ES2788713T3 - Derivado de piridina - Google Patents

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Kenichi Kawaguchi
Akihiro Ishihata
Yusuke Inagaki
Kazuyuki Tsuchiya
Tadaatsu Hanadate
Akira Kanai
Hiroyuki Kaizawa
Junichi Kazami
Hiroshi Morikawa
Masashi Hiramoto
Kentaro Enjo
Hajime Takamatsu
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Astellas Pharma Inc
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Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Astellas Pharma Inc
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Abstract

Compuesto representado por la fórmula (I) o sal del mismo: **(Ver fórmula)** en la que, X es O, S o NR4; R4 es H, alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1, cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, -(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2), - C(O)-(alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1), -C(O)- (cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2), o -C(O)- (alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2), o R4 forma junto con el -NR1 adyacente, como -NR1R4, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros, en el que el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede estar condensado con un anillo de benceno y tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G4; R1 es H, alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1, -(alquilen C1-10)-X11-(alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1), R11, -(alquilen C1-10)-R11, -(alquilen C1-10)-X11-R11 o -(alquilen C1-10)-X11-(alquilen C1-10)-R11; R2 son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son H, alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1, halógeno, OH, SH, -O-(alquilo C1-10), -O-(alquilen C1-10)- arilo, -O-arilo, -S-(alquilo C1-10), -S-(alquilen C1-10)-arilo, -S-arilo, -O-(haloalquilo C1-10), -C(O)-(alquilo C1- 10), -S(O)2-(alquilo C1-10), -S(O)-(alquilo C1-10), NO2, -NH2, -NH-(alquilo C1-10), -N(alquilo C1-10)2, -NHarilo, -N(alquil C1-10)-arilo, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo C1-10), -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH-(alquilo C1- 10), -C(O)N(alquilo C1-10)2, CN, -(alquilen C1-10)-X21-(alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1), cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, cicloalquenilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2 y que puede estar condensado con un anillo de benceno que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G3, arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G5, -(alquilen C1-10)-R21, -(alquilen C1-10)-X21-R21 o - (alquilen C1-10)-X21-(alquilen C1-10)-R21; R3 es R32, -(alquilen C1-10)-X31-R32, -(alquenilen C2-6)-X31-R32, R31, -(alquilen C1-10)-R31, -(alquilen C1-10)-X31- R31, -(alquilen C1-10)-X31-(alquilen C1-10)-R31, -(alquenilen C2-6)-R31, -(alquinilen C2-6)-R31 o -CH=(heterociclo monocíclico saturado); X11, X21 y X31 son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son O o S(O)n, en el que n es 0, 1 ó 2; R11, R21 y R31 son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, cicloalquenilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2 y que puede estar condensado con un anillo de benceno que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G3, arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G5, o grupo heterocíclico mono o bicíclico que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G5; R32 es alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1, alquenilo C2-8 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1 o alquinilo C2-6 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1; ...

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de piridina
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo derivado de piridina o a una sal del mismo que es útil como producto farmacéutico, específicamente a un producto farmacéutico para tratar nicturia, y a un producto farmacéutico que contiene un compuesto de este tipo como principio activo.
Antecedentes de la técnica
La nicturia es un síntoma de las vías urinarias bajas definido como “la queja de que el individuo tiene que levantarse por la noche una o más veces para orinar” (Neurourol Urodyn 2002; 21: 167-178). La prevalencia de la nicturia aumenta con la edad (J Urol 2010; 184: 440-446) y los principales pacientes con nicturia son adultos más ancianos. Afecta a la calidad de vida (QOL) ya que perturba el sueño (Eur Urol 2010; 57: 488-498) y aumenta el riesgo de fractura. Las causas de nicturia son poliuria global, poliuria nocturna, capacidad reducida de la vejiga y trastornos del sueño, pero en muchos pacientes se considera que la nicturia es multifactorial (Eur Urol 2012; 62: 877-890). La poliuria nocturna se define como un volumen de orina nocturno mayor del 33% del volumen de orina de 24 horas y está presente en aproximadamente el 80% de los pacientes con nicturia (J Urol 2011; 186: 1358-1363).
La arginina vasopresina (abreviada a continuación en el presente documento como AVP) es una hormona antidiurética que se sintetiza biológicamente y se secreta en el eje de la eje hipotálamo-hipófisis y es un péptido que consiste en nueve aminoácidos. Los receptores de AVP se clasifican en tres subtipos: V1a, V1b y V2. Las principales acciones farmacológicas conocidas de AVP en la periferia son la vasoconstricción a través del receptor V1a y la antidiuresis a través del receptor V2. La AVP actúa sobre los túbulos renales para fomentar la reabsorción de agua renal, disminuyendo el volumen de orina. Por este motivo, se supone que la secreción de AVP nocturna reducida con la edad es una causa del aumento del volumen de orina nocturno (J Int Med 1991; 229: 131-134, BJU Int 2004; 94: 571-575).
Se espera que la estimulación del receptor V2 mejore la nicturia. La desmopresina (abreviada a continuación en el presente documento como dDAVP) es un agonista del receptor V2 selectivo usado para tratar a pacientes con nicturia y se notifica que reduce el volumen de orina nocturno y el número de micciones nocturnas, dando como resultado un aumento de la duración del sueño inicial sin perturbaciones (J Urol 2013; 190: 958-964 y J Urol 2013; 190: 965-972). Desafortunadamente, los agonistas del receptor V2 inducen en teoría retención de líquidos y aumentan los riesgos de hiponatremia. Se notifica que los agonistas de receptor V2 deben administrarse con precaución y monitorización del nivel de sodio en suero en adultos más ancianos que son la mayoría de los pacientes con nicturia (Neurourol urodyn 2004; 23: 302-305).
La leucina aminopeptidasa placentaria (abreviada a continuación en el presente documento como P-LAP) es una enzima que degrada L-leucina-p-naftilamida, oxitocina y AVP (Arch Biochem Biophys 1992; 292: 388-392) y se clonó como aminopeptidasa por Rogi et al. en el año 1996 (J Biol Chem 1996; 271: 56-61). La aminopeptidasa regulada por insulina (abreviada a continuación en el presente documento como IRAP) clonada por Keller et al. a partir de cuerpos adiposos epididimarios de rata tiene una homología del 87% con respecto a P-LAP humana. Posteriormente se sugirió que la IRAP era una aminopeptidasa que escinde AVP y se notificó que era un homólogo de rata de P-LAP humana (J Biol Chem 1995; 270: 23612-23618, Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 293: E1092-E1102). También se sugiere que el receptor de angiotensina IV (AT4) aislado a partir de material suprarrenal bovino es una IRAP como resultado de estudios bioquímicos y farmacológicos (J Biol Chem 2001; 276: 48623-48626).
Experimentos usando ratones deficientes para P-LAP indican que la administración de AVP en ratones de tipo natural y ratones deficientes para P-LAP da como resultado una gran reducción del volumen de orina de 24 h en ratones deficientes para P-LAP, aunque no se observa ninguna diferencia significativa en el volumen de orina de 24 h entre los ratones de tipo natural y deficientes para P-LAP. Esto sugiere la posible implicación de P-LAP en la regulación del volumen de orina mediante degradación de AVP (documento NPL 1).
Se notifica que los compuestos representados por la fórmula (A) a continuación son inhibidores de IRAP útiles como agente terapéutico para demencia y diabetes, y similares (documentos PTL 1 y 2).
Figure imgf000003_0001
en la que X es O, NR' o S, y los otros símbolos se definen en los documentos PTL 1 y 2.
Los análogos tripeptídicos de AT4 con una estructura de anillo de 13 a 14 miembros muestran una excelente actividad inhibidora de IRAP (documento NPL 2).
Además, se notifica que los compuestos representados por la fórmula (B) a continuación son inhibidores de FAAH útiles como agente terapéutico para nicturia, cistitis intersticial, síndrome de vejiga dolorosa o síndrome de prostatitis no bacteriana crónica/dolor pélvico crónico (documento PTL 3).
Figure imgf000003_0002
Sin embargo, no se ha notificado ningún agente antidiurético o agente terapéutico para nicturia basado en un mecanismo mediado por P-LAP (o IRAP).
En tales circunstancias, existe la necesidad de un agente antidiurético seguro que sea adecuado para tratar la nicturia.
Lista de referencias
Bibliografía de patentes
[PTL 1] Documento WO 2006/026832
[PTL 2] Documento WO 2009/065169
[PTL 3] Documento EP 2351 749 A 1
Bibliografía de no patentes
[NPL 1] Life Sciences 84 (2009) 668-672
[NPL 2] J Med Chem 2011; 54; 3779-3792
Sumario de invención
Problema técnico
La presente invención proporciona un compuesto útil como principio activo de una composición farmacéutica, específicamente una composición farmacéutica para tratar nicturia.
Solución al problema
Los inventores han supuesto que la inhibición de la actividad nocturna de P-LAP, es decir aminopeptidasa que escinde AVP, mantendrá y/o aumentará un nivel de AVP endógena para potenciar el efecto antidiurético, lo cual contribuirá a un número reducido de micciones nocturnas y han estudiado ampliamente compuestos que inhiben P-LAP (incluyendo IRAP de rata, un homólogo de P-LAP humana).
Como resultado, los inventores han encontrado que un compuesto representado por la fórmula (I) a continuación tiene una excelente actividad inhibidora de P-LAP. Los inventores han evaluado efectos antidiuréticos en ratas cargadas con agua y han encontrado que el compuesto representado por la fórmula (I) aumenta los niveles de AVP endógena mediante la inhibición de P-LAP y, por consiguiente, reduce la producción de orina. Basándose en tales hallazgos, los inventores han realizado la presente invención.
La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I) o a una sal del mismo y a una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo y un excipiente:
Figure imgf000004_0001
R4 es H, alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1, cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, -(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2), -C(O)-(alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1), -C(O)-(cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2), o -C(O)-(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2), o R4 forma junto con el -NR1 adyacente, como -NR1R4, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros, en el que el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede estar condensado con un anillo de benceno y tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G4;
R1 es H, alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1, -(alquilen C1-10)-X11-(alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1), R11, -(alquilen C1-10)-R11, -(alquilen Cm 0)-X11-R11 o -(alquilen C1-1o)-X11-(alquilen C ^ - R 11;
R2 son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son H, alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1, halógeno, OH, SH, -O-(alquilo C1-10), -O-(alquilen C1-10)-arilo, -O-arilo, -S-(alquilo C1-10), -S-(alquilen C1-10)-arilo, -S-arilo, -O-(haloalquilo C1-10), -C(O)-(alquilo C1-10), -S(O)2-(alquilo C1-10), -S(O)-(alquilo C1-10), NO2, -NH2, -NH-(alquilo C1.10), -N(alquilo C1-10)2, -NH-arilo, -N(alquil C1-10)-arilo, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo C1.10), -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH-(alquilo C1.10), -C(O)N(alquilo ^ .10)2, CN, -(alquilen C1-1o)-X21-(alquilo C1.10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1), cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, cicloalquenilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2 y que puede estar condensado con un anillo de benceno que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G3, arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G5, -(alquilen C1-1o)-R21, -(alquilen C1-1o)-X21-R21 o -(alquilen C1-1o)-X21-(alquilen C1-10)-R21;
R3 es R32, -(alquilen C1-1o)-X31-R32, -(alquenilen C2-6)-X31-R32, R31, -(alquilen C1-1o)-R31, -(alquilen C1-1o)-X31-R31, -(alquilen C1-1o)-X31-(alquilen C1-1o)-R31, -(alquenilen C2-a)-R31, -(alquinilen C2-6)-R31 o -CH=(heterociclo monocíclico saturado);
X11, X21 y X31 son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son O o S(O)n, en el que n es 0, 1 ó 2;
R11, R21 y R31 son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, cicloalquenilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2 y que puede estar condensado con un anillo de benceno que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G3, arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G5, o grupo heterocíclico mono o bicíclico que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G5;
R32 es alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1, alquenilo C2-8 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1, o alquinilo C2-6 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1;
RP es H o un grupo éster y R6 es H; o RP y R6 están unidos entre sí para formar, junto con -O-C(=O)-C-O- al que están unidos, 2,2-di(alquil C1-10)-4-oxo-1,3-dioxolan-5,5-diílo;
si R3 es alquilo C1-10 que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos, -X-R1 está opcionalmente unido a uno cualquiera de los R2 unidos a un anillo de piridina al que también está unido -X-R1, para constituir un grupo representado por una cualquiera de las fórmulas -Xb-(CH2)m-Y-, -Xb-CH=CH-, -Xb-CH=N- y -Xb-N=CH- y formar un heterociclo condensado con el anillo de piridina, en el que m es un número entero de 1 a 3, Xb es O, S o NH, Y es CH2, O, S o NH y el heterociclo tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2; -(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2); y los sustituyentes definidos en el grupo G3; en sustitución de uno o más átomos de H unidos al/a los átomo(s) de anillo del heterociclo;
-X-R1 está opcionalmente unido a R3 para formar un grupo representado por la fórmula -X-(cadena de carbono C5-15)-, en el que la cadena de carbono C5-15 tiene opcionalmente de uno a dos átomos de O o S en sustitución de átomo(s) de C, tiene opcionalmente de uno a cinco enlaces insaturados y tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G4;
el grupo G1 consiste en halógeno, OH, SH, -O-(alquilo C1-10), -O-(alquilen C1-10)-arilo, -O-arilo, -S-(alquilo C1-10), -S-(alquilen C1-10)-arilo, -S-arilo, -O-(haloalquilo C1-10), -C(O)-(alquilo C1-10), -C(O)-arilo, -S(O)2-(alquilo C1-10), -S(O)-(alquilo C1.10), NO2, -NH2, -NH-(alquilo C1-10), -N(alquilo Cm 0)2, -NH-arilo, -N(alquil C1-10)-arilo, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo C1.10), -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH-(alquilo C1.10), -C(O)N(alquilo ^ .10)2, -C(O)NH-arilo y CN;
los grupos G2 y G4 consisten en los sustituyentes en el grupo G1, alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1, -O-(alquilen C2-3)-O- y -O-(alquileno C3-4)-;
el grupo G3 consiste en los sustituyentes en el grupo G1 y alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1; y
el grupo G5 consiste en: i) los sustituyentes en el grupo G1; ii) alquilo C1-10, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-6, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1; iii) -(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1-10, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-6, que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1); iv) cicloalquilo C3-12 y cicloalquenilo C3-12 que puede estar condensado con un anillo de benceno que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G3, el cicloalquilo C3-12 y el cicloalquenilo C3-12 tienen opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2; v) arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G3; vi) grupo heterocíclico mono o bicíclico que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G3; vii) -(alquilen C1-10)-RG; viii) -(alquilen C1-10)-O-RG; ix) -C(O)-RG; x) -C(O)-O-RG; xi) -C(O)-O-(alquilen C1-10)-RG; y xii) -S(o )2-Rg, en los que los RG son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, cicloalquenilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2 y que puede estar condensado con un anillo de benceno que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G3, arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G3, o un grupo heterocíclico mono o bicíclico que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G3
Tal como se usa en el presente documento, si un símbolo usado en una fórmula química también se usa en otra fórmula química, símbolos idénticos tienen la misma definición, a menos que se especifique lo contrario.
Se describe una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo. La composición farmacéutica abarca un agente para tratar nicturia. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo y un excipiente.
La presente invención también se refiere al compuesto representado por la fórmula (I) o a una sal del mismo para su uso en el tratamiento de nicturia
Efectos ventajosos de la invención
El compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo tiene actividad inhibidora frente a P-LAP, es decir la enzima metabolizante de AVP y mantiene y/o aumenta un nivel de AVP endógena para reducir la producción de orina. Por tanto, se espera que un compuesto de este tipo se use como agente para su uso en el tratamiento de nicturia y también se espera que se use como agente para su uso en el tratamiento de cualquier otra disfunción urinaria o poliuria asociada con un nivel reducido de AVP, tal como polaquiuria, incontinencia urinaria y enuresis nocturna.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que muestra cambios temporales en los volúmenes de orina de grupos individuales en la prueba farmacológica (4): prueba de antidiuresis en ratas continuamente hidratadas con carga con agua adicional. El eje vertical representa el volumen de orina (ml/30 min) y el eje horizontal representa el tiempo transcurrido (h) desde la administración del compuesto de prueba. Los grupos representados por “...+agua” son grupos cargados con agua. Las flechas en el eje horizontal representan los puntos de tiempo de carga con agua adicional.
Descripción de realizaciones
A continuación en el presente documento se describirá en detalle la presente invención.
En la presente memoria descriptiva, el “alquilo C1-10” es un alquilo C1-10 lineal o ramificado. En una realización, el alquilo C1-10 es un alquilo C1-6 lineal o ramificado, específicamente, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, isopentilo, isohexilo, isoheptilo, isooctilo, 3-etilpentilo, 4-etilhexilo, 4-etilheptilo, n-hexilo, hexan-2-ilo, 4-metilpentan-2-ilo, 2,2-dimetilpropilo, 3,3-dimetilpentilo o 3,3-dimetilbutilo. El alquilo C1-10 es, en una realización, un alquilo C1-4; en una realización, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo; y en una realización, metilo o etilo.
El “alquilo C1-10” en la definición de R1 y R3 es un alquilo C1-10 lineal o ramificado en el “alquilo C1-10” definido anteriormente. El “alquilo C1-10” de R1 es, en una realización, metilo, n-hexilo, hexan-2-ilo, 4-metilpentan-2-ilo, 3,3-dimetilpentilo o 3,3-dimetilbutilo. El “alquilo C1-10” de R3 es, en una realización, un alquilo C1-10 ramificado; en una realización, isobutilo, isopentilo, isohexilo, 2,2-dimetilpropilo o 3-etilpentilo; y en una realización, isobutilo.
El “alquenilo C2-8” es un alquenilo C2-8 lineal o ramificado; específicamente, vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 1-metilvinilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1,3-butadienilo, 3-metil-1,3-butadienilo o 1,3-pentadienilo; en una realización, un alquenilo C2-6; en una realización, 2-metil-1-propenilo o 3-metil-1,3-butadienilo; y en una realización, 2-metil-1-propenilo.
El “alquinilo C2-6” es un alquinilo C2-6 lineal o ramificado; específicamente, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, 1-metil-2-propinilo, 1,3-butadiinilo o 1,3-pentadiinilo; en una realización, un alquinilo C2-4; en una realización, etinilo, 2-propinilo o 3-butinilo; y en una realización, 3-butinilo.
El “alquileno C1-10” es un alquileno C1-10 lineal o ramificado; específicamente, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, propileno, metilmetileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno o 1,1,2,2-tetrametiletileno; en una realización, un alquileno C1-6; en una realización, un alquileno C1-4; en una realización, metileno, etileno, trimetileno, propileno o metilmetileno; y en una realización, metileno o etileno.
El “alquenileno C2-6” es un alquenileno C2-6 lineal o ramificado; específicamente, vinileno, etilideno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, 1,3-butadienileno o 1,3-pentadienileno; en una realización, un alquenileno C2-4; en una realización, vinileno o etilideno; y en una realización, vinileno.
El “alquinileno C2-6” es un alquinileno C2-6 lineal o ramificado; específicamente, etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno, 1,3-butadiinileno o 1,3-pentadiinileno; en una realización, un alquinileno C2-4; y en una realización, etinileno o propinileno.
El “halógeno” es F, Cl, Br o I.
El “haloalquilo C1-10” es un alquilo C1-10 lineal o ramificado sustituido con uno o más halógenos. El haloalquilo C1-10 es, en una realización, un alquilo C1-6 sustituido con de uno a cinco halógenos; en una realización, trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluoropropilo, 2-fluoro-2-metilpropilo, difluorometilo, fluorometilo o clorometilo; y en una realización, trifluorometilo.
El “cicloalquilo C3-12” es un grupo de anillo de hidrocarburo saturado C3-12 que está opcionalmente reticulado y forma opcionalmente un anillo espiro. El cicloalquilo C3-12 es, específicamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2,2,1]heptilo, biciclo[3,1,0]hexilo, biciclo[3,1,1]heptilo, adamantilo, espiro[2,5]octilo, espiro[3,5]nonilo o espiro[4,5]decilo; en una realización, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2,2,1]heptilo, biciclo[3,1,0]hexilo, biciclo[3,1,1]heptilo, adamantilo, espiro[2,5]octilo, espiro[3,5]nonilo o espiro[4,5]decilo; y en una realización, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El “cicloalquilo C3-10” y el “cicloalquilo C3-8” son grupos de anillo de hidrocarburo saturado C3-10 y C3-8, respectivamente, incluidos en el “cicloalquilo C3-12” definido anteriormente.
El “cicloalquenilo C3-12” es un grupo de anillo de hidrocarburo C3-12 que tiene uno o más enlaces insaturados, que está opcionalmente reticulado y forma opcionalmente un anillo espiro. El cicloalquenilo C3-12 es, específicamente, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo o ciclohexadienilo. El “cicloalquenilo C5-10” está incluido en el “cicloalquenilo C3-12” definido anteriormente. En el “cicloalquenilo C3-12 que puede estar condensado con un anillo de benceno que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G3”, el “cicloalquenilo C3-12 condensado con un anillo de benceno” es un cicloalquenilo C3-12 que tiene un anillo de benceno condensado con el mismo en la posición de un enlace insaturado del cicloalquenilo C3-12. El “cicloalquenilo C3-12 condensado con un anillo de benceno” es, específicamente, 1-tetrahidronaftilo, 2-tetrahidronaftilo, dihidroinden-1-ilo, dihidroinden-2-ilo, 1-indenilo, 2-indenilo o 9-fluorenilo. El “cicloalquenilo C5-6 condensado con un anillo de benceno” está incluido en el “cicloalquenilo C3-12 condensado con un anillo de benceno” definido anteriormente; en una realización, 1-tetrahidronaftilo, 2-tetrahidronaftilo, dihidroinden-1-ilo o dihidroinden-2-ilo; y en una realización, dihidroinden-2-ilo.
El “arilo” es un grupo de anillo de hidrocarburo aromático mono, bi otricíclico C6-14; específicamente, fenilo o naftilo; y en una realización, fenilo.
El “grupo heterocíclico mono o bicíclico” es un grupo heterocíclico mono o bicíclico de 3 a 15 miembros, en una realización de 5 a 10 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, grupo heterocíclico saturado, aromático o parcialmente hidrogenado. Un átomo de anillo de azufre o nitrógeno del grupo heterocíclico está opcionalmente oxidado para formar un óxido o dióxido. El grupo heterocíclico mono o bicíclico es, específicamente, heteroarilo monocíclico tal como piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tienilo, furilo y similares; heteroarilo bicíclico tal como indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo y similares; grupo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente hidrogenado, tal como azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, dihidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, dioxolanilo, dioxanilo, tetrahidrotiopiranilo, dihidrotiopiranilo y similares; grupo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente hidrogenado, tal como indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidrobencimidazolilo, tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidroquinoxalinilo, dihidroquinoxalinilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzoxadinilo, dihidrobenzofurilo, cromanilo, cromenilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo y similares; o grupo heterocíclico reticulado tal como quinuclidinilo y similares. El grupo heterocíclico mono o bicíclico es, en una realización, un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 10 miembros; en una realización, un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros; en una realización, un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros; y en una realización, un grupo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente hidrogenado de 5 a 6 miembros. El “grupo heterocíclico mono o bicíclico” de R1 es, en una realización, piperidilo, tetrahidropiranilo, tienilo, tiazolilo o pirazolilo; y en una realización, piperidilo, tetrahidropiranilo, tienilo o pirazolilo. El “grupo heterocíclico mono o bicíclico” de R3 es, en una realización, piperidilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o pirazolilo; y en una realización, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o pirazolilo.
El “grupo heterocíclico monocíclico saturado” es un grupo heterocíclico monocíclico y saturado en el “grupo heterocíclico mono o bicíclico” definido anteriormente; específicamente, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dioxolanilo, dioxanilo o tetrahidrotiopiranilo; y en una realización, tetrahidropiranilo. El “-CH=(heterociclo monocíclico saturado)” es un grupo en el que CH está unido a un átomo de carbono de anillo del heterociclo monocíclico saturado mediante un doble enlace.
En el “R4 forma junto con el -NR1 adyacente, como -NR1R4, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros, en el que el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede estar condensado con un anillo de benceno y tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G4”, el “grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros” es un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno monocíclico de 4 a 8 miembros o un grupo heterocíclico de este tipo condensado con un anillo de benceno, en el “grupo heterocíclico mono o bicíclico” definido anteriormente; específicamente, 1 -azetidinilo, 1 -pirrolidinilo, piperidino, 1 -piperazinilo, 1-azepanilo, 1-diazepanilo, morfolino, indolin-1-ilo, isoindolin-2-ilo, tetrahidroquinolin-1-ilo, tetrahidroisoquinolin-2-ilo o tetrahidroquinoxalin-1-ilo; en una realización, piperidino o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo; y en una realización, piperidino. En el que el “grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros” tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G4 y los sustituyentes están unidos a uno o más átomos de anillo del heterociclo (y/o del anillo de benceno condensado).
