ES2759253T3 - Derivados de imidazol tricíclicos condensados como moduladores de la actividad de TNF - Google Patents

Derivados de imidazol tricíclicos condensados como moduladores de la actividad de TNF Download PDF

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Yogesh Anil Sabnis
Dominique Louis Léon Swinnen
Houtvin Nathalie Van
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I) o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en la que n representa un número entero igual a 1 o 2; Y representa, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi (C1-6), amino, alquil C1-6-amino, dialquilamino (C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquil (C1-6)-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y dialquilaminosulfonilo (C1-6); X representa metileno, oxígeno o -NH-; Z representa metileno, oxígeno o -NH-; R1 representa arilo, heterocicloalquilo C3-7, heteroarilo, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)- heteroaril- o heteroaril-aril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, aril-sulfonilo, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), oxo, amino, amino-alquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)alquilamino (C1-6), N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, N-[alquil (C1-6)]- N-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi (C2-6)alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6) y [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]sulfoximinilo; R2, R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi u -ORa; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C2-6; R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, -NRbRc, -S(O)2Ra, -, -ORa u -O(CO)-Rd-; o alquilo C1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alquiloxicarbonilo C2-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1- 6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), oxo y carboxi; o R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo, tiocarbonilo o - C=N-OH; y R6 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, o R6 e Y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con halógeno; y Ra representa alquilo C1-6, arilalquilo (C1-6) o heteroarilalquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6 u oxo; Rb representa hidrógeno; o alquilo C1-6, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7 o heterocicloalquil C3-7alquilo (C1- 6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, ciano, alcoxicarbonilo C2-6, dialquilamino (C1-6) y alcoxicarbonilamino C2-6; Rc representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con alquilcarbonilo C2-6 o alcoxicarbonilo C2-6; y Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, oxo, alquilcarboniloxi C2-6 y dialquilamino (C1-6).

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de imidazol tricíclicos condensados como moduladores de la actividad de TNF
La presente invención se refiere a una clase de derivados de imidazol tricíclicos condensados y a su uso en terapia. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de imidazopiridina condensados sustituidos farmacológicamente activos. En particular, la presente invención se refiere a dihidro-1H-pirano[4',3':4,5]imidazo[1,2-a]piridina, 1,2,3,4-tetrahidroimidazo[1,2-a:5,4-c']dipiridina, dihidro-1 H-pirano[3',4':4,5]imidazo[1,2-a]piridina y tetrahidro-6H-ciclohepta[4,5]imidazo[1,2-a]piridina.
Estos compuestos son moduladores de la señalización de TNFa y son en consecuencia beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios adversos, trastornos neurológicos y neurodegenerativos, trastornos del dolor y nociceptivos, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos oculares y trastornos oncológicos.
TNFa es el miembro prototípico de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF) de proteínas que comparten una función primaria de regulación de la supervivencia celular y muerte celular. Una característica estructural común a todos los miembros conocidos de la superfamilia de TNF es la formación de complejos triméricos que se unen con, y activan, receptores de la superfamilia de TNF específicos. A modo de ejemplo, TNFa existe en formas solubles y transmembrana y señales a través de dos receptores, conocidos como TNFR1 y TNFR2, con criterios de valoración funcionales distintos.
Ya están disponibles en el mercado diversos productos capaces de modular la actividad de TNFa. Todos están aprobados para el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios tales como artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Todos los productos aprobados en la actualidad son macromoleculares y actúan inhibiendo la unión de TNFa humano con su receptor. Los inhibidores de TNFa macromoleculares típicos incluyen anticuerpos anti-TNFa; y proteínas de fusión de receptores de TNFa solubles. Los ejemplos de anticuerpos anti-TNFa disponibles en el mercado incluyen anticuerpos completamente humanos tales como adalimumab (Humira®) y golimumab (Simponi®), anticuerpos quiméricos, tales como infliximab (Remicade®), y fragmentos Fab' pegilados, tales como certolizumab pegol (Cimzia®). Un ejemplo de una proteína de fusión del receptor de TNFa disponible en el mercado es etanercept (Enbrel®).
Miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo TNFa en sí mismo, están implicados en una diversidad de funciones fisiológicas y patológicas que se cree que desempeñan un papel en una serie de afecciones de importancia médica significativa (véase, por ejemplo, M.G. Tansey y D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; y F.S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, que son potentes moduladores de la actividad de TNFa, son por lo tanto beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.
Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser beneficiosos como patrones farmacológicos para su uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Por lo tanto, en una realización, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos farmacológicamente activos. En una realización alternativa, determinados compuestos de la presente invención pueden ser útiles para acoplar con un fluoróforo para proporcionar conjugados fluorescentes que pueden utilizarse en ensayos (por ejemplo un ensayo de polarización de fluorescencia) para detectar compuestos farmacológicamente activos.
Las solicitudes de patente internacionales en trámite junto con la presente WO 2013/186229 (publicada el 19 de diciembre de 2013), WO 2014/009295 (publicada el 16 de enero de 2014) y WO 2014/009296 (también publicada el 16 de enero de 2014) describen derivados de imidazol condensados que son moduladores de la actividad de TNFa humano.
Nada de la técnica anterior disponible hasta la fecha, sin embargo, divulga o sugiere la clase estructural concreta de los derivados de imidazopiridina condensados proporcionados por la presente invención.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben potentemente la unión de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se someten a ensayo en el ensayo de polarización de fluorescencia descrito en el presente documento. De hecho, cuando se evalúan en ese ensayo, los compuestos de la presente invención muestran un valor de CI50 de 50 |jM o menor, generalmente, de 20 j M o menor, habitualmente, de 5 j M o menor, típicamente, de 1 j M o menor, adecuadamente, de 500 nM o menor, idealmente, de 100 nM o menor y preferentemente, de 20 nM o menor (el experto en la materia apreciará que una cifra de CI50 menor indica un compuesto más activo).
Determinados compuestos de acuerdo con la presente invención neutralizan potentemente la actividad de TNFa en una estirpe celular indicadora derivada de HEK-293 disponible en el mercado conocida como HEK-Blue™ CD40L. Esta es una estirpe celular transfectada con HEK-293 estable que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) con el control del promotor mínimo de IFNp condensado con cinco sitios de unión a NF-kB. La secreción de SEAP por estas células se estimula de una manera dependiente de la concentración por TNFa. Cuando se ensayan en el bioensayo de HEK-293, también denominado en el presente documento el ensayo de genes indicadores, determinados compuestos de la presente invención presentan un valor de CI50 de 50 pM o menor, generalmente, de 20 pM o menor, habitualmente, de 5 pM o menor, típicamente, de 1 pM o menor, adecuadamente, de 500 nM o menor, idealmente, de 100 nM o menor y preferentemente, de 20 nM o menor (como en el caso anterior, el experto en la materia apreciará que una cifra de CI50 menor indica un compuesto más activo).
El documento W02004014900 analiza benzimidazoles y benzotiazoles como inhibidores de map cinasa.
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000003_0001
en la que
n representa un número entero igual a 1 o 2;
Y representa, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi (C1-6), amino, alquil C1-6-amino, dialquilamino (C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquil (C1-6)-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y dialquilaminosulfonilo (C1-6);
X representa metileno, oxígeno o -N-H;
Z representa metileno, oxígeno o -N-H;
R1 representa arilo, heterocicloalquilo C3-7, heteroarilo, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril- o heteroaril-aril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, aril-sulfonilo, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), oxo, amino, amino-alquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)alquilamino (C1-6), ^-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, ^-[alquil (C1-6)]-W-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, ^-[alquil (C1-6)]-W-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi (C2-6)alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6) y [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]sulfoximinilo;
R2 , R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi u -ORa ; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C2-6;
R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, -NRbRc , -S(O)2Ra , -, -ORa u -O(CO)-Rd -; o alquilo C1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alquiloxicarbonilo C2-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), oxo y carboxi;
o R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo, tiocarbonilo o -C=N-OH; y
R6 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, o R6 e Y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con halógeno; y
Ra representa alquilo C1-6, arilalquilo (C1-6) o heteroarilalquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6 u oxo;
Rb representa hidrógeno; o alquilo C1-6, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7 o heterocicloalquil C3-7alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, ciano, alcoxicarbonilo C2-6, dialquilamino (C1-6) y alcoxicarbonilamino C2-6;
Rc representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con alquilcarbonilo C2-6 o alcoxicarbonilo C2-6; y
Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, oxo, alquilcarboniloxi C2-6 y dialquilamino (C1-6).
En el presente documento también se desvela un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo o un cocristal del mismo:
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En la que
n representa un número entero igual a 1 o 2.
Y representa cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
X y Z representan independientemente un heteroátomo; o carbonilo, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(N-Rd), -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd o -N(Rd); o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada;
R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -ORa , -SRa , -SORa , -SO2Ra , -SF5, -NRbRc , -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc , -NRcSO2Re , -N(SO2Re )2, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc , -CON(ORa)Rb, -SO2NRbRc o -S(O)(N-Rd)Ra ; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, cicloalquil C3-7alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7alquilo (C1-6), heterocicloalquenilo C3-7, heterobicicloalquilo C4-9, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-6), heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)-aril-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, bicicloalquenil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heteroaril-aril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi u -ORa ; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano; o -NRbRc , -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re, -S-Ra, -(SO)-Ra, -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), O(CO)-Rd -; alquilo Ci -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo, tiocarbonilo o -C=N-OH; y
R6 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo o ciano; o -NRbRc , -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re , -S-Ra , -(SO)-Ra , -S(O)2Ra , -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa , -C(O)-ORd u -O(CO)-Rd -; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o R6 e Y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
Ra representa alquilo C1-6, arilo, arilalquilo (C1-6), cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, heteroarilo o heteroarilalquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Rb y Rc representan independientemente hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o
Rb y Rc , cuando se toman en conjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, representan azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo, homopiperazin-1-ilo, (imino)(oxo)tiazinan-4-ilo, (oxo)tiazinan-4-ilo o (dioxo)tiazinan-4-ilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
Re representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) de la invención como se definió anteriormente o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
Un compuesto de fórmula (I) de la invención como se definió anteriormente o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en el tratamiento y/o la prevención de trastornos para los que se indica la administración de un modulador de la función del TNFa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) de la invención como se definió anteriormente o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.
Donde se indica que cualquiera de los grupos en los compuestos de la fórmula (I) anterior está opcionalmente sustituido, este grupo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes. Normalmente, dichos grupos estarán no sustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos de uso en la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Se describen los principios convencionales que subyacen a la selección y preparación de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl y C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de uso en la presente invención incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de uso en la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido fosfórico. Además, en los casos en los que los compuestos de uso en la invención portan un resto ácido, por ejemplo carboxi, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; sales de amonio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario y sales de meglumina.
La presente divulgación incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de fórmula (I) anterior. Dichos solvatos pueden formarse con disolventes orgánicos comunes, por ejemplo disolventes de hidrocarburo, tales como benceno o tolueno; disolventes clorados, tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etéreos, tales como éter dietílico o tetrahidrofurano; o disolventes de éster, tales como acetato de etilo. Como alternativa, los solvatos de los compuestos de fórmula (I) pueden formarse con agua, en cuyo caso, serán hidratos.
También se desvelan en el presente documento cocristales de los compuestos de la fórmula (I) anterior. El término técnico "cocristal" se usa para describir la situación donde están presentes componentes moleculares neutros dentro de un compuesto cristalino en una proporción estequiométrica definida. La preparación de cocristales farmacéuticos hace posible que se realicen modificaciones en la forma cristalina de un ingrediente farmacéutico activo, que a su vez puede alterar sus propiedades fisicoquímicas sin comprometer su actividad biológica pretendida (véase Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Los ejemplos típicos de formadores de cocristales, que pueden estar presentes en el cocristal junto con el ingrediente farmacéutico activo, incluyen ácido L-ascórbico, ácido cítrico, ácido glutárico, urea y nicotinamida.
También se desvelan en el presente documento profármacos de los compuestos de fórmula (I) anteriores. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula (I) que pueden convertirse fácilmente in vivo en el compuesto requerido de fórmula (I). Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Los grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos de uso en la invención incluyen grupos alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, por ejemplo grupos alquilo C1-4. Los ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo, y propilo de cadena lineal o ramificada, grupos butilo y pentilo. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, 2,2-dimetilpropilo y 3-metilbutilo. Las expresiones derivadas, tales como "alcoxi C1-6", "alquiltio C1-6", "alquilsulfonilo C1-6" y "alquilamino C1-6" deben interpretarse en consecuencia.
La expresión "cadena de alquileno C1-4" se refiere a una cadena de alquileno divalente lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen metileno, etileno, metilmetileno, etilmetileno y dimetilmetileno.
Los grupos alquenilo C2-6 adecuados incluyen vinilo y alilo.
Los grupos alquinilo C2-6 adecuados incluyen etinilo, propargilo y butinilo.
La expresión "cicloalquilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 3 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico saturado y pueden comprender análogos benzocondensados de los mismos. Los grupos cicloalquilo C3-7 adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, benzociclobutenilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
La expresión "cicloalquenilo C4-7", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquenilo C4-7 adecuados incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
La expresión "bicicloalquilo C4-9", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 9 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo cíclico saturado. Los grupos bicicloalquilo C4-9 típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo y biciclo [3.3.1]-nonanilo.
Los grupos bicicloalquenilo (C4-9) típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexenilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos carbocíclicos monovalentes derivados de un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos condensados. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferentemente fenilo.
Los grupos arilalquilo (C1-6) adecuados incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
La expresión "heterocicloalquilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos saturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y puede comprender análogos benzocondensados de los mismos. Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, pirrolidinilo, indolinilo, dihidroisoindolilo, isoindolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, tetrahidro-tiopiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo, azocanilo, (imino)(oxo)tiazinanilo, (oxo)tiazinanilo y (dioxo)tiazinanilo.
La expresión "heterocicloalquenilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos monosaturados o poliinsaturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y puede comprender análogos benzocondensados de los mismos. Los grupos heterocicloalquenilo adecuados incluyen tiazolinilo, imidazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo y 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo.
La expresión "heterobicicloalquilo C4-9", como se usa en el presente documento, corresponde a bicicloalquilo C4-9 en el que uno o más de los átomos de carbono se han reemplazado por uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heterobicicloalquilo típicos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo-[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo y 3,9-diazabiciclo[4.2.1]nonanilo.
La expresión "espiroheterocicloalquilo C4-9", como se usa en el presente documento, se refiere a sistemas de anillos bicíclicos saturados que contienen de 4 a 9 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que dos anillos están unidos mediante un átomo común. Los grupos espiroheterocicloalquilo adecuados incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro-[2.4]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos monovalentes que contienen al menos 5 átomos derivados de un solo anillo o múltiples anillos condensados, en los que uno o más átomos de carbono se han reemplazado por uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo, 2,3-dihidro-1 H-isoindolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,4-b]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, indazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, purinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, triazinilo y cromenilo.
El término "halógeno", como se usa en el presente documento, pretende incluir átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, normalmente flúor, cloro o bromo.
Cuando los compuestos de fórmula (I) tienen uno o más centros asimétricos, estos pueden existir, en consecuencia, como enantiómeros. En los casos en los que los compuestos de uso en la invención poseen dos o más centros asimétricos, estos pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que la invención se extiende al uso de todos estos enantiómeros y diastereómeros, y a mezclas de los mismos en cualquier proporción, incluyendo racematos.
La Fórmula (I) y las fórmulas representadas en lo sucesivo en el presente documento están destinadas a representar todos los estereoisómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se muestre otra cosa. Además, los compuestos de fórmula (I) pueden existir como tautómeros, por ejemplo tautómeros ceto (CH2C=O)-M-enol (CH=CHOH) o tautómeros de amida (NHC=O)^-hidroxiimina (N=Co H). La Fórmula (I) y las fórmulas representadas más adelante en el presente documento están destinadas a representar todos los tautómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se muestre otra cosa.
Debe entenderse que cada átomo individual presente en la fórmula (I), o en las fórmulas representadas más adelante en el presente documento, puede, de hecho, estar presente en forma de cualquiera de sus isótopos de origen natural, prefiriéndose el isótopo o isótopos más abundantes. Por lo tanto, a modo de ejemplo, cada átomo de hidrógeno individual presente en la fórmula (I), o en las fórmulas que se representan en lo sucesivo en el presente documento, puede estar presente como un átomo de 1H, 2H (deuterio) o 3H (tritio), preferentemente 1H. De manera similar, a modo de ejemplo, cada átomo de carbono individual presente en la fórmula (I) o en las fórmulas que se representan en lo sucesivo en el presente documento, puede estar presente como un átomo de 12C, 13C o 14C, preferentemente 12C.
Posteriormente se exponen realizaciones adicionales y aspectos de los compuestos de fórmula (I) desvelados en el presente documento. En una realización, n representa un número entero igual a 1. En otra realización, n representa un número entero igual a 2.
En general, Y representa cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Normalmente, Y representa arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una primera realización, Y representa cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 no sustituido. En otro aspecto de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa cicloalquilo C3-7 disustituido.
En una segunda realización, Y representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa arilo no sustituido. En otro aspecto de esa realización, Y representa arilo monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa arilo disustituido.
En una tercera realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 no sustituido. En otro aspecto de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C3-7 disustituido.
En una cuarta realización, Y representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa heteroarilo no sustituido. En otro aspecto de esa realización, Y representa heteroarilo monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa heteroarilo disustituido.
Adecuadamente, Y representa benzociclobutenilo, fenilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazolilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, Y representa fenilo, tienilo o tiazolilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Apropiadamente, Y representa fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en el resto Y incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi (C1-6), amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y dialquilaminosulfonilo (C1-6).
Los ejemplos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen cloro, flúor, ciano, metoxi, metilsulfonilo, trifluorometoxi y difluorometoxi.
Los valores típicos de Y incluyen benzociclobutenilo, fenilo, (metilsulfonil)fenilo (incluyendo 4-metilsulfonilfenilo), benzonitrilo (incluyendo 2-benzonitrilo, 3-benzonitrilo y 4-benzonitrilo), fluorofenilo (incluyendo 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo), clorofenilo (incluyendo 2-cloro-fenilo, 3-clorofenilo y 4-clorofenilo), difluorofenilo (incluyendo 2,6-difluoro-fenilo), (cloro)(fluoro)fenilo (incluyendo 5-cloro-2-fluorofenilo y 2-cloro-5-fluorofenilo), diclorofenilo (incluyendo 2,5-diclorofenilo y 2,6-diclorofenilo), metilfenilo (incluyendo 4-metilfenilo), dimetilfenilo (incluyendo 2,5-dimetilfenilo y 2,6-dimetilfenilo), (trifluorometil)fenilo [incluyendo 2-(trifluorometil)fenilo], (cloro)(trifluorometil)fenilo [incluyendo 5-cloro-2-(trifluorometil)fenilo], (metil)-(trifluorometil)fenilo [incluyendo 2-metil-5-(trifluorometil)fenilo], bis(trifluorometil)fenilo [incluyendo 2,5-bis(trifluorometil)fenilo], metoxifenilo (incluyendo 2-metoxifenilo), (difluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-(difluorometoxi)fenilo, 3-(difluorometoxi)fenilo y 4-(difluorometoxi)fenilo], (bis-(difluorometoxi))fenilo [incluyendo 2,5-(bis-(difluorometoxi))-fenilo e incluyendo 2,6-(bis-(difluorometoxi))-fenilo], (difluorometoxi)(fluoro)fenilo [incluyendo 2-(difluorometoxi)-5-fluorofenilo, 2-(difluorometoxi)-3- fluorofenilo, 2-(difluorometoxi)-4-fluorofenilo, 2-(difluorometoxi)-5-fluorofenilo, 2-(difluorometoxi)-6-fluorofenilo y 5-(difluorometoxi)-2-fluorofenilo], (difluorometoxi)(difluoro)fenilo [(incluyendo 2-difluorometoxi-3,5-difluoro-fenilo y difluorometoxi-3,5 -difluoro-fenilo)], (cloro)(difluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-cloro-5-(difluorometoxi) fenilo, 5-cloro-2-(difluorometoxi)fenilo, 5-cloro-3-(difluorometoxi)fenilo y 6-cloro-2-(difluorometoxi)fenilo], (ciano) (difluorometoxi) [incluyendo 6-ciano-2-(difluorometoxi)-fenilo (trifluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-(trifluorometoxi)-fenilo], metilsulfoniloxifenilo, (cloro)(trifluorometoxi)fenilo, [incluyendo 3-cloro-6-trifluorometoxi-fenilo], (amino)(cloro)fenilo [incluyendo 5-amino-2-clorofenilo], metiltienilo [incluyendo 3-metiltien-2-ilo), metiltiazolilo (incluyendo 2-metil-1,3-tiazol-4- ilo y 4-metil-1,3-tiazol-4-ilo)], (cloro)tiazolilo [incluyendo 4-cloro-1,3-tiazolilo], (cloro)(metil)tiazolilo [incluyendo 5-cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-ilo], dimetiltiazolilo [incluyendo 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo], piridinilo [incluyendo piridin-3-ilo y piridin-4-ilo], (metil)(trifluorometil)tiazolilo [incluyendo 2-metil-4-trifluorometil-1,3-tiazolilo], (dimetoxi)pirimidinilo [incluyendo 4,6-dimetoxi-piridin-5-ilo] y (metoxi)pirazinilo [incluyendo 5-metoxipirazinilo].
Los valores seleccionados de Y incluyen fenilo, (metilsulfonil)fenilo, benzonitril clorofenilo, (cloro)(fluoro)fenilo, diclorofenilo, dimetilfenilo, (trifluorometil)fenilo, (difluorometoxi)fenilo, (bis-(difluorometoxi))fenilo, (difluorometoxi)(fluoro)fenilo, (difluorometoxi)(ciano)fenilo, (difluorometoxi)(difluoro)fenilo, (doro)(difluorometoxi)fenilo, (doro)(trifluorometoxi)fenilo, (cloro)(metil)tiazolilo, (cloro)tiazolilo, (metil)(trifluorometil)tiazolilo, (dimetoxi)pirimidinilo y (metoxi)pirazinilo.
Los valores particulares de Y incluyen (difluorometoxi)fenilo, (difluorometoxi)(fluoro)fenilo, (cloro)(difluorometoxi)fenilo y (difluorometoxi)(ciano)fenilo.
Los valores específicos de Y incluyen 2-difluorometoxi-fenilo, 2-difluorometoxi-5-cloro-fenilo, 2-difluorometoxi-6-clorofenilo, 2-difluorometoxi-6-fluoro-fenilo y 2-difluorometoxi-6-ciano-fenilo.
En una realización particular, Y representa 2-(difluorometoxi)fenilo.
En una realización, X representa un enlace covalente; o un heteroátomo; o -S(O), -S(O)2, -S(O)(N-Rd), -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd, -N(Rd); o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada; y Z representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada.
En otra realización, X representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada; y Z representa un enlace covalente; o un heteroátomo; o -S(O), -S(O)2, -S(O)(N-Rd), -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd, -N(Rd); o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada.
En general, X representa un heteroátomo; o -S(O), -S(O)2, -S(O)(N-Rd), -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd, -N(Rd); o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada;
Típicamente, X representa un heteroátomo; o -S(O), -N-Rd; o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada;
En una primera realización, X representa un enlace covalente.
En una segunda realización, X representa un heteroátomo. En un aspecto de esa realización, X es un oxígeno. En un segundo aspecto de esa realización, X es azufre.
En una tercera realización, X representa -S(O).
En una cuarta realización, X representa -S(O)2.
En una quinta realización, X representa -S(O)(N-Rd).
En una sexta realización, X representa -NC(O)Rd.
En una séptima realización, X representa -N(CO)-ORd.
En una octava realización, X representa -NS(O)2Rd.
En una novena realización, X representa -N(Rd). En un aspecto particular de esta realización, X representa -NH. En una décima realización, X representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada. Los valores típicos de X de acuerdo con esta realización incluyen metileno (-CH2-), (metil)metileno, etileno (-CH2CH2-), (etil)metileno, (dimetil)-metileno, (metil)etileno, propileno (-CH2CH2CH2-), (propil)metileno y (dimetil)etileno, cualquiera de tales cadenas puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes. En un aspecto de esta realización, X representa una cadena de alquileno C1-4 no sustituida, lineal o ramificada. En un segundo aspecto de esta realización, X representa una cadena de alquileno C1-4 monosustituida, lineal o ramificada. En un tercer aspecto de esta realización, X representa una cadena de alquileno C1-4 disustituida, lineal o ramificada.
En una undécima realización, X representa un carbonilo.
Los valores particulares de X incluyen metileno, oxígeno y -N-H.
Normalmente, Z representa un enlace covalente; o un heteroátomo; o -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd, -N(Rd); o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada.
En una primera realización, Z representa un enlace covalente. En una segunda realización, Z representa un heteroátomo. En un aspecto de esa realización, Z es un oxígeno. En un segundo aspecto, Z es azufre. En una tercera realización, Z representa -S(O). En una cuarta realización, Z representa -S(O)2. En una quinta realización, Z representa -S(O)(N-Rd). En una sexta realización, Z representa -NC(O)Rd. En una séptima realización, Z representa -N(CO)-ORd. En una octava realización, Z representa -NS(O)2Rd. En una novena realización, Z representa -N(Rd). En un aspecto particular de esa realización, Z representa -NH.
En una décima realización, Z representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada. Los valores típicos de Z de acuerdo con esta realización incluyen metileno (-CH2-), (metil)metileno, etileno (-CH2CH2-), (etil)metileno, (dimetil)-metileno, (metil)etileno, propileno (-CH2CH2CH2-), (propil)metileno y (dimetil)etileno, cualquiera de tales cadenas puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes. En un aspecto de esta realización, Z representa una cadena de alquileno C1-4 no sustituida, lineal o ramificada. En un segundo aspecto de esta realización, Z representa una cadena de alquileno C1-4 monosustituida, lineal o ramificada. En un tercer aspecto de esta realización, Z representa una cadena de alquileno C1-4 disustituida, lineal o ramificada.
En una undécima realización, Z representa un carbonilo.
Los ejemplos de sustituyentes típicos en la cadena de alquileno que puede estar presente en un compuesto de acuerdo con la invención incluyen halógeno, hidroxi, oxo, alcoxi C1-6, arilo, -C(O)Rd, -CO2Rd, -CONRbRc-S(O)(N-Rd)Ra y -SO2NRbRc .
Los valores particulares de Z incluyen metileno, oxígeno y -N-H.
En una realización particular, X representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada; y Z representa un enlace covalente; o un heteroátomo; o -NC(O)Rd, -N(CO)-ORd, -NS(O)2Rd o -N(Rd); o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada.
En otra realización particular, Z representa un enlace covalente; o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada; y
X representa un heteroátomo, -S(O) o -N-Rd.
Adecuadamente, R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo; -S(O)2(N-Rd) o -CO2Rd; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)alquilaril (C1-6)-, heteroaril-heterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil ^ ^ -h e te ro a rilheterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heteroaril-aril- o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Normalmente, R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi u -ORa ; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En general, R3 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -ORa , -SRa , -SORa o -SO2Ra ; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Normalmente, R3 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi u -ORa ; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En general, R4 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi;, -ORa , -SRa , -SORa o -SO2Ra ; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Normalmente, R4 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi u -ORa ; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En general, R5a representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, -NRbRc , -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re , -S-Ra , -(SO)-Ra , -S(O)2Ra , -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa , -C(O)2Rd u -O(CO)-Rd-; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En general, R5b representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo; -NRbRc , -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re , -S-Ra , -(SO)-Ra , -S(O)2Ra , -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa , -C(O)2Rd u -O(CO)-Rd-; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R5a representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, -NRbRc , -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re , -S-Ra , -(SO)-Ra , -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa , -C(O)2Rd u -O(CO)-Rd-; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
R5b representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano o trifluorometilo; o alquilo C1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Como alternativa, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo, tiocarbonilo o -C=N-OH.
