ES2733927T3 - Derivados de imidazol y pirazol condensados como moduladores de la actividad de TNF - Google Patents

Derivados de imidazol y pirazol condensados como moduladores de la actividad de TNF Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (IIB-A), (IIB-B) o (IIB-C) o un N-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:**Fórmula** en donde A representa C-R2 o N; D representa C-R4 o N; E representa -CH2- o -CH(CH3)-; Y representa un grupo de Fórmula (Ya), (Yb), (Yc), (Yd), (Ye) o (Yf):**Fórmula** el asterisco (*) representa el punto de unión al resto de la molécula; Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)- o -C(R7a)(R7b)-; G representa el residuo de un anillo de benceno opcionalmente sustituido; o un anillo heteroaromático de cinco elementos opcionalmente sustituido seleccionado de furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo; o un anillo heteroaromático de seis elementos opcionalmente sustituido seleccionado de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo; el anillo aromático o heteroaromático, del que el resto G es el residuo, no está sustituido o está sustituido, en los casos en los que sea posible, con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6,

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de imidazol y pirazol condensados como moduladores de la actividad de TNF
La presente invención se refiere a una clase de derivados de imidazol y pirazol condensados y a su uso en terapia. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de bencimidazol, imidazo[1,2-a]piridina y pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos farmacológicamente activos y análogos de los mismos. Estos compuestos son moduladores de la señalización de TNFa y son, por consiguiente, beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios adversos, trastornos neurológicos y neurodegenerativos, trastornos del dolor y nociceptivos, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos oculares y trastornos oncológicos.
TNFa es el miembro prototípico de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF) de proteínas que comparten una función primaria de regulación de la supervivencia celular y muerte celular. Una característica estructural común a todos los miembros conocidos de la superfamilia de TNF es la formación de complejos triméricos que se enlazan con, y activan, receptores de la superfamilia de TNF específicos. A modo de ejemplo, TNFa existe en formas solubles y de transmembrana y señales a través de dos receptores, conocidos como TNFR1 y TNFR2, con criterios de valoración funcionales distintos.
Ya están disponibles en el mercado diversos productos capaces de modular la actividad de TNFa. Todos están aprobados para el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios, tales como artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Todos los productos aprobados en la actualidad son macromoleculares y actúan mediante la inhibición del enlace de TNFa humano con su receptor. Los inhibidores de TNFa macromoleculares típicos incluyen anticuerpos anti-TNFa; y proteínas de fusión de receptores de TNFa solubles. Los ejemplos de anticuerpos anti-TNFa disponibles en el mercado incluyen anticuerpos completamente humanos, tales como adalimumab (Humira®) y golimumab (Simponi®), anticuerpos quiméricos, tales como infliximab (Remicade®), y fragmentos Fab' pegilados, tales como certolizumab pegol (Cimzia®). Un ejemplo de una proteína de fusión del receptor de TNFa soluble disponible en el mercado es etanercept (Enbrel®).
Los miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo TNFa en sí mismo, están implicados en una diversidad de funciones fisiológicas y patológicas que se cree que desempeñan un papel en una serie de condiciones de importancia médica significativa (véanse, por ejemplo, M.G. Tansey y D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; y F.S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, que son potentes moduladores de la actividad de TNFa humano, resultan, por lo tanto, beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.
Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden resultar beneficiosos como patrones farmacológicos para su uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Por tanto, en una realización, los compuestos de la presente invención pueden resultar útiles como radioligandos en pruebas para la detección de compuestos farmacológicamente activos. En una realización alternativa, determinados compuestos de la presente invención pueden resultar útiles para el acoplamiento con un fluoróforo para proporcionar conjugados fluorescentes que pueden utilizarse en ensayos (por ejemplo una prueba de polarización de fluorescencia) para la detección de compuestos farmacológicamente activos.
Las solicitudes de patentes internacionales pendientes del cesionario WO 2013/186229 (publicada el 19 de diciembre de 2013), WO 2014/009295 (publicada el 16 de enero de 2014) y WO 2014/009296 (también publicada el 16 de enero de 2014) describen derivados de imidazol condensados que son moduladores de la actividad de TNFa humano.
Sin embargo, ninguna de las técnicas anteriores disponibles hasta la fecha desvela o sugiere la clase estructural precisa de derivados de imidazol y pirazol condensados, tal como se proporciona en la presente invención.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben con potencia el enlace de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se someten a ensayo en la prueba de polarización de fluorescencia descrita en el presente documento. De hecho, cuando se someten a ensayo en esa prueba, los compuestos de la presente invención presentan un valor de CI50 de 50 pM o menos, generalmente de 20 pM o menos, normalmente de 5 pM o menos, típicamente de 1 pM o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos y preferentemente de 20 nM o menos (el experto en la materia apreciará que una cifra de CI50 menor indica un compuesto más activo).
Determinados compuestos de acuerdo con la presente invención neutralizan con potencia la actividad de TNFa en una línea celular indicadora procedente de HEK-293 disponible en el mercado conocida como HEK-Blue™ CD40L.
Esta es una línea celular transfectada con HEK-293 estable que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) con el control del promotor mínimo de IFNp condensado con cinco sitios de enlace a NF-kB. La secreción de SEAP por estas células se estimula de una manera dependiente de la concentración mediante TNFa. Cuando se someten a ensayo en la prueba biológica de HEK-293, también denominada en el presente documento como la prueba de genes indicadores, determinados compuestos de la presente invención presentan un valor de CI50 de 50 |jM o menos, generalmente de 20 j M o menos, normalmente de 5 j M o menos, típicamente de 1 j M o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos y preferentemente de 20 nM o menos (tal como anteriormente, el experto en la materia apreciará que una cifra de CI50 menor indica un compuesto más activo).
El documento WO 2004/014900 A1 describe compuestos de bencimidazol y benzotiazol que mostraron que inhibían la p38 cinasa y resultaban útiles en el tratamiento de la metástasis y artritis reumatoide.
El documento EP 1356815 A1 describe agentes analgésicos y antiinflamatorios que comprenden compuestos heterocíclicos que tienen actividad antagonista de angiotensina II.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (IIB-A), (IIB-B) o (IIB-C) o un W-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000003_0001
en donde
A representa C-R2 o N;
D representa C-R4 o N;
E representa -CH2- o -CH(CH3)-;
Y representa un grupo de Fórmula (Ya), (Yb), (Yc), (Yd), (Ye) o (Yf):
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000004_0001
el asterisco (*) representa el punto de unión al resto de la molécula;
Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)- o -C(R7a)(R7b)-;
G representa el residuo de un anillo de benceno opcionalmente sustituido;
o un anillo heteroaromático de cinco elementos opcionalmente sustituido seleccionado de furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo;
o un anillo heteroaromático de seis elementos opcionalmente sustituido seleccionado de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo;
el anillo aromático o heteroaromático, del que el resto G es el residuo, no está sustituido o está sustituido, en los casos en los que sea posible, con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilaminocarbonilo (C1-6), cicloalquilaminocarbonilo (C3-7), heteroaril-alquilaminocarbonilo (C1-6), hidroxiheterocicloalquilo (C3-7), alcoxi (C1-6)-heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquilcarbonilo (C3-7), hidroxiheterocicloalquilcarbonilo (C3-7), oxoheterocicloalquilcarbonilo (C3-7), alquilsulfonil (C1-6)-heterocicloalquilcarbonilo (C3-7) y alcoxicarbonil (C2-6)-heterocicloalquilcarbonilo (C3-7);
R2 representa hidrógeno o halógeno;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi C1-6;
R6 representa hidrógeno o alquilo C1-6;
R7a y R7b representan, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6;
R8a y R8b representan, de manera independiente, hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
o R8a y R8b, cuando se toman en conjunto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, representan ciclopropilo;
R9a y R9b representan, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6;
V representa C-R22 o N;
R21 representa hidroxialquilo (C1-6), alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoximinilo (C1-6) o [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo;
o R21 representa cicloalquilo (C3-7), heterocicloalquilo (C3-7), heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, oxo, amino, carboxi y alcoxicarbonilo C2-6;
R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R23 representa hidrógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o alcoxi C1-6;
los grupos cicloalquilo a los que se ha hecho referencia anteriormente se seleccionan de ciclopropilo, ciclobutilo, benzociclobutenilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y cicloheptilo;
los grupos heterocicloalquilo a los que se ha hecho referencia anteriormente se seleccionan de oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, pirrolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo y azocanilo;
los grupos heterobicicloalquilo a los que se ha hecho referencia anteriormente se seleccionan de 3-azabiciclo-[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]-heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.1]nonanilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo y 3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonanilo;
los grupos espiroheterocicloalquilo a los que se ha hecho referencia anteriormente se seleccionan de 5-azaespiro-[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]-heptanilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo; y
los grupos heteroarilo a los que se ha hecho referencia anteriormente se seleccionan de furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[3,4-ó][1,4]dioxinilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo,
pirrolo[2,3-£)]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,4-6]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, indazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo,
isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, imidazo[2,1-6]tiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[4,5-6]piridinilo,
purinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidinilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridazinilo, cinolinilo,
ftalazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, triazinilo y cromenilo.
En el presente documento, también se desvelan compuestos de Fórmula (IA), (IB) o (IC) o un W-óxido de los
mismos, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, o un derivado de glucuronuro de los
mismos o un cocristal de los mismos:
Figure imgf000005_0001
en donde
A representa C-R2 o N;
B representa C-R3 o N;
D representa C-R4 o N;
E representa un enlace covalente; o E representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)- o -N(R6)-; o E representa
una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituida, lineal o ramificada;
Y representa un grupo de Fórmula (Ya), (Yb), (Yc), (Yd), (Ye) o (Yf):
Figure imgf000005_0002
el asterisco (*) representa el punto de unión al resto de la molécula;
Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)- o -C(R7a)(R7b)-;
G representa el residuo de un anillo de benceno opcionalmente sustituido;
o un anillo heteroaromático de cinco elementos opcionalmente sustituido seleccionado de furilo, tienilo, pirrolilo,
pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo;
o un anillo heteroaromático de seis elementos opcionalmente sustituido seleccionado de piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo;
R1, R2, R3 y R4 representan, de manera independiente, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo,
trifluorometoxi, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SF5, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb, -SO2NRbRc o -SO(NRb)Rd;
o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo,
aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heterocicloalquenilo C3-7,
heterobicicloalquilo C4-9, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-arilo-, heteroarilheterocicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-heteroarilo-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, cicloalquenil (C4-7)-heteroarilo-, bicicloalquil (C4-9)-heteroarilo-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo-, heterocicloalquil (C3-7)-aiquil (Ci-6)-heteroarilo-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroarilo-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroarilo-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R5 representa alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi C1-6;
R6 representa hidrógeno o alquilo C1-6;
R7a y R7b representan, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6;
R8a y R8b representan, de manera independiente, hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
o R8a y R8b, cuando se toman en conjunto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, representan cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
o R 7a y R 8a, cuando se toman en conjunto con los dos átomos de carbono intermedios, representan cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R9a y R9b representan, de manera independiente, hidrógeno o alquilo C1-6;
o R9a y R9b, cuando se toman en conjunto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, representan cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Ra representa alquilo C1-6, arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Rb y Rc representan, de manera independiente, hidrógeno o trifluorometilo;
o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
o Rb y Rc, cuando se toman en conjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, representan azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo u homopiperazin-1-ilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Rd representa hidrógeno;
o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
Re representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula (IIA), (IIB) o (IIC), tal como se ha definido anteriormente, o un W-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en terapia.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula (IIA), (IIB) o (IIC), tal como se ha definido anteriormente, o un W-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos para los que se indica la administración de un modulador de la función de TNFa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (IIA), (IIB) o (IIC), tal como se ha definido anteriormente, o un W-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, un trastorno del dolor o nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.
En el presente documento, también se desvela un método para el tratamiento y/o la prevención de trastornos para los que se indica la administración de un modulador de la función de TNFa, que comprende administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IIA), (IIB) o (IIC), tal como se ha definido anteriormente, o un W-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
En el presente documento, se describe, además, un método para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, un trastorno del dolor o nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico, que comprende administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IIA), (IIB) o (IIC), tal como se ha definido anteriormente, o un W-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
En los casos en los que cualquiera de los grupos en los compuestos de Fórmula (IIA), (IIB) o (IIC) anteriores se indica que está opcionalmente sustituido, este grupo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. Típicamente, tales grupos estarán no sustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de Fórmula (IIA), (IIB) o (IIC) serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden resultar útiles en la preparación de los compuestos de uso en la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Se describen los principios convencionales que subyacen a la selección y preparación de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl y C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de uso en la presente invención incluyen sales de adición de ácidos que se pueden formar, por ejemplo, mediante el mezclado de una solución del compuesto de uso en la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido fosfórico. Adicionalmente, en los casos en los que los compuestos de uso en la invención portan un resto ácido, por ejemplo, carboxi, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; sales de amonio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario y sales de meglumina.
La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de Fórmula (IIA), (IIB) o (IIC) anteriores. Tales solvatos se pueden formar con disolventes orgánicos comunes, por ejemplo, disolventes de hidrocarburo, tales como benceno o tolueno; disolventes clorados, tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etéreos, tales como éter de dietilo o tetrahidrofurano; o disolventes de éster, tales como acetato de etilo. Como alternativa, los solvatos de los compuestos de Fórmula (IIA), (IIB) o (IIC) se pueden formar con agua, en cuyo caso, estos serán hidratos.
Los cocristales de los compuestos desvelados anteriormente también se desvelan en el presente documento. El término técnico "cocristal" se usa para describir la situación donde están presentes componentes moleculares neutros dentro de un compuesto cristalino en una relación estequiométrica definida. La preparación de cocristales farmacéuticos hace posible que se realicen modificaciones en la forma cristalina de un ingrediente farmacéutico activo, que, a su vez, puede alterar sus propiedades fisicoquímicas sin afectar a su actividad biológica prevista (véase Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters y L. Quere, RSC Publishing, 2012). Los ejemplos típicos de formadores de cocristales, que pueden estar presentes en el cocristal junto al ingrediente farmacéutico activo, incluyen ácido L-ascórbico, ácido cítrico, ácido glutárico, urea y nicotinamida.
Los profármacos de los compuestos de Fórmula (IA), (IB) o (IC) anteriores también se desvelan en el presente documento. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de Fórmula (IA), (IB) o (IC) que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido de Fórmula (IA), (IB) o (IC). Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Los grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos de uso en la invención incluyen grupos alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, grupos alquilo C1-4. Los ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo, y propilo de cadena lineal o ramificada, grupos butilo y pentilo. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, 2,2-dimetilpropilo y 3-metilbutilo. Las expresiones derivadas, tales como "alcoxi C1-6", "alquiltio C1-6", "alquilsulfonilo C1-6" y "alquilamino C1-6" se deben interpretar, por consiguiente.
La expresión "cadena de alquileno C1-4" se refiere a una cadena de alquileno divalente lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen metileno, etileno, metilmetileno, etilmetileno y dimetilmetileno.
Los grupos alquenilo C2-6 adecuados incluyen vinilo y alilo.
Los grupos alquinilo C2-6 adecuados incluyen etinilo, propargilo y butinilo.
La expresión "cicloalquilo C3-7", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 3 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico saturado y puede comprender análogos condensados con benzo de los mismos. Los grupos cicloalquilo C3-7 adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, benzociclobutenilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
La expresión "cicloalquenilo C4-7", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquenilo C4-7 adecuados incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
La expresión "bicicloalquilo C4-9", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 9 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo bicíclico saturado. Los grupos bicicloalquilo típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo y biciclo[2.2.2]octanilo.
El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos carbocíclicos monovalentes derivados de un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos condensados. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferentemente fenilo.
Los grupos aril-alquilo (C1-6) adecuados incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
La expresión "heterocicloalquilo C3-7", tal como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos saturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno y puede comprender análogos condensados con benzo de los mismos. Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, pirrolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo y azocanilo.
La expresión "heterocicloalquenilo C3-7", tal como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos monoinsaturados o poliinsaturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno y puede comprender análogos condensados con benzo de los mismos. Los grupos heterocicloalquenilo adecuados incluyen tiazolinilo, isotiazolinilo, imidazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo y 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo.
La expresión "heterobicicloalquilo C4-9 ", tal como se usa en el presente documento, corresponde a bicicloalquilo C 4­ 9 en el que uno o más de los átomos de carbono se han reemplazado por uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heterobicicloalquilo típicos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]-heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.1]nonanilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo y 3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonanilo.
La expresión "espiroheterocicloalquilo C4-9", tal como se usa en el presente documento, se refiere a sistemas de anillos bicíclicos saturados que contienen de 4 a 9 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que los dos anillos están enlazados mediante un átomo común. Los grupos espiroheterocicloalquilo adecuados incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]-heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]-heptanilo, 6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.5]nonanilo, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo.
El término "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos monovalentes que contienen al menos 5 átomos derivados de un solo anillo o múltiples anillos condensados, en donde uno o más átomos de carbono se han reemplazado con uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[3,4-6][1,4]dioxinilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-6]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,4-6]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, indazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, imidazo[2,1-6]tiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, purinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidinilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, triazinilo y cromenilo.
El término "halógeno", tal como se usa en el presente documento, pretende incluir átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, típicamente flúor, cloro o bromo.
En los casos en los que los compuestos de Fórmula (IA), (IB) o (IC) tienen uno o más centros asimétricos, estos pueden existir, por consiguiente, como enantiómeros. En los casos en los que los compuestos de uso en la invención poseen dos o más centros asimétricos, estos pueden existir, adicionalmente, como diastereómeros. Se debe entender que la invención se extiende al uso de todos tales enantiómeros y diastereómeros y a mezclas de los mismos en cualquier proporción, incluyendo racematos. La Fórmula (IA), (IB) o (IC) y las fórmulas representadas más adelante en el presente documento pretenden representar todos los estereoisómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se muestre de otro modo. Además, los compuestos de Fórmula (IA), (IB) o (IC) pueden existir como tautómeros, por ejemplo, tautómeros ceto (CH2C=O)^enol (CH=CHOH) o tautómeros de amida (NHC=O)^hidroxiimina (N=COH). La Fórmula (IA), (IB) o (IC) y las fórmulas representadas más adelante en el presente documento pretenden representar todos los tautómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se muestre de otro modo.
Se debe entender que cada átomo individual presente en la fórmula (IA), (IB) o (IC), o en las fórmulas representadas más adelante en el presente documento, puede, de hecho, estar presente en forma de cualquiera de sus isótopos de origen natural, prefiriéndose el isótopo o isótopos más abundantes. Por tanto, a modo de ejemplo, cada átomo de hidrógeno individual presente en la Fórmula (IA), (IB) o (IC), o en las fórmulas representadas más adelante en el presente documento, puede estar presente como un átomo de 1H, 2H (deuterio) o 3H (tritio), preferentemente 1H. De manera similar, a modo de ejemplo, cada átomo de carbono individual presente en la Fórmula (IA), (IB) o (IC), o en las fórmulas representadas más adelante en el presente documento, puede estar presente como un átomo de 12C, 13C o 14C, preferentemente 12C.
En el presente documento, también se desvela un compuesto de Fórmula (IA), (IB) o (IC), tal como se ha representado anteriormente, o un W-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, o un derivado de glucuronuro del mismo o un cocristal del mismo, en donde R1 representa halógeno o ciano; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heterocicloalquenilo C3-7, heterobicicloalquilo C4-9, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-arilo-, heteroaril-heterocicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-heteroarilo-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, cicloalquenil (C4-7)-heteroarilo-, bicicloalquil (C4-9)-heteroarilo-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroarilo-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroarilo-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y A, B, D, E, Y y R5 son tal como se han definido anteriormente.
Diversas realizaciones y aspectos de los compuestos de Fórmula (IA), (IB) y (IC) desvelados en el presente documento se exponen a continuación.
En una realización, A representa C-R2. En otra realización, A representa N.
En una realización, B representa C-R3. En otra realización, B representa N.
En una realización, D representa C-R4. En otra realización, D representa N.
En una primera realización, A representa C-R2, B representa C-R3 y D representa C-R4.
En una segunda realización, A representa C-R2, B representa C-R3 y D representa N.
En una tercera realización, A representa C-R2, B representa N y D representa C-R4.
En una cuarta realización, A representa C-R2, B representa N y D representa N.
En una quinta realización, A representa N, B representa C-R3 y D representa C-R4.
En una sexta realización, A representa N, B representa C-R3 y D representa N.
En una séptima realización, A representa N, B representa N y D representa C-R4.
En una octava realización, A representa N, B representa N y D representa N.
Adecuadamente, A representa C-R2 y B y D son tal como se han definido anteriormente; o A representa N, B representa C-R3 y D es tal como se ha definido anteriormente.
Adecuadamente, A representa C-R2, B representa C-R3 y D es tal como se ha definido anteriormente; o A representa N, B representa C-R3 y D representa C-R4.
Las subclases particulares de los compuestos desvelados en el presente documento incluyen los compuestos de Fórmula (IA-A), (IA-B) y (IA-C):
Figure imgf000009_0001
en donde E, Y, R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se han definido anteriormente.
En los casos en los que los compuestos de acuerdo con la invención comprenden una cadena de alquileno opcionalmente sustituida lineal o ramificada, los valores típicos de los mismos incluyen metileno (-CH2-), (metil)metileno, etileno (-CH2CH2-), (etil)metileno, (dimetil)-metileno, (metil)etileno, propileno (-CH2CH2CH2-), (propil)metileno y (dimetil)etileno, cualquiera de tales cadenas puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes. Adecuadamente, tales cadenas están no sustituidas, monosustituidas o disustituidas. Típicamente, tales cadenas están no sustituidas o monosustituidas. En una realización, tales cadenas están no sustituidas. En otra realización, tales cadenas están monosustituidas. En una realización adicional, tales cadenas están disustituidas.
Los ejemplos de sustituyentes típicos en la cadena de alquileno que pueden estar presentes en un compuesto de acuerdo con la invención incluyen halógeno, ciano, trifluorometilo, oxo, hidroxi, alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi (C1-6), trifluorometoxi, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, carboxi, benciloxicarbonilo, tetrazolilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6 y dialquilaminocarbonilo (C1-6).
Los ejemplos específicos de sustituyentes adecuados en la cadena de alquileno que pueden estar presentes en un compuesto de acuerdo con la invención incluyen flúor, ciano, trifluorometilo, oxo, hidroxi, metoxi, carboximetoxi, amino, acetilamino, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.
Las realizaciones y los aspectos adicionales de los compuestos de Fórmulas (IA), (IB) y (IC), desvelados en el presente documento se exponen a continuación.
En una primera realización, E representa un enlace covalente, por lo que el número entero Y está unido directamente al anillo de cinco elementos.
En una segunda realización, E representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)- o -N(R6)-. En un primer aspecto de esa realización, E representa -O-. En un segundo aspecto de esa realización, E representa -S-. En un tercer aspecto de esa realización, E representa -S(O)-. En un cuarto aspecto de esa realización, E representa -S(O)2-. En un quinto aspecto de esa realización, E representa -S(O)(NR6)-. En un sexto aspecto de esa realización, E representa -N(R6)-.
En una tercera realización, E representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituida, lineal o ramificada. En un primer aspecto de esa realización, E representa un enlace de metileno (-CH2-) opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, E representa un enlace de (metil)metileno opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, E representa un enlace de (etil)metileno opcionalmente sustituido.
En general, E representa un enlace covalente; o E representa -N(R6)-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituida, lineal o ramificada.
Típicamente, E representa -N(R6)-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituida, lineal o ramificada.
Adecuadamente, E representa un enlace covalente; o E representa -N(R6)-; o E representa metileno (-CH2-), (metil)metileno o (etil)metileno, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En general, E representa -N(R6)-; o E representa metileno (-CH2-) o (metil)metileno, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Acertadamente, E representa metileno (-CH2-) o (metil)metileno, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes típicos en el enlace representado mediante E incluyen halógeno, trifluorometilo, oxo, hidroxi, alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi (C1-6), trifluorometoxi, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.
Los ejemplos específicos de sustituyentes típicos en el enlace representado mediante E incluyen flúor, trifluorometilo, oxo, hidroxi, metoxi, carboximetoxi, trifluorometoxi, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.
Los valores típicos de E incluyen -N(R6)-, -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -CH(OCH2CO2H)-, -CH(NH2)-, -CH(NHCOCH3)-, -CH(CO2H)-, -CH(CO2bencilo)-, -CH(CH3)-, -C(CH3)(OH)- y -CH(CH2CH3)-; o E pueden representar un enlace covalente.
Los valores adecuados de E incluyen -CH2- y -CH(CH3)-.
En una realización, E representa -CH2-.
En otra realización, E representa -CH(CH3)-. En un aspecto particular de esa realización, el enlace de -CH(CH3)-representado mediante E está en la configuración estereoquímica (S).
Típicamente, Q representa -O-, -S-, -S(O)- o -C(R7a)(R7b)-.
Adecuadamente, Q representa -O- o -C(R7a)(R7b)-.
En una primera realización, Q representa -O-. En una segunda realización, Q representa -S-. En una tercera realización, Q representa -S(O)-. En una cuarta realización, Q representa -S(O)2-. En una quinta realización, Q representa -S(O)(NR6)-. En una sexta realización, Q representa -N(R6)-. En una séptima realización, Q representa -C(O)-. En una octava realización, Q representa -C(R7a)(R7b)-.
En los compuestos desvelados en el presente documento, el resto G se define como la representación del residuo de un anillo de benceno opcionalmente sustituido o un anillo heteroaromático de cinco elementos o de seis elementos opcionalmente sustituido, tal como se ha especificado anteriormente. A partir de esto, se debe entender que la variable G, cuando se toma en conjunto con los dos átomos de carbono del anillo con el que está condensado el anillo que contiene G, representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido o un anillo heteroaromático de cinco elementos o de seis elementos opcionalmente sustituido, tal como se ha especificado anteriormente.
En una primera realización, el resto G en los compuestos desvelados en el presente documento representa el residuo de un anillo de benceno opcionalmente sustituido.
En una segunda realización, el resto G en los compuestos desvelados en el presente documento representa el residuo de un anillo heteroaromático de cinco elementos opcionalmente sustituido seleccionado de furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
En una tercera realización, el resto G en los compuestos desvelados en el presente documento representa el residuo de un anillo heteroaromático de seis elementos opcionalmente sustituido seleccionado de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo.
En general, G representa el residuo de un anillo de benceno opcionalmente sustituido o un anillo heteroaromático de seis elementos opcionalmente sustituido, tal como se ha especificado anteriormente.
Adecuadamente, G representa el residuo de un anillo de benceno opcionalmente sustituido; o un anillo heteroaromático de seis elementos opcionalmente sustituido seleccionado de piridinilo y pirimidinilo.
El anillo aromático o heteroaromático, del que el resto G es el residuo, puede estar no sustituido o puede estar sustituido, en los casos en los que sea posible, con uno o más sustituyentes, en general, con uno, dos o tres sustituyentes, típicamente con uno o dos sustituyentes. En una realización, este anillo está no sustituido. En otra realización, este anillo está monosustituido. En una realización adicional, este anillo está disustituido. En otra realización adicional, este anillo está trisustituido.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en el anillo aromático o heteroaromático, de los que el resto G es el residuo, incluyen halógeno, ciano, alquilo C1-6, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, pentafluorotio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, dialquilaminosulfonilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6) y [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo. Los ejemplos adicionales incluyen hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilaminocarbonilo (C1-6), cicloalquilaminocarbonilo (C3-7), heteroaril-alquilaminocarbonilo (C1-6), hidroxiheterocicloalquilo (C3-7), alcoxi (C1-6)-heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquilcarbonilo (C3-7), hidroxiheterocicloalquilcarbonilo (C3-7), oxoheterocicloalquilcarbonilo (C3-7), alquilsulfonil (C1-6)-heterocicloalquilcarbonilo (C3-7) y alcoxicarbonil (C2-6)-heterocicloalquilcarbonilo (C3-7).
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes opcionales en el anillo aromático o heteroaromático, de los que el resto G es el residuo, incluyen halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilaminocarbonilo (C1-6), cicloalquilaminocarbonilo (C3-7), heteroaril-alquilaminocarbonilo (C1-6), hidroxiheterocicloalquilo (C3-7), alcoxi (C1-6)-heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquilcarbonilo (C3-7), hidroxiheterocicloalquilcarbonilo (C3-7), oxoheterocicloalquilcarbonilo (C3-7), alquilsulfonil (C1-6)-heterocicloalquilcarbonilo (C3-7) y alcoxicarbonil (C2-6)-heterocicloalquilcarbonilo (C3-7).
Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes opcionales en el anillo aromático o heteroaromático, de los que el resto G es el residuo, incluyen halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo (C1-6), carboxi, alcoxicarbonilo C2-6 y alquilaminocarbonilo C1-6.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en el anillo aromático o heteroaromático, de los que el resto G es el residuo, incluyen flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxiisopropilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, pentafluorotio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, aminometilo, metilamino, dimetilamino, formilo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo. Los ejemplos adicionales incluyen etilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, hidroxiisopropilaminocarbonilo, 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilaminocarbonilo, metoxietilaminocarbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, oxazolilmetilaminocarbonilo, hidroxioxetanilo, metoxioxetanilo, piperazinilcarbonilo, hidroxipirrolidinilcarbonilo, oxopiperazinilcarbonilo, metilsulfonilazetidinilcarbonilo y ferc-butoxicarbonilpiperazinilcarbonilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en el anillo aromático o heteroaromático, de los que el resto G es el residuo, incluyen flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, hidroxiisopropilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, hidroxiisopropilaminocarbonilo, 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilaminocarbonilo, metoxietilaminocarbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, oxazolilmetilaminocarbonilo, hidroxioxetanilo, metoxioxetanilo, piperazinilcarbonilo, hidroxipirrolidinilcarbonilo, oxopiperazinilcarbonilo, metilsulfonilazetidinilcarbonilo y ferc-butoxicarbonilpiperazinilcarbonilo.
Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes particulares en el anillo aromático o heteroaromático, de los que el resto G es el residuo, incluyen flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, hidroxiisopropilo, carboxi, metoxicarbonilo y metilaminocarbonilo.
Los valores particulares de Y incluyen los grupos de Fórmula (Ya-1), (Ya-2), (Ya-3), (Yb-1), (Yb-2), (Yb-3), (Yb-4), (Yb-5), (Yb-6), (Yb-7), (Yc-1) y (Yd-1):
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
en donde
el asterisco (*) representa el punto de unión al resto de la molécula;
R1 g representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo Ci-6, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, pentafluorotio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilaminocarbonilo (C1-6), cicloalquilaminocarbonilo (C3-7), heteroaril-alquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, dialquilaminosulfonilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6), [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo, hidroxiheterocicloalquilo (C3-7), alcoxi (C1-6)-heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquilcarbonilo (C3-7), hidroxiheterocicloalquilcarbonilo (C3-7), oxoheterocicloalquilcarbonilo (C3-7), alquilsulfonil (C1-6)-heterocicloalquilcarbonilo (C3-7) o alcoxicarbonil (C2-6)-heterocicloalquilcarbonilo (C3-7);
R2 g y R3 g representan, de manera independiente, hidrógeno o halógeno; y
R7a, R7b, R8a, R8b, R9a y R9b son tal como se han definido anteriormente.
Los valores adecuados de Y incluyen los grupos de Fórmula (Ya-1), (Ya-2), (Ya-3), (Yb-1), (Yb-2), (Yb-3), (Yb-4), (Yb-5), (Yc-1) y (Yd-1), tal como se ha representado anteriormente.
Acertadamente, R1 g representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, pentafluorotio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, dialquilaminosulfonilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6) o [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]-sulfoximinilo.
Típicamente, R1 g representa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilaminocarbonilo (C1-6), cicloalquilaminocarbonilo (C3-7), heteroaril-alquilaminocarbonilo (C1-6), hidroxiheterocicloalquilo (C3-7), alcoxi (C1-6)-heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquilcarbonilo (C3-7), hidroxiheterocicloalquilcarbonilo (C3-7), oxoheterocicloalquilcarbonilo (C3-7), alquilsulfonil (C1-6)-heterocicloalquilcarbonilo (C3-7) o alcoxicarbonil (C2-6)-heterocidoalquilcarbonilo (C3-7).
Adecuadamente, R1 g representa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo (C1-6), carboxi, alcoxicarbonilo C2-6 o alquilaminocarbonilo C1-6.
Los valores típicos de R1 g incluyen hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxiisopropilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, pentafluorotio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, aminometilo, metilamino, dimetilamino, formilo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo.
Los valores seleccionados de R1 g incluyen hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, hidroxiisopropilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, hidroxiisopropilaminocarbonilo, 1-hidroxi-2-metilprop-2-ilaminocarbonilo, metoxietilaminocarbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, oxazolilmetilaminocarbonilo, hidroxioxetanilo, metoxioxetanilo, piperazinilcarbonilo, hidroxipirrolidinilcarbonilo, oxopiperazinilcarbonilo, metilsulfonilazetidinilcarbonilo y terc-butoxicarbonilpiperazinilcarbonilo.
Los valores ilustrativos de R1 g incluyen hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, hidroxiisopropilo, carboxi, metoxicarbonilo y metilaminocarbonilo.
En una primera realización, R2 g representa hidrógeno. En una segunda realización, R2 g representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R2 g representa especialmente flúor. En otro aspecto de esa realización, R2 g representa cloro.
En una primera realización, R3 g representa hidrógeno. En una segunda realización, R3 g representa halógeno, especialmente flúor.
Adecuadamente, R1, R2, R3 y R4 representan, de manera independiente, hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o -CO2Rd; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-arilo-, heteroaril-heterocicloalquilo (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroarilo-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, cicloalquenil (C4-7)-heteroarilo-, bicicloalquil (C4-9)-heteroarilo-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroarilo-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- o espiro-heterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R1, R2, R3 o R4 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquilenodioxi C1-3, alcoxi C1-6-alquilo (C1-6), pentafluorotio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), hidroxialquilamino (C1-6), alcoxiamino C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), [alcoxi (C1-6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), [alquiltio (C1-6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, dialquilamino (C1-6)-alquilamino (C1-6), N-[dialquilamino (C1-e)-alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, hidroxialquil (C1-6)-cicloalquilamino (C3-7), (hidroxi)[cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)]amino, heterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), oxoheterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilheteroarilamino (C1-6), heteroaril-alquilamino (C1-6), alquilheteroaril (C1-6)-alquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilcarbonil (C2-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alquenilcarbonilamino C3-6, bis[alquenilcarbonil (C3-6)]-amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[cicloalquilcarbonil (C3-7)]amino, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilamino (C1-6), alquilaminocarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo (C3-7), fenilcarbonilo, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminocarbonilalquilo (C1-6), aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6) y [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]-sulfoximinilo. Los ejemplos adicionales incluyen trifluorometilsulfoximinilo, [alquil (C1-6)]-[N-carboxialquil (C1-6)]sulfoximinilo, [N-alcoxicarbonil (C2-6)-alquil (C1-6)][alquil (C1-6)]-sulfoximinilo, cicloalquilsulfoximinilo (C3-7) y N-[dialquilsulfoxo (C1-e)]iminilo.
Mediante la expresión "resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico" se entiende cualquier grupo funcional, estructuralmente distinto de un resto de ácido carboxílico, que se reconocerá mediante un sistema biológico como que es similar a y, por tanto, capaz de imitar un resto de ácido carboxílico o será fácilmente convertible mediante un sistema biológico in vivo en un resto de ácido carboxílico. Una sinopsis de algunos isósteros de ácido carboxílico comunes se representa mediante N.A. Meanwell en J. Med. Chem., 2011, 54, 2529-2591 (véanse, en particular, las Figuras 25 y 26). Un isóstero de ácido carboxílico alternativo se describe en N Pemberton et al. en ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 574-578. Los ejemplos típicos de restos de profármaco o isóstero de ácido carboxílico adecuados representados mediante O incluyen los grupos funcionales de Fórmula (i) a (xliii):
Figure imgf000016_0001
en donde
el asterisco (*) representa el sitio de unión al resto de la molécula;
n es cero, 1 o 2;
X representa oxígeno o azufre;
Rf representa hidrógeno, alquilo C1-6 o -CH2CH(OH)CH2OH;
Rg representa alquilo C1-6, trifluorometilo, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 o -CF2CF3;
Rh representa hidrógeno, ciano o -CO2Rd, en el que Rd es tal como se ha definido anteriormente; y Rj representa hidrógeno o halógeno.
En una realización, n es cero. En otra realización, n es 1. En una realización adicional, n es 2.
En una realización, X representa oxígeno. En otra realización, X representa azufre.
En una realización, Rf representa hidrógeno. En otra realización, Rf representa alquilo Ci-6, especialmente metilo. En una realización adicional, Rf es -CH2CH(OH)CH2OH.
En una realización, Rg representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En otra realización, Rg representa trifluorometilo, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 o -CF2CF3. En un primer aspecto de esa realización, Rg representa trifluorometilo. En un segundo aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CH2F. En un tercer aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CHF2. En un cuarto aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CF3. En un quinto aspecto de esa realización, Rg representa -CF2CF3.
En una realización, Rh es hidrógeno. En otra realización, Rh representa ciano. En una realización adicional, Rh representa -CO2Rd, especialmente metoxicarbonilo.
En una realización, Rj representa hidrógeno. En otra realización, Rj representa halógeno, especialmente cloro.
En una realización seleccionada, O representa tetrazolilo, especialmente un resto tetrazolilo enlazado a C de Fórmula (xxiv) o (xxv), tal como se ha representado anteriormente, en particular, un grupo de Fórmula (xxiv), tal como se ha representado anteriormente.
En otra realización, O representa alquilsulfonilaminocarbonilo C1-6, es decir, un resto de Fórmula (iii), tal como se ha representado anteriormente, en donde Rg representa alquilo C1-6.
En otra realización, O representa alquilaminosulfonilo C1-6, es decir, un resto de Fórmula (x), tal como se ha representado anteriormente, en donde Rg representa alquilo C1-6.
En una realización adicional, O representa alquilcarbonilaminosulfonilo (C1-6), es decir, un resto de Fórmula (v), tal como se ha representado anteriormente, en donde Rg representa alquilo C1-6.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R1, R2, R3 o R4 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluoroetilo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), pentafluorotio, alquilsulfonilo C1-6, oxo, amino, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, alquilsulfoximinilo (C1-6), trifluorometilsulfoximinilo, [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo, [alquil (C1-6)]-[W-carboxialquil (C1-6)]sulfoximinilo, [W-alcoxicarbonil (C2-6)-alquil (C1-e)][alquil (C1-6)]-sulfoximinilo, cicloalquilsulfoximinilo (C3-7) y W-[dialquilsulfoxo (C1-6)]iminilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R1, R2, R3 o R4 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluoroetilo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), pentafluorotio, alquilsulfonilo C1-6, oxo, carboxi y alcoxicarbonilo C2-6.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en R1, R2, R3 o R4 incluyen flúor, cloro, bromo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metileno-dioxi, etilenodioxi, metoximetilo, metoxietilo, pentafluorotio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi)(metiltio)butilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)-propilamino, W-(dimetilaminoetil)-W-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, W-acetil-W-metilamino, W-isopropilcarbonil-W-metilamino, acetilaminometilo, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, W-ciclopropilcarbonil-W-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, tere-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboximetil)-W-metilamino, W-[carboxietil]-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, isopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, fenilcarbonilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, tere-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo. Los ejemplos adicionales incluyen etilsulfoximinilo, trifluorometilsulfoximinilo, (W-carboximetil)(metil)sulfoximinilo, W-tere-butoxicarbonilmetil)(metil)sulfoximinilo, ciclopropilsulfoximinilo y W-(dimetilsulfoxo)iminilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes opcionales en R1, R2, R3 o R4 incluyen flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, difluoroetilo, hidroxi, hidroxiisopropilo, pentafluorotio, metilsulfonilo, oxo, amino, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tere-butoxicarbonilo, metilsulfoximinilo, etilsulfoximinilo, trifluorometilsulfoximinilo, (metil)(W-metil)sulfoximinilo, (W-carboximetil)(metil)sulfoximinilo, W-tere-butoxicarbonilmetil)(metil)sulfoximinilo, ciclopropilsulfoximinilo y W-(d¡met¡lsulfoxo)imm¡lo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R1, R2, R3 o R4 incluyen flúor, metilo, trifluorometilo, difluoroetilo, hidroxi, hidroxiisopropilo, pentafluorotio, metilsulfonilo, oxo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
Típicamente, R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano o -CO2Rd; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-arilo-, heteroarilheterocicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-heteroarilo-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, cicloalquenil (C4-7)-heteroarilo-, bicicloalquil (C4-9)-heteroarilo-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroarilo-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroarilo-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R1 representa halógeno, ciano o -CO2Rd; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-arilo-, heteroaril-heterocicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-heteroarilo-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, cicloalquenil (C4-7)-heteroarilo-, bicicloalquil (C4-9)-heteroarilo-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroarilo-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroarilo-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En general, R1 representa halógeno o ciano; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-arilo-, heteroaril-heterocicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-heteroarilo-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, cicloalquenil (C4-7)-heteroarilo-, bicicloalquil (C4-9)-heteroarilo-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroarilo-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroarilo-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Más en general, R1 representa halógeno; o R1 representa arilo, heterocicloalquilo C3-7, heteroarilo, cicloalquil (C3-7)-heteroarilo-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroarilo-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una primera realización, R1 representa hidrógeno.
En una segunda realización, R1 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R1 representa bromo.
En una tercera realización, R1 representa ciano.
En una cuarta realización, R1 representa -CO2Rd.
En una quinta realización, R1 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una sexta realización, R1 representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa butinilo opcionalmente sustituido.
En una séptima realización, R1 representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una octava realización, R1 representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una novena realización, R1 representa heterocicloalquenilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una décima realización, R1 representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En aspectos seleccionados de esa realización, R1 representa benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una decimoprimera realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-arilo- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilmetilfenilo- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilmetilfenilo- opcionalmente sustituido.
En una decimosegunda realización, R1 representa heteroaril-heterocicloalquilo (C3-7)- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa piridinilpiperazinilo- opcionalmente sustituido.
En una decimotercera realización, R1 representa cicloalquil (C3-7)-heteroarilo- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazolilo- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa ciclobutilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa ciclopropilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa ciclobutilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa ciclopentilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazinilo- opcionalmente sustituido.
En una decimocuarta realización, R1 representa cicloalquenil (C4-7)-heteroarilo- opcionalmente sustituido.
En una decimoquinta realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa tiomorfolinilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa diazepanilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R1 representa azetidinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un décimo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidrofuranilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimoprimer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimosegundo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimotercer aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimocuarto aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimoquinto aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimosexto aspecto de esa realización, R1 representa tiomorfolinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimoséptimo aspecto de esa realización, R1 representa azepanilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimoctavo aspecto de esa realización, R1 representa oxazepanilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimonoveno aspecto de esa realización, R1 representa diazepanilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un vigésimo aspecto de esa realización, R1 representa tiadiazepanilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un vigesimoprimer aspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirazinilo- opcionalmente sustituido. En un vigesimosegundo aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpirazinilo- opcionalmente sustituido.
En una decimosexta realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilmetiltienilo- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa morfoliniletilpirazolilo- opcionalmente sustituido.
En una decimoséptima realización, R1 representa heterocicloalquenil (C3-7)-heteroarilo- opcionalmente sustituido.
En una decimoctava realización, R1 representa heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- opcionalmente sustituido.
En una decimonovena realización, R1 representa espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroarilo- opcionalmente sustituido.
En una vigésima realización, R1 representa cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilmetilpirimidinilo- opcionalmente sustituido.
En una vigesimoprimera realización, R1 representa bicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- opcionalmente sustituido.
Acertadamente, R1 representa hidrógeno, bromo, yodo o -CO2Rd; o etilo, butinilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, ciclohexilpirazolilo, ciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclopentilpirimidinilo, ciclohexilpirimidinilo, ciclohexilpirazinilo, ciclohexilmetilpirimidinilo, ciclohexenilpiridinilo, ciclohexenilpirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, biciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, diazepanilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidrofuranilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, azepanilpirimidinilo, oxazepanilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, tiadiazepanilpirimidinilo, oxetanilpirazinilo, piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]-hexanilpiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]-nonanilpirimidinilo, 3-oxa-7azabicido[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, 5-azaespiro-[2.4]heptanilpirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]-heptanilpirimidinilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 6-oxa-2-azaespiro[3.3]-heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]-nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo o 2,4,8-triazaespiro[4.5]-decanilpirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Adicionalmente, R1 puede representar ciclobutilpiridinilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Selectivamente, R1 representa bromo; o R1 representa fenilo, morfolinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, ciclobutilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclohexilpirimidinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo o 6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
De manera ilustrativa, R1 representa bromo o yodo; o R1 representa fenilo, morfolinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclohexilpirimidinilo, piperazinilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]-nonanilpirimidinilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo o 6-tia-2-azaespiro[3.3]-heptanilpirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), pentafluorotio, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), W-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, W-[alquil (C1-6)]-W-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, W-[alquil (C1-6)]-W-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, tal como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6) y [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]sulfoximinilo. Los ejemplos adicionales incluyen trifluorometilsulfoximinilo, [alquil (C1-6)][W-carboxialquil (C1-6)]sulfoximinilo, [W-alcoxicarbonil (C2-6)-alquil (C1-6)][alquil (C1-6)]sulfoximinilo, cicloalquilsulfoximinilo (C3-7) y W-[dialquilsulfoxo (C1-6)]iminilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluoroetilo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), pentafluorotio, alquilsulfonilo C1-6, oxo, amino, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, alquilsulfoximinilo (C1-6), trifluorometilsulfoximinilo, [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo, [alquil (C1-6)][W-carboxialquilo (C1-6)]-sulfoximinilo, [W-alcoxicarbonil (C2-e)-alquil (C1-6)][alquil (C1-6)]sulfoximinilo, cicloalquilsulfoximinilo (C3-7) y W-[dialquilsulfoxo (C1-6)]iminilo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluoroetilo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), pentafluorotio, alquilsulfonilo C1-6, oxo, carboxi y alcoxicarbonilo C2-6.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de flúor, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, difluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, pentafluorotio, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboxietil)-W-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo. Los ejemplos adicionales incluyen etilsulfoximinilo, trifluorometilsulfoximinilo, (W-carboximetil)-(metil)sulfoximinilo, (W-ferc-butoxicarbonilmetil)(metil)sulfoximinilo, ciclopropilsulfoximinilo y W-(dimetilsulfoxo)iminilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en R1 incluyen flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, difluoroetilo, hidroxi, hidroxiisopropilo, pentafluorotio, metilsulfonilo, oxo, amino, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metilsulfoximinilo, etilsulfoximinilo, trifluorometilsulfoximinilo, (metil)(Wmetil)sulfoximinilo, (N-carbox¡met¡l)(met¡l)sulfox¡m¡n¡lo, (N-terc-butox¡carbon¡lmet¡l)(met¡l)sulfox¡m¡n¡lo, ciclopropilsulfoximinilo y N-(d¡met¡lsulfoxo)¡m¡n¡lo.
Los ejemplos adecuados de sust¡tuyentes part¡culares en R1 ¡ncluyen uno, dos o tres sust¡tuyentes selecc¡onados, de manera ¡ndepend¡ente, de flúor, met¡lo, tr¡fluoromet¡lo, d¡fluoroet¡lo, h¡drox¡, h¡drox¡¡soprop¡lo, pentafluorot¡o, met¡lsulfon¡lo, oxo, carbox¡, metox¡carbon¡lo, etox¡carbon¡lo y terc-butox¡carbon¡lo.
En una real¡zac¡ón part¡cular, R1 está sust¡tu¡do con h¡drox¡alqu¡lo (Ci-6). En un aspecto de esa real¡zac¡ón, R1 está sust¡tu¡do con h¡drox¡¡soprop¡lo, espec¡almente 2-h¡drox¡prop-2-¡lo.
Los valores selecc¡onados de R1 ¡ncluyen h¡drógeno, bromo, yodo, -CO2Rd, metox¡carbon¡let¡lo, etox¡carbon¡let¡lo, h¡drox¡but¡n¡lo, clorofen¡lo, h¡drox¡fen¡lo, pentafluorot¡ofen¡lo, met¡lsulfon¡lfen¡lo, am¡nomet¡lfen¡lo, am¡no¡soprop¡lfen¡lo, acet¡l-am¡nomet¡lfen¡lo, acet¡lfen¡lo, metox¡carbon¡lfen¡lo, am¡nocarbon¡lfen¡lo, am¡nosulfon¡lfen¡lo, acet¡lam¡nosulfon¡lfen¡lo, (metox¡carbon¡l)(met¡l)-p¡rrol¡d¡n¡lo, oxop¡per¡d¡n¡lo, etox¡carbon¡lp¡per¡d¡n¡lo, met¡lsulfon¡lp¡peraz¡n¡lo, morfol¡n¡lo, met¡lsulfon¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n¡lo, acet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n¡lo, terc-butox¡carbon¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n¡lo, metox¡carbon¡lmet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n¡lo, benzofur¡lo, t¡en¡lo, ¡ndol¡lo, p¡razol¡lo, met¡lp¡razol¡lo, d¡met¡lp¡razol¡lo, (met¡l)[N-met¡l-N-(met¡lsulfon¡l)am¡no]p¡razol¡lo, met¡l¡ndazol¡lo, d¡met¡l¡soxazol¡lo, h¡drox¡¡soprop¡lt¡azol¡lo, met¡l¡m¡dazol¡lo, d¡met¡l¡m¡dazol¡lo, p¡r¡d¡n¡lo, fluorop¡r¡d¡n¡lo, c¡anop¡r¡d¡n¡lo, met¡lp¡r¡d¡n¡lo, (c¡ano)-(met¡l)p¡r¡d¡n¡lo, d¡met¡lp¡r¡d¡n¡lo, tr¡fluoromet¡lp¡r¡d¡n¡lo, eten¡lp¡r¡d¡n¡lo, h¡drox¡¡soprop¡lp¡r¡d¡n¡lo, metox¡p¡r¡d¡n¡lo, (metox¡)(met¡l)p¡r¡d¡n¡lo, ¡sopropox¡-p¡r¡d¡n¡lo, tr¡fluoroetox¡p¡r¡d¡n¡lo, (met¡l)(tr¡fluoroetox¡)p¡r¡d¡n¡lo, met¡lsulfon¡lp¡r¡d¡n¡lo, oxop¡r¡d¡n¡lo, (met¡l)(oxo)p¡r¡d¡n¡lo, (d¡met¡l)(oxo)p¡r¡d¡n¡lo, am¡no-p¡r¡d¡n¡lo, met¡lam¡nop¡r¡d¡n¡lo, d¡met¡lam¡nop¡r¡d¡n¡lo, metox¡et¡lam¡nop¡r¡d¡n¡lo, N-(h¡drox¡et¡l)-N-(met¡l)am¡nop¡r¡d¡n¡lo, met¡lsulfon¡lam¡nop¡r¡d¡n¡lo, [b¡s(met¡lsulfon¡l)am¡no]p¡r¡d¡n¡lo, carbox¡p¡r¡d¡n¡lo, qu¡nol¡n¡lo, h¡drox¡p¡r¡daz¡n¡lo, p¡r¡m¡d¡n¡lo, fluoro¡soprop¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, d¡fluoroet¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, h¡drox¡¡soprop¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, metox¡p¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡c¡clobut¡lox¡p¡r¡m¡d¡n¡lo, met¡lt¡op¡r¡m¡d¡n¡lo, met¡lsulfon¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, oxop¡r¡m¡d¡n¡lo, am¡nop¡r¡m¡d¡n¡lo, d¡met¡lam¡nop¡r¡m¡d¡n¡lo, metox¡et¡lam¡nop¡r¡m¡d¡n¡lo, N-(carbox¡et¡l)-N-(met¡l)am¡nop¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡c¡clopent¡lam¡nop¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡c¡cloprop¡lmet¡lam¡nop¡r¡m¡d¡n¡lo, acetox¡¡soprop¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, etox¡carbon¡let¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, h¡drox¡p¡raz¡n¡lo, h¡drox¡¡soprop¡lp¡raz¡n¡lo, p¡rrol¡d¡n¡lmet¡lfen¡lo, p¡peraz¡n¡lmet¡lfen¡lo, p¡r¡d¡n¡lp¡peraz¡n¡lo, carbox¡c¡clohex¡lp¡razol¡lo, carbox¡c¡clohex¡lp¡r¡d¡n¡lo, fluoromet¡lc¡cloprop¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, h¡drox¡c¡cloprop¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, acet¡lam¡nomet¡lc¡cloprop¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, h¡drox¡c¡clobut¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (d¡fluoro)-(h¡drox¡)c¡clobut¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡c¡clopent¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡c¡clohex¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(met¡l)c¡clohex¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(h¡drox¡)c¡clohex¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡met¡lc¡clohex¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, etox¡carbon¡lc¡clohex¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (metox¡carbon¡l)(met¡l)c¡clohex¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (etox¡carbon¡l)-(met¡l)c¡clohex¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡c¡clohex¡lp¡raz¡n¡lo, carbox¡c¡clohex¡lmet¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡c¡clohexen¡lp¡r¡d¡n¡lo, carbox¡c¡clohexen¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, etox¡carbon¡lc¡clohexen¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡b¡c¡clo[3.1.0]hexan¡lp¡r¡d¡n¡lo, carbox¡b¡c¡clo[3.1.0]hexan¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, etox¡carbon¡lb¡c¡clo[3.1.0]hexan¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡b¡c¡clo[4.1.0]heptan¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡b¡c¡clo[2.2.2]octan¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, p¡rrol¡d¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, h¡drox¡p¡rrol¡d¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, h¡drox¡tetrah¡drop¡ran¡lp¡r¡d¡n¡lo, p¡per¡d¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, acet¡lp¡per¡d¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, (carbox¡)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, [(carbox¡)(met¡l)p¡per¡d¡n¡l](fluoro)p¡r¡d¡n¡lo, [(carbox¡)(met¡l)p¡per¡d¡n¡l](cloro)p¡r¡d¡n¡lo, p¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, (met¡l)-(p¡peraz¡n¡l)p¡r¡d¡n¡lo, c¡anoet¡lp¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, tr¡fluoroet¡lp¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, met¡lsulfon¡lp¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, met¡lsulfon¡let¡lp¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, oxop¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, acet¡lp¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, (terc-butox¡carbon¡lp¡peraz¡n¡l)-(met¡l)p¡r¡d¡n¡lo, carbox¡met¡lp¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, carbox¡et¡lp¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, etox¡carbon¡lmet¡lp¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, etox¡carbon¡let¡lp¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, morfol¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, t¡omorfol¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, oxot¡omorfol¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, d¡oxot¡omorfol¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, oxod¡azepan¡lp¡r¡d¡n¡lo, fluorooxetan¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, h¡drox¡oxetan¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, d¡fluoroazet¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, h¡drox¡azet¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (h¡drox¡)(met¡l)azet¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (h¡drox¡)(tr¡fluoromet¡l)-azet¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡azet¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (terc-butox¡carbon¡l)(h¡drox¡)-azet¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, tetrazol¡lazet¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, h¡drox¡tetrah¡drofuran¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, h¡drox¡p¡rrol¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡p¡rrol¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)-(met¡l)p¡rrol¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡met¡lp¡rrol¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, etox¡carbon¡lp¡rrol¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, fluorotetrah¡drop¡ran¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, h¡drox¡tetrah¡drop¡ran¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, d¡fluorop¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (c¡ano)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (h¡drox¡)(n¡tromet¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (h¡drox¡)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (h¡drox¡)(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (h¡drox¡met¡l)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, met¡lsulfon¡lp¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, oxop¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (form¡l)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)-(fluoro)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)-(et¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(h¡drox¡)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(metox¡)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (am¡no)(carbox¡)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡met¡lp¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, metox¡carbon¡lp¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, etox¡carbon¡lp¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (etox¡carbon¡l)(fluoro)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (metox¡carbon¡l)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (et¡l)(metox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (¡soprop¡l)(metox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (etox¡carbon¡l)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (nbutox¡carbon¡l)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (etox¡carbon¡l)(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (etox¡carbon¡l)-(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (metox¡)(metox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(metox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (met¡l)-(morfol¡n¡letox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, etox¡carbon¡lmet¡lp¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, met¡lsulfon¡lam¡nocarbon¡lp¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, acet¡lam¡nosulfon¡lp¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, metox¡am¡nocarbon¡lp¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, tetrazol¡lp¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, h¡drox¡oxad¡azol¡lp¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, am¡nosulfon¡lp¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, p¡peraz¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, met¡lsulfon¡lp¡peraz¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, oxop¡peraz¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡p¡peraz¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carboxietilpiperazinilpirimidinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, dimetilmorfolinilpirimidinilo, hidroximetilmorfolinilpirimidinilo, carboximorfolinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)morfolinilpirimidinilo, carboximetilmorfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, dioxotiomorfolinilpirimidinilo, carboxiazepanilpirimidinilo, carboxioxazepanilpirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidinilo, (oxodiazepanil)(metoxi)pirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, dioxotiadiazepanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirazinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirazinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo-[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]-heptanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo (hidroxi)-(metil)(oxo )-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]-octanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]-octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-3,6-diazabiciclo-[3.2.2]nonanilpirimidinilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.3]heptanilpirimidinilo 3-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, dioxo-6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo y (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo. Los valores adicionales incluyen metilsulfoximinilfenilo, trifluorometilsulfoximinilfenilo, (N-carboximetil)-(metil)sulfoximinilfenilo, (N-terc-butoxicarbonilmetil)(metil)sulfoximinilfenilo, metil-sulfoximinilpiridinilo, etilsulfoximinilpiridinilo, (metil)-(metilsulfoximinil)piridinilo, (metil)(N-metil)sulfoximinilpiridinilo, ciclopropilsulfoximinilpiridinilo, N-(dimetilsulfoxo)iminilpiridinilo, (hidroxiisopropil)(metil)pirimidinilo, (dihidroxi)(metil)ciclobutilpiridinilo, dihidroxiciclobutilpirimidinilo, (dihidroxi)(metil)ciclobutilpirimidinilo, (dihidroxi)(etil)ciclobutilpirimidinilo, (amino)(hidroxi)ciclobutilpirimidinilo y (amino)(hidroxi)(metil)ciclobutilpirimidinilo.