El “grupo éster” en la definición de RP es un grupo éster, tal como alquilo C1-10, alquenilo C2-8, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, (alquil C1-10)-O-bencilo, nitrobencilo, (alquil C1-10)-O-benzhidrilo, benzhidrilo, -(alquilen Cm 0)-OC(O)-(alquilo C1-10), -(alquilen C1-10)-C(O)-(alquenilo C2-8), -(alquilen C1-10)-O-C(O)-O-(cicloalquilo C3-8), -(alquilen C1.™)-O-C(O)-(alquenilo C2-8), -(alquilen C1-10)-O-C(O)-(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1-10), -(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1-10), -(alquilen C1-10)-O-(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1-10), -(alquilen C1-10)-O-C(O)-O-(alquilo C1-10), -(alquilen C1-10)-OC(O)-O-(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1-10), -(alquilen C1-10)-O-benzoílo, -(alquilen C1-10)-N(alquilo Cm 0)2, 2-oxotetrahidrofuran-5-ilo, 2-oxo-5-alquil-1,3-dioxolen-4-ilmetilo, tetrahidrofuranilcarboniloximetilo o 3-ftalidilo. En una realización, el grupo éster es un grupo alquilo C1-10. Un compuesto en el que RP es un grupo éster puede ser un compuesto que puede convertirse en un compuesto de ácido carboxílico correspondiente en condiciones fisiológicas. La presente invención también abarca un compuesto de este tipo.
El “RP y R6 están unidos entre sí para formar, junto con -O -C(=O )-C-O - al que están unidos, 2 ,2-di(alquil C-M0)-4-oxo-1,3-dioxolan-5,5-diílo” significa que el compuesto representado por la fórmula (I) incluye compuestos representados por la fórmula (I-A):
Figure imgf000008_0001
en la que RP1 y RP2 son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son un alquilo C1-10. En una realización, tanto RP1 como RP2 representan metilo.
En el “-X -R 1 está opcionalmente unido a uno cualquiera de los R2 unidos a un anillo de piridina al que también está unido -X -R 1, para constituir un grupo representado por una cualquiera de las fórmulas -X b-(CH2)m-Y-, -X b-CH =CH -, -X b-CH=N- y -X b-N =CH - y formar un heterociclo condensado con el anillo de piridina”, el “heterociclo condensado con un anillo de piridina” incluye anillos condensados representados por las fórmulas (i) a (iv) a continuación. Un anillo condensado de este tipo tiene un enlace con -CH2-C(OR6)(COORP)-CH(NH2)-R3 en uno cualquiera de los átomos de anillo de carbono adyacentes al átomo de anillo de nitrógeno del anillo de piridina (es decir, en la posición 2 ó 6 en el anillo de piridina). Un heterociclo de este tipo tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G 4 en sustitución de uno o más átomos de H unidos al/a los átomo(s) de anillo del heterociclo.
Figure imgf000008_0002
En una realización, el “heterociclo condensado con un anillo de piridina’ es un anillo condensado seleccionado del grupo que consiste en los siguientes anillos:
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000009_0001
Entre los anillos condensados anteriores, el heterociclo condensado con un anillo de piridina, en una realización, se selecciona del grupo que consiste en los anillos condensados (a), (b), (d), (e), (g), (h), (k), (m), (o), (p), (q), (r), (s) y (t); en una realización, se selecciona del grupo que consiste en los anillos condensados (b), (d), (o), (p), (q) y (r); en una realización, se selecciona del grupo que consiste en los anillos condensados (d) y (q); y en una realización, es el anillo condensado (q).
En una realización, el heterociclo condensado con un anillo de piridina se selecciona del grupo que consiste en los siguientes anillos condensados:
Figure imgf000009_0002
El heterociclo condensado con un anillo de piridina es, en una realización, el anillo condensado (d-1) o (q-1) de entre los anillos condensados anteriores; y en una realización, es el anillo condensado (q-1).
El “-X-R1 está opcionalmente unido a R3 para formar un grupo representado por la fórmula -X-(cadena de carbono C5-15)-, en el que la cadena de carbono C5-15 tiene opcionalmente de uno a dos átomos de O o S en sustitución de átomo(s) de C, tiene opcionalmente de uno a cinco enlaces insaturados” significa que la cadena de carbono C5-15 es un alquileno lineal o ramificado que tiene de 5 a 15 átomos de carbono, o un alquenileno o alquinileno lineal o ramificado que tiene de 5 a 15 átomos de carbono y de 1 a 5 enlaces insaturados y que de 1 a 2 átomos de carbono de la cadena de carbono pueden estar sustituidos por átomo(s) de O o S. El -X-(cadena de carbono C5-15)- es, específicamente, -X-(alquileno C5-15)-, -X-(alquenileno C5-15)-, -X-(alquilen Cq1)-O-(alquileno Cq2)-, -X-(alquilen Cq1)-S-(alquileno Cq2)-, -X-(alquenilen Cq1)-O-(alquileno Cq2)-, -X-(alquenilen Cq1)-S-(alquileno Cq2)-, -X-(alquilen Cq1)-O-(alquenileno Cq2)-, -X-(alquilen Cq1)-S-(alquenileno Cq2)-, -X-(alquilen Cri)-O-(alquilen Cr2)-O-(alquileno Cr3)-, -X-(alquilen Cri)-S-(alquilen Cr2)-S-(alquileno Cr3)-, -X-(alquenilen Cri)-O-(alquilen Cr2)-O-(alquileno Cr3)-, -X-(alquenilen Cri)-S-(alquilen Cr2)-S-(alquileno Cr3)-, -X-(alquilen Cri)-O-(alquenilen Cr2)-O-(alquileno Cr3)- o-X-(alquilen Cr1)-S-(alquenilen Cr2)-S-(alquileno Cr3)-. Si la cadena de carbono es un alquileno, q1, q2, r1, r2 y r3 son cada uno un número entero de uno o más y si la cadena de carbono es un alquenileno, q1, q2, r1, r2 y r3 son cada uno un número entero de dos o más, con la condición de que q1 q2 = de 5 a 14 y r1 r2 r3 = de 5 a 13. El -X-(cadena de carbono C5-15)- es, en una realización, -X-(alquilen Cq1)-O-(alquileno Cq2)- o -X-(alquenilen Cq1)-O-(alquileno Cq2)-; y en una realización, -X-(alquenilen C5-n)-O-(alquileno C1.3)- o -X-(alquilen C5-n)-O-(alquileno C1.3)-. En una realización, un compuesto en el que -X-R1 está unido a R3 para formar un grupo representado por la fórmula -X-(cadena de carbono C5-15)- está representado por la fórmula (I-B) o(I-C):
Figure imgf000010_0001
en las que el doble enlace representado con dos líneas cruzadas indica que el doble enlace forma un isómero E o un isómero Z, o una mezcla de los mismos.
El “-O-(alquilen C2-3)-O-" y el “-O-(alquileno C3.4)-” representan, cada uno, un grupo sustituyente bivalente que tiene dos enlaces en el mismo átomo de carbono de anillo. Específicamente, “-O-(alquilen C2-3)-O-" es -O-(CH2)2-O- u -O -(CH2)3-O - y “-O-(alquileno C3-4)-" es -O -(CH2)3- u -O -(CH2)4-.
En la presente memoria descriptiva, “tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes" significa que el grupo especificado no está sustituido o tiene de uno a cinco sustituyentes. Si el grupo especificado tiene una pluralidad de sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros.
El compuesto representado por la fórmula (I) tiene al menos dos átomos de carbono asimétricos. Un átomo de carbono asimétrico unido a -C(O )o R P (posición 2) tiene configuración (R) y el átomo de carbono adyacente unido a -NH2 (posición 3) puede tener configuración o bien (R) o bien (S) y el compuesto representado por la fórmula (I) incluye el isómero (R) o (S) en la posición 3 y una mezcla de los mismos. En una realización, el compuesto representado por la fórmula (I) es un compuesto representado por la fórmula (I') o una sal del mismo:
Figure imgf000010_0002
en la que (2R) indica que el átomo de carbono en la posición 2 tiene configuración (R).
El compuesto representado por la fórmula (I) puede tener tautómeros e isómeros geométricos, dependiendo del tipo de grupos sustituyentes. El compuesto representado por la fórmula (I) también incluye tautómeros e isómeros geométricos independientes y mezclas de los mismos.
El compuesto representado por la fórmula (I) también puede tener estereoisómeros basándose en otro átomo de carbono asimétrico distinto de los descritos anteriormente, dependiendo del tipo de grupos sustituyentes. El compuesto representado por la fórmula (I) también incluye estereoisómeros independientes y mezclas de los mismos.
La sal del compuesto representado por la fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (I). El compuesto representado por la fórmula (I) puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base, dependiendo del tipo de grupos sustituyentes. Los ejemplos específicos de la sal incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; sales de adición de ácido con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico; sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio; sales con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina y ornitina; sales con diversos aminoácidos y derivados de aminoácido tales como acetil-leucina; y sales de amonio.
La presente invención también abarca diversos hidratos, solvatos y polimorfos cristalinos del compuesto representado por la fórmula (I) y una sal del mismo. La presente invención también abarca diversos compuestos marcados con un isótopo radiactivo o no radiactivo.
A continuación se muestran algunas realizaciones del compuesto representado por la fórmula (I).
(1-1) El compuesto o una sal del mismo, en el que X es O, S o NR4; R4 es H, alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1, cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, -(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2), -C(O)-(alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1), -C(O)-(cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2) o -C(O)-(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2), o R4 forma junto con el -Nr 1 adyacente, como -NR1R4, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros, en el que el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede estar condensado con un anillo de benceno y tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G4.
(1-2) El compuesto o una sal del mismo, en el que X es O, S o NR4; R4 es H; alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH y -O-(alquilo C1-10); cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, OH y -O-(alquilo C1-10); -(alquilen C1_10)-{cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, OH y -O-(alquilo C1.10)}; -C(O)-{alquilo C1.10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH y -O-(alquilo C1-10)}; -C(O)-{cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, OH y -O-(alquilo C1.10)} o -C(O)-(alquilen C1-10)-{cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, OH y -O-(alquilo C1.10)}; o R4 forma junto con el -NR1 adyacente, como -NR1R4, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros, en el que el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede estar condensado con un anillo de benceno y tiene opcionalmente de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, OH y -O-(alquilo C1-10).
(1-3) El compuesto o una sal del mismo, en el que X es O, S o NR4; R4 es H, alquilo C1-10 que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos, cicloalquilo C3-12, o -C(O)-(cicloalquilo C3-12 que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco alquilos C1-10); o R4 forma junto con el -NR1 adyacente, como -NR1R4, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros, en el que el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede estar condensado con un anillo de benceno y está opcionalmente sustituido con de uno a cinco alquilos C1-10.
(1-4) El compuesto o una sal del mismo, en el que X es O o S.
(1-5) El compuesto o una sal del mismo, en el que X es NR4; R4 es H, alquilo C1-10 que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos, cicloalquilo C3-12, o -C(O)-(cicloalquilo C3-12 que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco alquilos C1-10); o R4 forma junto con el -NR1 adyacente, como -NR1R4, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros, en el que el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede estar condensado con un anillo de benceno y está opcionalmente sustituido con de uno a cinco alquilos C1-10.
(1-6) El compuesto o una sal del mismo, en el que X es O.
(1-7) El compuesto o una sal del mismo, en el que X es S.
(2-1) El compuesto o una sal del mismo, en el que:
(a) R1 es H, alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1, -(alquilen C1-10)-X11-(alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1), R11, -(alquilen C1-10)-R11, -(alquilen C1-10)-X11-R11 o -(alquilen C1_10)-X11-(alquilen C1-10)-R11; R11 es cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, cicloalquenilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2 y que puede estar condensado con un anillo de benceno que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G3, arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G5, o grupo heterocíclico mono o bicíclico que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G5; X11 es O o S(O)n, en el que n es 0, 1 ó 2;
(b) R3 es alquilo C1-10 que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos; -X-R1 está unido a uno cualquiera de los R2 unidos a un anillo de piridina al que también está unido -X-R1, para constituir un grupo representado por una cualquiera de las fórmulas -Xb-(CH2)m-Y-, -Xb-CH=CH-, -Xb-CH=N- y -Xb-N=CH- y formar un heterociclo condensado con el anillo de piridina, en el que m es un número entero de 1 a 3, Xb es O, S o NH, Y es CH2, O, S o NH y el heterociclo tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2; -(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2); y los sustituyentes definidos en el grupo G3; en sustitución de uno o más átomos de H unidos al/a los átomo(s) de anillo del heterociclo; o
(c) -X-R1 está unido a R3 para formar un grupo representado por la fórmula -X-(cadena de carbono C5-15)-, en el que la cadena de carbono C5-15 tiene opcionalmente de uno a dos átomos de O o S en sustitución de átomo(s) de C, tiene opcionalmente de uno a cinco enlaces insaturados y tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G4
(2-1a) El compuesto o una sal del mismo según (a) en (2-1).
(2-2) El compuesto o una sal del mismo, en el que:
(a) R1 es H; alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y OH; -(alquilen C1-10)-X11-{alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH, -O-(alquilo C1-10) y -O-(haloalquilo C1-10)}; cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1-10), -O-(haloalquilo C1-10), -O-(alquilen C2-3)-O-y-O-(alquileno C3-4)-; cicloalquenilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1.10) y -O-(haloalquilo C1-10) y que puede estar condensado con un anillo de benceno; arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1.10) y -O-(haloalquilo C1.10); grupo heterocíclico mono o bicíclico que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1.10), -O-(haloalquilo C1-10), -C(O)-(alquilo C1.10) y -C(O)-O-(alquilen C1.
10)-arilo; -(alquilen C1-10)-R11; -(alquilen C1-10)-X11-R11; o -(alquilen C1-10)-X11-(alquilen C1-10)-R11; R11 es cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1.10), -O-(haloalquilo C1.10), -O-(alquilen C2-3)-O- y -O-(alquileno C3-4)-; cicloalquenilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1.10, OH, -O-(alquilo C1.10) y -O-(haloalquilo C1-10) y que puede estar condensado con un anillo de benceno; arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1.10) y -O-(haloalquilo C1.10); o grupo heterocíclico mono o bicíclico que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1.10) y -O-(haloalquilo C1.10); X11 es O o S;
(b) R3 es alquilo C1-10 que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos; -X-R1 está unido a uno cualquiera de los R2 unidos a un anillo de piridina al que también está unido -X-R1, para constituir un grupo representado por una cualquiera de las fórmulas -Xb-(CH2)m-Y-, -Xb-CH=CH-, -Xb-CH=N- y -Xb-N=CH- y formar un heterociclo condensado con el anillo de piridina, en el que m es un número entero de 1 a 2, Xb es O, S o NH, Y es CH2, O, S o NH y el heterociclo tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1-10), -O-(haloalquilo C1-10), -O-(alquilen C2-3)-O-y -O-(alquileno C3-4)-; -(alquilen C1-10)-{cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1.10), -O-(haloalquilo C1-10), -O-(alquilen C2-3)-O- y -O-(alquileno C3-4)-}; alquilo C1.10; halógeno; haloalquilo C1-10; OH; -O-(alquilo C1-10); -O-(alquilen C1-10)-arilo; -O-arilo; -S-(alquilo C1.10); y -O-haloalquilo C1-10; en sustitución de uno o más átomos de H unidos al/a los átomo(s) de anillo del heterociclo; o
(c) -X-R1 está unido a R3 para formar -X-(alquilen C5-n)-O-(alquileno C1-3)- o -X-(alquenilen C5-n)-O-(alquileno C1.3)-.
(2-2a) El compuesto o una sal del mismo según (a) en (2-2).
(2-3) El compuesto o una sal del mismo, en el que:
(a) R1 es H; alquilo C1-10; -(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1.10); cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno y-O-(alquileno C3-4)-; cicloalquenilo C5-6 condensado con un anillo de benceno; arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y -O-(alquilo C1-10); grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, -C(O)-(alquilo C1-10) y -C(O)-O-(alquilen C1-10)-arilo; -(alquilen C1-10)-R11; -(alquilen C1-10)-O-(cicloalquilo C3-12); -(alquilen C1-10)-O-arilo; o -(alquilen C1-10)-O-(alquilen C1-10)-arilo;
R11 es cicloalquilo C3-12 que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco alquilos C1-10; arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo C1-10, -O-(alquilo C1-10) y -O-(haloalquilo C1.10); o grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco alquilos C1-10;
(b) R3 es alquilo C1-10 que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos; -X -R 1 está unido a uno cualquiera de los R2 unidos a un anillo de piridina al que también está unido -X -R 1, para constituir un grupo representado por una cualquiera de las fórmulas -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -N H-CH=CH-, -NH-CH=N-, -O -CH =CH - y -S -C H = C H - y formar un heterociclo condensado con el anillo de piridina, en el que el heterociclo condensado con el anillo de piridina se selecciona del grupo que consiste en los anillos representados por las fórmulas (b-1), (d-1), (o-1), (p-1), (q-1)y (r-1):
Figure imgf000013_0001
en las que el heterociclo tiene de uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-12) y alquilo C1.10, en sustitución de uno o más átomos de H unidos al/a los átomo(s) de anillo del heterociclo; y el otro R2 es H; o
(c) un compuesto representado por la fórmula (I-B1) o (I-C1) o una sal del mismo:
Figure imgf000013_0002
en las que el doble enlace representado con dos líneas cruzadas indica que el doble enlace forma un isómero E, isómero Z o mezcla de los mismos.
(2-4) El compuesto o una sal del mismo según (a) o (b) en (2- 3).
(2- 5) El compuesto o una sal del mismo según (a) en (2- 3).
(2-6) El compuesto o una sal del mismo según (b) en (2- 3).
(2- 7) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10 que está opcionalmente sustituido con de uno a tres alquilos C1-10, -(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-10 que está opcionalmente sustituido con de uno a tres alquilos C1-10), o -(alquilen C1-10)-arilo.
(2- 8) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10 que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-10, o -(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-10 que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-10). (2- 9) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es hexan-2-ilo, 4-metilciclohexilo, ciclohexilo, cicloheptilo, espiro[2 ,5]octilo, 2-(ciclopropil)etilo, 2-(1-metilciclopropil)etilo o 3-(ciclopropil)propilo.
(2- 10) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es alquilo C1-10.
(2- 11) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es cicloalquilo C3-10 que está opcionalmente sustituido con de uno a tres alquilos C1-10.
(2- 12) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es ciclohexilo, cicloheptilo, 4-metilciclohexilo o espiro[2 ,5]octilo. (2- 13) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es -(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-10 que está opcionalmente sustituido con de uno a tres alquilos C1-10).
(2- 14) El compuesto o una sal del mismo, en el que R1 es 2-(ciclopropil)etilo, 2-(1-metilciclopropil)etilo o 3-(ciclopropil)propilo.
(2-15) El compuesto o una sal del mismo según (2-6), en el que -X-R1 está unido a uno cualquiera de los R2 unidos a un anillo de piridina al que también está unido -X-R1, para constituir un grupo representado por una cualquiera de las fórmulas -O-CH2-CH2- y -O-CH=CH- y formar un heterociclo condensado con el anillo de piridina tal como se representa por la fórmula (d-1) o (q-1) y el heterociclo tiene -(alquilen C1-1ü)-(cicloalquilo C3-10) en sustitución de un átomo de H unido a un átomo de anillo del heterociclo.
(2-16) El compuesto o una sal del mismo según (2-15), en el que -X-R1 está unido a uno cualquiera de los R2 unidos a un anillo de piridina al que también está unido -X-R1, para constituir un grupo representado por la fórmula -O-CH=CH-y formar un heterociclo condensado con el anillo de piridina tal como se representa por la fórmula (q-1) y el heterociclo tiene -(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-10) en sustitución de un átomo de H unido a un átomo de anillo del heterociclo.
(3-1) El compuesto o una sal del mismo, en el que R2 son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son H, alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1, halógeno, OH, SH, -O-(alquilo C1-10), -O-(alquilen C1-10)-arilo, -O-arilo, -S-(alquilo C1-10), -S-(alquilen C1-10)-arilo, -S-arilo, -O-(haloalquilo C1-10), -C(O)-(alquilo C1-10), -S(O)2-(alquilo C1-10), -S(O)-(alquilo C1-10), NO2, -NH2, -NH-(alquilo C1.10), -N(alquilo C1-10)2, -NH-arilo, -N(alquil C1-10)-arilo, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo C1-10), -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH-(alquilo C1-10), -C(O)N(alquilo C1-10)2, CN, -(alquilen C1-10)- X21-(alquilo C1.10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1), cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, cicloalquenilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2 y que puede estar condensado con un anillo de benceno que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G3, arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G5, -(alquilen C1-10)-R21, -(alquilen C1-10)-X21-R21 o -(alquilen C1-10)-X21-(alquilen C1-10)-R21;
R21 es cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, cicloalquenilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2 y que puede estar condensado con un anillo de benceno que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G3, arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G5, o grupo heterocíclico mono o bicíclico que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G5; y
X21 es O o S(O)n, en el que n es 0, 1 ó 2.
(3-2) El compuesto o una sal del mismo, en el que R2 son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, halógeno, OH, -O-(alquilo C1-10), -O-(alquilen C1-10)-arilo, -O-arilo, -S-(alquilo C1-10), -O-(haloalquilo C1.10), -(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1.10), cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, haloalquilo C1.10 y halógeno, -(alquilen C1-10)-(cicloaíquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, haloalquilo C1-10 y halógeno), -(alquilen C1-10)-O-(cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, haloalquilo C1-10 y halógeno), -(alquilen Cm 0)-O-(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, haloalquilo C1-10 y halógeno), -(alquilen C1-10)-(arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, haloalquilo C1-10 y halógeno), -(alquilen Cm 0)-O-(arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, haloalquilo C1-10 y halógeno), o -(alquilen C1-10)-O-(alquilen C1-10)-(arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, haloalquilo C1.10 y halógeno).
(3-3) El compuesto o una sal del mismo, en el que R2 son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son H, alquilo C1-10, halógeno, -(alquilen C1-10)-arilo, o -(alquilen C1-10)-O-(alquilen C1-10)-arilo.
(3-4) El compuesto o una sal del mismo, en el que R2 son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son H o alquilo C1-10.
(3-5) El compuesto o una sal del mismo, en el que R2 son H.
(4-1) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es R32, -(alquilen C1-10)-X31-R32, -(alquenilen C2-6)-X31-R32, R31, -(alquilen C1-10)-R31, -(alquilen C1-10)-X31-R31, -(alquilen C1-10)-X31-(alquilen C1-10)-R31, -(alquenilen C2-6)-R31, -(alquinilen C2-6)-R31 o -CH=(heterociclo monocíclico saturado); R31 es cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, cicloalquenilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2 y que puede estar condensado con un anillo de benceno que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G3, arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G5, o grupo heterocíclico mono o bicíclico que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G5; y X31 es O o S(O)n, en el que n es 0, 1 ó 2.
(4-2) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y OH, alquenilo C2-8 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y OH, alquinilo C2-6 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y OH, -(alquilen Ci-io)-X31-{alquilo Ci-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, Oh , -O-(alquilo C1-10) y -O-(haloalquilo C1-10)}, -(alquilen C1-10)- X31 -{alquenilo C2-8 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH, -O-(alquilo C1-10) y -O-(haloalquilo C1- 10)}, -(alquilen C1-10)-O-{alquinilo C2-6 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH, -O-(alquilo C1-10) y -O-(haloalquilo C1.10)}, -(alquenilen C2-6)-O-{alquenilo C2-8 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH, -O-(alquilo C1-10) y -O-(haloalquilo C1.10)}, -(alquenilen C2-6)-O-{alquilo C1.10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH, -O-(alquilo C1-10) y-O-(haloalquilo C1-10)}, R31, -(alquilen C1.
10)-R31, -(alquilen C1-10)-X31-R31, -(alquilen C1-10)-X31-(alquilen C1-10)-R31, -(alquenilen C2-a)-R31, o -CH=(heterociclo monocíclico saturado);
R31 es cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, cicloalquenilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2 y que puede estar condensado con un anillo de benceno que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G3, arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G5, o grupo heterocíclico mono o bicíclico que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G5;
X31 es O o S(O)n, en el que n es 0, 1 ó 2;
el grupo G2 consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1-10) y -O-(haloalquilo C1-10);
el grupo G5 consiste en i) halógeno, OH, SH, -O-(alquilo C1-10), -O-(alquilen C1-10)-arilo, -O-arilo, -S-(alquilo C1-10), -O-(haloalquilo C1.10), -C(O)-(alquilo C1.10), -S(O)2-(alquilo C1.10) y CN; ii) alquilo C1-10, haloalquilo C1.10, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-a; iii) -(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1.10), -(alquilen C1-10)-O-(haloalquilo C1-10)y -(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1.
10 sustituido con uno o más grupos hidroxilo); iv) cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2 y cicloalquenilo C3-12 que puede estar condensado con un anillo de benceno; v) arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G3; vi) grupos heterocíclicos mono o bicíclicos que tienen opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G3; vii) -(alquilen C1-10)-RG; viii) -(alquilen C1-10)-O-RG; ix) -C(O)-RG; y x) -S(O)2-RG, en los que los RG son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, cicloalquenilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2 y puede estar condensado con un anillo de benceno que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G3, arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G3, o un grupo heterocíclico mono o bicíclico que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G3; y
el grupo G3 consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1-10), -O-(haloalquilo C1-10), -C(O)-(alquilo C1-10) y -S(O)2-(alquilo C1-10).