En general, R6 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re , -S-Ra , -(SO)-Ra , -S(O)2Ra , -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa , -C(O)2Rd u -O(CO)-Rd-; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R1, R2 , R3 , R4 , R5a, R5b y R6 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, halo-alquilo C1-6, ciano, cianoalquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquil (C3-7)-oxi, alquilendioxi C1-3, alcoxi C1-6-alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, aril-sulfonilo, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alquil C1-6-amino, dialquilamino (C1-6), hidroxialquilamino (C1-6), alcoxiamino C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), [alcoxi (C1-6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), [alquiltio (C1-6)](hidroxi)-alquilamino (C1-6), ^-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]amino, dialquilamino (C1-6)-alquilamino (C1-6), /V-[dialquil (C1-6)aminoalquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil(C1-6)]amino, hidroxialquil (C1-6)-cicloalquilamino (C3-7), (hidroxi)[cicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)]amino, heterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), oxoheterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilheteroarilamino (C1-6), heteroarilalquilamino (C1-6), alquilheteroaril (C1-6)alquil (C1-6)-amino, alquilcarbonilamino C2-6, ^-[alquil (C1-6)]-W-[alquilcarbonil (C2-6)]amino, alquil (C2-6)-carbonilaminoalquilo (C1-6), alquenilcarbonilamino C3-6, bis[alquenilcarbonil (C3-6)]amino, Ñ-[alquil (C1-6)]-W-[cicloalquilcarbonil (C3-7)]amino, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil C2-6alquilamino (C1-6), alquilaminocarbonilamino C1-6, alquilsulfonil C1-6-amino, ^-[alquil (C1-6)]-W-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, ^-[alquil (C1-6)]-W-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo (C3-7), fenilcarbonilo, alquilcarboniloxi (C2-6)alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminocarbonilalquilo C1-6, aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6) y [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]-sulfoximinilo.
Por la expresión "resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico" se entiende cualquier grupo funcional, estructuralmente distinto de un resto de ácido carboxílico, que se reconocerá por un sistema biológico como que es similar a, y por tanto capaz de imitar, un resto de ácido carboxílico, o será fácilmente convertible por un sistema biológico in vivo en un resto de ácido carboxílico. Una sinopsis de algunos isósteros de ácido carboxílico comunes se presenta por N.A. Meanwell en J. Med. Chem., 2011, 54, 2529-2591 (consúltese en particular las Figuras 25 y 26). Un isóstero de ácido carboxílico alternativo se describe por N Pemberton et al. en ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 574­ 578. Los ejemplos típicos de restos de profármaco o isóstero de ácido carboxílico adecuados representados por O incluyen los grupos funcionales de fórmula (i) a (xliii):
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
en la que
el asterisco (*) representa el sitio de unión al resto de la molécula;
n es cero, 1 o 2;
Q representa oxígeno o azufre;
Rf representa hidrógeno, alquilo C1-6 o -CH2CH(OH)CH2OH;
Rg representa alquilo C1-6, trifluorometilo, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 o -CF2CF3;
Rh representa hidrógeno, ciano o -CO2Rd, en el que Rd es como se ha definido anteriormente; y
Rj representa hidrógeno o halógeno.
En una realización, n es cero. En otra realización, n es 1. En una realización adicional, n es 2.
En una realización, Q representa oxígeno. En otra realización, Q representa azufre.
En una realización, Rf representa hidrógeno. En otra realización, Rf representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En una realización adicional, Rf es -CH2CH(OH)CH2OH.
En una realización, Rg representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En otra realización, Rg representa trifluorometilo, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 o -CF2CF3. En un primer aspecto de esa realización, Rg representa trifluorometilo. En un segundo aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CH2F. En un tercer aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CHF2. En un cuarto aspecto de esa realización, Rg representa -CH2CF3. En un quinto aspecto de esa realización, Rg representa -CF2CF3.
En una realización, Rh es hidrógeno. En otra realización, Rh representa ciano. En una realización adicional, Rh representa -CO2Rd, especialmente metoxicarbonilo.
En una realización, Rj representa hidrógeno. En otra realización, Rj representa halógeno, especialmente cloro. En una realización seleccionada, O representa tetrazolilo, especialmente un resto tetrazolilo enlazado a C de fórmula (xxiv) o (xxv) como se ha representado anteriormente, en particular, un grupo de fórmula (xxiv) como se ha representado anteriormente.
En otra realización, O representa alquilsulfonilaminocarbonilo C1-6, es decir, un resto de fórmula (iii) como se ha representado anteriormente en el que Rg representa alquilo C1-6.
En otra realización, O representa alquilaminosulfonilo C1-6, es decir, un resto de fórmula (x) como se ha representado anteriormente en el que Rg representa alquilo C1-6.
En una realización adicional, O representa alquilcarbonilaminosulfonilo (Ci-6), es decir, un resto de fórmula (v) como se ha representado anteriormente en el que Rg representa alquilo C m
Los ejemplos de sustituyentes particulares en R1, R2, R3, R4, R5a, R5b y R6 incluyen flúor, cloro, bromo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, ciclobutilo, ciclopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metilendioxi, etilendioxi, metoximetilo, metoxietilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)-(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi)(metiltio)butilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propilamino, W-(dimetilaminoetil)-W-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, W-acetil-W-metilamino, W-isopropilcarbonil-W-metilamino, acetilaminometilo, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, W-ciclopropilcarbonil-W-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, tere-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N(carboximetil)-W-metilamino, W-(carboxietil)-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, isopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, fenilcarbonilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, tere-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, fenilsulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo. Los ejemplos adicionales de sustituyentes particulares en R1, R2, R3, R4, R5a, R5b y R6 incluyen cianoisopropilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en R1, R2, R3, R4, R5a, R5b y R6 incluyen flúor, hidroxi, fenilsulfonilo, metilsulfonilo, metilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, isopropilo, metoxi, etoxicarbonilo, oxo, carboxi, acetilo, metilsulfoximinilo, hidroxiisopropilo, fluroroisopropilo y cianoisopropilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R1, R2, R3, R4, R5a, R5b y R6 incluyen flúor, hidroxi, fenilsulfonilo, metilsulfonilo, metilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, isopropilo, metoxi, etoxicarbonilo, oxo, carboxi, acetilo y metilsulfoximinilo.
Normalmente, R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano o -CO2Rd; o alquilo C1-6 , alquinilo C2-6 , arilo, heterocicloalquilo C3-7 , heterocicloalquenilo C3-7 , heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)-aril-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7 )-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenilheteroaril (C4-7 )-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7 )-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril- o heteroaril-arilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R1 representa halógeno, ciano o -CO2Rd; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6 , arilo, heterocicloalquilo C3-7 , heterocicloalquenilo C3-7 , heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-aril-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7 )-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7 )-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroarilo, espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril- o heteroaril-arilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En general, R1 representa halógeno o ciano; o alquilo C1-6, alquinilo C2-6 , arilo, heterocicloalquilo C3-7 , heterocicloalquenilo C3-7 , heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)alquilaril (C1-6)-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7 )-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7 )-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril- o heteroaril-arilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Más generalmente, R1 representa halógeno, heterocicloalquenilo (C3-7 ), arilo, heteroarilo, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril- o heteroraril-arilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Oportunamente, R1 representa halógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7 )-heteroaril- o heteroraril-arilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una primera realización, R1 representa hidrógeno.
En una segunda realización, R1 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R1 representa bromo. En un segundo aspecto, R1 es cloro.
En una tercera realización, R1 representa ciano.
En una cuarta realización, R1 representa -CO2Rd.
En una quinta realización, R1 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa metilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esa realización, R1 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una sexta realización, R1 representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa butinilo opcionalmente sustituido.
En una séptima realización, R1 representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una octava realización, R1 representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R1 representa 2,3-dihidro-1H-isoindol opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, R1 representa azetidinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, R1 representa pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
En una novena realización, R1 representa heterocicloalquenilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una décima realización, R1 representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En aspectos seleccionados de esa realización, R1 representa benzofurilo, tienilo, indolilo, isoindolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una undécima realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-aril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilmetilfenil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilmetilfenil- opcionalmente sustituido.
En una duodécima realización, R1 representa heteroaril-heterocicloalquil (C3-7)- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa piridinilpiperazinil- opcionalmente sustituido.
En una decimotercera realización, R1 representa cicloalquil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazolil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 representa ciclopropilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa ciclobutilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa ciclopentilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R1 representa ciclopropilpiridinilo opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R1 representa ciclopropilpirazolilo opcionalmente sustituido.
En una decimocuarta realización, R1 representa cicloalquenil (C4-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimoquinta realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa tiomorfolinilpiridinilopcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa diazepanilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R1 representa azetidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidrofuranoilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoprimer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un duodécimo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimotercer aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimocuarto aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoquinto aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimosexto aspecto de esa realización, R1 representa tiomorfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoséptimo aspecto de esa realización, R1 representa azepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoctavo aspecto de esa realización, R1 representa oxazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimonoveno aspecto de esa realización, R1 representa diazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo aspecto de esa realización, R1 representa tiadiazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimoprimer aspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimosegundo aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimotercer aspecto de esta realización, R1 representa tetrahidropiranilpiridinilo opcionalmente sustituido. En un vigesimocuarto aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidro-tiopiranilpirimidinilo. En un vigesimoquinto aspecto de esta realización, R1 representa tetrahidro-tiofenilpirazolilo. En un vigesimosexto aspecto de esta realización, R1 representa (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo. En un vigesimoséptimo aspecto de esta realización, R1 representa (oxo)tiazinanil-pirimidinilo. En un vigesimoctavo aspecto de esta realización, R1 representa (dioxo)tiazinanil-pirimidinilo.
En una decimosexta realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilmetiltienil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa morfoliniletilpirazolil- opcionalmente sustituido.
En una decimoséptima realización, R1 representa heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimoctava realización, R1 representa heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimonovena realización, R1 representa espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una vigésima realización, R1 representa cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilmetilpirimidinil- opcionalmente sustituido.
En una vigesimoprimera realización, R1 representa bicicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una vigesimosegunda realización, R1 representa bicicloalquenil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una vigesimotercera realización, R1 representa heteroaril-arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R1 representa triazolil-fenilo.
Apropiadamente, R1 representa hidrógeno, cloro, bromo, ciano o -CO2Rd; o etilo, butinilo, fenilo, triazolil-fenilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 3,6-dihidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, ciclohexilpirazolilo, ciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclopentilpirimidinilo, ciclohexil-pirimidinilo, ciclohexilpirazinilo, ciclohexilmetilpirimidinilo, ciclohexenilpiridinilo, ciclopropilpiridinilo, ciclopropilpirazolilo, ciclohexenilpirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, biciclo[3.1.0]hexanil-pirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexenil-pirimidinilo, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, biciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, tetrahidrotiopiranilpirimidinilo, piperidinilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, diazepanilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidrofuranilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, piperazinil)hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinil-pirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, azepanilpirimidinilo, oxazepanilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, tiadiazepanilpirimidinilo, oxetanilpirazinilo, piperidinil-pirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, 1,1-(dioxidotetrahidrotiofenil)pirazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]-hexanilpiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanil-pirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanil-pirimidinilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanil-pirimidinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanil-pirimidinilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]-nonanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]-nonanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilpirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo, 3,6-epiminofuro[3.2-b]furanil-pirimidinilo, (imino)(oxo)tiazinanilpirimidinilo, (oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (dioxo)tiazinanil-pirimidinilo o ciclobutilpirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R1 representa cloro, bromo, fenilo, triazolil-fenilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, indolilo, pirazolilo, piridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclopropilpiridinilo, ciclopropilpirazolilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, piperidinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, 1,1-(dioxidotetrahidrotiofenil)pirazolilo, (imino)(oxo)tiazinanilpirimidinilo, (oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (dioxo)tiazinanil-pirimidinilo o ciclobutilpirimidinilo.
De manera ilustrativa, R1 representa fenilo, triazolil-fenilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, indolilo, pirazolilo, piridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclopropilpiridinilo, ciclopropilpirazolilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, piperidinilpirimidinilo, morfolinil-pirimidinilo, 1,1-(dioxidotetrahidrotiofenil)pirazolilo, (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (dioxo)tiazinanil-pirimidinilo o ciclobutilpirimidinilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (Ci -6), ciano, cianoalquilo (Ci -6), nitroalquilo (Ci -6), alquilo Ci -6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, aril-sulfonilo, alquilsulfonil (C1-e)alquilo (C1-6), oxo, amino, amino-alquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)alquilamino (C1-6), ^-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, ^-[alquil (C1-6)]-W-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquil (C1-6)-sulfonil]amino, ^-[alquil (C1-6)]-W-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquil (C3-7)-amino, carboxicicloalquil (C3-7)alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquil-carboniloxi (C2-6)alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6) y [alquil (C1-e)][N-alquil (C1-6)]sulfoximinilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C1-6, haloalquilo (C1-6), alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarbonilamino C2-6-alquilo (C1-6), oxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C2-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), oxo, carboxi, alquilsulfoximinilo (C1-6) y (ciano)alquilo C1-6.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C1-6, haloalquilo (C1-6), alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarbonilamino C2-6-alquilo (C1-6), oxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C2-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo, alquilsulfonil (C1-e)alquilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), oxo, carboxi y alquilsulfoximinilo (C1-6).
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, clorometilo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, fenilsulfonilo, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboxietil-W-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxi-carbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiamino-carbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, amino-sulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, metilo, clorometilo, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilsulfonilo, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, acetilaminometilo, carboxi, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilsulfoximinilo, cianoisopropilo y fluoroisopropilo.
Los ejemplos particulares de sustituyentes en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes hidroxilo, metilo, clorometilo, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilsulfonilo, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, acetilaminometilo, carboxi, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo y metilsulfoximinilo.
En una realización particular, R1 está sustituido con hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R1 está sustituido con hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.
En una segunda realización particular, R1 está sustituido con alquilsulfonilo C1-6. En un aspecto de esta realización, R1 está sustituido con metilsulfonilo.
En una tercera realización particular, R1 está sustituido con un halógeno. En un aspecto de esta realización, R1 está sustituido con un flúor.
En una cuarta realización particular, R1 está sustituido con alquilsulfoximinilo (C1-6). En un aspecto de esta realización, R1 está sustituido con un metilsulfoximinilo.
En una quinta realización particular, R1 está sustituido con haloalquilo (C1-6). En un aspecto de esta realización, R1 está sustituido con fluoroisopropilo.
En una sexta realización particular, R1 está sustituido con cianoalquilo (C1-6). En un aspecto de esta realización, R1 está sustituido con un cianoisopropilo.
Los valores típicos de R1 incluyen hidrógeno, bromo, cloro, ciano, -CO2Rd, metoxicarbonil-etilo, etoxicarboniletilo, hidroxibutinilo, clorofenilo, hidroxifenilo, metil-sulfonilfenilo, (metilsulfonil)metilfenilo, (metilsulfonil)etilfenilo, aminometilfenilo, aminoisopropilfenilo, acetilaminometilfenilo, acetilfenilo, metoxicarbonilfenilo, aminocarbonilfenilo, aminosulfonilfenilo, acetilaminosulfonilfenilo, (di-(trifluorometil))(hidroxi)fenilo, metoxiazetidinilo, metoxipirrolidinilo, (metoxicarbonil)(metil)pirrolidinilo, (metoximetil)pirrolidinilo, cloropiridinilo, (dorometil)piridinilo, oxopiperidinilo, (carboxi)piperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, morfolinilo, metilsulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, metilpirazolilo, metilsulfonilpirazolilo, metilsulfoniletilpirazolilo, dimetilpirazolilo, (metil)[N-metil-W-(metilsulfonil)amino]pirazolilo, metilindazolilo, dimetilisoxazolilo, hidroxiisopropiltiazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, piridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)(metil)piridinilo, dimetilpiridinilo, ciclopropilpiridinilo, trifluorometilpiridinilo, etenilpiridinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, hidroximetilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, isopropoxipiridinilo, trifluoroetoxipiridinilo, (metil)-(trifluoroetoxi)piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, metilsulfonilmetilpiridinilo, oxopiridinilo, (metil)(oxo)-piridinilo, (dimetil)(oxo)piridinilo, aminopiridinilo, metilaminopiridinilo, dimetil-aminopiridinilo, metoxietilaminopiridinilo, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino-piridinilo, metilsulfonilaminopiridinilo, [bis(metilsulfonil)amino]piridinilo, carboxipiridinilo, quinolinilo, hidroxipiridazinilo, pirimidinilo, isopropilpirimidinilo, fluoroisopropil-pirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, carboxiciclobutiloxi-pirimidinilo, metiltiopirimidinilo, metilsulfonilpirimidinilo, oxopirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, metoxietilaminopirimidinilo, W-(carboxietil)-W-(metil)aminopirimidinilo, carboxiciclopentilaminopirimidinilo, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinilo, acetoxiisopropilpirimidinilo, etoxicarboniletilpirimidinilo, hidroxipirazinilo, hidroxiisopropilpirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, carboxi-ciclohexilpirazolilo, carboxiciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, fluorometilciclopropilpirimidinilo, acetilaminometilciclopropilpirimidinilo, hidroximetilpirimidinilo, hidroxiciclobutilpirimidinilo, (metil)ciclobutildiol-pirimidinilo, carboxi-ciclopentilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(metil)ciclohexil-pirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilpirimidinilo, carboximetilciclohexil-pirimidinilo, etoxicarbonilciclohexilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)-ciclohexilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)ciclohexilpirimidinilo, carboxi-ciclohexilpirazinilo, carboxiciclohexilmetilpirimidinilo, carboxiciclohexenil-piridinilo, carboxiciclohexenilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexenilpirimidinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexenilpiridinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanil-pirimidinilo, carboxibiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, hidroxipirrolidinilpiridinilo, hidroxitetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, acetilpiperidinilpiridinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpiridinilo, [(carboxi)(metil)-piperidinil](fluoro)piridinilo, [(carboxi)(metil)piperidinil](cloro)piridinilo, piperazinilpiridinilo, (metil)(piperazinil)piridinilo, cianoetilpiperazinilpiridinilo, trifluoroetilpiperazinilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridinilo, metilsulfoniletilpiperazinilpiridinilo, oxopiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)piridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)(metil)piridinilo, metilpiperazinilpiridinilo, carboximetilpiperazinilpiridinilo, carboxietilpiperazinilpiridinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilpiridinilo, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinil-piridinilo, (terc-butoxicarbonil)-3,6-dihidropiridina, oxotiomorfolinilpiridinilo, dioxotiomorfolinilpiridinilo, oxodiazepanil-piridinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, fluorooxetanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirimidinilo, hidroxiazetidinil-pirimidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)azetidinilpirimidinilo, carboxiazetidinilpirimidinilo, (terc-butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilpirimidinilo, tetrazolilazetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidrofu ranilpirimidinilo, hidroxipirrolidinilpirimidinilo, carboxi-pirrolidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilpirimidinilo, carboximetilpirrolidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilpirimidinilo, fluoro-tetrahidropiranilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, (hidroxi)dioxidotetrahidrotiopiranil)pirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, difluoropiperidinil-pirimidinilo, (ciano)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinil-pirimidinilo, (hidroxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)-piperidinilpirimidinilo, (hidroximetil)(metil)piperidinilpirimidinilo, metil-sulfonilpiperidinilpirimidinilo, oxopiperidinilpirimidinilo, (formil)(metil)-piperidinilpirimidinilo, carboxipiperidinilpirimidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)-piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)-(metoxi)piperidinilpirimidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilpirimidinilo, carboxi-metilpiperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, etoxicarbonil-piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(metil)piperidinilpirimidinilo, (nbutoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (metil)-(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinil-pirimidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, acetilpiperidinilpirimidinilo, acetilamino-sulfonilpiperidinilpirimidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, tetrazolilpiperidinilpirimidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinilo, amino-sulfonilpiperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperazinil-pirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, carboxipiperazinilpirimidinilo, carboxietilpiperazinilpirimidinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, tetrazolilmetil-piperazinilpirimidinilo, trioxohexahidro-[l,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, dimetilmorfolinilpirimidinilo, hidroximetilmorfolinilpirimidinilo, carboximorfolinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)morfolinilpirimidinilo, carboximetilmorfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, oxo-tiomorfolinilpirimidinilo, dioxo-tiomorfolinilpirimidinilo, carboxiazepanilpirimidinilo, carboxioxazepanil-pirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidinilo, (oxodiazepanil)(metoxi)pirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, dioxo-tiadiazepanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirazinilo, (carboxi)(metil)piperidinil-pirazinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, isopropilmetilpirazolilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxi3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-3-azabicido[3.1.0]hexanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabicido[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabicido[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabicido[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo-[2.2.1] heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabicido[3.1.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabicido[4.1.0]heptanilpiridinilo, carboxi-3-azabicido[4.1.0]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabicido[4.1.0]heptanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabicido-[4.1.0]heptanilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabicido[2.2.2]octanil-pirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabicido[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-8-azabicido[3.2.l]octanilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabicido[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo-[3.2.1] octanilpirimidinilo, 3-carboxi-8-azabicido-[3.2.1]-octanilpirimidinilo, 3-(dimetilaminocarbonil)-8-azabiciclo-[3.2.1] octanilpirimidinilo, oxo-3,6-diazabicido[3.2.2]nonanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]-nonanilpirimidinilo, carboxi-3-oxa-7-azabicido[3.3.1]nonanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanil-pirimidinilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanil-pirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanil-pirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo, 3,6-epiminofuro[3.2-b]furanil-pirimidinilo, 5-(metil-1H-1,2,4-triazol-3il)fenilo, dihidroisoindolilo, (metilsulfonil)dihidroisoindolilo, (tetrahidrotiopenil)pirazolilo, metilsulfoximinilfenilo, (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (oxo)tiazinanil-pirimidinilo y (dioxo)tiazinanil-pirimidinilo. Los valores adicionales de R1 incluyen cianoisopropilfenilo.
Los valores definitivos de R1 hidrógeno, bromo, cloro, metil-sulfonilfenilo, metoxiazetidinilo, metoxipirrolidinilo, (metoximetil)pirrolidinilo, (clorometil)piridinilo, (carboxi)piperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, pirazolilo, metilsulfonilpirazolilo, metilsulfoniletilpirazolilo, hidroximetilpiridinilo, metoxipiridinilo, metilsulfonilpiridinilo, metilsulfonilmetilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, (ferc-butoxicarbonilpiperazinil)piridinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(metil)piperidinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, 5-(metil-1H-1,2,4-triazol-3il)fenilo, dihidroisoindolilo, (metilsulfonil)dihidroisoindolilo, (tetrahidrotiofenil)pirazolilo, metilsulfoximinilfenilo, (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (dioxo)tiazinanil-pirimidinilo, sulfoximinomorfolinilpirimidinilo, fluoroisopropilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo y cianoisopropilfenilo. Los valores seleccionados de R1 incluyen hidrógeno, bromo, cloro, metil-sulfonilfenilo, metoxiazetidinilo, metoxipirrolidinilo, (metoximetil)pirrolidinilo, (clorometil)piridinilo, (carboxi)piperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, pirazolilo, metilsulfonilpirazolilo, metilsulfoniletilpirazolilo, hidroximetilpiridinilo, metoxipiridinilo, metilsulfonilpiridinilo, metilsulfonilmetilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)piridinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(metil)piperidinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, 5-(metil-1H-1,2,4-triazol-3il)fenilo, dihidroisoindolilo, (metilsulfonil)dihidroisoindolilo y (tetrahidrotiofenil)pirazolilo.
Normalmente, R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi; u -ORa; o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
En particular, R2 representa hidrógeno o halógeno.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R2 incluyen alcoxicarbonilo C2-6.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R2 incluyen etoxicarbonilo.
En una primera realización, R2 representa hidrógeno. En una segunda realización, R2 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R2 representa flúor. En otro aspecto de esa realización, R2 representa cloro. En una tercera realización, R2 representa ciano. En una cuarta realización, R2 representa nitro. En una quinta realización, R2 representa hidroxi. En una sexta realización, R2 representa trifluorometilo. En una séptima realización, R2 representa trifluorometoxi. En una octava realización, R2 representa -ORa. En una novena realización, R2 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R2 representa metilo no sustituido. En otro aspecto de esa realización, R2 representa etilo no sustituido. En un aspecto adicional de esa realización, R2 representa metilo monosustituido o etilo monosustituido.
Los valores típicos de R2 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -ORa, metilo y etoxicarboniletilo.
Los valores particulares de R2 incluyen hidrógeno y flúor.
Normalmente, R3 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6.
En una primera realización, R3 representa hidrógeno. En una segunda realización, R3 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R3 representa flúor.
En una tercera realización, R3 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R3 representa alquilo C1-6 no sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R3 representa alquilo C1-6 sustituido. En un aspecto particular de esta realización, R3 representa metilo. En otro aspecto particular de esta realización, R3 representa etilo.
En una realización particular, R3 representa hidrógeno.
Normalmente, R4 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6.
En una primera realización, R4 representa hidrógeno. En una segunda realización, R4 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R4 representa flúor. En una tercera realización, R4 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R4 representa alquilo C1-6 no sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R4 representa alquilo C1-6 sustituido. En un aspecto particular de esta realización, R4 representa metilo. En otro aspecto particular de esta realización, R4 representa etilo.
En una realización particular, R4 representa hidrógeno.
En general, R5a representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, -NRbRc , -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re , -S-Ra , -(SO)-Ra , -S(O)2Ra , -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa , -C(O)2Rd u -O(CO)-Rd o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Normalmente, R5a representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, -NRbRc, S(O)2Ra , -ORa u -O-(CO)-Rd; o alquilo C1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R5a incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alquiloxicarbonilo C2-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)alquilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), oxo y carboxi.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R5a incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isopropilmetilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-N-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboxietil)-N-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxi-carbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiamino-carbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, amino-sulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo.
En una primera realización, R5a representa hidrógeno. En una segunda realización, R5a representa hidroxi. En una tercera realización, R5a representa halógeno. En un aspecto de esta realización, R5a representa flúor. En una cuarta realización, R5a representa trifluorometilo. En una quinta realización, R5a representa -NRbRc . En un aspecto de esa realización, R5a representa -NH2. En una sexta realización, R5a representa -NRcC(O)Rd. En una séptima realización, R5a representa -C(O)-NRcRd. En una octava realización, R5a representa -NHS(O)2Re . En una novena realización, R5a representa -S-Ra . En una décima realización, R5a representa -S(O)-Ra . En una undécima realización, R5a representa -S(O)2Ra . En un aspecto particular de esta realización, R5a representa -S(O)2-CH3. En una duodécima realización, R5a representa -S(O)(N-Rd)Ra . En una decimotercera realización, R5a representa -S(O)2(N-Rd). En una decimocuarta realización, R5a representa -ORa . En un aspecto de esta realización, Ra es un alquilo C1-6. En un segundo aspecto de esta realización, Ra es un arilo. En un tercer aspecto de esta realización, Ra es un heteroarilo. En una decimoquinta realización, R5a representa -O-(CO)-Rd. En un aspecto particular de esta realización, R5a representa -O-(CO)-CH3. En una decimosexta realización, -C(O)-ORd. En una decimoséptima realización, R5a representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R5a representa alquilo C1-6 sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5a representa alquilo C1-6 no sustituido. En un aspecto particular de esta realización, R5a representa metilo. En una decimoctava realización, R5a representa un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En una decimonovena realización, R5a representa un heteroarilo opcionalmente sustituido.
En una vigésima realización, R5a representa un arilo opcionalmente sustituido. En una vigesimoprimera realización, R5a representa un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido.
En una vigesimosegunda realización, R5a representa ciano.
En general, R5b representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, -NRbRc , -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re , -S-Ra , -(SO)-Ra , -S(O)2Ra , -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa , -C(O)2Rd u -O(CO)-Rd -; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Normalmente, R5b representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, -NRbRc , S(O)2Ra , -ORa u -O-(CO)-Rd ; o alquilo Ci -6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido.
Adecuadamente, R5b representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano o trifluorometilo; o alquilo Ci -6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R5b incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alquiloxicarbonilo C2-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)alquilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), oxo y carboxi.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R5b incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isopropilmetilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-W-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboxietil)-N-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxi-carbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiamino-carbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, amino-sulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil){N-metil}sulfoximinilo.
