WO2011136307A1 - 夜間頻尿の予防又は治療剤 - Google Patents

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WO2011136307A1
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雅英 檜垣
千佳 野沢
良子 栗原
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アステラス製薬株式会社
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    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for nocturia.
  • Frequent urination can be broadly classified into daytime and nighttime urination (Journal of Japan Urinary Function Society, Vol. 14, 2003).
  • Daytime frequent urination is a complaint from patients that the number of urinations during the day is too high.
  • the number of daytime frequent urination may be determined by the number of times (for example, 8 times or more).
  • nocturia is “a complaint that must occur for urination once or more at night” and is newly defined as one disease (International Continence Society: ICS, 2002).
  • nocturia at night, reduction in nighttime bladder capacity (decrease in urinary wakefulness threshold), sleep disorder and the like.
  • Night polyuria means that the amount of urine produced at night increases, and the amount of urination at night exceeds 20 (young) -33 (elder)% of the daily urine output.
  • BJU International, Vol. 90, pp. 18-20, 2002 BJU International, Vol. 90, pp. 18-20, 2002.
  • there is a two-way relationship between nocturia and sleep disturbance and there is a diagram that causes secondary sleep disturbance as a result of nocturia, but secondary nocturia due to sleep disorder
  • Daytime frequent urination and night frequent urination are not always combined, and many patients with nocturia are normal during the day. This is due to the fact that the causes of daytime and nighttime urination differ, but there are various causes of nighttime urination, such as nocturnal polyuria, reduced nighttime bladder capacity, and sleep disorders.
  • Anticholinergic drugs which are first-line drugs, are effective in patients with daytime frequent urination, but are insufficient in patients with nocturia (Int Urogynecol J, Vol. 18, 737-741, 2007) Year).
  • desmopressin a vasopressin receptor-stimulating peptide
  • it requires low dosage (titration) when used from the viewpoint of low bioavailability and safety Therefore, treatment satisfaction is not necessarily high.
  • Anticholinergic drugs and ⁇ 1 receptor antagonists are also used for the treatment of nocturia, but the therapeutic effect is not sufficient.
  • the current pharmacotherapy for nocturia is not sufficient, and the development of a therapeutic agent that is more effective and safe is eagerly desired.
  • Fatty acid amide hydrolase (FAAH) is known to lose its activity by hydrolyzing endocannabinoids (Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, Vol. 66, 143- 160, 2002; British Journal of Pharmacology, 141, 253-262, 2004; Nature, 384, 83-87, 1996; Biochemical Pharmacology, 62, 517-526 Page, 2001).
  • Endocannabinoid endocannabinoid
  • Endocannabinoid is a general term for in vivo substances that act on cannabinoid receptors and exert physiological actions.
  • Typical endocannabinoids include anandamide, palmitoylethanolamide, oleamide, and glycerol 2-arachidonic acid, which are known to be hydrolyzed by FAAH and lose their activity.
  • ⁇ 9-tetrahydrocannabinol which is considered to be an active component of cannabis (marijuana), is known to activate cannabinoid receptors (Current Medicinal Chemistry, Vol. 6, pp. 635-664). 1999).
  • CB1 and CB2 cannabinoid receptors
  • CB1 is expressed in the central and peripheral nervous systems, and its activation causes psychiatric and analgesic effects.
  • CB2 is expressed in immune system tissues, and its activation induces anti-inflammatory and analgesic (inflammatory) effects.
  • cannabinoid receptor agonists increase bladder capacity and micturition threshold (The Journal of Neuroscience, Vol. 22, 7147-7153, 2002; Pain, Vol. 76, 189 -199 (1998), anandamide, one of the FAAH substrates, is known to be a sleep-inducing substance (Brain Research, 812, 270-274, 1998), and cannabinoids Side effects such as hallucinations, delusions, tachycardia, and orthostatic hypotension observed when a receptor agonist is administered to an animal should not be observed when a FAAH inhibitor is administered (NaturecineMedicine, Vol. 9, From page 76-81 (2003), FAAH inhibitors are expected as novel nocturnal urinary remedies with fewer side effects and susceptibility to regular use.
  • Patent Document 1 discloses a pyridyl non-aromatic nitrogen-containing hetero-1-carboxylate compound as a compound useful for the treatment of frequent urination, urinary incontinence, overactive bladder, pain and the like. However, the effectiveness against nocturia is not disclosed.
  • Patent Document 2 discloses a pyridyl non-aromatic nitrogen-containing hetero-1-carboxylate compound as a compound useful for the treatment of neuropathic pain. However, the effectiveness against nocturia is not disclosed.
  • the object of the present invention is to provide a preventive or therapeutic agent for nocturia.