(4-3) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es: alquilo C1-10 que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos; -(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1.10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y OH); -(alquilen C1-10)-O-(alquenilo C2-8); arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, -(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1-10), cicloalquilo C3-8, arilo que está opcionalmente sustituido con -S(O)2-(alquilo C1.10), grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros y -S(O)2-(cicloalquilo C3-8); -(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-8); -(alquilen C1-10)-(grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros); -(alquilen C1-10)-O-(cicloalquilo C3-8); -(alquilen C1-10)-O-{arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -O-(alquilo C1-10), CN y -(alquilen C1.
10)-O-(alquilo C1-10)}; -(alquilen C1-10)-O-(grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-10 y haloalquilo C1-10); -(alquilen C1-10)-O-(alquilen C1-10)-arilo; -(alquilen C1-10)-O-(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-8); -(alquilen C1-10)-S(O)n-(alquilo C1-10), en el que n es 0, 1 ó 2; -(alquilen C1-10)-S-(cicloalquilo C3-8); -(alquilen C1-10)-S-(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-8); -(alquenilen C2-a)-arilo; o -CH=(heterociclo monocíclico saturado).
(4-4) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es: alquilo C1-10 que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos; -(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y OH); -(alquilen C1-10)-O-(alquenilo C2-8); -(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-8); -(alquilen C1-10)-O-(cicloalquilo C3-8); -(alquilen C1-10)-O-(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-8); -(alquilen C1-10)-S-(alquilo C1.
10); -(alquilen C1-10)-S-(cicloalquilo C3-8); -(alquilen C1-10)-S-(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-8); -(alquilen C1-10)-O-{arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -O-(alquilo C1-10), CN y -(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1.10)}; o -(alquilen C1-10)-O-(grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-10 y haloalquilo C1-10).
(4-5) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es alquilo C1-10, -(alquilen C1-10)-O-(alquenilo C2-8), -(alquilen C1.
10)-(cicloalquilo C3-8), -(alquilen C1-10)-O-(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-8), -(alquilen C1-10)-S-(alquilo C1.10), -(alquilen Ci-io)-S-(alquilen Ci-io)-(cidoalquNo C3-8), o -(alquilen Ci-io)-O-(piridilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos).
(4-6) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es alquilo C1-10, -(alquilen C1_10)-(cicloalquilo C3-8), -(alquilen C1. 10)-S-(alquilo C1.10), o -(alquilen C1-10)-S-(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-8).
(4-7) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es isobutilo, isopentilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-fluoro-2-metilpropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-(ciclopropil)etilo, 2-(ciclobutil)etilo, 2-(ciclopentil)etilo, 3-(ciclopropil)propilo, 2-(ciclopropil)etiloximetilo, metiltiometilo, etiltiometilo, n-propiltiometilo, isopropiltiometilo, isobutiltiometilo, ciclobutiltiometilo, ciclopropilmetiltiometilo, ciclobutilmetiltiometilo o 2-(ciclopropil)etiltiometilo.
(4-8) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es alquilo C1-10, -(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-8) o -(alquilen C1. 10)-S-(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-8).
(4-9) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es isobutilo, 2-(ciclobutil)etilo o ciclopropilmetiltiometilo.
(4-10) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos.
(4-11) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es alquilo C1-10.
(4-12) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es isobutilo.
(4-13) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es -(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-8).
(4-14) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es -(alquilen C1-10)-S-(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-8).
(4-15) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es ciclopropilmetiltiometilo.
(4-16) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es -(alquilen C1-10)-S-(alquilo C1-10).
(4-17) El compuesto o una sal del mismo, en el que R3 es metiltiometilo o etiltiometilo.
(5-1) El compuesto o una sal del mismo, en el que RP es H o un grupo éster y R6 es H; o RP y R6 están unidos entre sí para formar, junto con -O-C(=O)-C-O- al que están unidos, 2,2-di(alquil C1-10)-4-oxo-1,3-dioxolan-5,5-diílo.
(5-2) El compuesto o una sal del mismo, en el que RP es H, o un grupo éster seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-10, alquenilo C2-8, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, (alquil C1-10)-O-bencilo, nitrobencilo, (alquil C1-10)-O-benzhidrilo, benzhidrilo, -(alquilen C1-10)-O-C(O)-(alquilo C1.10), -(alquilen C1-10)-C(O)-(alquenilo C2-8), -(alquilen C1-10)-OC(O)-O-(cicloalquilo C3-8), -(alquilen C1-10)-O-C(O)-(alquenilo C2-8), -(alquilen C1-10)-O-C(O)-(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1-10), -(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1-10), -(alquilen C1-10)-O-(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1-10), -(alquilen C1-10 )-OC(O)-O-(alquilo C1.10), -(alquilen C1-10)-O-C(O)-O-(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1.10), -(alquilen C1-10)-O-benzoílo, -(alquilen C1-10)-N-(alquilo C1-10)2, 2-oxotetrahidrofuran-5-ilo, 2-oxo-5-alquil-1,3-dioxolen-4-ilmetilo, tetrahidrofuranilcarboniloximetilo y 3-ftalidilo y R6 es H; o RP y R6 están unidos entre sí para formar, junto con -O-C(=O)-C-O- al que están unidos, 2,2-di(alquil C1-10)-4-oxo-1,3-dioxolan-5,5-diílo.
(5-3) El compuesto o una sal del mismo, en el que RP es H o alquilo C1-10 y R6 es H; o RP y R6 están unidos entre sí para formar, junto con -O-C(=O)-C-O- al que están unidos, 2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5,5-diílo.
(5-4) El compuesto o una sal del mismo,
Figure imgf000016_0001
l que RP
Figure imgf000016_0002
n grupo éster expuesto en (5-2) y R6 es H. (5-5) El compuesto o una sal del mismo,
Figure imgf000016_0003
l que RP
Figure imgf000016_0004
H o alquilo C1-10 y R6 es H.
(5-6) El compuesto o una sal del mismo,
Figure imgf000016_0005
l que RP es H y R6 es H.
(6) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de una cualquiera de las realizaciones (1-1) a (1-7), una cualquiera de las realizaciones (2-1) a (2-16), una cualquiera de las realizaciones (3-1) a (3-5), una cualquiera de las realizaciones (4-1) a (4-17) y una cualquiera de las realizaciones (5-1) a (5-6). Los ejemplos específicos del mismo incluyen, por ejemplo, las siguientes realizaciones:
(6-1) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-2), (2-2), (3-2), (4-2) y (5-2).
(6-1a) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-2), (2-2a), (3-2), (4-2) y (5­ 2).
(6-2) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-3), (2-3), (3-3), (4-3) y (5-3).
(6-2a) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-3), (2-5), (3-3), (4-3) y (5-3).
(6-3) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-4), (2-4), (3-4), (4-4) y (5-5).
(6-4) El compuesto o una sal del mismo, que es una combinación de las realizaciones (1-4), (2-2a), (3-4), (4-2) y (5­
6).
(6-5) El compuesto o una sal del mismo, que es una combinación de las realizaciones (2-6) y (5-6).
(6-6) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las
Figure imgf000017_0001
realizaciones (1-4),
Figure imgf000017_0002
2-7), (3-5), (4-5) y (5-6). (6-7) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las
Figure imgf000017_0003
realizaciones (1-6),
Figure imgf000017_0004
2-8), (3-5), (4-6) y (5-6). (6-8) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las
Figure imgf000017_0005
realizaciones (1-6),
Figure imgf000017_0006
2-9), (3-5), (4-7) y (5-6). (6-9) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las
Figure imgf000017_0007
realizaciones (1-6),
Figure imgf000017_0008
2-8), (3-5), (4-8) y (5-6). (6-10) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-6), (2-9), (3-5), (4-9) y (5-6).
(6-11) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (2-15), (4-11) y (5-6).
(6-12) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-7), (2-7), (3-5), (4-5) y (5-6).
(6-13) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-6), (2-5), (3-2), (4-2) y (5-5).
(6-14) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-6), (2-11), (3-2), (4-2) y (5­
5).
(6-15) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-6), (2-13), (3-2), (4-2) y (5­
5).
(6-16) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-4), (2-5), (3-2), (4-10) y (5­
5).
(6-17) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-6), (2-10), (3-5), (4-11) y (5­
6).
(6-18) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-6), (2-11), (3-5), (4-11) y (5­
6).
(6-19) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-6), (2-11), (3-5), (4-14) y (5­
6).
(6-20) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-6), (2-13), (3-5), (4-11) y (5­
6).
(6-21) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-6), (2-13), (3-5), (4-13) y (5­
6).
(6-22) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (2-16), (4-11) y (5-6).
(6-23) El compuesto o una sal del mismo, según una combinación de las realizaciones (1-6), (2-11), (3-5), (4-16) y (5­
6).
En una realización, el compuesto representado por la fórmula (I) es un compuesto representado por la fórmula (I') según una cualquiera de las realizaciones (6-1) a (6-23).
En una realización, el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos, o una sal del mismo:
ácido (2R,3S)-3-amino-2-{[4-(2-ciclopropiletoxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido (2R,3S)-3-amino-2-{[4-(ciclohexiloxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-{[4-(espiro[2,5]oct-6-iloxi)piridin-2-il]metil}hexanoico;
ácido (2R,3R)-3-amino-4-[(cidopropilmetil)sulfanil]-2-hidroxi-2-({4-[(trans-4-metilcidohexil)oxi]piridin-2-il}metil)butanoico;
ácido (2R,3S )-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-({4-[(trans-4-metilcidohexil)oxi]piridin-2-il}metil)hexanoico;
ácido (2R,3S )-3-amino-5-ciclobutil-2-{[4-(2-cidopropiletoxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxipentanoico;
ácido (2R,3S )-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-({4-[2-(1-metilciclopropil)etoxi]piridin-2-il}metil)hexanoico;
ácido (2R,3S )-3-amino-2-{[4-(3-ciclopropilpropoxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
ácido (2R,3S )-3-amino-2-{[4-(cicloheptiloxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico; y
ácido (2R,3S )-3-amino-2-({4-[(2R)-hexan-2-iloxi]piridin-2-il}metil)-2-hidroxi-5-metilhexanoico.
El compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo es, en una realización, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos descritos anteriormente y los siguientes compuestos, o una sal del mismo: ácido (2R,3R)-3-amino-4-(etilsulfanil)-2-hidroxi-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)butanoico; y ácido (2R,3R)-3-amino-2-hidroxi-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-4-(metilsulfanil)butanoico.
En otras realizaciones, el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo es ácido (2R,3S)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico o una sal del mismo.
(Métodos de preparación)
El compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo puede prepararse usando las características basadas en la estructura básica o el tipo de sustituyentes y aplicando diversos métodos de síntesis conocidos. Durante la preparación, la sustitución del grupo funcional con un grupo protector adecuado (un grupo que puede convertirse fácilmente en el grupo funcional) en la fase del material de partida a un producto intermedio puede ser eficaz dependiendo del tipo de grupos funcionales en la tecnología de producción en algunos casos. Un grupo protector de este tipo puede incluir, por ejemplo, los grupos protectores descritos en “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edición, 2006)”, P. G. M. Wuts y T. W. Greene y uno de estos puede seleccionarse y usarse según sea necesario dependiendo de las condiciones de reacción. En esta clase de método, puede obtenerse un compuesto descrito introduciendo el grupo protector, llevando a cabo la reacción y eliminando el grupo protector según sea necesario.
A continuación en el presente documento, se describirán los métodos de preparación representativos para el compuesto representado por la fórmula (I). Cada uno de los procedimientos de producción también puede llevarse a cabo con referencia a las referencias adjuntas en la presente descripción. Además, los métodos de preparación de la presente invención incluyen, por ejemplo, los ejemplos tal como se muestran a continuación.
(Procedimiento de producción 1)
Figure imgf000018_0001
En la fórmula, PO representa un grupo protector para un grupo hidroxilo y PN representa un grupo protector para un grupo amino.
El compuesto (I-D) puede producirse mediante apertura de anillo y desprotección del compuesto (II).
En esta reacción, se usan el compuesto (II) y un reactivo hidrolítico en cantidades equivalentes, o cualquiera de los mismos en una cantidad en exceso, y se agita la mezcla durante habitualmente de 0,1 horas a cinco días en un disolvente que es inerte con respecto a la reacción con desde enfriamiento hasta calentamiento con reflujo. Los ejemplos del disolvente incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo; 1,4-dioxano; N,N-dimetilformamida; tetrahidrofurano y similares. En algunos casos, se usa preferiblemente un disolvente mixto de un disolvente de este tipo y agua para la reacción. Los ejemplos del reactivo hidrolítico usado en el presente documento incluyen, por ejemplo, bases tales como disolución acuosa de hidróxido de sodio y disolución acuosa de hidróxido de potasio; y ácidos tales como ácido clorhídrico y ácido trifluoroacético. En algunos casos, se prefiere tratar el compuesto (II) con una base y después con un ácido, o tratarlo con un ácido y después con una base.
Los ejemplos de PO, el grupo protector para un grupo hidroxilo, incluyen metoximetilo, benciloximetilo y similares. Los ejemplos de PN, el grupo protector para un grupo amino, incluyen metoximetilo, benciloximetilo y similares.
(Procedimiento de producción 2)
Figure imgf000019_0001
En esta reacción, se usan el compuesto (III) y un reactivo de desprotección en cantidades equivalentes, o cualquiera de los mismos en una cantidad en exceso, y se agita la mezcla durante habitualmente de 0,1 horas a cinco días en un disolvente que es inerte con respecto a la reacción o en ausencia de un disolvente, con desde enfriamiento hasta calentamiento con reflujo. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol y propanol; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo; 1,4-dioxano; N,N-dimetilformamida; tetrahidrofurano y similares. En algunos casos, se usa preferiblemente un disolvente mixto de un disolvente de este tipo y agua para la reacción. Los ejemplos del reactivo de desprotección incluyen, por ejemplo, bases tales como disolución acuosa de hidróxido de sodio y disolución acuosa de hidróxido de potasio; y ácidos tales como ácido clorhídrico y ácido trifluoroacético. En algunos casos, se prefiere tratar el compuesto (III) con una base y después con un ácido, o tratarlo con un ácido y después con una base. Los ejemplos de PN, el grupo protector para un grupo amino, incluyen terc-butoxicarbonilo, metoximetilo, benciloximetilo y similares.
El compuesto (I-A) también puede prepararse a partir del compuesto (III) en condiciones de reacción seleccionadas. Por ejemplo, el compuesto (I-A) puede prepararse usando terc-butoxicarbonilo como grupo protector PN y tratando con cloruro de hidrógeno, ácido trifluoroacético y similares, en un disolvente tal como 1,4-dioxano o tolueno.
(Procedimiento de producción 3)
Figure imgf000020_0001
El compuesto (I-D) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (IV) con el compuesto (V). Los ejemplos del grupo saliente L incluyen grupos halógeno, metanosulfoniloxilo, trifluorometanosulfoniloxilo y p-toluenosulfoniloxilo.
En esta reacción, se usan los compuestos (IV) y (V) en cantidades equivalentes, o cualquiera de los mismos en una cantidad en exceso, se agita la mezcla durante habitualmente de 0,1 horas a cinco días en un disolvente que es inerte con respecto a la reacción en presencia de una base con desde enfriamiento hasta calentamiento con reflujo, preferiblemente a una temperatura de 0 a 180°C. La reacción puede llevarse a cabo con irradiación de microondas. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento incluyen, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo; N,N-dimetilformamida; dimetilsulfóxido; acetato de etilo; acetonitrilo; y una mezcla de los mismos. Los ejemplos de la base incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, hexametildisilazida de potasio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno, n-butil-litio y terc-butóxido de potasio; y bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio e hidruro de sodio. En algunos casos, la reacción se lleva a cabo ventajosamente en presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como cloruro de tetra-n-butilamonio.
[Referencias]
“Organic Functional Group Preparations” escrito por S. R. Sandler y W. Karo, 2a edición, vol. 1, Academic Press Inc., 1991
“Courses in Experimental Chemistry (5a edición)” editado por The Chemical Society of Japan, vol. 14 (2005) (Maruzen)
(Otro procedimiento de producción)
Un compuesto de fórmula (I) preparado mediante los procedimientos de producción respectivos puede usarse como material de partida y se somete a una reacción de modificación química usada generalmente por los expertos en la técnica, tal como cianación, hidrogenación y esterificación, para producir otros compuestos representados por la fórmula (I).
(Síntesis de material de partida 1)
Figure imgf000020_0002
En esta reacción, se usan los compuestos (1) y (2) en cantidades equivalentes, o cualquiera de los mismos en una cantidad en exceso, se agita la mezcla de los compuestos y un reactivo de Tsunoda durante habitualmente de 0,1 horas a cinco días en un disolvente que es inerte con respecto a la reacción con desde enfriamiento hasta calentamiento con reflujo, preferiblemente a una temperatura de 0 a 180°C. La reacción puede llevarse a cabo con irradiación de microondas. En algunos casos, la reacción puede llevarse a cabo preferiblemente bajo una atmósfera de argón o nitrógeno y/o en condiciones anhidras. Los ejemplos del reactivo de Tsunoda usado en el presente documento incluyen (cianometilen)tri-n-butilfosforano (CMBP) y (cianometilen)trimetilfosforano (CMMP). Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento incluyen, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, y una mezcla de los mismos.
[Referencias]
Tetsuto Tsunoda y Sho Ito, Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japón, 1997, 55(7), 631-641
T. Tsunoda et al, Tetrahedron letters, 1996, 37(14), 2459-2462
(Síntesis de material de partida 2)
Figure imgf000021_0001
Esta reacción puede llevarse a cabo mediante el mismo método que en el procedimiento de producción 3 descrito anteriormente.
(Síntesis de material de partida 3)
Figure imgf000021_0002
El compuesto (5) puede prepararse mediante introducción de grupos protectores en el compuesto (4). PO y PN pueden ser iguales y son específicamente metoximetilo o benciloximetilo.
(Etapa 2)
El compuesto (7) puede prepararse mediante yodación del compuesto (6) mediante reacción de Finkelstein.
[Referencia]
Chirality, 2011, 23(1), 24-33
(Etapa 3)
El compuesto (8) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (5) con el compuesto (7).
En esta reacción, se usan los compuestos (5) y (7) en cantidades equivalentes, o cualquiera de los mismos en una cantidad en exceso, se agita la mezcla durante habitualmente de 0,1 horas a cinco días en un disolvente que es inerte con respecto a la reacción en presencia de una base con desde enfriamiento hasta calentamiento, preferiblemente con enfriamiento. Los ejemplos del disolvente usado en el presente documento incluyen, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; hexano; y una mezcla de los mismos. Los ejemplos de la base incluyen bases orgánicas tales como diisopropilamida de litio, trietilamina, diisopropiletilamina, hexametildisilazida de potasio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno y n-butil-litio; y bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio y terc-butóxido de potasio.
[Referencias]
Journal of Organic Chemistry, 1990, 55(20), 5525-5528
Tetrahedron Letters, 2000, 41(33), 6523-6526
(Etapa 4)
El compuesto (1) puede prepararse mediante reacción de hidrogenación catalítica del compuesto (8).
En esta reacción, se agita el compuesto (8) durante de una hora a cinco días en un disolvente que es inerte con respecto a la reacción, tal como metanol, etanol y similares, en presencia de un catalizador de metal bajo una atmósfera de hidrógeno y con desde enfriamiento hasta calentamiento, preferiblemente a una temperatura ambiente. Los ejemplos preferidos del catalizador de metal incluyen catalizadores de paladio tales como paladio sobre carbono y negro de paladio; catalizadores de platino tales como placa de platino y óxido de platino; y catalizadores de níquel tales como níquel reducido y níquel de Raney.
[Referencias]
“Organic Functional Group Preparations” escrito por S. R. Sandler y W. Karo, 2a edición, vol. 1, Academic Press Inc., 1991
“Courses in Experimental Chemistry (5a edición)” editado por The Chemical Society of Japan, vol. 14 (2005) (Maruzen) (Síntesis de material de partida 4)
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(Etapa 1)
El compuesto (11) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (9) con el compuesto (10) en presencia de ptoluenosulfonato de piridinio. En esta reacción, se agita una mezcla de los compuestos (9) y (10) durante de una hora a cinco días en un disolvente que es inerte con respecto a la reacción en presencia de p-toluenosulfonato de piridinio con desde enfriamiento hasta calentamiento, preferiblemente a una temperatura de desde 40 hasta 120°C. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; e hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1.2- dicloroetano y cloroformo.
Los ejemplos de PN, el grupo protector para un grupo amino, incluyen terc-butoxicarbonilo, metoximetilo, benciloximetilo, y similares.
(Etapa 2)
En esta etapa, los compuestos (III) y (13) se preparan haciendo reaccionar el compuesto (11) con el compuesto (12). En esta reacción, se trata el compuesto (11) con diisopropilamida de litio bajo una atmósfera de argón. Se somete a bromación el compuesto (12) con PBr3 y después se añade al compuesto (11) tratado para provocar una reacción. En esta reacción, se agita una mezcla de los compuestos durante de una hora a cinco días en un disolvente que es inerte con respecto a la reacción con desde enfriamiento hasta calentamiento, preferiblemente con enfriamiento. Los ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; e hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1.2- dicloroetano y cloroformo.
Un compuesto (III) que tiene una configuración deseada puede producirse a partir de un compuesto de partida (9) en el que el carbono asimétrico unido a -N HPN tiene una configuración específica. En algunos casos, se prefiere añadir trimetilclorosilano en el momento de la reacción de los compuestos (11) y (12), dependiendo de la configuración del carbono asimétrico unido a -N HPN
[Referencias]
Molecules, 2004, 9(5), 365-372
Tetrahedron Asymmetry, 1991, 2(7), 705-720
(Síntesis del material de partida 5)
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El compuesto (3) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (14) con el compuesto (15). La reacción puede llevarse a cabo mediante el mismo método que en la etapa 3 de la síntesis del material de partida 3. Se somete el compuesto (3) a apertura de anillo y desprotección para producir el compuesto (IV). La reacción puede llevarse a cabo mediante el mismo método que en el procedimiento de producción 1.
(Síntesis de otros materiales de partida)
Puede producirse un compuesto de partida deseado usando cualquier otro método conocido por los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden usarse los métodos mostrados en el esquema de reacción a continuación para producir los compuestos (5-A), (5-B), (1-A), (3-A), (II-D) y (II-E):
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en los que R36 es R32, R31 o -(alquilen C-mo)-R31 ; y R37 es alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1, -(alquilen C1-10)-X31-(alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1), R31, -(alquilen C1-10)-R31, -(alquilen C1-10)-X31-R31, o -(alquilen C1-10)-X31-(alquilen C1-10)-R31.
Se aíslan los compuestos representados por la fórmula (I) y se purifican como compuestos libres, o sales, hidratos, solvatos o polimorfos cristalinos de los mismos. También pueden producirse sales del compuesto representado por la fórmula (I) mediante una reacción de formación de sal convencional.
El aislamiento y la purificación se llevan a cabo mediante un procedimiento químico general tal como extracción, cristalización fraccionada y diversos tipos de cromatografía fraccionada.
Pueden producirse diversos isómeros mediante selección de compuestos de partida apropiados o pueden separarse basándose en diferencias en propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, pueden prepararse isómeros ópticos mediante una técnica de resolución óptica general de productos racémicos (por ejemplo, cristalización fraccionada que convierte el compuesto en sales de diastereómero con ácidos o bases ópticamente activos, o cromatografía usando una columna quiral), o pueden producirse a partir de compuestos de partida ópticamente activos apropiados.
Se confirmaron los efectos farmacológicos de los compuestos representados por la fórmula (I) mediante las pruebas descritas a continuación. Las dosis de compuestos de prueba individuales descritos en el presente documento se indican como pesos correspondientes de compuestos libres.
(1) Inhibición de la actividad de IRAP
Se homogeneizaron cuerpos adiposos epididimarios de rata y se sometieron a ultracentrifugación a 100.000 x g durante 30 minutos para obtener microsomas que contenían IRAP. Se mezclaron los microsomas (con un contenido en proteína total de 55 |ig/pocillo) con un disolvente (dimetilsulfóxido; abreviado a continuación en el presente documento como DMSO (concentración final: 0,1%)) o con cada compuesto de prueba (razón habitual: 3; concentración máxima: 10 |iM). Después se añadió AVP a la disolución hasta una concentración final de 25 |iM y se dejó reaccionar la disolución resultante durante una hora a 37°C. Después se añadió una disolución acuosa de ácido trifluoroacético (abreviado a continuación en el presente documento como TFA) a la disolución (concentración final: 1%) para detener la reacción enzimática. Después se determinó la AVP residual mediante espectrometría de masas (MALDI-EM). Basándose en los resultados, se calcularon los valores de Cl50 (nM), es decir concentraciones requeridas para una inhibición del 50% de la disminución del nivel de AVP en el grupo de control de disolvente, de los compuestos de prueba individuales mediante la regresión logística para evaluar la inhibición de la actividad de IRAP. Como ejemplos comparativos, se realizaron pruebas similares con los compuestos de los ejemplos de referencia 1 y 2 descritos a continuación: diclorhidrato del ácido (2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)hexanoico; y diclorhidrato del ácido (2S,3R)-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)hexanoico, respectivamente.