En una primera realización, R5b representa hidrógeno. En una segunda realización, R5b representa hidroxi. En una tercera realización, R5b representa halógeno. En un aspecto de esta realización, R5b representa flúor. En una cuarta realización, R5b representa trifluorometilo. En una quinta realización, R5b representa -NRbRc. En un aspecto de esa realización, R5b representa -NH2. En una sexta realización, R5b representa -NRcC(O)Rd. En una séptima realización, R5b representa -C(O)-NRcRd. En una octava realización, R5b representa -NHS(O)2Re . En una novena realización, R5a representa -S-Ra . En una décima realización, R5b representa -S(O)-Ra . En una undécima realización, R5b representa -S(O)2Ra . En un aspecto particular de esta realización, R5b representa -S(O)2-CH3. En una duodécima realización, R5b representa -S(O)(N-Rd)Ra . En una decimotercera realización, R5b representa -S(O)2(N-Rd). En una decimocuarta realización, R5b representa -ORa . En un aspecto de esta realización, Ra es un alquilo C1-6. En un segundo aspecto de esta realización, Ra es un arilo. En un tercer aspecto de esta realización, Ra es un heteroarilo. En una decimoquinta realización, R5b representa -O-(CO)-Rd. En un aspecto particular de esta realización, R5a representa -O-(CO)-CH3. En una decimosexta realización, -C(O)-ORd. En una decimoséptima realización, R5b representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R5b representa alquilo C1-6 sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5b representa alquilo C1-6 no sustituido. En un aspecto particular de esta realización, R5b representa metilo. En una decimoctava realización, R5b representa un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En una decimonovena realización, R5b representa un heteroarilo opcionalmente sustituido. En una vigésima realización, R5b representa un arilo opcionalmente sustituido. En una vigesimoprimera realización, R5b representa un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido. En una vigesimosegunda realización, R5b representa ciano.
En particular, R5b representa hidrógeno o metilo.
En una realización alternativa, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo, tiocarbonilo o -C=N-OH.
En un aspecto de esta realización alternativa, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo.
En un segundo aspecto de esa realización alternativa, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un tiocarbonilo.
En otro aspecto de esa realización alternativa, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan -C=N-OH.
Los valores seleccionados de R5a incluyen hidrógeno, hidroxi, flúor, trifluorometilo, -N(CH3)2 , -NH(CO)CH3 , -SO2-CH3 , -O-(CO)-CH3 , metilo y metoxi.
Los valores seleccionados de R5b incluyen hidrógeno, hidroxi, flúor, trifluorometilo, -N(CH3)2 , -NH(CO)CH3 , -SO2-CH3 , -O-(CO)-CH3 , metilo y metoxi.
En una realización particular, R5a es como se ha definido anteriormente y R5b representa hidrógeno. En un aspecto particular de esta realización, R5a es hidroxi.
En otra realización particular, R5a es como se ha definido anteriormente y R5b representa alquilo C1-4, preferentemente, metilo. En un aspecto particular de esta realización, R5a es hidroxi.
En general, R6 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -NHS(O)2Re , -S(O)2Ra, -S(O)(N-Rd)Ra u -O-(CO)-Rd; o alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Normalmente, R6 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno o trifluorometilo.
En una realización particular, R6 representa hidrógeno.
En una realización alternativa, R6 e Y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-7. En otra realización alternativa, R6 e Y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterocicloalquilo C3-7. En un aspecto particular de acuerdo con esta realización, R6 e Y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un dihidrobenzofurano. En un segundo aspecto particular de acuerdo con esta realización, R6 e Y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un 3H-benzofuranona. En un tercer aspecto particular de acuerdo con esta realización, R6 e Y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un dihidroisoindol. En un cuarto aspecto particular de acuerdo con esta realización, R6 e Y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman una dihidroisoindolona.
Los ejemplos típicos de sustituyentes adecuados en Ra , Rb, Rc , Rd o Re , o en el resto heterocíclico -NRbRc , incluyen halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi C1-6-alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), ciano, trifluorometilo, oxo, alquilcarbonilo C2-6 , carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi C2-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), fenilamino, piridinilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6 y dialquilaminocarbonilo (C1-6).
Los ejemplos típicos de sustituyentes específicos en Ra , Rb, Rc , Rd o Re , o en el resto heterocíclico -NRbRc , incluyen flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoximetilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, ciano, trifluorometilo, oxo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, acetoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilamino, piridinilamino, acetilamino, ferc-butoxicarbonilamino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo y dimetilaminocarbonilo.
Adecuadamente, Ra representa alquilo C1-6, arilalquilo (C1-6) o heteroarilalquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores seleccionados de Ra incluyen metilo, etilo, bencilo e isoindolilpropilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Ra incluyen alcoxi C1-6 y oxo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Ra incluyen metoxi y oxo.
En una realización, Ra representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra representa idealmente alquilo C1-6 no sustituido, especialmente metilo. En otro aspecto de esa realización, Ra representa idealmente alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo, metoxietilo. En otra realización, Ra representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Ra representa arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Ra representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En otra realización, Ra representa arilalquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, idealmente arilalquilo (C1-6) sin sustituir, especialmente bencilo. En una realización adicional, Ra representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional, Ra representa heteroarilalquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, por ejemplo, dioxoisoindolilpropilo. En una realización adicional, Ra representa cicloalquilo C3-7. En otra realización adicional, Ra representa heterocicloalquilo C3-7, Los valores específicos de Ra incluyen metilo, metoxietilo, bencilo y dioxoisoindolilpropilo.
En un aspecto particular, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7alquilo (C1-6), arilo, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores seleccionados de Rb incluyen hidrógeno; o alquilo C1-6, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7 o heterocicloalquil C3-7alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores típicos de Rb incluyen hidrógeno y alquilo C1-6.
De manera ilustrativa, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2 metilpropilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, feniletilo, azetidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, azetidinilmetilo, tetrahidrofurilmetilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo, tiazolidinilmetilo, imidazolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, tetrahidroquinolinilmetilo, piperazinilpropilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piridinilo, indolilmetilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, bencimidazolilmetilo, triazolilmetilo, piridinilmetilo o piridiniletilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los valores representativos de Rb incluyen hidrógeno; o metilo, etilo, n-propilo, bencilo, pirrolidinilo o morfolinilpropilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rb incluyen alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, ciano, alcoxicarbonilo C2-6, di-alquilamino (C1-6) y alcoxicarbonilamino C2-6.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Rb incluyen metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, ciano, ferc-butoxicarbonilo, dimetilamino y ferc-butoxicarbonilamino.
Los valores específicos de Rb incluyen hidrógeno, metilo, metoxietilo, metiltioetilo, metilsulfiniletilo, metilsulfoniletilo, hidroxietilo, cianoetilo, dimetilaminoetilo, ferc-butoxicarbonilaminoetilo, dihidroxipropilo, bencilo, pirrolidinilo, ferc-butoxicarbonilpirrolidinilo y morfolinilpropilo.
En una realización, Rb representa hidrógeno. En otra realización, Rb representa alquilo C1-6, especialmente metilo.
Los valores seleccionados de Rc incluyen hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En un aspecto particular, Rc representa hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7.
Los valores representativos de Rc incluyen hidrógeno; o metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo y piperidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rc incluyen alquilcarbonilo C2-6 y alcoxicarbonilo C2-6.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en Rc incluyen acetilo y ferc-butoxicarbonilo.
Los valores específicos de Rc incluyen hidrógeno, metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, acetilpiperidinilo y ferc-butoxicarbonilpiperidinilo.
Adecuadamente, Rc representa hidrógeno o alquilo C1-6. En una realización, Rc es hidrógeno. En otra realización, Rc representa alquilo C1-6, especialmente metilo o etilo, particularmente metilo. En una realización adicional, Rc representa cicloalquilo C3-7, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Como alternativa, el resto -NRbRc puede representar adecuadamente azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo, homopiperazin-1-ilo, (imino)(oxo)tiazinan-4-ilo, (oxo)tiazinan-4-ilo o (dioxo)tiazinan-4-ilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en el resto heterocíclico -NRbRc incluyen alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), ciano, oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6 y aminocarbonilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en el resto heterocíclico -NRbRc incluyen metilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, aminometilo, ciano, oxo, acetilo, carboxi, etoxicarbonilo, amino, acetilamino, acetilaminometilo, ferc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino y aminocarbonilo.
Los valores específicos del resto heterocíclico -NRbRc incluyen azetidin-1-ilo, hidroxiazetidin-1-ilo, hidroximetilazetidin-1-ilo, (hidroxi)(hidroximetil)azetidin-1-ilo, aminometil-azetidin-1-ilo, cianoazetidin-1-ilo, carboxiazetidin-1-ilo, aminoazetidin-1-ilo, aminocarbonilazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, aminometilpirrolidin-1-ilo, oxopirrolidin-1-ilo, acetilaminometilpirrolidin-1-ilo, ferc-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-ilo, oxo-oxazolidin-3-ilo, hidroxiisoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxotiazolidin-3-ilo, dioxo-isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, hidroxipiperidin-1-ilo, hidroximetilpiperidin-1-ilo, aminopiperidin-1-ilo, acetilaminopiperidin-1-ilo, ferc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-ilo, metilsulfonilaminopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, metilpiperazin-1-ilo, metilsulfonilpiperazin-1-ilo, oxopiperazin-1-ilo, acetilpiperazin-1-ilo, etoxicarbonilpiperazin-1-ilo, oxohomopiperazin-1-ilo, (imino)(oxo)tiazinan-4-ilo, (oxo)tiazinan-4-ilo o (dioxo)tiazinan-4-ilo.
Adecuadamente, Rd representa hidrógeno; o alquilo Ci -6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de valores adecuados para Rd incluyen hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, tiazolidinilo, tienilo, imidazolilo y tiazolilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Rd incluyen halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, oxo, alquilcarboniloxi C2-6 y dialquilamino (C1-6).
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en Rd incluyen flúor, metilo, metoxi, oxo, acetoxi y dimetilamino.
En una realización, Rd representa hidrógeno. En otra realización, Rd representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rd representa idealmente alquilo C1-6 no sustituido, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo o ferc-butilo, especialmente metilo. En otro aspecto de esa realización, Rd representa idealmente alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo, metilo sustituido o etilo sustituido, incluyendo acetoximetilo, dimetilaminometilo y trifluoroetilo.
En otra realización, Rd representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Rd representa arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Rd representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En un aspecto adicional de esa realización, Rd representa arilo disustituido, por ejemplo, dimetoxifenilo.
En una realización adicional, Rd representa heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo o tiazolilo. En otra realización, Rd representa cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo.
En una realización adicional, Rd representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, por ejemplo, tiazolidinilo u oxotiazolidinilo.
Los ejemplos seleccionados de valores específicos para Rd incluyen hidrógeno, metilo, acetoximetilo, dimetilaminometilo, etilo, trifluoroetilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, dimetoxifenilo, tiazolidinilo, oxotiazolidinilo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo y tiazolilo.
Los ejemplos particulares de valores seleccionados para Rd incluyen hidrógeno y metilo.
Adecuadamente, Re representa alquilo C1-6 o arilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en Re incluyen alquilo C1-6, especialmente metilo.
En una realización, Re representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, idealmente alquilo C1-6 no sustituido, por ejemplo, metilo o propilo, especialmente metilo. En otra realización, Re representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Re representa arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, Re representa arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En una realización adicional, Re representa heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los valores seleccionados de Re incluyen metilo, propilo y metilfenilo.
Una subclase de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la divulgación se representa mediante los compuestos de fórmula (IIA) y N-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y cocristales de los mismos:
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En la que
R1 representa halógeno o ciano; o alquilo Ci -6, alquinilo C2-6, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 , heteroarilo, heterocicloalquil (C3-7)alquilaril (C1-6)-, heteroarilheterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril-, cicloalquenil (C4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)-heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heteroaril-arilo o espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
R2 representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o ciano; o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
X y Z representan independientemente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre; -S(O) o -N(Rd); o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada.
R5a representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano o trifluorometilo; o -NRbRc, -NRcC(O)Rd, -(CO)NRcRd, -NHS(O)2Re , -S-Ra , -(SO)-Ra , -S(O)2Ra , -S(O)(N-Rd), -S(O)2(N-Rd), -ORa , -C(O)2Rd, -O(CO)-Rd -; alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
R5b representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o
R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo, tiocarbonilo o -C=N-OH; e
Y, Ra , Rb, Rc y Rd son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
En una realización particular, X representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada; yZ representa independientemente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre; -S(O) o -N(R dd).
En otra realización particular, Z representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada; y
X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre; -S(O) o -N(Rd).
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R1, R2 , R5a y R5b incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, halo-alquilo C1-6, ciano, cianoalquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6 , hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquil (C3-7)-oxi, alquilendioxi C1-3, alcoxi C1-6-alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, aril-sulfonilo, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), oxo, amino, aminoalquilo (C1-6), alquil C1-6-amino, dialquilamino (C1-6), hidroxialquilamino (C1-6), alcoxiamino C1-6, alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), [alcoxi (C1-6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), [alquiltio (C1-6)](hidroxi)-alquilamino (C1-6), A/-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, dialquilamino (C1-6)-alquilamino (C1-6), ^-[dialquilamino (C1-6)alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, hidroxialquil (C1-6)-cicloalquilamino (C3-7), (hidroxi)[cicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)]amino, heterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), oxoheterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilheteroarilamino (C1-6), heteroarilalquilamino (C1-6), alquilheteroaril (C1-6)alquil (C1-6)-amino, alquilcarbonilamino C2-6, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilcarbonil (C2-6)]amino, alquil (C2-6)-carbonilaminoalquilo (C1-6), alquenilcarbonilamino C3-6, bis[alquenilcarbonil (C3-6)]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[cicloalquilcarbonil (C3-7)]amino, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil C2-6alquilamino (C1-6), alquilaminocarbonilamino C1-6, alquilsulfonil C1-6-amino, N-[alquil (C1-6)]-N[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo (C3-7), fenilcarbonilo, alquilcarboniloxi (C2-6)alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminocarbonilalquilo C1-6, aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6) y [alquil (C1-e)][N-alquil (C1-6)]-sulfoximinilo.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en R1, R2 , R5a y R5b incluyen flúor, cloro, clorometilo, bromo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, isobutilo, tere-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metilendioxi, etilendioxi, metoximetilo, metoxietilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, fenilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)-(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi)(metiltio)butilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propilamino, N-(dimetilaminoetil)-N-(hidroxietil)amino, hidroximetilcidopentilamino, hidroxicidobutilmetilamino, (cidopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, W-acetil-W-metilamino, W-isopropilcarbonil-W-metilamino, acetilaminometilo, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, W-ciclopropilcarbonil-W-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, ferc-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboximetil)-W-metilamino, W-(carboxietil)-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, isopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, fenilcarbonilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo. Los ejemplos adicionales de sustituyentes particulares R2 , R5a y R5b incluyen cianoisopropilo. Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en R1, R2 , R5a y R5b incluyen flúor, hidroxi, fenilsulfonilo, metilsulfonilo, metilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, isopropilo, metoxi, etoxicarbonilo, oxo, carboxi, acetilo, metilsulfoximinilo, hidroxiisopropilo, fluroroisopropilo y cianoisopropilo.
En general, R1 representa halógeno, heterocicloalquenilo (C3-7), arilo, heteroarilo, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril- o heteroraril-arilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Normalmente, R1 representa arilo, heteroarilo, heteroarilarilo, cicloalquil (C3-7)-heteroarilo o heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Posteriormente se exponen realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de fórmula (IIA) desvelados en este documento.
En una primera realización, R1 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R1 representa bromo. En un segundo aspecto, R1 es cloro.
En una segunda realización, R1 representa ciano.
En una tercera realización, R1 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa metilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esa realización, R1 representa etilo opcionalmente sustituido.
En una cuarta realización, R1 representa alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa butinilo opcionalmente sustituido.
En una quinta realización, R1 representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una sexta realización, R1 representa heterocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R1 representa 2,3-dihidro-1H-isoindol opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, R1 representa azetidinilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, R1 representa pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
En una séptima realización, R1 representa heterocicloalquenilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En una octava realización, R1 representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En aspectos seleccionados de esa realización, R1 representa benzofurilo, tienilo, indolilo, isoindolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En una novena realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-aril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilmetilfenil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilmetilfenil- opcionalmente sustituido.
En una décima realización, R1 representa heteroaril-heterocicloalquil (C3-7)- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa piridinilpiperazinil- opcionalmente sustituido.
En una undécima realización, R1 representa cicloalquil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazolil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 representa ciclopropilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa cidobutilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa ciclopentilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R1 representa ciclopropilpiridinilo opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R1 representa ciclopropilpirazolilo opcionalmente sustituido.
En una duodécima realización, R1 representa cicloalquenil (C4-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimotercera realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R1 representa tiomorfolinil-piridinilopcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R1 representa diazepanilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R1 representa azetidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidrofuranoilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoprimer aspecto de esa realización, R1 representa pirrolidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un duodécimo aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidropiranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimotercer aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimocuarto aspecto de esa realización, R1 representa piperazinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoquinto aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimosexto aspecto de esa realización, R1 representa tiomorfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoséptimo aspecto de esa realización, R1 representa azepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoctavo aspecto de esa realización, R1 representa oxazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimonoveno aspecto de esa realización, R1 representa diazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo aspecto de esa realización, R1 representa tiadiazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimoprimer aspecto de esa realización, R1 representa oxetanilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimosegundo aspecto de esa realización, R1 representa piperidinilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimotercer aspecto de esta realización, R1 representa tetrahidropiranilpiridinilo opcionalmente sustituido. En un vigesimocuarto aspecto de esa realización, R1 representa tetrahidro-tiopiranilpirimidinilo. En un vigesimoquinto aspecto de esta realización, R1 representa tetrahidro-tiofenilpirazolilo. En un vigesimosexto aspecto, R1 representa (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo. En un vigesimoséptimo aspecto de esa realización, R1 representa (oxo)tiazinanil-pirimidinilo. En un vigesimoctavo aspecto de esa realización, R1 representa un (dioxo)tiazinanil-pirimidinilo.
En una decimocuarta realización, R1 representa heterocicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R1 representa morfolinilmetiltienil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R1 representa morfoliniletilpirazolil- opcionalmente sustituido.
En una decimoquinta realización, R1 representa heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimosexta realización, R1 representa heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimoséptima realización, R1 representa espiroheterocicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una decimoctava realización, R1 representa cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R1 representa ciclohexilmetilpirimidinil- opcionalmente sustituido.
En una decimonovena realización, R1 representa bicicloalquil (C4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.
En una vigésima realización, R1 representa heteroaril-arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R1 representa triazolil-fenilo.
Apropiadamente, R1 representa cloro, bromo, ciano; o etilo, butinilo, fenilo, triazolil-fenilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 3,6-dihidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, ciclohexilpirazolilo, ciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclopentilpirimidinilo, ciclohexil-pirimidinilo, ciclohexilpirazinilo, ciclohexilmetilpirimidinilo, ciclohexenilpiridinilo, ciclopropilpiridinilo, ciclopropilpirazolilo, ciclohexenilpirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, biciclo[3.1.0]hexanil-pirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexenil-pirimidinilo, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, biciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, tetrahidrotiopiranilpirimidinilo, piperidinilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, diazepanilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidrofuranilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, hexahidro[1.2.5]tiadiazolo[2,3a]pirazinilpirimidinilo, morfolinil-pirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, azepanilpirimidinilo, oxazepanilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, tiadiazepanilpirimidinilo, oxetanilpirazinilo, piperidinil-pirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, 1,1-(dioxidotetrahidrotiofenil)pirazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]-hexanilpiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanil-pirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanil-pirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanil-pirimidinilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanil-pirimidinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.l]octanil-pirimidinilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]-nonanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]-nonanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.4]heptanil-pirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanil-pirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanil-pirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2,4,8-triazaespiro [4.5] decanil-pirimidinilo, 3,6-epiminofuro[3.2-b]furanil-pirimidinilo, (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (oxo)tiazinanil-pirimidinilo o (dioxo)tiazinanil-pirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Adecuadamente, R1 representa cloro, bromo, fenilo, triazolil-fenilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, indolilo, pirazolilo, piridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutipirimidinilo, ciclopropilpiridinilo, ciclopropilpirazolilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, piperidinilpirimidinilo, morfolinil-pirimidinilo, 1,1-(dioxidotetrahidrotiofenil)pirazolilo, (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (oxo)tiazinanil-pirimidinilo o (dioxo)tiazinanilpirimidinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. De manera ilustrativa, R1 representa fenilo, triazolil-fenilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, indolilo, pirazolilo, piridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclopropilpiridinilo, ciclobutipirimidinilo, ciclopropilpirazolilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, piperidinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, 1,1-(dioxidotetrahidrotiofenil)pirazolilo, (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (oxo)tiazinanil-pirimidinilo o (dioxo)tiazinanil-pirimidinilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, aril-sulfonilo, alquilsulfonil (C1-e)alquilo (C1-6), oxo, amino, amino-alquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)alquilamino (C1-6), N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquil (C1-6)-sulfonil]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquil (C3-7)-amino, carboxicicloalquil (C3-7)alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquil-carboniloxi (C2-6)alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonil C2-6-metilidenilo, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6) y [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]sulfoximinilo.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C1-6, ciclopropilo, haloalquilo (C1-6), alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarbonilamino C2-6-alquilo (C1-6), oxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C2-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo, alquilsulfonil (C1-e)alquilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), oxo, carboxi y cianoalquilo (C1-6).
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C1-6, ciclopropilo, haloalquilo (C1-6), alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarbonilamino C2-6-alquilo (C1-6), oxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C2-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), oxo y carboxi.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, clorometilo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, isopropilmetilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, fenilsulfonilo, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboxietil)-N-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre hidroxi, metilo, clorometilo, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilsulfonilo, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, acetilaminometilo, carboxi, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilsulfoximinilo, fluoroisopropilo y cianoisopropilo.
Los ejemplos particulares de sustituyentes en R1 incluyen uno, dos o tres sustituyentes hidroxi, metilo, clorometilo, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, fenilsulfonilo, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, metilsulfoximinilo, acetilaminometilo, carboxi, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
En una realización particular, R1 está sustituido con hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R1 está sustituido con hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.
En una segunda realización particular, R1 está sustituido con alquilsulfonilo C1-6. En un aspecto de esta realización, R1 está sustituido con metilsulfonilo.
En una tercera realización particular, R1 está sustituido con un halógeno. En un aspecto de esta realización, R1 está sustituido con un flúor.
En una cuarta realización particular, R1 está sustituido con alquilsulfoximinilo (C1-6). En un aspecto de esta realización particular, R1 está sustituido con metilsulfoximinilo.
En una quinta realización particular, R1 está sustituido con haloalquilo (C1-6). En un aspecto de esta realización, R1 está sustituido con fluoroisopropilo.
En una sexta realización particular, R1 está sustituido con ciano (C1-6). En un aspecto de esta realización, R1 está sustituido con un cianoisopropilo.
Los valores seleccionados de R1 incluyen bromo, cloro, ciano, metoxicarbonil-etilo, etoxicarboniletilo, hidroxibutinilo, clorofenilo, hidroxifenilo, metil-sulfonilfenilo, (metilsulfonil)metilfenilo, (metilsulfonil)etilfenilo, aminometilfenilo, aminoisopropilfenilo, acetilaminometilfenilo, acetilfenilo, metoxicarbonilfenilo, aminocarbonilfenilo, aminosulfonilfenilo, acetilaminosulfonilfenilo, (di-(trifluorometil))(hidroxi)fenilo, metoxiazetidinilo, metoxipirrolidinilo, (metoxicarbonil)(metil)pirrolidinilo, (metoximetil)pirrolidinilo, cloropiridinilo, (clorometil)piridinilo, oxopiperidinilo, (carboxi)piperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, morfolinilo, metilsulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, metilpirazolilo, metilsulfonilpirazolilo, metilsulfoniletilpirazolilo, dimetilpirazolilo, (metil)[N-metil-W-(metilsulfonil)amino]pirazolilo, metilindazolilo, dimetilisoxazolilo, hidroxiisopropiltiazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, piridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)(metil)piridinilo, dimetilpiridinilo, ciclopropilpiridinilo, trifluorometilpiridinilo, etenilpiridinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, hidroximetilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, isopropoxipiridinilo, trifluoroetoxipiridinilo, (metil)-(trifluoroetoxi)piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, metilsulfonilmetilpiridinilo, oxopiridinilo, (metil)(oxo)-piridinilo, (dimetil)(oxo)piridinilo, aminopiridinilo, metilaminopiridinilo, dimetil-aminopiridinilo, metoxietilaminopiridinilo, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino-piridinilo, metilsulfonilaminopiridinilo, [bis(metilsulfonil)amino]piridinilo, carboxipiridinilo, quinolinilo, hidroxipiridazinilo, pirimidinilo, isopropilpirimidinilo, fluoroisopropil-pirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, carboxiciclobutiloxi-pirimidinilo, metiltiopirimidinilo, metilsulfonilpirimidinilo, oxopirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, metoxietilaminopirimidinilo, W-(carboxietil)-W-(metil)aminopirimidinilo, carboxiciclopentilaminopirimidinilo, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinilo, acetoxiisopropilpirimidinilo, etoxicarboniletilpirimidinilo, hidroxipirazinilo, hidroxiisopropilpirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, carboxi-ciclohexilpirazolilo, carboxiciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, fluorometilciclopropilpirimidinilo, acetilaminometilciclopropilpirimidinilo, hidroximetilpirimidinilo, hidroxiciclobutilpirimidinilo, (metil)ciclobutildiol-pirimidinilo, carboxi-ciclopentilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(metil)ciclohexil-pirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilpirimidinilo, carboximetilciclohexil-pirimidinilo, etoxicarbonilciclohexilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)-ciclohexilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)ciclohexilpirimidinilo, carboxi-ciclohexilpirazinilo, carboxiciclohexilmetilpirimidinilo, carboxiciclohexenil-piridinilo, carboxiciclohexenilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexenilpirimidinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexenilpiridinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanil-pirimidinilo, carboxibiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, hidroxipirrolidinilpiridinilo, hidroxitetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, acetilpiperidinilpiridinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpiridinilo, [(carboxi)(metil)-piperidinil](fluoro)piridinilo, [(carboxi)(metil)piperidinil](cloro)piridinilo, piperazinilpiridinilo, (metil)(piperazinil)piridinilo, cianoetilpiperazinilpiridinilo, trifluoroetilpiperazinilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridinilo, metilsulfoniletilpiperazinilpiridinilo, oxopiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)piridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)(metil)piridinilo, metilpiperazinilpiridinilo, carboximetilpiperazinilpiridinilo, carboxietilpiperazinilpiridinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilpiridinilo, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinil-piridinilo, (terc-butoxicarbonil)-3,6-dihidropiridina, oxotiomorfolinilpiridinilo, dioxotiomorfolinilpiridinilo, oxodiazepanil-piridinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, fluorooxetanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirimidinilo, hidroxiazetidinil-pirimidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)azetidinilpirimidinilo, carboxiazetidinilpirimidinilo, (terc-butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilpirimidinilo, tetrazolilazetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidrofuranilpirimidinilo, hidroxipirrolidinilpirimidinilo, carboxi-pirrolidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilpirimidinilo, carboximetilpirrolidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilpirimidinilo, fluoro-tetrahidropiranilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, (hidroxi)dioxidotetrahidrotiopiranil)pirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, difluoropiperidinil-pirimidinilo, (ciano)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinil-pirimidinilo, (hidroxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)-piperidinilpirimidinilo, (hidroximetil)(metil)piperidinilpirimidinilo, metil-sulfonilpiperidinilpirimidinilo, oxopiperidinilpirimidinilo, (formil)(metil)-piperidinilpirimidinilo, carboxipiperidinilpirimidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)-piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)-(metoxi)piperidinilpirimidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilpirimidinilo, carboxi-metilpiperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, etoxicarbonil-piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(metil)piperidinilpirimidinilo, (nbutoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (metil)-(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, acetilpiperidinilpirimidinilo, acetilamino-sulfonilpiperidinilpirimidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, tetrazolilpiperidinilpirimidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinilo, amino-sulfonilpiperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperazinil-pirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, carboxipiperazinilpirimidinilo, carboxietilpiperazinilpirimidinilo, ferc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, tetrazolilmetil-piperazinilpirimidinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, dimetilmorfolinilpirimidinilo, hidroximetilmorfolinilpirimidinilo, carboximorfolinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)morfolinilpirimidinilo, carboximetilmorfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, oxotiomorfolinilpirimidinilo, dioxo-tiomorfolinilpirimidinilo, carboxiazepanilpirimidinilo, carboxioxazepanil-pirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidinilo, (oxodiazepanil)(metoxi)pirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, dioxotiadiazepanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirazinilo, (carboxi)(metil)piperidinil-pirazinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, isopropilmetilpirazolilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo-[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo-[4.1.0]heptanilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo-[3.2.1] octanilpirimidinilo, 3-carboxi-8-azabiciclo-[3.2.1]-octanilpirimidinilo, 3-(dimetilaminocarbonil)-8-azabiciclo-[3.2.1] octanilpirimidinilo, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]-nonanilpirimidinilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanil-pirimidinilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanil-pirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanil-pirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo, 3,6-epiminofuro[3.2-b]furanil-pirimidinilo, 5-(metil-1H-1,2,4-triazol-3il)fenilo, dihidroisoindolilo, (metilsulfonil)dihidroisoindolilo, (tetrahidrotiofenil)pirazolilo, metilsulfoximinilfenilo, (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (oxo)tiazinanil-pirimidinilo y (dioxo)tiazinanil-pirimidinilo. Los valores adicionales de R1 incluyen cianoisopropilfenilo.