Los valores definitivos de R1 incluyen bromo, pentafluorotiofenilo, metilsulfonilfenilo, metilsulfoximinilfenilo, trifluorometilsulfoximinilfenilo, (N-carboximetil)(metil)sulfoximinilfenilo, (N-terc-butoxicarbonilmetil)(metil)-sulfoximinilfenilo, morfolinilo, metilpirazolilo, hidroxiisopropilpiridinilo, metilsulfonilpiridinilo, metilsulfoximinilpiridinilo, etilsulfoximinilpiridinilo, (metil)(metilsulfoximinil)piridinilo, (metil)(N-metil)sulfoximinilpiridinilo, ciclopropilsulfoximinilpiridinilo, N-(dimetilsulfoxo)iminilpiridinilo, difluoroetilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, (hidroxiisopropil)(metil)pirimidinilo, (dihidroxi)(metil)ciclobutilpiridinilo, hidroxiciclopropilpirimidinilo, hidroxiciclobutilpirimidinilo, (difluoro)(hidroxi)ciclobutilpirimidinilo, dihidroxiciclobutilpirimidinilo, (dihidroxi)(metil)ciclobutilpirimidinilo, (dihidroxi)(etil)ciclobutilpirimidinilo, (amino)(hidroxi)ciclobutilpirimidinilo, (amino)(hidroxi)(metil)ciclobutilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, fluorooxetanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirimidinilo, difluoroazetidinilpirimidinilo, hidroxiazetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)-azetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo y dioxo-6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo.
Los valores ilustrativos de R1 incluyen bromo, pentafluorotiofenilo, metilsulfonilfenilo, morfolinilo, metilpirazolilo, hidroxiisopropilpiridinilo, metilsulfonilpiridinilo, difluoroetilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, hidroxiciclopropilpirimidinilo, hidroxiciclobutilpirimidinilo, (difluoro)(hidroxi)ciclobutilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, piperazinilpiridinilo, fluorooxetanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirimidinilo, difluoroazetidinilpirimidinilo, hidroxiazetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)-azetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo y dioxo-6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo.
Típicamente, R2 representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o -ORa; o R2 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
Adecuadamente, R2 representa hidrógeno o halógeno.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R2 incluyen alcoxicarbonilo C2-6.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R2 incluyen etoxicarbonilo.
En una primera realización, R2 representa hidrógeno. En una segunda realización, R2 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R2 representa flúor. En otro aspecto de esa realización, R2 representa cloro. En una tercera realización, R2 representa trifluorometilo. En una cuarta realización, R2 representa -ORa. En una quinta realización, R2 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R2 representa metilo no sustituido. En otro aspecto de esa realización, R2 representa etilo no sustituido. En un aspecto adicional de esa realización, R2 representa metilo monosustituido o etilo monosustituido.
Los valores típicos de R2 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo, -ORa, metilo y etoxicarboniletilo.
Los valores adecuados de R2 incluyen hidrógeno y flúor.
Típicamente, R3 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6.
En una primera realización, R3 representa hidrógeno. En una segunda realización, R3 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R3 representa flúor. En una tercera realización, R3 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R3 representa metilo. En otro aspecto de esa realización, R3 representa etilo.
En una realización particular, R4 representa hidrógeno.
Típicamente, R5 es metilo, que puede estar no sustituido o sustituido con flúor, cloro, hidroxi o metoxi.
Adecuadamente, R5 es metilo, que puede estar no sustituido o sustituido con hidroxi.
En una primera realización, R5 representa alquilo C1-6 no sustituido. En un aspecto de esa realización, R5 representa metilo no sustituido.
En una segunda realización, R 5 representa alquilo C1-6 sustituido con halógeno. En un primer aspecto de esa realización, R 5 representa alquilo C1-6 sustituido con flúor, especialmente fluorometilo. En un segundo aspecto de esa realización, R 5 representa alquilo C1-6 sustituido con cloro, especialmente clorometilo.
En una tercera realización, R 5 representa alquilo C1-6 sustituido con hidroxi. En un aspecto de esa realización, R5 representa hidroximetilo.
En una cuarta realización, R5 representa alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6. En un aspecto de esa realización, R5 representa alquilo C1-6 sustituido con metoxi. En otro aspecto de esa realización, R5 representa metilo sustituido con alcoxi C1-6. En un aspecto particular de esa realización, R5 representa metoximetilo.
Acertadamente, R5 representa metilo o hidroximetilo.
Adecuadamente, R6 representa hidrógeno o metilo.
En una primera realización, R6 representa hidrógeno. En una segunda realización, R6 representa alquilo C1-6, especialmente metilo.
Adecuadamente, R7a representa hidrógeno o metilo.
En una primera realización, R7a representa hidrógeno. En una segunda realización, R7a representa alquilo C1-6, especialmente metilo.
Adecuadamente, R7b representa hidrógeno o metilo.
En una primera realización, R7b representa hidrógeno. En una segunda realización, R7b representa alquilo C1-6, especialmente metilo.
Adecuadamente, R8a representa hidrógeno, flúor o metilo.
En una primera realización, R8a representa hidrógeno. En una segunda realización, R8a representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R8a representa flúor. En una tercera realización, R8a representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R8a representa metilo.
Adecuadamente, R8b representa hidrógeno, flúor o metilo.
En una primera realización, R8b representa hidrógeno. En una segunda realización, R8b representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R8b representa flúor. En una tercera realización, R8b representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R8b representa metilo.
Como alternativa, R8a y R8b pueden formar en conjunto un enlace de espiro opcionalmente sustituido. Por tanto, R8a y R8b, cuando se toman en conjunto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, pueden representar cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de tales grupos puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, típicamente con uno o dos sustituyentes. En una realización, R8a y R8b, cuando se toman en conjunto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, pueden representar adecuadamente un anillo de ciclopropilo opcionalmente sustituido. En otra realización, R8a y R8b, cuando se toman en conjunto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, pueden representar adecuadamente un anillo de oxetanilo opcionalmente sustituido.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en el espirociclo formado mediante R8a y R8b incluyen alquilo C1-6, halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C2-6, amino, alquilamino C1-6 y dialquilamino (C1-6).
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en el espirociclo formado mediante R8a y R8b incluyen metilo, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, acetilo, amino, metilamino y dimetilamino.
Como alternativa, R7a y R8a pueden formar en conjunto un sistema de anillo bicíclico condensado opcionalmente sustituido. Por tanto, R7a y R8a, cuando se toman en conjunto con los dos átomos de carbono intermedios, pueden representar cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de tales grupos puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, típicamente con uno o dos sustituyentes. En una realización, R7a y R8a, cuando se toman en conjunto con los dos átomos de carbono intermedios, pueden representar adecuadamente un anillo de ciclopropilo opcionalmente sustituido. En otra realización, R7a y R8a, cuando se toman en conjunto con los dos átomos de carbono intermedios, pueden representar adecuadamente un anillo de oxetanilo opcionalmente sustituido.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en el sistema de anillo bicíclico condensado formado mediante R7a y R8a incluyen alquilo C1-6, halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C2-6, amino, alquilamino C1-6 y dialquilamino (C1-6).
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en el sistema de anillo bicíclico condensado formado mediante R7a y R8a incluyen metilo, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, acetilo, amino, metilamino y dimetilamino.
Adecuadamente, R9a representa hidrógeno o metilo.
En una primera realización, R9a representa hidrógeno. En una segunda realización, R9a representa alquilo C1-6, especialmente metilo.
Adecuadamente, R9b representa hidrógeno o metilo.
En una primera realización, R9b representa hidrógeno. En una segunda realización, R9b representa alquilo C1-6, especialmente metilo.
Como alternativa, R9a y R9b pueden formar en conjunto un enlace de espiro opcionalmente sustituido. Por tanto, R9a y R9b, cuando se toman en conjunto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, pueden representar cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de tales grupos puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, típicamente con uno o dos sustituyentes. En una realización, R9a y R9b, cuando se toman en conjunto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, pueden representar adecuadamente un anillo de ciclopropilo opcionalmente sustituido. En otra realización, R9a y R9b, cuando se toman en conjunto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, pueden representar adecuadamente un anillo de oxetanilo opcionalmente sustituido.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en el espirociclo formado mediante R9a y R9b incluyen alquilo C1-6, halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilcarbonilo C2-6, amino, alquilamino C1-6 y dialquilamino (C1-6).
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en el espirociclo formado mediante R9a y R9b incluyen metilo, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, acetilo, amino, metilamino y dimetilamino.
Los ejemplos típicos de sustituyentes adecuados en Ra, Rb, Rc, Rd o Re, o en el resto heterocíclico -NRbRc, incluyen halógeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi Ci-6-alquilo (Ci-6), alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, hidroxi, hidroxialquilo (Ci-6), aminoalquilo (Ci-6), ciano, trifluorometilo, oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi C2-6, amino, alquilamino Ci-6, dialquilamino (Ci-6), fenilamino, piridinilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6-alquilo (Ci-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino Ci-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-6 y dialquilaminocarbonilo (Ci-6).
Los ejemplos típicos de sustituyentes específicos en Ra, Rb, Rc, Rd o Re, o en el resto heterocíclico -NRbRc, incluyen flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoximetilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, ciano, trifluorometilo, oxo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, acetoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilamino, piridinilamino, acetilamino, ferc-butoxicarbonilamino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo y dimetilaminocarbonilo.
Adecuadamente, Ra representa alquilo Ci-6, aril-alquilo (Ci-6) o heteroaril-alquilo (Ci-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores seleccionados de Ra incluyen metilo, etilo, bencilo e isoindolilpropilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Ra incluyen alcoxi Ci-6 y oxo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Ra incluyen metoxi y oxo.
En una realización, Ra representa alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra representa idealmente alquilo Ci-6 no sustituido, especialmente metilo. En otro aspecto de esa realización, Ra representa idealmente alquilo Ci-6 sustituido, por ejemplo, metoxietilo. En otra realización, Ra representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra representa arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Ra representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En otra realización, Ra representa aril-alquilo (Ci-6) opcionalmente sustituido, idealmente aril-alquilo (Ci-6) no sustituido, especialmente bencilo. En una realización adicional, Ra representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional, Ra representa heteroaril-alquilo (Ci-6) opcionalmente sustituido, por ejemplo, dioxoisoindolilpropilo.
Los valores específicos de Ra incluyen metilo, metoxietilo, bencilo y dioxoisoindolilpropilo.
En un aspecto particular, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo (Ci-6), arilo, aril-alquilo (Ci-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (Ci-6), heteroarilo o heteroaril-alquilo (Ci-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores seleccionados de Rb incluyen hidrógeno; o alquilo Ci-6, aril-alquilo (Ci-6), heterocicloalquilo C3-7 o heterocicloalquil C3-7-alquilo (Ci-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores típicos de Rb incluyen hidrógeno y alquilo Ci-6.
De manera ilustrativa, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, feniletilo, azetidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, azetidinilmetilo, tetrahidrofurilmetilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo, tiazolidinilmetilo, imidazolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, tetrahidroquinolinilmetilo, piperazinilpropilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piridinilo, indolilmetilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, bencimidazolilmetilo, triazolilmetilo, piridinilmetilo o piridiniletilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores representativos de Rb incluyen hidrógeno; o metilo, etilo, n-propilo, bencilo, pirrolidinilo o morfolinilpropilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rb incluyen alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, hidroxi, ciano, alcoxicarbonilo C2-6, dialquilamino (Ci-6) y alcoxicarbonilamino C2-6.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Rb incluyen metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, ciano, ferc-butoxicarbonilo, dimetilamino y ferc-butoxicarbonilamino.
Los valores específicos de Rb incluyen hidrógeno, metilo, metoxietilo, metiltioetilo, metilsulfiniletilo, metilsulfoniletilo, hidroxietilo, cianoetilo, dimetilaminoetilo, ferc-butoxicarbonilaminoetilo, dihidroxipropilo, bencilo, pirrolidinilo, ferc-butoxicarbonilpirrolidinilo y morfolinilpropilo.
En una realización, Rb representa hidrógeno. En otra realización, Rb representa alquilo Ci-6, especialmente metilo.
Los valores seleccionados de Rc incluyen hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En un aspecto particular, Rc representa hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7.
Los valores representativos de Rc incluyen hidrógeno; o metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo y piperidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rc incluyen alquilcarbonilo C2-6 y alcoxicarbonilo C2-6.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Rc incluyen acetilo y ferc-butoxicarbonilo.
Los valores específicos de Rc incluyen hidrógeno, metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, acetilpiperidinilo y ferc-butoxicarbonilpiperidinilo.
Adecuadamente, Rc representa hidrógeno o alquilo C1-6. En una realización, Rc es hidrógeno. En otra realización, Rc representa alquilo C1-6, especialmente metilo o etilo, particularmente metilo. En una realización adicional, Rc representa cicloalquilo C3-7, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Como alternativa, el resto -NRbRc puede representar adecuadamente azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo u homopiperazin-1-ilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en el resto heterocíclico -NRbRc incluyen alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), ciano, oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6 y aminocarbonilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en el resto heterocíclico -NRbRc incluyen metilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, aminometilo, ciano, oxo, acetilo, carboxi, etoxicarbonilo, amino, acetilamino, acetilaminometilo, ferc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino y aminocarbonilo.
Los valores específicos del resto -NRbRc incluyen azetidin-1-ilo, hidroxiazetidin-1-ilo, hidroximetilazetidin-1-ilo, (hidroxi)(hidroximetil)azetidin-1-ilo, aminometilazetidin-1-ilo, cianoazetidin-1-ilo, carboxiazetidin-1-ilo, aminoazetidin-1-ilo, aminocarbonilazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, aminometilpirrolidin-1-ilo, oxopirrolidin-1-ilo, acetilaminometilpirrolidin-1-ilo, ferc-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-ilo, oxo-oxazolidin-3-ilo, hidroxiisoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxotiazolidin-3-ilo, dioxoisotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, hidroxipiperidin-1-ilo, hidroximetilpiperidin-1-ilo, aminopiperidin-1-ilo, acetilaminopiperidin-1-ilo, ferc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-ilo, metilsulfonilaminopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, metilpiperazin-1-ilo, metilsulfonilpiperazin-1-ilo, oxopiperazin-1-ilo, acetilpiperazin-1-ilo, etoxicarbonilpiperazin-1-ilo y oxohomopiperazin-1-ilo.
Adecuadamente, Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de valores adecuados para Rd incluyen hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, tiazolidinilo, tienilo, imidazolilo y tiazolilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rd incluyen halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, oxo, alquilcarboniloxi C2-6 y dialquilamino (C1-6).
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en Rd incluyen flúor, metilo, metoxi, oxo, acetoxi y dimetilamino.
En una realización, Rd representa hidrógeno. En otra realización, Rd representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rd representa idealmente alquilo C1-6 no sustituido, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo o ferc-butilo, especialmente metilo. En otro aspecto de esa realización, Rd representa idealmente alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo, metilo sustituido o etilo sustituido, incluyendo acetoximetilo, dimetilaminometilo y trifluoroetilo. En otra realización, Rd representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rd representa arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Rd representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En un aspecto adicional de esa realización, Rd representa arilo disustituido, por ejemplo, dimetoxifenilo. En una realización adicional, Rd representa heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo o tiazolilo. En otra realización, Rd representa cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo. En una realización adicional, Rd representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo, tiazolidinilo u oxotiazolidinilo.
Los ejemplos seleccionados de valores específicos para Rd incluyen hidrógeno, metilo, acetoximetilo, dimetilaminometilo, etilo, trifluoroetilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, dimetoxifenilo, tiazolidinilo, oxotiazolidinilo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo y tiazolilo.
Adecuadamente, Re representa arilo o alquilo C1-6, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Re incluyen alquilo C1-6, especialmente metilo.
En una realización, Re representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, idealmente alquilo C1-6 no sustituido, por ejemplo, metilo o propilo, especialmente metilo. En otra realización, Re representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Re representa arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Re representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En una realización adicional, Re representa heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los valores seleccionados de Re incluyen metilo, propilo y metilfenilo.
Las subclases ilustrativas de los compuestos desvelados en el presente documento se representan mediante los compuestos de Fórmula (IIA-A), (IIA-B) y (IIA-C) y los W-óxidos de los mismos, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los derivados de glucuronuro de los mismos y los cocristales de los mismos:
Figure imgf000027_0001
R11 representa halógeno o ciano; o R11 representa alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-arilo-, heteroaril-heterocicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-heteroarilo-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, cicloalquenil (C4-7)-heteroarilo-, bicicloalquil (C4-9)-heteroarilo-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo-, heterocicloalquil (C3-7)-alquilheteroarilo (C1-6), heterocicloalquenil (C3-7)-heteroarilo-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroarilo-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y A, D, E, Y y R5 son tal como se han definido anteriormente.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquilenodioxi C1-3, alcoxi C1-6-alquilo (C1-6), pentafluorotio, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), hidroxialquilamino (C1-6), alcoxiamino C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), [alcoxi (C1-6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), [alquiltio (C1-6)](hidroxi)-alquilamino (C1-6), W-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]amino, dialquilamino (C1-6)-alquilamino (C1-6), W-[dialquilamino (C1-6)-alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, hidroxialquil (C1-6)-cicloalquilamino (C3-7), (hidroxi)[cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)]amino, heterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), oxoheterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilheteroarilamino (C1-6), heteroaril-alquilamino (C1-6), alquilheteroaril (C1-6)-alquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, W-[alquil (C1-6)]-N-[alquilcarbonil (C2-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alquenilcarbonilamino C3-6, bis[alquenilcarbonil (C3-6)]amino, W-[alquil (C1-6)]-W-[cicloalquilcarbonil (C3-7)]amino, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilamino (C1-6), alquilaminocarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, N[alquil (C1-e)]-N-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, W-[alquil (C1-6)]-W-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo (C3-7), fenilcarbonilo, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, tal como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminocarbonilalquilo (C1-6), aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (Ci-6), alquilsulfoximinilo (Ci-6) y [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]-sulfoximinilo. Los ejemplos adicionales incluyen trifluorometilsulfoximinilo, [alquil (C1-6)]-[W-carboxialquil (C1-6)]sulfoximinilo, [W-alcoxicarbonil (C2-6)-alquil (C1-6)][alquil (C1-6)]-sulfoximinilo, cicloalquilsulfoximinilo (C3-7) y W-[dialquilsulfoxo (C1-6)]iminilo.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en R11 incluyen flúor, cloro, bromo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metilenodioxi, etilenodioxi, metoximetilo, metoxietilo, pentafluorotio, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi)(metiltio)butilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)-propilamino, W-(dimetilaminoetil)-W-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, W-acetil-W-metilamino, W-isopropilcarbonil-W-metil-amino, acetilaminometilo, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, W-ciclopropilcarbonil-W-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, tere-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboximetil)-W-metilamino, W-[carboxietil]-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, isopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, fenilcarbonilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, tere-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo. Los ejemplos adicionales incluyen etilsulfoximinilo, trifluorometilsulfoximinilo, (W-carboximetil)(metil)sulfoximinilo, (W-tere-butoxicarbonilmetil)(metil)sulfoximinilo, ciclopropilsulfoximinilo y W-(dimetil-sulfoxo)iminilo.
En general, R11 representa alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-arilo-, heteroaril-heterocicloalquilo (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroarilo-, cicloalquil (C3-7)-alquilheteroarilo (C1-6), cicloalquenil (C4-7)-heteroarilo-, bicicloalquil (C4-9)-heteroarilo-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroarilo-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroarilo-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Más en general, R11 representa halógeno; o R11 representa arilo, heterocicloalquilo C3-7, heteroarilo, cicloalquil (C3-7)-heteroarilo-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroarilo-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una primera realización, R11 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R11 representa bromo. En un aspecto de esa realización, R11 representa yodo.
En una segunda realización, R11 representa ciano.
En una tercera realización, R11 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una cuarta realización, R11 representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa butinilo opcionalmente sustituido.
En una quinta realización, R11 representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una sexta realización, R11 representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una séptima realización, R11 representa heterocicloalquenilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una octava realización, R11 representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En aspectos seleccionados de esa realización, R11 representa benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una novena realización, R11 representa heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-arilo- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa pirrolidinilmetilfenilo- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa piperazinilmetilfenilo- opcionalmente sustituido.
En una décima realización, R11 representa heteroaril-heterocicloalquilo (C3-7)- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa piridinilpiperazinilo- opcionalmente sustituido.
En una decimoprimera realización, R11 representa cicloalquilheteroarilo (C3-7)- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpirazolilo- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa ciclobutilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R11 representa ciclopropilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R11 representa ciclobutilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R11 representa ciclopentilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilpirazinilo- opcionalmente sustituido.
En una decimosegunda realización, R11 representa cicloalquenilheteroarilo (C4-7)- opcionalmente sustituido.
En una decimotercera realización, R11 representa heterocicloalquil (C3-7)-heteroarilo- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa pirrolidinilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa tetrahidropiranilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R11 representa piperidinilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R11 representa piperazinilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R11 representa morfolinilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R11 representa tiomorfolinilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R11 representa diazepanilpiridinilo- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R11 representa oxetanilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R11 representa azetidinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un décimo aspecto de esa realización, R11 representa tetrahidrofuranilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimoprimer aspecto de esa realización, R11 representa pirrolidinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimosegundo aspecto de esa realización, R11 representa tetrahidropiranilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimotercer aspecto de esa realización, R11 representa piperidinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimocuarto aspecto de esa realización, R11 representa piperazinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimoquinto aspecto de esa realización, R11 representa morfolinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimosexto aspecto de esa realización, R11 representa tiomorfolinilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimoséptimo aspecto de esa realización, R11 representa azepanilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimoctavo aspecto de esa realización, R11 representa oxazepanilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un decimonoveno aspecto de esa realización, R11 representa diazepanilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un vigésimo aspecto de esa realización, R11 representa tiadiazepanilpirimidinilo- opcionalmente sustituido. En un vigesimoprimer aspecto de esa realización, R11 representa oxetanilpirazinilo- opcionalmente sustituido. En un vigesimosegundo aspecto de esa realización, R11 representa piperidinilpirazinilo- opcionalmente sustituido.
En una decimocuarta realización, R11 representa heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R11 representa morfolinilmetiltienilo- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R11 representa morfoliniletilpirazolilo- opcionalmente sustituido.
En una decimoquinta realización, R11 representa heterocicloalquenil (C3-7)-heteroarilo- opcionalmente sustituido.
En una decimosexta realización, R11 representa heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- opcionalmente sustituido.
En una decimoséptima realización, R11 representa espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroarilo- opcionalmente sustituido.
En una decimoctava realización, R11 representa cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroarilo- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R11 representa ciclohexilmetilpirimidinilo- opcionalmente sustituido.
En una decimonovena realización, R11 representa bicicloalquil (C4-9)-heteroarilo- opcionalmente sustituido.
Acertadamente, R11 representa bromo o yodo; o R11 representa etilo, butinilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, ciclohexilpirazolilo, ciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclopentilpirimidinilo, ciclohexilpirimidinilo, ciclohexilpirazinilo, ciclohexilmetilpirimidinilo, ciclohexenilpiridinilo, ciclohexenilpirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, biciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, diazepanilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidrofuranilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, azepanilpirimidinilo, oxazepanilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, tiadiazepanilpirimidinilo, oxetanilpirazinilo, piperidinil-pirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, 3-azabicido[3.1.0]-hexanilpiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]-nonanilpirimidinilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, 5-azaespiro-[2.4]heptanilpirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]-heptanilpirimidinilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 6-oxa-2-azaespiro[3.3]-heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]-nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo o 2,4,8-triazaespiro[4.5]-decanilpirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Adicionalmente, R 11 puede representar ciclobutilpiridinilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Selectivamente, R11 representa bromo; o R11 representa fenilo, morfolinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, ciclobutilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclohexilpirimidinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanil-pirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]-heptanilpirimidinilo o 6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
De manera ilustrativa, R11 representa bromo o yodo; o R11 representa fenilo, morfolinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclohexilpirimidinilo, piperazinilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]-nonanilpirimidinilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo o 6-tia-2-azaespiro[3.3]-heptanilpirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), pentafluorotio, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), W-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, W-[alquil (C1-6)]-W[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, W-[alquil (C1-6)]-W-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, tal como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6) y [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo. Los ejemplos adicionales incluyen trifluorometilsulfoximinilo, [alquil (C1-6)][W-carboxialquil (C1-6)]sulfoximinilo, [W-alcoxicarbonil (C2-6)-alquil (C1-6)][alquil (C1-6)]sulfoximinilo, cicloalquilsulfoximinilo (C3-7) y W-[dialquilsulfoxo (C1-6)]iminilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes opcionales en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluoroetilo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), pentafluorotio, alquilsulfonilo C1-6, oxo, amino, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, alquilsulfoximinilo (C1-6), trifluorometilsulfoximinilo, [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo, [alquil (C1-6)][W-carboxialquilo (C1-6)]-sulfoximinilo, [W-alcoxicarbonil (C2-e)-alquil (C1-6)][alquil (C1-6)]sulfoximinilo, cicloalquilsulfoximinilo (C3-7) y W-[dialquilsulfoxo (C1-6)]iminilo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluoroetilo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), pentafluorotio, alquilsulfonilo C1-6, oxo, carboxi y alcoxicarbonilo C2-6.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R11 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de flúor, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, difluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, pentafluorotio, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboxietil)-W-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo. Los ejemplos adicionales incluyen etilsulfoximinilo, trifluorometilsulfoximinilo, (N-carbox¡met¡l)-(met¡l)sulfox¡m¡n¡lo, (N-ferc-butox¡carbon¡lmet¡l)(met¡l)sulfox¡m¡n¡lo, ciclopropilsulfoximinilo y N-(d¡met¡lsulfoxo)¡m¡n¡lo.
Los ejemplos selecc¡onados de sust¡tuyentes part¡culares en R11 ¡ncluyen flúor, met¡lo, et¡lo, tr¡fluoromet¡lo, d¡fluoroet¡lo, h¡drox¡, h¡drox¡¡soprop¡lo, pentafluorot¡o, met¡lsulfon¡lo, oxo, am¡no, carbox¡, metox¡carbon¡lo, etox¡carbon¡lo, ferc-butox¡carbon¡lo, met¡lsulfox¡m¡n¡lo, et¡lsulfox¡m¡n¡lo, tr¡fluoromet¡lsulfox¡m¡n¡lo, (met¡l)(N-met¡l)sulfox¡m¡n¡lo, (N-carbox¡met¡l)(met¡l)sulfox¡m¡n¡lo, (N-ferc-butox¡carbon¡lmet¡l)(met¡l)sulfox¡m¡n¡lo, c¡cloprop¡lsulfox¡m¡n¡lo y N-(d¡met¡lsulfoxo)¡m¡n¡lo.
Los ejemplos adecuados de sust¡tuyentes part¡culares en R11 ¡ncluyen uno, dos o tres sust¡tuyentes selecc¡onados, de manera ¡ndepend¡ente, de flúor, met¡lo, tr¡fluoromet¡lo, d¡fluoroet¡lo, h¡drox¡, h¡drox¡¡soprop¡lo, pentafluorot¡o, met¡lsulfon¡lo, oxo, carbox¡, metox¡carbon¡lo, etox¡carbon¡lo y ferc-butox¡carbon¡lo.
En una real¡zac¡ón part¡cular, R11 está sust¡tu¡do con h¡drox¡alqu¡lo (C1-6). En un aspecto de esa real¡zac¡ón, R11 está sust¡tu¡do con h¡drox¡¡soprop¡lo, espec¡almente 2-h¡drox¡prop-2-¡lo.
Los valores selecc¡onados de R11 ¡ncluyen bromo, yodo, metox¡carbon¡let¡lo, etox¡carbon¡let¡lo, h¡drox¡but¡n¡lo, clorofen¡lo, h¡drox¡fen¡lo, pentafluorot¡ofen¡lo, met¡lsulfon¡lfen¡lo, am¡nomet¡lfen¡lo, am¡no¡soprop¡lfen¡lo, acet¡lam¡nomet¡lfen¡lo, acet¡lfen¡lo, metox¡carbon¡lfen¡lo, am¡nocarbon¡lfen¡lo, am¡nosulfon¡lfen¡lo, acet¡lam¡nosulfon¡lfen¡lo, (metox¡carbon¡l)(met¡l)-p¡rrol¡d¡n¡lo, oxop¡per¡d¡n¡lo, etox¡carbon¡lp¡per¡d¡n¡lo, met¡l-sulfon¡lp¡peraz¡n¡lo, morfol¡n¡lo, met¡lsulfon¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n¡lo, acet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n¡lo, ferc-butox¡carbon¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n¡lo, metox¡carbon¡lmet¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n¡lo, benzofur¡lo, t¡en¡lo, ¡ndol¡lo, p¡razol¡lo, met¡lp¡razol¡lo, d¡met¡lp¡razol¡lo, (met¡l)[N-met¡l-N-(met¡lsulfon¡l)am¡no]p¡razol¡lo, met¡l¡ndazol¡lo, d¡met¡l¡soxazol¡lo, h¡drox¡¡soprop¡lt¡azol¡lo, met¡l¡m¡dazol¡lo, d¡met¡l¡m¡dazol¡lo, p¡r¡d¡n¡lo, fluorop¡r¡d¡n¡lo, c¡anop¡r¡d¡n¡lo, met¡lp¡r¡d¡n¡lo, (c¡ano)-(met¡l)p¡r¡d¡n¡lo, d¡met¡lp¡r¡d¡n¡lo, tr¡fluoromet¡lp¡r¡d¡n¡lo, eten¡lp¡r¡d¡n¡lo, h¡drox¡¡soprop¡lp¡r¡d¡n¡lo, metox¡p¡r¡d¡n¡lo, (metox¡)(met¡l)p¡r¡d¡n¡lo, ¡sopropox¡p¡r¡d¡n¡lo, tr¡fluoroetox¡p¡r¡d¡n¡lo, (met¡l)(tr¡fluoroetox¡)p¡r¡d¡n¡lo, met¡lsulfon¡lp¡r¡d¡n¡lo, oxop¡r¡d¡n¡lo, (met¡l)(oxo)p¡r¡d¡n¡lo, (d¡met¡l)(oxo)p¡r¡d¡n¡lo, am¡nop¡r¡d¡n¡lo, met¡lam¡nop¡r¡d¡n¡lo, d¡met¡lam¡nop¡r¡d¡n¡lo, metox¡et¡lam¡nop¡r¡d¡n¡lo, N-(h¡drox¡et¡l)-N-(met¡l)am¡nop¡r¡d¡n¡lo, met¡lsulfon¡lam¡nop¡r¡d¡n¡lo, [b¡s(met¡lsulfon¡l)am¡no]p¡r¡d¡n¡lo, carbox¡p¡r¡d¡n¡lo, qu¡nol¡n¡lo, h¡drox¡p¡r¡daz¡n¡lo, p¡r¡m¡d¡n¡lo, fluoro¡soprop¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, d¡fluoroet¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, h¡drox¡¡soprop¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, metox¡p¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡c¡clobut¡lox¡p¡r¡m¡d¡n¡lo, met¡lt¡op¡r¡m¡d¡n¡lo, met¡lsulfon¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, oxop¡r¡m¡d¡n¡lo, am¡nop¡r¡m¡d¡n¡lo, d¡met¡lam¡nop¡r¡m¡d¡n¡lo, metox¡et¡lam¡nop¡r¡m¡d¡n¡lo, N-(carbox¡et¡l)-N-(met¡l)am¡nop¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡c¡clopent¡lam¡nop¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡c¡cloprop¡lmet¡lam¡nop¡r¡m¡d¡n¡lo, acetox¡¡soprop¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, etox¡carbon¡let¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, h¡drox¡p¡raz¡n¡lo, h¡drox¡¡soprop¡lp¡raz¡n¡lo, p¡rrol¡d¡n¡lmet¡lfen¡lo, p¡peraz¡n¡lmet¡lfen¡lo, p¡r¡d¡n¡lp¡peraz¡n¡lo, carbox¡c¡clohex¡lp¡razol¡lo, carbox¡c¡clohex¡lp¡r¡d¡n¡lo, fluoromet¡lc¡cloprop¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, h¡drox¡c¡cloprop¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, acet¡lam¡nomet¡lc¡cloprop¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, h¡drox¡c¡clobut¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (d¡fluoro)-(h¡drox¡)c¡clobut¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡c¡clopent¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡c¡clohex¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(met¡l)c¡clohex¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(h¡drox¡)c¡clohex¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡met¡lc¡clohex¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, etox¡carbon¡lc¡clohex¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (metox¡carbon¡l)(met¡l)c¡clohex¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (etox¡carbon¡l)-(met¡l)c¡clohex¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡c¡clohex¡lp¡raz¡n¡lo, carbox¡c¡clohex¡lmet¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡c¡clohexen¡lp¡r¡d¡n¡lo, carbox¡c¡clohexen¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, etox¡carbon¡lc¡clohexen¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡b¡c¡clo[3.1.0]hexan¡lp¡r¡d¡n¡lo, carbox¡b¡c¡clo[3.1.0]hexan¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, etox¡carbon¡lb¡c¡clo[3.1.0]hexan¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡b¡c¡clo[4.1.0]heptan¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡b¡c¡clo[2.2.2]octan¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, p¡rrol¡d¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, h¡drox¡p¡rrol¡d¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, h¡drox¡tetrah¡drop¡ran¡lp¡r¡d¡n¡lo, p¡per¡d¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, acet¡lp¡per¡d¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, (carbox¡)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, [(carbox¡)(met¡l)p¡per¡d¡n¡l](fluoro)p¡r¡d¡n¡lo, [(carbox¡)(met¡l)p¡per¡d¡n¡l](cloro)p¡r¡d¡n¡lo, p¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, (met¡l)-(p¡peraz¡n¡l)p¡r¡d¡n¡lo, c¡anoet¡lp¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, tr¡fluoroet¡lp¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, met¡lsulfon¡lp¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, met¡lsulfon¡let¡lp¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, oxop¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, acet¡lp¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, (ferc-butox¡carbon¡lp¡peraz¡n¡l)-(met¡l)p¡r¡d¡n¡lo, carbox¡met¡lp¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, carbox¡et¡lp¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, etox¡carbon¡lmet¡lp¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, etox¡carbon¡let¡lp¡peraz¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, morfol¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, t¡omorfol¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, oxot¡omorfol¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, d¡oxot¡omorfol¡n¡lp¡r¡d¡n¡lo, oxod¡azepan¡lp¡r¡d¡n¡lo, fluorooxetan¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, h¡drox¡oxetan¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, d¡fluoroazet¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, h¡drox¡azet¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (h¡drox¡)(met¡l)azet¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (h¡drox¡)(tr¡fluoromet¡l)-azet¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡azet¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (ferc-butox¡carbon¡l)(h¡drox¡)-azet¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, tetrazol¡lazet¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, h¡drox¡tetrah¡drofuran¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, h¡drox¡p¡rrol¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡p¡rrol¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)-(met¡l)p¡rrol¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡met¡lp¡rrol¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, etox¡carbon¡lp¡rrol¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, fluorotetrah¡drop¡ran¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, h¡drox¡tetrah¡drop¡ran¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, d¡fluorop¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (c¡ano)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (h¡drox¡)(n¡tromet¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (h¡drox¡)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (h¡drox¡)(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (h¡drox¡met¡l)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, met¡lsulfon¡lp¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, oxop¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (form¡l)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)-(fluoro)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)-(et¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(h¡drox¡)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(h¡drox¡met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (carbox¡)(metox¡)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (am¡no)(carbox¡)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, carbox¡met¡lp¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, metox¡carbon¡lp¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, etox¡carbon¡lp¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (etox¡carbon¡l)(fluoro)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (metox¡carbon¡l)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (et¡l)(metox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (¡soprop¡l)(metox¡carbon¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (etox¡carbon¡l)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (nbutox¡carbon¡l)(met¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (etox¡carbon¡l)(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n¡lp¡r¡m¡d¡n¡lo, (etox¡carbon¡l)(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidini lo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (metil)-(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilpirimidini lo, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidini lo, acetilaminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, tetrazolilpiperidinilpirimidini lo, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinilo, aminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidini lo, metilsulfonilpiperazinilpirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, carboxipiperazinilpirimidini lo, carboxietilpiperazinilpirimidinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidini lo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, dimetilmorfolinilpirimidini lo, hidroximetilmorfolinilpirimidinilo, carboximorfolinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)morfolinilpirimidini lo, carboximetilmorfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, dioxotiomorfolinilpirimidinilo, carboxiazepanilpirimidini lo, carboxioxazepanilpirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidini lo, (oxodiazepanil)(metoxi)pirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, dioxotiadiazepanilpirimidini lo, hidroxioxetanilpirazinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirazinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazini lo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]-heptanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, (hidroxi)-(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, , carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]-octanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]-octanilpirimidinilo 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-3,6-diazabiciclo-[3.2.2]nonanilpirimidinilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.3]heptanilpirimidinilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, dioxo-6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo y (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo. Los valores adicionales incluyen metilsulfoximinilfenilo, trifluorometilsulfoximinilfenilo, (N-carboximetil)-(metil)sulfoximinilfenilo, (N-terc-butoxicarbonilmetil)(metil)sulfoximinilfenilo, metilsulfoximinilpiridinilo, etilsulfoximinilpiridinilo, (metil)-(metilsulfoximinil)piridinilo, (metil)(N-metil)sulfoximinilpiridinilo, ciclopropilsulfoximinilpiridinilo, N-(dimetilsulfoxo)iminilpiridinilo, (hidroxiisopropil)(metil)pirimidinilo, (dihidroxi)(metil)ciclobutilpiridinilo, dihidroxiciclobutilpirimidinilo, (dihidroxi)(metil)ciclobutilpirimidinilo, (dihidroxi)(etil)ciclobutilpirimidinilo, (amino)(hidroxi)ciclobutilpirimidinilo y (amino)(hidroxi)(metil)ciclobutilpirimidinilo.
Los valores definitivos de R11 incluyen bromo, pentafluorotiofenilo, metilsulfonilfenilo, metilsulfoximinilfenilo, trifluorometilsulfoximinilfenilo, (N-carboximetil)(metil)sulfoximinilfenilo, (N-terc-butoxicarbonilmetil)(metil)-sulfoximinilfenilo, morfolinilo, metilpirazolilo, hidroxiisopropilpiridinilo, metilsulfonilpiridinilo, metilsulfoximinilpiridinilo, etilsulfoximinilpiridinilo, (metil)(metilsulfoximinil)piridinilo, (metil)(N-metil)sulfoximinilpiridinilo, ciclopropilsulfoximinilpiridinilo, N-(dimetilsulfoxo)iminilpiridinilo, difluoroetilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, (hidroxiisopropil)(metil)pirimidinilo, (dihidroxi)(metil)ciclobutilpiridinilo, hidroxiciclopropilpirimidinilo, hidroxiciclobutilpirimidinilo, (difluoro)(hidroxi)ciclobutilpirimidinilo, dihidroxiciclobutilpirimidinilo, (dihidroxi)(metil)ciclobutilpirimidinilo, (dihidroxi)(etil)ciclobutilpirimidinilo, (amino)(hidroxi)ciclobutilpirimidinilo, (amino)(hidroxi)(metil)ciclobutilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, fluorooxetanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirimidinilo, difluoroazetidinilpirimidinilo, hidroxiazetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)-azetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo y dioxo-6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo.
Los valores ilustrativos de R11 incluyen bromo, pentafluorotiofenilo, metilsulfonilfenilo, morfolinilo, metilpirazolilo, hidroxiisopropilpiridinilo, metilsulfonilpiridinilo, difluoroetilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, hidroxiciclopropilpirimidinilo, hidroxiciclobutilpirimidinilo, (difluoro)(hidroxi)ciclobutilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, piperazinilpiridinilo, fluorooxetanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirimidinilo, difluoroazetidinilpirimidinilo, hidroxiazetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)-azetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo y dioxo-6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo.
En el presente documento, también se desvela un subgrupo particular de los compuestos de Fórmula (IIA-A) anteriores, que se representa mediante los compuestos de acuerdo con la Fórmula, a continuación, y los W-óxidos de los mismos, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los derivados de glucuronuro de los mismos y los cocristales de los mismos:
Figure imgf000033_0001
en donde
V representa C-R22 o N;
R21 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), amino, aminoalquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), W-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, W-[alquil (C1-6)]-W-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6-alquilo (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6, dialquilaminosulfonilo (C1-6), (alquil C1-6)-sulfoximinilo o [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo;
o R21 representa cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C4-7), bicicloalquilo (C4-9), heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquenilo (C3-7), heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R23 representa hidrógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o alcoxi C1-6; y
A, D, E, Y y R5 son tal como se han definido anteriormente.
En una realización, V representa C-R22. En otra realización, V representa N.
Típicamente, R21 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), W-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]-amino, W-[alquil (C1-6)]-W-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, alquilcarboniloxi (C2-6)-alquilo (C1-6), carboxi, morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6) , alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6) o alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6; o R21 representa cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7) -alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C4-7), bicicloalquilo (C4-9), heterocicloalquilo (C3-7), heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Adicionalmente, R21 puede representar alquilsulfoximinilo (C1-6) o [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo.
Más típicamente, R21 representa hidroxialquilo (C1-6)-alquilsulfonilo C1-6, (alquil C1-6)-sulfoximinilo o [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]sulfoximinilo; o R21 representa cicloalquilo (C3-7), heterocicloalquilo (C3-7), heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R21 representa hidroxialquilo (C1-6) o alquilsulfonilo C1-6; o R21 representa cicloalquilo (C3-7), heterocicloalquilo (C3-7), heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R21 representa un grupo cicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R21 representa un grupo cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, un valor típico es ciclohexilmetilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R21 representa un grupo cicloalquenilo (C4-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R21 representa un grupo bicidoalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo y biciclo[2.2.2]octanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R21 representa un grupo heterocicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo y tiadiazepanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R21 representa un grupo heterocicloalquenilo (C3-7) opcionalmente sustituido, un valor típico es 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido.
En los casos en los que R21 representa un grupo heterobicicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]-heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.1]nonanilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo y 3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R21 representa un grupo espiroheterocicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]-heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
De manera ilustrativa, R21 representa hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), metoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilamino, W-[carboxietil]-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino o etoxicarboniletilo; o R 21 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexenilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[2.2.2]-octanilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]-hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo, 2-azaespiro-[3.3]heptanilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo o 6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Adicionalmente, R21 puede representar metilsulfoximinilo, etilsulfoximinilo o (metil)(W-metil)-sulfoximinilo.
Más particularmente, R21 representa hidroxialquilo (C1-6), metilsulfonilo, metilsulfoximinilo, etilsulfoximinilo o (metil)(W-metil)sulfoximinilo; o R 21 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, diazepanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo-[3,2,1]octanilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo o 6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Acertadamente, R21 representa hidroxialquilo (C1-6) o metilsulfonilo; o R 21 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, diazepanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]-heptanilo o 6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)-alquilo (C1-6), oxo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico Q, tal como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-Q, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6) y [alquil (C1-6)][W-alquil (C1-6)]-sulfoximinilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, oxo, amino, carboxi y alcoxicarbonilo C2-6.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes opcionales en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, oxo, carboxi y alcoxicarbonilo C2-6.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes particulares en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de flúor, fluorometilo, cloro, bromo, ciano, cianometilo, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, acetilaminometilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, ferc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, nbutoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, morfolinil-etoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilidenilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metilsulfonilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, oxo, carboxi, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de flúor, metilo, trifluorometilo, hidroxi, oxo, amino, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y ferc-butoxicarbonilo.
Típicamente, R21 representa hidrógeno, flúor, fluoroisopropilo, ciano, metilo, trifluorometilo, etenilo, hidroxi, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, W-[carboxietil]-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, metilsulfonilamino, acetoxiisopropilo, carboxi, etoxicarboniletilo, fluorometilciclopropilo, hidroxiciclopropilo, (difluoro)(hidroxi)ciclopropilo, acetilaminometilciclopropilo, hidroxiciclobutilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, (carboxi)-(metil)ciclohexilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilo, carboximetilciclohexilo, etoxicarbonilciclohexilo, (metoxicarbonil)(metil)ciclohexilo, (etoxicarbonil)-(metil)ciclohexilo, carboxiciclohexilmetilo, carboxiciclohexenilo, etoxicarbonilciclohexenilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilo, carboxibiciclo[2.2.2]octanilo, fluorooxetanilo, hidroxioxetanilo, difluoroazetidinilo, hidroxiazetidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)azetidinilo, carboxiazetidinilo, (ferc-butoxicarbonil)(hidroxi)-azetidinilo, tetrazolilazetidinilo, hidroxitetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, carboxipirrolidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilo, carboximetilpirrolidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilo, fluorotetrahidropiranilo, hidroxitetrahidropiranilo, piperidinilo, difluoropiperidinilo, (ciano)(metil)piperidinilo, (hidroxi)-(nitrometil)piperidinilo, (hidroxi)(metil)piperidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)-piperidinilo, (hidroximetil)(metil)piperidinilo, metilsulfonilpiperidinilo, oxopiperidinilo, (formil)(metil)piperidinilo, acetilpiperidinilo, carboxipiperidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilo, (carboxi)(hidroxi)piperidinilo, (carboxi)-(hidroximetil)piperidinilo, (carboxi)(metoxi)piperidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilo, carboximetilpiperidinilo, metoxicarbonilpiperidinilo, (metoxicarbonil)(metil)-piperidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)-piperidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)-piperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, (etoxicarbonil)(fluoro)piperidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilo, (etoxicarbonil)(hidroximetil)piperidinilo, (nbutoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (metil)(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilo, acetilaminosulfonilpiperidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilo, tetrazolilpiperidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilo, aminosulfonilpiperidinilo, piperazinilo, cianoetilpiperazinilo, trifluoroetilpiperazinilo, metilsulfonilpiperazinilo, metilsulfoniletilpiperazinilo, oxopiperazinilo, acetilpiperazinilo, carboxipiperazinilo, ferc-butoxicarbonilpiperazinilo, carboximetilpiperazinilo, carboxietilpiperazinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilo, etoxicarboniletilpiperazinilo, tetrazolilmetilpiperazinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]-pirazinilo, morfolinilo, dimetilmorfolinilo, hidroximetilmorfolinilo, carboximorfolinilo, (carboxi)(metil)morfolinilo, carboximetilmorfolinilo, tiomorfolinilo, oxotiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, carboxiazepanilo, carboxioxazepanilo, oxodiazepanilo, (metil)(oxo)diazepanilo, dioxotiadiazepanilo, carboxi-3-azabiciclo-[3.1.0]hexanilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo-[4.1.0]heptanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, carboxi-5-azaespiro-[2.3]hexanilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2.3]hexanilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 3-oxa-6-azaespiro[3.3]-heptanilo, dioxo-6-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo o (dioxo)(metilo)-2,4,8-triazaespiro-[4.5]decanilo. Adicionalmente, R21 puede representar metilsulfoximinilo, etilsulfoximinilo, (met¡l)(W-met¡l)sulfox¡min¡lo, (difluoro)(hidroxi)ciclobutMo, (dihidroxi)ciclobutilo, (d¡h¡drox¡)(metil)ciclobut¡lo, (d¡h¡drox¡)(et¡l)c¡clobut¡lo, (am¡no)(h¡drox¡)-c¡clobut¡lo o (am¡no)(h¡drox¡)(met¡l)c¡clobut¡lo.
Los valores seleccionados de R21 incluyen hidroxiisopropilo, metilsulfonilo, metilsulfoximinilo, etilsulfoximinilo, (met¡l)(W-met¡l)sulfox¡m¡nilo, hidroxiciclopropilo, hidroxiciclobutilo, (d¡fluoro)(h¡droxi)c¡clobutilo, (d¡h¡droxi)-c¡clobut¡lo, (d¡h¡drox¡)(met¡l)c¡clobutilo, (d¡h¡drox¡)(et¡l)c¡clobut¡lo, (am¡no)-(h¡drox¡)c¡clobut¡lo, (am¡no)(h¡drox¡)(met¡l)c¡clobut¡lo, carboxiciclohexilo, fluorooxetanilo, hidroxioxetanilo, difluoroazetidinilo, hidroxiazetidinilo, (h¡drox¡)(metil)-azetid¡n¡lo, (h¡drox¡)(trifluorometil)azet¡d¡nilo, h ¡droxitetrahidropiranilo, (carboxi)-(metil)p¡perid¡n¡lo, (etox¡carbon¡l)(metil)p¡perid¡nilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilo, morfolinilo, oxodiazepanilo, (met¡l)(oxo)d¡azepan¡lo, 6-oxa-3-azab¡c¡clo[3.1.1]heptan¡lo, carbox¡-3-azab¡c¡clo[3.2.1]octan¡lo, metox¡carbon¡l-3-azab¡c¡clo[3.2.1]octan¡lo, 3,7-d¡oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]nonan¡lo, 3-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]-heptan¡lo y d¡oxo-6-t¡a-2-azaesp¡ro[3.3]heptan¡lo.
Los valores ilustrativos de R21 incluyen hidroxiisopropilo, metilsulfonilo, hidroxiciclopropilo, (d¡fluoro)(hidrox¡)c¡cloprop¡lo, hidroxiciclobutilo, carboxiciclohexilo, fluorooxetanilo, hidroxioxetanilo, difluoroazetidinilo, hidroxiazetidinilo, (h¡droxi)(met¡l)azet¡din¡lo, (h¡drox¡)(tr¡fluorometil)azetid¡n¡lo, h¡ droxitetrahidropiranilo, (carbox¡)(met¡l)p¡per¡din¡lo, (etox¡carbon¡l)(metil)piperidin¡lo, piperazinilo, oxopiperazinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilo, morfolinilo, oxodiazepanilo, 6-oxa-3-azab¡c¡clo[3.1.1]heptan¡lo, metoxicarbonil-3-azab¡c¡clo[3.2.l]octan¡lo, 3,7-d¡oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1]nonan¡lo, 3-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan¡lo y d¡oxo-6-t¡a-2-azaesp¡ro-[3.3]heptan¡lo.
En una realización particular, R21 representa hidroxialquilo (Ci-6). En un aspecto de esa realización, R21 representa h¡drox¡¡soprop¡lo, espec¡almente 2-h¡drox¡prop-2-¡lo.
En general, R22 representa hidrógeno o alquilo C m
Adecuadamente, R22 representa hidrógeno, cloro o metilo.
Típicamente, R22 representa hidrógeno o metilo.
En una realización, R22 representa hidrógeno. En otra realización, R22 representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En una realización adicional, R22 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R22 representa flúor. En otro aspecto de esa realización, R22 representa cloro.
En general, R23 representa hidrógeno o alquilo C1-6.
Adecuadamente, R23 representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o metoxi.
Típicamente, R23 representa hidrógeno o metilo.
En una realización, R23 representa hidrógeno. En otra realización, R23 representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En una realización adicional, R23 representa trifluorometilo. En una realización adicional, R23 representa alcoxi C1-6, especialmente metoxi.
En el presente documento, también se desvela un subgrupo particular de los compuestos de Fórmula (IIA-B) anteriores, que se representa mediante los compuestos de acuerdo con la Fórmula, a continuación, y los W-óxidos de los mismos, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los derivados de glucuronuro de los mismos y los cocristales de los mismos:
Figure imgf000036_0001
en donde A, D, E, Y, V, R5, R21 y R23 son tal como se han definido anteriormente.
En el presente documento, también se desvela un subgrupo particular de los compuestos de Fórmula (IIA-C) anteriores, que se representa mediante los compuestos de acuerdo con la Fórmula, a continuación, y los W-óxidos de los mismos, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los derivados de glucuronuro de los mismos y los cocristales de los mismos:
Figure imgf000037_0001
en donde A, D, E, Y, V, R5, R21 y R23 son tal como se han definido anteriormente.
En el presente documento, también se desvelan subgrupos más particulares de los compuestos de Fórmula (IIA-A) anteriores, que se representan mediante los compuestos de Fórmula (IIC-A), (IID-A), (IIE-A), (IIF-A), (IIG-A), (IIH-A), (IIJ-A), (IIK-A) y (IIL-A) y los W-óxidos de los mismos, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los derivados de glucuronuro de los mismos y los cocristales de los mismos:
Figure imgf000038_0001
en donde
T representa -CH2- o -CH2CH2-;
U representa C(O) o S(O)2;
W representa O, S, S(O), S(O)2, S(O)(NR6), N(R31) o C(R32)(R33);
-M- representa -CH2- o -CH2CH2-;
R31 representa hidrógeno, cianoalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo (C1-6);
R32 representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alquilsulfonilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (Ci-6), [alquil (Ci-6)][W-alquil (Ci-6)]sulfoximinilo, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O o -alquil (Ci-6)-O;
R33 representa hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo (Ci-6), alcoxi Ci-6, amino o carboxi;
R34 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (Ci-6), hidroxi, alcoxi Ci-6, alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, amino, alquilamino Ci-6, dialquilamino (Ci-6), alquilcarbonilamino (C2-6), alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (Ci-6), alquilsulfonilamino (Ci-6) o alquilsulfonilamino (Ci-6)-alquilo (Ci-6); y
A, D, E, Y, R5, R6, V, R23 y O son tal como se han definido anteriormente.
En una primera realización, T representa -CH2-. En una segunda realización, T representa -CH2CH2-.
En una primera realización, U representa C(O). En una segunda realización, U representa S(O)2.
En general, W representa O, S(O)2, N(R3i) o C(R32)(R33).
Típicamente, W representa O, N(R3i) o C(R32)(R33).
En una primera realización, W representa O. En una segunda realización, W representa S. En una tercera realización, W representa S(O). En una cuarta realización, W representa S(O)2. En una quinta realización, W representa S(O)(NR6). En una sexta realización, W representa N(R3i). En una séptima realización, W representa C(R32)(R33).
En una realización, -M- representa -CH2-. En otra realización, -M- representa -CH2CH2-.
Típicamente, R3i representa hidrógeno, cianoalquilo (Ci-6), alquilo Ci-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquilsulfonilo Ci-6, alquilsulfonil (Ci-6)-alquilo (Ci-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo (Ci-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (Ci-6), tetrazolilalquilo (Ci-6), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-6, dialquilaminocarbonilo (Ci-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-6 o dialquilaminosulfonilo (Ci-6).
Adecuadamente, R3i representa hidrógeno, alquilo Ci-6 o alcoxicarbonilo C2-6.