Los resultados se muestran en las tablas 1 y 2, e indican que los compuestos de ejemplo inhiben eficazmente la degradación de AVP mediante IRAP, es decir un homólogo de rata de P-LAP humana. Los compuestos de los ejemplos de referencia 1 y 2 tienen una configuración (2S), es decir configuración (S) en la posición 2, mientras que los compuestos representados por la fórmula (I) tienen una configuración (2R), es decir configuración (R) en la posición 2. Los resultados indican que los compuestos de los ejemplos de referencia 1 y 2 tienen menos efecto de inhibir la degradación de AVP mediante IRAP en comparación con los compuestos de ejemplo y sugieren que la configuración en la posición 2 influye sobre el efecto de inhibir la degradación de AVP.
(2) Inhibición de la actividad de P-LAP humana (hP-LAP)
Se prepararon mediante lipofección células HEK293 forzadas a expresar de manera transitoria hP-LAP (J Biol Chem 1996; 271: 56-61), se homogeneizaron y después se sometieron a ultracentrifugación a 100.000 x g durante 30 minutos. De ese modo se prepararon microsomas que contenían hP-LAP. Se mezclaron los microsomas (con un contenido en proteína total de 0,5 a 1,5 ^g/pocillo) con un disolvente (DMSO; concentración final: 0,1%) o con cada compuesto de prueba (razón habitual: 3; concentración máxima: 10 |iM). Después se añadió AVP a la disolución hasta una concentración final de 25 |iM y se dejó reaccionar la disolución resultante durante una hora a 37°C. Después se añadió una disolución acuosa de TFA a la disolución (concentración final: 1%) para detener la reacción enzimática. Después se determinó la AVP residual mediante espectrometría de masas (MALDI-EM). Basándose en los resultados, se calcularon los valores de CI50 (nM), es decir concentraciones requeridas para una inhibición del 50% de la disminución del nivel de AVP en el grupo de control de disolvente, de los compuestos de prueba individuales mediante regresión logística para evaluar la inhibición de la actividad de P-LAP humana (hP-LAP). Los resultados se muestran en las tablas 1 y 2, e indican que los compuestos de ejemplo inhiben eficazmente la degradación de AVP mediante hP-LAP.
En las tablas 1 y 2 a continuación, los números en la columna “Ej.” indican los números de ejemplo relacionados con los compuestos de prueba respectivos; “-” indica una prueba no realizada; “S-1” indica el compuesto del ejemplo de referencia 1; y “S-2” indica el compuesto del ejemplo de referencia 2. El valor con el símbolo “*” representa un valor medido usando una sal de diclorhidrato del compuesto del ejemplo.
[Tabla 1]
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[Tabla 2]
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(3) Prueba de antidiuresis en ratas cargadas con agua (administración oral)
Se disolvieron compuestos de prueba individuales en un vehículo (que contenía el 10% de N,N-dimetilformamida, el 10% de propilenglicol y el 80% de agua destilada) y se administró la disolución resultante por vía oral a las ratas. A las ratas en un grupo de control de vehículo sólo se les administró el vehículo. Una hora después de la administración, se administraron por vía oral 30 ml/kg de agua destilada a las ratas. Una hora después de la carga con agua, se midió el volumen de orina (los volúmenes de orina de menos de 0,3 ml se consideraron como 0 ml) para calcular la razón del volumen de orina (tasa de excreción urinaria) con respecto a la cantidad de carga con agua.
Se calculó la inhibición de la micción (%) en el grupo al que se le administró compuesto en comparación con el grupo de control de vehículo según la siguiente expresión (cada grupo consistía en de cuatro a cinco ratas):
Inhibición de la micción (%) = [(tasa de excreción urinaria en el grupo de control de vehículo) - (tasa de excreción urinaria en el grupo al que se le administró compuesto)] / (tasa de excreción urinaria en el grupo de control de vehículo)} x 100
La tabla 3 muestra la inhibición de la micción (%) observada cuando se administraron respectivamente algunos compuestos de ejemplo incluidos en los compuestos de fórmula (I) en la cantidad de 3 mg/kg. El valor con un símbolo “*” representa la inhibición (%) observada cuando se administró 1 mg/kg del compuesto correspondiente.
[Tabla 3]
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Los resultados mostrados anteriormente sugieren que los compuestos representados por la fórmula (I) inhiben P-LAP (IRAP), es decir una aminopeptidasa que escinde AVP, para inhibir la degradación de AVP endógena, lo cual da como resultado una producción de orina reducida.
(4) Prueba de antidiuresis en ratas continuamente hidratadas con carga con agua adicional (administración oral)
Se usaron ratas Wistar macho en la prueba. Inicialmente, se administró de manera forzada una carga de agua con 15 ml/kg de agua destilada a las ratas. Cada 30 minutos después de la carga con agua, se midió el volumen de orina recogido durante 30 minutos y se administró de manera forzada agua destilada a las ratas en una cantidad igual al volumen de orina excretado durante los últimos 30 minutos. Se repitió este procedimiento de carga con agua hasta terminarse la prueba para mantener el estado diurético. Después de que el volumen de orina cada 30 minutos se volviera estable, se administraron por vía oral compuestos de ejemplo individuales incluidos en compuestos de fórmula (I) (EJ-a: 100 mg/kg del compuesto del ejemplo 17(1); o EJ-b: 30 mg/kg del compuesto del ejemplo 105) o dDAVP (30 mg/kg) disueltos en un vehículo (que contenía el 10% de N,N-dimetilformamida, el 10% de propilenglicol y el 80% de agua destilada; 3 ml/kg) o en agua destilada. Se dividieron adicionalmente los grupos individuales en dos subgrupos y se administró de manera forzada agua destilada adicional con una carga de 15 ml/kg a uno de los subgrupos dos veces, es decir a las dos horas y tres horas después de la administración. Para comparación, el grupo de vehículo al que sólo se le administró el vehículo también se sometió a las administraciones adicionales de carga con agua. Se extrajo sangre de la mitad de las ratas en cada grupo sometido a administraciones adicionales de carga con agua, a las tres horas después de la administración (inmediatamente antes de la segunda carga con agua adicional) y de la otra mitad a las cuatro horas después de la administración, y se midieron los niveles de sodio en plasma con un analizador de electrolitos automático para determinar los niveles de sodio en plasma a las tres horas y cuatro horas después de la administración, respectivamente (cada grupo consistía en de siete a ocho ratas). En la figura 1 se muestran cambios en el volumen de orina en grupos individuales y en la tabla 4 se muestran los niveles de sodio en plasma del grupo al que se le administraron cargas con agua adicionales.
[Tabla 4]
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En los grupos de EJ-a, EJ-b y dDAVP sin cargas con agua adicionales, la producción de orina se redujo rápidamente después de la administración del compuesto de prueba y casi se detuvo después de dos horas desde la administración, y tal efecto se mantuvo hasta cuatro horas después de la administración. En cambio, en los grupos de EJ-a y EJ-b con cargas con agua adicionales, la producción de orina se redujo como resultado de la administración de los compuestos de prueba individuales pero se reanudó después de la administración de las cargas con agua adicionales. Después de cuatro horas desde la administración del material de prueba, se recuperaron los volúmenes de orina hasta una cantidad de aproximadamente la mitad de la del grupo de vehículo, mientras que la producción de orina no se reanudó en los grupos a los que se les administró dDAVP ni siquiera después de la administración de las cargas con agua adicionales (véase la figura 1).
En los grupos de vehículo, EJ-a y EJ-b, los niveles de sodio en plasma disminuyeron ligeramente después de tres horas y cuatro horas desde la administración, mientras que se observaron disminuciones más significativas en el nivel de sodio en plasma en el grupo de dDAVP en comparación con los grupos de vehículo, EJ-a y EJ-b. Se supone que tal resultado refleja el nivel de sodio en plasma reducido debido a la retención de líquidos corporales provocada por las cargas con agua adicionales (véase la tabla 4).
El nivel de AVP en plasma está regulado estrictamente por osmolalidad en plasma. Se sabe que una ingesta de agua excesiva reduce la producción y secreción de AVP provocando diuresis. Los resultados indican que los compuestos de ejemplo tienen un efecto antidiurético basado en la inhibición de P-LAP mediante AVP endógena y sugieren que tales compuestos tienen un bajo impacto sobre el nivel de sodio en plasma, incluso en un caso de ingesta de agua excesiva, porque un nivel reducido de AVP endógena reduce el efecto antidiurético. Por tanto, se espera que el compuesto representado por la fórmula (I) implique menos riesgos de hiponatremia, a diferencia de los agonistas del receptor V2.
Una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos representados por la fórmula (I) o sales de los mismos como principio activo puede prepararse mediante un método habitual usando un excipiente generalmente usado en la técnica, es decir, un excipiente o un portador para un producto farmacéutico.
Una composición farmacéutica de este tipo puede administrarse en cualquier forma, tal como administración oral de comprimidos, pastillas, cápsulas, gránulos, polvo o líquido, y administración parental mediante inyección intraarticular, intravenosa o intramuscular, supositorios, líquido transdérmico, parches transdérmicos, líquido transmucoso, parches transmucosos o inhalaciones.
Una composición sólida para administración oral puede estar en forma, por ejemplo, de un comprimido, polvo y gránulos. Una composición sólida de este tipo contiene uno o más principios activos mezclados con al menos un excipiente inactivo. La composición puede contener un aditivo inactivo, por ejemplo, un lubricante, un agente disgregante, un agente estabilizante y un agente solubilizante, según técnicas convencionales. Los comprimidos o las pastillas pueden estar recubiertos con azúcar o una película de material soluble gástrico o entérico, si es necesario.
Una composición líquida para administración oral incluye una emulsión, disolución, suspensión, jarabe y elixir farmacéuticamente aceptable, y contiene un diluyente inactivo habitual, por ejemplo, agua purificada o etanol. La composición líquida puede contener un aditivo tal como un agente solubilizante, un humectante y un agente de suspensión; un agente edulcorante; un agente aromatizante; un agente aromático; y un conservante, además del diluyente inactivo.
Una inyección para administración parenteral contiene disolvente estéril acuoso o no acuoso, suspensión o emulsión. Los ejemplos del disolvente acuoso incluyen agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos del disolvente no acuoso incluyen alcoholes tales como etanol. La composición puede contener además un agente de tonicidad, un conservante, un humectante, un emulsionante, un dispersante, un estabilizador o un agente solubilizante. Estos componentes se esterilizan mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, combinación con un bactericida o irradiación, por ejemplo. Estos componentes también pueden formularse para dar una composición sólida estéril que va a disolverse o suspenderse en un disolvente estéril para inyección antes de su uso.
Si el compuesto representado por la fórmula (I) se administra por vía oral, una dosis diaria apropiada es de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 30 mg/kg, más preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg, por peso corporal, y se administra diariamente en una única dosis o en de dos a cuatro dosis separadas. Si el compuesto se administra por vía intravenosa, una dosis diaria apropiada es de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg por peso corporal, y se administra diariamente en una única dosis o en dosis separadas. Si el compuesto se administra por vía transmucosa, una dosis diaria apropiada es de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal, y se administra diariamente en una única dosis o en dosis separadas. La dosis se determina de manera apropiada dependiendo, por ejemplo, del síntoma, la edad y el sexo del paciente individual. Si el compuesto representado por la fórmula (I) se usa para la prevención o el tratamiento de nicturia, puede administrarse preferiblemente una vez al día después de la cena o antes de acostarse, por ejemplo.
La composición farmacéutica de la presente invención contiene uno o más compuestos representados por la fórmula (I) o sales de los mismos en una cantidad del 0,01 al 100% en peso, en una realización del 0,01 al 50% en peso, como principio activo, mientras que la cantidad puede variar dependiendo de la vía de administración, la forma de dosificación, el sitio de administración y el tipo de excipiente o aditivo.
El compuesto representado por la fórmula (I) puede usarse en combinación con diversos agentes terapéuticos o agentes preventivos para enfermedades para las que se supone que el compuesto de fórmula (I) es eficaz. El compuesto representado por la fórmula (I) y el agente que va a usarse en combinación con el mismo pueden administrarse de manera simultánea, secuencial o a intervalos de tiempo deseados. La preparación que va a administrarse de manera simultánea puede combinarse con el compuesto de fórmula (I) o formularse como preparación independiente.
Ejemplos
A continuación en el presente documento, se describirán en más detalle los procedimientos de producción para el compuesto representado por la fórmula (I) con referencia a los ejemplos. Los procedimientos de producción para los compuestos de partida se describirán en los ejemplos de producción y los procedimientos de producción para los compuestos comparativos se describirán en los ejemplos de referencia.
Tal como se usa en el presente documento, la unidad “mol/l” para una concentración se abrevia como “M” por conveniencia. Por ejemplo, “disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M” se refiere una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l.
En los ejemplos, los ejemplos de producción y las tablas a continuación, pueden usarse las siguientes abreviaturas: DMF: N,N-dimetilformamida; AcOEt: acetato de etilo; AcOH: ácido acético; THF: tetrahidrofurano; MeCN: acetonitrilo; EtOH: etanol; MeOH: metanol; DOX: 1,4-dioxano; DMSO: dimetilsulfóxido; Et3N: trietilamina; DIPEA: diisopropiletilamina; Pd(OAc)2: acetato de paladio; Pd/C: paladio sobre carbono; NaBH4: borohidruro de sodio; LDA: diisopropilamida de litio; CMBP: (cianometilen)tri-n-butilfosforano; CMMP: (cianometilen)trimetilfosforano; ODS: octadecilsililo; PEj.: número de ejemplo de producción; Ej.: número de ejemplo; REj.: número de ejemplo de referencia; PSin: el número de ejemplo de producción en el que se prepara un compuesto mediante el mismo método; Sin: número de ejemplo en el que se prepara un compuesto mediante el mismo método; Estr.: fórmula estructural química (Me: metilo, Et: etilo, cHex: ciclohexilo, Boc: terc-butoxicarbonilo, Ph: fenilo, Bn: bencilo, tBu: terc-butilo, TIPS: triisopropilsililo, TBDMS: terc-butil(dimetil)sililo); DATOS: datos fisicoquímicos, ESI+: valor de m/z en espectrometría de masas (ionización por electropulverización (ESI); que representa [M+H]+ a menos que se especifique lo contrario); APCI/ESI+: APCI/ESI-M S (ionización química a presión atmosférica (APCI); APCI/ESI indica medición simultánea mediante APCI y ESI; que representa [M+H]+ a menos que se especifique lo contrario); EI: valor de m/z en espectrometría de masas (ionización por electrones (EI); que representa [M]+ a menos que se especifique lo contrario); y C i+: valor de m/z en espectrometría de masas (ionización química (CI); que representa [M+H]+ a menos que se especifique lo contrario).
El símbolo “*” en una fórmula estructural química indica que el compuesto correspondiente es un isómero individual que tiene la configuración indicada. El símbolo “#” indica que el compuesto correspondiente tiene la configuración estérica indicada y es mezcla de isómeros que tienen las configuraciones (R) y (S), respectivamente, en un carbono asimétrico con la configuración estérica no indicada. El símbolo “#2” indica que el compuesto correspondiente tiene la configuración indicada y es una mezcla de isómeros que tienen las configuraciones (R) y (S), respectivamente, en el resto de sulfóxido. El símbolo “$ ” indica que el compuesto correspondiente tiene la configuración indicada y es una mezcla de exodiastereómeros en el resto de biciclo[2.2.1]hept-2-ilo. “HCl” en una fórmula estructural indica que el compuesto es un monoclorhidrato, “2HCl” indica que el compuesto es un diclorhidrato y “3HCl” indica que el compuesto es un triclorhidrato. Un doble enlace representado con dos líneas cruzadas en una fórmula química indica que el doble enlace forma un isómero E o isómero Z, o una mezcla de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, puede usarse un software de nomenclatura tal como ACD/Name (marca comercial registrada, Advanced Chemistry Development, Inc.) para la nomenclatura de compuestos en algunos casos.
Se usó RINT-TTRII en la medición de difracción de rayos X de polvo descrita en el presente documento. La difractometría se llevó a cabo en las siguientes condiciones: tubo de rayos X: Cu; corriente de tubo: 300 mA; tensión de tubo: 50 kV; ancho de muestreo: 0,020°; velocidad de barrido: 4°/min; longitud de onda: 1,54056 A; intervalo de ángulo de difracción en la medición (20): de 2,5 a 40°. En la difracción de rayos X de polvo, la distancia de red cristalina y el patrón completo son importantes para la identificación de cristales en vista de las características de los datos. El ángulo de difracción y la intensidad pueden variar ligeramente dependiendo de la dirección de crecimiento de cristal, el tamaño de partícula y las condiciones de medición, y no deben interpretarse estrictamente. Tal como se usa en el presente documento, el ángulo de difracción (20) en el patrón de difracción de rayos X de polvo se interpreta con un margen de error generalmente aceptable en la medición, por ejemplo, un margen de error de 0,2°.
Ejemplo 1
Bajo una atmósfera de argón, se añadió CMBP (0,353 ml) a una mezcla de (3R,4S)-3-[(4-hidroxipiridin-2-il)metil]-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (150 mg), 2-ciclopropiletanol (116 mg) y tolueno (1,5 ml) y se agitó la mezcla a 150°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt). Se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (1,5 ml) a una mezcla del compuesto obtenido y MeOH (1,5 ml) y se agitó la mezcla a 50°C durante 2 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se concentró a presión reducida. Se enfrió una mezcla del residuo resultante y DOX (1,5 ml) con un baño de agua helada, posteriormente se añadió ácido clorhídrico 9 M (1,5 ml) a la misma y se agitó la mezcla a 50°C durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico). Después de añadir MeOH y MeCN al compuesto obtenido, se eliminó por destilación el disolvente de la mezcla obtenida para dar ácido (2R,3S)-3-amino-2-{[4-(2-cidopropiletoxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico (27 mg) como un sólido.
Ejemplo 2
Se añadió ácido clorhídrico 6 M (1,1 ml) a una mezcla de (3R,4S)-3-{[4-(2-ciclopropiletoxi)piridin-2-il]metil}-4-[(3-ciclopropilpropoxi)metil]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (121 mg) y THF (5 ml) y se agitó la mezcla a 60°C durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico) para dar (1) ácido (2R,3S )-3-amino-4-[(4-clorohexil)oxi]-2-{[4-(2-ciclopropiletoxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxibutanoico (26,8 mg) y (2) ácido (2R,3S)-3-amino-2-{[4-(2-ciclopropiletoxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxi-4-[(4-hidroxihexil)oxi]butanoico (31,7 mg) cada uno como un sólido.
Ejemplo 3
Se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (1,2 ml) a una mezcla de (3R,4S)-3-{[4-(ciclohexiloxi)piridin-2-il]metil}-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (85 mg) y MeOH (1,2 ml) y se agitó la mezcla a 70°C durante 4,5 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante con un baño de agua helada, se añadió ácido clorhídrico concentrado (1 ml) a la misma. Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 13 horas y posteriormente a 50°C durante 1,5 horas. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico). Se disolvió el compuesto obtenido en una mezcla de MeCN y una cantidad en exceso de ácido clorhídrico 1 M, se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar diclorhidrato de ácido (2R,3S)-3-amino-2-{[4-(ciclohexiloxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico (54,6 mg) como un sólido.
Ejemplo 4
Se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (0,5 ml) a una mezcla de (3R,4S)-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-{[4-(espiro[2.5]octa-6-iloxi)piridin-2-il]metil}azetidin-2-ona (40 mg) y MeOH (0,5 ml) y se agitó la mezcla a 70°C durante 5 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante con un baño de agua helada, se añadió ácido clorhídrico 6 M (0,5 ml) a la misma y se concentró a presión reducida. Se añadieron ácido clorhídrico 1 M (1 ml) y MeCN (0,5 ml) al residuo resultante y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se purificó la mezcla obtenida mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico) para dar ácido (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-{[4-(espiro[2.5]octa-6-iloxi)piridin-2-il]metil}hexanoico (8,2 mg) como un sólido.
Ejemplo 5
Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a una mezcla de (3R,4R)-4-{[(ciclopropilmetil)sulfanil]metil}-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)azetidin-2-ona (39,7 mg) y CH2Cl2 (0,5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida, se añadieron MeOH (1,5 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (1,5 ml) al residuo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió ácido clorhídrico 1 M a la mezcla de reacción resultante para ajustar el pH a aproximadamente 7 y se concentró la mezcla a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico) para dar ácido (2R,3R)-3-amino-4-[(ciclopropilmetil)sulfanil]-2-hidroxi-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)butanoico (18,4 mg) como un sólido.
Ejemplo 6
Se añadió ácido clorhídrico 6 M (1 ml) a (3R,4S)-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)azetidin-2-ona (30 mg) y se agitó la mezcla a 60°C durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico). Se añadió una cantidad en exceso de ácido clorhídrico 1 M al compuesto obtenido y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar diclorhidrato de ácido (2R,3S )-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)hexanoico (25 mg) como un sólido.
Ejemplo 7
Se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (2 ml) a una mezcla de (3R,4S)-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-{[4-(1-feniletoxi)piridin-2-il]metil}azetidin-2-ona (93 mg) y MeOH (4 ml) y se agitó la mezcla a 60°C durante 6 horas. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida. Se añadieron DOX (4 ml) y ácido clorhídrico 1 M (20 ml) al residuo resultante y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico) para dar (1) ácido (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-5metil-2-{[4-(1-feniletoxi)piridin-2-il]metil}hexanoico (20,4 mg) y (2) ácido (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-2-[(4-hidroxipiridin-2-il)metil]-5-metilhexanoico (13,3 mg) cada uno como un sólido.
Ejemplo 8
Se añadió cloruro de hidrógeno (disolución de DOX 4 M, 0,6 ml) a una mezcla de {(1S)-1-[(4R)-2,2-dimetil-4-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-3-metilbutil}carbamato de terc-butilo (100 mg) y DOX (1 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico). Se añadieron CH2Cl2 (1 ml) y cloruro de hidrógeno (disolución de DOX 4 M, 0,2 ml) al compuesto obtenido. Se eliminó por destilación el disolvente de la mezcla obtenida a presión reducida para dar diclorhidrato de (5R)-5-[(1S)-1-amino-3-metilbutil]-2,2-dimetil-5-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-1,3-dioxolan-4-ona (72 mg) como un sólido.
Ejemplo 9
Se agitó una mezcla de (3R,4S)-4-(2-ciclobutiletil)-3-{[4-(2-ciclopropiletoxi)piridin-2-il]metil}-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (212 mg), THF (5 ml) y ácido clorhídrico 6 M (1 ml) a 60°C durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico) para dar ácido (2R,3S)-3-amino-5-ciclobutil-2-{[4-(2-ciclopropiletoxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxipentanoico (124 mg) como un sólido.
Ejemplo 10
Bajo una atmósfera de argón, se agitó una mezcla de ácido (2R,3S)-3-amino-3-(4-bromofenil)-2-{[4-(ciclohexiloxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxipropanoico (191 mg), cianuro de zinc (250 mg), bis(tri-tercbutilfosfina)paladio(0) (87 mg), zinc (5 mg) y N,N-dimetilacetamida (3,8 ml) a 95°C durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la misma y se extrajo la mezcla dos veces con CH2Cl2. Se combinó la fase orgánica obtenida, se lavó secuencialmente con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se añadió agua al residuo resultante y se retiraron los materiales insolubles mediante filtración y se purificó el filtrado mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico). Se añadió una cantidad en exceso de ácido clorhídrico 1 M al compuesto obtenido y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar diclorhidrato de ácido (2R,3S)-3-amino-3-(4-cianofenil)-2-{[4-(ciclohexiloxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxipropanoico (76 mg) como un sólido.
Ejemplo 11
Bajo una atmósfera de argón, se agitó una mezcla de ácido (2R,3S)-3-amino-4-(2-bromofenoxi)-2-{[4-(ciclohexiloxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxibutanoico (141 mg), cianuro de zinc (345 mg), bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0) (150 mg), zinc (19 mg) y N,N-dimetilacetamida (2,8 ml) a 95°C durante 8 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante y se extrajo la mezcla dos veces con CH2Cl2. Se combinaron las fases orgánicas obtenidas, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se añadieron ácido clorhídrico 1 M y AcOEt al residuo resultante. Se separaron la fase orgánica y la fase acuosa y se purificó la fase acuosa obtenida mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico) para dar ácido (2R,3S)-3-amino-4-(2-cianofenoxi)-2-{[4-(ciclohexiloxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxibutanoico (58 mg) como un sólido.
Ejemplo 12
Se agitó una mezcla de diclorhidrato de ácido (15S,16R)-15-amino-16-hidroxi-2,13-dioxa-19-azabiciclo[16.3.1]docosa-1(22),7,18,20-tetraeno-16-carboxílico (30 mg), EtOH (10 ml) y el 10% de Pd/C (contenido de agua del 50%, 50 mg) a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno de 3 atm. Se añadió Celite a la mezcla de reacción resultante y se retiraron los materiales insolubles mediante filtración. Se concentró el filtrado obtenido a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico). Se añadió una cantidad en exceso de ácido clorhídrico 1 M al compuesto obtenido y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar diclorhidrato de ácido (15S,16R)-15-amino-16-hidroxi-2,13-dioxa-19-azabiciclo[16.3.1]docosa-1(22),18,20-torieno-16-carboxílico (18 mg) como un sólido.
