서 30ml/kg의 증류수를 래트에 강제 투여하였다. 그 후 1시간의 오줌량을 측정해(단, 0.3ml 미만의 오줌량은 0ml로 간주했음), 물 부하량에 대한 배뇨량의 비율(오줌 배설률)을 산출하였다.
하기 식에 의해, 화합물 투여군의 용매 투여군에 대한 배뇨 저해율(%)을 산출했다(각 군 4 내지 5예).
배뇨 저해율(%)={[(용매 투여군의 오줌 배설률)-(화합물 투여군의 오줌 배설률)]/(용매 투여군의 오줌 배설률)}×100
식(I)의 화합물인, 몇 가지의 실시예 화합물에 대해서, 3mg/kg 투여시의 저해율(%)을 표 3에 나타내었다. 단, *를 부여한 값은 1mg/kg 투여시의 저해율(%)을 나타낸다.
[표 3]
Figure 112016115460705-pct00022
이상의 결과로부터, 식(I)의 화합물은 AVP 대사 효소인 P-LAP(IRAP)를 저해 함으로써, 내재성 AVP의 분해를 억제하고, 결과로서 오줌 생성을 억제하는 것이 시사되었다.
(4) 추가 물 부하 래트 항이뇨 시험(경구 투여)
실험에는 웅성 위스타(Wistar)계 래트를 사용하였다. 최초에 물 부하로서 15mL/kg의 증류수를 래트에 강제 투여하였다. 이후 30분 마다 30분간의 배뇨량을 측정하고, 동시에 직전 30분간의 배뇨량과 동량의 증류수를 래트에 강제 투여하는 물 부하를 실험 종료까지 반복 실시해서 이뇨 상태를 유지하였다. 30분간당 배뇨량이 안정된 후, 식(I)의 화합물인 실시예 화합물(EX-a: 실시예 17(1)의 화합물 100mg/kg, 또는 EX-b: 실시예 105의 화합물 30mg/kg) 또는 dDAVP(30μg/kg)를 각각 용매(10% N,N-디메틸포름아미드, 10% 프로필렌글리콜 및 80% 증류수, 3mL/kg) 또는 증류수에 용해해 경구 투여하였다. 각 투여군을 각각 2군으로 나누고, 그의 한쪽 군에만 투여 2시간 후와 3시간 후의 2회, 추가의 물 부하로서 15mL/kg의 증류수를 강제 투여하였다. 비교로서 용매만을 투여한 비히클(Vehicle)군에 마찬가지로 추가 물 부하를 행하였다. 추가 물 부하를 행한 군에 대해서는, 반수는 투여 3시간 후(2회째의 추가 물 부하 직전)에 채혈하고, 나머지 반수는 투여 4시간 후에 채혈을 행하여, 전자동 전해질 분석 장치에서 혈장 중 나트륨 농도를 측정하고, 각각 투여 3시간 후 및 투여 4시간 후의 혈장 중 나트륨 농도로 했다(각 7 내지 8예). 각 군의 배뇨량의 변화를 도 1에, 추가 물 부하군의 혈장 중 나트륨 농도의 값을 표 4에 나타내었다.
[표 4]
Figure 112016115460705-pct00023
추가 물 부하가 없는 EX-a 투여군, EX-b 투여군 및 dDAVP 투여군에서는, 피검 화합물 투여 후 빠르게 오줌 생성이 억제되어, 2시간 후에는 거의 오줌 생성이 정지되고, 그 작용은 투여 4시간 후까지 지속되었다. 한편, 추가 물 부하를 행한 EX-a 투여군 및 EX-b 투여군에서는, 피검 화합물 투여에 의해 억제되었던 오줌 생성이 추가 물 부하 후에 재개되어, 피검 물질 투여 4시간 후에는, Vehicle군의 절반량 정도까지 배뇨량의 회복이 보였다. 한편, dDAVP 투여군에서는 추가 물 부하 후의 오줌 생성 재개는 관찰되지 않았다(도 1 참조).
Vehicle군, EX-a 투여군 및 EX-b 투여군에서는 투여 3시간 후와 4시간 후의 혈장 중 나트륨 농도의 저하는 근소했지만, dDAVP 투여군에서는 이들 군보다 큰 혈장 중 나트륨 농도의 저하가 보였다. 이것은 추가 물 부하에 의한 체액 저류에 기인한 혈장 중 나트륨 농도의 저하를 반영하는 것이라 추정되었다(표 4 참조).
혈장 중 AVP 농도는 혈장 침투압에 의해 엄밀하게 제어되어 있어, 과잉으로 수분 섭취했을 경우, AVP 생성 및 분비가 감소하여, 이뇨에 이르는 것이 알려져 있다. 상기 결과로부터, 내재성 AVP를 이용한 P-LAP 저해에 기초하는 항이뇨 작용을 갖는 실시예 화합물은 과잉 수분 섭취가 있었다고 해도 내재성 AVP의 농도 저하에 의해 그의 항이뇨 작용이 감소하기 때문에, 혈장 중 나트륨 농도에 미치는 영향이 적은 것이 시사되었다. 따라서, 식(I)의 화합물은 V2 수용체 작동 약에서 염려되는 저나트륨혈증의 리스크가 낮은 것이 기대된다.
식(I)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은 당분야에 있어서 통상 사용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
투여는 정제, 환약, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 경피용 액제, 경피용 부착제, 경점막 액제, 경점막 부착제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어느 쪽 형태이어도 좋다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을, 적어도 1종의 불활성 부형제와 혼합한다. 조성물은 통상의 방법에 따라 불활성 첨가제, 예를 들어 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환약은 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막해도 좋다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 함유하고, 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 함유한다. 당해 액체 조성물은 불활성 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성 용제로서는 예를 들어, 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성 용제로서는 예를 들어, 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이러한 조성물은 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 더 함유할 수 있다. 이들은 예를 들어, 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁해서 사용할 수도 있다.
식(I)의 화합물이 경구 투여될 경우, 1일 투여량은 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg이 적당하고, 이것을 1회로 또는 2회 내지 4회로 나누어서 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는, 1일 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어서 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나누어서 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려해서 개개의 경우에 따라서 적절히 결정된다. 식(I)의 화합물을 야간 빈뇨의 예방 또는 치료에 사용하는 경우에는, 1일 1회 저녁 식사 후 또는 취침 전 등에 투여하는 것이 적합한 경우가 있다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 상이하지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 내지 100중량％, 어떤 형태로서는 0.01 내지 50중량％의 유효 성분인 1종 또는 그 이상의 식(I)의 화합물 또는 그의 염을 함유한다.
식(I)의 화합물은 전술한 식(I)의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은 동시 투여, 또는 별개로 연속해서, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 좋다. 동시 투여 제제는 배합제이어도 별개로 제제화되어 있어도 좋다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여, 식(I)의 화합물의 제조법을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제법을 제조예에, 비교 화합물의 제법을 참고예에 각각 나타낸다. 또한, 식(I)의 화합물의 제법은 이하에 나타나는 구체적 실시예의 제법에만 한정되는 것은 아니고, 식(I)의 화합물은 이들 제법의 조합, 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또한, 본원 명세서에서, 편의상, 농도 mol/l를 M으로서 나타낸다. 예를 들어, 1M 수산화나트륨 수용액은 1mol/l의 수산화나트륨 수용액인 것을 의미한다.
또한, 실시예, 제조예 및 하기 표 중에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
DMF: N,N-디메틸포름아미드, AcOEt: 아세트산에틸, AcOH: 아세트산, THF: 테트라히드로푸란, MeCN: 아세토니트릴, EtOH: 에탄올, MeOH: 메탄올, DOX: 1,4-디옥산, DMSO: 디메틸술폭시드, Et3N: 트리에틸아민, DIPEA: 디이소프로필에틸아민, Pd(OAc)2: 아세트산 팔라듐, Pd/C: 팔라듐 담지 탄소, NaBH4: 수소화붕소 나트륨, LDA: 리튬 디이소프로필아미드, CMBP: 시아노메틸렌 트리-n-부틸포스포란, CMMP: 시아노메틸렌 트리메틸포스포란, ODS: 옥타데실실릴, PEx: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, REx: 참고예 번호, PSyn: 같은 방법으로 제조한 제조예 번호, Syn: 같은 방법으로 제조한 실시예 번호, Str: 화학 구조식(Me: 메틸, Et: 에틸, cHex: 시클로헥실, Boc: tert-부톡시카르보닐, Ph: 페닐, Bn: 벤질, tBu: tert-부틸, TIPS: 트리이소프로필실릴, TBDMS: tert-부틸(디메틸)실릴), DATA: 물리화학적 데이터, ESI+: 질량 분석에서의 m/z값(이온화법 ESI, 달리 언급이 없을 경우 [M+H]+), APCI/ESI+: APCI/ESI-MS(대기압 화학이온화법 APCI, APCI/ESI는 APCI와 ESI의 동시 측정을 의미한다. 달리 언급이 없을 경우 [M+H]+), EI: 질량 분석에서의 m/z값(이온화법 EI, 달리 언급이 없을 경우 [M]+), 및 CI+: 질량 분석에서의 m/z값(이온화법 CI, 달리 언급이 없을 경우 [M+H]+).
화학 구조식 중에 「*」가 부여된 화합물은, 표기의 입체 배치를 갖는 단일 이성체인 것을 나타낸다. 「#」가 부여된 화합물은 표기의 입체 배치를 갖고, 또한 입체 배치의 기재가 없는 비대칭 탄소 부분에서의 입체 배치에 관한 R과 S의 혼합물인 것을, 그리고 「#2」가 부여된 화합물은 표기의 입체 배치를 갖고, 또한 술폭시드 부분에서의 입체 배치에 관한 R과 S의 혼합물인 것을, 각각 나타낸다. 「$」가 부여된 화합물은 표기의 입체 배치를 갖고, 또한 비시클로[2.2.1]헵트-2-일 부분에 있어서, 엑소(exo)체의 디아스테레오 혼합물인 것을 나타낸다. 구조식 중의 HCl은 그 화합물이 1염산염인 것을, 2HCl은 그 화합물이 2염산염인 것을, 3HCl은 그 화합물이 3염산염인 것을 각각 나타낸다. 또한, 구조식 중에서 교차하는 2개의 선으로 나타나는 이중 결합을 갖는 화합물은, 그 이중 결합이 E체 또는 Z체, 또는 그들의 혼합물인 것을 나타낸다.
또한, 본 명세서에 있어서, 화합물의 명명에 ACD/Name(등록 상표, Advanced Chemistry Development, Inc.) 등의 명명 소프트웨어를 사용하고 있는 경우가 있다.
또한, 본 명세서에 기재되는 분말 X선 회절 결과는, RINT-TTRII를 사용하고, 관구: Cu, 관전류: 300mA, 관전압: 50kV, 샘플링 폭: 0.020°, 주사 속도: 4°/분, 파장: 1.54056Å, 측정 회절각 범위(2θ): 2.5 내지 40°의 조건에서 측정한 것이다. 또한, 분말 X선 회절 패턴은 결정의 동일성 인정에서는, 데이터의 성질상, 결정 격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하고, 회절각 및 회절 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소의 오차가 발생할 수 있는 것이기 때문에, 엄밀하게 해석되어서는 안된다. 본 명세서 중, 분말 X선 회절 패턴에서의 회절각(2θ(°))은 당해 측정법에 있어서 통상 허용되는 오차 범위를 고려해서 해석되고, 예를 들어 ±0.2°의 범위가 포함된다고 해석된다.
실시예 1
아르곤 분위기 하에, (3R,4S)-3-[(4-히드록시피리딘-2-일)메틸]-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(150mg), 2-시클로프로필에탄올(116mg) 및 톨루엔(1.5ml)의 혼합물에 CMBP(0.353ml)를 첨가하고, 마이크로파 조사 하, 150℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하였다. 얻어진 화합물과 MeOH(1.5ml)의 혼합물에 6M 수산화나트륨 수용액(1.5ml)을 첨가해 50℃에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사와 DOX(1.5ml)의 혼합물을 빙냉한 후, 9M 염산(1.5ml)을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하였다. 얻어진 화합물에 MeOH와 MeCN을 첨가한 후, 얻어진 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여, (2R,3S)-3-아미노-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시-5-메틸헥산산(27mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 2
(3R,4S)-3-{[4-(2-시클로프로필에톡시)피리딘-2-일]메틸}-4-[(3-시클로프로필프로폭시)메틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(121mg)과 THF(5ml)의 혼합물에 6M 염산(1.1ml)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하고, (1) (2R,3S)-3-아미노-4-[(4-클로로헥실)옥시]-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시 부탄산(26.8mg)과 (2) (2R,3S)-3-아미노-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시-4-[(4-히드록시헥실)옥시]부탄산(31.7mg)을 각각 고체로서 얻었다.