Los valores típicos de R3i incluyen hidrógeno, cianoetilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, formilo, acetilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, tetrazolilmetilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Los valores adecuados de R3i incluyen hidrógeno, metilo y ferc-butoxicarbonilo.
Un valor particular de R3i es hidrógeno.
En general, R32 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi, carboxialquilo (Ci-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (Ci-6), un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O o -alquil (Ci-6)-O.
Típicamente, R32 representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (Ci-6), alquilsulfonilo Ci-6, formilo, carboxi, carboxialquilo (Ci-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (Ci-6), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (Ci-6), [alquil (Ci-6)][W-alquil (Ci-6)]sulfoximinilo, alquilsulfonilaminocarbonilo (Ci-6), alquilcarbonilaminosulfonilo (C2-6), alcoxiaminocarbonilo (Ci-6), tetrazolilo o hidroxioxadiazolilo.
Adecuadamente, R32 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo C2-6.
Los valores típicos de R32 incluyen hidrógeno, flúor, ciano, hidroxi, hidroximetilo, metilsulfonilo, formilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo, (metil)(W-metil)sulfoximinilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo e hidroxioxadiazolilo.
Los valores adecuados de R32 incluyen hidrógeno, flúor, hidroxi, carboxi, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
En una realización seleccionada, R32 representa carboxi.
Adecuadamente, R33 representa hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6, trifluorometilo o amino.
En general, R33 representa hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6 o trifluorometilo.
Los valores seleccionados de R33 incluyen hidrógeno, flúor, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, amino y carboxi.
Los valores específicos de R33 incluyen hidrógeno, flúor, metilo, etilo, trifluorometilo y amino.
Los valores particulares de R33 incluyen hidrógeno, flúor, metilo y trifluorometilo.
En una primera realización, R33 representa hidrógeno. En una segunda realización, R33 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R33 representa flúor. En una tercera realización, R33 representa alquilo C1-6. En un primer aspecto de esa realización, R33 representa metilo. En un segundo aspecto de esa realización, R33 representa etilo. En un tercer aspecto de esa realización, R33 representa isopropilo. En una cuarta realización, R33 representa trifluorometilo. En una quinta realización, R33 representa hidroxi. En una sexta realización, R33 representa hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R33 representa hidroximetilo. En una séptima realización, R33 representa alcoxi C1-6. En un aspecto de esa realización, R33 representa metoxi. En una octava realización, R33 representa amino. En una novena realización, R33 representa carboxi.
En una primera realización, R34 representa hidrógeno. En una segunda realización, R34 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R34 representa flúor. En una tercera realización, R34 representa haloalquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R34 representa fluorometilo. En una cuarta realización, R34 representa hidroxi. En una quinta realización, R34 representa alcoxi C1-6, especialmente metoxi. En una sexta realización, R34 representa alquiltio C1-6, especialmente metiltio. En una séptima realización, R34 representa alquilsulfinilo C1-6, especialmente metilsulfinilo. En una octava realización, R34 representa alquilsulfonilo C1-6, especialmente metilsulfonilo. En una novena realización, R34 representa amino. En una décima realización, R34 representa alquilamino C1-6, especialmente metilamino. En una decimoprimera realización, R34 representa dialquilamino (C1-6), especialmente dimetilamino. En una decimosegunda realización, R34 representa alquilcarbonilamino (C2-6), especialmente acetilamino. En una decimotercera realización, R34 representa alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), especialmente acetilaminometilo. En una decimocuarta realización, R34 representa alquilsulfonilamino (C1-6), especialmente metilsulfonilamino. En una decimoquinta realización, R34 representa alquilsulfonilamino (C1-6)-alquilo (C1-6), especialmente metilsulfonilaminometilo.
Típicamente, R34 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxi o alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6).
Acertadamente, R34 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi o amino.
Adecuadamente, R34 representa hidrógeno, halógeno o hidroxi.
Los valores seleccionados de R34 incluyen hidrógeno, flúor, fluorometilo, hidroxi, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino y acetilaminometilo.
Los valores particulares de R34 incluyen hidrógeno, flúor, fluorometilo, hidroxi y acetilaminometilo.
Los valores específicos de R34 incluyen hidrógeno, flúor, hidroxi y amino.
Adecuadamente, R34 representa hidrógeno, flúor o hidroxi.
En el presente documento, también se desvelan subgrupos más particulares de los compuestos de Fórmula (IIA-B) anteriores, que se representan mediante los compuestos de Fórmula (IIC-B), (IID-B), (IIE-B), (IIF-B), (IIG-B), (IIH-B), (IIJ-B), (IIK-B) y (IIL-B) y los W-óxidos de los mismos, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los derivados de glucuronuro de los mismos y los cocristales de los mismos:
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
en donde A, D, E, Y, M, T, U, V, W, R5, R23 y R34 son tal como se han definido anteriormente.
En el presente documento, también se desvelan subgrupos más particulares de los compuestos de Fórmula (IIA-C) anteriores, que se representan mediante los compuestos de Fórmula (IIC-C), (IID-C), (IIE-C), (IIF-C), (IIG-C), (IIH-C), (IIJ-C), (IIK-C) y (IIL-C) y los W-óxidos de los mismos, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los derivados de glucuronuro de los mismos y los cocristales de los mismos:
Figure imgf000043_0001
en donde A, D, E, Y, M, T, U, V, W, R5, R23 y R34 son tal como se han definido anteriormente.
En el presente documento, también se desvela una subclase alternativa de los compuestos de Fórmula (IIA-A) anteriores, que se representa mediante los compuestos de Fórmula (IIM-A) y los W-óxidos de los mismos, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los derivados de glucuronuro de los mismos y los cocristales de los mismos:
Figure imgf000044_0001
en donde
A, D, E, Y, W, R5 y R21 son tal como se han definido anteriormente.
En el presente documento, también se desvela una subclase alternativa de los compuestos de Fórmula (IIA-B) anteriores, que se representa mediante los compuestos de Fórmula (IIM-B) y los W-óxidos de los mismos, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los derivados de glucuronuro de los mismos y los cocristales de los mismos:
Figure imgf000044_0002
en donde A, D, E, Y, W, R5 y R21 son tal como se han definido anteriormente.
En el presente documento, también se desvela una subclase alternativa de los compuestos de Fórmula (IIA-C) anteriores, que se representa mediante los compuestos de Fórmula (IIM-C) y los W-óxidos de los mismos, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los derivados de glucuronuro de los mismos y los cocristales de los mismos:
Figure imgf000044_0003
en donde
A, D, E, Y, W, R5 y R21 son tal como se han definido anteriormente.
Con referencia específica a la Fórmula (IIM-A), (IIM-B) y (IIM-C), el número entero W es, adecuadamente, O, S o N-R31, especialmente S o N-R31.
Los compuestos específicos desvelados en el presente documento incluyen cada uno de los compuestos cuya preparación se describe en los Ejemplos adjuntos y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y los cocristales de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención resultan beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.
Los trastornos inflamatorios y autoinmunitarios incluyen trastornos autoinmunitarios sistémicos, trastornos endocrinos autoinmunitarios y trastornos autoinmunitarios específicos de órgano. Los trastornos autoinmunitarios sistémicos incluyen lupus eritematoso sistémico (LES), psoriasis, artropatía psoriásica, vasculitis, polimiositis, esclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, artritis inflamatoria no específica, artritis inflamatoria juvenil, artritis idiopática juvenil (incluyendo formas oligoarticulares y poliarticulares de las mismas), anemia de enfermedad crónica (a Ec ), enfermedad de Still (de aparición juvenil y/o en adultos), enfermedad de Behget y síndrome de Sjogren. Los trastornos endocrinos autoinmunitarios incluyen tiroiditis. Los trastornos autoinmunitarios específicos de órgano incluyen enfermedad de Addison, anemia hemolítica o perniciosa, lesión de riñón aguda (LRA; incluyendo LRA inducida por cisplatino), nefropatía diabética (ND), uropatía obstructiva (incluyendo uropatía obstructiva inducida por cisplatino), glomerulonefritis (incluyendo síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis mediada por complejo inmunitario y glomerulonefritis asociada a anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA)), nefritis lúpica (NL), enfermedad de cambio mínimo, enfermedad de Graves, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo enfermedad de Crohn), colitis ulcerosa, colitis indeterminada y reservoritis), pénfigo, dermatitis atópica, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, neumonitis autoinmunitaria, carditis autoinmunitaria, miastenia grave, infertilidad espontánea, osteoporosis, osteopenia, enfermedad ósea erosiva, condritis, degeneración y/o destrucción de cartílago, trastornos fibrosantes (incluyendo diversas formas de fibrosis hepática y pulmonar), asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria, sepsis, fiebre, distrofia muscular (incluyendo distrofia muscular de Duchenne) y rechazo de trasplante de órganos (incluyendo rechazo de aloinjerto de riñón).
Los trastornos neurológicos y neurodegenerativos incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, isquemia, ictus, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal, ataques y epilepsia.
Los trastornos cardiovasculares incluyen trombosis, hipertrofia cardíaca, hipertensión, contractilidad irregular del corazón (por ejemplo, durante insuficiencia cardíaca) y trastornos sexuales (incluyendo disfunción eréctil y disfunción sexual femenina). Los moduladores de la función de TNFa también pueden resultar útiles en el tratamiento y/o la prevención del infarto de miocardio (véase J.J. Wu et al., JAMA, 2013, 309, 2043-2044).
Los trastornos metabólicos incluyen diabetes (incluyendo diabetes mellitus insulinodependiente y diabetes juvenil), dislipidemia y síndrome metabólico.
Los trastornos oculares incluyen retinopatía (incluyendo retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, retinopatía no proliferativa y retinopatía del prematuro), edema macular (incluyendo edema macular diabético), degeneración macular relacionada con la edad (DMRE), vascularización (incluyendo vascularización corneal y neovascularización), oclusión de la vena retiniana y diversas formas de uveítis y queratitis.
Los trastornos oncológicos, que pueden ser agudos o crónicos, incluyen trastornos proliferativos, especialmente cáncer y complicaciones asociadas con el cáncer (incluyendo complicaciones esqueléticas, caquexia y anemia). Las categorías particulares del cáncer incluyen tumor maligno hematológico (incluyendo leucemia y linfoma) y tumor maligno no hematológico (incluyendo cáncer de tumor sólido, sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gástrico y carcinoma de células renales). La leucemia crónica puede ser mieloide o linfoide. Las variedades de leucemia incluyen leucemia de linfocitos T linfoblásticos, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfocítica/linfoide crónica (LLC), leucemia por tricoleucocitos, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), síndrome mielodisplásico, leucemia neutrófila crónica, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica y eritroleucemia. Las variedades de linfoma incluyen linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma linfoblástico de linfocitos T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma MALT1 y linfoma de zona marginal. Las variedades de tumor maligno no hematológico incluyen cáncer de próstata, pulmón, mama, rectal, colon, ganglio linfático, vejiga, riñón, páncreas, hígado, ovario, útero, cuello del útero, cerebro, piel, hueso, estómago y músculo. Los moduladores de la función de TNFa también se pueden usar para aumentar la seguridad del efecto antineoplásico potente de TNF (véase F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención, tal como se ha descrito anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden adoptar una forma adecuada para administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica o rectal o una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos, grageas o cápsulas preparados mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de unión (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metil celulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones o estas se pueden presentar como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos o conservantes. Las preparaciones también pueden contener sales de tampones, agentes aromatizantes, agentes colorantes o agentes edulcorantes, según sea adecuado.
Las preparaciones para la administración oral se pueden formular de manera adecuada para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.
Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o grageas formulados de manera convencional.
Los compuestos de Fórmula (IA), (IB) o (IC) se pueden formular para la administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección en embolada o infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas de vidrio o recipientes de múltiples dosis, por ejemplo, viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden adoptar formas, tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden comprender agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo se puede encontrar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril despirogenada, antes de su uso.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de Fórmula (IA), (IB) o (IC) también se pueden formular como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implante o mediante inyección intramuscular.
Para la administración nasal o la administración mediante inhalación, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden administrar convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol en envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuados.
Las composiciones, si se desea, se pueden presentar en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el principio activo. El envase o dispositivo dispensador puede estar acompañado de instrucciones para su administración.
Para la administración tópica, los compuestos de uso en la presente invención se pueden formular convenientemente en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, petróleo líquido, propilen glicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, los compuestos de uso en la presente invención se pueden formular en una loción adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, ésteres de cetilo de cera, alcohol de cetearilo, alcohol de bencilo, 2-octildodecanol y agua.
Para la administración oftálmica, los compuestos de uso en la presente invención se pueden formular convenientemente como suspensiones micronizadas en solución salina estéril, de pH ajustado, isotónica, con o sin un conservante, tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo, nitrato fenilmercúrico, cloruro de bencilalconio o acetato de clorhexidina. Como alternativa, para la administración oftálmica, se pueden formular compuestos en una pomada, tal como vaselina.
Para la administración rectal, los compuestos de uso en la presente invención se pueden formular convenientemente como supositorios. Estos se pueden preparar mediante le mezclado del componente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el componente activo. Tales materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abeja y polietilen glicoles.
La cantidad de un compuesto de uso en la invención requerida para la profilaxis o el tratamiento de una afección particular variará dependiendo del compuesto elegido y la afección del paciente a someter a tratamiento. En general, sin embargo, las dosificaciones diarias pueden variar de aproximadamente 10 ng/kg a 1.000 mg/kg, típicamente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para la administración oral o bucal, de aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para la administración parenteral y de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1.000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1.000 mg para la administración nasal o administración mediante inhalación o insuflación.
Si se desea, un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede coadministrar con otro agente farmacéuticamente activo, por ejemplo, una molécula antiinflamatoria, tal como metotrexato o prednisolona.
Los compuestos de Fórmula (IA), (IB) y (IC) anteriores se pueden preparar mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula Y-H con un compuesto de Fórmula (IIIA), (IIIB) o (IIIC):
Figure imgf000047_0001
en donde A, B, D, E, Y, R1 y R5 son tal como se han definido anteriormente.
El procedimiento se efectúa adecuadamente en presencia de trifenilfosfina y un éster de alquilo C1-6 de ácido azodicarboxílico, por ejemplo, azodicarboxilato de diisopropilo. Como alternativa, el procedimiento se puede efectuar en presencia de (cianometilen)tributilfosforano o (tributil-A5-fosfaniliden)acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente adecuado, por ejemplo, un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, o un disolvente clorado, tal como diclorometano, o un nitrilo orgánico, tal como acetonitrilo, o un hidrocarburo aromático, tal como tolueno.
Como alternativa, el procedimiento se puede efectuar en presencia de un derivado de ácido sulfónico, por ejemplo, un ácido alquilsulfónico C1-6, tal como ácido metanosulfónico. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo, un éter cíclico, tal como 1,4-dioxano.
En un procedimiento alternativo, los compuestos de Fórmula (IA), (IB) y (IC) anteriores se pueden preparar mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula Y-H con un compuesto de Fórmula (IVA), (IVB) o (IVC):
Figure imgf000047_0002
en donde A, B, D, E, Y, R1 y R5 son tal como se han definido anteriormente y L1 representa un grupo saliente adecuado.
El grupo saliente L1 es adecuadamente un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro; o un derivado de sulfonato, por ejemplo, un alquilsulfonato C1-6, tal como metilsulfonato.
En los casos en los que L1 es halo, el procedimiento se efectúa adecuadamente en presencia de una base, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo convenientemente a temperatura ambiente o elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente aprótico dipolar, tal como W,W-dimetilformamida o W,W-dimetilacetamida.
En los casos en los que L1 es un derivado de sulfonato, por ejemplo, metilsulfonato, el procedimiento se efectúa adecuadamente en presencia de una base, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente aprótico dipolar, tal como W,W-dimetilformamida.
Los productos intermedios de Fórmula (IVA), (IVB) y (IVC) en donde L1 es cloro se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente de Fórmula (IIIA), (IIIB) o (IIIC) mediante el tratamiento con un agente de cloración, tal como cloruro de tionilo. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente adecuado, por ejemplo, un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, o un disolvente clorado, tal como diclorometano.
Los productos intermedios de Fórmula (IVA), (IVB) y (IVC) en donde L1 es metilsulfonato se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente de Fórmula (IIIA), (IIIB) o (IIIC) mediante el tratamiento con anhídrido metanosulfónico, típicamente en presencia de una base, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente aprótico dipolar, tal como N,N-dimetilformamida.
Los productos intermedios de Fórmula (IIIA) y (IIIC) anteriores en donde E es metileno se pueden preparar mediante la reducción de un compuesto de Fórmula (VA) o (VC):
Figure imgf000048_0001
en donde A, B, D, R1 y R5 son tal como se han definido anteriormente.
El procedimiento se efectúa adecuadamente mediante el contacto del compuesto (VA) o (VC) con un agente reductor, por ejemplo, borohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente adecuado, por ejemplo, un alcanol C1-4, tal como metanol.
Los productos intermedios de Fórmula (VA) y (VC) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de Fórmula (VIA) o (VIC):
Figure imgf000048_0002
en donde A, B, D, R1 y R5 son tal como se han definido anteriormente; con oxicloruro de fósforo y N,N-dimetilformamida.
Los productos intermedios de fórmula (VIA) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de Fórmula (VII) con un compuesto de Fórmula (VIII) o un derivado de acetal del mismo, por ejemplo, el derivado de dimetil acetal:
Figure imgf000048_0003
en donde A, B, D, R1 y R5 son tal como se han definido anteriormente y L3 representa un grupo saliente adecuado. El grupo saliente L3 es típicamente un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro o bromo.
La reacción se efectúa convenientemente a temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo, un alcanol C1-4, tal como etanol o isopropanol.
En un procedimiento alternativo, los productos intermedios de Fórmula (IIIA) anteriores en donde E es metileno o (metil)metileno se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de Fórmula (VIA), como se ha definido anteriormente, con formaldehído o acetaldehído, respectivamente.
La reacción se efectúa convenientemente a temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo, agua, opcionalmente, en presencia de ácido acético y acetato de sodio.
Los productos intermedios de Fórmula (IIIB) anteriores se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de Fórmula L2-E-OH con un compuesto de Fórmula (IX):
Figure imgf000049_0001
en donde A, B, D, E, R1 y R5 son tal como se han definido anteriormente y L2 representa un grupo saliente adecuado.
El grupo saliente L2 es adecuadamente un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro o bromo.
La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente o elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente aprótico dipolar, tal como N,N-dimetilformamida, o un disolvente clorado, tal como diclorometano. La reacción se puede realizar en presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio e hidruro de sodio.
Los productos intermedios de Fórmula (IX) anteriores se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de Fórmula R5-CO2H o una sal de carboxilato del mismo (por ejemplo, una sal de carboxilato con un metal alcalino, tal como litio, sodio o potasio) con un compuesto de Fórmula (X):
Figure imgf000049_0002
en donde A, B, D, R1 y R5 son tal como se han definido anteriormente.
La reacción se puede realizar ventajosamente en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-6]piridinio (HATU), opcionalmente, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base orgánica, tal como N,N-diisopropiletilamina. La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente o elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, o un disolvente clorado, tal como diclorometano. El producto obtenido de este modo se somete a tratamiento adecuadamente con un ácido, idealmente un ácido orgánico, tal como ácido acético, o un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, típicamente a una temperatura elevada.
Como alternativa, la reacción se puede efectuar convenientemente en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), típicamente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente clorado, tal como diclorometano, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina.
Como alternativa, la reacción se puede efectuar convenientemente a una temperatura elevada en presencia de un ácido mineral, por ejemplo, ácido clorhídrico.
Como alternativa, la reacción se puede efectuar convenientemente a una temperatura elevada en presencia de un alcanol inferior, por ejemplo, un alcanol C1-4, tal como metanol.
Los compuestos de Fórmula (VIC) anteriores se pueden preparar mediante un procedimiento de dos etapas que comprende (i) la reacción de un compuesto de Fórmula H2N-L3 con un compuesto de Fórmula (XI):
Figure imgf000050_0001
en donde A, B, D, R1 y R5 son tal como se han definido anteriormente y L3 representa un grupo saliente adecuado; y (ii) el tratamiento con una base.
El grupo saliente L3 es típicamente un resto arilsulfonato, por ejemplo, 2,4,6-trimetil-bencenosulfonato.
La Etapa (i) se efectúa convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo, un alcanol C1-4, tal como etanol.
La Etapa (ii) se efectúa convenientemente a temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo, un alcanol C1-4, tal como etanol. La base empleada en la reacción será adecuadamente una base inorgánica, por ejemplo, un carbonato de metal alcalinotérreo, tal como carbonato de potasio.
Los productos intermedios de Fórmula (XI) anteriores se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de Fórmula H-CeC-R5 con un compuesto de Fórmula (XII):
Figure imgf000050_0002
en donde A, B, D, R1 y R5 son tal como se han definido anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición.
El catalizador de metal de transición de uso en la reacción anterior es adecuadamente un complejo de paladio, tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II). La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente en presencia de una sal de cobre(l), por ejemplo, yoduro de cobre(I), y una base, adecuadamente una base orgánica, tal como trietilamina.
Cuando no están disponibles en el mercado, los materiales de partida de Fórmula (VII), (VIII), (X) y (XII), así como los compuestos de Fórmula Y-H, se pueden preparar mediante métodos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos adjuntos o mediante métodos convencionales bien conocidos de la técnica.
Se entenderá que cualquier compuesto de Fórmula (IA), (IB) o (IC) inicialmente obtenido a partir de cualquiera de los procesos anteriores puede, cuando sea adecuado, elaborarse posteriormente hasta dar un compuesto adicional de Fórmula (IA), (IB) o (IC) mediante técnicas conocidas a partir de la técnica. A modo de ejemplo, un compuesto en donde E representa -C(O)- se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde E representa -CH(OH)-mediante el tratamiento con un agente reductor, tal como borohidruro de sodio.
Un compuesto en donde E representa -CH(OH)- se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde E representa -CH2- mediante el calentamiento con yodo elemental y ácido fosfínico en ácido acético; o mediante el tratamiento con trietilsilano y un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético, o un ácido de Lewis, tal como dietil eterato de trifluoruro de boro; o mediante el tratamiento con clorotrimetilsilano y yoduro de sodio; o mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) el tratamiento con bromuro de tionilo; y (ii) el tratamiento del producto obtenido de este modo con un catalizador de metal de transición, por ejemplo, hidrato de (2,2'-bipiridina)diclororutenio(II), en presencia de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridina-dicarboxilato de dietilo (éster de Hantzsch) y una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como W,W-diisopropiletilamina.
Un compuesto en donde E representa -CH2- se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde E representa -CH(CH3)- mediante el tratamiento con un haluro de metilo, por ejemplo, yoduro de metilo, en presencia de una base, tal como hexametildisilazida de litio.
Un compuesto que contiene un anillo de benceno se puede nitrar mediante el tratamiento con ácido nítrico, típicamente en mezcla con ácido acético.
Un compuesto sustituido con nitro (-NO2) se puede convertir en el compuesto correspondiente sustituido con amino (-NH2) mediante el tratamiento con un agente reductor, por ejemplo, polvo de hierro en ácido acético.
Un compuesto que contiene un grupo hidroxi se puede alquilar mediante el tratamiento con el haluro de alquilo adecuado en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio u óxido de plata. Un compuesto que contiene hidroxi se puede convertir en el compuesto sustituido con flúor correspondiente mediante el tratamiento con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) o trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (BAST). Un compuesto que contiene hidroxi se puede convertir en el compuesto sustituido con diflúor correspondiente a través de un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) el tratamiento con un agente de oxidación, por ejemplo, dióxido de manganeso; y (ii) el tratamiento del compuesto que contiene carbonilo obtenido de este modo con DASt .
Un compuesto que contiene un resto N-H se puede alquilar mediante el tratamiento con el haluro de alquilo adecuado, típicamente a una temperatura elevada en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo; o a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente aprótico dipolar, tal como N,N-dimetilformamida. Como alternativa, un compuesto que contiene un resto N-H se puede alquilar mediante el tratamiento con el tosilato de alquilo adecuado en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como hidruro de sodio, o una base orgánica, tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Un compuesto que contiene un resto N-H se puede metilar mediante el tratamiento con formaldehído en presencia de un agente reductor, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio.
Un compuesto que contiene un resto N-H se puede acetilar mediante el tratamiento con el cloruro de ácido adecuado, por ejemplo, cloruro de acetilo, o con el anhidro de ácido carboxílico adecuado, por ejemplo, anhídrido acético, típicamente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.
Un compuesto que contiene un resto N-H se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde el átomo de nitrógeno está sustituido con alquilsulfonilo C1-6, por ejemplo, metilsulfonilo, mediante el tratamiento con el cloruro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, o con el anhídrido de ácido alquilsulfónico C1-6 adecuado, por ejemplo, anhídrido metanosulfónico, típicamente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.
Un compuesto sustituido con amino (-NH2) se puede convertir en el compuesto correspondiente sustituido con alquilsulfonilamino C1-6, por ejemplo, metilsulfonilamino o bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, por ejemplo, bis(metilsulfonil)amino, mediante el tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo, un cloruro de alquilsulfonilo C1-6, tal como cloruro de metanosulfonilo. De manera similar, un compuesto sustituido con hidroxi (-OH) se puede convertir en el compuesto correspondiente sustituido con alquilsulfoniloxi C1-6, por ejemplo, metilsulfoniloxi, mediante el tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo, un cloruro de alquilsulfonilo C1-6, tal como cloruro de metanosulfonilo.
Un compuesto que contiene el resto -S- se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)- mediante el tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Asimismo, un compuesto que contiene el resto -S(O)- se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)2- mediante el tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Como alternativa, un compuesto que contiene el resto -S- se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)2- mediante el tratamiento con Oxone® (peroximonosulfato de potasio).
Un compuesto que contiene el resto -S(O)CH3 se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)(NH)CH3 a través de un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) la reacción con 2,2,2-trifluoroacetamida y un catalizador de metal de transición, tal como tetraquis(acetato-KO)dirodio(Rh-Rh), típicamente en presencia de bis(acetiloxi)-(fenil)-A3-yodo y óxido de magnesio; y (ii) la reacción del compuesto obtenido de este modo con una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de potasio.
Un compuesto que contiene un átomo de nitrógeno aromático se puede convertir en el derivado de N-óxido correspondiente mediante el tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico.
Un derivado de bromofenilo se puede convertir en el derivado de 2-oxopirrolidin-1-ilfenilo o 2-oxooxazolidin-3-ilfenilo opcionalmente sustituido correspondiente mediante el tratamiento con pirrolidin-2-ona u oxazolidin-2-ona o un análogo adecuadamente sustituido del mismo. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en presencia de yoduro de cobre(I), frans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina y una base inorgánica, tal como carbonato de potasio.
Un compuesto en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo o yodo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa un resto arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido mediante el tratamiento con el ácido aril o heteroaril borónico adecuadamente sustituido o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo, pinacol, 1,3-propanodiol o neopentil glicol. La reacción se efectúa típicamente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladiodiclorometano o diclorobis(trifenilfosfina)paladio(N), y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio o fosfato de potasio.
Un compuesto en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa un resto arilo, heteroarilo o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido a través de un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) la reacción con bispinacolatodiboro o bis(neopentilglicolato)diboro; y (ii) la reacción del compuesto obtenido de este modo con un derivado de arilo, heteroarilo o heterocicloalquenilo sustituido con halo o tosiloxi funcionalizado adecuadamente. La Etapa (i) se efectúa convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) o complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladiodiclorometano. La Etapa (ii) se efectúa convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) o complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierrodicloropaladio-diclorometano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio.
Un compuesto en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa un resto alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido mediante el tratamiento con un derivado de alquino adecuadamente sustituido, por ejemplo, 2-hidroxibut-3-ino. La reacción se completa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), típicamente en presencia de yoduro de cobre(I) y una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina.
Un compuesto en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa un resto imidazol-1-ilo opcionalmente sustituido mediante el tratamiento con el derivado de imidazol adecuadamente sustituido, típicamente en presencia de acetato de cobre(II) y una base orgánica, tal como W,W,W',W-tetrametiletilendiamina (TMEDA).
Un compuesto en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa 2-(metoxicarbonil)etilo a través de un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) la reacción con acrilato de metilo; y (ii) la hidrogenación catalítica del derivado de alquenilo obtenido de este modo, típicamente mediante el tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, en una atmósfera de gas de hidrógeno. La Etapa (i) se efectúa típicamente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, acetato de paladio(II) o bis(dibencilidenoacetona)paladio(0), y un reactivo, tal como tri(orto-tolil)-fosfina.
En general, un compuesto que contiene una funcionalidad -C=C- se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene una funcionalidad -CH-CH- mediante hidrogenación catalítica, típicamente mediante el tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, en una atmósfera de gas de hidrógeno, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, o una base orgánica, tal como trietilamina.
Un compuesto en donde R1 representa 6-metoxipiridin-3-ilo se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo mediante el tratamiento con clorhidrato de piridina; o mediante el calentamiento con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico. Mediante la utilización de una metodología similar, un compuesto en donde R1 representa 6-metoxi-4-metilpiridin-3-ilo se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa 4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo; y un compuesto en donde R1 representa 6-metoxi-5-metilpiridin-3-ilo se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa 3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo.
Un compuesto en donde R1 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R1 representa 2-oxopiperidin-5-ilo mediante hidrogenación catalítica, típicamente mediante el tratamiento con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como óxido de platino(IV).
Un compuesto que contiene un resto éster, por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo C2-6, tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi (-CO2H) mediante el tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico.
Un compuesto que contiene un resto W-(ferc-butoxicarbonilo) se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto N-H mediante el tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, o un ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético.
Un compuesto que contiene un resto éster, por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo C2-6, tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, como alternativa, se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi (-CO2H) mediante el tratamiento con una base, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino seleccionado de hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; o una base orgánica, tal como metóxido de sodio o etóxido de sodio.
Un compuesto que contiene un resto carboxi (-CO2H) se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto amida mediante el tratamiento con la amina adecuada en presencia de un agente de condensación, tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, o un agente de acoplamiento, tal como hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-6]piridinio (HATU).
Un compuesto que contiene un resto carbonilo (C=O) se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CH3)(OH)- mediante el tratamiento con bromuro de metilmagnesio. De manera similar, un compuesto de que contiene un resto carbonilo (C=O) se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CF3)(OH)- mediante el tratamiento con (trifluorometil)trimetilsilano y fluoruro de cesio. Un compuesto que contiene un resto carbonilo (C=O) se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CH2NO2)(OH)- mediante el tratamiento con nitrometano.
Un compuesto que contiene un resto hidroximetilo se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto formilo (-CHO) mediante el tratamiento con un agente de oxidación, tal como peryodinano de Dess-Martin. Un compuesto que contiene un resto hidroximetilo se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi mediante el tratamiento con un agente de oxidación, tal como perrutenato de tetrapropilamonio. De manera similar, un compuesto que contiene un resto -CH(OH)- se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(O)- mediante el tratamiento con un agente de oxidación, tal como perrutenato de tetrapropilamonio.
Un compuesto en donde R1 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, sustituyente que está enlazado al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno, se puede preparar mediante la reacción de un compuesto en donde R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, con el compuesto adecuado de Fórmula R1-H [por ejemplo, 1-(piridin-3-il)piperazina o morfolina]. La reacción se efectúa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, tris(dibencilideno-acetona)dipaladio(0), en presencia de un ligando de aminación, tal como 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos) o 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP), y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como ferc-butóxido de sodio. Como alternativa, la reacción se puede efectuar usando diacetato de paladio, en presencia de un reactivo, tal como [2',6'-bis(propan-2-iloxi)-bifenil-2-il](diciclohexil)fosfano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de cesio.
Un compuesto que contiene un resto oxo se puede convertir en el compuesto correspondiente que contiene un resto etoxicarbonilmetilideno mediante el tratamiento con fosfonoacetato de trietilo en presencia de una base, tal como hidruro de sodio.
Un compuesto en donde R21 representa etenilo se puede preparar mediante la reacción de un compuesto en donde R21 representa halógeno, por ejemplo, cloro, con vinil trifluoroborato de potasio. La reacción se efectúa típicamente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N), y una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina.
Un compuesto en donde R21 representa halógeno, por ejemplo, cloro, se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R21 representa un resto cicloalquenilo C4-7 opcionalmente sustituido mediante el tratamiento con el ácido cicloalquenil borónico adecuadamente sustituido o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo, pinacol, 1,3-propanodiol o neopentil glicol. La reacción se efectúa típicamente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladio-diclorometano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de potasio.
Un compuesto en donde R21 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, sustituyente que está enlazado al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno, se puede preparar mediante la reacción de un compuesto en donde R21 representa halógeno, por ejemplo, cloro, con el compuesto adecuado de Fórmula R21-H [por ejemplo, 2-metoxietilamina, W-metil-L-alanina, ácido 2-aminociclopentanocarboxílico, ácido 3-aminociclopentanocarboxílico, ácido 1-(aminometil)ciclopropanocarboxílico, azetidina-3-carboxilato de metilo, pirrolidin-3-ol, ácido pirrolidina-3-carboxílico, ácido piperidina-2-carboxílico, ácido piperidina-3-carboxílico, 4-(1H-tetrazol-5-il)piperidina, piperazina, 1-(metilsulfonil)piperazina, piperazin-2-ona, ácido 2-(piperazin-1-il)propanoico, morfolina, ácido morfolina-2-carboxílico, tiomorfolina, 1,1-dióxido de tiomorfolina, 1,4-diazepan-5-ona, 2-oxa-5-azabiciclo-[2.2.1]heptano o un azaespiroalcano adecuadamente sustituido], opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina o W,W-diisopropiletilamina y/o 1 -metil-2-pirrolidinona, o piridina, o una base inorgánica, tal como carbonato de potasio.
Un compuesto en donde R5 representa metilo se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R5 representa hidroximetilo mediante el tratamiento con Selectfluor™.
En los casos en los que se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el producto deseado se puede separar de la misma en una etapa adecuada mediante métodos convencionales, tales como HPLC preparativa; o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema de disolventes adecuado.
En los casos en los que los procesos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales. En particular, en los casos en los que se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de Fórmula (IA), (IB) o (IC), este se puede producir a partir de una mezcla correspondiente de enantiómeros usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. Por tanto, por ejemplo, los derivados diastereoméricos, por ejemplo, las sales, se pueden producir mediante la reacción de una mezcla de enantiómeros de Fórmula (IA), (IB) o (IC), por ejemplo, un racemato, y un compuesto quiral adecuado, por ejemplo, una base quiral. Después, los diastereómeros se pueden separar mediante cualquier medio conveniente, por ejemplo, mediante cristalización, y el enantiómero se puede recuperar, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido en el caso donde el diastereómero es una sal. En otro proceso de resolución, un racemato de Fórmula (IA), (IB) o (IC) se puede separar usando HPLC quiral. Además, si se desea, un enantiómero particular se puede obtener mediante el uso de un producto intermedio quiral adecuado en uno de los procesos descritos anteriormente. Como alternativa, un enantiómero particular se puede obtener mediante la realización de una biotransformación enzimática específica de enantiómero, por ejemplo, una hidrólisis de éster usando una esterasa, y, después, mediante la purificación de únicamente el ácido hidrolizado enantioméricamente puro del antípodo de éster no reaccionado. La cromatografía, la recristalización y otros procedimientos de separación convencionales también se pueden usar con productos intermedios o productos finales donde se desee obtener un isómero geométrico particular de la invención.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores, puede resultar necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Son, 3a edición, 1999. Los grupos protectores se pueden retirar en cualquier fase posterior conveniente utilizando métodos conocidos de la técnica.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben con potencia el enlace de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se someten a ensayo en la prueba de polarización de fluorescencia descrita a continuación. Además, determinados compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben con potencia la activación de NF-kB inducida por TNFa en la prueba de genes indicadores descrita más adelante.
Prueba de polarización de fluorescencia
Preparación del Compuesto (A)
El 1-(2,5-dimetilbencil)-6-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-2-(piridin-4-il-metil)-1H-bencimidazol, en lo sucesivo en el presente documento denominado como "Compuesto (A)", se puede preparar mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 499 del documento WO 2013/186229 (publicado el l9 d diciembre de 2013); o mediante un procedimiento análogo al mismo.
Preparación del conjugado de fluorescencia
El Compuesto (A) (27,02 mg, 0,0538 mmol) se disolvió en DMSO (2 ml). El éster de succinimilo de 5(-6)carboxifluoresceína (24,16 mg, 0,0510 mmol) número de catálogo de Invitrogen: C1311) se disolvió en DMSO (1 ml) para dar una solución de color amarillo brillante. Las dos soluciones se mezclaron a temperatura ambiente, volviéndose la mezcla de color rojo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Poco después del mezclado, una alícuota de 20 pl se retiró y diluyó en una mezcla de 80:20 de AcOH:H2O para un análisis de CL-EM en el sistema de CL-EM 1200RR-6140. El cromatograma mostró dos picos de elución cercanos en los tiempos de retención de 1,42 y 1,50 minutos, ambos con una masa (M+H)+ = 860,8 uma, que correspondían a los dos productos formados con el grupo carboxifluoresceína 5- y 6-sustituido. Un pico adicional en el tiempo de retención de 2,21 minutos tuvo una masa de (M+H)+ = 502,8 uma, que correspondía al Compuesto (A). No se observó ningún pico para el éster de succinimilo de 5(-6)carboxifluoresceína. Las áreas de pico fueron del 22,0 %, 39,6 % y 31,4 % para las tres señales, lo que indicaba una conversión del 61,6 % en los dos isómeros del conjugado de fluorescencia deseado en ese punto de tiempo. Se extrajeron alícuotas de 20 pl adicionales después de varias horas y, a continuación, después de agitar durante una noche, se diluyeron tal como anteriormente y se sometieron a análisis de CL-EM. El porcentaje de conversión se determinó que era del 79,8 % y el 88,6 %, respectivamente, en estos puntos de tiempo. La mezcla se purificó en un sistema de HPLC preparativa dirigido por UV. Las fracciones purificadas agrupadas se liofilizaron para retirar el exceso de disolvente. Después de la liofilización, se recuperó un sólido de color naranja (23,3 mg), equivalente a 0,027 mmol de conjugado de fluorescencia, que correspondía a un rendimiento global del 53 % para la reacción y la purificación por HPLC preparativa.
Inhibición del enlace de conjugados de fluorescencia a TNFa
Los compuestos se sometieron a ensayo a 10 concentraciones partiendo de 25 pM en una concentración de prueba final de DMSO al 5 %, mediante la incubación previa con TNFa durante 60 minutos a temperatura ambiente en Tris 20 mM, NaCl 150 mM, Tween 20 al 0,05 %, antes de la adición del conjugado de fluorescencia y una incubación adicional durante 20 horas a temperatura ambiente. Las concentraciones finales de TNFa y el conjugado de fluorescencia fueron 10 nM y 10 nM, respectivamente, en un volumen de prueba total de 25 pl. Las placas se leyeron en un lector de placas capaz de detectar la polarización de fluorescencia (por ejemplo, un lector de placas Analyst HT; o un lector de placas Envision). Se calculó un valor de CI50 usando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.
Cuando se sometieron a ensayo en la prueba de polarización de fluorescencia, se halló que todos los compuestos de los Ejemplos adjuntos presentaban valores de Cl50de 50 pM o mejores.
Prueba de genes indicadores
Inhibición de la activación de NF-kB inducida por TNFa
La estimulación de células HEK-293 mediante TNFa conduce a la activación de la ruta de NF-kB. La línea celular indicadora usada para determinar la actividad de TNFa se adquirió a través de InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L es una línea celular transfectada con HEK-293 estable que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) con el control del promotor mínimo de IFNp condensado con cinco sitios de enlace a NF-kB. La secreción de SEAP mediante estas células se estimula de una manera dependiente de la dos mediante TNFa, con una CE50 de 0,5 ng/ml para TNFa humano. Los compuestos se diluyeron a partir de reservas de DMSO 10 mM (concentración de prueba final del 0,3 %) para generar una curva de dilución en serie triple de 10 puntos (concentración final de 30.000 nM a 2 nM). El compuesto diluido se incubó previamente con TNFa durante 60 minutos antes de la adición a una placa de microtitulación de 384 pocillos y se incubó durante 18 h. La concentración final de TNFa en la placa de prueba fue de 0,5 ng/ml. La actividad de SEAP se determinó en el sobrenadante usando un sustrato colorimétrico, por ejemplo, medios de detección QUANTI-Blue™ o HEK-Blue™ (InvivoGen). Se calculó el porcentaje de inhibiciones para diluciones del compuesto entre un control de DMSO e inhibición máxima (por exceso de compuesto de control) y un valor de CI50 calculado usando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.
Cuando se sometieron a ensayo en la prueba de genes indicadores, se halló que determinados compuestos de los Ejemplos adjuntos presentaban valores de CI50 de 50 pM o mejores.
Ejemplos
Cualquier ejemplo que no se encuentre dentro de las reivindicaciones se describe únicamente con fines de referencia.
Abreviaturas
DCM: diclorometano EtOAc: acetato de etilo
MeOH: metanol DMSO: dimetilsulfóxido
EtOH: etanol DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
DMF: N,N-dimetilformamida DMA: N,N-dimetilacetamida
TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio THF: tetrahidrofurano
m-CPBA: ácido 3-cloroperoxibenzoico DABCO: 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
BAST: trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre
Pd(dppf)Cb: [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
Catalizador de Herrmann: trans-bis(acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)bencil]dipaladio(II)
Selectfluor™: bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano
HATU: hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
h: hora M: masa
HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento
CL-EM: cromatografía líquida-espectrometría de masas
TR: tiempo de retención
Nomenclatura
Los compuestos se nombraron con la ayuda de ACD/Name Batch (Network) versión 12.0 y/o Accelrys Draw 4.0 y/o MarvinDraw.
Condiciones analíticas
RMN
Se obtuvieron espectros de RMN usando un espectrómetro de RMN Bruker DPX de 250 MHz; un espectrómetro de RMN Bruker Fourier de 300 MHz; un espectrómetro de RMN Bruker AVIII de 400 MHz; un espectrómetro de RMN Bruker DRX de 500 MHz; o un espectrómetro de RMN AV de 600 MHz. Los valores de los desplazamientos químicos se indican en ppm (8) correspondiendo cero al desplazamiento del disolvente deuterado residual corregido como referencia interna o correspondiendo cero al tetrametilsilano como patrón interno. Los espectros de RMN se registraron a una temperatura que variaba de 5 a 110 °C. Cuando se detectó más de un confórmero, se indicaron los desplazamientos químicos para el confórmero más abundante.
CL-EM
Los datos de CL-EM se obtuvieron usando el método descrito a continuación o un método análogo. Los espectros de masas se generaron mediante el uso de ionización ESI.
Columna: Waters, X-Bridge, de 20 x 2,1 mm, de 2,5 pm
pH: alto (aproximadamente pH 9,5)
Fase móvil A: formiato de amonio 10 mM en agua amoniaco al 0,1 %
Fase móvil B: acetonitrilo disolvente A al 5 % amoniaco al 0,1 %
Volumen de inyección: 5.0 pl
Caudal: 1.00 ml/minuto
Temperatura de la columna: 40 °C
Programa de gradiente: Tiempo % de A % de B
0,00 95,0 5,0
1,50 5,0 95,0
2,25 5,0 95,0
2,30 95,0 5,0
Productos quirales
Los compuestos quirales se separaron mediante HPLC usando CO2 supercrítico con metanol o isopropanol (con dietilamina añadida como modificador) y una fase estacionaria, tal como ChiralPak IA, ChiralPak AS, Chiralcel OJ-H o celulosa-3; o usando metanol (con dietilamina añadida como modificador) y una fase estacionaria, tal como Lux C4.
PRODUCTO INTERMEDIO 1
6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a1pir¡d¡na
Se disolvió 5-bromopiridin-2-amina (6,2 g) en etanol (60 ml) y se añadió cloroacetona (5,7 ml). La mezcla se calentó a reflujo a 90 °C durante 16 h con agitación. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío. El sólido de color amarillo bruto resultante se purificó en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 2-15 % en diclorometano, para proporcionar el Compuesto del título (6,1 g, 80,6 %) en forma de un sólido de color amarillo. 8h (500 MHz, CD3OD) 9,03 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J 9,4 Hz, 1H), 2,56 (d, J 1,0 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 2
6-bromo-2-met¡l¡m¡dazof1,2-a1p¡r¡d¡na-3-carbaldehído
La N,N-dimetilformamida (15 ml) se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota tricloruro fosfórico (3,7 g, 24,31 mmol) con agitación. Después de 5 minutos, se añadió el Producto intermedio 1 (2,7 g, 12,15 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, a continuación, se calentó con agitación a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió y se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con una mezcla de hielo y una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (3 veces 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), a continuación, se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo bruto se purificó en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10 % en diclorometano, para proporcionar el Compuesto del título (2,6 g, 53,7 %) al 60 % de pureza. 6 h (500 MHz, CD3OD) 10,03 (s, 1H), 9,67 (d, J 1,2 Hz, 1H), 7,82-7,74 (m, 1H), 7,65-7,57 (m, 1H), 2,70 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 3
6-r4-ímetanosulfon¡l)fen¡l1-2-met¡l¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡na-3-carbaldehído
El Producto intermedio 2 (1 g, 2,51 mmol) y el ácido 4-(metanosulfonil)fenilborónico (903 mg, 4,52 mmol) se agitaron en 1,4-dioxano (20 ml), a continuación, se añadió una solución de carbonato de sodio acuosa 2 M (3,7 ml). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos antes de la adición del complejo de bis[3-(d¡fen¡lfosfanil)c¡clopenta-2,4-d¡en-1-¡l]h¡erro-d¡cloro-palad¡o-d¡clorometano (93 mg, 0,21 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C con agitación continua durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La suspensión se filtró a través de un lecho corto de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. El material bruto resultante se purificó en gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-6 % en diclorometano, para proporcionar el Compuesto del título (660 mg, 71,1 %) en forma de un sólido incoloro al 85 % de pureza. 6 h (500 MHz, CD3OD) 10,08 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,11 (d, J 8,5 Hz, 2H), 8,05 (dd, J 9,2, 1,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J 8,5 Hz, 2H), 7,81 (d, J 9,2 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 4
{6-[4-(metanosulfon¡l)fen¡l]-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]pir¡d¡n-3-¡l}metanol
El Producto intermedio 3 (720 mg, 2,29 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) y se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo-agua. Se añadió borohidruro de sodio (130 mg, 3,43 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Se añadió borohidruro de sodio (130 mg, 3,43 mmol) adicional, a continuación, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó en gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-10 % en diclorometano con trietilamina al 1 %, para proporcionar el Compuesto del título (620 mg, 72,7 %) al 85 % de pureza. 6 h (250 MHz, CD3OD) 8,69 (s, 1H), 8,12-7,93 (m, 4H), 7,75-7,53 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 5
í6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-¡l)metanol
El Producto intermedio 2 (1,60 g, 4,01 mmol) se disolvió en metanol (20 ml) y se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo-agua. Se añadió borohidruro de sodio (228 mg, 6,02 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, a continuación, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2 veces 100 ml), a continuación, se extrajo adicionalmente usando acetato de etilo (2 veces 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío, a continuación, se purificaron en gel de sílice, eluyendo con metanol al 0 - 10 % en diclorometano, para proporcionar el Compuesto del título (620 mg, 63,4 %) en forma de un sólido de color blanco. 8 h (500 MHz, CD3OD) 8,60 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 2,44 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 6
6-bromo-3-(cloromet¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡na
El Producto intermedio 5 (100 mg, 0,41 mmol) se agitó en diclorometano seco (3 ml) antes de la adición gota a gota de cloruro de tionilo (0,27 ml, 3,72 mmol) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó con agitación a 55 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se volvió a disolver en diclorometano (50 ml) y se concentró al vacío. Este proceso se repitió dos veces más para proporcionar el Compuesto del título (108 mg, 99 %) en forma del cloruro bruto. CL-EM m/z 242.
PRODUCTO INTERMEDIO 7
4-[(6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a1piridin-3-il)metil1-2H,3H,4H-pirido[3,2-M1,41-oxazin-3-ona
A una solución de 2H,3H,4H-pir¡do[3,2-6][1,4]oxaz¡n-3-ona (316 mg, 2,10 mmol) en DMA seca (10,5 ml) se añadió carbonato de cesio (2,74 g, 8,40 mmol). A la mezcla se añadió el Producto intermedio 6 (551 mg, 2 ,10 mmol) en DMF seca (10,5 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El residuo se disolvió en acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 veces 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio, a continuación, los disolventes se retiraron al vacío. El residuo bruto se purificó en sílice (Biotage, 25 g), eluyendo con acetato de etilo al 0-80 % en heptano, seguido de metanol al 20 % en diclorometano. Una purificación adicional usando la HPLC preparativa proporcionó el Compuesto del título (150 mg, 18 %). 8h (250 MHz, DMSO-d6) 9,00-8,89 (s a, 1H), 8,03 (dd, J 4,8, 1,4 Hz, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,30 (dd, J 9,5, 1,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J 7,9, 4,8 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). CL-EM m/z 373/375.
PRODUCTO INTERMEDIO 8
3-[(6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a1piridin-3-il)metil1-2H,3H-[1,31oxazolo[4,5-b1-piridin-2-ona
El Producto intermedio 5 (200 mg, 0,83 mmol), la [1,3]oxazolo[4,5-b1piridin-2(3H)-ona (124 mg, 0,91 mmol) y el 1,4-dioxano (4 ml) se cargaron en un tubo de microondas de 10 ml. Se añadió ácido metanosulfónico (0,27 ml, 4,15 mmol) y la mezcla de reacción se calentó con irradiación de microondas a 150 °C, con agitación, durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (30 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio (20 ml) y salmuera (20 ml), a continuación, se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-10 % en diclorometano, para proporcionar el Compuesto del título (190 mg, 63 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 9,00-8,96 (m, 1H), 8,16 (dd, J 5,3, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J 9,4, 1,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J 7,9, 5,3 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 2,54 (s, 3H). CL-EM m/z 359/361.
PRODUCTO INTERMEDIO 9
2-cloro-5-metoxip¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
La 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina (10 g, 55,86 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (20 ml) en un tubo a presión y se añadió una solución acuosa de hidróxido de amonio 15 M (26 ml). El tubo se selló y se calentó a 100 °C, con agitación, durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y el sólido que se formó se filtró. La mezcla de reacción se diluyó usando acetato de etilo, a continuación, se lavó con agua (2 veces 20 ml) y salmuera (20 ml). Las fases orgánicas se recombinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. La trituración en éter de dietilo proporcionó el Compuesto del título (7,77 g, 87 %) en forma de un sólido esponjoso. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 3,81 (3H, s), 7,10 (1H, s a), 7,42 (1H, s a), 7,68 (1H, s). CL-EM m/z 160.
PRODUCTO INTERMEDIO 10
4-amino-2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-ol
El Producto intermedio 9 (7,7 g, 48,25 mmol) se disolvió en diclorometano (400 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. Se añadió tribromoborano (1 M, 193 ml) lentamente. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y agitó continuamente durante 5 días. La mezcla de reacción se inactivó lentamente con metanol hasta que la solución se volvió transparente, a continuación, el disolvente se retiró al vacío. El residuo bruto se destiló azeotrópicamente con metanol (4 veces), a continuación, se purificó en gel de sílice, eluyendo metanol al 10 % en diclorometano, para proporcionar el Compuesto del título (8,2 g, 92 %) en forma de un sólido de color crema al 80 % de pureza UV. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 7,49 (s, 1H), 7,46 (s, 1H).
PRODUCTO INTERMEDIO 11
2-cloro-6H,7H,8H-pirimido[5,4-b][1,41oxazin-7-ona
El Producto intermedio 10 (2 g, 12,5 mmol) se disolvió en DM anhidra (20 ml) a temperatura ambiente. Se añadió carbonato de potasio (3,46 g, 25,01 mmol) a la mezcla, seguido de cloruro de cloroacetilo (1,2 ml, 15,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1 h. Se añadió cloruro de cloroacetilo (1,2 ml, 15,01 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicionalmente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 veces 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 veces 100 ml), a continuación, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-80 % en heptano, para proporcionar el Compuesto del título (800 mg, 33 %) en forma de un sólido de color blanco. Sh (250 MHz, DMSO-d6) 12,01 (s, 1H), 8,20 (d, J 11,9 Hz, 1H), 4,76 (d, J 1,5 Hz, 2H).
PRODUCTO INTERMEDIO 12
6H.7H.8H-p¡r¡m¡do[5.4-b1[1.41oxaz¡n-7-ona
El Producto intermedio 11 (800 mg, 4,31 mmol), el formiato de amonio (2,67 g, 0,04 mol) y el Pd(OH)2 sobre carbón vegetal (10 % en p/p) se suspendieron en etanol (43 ml) y se desgasificaron con nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a 75 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el Compuesto del título (150 mg, 20,7 %) en forma de un sólido de color blanco. 8h (250 MHz, DMSO-d6) 11,71 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 4,74 (s, 2H).
PRODUCTO INTERMEDIO 13
8-[(6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a1piridin-3-il)metil1-6H,7H,8H-pirimido[5,4-b1-[1,41oxazin-7-ona
El Producto intermedio 12 (50 mg, 0,21 mmol), el Producto intermedio 5 (79,76 mg, 0,33 mmol) y el 1,4-dioxano (4 ml) se cargaron en un tubo de microondas de 10 ml. Se añadió ácido metanosulfónico (0,1 ml, 1,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó con irradiación de microondas, con agitación, a 150 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (30 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio (20 ml) y salmuera (20 ml), a continuación, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-100 % en diclorometano, para proporcionar el Compuesto del título (65 mg, 53 %) en forma de un sólido de color blanco. Sh (500 MHz, DMsO-d6) 8,92 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,42 (d a, J9.4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J9.4, 1,9 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 14
(2ft)-2-[(2-nitropiridin-3-il)oxi1propanoato de etilo
Una solución de 2-nitropiridin-3-ol (5 g, 35,7 mmol), (S)-lactato de etilo (4,13 ml, 35,7 mmol) y trifenilfosfina (10,4 g, 39,3 mmol) en diclorometano (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo-agua y se añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (8,22 ml, 39,3 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h, a continuación, se diluyó con agua (100 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (80 ml) y salmuera (80 ml), a continuación, se secaron sobre sulfato de magnesio. El material bruto se purificó en sílice (Biotage, 340 g) con un eluyente de acetato de etilo al 0-100 % en heptanos. A esto le siguió una segunda purificación en sílice (Biotage, 100 g), eluyendo con diclorometano al 100 %, para proporcionar el Compuesto del título (7,84 g, 92 %) en forma de un aceite de color amarillo 8h (500 MHz, CDCla) 8,15 (dd, J 4,5, 1,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J 8,4, 4,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J 8,4, 1,1 Hz, 1H), 4,86 (c, J 6,8 Hz, 1H), 4,33-4,13 (m, 2H), 1,71 (d, J6.8 Hz, 3H), 1,27 (t, J7.1 Hz, 3H). CL-EM m/z 241.
PRODUCTO INTERMEDIO 15
(2ffl-2-metil-2H,3H,4H-piridor3,2-M1,41oxazin-3-ona
El Producto intermedio 14 (7,84 g, 32,64 mmol) se disolvió en ácido acético (200 ml) y se añadió polvo de hierro (18,23 g, 326,4 mmol). La reacción se agitó a 50 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 6 h, antes de enfriar hasta temperatura ambiente y agitar durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se concentró al vacío, a continuación, el residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio (2 veces 80 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 veces 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio (20 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), a continuación, se secaron sobre sulfato de magnesio. El material bruto se purificó en gel de sílice, con un gradiente de acetato de etilo al 0-100 % en heptanos, para proporcionar el Compuesto del título (4,82 g, 90 %) en forma de un sólido cristalino de color blanco.