Ejemplo 13
Se añadió piperidina (0,11 ml) a una mezcla de ácido (2R,3S)-3-amino-2-[(4-cloropiridin-2-il)metil]-2-hidroxi-5-metilhexanoico (30 mg) y agua (0,6 ml) y se agitó la mezcla a 130°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. Se enfrió la mezcla de reacción resultante con un baño de agua helada, posteriormente se añadió ácido clorhídrico 1 M (1,2 ml) a la misma y se purificó mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico). Se añadió una cantidad en exceso de ácido clorhídrico 1 M al compuesto obtenido y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar diclorhidrato de ácido (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-{[4-(piperidin-1 -il)piridin-2-il]metil}hexanoico (25,6 ml) como un sólido.
Ejemplo 14
Se añadió CMBP (0,23 ml) a una mezcla de (3R,4S)-3-[(4-hidroxipiridin-2-il)metil]-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (100 mg), 1-naftilmetanol (140 mg) y tolueno (2 ml) y se agitó la mezcla a 110°C durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida. Se añadieron DOX (1 ml) y ácido clorhídrico 6 M (1 ml) al residuo resultante y se agitó la mezcla a 60°C durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante y se lavó la mezcla con AcOEt. Se concentró la fase acuosa obtenida a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico). Después de añadir una cantidad en exceso de ácido clorhídrico 1 M al compuesto obtenido, se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar diclorhidrato de ácido (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-{[4-(1-naftilmetoxi)piridin-2-il]metil}hexanoico (55,6 mg) como un sólido.
Ejemplo 15
Se añadió CMBP (0,35 ml) a una mezcla de (3R,4S)-3-[(4-hidroxipiridin-2-il)metil]-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (150 mg), 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etanol (170 mg) y tolueno (3 ml) y se agitó la mezcla a 90°C durante la noche. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se concentró a presión reducida. Se añadieron DOX (1 ml) y ácido clorhídrico 6 M (3 ml) al residuo resultante y se agitó la mezcla a 60°C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la misma y se lavó la mezcla con AcOEt. Se concentró la fase acuosa obtenida a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico) para dar ácido (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-({4-[2-(1-metiMH-pirazol-4-il)etoxi]piridin-2-il}metil)hexanoico (65 mg) como un sólido.
Ejemplo 16
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió CMMP (100 mg) a una mezcla de (3R,4S)-3-[(4-hidroxipiridin-2-il)metil]-4- isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (200 mg), (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-ol (135 mg) y tolueno (4 ml) y se agitó la mezcla a 170°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se concentró a presión reducida. Se añadieron DOX (1,33 ml) y ácido clorhídrico 6 M (4 ml) al residuo resultante y se agitó la mezcla a 60°C durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la misma y se lavó la mezcla con AcOEt. Se concentró la fase acuosa obtenida a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico). Se añadió una cantidad en exceso de ácido clorhídrico 1 M al compuesto obtenido y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar diclorhidrato de ácido (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-[(4-{[(1S,2S,3R,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hepta-3-il]oxi}piridin-2-il)metil]hexanoico (15 mg) como un sólido.
Ejemplo 17
(1) Se añadió tampón fosfato 0,2 M (30 ml) con el pH ajustado a 7,7 a diclorhidrato de ácido (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-5- metil-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)hexanoico (625 mg), posteriormente se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M para ajustar el pH de la mezcla de reacción a aproximadamente 7,7 y luego se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se recogió el precipitado mediante filtración para dar ácido (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)hexanoico (509 mg) como un sólido. Se usó el sólido obtenido (100 mg) para la reacción (2) que se describirá más adelante. Se combinó el sólido restante con un sólido de un mismo compuesto preparado por separado de la misma manera (5,27 g totales). Se añadió al sólido del compuesto EtOH (28,5 ml) y agua (19 ml) y se calentó la mezcla hasta 80°C y se agitó hasta que se disolvió el sólido. Se dejó enfriar gradualmente la disolución obtenida hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se recogió el precipitado mediante filtración para dar ácido (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)hexanoico (4,29 g) como un cristal. El cristal obtenido tenía un patrón de difracción de rayos X de polvo que tenía picos a aproximadamente 20 (°) 5,2, 10,2, 10,4, 13,6, 17,0, 17,5, 18,5, 20,4, 20,9, 21,2 y 23,1.
(2) Se enfrió una mezcla de ácido (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)hexanoico (100 mg) y MeOH (2 ml) con un baño de agua helada y posteriormente se añadió cloruro de tionilo (0,5 ml) a la misma con agitación. Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 3 días y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de amino-sílice (hexano/AcOEt). Se añadió una cantidad en exceso de ácido clorhídrico 1 M al compuesto obtenido y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar diclorhidrato de (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)hexanoato de metilo (48 mg) como un sólido.
Ejemplo 18
Se añadió n-butanotiol (0,11 ml) a una mezcla de ácido (2R,3S)-3-amino-2-[(4-cloropiridin-2-il)metil]-2-hidroxi-5-metilhexanoico (100 mg), DIPEA (0,12 ml), carbonato de potasio (150 mg) y DMF (3 ml) y se agitó la mezcla a 120°C durante 3 horas bajo irradiación de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la misma. Se purificó la mezcla obtenida mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico) para dar ácido (2R,3S)-3-amino-2-{[4-(butilsulfanil)piridin-2-il]metil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico (15 mg) como un sólido.
Ejemplo 19
Se agitó una mezcla de ácido (2R,3S)-3-amino-2-[(4-cloropiridin-2-il)metil]-2-hidroxi-5-metilhexanoico (50 mg), 2-naftol (126 mg), carbonato de cesio (284 mg) y N,N-dimetilacetamida (1,5 ml) a 150°C durante 2 horas bajo irradiación de microondas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente, posteriormente se diluyó con agua y se lavó dos veces con dietil éter. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (1,9 ml) a la fase acuosa obtenida y posteriormente se purificó mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico). Se añadieron MeCN y una cantidad en exceso de ácido clorhídrico 1 M al compuesto obtenido y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar diclorhidrato de ácido (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-{[4-(2-naftiloxi)piridin-2-il]metil}hexanoico (10,4 mg) como un sólido.
Ejemplo 20
Se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (0,25 ml) a una mezcla de {(1S)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]pirridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-3-metilbutil}carbamato de terc-butilo (10 mg), DOX (0,25 ml) y MeOH (0,25 ml) y se agitó la mezcla a 50°C durante 5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se concentró a presión reducida. Después de añadir DOX (0,25 ml) al residuo resultante, se añadió cloruro de hidrógeno (disolución de DOX 4 M, 0,25 ml) a la misma con enfriamiento en un baño de hielo y posteriormente se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se enfrió de nuevo la mezcla de reacción resultante con un baño de agua helada, se añadieron disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (0,5 ml) y DOX a la misma y se concentró la mezcla a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna o Ds (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico) para dar ácido (2R,3S)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico (5 mg) como un sólido.
Ejemplos 21 a 101
Se produjeron los compuestos de ejemplo mostrados en las tablas que se describen más adelante de la misma manera que en el método descrito en los ejemplos anteriores.
Ejemplo 102
Bajo una atmósfera de argón, se agitó una mezcla de (3R,4S)-3-[(4-cloropiridin-2-il)metil]-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (300 mg), clorhidrato de N-(2,2,2-trifluoroetil)ciclohexanamina (270 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (129 mg), 2-(diciclohexilfosfina)-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (135 mg), tercbutóxido de sodio (390 mg) y tolueno (12 ml) a 120°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-3-({4-[ciclohexil(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-2-il}metil)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (150 mg) como un producto oleoso. Se preparó diclorhidrato de ácido (2R,3S)-3-amino-2-({4-[ciclohexil(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-2-il}metil)-4-(4-fluorofenoxi)-2-hidroxibutanoico (15 mg) como un sólido a partir del producto oleoso anterior (80 mg) de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 6.
Ejemplo 103
Se agitó una mezcla de tioacetato de S-{[(2R,3R)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-4-oxoazetidin-2-il]metilo} (200 mg), MeOH (2 ml), DMF (2 ml), yoduro de metilo (0,08 ml) y carbonato de potasio (180 mg) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante. Se extrajo la mezcla con AcOEt y posteriormente se concentró a presión reducida. Se añadieron MeOH (2 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (1 ml) al residuo resultante y se agitó la mezcla a 60°C durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente, se concentró la mezcla a presión reducida. Se añadieron DOX (2 ml) y ácido clorhídrico 6 M (3 ml) al residuo resultante con enfriamiento en un baño de hielo. Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 5 horas y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico) para dar ácido (2R,3R)-3-amino-2-hidroxi-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-4-(metilsulfanil)butanoico (100 mg) como un sólido.
E je m p lo 104
Se agitó una mezcla de tioacetato de S-{[(2R,3R)-3-({4-[(2R)-hexan-2-iloxi]piridin-2-il}metil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-oxoazetidin-2-il]metil} (100 mg), MeOH (1 ml), DMF (1 ml), 1-yodo-2-metilpropano (0,08 ml) y carbonato de potasio (100 mg) a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante. Se extrajo la mezcla con AcOEt y posteriormente se concentró a presión reducida. Se añadieron MeOH (1 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (1 ml) al residuo resultante y se agitó la mezcla de reacción resultante a 60°C durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se concentró a presión reducida. Se añadieron DOX (1 ml) y ácido clorhídrico 6 M (3 ml) al residuo resultante y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico). Se añadió una cantidad en exceso de ácido clorhídrico 1 M al compuesto obtenido y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar diclorhidrato de ácido (2R,3R)-3-amino-2-({4-[(2R)-hexan-2-iloxi]piridin-2-il}metil)-2-hidroxi-4-(isobutilsulfanil)butanoico (48 mg) como un sólido.
Ejemplo 105
Se añadió ácido clorhídrico 3 M (6 ml) a una mezcla de (3R,4R)-4-[(etilsulfanil)metil]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)azetidin-2-ona (598 mg) y DOX (1,5 ml) y se agitó la mezcla a 60°C durante 2 horas. Después de añadir disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (1,5 ml) a la mezcla de reacción resultante con enfriamiento en un baño de hielo, se concentró la mezcla a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en agua (10 ml) y se ajustó el pH de la disolución a aproximadamente 2,0 con disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M. Después de añadir EtOH (3 ml), se ajustó el pH de la disolución a aproximadamente 7,0 con disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M y ácido clorhídrico 1 M. Se agitó la mezcla obtenida a temperatura ambiente durante 15 horas. Se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con agua para dar ácido (2R,3R)-3-amino-4-(etilsulfanil)-2-hidroxi-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)butanoico (417 mg) como un cristal. El cristal obtenido tenía un patrón de difracción de rayos X de polvo que tenía picos a aproximadamente 20 (°) 5,1, 13,8, 17,6, 18,2, 18,5, 18,7, 19,1, 20,3, 20,7, 23,4, 24,3 y 25,2.
Ejemplos 106-146
Se produjeron los compuestos de ejemplo mostrados en las tablas que se describen más adelante de la misma manera que en el método descrito en los ejemplos anteriores.
Las tablas que se describen más adelante muestran la estructura, los datos fisicoquímicos y el método de producción de los compuestos de ejemplo.
Ejemplo de producción 1
Se agitó una mezcla de (3R,4S)-3-[(4-hidroxipiridin-2-il)metil]-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (200 mg), cis-4-metilciclohexanol (0,224 ml), CMBP (0,467 ml) y tolueno (4 ml) a 90°C durante la noche. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)azetidin-2-ona (35 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 2
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió CMMP (65 mg) a una mezcla de (3R,4S)-3-[(4-hidroxipiridin-2-il)metil]-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (160 mg), (5R,8S)-1-oxaespiro[4.5]decan-8-ol (78 mg) y tolueno (2 ml) y se agitó la mezcla a 140°C durante 1,5 horas bajo irradiación de microondas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt/MeOH) para dar (3R,4S)-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(5S,8R)-1-oxaespiro[4.5]deca-8-iloxi]piridin-2-il}metil)azetidin-2-ona (63 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 3
Bajo una atmósfera de argón, a una mezcla de (3R,4S)-3-hidroxi-4-isobutilazetidin-2-ona (38,9 g), cloro(metoxi)metano (90 ml) y THF (778 ml) se le añadió NaH (dispersión de aceite mineral al 60%, 26 g totales) en porciones (aprox. 5 g x 5 veces) a lo largo de un periodo de 1 hora con enfriamiento en un baño de hielo. Después de agitar la mezcla de reacción resultante durante 1 hora con enfriamiento en un baño de hielo, se añadió disolución acuosa de cloruro de amonio al 5% a la misma. Después de separar la fase orgánica, se extrajo la fase acuosa 3 veces con AcOEt. Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron secuencialmente con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (57,89 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 4
Se añadió hexametildisilazida de potasio (disolución 1,0 M en THF, 1,5 ml) a una mezcla de (3R,4S)-4-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-3-(metoximetoxi)azetidin-2-ona (302 mg), cloro(metoxi)metano (0,15 ml), yoduro de tetra-nbutilamonio (500 mg) y THF (9 ml) con enfriamiento en un baño de hielo, se agitó la mezcla durante 1 hora y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-4-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (247 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 5
Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a una mezcla de clorhidrato de 4-(benciloxi)-2-(clorometil)piridina (17,5 g) y CHCh. Después de separar la fase orgánica de la mezcla obtenida, se extrajo la fase acuosa con CHCh. Se combinaron las fases orgánicas obtenidas, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. Se añadió yoduro de sodio (20 g) a una mezcla del producto oleoso obtenido, THF (100 ml) y acetona (100 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó la mezcla con tolueno. Se concentró la mezcla resultante hasta aproximadamente 50 ml a presión reducida y se añadieron tolueno y sulfato de magnesio anhidro a la mezcla obtenida. Se retiró el material insoluble mediante filtración y se concentró de nuevo el filtrado obtenido hasta aproximadamente 50 ml a presión reducida (mezcla A).
Bajo una atmósfera de argón, se añadió gota a gota LDA (disolución 1,12 M en hexano-THF, 60 ml) con agitación a una mezcla de (3R,4S)-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (10 g) y THF (200 ml) a -78°C. Se agitó la mezcla de reacción resultante a la misma temperatura durante 30 minutos y posteriormente se añadió gota a gota la mezcla A a la misma temperatura. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 3 horas y posteriormente se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante hasta 0°C, se añadió agua a la misma y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-3-{[4-(benciloxi)piridin-2-il]metil}-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (14,5 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 6
Con enfriamiento en un baño de hielo, se añadió cloruro de tionilo (17 ml) a una mezcla de [4-(benciloxi)piridin-2-il]metanol (23,6 g) y CH2O 2 (500 ml). Se dejó calentar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida y se añadió tolueno al residuo. Se concentró la mezcla obtenida a presión reducida y se lavó el residuo resultante con diisopropil éter para dar clorhidrato de 4-(benciloxi)-2-(clorometil)piridina (24,9 g) como un sólido.
Ejemplo de producción 7
Bajo una atmósfera de argón, se añadió el 10% de Pd/C (contenido de agua del 50%, 1,45 g) a una mezcla de (3R,4S)-3-{[4-(benciloxi)piridin-2-il]metil}-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (14,5 g) y MeOH (200 ml) y posteriormente se agitó la mezcla durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción resultante a través de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCh/MeOH) para dar (3R,4S)-3-[(4-hidroxipiridin-2-il)metil]-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (9,8 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 8
Bajo una atmósfera de argón, se agitó una mezcla de (3R,4S)-3-{[4-(ciclohexiloxi)piridin-2-il]metil}-4-(hidroximetil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (250 mg), CMBP ( 280 mg), 2-bromofenol (220 mg) y tolueno ( 6 ml) a 90°C durante 8 horas. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-4-[(2-bromofenoxi)metil]-3-{[4-(ciclohexiloxi)piridin-2-il]metil}-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (338 mg) como un sólido.
Ejemplo de producción 9
Se añadió NaH (dispersión de aceite mineral al 60%, 3,0 g) a una mezcla de 2-ciclopropiletanol (5,04 g) y DMF (90 ml) con enfriamiento en un baño de hielo y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió una disolución de 4-cloropiridin-2-carbonitrilo (8 , 6 g) en DMF (10 ml) a la mezcla de reacción resultante y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante con enfriamiento en un baño de hielo y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 4-(2-ciclopropiletoxi)piridin-2-carbonitrilo (6,76 g) como un sólido.
Ejemplo de producción 10
Se añadió metóxido de sodio (disolución al 28% en MeOH, 7,2 ml) a una mezcla de 4-(2-ciclopropiletoxi)piridin-2-carbonitrilo (6,76 g) y MeOH (140 ml) con enfriamiento en un baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (120 ml) a la mezcla de reacción resultante y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida y se añadieron AcOEt y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo resultante. Se separó la fase orgánica de la mezcla obtenida y se extrajo la fase acuosa con AcOEt. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la fase orgánica a presión reducida, se añadió NaBH (4,0 g) a una mezcla del residuo resultante y MeOH (150 ml) con enfriamiento en un baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida y se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio al residuo y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCh/MeOH) para dar [4-(2-ciclopropiletoxi)piridin-2-il]metanol (5,89 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 11
Bajo una atmósfera de argón, se añadió bromuro de ciclopropilmetilo (0,03 ml) a una mezcla de (3R,4R)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-4-(sulfanilmetil)azetidin-2-ona (120 mg), carbonato de potasio (50 mg), yoduro de sodio (100 mg) y DMF (5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción resultante y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4R)-4-{[(ciclopropilmetil)sulfanil]metil}-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)azetidin-2 -ona (39,7 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 12
Se añadieron AcOH (0,0176 ml) y hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metileno]-N-metilmetanaminio (71 mg) con enfriamiento en un baño de hielo a una mezcla de (3R,4S)-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-{[4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2-il]metil}azetidin-2-ona (65 mg) y DMF (1 ml). Después de agitar la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió agua a la misma y se extrajo la mezcla dos veces con CHCh. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCh/MeOH) para dar (3R,4S)-3-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)oxi]piridin-2-il}metil)-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2- ona (49 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 13
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó una mezcla de (3R,4S)-3-[(4-cloropiridin-2-il)metil]-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (200 mg), trans-4-metilciclohexanocarboxamida (90 mg), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (65 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (50 mg), carbonato de cesio (200 mg) y DOX (4 ml) a 110°C durante 20 horas. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar trans-N-(2-{[(2S,3R)-2-isobutil-3- (metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-oxoazetidin-3-il]metil}piridin-4-il)-4-metilciclohexanocarboxamida (137 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 14
Se agitó una mezcla de 1-óxido de 2,5-dimetil-4-nitropiridina (2 g), alcohol bencílico (6,7 ml), carbonato de potasio (3,3 g), cloruro de benciltri-n-butilamonio (700 mg) y agua (10,5 ml) a 160°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la misma y se extrajo la mezcla tres veces con CHCh. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCh/MeOH) para dar 1-óxido de 4-(benciloxi)-2,5-dimetilpiridina (1,9 g) como un sólido.
E je m p lo de p ro d u cc ió n 15
Se agitó una mezcla de 1-óxido de 4-(benciloxi)-2,5-dimetilpiridina (4,3 g) y anhídrido acético (80 ml) a 80°C durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se concentró a presión reducida. Se añadieron MeOH (70 ml) y carbonato de potasio ( 6 g) al residuo resultante y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante y se extrajo la mezcla con CHCl3. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de amino-sílice (hexano/AcOEt) para dar [4-(benciloxi)-5-metilpiridin-2-il]metanol (1,94 g) como un sólido. Se combinó el compuesto obtenido con un mismo compuesto preparado por separado de la misma manera. Se añadió cloruro de tionilo (2,4 ml) con agitación con enfriamiento en un baño de hielo a una mezcla del [4-(benciloxi)-5-metilpiridin-2-il]metanol (3,56 g) y CH2Ch (70 ml) obtenidos y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida y se añadió tolueno al residuo. Se eliminó por destilación el disolvente de la mezcla obtenida a presión reducida para dar clorhidrato de 4-(benciloxi)-2-(clorometil)-5-metilpiridina (4,41 g) como un sólido.
Ejemplo de producción 16
Después de enfriar una mezcla de 5-[(benciloxi)metil]-4-metoxi-2-metilpiridina (500 mg) y CH2O 2 (10 ml) con un baño de agua helada, se añadió ácido m-cloroperbenzoico (contenido de agua de aproximadamente el 25%, 532 mg) a la misma y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió disolución acuosa de tiosulfato de sodio a la mezcla de reacción resultante y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de separar la fase acuosa de la fase orgánica, se lavó secuencialmente la fase orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se añadieron AcOH (1 ml) y anhídrido acético (1 ml) al residuo resultante y se agitó la mezcla a 100°C durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se concentró a presión reducida. Se añadieron MeOH (5,0 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (1 ml) al residuo resultante y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante y se extrajo la mezcla con CHCh. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCh/MeOH) para dar {5-[(benciloxi)metil]-4-metoxipiridin-2-il}metanol (380 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 17
Se agitó una mezcla de carboxilato de 4-[(2-{[(2S,3R)-2-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-oxoazetidin-3-il]metil}piridin-4-il)oxi]piperidin-1 -bencilo (216 mg), el 10% de Pd/C (contenido de agua del 50%, 22 mg) y EtOH (5 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se retiró el material insoluble mediante filtración de la mezcla de reacción resultante y posteriormente se concentró el filtrado a presión reducida. Se añadieron MeOH (5 ml) y el 10% de Pd/C (contenido de agua del 50%, 49 mg) al residuo resultante y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se retiró el material insoluble mediante filtración de la mezcla de reacción resultante y posteriormente se concentró el filtrado a presión reducida para dar (3R,4S)-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-{[4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2-il]metil}azetidin-2-ona (157 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 18
Se agitó una mezcla de 1-óxido de 2,3,5-trimetil-4-(2-feniletoxi)piridina (510 mg), cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (570 mg) y MeCN ( 8 ml) a 40°C durante 1 hora. Se añadió Et3N (0,43 ml) a la mezcla de reacción con agitación y se agitó la mezcla a 40°C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente, se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la misma y se extrajo la mezcla con CHCl3. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 2-(clorometil)-3,5-dimetil-4-(2-feniletoxi)piridina (370 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 19
Se enfrió una mezcla de (4-metoxi-6-metilpiridin-3-il)metanol (2,4 g) y DMF (20 ml) con un baño de agua helada, posteriormente se añadió NaH (dispersión de aceite mineral al 55%, 750 mg) a la misma y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió una mezcla de bromuro de bencilo (4 ml) y DMF (4 ml) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante y se extrajo la mezcla con CHCh. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCh/MeOH) para dar 5-[(benciloxi)metil]-4-metoxi-2-metilpiridina (1 g) como un producto oleoso.
E je m p lo de p ro d u cc ió n 20
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió NaBH4 (270 mg) con enfriamiento en un baño de hielo a una mezcla de carboxilato de 1-(2-cidohexiletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-metilo (640 mg) y MeOH (9 ml) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se dejó calentar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción resultante con un baño de agua helada. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio a la misma y se extrajo la mezcla tres veces con CH2Cl2. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar [1-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6 -il]metanol (560 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 21
Se agitó una mezcla de ácido (2S,3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxi-5-metilhexanoico (4 g), 1,2-dicloroetano (20 ml), 2,2-dimetoxipropano (20 ml) y p-toluenosulfonato de piridinio (385 mg) a 80°C durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente, se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la misma y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se añadieron EtOH y agua al residuo resultante y se calentó la mezcla hasta 60°C. Se dejó enfriar la mezcla obtenida hasta temperatura ambiente y posteriormente se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con agua para dar {(1R)-1-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-3-metilbutil}carbamato de terc-butilo (3,4 g) como un sólido.
Ejemplo de producción 22
Después de enfriar una mezcla de {4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metanol (9,3 g) y THF (70 ml) con un baño de agua helada, se añadió gota a gota una mezcla de PBr3 (4,2 ml) y THF (20 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción resultante con un baño de agua helada. Se añadió gota a gota MeOH (46,5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió carbono activado (1 g) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió Celite a la mezcla de reacción y se retiró el material insoluble mediante filtración a través de Celite. Se concentró el filtrado obtenido a presión reducida. Se añadió AcOEt al residuo resultante y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió gota a gota diisopropil éter a la mezcla obtenida y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se recogió el precipitado mediante filtración y se enjuagó con una mezcla de AcOEt-diisopropil éter (2:1) y diisopropil éter para dar bromhidrato de 2-(bromometil)-4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridina (13,8 g) como un sólido.
Ejemplo de producción 23
Se enfrió una mezcla de bromhidrato de 2-(bromometil)-4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridina (7,5 g) y THF (35 ml) hasta -78°C, se añadió gota a gota hexametildisilazida de litio (disolución 1,3 M en hexano, 16 ml) a la misma bajo una atmósfera de argón y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 0°C y se agitó durante 30 minutos (mezcla A).