실시예 3
(3R,4S)-3-{[4-(시클로헥실옥시)피리딘-2-일]메틸}-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(85mg)과 MeOH(1.2ml)의 혼합물에 6M 수산화나트륨 수용액(1.2ml)을 첨가하고, 70℃에서 4.5시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 빙냉한 후, 농염산(1ml)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 13시간 교반 후, 50℃에서 1.5시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하였다. 얻어진 화합물을 MeCN과 과잉량의 1M 염산의 혼합물에 용해하고, 용매를 감압 하 증류 제거해 (2R,3S)-3-아미노-2-{[4-(시클로헥실옥시)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시-5-메틸헥산산 2염산염(54.6mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 4
(3R,4S)-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-{[4-(스피로[2.5]옥타-6-일옥시)피리딘-2-일]메틸}아제티딘-2-온(40mg)과 MeOH(0.5ml)의 혼합물에 6M 수산화나트륨 수용액(0.5ml)을 첨가하고, 70℃에서 5시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 빙냉 후, 6M 염산(0.5ml)을 첨가하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 1M 염산(1ml)과 MeCN(0.5ml)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하여, (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-{[4-(스피로[2.5]옥타-6-일옥시)피리딘-2-일]메틸}헥산산(8.2mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 5
(3R,4R)-4-{[(시클로프로필메틸)술파닐]메틸}-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)아제티딘-2-온(39.7mg)과 CH2Cl2(0.5ml)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(0.5ml)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 MeOH(1.5ml), 6M 수산화나트륨 수용액(1.5ml)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 1M 염산을 첨가해서 pH를 약 7로 조정하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하여, (2R,3R)-3-아미노-4-[(시클로프로필메틸)술파닐]-2-히드록시-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)부탄산(18.4mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 6
(3R,4S)-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)아제티딘-2-온(30mg)에 6M 염산(1ml)을 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하였다. 얻어진 화합물에 과잉량의 1M 염산을 첨가하고, 감압 하에 용매를 증류 제거해 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)헥산산 2염산염(25mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 7
(3R,4S)-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-{[4-(1-페닐에톡시)피리딘-2-일]메틸}아제티딘-2-온(93mg)과 MeOH(4ml)의 혼합물에 6M 수산화나트륨 수용액(2ml)을 첨가하고, 60℃에서 6시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 DOX(4ml)와 1M 염산(20ml)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하여, (1) (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-{[4-(1-페닐에톡시)피리딘-2-일]메틸}헥산산(20.4mg)과, (2) (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-2-[(4-히드록시피리딘-2-일)메틸]-5-메틸헥산산(13.3mg)을 각각 고체로서 얻었다.
실시예 8
{(1S)-1-[(4R)-2,2-디메틸-4-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-3-메틸부틸}카르밤산 tert-부틸(100mg)과 DOX(1ml)의 혼합물에 염화수소(4M DOX 용액, 0.6ml)를 첨가하고, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하였다. 얻어진 화합물에 CH2Cl2(1ml)와 염화수소(4M DOX 용액, 0.2ml)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물로부터 감압 하에 용매를 증류 제거하여, (5R)-5-[(1S)-1-아미노-3-메틸부틸]-2,2-디메틸-5-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-1,3-디옥솔란-4-온 2염산염(72mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 9
(3R,4S)-4-(2-시클로부틸에틸)-3-{[4-(2-시클로프로필에톡시)피리딘-2-일]메틸}-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(212mg), THF(5ml) 및 6M 염산(1ml)의 혼합물을 60℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 ODS 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하여, (2R,3S)-3-아미노-5-시클로부틸-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시펜탄산(124mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 10
아르곤 분위기 하에서, (2R,3S)-3-아미노-3-(4-브로모페닐)-2-{[4-(시클로헥실옥시)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시프로판산(191mg), 시안화아연(250mg), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(87mg), 아연(5mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드(3.8ml)의 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후에, 물을 첨가하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하여, 물, 포화 염화나트륨 수용액의 순서대로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하여, 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하였다. 얻어진 화합물에 과잉량의 1M 염산을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여, (2R,3S)-3-아미노-3-(4-시아노페닐)-2-{[4-(시클로헥실옥시)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시프로판산 2염산염(76mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 11
아르곤 분위기 하에서, (2R,3S)-3-아미노-4-(2-브로모페녹시)-2-{[4-(시클로헥실옥시)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시부탄산(141mg), 시안화아연(345mg), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(150mg), 아연(19mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드(2.8ml)의 혼합물을 95℃에서 8시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 1M 염산과 AcOEt를 첨가하였다. 얻어진 혼합물의 수층과 유기층을 분리하고, 얻어진 수층을 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하여, (2R,3S)-3-아미노-4-(2-시아노페녹시)-2-{[4-(시클로헥실옥시)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시 부탄산(58mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 12
(15S,16R)-15-아미노-16-히드록시-2,13-디옥사-19-아자비시클로[16.3.1]도코사-1(22),7,18,20-테트라엔-16-카르복실산 2염산염(30mg), EtOH(10ml) 및 10% Pd/C(50% 함수, 50mg)의 혼합물을 3기압의 수소 분위기 하, 실온에서 3시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 셀라이트를 첨가하고, 불용물을 여과 분별하였다. 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하였다. 얻어진 화합물에 과잉량의 1M 염산을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여, (15S,16R)-15-아미노-16-히드록시-2,13-디옥사-19-아자비시클로[16.3.1]도코사-1(22),18,20-트리엔-16-카르복실산 2염산염(18mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 13
(2R,3S)-3-아미노-2-[(4-클로로피리딘-2-일)메틸]-2-히드록시-5-메틸헥산산(30mg)과 물(0.6ml)의 혼합물에 피페리딘(0.11ml)을 첨가하고, 마이크로파 조사하, 130℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 빙냉 후, 1M 염산(1.2ml)을 첨가하고, ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하였다. 얻어진 화합물에 과잉량의 1M 염산을 첨가해 감압 하에 용매를 증류 제거하여, (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-{[4-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일]메틸}헥산산 2염산염(25.6mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 14
(3R,4S)-3-[(4-히드록시피리딘-2-일)메틸]-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1- (메톡시메틸)아제티딘-2-온(100mg), 1-나프틸 메탄올(140mg) 및 톨루엔(2ml)의 혼합물에 CMBP(0.23ml)를 첨가해 110℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 DOX(1ml)와 6M 염산(1ml)을 첨가하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가해 AcOEt로 세정하고, 얻어진 수층을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하였다. 얻어진 화합물에 과잉량의 1M 염산을 첨가한 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-{[4-(1-나프틸메톡시)피리딘-2-일]메틸}헥산산 2염산염(55.6mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 15
(3R,4S)-3-[(4-히드록시피리딘-2-일)메틸]-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1- (메톡시메틸)아제티딘-2-온(150mg), 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄올(170mg) 및 톨루엔(3ml)의 혼합물에 CMBP(0.35ml)를 첨가하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 DOX(1ml)와 6M 염산(3ml)을 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 물을 첨가하고, AcOEt로 세정하였다. 얻어진 수층을 감압 하에 농축하고, 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하여, (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-({4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에톡시]피리딘-2-일}메틸)헥산산(65mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 16
질소 분위기 하에, (3R,4S)-3-[(4-히드록시피리딘-2-일)메틸]-4-이소부틸-3- (메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(200mg), (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-올(135mg) 및 톨루엔(4ml)의 혼합물에 CMMP(100mg)를 첨가하고, 마이크로파 조사 하, 170℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 DOX(1.33ml)와 6M 염산(4ml)을 첨가하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 물을 첨가하고, AcOEt로 세정하였다. 얻어진 수층을 감압 하에 농축하고, 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하였다. 얻어진 화합물에 과잉량의 1M 염산을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증류 제거해 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-[(4-{[(1S,2S,3R,5R)-2,6,6-트리메틸 비시클로[3.1.1]헵타-3-일]옥시}피리딘-2-일)메틸]헥산산 2염산염(15mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 17
(1) (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)헥산산 2염산염(625mg)에 pH를 7.7로 조정한 0.2M 인산 완충액(30ml)을 첨가한 뒤, 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 반응 혼합물의 pH를 약 7.7로 조정한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물로부터 석출한 불용물을 여과 취출하여 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)헥산산(509mg)을 고체로서 얻었다. 얻어진 고체(100mg)를 하기 (2)의 반응에 사용하였다. 나머지 고체를, 별도 마찬가지로 하여 얻은 동 화합물 고체와 합쳐서(계 5.27g), EtOH(28.5ml)와 물(19ml)을 첨가하고, 80℃로 가온하여, 불용물이 용해할 때까지 교반하였다. 얻어진 용액을 실온까지 서서히 방냉하면서, 16시간 교반하였다. 불용물을 여과 취출해서 (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)헥산산(4.29g)을 결정으로서 얻었다. 얻어진 결정은 분말 X선 회절로 2θ(°) 5.2, 10.2, 10.4, 13.6, 17.0, 17.5, 18.5, 20.4, 20.9, 21.2 및 23.1 부근에 피크를 갖는 것이었다.
(2) (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)헥산산(100mg)과 MeOH(2ml)의 혼합물을 빙냉한 후, 교반하면서 염화티오닐(0.5ml)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하였다. 얻어진 화합물에 과잉량의 1M 염산을 첨가해 감압 하에 용매를 증류 제거하여, (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)헥산산 메틸 2염산염(48mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 18
(2R,3S)-3-아미노-2-[(4-클로로피리딘-2-일)메틸]-2-히드록시-5-메틸헥산산(100mg), DIPEA(0.12ml), 탄산칼륨(150mg) 및 DMF(3ml)의 혼합물에 n-부탄티올(0.11ml)을 첨가하고, 마이크로파 조사 하에, 120℃에서 3시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 물을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하여, (2R,3S)-3-아미노-2-{[4-(부틸술파닐)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시-5-메틸헥산산(15mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 19
(2R,3S)-3-아미노-2-[(4-클로로피리딘-2-일)메틸]-2-히드록시-5-메틸헥산산(50mg), 2-나프톨(126mg), 탄산세슘(284mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드(1.5ml)의 혼합물을, 마이크로파 조사 하에 150℃에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 물로 희석하고, 디에틸에테르로 2회 세정하였다. 얻어진 수층에 1M 염산(1.9ml)을 첨가한 후, ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하였다. 얻어진 화합물에 MeCN과 과잉량의 1M 염산을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하여, (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-{[4-(2-나프틸옥시)피리딘-2-일]메틸}헥산산 2염산염(10.4mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 20
{(1S)-1-[(4R)-4-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-3-메틸부틸}카르밤산 tert-부틸(10mg), DOX(0.25ml) 및 MeOH(0.25ml)의 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액(0.25ml)을 첨가하고, 50℃에서 5시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 DOX(0.25ml)를 첨가한 후, 빙냉 하에서 염화수소(4M DOX 용액, 0.25ml)를 첨가하고, 그 후 실온에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 다시 빙냉하고, 1M 수산화나트륨 수용액(0.5ml)과 DOX를 첨가한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하여, (2R,3S)-3-아미노-2-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2-히드록시-5-메틸헥산산(5mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 21 내지 101
상기 실시예에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 하기 표에 나타내는 실시예 화합물을 제조하였다.
실시예 102
아르곤 분위기 하에, (3R,4S)-3-[(4-클로로피리딘-2-일)메틸]-4-[(4-플루오로페녹시)메틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(300mg), N-(2,2,2-트리플루오로에틸)시클로헥산 아민 염산염(270mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(129mg), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐(135mg), 나트륨 tert-부톡시드(390mg) 및 톨루엔(12ml)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-3-({4-[시클로헥실(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리딘-2-일}메틸)-4-[(4-플루오로페녹시)메틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(150mg)을 오일상 물질로서 얻었다. 얻어진 화합물(80mg)로부터 실시예 6에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, (2R,3S)-3-아미노-2-({4-[시클로헥실(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피리딘-2-일}메틸)-4-(4-플루오로페녹시)-2-히드록시부탄산 2염산염(15mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 103
티오아세트산 S-{[(2R,3R)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-4-옥소아제티딘-2-일]메틸}(200mg), MeOH(2ml), DMF(2ml), 요오드화메틸(0.08ml) 및 탄산칼륨(180mg)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, AcOEt로 추출한 뒤, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 MeOH(2ml)와 6M 수산화나트륨 수용액(1ml)을 첨가하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 빙냉 하에서 DOX(2ml)와 6M 염산(3ml)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반한 뒤, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하여, (2R,3R)-3-아미노-2-히드록시-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-4-(메틸술파닐)부탄산(100mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 104
티오아세트산 S-{[(2R,3R)-3-({4-[(2R)-헥산-2-일옥시]피리딘-2-일}메틸)-3- (메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-옥소아제티딘-2-일]메틸}(100mg), MeOH(1ml), DMF(1ml), 1-요오도-2-메틸프로판(0.08ml) 및 탄산칼륨(100mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, AcOEt로 추출한 뒤, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 MeOH(1ml)와 6M 수산화나트륨 수용액(1ml)을 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 DOX(1ml)와 6M 염산(3ml)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한 뒤, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하였다. 얻어진 화합물에 과잉량의 1M 염산을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증류 제거해 (2R,3R)-3-아미노-2-({4-[(2R)-헥산-2-일옥시]피리딘-2-일}메틸)-2-히드록시-4-(이소부틸술파닐)부탄산 2염산염(48mg)을 고체로서 얻었다.
실시예 105
(3R,4R)-4-[(에틸술파닐)메틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)아제티딘-2-온(598mg)과 DOX(1.5ml)의 혼합물에 3M 염산(6ml)을 첨가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 빙냉 하, 6M 수산화나트륨 수용액(1.5ml)을 첨가 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 물(10ml)에 용해하고, 6M 수산화나트륨 수용액을 사용해서 pH를 약 2.0으로 조정하였다. EtOH(3ml)를 첨가 후, 6M 수산화나트륨 수용액과 1M 염산을 사용해서 pH를 약 7.0으로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 15시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과 취출하고, 물로 세정하여, (2R,3R)-3-아미노-4-(에틸술파닐)-2-히드록시-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)부탄산(417mg)을 결정으로서 얻었다. 얻어진 결정은 분말 X선 회절로 2θ(°) 5.1, 13.8, 17.6, 18.2, 18.5, 18.7, 19.1, 20.3, 20.7, 23.4, 24.3 및 25.2 부근에 피크를 갖는 것이었다.
실시예 106 내지 146
상기 실시예에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 하기 표에 나타내는 실시예 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물의 구조, 물리화학적 데이터 및 제조법을 하기 표에 나타내었다.