5h (500 MHz, CDCla) 9,58 (s, 1H), 8,03 (dd, J5,0, 1,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J 8,0, 1,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J 7,9, 5,0 Hz, 1H), 4,75 (c, J 6,9 Hz, 1H), 1,64 (d, J 6,9 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 16
(2ffl-4-r(6-bromo-2-metilimidazoH,2-a1piridin-3-il)metil1-2-metil-2H,3H,4H-piridor3,2-M1,41oxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 5 y el Producto intermedio 15 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 13. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 8,99-8,95 (m, 1H), 8,06 (dd, J 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,31 (dd, J9.4, 1,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J 7,9, 4,9 Hz, 1H), 5,57 (d, J 15,6 Hz, 1H), 5,53 (d, J 15,6 Hz, 1H), 4,95 (c, J 6,7 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,49 (d, J 6,7 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 17
1-r(6-bromo-2-metilimidazoH,2-a1piridin-3-il)metil1-1,2-dihidroquinolin-2-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 5 y la quinolin-2(1H )-ona mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 13. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 9,34 (s, 1H), 8,12-8,05 (m, 2H), 7,90 (d, J 9,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J 3,9 Hz, 2H), 7,37-7,31 (m, 1H), 6,76 (d, J 9,5 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 2,08 (s, 3H). PRODUCTO INTERMEDIO 18
1-[(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l1-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-2-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 5 y la 3,4-d¡h¡droqu¡nol¡n-2(1H)-ona med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 13. 8h (250 MHz, CD3OD) 8,52 (s, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,26-7,15 (m, 3H), 7,04-6,95 (m, 1H), 5,56 (s, 2H), 2,87-2,77 (m, 2H), 2,70 (dd, J 9,2, 5,4 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 19
2-(2-fluoro-6-n¡trofenox¡)acetato de etilo
Se d¡solv¡ó 2-fluoro-6-n¡trofenol (10 g, 63,65 mmol) en aceton¡tr¡lo (120 ml). Se añad¡eron bromoacetato de et¡lo (7,76 ml, 70,02 mmol) y carbonato de potas¡o (17,59 g, 127,31 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 h a 90 °C, a cont¡nuac¡ón, se dejó enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente. El d¡solvente se ret¡ró al vacío y el res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (70 ml). La capa orgán¡ca se lavó secuenc¡almente con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drógeno carbonato de sod¡o (50 ml), a cont¡nuac¡ón, la capa acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con d¡clorometano (50 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron al vacío, para proporc¡onar el Compuesto del título (11,57 g, 74,7 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo oscuro. Sh (250 MHz, CDCla) 7,62 (dt, J 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J 10,9, 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,17 (td, J 8,3, 4,9 Hz, 1H), 4,81 (d, J 0,7 Hz, 2H), 4,24 (c, J 7,1 Hz, 2H), 1,27 (t, J 7,1 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 20
8-fluoro-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 19 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 15, para dar el Compuesto del título (5,2 g, 95 %) en forma de un sól¡do cr¡stal¡no de color be¡ge. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 10,88 (s, 1H), 6,93 (td, J 8,1, 5,6 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J 10,0, 8,4, 1,5 Hz, 1H), 6,72 (dt, J7,8, 1,3 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H).
PRODUCTO INTERMEDIO 21
4-r(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazoH,2-a1p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l1-8-fluoro-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
El Producto intermedio 20 (1 g, 5,98 mmol), el Producto intermedio 5 (2,16 g, 8,97 mmol) y la tr¡fen¡lfosf¡na (2,35 g, 8,97 mmol) se suspend¡eron en tetrah¡drofurano anh¡dro (80 ml) en una atmósfera de n¡trógeno y la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta 0 °C. Se añad¡ó azad¡carbox¡lato de d¡¡soprop¡lo (1,78 ml, 8,97 mmol) en forma de una soluc¡ón en tetrah¡drofurano (20 ml) gota a gota durante 10 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 10 m¡nutos, a cont¡nuac¡ón, se calentó hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 4 h. El d¡solvente se ret¡ró al vacío s¡n calentar y el res¡duo bruto se pur¡f¡có en síl¡ce (B¡otage, 100 g), eluyendo con acetato de et¡lo al 0-100 % en heptano, para proporc¡onar el Compuesto del título (765 mg, 32,1 %) en forma de un sól¡do de color blanco. Sh (250 MHz, CDCla) 8,40 (s, 1H), 7,40 (d, J9,6 Hz, 1H), 7,28-7,20 (d, 1H), 7,00-6,76 (m, 3H), 5,43 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 2,57 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 22
7-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1.3-benzoxazol-2-ona
A una soluc¡ón de 2-am¡no-6-fluorofenol (500 mg, 3,93 mmol) en tetrah¡drofurano (5 ml) se añad¡ó 1,1'-carbon¡ld¡¡m¡dazol (765 mg, 4,72 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó con ag¡tac¡ón a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente, a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 2 M (5 ml) y se extrajo el mater¡al con acetato de et¡lo (2 veces 20 ml). Los extractos orgán¡cos se comb¡naron y se secaron sobre sulfato de sod¡o, a cont¡nuac¡ón, el d¡solvente se ret¡ró al vacío, para proporc¡onar el Compuesto del título (541 mg, 87 %) en forma de un sól¡do de color marrón. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 11,95 (s, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,02 (ddd, J 10,4, 8,6, 0,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J 7,8, 0,8 Hz, 1H).
PRODUCTO INTERMEDIO 23
3-r(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazoH,2-a1p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l1-7-fluoro-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxazol-2-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 5 y el Producto intermedio 23 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 13. El Compuesto del título (80,2 mg, 41 %) se a¡sló en forma de un sól¡do de color naranja pál¡do. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 8,70 (d, J 1,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J9,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J 9,5, 1,8 Hz, 1H), 7,24 (td, J 8,4, 5,0 Hz, 1H), 7,13-7,06 (m, 1H), 7,02 (d, J 7,9 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 2,50 (s, 3H). CL-EM m/z 376/378.
PRODUCTO INTERMEDIO 24
5-cloro-2H.3H-f1.31oxazolo[4.5-d1p¡r¡m¡d¡n-2-ona
El Producto intermedio 10 (1,5 g, 10,31 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml). Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (2,0 g, 12,37 mmol) a esta mezcla. La mezcla de reacción se calentó con agitación a 60 °C durante 2 h, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico (2 M, 5 ml) y el material se extrajo con acetato de etilo (2 veces 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, a continuación, el disolvente se retiró al vacío, para dar el Compuesto del título (609 mg, 34 %) en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 171.
PRODUCTO INTERMEDIO 25
2H,3H-[1,31oxazolo[4,5-d1p¡dm¡d¡n-2-ona
El Producto intermedio 24 (509 mg, 2,97 mmol), el formiato de amonio (1,84 g, 0,03 mol) y el dihidróxido de paladio (10 %, 417 mg, 0,3 mmol) se suspendieron en etanol (29 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h a 75 °C, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). La fase orgánica se concentró al vacío para dar un sólido de color blanco (60 mg). La fase acuosa se extrajo con isopropanol:cloroformo (1:1). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color blanco (60 mg). La fase acuosa se concentró al vacío. El sólido bruto se purificó en gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-60 % en diclorometano, para proporcionar un sólido de color blanco (208 mg), dando un rendimiento total en tres lotes de la sal de formiato del Compuesto del título (328 mg, 80 %) en forma de un sólido de color blanco. 8h (250 MHz, DMSO-d6) 8,28 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).
PRODUCTO INTERMEDIO 26
3-[(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l1-2H,3H-[1,31oxazolo[4,5-d1-p¡r¡m¡d¡n-2-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 5 y el Producto intermedio 25 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 13. 8h (250 MHz, DMSO-d6) 8,85 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,40-7,24 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 2,53 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 27
(2ft)-2-(2-fluoro-6-mtrofenoxi)propanoato de etilo
Preparado a partir de 2-fluoro-6-nitrofenol y (2S)-2-hidroxipropanoato de etilo mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 14. Sh (500 MHz, CDCb) 7,62 (dt, J 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J 11,0, 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,16 (td, J 8,3, 4,9 Hz, 1H), 4,93 (c, J 6,8 Hz, 1H), 4,25-4,17 (m, 2H), 1,70 (d, J 6,8 Hz, 3H), 1,26 (t, J 7,1 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 28
(2ft)-8-fluoro-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 27 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 15. 8h (500 MHz, CDCla) 8,14 (s, 1H), 6,92 (td, J 8,2, 5,2 Hz, 1H), 6,84 (ddd, J 9,9, 8,4, 1,3 Hz, 1H), 6,63­ 6,59 (m, 1H), 4,75 (c, J 6,8 Hz, 1H), 1,66 (d, J 6,8 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 29
(2ft)-4-[(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡ll-8-fluoro-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona Preparado a partir del Producto intermedio 5 y el Producto intermedio 28 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. 5h (250 MHz, DMSO-d6) 8,61-8,57 (m, 1H), 7,43 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J 9,5, 1,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,04 (td, J 8,3, 5,7 Hz, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 5,66 (d, J 16,5 Hz, 1H), 5,46 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,93 (c, J 6,7 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,52 (d, J 6,7 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 30
4-(5-{3-[(8-fluoro-3-oxo-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-4-¡l)met¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-6-¡l}p¡r¡d¡n-2¡l)piperaz¡na-1-carboxilato de tere-butilo
Preparado a partir del Produeto intermedio 21 y el 4-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)pir¡d¡n-2-¡l]piperazina-1-carbox¡lato de tere-butilo mediante un método análogo al que se usó para preparar el Produeto intermedio 3. 6h (250 MHz, CDCla) 8,43-8,32 (m, 2H), 7,66 (dd, J 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,40 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 6,99-6,69 (m, 4H), 5,50 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,58 (s, 8H), 2,61 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 31
4-(5-(3-[(8-fluoro-3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-4-¡l)met¡l1-2-met¡l-¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-6-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-il)c¡clohex-3-eno-1-carboxilato de etilo
Preparado a partir del Produeto intermedio 21 y el Produeto intermedio 157 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Produeto intermedio 3. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 9,10 (s, 2H), 8,86 (s, 1H), 7,69 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,09-6,91 (m, 2H), 5,63 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,11 (2 veces dc, J 7,0, 3,7 Hz, 2H), 2,76 (d, J 18,0 Hz, 1H), 2,72-2,61 (m, 1H), 2,59-2,51 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,12 (dd, J 8,7, 3,8 Hz, 1H), 1,73 (ddt, J 15,6, 10,4, 5,5 Hz, 1H), 1,21 (t, J 7,1 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 32
4-(5-{3-[(8-fluoro-3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-4-¡l)met¡l1-2-met¡l-¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-6-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)ciclohexano-1-carbox¡lato de etilo
El Produeto intermedio 31 (216 mg, 0,4 mmol) se disolvió en etanol (7 ml) y acetato de etilo (7 ml). Se añadió paladio sobre carbón vegetal (10 %, 84,89 mg, 0,08 mmol). La mezcla de reacción se lavó tres veces con gas de nitrógeno, seguido de gas de hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-3 % en diclorometano, para proporcionar el Compuesto del título (140 mg, 64 %). CL-e M m/z 542.
PRODUCTO INTERMEDIO 33
6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡na
Se disolvió 5-bromo-4-fluoropirid¡n-2-am¡na (5 g, 26,18 mmol) en etanol (50 ml) y se añadió cloroacetona (4,25 ml, 52,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h, a continuación, se añadió cloroacetona (2,5 ml) adicional y la mezcla de reacción se agitó durante unas 4 h adicionales a 90 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se volvió a disolver en acetato de etilo (15 ml), a continuación, se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2 veces 10 ml), a continuación, la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-100 % en heptanos, para proporcionar el Compuesto del título (1,18 g, 20 %) en forma de un sólido de color blanco. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 8,97 (d, J 7,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, J 9,8 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H).
Preparaeión alternativa
Una suspensión de 5-bromo-4-fluoropirid¡n-2-am¡na (1 g, 5,24 mmol) en isopropanol (10 ml) se sometió a tratamiento con 1-bromo-2,2-dimetoxipropano (1,16 g, 6,28 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 21 h, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío a 40 °C. El residuo se sometió a tratamiento con acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se basificó con una solución acuosa de NaOH (32 % en p/p) hasta pH 8, a continuación, se extrajo con acetato de etilo (10 ml, después 15 ml). Las fases orgánicas se agruparon y se concentraron al vacío a 40 °C para dar el Compuesto del título (0,93 g, 78 %) en forma de un sólido de color beige.
PRODUCTO INTERMEDIO 34
(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-3-¡l)metanol
El Produeto intermedio 33 (500 mg, 2,07 mmol) se suspendió en agua (10 ml) y se calentó a 40 °C durante 10 minutos. Se añadió formaldehído en agua (37 %, 3,1 ml, 41,48 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h, a continuación, se enfrió. El sólido que se había formado se filtró por succión. La torta de filtro se lavó con agua (20 ml) y se secó por succión para proporcionar el Compuesto del título (486,7 mg, 90 %) en forma de un sólido de color blanco. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 8,70 (d, J 6,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J 9,7 Hz, 1H), 5,14 (t, J 5,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J 5,4 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 35
(2ffl-4-r(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazor1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡ll-8-fluoro-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
El Producto intermedio 28 (150 mg. 0.83 mmol). el Producto intermedio 34 (257.41 mg. 0.99 mmol) y la tr¡fen¡lfosf¡na (260.6 mg. 0.99 mmol) se suspend¡eron en tetrah¡drofurano anh¡dro (3.5 ml) y la temperatura de reacc¡ón externa se enfr¡ó hasta -25 °C. Una soluc¡ón de azad¡carbox¡lato de d¡¡soprop¡lo (0.20 ml. 0.99 mmol) en tetrah¡drofurano anh¡dro se añad¡ó gota a gota. La ag¡tac¡ón de la soluc¡ón de color amar¡llo transparente resultante se cont¡nuó a -25 °C durante 10 m¡nutos. a cont¡nuac¡ón. la temperatura se aumentó gradualmente hasta 0 °C durante 45 m¡nutos. El d¡solvente se ret¡ró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en síl¡ce (B¡otage. 10 g). eluyendo con metanol al 0-10 % en met¡l éter de terc-but¡lo. para proporc¡onar el Compuesto del título (278 mg. 60 %) en forma de un polvo de color amar¡llo. 6h (500 MHz. DMSO-d6) 8.75 (d. J 6.7 Hz. 1H). 7.66-7.51 (m. 1H). 7.13 (d. J 8.2 Hz. 1H). 7.04 (td. J 8.3.
5.8 Hz. 1H). 7.02-6.97 (m. 1H). 5.63 (d. J 16.6 Hz. 1H). 5.46 (d. J 16.5 Hz. 1H). 4.93 (c. J 6.7 Hz. 1H). 2.28 (s. 3H).
1.51 (d. J 6.7 Hz. 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 36
(2ft)-2-(2.4-d¡fluoro-6-n¡trofenox¡)propanoato de etilo
Preparado a part¡r de 2.4-d¡fluoro-6-n¡trofenol y (2S)-2-h¡drox¡propanoato de et¡lo med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 14. 8h (500 MHz. DMSO-d6) 7.89-7.80 (m. 2H). 4.93 (c. J 6.8 Hz. 1H).
4.10 (cc. J 7.2. 3.7 Hz. 2H). 1.50 (d. J 6.8 Hz. 3H). 1.15 (t. J 7.1 Hz. 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 37
(2ft)-6.8-d¡fluoro-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 36 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 15. 8h (500 MHz. DMSO-d6) 10.94 (s. 1H). 6.94 (ddd. J 11.4. 9.4. 2.9 Hz. 1H). 6.56 (dt. J 9.1. 2.2 Hz. 1H).
4.76 (c. J 6.8 Hz. 1H). 1.44 (d. J 6.8 Hz. 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 38
(2ft)-4-[(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡ll-6.8-d¡fluoro-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 34 y el Producto intermedio 37 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. Sh (500 MHz. DMSO-d6) 8.77 (d. J 6.7 Hz. 1H). 7.56 (d. J 9.6 Hz. 1H).
7.21 (dt. J 10.5. 1.9 Hz. 1H). 7.11 (td. J 11.4. 10.3. 2.7 Hz. 1H). 5.63 (d. J 16.6 Hz. 1H). 5.45 (d. J 16.6 Hz. 1H). 4.92 (c. J6.7 Hz. 1H). 2.28 (s. 3H). 1.50 (d. J6.7 Hz. 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 39
4-r5-í3-(rí2ffl-8-fluoro-2-met¡l-3-oxo-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-4-¡ll-met¡l)-2-met¡l¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llc¡clohex-3-eno-1-carbox¡lato de et¡lo
Preparado a part¡r del Producto intermedio 29 y el Producto intermedio 157 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 3. Sh (500 MHz. DMSO-d6) 9.10 (s. 2H). 8.83 (s. 1H). 7.69 (dd. J 9.3.
1.6 Hz. 1H). 7.59 (d. J 9.3 Hz. 1H). 7.31 (s. 1H). 7.15 (d. J 8.2 Hz. 1H). 7.04 (td. J 8.3. 5.7 Hz. 1H). 7.01-6.96 (m. 1H).
5.71 (d. J 16.5 Hz. 1H). 5.57 (d. J 16.5 Hz. 1H). 4.95 (c. J 6.7 Hz. 1H). 4.11 (cc. J 7.0. 3.7 Hz. 2H). 2.77 (d. J 16.7 Hz.
1H). 2.71-2.64 (m. 1H). 2.54 (s. 2H). 2.34 (s. 3H). 2.16-2.08 (m. 1H). 1.79-1.68 (m. 1H). 1.51 (d. J 6.7 Hz. 3H). 1.21 (t. J 7.1 Hz. 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 40
4-r5-(3-(r(2ffl-8-fluoro-2-met¡l-3-oxo-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-4-¡ll-met¡l}-2-met¡l¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llc¡clohexano-1-carbox¡lato de etilo
El Producto intermedio 39 (476 mg. 0.86 mmol) se d¡solv¡ó en etanol (15.4 ml) y acetato de et¡lo (15.4 ml). Se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0.13 ml. 0.94 mmol). segu¡do de palad¡o sobre carbón vegetal (10 %. 182 mg. 0.17 mmol). La mezcla de reacc¡ón se lavó tres veces con gas de n¡trógeno y tres veces con gas de h¡drógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en una atmósfera de gas de h¡drógeno a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se volv¡ó a someter a tratam¡ento con palad¡o sobre carbón vegetal (10 %. 182 mg. 0.17 mmol). a cont¡nuac¡ón. se lavó tres veces con gas de n¡trógeno y tres veces con gas de h¡drógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 6 h en una atmósfera de gas de h¡drógeno. a cont¡nuac¡ón. se f¡ltró a través de un lecho corto de Cel¡te y se lavó con acetato de et¡lo. El f¡ltrado se concentró al vacío y se pur¡f¡có en gel de síl¡ce. eluyendo con metanol al 0-10 % en d¡clorometano. para proporc¡onar el Compuesto del título (222.8 mg. 46 %). Sh (500 MHz. DMSO-d6) 9.08 (d. J 3.4 Hz. 2H). 8.82 (s.
1H), 7,68 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 1H), 7,00 (t, J 9,3 Hz, 1H), 5,71 (d, J 16,5 Hz, 1H), 5,57 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,96 (c, J 6,1 Hz, 1H), 4,10 (c, J 7,1 Hz, 2H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,88 (d, J 11,8 Hz, 0H), 2,68 (t, J 4,1 Hz, 1H), 2,34 (d, J 3,5 Hz, 3H), 2,11-1,90 (m, 4H), 1,86 (d, J 4,3 Hz, 2H), 1,75­ 1,61 (m, 2H), 1,52 (dd, J 6,7, 2,4 Hz, 4H), 1,21 (td, J 7,1, 3,1 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 41
3-(5-bromop¡rim¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-ol
Se disolvió 5-bromo-2-yodopirim¡d¡na (5 g, 17,55 mmol) en tolueno anhidro (75 ml) y se enfrió hasta -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota n-butillitio en hexanos (2,5 M, 7,37 ml), a continuación, la mezcla de reacción se envejeció durante 30 minutos antes de la adición gota a gota de oxetan-3-ona (1,13 ml, 19,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos, a continuación, se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 veces 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), a continuación, se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró al vacío. El sólido de color marrón bruto resultante se purificó en sílice (Biotage, 100 g), eluyendo con acetato de etilo al 0-100 % en heptano, para proporcionar el Compuesto del título (1,51 g, 36,5 %) en forma de un sólido de color amarillo. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 9,07 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,94 (d, J 6 ,8 Hz, 2H), 4,67 (d, J 6 ,8 Hz, 2H).
PRODUCTO INTERMEDIO 42
5-bromo-2-{3-[(tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡loxetan-3-¡l}p¡r¡mid¡na
El Producto intermedio 41 (1,81 g, 7,83 mmol) y el 1H-imidazol (0,78 ml, 11,75 mmol) se disolvieron en diclorometano (40 ml) y se añadió cloro(trimetil)silano (1,29 ml, 10,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, a continuación, se lavó con agua (2 veces 50 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El aceite de color amarillo resultante se purificó en sílice (Biotage, 50 g), eluyendo con acetato de etilo al 0-25 % en heptanos, para proporcionar el Compuesto del título (1,83 g, 77 %) en forma de un aceite incoloro. 6 h (500 MHz, DMSO-d6) 9,12 (s, 2H), 4,98 (d, J 7,0 Hz, 2H), 4,76 (d, J 7,0 Hz, 2H), -0,03 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 43
5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-(3-[(tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡loxetan-3-¡l}-p¡rim¡d¡na
El Producto intermedio 42 (4,88 g, 16,09 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (50 ml), a continuación, se sometió a tratamiento con bispinacolatodiboro (4,90 g, 19,31 mmol) y acetato de potasio (4,74 g, 48,28 mmol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos antes de la adición del complejo de bis[3-(d¡fen¡lfosfan¡l)ciclopenta-2,4-d¡en-1-¡l]h¡erro-d¡cloropalad¡o-d¡clorometano (657 mg, 0,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se volvió a disolver en acetato de etilo (100 ml), a continuación, se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se concentró al vacío. El sólido de color marrón resultante se suspendió con heptanos y se filtró a través de un lecho corto de Celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (50 ml), a continuación, se lavó usando agua (2 veces 50 ml) y salmuera (50 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío, para proporcionar el Compuesto del título (7,65 g, 68 % de rendimiento, 50 % de pureza) en forma de un sólido de color naranja. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 9,00 (d, J 10,6 Hz, 2H), 5,00 (d, J 6 ,8 Hz, 2H), 4,75 (d, J 6 ,8 Hz, 2H), 1,33 (s, 12H), -0,06 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 44
3-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-il)-3-h¡drox¡azet¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo
Una solución de 5-bromo-2-yodopirim¡d¡na (5 g, 17,55 mmol) en una mezcla de tolueno anhidro (50 ml) y m-xileno (15 ml) se enfrió hasta -70 °C con agitación en una atmósfera de gas de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución 2,5 M de n-butillitio en hexanos (7,2 ml) durante 10 minutos. La suspensión de color marrón resultante se agitó a -70 °C durante 50 minutos, a continuación, se añadió gota a gota una solución de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,3 g, 19,28 mmol) en tolueno anhidro (5 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, a continuación, se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se diluyó con agua (50 ml). El residuo bruto se extrajo usando acetato de etilo (2 veces 80 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El aceite de color marrón oscuro resultante se purificó en sílice (Biotage, 100 g), eluyendo con acetato de etilo al 0-90 % en heptanos, para proporcionar el Compuesto del título (3,48 g, 60,1 %) en forma de un sólido de color amarillo. 5h (500 MHz, CDCla) 8,84 (s, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,35 (d, J 9,0 Hz, 2H), 4,22 (d, J 9,1 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 45
3-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-[(tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡lazet¡dina-1-carbox¡lato de tere-butilo
Preparado a partir del Produeto intermedio 44 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Produeto intermedio 42. 6h (500 MHz, CDCls) 8,81 (s, 2H), 4,47 (d, J 9,6 Hz, 2H), 4,16 (d, J 9,5 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H), 0,03 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 46
3-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡ll-3-[(tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡lazet¡d¡na-1-carbox¡lato de tere-butilo Preparado a partir del Produeto intermedio 45 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Produeto intermedio 43. 6h (500 MHz, CDCls) 9,04 (s, 2H), 4,52 (d, J 9,0 Hz, 2H), 4,17 (d, J 8,9 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,36 (s, 12H), 0,02 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 47
3-[5-(3-{[(2ft)-6,8-d¡fluoro-2-met¡l-3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-4-¡llmet¡l}-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡rid¡n-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-ill-3-h¡drox¡azet¡d¡na-1-carbox¡lato de tere-butilo
Preparado a partir del Produeto intermedio 38 y el Produeto intermedio 46 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Produeto intermedio 3, seguido del tratamiento con TBAF a temperatura ambiente. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 9,10 (d, J 1,3 Hz, 2H), 8,80 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J 11,2 Hz, 1H), 7,24 (dt, J 10,6, 1,8 Hz, 1H), 7,11 (ddd, J 11,6, 9,1, 2,8 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,65 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,52 (d, J 16,6 Hz, 1H), 4,93 (c, J 6,6 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,01 (d, J 6,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,7 Hz, 3H), 1,41 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 48
4-(5-bromop¡rim¡d¡n-2-¡l)tetrah¡drop¡ran-4-ol
Preparado a partir de 5-bromo-2-yodopirim¡d¡na y tetrahidro-4H-piran-4-ona mediante un método análogo al que se usó para preparar el Produeto intermedio 41. Sh (500 MHz, CDCl3) 8,80 (s, 2H), 4,02-3,86 (m, 4H), 2,37 (ddd, J 13,1, 11,4, 6,3 Hz, 2H), 1,54 (dd, J 13,6, 2,0 Hz, 2H).
PRODUCTO INTERMEDIO 49
[4-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)tetrah¡drop¡ran-4-¡llox¡(tr¡met¡l)s¡lano
Preparado a partir del Produeto intermedio 48 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Produeto intermedio 42. 8h (500 MHz, CDCla) 8,80 (s, 2H), 3,90 (td, J 11,1, 2,5 Hz, 2H), 3,73 (dt, J 11,4, 4,1 Hz, 2H), 2,26 (ddd, J 14,1, 10,4, 4,4 Hz, 2H), 2,08-1,90 (m, 2H), -0,05 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 50
(Tr¡met¡l){4-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)pir¡m¡d¡n-2-¡ll-tetrah¡drop¡ran-4-¡l}ox¡lano
Preparado a partir del Produeto intermedio 49 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Produeto intermedio 43. 8h (250 MHz, CDCla) 9,02 (s, 2H), 3,92 (td, J 10,9, 2,6 Hz, 2H), 3,75 (dt, J 11,4, 4,1 Hz, 2H), 2,31 (ddd, J 14,3, 10,4, 4,4 Hz, 2H), 1,99 (d, J 13,3 Hz, 2H), 1,37 (s, 12H), -0,06 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 51
1-(5-bromop¡rim¡d¡n-2-¡l)c¡clobutan-1-ol
Preparado a partir de 5-bromo-2-yodopirim¡d¡na y ciclobutanona mediante un método análogo al que se usó para preparar el Produeto intermedio 41. 5h (500 MHz, CD3OD) 8,80 (s, 2H), 2,57 (dddd, J 11,2, 5,2, 4,4, 2,5 Hz, 2H), 2,32-2,23 (m, 2H), 1,93-1,76 (m, 2H).
PRODUCTO INTERMEDIO 52
[1-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)c¡clobutoxil(tr¡met¡l)s¡lano
Preparado a partir del Produeto intermedio 51 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Produeto intermedio 42. 8h (500 MHz, CD3OD) 8,91 (s, 2H), 2,76 (tt, J 8,6, 3,1 Hz, 2H), 2,43 (cd, J 9,6, 2,7 Hz, 2H), 1,85 (tdd, J 13,1,6,7, 3,3 Hz, 1H), 1,69-1,55 (m, 1H), -0,02 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 53
(Tr¡met¡l)(1-r5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡ll-c¡clobutox¡}s¡lano
Preparado a part¡r del Producto intermedio 52 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 43. Sh (500 MHz. CDCb) 9.03 (s. 2H). 2.79 (tt. J 8.6. 3.2 Hz. 2H). 2.53-2.41 (m. 2H). 1.86 (dddd. J 13.2.
9.9. 6.7. 3.4 Hz. 1H). 1.70-1.60 (m. 1H). 1.36 (s. 12H). -0.03 (s. 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 54
1-(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)etan-1-ol
El Producto intermedio 33 (1 g. 4.37 mmol) se suspend¡ó en agua (20 ml) en un rec¡p¡ente a pres¡ón de acero ¡nox¡dable de 100 ml y se añad¡ó acetaldehído (20 ml. 356.4 mmol). El rec¡p¡ente se selló y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 10 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente y el sól¡do que se había formado se recog¡ó med¡ante f¡ltrac¡ón. El f¡ltrado se extrajo con acetato de et¡lo (20 ml) y se formó un prec¡p¡tado en la capa orgán¡ca que se recog¡ó med¡ante f¡ltrac¡ón. Se añad¡ó heptano a la capa orgán¡ca res¡dual (20 ml) y se formó un sól¡do. que se comb¡nó con el pr¡mer sól¡do que se había formado y se tr¡turó con d¡clorometano (5 ml). Este sól¡do se comb¡nó con el sól¡do ¡n¡c¡al de la capa orgán¡ca para proporc¡onar el Compuesto del título (620 mg. 52 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. Sh (500 MHz. DMSO-d6) 8.80 (d. J 7.0 Hz. 1H). 7.54 (d. J 9.8 Hz. 1H). 5.49 (d. J 3.8 Hz. 1H). 5.24 (cd. J 6.8. 4.0 Hz. 1H). 2.32 (s. 3H). 1.49 (d. J 6.9 Hz.
3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 55
(2ffl-4-H-(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazor1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)et¡ll-8-fluoro-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
El Producto intermedio 28 (150 mg. 0.83 mmol). el Producto intermedio 54 (275 mg. 1.01 mmol) y la tr¡fen¡lfosf¡na (265 mg. 1.01 mmol) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (4 ml) y se enfr¡aron hasta -30 °C en una atmósfera de gas de n¡trógeno. Se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de azad¡carbox¡lato de d¡¡soprop¡lo (0.2 ml. 1.01 mmol) en tetrah¡drofurano (1 ml). manten¡endo la temperatura ¡nterna entre -30 °C y -25 °C. La mezcla resultante se ag¡tó a -25 °C en n¡trógeno durante 10 m¡nutos. a cont¡nuac¡ón. se dejó calentar hasta 0 °C durante 45 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en gel de síl¡ce. eluyendo con acetato de et¡lo al 0-100 % en heptano. para produc¡r el Compuesto del título (227 mg. 32.1 %). CL-EM: m H+ m/z 436.
PRODUCTO INTERMEDIO 56
2-(2-fluoro-6-n¡trofenox¡)-2-met¡lpropanoato de et¡lo
Se d¡solv¡ó 1.2-d¡fluoro-3-n¡trobenceno (2 g. 12.57 mmol) en DMF (40 ml) y se añad¡ó carbonato de ces¡o (6.2 g.
19.03 mmol). segu¡do de 2-h¡drox¡-2-met¡lpropanoato de et¡lo (2.5 ml. 18.16 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C con ag¡tac¡ón cont¡nua durante 16 h. a cont¡nuac¡ón. se dejó enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (50 ml) y se lavó con agua (30 ml) y salmuera (2 veces 20 ml). a cont¡nuac¡ón. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo bruto se pur¡f¡có en gel de síl¡ce. eluyendo con acetato de et¡lo al 0-20 % en heptano. para proporc¡onar el Compuesto del título (1.94 g. 56.9 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. Sh (500 MHz. CDCb) 7.54 (dt. J 8.2. 1.4 Hz. 1H). 7.29 (ddd. J 10.4. 8.4. 1.7 Hz. 1H). 7.15 (td. J 8.3. 5.0 Hz.
1H). 4.26 (c. J 7.1 Hz. 2H). 1.61 (s. 6H). 1.31 (t. J 7.1 Hz. 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 57
8-fluoro-2.2-d¡met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 56 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 15. Sh (500 MHz. DMSO-d6) 10.81 (s. 1H). 6.90 (dt. J23.6. 7.0 Hz. 2H). 6.71 (d. J 7.0 Hz. 1H). 1.42 (s.
6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 58
4-[(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡ll-8-fluoro-2.2-d¡met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 57 y el Producto intermedio 34 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. Sh (500 MHz. CDCb) 8.39 (d. J 6.6 Hz. 1H). 7.20 (d. J 8.5 Hz. 1H).
6.91-6.84 (m. 1H). 6.84-6.77 (m. 2H). 5.44 (s. 2H). 2.56 (s. 3H). 1.61 (s. 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 59
3-[5-(7-fluoro-3-{[(2R)-8-fluoro-2-met¡l-3-oxo-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-4-¡llmet¡l}-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡ll-3-h¡drox¡azet¡d¡na-1-carbox¡lato de tere-butilo
Preparado a part¡r del Produeto intermedio 35 y el Produeto intermedio 46 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Produeto intermedio 3. segu¡do del tratam¡ento con TBAF 1 M en THF. CL-EM: MH+ m/z 593.
PRODUCTO INTERMEDIO 60
Clorh¡drato de (2R)-8-fluoro-4-((7-fluoro-6-r2-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazor1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
El Produeto intermedio 59 (300 mg. 0.51 mmol) se d¡solv¡ó en 1.4-d¡oxano (2.5 ml) y se añad¡ó cloruro de h¡drógeno 4 M en 1.4-d¡oxano (2.5 ml). La suspens¡ón resultante se ag¡tó en n¡trógeno durante 90 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se tr¡turó con d¡clorometano (3 ml) para proporc¡onar el Compuesto del título (195 mg. 72.8 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do. Sh (500 MHz. DMSO-d6) 9.57 (s. 1 H). 9.24 (s.
2H). 8.11-7.99 (m. 1H). 7.67-7.49 (m. 1H). 7.28 (d. J 7.3 Hz. 1H). 7.15-6.98 (m. 2H). 5.80-5.60 (m. 2H). 4.95 (c. J 6.6 Hz. 1H). 4.63-4.45 (m. 2H). 4.27-4.11 (m. 2H). 2.39 (s. 3H). 1.50 (d. J 6.7 Hz. 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 61
(2R)-2-[(6-cloro-5-n¡trop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡lpropanoato de et¡lo
A una soluc¡ón de (2R)-2-h¡drox¡propanoato (2.01 g. 0.02 mol) en DMF (40 ml). enfr¡ada hasta 0 °C. se añad¡ó h¡druro de sod¡o (60 %. 0.68 g. 0.02 mol) en partes y se cont¡nuó la ag¡tac¡ón durante 20 m¡nutos. Se cargaron 4.6-d¡cloro-5-n¡trop¡r¡m¡d¡na (3 g. 0.02 mol) y DMF (20 ml) en un matraz separado y la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta 0 °C. La soluc¡ón de lactato de sod¡o se añad¡ó gota a gota a la soluc¡ón de n¡trop¡r¡m¡d¡na durante 15 m¡nutos a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 h. a cont¡nuac¡ón. se d¡luyó con d¡clorometano (100 ml). La fase orgán¡ca se lavó con agua (3 veces 100 ml) y salmuera (100 ml). a cont¡nuac¡ón. se secó sobre sulfato de sod¡o y se f¡ltró. El d¡solvente se ret¡ró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en gel de síl¡ce. eluyendo con d¡clorometano al 10-65 % en heptanos. para proporc¡onar el Compuesto del título (0.91 g. 21 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. Sh (500 MHz. CDCla) 8.58 (s. 1H). 5.48 (c. J 7.1 Hz. 1H). 4.22 (c. J 7.1 Hz. 2H). 1.66 (d. J 7.1 Hz. 3H). 1.26 (t. J 7.1 Hz. 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 62
(7R)-7-met¡l-5H.6H.7H-p¡r¡m¡dor4.5-blH.4loxaz¡n-6-ona
A una soluc¡ón del Produeto intermedio 61 (900 mg. 3.27 mmol) en etanol (9 ml) se añad¡ó palad¡o sobre carbón vegetal (10 % en p/p. 50 % en húmedo. 90 mg. 5 % en peso). La mezcla de reacc¡ón se lavó con gas de n¡trógeno tres veces. a cont¡nuac¡ón. con gas de h¡drógeno tres veces. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente en una atmósfera de gas de h¡drógeno durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró sobre Cel¡te y el d¡solvente se ret¡ró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con ác¡do acét¡co (9 ml) y se añad¡ó polvo de h¡erro (183 mg. 3.27 mmol). Después. la mezcla de reacc¡ón se calentó hasta 80 °C durante 2 h. a cont¡nuac¡ón. se f¡ltró sobre un lecho corto de Cel¡te. enjuagando el lecho corto con acetato de et¡lo (3 veces 9 ml). El d¡solvente se ret¡ró al vacío y el res¡duo se d¡luyó con agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con ¡sopropanol/cloroformo (1:1.2 x 50 ml). se secó sobre sulfato de sod¡o y se f¡ltró. El d¡solvente se ret¡ró al vacío para dar el Compuesto del título (260 mg. 48 %) en forma de un sól¡do de color gr¡s. Sh (500 MHz. DMSO-d6) 11.04 (s. 1H). 8.42 (s. 1H). 8.13 (s. 1H). 5.10 (c. J 6.9 Hz. 1H). 1.51 (d. J 6.9 Hz. 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 63
(7R)-5-r(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazoH.2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡ll-7-met¡l-5H.6H.7H-p¡r¡m¡dor4.5-blr1.4loxaz¡n-6-ona Preparado a part¡r del Produeto intermedio 62 y el Produeto intermedio 98 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Produeto intermedio 21. Sh (500 MHz. DMSO-d6) 8.80 (d. J 1.1 Hz. 1H). 8.78 (d. J 1.2 Hz. 1H).
8.58 (s. 1H). 8.50 (s. 1H). 5.61 (dd. J 16.6. 3.0 Hz. 1H). 5.57-5.49 (m. 1H). 5.28 (c. J 6.8 Hz. 1H). 2.36 (s. 3H). 1.56 (d. J 6.8 Hz. 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 64
(2R)-4-r(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazoH.2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡ll-6.8-d¡fluoro-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona Preparado a part¡r del Produeto intermedio 37 y el Produeto intermedio 98 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Produeto intermedio 21. Sh (500 MHz. DMSO-d6) 9.10-8.72 (m. 2H). 7.24 (dt. J 10.5. 2.0 Hz.
1H). 7.11 (td. J 8.1. 2.8 Hz. 1H). 5.62 (d. J 16.6 Hz. 1H). 5.48 (d, J 16.6 Hz. 1H). 4.96-4.88 (m. 1H). 2.31 (s. 3H). 1.49 (d. J6.7 Hz. 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 65
3-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1oxetan-3-ol
Preparado a part¡r del Producto intermedio 41 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 43 (t¡empo de reacc¡ón de 15 h). Sh (500 MHz. DMSO-d6) 8.99 (s. 2H). 4.96 (d. J 6.5 Hz. 2H). 4.68 (d. J 6.5 Hz. 2H). 1.33 (s. 12H).
PRODUCTO INTERMEDIO 66
(2ft)-4-[(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡raz¡n-3-¡l)met¡l1-8-fluoro-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona Preparado a part¡r del Producto intermedio 28 y el Producto intermedio 98 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. Sh (500 MHz. CDCb) 8.75 (d. J 1.2 Hz. 1H). 8.36 (d. J 1.2 Hz. 1H).
6.97-6.90 (m. 1H). 6.90-6.82 (m. 1H). 6.83-6.76 (m. 1H). 5.56 (d. J 16.2 Hz. 1H). 5.31 (d. J 16.2 Hz. 1H). 4.78 (c. J 6.7 Hz. 1H). 2.61 (s. 3H). 1.67 (d. J 6.7 Hz. 3H). 1.59 (s. 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 67
4-[(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡raz¡n-3-¡l)met¡l1-8-fluoro-2.2-d¡met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona Preparado a part¡r del Producto intermedio 57 y el Producto intermedio 98 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. Sh (500 MHz. DMSO-d6) 8.77 (d. J 10.8 Hz. 1H). 8.65 (d. J 18.2 Hz.
1H). 7.19-6.88 (m. 3H). 5.54 (s. 2H). 2.31 (d. J 6.0 Hz. 3H). 1.45 (s. 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 68
1-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)etan-1-ona
Se d¡solv¡eron la 5-bromo-2-yodop¡r¡m¡d¡na (10 g. 35.1 mmol) y el tr¡but¡l(1-etox¡eten¡l)-estannano (15.85 g.
43.88 mmol) en tolueno anh¡dro (500 ml) y se purgaron con n¡trógeno durante 10 m¡nutos. Se añad¡ó d¡clorob¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(N) (1.23 g. 1.76 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 130 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se añad¡ó agua (29 ml). segu¡do de HCl 6 M (106 ml. a cont¡nuac¡ón. la mezcla se ag¡tó enérg¡camente a temperatura amb¡ente durante 4 h. El d¡solvente se ret¡ró al vacío y el pH de la mezcla se ajustó hasta pH 7 med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drógeno carbonato de sod¡o (500 ml). La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (3 veces 350 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de magnes¡o. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El mater¡al bruto se pur¡f¡có en gel de síl¡ce. eluyendo con acetato de et¡lo al 20-100 % en heptano. para proporc¡onar el Compuesto del título (2.99 g. 66 %) en forma de un sól¡do de color dorado. CL-EM m/z 201/203.
PRODUCTO INTERMEDIO 69
5-bromo-2-(1.1-d¡fluoroet¡l)p¡r¡m¡d¡na
El Producto intermedio 68 (0.59 g. 2.62 mmol) se ag¡tó en d¡clorometano anh¡dro (30 ml) a 0 °C en una atmósfera de gas de n¡trógeno. Se añad¡ó gota a gota BAST (soluc¡ón al 50 % en tolueno; 3.87 ml. 10.5 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 16 h. a cont¡nuac¡ón. se añad¡ó gota a gota a una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drógeno carbonato de sod¡o/h¡elo ag¡tada (50 ml). La capa orgán¡ca se separó y el res¡duo bruto se extrajo ad¡c¡onalmente con d¡clorometano (2 veces 50 ml). La fase orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró al vacío para proporc¡onar el Compuesto del título(585 mg. 90 %) en forma de una soluc¡ón de color marrón en tolueno. que se usó d¡rectamente en la etapa poster¡or. Sh (500 MHz. CDCb) 8.91 (s. 2H). 2.06 (t. J 18.6 Hz. 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 70
2-(1.1-d¡fluoroet¡l)-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡na
Preparado a part¡r del Producto intermedio 69 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 43. Sh (500 MHz. CDCb) 9.10 (s. 2H). 2.06 (t. J 18.6 Hz. 3H). 1.36 (s. 12H).
PRODUCTO INTERMEDIO 71
4-[(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡raz¡n-3-¡l)met¡l1-2H.3H.4H-p¡r¡do[4.3-b1[1.41-oxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r de 2H.3H.4H-p¡r¡do[4.3-b1[1.41oxaz¡n-3-ona y el Producto intermedio 98 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. 8h (500 MHz, CD3OD) 8,74 (d, J 1,2 Hz, 1H), 8,71 (d, J 1,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,15 (d, J 5,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J 5,3 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 2,53 (s, 3H). PRODUCTO INTERMEDIO 72
2H.3H.4H-p¡r¡do[3.2-¿1f1.41oxaz¡n-3-ona
Preparado a partir de 6-bromo-2H,3H,4H-p¡r¡do[3,2-6][1,4]oxaz¡n-3-ona mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 12. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 11,19 (s, 1H), 7,89 (dd, J 4,9, 1,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J 7,9, 1,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J 7,9, 4,9 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H).
PRODUCTO INTERMEDIO 73
4-[(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l1-2H,3H,4H-p¡r¡do-[3,2-¿1[1,41oxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 34 y el Producto intermedio 72 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 88. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 9,14 (d, J 6,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J 4,8, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J 9,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J 7,9, 4,8 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 74
4-[(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-3-¡l)met¡l]-2H,3H,4H-p¡r¡do[3,2-6][1,4]-oxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 72 y el Producto intermedio 98 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 88. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 9,05-8,91 (m, 1H), 8,73 (dd, J 36,8, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J 4,8, 1,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,12-7,05 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 2,47 (d, J 32,4 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 75
2-(2,4-d¡fluoro-6-n¡trofenox¡)acetato de etilo
Preparado a part¡r de 2,4-d¡fluoro-6-n¡trofenol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 19. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 7,88-7,81 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,13 (c, J 7,1 Hz, 2H), 1,18 (t, J 7,1 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 76
6,8-d¡fluoro-3,4-d¡l'i¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 75 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 15. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 10,99 (s, 1H), 6,95 (ddd, J 11,1, 9,2, 2,9 Hz, 1H), 6,56 (dt, J 9,2, 2,3 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H).
PRODUCTO INTERMEDIO 77
4-[(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l1-6.8-d¡fluoro-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona Preparado a part¡r del Producto intermedio 34 y el Producto intermedio 76 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 88. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 8,81 (d, J 6,7 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,10 (ddd, J 11,5, 9,0, 2,8 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 78
Ác¡do [2-(5-oxo-1.4-d¡azepan-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1borón¡co
Preparado a part¡r de ác¡do 2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡lborón¡co y 1,4-d¡azepan-5-ona med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 90. CL-EM MH+ m/z 237.
PRODUCTO INTERMEDIO 79
2-(2.4-d¡fluoro-6-n¡trofenox¡)-2-met¡lpropanoato de etilo
Preparado a partir de 2,4-d¡fluoro-6-n¡trofenol y 2-bromo-2-met¡lpropanoato de etilo mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 19. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 7,88-7,79 (m, 2H), 4,14 (c, J 7,1 Hz, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,21 (t, J 7,1 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 80
6.8-d¡fluoro-2.2-d¡met¡l-3.4-dih¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 79 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 15. 6h (500 MHz. DMSO-d6) 10.92 (s. 1H). 6.95 (ddd. J 11.1. 9.4. 2.8 Hz. 1H). 6.55 (dt. J 9.1. 2.2 Hz. 1H).
1.42 (s. 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 81
4-[(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l]-6.8-d¡fluoro-2.2-d¡met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 34 y el Producto intermedio 80 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 88. 8h (500 MHz. DMSO-d6) 8.70 (d. J 6.7 Hz. 1H). 7.55 (d. J 9.6 Hz. 1H).
7.17 (d. J 10.3 Hz. 1H). 7.13-7.07 (m. 1H). 5.53 (s. 2H). 2.28 (s. 3H). 1.46 (s. 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 82
(2S)-2-(2.4-d¡fluoro-6-n¡trofenox¡)propanoato de met¡lo
Preparado a part¡r de 2.4-d¡fluoro-6-n¡trofenol y (2S)-2-h¡drox¡propanoato de met¡lo med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 14. Sh (500 Mh z . CDCb) 7.43-7.33 (m. 1H). 7.12 (ddd. J 10.8. 7.7.
3.1 Hz. 1H). 4.83 (c. J 6.8 Hz. 1H). 3.73 (s. 3H). 1.67 (d. J 6.8 Hz. 4H). 1.43 (d. J 6.3 Hz. 1H). 1.26 (d. J 6.3 Hz. 1H).
PRODUCTO INTERMEDIO 83
(2S)-6.8-d¡fluoro-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 82 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 15. 8h (500 MHz. CDCla) 8.50 (s. 1H). 6.66-6.52 (m. 1H). 6.40 (d. J8.3 Hz. 1H). 4.69 (c. J 6.8 Hz. 1H).
1.62 (d. J 6.8 Hz. 3H). 1.26 (d. J 6.2 Hz. 2H).
PRODUCTO INTERMEDIO 84
(2S)-4-[(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡raz¡n-3-¡l)met¡l1-6.8-d¡fluoro-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona Preparado a part¡r del Producto intermedio 83 y el Producto intermedio 98 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 88. Sh (500 MHz. DMSO-d6) 8.79 (s. 2H). 7.27-7.21 (m. 1H). 7.15-7.07 (m.
1H). 5.62 (d. J 16.6 Hz. 1H). 5.48 (d. J 16.6 Hz. 1H). 4.92 (c. J 6.7 Hz. 1H). 2.31 (s. 3H). 1.49 (d. J 6.7 Hz. 3H). PRODUCTO INTERMEDIO 85
4-[(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡raz¡n-3-¡l)met¡l1-6.8-d¡fluoro-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 76 y el Producto intermedio 98 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 88. Sh (500 MHz. DMSO-d6) 9.03 (s. 1H). 8.78 (d. J 7.3 Hz. 1H). 7.56 (d, J 11.2 Hz. 1H). 7.27-7.20 (m. 1H). 7.12 (ddd. J 11.5. 9.1. 2.7 Hz. 1H). 5.58 (s. 2H). 5.20 (s. 1H). 2.29 (s. 3H). 1.56 (s.
6H). 1.45 (s. 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 86
4-[(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡raz¡n-3-¡l)met¡l1-618-d¡fluoro-2.2-d¡met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona Preparado a part¡r del Producto intermedio 80 y el Producto intermedio 98 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 88. Sh (500 MHz. DMSO-d6) 8.80 (d. J 1.2 Hz. 1H). 8.76 (d. J 1.2 Hz. 1H).
7.23 (dt. J 10.4. 2.2 Hz. 1H). 7.12 (ddd. J 11.6. 9.1. 2.7 Hz. 1H). 5.56 (s. 2H). 2.32 (s. 3H). 1.46 (s. 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 87
(2S)-6.8-d¡fluoro-4-((6-[2-(3-h¡drox¡oxetan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡raz¡n-3-¡l)met¡l)-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 65 y el Producto intermedio 84 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 3. CL-EM MH+ m/z 495.
PRODUCTO INTERMEDIO 88
(2S)-4-r(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazor1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡ll-6.8-d¡fluoro-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
El Producto intermedio 83 (1 g. 3.77 mmol). el Producto intermedio 34 (1.17 g. 4.52 mmol) y la tr¡fen¡lfosf¡na (1.19 g.
4.52 mmol) se suspend¡eron en d¡clorometano anh¡dro (40 ml) y la temperatura externa de la mezcla se enfr¡ó hasta -20 °C. Una soluc¡ón de azad¡carbox¡lato de d¡¡soprop¡lo (0.90 ml. 4.52 mmol) en d¡clorometano anh¡dro (20 ml) se añad¡ó a la mezcla gota a gota durante 5 m¡nutos y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos. al t¡empo que se mantenía la temperatura a -20 °C. La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar gradualmente hasta temperatura amb¡ente durante 1.5 h. a cont¡nuac¡ón. se d¡luyó con d¡clorometano (20 ml) y metanol (20 ml) y se cargó en seco sobre síl¡ce. El mater¡al bruto se pur¡f¡có en gel de síl¡ce. eluyendo con acetato de et¡lo al 15-80 % en heptano. para proporc¡onar el Compuesto del título (1.06 g. 63 %) en forma de un polvo de color be¡ge. 8h (500 MHz. DMSO-d6) 8.76 (d. J 6.7 Hz. 1H). 7.55 (d. J 9.6 Hz. 1H). 7.21 (dt. J 10.4. 2.2 Hz. 1H). 7.10 (ddd. J 11.6. 9.0. 2.8 Hz. 1H). 5.62 (d, J 16.6 Hz. 1H). 5.44 (d. J 16.6 Hz. 1H). 4.91 (c. J 6.7 Hz. 1H). 2.28 (s. 3H). 1.49 (d. J 6.7 Hz. 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 89
3-r(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazor1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡ll-7-fluoro-2.3-d¡h¡dro-1.3-benzoxazol-2-ona
El Producto intermedio 22 (0.97 g. 6.34 mmol). el Producto intermedio 34 (1.97 g. 7.61 mmol) y la tr¡fen¡lfosf¡na (1.99 g. 7.61 mmol) se suspend¡eron en d¡clorometano anh¡dro (45 ml) y la temperatura externa de la mezcla se enfr¡ó hasta -20 °C. Una soluc¡ón de azad¡carbox¡lato de d¡¡soprop¡lo (1.51 ml. 7.61 mmol) en d¡clorometano anh¡dro (15 ml) se añad¡ó a la mezcla gota a gota durante 15-20 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 45 m¡nutos. al t¡empo que se mantenía la temperatura por debajo de -10 °C. a cont¡nuac¡ón. se dejó calentar gradualmente hasta temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se concentró sobre síl¡ce al vacío y se pur¡f¡có en síl¡ce (B¡otage. 100 g). eluyendo con acetato de et¡lo al 50-100 % en heptano. para proporc¡onar el Compuesto del título (1.44 g. 50 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do. Sh (500 MHz. CDCb) 8.64 (d. J6.4 Hz. 1H). 7.24 (d. J 8.5 Hz. 1H). 7.10 (td. J 8.3. 4.6 Hz. 1H). 6.92 (t. J 9.2 Hz. 1H). 6.72 (d. J 7.9 Hz. 1H). 5.27 (s. 2H). 2.66 (s. 3H).
1.66-1.37 (m. 4H).
PRODUCTO INTERMEDIO 90
Ác¡do 2-(morfol¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡lborón¡co
El ác¡do 2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡lborón¡co (1 g. 6.32 mmol). la morfol¡na (2.19 ml. 25.26 mmol) y la tr¡et¡lam¡na (0.88 ml.
6.32 mmol) se ag¡taron en etanol (25 ml) a 20 °C durante 1 h. Se añad¡ó lentamente agua (50 ml) a la mezcla de reacc¡ón. El prec¡p¡tado resultante se f¡ltró y lavó con agua para proporc¡onar el Compuesto del título (950 mg. 70 %) en forma de un sól¡do de color crema. Sh (250 MHz. DMSo-d6) 8.63 (s. 2H). 8.05 (s. 2H). 3.68 (ddd. J 23.4. 5.7.
3.9 Hz. 8H).
PRODUCTO INTERMEDIO 91
2-bromo-N-(3.5-d¡fluoro-2-h¡drox¡fen¡l)-2.2-d¡fluoroacetam¡da
Se ag¡tó el 2-am¡no-4.6-d¡fluorofenol (5 g. 34.46 mmol) en d¡clorometano (7 ml) en una atmósfera de n¡trógeno a 0 °C. Se añad¡ó cloruro de bromo(d¡fluoro)acet¡lo (3.89 ml. 41.35 mmol). segu¡do de tr¡et¡lam¡na (7.20 ml.
51.69 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 12 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó usando d¡clorometano (10 ml). a cont¡nuac¡ón. se lavó usando agua (2 veces 40 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío para proporc¡onar el Compuesto del título (11.02 g. 83 %) en forma de un ace¡te de color negro. Sh (500 MHz. DMsO-d6) 7.06 (ddd. J 11.4. 8.9. 3.0 Hz.
1H). 6.98 (dt. J9.8. 2.3 Hz. 1H).
PRODUCTO INTERMEDIO 92
2.2.6.8-tetrafluoro-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
El Producto intermedio 91 (11.04 g. 28.88 mmol) se d¡solv¡ó en DMF anh¡dra (100 ml). Se añad¡ó carbonato de potas¡o (1.84 g. 13.34 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 50 °C durante 12 h. a cont¡nuac¡ón. se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se concentró al vacío. Se añad¡ó acetato de et¡lo (100 ml). a cont¡nuac¡ón. la mezcla de reacc¡ón se lavó con HCl 1 M (50 ml). soluc¡ón acuosa saturada de h¡drógeno carbonato de sod¡o (50 ml) y salmuera (50 ml). El pH de la fase acuosa se ajustó para garant¡zar que este fuera ác¡do. a cont¡nuac¡ón. se volv¡ó a extraer usando ¡sopropanol:cloroformo (30 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron al vacío. El ace¡te de color negro v¡scoso bruto resultante se pur¡f¡có sobre gel de síl¡ce. eluyendo con acetato de et¡lo al 0-50 % en heptano. para proporc¡onar el Compuesto del título (4.55 g. 71.2 %) en forma de un sólido de color rosa pálido. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 12,30 (s, 1H), 7,27 (ddd, J 11,0, 9,1, 2,9 Hz, 1H), 6,79-6,74 (m, 1H).