Bajo una atmósfera de argón, se enfrió una mezcla de (3R,4S)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}azetidin-2-ona (7 g) y THF (28 ml) hasta -78°C, se añadió gota a gota LDA (disolución 1,09 M en hexano-THF, 37 ml) a la misma y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió la mezcla A a la mezcla de reacción resultante y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se añadió una mezcla de AcOH (2,1 ml) y THF (7 ml) a la mezcla de reacción resultante a -78°C y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 0°C. Se añadió dimetilamina (disolución 2 M en THF, 19,4 ml) a la misma y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se vertió la mezcla de reacción resultante en una mezcla de agua y AcOEt y se separó la fase orgánica. Se lavó secuencialmente la fase orgánica obtenida con ácido clorhídrico 1 M, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-4-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}azetidin-2-ona (7,1 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 24
Se añadió gota a gota una disolución de PBr3 (1,17 ml) en CH2Cl2 (10 ml) con enfriamiento en un baño de hielo a una disolución de {4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metanol (3,44 g) en CH2Cl2 (42 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas y posteriormente se añadió a una mezcla helada de una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y CH2O 2. Se agitó la mezcla obtenida a temperatura ambiente durante 20 minutos y posteriormente se extrajo con CH2O 2. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se diluyó con tolueno y se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 20 ml. Se diluyó de nuevo la mezcla obtenida con tolueno y se concentró de nuevo a presión reducida hasta aproximadamente 25 ml (mezcla A).
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió una disolución de {(1S)-1-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-3-metilbutil}carbamato de terc-butilo (3,12 g) en THF (62 ml) con un baño de hielo seco-acetona y se añadió gota a gota LDA (disolución 1,09 M en hexano-THF, 22 ml) a la misma. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 40 minutos mientras se enfriaba con el baño de hielo seco-acetona. Se añadió gota a gota la mezcla A y se agitó adicionalmente la mezcla durante 2 horas. Se añadió AcOH a la mezcla de reacción resultante. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se añadió AcOEt a la misma. Se lavó la mezcla obtenida con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar {(1S)-1-[(4R)-2,2-dimetil-4-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-3-metilbutil}carbamato de terc-butilo (3,63 g) como un sólido espumoso.
Ejemplo de producción 25
Se añadió 1H-benzotriazol-1-metanol (35 mg) a una mezcla de (3R,4S)-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-{[4-(piperidin-4-iloxi)piridin-2-il]metil}azetidin-2-ona (65 mg) y MeCN (1 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió borohidruro de triacetoxisodio (50 mg) a la mezcla de reacción resultante y se agitó adicionalmente la mezcla a temperatura ambiente durante 50 minutos. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción resultante con enfriamiento en un baño de hielo y se extrajo la mezcla tres veces con CHCh-MeOH (5:1). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCh/MeOH) para dar (3R,4S)-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]piridin-2-il}metil)azetidin-2-ona (56 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 26
Se preparó ácido (2R,3S)-3-amino-2-[(4-cloropiridin-2-il)metil]-2-hidroxi-5-metilhexanoico (198 mg) como un sólido a partir de (3R,4S)-3-[(4-cloropiridin-2-il)metil]-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (382 mg) de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 9.
Ejemplo de producción 27
Se agitó una mezcla de (3R,4S)-4-(2-ciclobutiletil)-3-(metoximetoxi)azetidin-2-ona (517 mg), 1,2-dicloroetano (13 ml), cloro(metoxi)metano (0,8 ml) y DIPEA (2 ml) a 90°C durante 12 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente. Se añadieron cloro(metoxi)metano (0,35 ml) y DIPEA (0,83 ml) a la misma y se agitó la mezcla a 90°C durante 5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la misma y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-4-(2-ciclobutiletil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (512 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 28
Se añadió nitrato de amonio y cerio (IV) (4,7 g) a una mezcla de (3R,4S)-4-(2-ciclobutiletil)-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (960 mg), MeCN (24 ml) y agua (12 ml) con enfriamiento en un baño de hielo y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadieron agua y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción resultante con agitación y posteriormente se añadió una disolución acuosa de hidrogenosulfito de sodio al 2% a la misma. Se filtró la mezcla de reacción resultante a través de Celite y se extrajo el filtrado con CHCl3. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-4-(2-ciclobutiletil)-3-(metoximetoxi)azetidin-2-ona (459 mg) como un sólido.
Ejemplo de producción 29
Se agitó una mezcla de (3R,4S)-4-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (3,2 g), AcOH (50 ml) y agua (13 ml) a 50°C durante 4 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3/MeOH) para dar (3R,4S)-4-[(1S)-1,2-dihidroxietil]-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (2,6 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 30
Se añadió peryodato de sodio (2,3 g) a una mezcla de (3R,4S)-4-[(1S)-1,2-dihidroxietil]-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (2,1 g), CH2Cl2 (40 ml) y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (1 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió sulfato de magnesio anhidro a la mezcla de reacción resultante y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se filtró la mezcla de reacción resultante a través de Celite y se eliminó por destilación el disolvente del filtrado a presión reducida para dar (2R,3R)-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)-4-oxoazetidin-2-carbaldehído (1,8 g) como un sólido.
Ejemplo de producción 31
Se añadió NaBH4 (1 ,2 g) a una mezcla de (2R,3R)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-oxoazetidin-2-carbaldehído (5,1 g) y THF (50 ml) con enfriamiento en un baño de hielo y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Después de añadir agua (5 ml) a la mezcla de reacción resultante, se añadió sulfato de magnesio anhidro a la misma y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtró la mezcla de reacción resultante y posteriormente se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3/MeOH) para dar (3R,4S)-4-(hidroximetil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (4,4 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 32
Se agitó una mezcla de (3R,4S)-4-(hidroximetil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (100 mg), triisopropilclorosilano (0,21 ml), imidazol (140 mg) y DMF (2 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió la mezcla de reacción resultante a agua y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}azetidin-2-ona (137 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 33
Después de enfriar una mezcla de (3R,4S)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil-4-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}azetidin-2-ona (7,1 g) y THF (100 ml) con un baño de agua helada, se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (disolución 1 M en THF, 19 ml) a la misma y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió la mezcla de reacción a una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3/MeOH) para dar (3R,4S)-4-(hidroximetil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)azetidin-2-ona (4,7 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 34
Se agitó una mezcla de (3R,4S)-4-(2-hidroxietil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2 -il}metil)azetidin-2 -ona ( 200 mg), 1 -yodo-2 -metilpropano ( 2 ml) y Ag2O (1 g) a 90°C durante la noche. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente. Se retiró el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-4-(2-isobutoxietil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)azetidin-2-ona (80 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 35
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,085 ml) a una mezcla de (3R,4S)-4-(hidroximetil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)azetidin-2-ona (222 mg), piridina (0,175 ml) y CH2O 2 (4 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió CH2Cl2 a la mezcla de reacción resultante y se lavó secuencialmente la mezcla con ácido clorhídrico 0,5 M, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar ácido metanosulfónico [(2S,3R)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-4-oxoazetidin-2-il]metilo (247 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 36
Se sometió a reflujo una mezcla de metanosulfonato de [(2S,3R)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-4-oxoazetidin-2-il]metilo (247 mg), yoduro de sodio (457 mg) y acetona (10 ml) durante la noche. Se añadió yoduro de sodio (2 g) a la mezcla de reacción resultante y se sometió a reflujo la mezcla durante 13 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la misma y se extrajo la mezcla dos veces con CH2Cl2. Se combinaron las fases orgánicas obtenidas, se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar (3R,4R)-4-(yodometil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)azetidin-2-ona (250 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 37
Bajo una atmósfera de argón, se añadió un sulfhidrato de sodio hidratado (48 mg) a una mezcla de (3R,4R)-4-(yodometil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)azetidin-2-ona (147 mg) y DMF (2 ml) con enfriamiento en un baño de hielo y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió AcOH a la mezcla de reacción resultante para acidificar. Se añadió agua a la misma y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida para dar (3R,4R)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-4-(sulfanilmetil)azetidin-2 -ona ( 120 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 38
Se agitó una mezcla de (2R,3R)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-oxoazetidin-2-carbaldehído (3,3 g), (trifenilfosforaniliden)acetaldehído (5,5 g) y CH2O 2 ( 88 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar una mezcla de 3-[(3R)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-oxoazetidin-2-il]acrilaldehído y óxido de trifenilfosfina en una razón de aproximadamente 1:1 (3,7 g).
Ejemplo de producción 39
Se enfrió una mezcla de 5-[(ciclobutilmetil)sulfonil]-1-fenil-1H-tetrazol (2,04 g) y THF (40 ml) hasta -78°C, se añadió hexametildisilazida de potasio (disolución 1,0 M en THF, 8,4 ml) a la misma y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió una disolución de (2R,3R)-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)-4-oxoazetidin-2-carbaldehído (1,85 g) en THF (30 ml) a la mezcla de reacción resultante y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se dejó calentar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R)-4-(2-ciclobutilvinil)-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (1,25 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 40
Se añadió hexafluorofosfato de (1,5-ciclooctadien)(piridin)(triciclohexilfosfina)iridio(I) (270 mg) a una mezcla de (3R)-4-(2-ciclobutilvinil)-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (1,06 g) y CH2O 2 (24 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-4-(2-ciclobutiletil)-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (960 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 41
Se agitó una mezcla de 4-metilpentanal (1,1 g), (2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-amina (1,29 g), CH2O 2 (21,9 ml) y sulfato de magnesio anhidro (3,97 g) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiró el material insoluble mediante filtración de la mezcla de reacción resultante y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (2R,5R)-2,5-dimetil-N-[(1E)-4-metilpentiliden]pirrolidin-1 -amina (1,63 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 42
Se añadió 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (5,7 g) a temperatura ambiente a una mezcla de ácido (metoximetoxi)acético (5,13 g) y tolueno (105 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno (mezcla A). Se agitó una mezcla de (2R,5R)-N-[(E)-(4-bromofenil)metilen]-2,5-dimetilpirrolidin-1-amina (3,0 g), Et3N (11,9 ml) y tolueno (51 ml) a 100°C mientras se añadía gota a gota la mezcla A a la misma a lo largo de un periodo de 30 minutos. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 100°C durante 5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-4-(4-bromofenil)-1-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il]-3-(metoximetoxi)azetidin-2-ona (3,1 g) como un sólido.
Ejemplo de producción 43
Se agitó una mezcla de (3R,4S)-3-(benciloxi)-1-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il]-4-(3-metilbutil)azetidin-2-ona (470 mg), MeOH (15,5 ml) y monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado (pureza de aproximadamente el 80%, 1,3 g) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante y se extrajo la mezcla con CHCI3. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-3-(benciloxi)-4-(3-metilbutil)azetidin-2-ona (188 mg) como un sólido.
Ejemplo de producción 44
Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (contenido de agua de aproximadamente el 25%, 555 mg) con enfriamiento en un baño de hielo a una mezcla de 2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridina (300 mg) y CHCh ( 6 ml). Después de agitar la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 8 horas, se enfrió la mezcla con un baño de agua helada y se añadió de nuevo ácido m-cloroperbenzoico (contenido de agua de aproximadamente el 25%, 300 mg) a la misma. Se agitó adicionalmente la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante con un baño de agua helada, se añadieron una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa de sulfito de sodio al 5% a la misma y se extrajo la mezcla tres veces con CHCh. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3/MeOH) para dar 5-óxido de 2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridina (190 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 45
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió CMBP (0,9 ml) a una mezcla de (3R,4S)-4-(hidroximetil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (500 mg), 4-fluorofenol (350 mg) y tolueno (10 ml) y se agitó la mezcla a 150°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-4-[(4-fluorofenoxi)metil]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (620 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 46
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió CMMP (120 mg) a una mezcla de (3R,4S)-4-(hidroximetil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)azetidin-2-ona (200 mg), pirimidin-2-ol (100 mg) y tolueno (2 ml) y se agitó la mezcla a 130°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-4-[(pirimidin-2-iloxi)metil]azetidin-2-ona ( 120 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 47
Se agitó una mezcla de (3R,4S)-4-(4-bromofenil)-3-{[4-(ciclohexiloxi)piridin-2-il]metil}-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (250 mg), ciclopropanosulfinato de sodio (185 mg), Cul (138 mg), N,N'-dimetiletilendiamina (0,155 ml) y DMF (5 ml) a 130°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante y se extrajo la mezcla dos veces con AcOEt. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-3-{[4-(ciclohexiloxi)piridin-2-il]metil}-4-[4-(ciclopropilsulfonil)fenil]-3-(metoximetoxi)-1- (metoximetil)azetidin-2-ona (246 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 48
Bajo una atmósfera de argón, se agitó una mezcla de (3R,4S)-4-(4-bromofenil)-3-{[4-(ciclohexiloxi)piridin-2-il]metil}-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (300 mg), Pd(OAc)2 (13 mg), carbonato de cesio (565 mg), diciclohexil(2',6'-diisopropoxibifenil-2-il)fosfina (54 mg), trifluoro(metoximetil)borato de potasio (263 mg), tolueno ( 6 ml) y agua (1,3 ml) a 100 °C durante la noche. Se añadieron Pd(OAc)2 (13 mg), diciclohexil(2 ',6 '-diisopropoxibifenil-2 -il)fosfina (54 mg) y trifluoro(metoximetil)borato de potasio (263 mg) a la mezcla de reacción resultante y se agitó la mezcla a 100°C durante la noche bajo una atmósfera de argón. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante y se extrajo la mezcla dos veces con AcOEt. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de amino-sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-3-{[4-(ciclohexiloxi)piridin-2-il]metil}-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-[4-(metoximetil)fenil]azetidin-2 - ona ( 101 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 49
Se agitó una mezcla de (3R,4S)-3-{[4-(ciclohexiloxi)piridin-2-il]metil}-4-(hidroximetil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (200 mg), Ag2O (360 mg), bromuro de bencilo (0,19 ml), yoduro de tetra-n-butilamonio (18 mg) y CH2Cl2 (2 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron Ag2O (600 mg) y bromuro de bencilo (0,3 ml) a la mezcla de reacción resultante y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días. Se filtró la mezcla de reacción resultante y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-4-[(benciloxi)metil]-3-{[4-(cidohexiloxi)piridin-2-il]metil}-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (94 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 50
Bajo una atmósfera de argón, se agitó una mezcla de (3R,4S)-4-[(hex-5-en-1-iloxi)metil]-3-{[4-(hex-5-en-1-iloxi)piridin-2-il]metil}-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (340 mg), dicloro[1,3-bis(mesitil)imidazolidin-2-iliden](benciliden)(triciclohexilfosforaniliden)rutenio(VIII) (60 mg) y CH2O 2 (170 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,6S)-3-(metoximetoxi)-5-(metoximetil)-8,19-dioxa-5,23-diazatriciclo[18.3.1.0~3,6~]tetracosa-1(24),13,20,22-tetraen-4-ona (148 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 51
Se agitó una mezcla de (3R,4S)-4-[(1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-hidroxietil]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (4 g), THF (50 ml) y 1,1'-tiocarbonildiimidazol (6,2 g) a 80°C durante la noche. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 1H-imidazol-1-carbotioato de O-{(1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-[(2S,3R)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-oxoazetidin-2-il]etilo} (5,2 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 52
Bajo una atmósfera de argón, se agitó una mezcla de 1H-imidazol-1-carbotioato de O-{(1S)-2-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}-1-[(2S,3R)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-oxoazetidin-2-il]etilo} (5,2 g), benceno (26 ml) e hidruro de tri-n-butilestaño (6,2 ml) a 100°C durante 5 minutos. Se añadió 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (500 mg) a la mezcla de reacción resultante y se agitó la mezcla a 100°C durante 2 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (3 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 53
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó una mezcla de carboxilato de 1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-metilo (1 g), 2-ciclohexiletanol (2 ml), CMBP (2 ml) y tolueno (10 ml) a 90°C durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (1) carboxilato de 1-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-metilo (640 mg) y (2) carboxilato de 3-(2-ciclohexiletil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-metilo (450 mg) cada uno como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 54
Se preparó 1-hexil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-carbonitrilo (367 mg) como un sólido espumoso a partir de 6-cloro-1-hexil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (700 mg) de la misma manera que en el método descrito en el ejemplo 11.
Ejemplo de producción 55
Se añadió una mezcla de hidrogenocarbonato de sodio (218 mg) y agua (13 ml) a una mezcla de clorhidrato de 6 -(clorometil)-1-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina (320 mg) y CH2O 2 (13 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se separaron la fase orgánica y la fase acuosa de la mezcla de reacción resultante y se extrajo la fase acuosa con CH2O 2. Se combinaron las fases orgánicas obtenidas y se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se añadieron acetona (13 ml) y yoduro de sodio (800 mg) al residuo resultante y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de añadir THF (13 ml) y tolueno (30 ml) a la mezcla de reacción resultante, se concentró la mezcla a presión reducida hasta aproximadamente 2 ml. Se retiró el material insoluble mediante filtración de la mezcla obtenida y se añadió de nuevo tolueno (30 ml) al filtrado. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida hasta aproximadamente 1 ml (mezcla A).
Bajo una atmósfera de argón, se enfrió una mezcla de {(1S)-1-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-3-metilbutil}carbamato de terc-butilo (261 mg) y THF (5 ml) hasta -78°C con agitación, se añadió gota a gota LDA (disolución 1,12 M en hexano-THF, 2,5 ml) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió gota a gota la mezcla A a -78°C a la mezcla de reacción resultante bajo una atmósfera de argón y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Se dejó calentar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente, se añadieron una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y AcOEt a la misma. Se separaron la fase orgánica y la fase acuosa y se extrajo la fase acuosa con AcOEt. Se combinaron las fases orgánicas obtenidas y se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la mezcla obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar {(1S)-1-[(4R)-4-{[1-(2-ciclohexiletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-3-metilbutil}carbamato de terc-butilo (150 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 56
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió una mezcla de 1-oxaespiro[4.5]decan-8-ona (500 mg) y CH2Cl2 (5 ml) con un baño de hielo seco-acetona y se añadió lentamente hidruro de diisobutilaluminio (disolución 1,04 M en hexano, 3,5 ml) a la misma. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos mientras se enfriaba en el baño de hielo secoacetona y posteriormente se añadieron MeOH y sulfato de sodio decahidratado a la misma. Se dejó calentar la mezcla obtenida hasta temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. Se añadió sulfato de sodio anhidro a la misma y se agitó adicionalmente la mezcla durante 14 horas. Se filtró la mezcla obtenida a través de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar un producto oleoso (258 mg). Se disolvió el producto oleoso obtenido (144 mg) en tolueno (4 ml) y se añadieron ácido 4-metoxibenzoico (210 mg), tri-n-butilfosfina (0,34 ml) y (E)-N,N,N',N'-tetrametildiazen-1,2-dicarboxamida (238 mg) al mismo con enfriamiento en un baño de hielo. Se agitó la mezcla durante 10 minutos con enfriamiento en un baño de hielo y posteriormente se agitó a 60°C durante 24 horas. Se dejó enfriar la mezcla obtenida hasta temperatura ambiente. Se retiró el material insoluble mediante filtración y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (1 ) 4-metoxibenzoato de (5S,8R)-1-oxaespiro[4.5]deca-8-ilo (20,7 mg) y (2 ) 4-metoxibenzoato de (5R,8S)-1-oxaespiro[4.5]deca-8-ilo (182 mg) cada uno como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 57
Se sometió una disolución de {(1S)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-3-metilbutil}carbamato de terc-butilo (75 mg) en EtOH (3 ml) a una reacción con un reactor de hidrogenación de flujo continuo (H-Cube Pro (marca comercial registrada); fabricado por ThalesNano) y CatCart (marca comercial registrada), el 10% de Pd/C (fabricado por ThalesNano, 70 x 4 mm) como catalizador en cartucho en las condiciones de una velocidad de flujo de 1,0 ml/min, una presión de 1 bar y una temperatura de 25°C. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida y se sometió una disolución del residuo en EtOH (3 ml) a una reacción de nuevo con un reactor de hidrogenación de flujo continuo (H-Cube Pro (marca comercial registrada); fabricado por ThalesNano) y CatCart (marca comercial registrada), el 10% de Pd/C (fabricado por ThalesNano, 70 x 4 mm) como catalizador en cartucho en las condiciones de una velocidad de flujo de 1,0 ml/min, una presión de 50 bar y una temperatura de 60°C. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida y se sometió una disolución del residuo en EtOH (3 ml) a una reacción de nuevo con un reactor de hidrogenación de flujo continuo (H-Cube Pro (marca comercial registrada); fabricado por ThalesNano) y CatCart (marca comercial registrada), el 10% de Pd/C (fabricado por ThalesNano, 70 x 4 mm) como catalizador en cartucho en las condiciones de una velocidad de flujo de 1,0 ml/min, una presión de 50 bar y una temperatura de 60°C. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida para dar {(1S)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil)-2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-3-metilbutil}carbamato de terc-butilo (65,7 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 58
Se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (2 ml) a una mezcla de 4-metoxibenzoato de (5R,8S)-1-oxaespiro[4.5]deca-8-ilo (175 mg), MeOH (1 ml) y THF (2 ml) y se agitó la mezcla a 50°C durante 16 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se extrajo el residuo resultante con dietil éter. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida (residuo A). Se extrajo la fase acuosa tres veces con AcOEt, se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida (residuo B). Se purificó el residuo B mediante cromatografía en columna de gel de amino-sílice (hexano/AcOEt). Se mezcló el compuesto obtenido con el residuo A para dar (5R,8S)-1-oxaespiro[4.5]decan-8-ol (79,6 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 59
Se enfrió una mezcla de {4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metanol (5 g) y CH2Cl2 (18 ml) con un baño de agua helada. Se añadió PBr3 (0,43 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante con un baño de agua helada, se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la misma y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron CHCl3 y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio a la mezcla de reacción. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se añadió tolueno (5 ml) al residuo resultante (mezcla A).
Se enfrió una mezcla de {(1R)-1-[(4S)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-3-metilbutil}carbamato de terc-butilo (1,13 g) y THF (18 ml) hasta -78°C, se añadió LDA (disolución 1,09 M en hexano-THF, 3,5 ml) bajo una atmósfera de argón y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió trimetilclorosilano (0,5 ml) a la mezcla de reacción y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta 0°C y posteriormente se agitó durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción resultante hasta -78°C. Se añadió LDA (disolución 1,09 M en hexano-THF, 7 ml) a la misma y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió la mezcla A a la mezcla de reacción resultante a -78°C y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se extrajo con CHCh. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (1 ) {(1R)-1-[(4S)-2,2-dimetil-4-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-3-metilbutil}carbamato de terc-butilo (0,97 g) y (2) {(1R)-1-[(4R)-2,2-dimetil-4-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-3-metilbutil}carbamato de terc-butilo (0,45 g) cada uno como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 60
Se añadieron peróxido de hidrógeno (disolución acuosa al 30%, 7 ml) y molibdato de amonio tetrahidratado (2,4 g) a una mezcla de 5-[(2-metoxietil)sulfanil]-1-fenil-1H-tetrazol (2,33 g) y EtOH (46 ml) y se agitó la mezcla a 65°C durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se filtró a través de Celite. Después de añadir agua al filtrado, se concentró la mezcla a presión reducida hasta que se eliminó casi todo el EtOH. Después de añadir AcOEt al residuo y se extrajo la mezcla. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se lavó el sólido producido usando un disolvente mixto de diisopropil éter-MeOH para dar 5-[(2-metoxietil)sulfonil]-1-fenil-1H-tetrazol (2,14 g) como un sólido.