제조예 1
(3R,4S)-3-[(4-히드록시피리딘-2-일)메틸]-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1- (메톡시메틸)아제티딘-2-온(200mg), cis-4-메틸시클로헥산올(0.224ml), CMBP(0.467ml) 및 톨루엔(4ml)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-4-이소부틸-3- (메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)아제티딘-2-온(35mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 2
질소 분위기 하에, (3R,4S)-3-[(4-히드록시피리딘-2-일)메틸]-4-이소부틸-3- (메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(160mg), (5r,8s)-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-올(78mg) 및 톨루엔(2ml)의 혼합물에 CMMP(65mg)를 첨가하고, 마이크로파 조사 하에 140℃에서 1.5시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt/MeOH)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(5s,8r)-1-옥사스피로[4.5]데카-8-일옥시]피리딘-2-일}메틸)아제티딘-2-온(63mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 3
아르곤 분위기 하에, (3R,4S)-3-히드록시-4-이소부틸아제티딘-2-온(38.9g), 클로로(메톡시)메탄(90ml) 및 THF(778ml)의 혼합물에 빙냉 하에서 NaH(60% 광유 분산체, 26g)를 5g 정도씩 복수회로 나누어, 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 빙냉 하에서 1시간 교반한 후, 5% 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리한 후, 수층을 AcOEt로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 통합하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액의 순서대로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, (3R,4S)-4-이소부틸-3- (메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(57.89g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 4
(3R,4S)-4-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-3-(메톡시메톡시)아제티딘-2-온(302mg), 클로로(메톡시)메탄(0.15ml), 테트라-n-부틸 암모늄 요오디드(500mg) 및 THF(9ml)의 혼합물에, 빙냉 하에 칼륨 헥사메틸디실라지드(1.0M THF 용액, 1.5ml)를 첨가해 1시간 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제해 (3R,4S)-4-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-3- (메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(247mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 5
4-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)피리딘 염산염(17.5g)과 CHCl3의 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물로부터 유기층을 분리한 후, 수층을 CHCl3로 추출하였다. 얻어진 유기층을 통합하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 오일상 물질과 THF(100ml), 아세톤(100ml)의 혼합물에, 실온에서 요오드화나트륨(20g)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 톨루엔을 첨가해서 희석하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에, 약 50ml가 될 때까지 농축하고, 얻어진 혼합물에 톨루엔과 무수 황산마그네슘을 첨가하였다. 불용물을 여과 분별하고, 얻어진 여과액을 감압 하에서 약 50ml가 될 때까지 다시 농축했다(혼합물 A).
아르곤 분위기 하에, (3R,4S)-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(10g)과 THF(200ml)의 혼합물에 교반하면서 LDA(1.12M 헥산-THF 용액, 60ml)를 -78℃에서 적하하였다. 얻어진 반응 혼합물을 동온에서 30분간 교반한 후, 혼합물 A를 동온에서 적하하였다. 동온에서 3시간 교반한 후, 실온까지 승온하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 물을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제함으로써, (3R,4S)-3-{[4-(벤질옥시)피리딘-2-일]메틸}-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(14.5g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 6
빙냉 하에, [4-(벤질옥시)피리딘-2-일]메탄올(23.6g)과 CH2Cl2(500ml)의 혼합물에 염화티오닐(17ml)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 승온하고, 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사에 톨루엔을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 디이소프로필 에테르로 세정함으로써, 4-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)피리딘 염산염(24.9g)을 고체로서 얻었다.
제조예 7
아르곤 분위기 하에, (3R,4S)-3-{[4-(벤질옥시)피리딘-2-일]메틸}-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(14.5g)과 MeOH(200ml)의 혼합물에 10% Pd/C(50% 함수, 1.45g)를 첨가한 후, 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, (3R,4S)-3-[(4-히드록시피리딘-2-일)메틸]-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(9.8g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 8
(3R,4S)-3-{[4-(시클로헥실옥시)피리딘-2-일]메틸}-4-(히드록시메틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(250mg), CMBP(280mg), 2-브로모페놀(220mg) 및 톨루엔(6ml)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 90℃에서 8시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-4-[(2-브로모페녹시)메틸]-3-{[4-(시클로헥실옥시)피리딘-2-일]메틸}-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(338mg)을 고체로서 얻었다.
제조예 9
2-시클로프로필 에탄올(5.04g)과 DMF(90ml)의 혼합물에, 빙냉 하에 NaH(60% 광유 분산체, 3.0g)를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에, 4-클로로피리딘-2-카르보니트릴(8.6g)의 DMF 용액(10ml)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에, 빙냉 하에 물을 첨가해 AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후에, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, 4-(2-시클로프로필에톡시)피리딘-2-카르보니트릴(6.76g)을 고체로서 얻었다.
제조예 10
4-(2-시클로프로필에톡시)피리딘-2-카르보니트릴(6.76g)과 MeOH(140ml)의 혼합물에, 빙냉 하에 나트륨 메톡시드(28% MeOH 용액, 7.2ml)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 1M 염산(120ml)을 첨가하고, 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사에 AcOEt와 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물로부터 유기층을 분리하고, 수층을 AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후에, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사와 MeOH(150ml)의 혼합물에, 빙냉 하에 NaBH4(4.0g)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후에, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)를 사용해서 정제하여, [4-(2-시클로프로필에톡시)피리딘-2-일]메탄올(5.89g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 11
아르곤 분위기 하에, (3R,4R)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-4-(술파닐메틸)아제티딘-2-온(120mg), 탄산칼륨(50mg), 요오드화나트륨(100mg) 및 DMF(5ml)의 혼합물에, 시클로프로필메틸 브로마이드(0.03ml)를 첨가해 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제해 (3R,4R)-4-{[(시클로프로필메틸)술파닐]메틸}-3-(메톡시메톡시)-1- (메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)아제티딘-2-온(39.7mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 12
(3R,4S)-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-{[4-(피페리딘-4-일 옥시)피리딘-2-일]메틸}아제티딘-2-온(65mg)과 DMF(1ml)의 혼합물에 빙냉 하에 AcOH(0.0176ml)와 N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로인산염(71mg)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반 후, 물을 첨가하고, CHCl3으로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-3-({4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]피리딘-2-일}메틸)-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(49mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 13
질소 분위기 하에, (3R,4S)-3-[(4-클로로피리딘-2-일)메틸]-4-이소부틸-3- (메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(200mg), trans-4-메틸시클로헥산카르복사미드(90mg), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(65mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(50mg), 탄산세슘(200mg) 및 DOX(4ml)의 혼합물을 110℃에서 20시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제함으로써, trans-N-(2-{[(2S,3R)-2-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-옥소아제티딘-3-일]메틸}피리딘-4-일)-4-메틸시클로헥산카르복사미드(137mg)를 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 14
2,5-디메틸-4-니트로피리딘 1-옥시드(2g), 벤질알코올(6.7ml), 탄산칼륨(3.3g), 벤질트리-n-부틸암모늄 클로라이드(700mg) 및 물(10.5ml)의 혼합물을, 마이크로파 조사 하에 160℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 물을 첨가해 CHCl3으로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)를 사용해서 정제하여, 4-(벤질옥시)-2,5-디메틸피리딘 1-옥시드(1.9g)를 고체로서 얻었다.
제조예 15
4-(벤질옥시)-2,5-디메틸피리딘 1-옥시드(4.3g)와 무수 아세트산(80ml)의 혼합물을 80℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 MeOH(70ml)와 탄산칼륨(6g)을 첨가해 실온에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가해 CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제해 [4-(벤질옥시)-5-메틸피리딘-2-일]메탄올(1.94g)을 고체로서 얻었다. 얻어진 화합물에, 별도 마찬가지로 하여 얻은 동 화합물을 합했다. 얻어진 [4-(벤질옥시)-5-메틸피리딘-2-일]메탄올(3.56g)과 CH2Cl2(70ml)의 혼합물에, 빙냉 하에 교반하면서 염화티오닐(2.4ml)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 톨루엔을 첨가하였다. 얻어진 혼합물로부터 용매를 감압 하에서 증류 제거해 4-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 염산염(4.41g)을 고체로서 얻었다.
제조예 16
5-[(벤질옥시)메틸]-4-메톡시-2-메틸피리딘(500mg)과 CH2Cl2(10ml)의 혼합물을 빙냉한 후, m-클로로퍼벤조산(약 25% 함수, 532mg)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 수층과 유기층을 분리한 후, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액의 순서대로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 AcOH(1ml), 무수 아세트산(1ml)을 첨가하고, 100℃에서 3시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에, MeOH(5.0ml), 6M 수산화나트륨 수용액(1ml)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, CHCl3으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)를 사용해서 정제하여, {5-[(벤질옥시)메틸]-4-메톡시피리딘-2-일}메탄올(380mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 17
4-[(2-{[(2S,3R)-2-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-옥소아제티딘-3-일]메틸}피리딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 벤질(216mg), 10% Pd/C(50% 함수, 22mg) 및 EtOH(5ml)의 혼합물을 수소 분위기 하에, 실온에서 4시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물로부터 불용물을 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 MeOH(5ml)와 10% Pd/C(50% 함수, 49mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 3시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물로부터 불용물을 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하여, (3R,4S)-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-{[4-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-2-일]메틸}아제티딘-2-온(157mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 18
2,3,5-트리메틸-4-(2-페닐에톡시)피리딘 1-옥시드(510mg)와 염화 4-메틸벤젠 술포닐(570mg), MeCN(8ml)의 혼합물을 40℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 교반하면서 Et3N(0.43ml)을 첨가해 40℃에서 3시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 CHCl3으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제해 2-(클로로메틸)-3,5-디메틸-4-(2-페닐에톡시)피리딘(370mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 19
(4-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)메탄올(2.4g)과 DMF(20ml)의 혼합물을 빙냉한 후, NaH(55% 광유 분산체, 750mg)를 첨가하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 브롬화벤질(4ml)과 DMF(4ml)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, CHCl3으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)를 사용해서 정제하여, 5-[(벤질옥시)메틸]-4-메톡시-2-메틸 피리딘(1g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 20
질소 분위기 하에, 1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 메틸(640mg)과 MeOH(9ml)의 혼합물에, 빙냉 하에서 NaBH4(270mg)를 첨가하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 승온하고, 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 빙냉하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하여, [1- (2-시클로헥실에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]메탄올(560mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 21
(2S,3R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-5-메틸헥산산(4g), 1,2-디클로로에탄(20ml), 2,2-디메톡시프로판(20ml), p-톨루엔술폰산 피리디늄(385mg)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 EtOH와 물을 첨가하고, 60℃로 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 방냉 후, 석출한 고체를 여과 취출하고, 물로 세정하여, {(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-3-메틸부틸}카르밤산 tert-부틸(3.4g)을 고체로서 얻었다.
제조예 22
{4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메탄올(9.3g)과 THF(70ml)의 혼합물을 빙냉한 후, PBr3(4.2ml)과 THF(20ml)의 혼합물을 적하하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 빙냉한 후, MeOH(46.5ml)를 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 활성탄(1g)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 셀라이트를 첨가하고, 불용물을 셀라이트 여과에 의해 여과 분별하였다. 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 AcOEt를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 얻어진 혼합물에 디이소프로필 에테르를 적하하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과 취출하고, AcOEt-디이소프로필 에테르(2:1)의 혼합물, 디이소프로필 에테르의 순서대로 세정하고, 2-(브로모메틸)-4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘 브롬화수소산염(13.8g)을 고체로서 얻었다.
제조예 23
2-(브로모메틸)-4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘 브롬화수소산염(7.5g)과 THF(35ml)의 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 아르곤 분위기 하에서, 리튬 헥사메틸디실라지드(1.3M 헥산 용액, 16ml)를 적하하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃까지 승온하고, 30분간 교반했다(혼합물 A).
아르곤 분위기 하에, (3R,4S)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}아제티딘-2-온(7g)과 THF(28ml)의 혼합물을 -78℃로 냉각하고, LDA(1.09M 헥산-THF 용액, 37ml)를 적하하고, 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 혼합물 A를 첨가하고, 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 AcOH(2.1ml)와 THF(7ml)의 혼합물을 -78℃에서 첨가하고, 15분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃까지 승온한 후, 디메틸아민(2M THF 용액, 19.4ml)을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 물과 AcOEt의 혼합물에 주입하고, 수층과 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액의 순서대로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-4-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}아제티딘-2-온(7.1g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 24
{4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메탄올(3.44g)의 CH2Cl2 용액(42ml)에 PBr3(1.17ml)의 CH2Cl2 용액(10ml)을 빙냉 하에 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한 후, 빙냉한 포화 탄산수소나트륨 수용액과 CH2Cl2의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 20분간 교반 후, CH2Cl2로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 톨루엔으로 희석하여, 감압 하에서 약 20ml가 될 때까지 농축하였다. 얻어진 혼합물을 톨루엔으로 다시 희석하고, 감압 하에서 약 25ml가 될 때까지 농축했다(혼합물 A).
질소 분위기 하에, {(1S)-1-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-3-메틸부틸}카르밤산 tert-부틸(3.12g)의 THF 용액(62ml)을 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각하고, LDA(1.09M 헥산-THF 용액, 22ml)를 적하하였다. 얻어진 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각한 채 40분간 교반 후, 혼합물 A를 적하하고, 2시간 더 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 AcOH를 첨가한 후, 실온까지 승온하고, AcOEt를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, {(1S)-1-[(4R)-2,2-디메틸-4-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-3-메틸부틸}카르밤산 tert-부틸(3.63g)을 기포 형상의 고체로서 얻었다.
제조예 25
(3R,4S)-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-{[4-(피페리딘-4-일 옥시)피리딘-2-일]메틸}아제티딘-2-온(65mg)과 MeCN(1ml)의 혼합물에 1H-벤조트리아졸-1-메탄올(35mg)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 트리아세톡시 수소화붕소 나트륨(50mg)을 첨가하고, 실온에서 50분간 더 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 빙냉 하에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, CHCl3-MeOH(5:1)로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리딘-2-일}메틸)아제티딘-2-온(56mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 26
(3R,4S)-3-[(4-클로로피리딘-2-일)메틸]-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(382mg)으로부터, 실시예 9에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, (2R,3S)-3-아미노-2-[(4-클로로피리딘-2-일)메틸]-2-히드록시-5-메틸헥산산(198mg)을 고체로서 얻었다.