Los valores definitivos de R1 incluyen hidrógeno, bromo, cloro, metil-sulfonilfenilo, metoxiazetidinilo, metoxipirrolidinilo, (metoximetil)pirrolidinilo, (clorometil)piridinilo, (carboxi)piperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, pirazolilo, metilsulfonilpirazolilo, metilsulfoniletilpirazolilo, hidroximetilpiridinilo, metoxipiridinilo, metilsulfonilpiridinilo, metilsulfonilmetilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)piridinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(metil)piperidinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, 5-(metil-1H-1,2,4-triazol-3il)fenilo, dihidroisoindolilo, (metilsulfonil)dihidroisoindolilo, (tetrahidrotiofenil)pirazolilo, metilsulfoximinilfenilo, (imino)(oxo)tiazinanilpirimidinilo, (oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (dioxo)tiazinanil-pirimidinilo, sulfoximinomorfolinilpirimidinilo, fluoroisopropilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo y cianoisopropilfenilo.
Los valores seleccionados de R1 incluyen hidrógeno, bromo, cloro, metil-sulfonilfenilo, metoxiazetidinilo, metoxipirrolidinilo, (metoximetil)pirrolidinilo, (clorometil)piridinilo, (carboxi)piperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, pirazolilo, metilsulfonilpirazolilo, metilsulfoniletilpirazolilo, hidroximetilpiridinilo, metoxipiridinilo, metilsulfonilpiridinilo, metilsulfonilmetilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)piridinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(metil)piperidinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, 5-(metil-1H-1,2,4-triazol-3il)fenilo, dihidroisoindolilo, (metilsulfonil)dihidroisoindolilo, (tetrahidrotiofenil)pirazolilo, metilsulfoximinilfenilo, (imino)(oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (oxo)tiazinanil-pirimidinilo, (dioxo)tiazinanil-pirimidinilo y sulfoximinomorfolinilpirimidinilo.
Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R2 incluyen alcoxicarbonilo C2-6.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R2 incluyen etoxicarbonilo.
En una primera realización, R2 representa hidrógeno. En una segunda realización, R2 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R2 representa flúor. En otro aspecto de esa realización, R2 representa cloro. En una tercera realización, R2 representa trifluorometilo. En una cuarta realización, R2 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R2 representa metilo no sustituido. En otro aspecto de esa realización, R2 representa etilo no sustituido. En un aspecto adicional de esa realización, R2 representa metilo monosustituido o etilo monosustituido. En una quinta realización, R2 representa ciano.
Los valores típicos de R2 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo, metilo y etoxicarboniletilo.
Los valores particulares de R2 incluyen hidrógeno y flúor.
En una primera realización, X representa un heteroátomo. En un aspecto de esa realización, X es un átomo de oxígeno. En un segundo aspecto de esa realización, X es un átomo de azufre.
En una segunda realización, X representa -S(O).
En una tercera realización, X representa -N(Rd). En un aspecto de esta realización, X representa -NH.
En una cuarta realización, X representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada. Los valores típicos de X de acuerdo con esta realización incluyen metileno (-CH2-), (metil)metileno, etileno (-CH2CH2-), (etil)metileno, (dimetil)-metileno, (metil)etileno, propileno (-CH2CH2CH2-), (propil)metileno y (dimetil)etileno, cualquiera de tales cadenas puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes. En un aspecto de esta realización, X representa una cadena de alquileno C1-4 no sustituida, lineal o ramificada. En un segundo aspecto de esta realización, X representa una cadena de alquileno C1-4 monosustituida, lineal o ramificada. En un tercer aspecto de esta realización, X representa una cadena de alquileno C1-4 disustituida, lineal o ramificada. En un aspecto particular de esta realización, X representa un metileno no sustituido.
Los ejemplos de sustituyentes típicos en la cadena de alquileno que puede estar presente en un compuesto de acuerdo con la invención incluyen halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, arilo, -C(O)Rd, -CO2Rd, -CONRbRc, -S(O)(N-Rd)Ra o -SO2NRbRc .
Los valores particulares de X incluyen oxígeno, -NH y metileno.
En una realización particular, X es oxígeno. En otra realización particular, X es -NH.
En una primera realización, Z representa un heteroátomo. En un aspecto de esa realización, Z es un átomo de oxígeno. En un segundo aspecto de esa realización, Z es un átomo de azufre.
En una segunda realización, Z representa -S(O).
En una tercera realización, Z representa -N(Rd). En un aspecto de esta realización, Z representa -NH.
En una cuarta realización, Z representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada. Los valores típicos de Z de acuerdo con esta realización incluyen metileno (-CH2-), (metil)metileno, etileno (-CH2CH2-), (etil)metileno, (dimetil)-metileno, (metil)etileno, propileno (-CH2CH2CH2-), (propil)metileno y (dimetil)etileno, cualquiera de tales cadenas puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes. En un aspecto de esta realización, Z representa una cadena de alquileno C1-4 no sustituida, lineal o ramificada. En un segundo aspecto de esta realización, Z representa una cadena de alquileno C1-4 monosustituida, lineal o ramificada. En un tercer aspecto de esta realización, Z representa una cadena de alquileno C1-4 disustituida, lineal o ramificada. En un aspecto particular de esta realización, Z representa un metileno no sustituido.
Los ejemplos de sustituyentes típicos en la cadena de alquileno que puede estar presente en un compuesto de acuerdo con la invención incluyen halógeno, hidroxi, oxo, alcoxi C1-6, arilo, -C(O)Rd, -CO2Rd, -CONRbRc , -S(O)(N-Rd)Ra o -SO2NRbRc .
Los valores particulares de Z incluyen oxígeno, -NH y metileno.
En una realización particular, Z es metileno.
En una realización particular, X es oxígeno o -NH y Z es metileno.
Normalmente, R5a representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, -NRbRc , S(O)2Ra , -ORa u -O-(CO)-Rd ; o alquilo C1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R5a incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo Ci -6, alcoxi Ci -6, alquilcarbonilo C2-6, alquiloxicarbonilo C2-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)alquilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), oxo y carboxi.
Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R5a incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isopropilmetilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-W-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboxietil)-N-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo.
En una primera realización, R5a representa hidrógeno. En una segunda realización, R5a representa hidroxi. En una tercera realización, R5a representa halógeno. En un aspecto de esta realización, R5a representa flúor. En una cuarta realización, R5a representa trifluorometilo. En una quinta realización, R5a representa -NRbRc En un aspecto de esa realización, R5a representa -NH2. En una sexta realización, R5a representa -NRcC(O)Rd. En una séptima realización, R5a representa -C(O)-NRcRd. En una octava realización, R5a representa -NHS(O)2Re . En una novena realización, R5a representa -S-Ra . En una décima realización, R5a representa -S(O)-Ra . En una undécima realización, R5a representa -S(O)2Ra . En un aspecto particular de esta realización, R5a representa -S(O)2-CH3. En una duodécima realización, R5a representa -S(O)(N-Rd)Ra . En una decimotercera realización, R5a representa -S(O)2(N-Rd). En una decimocuarta realización, R5a representa -ORa . En un aspecto de esta realización, Ra es un alquilo C1-6. En un segundo aspecto de esta realización, Ra es un arilo. En un tercer aspecto de esta realización, Ra es un heteroarilo. En una decimoquinta realización, R5a representa -O-(CO)-Rd. En un aspecto particular de esta realización, R5a representa -O-(CO)-CH3. En una decimosexta realización, -C(O)-ORd. En una decimoséptima realización, R5a representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R5a representa alquilo C1-6 sustituido. En un segundo aspecto de esta realización, R5a representa alquilo C1-6 no sustituido. En un aspecto particular de esta realización, R5a representa metilo. En una decimoctava realización, R5a representa un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En una decimonovena realización, R5a representa un heteroarilo opcionalmente sustituido.
En una vigésima realización, R5a representa un arilo opcionalmente sustituido. En una vigesimoprimera realización, R5a representa un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido.
En una vigesimosegunda realización, R5a representa ciano.
Normalmente, R5b representa hidrógeno o hidroxi; alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido.
En una primera realización, R5b representa hidrógeno. En una segunda realización, R5b representa hidroxi. En una tercera realización, R5b representa halógeno. En un aspecto de esta realización, R5a representa flúor. En una cuarta realización, R5b representa trifluorometilo. En una quinta realización, R5b representa alquilo C1-6 sustituido o no sustituido. En un aspecto de esa realización, R5b es metilo. En una sexta realización, R5b representa ciano.
Los valores particulares de R5b incluyen hidrógeno y metilo.
En una realización alternativa particular, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo.
En una segunda realización alternativa particular, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un tiocarbonilo.
En una tercera realización alternativa particular, R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan -C=N-OH.
Los valores seleccionados de R5a incluyen hidrógeno, hidroxi, flúor, trifluorometilo, -N(CH3)2 , -NH(CO)CH3 , -SO2-CH3 , -CO2-CH3, metilo y metoxi.
Los valores seleccionados de R5b incluyen hidrógeno, hidroxi, flúor, trifluorometilo y metilo.
En una realización particular, R5a es como se ha definido anteriormente y R5b representa hidrógeno. En un aspecto particular de esta realización, R5a es hidroxi.
En otra realización particular, R5a es como se ha definido anteriormente y R5b representa alquilo C1-4, preferentemente, metilo. En un aspecto particular de esta realización, R5a es hidroxi.
Un subgrupo particular de los compuestos de fórmula (IIA) anterior se representa mediante los compuestos de fórmula (IIB) y N-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y cocristales de los mismos:
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en la que
V representa C-R12 o N;
R9 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, aril-sulfonilo, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), oxo, amino, amino-alquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)alquilamino (C1-6), N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, N-[alquil (C1-6)]-N[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquil (C3-7)-amino, carboxicicloalquil (C3-7)alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi (C2-6)alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonil C2-6-metilidenilo, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6) o [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]sulfoximinilo; o R9 representa cicloalquilo C3-7 , cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C4-7), bicicloalquilo (C4-9), bicicloalquileno (C4-9), heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquil (C3-7)alquilo (C1-6), heterocicloalquenilo (C3-7), heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9) o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R10 y R11 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, -NRbRc u -ORa ; o alquilo C1-6 o alquilsulfonilo C1-6;
R12 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; y
X, Z, Y, R2 , R5a y R5b son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (IIA).
Posteriormente se exponen realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de fórmula (IIB) desvelados en este documento.
En una realización, V representa C-R12. En otra realización, V representa N.
Normalmente, R9 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, arilsulfonilo, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)alquilamino (C1-6), N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]-amino, N-[alquil (C1-6)]-N-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)alquilamino (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, alquilcarbonil (C2-6)-oxialquilo (C1-6), carboxi, morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, dialquilaminocarbonilo(C1-6) o alquilsulfoximinilo (C1-6); o R9 representa cicloalquilo C3-7, cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C4-7), bicicloalquilo (C4-9), heterocicloalquilo (C3-7), heterobicicloalquilo (C4-9), espiroheterocicloalquilo (C4-9), bicicloalquileno (C4-9) o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Normalmente, R9 representa alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), (hidroxi)alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilsulfonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)alquilo (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6-alquilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6), carboxi, oxo o alquiloxicarbonilo C2-6; o R9 representa cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo (C3-7) o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R9 representa un grupo cicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R9 representa un grupo cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, un valor típico es ciclohexil-metilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R9 representa un grupo cicloalquenilo (C4-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R9 representa un grupo bicicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo y biciclo[2.2.2]octanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R9 representa un grupo bicicloalquenilo (C4-9) opcionalmente sustituido, un valor típico es biciclo[3.1.0]hexenilo.
Cuando R9 representa un grupo heterocicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo, (imino)(oxo)tiazinanilo, (oxo)tiazinanilo o (dioxo)tiazinanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
En los casos en los que R9 representa un grupo heterocicloalquenilo (C3-7) opcionalmente sustituido, un valor típico es 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido o 3,6-dihidropiridina.
Cuando R9 representa un grupo heterobicicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2- oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3,9-diazabiciclo-[4.2.1]nonanilo y 3,6-epimino[3,2b]-furanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R9 representa un grupo espiroheterocicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]-heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4.5]-decanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Cuando R9 representa un heteroarilo opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen triazolilo y (metil)triazolilo.
De manera ilustrativa, R9 representa hidrógeno, isopropilo, isopropilmetilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, clorometilo, metoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilamino, W-[carboxietil]-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, metilsulfoximinilo o etoxicarbonil-etilo; o R9 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexil-metilo, ciclohexenilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[3.1.0]hexenilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidro-tiopiranilpirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]-hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo-[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3- oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo, 2-azaespiro-[3.3]heptanilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]-nonanilo, epiminofuro[3.2-b]furanilo, (imino)(oxo)tiazinanilo, (oxo)tiazinanilo, (dioxo)tiazinanilo o triazolilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Oportunamente, R9 representa clorometilo, hidroximetilo, metoxi, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, fenilsulfonilo; o ciclopropilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo o triazolilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R9 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, ciano-alquilo (C1-6), nitro, nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-e)alquilo (C1-6), oxo, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilamino (C2-6)-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino Ci-6, formilo, alquilcarbonilo Ci-6, carboxi, carboxialquilo (Ci-6), alcoxicarbonilo C2-6 , morfolinilalcoxicarbonilo (C1-6), alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6 , un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, como se define en el presente documento, -alquil (Ci-6)-Q, amino-carbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6) y [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]-sulfoximinilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes opcionales en R9 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, alquilo C1-6 , alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 , alquilsulfoximinilo (C1-6), alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6 , oxo y carboxi.
Los ejemplos adecuados de sustituyentes particulares en R9 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, fluorometilo, cloro, bromo, ciano, cianometilo, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, acetil-aminometilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, ferc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, nbutoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, morfolinil-etoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilidenilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetil-aminocarbonilo, metilsulfonilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en R9 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, metilo, trifluorometilo, ferc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, metilsulfoximinilo, oxo y carboxi.
Normalmente, R9 representa hidrógeno, flúor, fluoroisopropilo, ciano, metilo, clorometilo, isopropilo, trifluorometilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, amino, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, W-[carboxi-etil]-A/-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, metilsulfonilamino, acetoxiisopropilo, carboxi, etoxicarboniletilo, ciclopropilo, fluorometil-ciclopropilo, acetilaminometilciclopropilo, hidroxiciclobutilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, (carboxi)(metil)ciclohexilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilo, carboximetilciclohexilo, etoxicarbonilciclohexilo, (metoxicarbonil)(metil)-ciclohexilo, (etoxicarbonil)(metil)ciclohexilo, carboxiciclohexilmetilo, carboxiciclohexenilo, etoxicarbonilciclohexenilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilo, carboxibiciclo[2.2.2]octanilo, fluorooxetanilo, hidroxioxetanilo, hidroxiazetidinilo, (hidroxi)(metil)-azetidinilo, carboxiazetidinilo, (ferc-butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilo, tetrazolil-azetidinilo, hidroxitetrahidrofuranoílo, pirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, carboxi-pirrolidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilo, carboximetilpirrolidinilo, etoxicarbonil-pirrolidinilo, fluorotetrahidropiranilo, tetrahidropiranilo, hidroxitetrahidropiranilo, piperidinilo, difluoro-piperidinilo, (ciano)(metil)piperidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinilo, (hidroxi)-(metil)piperidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)piperidinilo, (hidroximetil)(metil)-piperidinilo, metilsulfonilpiperidinilo, oxopiperidinilo, (formil)(metil)piperidinilo, acetilpiperidinilo, carboxipiperidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilo, (carboxi)(metil)-piperidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilo, (carboxi)-(hidroxi)piperidinilo, (carboxi)(hidroximetil)piperidinilo, (carboxi)(metoxi)-piperidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilo, carboximetilpiperidinilo, metoxicarbonilpiperidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, (etoxicarbonil)-(fluoro)piperidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilo, (etoxicarbonil)(hidroximetil)piperidinilo, (n-butoxicarbonil)-(metil)piperidinilo, (metil)(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilo, etoxicarbonil-metilpiperidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilo, acetilaminosulfonil-piperidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilo, tetrazolilpiperidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilo, aminosulfonilpiperidinilo, piperazinilo, metilpiperazinilo, cianoetilpiperazinilo, trifluoroetil-piperazinilo, metilsulfonilpiperazinilo, metilsulfoniletilpiperazinilo, oxopiperazinilo, acetilpiperazinilo, carboxipiperazinilo, ferc-butoxicarbonilpiperazinilo, carboximetilpiperazinilo, carboxietilpiperazinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilo, etoxicarboniletilpiperazinilo, (ferc-butoxicarbonil)piperazinilo, tetrazolilmetilpiperazinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, dimetilmorfolinilo, hidroximetil-morfolinilo, carboximorfolinilo, (carboxi)(metil)morfolinilo, carboximetil-morfolinilo, tiomorfolinilo, oxotiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, carboxi-azepanilo, carboxioxazepanilo, oxodiazepanilo, (metil)(oxo)diazepanilo, dioxo-tiadiazepanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo-[3.1.0]hexanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo-[4.1.0]heptanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro-[2.3]hexanilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo, 3,6-epiminofuro[3.2-b]furanil-pirimidinilo, metilsulfoximinilo, (metil)ciclobutildiol, (imino)(oxo)tiazinanilo, (oxo)tiazinanilo. (dioxo)tiazinanilo o (metil)triazolilo.
Los valores seleccionados de R9 incluyen clorometilo, hidroximetilo, metoxi, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, piperazinilo, (ferc-butoxicarbonilpiperazinilo), tetrahidropiranilo, (carboxi)(metil)piperidinilo, metoxicarbonilpiperidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilo, morfolinilo, 5-metil-1H-1,2,4-triazolilo, metilsulfoximinilo, hidroxiisopropilo, fluoroisopropilo y cianoisopropilo.
Los valores ilustrativos de R9 incluyen clorometilo, hidroximetilo, metoxi, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, piperazinilo, (ferc-butoxicarbonilpiperazinilo), tetrahidropiranilo, (carboxi)(metil)piperidinilo, metoxicarbonilpiperidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilo, morfolinilo, 5-metil-1H-1,2,4-triazolilo y metilsulfoximinilo.
En una realización, R10 representa hidrógeno. En una segunda realización, R10 representa halógeno. En una tercera realización, R10 representa ciano. En una cuarta realización, R10 representa trifluorometilo. En una quinta realización, R10 representa hidroxi. En una sexta realización, R10 representa -NRbRc. En un aspecto de esta realización, R10 representa -NH2. En una séptima realización, R10 representa -ORa. En un aspecto de esa realización, R10 representa metoxi. En una octava realización, R10 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R10 representa metilo. En una novena realización, R10 representa alquilsulfonilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R10 representa metilsulfonilo.
En una realización, R11 representa hidrógeno. En una segunda realización, R11 representa halógeno. En una tercera realización, R11 representa ciano. En una cuarta realización, R11 representa trifluorometilo. En una quinta realización, R11 representa hidroxi. En una sexta realización, R11 representa -NRbRc. En un aspecto de esta realización, R11 representa -NH2. En una séptima realización, R11 representa -ORa. En un aspecto de esa realización, R11 representa metoxi. En una octava realización, R11 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R11 representa metilo. En una novena realización, R11 representa alquilsulfonilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R11 representa metilsulfonilo.
Los valores particulares de R10 y R11 incluyen hidrógeno, metilo y metilsulfonilo.
En general, R12 es hidrógeno o alquilo C1-6.
Los valores particulares de R12 incluyen hidrógeno y metilo.
Subgrupos particulares de los compuestos de la fórmula (IIB) anterior se representan por los compuestos de fórmula (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK), (IIL), (IIM) y N-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y cocristales de los mismos:
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
en la que
T representa -CH2- o -CH2CH2;
U representa C(O) o S(O)2;
W representa O, S, S(O), S(O)2, N(R14), S(O)(N-Rd) o C(R15)(R16);
-M- representa -CH2-, -CH2CH2- o -CH2-W-CH2-;
Q representa C(R15)(R16);
R13 representa hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo (C1-6), hidroxi, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquil (C1-6)-amino, alquilcarbonilamino (C2-6), alquilcarbonilamino (C2-6)alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino (C1-6) o alquilsulfonilamino (C1-6)alquilo (C1-6);
R14 representa hidrógeno, cianoalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, como se define en el presente documento, -alquil (C1-6)-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo o dialquilamino (C1-6)-sulfonilo;
R15 representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alquilsulfonilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, di(alquil C1-6)aminocarbonilo, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), aminosulfonilo, alquil (C1-6)-sulfoximinilo, [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]sulfoximinilo, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O como se define en el presente documento o -alquil (C1-6)-O;
R16 representa hidrógeno, halógeno, alquilo Ci -6, cicloalquilo C3-7, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, amino o carboxi; y
V, Y, X, Z, R2 , R5a, R5b, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.
Algunas realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de fórmula (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK), (IIL), (IIM) desvelados en el presente documento se exponen a continuación.
En una realización, T representa -CH2-. En una segunda realización, T representa -CH2CH2;
En una realización, U representa C(O). En otra realización, U representa S(O)2.
En general, W representa O, S(O)2, S(O)(N-Rd), N(R14) o C(R15)(R16).
Normalmente, W representa O, N(R14) o C(R15)(R16).
En una primera realización, W representa O. En una segunda realización, W representa S. En una tercera realización, W representa S(O). En una cuarta realización, W representa S(O)2. En una quinta realización, W representa N(R14). En un aspecto particular de esta realización, W representa -NH. En una sexta realización, W representa C(R15)(R16). En una séptima realización, W representa S(O)(N-Rd). En un aspecto particular de esa realización, W representa S(O)(NH).
En una realización, -M- representa -CH2-. En una segunda realización, -M- representa -CH2CH2-. En una tercera realización, M representa CH2-W-CH2. En un aspecto de esa realización, M representa CH2-O-CH2. En un segundo aspecto de esa realización, M representa CH2-S(O)(N-Rd)-CH2. En un tercer aspecto de esa realización, M representa CH2-S-CH2. En un cuarto aspecto de esa realización, M representa CH2-S(O)-CH2. En un quinto aspecto de esa realización, M representa CH2-S(O)2-CH2. En un sexto aspecto de esa realización, M representa CH2-N(R14)-CH2. En un séptimo aspecto de esa realización, M representa CH2-C(R15)(R16)-CH2.
En una primera realización, R13 representa hidrógeno. En una segunda realización, R13 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R13 representa flúor. En una tercera realización, R13 representa haloalquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R13 representa fluorometilo. En otro aspecto de esa realización, R13 representa trifluorometilo. En una cuarta realización, R13 representa hidroxi. En una quinta realización, R13 representa alcoxi C1-6. En un aspecto particular de esa realización, R13 representa metoxi. En una sexta realización, R13 representa alquiltio C1-6. En un aspecto particular de esa realización, R13 representa metiltio. En una séptima realización, R13 representa alquilsulfinilo C1-6. En un aspecto particular de esa realización, R13 representa metilsulfinilo. En una octava realización, R13 representa alquilsulfonilo C1-6. En un aspecto particular de esa realización, R13 representa metilsulfonilo. En una novena realización, R13 representa amino. En una décima realización, R13 representa alquilamino C1-6. En un aspecto particular de esa realización, R13 representa metilamino. En una undécima realización, R13 representa dialquilamino (C1-6). En un aspecto particular de esa realización, R13 representa dimetilamino. En una duodécima realización, R13 representa alquilcarbonilamino (C2-6). En un aspecto particular de esa realización, R13 representa acetilamino. En una decimotercera realización, R13 representa alquilcarbonilamino (C2-6)alquilo (C1-6). En un aspecto particular de esa realización, R13 representa acetilaminometilo. En una decimocuarta realización, R13 representa alquilsulfonil (C1-6)-amino. En un aspecto particular de esa realización, R13 representa metilsulfonilamino. En una decimoquinta realización, R13 representa alquilsulfonilamino (C1-6)alquilo (C1-6). En un aspecto particular de esa realización, R13 representa metilsulfonilaminometilo. En una decimosexta realización, R13 representa ciano.
Normalmente, R13 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C1-6), hidroxi o alquilcarbonilamino (C2-6)alquilo (C1-6).
Los valores seleccionados de R13 incluyen hidrógeno, flúor, fluorometilo, hidroxi, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino y acetilaminometilo.
Los valores particulares de R13 incluyen hidrógeno, flúor, fluorometilo, hidroxi y acetilaminometilo.
Adecuadamente, R13 representa hidrógeno, hidroxi o flúor.
Normalmente, R14 representa hidrógeno, cianoalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquilsulfonilo C1-6 , alquilsulfonil (C1-e)alquilo (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), tetrazolilalquilo C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 o dialquilaminosulfonilo (C1-6).
Adecuadamente, R14 representa hidrógeno, alquilo C1-6 o alquilcarbonilo C2-6.
Los valores típicos de R14 incluyen hidrógeno, cianoetilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, formilo, acetilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, tetrazolilmetilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Los valores particulares de R14 incluyen hidrógeno, metilo y acetilo.
En una realización particular, R14 representa hidrógeno.
En una realización seleccionada, R14 representa alquilo C1-6.
En otra realización particular más, R14 representa alquilcarbonilo C2-6.
En general, R15 representa halógeno, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, di(alquil C1-6)aminocarbonilo, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O como se define en el presente documento o -alquil (C1-6)-O.
Normalmente, R15 representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alquilsulfonilo C1-6, formilo, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6), [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]sulfoximinilo, alquilsulfonilaminocarbonilo (C1-6), alquilcarbonilamino (C2-6)-sulfonilo, alcoxiaminocarbonilo (C1-6), tetrazolilo o hidroxioxadiazolilo.
Los valores típicos de R15 incluyen hidrógeno, flúor, ciano, hidroxi, hidroximetilo, metilsulfonilo, formilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo, (metil)(N-metil)sulfoximinilo, metilsulfonilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo e hidroxioxadiazolilo.
En una realización seleccionada, R15 representa carboxi.
En general, R16 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6.
Adecuadamente, R16 representa hidrógeno o alquilo C1-6.
Los valores seleccionados de R16 incluyen hidrógeno, flúor, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, amino y carboxi.
Los valores particulares de R16 incluyen hidrógeno y metilo.
En una primera realización, R16 representa hidrógeno.