Ejemplo de producción 61
Se calentó una mezcla de (2R,5R)-2,5-dimetil-N-[(1E)-4-metilpentiliden]pirrolidin-1-amina (1,62 g), Et3N (9,2 ml) y tolueno (48 ml) hasta 80°C y se añadió cloruro de benciloxiacetilo (disolución 0,4 M en tolueno, 83 ml) a la misma con agitación a lo largo de un periodo de 4 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, posteriormente se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la misma y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-3-(benciloxi)-1-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il]-4-(3-metilbutil)azetidin-2-ona (2 , 02 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 62
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó una mezcla de (3R,4S)-4-(4-bromofenil)-3-{[4-(ciclohexiloxi)piridin-2-il]metil}-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (200 mg), ácido ciclopropilborónico (99 mg), Pd(OAc)2 (17 mg), diciclohexil(2 ',6 '-dimetoxibifenil-2 -il)fosfina (63 mg), fosfato de tripotasio (327 mg), tolueno (4 ml) y agua (0 ,1 ml) a 90°C durante 15 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-3-{[4-(ciclohexiloxi)piridin-2-il]metil}-4-(4-ciclopropilfenil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (126 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 63
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una mezcla de terc-butildimetilclorosilano (2,4 g), imidazol (2,2 g), 4-(dimetilamino)piridina (140 mg) y CH2Cl2 (18 ml) con enfriamiento en un baño de hielo a una mezcla de (3R,4S)-4-[(1S)-1,2-dihidroxietil]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (3,7 g) y CH2Cl2 (74 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante y se extrajo la mezcla dos veces con CH2Cl2. Se combinaron las fases orgánicas obtenidas, se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida para dar (3R,4S)-4-[(1S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-hidroxietil]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (4,8 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 64
Se añadió NaH (dispersión de aceite mineral al 60%, 327 mg) con enfriamiento en un baño de hielo a una mezcla de indan-2-ol (1 g) y DMF (5,04 ml) y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió una mezcla de 4-cloropiridin-2-carbonitrilo (600 mg) y DMF (0,96 ml) a la mezcla de reacción resultante y se agitó la mezcla durante 1,5 horas. Se vertió la mezcla de reacción resultante en agua helada y se extrajo la mezcla dos veces con AcOEt. Se combinaron las fases orgánicas obtenidas, se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida, se añadió MeOH (20 ml) al residuo y se enfrió con un baño de agua helada, posteriormente se añadió metóxido de sodio (disolución al 28% en MeOH, 0,9 ml) a la misma y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (14 ml) a la mezcla de reacción resultante y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida, se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se añadió MeOH (20 ml) al residuo resultante y se enfrió con un baño de agua helada, posteriormente se añadió NaBH4 (720 mg) a la misma y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante con un baño de agua helada, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio a la misma y se concentró la mezcla a presión reducida. Se añadió agua al residuo resultante y se extrajo la mezcla con CHCh. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3/MeOH) para dar [4-(2,3-dihidro-1H-inden-2-iloxi)piridin-2-il]metanol (300 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 65
Se añadió CMBP (0,31 ml) a una mezcla de (3R,4S)-3-[(4-hidroxipiridin-2-il)metil]-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (200 mg), 3,3-dimetil-1-pentanol (141 mg) y tolueno (2 ml) y se agitó la mezcla a 150°C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-3-({4-[(3,3-dimetilpentil)oxi]piridin-2-il}metil)-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (123 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 66
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió CMMP (100 mg) a una mezcla de (3R,4S)-3-[(4-hidroxipiridin-2-il)metil]-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (200 mg), (S)-4-metil-2-pentanol (0,11 ml) y tolueno (2 ml) y se agitó la mezcla a 100°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-[(4-{[(2R)-4-metilpentan-2-il]oxi}piridin-2-il}metil)azetidin-2-ona (131 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 67
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió cianuro de trimetilsililo (0,183 ml) a una mezcla de 5-óxido de 2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridina (190 mg), Et3N (0,33 ml) y MeCN (4 ml) y se agitó la mezcla a 85°C durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente, se añadieron Et3N (0,65 ml) y cianuro de trimetilsililo (0,35 ml) a la misma. Se agitó de nuevo la mezcla de reacción a 85°C durante 3,5 horas y posteriormente se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió AcOEt a la mezcla de reacción resultante y se lavó secuencialmente con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-carbonitrilo (148 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 68
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió yoduro de sodio (6 , 8 g), que se secó de antemano a 30°C durante 7 horas y a temperatura ambiente durante 5 días a presión reducida, a una mezcla de 4-cloro-2-(clorometil)piridina (7 g) y THF (100 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió sulfato de sodio anhidro (secado a 50°C durante 4 horas a presión reducida, 3 g) a la mezcla de reacción y se agitó adicionalmente la mezcla durante 30 minutos (mezcla A).
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una disolución de (3R,4S)-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (5 g) en THF (50 ml), se añadió lentamente LDA (disolución 1,12 M en hexano-THF, 25 ml) a -78°C. Se agitó la mezcla de reacción a -78°C durante 30 minutos, posteriormente se añadió gota a gota la mezcla A a la misma y se agitó adicionalmente la mezcla durante 30 minutos. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción resultante, posteriormente se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se extrajo dos veces con AcOEt. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-3-[(4-cloropiridin-2-il)metil]-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (5,32 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 69
Se añadió PBr3 (0,1 ml) a una mezcla de (1-hexil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)metanol (220 mg) y CH2O 2 (5 ml) con enfriamiento en un baño de hielo, posteriormente se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción resultante en una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se filtró la mezcla obtenida a través de Celite y se lavó el lecho de Celite con tolueno. Se separó la fase orgánica del filtrado obtenido y se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 2 ml (mezcla A).
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió una mezcla de (3R,4S)-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (200 mg) y THF (2 ml) con un baño de hielo seco-acetona, se añadió LDA (disolución 1,09 M en hexano-THF, 1 ml) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió lentamente la mezcla A a la mezcla de reacción, posteriormente se agitó la mezcla durante 30 minutos con enfriamiento en un baño de hielo seco-acetona. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción resultante y se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se extrajo con AcOEt. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCh/MeOH) para dar (3R,4S)-3-[(1-hexil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)metil]-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (324 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 70
Se añadió el 10% de Pd/C (contenido de agua del 50%, 1,5 g) a una mezcla de (3R,4S)-3-{[4-(benciloxi)-5-metilpiridin-2- il]metil}-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (3,46 g) y MeOH (150 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno de 4 atm. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3/MeOH) para dar (3R,4S)-3-[(4-hidroxi-5-metilpiridin-2-il)metil]-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1 -(metoximetil)azetidin-2 -ona (1 , 82 g) como un sólido espumoso.
Ejemplo de producción 71
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó una mezcla de (3R,4S)-4-(4-bromofenil)-3-([4-(ciclohexiloxi)piridin-2-il]metil}-3- (metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (200 mg), morfolina (0,066 ml), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (37 mg), fosfato de tripotasio (163 mg), bis(dibencilidenacetona)paladio (11 mg) y tolueno (2 ml) a 100°C durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-3-{[4-(ciclohexiloxi)piridin-2-il]metil}-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]azetidin-2-ona (138 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 72
Bajo una atmósfera de argón, se agitó una mezcla de (3R,4S)-3-[(5-bromo-4-metoxipiridin-2-il)metil]-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (125 mg), 2-bencil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,13 ml), dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio(II) (44 mg), fosfato de tripotasio (125 mg), DOX (2,5 ml) y agua (0,35 ml) a 90°C durante la noche. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y posteriormente se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la misma. Se extrajo la mezcla obtenida con AcOEt y se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-3-[(5-bencil-4-metoxipiridin-2-il)metil]-4-isobutil-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (27 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 73
Se agitó una mezcla de (3R,4S)-4-(hidroximetil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)azetidin-2-ona (530 mg), yoduro de ciclopropilmetilo (8,39 g) y Ag2O (3 g) a 90°C durante la noche. Se añadió Ag2O (3 g) a la mezcla de reacción resultante y se agitó adicionalmente la mezcla a 90°C durante la noche. Se retiró el material insoluble mediante filtración de la mezcla de reacción resultante y se concentró el filtrado obtenido a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-4-[(but-3-en-1-iloxi)metil]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)azetidin-2-ona (84,6 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 74
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió una mezcla de trimetilsililacetileno (320 mg) y THF (1,6 ml) a -78°C y se añadió gota a gota n-butil-litio (disolución 1,58 M en hexano, 2,6 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 10 minutos con enfriamiento en un baño de hielo y posteriormente se enfrió de nuevo hasta -78°C. Se añadió triamida del ácido N,N,N',N',N”,N”-hexametilfosfórico (0,86 ml) a la mezcla de reacción resultante y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y posteriormente se añadió (2-bromoetil)ciclopropano (500 mg) a la misma. Se dejó calentar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante y se separó la fase orgánica. Se lavó la fase orgánica obtenida tres veces con agua y dos veces con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida para dar (4-ciclopropilbut-1-in-1-il)(trimetil)silano (506 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 75
Bajo una atmósfera de argón, se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (disolución 1 M en THF, 8 , 8 ml) a una mezcla de 3-bromopiridin-4(1H)-ona (500 mg), (4-ciclopropilbut-1-in-1-il)(trimetil)silano (1,44 g), Et3N (2,8 ml) y DMF (5 ml). Se irradió la mezcla obtenida con ondas supersónicas durante 30 segundos, posteriormente se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (420 mg) a la misma y se agitó la mezcla a 110°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. Se añadieron AcOEt y gel de sílice a la mezcla de reacción resultante y se concentró la mezcla a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridina (302 mg) como un producto oleoso.
Ejemplos de producción 76 a 194
Se produjeron los compuestos de ejemplo de producción mostrados en las tablas que se describen más adelante de la misma manera que en el método descrito en los ejemplos de producción anteriores.
Ejemplo de producción 195
Se agitó una mezcla de (3R,4S)-3-(metoximetoxi)-4-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-2-ona (628 mg), 1,2-dicloroetano (20 ml), cloro(metoxi)metano (1,5 ml) y DIPEA (3,5 ml) a 90°C durante 12 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la misma y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (1) (3R,4s )-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-2-ona (129 mg) como un sólido y (2) (3R,4S)-3-(metoximetoxi)-1-[(metoximetoxi)metil]-4-(3,3,3-trifluoropropil)azetidin-2-ona (474 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 196
Bajo una atmósfera de argón, se agitó una mezcla de [(1S)-1-{(4R)-4-[(4-cloropiridin-2-il)metil]-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il}-3-metilbutil]carbamato de terc-butilo (1,03 g), 2-(trimetilsilil)etanotiol (0,4 ml), (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (700 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (550 mg), DIPEA (0,85 ml) y DOX (16 ml) a 120°C durante 2 horas bajo irradiación de microondas. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente, se añadió AcOEt a la misma y se retiraron los materiales insolubles mediante filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar [(1S)-1-{(4R)-2,2-dimetil-5-oxo-4-[(4-{[2-(trimetilsilil)etil]sulfanil}piridin-2-il)metil]-1,3-dioxolan-4-il}-3-metilbutil]carbamato de terc-butilo (1,1 g) como un sólido espumoso.
Ejemplo de producción 197
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesiocloruro de litio (disolución 1 M en THF-tolueno, 91 ml) a -20°C a lo largo de un periodo de 2 horas a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-O-(2-ciclopropiletil)-L-serinato de metilo (6,5 g), dibromometano (8,0 g) y THF (22 ml) mientras se mantenía una temperatura interna por debajo de -11°C y posteriormente se agitó a -15°C durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción resultante en una mezcla fría de disolución acuosa de ácido cítrico al 5% y AcOEt (enfriado con baño de agua helada) y posteriormente se agitó durante 10 minutos. Se separó la fase orgánica y se lavó con disolución acuosa de ácido cítrico al 5% 3 veces y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida para dar el residuo (10,7 g) que contenía [(2S)-4,4-dibromo-1-(2-ciclopropiletoxi)-3-oxobutan-2-il]carbamato de terc-butilo como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 198
Se añadió gota a gota disolución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (57 ml) con enfriamiento en un baño de hielo a una mezcla de [(2S)-4,4-dibromo-1-(2-ciclopropiletoxi)-3-oxobutan-2-il]carbamato de terc-butilo (9,6 g) y tolueno (76 ml) a lo largo de un periodo de 15 minutos y posteriormente se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron tolueno y agua a la mezcla de reacción resultante y posteriormente se separaron la fase orgánica y la fase acuosa. Se extrajo la fase orgánica dos veces con agua, se combinó con la fase acuosa obtenida en primer lugar y posteriormente se añadió AcOEt a la misma. Después de enfriar la mezcla obtenida con un baño de agua helada, se añadió ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH de la fase acuosa a aproximadamente 1,5. Se separaron la fase orgánica y la fase acuosa de la mezcla de reacción resultante y se extrajo la fase acuosa 3 veces con AcOEt. Se combinaron las fases orgánicas obtenidas y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida para dar ácido (3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2-ciclopropiletoxi)-2-hidroxibutanoico (4,53 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 199
Se añadió ácido trifluoroacético (12 ml) a una disolución de (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-metilpent-4-enoato de etilo (5,7 g) en CH2Cl2 (40 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida, se añadieron THF (60 ml), cloroformiato de bencilo (3,2 ml), hidrogenocarbonato de sodio (4,3 g) y agua (60 ml) al residuo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se extrajo la mezcla de reacción resultante con AcOEt, se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-metilpent-4-enoato de etilo (4,2 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 200
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota una mezcla de ácido trifluoroacético (4,5 ml) y CH2O 2 (35 ml) con enfriamiento en un baño de hielo a una mezcla de dietil-zinc (disolución 1,09 M en hexano, 55 ml) y CH2Ch (75 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 30 minutos con enfriamiento en un baño de hielo y posteriormente se añadió diyodometano (4,8 ml) a la misma a la misma temperatura. Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos con enfriamiento en un baño de hielo, se añadió gota a gota una mezcla de (2S)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-metilpent-4-enoato de etilo (4,2 g) y CH2O 2 (35 ml) a la misma temperatura. Después de agitar la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante la noche, se añadió ácido clorhídrico 1 M (50 ml) con enfriamiento en un baño de hielo. Se extrajo la mezcla obtenida con CHCh, se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar N-[(benciloxi)carbonil]-3-(1-metilciclopropil)-L-alaninato de etilo (3,8 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 201
Se añadió el 10% de Pd/C (contenido de agua del 50%, 0,95 g) a una disolución de N-[(benciloxi)carbonil]-3-(1-metilciclopropil)-L-alaninato de etilo (3,8 g) en EtOH (76 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se retiró el material insoluble mediante filtración de la mezcla de reacción resultante y posteriormente se concentró el filtrado a presión reducida. Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (2,85 g) y DIPEA (2,3 ml) con enfriamiento en un baño de hielo a una disolución del residuo resultante en THF (76 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción resultante en una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de sodio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar N-(terc-butoxicarbonil)-3-(1-metilciclopropil)-L-alaninato de etilo (3,2 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 202
Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla de N-(terc-butoxicarbonil)-L-serina (20 g) y DMF (480 ml) se le añadió NaH (dispersión de aceite mineral al 60%, 8 , 6 g) en cinco porciones mientras se mantenía una temperatura interna por debajo de 5°C con enfriamiento en un baño de hielo y posteriormente se agitó la mezcla durante 1 hora con enfriamiento en un baño de hielo. Se añadió (2-yodoetil)ciclopropano (24 g) a la mezcla de reacción resultante y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante con un baño de agua helada, se añadieron agua y ácido clorhídrico 1 M para ajustar el pH a de 2 a 3. Se extrajo la mezcla de reacción resultante tres veces con AcOEt y posteriormente se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se añadieron MeOH (140 ml) y CH2O 2 (420 ml) al residuo resultante, se añadió gota a gota (diazometil)(trimetil)silano (disolución 2 M en hexano, 62 ml) con enfriamiento en un baño de hielo mientras se mantenía una temperatura interna por debajo de 6 °C y posteriormente se agitó la mezcla durante 10 minutos con enfriamiento en un baño de hielo y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió AcOH a la mezcla de reacción resultante para descomponer una cantidad en exceso de (diazometil)(trimetil)silano y posteriormente se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar N-(terc-butoxicarbonil)-O-(2-ciclopropiletil)-L-serinato de metilo (6,51 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 203
Se enfrió una mezcla de [(1R)-1-[(4R)-2,2-dimetil-4-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-(etilsulfanil)etil]carbamato de terc-butilo (203 mg) y CH2O 2 (4 ml) con un baño de agua helada, posteriormente se añadió ácido m-cloroperbenzoico (contenido de agua de aproximadamente el 25%, 89,5 mg) a la misma y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió disolución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% a la mezcla de reacción resultante y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Después de separar la fase acuosa y la fase orgánica, se lavó la fase orgánica dos veces con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCl3/MeOH) para dar [(1R)-1-[(4R)-2,2-dimetil-4-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-etilsulfinil)etil]carbamato de terc-butilo (172 mg) como un sólido.
Ejemplo de producción 204
Se enfrió una mezcla de [(1R)-1-[(4R)-2,2-dimetil-4-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-etilsulfanil)etil]carbamato de terc-butilo (103 mg) y CH2O 2 ( 6 ml) con un baño de agua helada, posteriormente se añadió ácido m-cloroperbenzoico (contenido de agua de aproximadamente el 25%, 91 mg) a la misma y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. Se enfrió de nuevo la mezcla de reacción resultante con un baño de agua helada, se añadió ácido m-cloroperbenzoico (contenido de agua de aproximadamente el 25%, 9 mg) a la misma y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió disolución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% a la mezcla de reacción resultante y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Después de separar la fase acuosa y la fase orgánica, se lavó la fase orgánica dos veces con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCh/AcOEt) para dar [(1R)-1-[(4R)-2,2-dimetil-4-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-(etilsulfonil)etil]carbamato de terc-butilo (81 mg) como un sólido.
Ejemplo de producción 205
Se agitó una mezcla de metanosulfonato de [(2S,3R)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-4-oxoazetidin-2-il]metilo (1,19 g), DMF (25 ml) y tioacetato de potasio (560 mg) a 60°C durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó secuencialmente la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/ AcOEt) para dar tioacetato de S-{[(2R,3R)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-4-oxoazetidin-2-il]metilo} (700 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 206
Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a una mezcla de bromhidrato de 2-(bromometil)-4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridina (766 mg) y CH2Cl2 (25 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de separar la fase orgánica de la mezcla obtenida, se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2. Se combinaron las fases orgánicas obtenidas, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se diluyeron con tolueno. Se concentró la mezcla obtenida a presión reducida hasta aproximadamente 20 ml. Se añadió de nuevo tolueno a la mezcla obtenida y se concentró la mezcla hasta aproximadamente 10 ml (mezcla A).
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió lentamente LDA (disolución 1,09 M en hexano-THF, 2,2 ml) a -78°C con agitación a una mezcla de (3R,4R)-4-[(etilsulfanil)metil]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (407 mg) y THF ( 6 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a la misma temperatura durante 30 minutos y posteriormente se añadió gota a gota la mezcla A a la misma. Después de agitar a la misma temperatura durante 1,5 horas, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio a la misma y se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla obtenida con AcOEt. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHCh/AcOEt) y posteriormente se purificó de nuevo con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4R)-4-[(etilsulfanil)metil]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-3-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)azetidin-2-ona (599 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 207
Bajo una atmósfera de argón, se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (disolución 1 M en THF, 1,2 ml) a una mezcla de 3-[(3-bromo-2-cianopiridin-4-il)sulfanil}propanoato de 2-etilhexilo (200 mg), (4-ciclopropilbut-1-in-1-il)(trimetil)silano (170 mg), Et3N (0,49 ml) y DMF (1,5 ml). Se irradió la mezcla obtenida con ondas supersónicas durante 30 segundos, posteriormente se añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (70 mg) a la misma y se agitó la mezcla a 110°C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. Se añadió AcOEt a la mezcla de reacción resultante y se lavó la mezcla con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró posteriormente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 2-(2-ciclopropiletil)tieno[3,2-c]piridin-4-carbonitrilo ( 12 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 208
Se añadió 3-sulfanilpropanoato de 2-etilhexilo (2,4 ml) con enfriamiento en un baño de hielo a una mezcla de 3-bromo-4-cloropiridin-2-carbonitrilo (2 g), Et3N (2,6 ml) y DMF (20 ml) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente durante 11 horas. Se añadieron agua y AcOEt a la mezcla de reacción resultante y se separó la fase orgánica. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar 3-[(3-bromo-2-cianopiridin-4-il)sulfanil]propanoato de 2-etilhexilo (2,7 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 209
Se enfrió fluoruro de hidrógeno-piridina (25 g) hasta -10°C (baño de hielo-MeOH) y se añadió lentamente sal de mono{ácido [(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hepta-1-il]metanosulfónico} de (2S)-2-amino-4-metilpent-4-enoato de etilo (7,5 g) de manera que se mantuvo una temperatura interna por debajo de -5°C. Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 3 horas, posteriormente se enfrió de nuevo en el baño de hielo-MeOH y se añadió una disolución acuosa saturada de acetato de amonio a la misma. Posteriormente, se añadió disolución acuosa de amoniaco al 28% para ajustar el pH de la mezcla de reacción a aproximadamente 9,5. Se extrajo la mezcla obtenida tres veces con metil terc-butil éter. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se añadió THF (50 ml) al residuo resultante, se añadieron DIPEA (3,3 ml) y dicarbonato de di-tercbutilo (3,86 ml) a la misma a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción resultante a presión reducida y se añadió agua al residuo y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar N-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoro-L-leucinato de etilo (2,65 g) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 210
Se añadió PtO2 (61 mg) a una disolución de (3R)-4-(2-ciclopropilvinil)-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (831 mg) en tolueno (25 ml) y se agitó la mezcla a 0°C durante 6 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se retiró el material insoluble mediante filtración de la mezcla de reacción resultante y se concentró posteriormente el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4S)-4-(2-ciclopropiletil)-3-(metoximetoxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (574 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 211
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (1,2 ml) con enfriamiento en un baño de hielo a una mezcla de (3R,4S)-4-(hidroximetil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (300 mg), THF (12 ml), ácido tioacético (0,32 ml) y trifenilfosfina (1,6 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante y se extrajo la mezcla con CHCl3. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se concentró a presión reducida. Se añadió diisopropil éter al residuo resultante y se retiraron los materiales insolubles mediante filtración. Se concentró el filtrado obtenido a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar tioacetato de S-{[(2R,3R)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-oxoazetidin-2-il]metilo} (300 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 212
Se añadieron 1-bromo-2-metilpropano (0,3 ml) y yoduro de sodio (435 mg) a una mezcla de tioacetato de S-{[(2R,3R)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)-4-oxoazetidin-2-il]metilo} (150 mg), DMF (1,5 ml), MeOH (1,5 ml) y carbonato de potasio (420 mg) y se agitó la mezcla a 40°C durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción resultante y se extrajo la mezcla con AcOEt. Se lavó la fase orgánica obtenida con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4R)-4-[(isobutilsulfanil)metil]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (125 mg) como un producto oleoso.
Ejemplo de producción 213
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,1 ml) con enfriamiento en un baño de hielo a una mezcla de (3R,4S)-4-(hidroximetil)-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (2,7 g), piridina (4,3 ml) y CH2O 2 (30 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió CHCh a la mezcla de reacción resultante y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 0,5 M, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica obtenida sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar un sólido (3,4 g). Se añadió etanotiolato de sodio (575 mg) con enfriamiento en un baño de hielo a una mezcla del sólido obtenido (1 g) y DMF (10 ml) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió AcOEt a la mezcla de reacción resultante y se lavó secuencialmente la mezcla con agua, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se concentró la fase orgánica obtenida a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt) para dar (3R,4R)-4-[(etilsulfanil)metil]-3-(metoximetoxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (300 mg) como un producto oleoso.
Ejemplos de producción 214 a 294
Se produjeron los compuestos de ejemplo de producción mostrados en las tablas que se describen más adelante de la misma manera que en el método descrito en los ejemplos de producción anteriores.
Las tablas que se describen más adelante muestran la estructura, los datos fisicoquímicos y el método de producción de los compuestos de ejemplo de producción.
Ejemplo de referencia 1
Se añadió ácido clorhídrico 6 M (1 ml) a {(1S)-1-[(4S)-2,2-dimetil-4-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-3-metilbutil}carbamato de terc-butilo (75,2 mg) y se agitó la mezcla a 80°C durante la noche. Se dejó enfriar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se concentró posteriormente a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna ODS (MeCN/el 0,1% de disolución acuosa de ácido fórmico). Se añadieron MeCN y una cantidad en exceso de ácido clorhídrico 1 M al compuesto obtenido y se eliminó por destilación el disolvente para dar diclorhidrato de ácido (2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)hexanoico (50 mg) como un sólido.
Ejemplo de referencia 2
Se añadió ácido clorhídrico 6 M (30 ml) a {(1R)-1-[(4S)-2,2-dimetil-4-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-3-metilbutil}carbamato de terc-butilo (3,7 g) y se agitó la mezcla a 80°C durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción resultante con un baño de agua helada, se añadió disolución acuosa de hidróxido de sodio 6 M a la misma para ajustar el pH de la mezcla de reacción a aproximadamente 1,5. Se recogió el material insoluble producido mediante filtración para dar clorhidrato de ácido (2S,3R)-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)hexanoico (1,2 g) como un sólido.
Las tablas que se describen más adelante muestran la estructura y los datos fisicoquímicos de los compuestos de ejemplo de referencia.
[Tabla 5-1]
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[Tabla 5-2]
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[Tabla 5-3]
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[Tabla 5-4]
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[Tabla 5-5]
Ej.
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Estr.
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Estr.
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[Tabla 5-6]
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[Tabla 5-7]
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[Tabla 5-8]
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[Tabla 5-9]
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[Tabla 5-10]
Ej.
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Estr.
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Estr.
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[Tabla 5-11]
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[Tabla 5-12]
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[Tabla 5-13]
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[Tabla 5-14]
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[Tabla 5-15]
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[Tabla 6-1]
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[Tabla 6-2]
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[Tabla 6-3]
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[Tabla 6-4]
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[Tabla 6-5]
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[Tabla 6-6]
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[Tabla 6-7]
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[Tabla 6-8]
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[Tabla 6-9]
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[Tabla 7-1]
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[Tabla 7-2]
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[Tabla 7-3]
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[Tabla 7-4]
PEj.
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Estr.
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Estr.
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[Tabla 7-5]
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[Tabla 7-6]
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[Tabla 7-7]
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[Tabla 7-8]
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[Tabla 7-9]
PEj.
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Estr.
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Estr.
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[Tabla 7-10]
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[Tabla 7-11]
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[Tabla 7-12]
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[Tabla 7-13]
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[Tabla 7-14]
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[Tabla 7-15]
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[Tabla 7-16]
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[Tabla 7-17]
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[Tabla 7-18]
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[Tabla 7-19]
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[Tabla 7-20]
PEj.
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Estr.
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Estr.
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[Tabla 7-21]
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[Tabla 7-22]
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[Tabla 7-23]
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[Tabla 7-24]
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[Tabla 7-25]
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[Tabla 7-26]
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[Tabla 7-27]
PEj. Estr. PEj. Estr.