  • compound of formula (I) a pyridyl non-aromatic nitrogen-containing hetero-1-carboxylate compound of formula (I) (hereinafter referred to as “compound of formula (I)”) Or a salt thereof, based on FAAH inhibitory action, has not only an effective bladder capacity increasing action and a sleep disorder improving action, but also an antidiuretic action, and is useful for the prevention or treatment of nocturia As a result, the present invention was completed.
  • the present invention provides a compound of formula (I) (Where A is a benzene ring, a 5- to 7-membered cycloalkane ring or a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle; L is a single bond, lower alkylene, lower alkenylene, -N (R 8 ) -CO-, -CO-N (R 8 )-, -lower alkenylene-CO-, -O- or -CO-; R 8 is H or lower alkyl; X is CH or N; R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and may be substituted with H, halogen, —CN, —CF 3 , lower alkyl, —O-lower alkyl, or a group selected from the following group G: Aryl, nitrogen-containing heteroaryl optionally substituted with a group selected from Group G below, R 9 -lower alkylene-O—, R 9 -lower alkylene-N (R 8
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating nocturia comprising administering to a mammal an effective amount of a compound of formula (I) or a salt thereof. Furthermore, the present invention relates to the use of a compound of formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a preventive or therapeutic agent for nocturia, a compound of formula (I) or a salt thereof for the prevention or treatment of nocturia And the compounds of formula (I) or salts thereof for use in the prevention or treatment of nocturia.
  • the pyridyl non-aromatic nitrogen-containing hetero-1-carboxylate compound of the formula (I) which is an active ingredient of the present invention or a salt thereof can be used as an agent for preventing or treating nocturia.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof, which is an active ingredient of the preventive or therapeutic agent for nocturia according to the present invention is a compound disclosed in Patent Documents 1 and 2 described above, and is produced based on the description of the patent document. can do.
  • lower alkyl means linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C 1-6 ), such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n -Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like. In another embodiment, it is C 1-4 alkyl, and in another embodiment, it is methyl or ethyl.
  • “Lower alkylene” means linear or branched C 1-6 alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, propylene, methylmethylene, ethylethylene, 1,2-dimethyl. Ethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene and the like. Another embodiment is methylene, ethylene, trimethylene or pentamethylene.
  • the “lower alkenylene” is linear or branched C 2-6 alkenylene such as vinylene, ethylidene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, 1,3-butadienylene, 1,3-pentadienylene and the like.
  • Another embodiment is C 2-4 alkenylene, and yet another embodiment is vinylene.
  • the “5- to 7-membered cycloalkyl” is a C 5-7 saturated hydrocarbon ring group, specifically, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. Another embodiment is cyclohexyl.
  • the “5- to 7-membered cycloalkane ring” means a ring constituting “5- to 7-membered cycloalkyl”, specifically, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, or a cycloheptane ring.
  • Halogen means F, Cl, Br, I.
  • Aryl is a C 6-14 monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group, and examples thereof include phenyl, naphthyl and the like. In another embodiment, it is phenyl.
  • “5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle” means a 5- to 7-membered monocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from O, S and N, and always containing at least one N Means a saturated or unsaturated ring of the formula. Unsaturated rings include aromatic heterocycles. In addition, ring atoms S or O may be oxidized to form an oxide or a dioxide.
  • pyrrolidine imidazolidine, pyrazolidine, oxazolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, azepane, diazepan, pyrroline, dihydropyridine, tetrahydropyridine, azepine, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, oxazole, Isoxazole, thiazole, isothiazole, oxadiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine and the like.
  • Nonrogen-containing heteroaryl means a 5- to 10-membered monocyclic or dicyclic compound containing 1 to 4 heteroatoms selected from O, S and N, and always containing at least one or more N atoms. It means a cyclic aromatic ring group.
  • optionally substituted means unsubstituted or having 1 to 5 substituents.
  • those substituents may be the same or may mutually differ.
  • tautomers and geometric isomers may exist depending on the type of substituent.
  • the compound of the formula (I) may be described in only one form of an isomer, but the present invention includes other isomers, separated isomers, or those isomers. And mixtures thereof.
  • the compound of formula (I) may have an asymmetric carbon atom or axial asymmetry, and optical isomers based on this may exist.
  • the present invention also includes separated optical isomers of the compound of formula (I) or a mixture thereof.
  • the salt of the compound of the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I), and may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent. is there.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, ditoluoyl tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid Salts, salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and
  • the active ingredient of the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound of formula (I) and salts thereof, and crystalline polymorphic substances.
  • the present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.
  • a pharmaceutical composition containing one or more of the compounds of formula (I) or a salt thereof as an active ingredient is an excipient usually used in the art, that is, a pharmaceutical excipient or a pharmaceutical carrier.
  • Administration is orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, ophthalmic ointments, transdermal solutions, Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
  • a solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are combined with at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. And / or mixed with magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, a stabilizer, and a solubilizing agent according to a conventional method. .
  • tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or it contains ethanol. In addition to the inert diluent, the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances, and preservatives.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • non-aqueous solvents include propylene glycol, polyethylene glycol or vegetable oil such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (a pharmacopeia name).
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases include commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • ointment or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. Can be mentioned.
  • a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid or semi-solid form, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. Or in 2 to 4 divided doses.
  • the appropriate daily dose is about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the compound of the formula (I) can be used in combination with various preventive or therapeutic agents for nocturia.
  • the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • Example 1 Screening for substances that inhibit FAAH activity using human bladder epithelial cancer-derived cells (1) Screening of substances that inhibit FAAH activity Human bladder epithelial cancer-derived cell line 5637 cells (HTB-9; ATCC) in a 48-well cell culture plate, 1x10 5 cells per well, 10% fetal bovine serum (HyClone) ) Containing RPMI1640 medium (Invitrogen). After culturing at 37 ° C. for 12 hours or more, the cells were washed with 400 ⁇ l of a buffer (Hank's Balanced Salt Solution, 20 mM Hepes-NaOH (pH 7.4)) per well.
  • a buffer Hank's Balanced Salt Solution, 20 mM Hepes-NaOH (pH 7.4)
  • a test substance dissolved in DMSO was added to a substrate solution (3 ⁇ Ci / ml radiolabeled anandamide (Anandamide [ethanolamine 1-3 H]) and 10 ⁇ M anandamide) in a volume of 0.003 nM to 30 nM. Only DMSO was added as a control. 100 ⁇ l of substrate solution per well was added to the cells, and incubated at 37 ° C. for 30 minutes in a CO 2 incubator.
  • the cell culture plate is transferred onto ice, the substrate solution is removed by suction, and 75 ⁇ l per well of ice-cold cell lysis solution (0.5% TritonX-100, 10 ⁇ M compound cyclohexylcarbamic acid 3 having FAAH inhibitory activity 3 '-carbamoylbiphenyl-3-yl ester (URB597; Cayman Chemical Co .; Kathuria et al., Nature Med., Vol. 9, pp. 76-81, 2003)) was added and stirred. The resulting cell lysate was transferred per well to a 1.5 ml sample tube, and 150 ⁇ l of a 1: 1 (volume ratio) solution of chloroform and methanol was added and stirred.
  • TritonX-100 10 ⁇ M compound cyclohexylcarbamic acid 3 having FAAH inhibitory activity 3 '-carbamoylbiphenyl-3-yl ester
  • Centrifugation (15000 revolutions / minute, 2 minutes) separates ethanolamine (ethanolamine 1-3 H), the degradation product, into the upper layer (water / methanol layer) and unreacted radiolabeled anandamide in the lower layer (chloroform layer).
  • a substance that decreases the measured value compared with the control was selected as a substance that inhibits FAAH activity.
  • Example 2 Effect of Compound on Cyclophosphamide (CPA) -Induced Frequent Urination Rat
  • CPA Cyclophosphamide
  • acrolein a metabolite
  • CPA administration induces bladder pain or frequent urination associated with hemorrhagic cystitis, so that the efficacy of these symptoms can be evaluated.
  • 9-week-old female Wistar rats (Nippon Charles River Co., Ltd.) were used in the experiment. CPA (100 mg / kg) was intraperitoneally administered, and the experiment was conducted 2 days later.
  • test compound was orally administered using 0.5% methylcellulose as a solvent, and distilled water (30 ml / kg) was forcibly orally administered 15 minutes later. Rats were placed in metabolic cages and urine weights were measured continuously for 1 hour. Effective bladder capacity was calculated by dividing total urination volume by total urination frequency. As a result, in the solvent administration group, the effective bladder capacity decreased and a frequent urination was observed.
  • the effective oral dose of Compound A and Compound B is 3 mg / kg
  • Example 3 Effects of compounds on water-loaded rats (antidiuretic test) The urinary output reduction effect of the compound was examined using water-loaded rats. Since forced urine administration of distilled water increases the amount of urination, it is possible to evaluate the efficacy of urination. In the experiment, 9-11 week old Wistar male rats (Japan SLC, Inc.) were used. The test compound was orally administered using 0.5% methylcellulose as a solvent, and distilled water (30 ml / kg) was forcibly orally administered 30 minutes later. Rats were placed in metabolic cages and urine weights were measured continuously for 6 hours.
  • Example 4 Effects of compounds on sleep-impaired rats (Sleep disorder improvement test) The effect of the compound on improving sleep disorders was investigated using electroencephalographic electrode implanted rats.
  • a grid was attached to an acrylic cylindrical cage having a diameter of 30 cm and a height of 50 cm at intervals of 2 cm at a position 7 cm from the bottom of the cage, and water was placed under the grid. Placing the rat on this grid disturbs sleep and increases wakefulness, so that the efficacy of sleep disturbance can be evaluated.