제조예 27
(3R,4S)-4-(2-시클로부틸에틸)-3-(메톡시메톡시)아제티딘-2-온(517mg), 1,2-디클로로에탄(13ml), 클로로(메톡시)메탄(0.8ml) 및 DIPEA(2ml)의 혼합물을 90℃에서 12시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후에, 클로로(메톡시)메탄(0.35ml), DIPEA(0.83ml)를 첨가하고, 90℃에서 5시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-4-(2-시클로부틸에틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(512mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 28
(3R,4S)-4-(2-시클로부틸에틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(960mg), MeCN(24ml) 및 물(12ml)의 혼합물에, 빙냉 하에 질산 세륨(IV) 암모늄(4.7g)을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 교반하면서, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 그 후, 2% 아황산 수소 나트륨 수용액을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 CHCl3으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-4-(2-시클로부틸에틸)-3-(메톡시메톡시)아제티딘-2-온(459mg)을 고체로서 얻었다.
제조예 29
(3R,4S)-4-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(3.2g), AcOH(50ml) 및 물(13ml)의 혼합물을 50℃에서 4시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-4-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(2.6g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 30
(3R,4S)-4-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(2.1g), CH2Cl2(40ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액(1ml)의 혼합물에, 과요오드산 나트륨(2.3g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 무수 황산마그네슘을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액으로부터 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, (2R,3R)-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-2-카르발데히드(1.8g)를 고체로서 얻었다.
제조예 31
(2R,3R)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-옥소아제티딘-2-카르발데히드(5.1g)와 THF(50ml)의 혼합물에 빙냉 하에 NaBH4(1.2g)를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물(5ml)을 첨가한 후에 무수 황산마그네슘을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 여과한 후에, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-4-(히드록시메틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(4.4g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 32
(3R,4S)-4-(히드록시메틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(100mg), 트리이소프로필클로로실란(0.21ml), 이미다졸(140mg) 및 DMF(2ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 물에 가하고, AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후에, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}아제티딘-2-온(137mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 33
(3R,4S)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-4-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}아제티딘-2-온(7.1g)과 THF(100ml)의 혼합물을 빙냉한 후, 불화 테트라-n-부틸 암모늄(1M THF 용액, 19ml)을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액에 반응 혼합물을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-4-(히드록시메틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)아제티딘-2-온(4.7g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 34
(3R,4S)-4-(2-히드록시에틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)아제티딘-2-온(200mg), 1-요오도-2-메틸프로판(2ml) 및 Ag2O(1g)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-4-(2-이소부톡시에틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)아제티딘-2-온(80mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 35
(3R,4S)-4-(히드록시메틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)아제티딘-2-온(222mg), 피리딘(0.175ml) 및 CH2Cl2(4ml)의 혼합물에, 메탄술포닐 클로라이드(0.085ml)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 CH2Cl2를 첨가하고, 0.5M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액의 순서대로 세정하고, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써 메탄 술폰산 [(2S,3R)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-4-옥소아제티딘-2-일]메틸(247mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 36
메탄술폰산 [(2S,3R)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-4-옥소아제티딘-2-일]메틸(247mg)과 요오드화나트륨(457mg)과 아세톤(10ml)의 혼합물을 밤새 가열 환류하였다. 얻어진 반응 혼합물에, 요오드화나트륨(2g)을 가하고, 13시간 가열 환류하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 물을 첨가해 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써 (3R,4R)-4-(요오도메틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)아제티딘-2-온(250mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 37
아르곤 분위기 하에, (3R,4R)-4-(요오도메틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)아제티딘-2-온(147mg)과 DMF(2ml)의 혼합물에, 빙냉 하에서 황화수소나트륨 수화물(48mg)을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 AcOH를 첨가해 산성으로 하고, 물을 첨가한 후에 AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거함으로써 (3R,4R)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-4-(술파닐메틸)아제티딘-2-온(120mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 38
(2R,3R)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-옥소아제티딘-2-카르발데히드(3.3g), (트리페닐포스포르아닐리덴)아세트알데히드(5.5g) 및 CH2Cl2(88ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, 3-[(3R)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-옥소아제티딘-2-일]아크릴알데히드와 트리페닐포스핀옥시드와의 약 1:1 혼합물(3.7g)을 얻었다.
제조예 39
5-[(시클로부틸메틸)술포닐]-1-페닐-1H-테트라졸(2.04g)과 THF(40ml)의 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 칼륨 헥사메틸디실라지드(1.0M THF 용액, 8.4ml)를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에, (2R,3R)-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)-4-옥소아제티딘-2-카르발데히드(1.85g)의 THF 용액(30ml)을 첨가하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 승온하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R)-4-(2-시클로부틸비닐)-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(1.25g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 40
(3R)-4-(2-시클로부틸비닐)-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(1.06g)과 CH2Cl2(24ml)의 혼합물에, (1,5-시클로옥타디엔)(피리딘)(트리시클로헥실포스핀)이리듐(I) 헥사플루오로인산염(270mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-4- (2-시클로부틸에틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(960mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 41
4-메틸펜타날(1.1g), (2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-아민(1.29g), CH2Cl2(21.9ml) 및 무수 황산마그네슘(3.97g)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물로부터 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (2R,5R)-2,5-디메틸-N-[(1E)-4-메틸펜틸리덴]피롤리딘-1-아민(1.63g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 42
(메톡시메톡시)아세트산(5.13g)과 톨루엔(105ml)의 혼합물에 실온에서 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민(5.7g)을 첨가하고, 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 교반했다(혼합물 A). (2R,5R)-N-[(E)-(4-브로모페닐)메틸렌]-2,5-디메틸피롤리딘-1-아민(3.0g), Et3N(11.9ml) 및 톨루엔(51ml)의 혼합물을 100℃에서 교반하면서, 혼합물 A를 30분에 걸쳐 적하하였다. 얻어진 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-4-(4-브로모페닐)-1-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-3-(메톡시메톡시)아제티딘-2-온(3.1g)을 고체로서 얻었다.
제조예 43
(3R,4S)-3-(벤질옥시)-1-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-4-(3-메틸부틸)아제티딘-2-온(470mg), MeOH(15.5ml) 및 모노퍼옥시프탈산 마그네슘 6수화물(순도 약 80%, 1.3g)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, CHCl3으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-3-(벤질옥시)-4-(3-메틸부틸)아제티딘-2-온(188mg)을 고체로서 얻었다.
제조예 44
2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘(300mg)과 CHCl3(6ml)의 혼합물에 빙냉 하에 m-클로로퍼벤조산(약 25% 함수, 555mg)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 8시간 교반한 후, 빙냉하고, m-클로로퍼벤조산(약 25% 함수, 300mg)을 다시 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 더 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 빙냉한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 5% 아황산 나트륨 수용액을 첨가하고, CHCl3으로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)에 의해 정제하여, 2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘 5-옥시드(190mg)를 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 45
질소 분위기 하에, (3R,4S)-4-(히드록시메틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(500mg), 4-플루오로페놀(350mg) 및 톨루엔(10ml)의 혼합물에 CMBP(0.9ml)를 첨가하고, 마이크로파 조사 하에, 150℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-4-[(4-플루오로페녹시)메틸]-3-(메톡시메톡시)-1- (메톡시메틸)아제티딘-2-온(620mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 46
질소 분위기 하에, (3R,4S)-4-(히드록시메틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)아제티딘-2-온(200mg), 피리미딘-2-올(100mg) 및 톨루엔(2ml)의 혼합물에, CMMP(120mg)를 첨가하고, 마이크로파 조사 하에, 130℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-4-[(피리미딘-2-일옥시)메틸]아제티딘-2-온(120mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 47
(3R,4S)-4-(4-브로모페닐)-3-{[4-(시클로헥실옥시)피리딘-2-일]메틸}-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(250mg), 시클로프로판술핀산 나트륨(185mg), CuI(138mg), N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.155ml) 및 DMF(5ml)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에, 130℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에, 물을 첨가하고, AcOEt로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-3-{[4-(시클로헥실옥시)피리딘-2-일]메틸}-4-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(246mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 48
아르곤 분위기 하에, (3R,4S)-4-(4-브로모페닐)-3-{[4-(시클로헥실옥시)피리딘-2-일]메틸}-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(300mg), Pd(OAc) 2(13mg), 탄산세슘(565mg), 디시클로헥실(2',6'-디이소프로폭시비페닐-2-일)포스핀(54mg), 트리플루오로(메톡시메틸)붕산 칼륨(263mg), 톨루엔(6ml) 및 물(1.3ml)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 Pd(OAc)2(13mg), 디시클로헥실(2',6'-디이소프로폭시비페닐-2-일)포스핀(54mg) 및 트리플루오로(메톡시메틸)붕산 칼륨(263mg)을 가하고, 아르곤 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, AcOEt로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-3-{[4-(시클로헥실옥시)피리딘-2-일]메틸}-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-[4-(메톡시메틸)페닐]아제티딘-2-온(101mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 49
(3R,4S)-3-{[4-(시클로헥실옥시)피리딘-2-일]메틸}-4-(히드록시메틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(200mg), Ag2O(360mg), 브롬화벤질(0.19ml), 테트라-n-부틸 암모늄 요오디드(18mg) 및 CH2Cl2(2ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 Ag2O(600mg), 브롬화벤질(0.3ml)을 가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-4-[(벤질옥시)메틸]-3-{[4-(시클로헥실옥시)피리딘-2-일]메틸}-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(94mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 50
아르곤 분위기 하에, (3R,4S)-4-[(헥사-5-엔-1-일옥시)메틸]-3-{[4-(헥사-5-엔-1-일옥시)피리딘-2-일]메틸}-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(340mg), 디클로로[1,3-비스(메시틸)이미다졸리딘-2-일리덴](벤질리덴)(트리시클로헥실포스포르아닐리덴)루테늄(VIII)(60mg) 및 CH2Cl2(170ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,6S)-3-(메톡시메톡시)-5-(메톡시메틸)-8,19-디옥사-5,23-디아자트리시클로[18.3.1.0~(3,6)~]테트라코사-1(24),13,20,22- 테트라엔-4-온(148mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 51
(3R,4S)-4-[(1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-히드록시에틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(4g), THF(50ml) 및 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(6.2g)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, 1H-이미다졸-1-카르보티오산 O-{(1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-[(2S,3R)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-옥소아제티딘-2-일]에틸}(5.2g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 52
아르곤 분위기 하에, 1H-이미다졸-1-카르보티오산 O-{(1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-[(2S,3R)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-옥소아제티딘-2-일]에틸}(5.2g), 벤젠(26ml) 및 수소화 트리-n-부틸 주석(6.2ml)의 혼합물을, 100℃에서 5분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(500mg)을 첨가하고, 100℃에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(3g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 53
질소 분위기 하에, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 메틸(1g), 2-시클로헥실 에탄올(2ml), CMBP(2ml) 및 톨루엔(10ml)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (1) 1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 메틸(640mg)과 (2) 3-(2-시클로헥실에틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 메틸(450mg)을 각각 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 54
6-클로로-1-헥실-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(700mg)으로부터, 실시예 11에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 1-헥실-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-카르보니트릴(367mg)을 기포 형상의 고체로서 얻었다.
제조예 55
6-(클로로메틸)-1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 염산염(320mg)과 CH2Cl2(13ml)의 혼합물에 탄산수소나트륨(218mg)과 물(13ml)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물의 유기층과 수층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세톤(13ml)과 요오드화나트륨(800mg)을 첨가하고, 질소 분위기 하에, 실온에서 3시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 THF(13ml)와 톨루엔(30ml)을 첨가한 후, 혼합물이 약 2ml가 될 때까지 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 혼합물로부터 불용물을 여과 분별하고, 여과액에 다시 톨루엔(30ml)을 첨가하고, 반응 혼합물이 약 1ml가 될 때까지 감압 하에서 농축했다(혼합물 A).
아르곤 분위기 하에, {(1S)-1-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-3-메틸부틸}카르밤산 tert-부틸(261mg)과 THF(5ml)의 혼합물을 교반 하에, -78℃로 냉각하고, LDA(1.12M 헥산-THF 용액, 2.5ml)를 적하하여, 동온에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에, 아르곤 분위기 하에 혼합물 A를 -78℃에서 적하하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 승온하고, 포화 염화암모늄 수용액, AcOEt를 첨가하였다. 유기층과 수층을 분리하고, 수층을 AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 혼합물을, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, {(1S)-1-[(4R)-4-{[1-(2-시클로헥실에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일]메틸}-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-3-메틸부틸}카르밤산 tert-부틸(150mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 56
질소 분위기 하에, 1-옥사스피로[4.5]데칸-8-온(500mg)과 CH2Cl2(5ml)의 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각하고, 수소화 디이소부틸 알루미늄(1.04M 헥산 용액, 3.5ml)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각한 채 10분간 교반 후, MeOH와 황산나트륨 10수화물을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 승온하고, 6시간 교반한 후, 무수 황산나트륨을 첨가하고, 14시간 더 교반하였다. 얻어진 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, 오일상 물질(258mg)을 얻었다. 얻어진 오일상 물질(144mg)을 톨루엔(4ml)에 용해하고, 빙냉 하에 4-메톡시벤조산(210mg), 트리-n-부틸포스핀(0.34ml) 및 (E)-N,N,N',N'-테트라메틸디아젠-1,2-디카르복사미드(238mg)를 첨가하였다. 혼합물을 빙냉 하에 10분간 교반한 후, 60℃에서 24시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 방냉 후, 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (1) 4-메톡시벤조산(5s,8r)-1-옥사스피로[4.5]데카-8-일(20.7mg)과 (2) 4-메톡시벤조산(5r,8s)-1-옥사스피로[4.5]데카-8-일(182mg)을 각각 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 57
{(1S)-1-[(4R)-4-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-3-메틸부틸}카르밤산 tert-부틸(75mg)의 EtOH(3ml) 용액을 연속 플로우식 수소화 반응 장치(H-Cube Pro(등록 상표); ThalesNano제)에서 카트리지식 촉매로서 CatCart(등록 상표) 10% Pd/C(ThalesNano제, 70x4mm)를 사용하고, 유속 1.0ml/분, 압력 1바르, 온도 25℃의 조건에서 반응을 행하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사의 EtOH(3ml) 용액을 다시, 연속 플로우식 수소화 반응 장치(H-Cube Pro(등록 상표); ThalesNano제)에서 카트리지식 촉매로서 CatCart(등록 상표) 10% Pd/C(ThalesNano제, 70x4mm)를 사용하고, 유속 1.0ml/분, 압력 50바르, 온도 60℃의 조건에서 반응을 행하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사의 EtOH(3ml) 용액을 다시, 연속 플로우식 수소화 반응 장치(H-Cube Pro(등록 상표); ThalesNano제)에서 카트리지식 촉매로서 CatCart(등록 상표) 10% Pd/C(ThalesNano제, 70x4mm)를 사용하여, 유속 1.0ml/분, 압력 50바르, 온도 60℃의 조건에서 반응을 행하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, {(1S)-1-[(4R)-4-{[2-(2-시클로프로필에틸)-2,3-디히드로푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-3-메틸부틸}카르밤산 tert-부틸(65.7mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 58
4-메톡시벤조산 (5r,8s)-1-옥사스피로[4.5]데카-8-일(175mg), MeOH(1ml) 및 THF(2ml)의 혼합물에 1M 수산화나트륨 수용액(2ml)을 첨가하고, 50℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축했다(잔사 A). 수층을 AcOEt로 3회 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에서 농축했다(잔사 B). 잔사 B를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하였다. 얻어진 화합물을 잔사 A와 혼합하여, (5r,8s)-1-옥사스피로[4.5]데칸-8-올(79.6mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 59
{4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메탄올(5g), CH2Cl2(18ml)의 혼합물을 빙냉한 후, PBr3(0.43ml)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 빙냉한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 CHCl3과 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 수층과 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 톨루엔(5ml)을 첨가하였다(혼합물 A).