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[Tabla 7-28]
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[Tabla 7-29]
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[Tabla 7-30]
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[Tabla 7-31]
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[Tabla 8-1]
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[Tabla 8-2]
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[Tabla 8-3]
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[Tabla 8-4]
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[Tabla 8-5]
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[Tabla 8-6]
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[Tabla 9]
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Aplicabilidad industrial
El compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo tiene actividad inhibidora frente a P-LAP, es decir la enzima de metabolización de AVP, y mantiene y/o aumenta un nivel de AVP endógena para reducir la producción de orina. Por tanto, se espera que un compuesto de este tipo se use como agente para tratar nicturia y también se espera que se use como agente para tratar cualquier otra disfunción urinaria o poliuria asociada con un nivel de AVP disminuido, tal como polaquiuria, incontinencia urinaria y enuresis nocturna.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto representado por la fórmula (I) o sal del mismo:
    Figure imgf000098_0001
    R4 es H, alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1, cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, -(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2), -C(O)-(alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1), -C(O)-(cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2), o -C(O)-(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2), o R4 forma junto con el -NR1 adyacente, como -NR1R4, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros, en el que el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede estar condensado con un anillo de benceno y tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G4;
    R1 es H, alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1, -(alquilen C1-10)-X11-(alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1), R11, -(alquilen C1-10)-R11, -(alquilen C1-10)-X11-R11 o -(alquilen C1-10)-X11-(alquilen C1-10)-R11;
    R2 son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son H, alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1, halógeno, OH, SH, -O-(alquilo C1-10), -O-(alquilen C1-10)-arilo, -O-arilo, -S-(alquilo C1.10), -S-(alquilen C1-10)-arilo, -S-arilo, -O-(haloalquilo C1.10), -C(O)-(alquilo C1.
    10), -S(O)2-(alquilo C1.10), -S(O)-(alquilo C1.10), NO2, -NH2, -NH-(alquilo C1-10), -N(alquilo C1-10)2, -NH-arilo, -N(alquil C1-10)-arilo, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo C1-10), -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH-(alquilo C1-10), -C(O)N(alquilo C1-10)2, CN, -(alquilen C1-10)-X21-(alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1), cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, cicloalquenilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2 y que puede estar condensado con un anillo de benceno que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G3, arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G5, -(alquilen C1-10)-R21, -(alquilen C1-10)-X21-R21 o -(alquilen C1-10)-X21-(alquilen C1-10)-R21;
    R3 es R32, -(alquilen C1-10)-X31-R32, -(alquenilen C2-6)-X31-R32, R31, -(alquilen C1-10)-R31, -(alquilen C1-10)-X31-R31, -(alquilen C1-10)-X31-(alquilen C1-10)-R31, -(alquenilen C2-a)-R31, -(alquinilen C2-6)-R31 o -CH=(heterociclo monocíclico saturado);
    X11, X21 y X31 son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son O o S(O)n, en el que n es 0, 1 ó 2;
    R11, R21 y R31 son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, cicloalquenilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2 y que puede estar condensado con un anillo de benceno que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G3, arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G5, o grupo heterocíclico mono o bicíclico que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G5;
    R32 es alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1, alquenilo C2-8 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1 o alquinilo C2-6 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1;
    RP es H o un grupo éster y R6 es H; o RP y R6 están unidos entre sí para formar, junto con -O-C(=O)-C-O- al que están unidos, 2,2-di(alquil C1-10)-4 -oxo-1 ,3 -dioxolan-5 ,5 -diílo;
    si R3 es alquilo C1-10 que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos, -X-R1 está opcionalmente unido a uno cualquiera de los R2 unidos a un anillo de piridina al que también está unido -X-R1, para constituir un grupo representado por una cualquiera de las fórmulas -Xb-(CH2)m-Y-, -Xb-CH=CH-, -Xb-CH=N- y -Xb-N=CH- y formar un heterociclo condensado con el anillo de piridina, en el que m es un número entero de 1 a 3, Xb es O, S o NH, Y es CH2, O, S o NH y el heterociclo tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2; -(alquilen C1.1ü)-(cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2); y los sustituyentes definidos en el grupo G3; en sustitución de uno o más átomos de H unidos al/a los átomo(s) de anillo del heterociclo;
    -X-R1 está opcionalmente unido a R3 para formar un grupo representado por la fórmula -X-(cadena de carbono C5-15)-, en el que la cadena de carbono C5-15 tiene opcionalmente de uno a dos átomos de O o S en sustitución de átomo(s) de C, tiene opcionalmente de uno a cinco enlaces insaturados y tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G4;
    el grupo G1 consiste en halógeno, OH, SH, -O-(alquilo C1-10), -O-(alquilen C1-10)-arilo, -O-arilo, -S-(alquilo C1-10), -S-(alquilen C1-10)-arilo, -S-arilo, -O-(haloalquilo C1-10), -C(O)-(alquilo C1-10), -C(O)-arilo, -S(O)2-(alquilo C1-10), -S(O)-(alquilo C1-10), NO2, -NH2, -NH-(alquilo C1.10), -N(alquilo C1-10)2, -NH-arilo, -N(alquil C1.10)-arilo, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo C1-10), -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH-(alquilo C1-10), -C(O)N(alquilo C1-10)2, -C(O)NH-arilo y CN;
    los grupos G2 y G4 consisten en los sustituyentes en el grupo G1, alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1, -O-(alquilen C2-3)-O- y -O-(alquileno C3-4)-;
    el grupo G3 consiste en los sustituyentes en el grupo G1 y alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1; y
    el grupo G5 consiste en: i) los sustituyentes en el grupo G1; ii) alquilo C1-10, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-6, cada uno de los cuales tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1; iii) -(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1.10, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-6, que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G1); iv) cicloalquilo C3-12 y cicloalquenilo C3-12 que puede estar condensado con un anillo de benceno que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G3, el cicloalquilo C3-12y el cicloalquenilo C3-12 tienen opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2; v) arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G3; vi) grupo heterocíclico mono o bicíclico que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G3; vii) -(alquilen Cm 0)-Rg; viii) -(alquilen Cm 0)-O-Rg; ix) -C(O)-RG; x) -C(O)-O-RG; xi) -C(O)-O-(alquilen C1 10)-RG; y xii) -S(O)2-Rg, en los que los RG son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, cicloalquenilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2 y que puede estar condensado con un anillo de benceno que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G3, arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G3, o un grupo heterocíclico mono o bicíclico que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G3
    Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que:
    X es O, S o NR4;
    R4 es H; alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH y -O-(alquilo C1-10); cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, OH y -O-(alquilo C1-10); -(alquilen C1-10)-{cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, OH y -O-(alquilo C1-10)}; -C(O)-{alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, Oh y -O-(alquilo C1-10)}; -C(O)-{cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, OH y -O-(alquilo C1-10)}; o -C(O)-(alquilen C1-10)-{cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, OH y -O-(alquilo C1-10)}; o R4 forma junto con el -NR1 adyacente, como -NR1R4, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros, en el que el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede estar condensado con un anillo de benceno y tiene opcionalmente de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, OH y -O-(alquilo C1-10);
    R1 es H; alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y OH; -(alquilen C1-10)-X11-{alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH, -O-(alquilo C1-10) y -O-(haloalquilo C1-10)}; cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1-10), -O-(haloalquilo C1.10), -O(alquilen C2-3)-O- y -O-(alquileno C3-4)-; cicloalquenilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1.10) y -O-(haloalquilo C1.10) y que puede estar condensado con un anillo de benceno; arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1-10) y -O-(haloalquilo C1.10); grupo heterocíclico mono o bicíclico que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1-10), -O-(haloalquilo C1.10), -C(O)-(alquilo C1.10) y -C(O)-O-(alquilen C1-10)-arilo; -(alquilen C1-10)-R11; -(alquilen C1-10)-X11-R11; o -(alquilen C1-10)-X11-(alquilen C1-10)-R11;
    R11 es cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1.10, OH, -O-(alquilo C1.10), -O-(haloalquilo C1.10), -O-(alquilen C2-3)-O- y -O-(alquileno C3-4)-; cicloalquenilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1.10) y -O-(haloalquilo C1.10) y que puede estar condensado con un anillo de benceno; arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1-10) y -O-(haloalquilo C1.10); o grupo heterocíclico mono o bicíclico que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1-10) y -O-(haloalquilo C1.10); y
    X11 es O o S;
    R2 son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, halógeno, OH, -O-(alquilo C1.10), -O-(alquilen C1-1o)-arilo, -O-arilo, -S-(alquilo C1.10), -O-(haloalquilo C1.10), -(alquilen Cmo)-O-(alquilo C1.10), cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, haloalquilo C1-10 y halógeno, -(alquilen C1-1o)-(cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, haloalquilo C1-10 y halógeno), -(alquilen C1-1o)-O-(cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, haloalquilo C1.10 y halógeno), -(alquilen Cmo)-O-(alquilen C1-1o)-(cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, haloalquilo C1-10 y halógeno), -(alquilen C1-1o)-(arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, haloalquilo C1-10 y halógeno), -(alquilen C1-1o)-O-(arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, haloalquilo C1.10 y halógeno) o -(alquilen Cmo)-O-(alquilen C1-1o)-(arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, haloalquilo C1-10 y halógeno);
    R3 es alquilo C1.10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y OH, alquenilo C2-8 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y OH, alquinilo C2-6 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y OH, -(alquilen C1-10)- X31-{alquilo C1-10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH, -O-(alquilo C1-10) y -O-(haloalquilo C1-10)}, -(alquilen C1-10)- X31-{alquenilo C2-8 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH, -O-(alquilo C1-10) y -O-(haloalquilo C1-10)}, -(alquilen C1-1o)-O-{alquinilo C2-6 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH, -O-(alquilo C1-10) y -O-(haloalquilo C1.10)}, -(alquenilen C2-a)-O-{alquenilo C2-8 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH, -O-(alquilo C1-10) y -O-(haloalquilo C1.10)}, -(alquenilen C2-a)-O-{alquilo C1.10 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH, -O-(alquilo C1-10) y -O-(haloalquilo C1.10)}, R31, -(alquilen C1-1o)-R31, -(alquilen C1-1o)-X31-R31, -(alquilen C1-1o)-X31-(alquilen C1-1o)-R31, -(alquenilen C2-a)-R31 o -CH=(heterociclo monocíclico saturado);
    R31 es cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, cicloalquenilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2 y que puede estar condensado con un anillo de benceno que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G3, arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G5, o grupo heterocíclico mono o bicíclico que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G5;
    X31 es O o S(O)n; n es 0, 1 ó 2;
    el grupo G2 consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1-10) y -O-(haloalquilo C1-10);
    el grupo G5 consiste en i) halógeno, OH, SH, -O-(alquilo C1-10), -O-(alquilen C1-10)-arilo, -O-arilo, -S-(alquilo C1.10), -O-(haloalquilo C1.10), -C(O)-(alquilo C1-10), -S(O)2-(alquilo C1.10) y CN; ii) alquilo C1.10, haloalquilo C1.10, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-a; iii) -(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1.10), -(alquilen C1-10)-O-(haloalquilo C1.10) y -(alquilen Ci-io)-O-(alquilo C1-10 sustituido con uno o más grupos hidroxilo); iv) cicloalquilo C3.12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2 y cicloalquenilo C3-12 que puede estar condensado con un anillo de benceno; v) arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G3; vi) grupos heterocíclicos mono o bicíclicos que tienen opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G3; vii) -(alquilen Cm 0)-Rg; viii) -(alquilen Cm 0)-O-Rg; ix) -C(O)-RG; y x) -S(O)2-Rg, en los que los RG son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2, cicloalquenilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G2 y puede estar condensado con un anillo de benceno que tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo G3, arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G3, o un grupo heterocíclico mono o bicíclico que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo G3;
    el grupo G3 consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1-10), -O-(haloalquilo C1-10), -C(O)-(alquilo C1-10) y -S(O)2-(alquilo C1.10); y
    RP es H, o un grupo éster seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-10, alquenilo C2-8, haloalquilo C1.
    10, cicloalquilo C3-8, (alquil C1-10)-O-bencilo, nitrobencilo, (alquil C1-10)-O-benzhidrilo, benzhidrilo, -(alquilen C1.
    10)-O-C(O)-(alquilo C1-10), -(alquilen C1-10)-C(O)-(alquenilo C2-8), -(alquilen C1-10)-O-C(O)-O-(cicloalquilo C3-8), -(alquilen C1-10)-O-C(O)-(alquenilo C2-8), -(alquilen C1-10)-O-C(O)-(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1-10), -(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1-10), -(alquilen C1-10)-O-(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1-10), -(alquilen C1-10)-O-C(O)-O-(alquilo C1-10), -(alquilen C1-10)-O-C(O)-O-(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1-10), -(alquilen C1-10)-O-benzoílo, -(alquilen C1-10)-N(alquilo Cm 0)2, 2-oxotetrahidrofuran-5-ilo, 2-oxo-5-alquil-1,3-dioxolen-4-ilmetilo, tetrahidrofuranilcarboniloximetilo y 3-ftalidilo y R6 es H; o RP y R6 están unidos entre sí para formar, junto con -O-C(=O)-C-O- al que están unidos, 2,2-di(alquil C1-10)-4 -oxo-1 ,3 -dioxolan-5 ,5 -diílo;
    si R3 es alquilo C1-10 que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos, -X-R1 está opcionalmente unido a uno cualquiera de los R2 unidos a un anillo de piridina al que también está unido -X-R1, para constituir un grupo representado por una cualquiera de las fórmulas -Xb-(CH2)m-Y-, -Xb-CH=CH-, -Xb-CH=N- y -Xb-N=CH- y formar un heterociclo condensado con el anillo de piridina, en el que m es un número entero de 1 a 2; Xb es O, S o NH; Y es CH2, O, S o NH; y el heterociclo tiene opcionalmente de uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1-10), -O-(haloalquilo C1-10), -O-(alquilen C2-3)-O-y -O-(alquileno C3-4)-; -(alquilen C1-10)-{cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno, haloalquilo C1-10, OH, -O-(alquilo C1-10), -O-(haloalquilo C1-10), -O-(alquilen C2-3)-O- y -O-(alquileno C3-4)-}; alquilo C1-10; halógeno; haloalquilo C1-10; OH; -O-(alquilo C1-10); -O-(alquilen C1-10)-arilo; -O-arilo; -S-(alquilo C1-10); y -O-(haloalquilo C1-10); en sustitución de uno o más átomos de H unidos al/a los átomo(s) de anillo del heterociclo; y
    -X-R1 está opcionalmente unido a R3 para formar -X-(alquilen Cs-n)-O-(alquileno C1-3)- o -X-(alquenilen C5-n)-O-(alquileno C1-3)-.
    Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 2, en el que:
    X es O, S o NR4;
    R4 es H, alquilo C1-10 que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos, cicloalquilo C3-12 o -C(O)-(cicloalquilo C3-12 que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco alquilos C1-10); o R4 forma junto con el -NR1 adyacente, como -NR1R4, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4 a 8 miembros, en el que el grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno puede estar condensado con un anillo de benceno y está opcionalmente sustituido con de uno a cinco alquilos C1-10;
    R1 es H; alquilo C1-10; -(alquilen C1-10)-O-(alquilo C1-10); cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, halógeno y -O-(alquileno C3-4)-; cicloalquenilo C5-6 condensado con un anillo de benceno, arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y -O-(alquilo C1-10); grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, -C(O)-(alquilo C1-10) y -C(O)-O-(alquilen C1-10)-arilo; -(alquilen C1-10)-R11; -(alquilen C1-10)-O-(cicloalquilo C3-12); -(alquilen C1-10)-O-arilo o -(alquilen C1-10)-O-(alquilen C1-10)-arilo;
    R11 es cicloalquilo C3-12 que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco alquilos C1-10, arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo C1-10, -O-(alquilo C1-10) y -O-(haloalquilo C1-10), o grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco alquilos C1-10;
    R2 son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son H, alquilo C1-10, halógeno, -(alquilen C1-10)-arilo, o -(alquilen Ci-io)-O-(alquilen Ci-io)-arilo;
    R3 es alquilo Ci-io que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos; -(alquilen Ci-io)-O-(alquilo Ci-io que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y OH); -(alquilen Ci-io)-O-(alquenilo C2-8); arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, -(alquilen Ci-io)-O-(alquilo C1-10), cicloalquilo C3-8, arilo que está opcionalmente sustituido con -S(O)2-(alquilo C1-10), grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros y -S(O)2-(cicloalquilo C3-8); -(alquilen Ci-io)-(cicloalquilo C3-8); -(alquilen Ci-io)-(grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros); -(alquilen Ci-io)-O-(cicloalquilo C3-8); -(alquilen Ci-io)-O-{arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -O-(alquilo C1-10), CN y -(alquilen Ci-io)-O-(alquilo Ci-io)}; -(alquilen Ci-io)-O-(grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci-ioy haloalquilo Ci-io); -(alquilen Ci-io)-O-(alquilen Ci-io)-arilo; -(alquilen Ci-io)-O-(alquilen Ci-io)-(cicloalquilo C3-8); -(alquilen Ci-io)-S(O)n-(alquilo Ci-io), en el que n es o, 1 ó 2 ; -(alquilen Ci-io)-S-(cicloalquilo C3-8); -(alquilen Ci-io)-S-(alquilen Ci-io)-(cicloalquilo C3-8); -(alquenilen C2-6)-arilo; o -CH=(heterociclo monocíclico saturado); y
    RP es H o un alquilo Ci-io y R6 es H; o RP y R6 están unidos entre sí para formar, junto con -O-C(=O)-C-O- al que están unidos, 2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxolan-5,5-diílo.
    Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 3;
    en el que X es O o S; R1 es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-io que está opcionalmente sustituido con de uno a tres alquilos Ci-io, -(alquilen Ci-io)-(cicloalquilo C3-io que está opcionalmente sustituido con de uno a tres alquilos Ci-io), o -(alquilen Ci-io)-arilo; R2 representan H; R3 es alquilo Ci-io, -(alquilen Ci-io)-O-(alquenilo C2-8), -(alquilen Ci-io)-(cicloalquilo C3-8), -(alquilen Ci-io)-O-(alquilen Ci-io)-(cicloalquilo C3-8), -(alquilen Ci-io)-S-(alquilo Ci-io), -(alquilen Ci-io)-S-(alquilen Ci-io)-(cicloalquilo C3-8) o -(alquilen Ci-io)-O-(piridilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos); RP es H; y R6 es H,
    o,
    en el que X es O; R1 es alquilo Ci-io, cicloalquilo C3-io que está opcionalmente sustituido con alquilo Ci-io, o -(alquilen Ci-io)-(cicloalquilo C3-io que está opcionalmente sustituido con alquilo Ci-io); R2 representan H; R3 es alquilo Ci-io, -(alquilen Ci-io)-(cicloalquilo C3-8), -(alquilen Ci-io)-S-(alquilo Ci-io) o -(alquilen Ci-io)-S-(alquilen Ci-io)-(cicloalquilo C3-8); RP es H; y R6 es H.
    Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 2, en el que:
    X es O o S;
    R1 es H; alquilo Ci-io; -(alquilen Ci-io)-O-(alquilo Ci-io); cicloalquilo C3-12 que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci-io, halógeno y -O-(alquileno C3-4)-; cicloalquenilo C5-6 condensado con un anillo de benceno; arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y -O-(alquilo Ci-io); grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci-io, -C(O)-(alquilo Ci-io) y -C(O)-O-(alquilen Ci-io)-arilo; -(alquilen Ci-io)-R11; -(alquilen Ci-io)-O-(cicloalquilo C3-12); -(alquilen Ci-io)-O-arilo o -(alquilen Ci-io)-O-(alquilen Ci-io)-arilo;
    en el que R11 es cicloalquilo C3-12 que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco alquilos Ci-io; arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, haloalquilo Ci-io, -O-(alquilo Ci-io) y -O-(haloalquilo Ci-io); o grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con a cinco alquilos Ci-io;
    R2 son iguales o diferentes unos con respecto a otros y son H o alquilo Ci-io;
    R3 es alquilo Ci-io que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos; -(alquilen Ci-io)-O-(alquilo Ci-io que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y OH); -(alquilen Ci-io)-O-(alquenilo C2-8); -(alquilen Ci-io)-(cicloalquilo C3-8); -(alquilen Ci-io)-O-(cicloalquilo C3-8); -(alquilen Ci-io)-O-(alquilen Ci-io)-(cicloalquilo C3-8); -(alquilen Ci-io)-S-(alquilo Ci-io); -(alquilen Ci-io)-S-(cicloalquilo C3-8); -(alquilen Ci-io)-S-(alquilen Ci-io)-(cicloalquilo C3-8); -(alquilen Ci-io)-O-{arilo que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -O-(alquilo Ci-io), CN y -(alquilen Ci-io)-O-(alquilo Ci-io)}; o -(alquilen Ci-io)-O-(grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene opcionalmente de uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci-io y haloalquilo Ci-io);
    RP es H o alquilo Ci-io y R6 es H;
    io 2
    si R3 es alquilo C1-10 que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos, -X-R1 está unido a uno cualquiera de los R2 unidos a un anillo de piridina al que también está unido -X-R1, para constituir un grupo representado por una cualquiera de las fórmulas -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -NH-CH=CH-, -NH-CH=N-, -O-CH=CH- y -S-CH=CH- y formar un heterociclo condensado con el anillo de piridina, en el que el heterociclo condensado con el anillo de piridina se selecciona del grupo que consiste en anillos representados por las fórmulas (b-1 ), (d-1 ), (o-1 ), (p-1 ), (q-1 ) y (r-1 ):
    Figure imgf000103_0001
    en las que el heterociclo tiene de uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-12) y alquilo C1-10, en sustitución de uno o más átomos de H unidos al/a los átomo(s) de anillo del heterociclo; y el otro R2 es H.
    Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 2;
    en el que R3 es alquilo C1-10 que está opcionalmente sustituido con de uno a cinco halógenos; -X-R1 está unido a uno cualquiera de los R2 unidos a un anillo de piridina al que también está unido -X-R1, para constituir un grupo representado por una cualquiera de las fórmulas -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -NH-CH=CH-, -NH-CH=N-, -O-CH=CH- y -S-CH=CH- y formar un heterociclo condensado con el anillo de piridina, en el que el heterociclo condensado con el anillo de piridina se selecciona del grupo que consiste en anillos representados por las fórmulas (b-1 ), (d-1 ), (o-1 ), (p-1 ), (q-1 ) y (r-1 ):
    Figure imgf000103_0002
    en las que el heterociclo tiene de uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-12) y alquilo C1-10, en sustitución de uno o más átomos de H unidos al/a los átomo(s) de anillo del heterociclo; el otro R2 es H; RP es H; y R6 es H,
    o,
    en el que R3 es alquilo C1-10; -X-R1 está unido a uno cualquiera de los R2 unidos a un anillo de piridina al que también está unido -X-R1, para constituir un grupo representado por una cualquiera de las fórmulas -O-CH2-CH2- y -O-CH=CH- y formar un heterociclo condensado con el anillo de piridina tal como se representa por la fórmula (d-1) o (q-1) y el heterociclo tiene -(alquilen C1-10)-(cicloalquilo C3-10) en sustitución del átomo de H unido al átomo de anillo del heterociclo; el otro R2 es H; RP es H; y R6 es H.
    Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos, o una sal de los mismos:
    ácido (2R,3S)-3-amino-2-{[4-(2-ciclopropiletoxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
    ácido (2R,3S)-3-amino-2-{[4-(ciclohexiloxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
    ácido (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-{[4-(espiro[2,5]oct-6-iloxi)piridin-2-il]metil}hexanoico;
    ácido (2R,3R)-3-amino-4-[(ciclopropilmetil)sulfanil]-2-hidroxi-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)butanoico;
    ácido (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)hexanoico; ácido (2R,3S)-3-amino-5-cidobutil-2-{[4-(2-cidopropiletoxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxipentanoico;
    ácido (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-({4-[2-(1-metilcidopropil)etoxi]piridin-2-il}metil)hexanoico; ácido (2R,3S)-3-amino-2-{[4-(3-ciclopropilpropoxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
    ácido (2R,3S)-3-amino-2-{[4-(cicloheptiloxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
    ácido (2R,3S)-3-amino-2-({4-[(2R)-hexan-2-iloxi]piridin-2-il}metil)-2-hidroxi-5-metilhexanoico;
    ácido (2R,3R)-3-amino-4-(etilsulfanil)-2-hidroxi-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)butanoico; y ácido (2R,3R)-3-amino-2-hidroxi-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)-4-(metilsulfanil)butanoico.
    8. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, que es ácido (2R,3S)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico o una sal del mismo.
    9. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 7, que es ácido (2R,3S)-3-amino-2-{[4-(2-ciclopropiletoxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico o una sal del mismo.
    10. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 7, en el que el compuesto es ácido (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-5-metil-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)hexanoico o una sal del mismo.
    11. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 7, que es ácido (2R,3S)-3-amino-2-{[4-(3-ciclopropilpropoxi)piridin-2-il]metil}-2-hidroxi-5-metilhexanoico o una sal del mismo.
    12. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 7, que es ácido (2R,3S)-3-amino-2-({4-[(2R)-hexan-2-iloxi]piridin-2-il}metil)-2-hidroxi-5-metilhexanoico o una sal del mismo.
    13. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 7, que es ácido (2R,3R)-3-amino-4-(etilsulfanil)-2-hidroxi-2-({4-[(trans-4-metilciclohexil)oxi]piridin-2-il}metil)butanoico o una sal del mismo.
    14. Composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y un excipiente.
    15. Compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en el tratamiento de nicturia.
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