  • the awakening time of the solvent-administered group is displayed as 100%, the total awakening time of 6 hours after administration of the rats administered with 10 mg / kg of Compound L, Compound O, Compound R, and Compound X is 86.2%, It decreased to 67.9%, 85.6%, and 93.0%, and the sleep disorder improving action of the compound was confirmed.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof can be used for the prevention or treatment of nocturia, which is considered to have various etiologies such as nocturia, nocturnal bladder capacity, and sleep disorders.
  • the pyridyl non-aromatic nitrogen-containing hetero-1-carboxylate compound of the formula (I) which is an active ingredient of the present invention or a salt thereof can be used as an agent for preventing or treating nocturia.

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Abstract

【課題】夜間頻尿の予防又は治療剤の提供。 【解決手段】ピリジル 非芳香族含窒素へテロ環-1-カルボキシラート化合物又はその塩が、FAAH阻害作用に基づき、有効膀胱容量増大作用及び睡眠障害改善作用を有するだけではなく抗利尿作用を有することが確認された。従って、ピリジル 非芳香族含窒素へテロ環-1-カルボキシラート化合物又はその塩は、夜間多尿、夜間膀胱容量の低下、睡眠障害など多様な病因を有するとされる夜間頻尿の予防又は治療に使用できる。

Description

夜間頻尿の予防又は治療剤
　本発明は、夜間頻尿の予防又は治療剤に関する。
　頻尿は、昼間頻尿と夜間頻尿に大別できる（日本排尿機能学会誌、第14巻、2003年）。昼間頻尿とは、日中の排尿回数が多すぎるという患者の愁訴であり、便宜的に昼間頻尿を回数で定めることがある（例えば8回以上）。それに対して、夜間頻尿とは、「夜間1回またはそれ以上排尿のために起きなければならない訴え」であり、新たに1つの疾患として定義された（International Continence Society:ICS、2002年）。夜間頻尿の発生には様々な要因が関与しているとされ、夜間多尿、夜間膀胱容量の低下（尿意覚醒閾値の低下）、睡眠障害などが主な因子として挙げられる。ここでの夜間多尿とは、夜間に作られる尿量が多くなることをいい、1日の排尿量に対して夜間排尿量が20（young）-33（elder）%を越える場合とされている（BJU International、第90巻、第18-20頁、2002年）。また、夜間頻尿と睡眠障害は双方向の関係にあり、夜間頻尿の結果、二次的に睡眠障害が発生する図式がある一方、睡眠障害のために二次的に夜間頻尿をもたらす図式が存在する（排尿障害プラクティス、第13巻、2005年）。いずれにせよ、睡眠が妨げられQOLの低下を招き、高齢者の場合では排尿の為夜起きた時に転倒による骨折の原因にもなる疾患である。
　昼間頻尿と夜間頻尿は必ずしも合併しておらず、夜間頻尿の患者の中には、昼間は正常である人も多い。これは、昼間頻尿と夜間頻尿の原因が異なることに起因するが、夜間頻尿の発生原因は夜間多尿、夜間膀胱容量の低下、睡眠障害など多様であることから、頻尿治療における第一選択薬である抗コリン薬は、昼間頻尿患者には効果を示すが、夜間頻尿患者においては効果が不十分である（Int Urogynecol J、第18巻、第737-741頁、2007年）。現在、夜間頻尿の治療には、バソプレシン受容体刺激ペプチドであるデスモプレシンが用いられているが、生物学的利用性が低いこと、安全性の観点から使用時に至適用量設定(titration)が必要であることなど、必ずしも治療満足度は高くない。また、抗コリン薬、α1受容体拮抗薬も夜間頻尿の治療に用いられているが、治療効果は十分ではない。
　以上のように、現在の夜間頻尿に対する薬物療法は十分なものではなく、より有効性、安全性に優れる治療薬の開発が切望されている。
　脂肪酸アミド加水分解酵素（Fatty acid amide hydrolase;FAAH）は、エンドカンナビノイドを加水分解することで、その活性を消失させることが知られている（Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids、第66巻、第143-160頁、2002年；British Journal of Pharmacology、第141巻、第253-262頁、2004年；Nature、第384巻、第83-87頁、1996年；Biochemical Pharmacology、第62巻、第517-526頁、2001年）。エンドカンナビノイド（endocannabinoid)とは、カンナビノイド受容体に作用して生理作用を発揮する生体内物質の総称である。代表的なエンドカンナビノイドとしてアナンダミド、パルミトイルエタノールアミド、オレアミド、2-アラキドン酸グリセロールがあり、FAAHによって加水分解を受け活性が消失することが知られている。また、大麻（マリファナ）の活性成分であると考えられているΔ9-テトラヒドロカンナビノールは、カンナビノイド受容体を活性化することが知られている（Current Medicinal Chemistry、第6巻、第635-664頁、1999年）。
　哺乳動物にはこれまで２種類のカンナビノイド受容体CB1、CB2が知られている。CB1は中枢及び末梢神経系に発現しており、その活性化により精神作用及び鎮痛作用等が惹起される。CB2は免疫系組織に発現し、その活性化により抗炎症作用及び鎮痛(炎症性)作用等が惹起される。
　一方、ラット膀胱炎モデルにおいて、カンナビノイド受容体作動薬は膀胱容量及び排尿閾値を増大させること（The Journal of Neuroscience、第22巻、第7147-7153頁、2002年；Pain、第76巻、第189-199頁、1998年）、FAAHの基質の一つであるアナンダミドは睡眠惹起物質であることが知られていること（Brain Research、第812巻、第270-274頁、1998年）、及びカンナビノイド受容体作動薬を動物に投与した場合に観察される幻覚、妄想、頻脈、起立性低血圧等の副作用が、FAAH阻害剤を投与した場合には観察されないこと(Nature Medicine、第9巻、第76-81頁、2003年)から、FAAH阻害剤は副作用や常用性の懸念が少ない新規な夜間頻尿治療剤として期待される。