PRODUCTO INTERMEDIO 93
4-[(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡ll-2,2,6,8-tetrafluoro-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona Preparado a part¡r del Producto intermedio 34 y el Producto intermedio 92 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 88. Sh (500 MHz, CDCb) 8,36 (d, J 6,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J 8,5 Hz, 1H), 6,86-6,70 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 2,60 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 94
Ác¡do_____ 2-{2,4-d¡fluoro-6-[({7-fluoro-6-[2-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡nolfenox¡}-2 ,2 -d¡fluoroacét¡co
Preparado a part¡r del Producto intermedio 93 y el Producto intermedio 149 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 3, segu¡do del tratam¡ento con HCl 4 M en 1,4-d¡oxano. CL-EM m/z 565. PRODUCTO INTERMEDIO 95
Ác¡do______ 2-(2,4-d¡fluoro-6-{[(7-fluoro-6-{2-[3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡ll-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡llam¡no}fenox¡)-2,2-d¡fluoroacét¡co
Preparado a part¡r del Producto intermedio 93 y el Producto intermedio 148 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 3, segu¡do del tratam¡ento con HCl 4 M en 1,4-d¡oxano. CL-EM m/z 619. PRODUCTO INTERMEDIO 96
(2R)-4-[(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡ll-2-met¡l-2H,3H,4H-p¡r¡do[3,2-6l[1,4loxaz¡n-3-ona Preparado a part¡r del Producto intermedio 15 y el Producto intermedio 98 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 88. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 9,01 (d, J 1,2 Hz, 1H), 8,76 (d, J 1,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J 4,9, 1,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J 7,8, 4,9, 1,5 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,95 (c, J 6,7 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,7 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 97
4-[(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡llp¡r¡do[4,3-;bl[1,4l-oxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 34 y 2H,3H,4H-p¡r¡do[4,3-8l[1,4loxaz¡n-3-ona med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. Sh (500 MHz, CD3OD) 8,78 (d, J 6 ,6 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1H), 8,13 (d, J 5,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J 8,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J 5,5 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 2,49 (s, 3H). PRODUCTO INTERMEDIO 98
(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡raz¡n-3-¡l)metanol
Se d¡solv¡eron la 6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡raz¡na (5 g, 23,58 mmol) y el acetato de sod¡o (9,67 g, 117,9 mmol) en ác¡do acét¡co (25 ml) y agua (25 ml). Se añad¡ó formaldehído acuoso (37 %, 18 ml, 241,77 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 1 h, a cont¡nuac¡ón, se dejó reposar a temperatura amb¡ente durante 15 h. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante unas 4 h ad¡c¡onales, a cont¡nuac¡ón, se dejó reposar a temperatura amb¡ente durante 15 h. El sól¡do que se formó se recog¡ó med¡ante f¡ltrac¡ón y se lavó con agua (30 ml). Se obtuvo un segundo lote de sól¡do a part¡r del f¡ltrado y se lavó con agua (30 ml). Se obtuvo un tercer lote de sól¡do a part¡r del f¡ltrado y se lavó con agua (30 ml). Los sól¡dos se comb¡naron y se secaron al vacío para proporc¡onar el Compuesto del título (4,31 g, 75,5 %) en forma de un sól¡do de color blanco. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 8,80 (d, J 1,1 Hz, 1H), 8 ,68 (d, J 1,2 Hz, 1H), 5,29 (t, J 5,5 Hz, 1H), 4,81 (d, J 5,2 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H). CL-EM m/z 242.
PRODUCTO INTERMEDIO 99
1-(5 bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3,3-d¡fluoroc¡clobutan-1-ol
Preparado a part¡r de 5-bromo-2-yodop¡r¡m¡d¡na y 3,3-d¡fluoroc¡clobutanona med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 41. Sh (500 MHz, CDCb) 8,83 (s, 2H), 4,72 (s, 1H), 3,54-3,18 (m, 2H), 3,16-2,83 (m, 2H).
PRODUCTO INTERMEDIO 100
5-bromo-2-(3.3-d¡fluoro-1-r(tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡lc¡clobut¡l}p¡r¡m¡d¡na
Preparado a part¡r del Producto intermedio 99 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 42. 6h (500 MHz. CDCls) 8.82 (s. 2H). 3.47 (ddd. J 14.7. 12.3. 9.3 Hz. 2H). 2.99 (ddd. J 14.6. 13.6.
12.1 Hz. 2H). 0.00 (s. 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 101
2-(3.3-d¡fluoro-1-r(tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡lc¡clobut¡l)-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡na
Preparado a part¡r del Producto intermedio 100 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 43. 6h (500 MHz. CDCla) 9.04 (s. 2H). 3.58-3.47 (m. 2H). 2.98 (td. J 14.2. 11.7 Hz. 2H). 1.37 (s. 6H). 1.26 (s. 16H).
PRODUCTO INTERMEDIO 102
5-bromo-2-(1-r(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡leten¡l)p¡r¡m¡d¡na
El Producto intermedio 68 (6.87 g. 34.16 mmol) y la tr¡et¡lam¡na (7.14 ml. 51.23 mmol) se ag¡taron en d¡clorometano anh¡dro (300 ml) y la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta 0 °C. Se añad¡ó gota a gota tr¡fluorometanosulfonato de terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡lo (13.54 g. 51.23 mmol). Después de 30 m¡nutos. la mezcla se dejó calentar hasta temperatura amb¡ente. a cont¡nuac¡ón. se dejó reposar durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de agua (300 ml). Las dos fases se separaron y la fase orgán¡ca se lavó con salmuera (200 ml). a cont¡nuac¡ón. se secó sobre sulfato de magnes¡o. se f¡ltró y se concentró al vacío. El mater¡al bruto se pur¡f¡có en gel de síl¡ce. eluyendo con acetato de et¡lo al 1-8 % en heptano. para proporc¡onar el Compuesto del título (10.22 g. 82 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. CL-EM m/z 315/317.
PRODUCTO INTERMEDIO 103
5-bromo-2-{1-f(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡lc¡cloprop¡l}p¡r¡m¡d¡na
A una soluc¡ón ag¡tada de terc-butóx¡do de potas¡o (4.07 g. 0.04 mol) en DMSO anh¡dro (100 ml) se añad¡ó yoduro de tr¡met¡lsulfoxon¡o (8.4 g. 38.19 mmol) en partes y la mezcla se calentó a 50 °C durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de Producto intermedio 102 (3.01 g. 9.55 mmol) en DMSO anh¡dro (100 ml) a la mezcla. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 50 °C durante 85 m¡nutos. a cont¡nuac¡ón. se dejó reposar durante 16 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o (400 ml). a cont¡nuac¡ón. se añad¡ó acetato de et¡lo (350 ml) y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (3 veces 350 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua (2 veces 400 ml) y salmuera (400 ml). a cont¡nuac¡ón. se secaron sobre sulfato de magnes¡o. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en gel de síl¡ce. eluyendo con d¡clorometano al 5-40 % en heptanos. para proporc¡onar el Compuesto del título (1.83 g. 56.5 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. CL-EM m/z 329/331.
PRODUCTO INTERMEDIO 104
2-(1-r(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡lc¡cloprop¡l}-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡na
Preparado a part¡r del Producto intermedio 103 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 43. 6h (500 MHz. CDCla) 8.88 (s. 2H). 1.53-1.48 (m. 2H). 1.35 (s. 12H). 1.34-1.31 (m. 2H). 0.91 (s. 9H).
0.14 (s. 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 105
(2^)4-(r6-(2-(1-r(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡lc¡cloprop¡l}p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazon.2-alp¡r¡d¡n-3-¡llmet¡l}-8-fluoro-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 35 y el Producto intermedio 104 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 3. 8h (250 MHz. DMSO-d6) 8.76 (d. J 1.6 Hz. 2H). 8.53 (d. J 7.3 Hz. 1H).
7.36 (d. J 11.4 Hz. 1H). 7.09-6.71 (m. 3H). 5.52 (d. J 16.6 Hz. 1H). 5.35 (d. J 16.6 Hz. 1H). 4.76 (c. J 6.6 Hz. 1H).
2.15 (s. 3H). 1.34 (d. J 6.7 Hz. 3H). 1.30 (m. 2H). 1.23-1.04 (m. 2H). 0.76 (s. 9H). 0.00 (s. 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 106
9-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡ll-3.7-d¡oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1lnonano
Preparado a partir de 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡na y 3,7-d¡oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 90. 8h (500 MHz, CDCla) 8,62 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,13 (d, J 11,2 Hz, 4H), 3,92 (dd, J 10,8, 2,1 Hz, 4H), 1,33 (s, 12H). PRODUCTO INTERMEDIO 107
2-{5-[7-fluoro-3-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a1p¡nd¡n-6-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}-propan-2-ol
Preparado a part¡r del Producto intermedio 34 y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1propan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 3. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 9,05 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,68 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J 11,4 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 5,14 (t, J 5,6 Hz, 1H), 4,81 (d, J 5,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,55 (s, 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 108
(2ft)-4-[(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l1-2-met¡l-2H,3H,4H-p¡ndo[3,2-;b1[1,41oxaz¡n-3-ona Preparado a part¡r del Producto intermedio 15 y el Producto intermedio 34 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 88. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 9,14 (d, J 6,9 Hz, 1H), 8,04 (dd, J 4,8, 1,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J 9,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J 7,9, 4,9 Hz, 1H), 5,53 (d, J 2,3 Hz, 2H), 4,93 (c, J 6,7 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,47 (d, J 6,7 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 109
(2ft)-2-(3,4,6-tr¡fluoro-2-n¡trofenox¡)propanoato de etilo
Preparado a part¡r de 1,2,4,5-tetrafluoro-3-n¡trobenceno y (2R)-2-h¡drox¡-propanoato de et¡lo med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 56. CL-EM m/z 294.
PRODUCTO INTERMEDIO 110
(2ft)-5,6,8-tr¡fluoro-2-met¡l-4H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 109 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 15. 8h (400 MHz, DMSO-d6) 11,30 (s, 1H), 7,23-7,31 (m, 1H), 4,81 (c, J 6,8 Hz, 1H), 1,47 (d, J 6,8 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 111
(2ft)-4-[(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a1p¡raz¡n-3-¡l)met¡l1-5,6,8-tnfluoro-2-met¡l-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 98 y el Producto intermedio 110 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. c L-EM m/z 448.
PRODUCTO INTERMEDIO 112
4-benc¡l-8-fluoro-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
A una soluc¡ón de Producto intermedio 20 (1 g, 5,98 mmol) a 0 °C se añad¡ó, en partes, h¡druro de sod¡o (0,20 g, 8,37 mmol). Después de 5 m¡nutos, se añad¡ó gota a gota bromuro de benc¡lo (1,64 g, 9,57 mmol). La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 3 h, a cont¡nuac¡ón, se ¡nact¡vó con agua y se extrajo con tres partes de EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con tres partes de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnes¡o y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en columna de síl¡ce en grad¡ente, eluyendo con acetato de et¡lo al 0-80 % en DCM, para proporc¡onar el Compuesto del título (400 mg, 30 %) en forma de un sól¡do de color blanco. CL-EM m/z 258.
PRODUCTO INTERMEDIO 113
4-benc¡l-8-fluoro-3-met¡l-2,3-d¡h¡dro-1,4-benzoxaz¡na
A una soluc¡ón de Producto intermedio 112 (0,4 g, 1,56 mmol) en THF a 0-5 °C se añad¡ó, gota a gota, bromuro de met¡lmagnes¡o (0,74 g, 6,21 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 2 h, a cont¡nuac¡ón, se enfr¡ó hasta 0-5 °C. Se añad¡ó ác¡do acét¡co (2 ml), segu¡do de boroh¡druro de sod¡o (0,09 g, 2,33 mmol), añad¡do en partes. La mezcla se calentó hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 2 h, a cont¡nuac¡ón, se enfr¡ó de nuevo hasta 0 °C. La mezcla se ¡nact¡vó con agua, se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente y se extrajo con tres partes de EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con tres partes de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de sílice en gradiente, eluyendo con acetato de etilo al 0-80 % en DCM, para proporcionar un aceite transparente que contenía el ~50 % del Compuesto del título (336 mg). La mezcla se usó en la siguiente etapa sin una purificación adicional. CL-EM m/z 258.
PRODUCTO INTERMEDIO 114
8-fluoro-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
A una solución de Producto intermedio 113 (0,336 g, 1,3 mmol) en etanol se añadió paladio (0,12 g, 1,1 mmol) sobre carbón vegetal (Degussa, 10 %, H2O al 50 % en p/p). La mezcla se lavó con nitrógeno y se colocó en una atmósfera de hidrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se filtró a través de Celite y la torta de filtro se lavó con metanol. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de sílice en gradiente, eluyendo con acetato de etilo al 0-80 % en DCM, para proporcionar el Compuesto del título (100 mg, 50 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. 8h (400 MHz, CDCla) 6,64-6,72 (m, 1H), 6,50 (ddd, J 10,6, 8,3, 1,4 Hz, 1H), 6,40 (dt, J 8,0, 1,4 Hz, 1H), 4,28 (dd, J 10,5, 2,8 Hz, 1H), 3,80-3,89 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 1H), 1,23 (d, J 6,4 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 115
4-[(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l1-8-fluoro-3-met¡l-2.3-d¡h¡dro-1.4-benzoxaz¡na Preparado a partir del Producto intermedio 34 mediante el tratamiento con cloruro de tionilo, seguido de la reacción del material resultante con el Producto intermedio 114 en presencia de carbonato de potasio, utilizando un método análogo al descrito en el Ejemplo 2. El Compuesto del título (20 mg, 10 %) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. 8h (400 MHz, CDCla) 8,08 (d, J 6,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J 8,4 Hz, 1H), 6,74-6,80 (m, 1H), 6,57-6,63 (m, 2H), 4,66 (d, J 15,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J 15,0 Hz, 1H), 4,04 (c, J8,9 Hz, 2H), 2,87-2,92 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,05 (d, J 6,6 Hz, 3H). CL-EM m/z 409.
PRODUCTO INTERMEDIO 116
4-[(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l1-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
A una solución de Producto intermedio 6 (0,15 g, 0,58 mmol) en DMF a 0 °C se añadieron carbonato de cesio (0,94 g, 2,9 mmol) y 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (0,172 g, 1,15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se inactivó con agua. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con agua para proporcionar el Compuesto del título (165 mg, 77 %) en forma de un sólido de color blanquecino, que se usó directamente en la etapa siguiente sin una purificación adicional.
PRODUCTO INTERMEDIO 117
Espiro[4H-1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropan]-3-ona
Una solución de 6-bromoespiro[4H-1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropan]-3-ona (1,7 g, 6,7 mmol) en THF (36 ml) se añadió a una suspensión de paladio sobre carbón vegetal (0,17 g, 1,6 mmol) en etanol (18 ml). La mezcla de reacción se desgasificó, a continuación, se agitó a temperatura ambiente en un globo de hidrógeno durante 3 h. Una parte adicional de paladio sobre carbón vegetal (0,02 g) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en un globo de hidrógeno durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar el Compuesto del título (980 mg, 84 %) en forma de un sólido de color blanquecino, que se usó directamente en la siguiente fase sin una purificación adicional. Sh (300 MHz, DMSO-d6) 10,70 (s a, 1H), 7,00-6,85 (m, 4H), 1,26-1,12 (m, 4H).
PRODUCTO INTERMEDIO 118
4-[(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l1esp¡ro[1.4-benzoxaz¡na-2.1'-c¡clopropan1-3-ona Preparado a partir del Producto intermedio 34 y el Producto intermedio 117 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. Sh (300 MHz, DMSO-d6) 8,75 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J 9,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,95 (dd, J 7,8, 1,4 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 4H).
PRODUCTO INTERMEDIO 119
(2ft)-2-(4-bromo-2-fluoro-6-nitrofenoxi)propanoato de metilo
Preparado a partir de 4-bromo-2-fluoro-6-nitrofenol y lactato de (S)-metilo mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 14. Sh (300 MHz, CDCla) 7,74 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 4,90 (c, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,66 (d, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 120
(2ft)-6-bromo-8-fluoro-2-metil-4H-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 119 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 15. Sh (300 MHz, DMSO-d6) 10,95 (s a, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,80 (c, 1H), 1,45 (d, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 121
(2ft)-8-fluoro-2-met¡l-3-oxo-4H-1,4-benzoxaz¡na-6-carbox¡lato de metilo
Una mezcla de Producto intermedio 120 (0,3 g, 1,15 mmol), catalizador de Herrmann (0,055 g, 0,06 mmol), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (0,067 g, 0,23 mmol), hexacarbonilo de molibdeno (0,621 g, 2,31 mmol), DBU (0,53 g, 3,46 mmol), MeOH (6 ml) y 1,4-dioxano (6 ml) se calentó a 150 °C durante 30 minutos con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc:hexano, 0-50 %) para proporcionar el Compuesto del título (320 mg, cuantitativos) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa sin una purificación adicional. Sh (300 MHz, DMSO-d6) 11,00 (s a, 1H), 7,42 (dd, J 10,8, 1,9 Hz, 1H), 7,36-7,35 (m, 1H), 4,91 (dd, J 13,6, 6,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,8 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 122
(2ffl-4-^(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo^1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡ll-8-fluoro-2-met¡l-3-oxo-1,4-benzoxaz¡na-6-carbox¡lato de metilo
Preparado a partir del Producto intermedio 34 y el Producto intermedio 121 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. c L-EM m/z 480.
PRODUCTO INTERMEDIO 123
^ffl^-^^-difluoro^-n itrofenoxnpropanoato de etilo
Preparado a partir de 2,3,4-trofluoronitrobenceno y D-lactato de (+)-etilo mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 56. CL-EM m/z 276.
PRODUCTO INTERMEDIO 124
(2ft)7,8-d¡fluoro-2-met¡l-4H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 123 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 15. Sh (300 MHz, DMSO-d6) 10,80 (s a, 1H), 7,01 (ddd, J 10,5, 9,1, 7,9 Hz, 1H), 6,68 (ddd, J 9,0, 5,0, 2,3 Hz, 1H), 4,82 (c, J 6,8 Hz, 1H), 1,46 (d, J 6,8 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 125
(2ft)-4-[(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l]-7,8-d¡fluoro-2-met¡l-1,4-benzoxaz¡n-3-ona Preparado a partir del Producto intermedio 34 y el Producto intermedio 124 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. c L-EM m/z 440.
PRODUCTO INTERMEDIO 126
1-(2-fluoro-6-n¡trofenox¡)c¡clopropanocarbox¡lato de etilo
Preparado a partir de 2,3-difluoronitrobenceno y 1-hidroxiciclopropano-carboxilato de etilo mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 56. Sh (300 MHz, DMSO-d6) 7,73 (dt, J 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (ddd, J 12,7, 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (dt, J8,3, 4,8 Hz, 1H), 4,17 (c, J 7,1 Hz, 2H), 1,50-1,37 (m, 4H), 1,16 (t, J 7,1 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 127
8-fluoroesp¡ro[4H-1,4-benzoxaz¡na-2,1'-c¡clopropan]-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 126 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 15. 6h (300 MHz, DMSO-d6) 10,00 (s a, 1H), 7,00-6,85 (m, 2H), 6,75 (dt, J 7,9, 1,4 Hz, 1H), 1,32-1,20 (m, 4H).
PRODUCTO INTERMEDIO 128
4-[(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l1-8-fluoroesp¡ro[1.4-benzoxaz¡na-2.1'-ciclopropan1-3-ona Preparado a part¡r del Producto intermedio 34 y el Producto intermedio 127 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. c L-EM m/z 434.
PRODUCTO INTERMEDIO 129
(2ft)-2-(2-cloro-4-fluoro-6-n¡trofenox¡)propanoato de et¡lo
Preparado a part¡r de 2-cloro-4-fluoro-6-n¡trofenol y L-lactato de (-)-et¡lo med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 14. CL-EM m/z 292.
PRODUCTO INTERMEDIO 130
(2ft)-8-clloro-6-fluoro-2-met¡l-4H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 129 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 15. CL-EM (¡ones negat¡vos) m/z 214.
PRODUCTO INTERMEDIO 131
(2ffl-4-[(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a1p¡raz¡n-3-¡l)met¡l1-8-cloro-6-fluoro-2-met¡l-1,4-benzoxaz¡n-3-ona Preparado a part¡r del Producto intermedio 98 y el Producto intermedio 130 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. c L-EM (¡ones negat¡vos) m/z 439/441.
PRODUCTO INTERMEDIO 132
(2R)-2-(2-cloro-6-n¡trofenox¡)propanoato de et¡lo
Preparado a part¡r de 2-cloro-6-n¡trofenol y L-lactato de (-)-et¡lo med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 14. CL-EM m/z 274.
PRODUCTO INTERMEDIO 133
(2R)-8-cloro-2-met¡l-4H-14-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 132 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 15. CL-EM (¡ones negat¡vos) m/z 196.
PRODUCTO INTERMEDIO 134
(2ft)-4-[(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a1p¡raz¡n-3-¡l)met¡l1-8-cloro-2-met¡l-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 98 y el Producto intermedio 133 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. c L-EM m/z 421/423.
PRODUCTO INTERMEDIO 135
2-{5-[3-(l'i¡drox¡met¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a1p¡raz¡n-6-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l}propan-2-ol
Preparado a part¡r del Producto intermedio 98 y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 3. CL-EM m/z 300.
PRODUCTO INTERMEDIO 136
(2ft)-2-{[6-cloro-2-n¡tro-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]ox¡}propanoato de et¡lo
Preparado a part¡r de 6-cloro-2-n¡tro-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-ol y L-lactato de (-)-et¡lo med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 14. CL-EM (iones negativos) m/z 311.
PRODUCTO INTERMEDIO 137
(2ft)-6-cloro-2-met¡l-8-(tr¡fluoromet¡l)-4H-p¡r¡do[3.2-;b1[1.41oxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 136 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 15. CL-EM (modo de ¡ones negat¡vos) m/z 265.
PRODUCTO INTERMEDIO 138
(2ft)-2-met¡l-8-(tr¡fluoromet¡l)-4H-p¡r¡do[3.2-;b1[1.41oxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 137 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 12. CL-EM m/z 233.
PRODUCTO INTERMEDIO 139
(2ffl-4-r(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazoH.2-a1p¡raz¡n-3-¡l)met¡l1-2-met¡l-8-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dor3.2-M1.41oxaz¡n-3-ona Preparado a part¡r del Producto intermedio 98 y el Producto intermedio 138 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. c L-EM m/z 456/458.
PRODUCTO INTERMEDIO 140
(2R)-8-fluoro-2-met¡l-3-oxo-4H-1.4-benzoxaz¡na-6-carbon¡tr¡lo
El Producto intermedio 120 (300 mg. 1.15 mmol) se calentó con c¡anuro de cobre(I) (207 mg. 2.30 mmol) en 1-met¡l-2-p¡rrol¡d¡nona (6 ml) a 220 °C con ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 40 m¡nutos. Después del enfr¡am¡ento. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (5 veces). se lavó con agua. 1:1 de agua/salmuera. y salmuera (tres partes). a cont¡nuac¡ón. se secó sobre Na2SO4. se concentró sobre síl¡ce y se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en columna (grad¡ente. EtOAc al 0-40 % en hexano). para dar el Compuesto del título (140 mg. 58.9 %) en forma de un sól¡do cr¡stal¡no de color blanco. 6h (400 MHz. DMSO-d6) 10.95 (s. 1H). 7.22 (dd. 1H. J 10.1. 2.2 Hz). 6.88 (t. 1H. J 1.9 Hz). 4.81 (c. 1H. J 6.8 Hz). 1.46 (d. 3H. J 6.8 Hz). CL-EM m/z 205.
PRODUCTO INTERMEDIO 141
(2S)-2-(2-fluoro-6-n¡trofenox¡)propanoato de et¡lo
Preparado a part¡r de 2-fluoro-6-n¡trofenol y (2R)-2-h¡drox¡propanoato de et¡lo med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 14. 8h (300 MHz. DMSO-d6) 7.77 (dt. 1H. J 8.3. 1.6 Hz). 7.66 (ddd. 1H. J 11.8. 8.4. 1.6 Hz). 7.32 (td. 1H. J8,3, 5.0 Hz). 4.99 (cd. 1H. J 6.8. 1.0 Hz). 4.10 (cd. 2H. J7.1. 1.2 Hz). 1.50 (dd. 3H. J 6.8. 0.5 Hz). 1.14 (t. 3H. J 7.1 Hz).
PRODUCTO INTERMEDIO 142
(2S)-8-fluoro-2-met¡l-4H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 141 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 15. 8h (300 MHz. DMSO-d6) 10.86 (s. 1H). 6.91 (m. 2H). 6.63 (m. 1H). 4.76 (c. 1H. J 6.8 Hz). 1.44 (d. 3H. J 6.8 Hz).
PRODUCTO INTERMEDIO 143
(2S)-4-r(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazor1.2-a1p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l1-8-fluoro-2-met¡l-1.4-benzoxaz¡n-3-ona Preparado a part¡r del Producto intermedio 34 y el Producto intermedio 142 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. Sh (400 MHz. DMSO-d6) 8.76 (d. 1H. J 6.7 Hz). 7.73 (m. 2H). 7.56 (d.
1H. J 9.6 Hz). 5.65 (m. 1H. J 6.8 Hz). 5.50 (m. 1H. J 6.8 Hz). 5.10 (c. 1H. J 6.8 Hz). 2.30 (s. 3H). 1.55 (d. 3H. J 6.8 Hz).
PRODUCTO INTERMEDIO 144
4-[(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡raz¡n-3-¡l)met¡l1-8-fluoro-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 20 y el Producto intermedio 98 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. CL-EM m/z 391.
PRODUCTO INTERMEDIO 145
4-[(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡raz¡n-3-¡l)met¡l1esp¡ro[1,4-benzoxaz¡na-2.1'-c¡clopropan1-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 98 y el Producto intermedio 117 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. CL-EM m/z 399.
PRODUCTO INTERMEDIO 146
4-[(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a1p¡raz¡n-3-¡l)met¡l1-8-fluoroesp¡ro[1.4-benzoxaz¡na-2,1'-c¡clopropan1-3-ona Preparado a part¡r del Producto intermedio 98 y el Producto intermedio 127 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. c L-EM m/z 417.
PRODUCTO INTERMEDIO 147
Ác¡do 2-(3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡lborón¡co
Preparado a part¡r de ác¡do 2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡lborón¡co y p¡peraz¡n-2-ona med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 90. 8h (400 MHz, DMSO-d6) 8.65 (s. 2H). 8,14 (s. 2H). 8,11 (m. 1H), 4.19 (s. 2H). 3.92 (m. 2H). 3,26 (m. 2H).
PRODUCTO INTERMEDIO 148
1-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1-3-(tr¡fluoromet¡l)-azet¡d¡n-3-ol
Preparado a part¡r de 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡na y 3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-3-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 90. Sh (400 MHz. DMSO-d6) 8.53 (s. 2H). 7.46 (s. 1H). 4,32 (d. J 10,8 Hz. 2H). 4,10 (d. J 10,8 Hz. 2H). 1.29 (s. 12H).
PRODUCTO INTERMEDIO 149
3-met¡l-1-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1azet¡d¡n-3-ol
Preparado a part¡r de 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡na y 3-met¡lazet¡d¡n-3-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 9o. Sh (400 MHz. DMSO-d6) 8.45 (s. 2H).
5.67 (s. 1H). 3,92 (m. 4H). 1,43 (s. 3H). 1,28 (s. 12H).
PRODUCTO INTERMEDIO 150
Ác¡do 2-(3.3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡lborón¡co
Preparado a part¡r de ác¡do 2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡lborón¡co y 3,3-d¡fluoroazet¡d¡na med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 90.
PRODUCTO INTERMEDIO 151
(6-cloro-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-¿1p¡r¡daz¡n-3-¡l)metanol
Se somet¡ó a tratam¡ento una mezcla de 6-cloro-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-61p¡r¡daz¡na (2.5 g. 15 mmol) y acetato de sod¡o (6.2 g. 75 mmol) en agua (15 ml) y ác¡do acét¡co (15 ml) con una soluc¡ón de formaldehído (4,15 ml. 150 mmol) en agua (8 ml). La suspens¡ón resultante se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a tratam¡ento con HCl (6 N. 15 ml) y la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó a tratam¡ento con una soluc¡ón de NaOH acuosa (2 N. 15 ml) y una soluc¡ón de NaHCO3 acuosa saturada hasta un pH 8. a cont¡nuac¡ón, se extrajo en DCM (tres partes). se secó sobre NaSO4 y se evaporó. El sól¡do de color blanco bruto resultante se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en columna en gel de síl¡ce (eluyendo con MeOH al 0-10 % en DCM) para dar el Compuesto del título (700 mg. 24 %) en forma de un polvo de color blanco. Sh (300 MHz. DMSO-d6) 8.09 (d. 1H. J 9.4 Hz). 7,30 (d. 1H. J 9.4 Hz). 5,13 (t. 1H. J 5.5 Hz). 4,76 (d. 2H. J 5.4 Hz). 2,40 (s. 3H). CL-EM m/z 198.
PRODUCTO INTERMEDIO 152
(2ft)-4-[(6-cloro-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-¿1p¡r¡daz¡n-3-¡l)met¡l1-8-fluoro-2-met¡l-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 28 y el Producto intermedio 151 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. c L-EM m/z 361.
PRODUCTO INTERMEDIO 153
4-met¡l-1-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l1-p¡per¡d¡na-4-carbox¡lato de metilo
Preparado a partir de 2-cloro-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡dina y 4-metilpiper¡d¡na-4-carbox¡lato de etilo mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 90.
PRODUCTO INTERMEDIO 154
Ácido 2-[(1R5S)-8-metox¡carbon¡l-3-azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l1p¡nmid¡n-5-¡lborón¡co
Se suspendió ácido (1R.5S)-3-(terc-butoxicarbon¡l)-3-azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carboxíl¡co (9.0 g. 35.3 mmol) en una solución de HCl (2.25 M en MeOH) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. a continuación. se concentró al vacío. Al sólido de color blanco resultante se añadió ácido 2-cloropir¡m¡d¡n-5-¡lborónico (5.58 g. 35.2 mmol) y la mezcla se suspendió en EtOH (130 ml). Se añadió trietilamina (9.90 ml. 70.5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. a continuación. se añadió agua (30 ml). La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente un tercio del volumen. a continuación. se añadió más agua (100 ml). El precipitado sólido de color blanquecino se filtró y se lavó con agua (2 veces 30 ml) para proporcionar el Compuesto del título (8.9 g. 86 %) en forma de un polvo de color blanquecino. 5h (300 MHz. DMsO-d6) 8.59 (2H. s).
8.02 (2H. s). 4.45 (2H. dd. J 13.1. 3.4 Hz). 3.62 (3H. s). 2.98 (2H. d a. J 12.4 Hz). 2.77 (1H. s). 2.59 (2H. s a). 1.66­ 1.63 (2H. m). 1.38-1.33 (2H. m). CL-EM m/z 292.
PRODUCTO INTERMEDIO 155
4-í4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)c¡clohex-3-eno-1-carbox¡lato de etilo
Se añadió gota a gota hexametildisilazida de litio en THF/etilbenceno (1 M. 5.55 ml) a una solución agitada de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (900 mg. 5.29 mmol) en THF anhidro (5 ml) en una atmósfera inerte a -78 °C y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió 1.1.1-trifluoro-W-fen¡l-W-[(tr¡fluoromet¡l)sulfonil1metanosulfonam¡da (1.98 g.
5.55 mmol) en THF (5 ml) durante 5 minutos y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A continuación. la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La mezcla se inactivó con NaHSO4 y se diluyó con acetato de etilo (250 ml). a continuación. se lavó con una solución acuosa de NaOH 0.5 M (2 veces 20 ml). una solución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) y salmuera (20 ml). La fracción orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El material resultante (1.9 g. 83 %) se disolvió en 1.4-dioxano (30 ml). a continuación. se añadieron bispinacolatodiboro (1.68 g. 6.6 mmol) y 1.1'-bis(difen¡lfosf¡no)ferroceno (73 mg.
0.13 mmol) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió un complejo de bis[3-(d¡fenilfosfan¡l)-c¡clopenta-2.4-d¡en-1-¡l1h¡erro-d¡cloropalad¡o-d¡clorometano (108 mg. 0.13 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 veces 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml). se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. eluyendo con acetato de etilo al 10-20 % en heptano. para proporcionar el Compuesto del título en dos lotes (440 mg. 26 % de rendimiento. 73 % de pureza; y 362 mg. 12 % de rendimiento. 42 % de pureza) en forma de un aceite incoloro. CL-EM m/z 281.
PRODUCTO INTERMEDIO 156
4-(5-bromop¡r¡mid¡n-2-¡l)c¡clohex-3-eno-1-carbox¡lato de etilo
Preparado a partir del Producto intermedio 155 y 5-bromo-2-yodopirim¡d¡na mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 3.
PRODUCTO INTERMEDIO 157
4-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡mid¡n-2-¡l1c¡clohex-3-eno-1-carbox¡lato de etilo
Preparado a partir del Producto intermedio 156 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 43.
PRODUCTO INTERMEDIO 158
Ácido 2-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.11heptan-3-¡l)pir¡m¡d¡n-5-¡lborón¡co
Preparado a partir de ácido 2-cloropirimidin-5-ilborónico y 6-oxa-3-azabiciclo-[3.1.1]heptano mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 90. 8h (300 MHz, DMSO-d6) 1,84 (d, J 8,9 Hz, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,63 (d, J 14,2 Hz, 2H), 3,85 (d, J 14,2 Hz, 2H), 4,68 (d, J 6,1 Hz, 2H), 8,08 (s, 2H), 8,67 (s, 2H).
PRODUCTO INTERMEDIO 159
Ácido 2-(6.6-d¡oxo-6Á6-t¡a-2-azaesp¡ro[3.31heptan-2-il)p¡r¡m¡d¡n-5-¡lborón¡co
Preparado a partir de ácido 2-cloropirimidin-5-ilborónico y 6,6-dioxo-6Á6-tia-2-aza-espiro[3.3]heptano mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 90. Sh (300 MHz, DMsO-d6) 8,61 (2H, s), 8,10 (2H, s), 4,50 (4H, s), 4,28 (4H, s).
PRODUCTO INTERMEDIO 160
6-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1-3-oxa-6-azaesp¡ro[3.31-heptano
Preparado a partir de 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina y 3-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 90. Sh (300 MHz, DMSO-d6) 8,41 (s, 2H), 4,46 (t, 2H, J7,5 Hz), 4,32 (dd, 2H, J 10,7, 1,5 Hz), 4,15 (dd, 2H, J 10,8, 1,7 Hz), 2,87 (t, 2H, J 7,5 Hz), 1,27 (s, 12H).
PRODUCTO INTERMEDIO 161
(2ft)-8-fluoro-6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-4H-1,4-benzoxazin-3-ona
Una solución de Producto intermedio 120 (0,3 g, 1,15 mmol) en THF (3 ml) se añadió gota a gota a una solución de n-butillitio (1,6 ml de una solución 1,6 M en ciclohexano, 1,15 mmol) en THF (1 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar a -78 °C durante 10 minutos, a continuación, se añadió gota a gota acetona (0,19 ml, 2,54 mmol). Después de la agitación adicional durante 1 h a -78 °C, la reacción se inactivó con agua y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc:hexanos, 0-100 %) para proporcionar el Compuesto del título (132 mg, 47 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Sh (300 MHz, DMSO-d6) 10,70 (s a, 1H), 6,93-6,88 (m, 1H), 6,86-6,85 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,72 (c, J 6,8 Hz, 1H), 1,43 (d, J 6,8 Hz, 3H), 1,36 (s, 6H). CL-EM m/z 238.
PRODUCTO INTERMEDIO 162
(2ffl-4-[(6-bromo-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a1piridin-3-il)metil1-8-fluoro-6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 34 y el Producto intermedio 161 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. El Compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color marrón, que se usó directamente en la siguiente etapa sin una purificación adicional. CL-EM m/z 480.
PRODUCTO INTERMEDIO 163
(2ffl-4-[(6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a1pirazin-3-il)metil1-7,8-difluoro-2-metil-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 98 y el Producto intermedio 124 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. Sh (300 MHz, DMSO-d6) 8,80 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 7,14 (m, 2h ), 5,64 (d, 1H, J 16,7 Hz), 5,51 (d, 1H, J 16,7 Hz), 5,00 (c, 1H, J 6,7 Hz), 2,30 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J 6,7 Hz). CL-EM m/z 427,8.
PRODUCTO INTERMEDIO 164
4-[(6-bromo-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a1piridin-3-il)metil1-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
El Producto intermedio 20 (2,97 g, 17,77 mmol) y el Producto intermedio 34 (5,06 g, 19,55 mmol) se suspendieron en tolueno (45 ml), a continuación, se añadió una solución de (tributil-Á5-fosfaniliden)-acetonitrilo (6,06 ml, 23,1 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 2 h, a continuación, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La suspensión resultante se diluyó con metil éter de terc-butilo (90 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió mediante filtración y la torta de filtro se lavó con metil éter de terc-butilo (2 veces 30 ml), a continuación, se secó en un horno de vacío, para proporcionar el Compuesto del título (4,05 g, 56 %) en forma de un sólido de color beige. Sh (250 MHz, DMSo-d6) 8,82 (d, J 6,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J 9,6 Hz, 1H), 7,19-7,08 (m, 1H), 7,08-6,93 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 2,30 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 165
(2ffl-4-r(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazor1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡ll-8-cloro-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona Preparado a part¡r del Producto intermedio 34 y el Producto intermedio 133 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 164. 8h (500 MHz. CD3OD) 8.72 (d. J 6.5 Hz. 1H). 8.67 (d. J 6.5 Hz. 1H).
7.28 (dd. J 16.2. 8.9 Hz. 2H). 7.21 (dd. J 8.2. 1.3 Hz. 1H). 7.09 (dd. J 8.2. 1.3 Hz. 1H). 7.01 (t. J 8.2 Hz. 1H). 5.65 (d. J 16.5 Hz. 1H). 5.42 (d, J 16.5 Hz. 1H). 4.78 (c. J 6.7 Hz. 1H). 2.42 (s. 3H). 1.59 (d. J6.8 Hz. 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 166
(2ft)-8-fluoro-4-{[7-fluoro-6-(4-metanosulf¡n¡lfen¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡llmet¡l}-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 35 y ác¡do 4-(metanosulf¡n¡l)fen¡lborón¡co med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. CL-EM m/z 482.
PRODUCTO INTERMEDIO 167
2.2.2-tr¡fluoro-N-(r4-í7-fluoro-3-(rí2ffl-8-fluoro-2-met¡l-3-oxo-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-4-¡llmet¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-6-¡l)fen¡ll(met¡l)oxo-Á6-sulfan¡l¡den}acetam¡da
A una suspens¡ón de Producto intermedio 166 (84 %. 200 mg. 0.35 mmol). MgO (57 mg. 1.4 mmol). tetraqu¡s(acetato-KO)d¡rod¡o(Rh-Rh) (4 mg. 0.01 mmol) y 2.2.2-tr¡fluoroacetam¡da (79 mg. 0.7 mmol) en DCM (3 ml) se añad¡ó b¡s(acet¡lox¡)(fen¡l)-Á3-yodano (170 mg. 0.52 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró sobre un lecho corto de Cel¡te. a cont¡nuac¡ón. se lavó con DCM/MeOH y se concentró. El res¡duo bruto se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en gel de síl¡ce. eluyendo con acetato de et¡lo:heptano. segu¡do de un lavado de DCM:MeOH al 10 % en DCM. para produc¡r el Compuesto del título (42 mg. 19 %) en forma de un sól¡do de color blanco. CL-EM m/z 593.
PRODUCTO INTERMEDIO 168
N-[(4-bromofen¡l)(met¡l)oxo-Á6-sulfan¡l¡denol-2.2.2-tr¡fluoroacetam¡da
A una suspens¡ón de 1-bromo-4-(metanosulf¡n¡l)benceno (5 g. 22.82 mmol). MgO (3.68 g. 91.28 mmol). tetraqu¡s(acetato-KO)d¡rod¡o(Rh-Rh) (0.25 g. 0.57 mmol) y 2.2.2-tr¡fluoroacetam¡da (5.16 g. 45.64 mmol) en Dc M anh¡dro (150 ml) se añad¡ó b¡s(acet¡lox¡)(fen¡l)-Á3-yodano (11.0 g. 34.23 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. a cont¡nuac¡ón. se f¡ltró sobre Cel¡te. La torta de f¡ltro se lavó con DCM (30 ml). El f¡ltrado se concentró al vacío y se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en gel de síl¡ce. eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptanos. dando el Compuesto del título (5.7 g. 97 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. que se cr¡stal¡zó en reposo. CL-EM m/z 332.
PRODUCTO INTERMEDIO 169
í4-bromofen¡l)í¡m¡no)met¡l-Á6-sulfanona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 168 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 137. CL-EM m/z 236.
PRODUCTO INTERMEDIO 170
Im¡no(met¡l)r4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡ll-Á6-sulfanona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 169 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 43. 8h (500 MHz. CDCla) 8.00 (c. J 8.0 Hz. 4H). 3.09 (s. 3H). 1.36 (s. 12H).
PRODUCTO INTERMEDIO 171
2-{[met¡l(oxo)[4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡ll-Á6-sulfan¡l¡denlam¡no}acetato de terc-but¡lo
Se añad¡ó NaH (60 %. 0.11 g. 2.67 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada de Producto intermedio 170 (0.5 g. 1.78 mmol) en DMF anh¡dra (10 ml) a 0 °C. La mezcla se ag¡tó durante 10 m¡nutos. a cont¡nuac¡ón. se somet¡ó a tratam¡ento con 2-bromoacetato de terc-but¡lo (0.32 ml. 2.67 mmol). Después de calentar hasta temperatura amb¡ente. la mezcla se ag¡tó durante una noche. a cont¡nuac¡ón. se ¡nact¡vó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con EtOAc (2 veces 20 ml). La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con agua (2 veces 50 ml) y salmuera (50 ml). a cont¡nuac¡ón. se secó (Na2SO4) y se redujo al vacío. La tr¡turac¡ón de la goma de color marrón resultante con heptanos dio el Compuesto del título (0,34 g, 48 %) en forma de un sólido de color canela. CL-EM m/z 314.
PRODUCTO INTERMEDIO 172
5-bromo-2-(metanosulfin¡l)p¡r¡d¡na
Se añadió NaIO4 (9,56 g, 44,69 mmol) en forma de una suspensión en agua (10 ml) a una solución agitada de 5-bromo-2-(metilsulfanil)piridina (2,4 g, 11,76 mmol) en ácido acético (40 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de este tiempo, se había formado un precipitado incoloro. La mezcla se sometió a tratamiento con agua (50 ml), tras lo que se disolvió el precipitado. La mezcla ácida acuosa se basificó a través de la adición de una solución acuosa saturada de carbonato de potasio y el material resultante se extrajo con EtOAc (3 veces 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10 % (50 ml), a continuación, se secó (Na2SO4) y se redujo al vacío. El vidrio de color ámbar bruto resultante (2,52 g) se solidificó en reposo. La purificación mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptanos, proporcionó el Compuesto del título (2,04 g, 79 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido, que se solidificó en reposo. 8h (500 MHz, CDCb) 8,68 (d, J2,0 Hz, 1H), 8,08 (dd, J8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J 8,3 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 173
N-[(5-bromopiridin-2-il)(metil)oxo-Á-6-sulfanilidenol-2,2,2-trifluoroacetamida
Preparado a partir del Producto intermedio 172 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 168. 8h (500 MHz, CDCb) 8,79 (d, J 1,4 Hz, 1H), 8,22-8,19 (m, 1H), 8,18 (dd, J 8,4, 2,0 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 174
(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)(¡m¡no)met¡l-Á-6-sulfanona
Preparado a partir del Producto intermedio 173 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 137. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 8,88 (d, J2,2 Hz, 1H), 8,37 (dd, J8,4, 2,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J8,4 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,17 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 175
Imino(metil)[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ill-Á6-sulfanona
Preparado a partir del Producto intermedio 174 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 43. 8h (250 MHz, CDCla) 8,77 (s, 1H), 8,30 (d, J 6,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J 5,3 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 1,36 (s, 12H).
PRODUCTO INTERMEDIO 176
5-bromo-2-(metanosulfon¡l)-4-met¡lp¡r¡d¡na
Preparado a partir de 5-bromo-2-(metanosulfonil)-4-metilpiridina mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 172. 5h (500 MHz, CDCla) 8,62 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). PRODUCTO INTERMEDIO 177
N-[(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)(metil)oxo-Á6-sulfanilidenol-2,2,2-trifluoroacetamida
Preparado a partir del Producto intermedio 176 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 168. 8h (500 MHz, CDCb) 8,74 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 178
1-bromo-4-[(trifluorometano)sulfinillbenceno
Se añadió m-CPBA (73 %, 600 mg, 2,54 mmol) en partes a una solución de 1-bromo-4-[(trifluorometil)sulfanillbenceno (500 mg, 1,94 mmol) en DCM (25 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente con agitación durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua (50 ml), a continuación, se extrajo con DCM (2 veces 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio, a continuación, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite incoloro resultante se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-100 % en heptanos, para proporcionar el Compuesto del título (417 mg, 74,6 %) en forma de un aceite incoloro, que se solidificó tras el reposo. 8h (500 MHz, CDCl3) 7,78-7,75 (m, 2h ), 7,66 (d, J 8,4 Hz, 2H).
PRODUCTO INTERMEDIO 179
N-[(4-bromofenil)(oxo)(trifluorometil)-Á6-sulfanilidenlacetamida
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (1 M, 1,7 ml) a una solución de Producto intermedio 178 (300 mg, 1,1 mmol) en acetonitrilo (60 j l ) a -15 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadieron agua (0,5 ml), permanganato de potasio (175 mg, 1,11 mmol) e hidróxido de sodio (90 mg, 2,25 mmol), a continuación, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se aclaró con hidrosulfito de sodio y se diluyó con agua (15 ml), a continuación, se extrajo con DCM (3 veces 20 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El sólido de color blanquecino resultante se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-100 % en heptanos, para proporcionar el Compuesto del título (170 mg, 42,2 %) en forma de un sólido blanquecino. Sh (500 MHz, CDCb) 7,90 (d, J 8,7 Hz, 2H), 7,82 (d, J 8,8 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 180
(4-bromofen¡l)(im¡no)(tr¡fluoromet¡l)-Á6-sulfanona
Preparado a partir del Producto intermedio 179 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 137. 5h (500 MHz, CDCb) 8,00 (d, J8,6 Hz, 2H), 7,79 (d, J8,7 Hz, 2H), 3,62 (s, 1H).
PRODUCTO INTERMEDIO 181
Iminor4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenill(trifluorometil)-Á6-sulfanona
Preparado a partir del Producto intermedio 180 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 43. 8h (500 MHz, CDCb) 8,12 (d, J 8,2 Hz, 2H), 8,04 (d, J 8,3 Hz, 2H), 3,59 (s, 1H), 1,36 (s, 12H).
PRODUCTO INTERMEDIO 182
5-bromo-2-(etanosulfin¡l)p¡r¡d¡na
Preparado a partir de 5-bromo-2-(etilsulfanil)piridina mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 172. 8h (250 MHz, CDCb) 8,68 (d, J2.2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J8.3 Hz, 1H), 3,28-3,07 (m, 1H), 3,01-2,80 (m, 1H), 1,20 (t, J 7,4 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 183
N-r(5-bromopiridin-2-il)(etil)oxo-Á6-sulfanilidenol-2,2,2-trifluoroacetamida
Preparado a partir del Producto intermedio 182 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 168. 8h (500 MHz, CDCb) 8,80-8,77 (m, 1H), 8,22-8,15 (m, 2H), 3,86-3,72 (m, 2H), 1,36 (t, J 7,4 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 184
3-bromo-6-(metanosulfonil)-2-met¡lp¡r¡d¡na
Preparado a partir de 3-bromo-2-metil-6-(metilsulfanil)piridina mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 172. 5h (500 MHz, CDCb) 8,04 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J 8,2 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 185
N-[(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)(metil)oxo-Á6-sulfanilidenol-2,2,2-trifluoroacetamida
Preparado a partir del Producto intermedio 184 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 168. 8h (500 MHz, CDCb) 8,14 (d, J 8,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J 8,2 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,75 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 186
2-[(2-fluoro-6-n¡trofen¡l)met¡ll-2-met¡lpropanod¡oato de 1,3-dimetilo
A una suspensión agitada de hidruro de sodio(60 %, 2,89 g, 72,23 mmol) en DMF anhidra (100 ml) a 0 °C se añadió 2-metilpropanodioato de 1,3-dimetilo (7,65 ml, 57,48 mmol) en partes. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos. Una solución de 2-(bromometil)-1-fluoro-3-nitrobenceno (13,0 g, 55,6 mmol) en DMF (40 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción agitada y se continuó la agitación a 0 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 veces 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 veces 100 ml) y salmuera (50 ml), a continuación, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío, para dar el Compuesto del título (15,84 g, 90,5 %) en forma de un aceite de color naranja. 8h (500 MHz, CDCb) 7,65-7,60 (m, 1H), 7,32 (td, J 8,2, 5,5 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 3,68 (d, J 2,2 Hz, 2H), 3,65 (s, 6H), 1,26 (d, J 1,7 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 187
5-fluoro-3-met¡l-2-oxo-1,2.3.4-tetrah¡droqu¡nol¡na-3 -carboxilato de metilo
A una solución de Producto intermedio 186 (95 %, 15,8 g, 50 mmol) en ácido acético (250 ml) se añadió hierro (11,2 g, 0,2 mol) en partes. La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 2,5 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite, lavando con EtOAc, a continuación, se concentró al vacío. Se añadió agua (300 ml) al residuo, seguido de HCl 2 M hasta aproximadamente pH 2. Se añadió EtOAc (300 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 veces 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), a continuación, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida, para proporcionar el Compuesto del título (11,3 g, 90 %) en forma de un sólido de color beige. 8h (500 MHz, CDCb) 7,96 (s, 1H), 7,14 (td, J 8,2, 5,9 Hz, 1H), 6,79-6,72 (m, 1H), 6,56 (d, J 7,9 Hz, 1H), 3,68 (s, 4H), 3,59 (d, J 16,3 Hz, 1H), 2,82 (d, J 16,3 Hz, 1H), 1,55 (s, 4H).
PRODUCTO INTERMEDIO 188
5-fluoro-3-met¡l-3.4-d¡h¡dro-1 H-quinolin-2-ona
El Producto intermedio 187 (5,00 g, 21,08 mmol) se disolvió en metanol (20 ml) y se añadió una solución acuosa de hidróxido de potasio (2 M, 42 ml). La mezcla se calentó a 90 °C durante 30 minutos, antes de enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se acidificó con HCl 3 M y el residuo se extrajo con EtOAc (150 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 veces 50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se calentó a 170 °C en N2 hasta que había cesado el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, a continuación, el sólido de color marrón bruto se recristalizó a partir de EtOAc en ebullición, para proporcionar el Compuesto del título (2,42 g, 60,9 %) en forma de un sólido de color beige. Sh (500 MHz, CDCla) 7,96 (s, 1H), 7,13 (td, J 8,1, 6,0 Hz, 1H), 6,74 (t, J 8,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J 7,9 Hz, 1H), 3,21-3,05 (m, 1H), 2,72­ 2,51 (m, 2H), 1,31 (d, J 6,5 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 189
1-[(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l1-5-fluoro-3-met¡l-1.2.3.4-tetrah¡droqu¡nol¡n-2-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 34 y el Producto intermedio 188 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 164. Sh (250 MHz, CDCb) 8,44 (d, J 6,5 Hz, 1H), 7,22-7,09 (m, 2H), 6,86 (d, J 8,3 Hz, 1H), 6,77 (t, J 8,5 Hz, 1H), 5,71 (d, J 16,4 Hz, 1H), 5,24 (d, J 16,3 Hz, 1H), 3,06 (dd, J 15,6, 5,6 Hz, 1H), 2,82-2,64 (m, 1H), 2,51 (s, 4H), 1,36 (d, J 6,8 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 190
1-[(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l1-5-fluoro-3-met¡l-1.2.3.4-tetrah¡droqu¡nol¡n-2-ona (Enantiómero A)
Preparado a partir del Producto intermedio 189 mediante SFC usando una columna ChiralPak AD (250 mm x 20 mm, 5 |jm). El eluyente fue MeOH/CO2 al 40 % (se añadió dietilamina como modificador). El caudal fue de 50 ml/minuto a una longitud de onda de 234 nm. 5h (500 MHz, CDCb) 8,43 (d, J 6,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,16-7,11 (m, 1H), 6,86 (d, J 8,3 Hz, 1H), 6,76 (t, J 8,4 Hz, 1H), 5,70 (d, J 16,3 Hz, 1H), 5,24 (d, J 16,3 Hz, 1H), 3,06 (dd, J 15,9, 5,7 Hz, 1H), 2,73 (tt, J 12,7, 6,8 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,49 (dd, J 16,0, 11,2 Hz, 4H), 1,36 (d, J 6,9 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 191
1-r(6-bromo-7-fluoro-2-metilimidazor1,2-alpiridin-3-il)metill-5-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ona (Enantiómero B)
Preparado a partir del Producto intermedio 189 mediante SFC usando una columna ChiralPak AD (250 mm x 20 mm, 5 jm ). El eluyente fue MeOH/CO2 al 40 % (se añadió dietilamina como modificador). El caudal fue de 50 ml/minuto a una longitud de onda de 234 nm. 5h (500 MHz, CDCb) 8,43 (d, J 6,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,86 (d, J 8,3 Hz, 1H), 6,76 (t, J 8,4 Hz, 1H), 5,70 (d, J 16,3 Hz, 1H), 5,24 (d, J 16,3 Hz, 1H), 3,06 (dd, J 15,9, 5,6 Hz, 1H), 2,73 (tt, J 12,8, 6,8 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,49 (dd, J 16,0, 11,1 Hz, 4H), 1,36 (d, J 6,9 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 192
2,2-dimetilpropanoato de 2.2-dicloro-3-oxoc¡clobut¡lo
A una mezcla agitada de pivalato de vinilo (30 g, 234 mmol) y zinc (31 g, 474 mmol) en éter de dietilo (250 ml) se añadió una solución de cloruro de 2,2,2-tricloroacetilo (34 ml, 304 mmol) en éter de dietilo (250 ml) gota a gota durante 2,5 h en un baño de agua, al tiempo que se mantenía la temperatura de reacción a 15-30 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo (200 ml). El filtrado se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), a continuación, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío, para proporcionar el Compuesto del título(68 g, 97 % al 80 % de pureza) en forma de un líquido de color naranja. Sh (500 MHz, CDCb) 5,40 (dd, J 8,4, 6,2 Hz, 1H), 3,70 (dd, J 18,9, 8,4 Hz, 1H), 3,39 (dd, J 18,9, 6,2 Hz, 1H), 1,28 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 193
2.2-d¡met¡lpropanoato de 3-oxociclobutilo
Se añadió zinc (74 g, 1,1 mol) a ácido acético (200 ml), al tiempo que se agitaba, y la suspensión se enfrió en un baño de hielo. El Producto intermedio 192 (80 %, 68 g, 228 mmol) en ácido acético (300 ml) se añadió gota a gota durante 2 h. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h, a continuación, se filtró y se lavó con DCM (100 ml). El filtrado se diluyó con acetato de etilo (800 ml), a continuación, se lavó secuencialmente con agua (3 veces 250 ml), una solución acuosa saturada de NaHCO3 (3 veces 250 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El aceite de color marrón resultante (30 g) se purificó mediante una cromatografía ultrarrápida en seco en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-10 % en heptanos, para proporcionar el Compuesto del título (11 g, 28 %) en forma de un aceite incoloro transparente. Sh (500 MHz, CDCb) 5,26-5,19 (m, 1H), 3,51-3,40 (m, 2H), 3,19-3,07 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 194
2,2-dimetilpropanoato de 3-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-h¡drox¡c¡clobut¡lo
Se disolvió 5-bromo-2-yodopirimidina (16,7 g, 58,8 mmol) en DCM (200 ml) con agitación y se enfrió hasta -78 °C en N2. Se añadió n-butillitio en hexano (2,5 M, 23,5 ml) gota a gota y la mezcla se agitó durante 20 minutos a -78 °C. El Producto intermedio 193 (10 g, 58,8 mmol) en DCM (50 ml) se enfrió en un baño de hielo en seco y se añadió en una parte. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos, a continuación, se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, a continuación, se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl (50 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 veces 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante una cromatografía en columna, usando acetato de etilo al 0-30 % en heptano, para proporcionar el Compuesto del título (7,6 g, 35 %) en forma de un sólido de color amarillo. Sh (500 MHz, CDCb) 8,78 (s, 2H), 5,22-5,14 (m, 1H), 3,03-2,93 (m, 2H), 2,67-2,58 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 195
1-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)c¡clobutano-1.3-d¡ol
El Producto intermedio 194 (90 %, 6 g, 16,4 mmol) se disolvió en MeOH (120 ml) y se añadió K2CO3 (11,3 g, 82 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, a continuación, se diluyó con DCM (400 ml) y se lavó con agua (150 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para proporcionar el Compuesto del título (2,94 g, 73 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Sh (500 MHz, DMsO-d6) 8,98 (s, 2H), 5,63 (s, 1H), 5,08 (d, J 6,2 Hz, 1H), 4,09-3,92 (m, 1H), 2,87-2,79 (m, 2H), 2,28-2,14 (m, 2H).