{(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-3-메틸부틸}카르밤산 tert-부틸(1.13g), THF(18ml)의 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 아르곤 분위기 하에서, LDA(1.09M 헥산-THF 용액, 3.5ml)를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 트리메틸클로로실란(0.5ml)을 첨가하고, 0℃까지 승온한 후, 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, LDA(1.09M 헥산-THF 용액, 7ml)를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에, -78℃에서 혼합물 A를 첨가하고, 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 실온까지 승온하고, CHCl3으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (1) {(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-4-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-3-메틸부틸}카르밤산 tert-부틸(0.97g)과 (2) {(1R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-4-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-3-메틸부틸}카르밤산 tert-부틸(0.45g)을 각각 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 60
5-[(2-메톡시에틸)술파닐]-1-페닐-1H-테트라졸(2.33g)과 EtOH(46ml)의 혼합물에, 과산화수소(30% 수용액, 7ml), 몰리브덴산 암모늄 4수화물(2.4g)을 첨가하고, 65℃에서 3시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후에, 셀라이트 여과하였다. 여과액에 물을 첨가한 후에, 얻어진 혼합물을 감압 하에서 일부를 농축하였다. 잔사에 AcOEt를 첨가해서 추출한 후에, 유기층을 포화 티오황산나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후에, 감압 하에서 농축하였다. 생성된 고체를, 디이소프로필 에테르-MeOH의 혼합 용매를 사용해서 세정함으로써, 5-[(2-메톡시에틸)술포닐]-1-페닐-1H-테트라졸(2.14g)을 고체로서 얻었다.
제조예 61
(2R,5R)-2,5-디메틸-N-[(1E)-4-메틸펜틸리덴]피롤리딘-1-아민(1.62g), Et3N (9.2ml) 및 톨루엔(48ml)의 혼합물을 80℃로 가열하고, 교반하면서 벤질옥시아세틸 클로리드(0.4M 톨루엔 용액, 83ml)를 4시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후에 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-3-(벤질옥시)-1-[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]-4-(3-메틸부틸)아제티딘-2-온(2.02g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 62
질소 분위기 하에, (3R,4S)-4-(4-브로모페닐)-3-{[4-(시클로헥실옥시)피리딘-2-일]메틸}-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(200mg), 시클로프로필 붕소산(99mg), Pd(OAc)2(17mg), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(63mg), 인산 3칼륨(327mg), 톨루엔(4ml) 및 물(0.1ml)의 혼합물을 90℃에서 15시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-3-{[4-(시클로헥실옥시)피리딘-2-일]메틸}-4-(4-시클로프로필페닐)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(126mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 63
질소 분위기 하에, (3R,4S)-4-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(3.7g)과 CH2Cl2(74ml)의 혼합물에, 빙냉 하에 tert-부틸디메틸클로로실란(2.4g), 이미다졸(2.2g), 4-(디메틸아미노)피리딘(140mg) 및 CH2Cl2(18ml)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에 농축하여, (3R,4S)-4-[(1S)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-히드록시에틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(4.8g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 64
인단-2-올(1g)과 DMF(5.04ml)의 혼합물에 빙냉 하에, NaH(60% 광유 분산체, 327mg)를 첨가하고, 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 교반하면서, 4-클로로피리딘-2-카르보니트릴(600mg)과 DMF(0.96ml)의 혼합물을 첨가하고, 1.5시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 빙냉한 물에 주입하고, AcOEt로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하여, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에 농축하고, 잔사에 MeOH(20ml)를 첨가하여, 빙냉한 후, 나트륨 메톡시드(28% MeOH 용액, 0.9ml)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 1M 염산(14ml)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 MeOH(20ml)를 첨가하고, 빙냉한 후, NaBH4(720mg)를 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 빙냉한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, CHCl3으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)를 사용해서 정제하여, [4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일옥시)피리딘-2-일]메탄올(300mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 65
(3R,4S)-3-[(4-히드록시피리딘-2-일)메틸]-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1- (메톡시메틸)아제티딘-2-온(200mg), 3,3-디메틸-1-펜탄올(141mg) 및 톨루엔(2ml)의 혼합물에 CMBP(0.31ml)를 첨가하고, 마이크로파 조사 하에, 150℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-3-({4-[(3,3-디메틸펜틸)옥시]피리딘-2-일}메틸)-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(123mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 66
질소 분위기 하에, (3R,4S)-3-[(4-히드록시피리딘-2-일)메틸]-4-이소부틸-3- (메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(200mg), (S)-4-메틸-2-펜탄올(0.11ml) 및 톨루엔(2ml)의 혼합물에 CMMP(100mg)를 첨가하고, 마이크로파 조사 하에, 100℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-[(4-{[(2R)-4-메틸펜탄-2-일]옥시}피리딘-2-일)메틸]아제티딘-2-온(131mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 67
질소 분위기 하에, 2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘 5-옥시드(190mg), Et3N(0.33ml) 및 MeCN(4ml)의 혼합물에 트리메틸실릴 시아니드(0.183ml)를 첨가하고, 85℃에서 16시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, Et3N(0.65ml)과 트리메틸실릴 시아니드(0.35ml)를 추가하였다. 반응 혼합물을 다시 85℃에서 3.5시간 교반한 후, 실온까지 방냉하였다. 얻어진 반응 혼합물에 AcOEt를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액의 순서대로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)에 의해 정제하여, 2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-카르보니트릴(148mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 68
질소 분위기 하에, 4-클로로-2-(클로로메틸)피리딘(7g)과 THF(100ml)의 혼합물에, 미리 감압 하에 30℃에서 7시간, 실온에서 5일간 건조를 실시한 요오드화나트륨(6.8g)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 무수 황산나트륨(감압 하 50℃에서 4시간 건조를 실시, 3g)을 첨가하고, 30분간 더 교반했다(혼합물 A).
질소 분위기 하에, (3R,4S)-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(5g)의 THF 용액(50ml)에 -78℃에서 LDA(1.12M 헥산-THF 용액, 25ml)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 후, 혼합물 A를 적하하고, 30분간 더 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 실온으로 승온하고, AcOEt로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-3-[(4-클로로피리딘-2-일)메틸]-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(5.32g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 69
(1-헥실-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)메탄올(220mg)과 CH2Cl2(5ml)의 혼합물에, 빙냉 하에서 PBr3(0.1ml)을 첨가한 후, 실온으로 승온해 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 주입하고, 혼합물을 1시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 셀라이트 여과하고, 셀라이트를 톨루엔으로 세정하였다. 얻어진 여과액으로부터 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 약 2ml가 될 때까지 농축했다(혼합물 A).
질소 분위기 하에, (3R,4S)-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(200mg)과 THF(2ml)의 혼합물을 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각하고, 교반하면서 LDA(1.09M 헥산-THF 용액, 1ml)를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 혼합물 A를 천천히 첨가하고, 그 후 드라이아이스-아세톤 욕에서 냉각한 채 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 실온으로 승온해 AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)를 사용해서 정제해 (3R,4S)-3-[(1-헥실-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)메틸]-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(324mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 70
(3R,4S)-3-{[4-(벤질옥시)-5-메틸피리딘-2-일]메틸}-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(3.46g)과 MeOH(150ml)의 혼합물에 10% Pd/C(50% 함수, 1.5g)를 첨가하고, 4기압의 수소 분위기 하, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)를 사용해서 정제해 (3R,4S)-3-[(4-히드록시-5-메틸피리딘-2-일)메틸]-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1- (메톡시메틸)아제티딘-2-온(1.82g)을 기포 형상의 고체로서 얻었다.
제조예 71
질소 분위기 하에, (3R,4S)-4-(4-브로모페닐)-3-{[4-(시클로헥실옥시)피리딘-2-일]메틸}-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(200mg), 모르폴린(0.066ml), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐(37mg), 인산 3칼륨(163mg), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(11mg) 및 톨루엔(2ml)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-3-{[4-(시클로헥실옥시)피리딘-2-일]메틸}-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-[4-(모르폴린-4-일)페닐]아제티딘-2-온(138mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 72
아르곤 분위기 하에, (3R,4S)-3-[(5-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-4- 이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(125mg), 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.13ml), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II) 디클로리드(44mg), 인산 3칼륨(125mg), DOX(2.5ml) 및 물(0.35ml)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, (3R,4S)-3-[(5-벤질-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-4-이소부틸-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(27mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 73
(3R,4S)-4-(히드록시메틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)아제티딘-2-온(530mg), 시클로프로필메틸 요오디드(8.39g) 및 Ag2O(3g)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에, Ag2O(3g)를 추가하고, 90℃에서 밤새 더 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물로부터 불용물을 여과 분별하고, 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-4-[(부타-3-엔-1-일옥시)메틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)아제티딘-2-온(84.6mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 74
질소 분위기 하에, 트리메틸실릴아세틸렌(320mg)과 THF(1.6ml)의 혼합물을 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬(1.58M 헥산 용액, 2.6ml)을 적하하였다. 얻어진 반응 혼합물을 빙냉 하에 10분간 교반 후, 다시 -78℃로 냉각하였다. 얻어진 반응 혼합물에 N,N,N',N',N",N"-헥사메틸인산 트리아미드(0.86ml)를 첨가하고, 동온에서 30분간 교반한 후, (2-브로모에틸)시클로프로판(500mg)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 승온하고, 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 물로 3회, 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 농축해서 (4-시클로프로필부트-1-인-1-일)(트리메틸)실란(506mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 75
아르곤 분위기 하에, 3-브로모피리딘-4(1H)-온(500mg), (4-시클로프로필부트-1-인-1-일)(트리메틸)실란(1.44g), Et3N(2.8ml) 및 DMF(5ml)의 혼합물에 불화 테트라-n-부틸암모늄(1M THF 용액, 8.8ml)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물에 30초간 초음파를 조사한 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로리드(420mg)를 첨가하고, 마이크로파 조사 하에, 110℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 AcOEt와 실리카겔을 첨가하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)에 의해 정제하여, 2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘(302mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 76 내지 194
상기 제조예에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 하기 표에 나타내는 제조예 화합물을 제조하였다.
제조예 195
(3R,4S)-3-(메톡시메톡시)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-2-온(628mg), 1,2-디클로로에탄(20ml), 클로로(메톡시)메탄(1.5ml) 및 DIPEA(3.5ml)의 혼합물을 90℃에서 12시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (1) (3R,4S)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-2-온(129mg)을 고체로서, (2) (3R,4S)-3-(메톡시메톡시)-1-[(메톡시메톡시)메틸]-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-2-온(474mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 196
아르곤 분위기 하, [(1S)-1-{(4R)-4-[(4-클로로피리딘-2-일)메틸]-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일}-3-메틸부틸]카르밤산 tert-부틸(1.03g), 2-(트리메틸실릴)에탄티올(0.4ml), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(700mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(550mg), DIPEA(0.85m1) 및 DOX(16ml)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에, 120℃에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, AcOEt를 첨가해 불용물을 여과 분별하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제함으로써, [(1S)-1-{(4R)-2,2-디메틸-5-옥소-4-[(4-{[2-(트리메틸실릴)에틸]술파닐}피리딘-2-일)메틸]-1,3-디옥솔란-4-일}-3-메틸부틸]카르밤산 tert-부틸(1.1g)을 기포 형상 고체로서 얻었다.