　FAAH阻害活性を有する化合物については多数の報告があるが、例えば以下の化合物が知られている。
　特許文献１には、頻尿、尿失禁、過活動膀胱、疼痛等の治療に有用な化合物として、ピリジル 非芳香族含窒素へテロ環-1-カルボキシラート化合物が開示されている。しかしながら、夜間頻尿に対する有効性については開示されていない。
　また、特許文献２には、神経因性疼痛の治療に有用な化合物として、ピリジル 非芳香族含窒素へテロ環-1-カルボキシラート化合物が開示されている。しかしながら、夜間頻尿に対する有効性については開示されていない。
国際公開パンフレットWO2006/088075号 国際公開パンフレットWO2010/007966号
　本発明の課題は、夜間頻尿の予防又は治療剤の提供である。
　本発明者らは、FAAH阻害活性を有する化合物について鋭意検討した結果、式（Ｉ）のピリジル 非芳香族含窒素へテロ環-1-カルボキシラート化合物（以下「式（Ｉ）の化合物」と表記することがある）又はその塩が、FAAH阻害作用に基づき、有効膀胱容量増大作用及び睡眠障害改善作用を有するだけではなく抗利尿作用を有し、夜間頻尿の予防又は治療に有用であることを知見して本発明を完成した。
　即ち、本発明は、式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中、
Aは、ベンゼン環、5～7員シクロアルカン環又は5～7員含窒素ヘテロ環であり；
Lは、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、-N(R8)-CO-、-CO-N(R8)-、-低級アルケニレン-CO-、-O-又は-CO-であり；
R8は、H又は低級アルキルであり；
Xは、CH又はNであり；
R1、R2及びR3は、同一又は異なって、H、ハロゲン、-CN、-CF3、低級アルキル、-O-低級アルキル、下記G群から選択される基で置換されていてもよいアリール、下記G群から選択される基で置換されていてもよい含窒素ヘテロアリール、R9-低級アルキレン-O-、R9-低級アルキレン-N(R8)-又はR10R11N-CO-であり；
R9は、下記G群から選択される基で置換されていてもよいアリール、下記G群から選択される基で置換されていてもよい含窒素ヘテロアリール又は5～7員シクロアルキルであり；
R10及びR11は、同一又は異なって、H又は低級アルキルであるか、或いは、結合しているN原子と一体となって、5～7員含窒素ヘテロ環を形成し;
G群は、ハロゲン、-CN、-CF3、低級アルキル及び-O-低級アルキルからなり；
R4は、H又は低級アルキルであり；
R5、R6及びR7は、同一又は異なって、H、低級アルキル、-CO-O-低級アルキル、-CO2H又は-CONH2である。）の化合物又はその塩を有効成分とする夜間頻尿の予防又は治療剤、即ち、夜間頻尿の予防又は治療用医薬組成物に関する。
　また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を哺乳動物に投与することからなる夜間頻尿の予防又は治療方法に関する。更に、本発明は、夜間頻尿の予防又は治療剤の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、夜間頻尿の予防又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、及び、夜間頻尿の予防又は治療における使用のための式（Ｉ）の化合物又はその塩にも関する。
　本発明の有効成分である式（Ｉ）のピリジル 非芳香族含窒素へテロ環-1-カルボキシラート化合物又はその塩は、夜間頻尿の予防又は治療剤として使用できる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明の夜間頻尿の予防又は治療剤の有効成分である式（I）の化合物又はその塩は、前述の特許文献１及び２に開示の化合物であり、当該特許文献の記載に基づいて製造することができる。
　本明細書において、「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル又はエチルである。
　「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、メチレン、エチレン、トリメチレン又はペンタメチレンである。
　「低級アルケニレン」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルケニレン、例えばビニレン、エチリデン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、1,3-ブタジエニレン、1,3-ペンタジエニレン等である。別の態様としては、C2-4アルケニレンであり、さらに別の態様としては、ビニレンである。
　「5～7員シクロアルキル」とは、C5-7の飽和炭化水素環基であり、具体的には、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。別の態様としては、シクロヘキシルである。また、「5～7員シクロアルカン環」とは、「5～7員シクロアルキル」を構成する環を意味し、具体的には、シクロペンタン環、シクロヘキサン環又はシクロヘプタン環である。
　「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
　「アリール」とは、C6-14の単環～三環式芳香族炭化水素環基であり、例えば、フェニル、ナフチル等である。別の態様としては、フェニルである。
　「5～7員含窒素ヘテロ環」とは、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1～4個含有し、かつ、少なくとも1個以上のNを必ず含有する5～7員単環式の、飽和環又は不飽和環を意味する。不飽和環には芳香族へテロ環を含む。また、環原子であるS又はOが酸化されて、オキシドやジオキシドを形成していてもよい。具体的には、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、ピロリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、アゼピン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン等である。
　「含窒素ヘテロアリール」とは、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1～4個含有し、かつ、少なくとも1個以上のNを必ず含有する5～10員の単環式又は二環式の芳香族環基を意味する。具体的には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル等である。
　本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１～５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
　本発明の夜間頻尿の予防又は治療剤の有効成分である式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様としては、