PRODUCTO INTERMEDIO 196
3-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-h¡drox¡c¡clobutan-1-ona
A una solución de Producto intermedio 195 (2 g, 8,1 mmol) en DCM (200 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (4,1 g, 9,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, a continuación, la suspensión resultante se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con DCM (100 ml), a continuación, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-30 % en heptanos, para proporcionar el Compuesto del título (1,37 g, 69 %) en forma de un sólido blanquecino. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 9,04 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,69-3,55 (m, 2H), 3,37-3,21 (m, 2H).
PRODUCTO INTERMEDIO 197
3-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-r(terc-but¡ld¡metils¡l¡l)ox¡lc¡clobutan-1-ona
El Producto intermedio 196 (1,37 g, 5,64 mmol) se disolvió en DMF seca (20 ml) con agitación en N2 y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió 1H-imidazol (1,9 g, 28,18 mmol), seguido de terc-but¡l(cloro)d¡met¡ls¡lano (2,0 g, 13,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, a continuación, se diluyó con DCM (150 ml) y se lavó con agua (3 veces 50 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con DCM (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-20 % en heptanos, para proporcionar el Compuesto del título (1,6 g 79 %) en forma de un aceite de color naranja pálido. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 9,06 (s, 2H), 3,78-3,66 (m, 2H), 3,44-3,34 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 198
3-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-[(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡l-1-metilc¡clobutan-1-ol
El Producto intermedio 197 (1,35 g, 3,78 mmol) se disolvió en éter de dietilo seco (40 ml) en N2 con agitación, a continuación, se enfrió hasta 0 °C usando un baño de hielo. Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio en éter de dietilo (3 M, 2,52 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C, a continuación, se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) y agua (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 veces 50 ml), a continuación, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El aceite de color amarillo resultante se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con DCM al 0-100 % en heptano, seguido de acetato de etilo al 0-20 % en DCM, para proporcionar el Compuesto del título (1,19 g, 84 %), mezcla de isómeros cis y trans, en forma de un aceite transparente.
Isómero principal, aproximadamente el 70 % de abundancia: Sh (500 MHz, CDCb) 8,79 (s, 2H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,59-2,51 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), -0,14 (s, 6H).
Isómero menor, aproximadamente el 30 % de abundancia: Sh (500 MHz, CDCb) 8,79 (s, 2H), 2,78-2,63 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 199
5-bromo-2-((1s.3s)-1.3-b¡sr(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)oxilc¡clobut¡l)p¡r¡m¡d¡na
Preparado a partir del Producto intermedio 195 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 197. 8h (500 MHz, CDCb) 8,76 (s, 2H), 4,07 (p, J7,1 Hz, 1H), 3,07 (ddd, J 9,5, 6,9, 3,0 Hz, 2H), 2,42 (ddd, J 12,2, 6,3, 2,5 Hz, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,03 (s, 6H), -0,06 (s, 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 200
2-((1s,3s)-1,3-b¡sr(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡lc¡clobut¡l}-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡mid¡na Preparado a partir del Producto intermedio 199 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 43. 8h (500 MHz, CDCla) 8,76 (s, 2H), 4,07 (p, J 7,1 Hz, 1H), 3,07 (ddd, J 9,5, 6,9, 3,0 Hz, 2H), 2,42 (ddd, J 12,2, 6,3, 2,5 Hz, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,03 (s, 6H), -0,06 (s, 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 201
3-r(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡l-1-met¡l-3-r5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡din-2-¡llc¡clobutan-1-ol Preparado a partir del Producto intermedio 198 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 43. 8h (500 MHz, CDCb) 9,02 (s, 2H), 3,15-3,08 (m, 2H), 2,58-2,50 (m, 2H), 1,37 (s, 12H), 1,27 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), -0,16 (s, 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 202
íffl-N-(3-í5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-ríferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡lc¡clobut¡l¡deno}-2-met¡lpropano-2-sulfinam¡da
Se disolvió (R)-2-metilpropano-2-sulfinam¡da (1,12 g, 9,24 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (5 ml) y se sometió a tratamiento con el Producto intermedio 197 (3 g, 8,4 mmol), seguido de etóxido de titanio(IV) (2,1 g, 9,21 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó en N2 durante una noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM (150 ml) y se vertió sobre una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada en agitación (150 ml). La emulsión pesada resultante se agitó durante 5 minutos, a continuación, se hizo pasar sobre un lecho corto de Celite al vacío. El filtrado se transfirió a un embudo de separación y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 veces 100 ml), a continuación, la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se redujo al vacío. El aceite de color amarillo bruto resultante se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15-50 % en heptanos, para proporcionar el Compuesto del título (2,91 g, 72,3 %) en forma de un aceite de color amarillo. 8h (500 MHz, cD cb) 8,78 (d, J 6,6 Hz, 2H), 4,16 (dddd, J 90,0, 18,2, 5,5, 2,5 Hz, 1H), 3,86-3,59 (m, 2H), 3,52-3,43 (m, 1H), 1,26 (d, J 7,0 Hz, 9H), 0,92 (d, J 1,2 Hz, 9H), 0,03-0,03 (m, 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 203
(ffl-N-(3-(5-bromopirimidin-2-il)-3-r(terc-butildimetilsilil)oxilciclobutil}-2-metilpropano-2-sulfinamida
El Producto intermedio 202 (1,5 g, 3,26 mmol) se disolvió en THF (150 ml) en N2 y se enfrió hasta -50 °C antes de la adición de borohidruro de sodio (350 mg, 9,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -50 °C durante 30 minutos, a continuación, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h adicional. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con DCM (50 ml), a continuación, se lavó con una solución acuosa de NH4Cl (40 ml) y una solución acuosa de NaHCO3 (40 ml). Las capas acuosas se volvieron a combinar y se volvieron a extraer con DCM (2 veces 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron, a continuación, se concentraron a presión reducida, para proporcionar el Compuesto del título (1,15 g, 61,1 %) en forma de un aceite de color marrón/naranja viscoso. Sh (500 MHz, CDCb) 8,77 (s, 2H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,40 (d, J 7,1 Hz, 1H), 3,24-3,12 (m, 2H), 2,39 (ddd, J 16,2, 11,4, 8,5 Hz, 2H), 1,22 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), -0,06 (d, J 8,4 Hz, 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 204
(ffl-N-{3-(terc-butildimetilsilil)oxil-3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-illciclobutil}-2-metilpropano-2-sulfinamida
Preparado a partir del Producto intermedio 203 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 43. 8h (500 MHz, CDCb) 9,00 (s, 2H), 3,78 (h, J 7,6 Hz, 1H), 3,40 (d, J 7,1 Hz, 1H), 3,21 (ddt, J 23,9, 12,7, 5,8 Hz, 2H), 2,39 (ddd, J 16,4, 11,4, 8,5 Hz, 2H), 1,36 (s, 12H), 1,22 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), -0,08 (d, J 8,4 Hz, 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 205
2,2-dimetilpropanoato de 3-(5-bromopiridin-2-il)-3-hidroxiciclobutilo
Preparado a partir de 5-bromo-2-yodopiridina y el Producto intermedio 193 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 194. Sh (500 MHz, CDCb) 8,59-8,57 (m, 1H), 7,86 (dd, J 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J 8,4, 0,6 Hz, 1H), 5,00 (p, J 7,2 Hz, 1H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,66-2,59 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 206
2,2-dimetilpropanoato de 3-(5-bromopiridin-2-il)-3-r(terc-butildimetilsilil)oxilciclobutilo
Preparado a partir del Producto intermedio 205 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 197. 8h (500 MHz, CDCb) 8,59-8,57 (m, 1H), 7,76 (dd, J 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J 8,5, 0,6 Hz, 1H), 4,96 (p, J 7,1 Hz, 1H), 3,07 (ddd, J 10,1, 7,2, 2,8 Hz, 2H), 2,49 (ddd, J 10,0, 7,0, 3,0 Hz, 2H), 1,21 (s, 9H), 0,94 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 207
3-(5-bromopiridin-2-il)-3-r(terc-butildimetilsilil)oxilciclobutan-1-ol
Preparado a partir del Producto intermedio 206 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 195. 8h (500 MHz, CDCb) 8,57-8,55 (m, 1H), 7,77 (dd, J 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J 8,5, 0,5 Hz, 1H), 4,27 (p, J 7,1 Hz, 1H), 3,01 (ddd, J 9,6, 6,9, 2,9 Hz, 2H), 2,44-2,37 (m, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 208
3-(5-bromopiridin-2-il)-3-r(terc-butildimetilsilil)oxilciclobutan-1-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 207 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 196. 8h (500 MHz, CDCb) 8,60 (d, J 2,3 Hz, 1H), 7,84 (dd, J 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J 8,4 Hz, 1H), 3,80­ 3,72 (m, 2H), 3,42-3,34 (m, 2H), 0,95 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 209
(1s.3r)-3-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-[(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡l-1-met¡lc¡clobutan-1-ol
Preparado a part¡r del Producto intermedio 208 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 198. 6h (500 MHz. CDCb) 8.59 (d. J 2,3 Hz. 1H). 7.79 (dd. J 8.4. 2.4 Hz. 1H). 7.40 (d. J 8.4 Hz. 1H). 2.99­ 2.94 (m. 2H). 2.55-2.50 (m. 2H). 2.36 (s. 1H). 1.23 (s. 3H). 0.86 (s. 9H). -0.16 (s. 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 210
(1s.3r)-3-[(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡l-1-met¡l-3-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡llc¡clobutan-1-ol
Preparado a part¡r del Producto intermedio 209 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 43. 6h (500 MHz. CDCb) 8.88 (s. 1H). 8.03 (dd. J 7.9. 1.6 Hz. 1H). 7.47 (d. J7.9 Hz. 1H). 3.02-2.98 (m.
2H). 2.52 (d, J 13.1 Hz. 2H). 2.05 (s. 1H). 1.36 (s. 12H). 1.21 (s. 3H). 0.86 (s. 9H). -0.20 (s. 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 211
(1s.3r)-3-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-[(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡l-1-et¡lc¡clobutan-1-ol
Preparado a part¡r del Producto intermedio 197 y bromuro de et¡lmagnes¡o med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 198. 8h (500 MHz. CDCb) 8.78 (s. 2H). 3.08-3.02 (m. 2H). 2.48-2.43 (m.
2H). 1.38 (c. J 7.4 Hz. 2H). 0.87 (s. 9H). 0.84 (t. J 7.4 Hz. 3H). -0.14 (s. 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 212
(1s.3r)-3-[(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡l-1-et¡l-3-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llc¡clobutan-1-ol
Preparado a part¡r del Producto intermedio 211 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 43. 8h (500 MHz. CDCla) 9.01 (s. 2H). 3.13-3.07 (m. 2H). 2.48-2.43 (m. 2H). 1.37 (s. 14H). 0.88 (s. 9H).
0.83 (t. J7.4 Hz. 3H). -0.16 (s. 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 213
N-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)d¡met¡lsulfox¡m¡na
Un matraz de dos bocas seco de 25 ml equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca. una entrada de septo y un condensador de reflujo se cargó con acetato de palad¡o(II) (78 mg. 0.35 mmol) y 1.1'-b¡naftaleno-2.2'-d¡¡lb¡s(d¡fen¡lfosfano) (326 mg. 0.52 mmol) en una atmósfera de N2 y se ag¡tó en tolueno anh¡dro (40 ml) durante 20 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón. se añad¡eron 5-bromo-2-yodop¡r¡d¡na (99 %. 2 g. 6.97 mmol). sulfox¡m¡na (0.81 g.
8.72 mmol) y carbonato de ces¡o (3.18 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. a cont¡nuac¡ón. se dejó enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente. se d¡luyó con met¡l éter de terc-but¡lo (100 ml) y se f¡ltró a través de un tapón de Cel¡te. Los d¡solventes se ret¡raron al vacío y el res¡duo oleoso resultante se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en gel de síl¡ce. eluyendo con EtOAc al 20-100 % en heptanos. para proporc¡onar el Compuesto del título (1.57 g. 87.6 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. 5h (500 MHz. CD3OD) 8.18-8.15 (m. 1H). 7.66 (dd. J 8.7. 2.6 Hz. 1H). 6.68 (dd. J 8.7. 0.5 Hz. 1H). 3.38 (s. 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 214
D¡met¡l-N-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡llsulfox¡m¡na
Se suspend¡eron el Producto intermedio 213 (1.57 g. 6.3 mmol). 4.4.4'.4'.5.5.5'.5'-octamet¡l-2.2'-b¡-1.3.2-d¡oxaborolano (1.92 g. 7.56 mmol) y acetato de potas¡o (1.86 g. 18.91 mmol) en 1.4-d¡oxano anh¡dro (35 ml). La mezcla se desgas¡f¡có completamente con una corr¡ente de N2 durante 10 m¡nutos. a cont¡nuac¡ón. se somet¡ó a tratam¡ento con b¡s[3-(d¡fen¡lfosfan¡l)-c¡clopenta-2.4-d¡en-1-¡llh¡erro; d¡clorometano; d¡cloropalad¡o (257 mg.
0.32 mmol) y se calentó a 85 °C durante 3 h con ag¡tac¡ón. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente. a cont¡nuac¡ón. se d¡luyó con d¡clorometano y se f¡ltró a través de Cel¡te. lavando con d¡clorometano ad¡c¡onal. El f¡ltrado se concentró al vacío. El sól¡do oleoso de color oscuro bruto resultante se tr¡turó. repet¡damente. en éter de d¡et¡lo/heptano y se concentró al vacío. segu¡do de una tr¡turac¡ón f¡nal en heptano. El res¡duo se f¡ltró. lavando con más heptano. para dar el Compuesto del título (3.2 g. 68.6 %. aprox¡madamente el 40 % de pureza) en forma de un sól¡do de color marrón pál¡do. Sh (500 MHz. Cd 30D) 8.42 (s. 1H). 7.84 (d. J 7.9 Hz. 1H). 6.75 (d. J 7.3 Hz. 1H). 3.40 (s. 6H). 1.32 (s. 12H).
PRODUCTO INTERMEDIO 215
(2ft)-2-(4-bromo-2-cloro-6-n¡trofenox¡)propanoato de etilo
Preparado a partir de materiales de partida disponibles en el mercado mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 14. Sh (500 MHz, CDCb) 7,85 (d, J 2,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J 2,4 Hz, 1H), 4,89 (c, J 6,8 Hz, 1H), 4,16 (c, J 7,0 Hz, 2H), 1,66 (d, J 6,8 Hz, 3H), 1,23 (t, J 7,2 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 216
(2ft)-6-bromo-8-cloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 215 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 15. Sh (500 MHz, CDCb) 8,22 (s, 1H), 7,20 (d, J 2,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J 2,1 Hz, 1H), 4,75 (c, J 6,9 Hz, 1H), 1,27 (d, J 6,3 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 217
Ácido 2-metil-6-{metil(oxo)[(tnfluoroacetil)imino]-Á6-sulfanil}piridin-3-ilborónico
Preparado a partir del Producto intermedio 185 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 43. Sh (500 MHz, CD3OD) 8,19-8,09 (m, 1H), 8,05 (t, J 6,5 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,65 (s, 2H).
PRODUCTO INTERMEDIO 218
5-bromo-2-{(3-cloropropil)sulfanil]piridina
Se añadieron metóxido de sodio en polvo (1,08 g, 19,95 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (2,87 ml, 28,7 mmol) a una suspensión agitada de 5-bromopiridina-2-tiol (3,16 g, 16,63 mmol) en metanol anhidro (80 ml). La mezcla se calentó a 60 °C y se agitó en N2 durante 1,5 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se inactivó con agua-salmuera (1:1, 100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 veces 100 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), a continuación, se secó (MgSO4) y se redujo al vacío, para dar el Compuesto del título (3,92 g, 88 %) en forma de un sólido de color amarillo. Sh (500 MHz, CDCb) 8,50-8,44 (m, 1H), 7,58 (dd, J 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J 8,5, 0,6 Hz, 1H), 3,67 (t, J 6,4 Hz, 2H), 3,29 (t, J 6,9 Hz, 2H), 2,17 (p, J 6,6 Hz, 2H).
PRODUCTO INTERMEDIO 219
5-bromo-2-(3-cloropropanosulf¡n¡l)p¡r¡d¡na
Se añadió NaIO4 (9,56 g, 44,7 mmol) en forma de una suspensión en agua (10 ml) a una solución agitada de Producto intermedio 218 (80 %, 3,92 g, 11,76 mmol) en ácido acético (60 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después de este tiempo, se había formado un precipitado de color canela. La mezcla se sometió a tratamiento con agua (50 ml), tras lo que se disolvió parcialmente el precipitado. La mezcla ácida acuosa se transfirió con cuidado sobre una solución acuosa saturada de carbonato de potasio (250 ml), dando un pH final de aproximadamente 7. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 veces 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10 % (2 veces 100 ml), se secó (MgSO4) y se redujo al vacío. El aceite de color marrón bruto resultante (4,9 g) se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptanos. El aceite de color naranja resultante se volvió a disolver en EtOAc (50 ml) y se lavó con una solución acuosa al 10 % adicional de tiosulfato de sodio (50 ml). La fase orgánica incolora se separó, se secó (MgSO4) y se redujo al vacío para dar el Compuesto del título (2,4 g, 72 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. Sh (500 MHz, CDCb) 8,76-8,61 (m, 1H), 8,07 (dd, J 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J 8,3 Hz, 1H), 3,71-3,53 (m, 2H), 3,29 (ddd, J 13,5, 9,6, 5,8 Hz, 1H), 3,04 (ddd, J 13,5, 9,4, 5,4 Hz, 1H), 2,43-2,28 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 1H).
PRODUCTO INTERMEDIO 220
5-bromo-2-(c¡clopropanosulf¡n¡l)p¡r¡d¡na
Se añadió en partes NaH (60 % en aceite mineral; 0,37 g, 9,13 mmol) a una solución agitada de Producto intermedio 219 (2,15 g, 7,61 mmol) en DMF (35 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 10 minutos, a continuación, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó en N2 durante una noche. La mezcla se volvió a enfriar hasta 0 °C y, adicionalmente, se sometió a tratamiento con NaH (60 % en aceite mineral; 0,37 g, 9,13 mmol). Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, la mezcla se volvió a enfriar hasta 0 °C y, adicionalmente, se sometió a tratamiento con NaH (60 % en aceite mineral; 0,37 g, 9,13 mmol). Después de 1 h adicional a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió hasta 0 °C y se inactivó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (150 ml). Las capas se separaron y la fracción orgánica se lavó sucesivamente con agua (2 veces 100 ml) y salmuera (50 ml), a continuación, se secó (MgSO4) y se redujo al vacío para dejar un aceite de color amarillo pálido. Con el fin de lavar el aceite mineral residual, el residuo bruto se disolvió en acetonitrilo (100 ml) y se lavó con heptano (2 veces 100 ml). La fracción de acetonitrilo se redujo al vacío. La purificación del aceite de color naranja resultante en Biotage Isolera 4 (C18, SNAP, 120 g), eluyendo con MeCN al 0-23 % en agua enriquecida con ácido fórmico al 0,1 %, proporcionó el Compuesto del título (0,730 g, 39 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. 8h (500 MHz, CDCI3) 8,68 (d, J 2,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,84-7,80 (m, 1H), 2,41 (tt, J 8,1, 4,9 Hz, 1H), 1,19-1,05 (m, 2H), 1,04-0,96 (m, 1H), 0,79-0,69 (m, 1H).
PRODUCTO INTERMEDIO 221
N-[(5-bromopiridin-2-il)(ciclopropil)oxo-Á-6-sulfanilidenol-2,2,2-trifluoroacetamida
Preparado a partir del Producto intermedio 220 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 168. 8h (250 MHz, CDCb) 8,78 (d, J 1,5 Hz, 1H), 8,15 (dd, J 8,4, 2,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J 7,9Hz, 1H), 3,05 (tt, J 7,9, 4,8 Hz, 1H), 1,74 (ddt, J 10,1, 7,1, 5,2 Hz, 1H), 1,48-1,22 (m, 2H), 1,21-1,02 (m, 1H).
PRODUCTO INTERMEDIO 222
2-(2-cloro-6-nitrofenox¡)acetato de etilo
Preparado a partir de 2-cloro-6-nitrofenol y bromoacetato de etilo mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 19. 8h (250 MHz, CD3OD) 7,87-7,73 (m, 2H), 7,35 (t, J 8,2 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,26 (c, J 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J 7,1 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 223
8-cloro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 222 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 20. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 10,89 (s, 1H), 7,04 (d, J 6,5 Hz, 1H), 6,94 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J 6,1 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H).
PRODUCTO INTERMEDIO 224
2,2-dimetilpropanoato de 3-hidrox¡-3-met¡lc¡clobut¡lo
El Producto intermedio 193 (25 g, 146,88 mmol) se disolvió en éter de dietilo anhidro (300 ml) en N2 y la solución se enfrió hasta -30 °C. Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (3 M, 100 ml), a continuación, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1,5 h con agitación. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (300 ml) y se diluyó con agua (100 ml), a continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el Compuesto del título bruto (18 g, 32,9 %), que se usó sin una purificación adicional. Sh (500 MHz, CDCb) 4,66-4,59 (m, 1 H), 2,60-2,53 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 2h ), 1,38 (s, 3H), 1,19 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 225
2,2-dimetilpropanoato de 3-r(terc-butildimetilsilil)oxil-3-metilciclobutilo
El Producto intermedio 224 (50 %, 18 g, 48,32 mmol) se disolvió en DMF (300 ml) en N2 y la solución se enfrió hasta 0 °C con agitación. Se añadió imidazol (16,45 g, 0,24 mol), seguido de terc-butil(cloro)dimetilsilano (17,48 g, 0,12 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas a 50 °C, a continuación, se diluyó con metil éter de terc-butilo (500 ml) y se lavó con 1:1 de salmuera/agua (6 veces 600 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-15 % en heptanos, para proporcionar el Compuesto del título (12,8 g, 79,3 %) en forma de un aceite de color amarillo. Sh (500 MHz, cD cb) 4,63-4,56 (m, 1H), 2,55-2,49 (m, 2H), 2,18­ 2,11 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,18 (s, 9H), 0,90 (d, J 1,8 Hz, 9H), 0,10 (s, 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 226
3-[(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)oxil-3-met¡lc¡clobutan-1-ol
Preparado a partir del Producto intermedio 225 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 195. 8h (500 MHz, CD3OD) 3,84 (s, 1H), 2,42-2,36 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
PRODUCTO INTERMEDIO 227
3-[(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)oxil-3-met¡lc¡clobutan-1-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 226 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 196. Sh (500 MHz, CD3OD) 3,12 (s, 2H), 3,04 (s, 2H), 1,61 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,15 (s, 6 H).
PRODUCTO INTERMEDIO 228
(ft)-N-{3-[(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡l-3-met¡lc¡clobut¡l¡deno}-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Preparado a part¡r del Producto intermedio 227 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 201. Sh (500 MHz, CD3OD) 3,52-3,42 (m, 1H, ¡sómeros m¡xtos), 3,30-3,15 (m, 2 H, ¡sómeros m¡xtos), 3,14­ 3,06 (m, 1H, ¡sómeros m¡xtos), 1,54 (s, 3H, ¡sómero 1), 1,52 (s, 3H, ¡sómero 2), 1,24 (t, J 1,3 Hz, 9H, ¡sómeros m¡xtos), 0,92-0,90 (m, 9H, ¡sómeros m¡xtos), 0,14 (s, 6H, ¡sómeros m¡xtos).
PRODUCTO INTERMEDIO 229
(ft)-N-{1-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-[(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡l-3-met¡lc¡clobut¡l}-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
se añad¡ó n-but¡ll¡t¡o en hexanos (2,5 M, 1,76 ml) gota a gota a una soluc¡ón de 5-bromo-2-yodop¡r¡m¡d¡na (1,1 g, 3,85 mmol) en tolueno anh¡dro (50 ml) en una atmósfera de N2 a -50 °C. Después de 20 m¡nutos a -50 °C, El Producto intermedio 228 (95 %, 1,4 g, 4,19 mmol) se añad¡ó gota a gota en forma de una soluc¡ón en tolueno anh¡dro (30 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -50 °C durante 30 m¡nutos, a cont¡nuac¡ón, se calentó hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 2 h. La mezcla se d¡luyó con agua (100 ml) y EtOAc (150 ml), a cont¡nuac¡ón, se vert¡ó en salmuera (100 ml). La fase acuosa se d¡v¡d¡ó y se extrajo con EtOAc (4 veces 150 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (MgSO4) y se redujeron al vacío. La goma de color naranja oscuro resultante (2 g) se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en gel de síl¡ce, eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptanos. Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron y concentraron para proporc¡onar el Compuesto del título (380 mg, 11 %) en forma de una mezcla de d¡astereo¡sómeros. Sh (500 MHz, CD3OD) 8,89 (s, 2H, ¡sómero 2), 8,86 (s, 2H, ¡sómero 1), 3,29-3,22 (m, 2H, ¡sómero 1), 2,96 (dd, J 12,8, 4,9 Hz, 1H, ¡sómero 2), 2,74-2,69 (m, 2H, ¡sómeros m¡xtos), 2,69-2,60 (m, 2H, ¡sómeros m¡xtos), 1,56 (s, 3H), 1,21 (s, 9H, ¡sómero 1), 1,19 (s, 9H, ¡sómero 2), 0,91 (s, 6H, ¡sómero 2), 0,78 (s, 6H, ¡sómero 1), 0,12 (s, 3H, ¡sómero 2), 0,03 (s, 3H, ¡sómero 1).
PRODUCTO INTERMEDIO 230
(2ft)-8-fluoro-2-met¡l-6-(met¡lsulfan¡l)-4H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Una suspens¡ón de Producto intermedio 216 (455 mg, 1,75 mmol), fluoruro de z¡nc (410 mg, 3,92 mmol) y yoduro cuproso (210 mg, 1,08 mmol) en DMSO (4 ml) se calentó a 160 °C durante 20 h, a cont¡nuac¡ón, se dejó enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente. La mezcla bruta se d¡v¡d¡ó entre agua (70 ml) y EtOAc (70 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (70 ml) ad¡c¡onal y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua (70 ml) y salmuera (2 veces 30 ml), a cont¡nuac¡ón, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón del res¡duo med¡ante una cromatografía en gel de síl¡ce d¡o el Compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. m/z 226 [M-H]-.
PRODUCTO INTERMEDIO 231
(2ffl-8-cloro-N-¡soprop¡l-2-met¡l-3-oxo-4H-1,4-benzoxaz¡na-6-carboxam¡da
El Producto intermedio 216 (0,6 g, 2 mmol) se d¡solv¡ó en 1-met¡l-2-p¡rrol¡d¡nona (20 ml). Se añad¡eron tr¡et¡lam¡na (0,6 ml, 4 mmol) e ¡soprop¡lam¡na (0,4 ml, 5 mmol), segu¡do de d¡bromo[(S)-(-)-2,2'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-1,1'-b¡naft¡l]-palad¡o(II) (0,1 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h en una atmósfera de 0,5 MPa (5 bares) de CO, a cont¡nuac¡ón, se f¡ltró a través de un lecho corto de Cel¡te y se lavó con acetato de et¡lo. El d¡solvente se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo (50 ml) y se lavó con agua (20 ml), a cont¡nuac¡ón, se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró hasta sequedad. El res¡duo se tr¡turó con éter de d¡et¡lo, a cont¡nuac¡ón, se f¡ltró, para proporc¡onar el Compuesto del título (309 mg, 52 %) en forma de un sól¡do de color blanco. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 10,90 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 1,46 (m, 3H), 1,14 (m, 6H). CL-EM 283 [M+H]+.
PRODUCTO INTERMEDIO 232
Ác¡do [2-(2-met¡l-5-oxo-1.4-d¡azepan-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡llborón¡co
Preparado a part¡r de ác¡do 2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡lborón¡co y 2-met¡l-1,4-d¡azepan-5-ona med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 90. c L-EM m/z 251, TR de 0,31 m¡nutos.
PRODUCTO INTERMEDIO 233
Ác¡do [2-(7-met¡l-5-oxo-1.4-d¡azepan-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡llborón¡co
Preparado a partir de ácido 2-cloropirimidin-5-ilborónico y 7-metil-1,4-diazepan-5-ona mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 90. c L-EM m/z 251, TR de 0,35 minutos.
PRODUCTO INTERMEDIO 234
(2ft)-6-bromo-4-[(6-bromo-7-fluoro-2-metilimidazo[1.2-alpindin-3-il)metill-8-fluoro-2-metil-1.4-benzoxazin-3-ona Preparado a partir de los Productos intermedios 34 y 120 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. 89 o 164. CL-EM m/z 502. TR de 2.34 minutos.
PRODUCTO INTERMEDIO 235
8-fluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)pirimidin-5-ill-2-metil-imidazo[1.2-alpindin-3-il}metil)-3-oxo-1.4-benzoxazina-6-carboxilato de metilo
Preparado a partir de los Productos intermedios 107 y 239 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. 89 o 164. CL-EM m/z 524. TR de 2.24 minutos.
PRODUCTO INTERMEDIO 236
(2ft)-4-[(6-bromo-7-fluoro-2-metilimidazo[1.2-alpiridin-3-il)metill-8-fluoro-6-(3-hidroxioxetan-3-il)-2-metil-1.4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir de los Productos intermedios 34 y 238 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21, 89 o 164. CL-EM m/z 496. TR de 1.76 minutos.
PRODUCTO INTERMEDIO 237
(2S)-4-[(6-bromo-7-fluoro-2-metilimidazo[1.2-alpiridin-3-il)metill-8-fluoro-6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-metil-1.4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir de los Productos intermedios 34 y 243 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. 89 o 164. CL-EM m/z 482. TR de 2.40 minutos.
PRODUCTO INTERMEDIO 238
(2ffl-8-fluoro-6-(3-hidroxioxetan-3-il)-2-metil-4H-1.4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 120 y oxetan-3-ona mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 194. CL-EM m/z 252. TR de 2.48 minutos.
PRODUCTO INTERMEDIO 239
8-fluoro-3-oxo-4H-1.4-benzoxazina-6-carboxilato de metilo
Preparado a partir de 6-bromo-8-fluoro-4H-1.4-benzoxazin-3-ona mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 121. CL-EM: [M-H1+ m/z 224. TR de 1.10 minutos.
PRODUCTO INTERMEDIO 240
Ácido 8-fluoro-4-((7-fluoro-6-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)pinmidin-5-ill-2-metil-imidazo[1.2-alpiridin-3-il}metil)-3-oxo-1.4-benzoxazina-6-carboxílico
Preparado a partir del Producto intermedio 235 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 131. CL-EM: MH+ m/z 510. TR de 0.94 minutos.
PRODUCTO INTERMEDIO 241
M-¡soprop¡l-2-met¡l-3-oxo-4H-p¡rido[3.2-¿l[1.4loxaz¡na-6-carboxam¡da
Preparado a partir de (2R)-6-cloro-2-metil-4H-pirido[3.2-5l[1.4]oxazin-3-ona e isopropilamina mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 231. CL-EM: MH+ m/z 251. TR de 0.91 minutos.
PRODUCTO INTERMEDIO 242
(2ft)-4-[(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡ll-8-fluoro-6-(3-metox¡oxetan-3-¡l)-2-met¡l-1.4-benzoxazin-3-ona
El Producto intermedio 236 (83 mg. 0.17 mmol) se d¡solv¡ó en DMF (1.5 ml) y se enfr¡ó hasta 0 °C. Se añad¡ó h¡druro de sod¡o (7.3 mg. 0.18 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó ag¡tar durante 1 h antes de que se añad¡era el yodometano (12 pl. 0.20 mmol). La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar hasta temperatura amb¡ente durante una noche. a cont¡nuac¡ón. se d¡luyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo puro se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en columna ultrarráp¡da (MeOH:EtOAc. 0-15 %) para dar el Compuesto del título (50 mg. 58 %) en forma de un sól¡do de color blanco. HPLC-EM: MH+ m/z 508. TR de 1.91 m¡nutos.
PRODUCTO INTERMEDIO 243
(2S)-8-fluoro-6-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)-2-met¡l-4H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r de (2S)-6-bromo-8-fluoro-2-met¡l-4H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 161. CL-EM: MH+ m/z 240. TR de 1.99 m¡nutos.
PRODUCTO INTERMEDIO 244
3-met¡l-1.2.3.4-tetrah¡droqu¡nol¡n-2-ona
A una soluc¡ón ag¡tada de d¡¡soprop¡lam¡da de l¡t¡o (2 M en THF. 61.15 ml. 122.3 mmol) y tetrah¡drofurano anh¡dro (100 ml). prev¡amente enfr¡ado hasta 0 °C. se añad¡ó 3.4-d¡h¡droqu¡nol¡n-2(1H)-ona (9 g. 61.15 mmol) durante 10 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. a cont¡nuac¡ón. se enfr¡ó hasta -78 °C. Se añad¡ó yodometano (3.81 ml. 61.15 mmol) en una parte y la mezcla de reacc¡ón se dejó calentar hasta temperatura amb¡ente durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (200 ml). a cont¡nuac¡ón. se lavó con agua (2 veces 100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o y se f¡ltró. a cont¡nuac¡ón. el d¡solvente se ret¡ró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en gel de síl¡ce. usando un grad¡ente de acetato de et¡lo/heptano (acetato de et¡lo al 0-30 %). para dar el Compuesto del título (4.60 g. 45 % de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. 8h (500 MHz. DMSO-d6) 10.01 (s. 1H). 7.15 (d. J 8.0 Hz. 1H). 7.11 (d. J 7.7 Hz. 1H). 6.89 (td. J 7.4. 0.9 Hz. 1H). 6.84 (d. J 7.8 Hz. 1H). 2.92 (dd. J 15.6. 5.9 Hz.
1H). 2.62 (dd. J 15.5. 11.6 Hz. 1H). 2.56-2.44 (m. 1H). 1.11 (d. J 6.9 Hz. 3H). Método C de HPLC-EM: MH+ m/z 162. TR de 1.04 m¡nutos (96 %).
PRODUCTO INTERMEDIO 245
1-[(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡ll-3-met¡l-1.2.3.4-tetrah¡droqu¡nol¡n-2-ona
Preparado a part¡r de los Productos intermedios 34 y 244 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21, 89 o 164. 8h (500 MHz. DMSO-d6) 8.69 (d. J 6.8 Hz. 1H). 7.51 (d. J 9.6 Hz. 1H). 7.24-7.20 (m. 2H). 7.18 (d. J 7.7 Hz. 1H). 6.98 (ddd. J 8.2. 5.3. 3.2 Hz. 1H). 5.66 (d. J 16.5 Hz. 1H). 5.39 (d. J 16.5 Hz. 1H).
2.88 (dd. J 15.2. 5.3 Hz. 1H). 2.69 (dc. J 12.2. 6.3. 5.6 Hz. 1H). 2.58-2.53 (m. 1H). 2.27 (s. 3H). 1.19 (d. J 6.8 Hz.
3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 246
Ác¡do (1R5S.8ft)-3-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡ll-3-azab¡c¡clo[3.2.1loctano-8-carboxíl¡co Preparado a part¡r de 2-cloro-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡na y ác¡do (1R.5S)-3-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carboxíl¡co med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 90. 8h (500 MHz. CDCla) 8.58 (s. 2H). 4.60 (dd. J 13.2. 3.4 Hz. 2H). 3.03 (d. J 12.5 Hz. 2H). 2.72 (s. 2H).
2.69 (s. 1H). 1.83 (dd. J 8.0. 3.5 Hz. 2H). 1.52 (c. J 6.1 Hz. 2H). 1.31 (s. 12H).
PRODUCTO INTERMEDIO 247
4-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)oxan-4-ol
Preparado a part¡r de 2.5-d¡bromop¡r¡d¡na y tetrah¡dro-4H-p¡ran-4-ona med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 194. EM m/z 258.0/260.0 (M+H)+.
PRODUCTO INTERMEDIO 248
[4-(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)tetrah¡drop¡ran-4-¡llox¡(tr¡met¡l)s¡lano
Preparado a part¡r del Producto intermedio 247 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 42. 6h (500 MHz, CDCla) 8,60 (d, J 2,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 1H), 3,95-3,76 (m, 4H), 2,18 (ddd, J 14,7, 11,0, 4,8 Hz, 2H), 1,89 (dd, J 14,2, 2,5 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 249
{4-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡lltetrah¡drop¡ran-4-¡l)ox¡(tr¡met¡l)s¡lano
Preparado a part¡r del Producto intermedio 248 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 43. 6h (500 MHz, CDCb) 8,89 (s, 1H), 8,05 (dd, J 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J 7,9 Hz, 1H), 3,90 (td, J 11,1, 2,2 Hz, 2H), 3,82 (dt, J 11,3, 4,0 Hz, 2H), 2,22 (ddd, J 15,1, 11,3, 4,7 Hz, 2H), 1,91 (d, J 11,9 Hz, 2H), 1,35 (s, 12H), 0,00 (s, 9H).
PRODUCTO INTERMEDIO 250
5-bromo-4-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2-carbon¡tr¡lo
A una soluc¡ón de c¡anuro de sod¡o (6,18 g, 126,2 mmol) y DABCO (2,17 g, 19,41 mmol) en DMSO:H2O (1:1, 200 ml) se añad¡ó 5-bromo-2-cloro-4-met¡lp¡r¡m¡d¡na (20 g, 97,08 mmol en DMSO). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 h, a cont¡nuac¡ón, se d¡luyó con agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se separó y se secó sobre sulfato de sod¡o, a cont¡nuac¡ón, se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en columna en gel de síl¡ce, usando acetato de et¡lo al 20 % en hexanos como eluyente, para proporc¡onar el Compuesto del título (19 g, 67 %) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. 5h (500 MHz, CDCla) 8,80 (s, 1H), 2,62-2,80 (m, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 251
Ác¡do 5-bromo-4-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2-carboxíl¡co
El Producto intermedio 250 (25 g, 127 mmol) se d¡solv¡ó en una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o (15,2 g, 380,7 mmol en 100 ml de agua) y se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có med¡ante la ad¡c¡ón de HCl acuoso 1 N hasta un pH 2, a cont¡nuac¡ón, el compuesto se extrajo con metanol al 10 % en d¡clorometano. La capa orgán¡ca se separó y se secó sobre sulfato de sod¡o, a cont¡nuac¡ón, se evaporó a pres¡ón reduc¡da, para proporc¡onar el Compuesto del título (19 g, 69 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. 5h (400 MHz, CDCb) 8,87-9,02 (m, 1H), 2,79 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 252
5-bromo-4-met¡lp¡r¡m¡d¡na-2-carbox¡lato de et¡lo
A una soluc¡ón de Producto intermedio 251 (19 g, 87,9 mmol) en etanol (200 ml) se añad¡ó gota a gota ác¡do sulfúr¡co (8 ml) concentrado. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 12 h, a cont¡nuac¡ón, se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o, agua y salmuera, a cont¡nuac¡ón, se separó, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en columna (malla 100:200) en gel de síl¡ce, usando acetato de et¡lo al 30 % en hexanos como eluyente, para proporc¡onar el Compuesto del título (14 g, 65 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. 5h (400 Mh z , c Dc I3) 8,79-9,01 (m, 1H), 4,54 (c, J 7,14 Hz, 2H), 2,67-2,83 (s, 3H) 1,46 (t, J 7,14 Hz, 3H). CL-EM m/z 245 [M+1]+.
PRODUCTO INTERMEDIO 253
2-(5-bromo-4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol
A una soluc¡ón de Producto intermedio 252 (13,8 g, 56,55 mmol) en éter de d¡et¡lo (150 ml) a 0 °C se añad¡ó bromuro de met¡lmagnes¡o (soluc¡ón 3 M, 56 ml, 169,6 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 30 m¡nutos, a cont¡nuac¡ón, se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera, a cont¡nuac¡ón, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en columna en gel de síl¡ce, usando acetato de et¡lo al 20 % en hexanos como eluyente, para proporc¡onar el Compuesto del título (8,9 g, 68 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. 5h (400 MHz, CDCI3) 8 ,67 (s, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,48-1,65 (m, 6H). CL-EM m/z 233 [M+H]+.
PRODUCTO INTERMEDIO 254
(2ft)-4-[(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡ll-8-fluoro-2-met¡l-6-n¡tro-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
El Producto intermedio 35 (500 mg, 1,18 mmol) se disolvió en ácido acético glacial (5 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió ácido nítrico fumante de color rojo (1,5 ml, 28 mmol) en partes a 0 °C y la solución resultante se agitó durante 5 minutos, a continuación, se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo (aproximadamente 80 ml de volumen fundido) y se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 hasta aproximadamente un pH 7. El sólido que se formó se recogió mediante filtración y se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc en heptano, para producir el Compuesto del título (179 mg, 32 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 8h (500 MHz, CD3OD) 8,68 (d, J 6,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J 2,5, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J 9,8, 2,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J 8,9 Hz, 1H), 5,79 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,56 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,02 (c, J 6,8 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,68 (d, J 6,7 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 255
(2ffl-6-amino-4-r(6-bromo-7-fluoro-2-metilimidazor1,2-a1piridin-3-il)metil1-8-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
El Producto intermedio 254 (163 mg, 0,35 mmol) se disolvió en ácido acético (4 ml) y se añadió polvo de hierro (300 mg, 5,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C en un tubo sellado durante 2 h, a continuación, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (8 ml). El pH se ajustó hasta aproximadamente pH 8 mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. La suspensión resultante se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró hasta sequedad al vacío para producir el Compuesto del título (116 mg, 62 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Sh (500 MHz, CD3OD) 8,67 (d, J 6,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J 8,9 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,24 (dd, J 12,1, 2,1 Hz, 1H), 5,56 (d, J 16,3 Hz, 1H), 5,31 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,60 (c, J 6,6Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,54 (d, J 6,7 Hz, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 256
N-((2ffl-4-r(6-bromo-7-fluoro-2-metilimidazor1,2-a1piridin-3-il)metil1-8-fluoro-2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il}-2-metilpropanamida
El Producto intermedio 255 (102 mg, 0,23 mmol) se disolvió en DCM (2 ml) y se añadió cloruro de isobutirilo (30 pl, 0,29 mmol), seguido de DIPEA (80 pl, 0,46 mmol). La mezcla resultante se agitó en nitrógeno durante 1 h, a continuación, se lavó con agua (3 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con DCM (2 veces 3 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron hasta sequedad al vacío. El residuo se trituró con DCM (3 ml) y el sólido resultante se lavó con DCM (3 ml) para producir el Compuesto del título (70 mg, 59 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Sh (500 MHz, DMsO-d6) 9,85 (s, 1H), 8,76 (d, J 6,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J 9.6 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,11 (dd, J 12,4, 2,1 Hz, 1H), 5,53 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,34 (d, J16,6 Hz, 1H), 4,87 (c, J 6.6 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Hz, 3H), 1,05 (d, J 6,7 Hz, 6H). MH+ 506,90.
PRODUCTO INTERMEDIO 257
4-[(6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a1pirazin-3-il)metil1-8-cloro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 98 y el Producto intermedio 223 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21 u 89. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 8,85-8,74 (m, 2H), 7,59 (d, J 30,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J 38,2 Hz, 2H), 5,58 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 258
4-[(6-bromo-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a1piridin-3-il)metil1-8-cloro-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 34 y el Producto intermedio 223 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 164. Sh (500 MHz, CDCb) 8,51 (d, J 5,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J 24,7, 7,5 Hz, 2H), 6,94 (d, J 7,9 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 2,55 (s, 3H). HPLC-EM: MH+ m/z 426, TR de 1,07 minutos.
Ejemplo 1
4-{[6-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-2-metilimidazo[1,2-a1piridin-3-il1metil}-2H,3H,4H-pirido[3,2-;b1[1,41oxazin-3-ona
El Producto intermedio 7 (100 mg, 0,27 mmol), el ácido 6-(metilsulfonil)piridin-3-ilborónico (53 mg, 0,27 mmol) y una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (0,4 ml, 0,80 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano anhidro (6 ml) y la mezcla se desgasificó en nitrógeno durante 15 minutos. Se añadieron más solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (0,4 ml, 0,80 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0,01 mmol) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos antes de agitar con calentamiento a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (10 ml), a continuación, se filtró a través de un lecho corto de Celite y se concentró al vacío. El material bruto se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto del título (52 mg, 43,3 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Sh (250 MHz, DMSO-d6) 9,32 (s, 1H), 9,13 (d, J 1,6 Hz, 1H), 8,45 (dd, J 8,2, 2,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J 8,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J 4,8, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J 7,9, 4,8 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). CL-EM MH+ m/z 450.
Ejemplo 2
3-{[6-(4-metanosulfon¡lfen¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡llmet¡l}-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxazol-2-ona
El Producto intermedio 4 (300 mg, 0,95 mmol) se suspend¡ó en d¡clorometano (10 ml). Se añad¡ó gota a gota cloruro de t¡on¡lo (0,34 ml, 4,74 mmol) con ag¡tac¡ón cont¡nua a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. El d¡solvente se ret¡ró al vacío y el cloruro resultante se suspend¡ó en d¡clorometano (15 ml). La suspens¡ón se son¡có y el d¡solvente se ret¡ró al vacío. Se ag¡taron 1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (0,11 g, 0,79 mmol) y carbonato de ces¡o (0,74 g, 2,28 mmol) en DMF (5 ml) y el cloruro preparado se añad¡ó en forma de una suspens¡ón en DMF (10 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70 °C durante 30 m¡nutos, a cont¡nuac¡ón, se vert¡ó sobre agua (75 ml). El sól¡do resultante se recog¡ó med¡ante f¡ltrac¡ón y se lavó con heptano. El res¡duo bruto se pur¡f¡có en gel de síl¡ce, eluyendo con metanol al 0-5 % en d¡clorometano, segu¡do de la tr¡turac¡ón usando d¡clorometano y heptano, para proporc¡onar el Compuesto del título (67 mg, 20 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. Sh (250 MHz, DMSO-d6) 8,91 (s, 1H), 8,04 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,95 (d, J 8,5 Hz, 2H), 7,68 (dd, J 9,4, 1,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J 4,2 Hz, 2H), 7,17-7,06 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). CL-EM m/z 434.
Ejemplo 3
8-fluoro-4-{[6-(4-metanosulfon¡lfen¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡llmet¡l}-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
El Producto intermedio 4 (300 mg, 0,95 mmol) se suspend¡ó en d¡clorometano (10 ml). Se añad¡ó gota a gota cloruro de t¡on¡lo (0,34 ml, 4,74 mmol) con ag¡tac¡ón cont¡nua a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. El d¡solvente se ret¡ró al vacío y el cloruro resultante se suspend¡ó en d¡clorometano (15 ml). La suspens¡ón se son¡có, a cont¡nuac¡ón, el d¡solvente se ret¡ró al vacío. Se ag¡taron el Producto intermedio 20 (0,16 g, 0,95 mmol) y carbonato de ces¡o (0,74 g, 2,28 mmol) en DMF (5 ml) y el cloruro preparado se añad¡ó en forma de una suspens¡ón en DMF (10 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70 °C durante 30 m¡nutos, a cont¡nuac¡ón, se vert¡ó sobre agua (75 ml). El sól¡do resultante se recog¡ó med¡ante f¡ltrac¡ón y se lavó con heptano. El res¡duo bruto se pur¡f¡có en gel de síl¡ce, eluyendo con metanol al 0-25 % en d¡clorometano, segu¡do de d¡clorometano/metanol/amon¡aco (90:9:1). El mater¡al se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente sobre síl¡ce (B¡otage: cartucho KP-NH), eluyendo con metanol al 0-2 % en d¡clorometano, para proporc¡onar el Compuesto del título (28 mg, 7 %) en forma de un sól¡do de color blanco. Sh (250 MHz, DMSO-d6) 8,77 (s, 1H), 8,04 (d, J 8,6 Hz, 2H), 7,93 (d, J 8,6 Hz, 2H), 7,65 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J 8,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,11-6,94 (m, 2H), 5,64 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). CL-EM MH+ m/z 466,1.
Ejemplo 4
3-(r6-(4-metanosulfon¡lfen¡l)-2-met¡l¡m¡dazor1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡llmet¡l}-2H,3H-r1,3loxazolor4,5-;blp¡r¡d¡n-2-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 8 y ác¡do 4-(metanosulfon¡l)fen¡lborón¡co med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 9,25 (s, 1H), 8,24 (dd, J 5,3, 1,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7,99 (d, J 8,5 Hz, 2H), 7,71 (dd, J 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,69 (dd, J 9,4, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J 7,9, 5,3 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,59 (s, 3H). CL-EM m/z 435.
Ejemplo 5
8-(r6-(4-metanosulfon¡lfen¡l)-2-met¡l¡m¡dazor1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡llmet¡l}-6H,7H,8H-p¡r¡m¡dor5,4-M1,4loxaz¡n-7-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 13 y ác¡do 4-(metanosulfon¡l)fen¡lborón¡co med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 9,13 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,06 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7,96 (d, J 8,5 Hz, 2H), 7,66 (dd, J 9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J 9,3 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,53 (s, 3H). CL-EM m/z 449.
Ejemplo 6
1-(r6-(4-metanosulfon¡lfen¡l)-2-met¡l¡m¡dazor1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡lllmet¡lkiu¡nol¡n-2-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 17 y ác¡do 4-(metanosulfon¡l)fen¡lborón¡co med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 8,96 (s, 1H), 8,08-7,97 (m, 5H), 7,77 (dd, J 7,8, 1.3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J 9,4, 1,7 Hz, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,53 (d, J 8,6 Hz, 1H), 7,28 (t, J 7,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J9,5 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). CL-EM m/z 444.
Ejemplo 7
(2ffl-4-([6-(4-metanosulfon¡lfen¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡llmet¡l}-2-met¡l-2H.3H.4H-p¡r¡do[3.2-M1.4loxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 16 y ác¡do 4-(metanosulfon¡l)fen¡lborón¡co med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 8h (50o MHz. DMSO-d6) 9.16 (s. 1H). 8.11-8.07 (m. 1H). 8.05 (d. J 8.4 Hz.
2H). 7.94 (d. J 8.4 Hz. 2H). 7.64 (d. J 9.3 Hz. 1H). 7.56 (d. J 9.3 Hz. 1H). 7.43 (d. J 7.1 Hz. 1H). 7.10 (dd. J 7,9.
4.9 Hz. 1H). 5.64 (s. 2H). 4.95 (c. J 6.7 Hz. 1H). 3.28 (s. 3H). 2.48 (s. 3H). 1.48 (d. J 6.7 Hz. 3H). CL-EM m/z 463. Ejemplo 8
1-{[6-(4-metanosulfon¡lfen¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡llmet¡l)-1.2.3.4-tetrah¡droqu¡nol¡n-2-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 18 y ác¡do 4-(metanosulfon¡l)fen¡lborón¡co med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (500 MHz. CD3OD) 8.68 (s. 1H). 8.04 (d. J 8.4 Hz. 2H). 7.82 (d. J 8.4 Hz.
2H). 7.66 (dd. J 9.3. 1.6 Hz. 1H). 7.53 (d. J 9.3 Hz. 1H). 7.37 (d. J 8.2 Hz. 1H). 7.27 (t. J 7.8 Hz. 1H). 7.19 (d. J 7.3 Hz. 1H). 7.04 (t. J 7.4 Hz. 1H). 5.64 (s. 2H). 3.18 (s. 3H). 2.78 (dd. J 8.5. 5.4 Hz. 2H). 2.70 (dd. J 8.7. 5.2 Hz. 2H).
2.49 (s. 3H). CL-EM m/z 446.
Ejemplo 9
8-fluoro-4({6-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-al-p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 21 y 2-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llpropan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (500 MHz. DMSO-d6) 9.14 (s. 2H). 8.88 (s. 1H). 7.70 (dd. J 9.3. 1.7 Hz. 1H). 7.61 (d. J 9.3 Hz. 1H). 7.15 (d. J 8.2 Hz. 1H). 7.10-6.94 (m. 2H). 5.63 (s. 2H).
5.16 (s. 1H). 4.88 (s. 2H). 2.37 (s. 3H). 1.55 (s. 6H). CL-EM m/z 448.
Ejemplo 10
7-fluoro-3-({6-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-al-p¡r¡d¡n-3-¡l}met¡l)-2.3-d¡h¡dro-1.3-benzoxazol-2-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 23 y 2-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llpropan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (500 MHz. DMSO-d6) 9.14 (s. 2H). 8.89 (s. 1H). 7.74 (dd. J9.3. 1.7 Hz. 1H). 7.65 (d. J 9.3 Hz. 1H). 7.24 (td. J 8.3. 4.9 Hz. 1H). 7.10 (dd. J 10.0. 9.1 Hz. 1H).
7.01 (d. J 7.9 Hz. 1H). 5.54 (s. 2H). 5.15 (s. 1H). 2.57 (s. 3H). 1.55 (s. 6H). CL-EM m/z 443.
Ejemplo 11
3- ((6-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2H.3H-[1.3loxazolo[4.5-dlp¡r¡m¡d¡n-2-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 26 y 2-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llpropan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (500 MHz. CD3OD) 9.26 (s. 1H). 9.13 (s a. 2H). 8.78 (s. 1H). 8.42 (s a. 1H). 7.71 (d. J9.3 Hz. 1H). 7.59 (d. J9.3 Hz. 1H). 5.54 (s. 2H). 3.31 (s. 3H). 1.65 (s.
6H). CL-EM m/z 449.
Ejemplo 12
8-fluoro-4-([6-(6-metanosulfon¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡ll-met¡l)-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 21 y ác¡do 6-(metanosulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lborón¡co med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (250 Mh z . CDCb) 8.94 (d. J 1.5 Hz. 1H). 8.80 (s. 1H). 8.21 (d. J8.0 Hz. 1H). 8.17-8.09 (m. 1H). 7.73 (s. 1H). 7.53 (d. J 8.5 Hz. 1H). 6.98 (t. J 3,3 Hz. 2H). 6.94-6.83 (m. 1H). 5.54 (s.
2H). 4.75 (s. 2H). 3.30 (s. 3H). 2.68 (s. 3H). CL-EM m/z 467.
Ejemplo 13
4- (5-{3-(8-fluoro-3-oxo-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-4-¡l)met¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-6-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Preparado a partir del Producto intermedio 21 y 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 8,72 (s, 2H), 8,65 (s, 1H), 7,56 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J 9,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,07-6,94 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,83-3,75 (m, 4H), 3,48-3,41 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). CL-EM m/z 579.
Ejemplo 14
8-fluoro-4-({2-metil-6-[2-(morfolin-4-il)pinmidin-5-il1imidazo[1,2-a1pindin-3-il}metil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 21 y el Producto intermedio 90 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 8,72 (s, 2H), 8,66 (s, 1H), 7,56 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,08-6,94 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,80-3,75 (m, 4H), 3,72-3,67 (m, 4H), 2,37 (s, 3H). CL-EM m/z 475.
Ejemplo 15
Clorh¡drato de 8-fluoro-4-({2-metil-6-[2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il1imidazo[1,2-a1pindin-3-il}-metil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
El Ejemplo 13 (79 mg, 0,138 mmol) se d¡solv¡ó en 1,4-d¡oxano (1,1 ml). Se añad¡ó HCl en 1,4 d¡oxano (4 M, 0,35 ml, 1,38 mmol) gota a gota y la mezcla de reacc¡ón se calentó con ag¡tac¡ón a 50 °C durante 1 h. El d¡solvente se ret¡ró al vacío y el res¡duo se secó a alto vacío para proporc¡onar el Compuesto del título (71,4 mg, 96 %) en forma de un sól¡do de color be¡ge. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 9,33 (s, 2H), 9,12 (s, 1H), 8,90 (s, 2H), 8,29 (d, J9,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,13-7,03 (m, 2H), 5,72 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,11-4,03 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 2,47 (s, 3H). CL-EM MH+ m/z 474.