En una segunda realización, R16 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R16 representa flúor. En una tercera realización, R16 representa alquilo C1-6. En un primer aspecto de esa realización, R16 representa metilo. En un segundo aspecto de esa realización, R16 representa etilo. En un tercer aspecto de esa realización, R16 representa isopropilo. En una cuarta realización, R16 representa trifluorometilo. En una quinta realización, R16 representa hidroxi. En una sexta realización, R16 representa hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R16 representa hidroximetilo. En una séptima realización, R16 representa alcoxi C1-6. En un aspecto de esa realización, R16 representa metoxi. En una octava realización, R16 representa amino. En una novena realización, R16 representa carboxi. En una décima realización, R16 representa un cicloalquilo C3-7. En un aspecto de esta realización, R16 representa ciclopropilo. Algunos subgrupos alternativos de compuestos de fórmula (IIA) se representan mediante los compuestos de fórmula (IIN), (IIP), (IIQ), (IIS), (IIT) y N-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y cocristales de los mismos:
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En la que
R17 representa independientemente hidrógeno, alquilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, alquilsulfonilalquMo Ci-6, trifluorometilo o alcoxicarbonilo C2-6 ; y
X, Z, U, T, W, Y, R2, R5a, R5b, R9, R10 y R11 son como se han definido anteriormente.
En una realización, R17 representa hidrógeno. En una segunda realización, R17 representa alquilo C1-6. En un aspecto particular de esta realización, R17 representa metilo. En una tercera realización, R17 representa alquilsulfonilo C1-6. En un aspecto de esta realización, R17 representa metilsulfonilo. En una cuarta realización, R17 representa alquilsulfonilalquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R17 representa metilsulfonilmetilo. En otro aspecto de esa realización, R17 representa metilsulfoniletilo. En una quinta realización, R17 representa trifluorometilo. En una sexta realización, R17 representa alcoxicarbonilo C2-6. En un aspecto de esa realización, R17 representa ferc-butoxicarbonilo.
Una subclase alternativa de compuestos de acuerdo con la divulgación está representada por los compuestos de fórmula (IIW) y N-óxidos de los mismos, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y cocristales de los mismos:
Figure imgf000041_0002
X, Z, Y, R1, R2, R5a, R5b y R6 son como se han definido anteriormente.
Los compuestos específicos de acuerdo con la presente divulgación incluyen cada uno de los compuestos cuya preparación se describe en los Ejemplos adjuntos, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los cocristales de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención son beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.
Los trastornos inflamatorios y autoinmunitarios incluyen trastornos autoinmunitarios sistémicos, trastornos endocrinos autoinmunitarios y trastornos autoinmunitarios específicos de órgano. Los trastornos autoinmunitarios sistémicos incluyen lupus eritematoso sistémico (LES), psoriasis, artropatía psoriásica, vasculitis, polimiositis, esclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, artritis inflamatoria no específica, artritis inflamatoria juvenil, artritis idiopática juvenil (incluyendo formas oligoarticulares y poliarticulares de las mismas), anemia de enfermedad crónica (AEC), enfermedad de Still (de aparición juvenil y/o en adultos), enfermedad de Behget y enfermedad de Sjogren. Los trastornos endocrinos autoinmunitarios incluyen tiroiditis. Los trastornos específicos de órgano incluyen enfermedad de Addison, anemia hemolítica o perniciosa, lesión de riñón aguda (LRA; incluyendo LRA inducida por cisplatino), nefropatía diabética (ND), uropatía obstructiva (incluyendo uropatía obstructiva inducida por cisplatino), glomerulonefritis (incluyendo síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis mediada por complejo inmunitario y glomerulonefritis asociada a anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA)), nefritis lúpica (NL), enfermedad de cambio mínimo, enfermedad de Graves, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo enfermedad de Crohn), colitis ulcerosa, colitis indeterminada y reservoritis), pénfigo, dermatitis atópica, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, neumonitis autoinmunitaria, carditis autoinmunitaria, miastenia grave, infertilidad espontánea, osteoporosis, osteopenia, enfermedad ósea erosiva, condritis, degeneración y/o destrucción de cartílago, trastornos fibrosantes (incluyendo diversas formas de fibrosis hepática y pulmonar), asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria, septicemia, fiebre, distrofia muscular (incluyendo distrofia muscular de Duchenne) y rechazo de trasplante de órganos (incluyendo rechazo de aloinjerto de riñón).
Los trastornos neurológicos y neurodegenerativos incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, isquemia, ictus, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal, ataques y epilepsia.
Los trastornos cardiovasculares incluyen trombosis, hipertrofia cardíaca, hipertensión, contractilidad irregular del corazón (por ejemplo, durante insuficiencia cardíaca) y trastornos sexuales (incluyendo disfunción eréctil y disfunción sexual femenina). Los moduladores de la función de TNFa también pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención del infarto de miocardio (véase J.J. Wu et al., JAMA, 2013, 309, 2043-2044).
Los trastornos metabólicos incluyen diabetes (incluyendo diabetes mellitus insulinodependiente y diabetes juvenil), dislipidemia y síndrome metabólico.
Los trastornos oculares incluyen retinopatía (incluyendo retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, retinopatía no proliferativa y retinopatía del prematuro), edema macular (incluyendo edema macular diabético), degeneración macular relacionada con la edad (DMRE), vascularización (incluyendo vascularización y neovascularización corneal), oclusión de la vena retiniana y diversas formas de uveítis y queratitis.
T rastornos oncológicos, que pueden ser agudos o crónicos, incluyendo trastornos proliferativos, especialmente cáncer y complicaciones asociadas con el cáncer (incluyendo complicaciones esqueléticas, caquexia y anemia). Las categorías particulares del cáncer incluyen tumor maligno hematológico (incluyendo leucemia y linfoma) y tumor maligno no hematológico (incluyendo cáncer de tumor sólido, sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gástrico y carcinoma de células renales). La leucemia crónica puede ser mieloide o linfoide. Las variedades de leucemia incluyen leucemia de linfocitos T linfoblásticos, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfocítica/linfoide crónica (LLC), tricoleucemia, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), síndrome mielodisplásico, leucemia neutrófila crónica, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica y eritroleucemia. Las variedades de linfoma incluyen linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma linfoblástico de linfocitos T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma MALT1 y linfoma de zona marginal. Las variedades de tumor maligno no hematológico incluyen cáncer de la próstata, pulmón, mama, recto, colon, ganglio linfático, vejiga, riñón, páncreas, hígado, ovario, útero, cuello del útero, cerebro, piel, hueso, estómago y músculo. También pueden usarse moduladores de la función de TNFa para aumentar la seguridad del efecto antineoplásico potente de TNF (véase F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención como se ha descrito anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden adoptar una forma adecuada para la administración oral, bucal, administración parenteral, nasal, tópica, oftálmica o rectal o una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos, grageas o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de unión (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos o conservantes. Las preparaciones también pueden contener sales tampón, agentes aromatizantes, agentes colorantes o agentes edulcorantes, según sea adecuado.
Las preparaciones para administración oral pueden formularse de manera adecuada para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo.
Para administración bucal, las composiciones puede tomar la forma de comprimidos o grageas formulados de forma convencional.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección, por ejemplo mediante inyección de embolada o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas de vidrio o recipientes multidosis, por ejemplo viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden comprender agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede encontrarse en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril despirogenada, antes de su uso.
Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos de fórmula (I) también pueden formularse como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante o mediante inyección intramuscular.
Para la administración nasal o la administración por inhalación, los compuestos según la presente invención se pueden administrar convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol en envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuados.
Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que contienen el principio activo. El envase o dispositivo dispensador puede estar acompañado de instrucciones para administración.
Para administración tópica los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, petróleo líquido, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse en una loción adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 6 0 , cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, alcohol bencílico, 2-octildodecanol y agua.
Para administración oftálmica, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como suspensiones micronizadas en isotónicas, solución salina estéril de pH ajustado, con o sin un conservante tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo nitrato fenilmercúrico, cloruro de benzalconio o acetato de clorhexidina. Como alternativa, para la administración oftálmica pueden formularse compuestos en una pomada, tal como vaselina.
Para administración rectal los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como supositorios. Estos pueden prepararse mezclando el componente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el componente activo. Dichos materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
La cantidad de un compuesto de uso en la invención requerida para la profilaxis o el tratamiento de una afección particular variará dependiendo del compuesto elegido y la afección del paciente para tratar. En general, sin embargo, las dosificaciones diarias pueden variar de aproximadamente 10 ng/kg a 1000 mg/kg, típicamente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para administración oral o bucal, de aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para administración parenteral y de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg para administración nasal o administración por inhalación o insuflación.
Si se desea, un compuesto de acuerdo con la presente invención puede coadministrarse con otro agente farmacéuticamente activo, por ejemplo una molécula antiinflamatoria tal como metotrexato o prednisolona.
Será evidente para el experto en la materia que existen diversas rutas sintéticas que pueden llevar a los compuestos de acuerdo con la invención. Los siguientes procesos tienen como objetivo ilustrar algunas de estas rutas sintéticas, pero no deben interpretarse de ninguna manera como una limitación de cómo se deben preparar los compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de fórmula (I) anterior, en particular las subclases de los compuestos (IIA) anteriores, en las que Z es un metileno, pueden prepararse por un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV), para proporcionar un compuesto de fórmula (V), en la que Rd, R1, R2, R3, R4, R5a y R5b son como se han definido anteriormente. L1 representa un grupo saliente adecuado.
Figure imgf000044_0001
La reacción se efectúa convenientemente a temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcanol C1-4 , tal como etanol o un éter, tal como 1,4-dioxano o dimetoxietano.
Un intermedio de fórmula (III) en la que R1 es hidrógeno puede transformarse en el intermedio correspondiente en el que R1 es un bromo o un cloro, por tratamiento con N-Cloro o N-Bromo succinimida en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo.
El compuesto de fórmula (V) puede transformarse en un compuesto de fórmula (VI) posterior, en la que E es -OH o E es -NH2, m representa un número entero igual a 1 y Rd, R1, R2 , R3 , R4 , R5a y R5b son como se han definido anteriormente.
Figure imgf000044_0002
Cuando E es -OH, la transformación del fórmula (V) en el compuesto de fórmula (VI) se efectúa convenientemente por tratamiento con un agente reductor, por ejemplo hidruro de di-isobutil-aluminio litio, en un disolvente adecuado, por ejemplo THF.
El compuesto de fórmula (VI) en la que E es -NH2 se obtiene en dos etapas a partir del compuesto de fórmula (VI) en la que E es -OH. La primera etapa se realiza tratando el compuesto de fórmula (VI) en la que E es -OH con ftalimida, trifenilfosfina y diazadicarboxilato de diisopropilo en un disolvente adecuado, por ejemplo THF. El compuesto obtenido de este modo, se trata adicionalmente con hidrazina en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol, a temperatura elevada, para proporcionar el compuesto de fórmula (VI), en al que E es -NH2.
Los compuestos de fórmula (I) anterior, en particular la subclase de compuestos (IIA) anterior en los que X es un metileno y R5a y R5b son hidrógeno, pueden prepararse por un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (VII), para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII), de acuerdo con el siguiente esquema, en el que L1, Rd, R1, R2 , R3 y R4 son como se han definido anteriormente.
Figure imgf000045_0001
La reacción se efectúa convenientemente a temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcanol C1-4, tal como etanol o un éter, tal como 1,4-dioxano o dimetoxietano.
El compuesto de fórmula (VIII) puede transformarse en el compuesto de fórmula (VI) en la que m representa un número entero igual a 0, R5a y R5b son hidrógeno y E es -OH, en un método análogo al descrito aquí anteriormente para la transformación del compuesto de fórmula (V).
El compuesto de fórmula (VI) en la que E es -OH puede transformarse en el compuesto correspondiente de fórmula (VI) en la que E es halógeno de acuerdo con métodos conocidos para el experto en la materia.
En particular, cuando E es cloro, los compuestos de fórmula (VI) en la que E es -OH se tratan con cloruro de tionilo en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, para proporcionar los compuestos correspondientes de fórmula (VI) en la que E representa cloro.
El compuesto de fórmula (VI) en la que m representa un número entero igual a 0, R5a y R5b son hidrógeno y E representa cloro puede transformarse convenientemente en compuestos de fórmula (VI) en la que E es -O-CH2-C(OH)-Y, por tratamiento con el estanileno acetal de Y-(CHOH)-CH2OH en presencia de fluoruro de cesio en un disolvente adecuado, por ejemplo, dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (VI) anterior pueden ciclarse generalmente en compuestos de fórmula (I), en particular compuestos de la subclase (IIA), de acuerdo con los siguientes procedimientos:
(i) Cuando m representa un número entero igual a 1, R5a y R5b son hidrógeno, E es -NH2, la transformación puede realizarse con Y-(CO)-H o su acetal correspondiente, en presencia respectivamente de un ácido, por ejemplo ácido para-toluenosulfónico o en presencia de una sal, por ejemplo cloruro de magnesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo tolueno o acetonitrilo, a temperatura elevada, para proporcionar el compuesto de fórmula (I), en particular la subclase de compuestos de fórmula (IIA) en la que X es -NH y Z es metileno.
(ii) Una transformación similar puede realizarse cuando E es -OH proporcionando de este modo el compuesto de fórmula (I), en particular la subclase de compuestos de fórmula (IIA) en la que X es oxígeno y Z es metileno.
(iii) Como una alternativa al método tras (i) y (ii) anteriores, el compuesto de fórmula (I), en particular la subclase de compuestos de fórmula (IIA) en la que X es oxígeno o -NH, Z es metileno y R5a y R5b son hidrógeno puede prepararse haciendo reaccionar el acetal de Y-(CO)-H con para-toluenosulfonato de piridinio en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo, usando microondas de acuerdo con la reacción de Oxa-Pictet-Spengler. El acetal de Y-(CO)-H puede, por ejemplo, prepararse convenientemente haciendo reaccionar Y-(CO)-H con ortoformiato de trimetilo en presencia de cloruro de amonio en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol.
(iv) Cuando m representa un número entero igual a 0, R5a y R5b son hidrógeno, E es -O-CH2-C(OH)-Y, el compuesto de fórmula (VI) puede transformarse en el compuesto de fórmula (I), en particular la subclase de compuestos de fórmula (IIA), en el que X es metileno, Z es oxígeno y R5a y R5b son hidrógeno, por reacción con trietilamina y anhídrido trifluorometanosulfónico, a baja temperatura, en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano.
Como alternativa, un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), en particular la subclase de compuestos de fórmula (IIA), en la que X es oxígeno, Z es metileno, R5a es hidroxi y R5b es hidrógeno puede incluir la reacción de un compuesto intermedio de fórmula (IX) con un compuesto intermedio de fórmula (X) en la que L2 es un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro.
Figure imgf000046_0001
La reacción se realiza convenientemente en presencia de yoduro potásico en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol, a temperatura elevada para proporcionar el compuesto de fórmula (VI) correspondiente en la que R5a es hidroxi, R5b es hidrógeno, m representa un número entero igual a 1 y E es -OH.
Dicho compuesto de fórmula (VI) se cicla adicionalmente en el compuesto correspondiente de fórmula (I), en particular la subclase de compuestos de fórmula (IIA), en la que X es oxígeno, Z es metileno, R5a es hidroxi y R5b es hidrógeno, por tratamiento con el acetal de Y-(CO)-H en condiciones análogas a las descritas anteriormente para otros compuestos de fórmula (VI), como será evidente para el experto en la materia.
Un compuesto de fórmula (I) en la que n es igual a 1, X es metileno, Z es NH, R6 es hidrógeno, y R5a y R5b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbonilo, puede prepararse haciendo reaccionar el intermedio de fórmula (XII) con azida sódica. La reacción se efectúa convenientemente a baja temperatura, por ejemplo, 0 °C, en un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Figure imgf000046_0002
El intermedio de fórmula (XII) puede prepararse mediante ciclación intramolecular del intermedio de fórmula (XIII), en presencia de un material adecuado, por ejemplo, ferc-butanolato potásico, una base, en un disolvente adecuado, por ejemplo terahidrofurano.
Figure imgf000046_0003
El intermedio de fórmula (XIII) puede prepararse haciendo reaccionar el intermedio de fórmula (XIV) con hexametildisilazano potásico (KHMDs ), en un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, a baja temperatura, en presencia de L1-CH2-CO-ORd, en el que L1 y Rd son como se definen en el presente documento.
Figure imgf000047_0001
El intermedio de fórmula (XIV) puede prepararse haciendo reaccionar el intermedio (III) como se define en el presente documento con el intermedio correspondiente (XV), en condiciones análogas a las descritas para preparar el intermedio de fórmula (VIII).
Figure imgf000047_0002
Un compuesto de fórmula (I), en particular una subclase de compuestos (IIW) puede prepararse de acuerdo con un proceso que incluye hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (XI):
Figure imgf000047_0003
Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula (I) obtenido inicialmente a partir de cualquiera de los procesos anteriores puede, cuando sea adecuado, elaborarse a continuación en un compuesto adicional de fórmula (I) por técnicas conocidas en la materia.
Las referencias a un compuesto de fórmula (I) posterior se entenderán como que incluyen todas las subclases y subgrupos potenciales mencionados aquí anteriormente.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo carbonilo, en particular un compuesto de fórmula (I) en la que R5a y R5b con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo, puede transformarse en el compuesto correspondiente en el que R5a es un grupo hidroxi y R5b es un hidrógeno, usando, por ejemplo, borohidruro de litio-trisec-butilo o borohidruro sódico en un disolvente adecuado, por ejemplo THF.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo carbonilo, en particular un compuesto de fórmula (I) en la que R5a y R5b con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo, puede transformarse en el compuesto correspondiente en el que R5a es un trifluorometilo y R5b es un hidroxi por tratamiento con trifluormetilsilano a temperatura ambiente, en un disolvente adecuado, por ejemplo dimetoxietano.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo carbonilo, en particular un compuesto de fórmula (I) en la que R5a y R5b con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo, puede transformarse en el compuesto correspondiente en el que R5a es un (alquil C1-6)sulfonilariloxi trifluorometilo y R5b es un hidrógeno, por tratamiento con (alquil C1-6)sulfonilfenol, en presencia de €-1,2-diazenodicarboxilato de disiopropilo, en un disolvente adecuado, por ejemplo THF.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo carbonilo, en particular un compuesto de fórmula (I) en la que R5a y R5b, con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbonilo puede transformarse en el compuesto correspondiente en el que R5a y R5b, junto con el carbono al que están unidos, forman un -C=N-OH, por tratamiento, por ejemplo con cloruro de hidroxilamina, en presencia de piridina, en presencia de un disolvente adecuado, tal como etanol.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi, en particular un compuesto de fórmula (I) en la que R5a es un grupo hidroxi y R5b es un hidrógeno, puede transformarse en el compuesto correspondiente, en el que R5a y R5b son hidrógeno, por ejemplo por tratamiento con yodotrimetilsilano en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi, en particular un compuesto de fórmula (I) en la que R5a es un grupo hidroxi y R5b es un hidrógeno, puede transformarse en una reacción de dos etapas en el compuesto correspondiente en el que R5a es -NH2 y R5b es hidrógeno, por ejemplo por (i) tratamiento con difenilfosforilazida y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Esta reacción se realiza convenientemente a 0 °C en THF; (ii) aza-reacción de Wittig posterior usando PPh3 en un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla de agua y tolueno.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi, en particular un compuesto de fórmula (I) en la que R5a es un grupo hidroxi y R5b es un hidrógeno, puede transformarse en el compuesto correspondiente en el que R5a es -F y R5b es hidrógeno por tratamiento con trifluoruro de dietilaminoazufre en un disolvente adecuado, por ejemplo THF.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi, en particular un compuesto de fórmula (I) en la que R5a es un grupo hidroxi y R5b es un hidrógeno, puede transformarse en el compuesto correspondiente de fórmula (I), en la que R5a es un alquilo C1-4, por ejemplo metilo, y R5b es un hidrógeno, por tratamiento, por ejemplo con un bromuro de alquilmagnesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo éter dietílico.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi, en particular un compuesto de fórmula (I), en la que R5a es un grupo hidroxi y R5b es un hidrógeno, puede transformarse en el compuesto correspondiente en el que R5a es un alcoxi C1-4, por ejemplo metoxi, y R5b es un hidrógeno, por tratamiento con una base, por ejemplo hidruro sódico, en un disolvente adecuado, por ejemplo THF, en presencia de un agente de alquilación adecuado, tal como un haluro de alquilo, por ejemplo yoduro de metilo.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi puede alquilarse por tratamiento con el haluro de alquilo adecuado en presencia de una base, por ejemplo, hidruro sódico u óxido de plata. Un compuesto de fórmula (I) que contiene hidroxi puede convertirse en el compuesto sustituido con flúor correspondiente por tratamiento con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) o trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (BAST). Un compuesto de fórmula (I) que contiene hidroxi puede convertirse en el compuesto sustituido con diflúor correspondiente a través de un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) el tratamiento con un agente de oxidación, por ejemplo dióxido de manganeso; y (ii) el tratamiento del compuesto que contiene carbonilo obtenido de este modo con DAST.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede alquilarse mediante el tratamiento con el haluro de alquilo adecuado, típicamente a una temperatura elevada en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo; o a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato potásico o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aprótico dipolar, tal como N,N-dimetilformamida. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede alquilarse mediante tratamiento con el tosilato de alquilo adecuado en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como hidruro sódico, o una base orgánica, tal como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU).
Un compuesto de Fórmula (I) que contiene un resto N-H se puede metilar mediante el tratamiento con formaldehído en presencia de un agente reductor, por ejemplo, triacetoxiborohidruro sódico.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede acilarse mediante el tratamiento con el cloruro de ácido adecuado, por ejemplo cloruro de acetilo, o con el anhídrido de ácido carboxílico adecuado, por ejemplo, anhídrido acético, típicamente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que el átomo de nitrógeno está sustituido con alquilsulfonilo C1-6, por ejemplo metilsulfonilo, por tratamiento con el cloruro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, o con el anhídrido de ácido alquilsulfónico C1-6 adecuado, por ejemplo, anhídrido metanosulfónico, típicamente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.
Un compuesto de fórmula (I) sustituido con amino (-NH2) puede convertirse en el compuesto correspondiente sustituido con alquilsulfonilamino C1-6, por ejemplo metilsulfonil-amino o bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, por ejemplo, bis(metilsulfonil)amino, por tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo Ci-6 adecuado, por ejemplo un cloruro de alquilsulfonilo Ci-6, tal como cloruro de metanosulfonilo. De manera similar, un compuesto de fórmula (I) sustituido con hidroxi (-OH) puede convertirse en el compuesto correspondiente sustituido con alquil C1-6-sulfoniloxi, por ejemplo, metilsulfoniloxi, por tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo un cloruro de alquilsulfonilo C1-6 , tal como cloruro de metanosulfonilo.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S- puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)- por tratamiento con ácido 3-cloroperoxi-benzoico. De forma análoga, un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S(O)- puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)2- por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S-puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)2- mediante tratamiento con Oxona® (peroximonosulfato potásico).
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un átomo de nitrógeno aromático puede convertirse en el derivado de N-óxido correspondiente por tratamiento con ácido 3-cloroperoxi-benzoico.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un carbonilo puede convertirse en el alcohol correspondiente por tratamiento con un borohidruro adecuado, por ejemplo borohidruro de litio-tri-sec-butilo o borohidruro sódico, en un disolvente adecuado, por ejemplo THF.
Un derivado de bromofenilo de fórmula (I) puede convertirse en el derivado de 2-oxopirrolidin-1-ilfenilo o 2-oxooxazolidin-3-ilfenilo opcionalmente sustituido correspondiente por tratamiento con pirrolidin-2-ona u oxazolidin-2-ona, o un análogo adecuadamente sustituido de las mismas. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en presencia de yoduro de cobre(I), frans-N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina y una base inorgánica, tal como carbonato potásico.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa un resto arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido mediante tratamiento con el ácido aril o heteroaril borónico adecuadamente sustituido o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo, pinacol, 1,3-propanodiol o neopentilglicol. La reacción se efectúa típicamente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladiodiclorometano, y una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato sódico o carbonato potásico o fosfato potásico. Esta reacción puede realizarse convenientemente en 1,4-dioxano con o sin el uso de tecnología de microondas. Como alternativa, la reacción anterior puede efectuarse en presencia de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)-cloroformo y diciclohexil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano, en un disolvente polar, por ejemplo, n-butanol, a alta temperatura.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o resto heterocicloalquenilo mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con bis(pinacolato)diboro o bis(glicolato de neopentilo)diboro; y (ii) reacción del compuesto obtenido de este modo con un halo- o tosiloxi-arilo sustituido adecuadamente funcionalizado, heteroarilo o derivado de heterocicloalquenilo. La etapa (i) se efectúa convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como [1,1’-bis-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) o complejo de bis[3-(difenilfosfanil)-ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierrodicloropaladio-diclorometano. La etapa (ii) se efectúa convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como tetraquis-(trifenilfosfino)paladio(0) o complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladio diclorometano y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio. por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato sódico o carbonato potásico.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa un resto alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido por tratamiento con un derivado de alquilo adecuadamente sustituido, por ejemplo, 2-hidroxibut-3-ina. La reacción se completa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), típicamente en presencia de yoduro de cobre (I) y una base, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa un resto imidazol-1-ilo opcionalmente sustituido por tratamiento con el derivado de imidazol adecuadamente sustituido, típicamente en presencia de acetato de cobre (II), y una base orgánica, tal como N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (TMEDA).
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente, en el que R1 representa 2-(metoxicarbonil)-etilo mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con acrilato de metilo; y (ii) hidrogenación catalítica del derivado de alquenilo obtenido de este modo, normalmente por tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, en una atmósfera de gas de hidrógeno. La Etapa (i) se efectúa típicamente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo acetato de paladio (II) o bis(dibencilidenoacetona)paladio (0), y un reactivo, tal como tri(ortotolil)fosfina.
En general, un compuesto de fórmula (I) que contiene una funcionalidad -C=C- puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene una funcionalidad -CH-CH- mediante hidrogenación catalítica, normalmente por tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, en una atmósfera de gas de hidrógeno, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido sódico.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa 6-metoxipiridin-3-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa 2-oxo-1,2-dihidro-piridin-5-ilo por tratamiento con clorhidrato de piridina; o calentando con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico. Utilizando una metodología similar, un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa 6-metoxi-4-metilpiridin-3-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa 4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo; y un compuesto de fórmula (I), en la que R1 representa 6-metoxi-5-metilpiridin-3-il puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa 3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo.
Un compuesto de fórmula (I), en la que R1 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa 2-oxopiperidin-5-ilo mediante hidrogenación catalítica, típicamente por tratamiento con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como óxido de platino(IV).
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto éster, por ejemplo un grupo alcoxicarbonilo C2-6, tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi (-CO2H) por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-(ferc-butoxicarbonilo) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto N-H mediante el tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, o un ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto éster, por ejemplo un grupo alcoxicarbonilo C2-6, tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, como alternativa, puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi (-CO2H) por tratamiento con una base, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino seleccionado entre hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico; o una base orgánica, tal como metóxido sódico o etóxido sódico.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carboxi (-CO2H) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto amida por tratamiento con la amina adecuada en presencia de un agente de condensación, tal como 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CH3)(OH)- mediante tratamiento con bromuro de metilmagnesio. De manera similar, un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CF3)(OH)- mediante tratamiento con (trifluorometil)trimetilsilano y fluoruro de cesio. Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CH2NO2)(OH)- mediante tratamiento con nitrometano.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto hidroximetilo puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto formilo (-CHO) mediante tratamiento con un agente de oxidación, tal como peryodinano de Dess-Martin. Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto hidroximetilo puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi mediante tratamiento con un agente de oxidación, tal como perrutenato de tetrapropilamonio.
Un compuesto de fórmula (I), en la que R1 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, dicho sustituyente está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, con el compuesto adecuado de fórmula R1-H [por ejemplo, 1 -(piridin-3-il)piperazina o morfolina]. La reacción se efectúa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), en presencia de un ligando de aminación, tal como 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-bifenilo (XPhos) o 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP) o Xantphos y una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como ferc-butóxido sódico o fluoruro de cesio. Como alternativa, la reacción puede efectuarse usando diacetato de paladio, en presencia de un reactivo, tal como [2',6'-bis(propan-2-iloxi)bifenil-2-il](diciclohexil)fosfano y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de cesio.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto oxo puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto etoxicarbonilmetilideno por tratamiento con fosfonoacetato de trietilo en presencia de una base, tal como hidruro sódico.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto C-OH puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto C-F por tratamiento con tetrafluoroborato de difluoro(morfolino)sulfonio, en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, a baja temperatura.