ピリジン-3-イル 4-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェノキシ}ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物A」）、
5-{[(4-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェノキシ}ピペリジン-1-イル)カルボニル]オキシ}ニコチン酸（以下、「化合物B」）、
5-({[4-(2-フェニルエチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}オキシ)ニコチン酸（以下、「化合物C」）、
5-[({4-[4-(2-シクロヘキシルエトキシ)フェノキシ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)オキシ]ニコチン酸（以下、「化合物D」）、
5-[({4-[(E)-2-フェニルビニル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)オキシ]ニコチン酸（以下、「化合物E」）、
5-{[(4-{3-[1-(6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]プロピル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]オキシ}ニコチン酸（以下、「化合物F」）、
5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-{2-[3-(アミノカルボニル)フェニル]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物G」）、
5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-(2-{3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物H」）、
5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-{2-[3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物I」）、
5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-{2-[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物J」）、
ピリジン-3-イル 4-[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]ピペラジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物K」）、
ピリジン-3-イル 4-(アニリノカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物L」）、
5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-(2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物M」）、
ピリジン-3-イル 4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物N」）、
5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル 4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物O」）、
5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物P」）、
5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-[2-(3-シアノフェニル)エチル]ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物Q」）、
5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-(5-フェニルペンチル)ピペラジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物R」）、
ピリジン-3-イル 4-(3-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物S」）、
6-メチルピリジン-3-イル 4-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物T」）、
6-メチルピリジン-3-イル 4-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物U」）、
2,6-ジメチルピリジン-3-イル 4-[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物V」）、
2-メチルピリジン-3-イル 4-[3-(2-フルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物W」）、及び
6-メチルピリジン-3-イル 4-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート（以下、「化合物X」）からなる群から選択される化合物又はその塩である。
　なお、化合物A～化合物Rは前述の特許文献１に記載の化合物であり、化合物S～化合物Xは前述の特許文献２に記載の化合物である。
　式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　さらに、本発明の有効成分は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、好ましくは0.1～30 mg/kg、更に好ましくは0.1～10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回～4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、1日1回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　式（Ｉ）の化合物は、種々の夜間頻尿の予防又は治療剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　以下、実施例に基づき本発明を具体的に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の範囲に限定されるものではない。
実施例１
ヒト膀胱上皮癌由来細胞を用いたFAAH活性を阻害する物質のスクリーニング
(1)FAAH活性を阻害する物質のスクリーニング