Ejemplo 16
(2ffl-8-fluoro-4-({6-[2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il1-2-metilimidazo[1,2-a1-pindin-3-il}metil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 29 y 2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]propan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 9,14 (s, 2H), 8,86 (s, 1H), 7,70 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,05 (td, J 8,3, 5,8 Hz, 1H), 7,03­ 6,97 (m, 1H), 5,71 (d, J 16,5 Hz, 1H), 5,59 (d, J 16,5 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,97 (c, J 6,7 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,52 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM m/z 462.
Ejemplo 17
1-(5-{3-[(8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)metil1-2-metil-imidazo[1,2-a1pindin-6-il}pinmidin-2-il)-4-met¡lp¡per¡d¡na-4-carbox¡lato de etilo
Preparado a partir del Producto intermedio 21 y el Producto intermedio 153 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 8,68 (s, 2H), 8,64 (s, 1H), 7,55 (dd, J 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,07-6,96 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,28 (dt, J 13,4, 4,3 Hz, 2H), 4,15 (c, J 7,1 Hz, 2H), 3,36-3,33 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,04 (d, J 13,7 Hz, 2H), 1,44 (ddd, J 13,7, 10,2, 3,9 Hz, 2H), 1,22 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,20 (s, 3H). CL-EM m/z 559.
Ejemplo 18
8-fluoro-4-({6-[6-(2-hidroxipropan-2-il)pindin-3-il1-2-metilimidazo[1,2-a1,2-a1piridin-3-il}metil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 21 y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-{2-[(trimetilsilil)oxi]propan-2-il}piridina mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1, seguido del tratamiento con TBAF a temperatura ambiente. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 8,82 (d, J 2,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,04 (dd, J 8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J 9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,06 (td, J 8,3, 5,7 Hz, 1H), 7,00 (t, J 8,7 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,31 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,50 (s, 6H). CL-EM m/z 447.
Ejemplo 19
8-fluoro-4-({2-metil-6-[2-(3-oxopiperazin-1-il)pinmidin-5-il1imidazo[1,2-a1piridin-3-il}metil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 21 y el Producto intermedio 147 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 6h (500 MHz, DMSO-d6) 8,76 (s, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,57 (dd, J 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,07-6,96 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,00-3,95 (m, 2H), 3,32-3,29 (m, 2H, en pico de agua), 2,37 (s, 3H). CL-EM m/z 488.
Ejemplo 20
Ácido 1-(5-{3-[(8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)metill-2-metilimidazo-[1,2-alpiridin-6-il}piridin-2-il)-4-metilpiperidina-4-carboxílico
El Ejemplo 17 (150 mg, 0,27 mmol) y el 1,4-dioxano (4,7 ml) se agitaron en un tubo a presión. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (2 M, 1,34 ml, 2,7 mmol) en partes y la mezcla de reacción se calentó con agitación continua a 100 °C durante 2 h. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó hasta pH 2­ 3 con HCl 4 M en 1,4-dioxano. El disolvente se retiró al vacío. El sólido se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 veces 20 ml). El residuo se dividió entre agua (3 ml) e isopropanol/cloroformo (1:1,3 ml). La fase orgánica se retiró por decantación y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con isopropanol/cloroformo (1:1,3 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, a continuación, el disolvente se retiró al vacío, para proporcionar el Compuesto del título (114,1 mg, 80 %) en forma de un sólido de color beige. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 12,48 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 8,22 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J 7,8 Hz, 1H), 7,12­ 7,03 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,30 (dt, J 13,3, 4,3 Hz, 2H), 3,39-3,35 (m, 2H, en pico de agua), 2,45 (s, 3H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,40 (ddd, J 13,7, 10,3, 3,9 Hz, 2H), 1,20 (s, 3H). CL-EM MH+ m/z 531.
Ejemplo 21
(2ffl-8-fluoro-2-metil-4-((2-metil-6-[2-(3-oxopiperazin-1-il)pirimidin-5-illmidazo-1,2-alpindin-3-il}metil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
El Producto intermedio 29 (150 mg, 0,37 mmol) y el Producto intermedio 147 (91 mg, 0,41 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano anhidro (4,5 ml). Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio (2 M, 0,56 ml, 1,11 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó con gas de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió un complejo de bis[3-(d¡fen¡lfosfan¡l)ciclopenta-2,4-d¡en-1-¡l]h¡erro-d¡cloropalad¡o-d¡clorometano (15 mg, 0,019 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó con gas de nitrógeno durante otros 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó con agitación en un tubo a presión a 100 °C durante 1 h, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado que se formó se recogió mediante filtración. Se añadieron acetato de etilo (25 ml) y agua (20 ml) al filtrado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (15 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio, a continuación, el disolvente se retiró al vacío. El residuo y el precipitado se combinaron y se purificaron en sílice (Biotage, 10 g), eluyendo con metanol al 0-10 % en diclorometano, para proporcionar el Compuesto del título (82,7 mg, 44 %) en forma de un sólido blanquecino. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 8,75 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,57 (dd, J 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,04 (td, J 8,3, 5,8 Hz, 1H), 6,99 (t, J 8,9 Hz, 1H), 5,69 (d, J 16,5 Hz, 1H), 5,55 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,96 (c, J 6,7 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,00-3,94 (m, 2H), 3,36-3,30 (m, 2H, en pico de agua), 2,35 (s, 3H), 1,51 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM MH+ m/z 502.
Ejemplo 22
8-fluoro-4-((2-metil-6-[6-(piperazin-1-il)pindin-3-illimidazo[1,2-alpiridin-3-il}-metil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
El Producto intermedio 30 (258 mg, 0,43 mmol) se agitó en 1,4-dioxano (4 ml) y se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 50 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta aproximadamente 1 ml y se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 30 minutos, a continuación, se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó en sílice (cartucho SCX, 2 g), eluyendo con metanol y amoniaco metanólico 7 M, a continuación, se concentró al vacío, para proporcionar el Compuesto del título (66 mg, 32 %) en forma de un sólido de color crema. 5h (500 MHz, CD3OD) 8,50 (s, 1H), 8,35 (d, J2,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J 9,3, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,02 (td, J 8,4, 5,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J 20,4, 9,2 Hz, 2H), 5,62 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,59 (s, 1H), 3,62-3,56 (m, 4H), 3,02-2,95 (m, 4H), 2,52 (s, 3H). CL-EM MH+ m/z 473.
Ejemplo 23
(1S,5ffl-3-(5-(3-[(8-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)metill-2-metilimidazo[1,2-alpindin-6-il}pirimidin-2-¡l)-3-azabic¡clo[3.2.1loctano-8-carbox¡lato de metilo
El Producto intermedio 21 (0,2 g, 0,51 mmol) y el Producto intermedio 154 (0,31 g, 1,08 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (15 ml). Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio (2 M, 0,75 ml, 1,50 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio(N) (18 mg, 0,03 mmol), a continuación, la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 120 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua (50 ml), a continuación, la mezcla se extrajo usando acetato de etilo (70 ml). Se añadió salmuera (30 ml) y la fase acuosa se volvió a extraer usando acetato de etilo (3 veces 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó en sílice (Biotage, 25 g), eluyendo con metanol al 0-10 % en diclorometano, seguido de la trituración usando heptano en acetato de etilo, para proporcionar el Compuesto del título (121,5 mg, 42 %) en forma de un sólido de color blanco. 6h (500 MHz, CDCla) 8,49 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,61 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J 9,2 Hz, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 6,88-6,79 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,55 (dd, J 13.0, 2,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,07 (d, J 12,6 Hz, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,67 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,94-1,74 (m, 2H), 1,58 (d, J 7,9 Hz, 2H). CL-EM MH+ m/z 556.
Ejemplo 24
(2R)-8-fluoro-4-{[6-(3-metanosulfonilfenil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]-metil}-2-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
El Producto intermedio 29 (160 mg, 0,4 mmol) y ácido 3-(metanosulfonil)fenilborónico (87 mg, 0,44 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano anhidro (3 ml). Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio (2 M, 0,59 ml, 1,18 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó con gas de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió un complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladio-diclorometano (16 mg, 0,02 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó con gas de nitrógeno durante otros 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó continuamente y se calentó en un tubo a presión a 100 °C durante 1 h, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto del título (41,6 mg, 22 %) en forma de un sólido de color blanco. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 8,74 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,01 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J 7,8 Hz, 1H), 7,80 (t, J 7,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J 9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J 5, 10, 15 Hz, 1H), 6,99 (t, J 8,9 Hz, 1H), 5,71 (d, J 16,5 Hz, 1H), 5,60 (d, J 16,4 Hz, 1H), 4,96 (c, J 6,7 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,52 (d, J 6,7 Hz, 3H); pico de Me en DMSO. CL-EM MH+ m/z 480.
Ejemplo 25
Ácido_________ (1r.4r)-4-(5-{3-[(8-fluoro-3-oxo-1.4-benzoxaz¡n-4-¡l)met¡l1-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-a1-pir¡d¡n-6-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)ciclohexanocarboxíl¡co
El Producto intermedio 32 (140 mg, 0,26 mmol) y etóxido de sodio 2 M en etanol (0,64 ml) [preparado recientemente mediante la disolución de metal de sodio (1,15 g) en etanol (25 ml) y el calentamiento a reflujo a 80 °C durante 1 h] se agitaron en etanol (10 ml) y se calentaron a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se concentró al vacío. Se añadió agua (2 ml) y la mezcla se acidificó con HCl 4 N (20 eq.) en 1,4-dioxano, a continuación, se concentró al vacío. La mezcla se disolvió en tolueno (5 ml) y se concentró al vacío. El residuo se acidificó hasta pH 2 con HCl 4 M en 1,4-dioxano, a continuación, se dividió entre 2-propanol:cloroformo (1:1; 50 ml) y agua (3 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo adicionalmente en 2-propanol:cloroformo (2 veces 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto del título (14 mg, 10,5 %) en forma de un sólido de color crema. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 9,02 (s, 2H), 8,79 (s, 1H), 7,63 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J 8,2 Hz, 1H), 6,98 (ddd, J 5,0, 10.0, 15,0 Hz, 1H), 6,94 (t, J 5,0 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 2,82 (tt, J 5,0, 11,8 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (tt, J 5,0, 10,0 Hz, 1H), 2,04-1,97 (m, 4H), 1,66-1,55 (m, 2H), 1,51-1,40 (m, 2H). CL-EM MH+ m/z 498.
Ejemplo 26
(2ffl-8-fluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il]-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}metil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
El Producto intermedio 35 (278 mg, 0,5 mmol) y 2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]propan-2-ol (146 mg, 0,55 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano anhidro (5 ml). Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio (2 M, 0,75 ml, 1,5 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó con gas de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió un complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladio-diclorometano (20 mg, 0,025 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó con gas de nitrógeno durante otros 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó con agitación continua en un tubo a presión a 100 °C durante 1 h, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo (25 ml) y agua (20 ml) a la solución y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron, a continuación, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó en sílice (Biotage, 10 g), eluyendo con metanol al 0-10 % en diclorometano, seguido de HPLC preparativa. El residuo se trituró en éter para dar el Compuesto del título (73,1 mg, 30 %) en forma de un sólido de color blanco. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 9,03 (d, J 1,1 Hz, 2H), 8,77 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J 11,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,05 (td, J 8,3, 5,8 Hz, 1H), 7 ,03 -6 ,97 (m, 1H), 5 ,65 (d, J 16 ,6 Hz, 1H), 5 ,54 (d, J 16 ,6 Hz, 1H), 5 ,20 (s, 1H), 4 ,94 (c, J 6 ,6 Hz, 1H), 2 ,30 (s, 3H ), 1,56 (s, 6H ), 1 ,50 (d, J 6 ,7 Hz, 3H ). C L -E M M H m /z 480 ,5.
Ejemplo 27
(2ft)-6,8-fluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
El Producto intermedio 38 (220 mg, 0,45 mmol) y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol (131 mg, 0,49 mmol) se d¡solv¡eron en 1,4-d¡oxano anh¡dro (5 ml). Se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de carbonato de sod¡o (2 M, 0,67 ml, 1,35 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có con gas de n¡trógeno durante 10 m¡nutos. Se añad¡ó un complejo de b¡s[3-(d¡fen¡lfosfan¡l)c¡clopenta-2,4-d¡en-1-¡l]h¡erro-d¡doropalad¡o-d¡dorometano (18 mg, 0,022 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có con gas de n¡trógeno durante otros 5 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se calentó con ag¡tac¡ón cont¡nua a 100 °C durante 1 h, a cont¡nuac¡ón, se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente. Se añad¡eron acetato de et¡lo (25 ml) y agua (20 ml) a la mezcla de reacc¡ón. La capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (20 ml). Las fases orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o y se f¡ltraron, a cont¡nuac¡ón, el d¡solvente se ret¡ró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có en síl¡ce (B¡otage, 10 g), eluyendo con metanol al 0-10 % en d¡clorometano, a cont¡nuac¡ón, se tr¡turó en éter de d¡et¡lo, para proporc¡onar el Compuesto del título (139,1 mg, 60 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 9,03 (d, J 0,8 Hz, 2H), 8,79 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J 11,2 Hz, 1H), 7,24 (dt, J 10,5, 2,0 Hz, 1H), 7,15-7,07 (m, 1H), 5,65 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,51 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,93 (c, J 6,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), I , 48 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM MH+ m/z 498.
Ejemplo 28
Ác¡do_______ 4-(5-{3-[(8-fluoro-2-met¡l-3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-4-¡l)met¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-6-¡llp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
El Producto intermedio 40 (223 mg, 0,4 mmol) y etóx¡do de sod¡o [preparado rec¡entemente med¡ante la d¡soluc¡ón de metal de sod¡o (1,15 g) en etanol (25 ml) y el calentam¡ento a reflujo a 80 °C durante 1 h] se d¡solv¡eron en etanol (10 ml) y se calentaron con ag¡tac¡ón a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con una soluc¡ón saturada de cloruro de amon¡o y se concentró al vacío. Se añad¡ó agua (2 ml) y la soluc¡ón se ac¡d¡f¡có con HCl 4 M (20 eq.) en 1,4-d¡oxano, a cont¡nuac¡ón, se concentró al vacío. La mezcla se d¡solv¡ó en tolueno (5 ml) y se concentró al vacío. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có hasta pH 2 con HCl 4 M en 1,4-d¡oxano, a cont¡nuac¡ón, se d¡v¡d¡ó entre 2-propanol:cloroformo (1:1,50 ml) y agua (3 ml). La capa acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente en 2-propanol:cloroformo (2 veces 10 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para proporc¡onar el Compuesto del título (20 mg, 9,5 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do. Sh (500 MHz, DMSo-d6) 9,06 (s, 2H), 8,81 (s, 1H), 7,67 (dd, J 9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,99 (t, J 9,2 Hz, 1H), 5,70 (d, J 16,5 Hz, 1H), 5,57 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,96 (c, J 6,7 Hz, 1H), 2,87 (tt, J 11,9, 3,1 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (tt, J I I , 9, 2,8 Hz, 1H), 2,10-2,00 (m, 4H), 1,65 (cd, J 14,7, 14,0, 3,8 Hz, 2H), 1,56-1,44 (m, 5H). CL-EM MH+ m/z 530.
Ejemplo 29
(2ffl-6,8-d¡fluoro-4-((7-fluoro-6-[2-(3-h¡drox¡oxetan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 38 y el Producto intermedio 43 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1, segu¡do del tratam¡ento con TBAF a temperatura amb¡ente. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 9,12 (d, J 1,2 Hz, 2H), 8,81 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J 11,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J 10,4 Hz, 1H), 7,15-7,07 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,66 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,52 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,05 (d, J 6,6 Hz, 2H), 4,93 (c, J 6,7 Hz, 1H), 4,74 (d, J 6,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,49 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM m/z 512.
Ejemplo 30
(2ft)-8-fluoro-4-({7-fluoro-2-met¡l-6-[2-(3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll¡m¡dazo-[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 35 y el Producto intermedio 147 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 8,62 (d, J 1,2 Hz, 2H), 8,57 (d, J 7,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,48 (d, J 11,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,09-6,98 (m, 2H), 5,65 (d, J 16,5 Hz, 1H), 5,53 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,94 (c, J 6,7 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,44-3,36 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Hz, 3H); se supone que el p¡co de CH2 se encuentra en d¡solvente. CL-EM m/z 520.
Ejemplo 31
(2 ft)-8 -fluo ro -4 -({7 -fluo ro -6 -[2 -(3 -h ¡d rox¡oxe tan -3 -¡l)p ¡r¡m ¡d ¡n -5 -¡ll-2 -m e t¡l-¡m ¡d azo [1.2 -a lp ¡r¡d ¡n -3 -¡l)m e t¡l)-2 -m e t¡l-3.4 -d ih ¡d ro -2 H -1.4 -b e n zo xa z in -3 -o n a
Preparado a part¡r del Producto intermedio 35 y el Producto intermedio 43 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. segu¡do del tratam¡ento con TBAF a temperatura amb¡ente. 8h (500 MHz. DMSO-d6) 9.12 (d. J 1.1 Hz. 2H). 8.79 (d. J 7.3 Hz. 1H). 7.57 (d. J 11.3 Hz. 1H). 7.16 (d. J 8.2 Hz. 1H). 7.06 (td. J 8.3. 5.8 Hz.
1H). 7.01 (t. J 8.7 Hz. 1H). 6.48 (s. 1H). 5.65 (d. J 16.6 Hz. 1H). 5.55 (d. J 16.6 Hz. 1H). 5.05 (d. J 6.6 Hz. 2H). 4.95 (c. J 6.7 Hz. 1H). 4.74 (d. J 6.6 Hz. 2H). 2.32 (s. 3H). 1.50 (d. J 6.7 Hz. 3H). CL-EM m/z 494.
Ejemplo 32
(2ff)-6.8-d¡fluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
El Producto intermedio 47 (145 mg. 0.23 mmol) se suspend¡ó en d¡clorometano (1.5 ml) y se enfr¡ó hasta 0 °C con ag¡tac¡ón. Se añad¡ó gota a gota ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0.2 ml. 2.59 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó calentar hasta temperatura amb¡ente. Se cont¡nuó la ag¡tac¡ón durante otras 2 h. El d¡solvente se ret¡ró al vacío y el res¡duo se tr¡turó en éter de d¡et¡lo para proporc¡onar la sal de tr¡fluoroacetato del Compuesto del título (130.1 mg. 92 %) en forma de un sól¡do de color rosa. 5h (500 MHz. DMSO-d6) 9.28-9.12 (m. 3H). 8.95 (d. J 7.0 Hz. 1H). 8.83 (s. 1H).
7.79 (d. J 10.7 Hz. 1H). 7.30 (d. J 10.2 Hz. 1H). 7.19-7.11 (m. 1H). 7.00 (s. 1H). 5.68 (d. J 16.7 Hz. 1H). 5.57 (d. J 16.7 Hz. 1H). 4.94 (c. J 6.7 Hz. 1H). 4.59 (dt. J 11.6. 7.0 Hz. 2H). 4.22-4.12 (m. 2H). 2.37 (s. 3H). 1.50 (d. J 6.7 Hz.
3H). CL-EM MH+ m/z 511.
Ejemplo 33
(2ffl-6.8-d¡fluoro-4-((7-fluoro-6-[2-(4-h¡drox¡tetrah¡drop¡ran-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 38 y el Producto intermedio 50 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. segu¡do del tratam¡ento con TBAF a temperatura amb¡ente. Sh (500 MHz. DMSO-d6) 9.07 (d. J 1.3 Hz. 2H). 8.79 (d. J 7.3 Hz. 1H). 7.57 (d. J 11.2 Hz. 1H). 7.27-7.20 (m. 1H). 7.15-7.07 (m. 1H). 5.65 (d. J 16.7 Hz. 1H). 5.51 (d. J 16.6 Hz. 1H). 5.35 (s. 1H). 4.93 (c. J 6.7 Hz. 1H). 3.81 (td. J 11.0. 2.2 Hz. 2H). 3.71 (dt. J 10.7. 3.7 Hz. 2H). 2.30 (s. 3H). 2.27-2.20 (m. 2H). 1.77 (d. J 12.1 Hz. 2H). 1.48 (d. J 6.7 Hz. 3H). CL-EM m/z 540.
Ejemplo 34
(2ffl-8-fluoro-4-((7-fluoro-6-[2-(1-h¡drox¡c¡clobut¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo-[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 35 y el Producto intermedio 53 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. segu¡do del tratam¡ento con TBAF a temperatura amb¡ente. Sh (500 MHz. DMSO-d6) 9.06 (d. J 1.3 Hz. 2H). 8.77 (d. J 7.3 Hz. 1H). 7.56 (d. J 11.2 Hz. 1H). 7.15 (d. J 8.2 Hz. 1H). 7.05 (td. J 8.3. 5.8 Hz.
1H). 7.00 (t. J 9.3 Hz. 1H). 5.70 (s. 1H). 5.65 (d. J 16.6 Hz. 1H). 5.54 (d. J 16.6 Hz. 1H). 4.94 (c. J 6.7 Hz. 1H). 2.72­ 2.65 (m. 2H). 2.35-2.33 (m. 2H). 2.32 (s. 3H). 1.96-1.87 (m. 1H). 1.81-1.70 (m. 1H). 1.50 (d. J 6.7 Hz. 3H). CL-EM m/z 492.
Ejemplo 35
(2ft)-8-fluoro-4-(1-{7-fluoro-6-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)et¡l)-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
El d¡astereo¡sómero no conoc¡do ¡nd¡v¡dual preparado a part¡r del Producto intermedio 55 y 2-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llpropan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz. CDCla) 8.81 (s. 2H). 7.92 (d. J 7.0 Hz. 1H). 7.30 (d. J 10.4 Hz. 1H). 6.91 (d. J 7.9 Hz. 1H). 6.87-6.74 (m. 2H). 6.60 (c. J 7.2 Hz. 1H). 4.72 (c. J 6.9 Hz. 1H). 4.59 (s. 1H). 2.72 (s. 3H). 2.06 (d. J 7.3 Hz. 3H). 1.65 (s. 6H).
1.61 (d. J 6.9 Hz. 3H). CL-EM m/z 494.
Ejemplo 36
(2ffl-8-fluoro-4-(1-(7-fluoro-6-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡llet¡l)-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
El d¡astereo¡sómero no conoc¡do ¡nd¡v¡dual preparado a part¡r del Producto intermedio 55 y 2-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llpropan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz. CDCla) 8.81 (s. 2H). 8.20 (d. J 6.4 Hz. 1H). 7.60 (d. J 10.1 Hz. 1H). 6.98-6.82 (m. 3H). 6.45 (c. J 7.0 Hz. 1H). 4.66 (c. J 6.7 Hz. 1H). 2.69 (s. 3H). 2.01 (d. J 7.3 Hz. 3H). 1.67 (s. 6H). 1.61 (d. J 6.7 Hz. 3H). CL-EM m/z 494.
Ejemplo 37
8-fluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2.2-d¡met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
El Producto intermedio 58 (200 mg. 0.28 mmol) y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol (100 mg. 0.38 mmol) se d¡solv¡eron en 1,4-d¡oxano (3 ml) y se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de carbonato de sod¡o 2 M (0,44 ml. 0,88 mmol). La mezcla resultante se desgas¡f¡có con una comente de n¡trógeno durante 5 m¡nutos, a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó un complejo de b¡s[3-(d¡fen¡lfosfan¡l)c¡clopenta-2,4-d¡en-1-¡l]h¡erro-d¡cloropalad¡od¡clorometano (12 mg. 0,01 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó con ag¡tac¡ón cont¡nua en un tubo sellado a 100 °C durante 1 h. a cont¡nuac¡ón, se d¡luyó con acetato de et¡lo (5 ml) y se lavó con agua (3 ml). La capa acuosa se volv¡ó a extraer con acetato de et¡lo (3 ml). a cont¡nuac¡ón, las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron al vacío. El res¡duo bruto se pur¡f¡có en síl¡ce (B¡otage, 10 g). eluyendo con metanol al 0-5 % en d¡clorometano. El res¡duo se suspend¡ó en agua (15 ml) y se son¡có durante 30 m¡nutos, a cont¡nuac¡ón, se f¡ltró, para proporc¡onar el Compuesto del título(65 mg. 46,3 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (500 MHz, DMSO-d6) 9.03 (s. 2H). 8,75 (d. J 7.2 Hz. 1H). 7,55 (d. J 11,1 Hz. 1H). 7,14 (d. J 7.9 Hz. 1H).
7,08-6,95 (m. 2H). 5,60 (s. 2H). 5,20 (s. 1H). 2.29 (s. 3H). 1,56 (s. 6H). 1,46 (s. 6H). CL-EM MH+ m/z 494.
Ejemplo 38
Sal de ác¡do fórm¡co de (2ft)-8-fluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(3-h¡drox¡-1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
El Producto intermedio 60 (195 mg. 0,37 mmol) se suspend¡ó en etanol (4 ml) y se añad¡ó formaldehído acuoso al 37 % (0,12 ml. 1,67 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos, a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (200 mg. 0,94 mmol). segu¡do de ác¡do acét¡co (0.1 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en n¡trógeno durante 16 h. a cont¡nuac¡ón, se somet¡ó a tratam¡ento con formaldehído acuoso al 37 % ad¡c¡onal (0,12 ml. 1,67 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o ad¡c¡onal (200 mg. 0,94 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en n¡trógeno durante 7 h. se calentó con ag¡tac¡ón cont¡nua a 50 °C durante 2 h. a cont¡nuac¡ón, se dejó enfr¡ar hasta temperatura amb¡ente. La mezcla se volv¡ó a someter a tratam¡ento con tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (200 mg. 0,94 mmol) y se ag¡tó en n¡trógeno durante 2 h. a cont¡nuac¡ón, se ¡nact¡vo con una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drógeno carbonato de sod¡o (15 ml). La soluc¡ón resultante se extrajo con d¡clorometano (2 veces 20 ml). El prec¡p¡tado que se formó se a¡sló med¡ante f¡ltrac¡ón. La capa acuosa se volv¡ó a extraer con d¡clorometano (2 veces 20 ml). El prec¡p¡tado que se formó se a¡sló med¡ante f¡ltrac¡ón. Los sól¡dos y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron al vacío. El res¡duo bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para proporc¡onar el Compuesto del título (26 mg. 12,8 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 8h (500 MHz. CD3OD) 9,12 (s. 2H). 8,76 (d. J7.0 Hz. 1H). 8,40 (s. 1H). 7,35 (d. J 10,8 Hz. 1H). 7,17 (d. J 8.4 Hz. 1H). 7,05 (td. J 8.4. 5.4 Hz. 1H). 6,90 (t. J 8.8 Hz. 1H). 5,69 (d. J 16,5 Hz. 1H). 5,54 (d. J 16,6 Hz. 1H). 4,82-4,71 (m. 3H). 4,40 (d, J 11,4 Hz. 2H). 3,12 (s. 3H). 2,48 (s. 3H). 1,55 (d. J 6.7 Hz. 3H). CL-EM MH+ m/z 507.
Ejemplo 39
(7^)-5-((6-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡l)-7-met¡l-5H.6H.7H-p¡r¡m¡do[4.5-M1.4loxaz¡n-6-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 63 y 2-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1,3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llpropan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (500 MHz. DMSO-d6) 9.36 (s. 2H). 9,22 (d. J 1.3 Hz. 1H). 9,10 (d. J 1.3 Hz. 1H). 8,61 (s. 1H). 8,51 (s. 1H). 5,69 (d, J 16,6 Hz. 1H). 5,64 (d. J 16,6 Hz. 1H).
5,32 (c. J 6.8 Hz. 1H). 5,19 (s. 1H). 2,39 (s. 3H). 1,58 (d. J 6.8 Hz. 3H). 1,55 (s. 6H). CL-EM m/z 447.
Ejemplo 40
(2^)-6.8-d¡fluoro-4-((6-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡l)-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 64 y 2-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1,3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llpropan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (500 MHz. DMSO-d6) 9.37 (s. 2H). 9,25 (d. J 1.2 Hz. 1H). 9,09 (d. J 1.2 Hz. 1H). 7,30-7,25 (m. 1H). 7,12 (ddd, J 11,5, 9.2. 2.7 Hz. 1H). 5,71 (d. J 16,7 Hz.
1H). 5,59 (d. J 16,6 Hz. 1H). 5,19 (s. 1H). 4,95 (c. J 6.7 Hz. 1H). 2,34 (s. 3H). 1,56 (s. 6H). 1,50 (d. J 6.7 Hz. 3H). CL-EM m/z 481.
Ejemplo 41
(2ft)-8-fluoro-4-({6-[2-(3-h¡drox¡oxetan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-al-p¡raz¡n-3-¡l)met¡l)-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro2H-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 65 y el Producto intermedio 66 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 6h (500 MHz, DMSO-d6) 9,46 (s, 2H), 9,29 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,14 (d, J 7,6 Hz, 1H), 7,09-6,95 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,73 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,64 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,05 (d, J 6,4 Hz, 2H), 4,98 (c, J 6,6 Hz, 1H), 4,74 (d, J 6,4 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,53 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM m/z 521.
Ejemplo 42
8-fluoro-4-((6-[2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-ill-2-metilimidazo[1,2-alpirazin-3-il}metil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 67 y 2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]propan-2-ol mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 9,38 (s, 2H), 9,25 (d, J 1,3 Hz, 1H), 9,09 (d, J 1,3 Hz, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 5,68 (s, 2H), 5,19 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,49 (s, 6H). CL-EM m/z 477.
Ejemplo 43
(2ffl-8-fluoro-4-((6-[2-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)pirimidin-5-ill-2-metil-imidazo[1,2-alpirazin-3-il}metil)-2-metil-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 50 y el Producto intermedio 66 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1, seguido del tratamiento con TBAF a temperatura ambiente. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 9,41 (s, 2H), 9,26 (d, J 1,1 Hz, 1H), 9,09 (d, J 1,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,08-6,97 (m, 2H), 5,72 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,63 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,98 (c, J 6,7 Hz, 1H), 3,81 (td, J 11,0, 2,1 Hz, 2H), 3,74-3,66 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,29-2,20 (m, 2H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,52 (d, J 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 44
(2ffl-4-({6-[2-(1,1-difluoroetil)pinmidin-5-ill-2-metilimidazo[1,2-alpirazin-3-il}metil)-8-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 66 y el Producto intermedio 70 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz, CD3OD) 9,48 (s, 2H), 9,22 (d, J 1,4 Hz, 1H), 9,02 (d, J 1,4 Hz, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 7,06 (td, J 8,4, 5,5 Hz, 1H), 6,93 (ddd, J 9,7, 8,5, 1,2 Hz, 1H), 5,75 (d, J 16,5 Hz, 1H), 5,63 (d, J 16,6 Hz, 1H), 4,80 (c, J 6,8 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,10 (t, J 18,6 Hz, 3H), 1,59 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM m/z 469. Ejemplo 45
(2ffl-6,8-difluoro-4-({7-fluoro-2-metil-6-[2-(3-oxopiperazin-1-il)pirimidin-5-ill-imidazo[1,2-alpindin-3-il}metil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 38 y el Producto intermedio 147 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 8,62 (d, J 1,2 Hz, 2H), 8,59 (d, J 7,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,48 (d, J 11,1 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 5,65 (d, J 16,5 Hz, 1H), 5,50 (d, J 16,4 Hz, 1H), 4,92 (c, J 6,7 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,00-3,95 (m, 2H), 3,35-3,30 (m, 2H, en pico de agua), 2,31 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM m/z 538.
Ejemplo 46
4-((6-[2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-ill-2-metilimidazo[1,2-alpirazin-3-il}-metil)-2H,3H,4H-pindo[4,3-bl[1,4loxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 71 y 2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]propan-2-ol mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (500 MHz, CD3OD) 9,36 (s, 2H), 9,17 (d, J 1,4 Hz, 1H), 9,02 (d, J 1,4 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,15 (d, J 5,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J 5,3 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,65 (s, 6H). CL-EM m/z 432.
Ejemplo 47
4-((7-fluoro-6-[2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-ill-2-metilimidazo[1,2-al-pindin-3-il}metil)-2H,3H,4H-pirido[3,2-bl[1,4loxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 73 y 2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]propan-2-ol mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 9,07 (d, J 7,5 Hz, 1H), 9 ,04 (d, J 1,3 Hz, 2H ), 8 ,00 (dd, J 4,8, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7 ,39 (dd, J 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7 ,06 (dd, J 7,9, 4 ,9 Hz, 1H), 5 ,59 (s, 2H ), 5 ,19 (s, 1H), 4 ,85 (s, 2H ), 2 ,47 (s, 3H), 1 ,56 (s, 6H ). C L -E M m /z 449.
Ejemplo 48
4-({6-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡raz¡n-3-¡l)-met¡l)-2H,3H,4H-p¡r¡do[3,2-¿l[1,4loxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 74 y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 9,38 (d, J 1,3 Hz, 1H), 9,30 (s, 2H), 9,02 (d, J 1,3 Hz, 1H), 7,95 (dd, J 4,8, 1,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J 7,9, 4.9 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 5,14 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,52 (s, 6H). CL-EM m/z 432.
Ejemplo 49
6,8-d¡fluoro-4-[(7-fluoro-6-{2-[3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡llp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡ll-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 77 y el Producto intermedio 148 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 8,65-8,60 (m, 3H), 7,56-7,41 (m, 2H), 7,23-7,17 (m, 1H), 7.10 (td, J 11,3, 10,2, 2,7 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,36 (d, J 10,4 Hz, 2H), 4,14 (d, J 10,2 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H). CL-EM m/z 565.
Ejemplo 50
(2ffl-6,8-d¡fluoro-2-met¡l-4-({2-met¡l-6-[2-(5-oxo-1,4-d¡azepan-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-¡m¡dazo[1,2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 64 y el Producto intermedio 78 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 9,01-8,94 (m, 4H), 7,70 (t, J 5,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J 10,4 Hz, 1H), 7,15-7,06 (m, 1H), 5,69 (d, J 16,5 Hz, 1H), 5,56 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,94 (c, J 6,7 Hz, 1H), 4,00 (t, J 7,7 Hz, 4H), 3,28-3,21 (m, 2H), 2,56-2,53 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM m/z 536.
Ejemplo 51
(2ffl-4-([6-(2-(3,7-d¡oxa-9-azab¡c¡do[3.3.1lnonan-9-¡l}p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡llmet¡l}-8-fluoro-2-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 35 y el Producto intermedio 106 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 8,62 (d, J 1,2 Hz, 2H), 8,60 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J 11,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,06 (td, J8,3, 5,8 Hz, 1H), 7,01 (t, J 8,7 Hz, 1H), 5,65 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,53 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,95 (c, J 6,7 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,79 (d, J 2,2 Hz, 2H), 3,77 (d, J 2,3 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM m/z 549.
Ejemplo 52
6,8-d¡fluoro-4-[(7-fluoro-6-(2-[3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡llp¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l-2,2-d¡met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 81 y el Producto intermedio 148 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 8,62 (d, J 1,3 Hz, 2H), 8,58 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J 11.1 Hz, 2H), 7,21 (d, J 10,0 Hz, 1H), 7,12 (ddd, J 11,5, 9,0, 2,7 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,37 (d, J 10,7 Hz, 2H), 4,15 (d, J 10,3 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,46 (s, 6H); OH en doblete a 7,49 ppm. CL-EM m/z 428.
Ejemplo 53
(2ffl-6,8-d¡fluoro-4-[(6-{2-[3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡llp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡ll-2-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 64 y el Producto intermedio 148 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 9,03-8,98 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 7,24 (d, J 10,4 Hz, 1H), 7,11 (ddd, J 11,4, 9,2, 2,7 Hz, 1H), 5,69 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,56 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,94 (c, J 6,7 Hz, 1H), 4,37 (d, J 10.2 Hz, 2H), 4,15 (d, J 10,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM m/z 562.
Ejemplo 54
(2S )-6.8 -d ¡fluoro -4 -[(6 -{2 -[3 -h ¡d rox¡-3 -(tr¡fluo rom e t¡l)aze t¡d ¡n -1 -¡llp ¡r¡m ¡d ¡n -5 -¡l)-2 -m e t¡l¡m ¡dazo [1.2 -a lp ¡raz¡n -3 -¡l)m e t¡ll-2 -m e t¡l-3.4 -d ih ¡d ro -2H -1.4 -be nzoxa z ¡n -3 -ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 84 y el Producto intermedio 148 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 6h (500 MHz, CD3OD) 8.95 (s. 2H). 8.93 (d. J 1.0 Hz. 1H). 8.86 (d. J 1.0 Hz. 1H).
7.06 (dt. J 10.0. 2.2 Hz. 1H). 6.81 (ddd. J 11.2. 8.9. 2.6 Hz. 1H). 5.73 (d. J 16.6 Hz. 1H). 5.54 (d. J 16.6 Hz. 1H). 4.78 (c. J 6.7 Hz. 1H). 4.44 (d. J 10.5 Hz. 2H). 4.16 (d. J 10.2 Hz. 2H). 2.52 (s. 3H). 1.59 (d. J 6.7 Hz. 3H). CL-EM m/z 562.
Ejemplo 55
(2ft)-6.8-d¡fluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(3-fluorooxetan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
A una soluc¡ón ag¡tada de Ejemplo 29 (0.31 g. 0.61 mmol) en d¡clorometano anh¡dro (21 ml) en n¡trógeno a 0 °C se añad¡ó BAST (soluc¡ón al 50 % en tolueno. 0.45 ml. 1.22 mmol) gota a gota durante 2 m¡nutos. Después de 10 m¡nutos. se ret¡ró el baño de enfr¡am¡ento y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta 0 °C. se ¡nact¡vó con agua (30 ml) y se bas¡f¡có hasta pH 8 usando una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o con ag¡tac¡ón cont¡nua. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con d¡clorometano (3 veces 30 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (30 ml). se secaron sobre sulfato de magnes¡o. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El mater¡al bruto se pur¡f¡có usando HPLC preparat¡va para proporc¡onar el Compuesto del título (110 mg. 36 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. 6h (500 MHz. DMSO-d6) 9.20 (s. 2H). 8.84 (d. J 7.3 Hz. 1H). 7.59 (d. J 11.3 Hz. 1H). 7.27-7.20 (m. 1H).
7.16-7.08 (m. 1H). 5.65 (d. J 16.6 Hz. 1H). 5.52 (d, J 16.6 Hz. 1H). 5.19 (dd. J 8.2. 1.2 Hz. 1H). 5.15 (dd. J 8.2.
1.2 Hz. 1H). 5.03 (dd. J 8.2. 1.2 Hz. 1H). 4.99 (dd. J 8.2. 1.1 Hz. 1H). 4.93 (c. J 6.7 Hz. 1H). 2.31 (s. 3H). 1.49 (d. J 6.7 Hz. 3H). CL-EM MH+ m/z 514.
Ejemplo 56
6.8-d¡fluoro-4-((6-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-al-p¡raz¡n-3-¡l}met¡l)-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 85 y 2-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llpropan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz. DMSO-d6) 9.36 (s. 2H). 9.24 (d. J 1.2 Hz. 1H). 9.10 (d. J 1.2 Hz. 1H). 7.24 (d. J 10.2 Hz. 1H). 7.16-7.07 (m. 1H). 5.66 (s. 2H). 5.19 (s. 1H). 4.87 (s.
2H). 2.37 (s. 3H). 1.56 (s. 6H). CL-EM m/z 467.
Ejemplo 57
(2ft)-6.8-d¡fluoro-2-met¡l-4-({2-met¡l-6-[2-(3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-¡m¡dazo[1.2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡l)-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 64 y el Producto intermedio 147 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz. DMSO-d6) 9.02-8.96 (m. 4H). 8.15 (s. 1H). 7.24 (d. J 10.4 Hz. 1H).
7.15-7.06 (m. 1H). 5.69 (d. J 16.6 Hz. 1H). 5.56 (d. J 16.6 Hz. 1H). 4.94 (c. J 6.6 Hz. 1H). 4.26 (s. 2H). 4.04-3.94 (m.
2H). 2.32 (s. 3H). 1.50 (d. J 6.6 Hz. 3H). CL-EM m/z 521.
Ejemplo 58
6.8-d¡fluoro-4-({6-[2-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazo[1.2-alp¡raz¡n-3-¡l}met¡l)-2.2-d¡met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 86 y el Producto intermedio 149 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz. DMSO-d6) 8.99 (d. J 1.2 Hz. 1H). 8.94 (d. J 1.2 Hz. 1H). 8.93 (s. 2H).
7.23 (d, J 10.2 Hz. 1H). 7.17-7.06 (m. 1H). 5.67 (s. 1H). 5.63 (s. 2H). 3.99 (d. J 9.1 Hz. 2H). 3.95 (d. J 9.1 Hz. 2H).
2.32 (s. 3H). 1.47 (s. 6H). 1.45 (s. 3H). CL-EM m/z 552.
Ejemplo 59
(2ffl-6.8-d¡fluoro-4-((6-[2-(3-fluorooxetan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-al-p¡raz¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
A una soluc¡ón de Producto intermedio 87 (0.17 g. 0.34 mmol) en d¡clorometano anh¡dro (12 ml) en un matraz de dos bocas. en n¡trógeno a 0 °C. se añad¡ó BAST (50 % en tolueno. 0.25 ml. 0.67 mmol) gota a gota. Después de 10 m¡nutos. se ret¡ró el baño de enfr¡am¡ento y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente durante 35 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta 0 °C. se ¡nact¡vo med¡ante la ad¡c¡ón de agua (12 ml). a cont¡nuac¡ón.
se basificó hasta pH 8 usando una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5,5 ml) con agitación continua. Las dos fases se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (3 veces 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto del título (74 mg, 44 %) en forma de un sólido de color beige. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 9,53 (s, 2H), 9,34 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,33-7,22 (m, 1H), 7,18-7,07 (m, 1H), 5,71 (d, J 16,7 Hz, 1H), 5,60 (d, J 16,7 Hz, 1H), 5,21-5,18 (m, 1H), 5,17-5,13 (m, 1H), 5,05-5,01 (m, 1H), 5,00-4,97 (m, 1H), 4,98-4,93 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM MH+ m/z 497.
Ejemplo 60
(2S)-6,8-difluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-ill-2-metilimidazo[1,2-alpiridin-3-il}metil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 88 y el Producto intermedio 149 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 8h (500 MHz, DMSO-d6) 8,54 (d, J 7,4 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,46 (d, J 11,1 Hz, 1H), 7,21 (dt, J 10,6, 1,5 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J 11,5, 9,0, 2,7 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,65 (d, J 16,5 Hz, 1H), 5,49 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,92 (c, J 6,7 Hz, 1H), 3,98 (d, J 9,0 Hz, 2H), 3,95 (d, J 9,1 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,48 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1,45 (s, 3H). CL-EM m/z 524.
Ejemplo 61
(2ffl-6,8-difluoro-4-[(7-fluoro-6-{2-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-ill-pirimidin-5-il}-2-metilimidazo[1,2-alpiridin-3-il)metil-2-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 38 y el Producto intermedio 148 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 8,61 (d, J 1,3 Hz, 2H), 8,59 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,60-7,43 (m, 2H), 7,27-7,16 (m, 1H), 7,10 (ddd, J 11,6, 9,0, 2,8 Hz, 1H), 5,65 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,50 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,92 (c, J 6.7 Hz, 1H), 4,36 (d, J 10,9 Hz, 2H), 4,14 (d, J 10,2 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM m/z 496.
Ejemplo 62
Formiato de 7-fluoro-3-({7-fluoro-6-[2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-ill-2-metil-imidazo[1,2-alpiridin-3-il}metil)-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 89 y el Producto intermedio 149 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 8,59 (d, J 7,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J 1,2 Hz, 2H), 7,49 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,23 (td, J 8,3, 5,0 Hz, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 7,01 (d, J 7,9 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,01­ 3,90 (m, 5H), 2,53 (s, 3H), 1,45 (s, 3H). CL-EM m/z 479.
Ejemplo 63
(2ffl-6,8-difluoro-2-metil-4-((2-metil-6-r2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-illimidazo-r1,2-alpirazin-3-il}metil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 64 y el Producto intermedio 90 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 9,00 (d, J 0,9 Hz, 3H), 8,98 (s, 2H), 8,97 (d, J 0,9 Hz, 3H), 7,24 (dt, J 10,3, 1,7 Hz, 1H), 7,11 (td, J 10,5, 2,6 Hz, 1H), 5,70 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,56 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,95 (c, J 6,7 Hz, 1H), 3,80 (dd, J 4,5 Hz, 4H), 3,70 (dd, J 4,9 Hz, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM m/z 508.
Ejemplo 64
(2ffl-6,8-difluoro-4-((6-r2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-ill-2-metil-imidazor1,2-alpirazin-3-il}metil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 64 y el Producto intermedio 149 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 8,99 (d, J 1,1 Hz, 1H), 8,94 (d, J 1,2 Hz, 1H), 8,92 (s, 2H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,11 (ddd, J 11,5, 9,1, 2,8 Hz, 1H), 5,75-5,65 (m, 2H), 5,56 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,94 (c, J 6,7 Hz, 1H), 3,99 (d, J 9,0 Hz, 2H), 3,96 (d, J 9,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H). CL-EM m/z 508.
Ejemplo 65
6,8-difluoro-4-((7-fluoro-6-r2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-ill-2-metilimidazoH,2-alpiridin-3-il}metil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 81 y el Producto intermedio 149 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 6h (500 MHz, DMSO-d6) 8,60-8,41 (m, 3H), 7,46 (d, J 11,1 Hz, 1H), 7,19 (dt, J 15,2, 10,0 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J 11,6, 9,0, 2,8 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,97 (d, J 9,2 Hz, 3H), 3,94 (d, J 9,1 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). CL-EM m/z 539.
Ejemplo 66
(2ffl-8-fluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 35 y el Producto intermedio 149 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 6h (500 MHz, DMSO-d6) 8,55-8,49 (m, 3H), 7,46 (d, J 11,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,05 (td, J 8,3, 5,7 Hz, 1H), 7,00 (t, J 8,7 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,64 (d, J 16,5 Hz, 1H), 5,52 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,94 (c, J 6,7 Hz, 1H), 3,98 (d, J 9,0 Hz, 2H), 3,95 (d, J 9,1 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,49 (d, J 6,7 Hz, 3H), 1,46 (s, 3H). CL-EM m/z 507.
Ejemplo 67
6,8-d¡fluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 77 y el Producto intermedio 149 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 8,58 (d, J 7,4 Hz, 1H), 8,54 (s, 2H), 7,47 (d, J 11,1 Hz, 1H), 7,25-7,16 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,98 (d, J 9,0 Hz, 2H), 3,95 (d, J 9,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,46 (s, 3H). CL-EM m/z 511.
Ejemplo 68
2,2,6,8-tetrafluoro-4-((7-fluoro-6-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l}met¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 93 y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz, CDCb) 8,88 (s, 2H), 8,52 (dd, J 23,1, 6,0 Hz, 1H), 7,54-7,40 (m, 1H), 6,89 (d, J 8,9 Hz, 1H), 6,82 (t, J 8,7 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,67 (s, 6H). CL-EM m/z 520.
Ejemplo 69
(2S)-6,8-d¡fluoro-4-((6-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡raz¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 84 y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz, CD3OD) 9,36 (s, 2H), 9,12 (d, J 1,4 Hz, 1H), 9,01 (d, J 1,2 Hz, 1H), 7,10 (dt, J 10,0, 2,2 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J 11,4, 8,9, 2,8 Hz, 1H), 5,74 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,58 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,79 (c, J 6,7 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,65 (s, 6H), 1,59 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM m/z 481.
Ejemplo 70
2,2,6,8-tetrafluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benoxaz¡n-3-ona
El Producto intermedio 94 (69 mg, 0,1 mmol) se d¡solv¡ó en THF (3 ml), a cont¡nuac¡ón, se añad¡ó DIPEA (0,07 ml, 0,40 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó hasta -10 °C. Se añad¡ó 2,4,6-tr¡óx¡do de 2,4,6-tr¡prop¡l-1,3,5,2,4,6-tr¡oxatr¡fosf¡nano (0,18 ml, 0,30 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó cont¡nuamente durante 16 h. Se añad¡ó agua (10 ml) a la mezcla de reacc¡ón, segu¡do de la d¡luc¡ón con acetato de et¡lo (10 ml). La capa orgán¡ca se lavó con agua (2 veces 10 ml), a cont¡nuac¡ón, la capa acuosa se extrajo usando acetato de et¡lo (10 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron al vacío. El material bruto se pur¡f¡có usando HPLC preparat¡va, segu¡do de la recr¡stal¡zac¡ón de metanol y agua, para proporc¡onar el Compuesto del título (6 mg, 10 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 5h (500 MHz, CD3OD) 8,52 (d, J 7,1 Hz, 3H), 7,31 (d, J 10,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J 9,9 Hz, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,08 (c, J 9,3 Hz, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,56 (s, 3H). CL-EM MH+ m/z 547.
Ejemplo 71
(2S)-6,8-d¡fluoro-4-[(7-fluoro-6-12-[3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡ll-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡ll-2-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 88 y el Producto intermedio 148 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 6h (500 MHz, DMSO-d6) 8,61 (s, 1H), 8,59 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J 11,1 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,21 (dt, J 10,4, 2,2 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J 11,6, 9,0, 2,8 Hz, 1H), 5,65 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,50 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,92 (c, J 6,7 Hz, 1H), 4,36 (d, J 10,8 Hz, 2H), 4,14 (d, J 10,2 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM m/z 578.
Ejemplo 72
(2^)-6.8-d¡fluoro-4-((7-fluoro-2-met¡l-6-r2-(morfol¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1¡m¡dazo-r1.2-a1p¡r¡d¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 38 y el Producto intermedio 90 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 6h (500 MHz, DMSO-d6) 8,59 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,57 (d, J 7,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J 11,1 Hz, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,10 (ddd, J 11,4, 9,2, 2,8 Hz, 1H), 5,65 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,49 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,92 (c, J 6,7 Hz, 1H), 3,79 (t, J 4,3 Hz, 4H), 3,69 (t, J 4,5 Hz, 5H), 2,31 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM m/z 525.
Ejemplo 73
6,8-d¡fluoro-4-[(6-{2-[3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡l1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a1p¡raz¡n-3-¡l)met¡l1-2,2-d¡met¡l-3,4-dih¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 86 y el Producto intermedio 148 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 9,05-8,96 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,17­ 7,07 (m, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,37 (d, J 10,5 Hz, 2H), 4,15 (d, J 10,2 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,47 (s, 6H). CL-EM m/z 576.
Ejemplo 74
7-fluoro-3-((7-fluoro-6-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a1p¡nd¡n-3-¡l}met¡l)-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxazol-2-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 89 y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 9,03 (d, J 1,2 Hz, 2H), 8,78 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,24 (td, J 8,3, 4,9 Hz, 1H), 7,14-7,05 (m, 1H), 7,01 (d, J 7,9 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,19 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,56 (s, 6H). CL-EM m/z 452.
Ejemplo 75
(2ffl-6,8-d¡fluoro-4-({7-fluoro-2-met¡l-6-[2-(3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-¡m¡dazo[1,2-a1p¡nd¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 38 y el Producto intermedio 147 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 8,62 (s, 1H), 8,58 (d, J 7,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,48 (d, J 11,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J 10,7 Hz, 1H), 7,10 (td, J 11,4, 10,5, 2,6 Hz, 1H), 5,65 (d, J 16,5 Hz, 1H), 5,50 (d, J 16,6 Hz, 1H), 4,92 (c, J 6,7 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,98 (t, J 5,1 Hz, 2H), 2,53-2,51 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM m/z 536.
Ejemplo 76
2,2,6,8-tetrafluoro-4-[(7-fluoro-6-(2-[3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡l1-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-a1p¡nd¡n-3-¡l)met¡l1-3,4-dih¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
El Producto intermedio 95 (200 mg, 0,31 mmol) se disolvió en THF (5 ml), a continuación, se añadió DIPEA (0,22 ml, 1,25 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió hasta -10 °C. Se añadió 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (0,55 ml, 0,94 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 16 h. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción, seguido de la dilución con acetato de etilo (10 ml). Las capas se agitaron y se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (2 veces 10 ml), a continuación, la capa acuosa se extrajo usando acetato de etilo (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó en sílice (Biotage, 10 g), eluyendo con metanol al 0-6 % en diclorometano, seguido de la trituración de acetato de etilo en heptanos, para proporcionar el Compuesto del título (38 mg, 19 %) en forma de un sólido de color blanco. 5h (500 MHz, DMSO-d6) 8,67-8,56 (m, 3H), 7,47 (td, J20,5, 19,0, 10,0 Hz, 4H), 5,67 (s, 2H), 4,36 (d, J 10,3 Hz, 2H), 4,14 (d, J 10,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H). CL-EM MH+ m/z 601.
Ejemplo 77
(2R )-4 -((6 -[2 -(2 -h ¡d rox¡p ropan -2 -¡l)p ¡r¡m ¡d ¡n -5 -¡ll-2 -m e t¡l¡m ¡dazo [1.2 -a lp ¡raz¡n -3 -¡l}m e t¡l)-2 -m e t¡l-2H .3H .4H -p ¡r¡do [3.2 -¿ l[1.4 lo xa z ¡n -3 -o n a
Preparado a part¡r del Producto intermedio 96 y 2-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llpropan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 8h (500 MHz. DMSO-d6) 9.46 (d. J 1.4 Hz.
1H). 9.36 (s. 2H). 9.06 (d. J 1.3 Hz. 1H). 8.02 (dd. J 4.9. 1.4 Hz. 1H). 7.44 (dd. J 7.9. 1.4 Hz. 1H). 7.08 (dd. J 7.9.
4.9 Hz. 1H). 5.70 (d. J 15.3 Hz. 2H). 5.66 (d. J 16.5 Hz. 2H). 5.20 (s. 1H). 4.99 (d. J 6.7 Hz. 1H). 2.54 (s. 3H). 1.56 (s.
6H). 1.51 (d. J 6.7 Hz. 3H). CL-EM m/z 446.
Ejemplo 78
4-((7-fluoro-6-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-al-p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2H.3H.4H-p¡r¡do[4.3-8l[1.4loxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 97 y 2-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llpropan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (500 MHz. CD3OD) 9.01 (s. 2H). 8.79 (d. J 7.2 Hz. 1H). 8.48 (s. 1H). 8.14 (d. J 5.5 Hz. 1H). 7.36 (d. J 10.8 Hz. 1H). 7.04 (d. J 5.5 Hz. 1H). 5.69 (s. 2H).
4.88 (s. 2H). 2.55 (s. 3H). 1.65 (s. 6H). CL-EM m/z 449.
Ejemplo 79
(2ft)-6.8-d¡fluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 38 y el Producto intermedio 149 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz. DMSO-d6) 8.54 (d. J 7.4 Hz. 1H). 8.52 (d. J 1.4 Hz. 2H). 7.46 (d. J 11.1 Hz. 1H). 7.24-7.17 (m. 1H). 7.13-7.05 (m. 1H). 5.68 (s. 1H). 5.65 (d. J 16.6 Hz. 1H). 5.49 (d. J 16.5 Hz. 1H). 4.92 (c. J 6.7 Hz. 1H). 3.98 (d. J 9.0 Hz. 2H). 3.95 (d. J 9.1 Hz. 2H). 2.32 (s. 3H). 1.48 (d. J 6.7 Hz. 3H). 1.45 (s. 3H). CL-EM m/z 525.
Ejemplo 80
(2ffl-8-fluoro-4-[(7-fluoro-6-(2-[3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡llp¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡ll-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 35 y el Producto intermedio 148 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz. DMSO-d6) 8.62 (d. J 1.2 Hz. 2H). 8.58 (d. J 7.4 Hz. 1H). 7.49 (d. J 7.4 Hz. 1H). 7.48 (s. 1H). 7.15 (d. J 8.2 Hz. 1H). 7.06 (td. J 8.3. 5.7 Hz. 1H). 7.03-6.97 (m. 1H). 5.65 (d. J 16.5 Hz.