Unos compuestos de fórmula (IIB) o (IIN) en las que R9 representa etenilo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIB) o (IIN) en las que R9 representa halógeno, por ejemplo cloro, con vinil trifluoroborato potásico. La reacción se efectúa típicamente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) y una base, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina.
Un compuesto de fórmula formula (IIB) o (IIN) en las que R9 representa halógeno, por ejemplo cloro, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R9 representa un resto cicloalquenilo C4-7 opcionalmente sustituido mediante tratamiento con el ácido cicloalquenil borónico adecuadamente sustituido o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo, pinacol, 1,3-propanodiol o neopentilglicol. La reacción se efectúa típicamente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladio-diclorometano y una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato potásico.
Un compuesto de fórmula formula (IIB) o (IIN) en las que R9 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, dicho sustituyente está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIB) o (IIN) en las que R9 representa halógeno, por ejemplo cloro, con el compuesto adecuado de fórmula R9-H [por ejemplo 2-metoxietilamina, W-metil-L-alanina, ácido 2-aminociclopentanocarboxílico, ácido 3-aminociclopentanocarboxílico, ácido 1-(aminometil)ciclopropanocarboxílico, azetidin-3-carboxilato de metilo, pirrolidin-3-ol, ácido pirrolidin-3-carboxílico, ácido piperidin-2-carboxílico, ácido piperidin-3-carboxílico, 4-(1H-tetrazol-5-il)piperidina, piperazina, 1-(metilsulfonil)piperazina, piperazin-2-ona, ácido 2-(piperazin-1-il)propanoico, morfolina, ácido morfolin-2-carboxílico, tiomorfolina, 1,1-dióxido de tiomorfolina, 1,4-diazepan-5-ona, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2.1]heptano o un azaespiroalcano adecuadamente sustituido], opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina o W,W-diisopropiletilamina y/o 1-metil-2-pirrolidinona o piridina, o una base inorgánica, tal como carbonato potásico.
Cuando se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el producto deseado puede separarse de la misma en cualquier etapa adecuada por métodos convencionales, tales como HPLC preparativa; o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema de disolventes adecuado.
Cuando los procesos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales. En particular, cuando se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de fórmula (I), este puede producirse a partir de una mezcla de enantiómeros correspondiente usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. Por lo tanto, por ejemplo, los derivados diastereoméricos, por ejemplo, las sales, pueden producirse mediante la reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (I), por ejemplo, un racemato, y un compuesto quiral adecuado, por ejemplo una base quiral. Después, los diastereómeros pueden separarse por cualquier medio conveniente, por ejemplo mediante cristalización, y el enantiómero puede recuperarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido en el caso donde el diastereómero es una sal. En otro proceso de resolución, un racemato de fórmula (I) puede separarse usando HPLC quiral. Además, si se desea, puede obtenerse un enantiómero particular mediante el uso de un producto intermedio quiral adecuado en uno de los procesos descritos anteriormente. Como alternativa, un enantiómero particular puede obtenerse realizando una biotransformación enzimática específica del enantiómero, por ejemplo una hidrólisis de éster usando una esterasa, y después purificando únicamente el ácido hidrolizado enantioméricamente puro del antípodo de éster sin reaccionar. La cromatografía, la recristalización y otros procedimientos de separación convencionales también pueden usarse con intermedios o productos finales donde se desee obtener un isómero geométrico particular de la invención.
Durante cualquiera de las secuencias de síntesis anteriores, puede resultar necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edición, 1999. Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier fase posterior conveniente utilizando métodos conocidos de la técnica.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben potentemente el enlace de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se someten a ensayo en el ensayo de polarización de fluorescencia que se describe a continuación. Además, determinados compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben potentemente la activación de NF-kB inducida por TNFa en la prueba de genes indicadores descrita más adelante.
Ensayo de polarización de fluorescencia
Preparación del Compuesto (A)
Puede prepararse 1-(2,5-dimetilbencil)-6-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-2-(piridin-4-il-metil)-1H-benzoimidazol - en lo sucesivo denominado "Compuesto (A)" - por el procedimiento descrito en el Ejemplo 499 del documento WO 2013/186229 (publicado el 19 de diciembre de 2013); o mediante un procedimiento análogo al mismo.
Preparación del conjugado de fluorescencia
El Compuesto (A) (27,02 mg, 0,0538 mmol) se disolvió en DMSO (2 ml). Se disolvió éster de succinimilo de 5(-6 )carboxi-fluoresceína (24,16 mg, 0,0510 mmol) número de catálogo de Invitrogen: C1311) en DMSO (1 ml) para dar una solución de color amarillo brillante. Las dos soluciones se mezclaron a temperatura ambiente, volviéndose la mezcla de color rojo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Poco después del mezclado, se retiró una alícuota de 20 |jl y se diluyó en una mezcla 80:20 de AcOH:H2O para análisis de CL-EM en el sistema de CL-EM 1200RR-6140. El cromatograma mostró dos picos de elusión cercanos en los tiempos de retención de 1,42 y 1,50 minutos, ambos con una masa (M+H)+ = 860,8 uma, que correspondían a los dos productos formados con el grupo carboxifluoresceína 5- y 6 -sustituida. Un pico adicional en el tiempo de retención de 2,21 minutos tenía una masa de (M+H)+ = 502,8 uma, correspondiente al Compuesto (A). No se observó ningún pico para el éster de succinimilo de 5(-6)carboxifluoresceína. Las áreas de pico fueron del 22,0 %, 39,6 % y 31,4 % para las tres señales, lo que indicaba una conversión del 61,6 % en los dos isómeros del conjugado de fluorescencia deseado en ese punto de tiempo. Se extrajeron alícuotas de 2 0 j l adicionales después de varias horas y, a continuación, después de agitar durante una noche, se diluyeron como anteriormente y se sometieron a análisis de CL-EM. El porcentaje de conversión se determinó que era del 79,8 % y el 8 8 , 6 %, respectivamente, en estos puntos temporales. La mezcla se purificó en un sistema de HPLC preparativa dirigido por UV. Las fracciones purificadas agrupadas se liofilizaron para retirar el exceso de disolvente. Después de la liofilización, se recuperó un sólido de color naranja (23,3 mg), equivalente a 0,027 mmol de conjugado de fluorescencia, que correspondía a un rendimiento global del 53 % para la reacción y la purificación por HPLC preparativa.
Inhibición del enlace de conjugados de fluorescencia a TNFa
Los compuestos se sometieron a ensayo a 10 concentraciones partiendo de 25 jM en una concentración de ensayo final de DMSO al 5 %, mediante la incubación previa con TNFa durante 60 minutos a temperatura ambiente en Tris 20 mM, NaCl 150 mM, Tween 20 al 0,05 %, antes de la adición del conjugado de fluorescencia y una incubación adicional durante 20 horas a temperatura ambiente. Las concentraciones finales de TNFa y el conjugado de fluorescencia fueron 10 nM y 10 nM, respectivamente, en un volumen de prueba total de 25 jl. Las placas se leyeron en un lector de placas capaz de detectar la polarización de fluorescencia (por ejemplo, un lector de placas Analyst HT; o un lector de placas Envision). Se calculó un valor de CI50 usando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.
Cuando se sometieron a ensayo en el ensayo de polarización de fluorescencia, se descubrió que todos los compuestos de los ejemplos adjuntos mostraban valores de CI50 de 50 jM o mejores.
Ensayo de genes indicadores
Inhibición de la activación de NF-kB inducida por TNFa
La estimulación de células HEK-293 por TNFa conduce a la activación de la ruta de NF-kB. La línea celular indicadora usada para determinar la actividad de TNFa se obtuvo de InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L es una estirpe celular transfectada con HEK-293 estable que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) con el control del promotor mínimo de IFNp condensado con cinco sitios de enlace a NF-kB. La secreción de SEAP mediante estas células se estimula de una manera dependiente de la dos mediante TNFa, con una CE50 de 0,5 ng/ml para TNFa humano. Los compuestos se diluyeron de soluciones de trabajo de DMSO 10 mM (concentración final de ensayo de DMSO al 0,3 %) para generar una curva de dilución seriada 3 veces de 10 puntos (por ejemplo, concentración final de 30.000 nM a 2 nM). El compuesto diluido se preincubó con TNFa durante 6 0 minutos antes de la adición a una placa de microtitulación de 384 pocillos y se incubó durante 18 h. La concentración final de TNFa en la placa de ensayo fue de 0,5 ng/ml. La actividad de SEAP se determinó en el sobrenadante usando un sustrato colorimétrico, por ejemplo, medio de detección QUANTI-Blue™ o HEK-Blue™ (InvivoGen). El porcentaje de inhibiciones para las diluciones de compuestos se calculó entre un control DMSO y una inhibición máxima (por exceso de compuesto de control) y un valor de CI50 calculado usando XLfit ™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.
Cuando se sometieron a ensayo en el ensayo de genes indicadores, se halló que determinados compuestos de los Ejemplos adjuntos presentaban valores de CI50 de 50 jM o mejores.
Ejemplos
Cualquier ejemplo que no se encuentre dentro de las reivindicaciones se incluye con fines de referencia.
Nomenclatura
Los compuestos se nombraron con la ayuda de ACD/Name Batch (Network) ver. 12.0 o Accelyrs Draw 4.0
Abreviaturas
DCM: diclorometano EtOAc: Acetato de etilo
DMF: W,W-Dimetilformamida MeOH: Metanol
DMSO: Dimetilsulfóxido SO 2: Sílice
Et2O: Éter dietílico h: H
THF: Tetrahidrofurano AcOH: Ácido acético
t.a.: Temperatura ambiente a.: Ancho
M: Masa
Salmuera: Solución acuosa saturada de cloruro sódico
HPLC: Cromatografía líquida de alto rendimiento
CL-EM: Cromatografía líquida-espectrometría de masas
EN+: Ionización positiva de electronebulización
TEA: Trietilamina
DIPEA: N,N di-iso-propiletilamina
DIAD: (E)-1,2-diazenodicarboxilato de diisopropilo
TR: tiempo de retención
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
KHMDS: hexametildisilazano potásico
Pd2dba3 Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
La solución de amoniaco metanólico se prepara mezclando 100 ml de una solución ac. de 37 % p/p de NH4OH en 900 ml de MeOH.
Condiciones analíticas
Todas las RMN se obtuvieron a 300 MHz o 400 MHz.
Los compuestos se nombraron con la ayuda de ACD/Name Batch (Network) ver. 12.0 o Accelyrs Draw 4.0 Todas las reacciones que implican reactivos sensibles al aire o la humedad se realizaron en una atmósfera de nitrógeno usando disolventes secados y materiales de vidrio.
Todos los datos de CGEM de los compuestos se determinaron usando el siguiente método:
Se utiliza un espectrómetro de masas ITQ 900 Ion Trap Finnigan para análisis de CG-EM. Este espectrómetro se equipa con un cromatófrafo de gases modelo Trace GC ultra (Finnigan) equipado con un inyector con/sin división. La separación se realiza en una columna de sílice condensado FactorFOUR (VF-5MS, 15 m x 0,25, D.I. 33, 1 pm) de Varian. Se utiliza helio (pureza 99,999 %) como gas portado. La muestra (1 ml) se inyecta en modo sin división y la temperatura del horno se programa de la siguiente manera: 50 °C durante 5 min, aumentando a 280 °C (23 °C/min) y manteniendo durante 10 min. El espectrómetro ITQ 900 funciona en ionización por impacto de lectrones (EI) o química (Cl- CH4). La temperatura de la fuente se ajusta a 150 °C
Todos los datos de CLEM de los compuestos se determinaron usando el siguiente método:
Waters Acquity-SQD, Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, columna de 1,7 pm
Fase móvil A: Formiato de amonio 10 mM 0,1 % de amoniaco
Fase móvil B: 95 % de MeCN 5 % de H2O 0,1 % de amoniaco
Programa de gradiente (Caudal 1,0 ml/min, Temperatura de columna 40 °C):
Tiempo % de A % de B
0 , 0 0 95 5
0,50 95 5
1,75 5 95
2 , 0 0 5 95
2,25 95 5
Será evidente para el experto en la materia que pueden obtenerse tiempos de retención diferentes (TR) para datos de CGEM y CLEM si se utilizan diferentes condiciones analíticas.
Método 2: La HPLC preparativa para todos los compuestos para los que se requirió se realizó a pH 2,5 usando una columna Luna C18, 21,2 mm, 5 mm.
Fase móvil A: 99,92 % de agua y 0,08 % de ácido fórmico.
Fase móvil B: 99,92 % de MeCN y 0,08 % de ácido fórmico.
Programa de gradiente (caudal 25 ml/min), temperatura de la columna: ambiente, gradiente variable.
INTERMEDIO 1
2-(6-Cloroim¡dazo [1,2-a1p¡r¡d¡n-2-¡l)acetato de etilo
A una solución de 2-amino-5-cloropiridina (10,00 g, 77,79 mmol) en EtOH (100 ml) se añadió 4-cloro-3-oxo-butanoato de etilo (10,58 ml, 77,79 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La reacción se enfrió a t.a. y se añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2x 200 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (5,38 g, 30 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,15 (d, J 0,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J 9,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J 9,6, 1,5 Hz, 1H), 4,24 (c, J 7,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 1,32 (t, J 7,1 Hz, 3H). CLEM (EN+) 197,0/199,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 2
2-(6-cloroimidazoí1,2-a1piridin-2-il)etanol
A una solución del Intermedio 1 (2,87 g, 12,02 mmol) en THF (60 ml) a -20 °C se añadió gota a gota DIBAL-H (30,04 ml, 30,04 mmol). La reacción se agitó durante 2 h. La reacción se trató con exceso de Na2SO4-10H2O y se diluyó con DCM. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (1,99 g, 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,05 (s, 1H), 7,40 (d, J 9,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 2,93 (t, J 5,4 Hz, 2H). CLEM (EN+) 239,0/241,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 3 (MÉTODO A)
1-(d¡fluorometoxi)-2-(d¡metox¡met¡l)benceno
A una solución de 2-(difluorometoxi)benzaldehído (5,51 g, 29,05 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió ortoformiato de trimetilo (4,13 ml, 37,76 mmol) y L¡BF4 (0,08 g, 0,87 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h, se enfrió y se trató con una solución sat. de NaHCO3 (50 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (6,30 g, 100 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,55 (dd, J 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,08 (d, J 8,1 Hz, 1H), 6,40 (t, J 74,6 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 3,32 (s, 6H).
INTERMEDIO 5
2-[2-(6-cloro¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l1¡so¡ndol¡na-1,3-d¡ona
A una solución del Intermedio 2 (0,5 g, 2,54 mmol) en THF (12 ml), se añadió ftalimida (0,29 g, 1,96 mmol) y PPh3 (1,18 g, 4,50 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota DIAD (0,51 g, 2,54 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 12 h. La reacción se diluyó con DCM (10 ml), los materiales orgánicos se lavaron con agua (10 ml) y se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (S¡O2 , 100 de DCM a 90 de DCM/10 de amoniaco metanólico), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,60 g, 72 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,11 (d, J 1,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J 5,4, 3,1 Hz, 2H), 7,73 (dd, J 5,4, 3,0 Hz, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,11 (dd, J 9,6, 1,9 Hz, 1H), 4,13 (t, J 7,2 Hz, 2H), 3,23 (t, J 7,3 Hz, 2H). CLEM (EN+) 326,0/328,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 6
2-(6-cloroimidazoH,2-a1piridin-2-il)etanamina
A una solución del Intermedio 5 (0,60 g, 1,38 mmol) en MeOH (3 ml), se añadió hidrazina (0,51 ml, solución al 35 % en H2O, 5,53 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó 3 veces en EtOH (10 ml) y se concentró al vacío. El residuo se trituró en DCM, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (0,16 g, 44 %). CLEM (EN+) 196,0/198,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 7 (MÉTODO C)
2-r2-r6-(6-metoxi-3-piridil)imidazor1,2-a1piridin-2-il1etil1isoindolina-1,3-diona y ácido 2-r246-(6-metoxi-3-piridil)imidazor1,2-a1piridin-2-il1etilcarbamoil1benzoico
A una solución del Intermedio 5 (0,85 g, 2,61 mmol) en n-butanol (8,5 ml), se añadió ácido 6-metoxipiridin-3-ilborónico (0,60 g, 3,91 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)-cloroformo (0,024 g, 0,026 mmol), K3PO4 (1,11 g, 5,22 mmol) y diciclohexil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (0,05 g, 0,10 mmol), la reacción se desgasificó 3 veces y se puso en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con una solución sat. de NaHCO3 (10 ml), se extrajo con DCM (10 ml), los materiales orgánicos se lavaron con salmuera (10 ml) y se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep., produciendo los compuestos del título (rendimiento cuantitativo). CLEM (EN+) 399,0, 417,0 (M+H)+ respectivamente.
INTERMEDIO 8
2-[6-(6-metox¡-3-p¡r¡d¡l)¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-2-¡l1etanam¡na
A una solución del Intermedio 8 (1,50 g, 3,77 mmol) en MeOH (6 ml), se añadió hidrazina (1,04 ml, solución al 35 % en H2O, 11,3 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó 3 veces en EtOH (10 ml) y se concentró al vacío. El residuo se trituró en DCM, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (0,40 g, 40 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,37 (d, J 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J 0,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,33 (dd, J 9,3, 1,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J 8,6 Hz, 1H), 4,01 (m, 3H), 3,17 (t, J 6,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J 6,5 Hz, 2H). CLEM (EN+) 269,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 9
2-(6-Bromo¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-2-¡l)acetato de etilo
A una solución de 2-amino-5-bromopiridina (25,65 g, 147,41 mmol) en EtOH (400 ml) se añadió 4-cloro-3-oxobutanoato de etilo (22,06 ml, 162,16 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La reacción se enfrió a t.a. y se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter diisopropílico y el sólido se retiró por filtración y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (42,0 g, rendimiento cuantitativo). RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 89,32 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,90 (d, J 9,4 Hz, 1H), 4,16 (m, 4H), 1,24 (t, J6,8 Hz, 3H). CLEM (EN+) 283,0/285,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 10
2-(6-bromo¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-2-¡l)etanol
A una solución del Intermedio 10 (10,0 g, 35,32 mmol) en THF (500 ml) a -70 °C, se añadió gota a gota trietilborohidruro de litio (105,96 mmol, 63,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se calentó a 0 °C y se trató con NH4Cl sat. (100 ml) y EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2 , 100 de DCM a 97 de DCM/3 de amoniaco metanólico), produciendo el compuesto del título (1,30 g, 15 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,13 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,12 (dd, J 9,5, 1,5 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 3,96 (t, J 6,0 Hz, 2H), 2,96 (t, J 6,0 Hz, 2H). CLEM (EN+) 241,0/243,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 11
2-[2-(6-bromo-¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-2-¡l)-et¡l1-¡so¡ndolo-1,3-d¡ona
En un matraz secado de fondo redondo, de tres bocas se pusieron el Intermedio 10 (3,5 g, 14,5 mmol, 1,05 equiv.), ftalimida (2,014 g, 13,69 mmol, 1,0 equiv.) y PPh3 (8,26 g, 31,49 mmol, 2,3 equiv.) en Th F anhidro (85 ml). La mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota azadicarboxilato de diisopropilo (3,6 g, 17,8 mmol, 1,3 equiv.). La mezcla se dejó calentar durante 2 h y después se recogió en DCM, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: 99 de DCM/1 de amoniaco metanólico) para dar el producto del título en forma de un sólido de color amarillo (6,87 g, 100 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,85 (m, 2H), 7,59 (d, J 1,0 Hz, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,20 (dd, J 9,5 Hz, J 1,7 Hz, 1H), 4,13 (t, J 7,2 Hz, 2H), 3,23 (t, J 7,2 Hz, 2H). %). CLEM (EN+) 370,0/372,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 12
2-(6-bromo-¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-2-¡l)-et¡lam¡na
A una solución del Intermedio 11 (6,87 g, 18,56 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (30 ml) se añadió hidrazina (5,1 ml, solución al 35 % en H2O, 55,7 mmol, 3,0 equiv.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se recogió en EtOH (3 x) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para producir el compuesto del título (900 mg, 20 %). CLEM (EN+) 240,2/242,2 (M+H)+.
INTERMEDIO 13
2-amino-4-fluoro-5 -bromopiridina
A una solución de 2-amino-4-fluoropiridina (75,0 g, 0,67 mol) en acetonitrilo seco (700 ml), se añadió en porciones N-bromosuccinimida (122,8 g, 0,69 mol) tras agitar y enfriar en un baño de hielo-agua. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. Después de la evaporación a presión reducida, el residuo se lavó concienzudamente con agua (3 x 300 ml), se recogió con acetonitrilo y se evaporó al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (124 g, 97 %).
INTERMEDIO 14
éster etílico del ácido (6-bromo-7-fluoro-imidazor1,2-a1piridin-2-il)-acético
A una solución del Intermedio 13 (2,014 g, 10,54 mmol, 1,0 equiv.) en EtOH (25 ml) calentada a 80 °C se añadió gota a gota éster etílico del ácido 4-cloro-3-oxo-butírico (1,91 g, 11,6 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se calentó durante 14 h, después se concentró a sequedad para dar un sólido de color beige, se recogió en 2 x 20 ml de EtOAc y se filtró. El sólido se recogió de nuevo en 50 ml de EtOAc, se lavó con 50 ml de una solución ac. sat. de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con 3 x 50 ml de EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color negro (2,65 g, 83 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,26 (d, J 6,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 1,28 (m, 3H). CLEM (EN+), TR 4,3 min, 301,0/303,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 15
2-(6-bromo-7-fluoro-¡m¡dazof1,2-a1p¡r¡d¡n-2-¡l)-etanol
A una solución del Intermedio 14 (2,5 g, 8,30 mmol, 1 equiv.) en EtOH (20 ml) a 2 °C se añadió en porciones NaBH4 (0,345 g, 9,1 mmol, 1,1 equiv.). Después, la mezcla de reacción se calentó a 35 °C durante 2 h, después se inactivó 2 °C con una solución ac. 2 N de HCl (10 ml) y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con una solución ac. sat. de NaHCO3, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (1,7 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM (EN+), TR 2,87 min, 259,1/261,1 (M+H)+.
INTERMEDIO 16
6-Bromo-7-fluoro-¡m¡dazof1,2-a1p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de etilo
A una solución del Intermedio 13 (87,6 g, 0,459 mol) en DME (750 ml), se añadió bromopiruvato de etilo (116,3 g, 0,596 mol, 1,3 equiv.) tras agitar. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una noche. El precipitado de color blanco resultante se filtró, se lavó con DME (150 ml), Et2O (150 ml) y se secó al aire a t.a. Una suspensión del sólido de color blanco resultante en i-PrOH (1000 ml) se agitó a 90 °C durante 3 h. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, el residuo se agitó con una solución de KHCO3 (75,0 g, 0,75 mol) en agua (500 ml) a t.a. durante 1 h. El precipitado se filtró, se lavó con agua (3 x 500 ml), se evaporó con MeCN y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (108 g, 82 %). RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 81,32 (t, J 7,1 Hz, 3H), 4,31 (c, J 7,1 Hz, 2H), 7,75 (d, J 9,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,08 (d, J 7,1 Hz, 1H). CLEM (EN+), TR 1,44 min, 287,0/289,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 17
6-bromo-7-fluoro-¡m¡dazof1,2-a1p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol
A -65 °C, en una atmósfera de Ar, se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (74 ml, 1,5 M en tolueno, 110 mmol, 2,5 equiv.), con agitación, a una suspensión del Intermedio 16 (12,65 g, 44,1 mmol, 1 equiv.) en tolueno (220 ml). La mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 1 h y a t.a. durante 1,5 h, antes de la adición de agua (10 ml) a 0 °C. La mezcla se diluyó con EtOAc (300 ml), se filtró a través de celite, se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se secó al vacío, produciendo el compuesto del título (8,44 g, 78 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,03 (d, J 6,9 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,54 (d, J 10,0 Hz, 1H), 5,25 (t, J 5,6 Hz, 1H), 5,55 (d, J 5,6 Hz, 2H). CLEM (EN+), TR 0,76 min, 245,0/ 247,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 18
6-bromo-2-(cloromet¡l)-7-fluoro¡m¡dazof1,2-a1p¡r¡d¡na
A una suspensión del Intermedio 17 (8,44 g, 34,5 mmol, 1 equiv.) en diclorometano seco (200 ml), se añadió gota a gota cloruro de tionilo (20,5 g, 172 mmol, 5,0 equiv.) con agitación. La suspensión espesa resultante se agitó a t.a. durante 2 h; el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se evaporó de nuevo con tolueno y se distribuyó entre CHCl3 (400 ml) y KHCO3 ac. al 10 % (200 ml); la capa acuosa se extrajo con cloroformo (100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se secó al vacío, produciendo el compuesto del título (9,0 g, 100 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,08 (d, J 7,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,64 (d, J 9,5 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H). CLEM (EN+), TR 0,99 min, 263,0/ 265,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 19
2-f(6-bromo-7-fluoro-¡m¡dazof1.2-a1p¡rid¡n-2-¡l1metox¡1-1-fen¡letanol
A una solución de (1,2-dihidroxietil)benceno (JOC 2008, 73 (6), 2273) (6,18 g, 44,9 mmol, 1 equiv.) se añadió óxido de di-n-butilestaño (11,14 g, 44,9 mmol, 1 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo en un matraz equipado con un purgador Dean-Stark durante 2 h, se enfrió a TA y se concentró a presión reducida. Al residuo en bruto, se añadieron DMF seca (250 ml), el Intermedio 18 (9,00 g, 34,5 mmol, 0,77 equiv.) y CsF (7,80 g, 51,3 mmol, 1,14 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18h en una atmósfera de Ar. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se distribuyó entre EtOAc (500 ml) y agua (250 ml); la capa acuosa se extrajo con EtOAc (250 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice (4/1 a 2/1 de cloroformo/acetato de etilo), produciendo el compuesto del título (5,32 g, 43 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,03 (d, J 6,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,59 (d, J 9,8 Hz, 1H), 7,20-7,38 (m, 5H), 5,41 (d, J 3,9 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,55 (m, 2H). CLEM (EN+), TR 1,23 min, 36,0/ 367,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 20
2-cloro-1-[(4R)-2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxolan-4-¡l1etanona
A (R)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de metilo (5 g, 30,5925 mmol, 1 equiv.) y cloroyodometano (5,757 ml, 13,4898 g, 76,4812 mmol, 2,5 equiv.) en 70 ml de THF seco, enfriado a -78 °C, se añadieron diisopropilamida de litio (38,2406 ml, 76,4812 mmol, 2,5 equiv.) durante 10 minutos y se mantuvo en agitación durante 10 minutos más antes de la adición de 20 ml de una solución de ácido acético en 120 ml de THF y finalmente 50 ml de agua. La mezcla se vertió en una solución bifásica agitada de 600 ml de acetato de etilo y 350 ml de hidróxido sódico 1 N. El pH se basificó mediante la adición de 50 ml de hidróxido sódico 1 N. Las capas acuosas se extrajeron con 600 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El aceite de color pardo resultante se purificó dos veces sucesivamente con cromatografía sobre gel de sílice (100 % de DCM), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,6 g, 30 %). RMN 1H 8: 4,62 (dd, J 7,8 Hz, J 5,1 Hz, 1H), 4,46 (dd, J 22,0 Hz, J 17,1 Hz, 2H), 4,26 (t, J 8,9 Hz, 1H), 4,09 (dd, J 9,0 Hz, J 5,0 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).