　ヒト膀胱上皮癌由来細胞株5637細胞（HTB-9；ATCC）を48ウェルの細胞培養プレートに1ウェルあたり1x105個、10%ウシ胎児血清（HyClone社）を含有するRPMI1640培地（Invitrogen社）を用いて播種した。37℃で12時間以上培養した後、細胞を1ウェルあたり400 μlの緩衝液（Hank’s Balanced Salt Solution、20 mM Hepes-NaOH（pH 7.4））で洗浄した。基質液（3 μCi/ml放射標識アナンダミド（Anandamide [ethanolamine 1-3H]）、10 μMアナンダミドを含む前記緩衝液）にDMSOに溶解した試験物質を0.003 nM～30 nMになるように添加した。コントロールとしてDMSOのみを添加した。上記細胞に1ウェルあたり100 μlの基質液を加え、CO2インキュベーター内で、37℃で30分間インキュベートした。その後、細胞培養プレートを氷上に移し、基質液を吸引除去し、1ウェルあたり75 μlの氷冷した細胞溶解用の溶液（0.5% TritonX-100、10 μMのFAAH阻害活性を有する化合物cyclohexylcarbamic acid 3'-carbamoylbiphenyl-3-yl ester（URB597；Cayman chemical社；Kathuriaら、Nature Med.、第9巻、第76-81頁、2003年）を含む前記緩衝液）を加え攪拌した。得られた細胞溶解液をウェルごとに1.5 ml容のサンプルチューブに移し、150 μlのクロロホルムとメタノールの1:1（容量比）溶液を加え攪拌した。遠心分離（15000回転/分、2分間）すると、上層（水/メタノール層）に分解産物のエタノールアミン（ethanolamine 1-3H）が、下層（クロロホルム層）に未反応の放射標識アナンダミドが分離される。上層の25 μlを96ウェルの有機溶媒耐性白色マイクロプレート（PicoPlate-96；PerkinElmer社）に移し、150 μlのマイクロシンチ20（PerkinElmer社）を加えマイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCountTM；Beckman社）にて測定した。コントロールと比較して測定値を減少させる物質を、FAAH活性を阻害する物質として選択した。
(2)FAAH活性阻害物質のIC50値の測定
　DMSOに10 mMになるように溶解した被験化合物を0.003 nM～30 nMになるように、基質液に加え、上記に記載の方法でFAAH活性に及ぼす影響を調べた。ネガティブコントロールとしてDMSOを、ポジティブコントロールとしてURB597を10 μMになるように基質液に添加し、ポジティブコントロールの測定値を0%、ネガティブコントロールの測定値を100%としてIC50値を求めた。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
実施例２
シクロフォスファミド（CPA）誘発頻尿ラットに対する化合物の作用
　化合物の膀胱刺激症状改善作用を病態モデルを用いて検討した。シクロフォスファミド（CPA）は全身投与により代謝物であるアクロレインに変換され、尿中から膀胱粘膜を傷害することが知られている。ラットにおいては、CPA投与により出血性膀胱炎に伴う膀胱痛あるいは頻尿状態が誘発されるため、これら症状に対する薬効評価が可能である。実験には9週齢のWistar系雌性ラット（日本チャールス・リバー株式会社）を用いた。CPA（100 mg/kg）を腹腔内投与し、その２日後に実験を行った。溶媒として0.5% メチルセルロースを用いて被験化合物を経口投与し15分後に、蒸留水（30 ml/kg）を強制的に経口投与した。ラットを代謝ケージに入れ、排尿重量を1時間連続的に測定した。総排尿量を総排尿回数で割ることにより、有効膀胱容量を算出した。その結果、溶媒投与群においては有効膀胱容量が減少し、頻尿状態が認められた。一方、化合物A及び化合物Bの有効経口投与量は3 mg/kgで、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、化合物H、化合物J、化合物L及び化合物Xの有効経口投与量は1 mg/kgであり、これらの化合物は減少した有効膀胱容量を増加させ頻尿状態を改善した。
実施例３
水負荷ラットに対する化合物の作用（抗利尿作用試験）
　化合物の排尿量減少作用を水負荷ラットを用いて検討した。蒸留水を強制経口投与することによって、排尿量が増加するため、排尿量に対する薬効評価が可能である。実験には、9-11週齢のWistar系雄性ラット（日本エスエルシー株式会社）を用いた。溶媒として0.5% メチルセルロースを用いて被験化合物を経口投与し30分後に、蒸留水（30 ml/kg）を強制的に経口投与した。ラットを代謝ケージに入れ、排尿重量を6時間連続的に測定した。その結果、溶媒投与群に比し、化合物O、化合物T、化合物Xは3 mg/kgでそれぞれ21%(n=8-10, p<0.01)、16%(n=10-12, p<0.01)、13%(n=16-17, p<0.05)、また、化合物L、化合物Rは1 mg/kgでそれぞれ10%(n=14, p<0.01)、18%(n=10-12,p<0.01)排尿量を有意に減少させ、化合物の抗利尿作用が確認された。（検定法：Student's t-test）
実施例４
睡眠妨害状態ラットに対する化合物の作用（睡眠障害改善作用試験）
　化合物の睡眠障害改善作用を脳波電極植え込みラットを用いて検討した。直径30 cm、高さ50 cmのアクリル円筒状ケージに、ケージの底から7 cmの場所に、2 cm間隔でグリッドを取り付け、その下に水を張った。ラットをこのグリッド上に置くことによって睡眠が妨害され覚醒時間が増加するため、睡眠妨害に対する薬効評価が可能である。実験には、10-12週齢のWistar系雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会社）を用いた(n=5)。被験化合物を経口投与し、投与直後から自発脳波及び筋電図を6時間連続的に測定した。その結果、溶媒投与群の覚醒時間を100%で表示した場合、化合物L、化合物O、化合物R、化合物Xを10 mg/kg投与したラットの投与後6時間の総覚醒時間はそれぞれ86.2%、67．9%、85．6%、93.0%に低下し、化合物の睡眠障害改善作用が確認された。
　上記の各試験の結果、これらの化合物は、FAAH阻害作用に基づき、有効膀胱容量増大作用及び睡眠障害改善作用を有するだけではなく抗利尿作用を有することが確認された。従って、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、夜間多尿、夜間膀胱容量の低下、睡眠障害など多様な病因を有するとされる夜間頻尿の予防又は治療に使用できる。
　本発明の有効成分である式（Ｉ）のピリジル 非芳香族含窒素へテロ環-1-カルボキシラート化合物又はその塩は、夜間頻尿の予防又は治療剤として使用できる。

Claims (6)

  1. 式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    Aは、ベンゼン環、5～7員シクロアルカン環又は5～7員含窒素ヘテロ環であり；
    Lは、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、-N(R8)-CO-、-CO-N(R8)-、-低級アルケニレン-CO-、-O-又は-CO-であり；
    R8は、H又は低級アルキルであり；
    Xは、CH又はNであり；