제조예 197
질소 분위기 하에, 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O-(2-시클로프로필에틸)-L-세리네이트(6.5g), 디브로모메탄(8.0g) 및 THF(22ml)의 혼합물에, -20℃에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐-마그네슘 클로라이드-리튬 클로라이드 착체(1M THF-톨루엔 용액, 91ml)를 내온 -11℃ 이하를 유지하면서 2시간 이상 걸쳐 적하하고, 그 후, -15℃에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 미리 빙냉한 5% 시트르산 수용액과 AcOEt의 혼합물에 주입하고, 그 후 10분간 교반하였다. 유기층과 수층을 분리하고, 얻어진 유기층을 5% 시트르산 수용액으로 3회 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 농축하여, [(2S)-4,4-디브로모-1-(2-시클로프로필에톡시)-3-옥소 부탄-2-일]카르밤산 tert-부틸을 함유하는 잔사(10.7g)를 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 198
[(2S)-4,4-디브로모-1-(2-시클로프로필에톡시)-3-옥소부탄-2-일]카르밤산 tert-부틸(9.6g)과 톨루엔(76ml)의 혼합물에, 빙냉 하에서 2M 수산화나트륨 수용액(57ml)을 15분간에 걸쳐 적하하고, 그 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 톨루엔과 물을 첨가한 후, 유기층과 수층을 분리하였다. 유기층을 물로 2회 추출하고, 먼저 얻어진 수층과 통합한 후, AcOEt를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 빙냉한 후, 2M 염산을 첨가해 수층의 pH를 약 1.5로 조절하였다. 얻어진 반응 혼합물의 유기층과 수층을 분리하고, 수층을 AcOEt로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 통합하여, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하여, (3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(2-시클로프로필에톡시)-2-히드록시부탄산(4.53g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 199
에틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸펜타-4-에노에이트(5.7g)의 CH2Cl2(40ml) 용액에 트리플루오로아세트산(12ml)을 첨가해 실온에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 THF(60ml), 클로로 포름산 벤질(3.2ml), 탄산수소나트륨(4.3g) 및 물(60ml)을 첨가해 실온에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, 에틸 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-메틸펜타-4-에노에이트(4.2g)를 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 200
질소 분위기 하에, 디에틸 아연(1.09M 헥산 용액, 55ml)과 CH2Cl2(75ml)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(4.5ml)과 CH2Cl2(35ml)의 혼합물을 빙냉 하에 적하하였다. 얻어진 반응 혼합물을 빙냉 하에 30분간 교반 후, 디요오도메탄(4.8ml)을 동온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙냉 하에 30분간 교반 후, 에틸 (2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-메틸펜타-4-에노에이트(4.2g)와 CH2Cl2(35ml)의 혼합물을 동온에서 적하하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 빙냉 하에서 1M 염산(50ml)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 CHCl3으로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, 에틸 N-[(벤질옥시)카르보닐]-3-(1-메틸시클로프로필)-L-알라니네이트(3.8g)를 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 201
에틸 N-[(벤질옥시)카르보닐]-3-(1-메틸시클로프로필)-L-알라니네이트(3.8g)의 EtOH(76ml) 용액에 10% Pd/C(50% 함수, 0.95g)를 첨가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물로부터 불용물을 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사의 THF(76ml) 용액에, 빙냉 하에서 이탄산 디-tert-부틸(2.85g) 및 DIPEA(2.3ml)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 주입하고, AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, 에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-(1-메틸시클로프로필)-L-알라니네이트(3.2g)를 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 202
질소 분위기 하에, N-(tert-부톡시카르보닐)-L-세린(20g)과 DMF(480ml)의 혼합물에, NaH(60% 광유 분산체, 8.6g)를 빙냉 하에, 내온을 5℃ 이하로 유지하면서 5회로 나누어서 첨가하고, 그 후 빙냉 하에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에, (2-요오도에틸)시클로프로판(24g)을 첨가하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 빙냉한 후, 물과 1M 염산을 첨가해 pH를 2 내지 3으로 조절하였다. 얻어진 반응 혼합물을 AcOEt로 3회 추출한 뒤, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에, MeOH(140ml), CH2Cl2(420ml)를 첨가하고, 빙냉 하에서 (디아조메틸)(트리메틸)실란(2M 헥산 용액, 62ml)을 내온을 6℃ 이하로 유지하면서 적하하고, 그 후 빙냉 하에서 10분간, 실온에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 AcOH를 첨가해서 과잉의 (디아조메틸)(트리메틸)실란을 분해한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-O- (2-시클로프로필에틸)-L-세리네이트(6.51g)를 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 203
[(1R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-4-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-2-(에틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(203mg)과 CH2Cl2(4ml)의 혼합물을 빙냉한 후, m-클로로퍼벤조산(약 25% 함수, 89.5mg)을 첨가하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 10% 티오황산나트륨 수용액을 첨가해 10분간 교반하였다. 수층과 유기층을 분리한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)를 사용해서 정제하여, [(1R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-4-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-2-(에틸술피닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(172mg)을 고체로서 얻었다.
제조예 204
[(1R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-4-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-2-(에틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(103mg)과 CH2Cl2(6ml)의 혼합물을 빙냉한 후, m-클로로퍼벤조산(약 25% 함수, 91mg)을 첨가하고, 동온에서 1시간 교반한 뒤, 실온에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 다시 빙냉하고, m-클로로퍼벤조산(약 25% 함수, 9mg)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 10% 티오황산나트륨 수용액을 첨가해 10분간 교반하였다. 수층과 유기층을 분리한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/AcOEt)를 사용해서 정제하여, [(1R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-4-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-2-(에틸술포닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(81mg)을 고체로서 얻었다.
제조예 205
메탄술폰산 [(2S,3R)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-4-옥소아제티딘-2-일]메틸(1.19g), DMF(25ml) 및 티오아세트산 칼륨(560mg)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액의 순서대로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, 티오아세트산 S-{[(2R,3R)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-4-옥소아제티딘-2-일]메틸}(700mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 206
2-(브로모메틸)-4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘 브롬화수소산염(766mg)과 CH2Cl2(25ml)의 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 얻어진 혼합물로부터 유기층을 분리한 후, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 톨루엔을 첨가해서 희석하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 약 20ml가 될 때까지 농축하였다. 얻어진 혼합물에 다시 톨루엔을 첨가하고, 약 10ml가 될 때까지 농축했다(혼합물 A).
질소 분위기 하에, (3R,4R)-4-[(에틸술파닐)메틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(407mg)과 THF(6ml)의 혼합물에 교반하면서 LDA(1.09M 헥산-THF 용액, 2.2ml)를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 동온에서 30분간 교반한 후, 혼합물 A를 적하하였다. 동온에서 1.5시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 실온까지 승온하였다. 얻어진 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 유기층을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/AcOEt)로 정제한 후, 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제함으로써, (3R,4R)-4-[(에틸술파닐)메틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-3-({4-[(trans-4- 메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)아제티딘-2-온(599mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 207
아르곤 분위기 하에, 3-[(3-브로모-2-시아노피리딘-4-일)술파닐]프로판 산 2-에틸헥실(200mg), (4-시클로프로필부트-1-인-1-일)(트리메틸)실란(170mg), Et3N(0.49ml) 및 DMF(1.5ml)의 혼합물에 불화 테트라-n-부틸 암모늄(1M THF 용액, 1.2ml)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물에 30초간 초음파를 조사한 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(70mg)를 첨가하고, 마이크로파 조사 하에, 110℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 AcOEt를 첨가하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)에 의해 정제하여, 2-(2-시클로프로필에틸)티에노[3,2-c]피리딘-4-카르보니트릴(12mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 208
3-브로모-4-클로로피리딘-2-카르보니트릴(2g), Et3N(2.6ml) 및 DMF(20ml)의 혼합물에 빙냉 하에 3-술파닐프로판산 2-에틸헥실(2.4ml)을 첨가해 동온에서 10분간 교반한 후, 실온에서 11시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 AcOEt와 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, 3-[(3-브로모-2-시아노피리딘-4-일)술파닐]프로판산 2-에틸헥실(2.7g)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 209
불화수소-피리딘(25g)을 -10℃로 냉각(MeOH-빙욕)하고, 에틸(2S)-2-아미노-4-메틸펜타-4-에노에이트 모노{[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵타-1-일]메탄술폰산}염(7.5g)을 내온이 -5℃ 이하로 유지되게 조금씩 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후, 다시 MeOH-빙욕에서 냉각하고, 포화 아세트산 암모늄 수용액을 첨가하였다. 계속해서 28% 암모니아 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물의 pH를 약 9.5로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 메틸-tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 THF(50ml)를 첨가하고, 실온에서 DIPEA(3.3ml), 이탄산 디-tert-부틸(3.86ml)을 첨가해 4시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 물을 첨가해 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제해 에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로-L-류시네이트(2.65g)를 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 210
(3R)-4-(2-시클로프로필비닐)-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(831mg)의 톨루엔(25ml) 용액에, PtO2(61mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하 0℃에서 6시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물로부터 불용물을 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4S)-4-(2-시클로프로필에틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온(574mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 211
질소 분위기 하에, (3R,4S)-4-(히드록시메틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(300mg), THF(12ml), 티오아세트산(0.32ml) 및 트리페닐포스핀(1.6g)의 혼합물에 아조디카르복실산 디이소프로필(1.2ml)을 빙냉 하에서 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, CHCl3으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 불용물을 여과 분별하였다. 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, 티오아세트산 S-{[(2R,3R)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-옥소아제티딘-2-일]메틸}(300mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 212
티오아세트산 S-{[(2R,3R)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)-4-옥소아제티딘-2-일]메틸}(150mg), DMF(1.5ml), MeOH(1.5ml), 탄산칼륨(420mg)의 혼합물에 1-브로모-2-메틸프로판(0.3ml)과 요오드화나트륨(435mg)을 첨가하고, 40℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)를 사용해서 정제하여, (3R,4R)-4-[(이소부틸술파닐)메틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(125mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 213
(3R,4S)-4-(히드록시메틸)-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(2.7g), 피리딘(4.3ml) 및 CH2Cl2(30ml)의 혼합물에, 빙냉 하에 메탄술포닐 클로라이드(2.1ml)를 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 CHCl3을 첨가하고, 0.5M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액의 순서대로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, 고체(3.4g)를 얻었다. 얻어진 고체(1g)와 DMF(10ml)의 혼합물에, 빙냉 하에 나트륨 에탄 티올레이트(575mg)를 첨가하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 AcOEt를 첨가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액의 순서대로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt)로 정제하여, (3R,4R)-4-[(에틸술파닐)메틸]-3-(메톡시메톡시)-1-(메톡시메틸)아제티딘-2-온(300mg)을 오일상 물질로서 얻었다.
제조예 214 내지 294
상기 제조예에 기재된 방법과 마찬가지로 하여, 하기 표에 나타내는 제조예 화합물을 제조하였다. 제조예 화합물의 구조, 물리화학적 데이터 및 제조법을 하기 표에 나타내었다.
참고예 1
{(1S)-1-[(4S)-2,2-디메틸-4-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-3-메틸부틸}카르밤산 tert-부틸(75.2mg)에 6M 염산(1ml)을 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1% 포름산 수용액)를 사용해서 정제하였다. 얻어진 화합물에 MeCN과 과잉량의 1M 염산을 첨가한 후, 용매를 증류 제거하여, (2S,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)헥산산 이염산염(50mg)을 고체로서 얻었다.
참고예 2
{(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-4-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-5-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]-3-메틸부틸}카르밤산 tert-부틸(3.7g)에 6M 염산(30ml)을 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 빙냉한 후, 6M 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 반응 혼합물의 pH를 약 1.5로 조정하였다. 생성된 불용물을 여과 취출하여, (2S,3R)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)헥산산 염산염(1.2g)을 고체로서 얻었다.
참고예 화합물의 구조, 물리화학적 데이터를 하기 표에 나타내었다.
[표 5-1]
Figure 112016115460705-pct00024
[표 5-2]
Figure 112016115460705-pct00025
[표 5-3]
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[표 5-4]
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[표 5-5]
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[표 5-6]
Figure 112016115460705-pct00029
[표 5-7]
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[표 5-8]
Figure 112016115460705-pct00031
[표 5-9]
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[표 5-10]
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[표 5-11]
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[표 5-12]
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[표 5-13]
Figure 112016115460705-pct00036
[표 5-14]
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[표 5-15]
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[표 6-1]
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[표 6-2]
Figure 112016115460705-pct00040
[표 6-3]
Figure 112016115460705-pct00041
[표 6-4]
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[표 6-5]
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[표 6-6]
Figure 112016115460705-pct00044
[표 6-7]
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[표 6-8]
Figure 112016115460705-pct00046
[표 6-9]
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[표 7-1]
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[표 7-2]
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[표 7-3]
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[표 7-4]
Figure 112016115460705-pct00051
[표 7-5]
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[표 7-6]
Figure 112016115460705-pct00053
[표 7-7]
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[표 7-8]
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[표 7-9]
Figure 112016115460705-pct00056
[표 7-10]
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[표 7-11]
Figure 112016115460705-pct00058
[표 7-12]
Figure 112016115460705-pct00059
[표 7-13]
Figure 112016115460705-pct00060
[표 7-14]
Figure 112016115460705-pct00061
[표 7-15]
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[표 7-16]
Figure 112016115460705-pct00063
[표 7-17]
Figure 112016115460705-pct00064
[표 7-18]
Figure 112016115460705-pct00065
[표 7-19]
Figure 112016115460705-pct00066
[표 7-20]
Figure 112016115460705-pct00067
[표 7-21]
Figure 112016115460705-pct00068
[표 7-22]
Figure 112016115460705-pct00069
[표 7-23]
Figure 112016115460705-pct00070
[표 7-24]
Figure 112016115460705-pct00071
[표 7-25]
Figure 112016115460705-pct00072
[표 7-26]
Figure 112016115460705-pct00073
[표 7-27]
Figure 112016115460705-pct00074
[표 7-28]
Figure 112016115460705-pct00075
[표 7-29]
Figure 112016115460705-pct00076
[표 7-30]
Figure 112016115460705-pct00077
[표 7-31]
Figure 112016115460705-pct00078
[표 8-1]
Figure 112016115460705-pct00079
[표 8-2]
Figure 112016115460705-pct00080
[표 8-3]
Figure 112016115460705-pct00081
[표 8-4]
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[표 8-5]
Figure 112016115460705-pct00083
[표 8-6]
Figure 112016115460705-pct00084
[표 9]
Figure 112016115460705-pct00085
식(I)의 화합물 또는 그의 염은 AVP의 대사 효소인 P-LAP의 저해 작용을 갖고, 내인성 AVP 농도의 유지·상승에 기초하는 오줌 생성 억제 작용을 갖는 점에서, 야간 빈뇨의 치료제로서 사용할 수 있음이 기대된다. 또한, AVP 농도 저하가 관여하는 기타 배뇨 장애나 다뇨, 예를 들어 빈뇨, 요실금, 야뇨증의 치료제로서 사용할 수 있음이 기대된다.