INTERMEDIO 21
(1S)-1-(6-bromo-7-fluoro-imidazor1,2-a1piridin-2-il)etano-1,2-diol
El Intermedio 20 (1,6 g, 9,0 mmol, 1 equiv.), 5-bromo-4-fluoro-piridin-2-amina (1,7 g, 9,0 mmol, 1 equiv.) y yoduro potásico (0,15 g, 0,90 mmol, 0,1 equiv.) se disolvieron en 14 ml de etanol absoluto y se sometieron a reflujo durante 20 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía básica de fase inversa, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (380 mg,15 %). CLEM (EN+), TR 2,00 min, 275,1/277,2 (M+H)+.
INTERMEDIO 22
2-r7-fluoro-6-(2-morfolinopirimidin-5-il)imidazoH,2-a1piridin-2-il1etanol
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 15 y ácido morfolinopirimidin-5-ilborónico por el Método C. CLEM (EN+), TR 1,62 min, 344,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 23
2-Bromo-8,9-dihidro-6H-cicloheptar4,51imidazor1,2-a1piridin-10(7H)-ona
Figure imgf000057_0001
Etapa 1: Preparación de 2-bromocicloheptano-1,3-diona
Una solución de bromo (382 pl, 7,43 mmol, 1,05 equiv.) en ácido acético (5 ml) se añadió durante 20 min a una mezcla enfriada (10 °C) de 1,3-cicloheptanodiona (893 mg, 7,08 mmol) y acetato sódico (639 mg, 7,79 mmol, 1,10 equiv.) en AcOH (10 ml). La suspensión de color blanco resultante se agitó a 10 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se neutralizó cuidadosamente con NaHCO3 (s). La mezcla ac. se extrajo con éter (3 x), las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso sat. y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (775 mg)
Etapa 2: Preparación de 2-bromo-8,9-dihidro-6H-ciclohepta[4,5]imidazo[1,2-a]piridin-10(7H)-ona
Figure imgf000058_0001
Se combinó 2-bromocicloheptano-1,3-diona con 2-amino-5-bromopiridina (661 mg, 3,82 mmol) en etanol (10 ml) y se calentó a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre una solución acuosa sat. de NaHCO3 y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc al 75-100 % en heptano), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (397 mg, 20 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,87 (t, J 1,4 Hz, 1H), 7,51 - 7,54 (m, 2H), 3,22 (dd, J 7,0, 5,5 Hz, 2H), 2,91 - 2,81 (m, 2H), 2,14 - 1,90 (m, 4H).
INTERMEDIO 24
2-(6-Metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-8.9-d¡h¡dro-6Hc¡clohepta[4.51¡m¡dazo[1.2-a1p¡rid¡n-10(7H)-ona
Figure imgf000058_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 23 (437 mg, 1,56 mmol) y ácido 2-metoxi-5-piridinborónico (287 mg, 1,88 mmol, 1,2 equiv.) por el Método C (384 mg, 80 %). RMN 1H (300 MHz, CDCls) 89,88 (dd, J 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,41 (dd, J 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,82 (dd, J 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,61 (m, 2H), 6,87 (dd, J 8,6, 0,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,25 (dd, J 7,0, 5,5 Hz, 2H), 2,92 - 2,81 (m, 2H), 2,13 - 1,93 (m, 4H).
INTERMEDIO 25
4-Met¡lp¡per¡d¡n-1,4-d¡carbox¡lato de 1-terc-butil-4-etilo
Se disolvió N-Boc-piperidin-4-carboxilato de etilo (10,00 g, 36,92 mmol) en THF(100 ml) y se enfrió a -78 °C. Se añadió LDA (47 mmol, 23 ml) y la reacción se agitó durante 1 h. Después, se añadió yodometano (81,25 mmol, 5,08 ml) y la reacción se agitó durante 1 h más antes de retirar el baño de refrigeración y de permitir que la reacción se calentara a t.a. durante 30 min. La reacción se interrumpió con NH4Cl (sat.) y se repartió con EtOAc, los materiales orgánicos se extrajeron y se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío, (rendimiento cuantitativo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 4,11 (c, J 7,1 Hz, 2H), 3,61 (dt, J 13,4 Hz, J 4,5 Hz, 2H), 2,95 (d, J 0,3 Hz, 2H), 1,91 (d, J 13,6 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,31 (m, 2H), 1,19 (m, 3H), 1,15 (s, 3H).
INTERMEDIO 26
4-Metilp¡per¡d¡n-4-carboxilato de etilo; clorhidrato
A una solución del Intermedio 25 (11,0 g, 40,5 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (30,0 ml) a 0-5 °C se añadió HCl (15,2 ml, 4 M en 1,4-dioxano), la mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se lavó con éter dietílico, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (5,02 g, 59,6 %). RMN 1H (DMSO-d6) 8: 9,00 (m, 1H), 4,14 (c, J 6,8 Hz, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,08 (d, J 14,4 Hz, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,22 (m, 6H).
INTERMEDIO 27
Ácido [2-(4-etox¡carbon¡l-4-met¡l-1-p¡per¡d¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1borónico
Una mezcla de ác¡do 2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-borón¡co (3,95 g, 24,2 mmol), el Intermedio 26 (5,03 g, 24,2 mmol) y TEA (60,6 mmol, 8,50 ml) en EtOH (50 ml) se calentó a 70 °C durante 5 h. La reacc¡ón se enfr¡ó y se repart¡ó entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con más cant¡dad de acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron y se lavaron con salmuera (100 ml) antes de separar, secar sobre MgSO4, f¡ltrar a pres¡ón reduc¡da y concentrar al vacío, para produc¡r el compuesto del título en forma de una espuma de color pardo (rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). CLEM (EN+), TR 1,228 m¡n, 294,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 28
Ác¡do r2-(morfol¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1borón¡co
Una soluc¡ón de ác¡do (2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)borón¡co (1 g, 6,32 mmol), morfol¡na (2,19 ml, 25,26 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,9 ml, 6,32 mmol) en etanol (25 ml) se agitó a 20 °C durante 1 h. Se añad¡ó lentamente agua (50 ml) a la mezcla de reacc¡ón para formar un prec¡p¡tado, que se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color crema (950 mg, 70 %). 6H (250 MHz, DMSO-d6) 8,63 (s, 2H), 8,05 (s, 2H), 3,68 (ddd, J23,4, 5,7, 3,9 Hz, 8H). CLEM (EN+) 210 (M+H)+.
INTERMEDIO 29
Enant¡ómero 1: (1R o S)-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-7-fluoro-8-{6-{(clorometil) met¡l1p¡r¡d¡n-3-¡l}-3,4-d¡h¡dro-1H-p¡rano[4'.3':4.51¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡na
Figure imgf000059_0001
A una soluc¡ón del Ejemplo 37 (60 mg, 1 equ¡v.) en cloroformo (10 ml/g), enfr¡ada a 0 °C, se añad¡ó gota a gota cloruro de t¡on¡lo (5 equ¡v.) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 3 h. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co y después se extrajo dos veces con DCM. La capa orgán¡ca se secó (MgSO4) y se concentró, produc¡endo el compuesto del título en forma de un ace¡te de color pardo (61 mg, rend¡m¡ento del 98 %). CLEM (EN+), TR 4,62 m¡n, 460,2 (M+H)+.
INTERMEDIOS 30 Y 31
Enant¡ómero 1: (1S,4R o S)-6-Bromo-4-(2-d¡fluorometox¡-5-cloro-fen¡l)-7-fluoro-1,4-dih¡dro-2H-3-oxa-4b,9-d¡azafluoren-1-ol: enant¡ómero 2: (1S,4S o R)-6-Bromo-4-(2-d¡fluorometox¡-5-cloro-fen¡l)-7-fluoro-1,4-dih¡dro-2H-3-oxa-4b,9-d¡aza-fluoren-1-ol
Figure imgf000059_0002
Los intermedios del titulo se prepararon a partir del Intermedio 21 y 4-cloro-1-(difluorometox¡)-2-(d¡metox¡met¡l)benceno, s¡gu¡endo el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 1 (Método B) (77 mg, 26 %).
Se preparó 4-cloro-1-(d¡fluorometox¡)-2-(d¡metox¡met¡l)benceno a partir de 4-cloro-1-(d¡fluorometox¡)-benzaldehído, s¡gu¡endo el Método A.
Los intermedios del título se aislaron mediante purificación quiral en condiciones de SFC en un Chiralpak AD (50 x 216 mm x mm, flujo 360 ml/min, 25 °C, 20 % de MeOH, inyección de 10 ml de solución a una concentración de 7 g/l). El primer enantiómero en eluirse (TR 4,87 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el Intermedio 30 (30 mg, 39 %). El segundo enantiómero en eluirse (TR 7,97 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir 31 mg del Intermedio 31 (27 mg, 35 %). CLEM (EN+), TR 4,35 min, 463,1/465,1/467,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 32
4-[2-(d¡fluorometox¡)fenil1-2-oxobut-3-enoato de (E)-etilo
Una suspensión de 2-(difluorometoxi)benzaldehído (295 g, 1714 mmol) y (trifenilfosforanilideno)piruvato de etilo (279,1 g, 742 mmol) se calentó a 100 °C. El aldehido de color rojo oscuro se decoloró inmediatamente y se obtuvo una suspensión de color amarillo, que cambió lentamente a una solución de color pardo oscuro. Se añadió 2-(difluorometoxi)benzaldehído (52,5 g, 305 mmol) a la mezcla de reacción. El aldehido residual se separó de la mezcla de reacción mediante destilación. La mezcla resultante se agitó en heptano (500 ml) y Et2O (500 ml). El precipitado sólido de color pardo se retiró por filtración y se lavó con una mezcla 1:1 de heptano y Et2O (3 x 250 ml). El filtrado se concentró, produciendo un aceite de color pardo (218,5 g). La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, EtoAc al 2-20 % en heptano) dio el compuesto del título (91 g) en forma de un aceite de color amarillo. 1H (CDCb , 300 MHz) 1,42 (t, J 7,1 Hz, 3H), 4,40 (c, J 7,1 Hz, 2H), 6,59 (t, J 72,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J 7,3, 1,0 Hz, 1H), 7,28 (t a, J 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J 16,3 Hz, 1H), 7,46 (dt, J 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,75 (dt, J 7,8, 1,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J 16,3 Hz, 1H). CLEM (EN+) 271 (M+H)+.
INTERMEDIO 33
4-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-2-[(tr¡et¡ls¡l¡l)ox¡1but-2-enoato de etilo
A una solución enjuagada con nitrógeno del Intermedio 32 (50 g, 185 mmol) en DCM (500 ml) se añadió dímero de acetato de rodio (II) (0,818 g, 1,85 mmol) y trietilsilano (35,5 ml, 25,8 g, 222 mmol). La mezcla resultante se agitó a reflujo. Se añadieron más trietilsilano (10 ml, 7,28 g, 62,6 mmol) y dímero de acetato de rodio (II) (0,2 g, 0,453 mmol) después de 4 h. Se continuó calentando a reflujo durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se filtró sobre un lecho apretado de Kieselguhr. El material resultante se aclaró con DCM y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (61 g) en forma de un aceite de color amarillo transparente que se empleó en etapas posteriores sin purificación adicional. mezcla 4:1 de isómeros E/Z. Isómero principal: 1H (cDcb, 300 MHz) 7,33 - 7,02 (m, 4H), 6,51 (t, J 74,1 Hz, 1H), 6,11 (t, J 7,4 Hz, 1H), 4,21 (c, J 7,1 Hz, 2H), 3,57 (d, J 7,4 Hz, 2H), 1,30 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,07 - 0,91 (m, 9H), 0,83 - 0,64 (m, 6H). Isómero menor: 1H (CDCla, 300 MHz) 87,33 - 7,02 (m, 4H), 6,51 (t, J 74,1 Hz, 1H), 5,58 (t, J 8,0 Hz, 1H), 4,25 (c, J 7,1 Hz, 2H), 3,86 (d, J 8,0 Hz, 2H), 1,30 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,07 - 0,91 (m, 9H), 0,83 -0,64 (m, 6H).
INTERMEDIO 34
3-Bromo-4-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-2-oxobutanoato de etilo
A una solución agitada del Intermedio 33 (69 g, 179 mmol) en THF (700 ml) a t.a. se añadió N-bromosuccimida (35,0 g, 196 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h antes de enfriarse a t.a. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente un tercio de su volumen original. Se añadió DCM (500 ml) y la mezcla resultante se lavó con una solución ac. sat. de bicarbonato sódico (700 ml), después se extrajo con DCM (250 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, para producir un aceite en bruto de color amarillo (97 g). Después de almacenamiento durante una noche a t.a. en una atmósfera de nitrógeno, el producto se había solidificado parcialmente. El material resultante se trituró en éter diisopropílico (300 ml) durante 1 h a t.a. El precipitado se retiró mediante filtración. El filtrado se concentró al vacío,, produciendo un aceite transparente de color amarillo-pardo (88 g). La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (SO 2, EtOAc al 2-20 % en heptano) proporcionó el compuesto del título (58,3 g) en forma de un aceite de color pardo claro. 1H (CDCb , 300 MHz) 1,38 (t, J 7,1 Hz, 3H), 3,32 (dd, J 14,5, 7,8 Hz, 1H), 3,55 (dd, J 14,5, 7,1 Hz, 1H), 4,36 (c, J 7,1 Hz, 2H), 5,37 (dd, J 7,8, 7,1 Hz, 1H), 6,58 (t, J 73,5 Hz, 1H), 7,09-7,19 (m, 2H), 7,26-7,33 (m, 2H). CLEM (EN+) 271 (M+H)+.
INTERMEDIO 35
6-Bromo-3-[[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l1¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de etilo
Se suspendieron 5-bromopiridin-2-amina (43,5 g, 251,0 mmol), el Intermedio 34 (40,0 g, 140 mmol) y sulfato de magnesio (50,0 g, 419,0 mmol) en 1,4-dioxano (1 l) y se calentó a 60 °C durante 18 h. La reacción se enfrió y los sólidos se retiraron por filtración y se lavaron con EtOAc. El filtrado se concentró, se redisolvió en EtOAc y se lavó con una solución sat. de bicarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color pardo. El aceite se trituró con Et2O durante 1 h, se retiró por filtración y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título (27,16 g, 44,9 %). 8h (CDCb , 300 MHz) 8,07 (dd, J 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,58 (dd, J 9,6, 0,9 Hz, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 7,07 (td, J 7,4, 1,3 Hz, 1H), 7,00 (dd, J 7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,66 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,47 (c, J 7,1 Hz, 2H), 1,44 (t, J 7,1 Hz, 3H). CLEM (EN+), TR 3,10 min, 425,0/427,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 36
6-Bromo-3-[1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-3-etox¡-3-oxo-prop¡l1¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-2-carbox¡lato de etilo
Figure imgf000061_0001
El Intermedio 35 (13,0 g, 30,6 mmol) se d¡solv¡ó en THF (600 ml) y la mezcla se enfr¡ó a -100 °C. Se añad¡ó gota a gota KHMDS 1 M en THF (34 ml, 34,0 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó a -95 °C durante 15 m¡n. Se añad¡ó 2-bromoacetato de etilo (7,55 g, 45,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a -95 °C durante 30 m¡n. Se añad¡ó EtOAc y la mezcla se lavó con agua, los mater¡ales orgán¡cos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sód¡co y se concentraron al vacío para proporc¡onar un ace¡te de color amar¡llo. El res¡duo se tr¡turó con Et2O y se f¡ltró, produc¡endo el compuesto del título en forma de un sól¡do de color be¡ge (10,8 g, 54 %). 1H (CDCb, 300 MHz) 8,56 (s, 1H), 7,73 (dd, J 7,2, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (dd, J 9,6, 0,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J 9,6, 1,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,15 (m, 2H), 7,01 -6,94 (m, 1H), 6,37 (t, J 73,5 Hz, 1H), 5,39 (dd, J 9,8, 5,8 Hz, 1H), 4,38 (cd, J 7,1, 0,8 Hz, 2H), 4,01 (cd, J 7,1, 3,4 Hz, 2H), 3,82 (dd, J 16,8, 9,8 Hz, 1H), 3,34 (dd, J 16,8, 5,8 Hz, 1H), 1,38 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,11 (t, J 7,1 Hz, 3H). CLEM (EN+), TR 2,13 m¡n, 511,0/513,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 37
Éster etíl¡co del ác¡do 7-bromo-1-(2-d¡fluorometox¡-fen¡l)-3-oxo-2,3-d¡l'i¡dro-1H-c¡clopentar4,51¡m¡dazor1,2-a1p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co
Figure imgf000061_0002
En una atmósfera de argón, el Intermedio 36 (4,0 g, 7,7 mmol) se d¡solv¡ó en THF seco (150 ml). Se añad¡ó terc-butóx¡do potás¡co (1,6 g, 14,26 mmol) y la mezcla se ag¡tó a t.a. durante 30 m¡n. Se añad¡ó EtOAc y la reacc¡ón repart¡ó con agua. La capa ac. se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (x 2), se secaron con sulfato sód¡co y se concentraron al vacío para produc¡r un ace¡te de color negro. El res¡duo se tr¡turó con 7:3 de éter d¡¡sopropíl¡co/DCM y los sól¡dos se ret¡raron por f¡ltrac¡ón. El f¡ltrado se concentró al vacío y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (792 mg, 22,7 %).
15:1 mezcla de d¡aestereo¡sómeros, ¡sómero pr¡nc¡pal: 1H (CDCb, 300 MHz) 7,76 (dd, J 1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J 9,8, 1,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 2H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 7,16 (td, J 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,85 - 6,78 (m, 1H), 6,58 (t, J 70,0 Hz, 1H), 5,48 (d, J 2,6 Hz, 1H), 4,27 (c, J 7,1 Hz, 2H), 3,88 (d, J 2,6 Hz, 1H), 1,31 (t, J 7,1 Hz, 3H). CLEM (EN+), TR 2,07 m¡n, 465,0/467,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 38
7-brom o-1-[2-(d¡fluorom etox¡)fen¡l1 -1.2 -d ¡h ¡d ro -3H -c¡c lopen ta [4.51¡m ¡dazo [1.2 -a1p¡r¡d ¡n -3 -ona
Figure imgf000062_0001
Una solución del Intermedio 37 (10,0 g, 21,5 mmol) en DMSO (50 ml) y agua (10 ml) se agitó a 100 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió sobre agua helada. Después, el precipitado se retiró por filtración y se secó al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (8,2 g, 97 %). 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8,27 (d, J 0,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J 9,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J9,8 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,17 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J 7,4 Hz, 1H), 5,14 (dd, J 7,0 Hz, 1,9 Hz, 1H), 3,60 (dd, J 18,2 Hz, 7,1 Hz, 1H), 2,75 (dd, J 18,2 Hz, 2,1 Hz, 1H). CLEM (EN+), TR 1,42 min, 393,0/395,0 (M+H)+.
INTERMEDIO 39
1-(2-D¡fluorometox¡-fen¡l)-7-(6-metanosulfon¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1.2-d¡h¡dro-c¡clopenta[4.51¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-3-ona
Figure imgf000062_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 38 y ácido (6-metilsulfonil-3-piridil)borónico por el Método C. CLEM (EN+) TR 1,15 min 470,0 (M+H)+.
Ejemplo 1 (método b)
8-cloro-1-r2-(difluorometoxi)fenil1-3,4-dihidro-1H-piranor4',3':4,51imidazor1,2-a1piridina
Figure imgf000062_0003
A una solución del Intermedio 2 (1,20 g, 4,98 mmol) en acetonitrilo (24 ml), se añadieron ácido para-toluenosulfónico (0,08 g, 0,49 mmol) y el Intermedio 3 (2,17 g, 9,96 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con una solución sat. de NaHCO3 (50 ml), se extrajo con DCM (50 ml), los materiales orgánicos se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (S¡O2 , 100 de DCM a 97 de DCM/3 de amoniaco metanólico), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (1,30 g, 66 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 67,56 (d, J 9,6 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,26 (d, J 1,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J 9,6, 2,0 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,03 (m, 1H). CLEM (EN+) 351,0/353,0 (M+H)+.
Ejemplo 2
8-Cloro-1-(2-d¡fluorometox¡-fen¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro-d¡p¡r¡dor1.2-a:4'.3'-dl¡m¡dazole
Figure imgf000063_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 6 (0.51 g. 2.60 mmol). ác¡do para-toluenosulfón¡co (0.04 g.
0.26 mmol) y 2-(d¡fluorometox¡)benzaldehído (0.26 ml. 2.60 mmol) por el Método B (0.02 g. 10 %). RMN 1H (400 MHz. CDCb) 87.56 (d. J 9.6 Hz. 1H). 7.40 (m. 2H). 7.32 (m. 1H). 7.12 (m. 2H). 6.79 (m. 2H). 5.70 (s. 1H). 3.18 (m. 2H). 3.01 (t. J 5.5 Hz. 2H). CLEM (EN+) 350.0/352.0 (M+H)+.
Ejemplo 3
8-Bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-3.4-d¡h¡dro-1H-p¡rano[4'.3':4.51¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡na
Figure imgf000063_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 10. (900 mg. 1 equ¡v.) y el Intermedio 3 (1 equ¡v.) por el Método B. produc¡endo el compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo (976 mg. 67 %). CLEM (EN+). TR 4.98 m¡n. 395.0/397.0 (M+H)+.
Ejemplo 4
8-Bromo-1-(2-d¡fluorometox¡-fen¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro-d¡p¡r¡doH.2-a:4'.3'-d1¡m¡dazol
Figure imgf000063_0003
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 12 (900 mg. 3.75 mmol. 1.0 equ¡v.). ác¡do p-toluenosulfón¡co (65 mg. 0.375 mmol. 0.1 equ¡v.) y 2-d¡fluorometox¡-benzaldehído (0.398 g. 3.748 mmol. 1 equ¡v.) por el Método B (0.69 mg. 47 %). CLEM (EN+). TR 3.9 m¡n. 394.0/396.0 (M+H)+.
Ejemplo 5
7-Bromo-4-r2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-8-fluoro-3.4-d¡h¡dro-1H-n.41oxaz¡nor4.3-a1benzo¡m¡dazol
Figure imgf000064_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 15 (1,74 g, 6,77 mmol, 1,0 equiv.) y el Intermedio 3 (2,21 g, 10,15 mmol, 1,5 equiv.) por el Método B, para producir el compuesto del título (32 %). CLEM (EN+), TR 4,3 min, 413,0/415,0 (M+H)+.
Ejemplos 6 y 7
Enantiómero 1: (4S o R)-7-bromo-4-r2-(difluorometoxi)fenil1-8-fluoro-3,4-dihidro-1H-H,41oxazinor4,3-a1benzoimidazol, enantiómero 2: (4R o S)-7-bromo-4-r2-(difluorometoxi)fenil-8-fluoro-3,4-dihidro-1H-r1,41oxazinor4,3-a1benzoimidazol
Figure imgf000064_0002
Los compuestos del título se aislaron mediante purificación quiral del Ejemplo 5 en condiciones de SFC en una Chiralpak AD (50 x 216 mm x mm, flujo 360 ml/min, 25 °C, CO2 + 35 % de i-PrOH, inyección de 10 ml de solución a una concentración de 40 g/l). El primer enantiómero en eluirse (TR 1,7 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el Ejemplo 6. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,45 (m, 1 H), 7,39 (d, J 6,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J 8,9 Hz, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,68 (dd, J 76,4 Hz, J 71,6 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,00 (m, 1H). CLEM (EN+), TR 4,09 min, 413,0/415,0 (M+H)+. El segundo enantiómero en eluirse (Tr 3,5 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el Ejemplo 7. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8: 7,45 (m, 1H), 7,39 (d, J 6,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J 8,9 Hz, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,00 (m, 1H). CLEM (EN+), TR 4,09 min, 413,0/415,0 (M+H)+.
Ejemplo 8
7-Bromo-8-fluoro-4-fen¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-p¡rano[3'.4':4.51¡m¡dazo[1.2-a1pir¡d¡na
Figure imgf000064_0003
A una solución del Intermedio 19 (4,97 g, 13,50 mmol, 1 equiv.) y TEA (1,79 g, 17,6 mmol, 1,3 equiv.) en diclorometano seco (60 ml), en una atmósfera de Ar, se añadió rápidamente anhídrido trifluorometanosulfónico (4,99 g, 17,6 mmol, 1.3 equiv.) con agitación vigorosa y enfriando a -45 °C (termómetro interno). La mezcla de reacción se calentó espontáneamente hasta 0 °C durante 1 h, después se añadieron cantidades adicionales de TEA (1,79 g, 17,6 mmol, 1.3 equiv.) y anhídrido trifluorometanosulfónico (4,99 g, 17,6 mmol, 1,3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y se inactivó añadiendo NaHCO3 ac. al 10 % (60 ml) y cloroformo (60 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice (seguido de lavado con 1:1 de cloroformo/acetato de etilo) para retirar una gran cantidad de productos alquitranados. La solución resultante se concentró al vacío y el residuo se purificó sobre gel de sílice (2:1 a 1:1 de tetraclorometano/acetato de etilo), produciendo el compuesto del título (186 mg, 4 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,08 (d, J 6,8 Hz, 1H).7,70 (d, J 9,8 Hz, 1H), 7,25-7,36 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 4,89 (d, J 14,7 Hz, 1H), 4,8 (d, J 14,7 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,18 (dd, J 11.3 Hz, J 2,4 Hz, 1H), 3,89 (dd, J 11,3 Hz, J 3,9 Hz, 1H). CLEM (EN+), TR 1,38 min, 347,0, 349,0 (M+H)+.
Ejemplos 9 y 10
Enantiómero 1: (1R o S)-7-bromo-8-fluoro-4-fen¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-p¡ranor3'.4':4.5l¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡na: enantiómero 2: (1S o R)-7-bromo-8-fluoro-4-fen¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-p¡ranor3'.4':4.5l¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡na
Figure imgf000065_0001
Los compuesto del título se a¡slaron med¡ante pur¡f¡cac¡ón qu¡ral del Ejemplo 8 en cond¡c¡ones de CL en una Ch¡ralpak AD (80 x 475 mm x mm. flujo 200 ml/m¡n. 30 °C. 100 % de MeOH. ¡nyecc¡ón de 20 ml de soluc¡ón a una concentrac¡ón de 10 g/l). El pr¡mer enant¡ómero en elu¡rse (TR 25 m¡n) se recog¡ó y las fracc¡ones se evaporaron para produc¡r el Ejemplo 9. El segundo enant¡ómero en elu¡rse (TR 34 m¡n) se recog¡ó y las fracc¡ones se evaporaron para produc¡r el Ejemplo 10.
Ejemplos 11 y 12
Enant¡ómero 1: (1S.4S o R)-6-Bromo-4-(2-d¡fluorometox¡-fen¡l)-7-fluoro-1.4-d¡h¡dro-2H-3-oxa-4b.9-d¡aza-fluoren-1-ol: enant¡ómero 2: (1S.4R o S)-6-Bromo-4-(2-d¡fluorometox¡-fen¡l)-7-fluoro-1.4-d¡h¡dro-2H-3-oxa-4b.9-d¡aza-fluoren-1-ol
Figure imgf000065_0002
El Intermedio 21 (0.15 g. 0.56 mmol. 1 equ¡v.) se suspend¡ó en aceton¡tr¡lo. se añad¡ó el Intermedio 3 (0,37 g.