    R1、R2及びR3は、同一又は異なって、H、ハロゲン、-CN、-CF3、低級アルキル、-O-低級アルキル、下記G群から選択される基で置換されていてもよいアリール、下記G群から選択される基で置換されていてもよい含窒素ヘテロアリール、R9-低級アルキレン-O-、R9-低級アルキレン-N(R8)-又はR10R11N-CO-であり；
    R9は、下記G群から選択される基で置換されていてもよいアリール、下記G群から選択される基で置換されていてもよい含窒素ヘテロアリール又は5～7員シクロアルキルであり；
    R10及びR11は、同一又は異なって、H又は低級アルキルであるか、或いは、結合しているN原子と一体となって、5～7員含窒素ヘテロ環を形成し;
    G群は、ハロゲン、-CN、-CF3、低級アルキル及び-O-低級アルキルからなり；
    R4は、H又は低級アルキルであり；
    R5、R6及びR7は、同一又は異なって、H、低級アルキル、-CO-O-低級アルキル、-CO2H又は-CONH2である。）の化合物又はその塩を有効成分とする夜間頻尿の予防又は治療剤。
  2. 式（Ｉ）の化合物又はその塩が、
    ピリジン-3-イル 4-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェノキシ}ピペリジン-1-カルボキシラート、
    5-{[(4-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェノキシ}ピペリジン-1-イル)カルボニル]オキシ}ニコチン酸、
    5-({[4-(2-フェニルエチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}オキシ)ニコチン酸、
    5-[({4-[4-(2-シクロヘキシルエトキシ)フェノキシ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)オキシ]ニコチン酸、
    5-[({4-[(E)-2-フェニルビニル]ピペリジン-1-イル}カルボニル)オキシ]ニコチン酸、
    5-{[(4-{3-[1-(6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]プロピル}ピペリジン-1-イル)カルボニル]オキシ}ニコチン酸、
    5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-{2-[3-(アミノカルボニル)フェニル]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート、
    5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-(2-{3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート、
    5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-{2-[3-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート、
    5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-{2-[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェニル]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート、
    ピリジン-3-イル 4-[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]ピペラジン-1-カルボキシラート、
    ピリジン-3-イル 4-(アニリノカルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート、
    5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-(2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート、
    ピリジン-3-イル 4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート、
    5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イル 4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート、
    5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]ピペリジン-1-カルボキシラート、
    5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-[2-(3-シアノフェニル)エチル]ピペリジン-1-カルボキシラート、
    5-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル 4-(5-フェニルペンチル)ピペラジン-1-カルボキシラート、
    ピリジン-3-イル 4-(3-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート、
    6-メチルピリジン-3-イル 4-[3-(4-フルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート、
    6-メチルピリジン-3-イル 4-[5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート、
    2,6-ジメチルピリジン-3-イル 4-[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート、
    2-メチルピリジン-3-イル 4-[3-(2-フルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート、及び
    6-メチルピリジン-3-イル 4-(3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートからなる群から選択される化合物又はその塩である請求項１記載の予防又は治療剤。
  3. 夜間頻尿の予防又は治療剤の製造のための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用。
  4. 夜間頻尿の予防又は治療のための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用。
  5. 夜間頻尿の予防又は治療における使用のための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
  6. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を哺乳動物に投与することからなる夜間頻尿の予防又は治療方法。
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