Claims (22)

  1. 식(I)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112021147777932-pct00086

    (식 중
    X는 O, S 또는 NR4이며,
    R4는 H, G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, -C1-10 알킬렌-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬), -C(O)-(G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬), -C(O)-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬), 또는 -C(O)-C1-10 알킬렌-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬)이거나, 또는 인접하는 -NR1과 일체가 되어, -NR1R4로서 4 내지 8원의 질소 함유 포화 헤테로환기를 형성하고, 여기에서, 해당 질소 함유 포화 헤테로환기는 벤젠환과 축합할 수 있고, G4군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고,
    R1은 H, G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬, -C1-10 알킬렌-X11-(G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬), R11, -C1-10 알킬렌-R11, -C1-10 알킬렌-X11-R11 또는 -C1-10 알킬렌-X11-C1-10 알킬렌-R11이며,
    R2는 동일하거나 또는 상이하고, H, G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬, 할로겐, OH, SH, -O-C1-10 알킬, -O-C1-10 알킬렌-아릴, -O-아릴, -S-C1-10 알킬, -S-C1-10 알킬렌-아릴, -S-아릴, -O-할로게노 C1-10 알킬, -C(O)-C1-10 알킬, -S(O)2-C1-10 알킬, -S(O)-C1-10 알킬, NO2, -NH2, -NH-C1-10 알킬, -N(C1-10 알킬)2, -NH-아릴, -N(C1-10 알킬)-아릴, -C(O)OH, -C(O)O-C1-10 알킬, -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-10 알킬, -C(O)N(C1-10 알킬)2, CN, -C1-10 알킬렌-X21-(G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬), G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 (G3군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠환)과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐, G5군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, -C1-10 알킬렌-R21, -C1-10 알킬렌-X21-R21 또는 -C1-10 알킬렌-X21-C1-10 알킬렌-R21이며,
    R3은 R32, -C1-10 알킬렌-X31-R32, -C2-6 알케닐렌-X31-R32, R31, -C1-10 알킬렌-R31, -C1-10 알킬렌-X31-R31, -C1-10 알킬렌-X31-C1-10 알킬렌-R31, C2-6 알케닐렌-R31, C2-6 알키닐렌-R31, 또는 -CH=단환식 포화 헤테로환이며,
    X11, X21 및 X31은 동일하거나 또는 상이하고, O 또는 S(O)n이며, n은 0, 1 또는 2이며,
    R11, R21 및 R31은 동일하거나 또는 상이하고, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 (G3군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠환)과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐, G5군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, 또는 G5군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 단환식 또는 2환식 헤테로환기이며,
    R32는 G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬, G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C2-8의 알케닐, G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C2-6 알키닐이며,
    RP는 H 또는 에스테르 잔기이며, R6은 H이거나, 또는 RP와 R6은 이들이 결합하는 -O-C(=O)-C-O-와 일체가 되어, 2,2-디(C1-10 알킬)-4-옥소-1,3-디옥솔란-5,5-디일을 형성할 수 있고,
    또한 R3이 1 내지 5개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알킬일 때, -X-R1은 그가 결합하는 피리딘환의 어느 1개의 R2와 일체가 되어, 식 -Xb-(CH2)m-Y-, -Xb-CH=CH-, -Xb-CH=N- 또는 -Xb-N=CH-로 표시되는 기가 되고, 해당 피리딘환과 축합하는 헤테로환을 형성할 수 있고, 여기에서, m은 1 내지 3의 정수이며, Xb는 O, S 또는 NH이며, Y는 CH2, O, S 또는 NH이며, 해당 헤테로환은 그의 환 원자에 결합하는 1 이상의 H 대신에, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, -C1-10 알킬렌-(G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬) 및 G3군의 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있고,
    또한, -X-R1은 R3과 일체가 되어, 식 -X-C5-15 탄소쇄-로 표시되는 기를 형성할 수 있고, 해당 C5-15 탄소쇄는 C 원자 대신에 1 내지 2개의 O 또는 S 원자를 가질 수 있고, 1 내지 5개의 불포화 결합을 함유할 수 있으며, G4군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있으며,
    G1군은 할로겐, OH, SH, -O-C1-10 알킬, -O-C1-10 알킬렌-아릴, -O-아릴, -S-C1-10 알킬, -S-C1-10 알킬렌-아릴, -S-아릴, -O-할로게노 C1-10 알킬, -C(O)-C1-10 알킬, -C(O)-아릴, -S(O)2-C1-10 알킬, -S(O)-C1-10 알킬, NO2, -NH2, -NH-C1-10 알킬, -N(C1-10 알킬)2, -NH-아릴, -N(C1-10 알킬)-아릴, -C(O)OH, -C(O)O-C1-10 알킬, -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-10 알킬, -C(O)N(C1-10 알킬)2, -C(O)NH-아릴 및 CN이며,
    G2군 및 G4군은 G1군의 기, G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬, -O-C2-3 알킬렌-O- 및 -O-C3-4 알킬렌-이며,
    G3군은 G1군의 기 및 G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬이며, 그리고
    G5군은 i) G1군의 기, ii) G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, C1-10 알킬, C2-8의 알케닐 및 C2-6 알키닐, iii) -C1-10 알킬렌-O-(G1군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, C1-10 알킬, C2-8의 알케닐 및 C2-6 알키닐), iv) G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, C3-12 시클로알킬 및 (G3군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠환)과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐, v) G3군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, vi) G3군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 단환식 또는 2환식 헤테로환기, vii) -C1-10 알킬렌-RG, viii) -C1-10 알킬렌-O-RG, ix) -C(O)-RG, x) -C(O)-O-RG, xi) -C(O)-O-C1-10 알킬렌-RG, 및 xii) -S(O)2-RG이며, 여기에서, RG는 동일하거나 또는 상이하고, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 (G3군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠환)과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐, G3군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, 또는 G3군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 단환식 또는 2환식 헤테로환기임)
  2. 제1항에 있어서, X가 O, S 또는 NR4이며, 여기에서, R4는 H; 할로겐, OH 및 -O-C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬; C1-10 알킬, 할로겐, OH 및 -O-C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬; -C1-10 알킬렌-(C1-10 알킬, 할로겐, OH 및 -O-C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬); -C(O)-(할로겐, OH 및 -O-C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬); -C(O)-(C1-10 알킬, 할로겐, OH 및 -O-C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬); 또는 -C(O)-C1-10 알킬렌-(C1-10 알킬, 할로겐, OH 및 -O-C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬)이거나, 또는 인접하는 -NR1과 일체가 되어, -NR1R4로서 4 내지 8원의 질소 함유 포화 헤테로환기를 형성하고, 여기에서, 해당 질소 함유 포화 헤테로환기는 벤젠환과 축합할 수 있고, C1-10 알킬, 할로겐, OH 및 -O-C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있고,
    R1이 H; 할로겐 및 OH로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬; -C1-10 알킬렌-X11-(할로겐, OH, -O-C1-10 알킬 및 -O-할로게노 C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬); C1-10 알킬, 할로겐, 할로게노 C1-10 알킬, OH, -O-C1-10 알킬, -O-할로게노 C1-10 알킬, -O-C2-3 알킬렌-O- 및 -O-C3-4 알킬렌-으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬; C1-10 알킬, 할로겐, 할로게노 C1-10 알킬, OH, -O-C1-10 알킬 및 -O-할로게노 C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 벤젠환과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐; C1-10 알킬, 할로겐, 할로게노 C1-10 알킬, OH, -O-C1-10 알킬 및 -O-할로게노 C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴; C1-10 알킬, 할로겐, 할로게노 C1-10 알킬, OH, -O-C1-10 알킬, -O-할로게노 C1-10 알킬, -C(O)-C1-10 알킬 및 -C(O)-O-C1-10 알킬렌-아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 단환식 또는 2환식 헤테로환기; -C1-10 알킬렌-R11, -C1-10 알킬렌-X11-R11, 또는 -C1-10 알킬렌-X11-C1-10 알킬렌-R11이며, 여기에서, R11은 각각, C1-10 알킬, 할로겐, 할로게노 C1-10 알킬, OH, -O-C1-10 알킬, -O-할로게노 C1-10 알킬, -O-C2-3 알킬렌-O- 및 -O-C3-4 알킬렌-으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬; C1-10 알킬, 할로겐, 할로게노 C1-10 알킬, OH, -O-C1-10 알킬 및 -O-할로게노 C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 벤젠환과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐; C1-10 알킬, 할로겐, 할로게노 C1-10 알킬, OH, -O-C1-10 알킬 및 -O-할로게노 C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴; 또는 C1-10 알킬, 할로겐, 할로게노 C1-10 알킬, OH, -O-C1-10 알킬 및 -O-할로게노 C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 단환식 또는 2환식 헤테로환기이며, X11은 O 또는 S이며,
    R2가 동일하거나 또는 상이하고, H; C1-10 알킬; 할로게노 C1-10 알킬; 할로겐; OH; -O-C1-10 알킬; -O-C1-10 알킬렌-아릴; -O-아릴; -S-C1-10 알킬; -O-할로게노 C1-10 알킬; -C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬; C1-10 알킬, 할로게노 C1-10 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬; -C1-10 알킬렌-(C1-10 알킬, 할로게노 C1-10 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬); -C1-10 알킬렌-O-(C1-10 알킬, 할로게노 C1-10 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬); -C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬렌-(C1-10 알킬, 할로게노 C1-10 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬); -C1-10 알킬렌-(C1-10 알킬, 할로게노 C1-10 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴); -C1-10 알킬렌-O-(C1-10 알킬, 할로게노 C1-10 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴); 또는 -C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬렌-(C1-10 알킬, 할로게노 C1-10 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴)이며,
    R3이 할로겐 및 OH로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬; 할로겐 및 OH로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C2-8의 알케닐; 할로겐 및 OH로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C2-6 알키닐; -C1-10 알킬렌-X31-(할로겐, OH, -O-C1-10 알킬 및 -O-할로게노 C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬); -C1-10 알킬렌-X31-(할로겐, OH, -O-C1-10 알킬 및 -O-할로게노 C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C2-8의 알케닐); -C1-10 알킬렌-O-(할로겐, OH, -O-C1-10 알킬 및 -O-할로게노 C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C2-6 알키닐); -C2-6 알케닐렌-O-(할로겐, OH, -O-C1-10 알킬 및 -O-할로게노 C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C2-8의 알케닐); -C2-6 알케닐렌-O-(할로겐, OH, -O-C1-10 알킬 및 -O-할로게노 C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬); R31; -C1-10 알킬렌-R31; -C1-10 알킬렌-X31-R31; -C1-10 알킬렌-X31-C1-10 알킬렌-R31; C2-6 알케닐렌-R31; 또는 -CH=단환식 포화 헤테로환이며,
    여기에서, R31은 G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 (G3군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠환)과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐, G5군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, 또는 G5군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 단환식 또는 2환식 헤테로환기이며, X31은 O 또는 S(O)n이며, n은 0, 1 또는 2이며, G2군은 C1-10 알킬, 할로겐, 할로게노 C1-10 알킬, OH, -O-C1-10 알킬 및 -O-할로게노 C1-10 알킬이며, G5군은 i) 할로겐, OH, SH, -O-C1-10 알킬, -O-C1-10 알킬렌-아릴, -O-아릴, -S-C1-10 알킬, -O-할로게노 C1-10 알킬, -C(O)-C1-10 알킬, -S(O)2-C1-10 알킬 및 CN, ii) C1-10 알킬, 할로게노 C1-10 알킬, C2-8의 알케닐 및 C2-6 알키닐, iii) -C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬, -C1-10 알킬렌-O-할로게노 C1-10 알킬 및 -C1-10 알킬렌-O-(1 이상의 OH로 치환된 C1-10 알킬), iv) G2군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는, C3-12 시클로알킬 및 벤젠환과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐, v) G3군의 기로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, vi) G3군의 기로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 단환식 또는 2환식 헤테로환기, vii) -C1-10 알킬렌-RG, viii) -C1-10 알킬렌-O-RG, ix) -C(O)-RG 및 x) -S(O)2-RG이며, 여기에서, RG는 동일하거나 또는 상이하고, G2군의 기로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬, G2군의 기로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 (G3군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 벤젠환)과 축합할 수 있는 C3-12 시클로알케닐, G3군의 기로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, 또는 G3군의 기로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 단환식 또는 2환식 헤테로환기이며,