1H). 5.53 (d. J 16.5 Hz. 1H). 4.94 (c. J 6.7 Hz. 1H). 4.37 (d. J 10.6 Hz. 2H). 4.15 (d. J 10.2 Hz. 2H). 2.32 (s. 3H). 1.50 (d. J 6.7 Hz. 3H). CL-EM m/z 561.
Ejemplo 81
6.8-d¡fluoro-4-((7-fluoro-6-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo-[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2.2-d¡met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 80 y el Producto intermedio 107 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 88. Sh (500 MHz. DMSO-d6) 9.03 (s. 1H). 8.78 (d. J 7.3 Hz. 1H). 7.56 (d. J 11.2 Hz. 1H). 7.27-7.20 (m. 1H). 7.12 (ddd. J 11.5. 9.1. 2.7 Hz. 1H). 5.58 (s. 2H). 5.20 (s. 1H). 2.29 (s. 3H). 1.56 (s.
6H). 1.45 (s. 6H). CL-EM m/z 512.
Ejemplo 82
(2ffl-4-((6-[2-(3.7-d¡oxa-9-azab¡c¡clo[3.3.1lnonan-9-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazo[1.2-alp¡raz¡n-3-¡l}met¡l)-6.8-d¡fluoro-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 64 y el Producto intermedio 106 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (500 MHz. DMSO-d6) 9.02-8.98 (m. 4H). 7.27-7.22 (m. 1H). 7.15-7.07 (m. 1H).
5.69 (d. J 16.6 Hz. 1H). 5.56 (d. J 16.5 Hz. 1H). 4.95 (c. J 6.6 Hz. 1H). 4.55 (s. 2H). 4.04 (d. J 11.1 Hz. 4H). 3.78 (dd. J 10.8. 1.6 Hz. 4H). 2.33 (s. 3H). 1.50 (d. J 6.7 Hz. 3H). CL-EM m/z 549.
Ejemplo 83
(2ft)-6.8-d¡fluoro-4-({7-fluoro-2-met¡l-6-[2-(5-oxo-1.4-d¡azepan-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-3.4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 38 y el Producto intermedio 78 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 6h (500 MHz, DMSO-d6) 8,62-8,55 (m, 3H), 7,70 (t, J 5,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J 11,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J 10,5 Hz, 1H), 7,14-7,04 (m, 1H), 5,64 (d, J 16,5 Hz, 1H), 5,49 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,92 (c, J 6,7 Hz, 1H), 3,99 (t, J 7,4 Hz, 4H), 3,26-3,22 (m, 2H), 2,57-2,53 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,48 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM m/z 552.
Ejemplo 84
(2ffl-8-fluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
A una solución de Producto intermedio 105 (190 mg, 0,32 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió TBAF (1 N, 0,96 ml, 0,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo (15 ml) y agua (20 ml) a la mezcla de reacción. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron, a continuación, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (4 ml) y se lavó con agua (3 veces 4 ml), a continuación, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar el Compuesto del título (79,3 mg, 51 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 8h (500 MHz, DMSo-d6) 8,93 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,71 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J 11,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 7,00 (td, J9,3, 8,5, 1,3 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,65 (d, J 16,5 Hz, 1H), 5,54 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,93 (c, J 6,7 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,49 (d, J 6,7 Hz, 3H), 1,36 (c, J 4,1 Hz, 2H), 1,22 (c, J 4,1 Hz, 2H). CL-EM MH+ m/z 478,2.
Ejemplo 85
4-({6-[2-(3,3-d¡fluoro-1-h¡drox¡c¡clobut¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-al-p¡raz¡n-3-¡l}met¡l)-6,8-d¡fluoro-2,2-d¡met¡l-3,4-dih¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 86 y el Producto intermedio 101 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1, seguido del tratamiento con TBAF a temperatura ambiente. Sh (500 MHz, CDCb) 9,33 (s, 2H), 9,08 (d, J 1,3 Hz, 1H), 8,86 (d, J 1,4 Hz, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H), 6,67-6,61 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,08 (s, 1H), 3,52-3,37 (m, 2H), 3,10-2,97 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,60 (s, 6H). CL-EM m/z 543.
Ejemplo 86
(2ffl-4-((7-fluoro-6-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡nm¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-al-p¡nd¡n-3-¡l}met¡l)-2-metil-2H,3H,4H-p¡rido[3,2-M1,4loxaz¡n-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 108 y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (500 MHz, DMSO-d6) 9,08 (d, J 7.5 Hz, 1H), 9,03 (d, J 1,3 Hz, 2H), 8,01 (dd, J 4,9, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J 7,9, 4,9 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,96 (c, J6,7 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,48 (d, J6,7 Hz, 3H). CL-EM m/z 463.
Ejemplo 87
4-((7-fluoro-6-[2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡nm¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-al-p¡r¡d¡n-3-¡l}met¡l)esp¡ro[1,4-benzoxaz¡na-2,1'-ciclopropanl-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 118 y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (300 MHz, DMSO-d6) 9,03 (d, J 1.5 Hz, 2H), 8,77 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,30 (dd, J 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,10-7,01 (m, 2H), 6,96 (dd, J 7,8, 1,6 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 5,19 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,34-1,24 (m, 4H). CL-EM m/z 474.
Ejemplo 88
(2ffl-8-fluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡nm¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡nd¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-3-oxo-1,4-benzoxaz¡na-6-carboxilato de metilo
Preparado a partir del Producto intermedio 122 y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (300 MHz, DMSO-d6) 9,03 (d, J 1.6 Hz, 2H), 8,74 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,70-7,69 (m, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 5,72 (d, J 16,8 Hz, 1H), 5,64 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 5,12 (c, J 6,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,55 (d, J 7,9 Hz, 3H). CL-EM m/z 538.
Ejemplo 89
(2 ffl-7.8 -d ¡fluo ro -4 -({7 -fluo ro -6 -[2 -(1 -h ¡d ro x¡-1 -m e t¡le t¡l)p ¡r¡m ¡d ¡n -5 -¡ll-2 -m e t¡l-¡m ¡d azo [1.2 -a lp ¡r¡d ¡n -3 -¡l)m e t¡l)-2 -m e til-1.4 -b e n zo xa z in -3 -o n a
Preparado a part¡r del Producto intermedio 125 y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 8h (300 MHz, DMSO-d6) 9,03 (d, J 1.6 Hz, 2H), 8,76 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J 11,3, 1H), 7,21-7,09 (m, 2H), 5,65 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,53 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 5,01 (c, J 6,7 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,51 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM m/z 498.
Ejemplo 90
8-fluoro-4-((7-fluoro-6-[2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo-[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)esp¡ro[1.4-benzoxaz¡na-2,1'-c¡clopropanl-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 128 y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (300 MHz, DMSO-d6) 9,04 (d, J 1.6 Hz, 2H), 8,77 (d, J7,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,15-6,98 (m, 3H), 5,60 (s, 2H), 5,17 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), I , 56 (s, 6H), 1,36-1,33 (m, 4H). CL-EM m/z 492.
Ejemplo 91
8-fluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l>met¡l)esp¡ro[1.4-benzoxaz¡na-2,1'-c¡clopropanl-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 128 y el Producto intermedio 149 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (300 MHz, DMSO-d6) 8,52-8,50 (m, 3H), 7,47 (d, J 11,2, 1H), 7,15-6,98 (m, 3H), 5,66 (s, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,00-3,93 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,34 (s a, 4H). CL-EM m/z 519.
Ejemplo 92
8-fluoro-4-[(7-fluoro-6-(2-[3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡llp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡llesp¡ro[1.4-benzoxaz¡na-2.1'-c¡clopropanl-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 128 y el Producto intermedio 148 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (300 MHz, DMSO-d6) 8,62 (d, J 1,5 Hz, 2H), 8,57 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J I I , 1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,15-7,00 (m, 3H), 5,60 (s, 2H), 4,37 (d, J 10,9 Hz, 2H), 4,15 (d, J 10,3 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,37-1,34 (m, 4H). CL-EM m/z 573.
Ejemplo 93
(2ft)-5.6.8-tr¡fluoro-4-[(6-{2-[3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡llp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡ll-2-met¡l-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 111 y el Producto intermedio 148 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (400 MHz, DMSO-d6) 9,01 (m, 2H), 8,93 (d, J 1,1 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 5,83 (d, J 16.5 Hz, 1H), 5,57 (d, J 16,5 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,38 (d, J 10,5 Hz, 1H), 4,16 (d, J 10,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 2H), 1,50 (d, J 6,7 Hz, 3H), 1,50 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM m/z 442.
Ejemplo 94
4-{[2-met¡l-6-(4-met¡lsulfon¡lfen¡l)¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡llmet¡l>-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 116 y ác¡do 4-(met¡lsulfon¡l)fen¡lborón¡co med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (400 MHz, CDCl3/CD3OD) 8,63 (s, 1H), 8,01 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J 8.5 Hz, 2H), 7,52 (c, J 9,0 Hz, 2H), 7,20-7,22 (m, 1H), 6,92-7,10 (m, 3H), 5,52 (s, 2H), 4,64 (s, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). CL-EM m/z 448.
Ejemplo 95
2-(5-{7-fluoro-3-[(8-fluoro-3-met¡l-2.3-d¡h¡dro-1.4-benzoxaz¡n-4-¡l)met¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-6-¡l>p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol
Preparado a part¡r del Producto intermedio 115 y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (400 MHz, CDCb) 1,82 (d, J 6,4 Hz, 3H), 1,65 (s, 6H), 2,66 (s, 3H), 3,06-3,84 (m, 1H), 4,04 (d, J 10,8 Hz, 1H), 4,15 (d, J 10,8 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,56 (d, J 5,3 Hz, 1H), 4,85 (d, J 5,3 Hz, 1H), 6,66-6,73 (m, 2H), 6,83-6,96 (m, 1H), 7,78 (d, J 9,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J 6.6 Hz, 1H), 8,82 (s, 2H). CL-EM m/z 466.
Ejemplo 96
(2 ffl-8 -c lo ro -6 -fluo ro -4 -((6 -[2 -(3 -h ¡d rox¡-3 -m e t¡laze t¡d ¡n -1 -¡l)p ¡r¡m ¡d ¡n -5 -¡ll-2 -m e t¡l¡m ¡da zo [1.2 -a lp ¡raz¡n -3 -¡l}m e t¡l)-2 -m e til-1 ,4 -b e n zo xa z ¡n -3 -o n a
Preparado a part¡r del Producto intermedio 131 y el Producto intermedio 149 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 6h (300 MHz, DMSO-d6) 8.94 (m. 1H). 8.92 (m. 3H). 7.37 (dd. 1 H. J 10.3. 2.8 Hz).
7.21 (dd. 1H. J 8.4. 2.8 Hz). 5.64 (m. 3H). 4.97 (c. 1H. J 6.7 Hz). 3.98 (m. 4H). 2.33 (s. 3H). 1.50 (d. 3H. J 6.7 Hz).
1.46 (s. 3H). CL-EM m/z 524.
Ejemplo 97
(2ft)-8-cloro-4-({6-[2-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazo[1.2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡l)-2-met¡l-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 134 y el Producto intermedio 149 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 6h (300 MHz. DMSO-d6) 8.98 (m. 1H). 8.92 (m. 3H). 7.27 (dd. 1H. J 8.3. 1.0 Hz).
7.17 (m. 1H). 7.05 (m. 1H). 5.65 (m. 3H). 5.00 (c. J 6.9 Hz). 3.98 (m. 4H). 2.33 (s. 3H). 1.52 (d. 3H. J 6.7 Hz). 1.46 (s.
3H). CL-EM m/z 506.
Ejemplo 98
(2S)-8-fluoro-4-({6-[2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡l)-2-met¡l-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 135 y el Producto intermedio 142 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. 8h (300 MHz. DMSO-d6) 9.37 (s. 2H). 9.24 (d. 1H. J 1.4 Hz). 9.09 (d.
1H. J 1.3 Hz). 7.06 (m. 3H). 5.68 (c. 2H. J 16.6 Hz). 5.18 (s. 1H). 4.98 (c. 1H. J 6.7 Hz). 2.34 (s. 3H). 1.56 (s. 6H).
1.53 (d. 3H. J 6.7 Hz). CL-EM m/z 464.
Ejemplo 99
(2S)-8-fluoro-4-[(7-fluoro-6-{2-[3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡llp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡ll-2-met¡l-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 143 y el Producto intermedio 148 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (300 MHz. DMSO-d6) 8.58 (m. 3H). 7.47 (m. 2H). 7.07 (m. 3H). 5.58 (m. 2H). 4.94 (d. 1H. J 6.7 Hz). 4.25 (m. 4H). 2.32 (s. 3H). 1.49 (d. 3H. J 6.7 Hz). CL-EM m/z 562.
Ejemplo 100
(2S)-8-fluoro-4-((7-fluoro-6-[2-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 143 y el Producto intermedio 149 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (300 MHz. DMSO-d6) 8.53 (m. 3H). 7.45 (d. 1H. J 11.2 Hz). 7.06 (m. 3H). 5.58 (m.
3H). 4.94 (c. J 6.9 Hz). 3.99 (m. 4H). 2.32 (s. 3H). 1.48 (m. 6H). CL-EM m/z 507.
Ejemplo 101
(2ffl-4-((7-fluoro-6-[2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-8-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡do[3.2-M1.4loxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 107 y el Producto intermedio 138 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. Sh (400 MHz. DMSO-d6) 9.04 (m. 3H). 8.20 (d. 1H. J 5.1 Hz). 7.53 (d.
1H. J 11.4 Hz). 7.37 (d. 1H. J 5.2 Hz). 5.63 (s. 2H). 5.19 (m. 2H). 2.46 (s. 3H). 1.58 (s. 6H). 1.53 (d. 3H. J 6.8 Hz). CL-EM m/z 531.
Ejemplo 102
(2ffl-4-((6-[2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-al-p¡raz¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-8-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡do[3.2-M1.4loxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 139 y 2-[5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llpropan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (400 MHz. DMSO-d6) 9.41 (d. 1H. J 1,2 Hz), 9 ,37 (s, 2H ), 9 ,07 (d, 1H, J 1,1 Hz), 8 ,19 (d, 1H, J 5,1 Hz), 7 ,37 (d, 1H, J 5 ,2 Hz), 5,71 (s, 2H ), 5 ,20 (m, 2H), 2 ,49 (s, 3H), 1,55 (m, 9H ). C L -E M m /z 514.
Ejemplo 103
(2ft)-4-[(6-bromo-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡ll-8-fluoro-2-met¡l-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 28 y el Producto intermedio 98 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. 8h (400 MHz, DMSO-d6) 8,79 (d, 2H, J 1,7 Hz), 7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 5,65 (m, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,95 (c, 1H, J 6,6 Hz), 2,32 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J 6,7 Hz). CL-EM m/z 407.
Ejemplo 104
(2ft)-8-fluoro-4-({6-[2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡raz¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Ejemplo 103 y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 9,38 (s, 2H), 9,25 (d, 1H, J 1,3 Hz), 9,09 (d, 1H, J 1,2 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 5,73 (m, 1H), 5,64 (m, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,99 (d, 1H, J 6,7 Hz), 2,34 (s, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,52 (d, 3H, J 6,7 Hz). CL-EM m/z 463.
Ejemplo 105
(2ft)-4-[(6-bromo-7-fluoro-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡ll-8-fluoro-2-met¡l-3-oxo-1,4-benzoxaz¡na-6-carbon¡tr¡lo Preparado a part¡r del Producto intermedio 34 y el Producto intermedio 140 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 8,76 (d, 1H, J 6,7 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,56 (d, 1H, J 9,6 Hz), 5,66 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,10 (c, 1H, J 6,8 Hz), 2,30 (s, 3H), 1,55 (d, 3H, J 6,8 Hz). CL-EM m/z 450.
Ejemplo 106
(2ft)-8-fluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-3-oxo-1,4-benzoxaz¡na-6-carbon¡tr¡lo
Preparado a part¡r del Ejemplo 105 y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (300 MHz, DMSO-d6) 9,27 (s, 1H), 9,02 (d, 2H, J 1,5 Hz), 8,76 (d, 1H, J 7,3 Hz), 7,70 (m, 2H), 7,47 (d, 1H, J 11,2 Hz), 5,61 (m, 2H), 5,09 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,56 (s, 6H). CL-EM m/z 506.
Ejemplo 107
(2S)-8-fluoro-4-({7-fluoro-6-[6-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡d¡n-3-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 143 y 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-{2-[(tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡]propan-2-¡l}p¡r¡d¡na med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1, segu¡do del tratam¡ento con TBAF a temperatura amb¡ente. Sh (300 MHz, DMSO-d6) 8,67 (t, 1H, J 1,6 Hz), 8,58 (d, 1H, J 7,5 Hz), 7,95 (m, 1H), 7,80 (dd, 1H, J 8,2, 0,6 Hz), 7,49 (d, 1H, J 11,3 Hz), 7,16 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 5,67 (m, 1H, J 6,7 Hz), 5,52 (d, 1H, J 6,7 Hz), 5,32 (s, 1H), 4,93 (c, 1H, J 6,7 Hz), 2,32 (s, 3H), 1,49 (m, 9H). CL-EM m/z 480. Ejemplo 108
(2ffl-8-fluoro-4-({6-[2-(1-h¡drox¡c¡clobut¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-al-p¡raz¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 53 y el Producto intermedio 66 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (300 MHz, DMSO-d6) 9,40 (s, 2H), 9,25 (d, 1H, J 1,4 Hz), 9,09 (d, 1H, J 1,4 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 5,73 (d, 1H, J 16,6 Hz), 5,66 (s, 1H), 5,63 (d, 1H, J 16,6 Hz) 4,98 (c, 1H, J 6,7 Hz), 2,69 (m, 2H), 2,34 (s, 4H), 2,27 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,53 (d, 3H, J 6,7 Hz). CL-EM m/z 476.
Ejemplo 109
(2ft)-8-fluoro-4-[(6-{2-[3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡llp¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡ll-2-met¡l-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 66 y el Producto intermedio 148 mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 6h (300 MHz, DMSO-d6) 8,99 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,07 (m, 3H), 5,71 (d, 1H, J 16,5 Hz), 5,60 (d, 1H, J 16,4 Hz), 4,97 (c, 1H, J 6,7 Hz), 4,37 (d, 2H, J 10,0 Hz), 4,15 (d, 2H, J 10 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J 6,7 Hz). CL-EM m/z 545.
Ejemplo 110
(2ft)-8-fluoro-2-met¡l-4-({2-met¡l-6-[2-(morfol¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll¡m¡dazo[1,2-alp¡raz¡n-3-¡l}met¡l)-1,4-benzoxaz¡n-3-ona Preparado a part¡r del Producto intermedio 66 y el Producto intermedio 90 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 6h (300 MHz, DMSO-d6) 8,94 (m, 4H), 7,21 (dd, 1H, J2,2, 0,7 Hz), 7,02 (m, 2H), 5,87 (d, 2H, J 16,7 Hz), 5,60 (d, 1H, J 16,7 Hz), 4,97 (c, 1H, J 6,7 Hz), 3,87 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J 6,7 Hz). CL-EM m/z 491.
Ejemplo 111
(2ft)-8-fluoro-2-met¡l-4-{[2-met¡l-6-(4-met¡lsulfon¡lfen¡l)¡m¡dazo[1,2-alp¡raz¡n-3-¡llmet¡l}-1,4-benzoxaz¡n-3-ona Preparado a part¡r del Producto intermedio 66 y 2-(4-met¡lsulfon¡lfen¡l)-1,3,2-d¡oxaborolano med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (300 MHz, DMsO-d6) 9,18 (d, 1H, J 1,4 Hz), 9,06 (d, 1H, J 1,3 Hz), 8,30 (d, 2H, J 8,7 Hz), 8,08 (d, 2H, J 8,7 Hz), 7,18 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 5,76 (d, 1H, J 16,6 Hz), 5,65 (d, 1H, J 16,5 Hz), 4,97 (c, 1H, J 6,7 Hz), 3,29 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J 6,7 Hz). CL-EM m/z 482.
Ejemplo 112
(2ft)-8-fluoro-4-({6-[2-(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)p¡nm¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazo[1,2-alp¡raz¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 66 y el Producto intermedio 149 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (300 MHz, DMSO-d6) 9,12 (d, 1H, J 1,3 Hz), 8,98 (s, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 5,85 (d, 1H, J 16,5 Hz), 5,73 (s, 1H), 5,63 (d, 1H, J 16,5 Hz), 5,03 (c, 1H, J 6,7 Hz), 4,04 (dd, 4H, J 12,0, 8,9 Hz), 2,40 (s, 3H), 1,71 (d, 3H, J 6,7 Hz), 1,52 (s, 3H). CL-EM m/z 491.
Ejemplo 113
(2ffl-8-fluoro-4-({6-[6-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡d¡n-3-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-al-p¡raz¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 66 y 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-{2-[(tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡]propan-2-¡l}p¡r¡d¡na med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1, segu¡do del tratam¡ento con TBAF a temperatura amb¡ente. 5h (300 MHz, DMSO-d6) 9,12 (dd, 1H, J2,3, 0,7 Hz), 9,08 (d, 1H, J 1,4 Hz), 9,04 (d, 1H, J 1,4 Hz), 8,35 (dd, 1H, J 8,3, 2,4 Hz), 7,80 (dd, 1H, J 8,3, 0,7 Hz), 7,17 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 5,74 (d, 1H, J 16,5 Hz), 5,63 (d, 1H, J 16,6 Hz), 5,30 (s, 1H), 4,97 (c, 1H, J 6,6 Hz), 2,35 (s, 4H), 1,55 (d, 3H, J 6,7 Hz), 1,50 (s, 7 H). CL-EM m/z 462.
Ejemplo 114
(2ft)-8-fluoro-2-met¡l-4-({2-met¡l-6-[2-(6-oxa-3-azab¡c¡clo[3.1.1lheptan-3-¡l)-p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll¡m¡dazo[1,2-alp¡raz¡n-3-¡l}met¡l)-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 66 y el Producto intermedio 158 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (400 MHz, DMSO-d6) 9,02 (s, 2H), 9,01 (d, 1H, J 1,2 Hz), 8,97 (d, 1H, J 1,2 Hz), 7,16 (dd, 1H, J 7,9, 1,8 Hz), 7,04 (m, 2H), 5,79 (d, 1H, J 16,5 Hz), 5,61 (d, 1H, J 16,5 Hz), 4,98 (c, 1H, J 6,6 Hz), 4,74 (d, 2H, J 6,4 Hz), 3,94 (d, 2H, J 13,1 Hz), 3,74 (d, 2H, J 13,1 Hz), 3,15 (c, 1H, J 7,3 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,91 (d, 1H, J 8,9 Hz), 1,54 (d, 3H, J 6,7 Hz). CL-EM m/z 503.
Ejemplo 115
8-fluoro-4-[(6-{2-[3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡llp¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-met¡l-¡m¡dazo[1.2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡ll-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 144 y el Producto intermedio 148 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (400 MHz, DMSO-d6) 9,02 (d, 1H, J 1,4 Hz), 9,00 (s, 2H), 8,99 (d, 1H, J 1,4 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 5,66 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,38 (d, 2H, J 10,5 Hz), 4,16 (d, 2H, J 10,5 Hz), 2,32 (s, 3H). CL-EM m/z 531.
Ejemplo 116
(2 ffl-6 -b rom o -8 -fluo ro -4 -((6 -[2 -(1 -h ¡d rox¡-1 -m e t¡le t¡l)p ¡r¡m ¡d ¡n -5 -¡ll-2 -m e t¡l-¡m ¡dazo [1.2 -a lp ¡raz¡n -3 -¡l}m e t¡l)-2 -m e t¡l-1.4 -be n zo xa z in -3 -o n a
Preparado a part¡r del Producto intermedio 120 y el Producto intermedio 135 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Producto intermedio 21. 8h (300 MHz, DMSO-d6) 9.37 (s. 2H). 9.24 (d. 1H. J 1.4 Hz). 9.10 (d.
1H. J 1.3 Hz). 7.48 (t. 1H. J 1.9 Hz). 7.36 (dd. 1H. J 9.7. 2.0 Hz). 5.76 (d. 1H. J 16.6 Hz). 5.64 (d. 1H. J 16.5 Hz). 5.20 (s. 1H). 5.01 (c. 1H. J 6.6 Hz). 2.40 (s. 3H). 1.56 (s. 6H). 1.53 (d. 3H. J 6.7 Hz). CL-EM m/z 524.
Ejemplo 117
(2ffl-8-fluoro-2-met¡l-4-([2-met¡l-6-(6-met¡lsulfon¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1.2-al-p¡raz¡n-3-¡llmet¡l}-1.4-benzoxaz¡n-3-ona Preparado a part¡r del Producto intermedio 66 y 2-(met¡lsulfon¡l)-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (300 MHz. DMSO-d6) 9.51 (dd. 1H. J 2.2.
0.6 Hz). 9.35 (d. 1H. J 1.4 Hz). 9.10 (d. 1H. J 1.3 Hz). 8.74 (dd. 1H. J 8.3. 2.2 Hz). 8.24 (dd. 1H. J 8.3. 0.6 Hz). 7.24 (m. 1H). 7.03 (m. 2H). 5.75 (s. 1H). 5.74 (d. 1H. J 16.5 Hz). 5.65 (d. 1H. J 16.5 Hz). 4.98 (c. 1H. J 6.7 Hz). 3.40 (s.
3H). 2.32 (s. 3H). 1.52 (d. 3H. J 6.7 Hz). CL-EM m/z 483.
Ejemplo 118
(2ft)-8-fluoro-2-met¡l-4-({2-met¡l-6-[4-(pentafluoro-Á6-sulfan¡l)fen¡ll¡m¡dazo[1.2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡l)-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 66 y pentafluoro-[4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡ll-Á6-sulfano med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (300 MHz. DMSO-d6) 9.19 (d. 1H. J 1.2 Hz). 9.06 (d. 1H. J 0.8 Hz). 8.26 (d. 2H. J 8.8 Hz). 8.09 (d. 2H. J9.0 Hz). 7.16 (dd. 1H. J 1.4. 0.9 Hz). 7.04 (m.
2H). 5.75 (d. 1H. J 16.5 Hz). 5.65 (d. 1H. J 16.5 Hz). 4.97 (d. 1H. J 6.7 Hz). 2.34 (s. 3H). 1.52 (d. 3H. J 6.7 Hz). CL-EM m/z 530.
Ejemplo 119
(2ffl-4-((6-[2-(6.6-d¡oxo-Á6-t¡a-2-azaesp¡ro[3.3lheptan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazo[1.2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡l)-8-fluoro-2-met¡l-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 66 y el Producto intermedio 159 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (300 MHz. DMSO-d6) 9.03 (d. 1H. J 1.4 Hz). 8.96 (s. 2H). 8.94 (d. 1H. J 1.4 Hz).
7.13 (m. 1H). 7.02 (m. 2H). 5.70 (d. 1H. J 16.5 Hz). 5.59 (d. 1H. J 16.5 Hz). 4.97 (c. 1H. J 6.6 Hz). 4.54 (s. 4H). 4.37 (s. 4H). 2.33 (s. 3H). 1.52 (d. 3H. J 6.7 Hz). CL-EM m/z 551.
Ejemplo 120
(2ffl-8-fluoro-2-met¡l-4-((2-met¡l-6-[2-(3-oxa-6-azaesp¡ro[3.3lheptan-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll¡m¡dazo[1.2-alp¡raz¡n-3-¡l}met¡l)-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 66 y el Producto intermedio 160 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (300 MHz. DMSO-d6) 9.02 (s. 1H). 8.92 (m. 3H). 7.16 (m. 1H). 6.99 (m. 2H). 5.76 (s. 1H). 5.70 (d. 1H. J 16.8 Hz). 5.55 (d. 1H. J 16.8 Hz). 5.01 (c. 1H. J 6.8 Hz). 4.52 (t. 1H. J 7.6 Hz). 4.33 (d. 2H. J 10.5 Hz). 4.18 (d. 2H. J 10.5 Hz). 2.89 (t. 1H. J 7.6 Hz). 2.32 (s. 3H). 1.52 (d. 3H. J 6.8 Hz). CL-EM m/z 503.
Ejemplo 121
(2ffl-8-fluoro-2-met¡l-4-([2-met¡l-6-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1.2-alp¡raz¡n-3-¡llmet¡l}-1.4-benzoxaz¡n-3-ona Preparado a part¡r del Producto intermedio 66 y 1-met¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡razol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (300 MHz. DMSO-d6) 8.88 (d. 1H. J 1.4 Hz). 8.70 (d. 1H. J 1.4 Hz). 8.15 (s. 1H). 7.86 (d. 1H. J 0.7 Hz). 7.05 (m. 3H). 5.77 (d. 1H. J 16.5 Hz). 5.55 (d. 1H. J 16.5 Hz).
4.97 (c. 1H. J 6.7 Hz). 3.90 (s. 3H). 2.32 (s. 3H). 1.52 (d. 3H. J 6.7 Hz). CL-EM m/z 408.
Ejemplo 122
(2ffl-7.8-d¡fluoro-4-[(6-(2-[3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡llp¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-met¡l¡m¡dazo[1.2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡ll-2-met¡l-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 148 y el Producto intermedio 163 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 6h (400 MHz, DMSO-d6) 9,02 (d, 1H, J 1,4 Hz), 9,01 (s, 2H), 8,99 (d, 1H, J 1,3 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 5,71 (d, 1H, J 16,7 Hz), 5,55 (d, 1H, J 16,7 Hz), 5,03 (d, 1H, J 6,8 Hz), 4,38 (d, 2H, J 10,3 Hz), 4,16 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,54 (d, 3H, J 6,7 Hz). CL-EM m/z 563.
Ejemplo 123
4-({6-[2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡l)esp¡ro[1,4-benzoxaz¡na-2,1'-ciclopropanl-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 145 y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 8h (300 MHz, DMSO-d6) 9,44 (s, 2H), 9.23 (d, 1H, J 1,4 Hz), 9,09 (d, 10H, J 1,3 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,01 (m, 3H), 5,68 (s, 2H), 5,17 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,32 (m, 4H). CL-EM m/z 476.
Ejemplo 124
8-fluoro-4-({6-[2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-al-p¡raz¡n-3-¡l)met¡l)esp¡ro[1,4-benzoxaz¡na-2,1'-c¡clopropanl-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 146 y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. Sh (300 MHz, DMSO-d6) 9,39 (s, 2H), 9.24 (d, 1H, J 1,4 Hz), 9,10 (d, 1H, J 1,4 Hz), 7,07 (m, 3H), 5,69 (s, 2H), 5,17 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,37 (m, 4H). CL-EM m/z 476.
Ejemplo 125
(2ffl-8-fluoro-2-met¡l-4-([2-met¡l-6-(morfol¡n-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-alp¡raz¡n-3-¡ll-met¡l}-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Una mezcla de Producto intermedio 66 (230 mg, 0,5676 mmol) y morfol¡na en DMSO se calentó en ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 180 °C durante 5 m¡nutos, a cont¡nuac¡ón, a 200 °C durante 10 m¡nutos. La mezcla bruta se d¡luyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 veces 40 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua (2 veces 50 ml) y salmuera (2 veces 50 ml), a cont¡nuac¡ón, se secaron sobre MgSO4. La ret¡rada del d¡solvente al vacío y la pur¡f¡cac¡ón del res¡duo med¡ante HPLC preparat¡va d¡o el Compuesto del título (2 mg, 1 %) en forma de un sól¡do de color blanco. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 8,67 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,13-6,96 (m, 3H), 5,64 (d, 1H), 5,49 (d, 1H), 4,94 (c, 1H), 3,76 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,51 (d, 3H). CL-EM MH+ m/z 413.
Ejemplo 126
(2ft)-8-fluoro-2-met¡l-4-({2-met¡l-6-[2-(3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll¡m¡dazo-[1,2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡l)-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 66 y el Producto intermedio 147 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 5h (400 MHz, DMSO-d6) 8,99 (m, 4H), 8,14 (s a, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 5,65 (c, J 16,6Hz, 2H), 4,97 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,99 (m, 2H), 2,50 (m, superpos¡c¡ón con la señal de DMSO, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,52 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM m/z 504.
Ejemplo 127
(2ft)-4-({6-[2-(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡l)-8-fluoro-2-met¡l-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 66 y el Producto intermedio 150 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. CL-EM m/z 497.
Ejemplo 128
(2ft)-8-fluoro-4-({7-fluoro-2-(h¡drox¡met¡l)-6-[2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)-p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2-met¡l-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
A una soluc¡ón de Ejemplo 26 (150 mg, 0,31 mmol) en aceton¡tr¡lo (10 ml) se añad¡ó Selectfluor™ (0,122 g, 0,34 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h, a cont¡nuac¡ón, se d¡v¡d¡ó entre una soluc¡ón acuosa de carbonato de sod¡o (50 ml) y acetato de et¡lo (75 ml). La capa orgán¡ca se concentró al vacío. El res¡duo bruto se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en síl¡ce (MeOH al 0-7 % en DCM), segu¡do de HPLC preparat¡va, para dar, después de la l¡of¡l¡zac¡ón, el Compuesto del título (5 mg, 3,2 %) en forma de un sól¡do de color blanco. Sh (300 MHz, DMSO-d6) 9,01 (d, 2H, J 1,6 Hz), 8,74 (d, 1H, J 7,3 Hz), 7,60 (d, 1H, J 11,3 Hz), 7,39 (m, 1H), 7,01 (m, 2H ), 5 ,70 (m, 2H ), 5 ,42 (t, 1H, J 5,4 Hz), 5 ,19 (s, 1H), 4 ,92 (m, 1H), 4 ,68 (d, 2H , J 5,1 Hz), 1,56 (s, 6H ), 1 ,49 (d, 3H, J 6,7 Hz). C L -E M m /z 500.
Ejemplo 129
(2ft)-8-fluoro-4-({6-[2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l¡m¡dazo[1,2-;blp¡r¡daz¡n-3-¡l)met¡l)-2-met¡l-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 152 y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 8h (400 MHz, DMSO-d6) 9,39 (s, 2H), 8,17 (d, 1H, J 9,5 Hz), 7,89 (d, 1H, J 9,5 Hz), 7,13 (d, 1H, J 7,8 Hz), 6,92 (m, 2H), 5,79 (d, 1H, J 16,1 Hz), 5,57 (d, 1H, J 16,1 Hz), 5,19 (s, 1H), 4,87 (c, 1H, J 6,6 Hz), 2,49 (s, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,50 (d, 3H, J 6,7 Hz). CL-EM m/z 464.
Ejemplo 130
(2ft)-8-fluoro-2-met¡l-4-({2-met¡l-6-[2-(5-oxo-1,4-d¡azepan-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-¡m¡dazo[1,2-alp¡raz¡n-3-¡l)met¡l)-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a part¡r del Producto intermedio 66 y el Producto intermedio 78 med¡ante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. 8h (300 MHz, DMSO-d6) 9,00 (d, J 1,3 Hz, 1H), 8,97 (s, 2H), 8,96 (d, J 1,5 Hz, 1H), 7,96 (s a, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 7,05-6,99 (m, 2H), 5,65 (dd, J 16,7, 16,4 Hz, 2H), 4,97 (c, J 6,7 Hz, 1H), 4,01-3,98 (m, 4H), 3,27-3,22 (m, 2H), 2,56-2,53 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,52 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM m/z 517.
Ejemplo 131
Ác¡do (2ft)-8-fluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2-met¡l-3-oxo-1,4-benzoxaz¡na-6-carboxíl¡co
El Ejemplo 88 (115 mg, 0,21 mmol) se d¡solv¡ó en THF (2,5 ml) y agua (0,5 ml). Se añad¡ó monoh¡drato de h¡dróx¡do de l¡t¡o (12 mg, 0,28 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 días, a cont¡nuac¡ón, se ¡nact¡vó con una soluc¡ón saturada de cloruro de amon¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en agua (5 ml) y HCl (1 ml de una soluc¡ón 4 M en 1,4-d¡oxano, 4,3 mmol), a cont¡nuac¡ón, se concentró la soluc¡ón a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡str¡buyó entre agua e ¡sopropanol:CHCb (1:1) y las fases se separaron. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en columna ultrarráp¡da (MeOH:DCM al 0-20 %) para proporc¡onar el Compuesto del título (70 mg, 62 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 5h (300 MHz, DMSO-d6) 9,17 (d, J 6,7 Hz, 1H), 9,11 (d, J 1,3 Hz, 2H), 8,01 (d, J 9,6 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,52 (dd, J 10,4, 1,6 Hz, 1H), 5,77 (dd, J 16,9, 16,9 Hz, 2H), 5,10 (c, J 6,7 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,57 (s, 6H), 1,54 (d, J 6,5 Hz, 3H). CL-EM MH+ m/z 524.
Ejemplo 132
(2ft)-8-fluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-M2-d¡met¡l-3-oxo-1,4-benzoxaz¡na-6-carboxam¡da
El Ejemplo 131 (42 mg, 0,08 mmol), HATU (34 mg, 0,09 mmol), met¡lam¡na (0,05 ml de una soluc¡ón 2 M en THF, 0,10 mmol) y DIPEA (0,03 ml, 0,16 mmol) se d¡solv¡eron en DMF (1 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h, a cont¡nuac¡ón, se d¡luyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo bruto se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en columna ultrarráp¡da (MeOH:DCM, 0-10 %) para proporc¡onar el Compuesto del título (15 mg, 35 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 5h (300 MHz, DMSO-d6) 8,98 (d, J 1,5 Hz, 2H), 8,71 (d, J 7,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J 4,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J 11,0, 1,6 Hz, 1H), 5,56 (dd, J 17,1, 16,6 Hz, 2H), 5,11 (s, 1H), 4,97 (c, J 6,7 Hz, 1H), 2,67 (d, J 4,5 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,49 (s, 6H), 1,45 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM MH+ m/z 537.
Ejemplo 133
(2S)-6,8-d¡fluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazo[1,2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
A una soluc¡ón de Producto intermedio 88 (500 mg, 1,14 mmol) y 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol (360 mg, 1,36 mmol) en 1,4-d¡oxano (12,5 ml) se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de carbonato de sod¡o 2 M (1,7 ml, 3,41 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có con gas de n¡trógeno durante 10 m¡nutos. Se añad¡ó Pd(dppf)Cl2 (47 mg, 0,057 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có con gas de n¡trógeno durante otros 5 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 1 h, a cont¡nuac¡ón, se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente. Se añad¡eron acetato de et¡lo (75 ml) y agua (70 ml) a la mezcla de reacc¡ón. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de et¡lo (75 ml). Las fases orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera (70 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron, a continuación, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna usando un gradiente de metanol/diclorometano. El residuo se trituró en éter de dietilo para dar el Compuesto del título (358 mg, 63 %) en forma de un sólido de color blanco. 8 h (500 MHz, DMSO-d6) 9,03 (s, 2H), 8,78 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J 11,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J 10,3 Hz, 1H), 7,14-7,07 (m, 1H), 5,65 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,51 (d, J 16,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,93 (c, J 6,7 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,56 (s, 6 H), 1,48 (d, J 6,7 Hz, 3H). CL-EM MH+ m/z 498.
Ejemplo 134
(2S)-8-fluoro-4-((7-fluoro-6-[2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il1-2-metil-imidazo[1,2-a1piridin-3-il}metil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
Una mezcla de Producto intermedio 143 (0,150 g, 0,355 mmol), 2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)pir¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol (141 mg, 0,533 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 0,018 mmol) en 1,4-dioxano (3,8 ml) y una solución acuosa de carbonato de sodio (1 ml) se desgasificaron y agitaron a 110 °C en nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó sobre sílice, a continuación, se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc al 0-100 % en hexano), para dar el Compuesto del título (18 mg, 12 %) en forma de un sólido de color blanco. Sh (300 MHz, DMSO-d6) 8,99 (d, 2H, J 1,6 Hz), 8,71 (d, 1H, J 7,4 Hz), 7,50 (d, 1H, J 11,3 Hz), 7,13 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 5,59 (d, 1H, J 16,5 Hz), 5,47 (d, 1H, J 16,5 Hz), 5,15 (s, 1H), 4,88 (c, 1H, J 6,7 Hz), 2,24 (s, 3H), 1,50 (s, 6 H), 1,43 (d, 3H, J 6,7 Hz). CL-EM MH+ m/z 480,8.
Ejemplo 135
(2ft)-8-fluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)pirimidin-5-il1-2-metil-imidazo[1,2-a1piridin-3-il}metil)-6-(1-hidroxi-1-met¡let¡l)-2-met¡l-1,4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 162 y 2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]propan-2-ol mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. El Compuesto del título (106 mg, 36 %) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. Sh (300 MHz, DMsO-d6) 9,03 (d, J 1,5 Hz, 2H), 8 , 82 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,11 (s a, 1H), 7,02 (dd, J 11,8, 1,7 Hz, 1H), 5,69 (d, J 16,4 Hz, 1H), 5,56 (d, J 16,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,91 (c, J 6,7 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,56 (s, 6 H), 1,49 (d, J 6,7 Hz, 3H), 1,25 (d, J 3,3 Hz, 6 H). CL-EM MH+ m/z 538.
Ejemplo 136
8-fluoro-4-((6-[6-(metanosulfonil)piridin-3-il1-2-metilimidazo[1,2-a1piridin-3-il}-metil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
Preparado a partir del Producto intermedio 21 y ácido 6-(metilsulfonil)piridin-3-ilborónico mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. El Compuesto del título (106 mg, 36 %) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. CL-EM m/z 467, TR de 1,29 minutos.
Ejemplo 137
(2ffl-8-fluoro-4-[(7-fluoro-6-(4-[imino(metil)oxo-Á6-sulfanil1fenil}-2-metil-imidazo[1,2-a1piridin-3-il)metil1-2-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
El Producto intermedio 167 (91 %, 42 mg, 0,06 mmol) se disolvió en MeOH (1 ml) y se añadió K2CO3 (45 mg, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, a continuación, se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto del título ( 6 mg, 18,4 %) en forma de un sólido de color blanco. 8 h (500 MHz, CDCla) 8,41 (d, J 7,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J 7,6 Hz, 2H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,98-6,90 (m, 2H), 6,88-6,81 (m, 1H), 5,64 (dd, J 16,3, 5,8 Hz, 1H), 5,35 (dd, J 16,3, 5,0 Hz, 1H), 4,73 (c, J 6,5 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,75 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,62 (d, J 6 , 8 Hz, 3H). CL-EM m/z 497.
Ejemplos 138 a 147
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los materiales de partida especificados. Los Ejemplos 138-142, 144 y 145 se prepararon mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 1. El Ejemplo 143 se preparó mediante un método análogo al que se usó para preparar el Ejemplo 32. Los Ejemplos 146 y 147 se prepararon mediante resolución quiral.
Figure imgf000121_0001
Ejemplo 148
(2S)-8-fluoro-4-[(7-fluoro-6-{6-[¡m¡no(met¡l)oxo-Á6-sulfan¡llp¡r¡d¡n-3-¡l)-2-met¡l-¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡ll-2-metil-3,4-d¡h¡dro-2H-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Un matraz de fondo redondo de múlt¡ples bocas que contenía una suspens¡ón de P ro d u c to in te rm e d io 173 (98 %, 0.5 g. 1,48 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamet¡l-2,2'-b¡-1,3,2-d¡oxaborolano (0.45 g. 1,78 mmol) y acetato de potas¡o (0.44 g. 4,44 mmol) en 1,4-d¡oxano anh¡dro (10 ml) se desgas¡f¡có con una comente de gas de n¡trógeno durante 15 m¡nutos antes de la ad¡c¡ón de Pd(dppf)Cl2 (0.06 g. 0,07 mmol). La mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 3 h. a cont¡nuac¡ón, se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente y se somet¡ó a tratamiento con el P ro d u c to in te rm e d io 143 (169 mg. 0.4 mmol) y K2CO32 M en agua (0,89 ml). La mezcla se ag¡tó a 80 °C durante una noche. a cont¡nuac¡ón, se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente, se d¡luyó con EtOAc (40 ml) y se h¡zo pasar sobre un lecho corto de Cel¡te. El f¡ltrado se lavó con agua (40 ml). a cont¡nuac¡ón, la fase acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con EtOAc (2 veces 40 ml). La fracc¡ón orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (40 ml). a cont¡nuac¡ón, se h¡zo pasar sobre un separador de fase h¡drófoba de 50 ml B¡otage y se concentró al vacío. El sól¡do de color naranja bruto resultante (1.0 g) se pur¡f¡có med¡ante una cromatografía en gel de síl¡ce, eluyendo con metanol al 0-15 % en EtOAc. segu¡do de la tr¡turac¡ón con EtOAc. para proporc¡onar el C o m p u e s to d e l títu lo (0,346 g. 46 %) en forma de un polvo de color blanquec¡no. 6h (500 MHz, DMSO-d6) 8.91 (s. 1H). 8,73 (d. J7.4 Hz. 1H). 8,29 (dt. J 8.1. 1.6 Hz. 1H). 8,22 (d. J 8.1 Hz. 1H). 7,54 (d. J 11,4 Hz. 1H). 7,16 (d. J 8.2 Hz. 1H). 7,08-6,97 (m. 2H). 5,65 (d. J 16,6 Hz. 1H). 5,54 (d. J 16,5 Hz. 1H). 4,93 (c. J 6.7 Hz. 1H). 4,54 (s. 1H). 3,23 (d. J 1.0 Hz. 3H). 2,31 (s. 3H). 1,49 (d. J 6.7 Hz. 3H). CL-EM m /z 498, TR de 1,25 m¡nutos.
Ejemplos 149 a 238
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon a part¡r de los mater¡ales de part¡da espec¡f¡cados usando métodos análogos a uno o más de los proced¡m¡entos anter¡ores. Los E je m p lo s 149-152, 157, 158, 164, 165, 167, 168, 189­ 192, 194, 195, 197, 198, 203 -206 , 208 y 209 se prepararon med¡ante resoluc¡ón qu¡ral.
Figure imgf000122_0001
(continuación)
Figure imgf000123_0001
(continuación)
Figure imgf000124_0001
(continuación)
Figure imgf000125_0001
(continuación)
Figure imgf000126_0001
Ejemplo 239
(2ffl-8-fluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(1-h¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-2-met¡l-¡m¡dazo[1.2-alp¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2-met¡l-6 (m e t¡lsu lf¡n ¡l)-1 ,4 -benzoxaz¡n -3 -ona
El E je m p lo 238 (0,10 g, 0,190 mmol) se disolvió en DCM (5 ml) y se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo. Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,057 g, 0,2473 mmol), a continuación, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice, usando EtOAc/hexanos (EtOAc al 50-100 %), a continuación, MeOH/EtOAc (0-20 %), seguido de liofilización (acetonitrilo/agua), para dar el C o m p u e s to de l títu lo (0,040 g, 39 %), mezcla 1:1 de diastereoisómeros, en forma de un sólido de color blanco.
Diastereoisómero 1: 8h (300 MHz, DMSO-da) 9,06 (d, 2H, J 1,4 Hz), 8,81 (d, 1H, J 7,3 Hz), 7,54 (d, 1H, J 11,2 Hz), 7.44 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 5,74 (d, 1H, J 16,5 Hz), 5,62 (d, 1H, J 16,5 Hz), 5,18 (s, 1H), 5,07 (dd, 1H, J 10,7, 6,7 Hz), 2,64 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,55 (d, 3H, J 5,2 Hz). CL-EM MH+ m /z 542,7.
Diastereoisómero 2: 8h (300 MHz, DMSO-d6) 9,05 (d, 2H, J 1,4 Hz), 8,79 (d, 1H, J 7,3 Hz), 7,54 (d, 1H, J 11,2 Hz), 7.44 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 5,68 (d, 1H, J 16,5 Hz), 5,58 (d, 1H, J 16,5 Hz), 5,18 (s, 1H), 5,04 (dd, 1H, J 10,7, 6,7 Hz), 2,60 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,55 (d, 3H, J 5,2 Hz). CL-EM MH+ m /z 542,7.
Ejemplo 240
(2ffl-8-fluoro-4-({7-fluoro-6-[2-(1-l'l¡drox¡-1-met¡let¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-2-met¡l-¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l}met¡l)-2-met¡l-6-(met¡lsulfon¡l)-1.4-benzoxaz¡n-3-ona
Preparado mediante el método descrito en el E je m p lo 239 para dar el C o m p u e s to d e l títu lo (0,065 g, 61 %) en forma de un sólido de color blanco. 5h (300 MHz, DMSO-d6) 9,04 (d, 2H, J 1,5 Hz), 8,79 (d, 1H, J 7,3 Hz), 7,59 (m, 3H), 5,74 (d, 1H, J 16,6 Hz), 5,64 (d, 1H, J 16,6 Hz), 5,18 (s, 1H), 5,13 (dd, 1H, J 13,4, 6,7 Hz), 3,13 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,56 (s, 6H), 1,55 (d, 3H, J 5,2 Hz). CL-EM MH+ m /z 558,6.
Ejemplos 241 a 256
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los materiales de partida especificados usando métodos análogos a uno o más de los procedimientos anteriores. Los E je m p lo s 242, 243, 245 y 246 se prepararon mediante resolución quiral.
Figure imgf000127_0001
continuación
Figure imgf000128_0001

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (IIB-A), (IIB-B) o (IIB-C) o un N-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000129_0001
en donde
A representa C-R2 o N;
D representa C-R4 o N;
E representa -CH2- o -CH(CH3)-;
Y representa un grupo de Fórmula (Ya), (Yb), (Yc), (Yd), (Ye) o (Yf):
Figure imgf000129_0002
el asterisco (*) representa el punto de unión al resto de la molécula;
Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR6)-, -N(R6)-, -C(O)- o -C(R7a)(R7b)-;
G representa el residuo de un anillo de benceno opcionalmente sustituido;
o un anillo heteroaromático de cinco elementos opcionalmente sustituido seleccionado de furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo;
o un anillo heteroaromático de seis elementos opcionalmente sustituido seleccionado de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo;
el anillo aromático o heteroaromático, del que el resto G es el residuo, no está sustituido o está sustituido, en los casos en los que sea posible, con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-6, dialquilaminocarbonilo (Ci-a), hidroxialquilaminocarbonilo (Ci-a), alcoxi (Ci-a)-alquilaminocarbonilo (Ci-a), cicloalquilaminocarbonilo (C3-7), heteroaril-alquilaminocarbonilo (Ci-a), hidroxiheterocicloalquilo (C3-7), alcoxi (Ci-6)-heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquilcarbonilo (C3-7), hidroxiheterocicloalquilcarbonilo (C3-7), oxoheterocicloalquilcarbonilo (C3-7), alquilsulfonil (Ci-a)-heterocicloalquilcarbonilo (C3-7) y alcoxicarbonil (C2-a)-heterocicloalquilcarbonilo (C3-7);
R2 representa hidrógeno o halógeno;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa alquilo Ci-a, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi Ci-a;
Ra representa hidrógeno o alquilo Ci-a;
R7a y R7b representan, de manera independiente, hidrógeno o alquilo Ci-a;
R8a y R8b representan, de manera independiente, hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-a;
o R8a y R8b, cuando se toman en conjunto con el átomo de carbono al que ambos están unidos, representan ciclopropilo;
R9a y R9b representan, de manera independiente, hidrógeno o alquilo Ci-a;
V representa C-R22 o N;
R2i representa hidroxialquilo (Ci-a), alquilsulfonilo Ci-a, alquilsulfoximinilo (Ci-a) o [alquil (Ci-a)][N-alquil (Cia)]sulfoximinilo;
o R2i representa cicloalquilo (C3-7), heterocicloalquilo (C3-7), heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de halógeno, alquilo Ci-a, trifluorometilo, hidroxi, oxo, amino, carboxi y alcoxicarbonilo C2-a;
R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-a;
R23 representa hidrógeno, alquilo Ci-a, trifluorometilo o alcoxi Ci-a;
los grupos cicloalquilo a los que se ha hecho referencia anteriormente se seleccionan de ciclopropilo, ciclobutilo, benzociclobutenilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y cicloheptilo;
los grupos heterocicloalquilo a los que se ha hecho referencia anteriormente se seleccionan de oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, pirrolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, i,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, i ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, i,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, hexahidro-[i,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo y azocanilo;
los grupos heterobicicloalquilo a los que se ha hecho referencia anteriormente se seleccionan de 3-azabiciclo-[3.i.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.i]heptanilo, a-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 3-azabiciclo[3.i.i]heptanilo, aoxa-3-azabiciclo[3.i.i]heptanilo, 3-azabiciclo[4.i.0]-heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.i]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.i]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.i]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.i]octanilo, 3,a-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.i]nonanilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.i]nonanilo y 3,9-diazabiciclo[4.2.i]nonanilo;
los grupos espiroheterocicloalquilo a los que se ha hecho referencia anteriormente se seleccionan de 5-azaespiro-[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-a-azaespiro[3.3]-heptanilo, 3-oxa-a-azaespiro[3.3]heptanilo, a-tia-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-a-azaespiro-[3.4]octanilo, 2-oxa-aazaespiro[3.5]nonanilo, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo; y
los grupos heteroarilo a los que se ha hecho referencia anteriormente se seleccionan de furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[3,4-b][i,4]dioxinilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,4-b]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[i,5-a]piridinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, indazolilo, 4,5,a,7-tetrahidroindazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, imidazo[2,i-b]tiazolilo, imidazo[i,2-a]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, purinilo, imidazo[i,2-a]pirimidinilo, imidazo[i,2-a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, [i,2,4]triazolo[i,5-a]-pirimidinilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, triazinilo y cromenilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación i, en donde R2i representa hidroxialquilo (Ci-a).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación i, representado mediante la Fórmula (IIC-A), (IID-A), (IIE-A), (IIF-A), (IIG-A), (IIH-A), (IIJ-A), (IIK-A), (IIL-A), (IIC-B), (IID-B), (IIE-B), (IIF-B), (IIG-B), (IIH-B), (IIJ-B), (IIK-B), (IIL-B), (IIC-C), (IID-C), (IIE-C), (IIF-C), (IIG-C), (IIH-C), (IIJ-C), (IIK-C) o (IIL-C), o un N-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:
i30
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
en donde
T representa -CH2- o -CH2CH2-;
U representa C(O);
W representa O, N(R31) o C(R32)(R33);
-M- representa -CH2- o -CH2CH2-;
R31 representa hidrógeno, alquilo C1-6 o alcoxicarbonilo C2-6;
R32 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxi o alcoxicarbonilo C2-6;
R33 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo o amino;
R34 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi o amino; y
A, D, E, Y, R5, V y R23 son tal como se han definido en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R34 representa hidrógeno, flúor, hidroxi o amino.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Y representa un grupo de Fórmula (Ya-1), (Ya-2), (Ya-3), (Yb-1), (Yb-2), (Yb-3), (Yb-4), (Yb-5), (Yb-6), (Yb-7), (Yc-1) o (Yd-1):
Figure imgf000135_0002
Figure imgf000136_0001
en donde
el asterisco (*) representa el punto de unión al resto de la molécula;
R1 g representa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo (Ci-a), alquiltio Ci-6, alquilsulfinilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-a, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-a, dialquilaminocarbonilo (Ci-a), hidroxialquilaminocarbonilo (Ci-a), alcoxi (Ci-6)-alquilaminocarbonilo (Ci-a), cicloalquilaminocarbonilo (C3-7), heteroaril-alquilaminocarbonilo (Ci-a), hidroxiheterocicloalquilo (C3-7), alcoxi (Ci-6)-heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquilcarbonilo (C3-7), hidroxiheterocicloalquilcarbonilo (C3-7), oxoheterocicloalquilcarbonilo (C3-7), alquilsulfonil (Ci-6)-heterocicloalquilcarbonilo (C3-7) o alcoxicarbonil (C2-6)-heterocicloalquilcarbonilo (C3-7);
R2 g y R3 g representan, de manera independiente, hidrógeno o halógeno; y
R7a, R7b, R8a, R8b, R9a y R9b son tal como se han definido en la reivindicación i.
i36
6. Un compuesto de Fórmula (IIB-A), (IIB-B) o (IIB-C), tal como se define en la reivindicación 1, o un N-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en terapia.
7. Un compuesto de Fórmula (IIB-A), (IIB-B) o (IIB-C), tal como se define en la reivindicación 1, o un N-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, un trastorno del dolor o nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (IIB-A), (IIB-B) o (IIB-C), tal como se define en la reivindicación 1, o un N-óxido del mismo, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende, además, un principio farmacéuticamente activo adicional.
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