    G3군은 C1-10 알킬, 할로겐, 할로게노 C1-10 알킬, OH, -O-C1-10 알킬, -O-할로게노 C1-10 알킬, C(O)-C1-10 알킬 및 -S(O)2-C1-10 알킬이며,
    RP가 H, 또는 C1-10 알킬, C2-8의 알케닐, 할로게노 C1-10 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-10 알킬-O-벤질, 니트로벤질, C1-10 알킬-O-벤즈히드릴, 벤즈히드릴, -C1-10 알킬렌-O-C(O)-C1-10 알킬, -C1-10 알킬렌-C(O)-C2-8의 알케닐, -C1-10 알킬렌-O-C(O)-O-C3-8 시클로알킬, -C1-10 알킬렌-O-C(O)-C2-8의 알케닐, -C1-10 알킬렌-O-C(O)-C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬, -C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬, -C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬, -C1-10 알킬렌-O-C(O)-O-C1-10 알킬, -C1-10 알킬렌-O-C(O)-O-C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬, 벤조일옥시 C1-10 알킬, 디C1-10 알킬아미노 C1-10 알킬, 2-옥소테트라히드로푸란-5-일, 2-옥소-5-알킬-1,3-디옥솔렌-4-일 메틸, 테트라히드로푸라닐카르보닐옥시메틸, 3-프탈리딜로 이루어지는 군에서 선택되는 에스테르 잔기이며, 또한 R6이 H이거나, 또는 RP와 R6은 이들이 결합하는 -O-C(=O)-C-O-와 일체가 되어, 2,2-디(C1-10 알킬)-4-옥소-1,3-디옥솔란-5,5-디일을 형성할 수 있고,
    또한, R3이 1 내지 5개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알킬일 때, -X-R1이, 그가 결합하는 피리딘환의 어느 1개의 R2와 일체가 되어, 식 -Xb-(CH2)m-Y-, -Xb-CH=CH-, -Xb-CH=N- 또는 -Xb-N=CH-로 표시되는 기가 되고, 해당 피리딘환과 축합하는 헤테로환을 형성할 수 있고, 여기에서, m은 1 내지 2의 정수이며, Xb는 O, S 또는 NH이며, Y는 CH2, O, S 또는 NH이며, 해당 헤테로환은 환 원자에 결합하는 1 이상의 H 대신에, C1-10 알킬, 할로겐, 할로게노 C1-10 알킬, OH, -O-C1-10 알킬, -O-할로게노 C1-10 알킬, -O-C2-3 알킬렌-O- 및 -O-C3-4 알킬렌-으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬; -C1-10 알킬렌-(C1-10 알킬, 할로겐, 할로게노 C1-10 알킬, OH, -O-C1-10 알킬, -O-할로게노 C1-10 알킬, -O-C2-3 알킬렌-O- 및 -O-C3-4 알킬렌-으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬); C1-10 알킬; 할로겐; 할로게노 C1-10 알킬; OH; -O-C1-10 알킬; -O-C1-10 알킬렌-아릴; -O-아릴; -S-C1-10 알킬; 및 -O-할로게노 C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있고,
    또한, -X-R1이 R3과 일체가 되어, -X-C5-11 알킬렌-O-C1-3 알킬렌- 또는 -X-C5-11 알케닐렌-O-C1-3 알킬렌-을 형성할 수 있는, 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, X가 O, S 또는 NR4이며, 여기에서, R4는 H, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알킬, C3-12 시클로알킬 또는 -C(O)-(1 내지 5개의 C1-10 알킬로 치환될 수 있는 C3-12 시클로알킬)이거나, 또는 인접하는 -NR1과 일체가 되어, -NR1R4로서 4 내지 8원의 질소 함유 포화 헤테로환기를 형성하고, 여기에서, 해당 질소 함유 포화 헤테로환기는 벤젠환과 축합할 수 있고, 1 내지 5개의 C1-10 알킬로 치환될 수 있고,
    R1이 H; C1-10 알킬; -C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬; C1-10 알킬, 할로겐 및 -O-C3-4 알킬렌-으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬; 벤젠환과 축합한 C5-6 시클로알케닐; 할로겐 및 -O-C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴; C1-10 알킬, -C(O)-C1-10 알킬 및 -C(O)-O-C1-10 알킬렌-아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 6원의 단환식 헤테로환기; -C1-10 알킬렌-R11; -C1-10 알킬렌-O-C3-12 시클로알킬; -C1-10 알킬렌-O-아릴; 또는 -C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬렌-아릴이며, 여기에서, R11은 1 내지 5개의 C1-10 알킬로 치환될 수 있는 C3-12 시클로알킬; 할로겐, 할로게노 C1-10 알킬, -O-C1-10 알킬 및 -O-할로게노 C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴; 또는 1 내지 5개의 C1-10 알킬로 치환될 수 있는 5 내지 6원의 단환식 헤테로환기이며,
    R2가 동일하거나 또는 상이하고, H, C1-10 알킬, 할로겐, -C1-10 알킬렌-아릴 또는 -C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬렌-아릴이며,
    R3이 1 내지 5개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알킬; -C1-10 알킬렌-O-(할로겐 및 OH로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬); -C1-10 알킬렌-O-C2-8의 알케닐; 할로겐, CN, -C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬, C3-8 시클로알킬, -S(O)2-C1-10 알킬로 치환될 수 있는 아릴, 5 내지 6원의 단환식 헤테로환기 및 -S(O)2-C3-8 시클로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴; -C1-10 알킬렌-C3-8 시클로알킬; -C1-10 알킬렌-5 내지 6원의 단환식 헤테로환기; -C1-10 알킬렌-O-C3-8 시클로알킬; -C1-10 알킬렌-O-(할로겐, -O-C1-10 알킬, CN 및 -C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴); -C1-10 알킬렌-O-(할로겐, C1-10 알킬 및 할로게노 C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 6원의 단환식 헤테로환기); -C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬렌-아릴; -C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬렌-C3-8 시클로알킬; -C1-10 알킬렌-S(O)n-C1-10 알킬, 여기에서, n은 0, 1 또는 2; -C1-10 알킬렌-S-C3-8 시클로알킬; -C1-10 알킬렌-S-C1-10 알킬렌-C3-8 시클로알킬; C2-6 알케닐렌-아릴; 또는 -CH=단환식 포화 헤테로환이며,
    RP가 H 또는 C1-10 알킬이며, R6이 H이거나, 또는 RP와 R6은 이들이 결합하는 -O-C(=O)-C-O-와 일체가 되어, 2,2-디메틸-4-옥소-1,3-디옥솔란-5,5-디일을 형성할 수 있는, 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, X가 O 또는 S이며, R1이 C1-10 알킬; 1 내지 3개의 C1-10 알킬로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬; -C1-10 알킬렌-(1 내지 3개의 C1-10 알킬로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬); 또는 -C1-10 알킬렌-아릴이며, R2가 H이며, R3이 C1-10 알킬, -C1-10 알킬렌-O-C2-8의 알케닐, -C1-10 알킬렌-C3-8 시클로알킬, -C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬렌-C3-8 시클로알킬, -C1-10 알킬렌-S-C1-10 알킬, -C1-10 알킬렌-S-C1-10 알킬렌-C3-8 시클로알킬, 또는 -C1-10 알킬렌-O-(1 내지 5개의 할로겐으로 치환될 수 있는 피리딜)이며, RP가 H이며, R6이 H인, 화합물 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서, X가 O이며, R1이 C1-10 알킬, C1-10 알킬로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬 또는 -C1-10 알킬렌-(C1-10 알킬로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬)이며, R3이 C1-10 알킬, -C1-10 알킬렌-C3-8 시클로알킬, -C1-10 알킬렌-S-C1-10 알킬 또는 -C1-10 알킬렌-S-C1-10 알킬렌-C3-8 시클로알킬인, 화합물 또는 그의 염.
  6. 제2항에 있어서, X가 O 또는 S이며,
    R1이 H; C1-10 알킬; -C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬; C1-10 알킬, 할로겐 및 -O-C3-4 알킬렌-으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C3-12 시클로알킬; 벤젠환과 축합한 C5-6 시클로알케닐; 할로겐 및 -O-C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴; C1-10 알킬, -C(O)-C1-10 알킬 및 -C(O)-O-C1-10 알킬렌-아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 6원의 단환식 헤테로환기; -C1-10 알킬렌-R11; -C1-10 알킬렌-O-C3-12 시클로알킬; -C1-10 알킬렌-O-아릴; 또는 -C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬렌-아릴이며, 여기에서, R11은 1 내지 5개의 C1-10 알킬로 치환될 수 있는 C3-12 시클로알킬; 할로겐, 할로게노 C1-10 알킬, -O-C1-10 알킬 및 -O-할로게노 C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴; 또는 1 내지 5개의 C1-10 알킬로 치환될 수 있는 5 내지 6원의 단환식 헤테로환기이며,
    R2가 동일하거나 또는 상이하고, H 또는 C1-10 알킬이며,
    R3이 1 내지 5개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알킬; -C1-10 알킬렌-O-(할로겐 및 OH로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 C1-10 알킬); -C1-10 알킬렌-O-C2-8의 알케닐; -C1-10 알킬렌-C3-8 시클로알킬; -C1-10 알킬렌-O-C3-8 시클로알킬; -C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬렌-C3-8 시클로알킬; -C1-10 알킬렌-S-C1-10 알킬; -C1-10 알킬렌-S-C3-8 시클로알킬; -C1-10 알킬렌-S-C1-10 알킬렌-C3-8 시클로알킬; -C1-10 알킬렌-O-(할로겐, -O-C1-10 알킬, CN 및 -C1-10 알킬렌-O-C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴); 또는 -C1-10 알킬렌-O-(할로겐, C1-10 알킬 및 할로게노 C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 6원의 단환식 헤테로환기)이며,
    RP가 H 또는 C1-10 알킬이며, R6은 H이고,
    또한, R3이 1 내지 5개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알킬일 때, -X-R1이 그가 결합하는 피리딘환의 어느 1개의 R2와 일체가 되어, 식 -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -NH-CH=CH-, -NH-CH=N-, -O-CH=CH- 또는 -S-CH=CH-로 표시되는 기가 되고, 하기 식으로 표시되는 군에서 선택되는, 해당 피리딘환과 축합하는 헤테로환을 형성할 수 있고,
    Figure 112021147777932-pct00087

    여기에서, 해당 헤테로환은 환 원자에 결합하는 1 이상의 H 대신에, -C1-10 알킬렌-C3-12 시클로알킬 및 C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 가지며, 나머지 R2는 H인, 화합물 또는 그의 염.
  7. 제2항에 있어서, R3이 1 내지 5개의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-10 알킬이며, -X-R1이 그가 결합하는 피리딘환의 어느 1개의 R2와 일체가 되어, 식 -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -NH-CH=CH-, -NH-CH=N-, -O-CH=CH- 또는 -S-CH=CH-로 표시되는 기가 되고, 하기 식으로 표시되는 군에서 선택되는, 해당 피리딘환과 축합하는 헤테로환을 형성하고,
    Figure 112021147777932-pct00088

    여기에서, 해당 헤테로환은 환 원자에 결합하는 1 이상의 H 대신에, -C1-10 알킬렌-C3-12 시클로알킬 및 C1-10 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 갖고, 나머지 R2는 H이며, RP가 H이며, R6이 H인, 화합물 또는 그의 염.
  8. 제7항에 있어서, R3이 C1-10 알킬이며, -X-R1이 그가 결합하는 피리딘환의 어느 1개의 R2와 일체가 되어, 식 -O-CH2-CH2- 또는 -O-CH=CH-로 표시되는 기가 되고, 해당 피리딘환과 축합하는 헤테로환 (d-1) 또는 (q-1)을 형성하고, 해당 헤테로환은 환 원자에 결합하는 1개의 H 대신에, -C1-10 알킬렌-C3-10 시클로알킬을 갖는, 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, (2R,3S)-3-아미노-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시-5-메틸헥산산,
    (2R,3S)-3-아미노-2-{[4-(시클로헥실옥시)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시-5-메틸헥산산,
    (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-{[4-(스피로[2.5]옥트-6-일옥시)피리딘-2-일]메틸}헥산산,
    (2R,3R)-3-아미노-4-[(시클로프로필메틸)술파닐]-2-히드록시-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)부탄산,
    (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)헥산산,
    (2R,3S)-3-아미노-5-시클로부틸-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시펜탄산,
    (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-({4-[2-(1-메틸시클로프로필)에톡시]피리딘-2-일}메틸)헥산산,
    (2R,3S)-3-아미노-2-{[4-(3-시클로프로필프로폭시)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시-5-메틸헥산산,
    (2R,3S)-3-아미노-2-{[4-(시클로헵틸옥시)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시-5-메틸헥산산,
    (2R,3S)-3-아미노-2-({4-[(2R)-헥산-2-일옥시]피리딘-2-일}메틸)-2-히드록시-5-메틸헥산산,
    (2R,3R)-3-아미노-4-(에틸술파닐)-2-히드록시-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)부탄산 및
    (2R,3R)-3-아미노-2-히드록시-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)-4-(메틸술파닐)부탄산으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 염인, 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항에 있어서, (2R,3S)-3-아미노-2-{[2-(2-시클로프로필에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4-일]메틸}-2-히드록시-5-메틸헥산산 또는 그의 염인, 화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 야간 빈뇨의 치료용 의약 조성물.
  12. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염과 부형제를 함유하는, 야간 빈뇨의 치료용 의약 조성물.
  13. 제9항에 있어서, (2R,3S)-3-아미노-2-{[4-(2-시클로프로필에톡시)피리딘-2-일]메틸}-2-히드록시-5-메틸헥산산 또는 그의 염인, 화합물 또는 그의 염.
  14. 제9항에 있어서, (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)헥산산 또는 그의 염인, 화합물 또는 그의 염.
  15. 제9항에 있어서, (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-({4-[2-(1-메틸시클로프로필)에톡시]피리딘-2-일}메틸)헥산산 또는 그의 염인, 화합물 또는 그의 염.
  16. 제9항에 있어서, (2R,3S)-3-아미노-2-({4-[(2R)-헥산-2-일옥시]피리딘-2-일}메틸)-2-히드록시-5-메틸헥산산 또는 그의 염인, 화합물 또는 그의 염.
  17. 제9항에 있어서, (2R,3R)-3-아미노-4-(에틸술파닐)-2-히드록시-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)부탄산 또는 그의 염인, 화합물 또는 그의 염.
  18. 제11항에 있어서, 화합물 또는 그의 염이 제9항에 기재된 화합물 또는 그의 염인 의약 조성물.
  19. 제12항에 있어서, 화합물 또는 그의 염이 제9항에 기재된 화합물 또는 그의 염인 의약 조성물.
  20. 제14항에 있어서, (2R,3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-2-({4-[(trans-4-메틸시클로헥실)옥시]피리딘-2-일}메틸)헥산산 이염산염인, 화합물.
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