1.69 mmol. 3 equ¡v.) y f¡nalmente se añad¡ó en una porc¡ón cloruro de magnes¡o (0.11 g. 1.12 mmol. 2 equ¡v.). La mezcla se calentó a 75 °C (en un baño de ace¡te precalentado) durante 2 h. La suspens¡ón se volv¡ó un líqu¡do transparente de color amar¡llo después de 15 m¡nutos y se volv¡ó lentamente una soluc¡ón de color rojo. La reacc¡ón se concentró al vacío y el mater¡al en bruto se recog¡ó en acetato de et¡lo/agua (10 ml/10 ml). La capa orgán¡ca se lavó con agua hasta pH neutro (3 x 10 ml). La capa acuosa se bas¡f¡có med¡ante la ad¡c¡ón de NaOH (0.1 M) y se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 10 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con NaOH (0.1 M. 3 x 5 ml). Las fases de NaOH se extrajeron con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co y se evaporó acetato de et¡lo. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía de fase ác¡da ¡nversa. Los compuestos del título se a¡slaron med¡ante pur¡f¡cac¡ón qu¡ral de 6-bromo-4-(2-d¡fluorometox¡-fen¡l)-7-fluoro-1.4-d¡h¡dro-2H-3-oxa-4b.9-d¡aza-fluoren-1-ol en cond¡c¡ones de SFC en una Ch¡ralpak AD (50 x 213 mm x mm. flujo 360 ml/m¡n. 25 °C. 20 % de EtOH. ¡nyecc¡ón de 10 ml de soluc¡ón a una concentrac¡ón de 11.3 g/l). El pr¡mer enant¡ómero en elu¡rse (TR 2.8 m¡n) se recog¡ó y las fracc¡ones se evaporaron para produc¡r el Ejemplo 11 (40 mg. 16 %). El segundo enant¡ómero en elu¡rse (TR 8 m¡n) se recog¡ó y las fracc¡ones se evaporaron para produc¡r 31 mg del Ejemplo 12 (31 mg. 13 %). RMN 1H (400 MHz. CDCla) 87.42 (m. 4H). 7.19 (m. 1H). 6.82 (d. J 6.5 Hz. 1H). 6.69 (dd. J 76.3 Hz. J 71.7 Hz). 6.40 (s a. 1H). 5.55 (m. 1H). 5.12 (m. 1H). 3.94 (d. J 7.7 Hz. 1H). CLEM (EN+). TR 3.99 m¡n. 429.2/431.2 (M+H)+.
Ejemplo 13
1 -r2 -(D ¡fluo rom e tox¡)fen ¡ll-8 -(6 -m e tox¡p ¡r¡d ¡n -3 -¡l)-3.4 -d ¡h ¡d ro -1H -p ¡rano r4 '.3 ':4.5 l¡m ¡dazon .2 -a lp ¡r¡d ¡na
Figure imgf000066_0001
Al Ejemplo 1 (0,20 g, 0,51 mmol) y ácido 6-metoxipiridin-3-ilborónico (0,09 g, 0,61 mmol) en 1,4-dioxano/agua (6 ml, 10:1) se añadió carbonato potásico (0,21 g, 1,52 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos y se añadió Pd(PPh3)4 (0,06 g, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) y la capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep., produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (0,08 g, 37 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,23 (d, J 2,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,34 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 3,94 (t, J 5,4 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,94 (s, 2H). CLEM (EN+), TR 1,62 min, 424,0 (M+H)+.
Ejemplo 14
1-[2-(difluorometoxi)fenill-8-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-ill-3.4-dihidro-1H-pirano[4’.3’:4,5limidazo[1.2-alpiridina
Figure imgf000066_0002
El compuesto del titulo se preparó a partir del Ejemplo 1 y ácido 2-morfolinopirimidin-5-ilborónico por el Método C. RMN 1H (400 MHz,CDCla) 88,18 (s, 2H), 7,68 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,09 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,60 (t, J 74,0, 71,7 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,68 (m, 8H), 3,13 (m, 1H). CLEM (EN+), TR 1,45 min, 480,0 (M+H)+.
Ejemplo 15
1-[2-(Difluorometoxi)fenill-8-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-ill-1,2,3,4-tetrahidroimidazo[1,2-a:5,4-c’ldipiridina
Figure imgf000066_0003
A una solución del Ejemplo 2 (0,05 g, 0,14 mmol) en n-butanol (2 ml), se añadieron ácido 2-morfolinopirimidin-5-ilborónico (0,06 g, 0,21 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)-cloroformo (0,001 g, 0,0014 mmol), K3PO4 (0,06 g, 0,29 mmol) y diciclohexil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (0,002 g, 0,006 mmol), la reacción se desgasificó 3 veces y se puso en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con una solución sat. de NaHCO3 (10 ml), se extrajo con DCM (10 ml), los materiales orgánicos se lavaron con salmuera (10 ml) y se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep., produciendo el compuesto del título (0,008 g, 12 %). CLEM (EN+), TR 1,33 min, 479,0 (M+H)+.
Ejemplo 16
1-[2 -(D ¡fluo rom etox¡)fen ¡ll-8 -(6 -m e tox¡p ¡r¡d ¡n -3 -¡l)-1.2.3.4 -te trah ¡d ro ¡m ¡dazo [1.2 -a :5.4 -c 'ld ¡p ¡r¡d ¡na
Figure imgf000067_0001
A una solución del Intermedio 8 (0,20 g, 0,74 mmol) en tolueno (3 ml), se añadieron acido para-toluenosulfornco (0,014 g, 0,08 mmol) y 2-(difluorometoxi)benzaldehído (0,133 g, 0,74 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con una solución sat. de NaHCO3 (10 ml), se extrajo con DCM (10 ml), los materiales orgánicos se lavaron con salmuera (10 ml) y se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2 , 100 de DCM a 90 de DCM/10 de amoniaco metanólico), produciendo el compuesto del título (0,06 g, 20 %). RMN 1H (400 MHz.CDCb) 8 7,99 (d, J2,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J9,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,00 (t, J 74 Hz, 1H), 6,70 (m, 3H), 5,66 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,63 (c, J7,0 Hz, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,93 (t, J 5,3 Hz, 2H), 1,15 (t, J 7,0 Hz, 2H). CLEM (EN+), TR 1,38 min, 423,0 (M+H)+.
Ejemplo 17
8-(6-Metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-fen¡l-1.2.3.4-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.2-a:5.4-c'1d¡pir¡d¡na
Figure imgf000067_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 8 (0,20 g, 0,74 mmol), ácido para-toluenosulfónico (0,014 g, 0,08 mmol) y benzaldehído (0,08 g, 0,74 mmol) por el Método B (0,05 g, 20 %). CLEM (EN+), TR 1,33 min, 357,0 (M+H)+.
Ejemplo 18
8-Bromo-1-r2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-3.4-d¡h¡dro-1H-p¡ranor4'.3':4,51¡m¡dazor1.2-a1p¡r¡d¡na
Figure imgf000067_0003
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 10 (1,20 g, 4,98 mmol) y el Intermedio 3 (2,17 g, 9,96 mmol) por el Método B (1,30 g, 66 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,49 (d, J 1,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J 9,5 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,94 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,54 (dd, J 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,67 (td, J 5,3, 1,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J 5,3 Hz, 2H). CLEM (EN+), TR 1,46 min, 395,0/ 397,0 (M+H)+.
Ejemplos 19 y 20
Enantiómero 1: (1S o R)-8-bromo-1-r2-(difluorometoxi)fenil1-1,2,3,4-tetrahidroimidazor1,2-a:5,4-c'1dipiridina, enantiómero 2: (1R o S)-8-bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-1.2.3.4-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.2-a:5.4-c'1d¡p¡r¡d¡na
Figure imgf000068_0001
Los compuestos del título se aislaron por cromatografía quiral del Ejemplo 4 en condiciones de SFC en una Chiralcel OD (50 x 266 mm x mm, flujo 360 ml/min, 25 °C, CO2 + 20 % de i-PrOH, inyección de 10,6 ml de solución a una concentración de 50 g/l). El primer enantiómero en eluirse (TR 4,6 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el Ejemplo 19. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 87,52 (m, 1 H), 7,41 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,22 (dd, J 9,4 Hz, J 1,6 Hz, 1H), 7,13 (td, J 7,7 Hz, J 0,4 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,02 (m, 2H). CLEM (EN+), TR 2,89 min, 394,2/396,2 (M+H)+. El segundo enantiómero en eluirse (TR 6,2 min) se recogió y las fracciones se evaporaron para producir el Ejemplo 20. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 87,52 (d, J 9,6 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,22 (dd, J 9,6 Hz, J 1,7 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,02 (m, 2H). CLEM (EN+), TR 2,89 min, 394,1/395,9 (M+H)+.
Ejemplo 21
Enantiómero 2: (1R o S)-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-8-[4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l1-1.2.3.4-tetrah¡dro¡m¡dazo[1.2-a:5,4-c'ldipiridina
Figure imgf000068_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 20 (1,0 equiv.) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-met¡lsulfon¡lfen¡l)-1,3,2-dioxaborolano (1,2 equiv.) por el Método C, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color beige (14 mg, 16 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,94 (m, 2H), 7,70 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 5,77 (s, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,05 (m, 5H). CLEM (EN+), TR 2,8 min, 470 (M+H)+.
Ejemplo 22
Enantiómero 1: (1S o R)-1-^2-(difluorometoxi)fenil1-8-^4-(metilsulfonil)fenil1-1.2.3.4-tetrahidroimidazo^1.2-a:5.4-c'ldipiridina
Figure imgf000068_0003
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 19 (1,0 equiv.) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-met¡lsulfon¡lfen¡l)-1,3,2-dioxaborolano (1,2 equiv.) por el Método C, produciendo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (32 mg, 34 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 87,97 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,07 (m, 5H). CLEM (EN+), TR 2,7 min, 470,1 (M+H)+.
Ejemplo 23
Éster terc-butílico del ácido 4-{5-[(R)-4-(2-difluorometoxi-fenil)-7-fluoro-1.4-dihidro-2H-3-oxa-4b.9-diazafluoren-6-il1-piridin-2-il}-piperazin-1-carboxílico
Figure imgf000069_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 6 (1,0 equiv.) y 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridiÍ]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,2 equiv.) por el Método C (calentando a 100 °C durante 20 h), produciendo el compuesto del título (450 mg, 100 %). CLEM (EN+), TR 5,08 min, 596,4 (M+H)+.
Ejemplo 24 (método d)
(1R)-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-7-fluoro-8-[6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1-3.4-d¡h¡dro-1H-p¡rano[4'.3':4.51im¡dazo[1.2-alpiridina
Figure imgf000069_0002
El Ejemplo 23 (0,4 g, 0,7 mmol 1 equiv.) se disolvió en DCM (4 ml/mmol) y ácido trifluoroacético (4 ml/mmol). La mezcla se agitó 2 h a t.a. Se añadió EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se descartó. La capa acuosa se basificó con Na2CO3 y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep., produciendo el compuesto del título (0,093 g, 27 %). r Mn 1H (400 MHz, CDCl3) 88,01 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,54 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 3,00 (m, 5H). CLEM (EN+), TR 2,7 min, 496,2 (M+H)+.
Ejemplo 25
Éster terc-butílico del ácido 4-{5-[(S)-4-(2-difluorometoxi-fenil)-7-fluoro-1,4-dihidro-2H-3-oxa-4b,9-diaza-fluoren-6-in-p¡rid¡n-2-¡l}-p¡peraz¡n-1-carboxíl¡co
Figure imgf000069_0003
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 7 (0,165 g, 0,4 mmol,1,0 equiv.) y 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,194 g, 0,5 mmol, 1,25 equiv.) por el Método C. CLEM (EN+) TR 5,08 min, 596,4 (M+H)+.
Ejemplo 26
(1R)-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-7-fluoro-8-[6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1-3.4-d¡h¡dro-1H-p¡rano[4'.3':4.51¡m¡dazo[1.2-alpiridina
Figure imgf000070_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 25 (238 mg, 0,4 mmol) y DCM (10 ml), TFA (10 ml) por el Método D (80 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 86,10 (m, 1 H), 5,65 (m, 2H), 5,56 (m, 2H), 5,43 (m, 2H), 5,29 (m, 1H), 5,04 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,60 (m, 4H), 2,32 (m, 1H), 2,18 (m, 5H). CLEM (EN+), TR 2,65 min, 496 (M+H)+.
Ejemplos 27- 51
Los siguientes Ejemplos se prepararon usando el Método C a partir del precursor asignado usando el ácido borónico o éster de boronato adecuado, tanto disponibles en el mercado como preparados como se ha expuesto en los intermedios anteriores.
Figure imgf000070_0002
(continuación)
Figure imgf000071_0001
(continuación)
Figure imgf000072_0001
(continuación)
Figure imgf000073_0001
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000074_0001
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000075_0001
Ejemplo 51
Enantiómero 1: (1R o S)-1-r2-(difluorometoxi)fenil1-7-fluoro-8-r4-(5-metil-1H-1,2,4-tnazol-3-il)fenil1-3,4-dihidro-1H-piranor4',3':4,51imidazoH,2-a1piridina
Figure imgf000076_0001
El Ejemplo 34 (62 mg, 1 equiv.), clorhidrato de acetamidina (1,5 equiv.), bromuro de cobre (I) (0,05 equiv.) y CS2CO3 (3 equiv.), se disolvieron en DMSO (20 ml/g) y la mezcla se calentó durante 18 h a 120 °C. La mezcla se inactivó con agua, se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas se concentraron al vacío. El residuo se trituró en acetonitrilo, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (7 mg, rendimiento del 10 %). CLEM (EN+) TR 3,94 min, 492,3 (M+H)+.
Ejemplo 52
Enantiómero 1: (1R o S)-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-7-fluoro-8-[1-(met¡lsulfon¡l)-1H-p¡razol-4-¡l1-3.4-d¡hidro-1H-p¡rano[4'.3':4.51¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡na
Figure imgf000076_0002
A una solución del Ejemplo 35 (40 mg, 1 equiv.) en DCM se añadió TEA (1,5 equiv.). Después de agitar 5 min a t.a., se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,2 equiv.). La mezcla se agitó a t.a. durante 5 min, se diluyó con DCM y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas se concentraron y se purificaron por cromatografía de fase inversa, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido vidrioso (15 mg, rendimiento del 31 %). RMN 1H (400 m Hz , CDCb) 6 8,19 (d, J 1,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,45 (td, J 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J 7,0 Hz, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,20 (t, J 7,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J 7,7, 1,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J 76,1,71,5 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,26 (dt, J 11,2, 4,5 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,16 - 3,26 (m, 1H), 3,00 (dt, J 16,5, 3,8 Hz, 1H). CLEM (EN+), TR 4,4 min, 479,2 (M+H)+.
Ejemplo 53
Enantiómero 1: (1R o S)-1-r2-(difluorometoxi)fenil1-8-(2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-7-fluoro-3,4-dihidro-1H-p¡rano[4'.3':4.51¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡na
Figure imgf000076_0003
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 33, (190 mg, 1 equiv.) y ácido trifluoroacético (2 ml/g) por el Método D (2 mg, 1,3 %). CLEM (EN+), TR 4,14 min, 452,3 (M+H)+
Ejemplo 54
Enantiómero 1: (1R o S)-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-7-fluoro-8-[2-(met¡lsulfon¡l)-2.3-d¡h¡dro-1H-¡so¡ndol-5-¡l1-3.4-d¡h¡dro-1H-p¡rano[4'.3':4.51¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡na
Figure imgf000077_0001
El compuesto del título se preparó a partir del mismo método que para el Ejemplo 52 a partir del Ejemplo 54 (20 mg, 1 equiv.), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (2 mg, 8,5 %). CLEM (EN+), TR 4,5 min, 530,2 (M+H)+.
Ejemplo 55
Enantiómero 1: (1R o S)-)-1-[2-(difluorometoxi)fenil1-7-fluoro-8-n-[2-(metilsulfonil)etil1-1H-pirazol-4-il}-3,4-dihidro-1H-piranor4',3':4,51imidazoH,2-a1piridina
Figure imgf000077_0002
A una solución del Ejemplo 35 y K2CO3 (3 equiv.) en acetonitrilo (5 ml/mmol), se añadió 1-bromo-2-(metilsulfonil)etano (1,2 equiv.) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 18h en un vial cerrado. La mezcla de reacción se inactivó con salmuera y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (MgSO4) y se concentraron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (80 mg, 100 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 87,70 (d, J 1,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (td, J 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,29-7,37 (m, 3H), 7,19 (t, J 7,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,73 (t, J 76,5 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,62 (t, J 6,2 Hz, 2H), 4,24 (td, J 9,6, 4,6 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,64 (t, J 5,7 Hz, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,55 (s, 3H). CLEM (EN+), TR 3,2 min, 507,3 (M+H)+.
Ejemplo 56
Enantiómero 1: (1R o S)-)-1-r2-(difluorometoxi)fenil1-8-H-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazol-4-il1-7-fluoro-3,4-d¡h¡dro-1H-p¡rano[4'.3':4.51¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡na
Figure imgf000077_0003
El compuesto del título se preparó siguiendo el Método usado para el Ejemplo 55 pero a partir del Ejemplo 35 y 1,1-dióxido de 3-bromotetrahidrotiofeno (1,2 equiv.), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (83 mg, rendimiento del 100 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,69 (d, J 1,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (td, J 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,35 (t, J 7,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J 11,4 Hz, 1H), 7,19 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,08 (dt, J 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,72 (dd, J 76,5, 71,5 Hz, 1H), 6,68 (dt, J 6,5, 2,2 Hz, 0,5H), 5,36 (s, 1H), 5,09 (quint, J 7,4 Hz, 1H), 4,24 (dt, J 11,2, 4,6 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,73 (m, 2H). CLEM (EN+), TR 3,3 min, 519,3 (M+H)+.
Ejemplo 57
Enantiómero 1: (1R o S)-1-[2-(difluorometoxi)fenil1-7-fluoro-8-{6-[(metilsulfonil)metil1piridin-3-il}-3,4-dihidro-1H-p¡rano[4'.3':4.51¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡na
Figure imgf000078_0001
A una solución del Intermedio 29 (61 mg, 1 equiv.) en etanol (16 ml/g), se añadieron metano sulfinato sódico (4 equiv.) y yoduro sódico (0,1 equiv.). Después, la mezcla se calentó a 100 °C con irradiación de microondas durante 15 min, se concentró, se diluyó en DCM, la capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4), se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (100 % de EtOAc, seguido de DCM/MeOH 98/2->95/5 %), produciendo el compuesto del título en forma de una goma de color blanco (21 mg, 31 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,48 (s, 1H), 7,71 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,44 (td, J 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J 10,8 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,19 (t, J 7,6 Hz, 1H), 7,03 (dd, J 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,67 (dd, J 76,5, 71,7 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,21 (dt, J 10,3, 4,8 Hz, 1H), 4,03 (ddd, J 12,0, 7,7, 4,5 Hz, 1H), 3,19 (dt, J 16,2, 5,7 Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,95 (s, 3H). CLEM (EN+), TR 3,3 min, 504,2 (M+H)+.
Ejemplo 58 (método e)
1-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-8-(4-metox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)-3.4-d¡h¡dro-1H-p¡rano[4'.3':4.51¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡na
Figure imgf000078_0002
A una solución del Ejemplo 3 en dioxano (20 ml/mmol) se añadieron 4-metoxipiperidina (1,5 equiv.), tBuONa (2,4 equiv.) y Pd2dba3 (0,1 equiv.), Xantphos (0,2 equiv.) y fluoruro de cesio (4 equiv.). La mezcla de reacción se desgasificó y se calentó con irradiación de microondas a 120 °C durante 1 h. La mezcla se filtró a través de a un filtro de tamaño de poro de 45 pm y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (95/5 de DCM/amoniaco metanólico) para dar el producto deseado puro, produciendo el compuesto del título en forma de una película sólida de color blanquecino (8 mg, rendimiento del 15 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 7,61 (d, J 9,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J 7,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J 9,8, 1,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J 7,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J 76,6, 71,1 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,22 (dt, J 11,0, 4,8 Hz, 1H), 4,02 (ddd, J 11,9, 8,1, 4,6 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,14-3,26 (m, 2H), 2,97-3,10 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,67 (m, 2H). CLEM (EN+), TR 4,3 min, 430,2 (M+H)+.
Ejemplos 59-62
Los siguientes Ejemplos se prepararon usando el Método E a partir del precursor asignado usando la amina adecuada, tanto disponibles en el mercado como preparados como se ha expuesto en los intermedios anteriores.
Figure imgf000078_0003
(c o n tin u a c ió n )
Figure imgf000079_0002
Ejemplo 63
1-r2-(difluorometoxi)fenil1-8-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-piranor4',3':4,51imidazoH,2-a1piridina
Figure imgf000079_0001
Al Ejemplo 31 (20 mg, 1 equiv.) disuelto en THF (200 ml/mmol) se añadió TBAF (6 equiv.) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se inactivó con salmuera, se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (MgSO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía de fase inversa, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (20,7 mg, 100 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 85,75 (m, 3H), 5,63 (m, 1H), 5,55 (m, 3H), 5,40 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,15 (m, 1H). CLEM (EN+), TR 3,7 min, 383 (M+H)+.
Ejemplo 64 (método f)
Ácido 1-(5-((1-r2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-3.4-d¡h¡dro-1H-p¡ranor4'.3':4.51¡m¡dazor1.2-a1p¡r¡d¡n-8-¡l)p¡rim¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxílico
Figure imgf000080_0001
El Ejemplo 39 (0,234 g, 0,44 mmol) se disolvió en THF (3 ml) y 2 ml de agua. Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,037 g, 0,87 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 18 h. La reacción se concentró al vacío y se disolvió en una cantidad mínima de agua. La mezcla se trató con unas gotas de HCl 6 M y se formó un precipitado. El precipitado se retiró por filtración y se secó al vacío. El sólido se purificó por HPLC prep., produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,076 g, 33 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 12,34 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,34 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,81 (dd, J 7,6 Hz, J 1,4 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,94 (t, J 5,4 Hz, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,47 (m, 2H). CLEM (EN+), TR 1,86 min, 522,1 (M+H)+.
Ejemplo 65
Ácido 1-(5-(enantiómero 2: (1R o S)-1-r2-(d¡fluorometox¡)fen¡l17-fluoro-3,4-d¡h¡dro-1H-p¡ranor4',3':4,51¡m¡dazoH,2-a1p¡r¡d¡n-8-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-carboxílico
Figure imgf000080_0002
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 40 (0,25 g, 0,43 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (0,036 g, 0,87 mmol) por el Método F (0,12 g, 53 %). CLEM (EN+), TR 1,40 min, 554,2 (M+H)+.
Ejemplo 66
Ácido 1-(5-{enantiómero 1: (1S o R)-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l17-fluoro-3,4-d¡h¡dro-1H-p¡rano[4',3':4,51¡midazo[1,2-a1p¡r¡d¡n-8-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-carboxílico
Figure imgf000080_0003
El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 41 (0,25 g, 0,43 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (0,036 g, 0,87 mmol) por el Método F (0,12 g, 53 %). CLEM (EN+), TR 1,40 min, 554,2 (M+H)+.
Ejemplos 67-98
Los siguientes Ejemplos se prepararon usando el Método A y posteriormente el Método B a partir del precursor asignado usando el aldehído adecuado.
Figure imgf000081_0001
(continuación)
Figure imgf000082_0001
(continuación)
Figure imgf000083_0001
(continuación)
Figure imgf000084_0001
(continuación)
Figure imgf000085_0001
(continuación)
Figure imgf000086_0001
(continuación)
Figure imgf000087_0003
Ejemplo 99
2-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-10-fen¡l-7.8.9.10-tetrah¡dro-6H-c¡clohenta[4.51¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-10-ol
Figure imgf000087_0001
Se anad¡ó bromuro de fen¡lmagnes¡o (1 M en THF. 650 pl. 0.66 mmol. 4.00 equ¡v.) a una soluc¡ón enfr¡ada (0 °C) del Intermedio 24 (50 mg. 016 mmol) en THF anh¡dro (2 ml). Después de la ad¡c¡ón. se dejó que la temperatura alcanzara t.a. y la reacc¡ón se ag¡tó durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con NH4Cl ac. sat.. después se h¡zo alcal¡na con K2CO3(s). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (gel de síl¡ce. MeOH al 5 % en DCM) para produc¡r el compuesto del título en forma de un sólido de color amar¡llo (38 mg. 60 %). RMN 1H (300 MHz. CDCl3) 88.05 (s. 1H). 8.01 (d. J 2.0 Hz. 1H). 7.54 (d. J 9.2 Hz. 1H). 7.43 (dd. J 8.6.
2.5 Hz. 1H). 7.38 - 7.19 (m. 6H). 6.71 (d. J 8.6 Hz. 1H). 3.92 (s. 3H). 3.22 - 3.00 (m. 2H). 2.60 (s a. 1H). 2.48 - 2.28 (m.
2H). 2.06 - 1.74 (m. 3H). 1.70 - 1.48 (m. 1H).
Ejemplo 100
8-cloro-1-fen¡l-3.4-d¡h¡dro-1H-p¡ranor4'.3':4.51¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡na
Figure imgf000087_0002
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 2 (0.200 g. 1.02 mmol) y d¡metox¡met¡lbenceno (155 mg.
1.02 mmol) por el Método B (90 mg. 78 %). CLEM (EN+) 285.1/287.1 (M+H)+.
Ejemplo 101
(1R o S.4S o R)-1-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1-7-fluoro-8-[4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l1-3.4-d¡h¡dro-1H-p¡rano[4'.3':4.51¡m¡dazo[1.2-a1p¡r¡d¡n-4-ol
Figure imgf000088_0001
Una solución A se preparó con el Ejemplo 27 (5,07 mg, 0,0113 mmol, 1 equiv.) en 2 ml de acetonitrilo y se diluyó con 8 ml de agua para alcanzar unos 0,5 mg/ml. Una solución B se preparó a partir de una solución de hidrato de sal disódica de 6-fosfato de D-glucosa (2,113 g, 100 mM), fosfato de dibucleótido de B-nicotinamida adenina (533,5 mg, 10 mM) y 700 pl de MgCb.6 H2O (1 M) en 69 ml de tampón fosfato (100 mM, pH = 7,4). En un tubo de vidrio, se incubaron 5,5 ml de tampón fosfato, 1 ml de microsoma de ratón (20 mg/ml de un grupo CD1 macho de 1042, M1000), 1 ml de solución A, 2,5 ml de solución B, 12 pl de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa a 37 °C con hinchamiento durante 30 minutos. La incubación se detuvo mediante la adición de 5 ml de acetonitrilo y el tubo se centrifugó durante 15 minutos a 3000 rpm. El compuesto del título se purificó del sobrenadante por CLEm preparativa 2D, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (312 pg, 6 %). r Mn 1H (400 m Hz , DMSO-d6) 8 (d, J 8,0 Hz, 2H), 7,57 (m, 5H), 7,30 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 5,60 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,23 (s, 3H). CLEM (EN+), TR 3,67 min, 505 (M+H)+.
Ejemplos 102-106
Los siguientes Ejemplos se prepararon usando el Método C a partir del precursor asignado usando el ácido borónico o éster de boronato adecuado, tanto disponibles en el mercado como preparados como se ha expuesto en los intermedios anteriores.
Figure imgf000088_0002
(continuación)
Figure imgf000089_0001
Ejemplo 107
(1R)-1-r2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-7-fluoro-8-r2-(2-fluoropropan-2-¡l)p¡rim¡d¡n-5-¡l1-3.4-d¡h¡dro-1H-piranor4',3':4,51iiT iidazoH,2-a1pin dina
Figure imgf000090_0001
A una solución del Ejemplo 106 (308 mg, 0,655 mmol) en 3 ml de DCM se añadió en porciones, a 0 °C, tetrafluoroborato de difluoro(morfolino)sulfonio (175 mg, 0,720 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos a 0 °C y después durante 18 h a t.a. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 (2 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 3 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2 , EtOAc al 24 % en heptano) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (65 mg, 21 %). CLEM (EN+), TR 4,53 min, 473,3 (M+H)+
Ejemplo 108
(4R o S)-4-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-7-[6-(met¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1-3.4-d¡h¡dro¡m¡dazo[1.2-a:4.5-c'1d¡p¡rid¡n-1(2H)-ona y (4S o R)-4-r2-(difluorometoxi)fenil1-7-r6-(metilsulfonil)piridin-3-il1-3,4-dihidroimidazor1,2-a:4,5-c'1dipiridin-1(2H)-ona
Figure imgf000090_0002
A una solución del Intermedio 39 (250 mg, 0,53 mmol) en (2:1) DCM (4 ml): ácido metanosulfónico (2 ml) a 0 °C se añadió en porciones azida sódica (51,93 mg, 0,8 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se vertió en agua, se basificó con NaOH 6 N y se extrajo con DCM (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC quiral (20:80 de MeOH:CO2 con una columna de Cellulose 3), produciendo el Ejemplo 108 en forma de un sólido de color amarillo pálido, TR 4,79 minutos (8,3 mg, 7 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,04 (d, J 2,1 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,39 (dd, J 8,2, 2,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J 9,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J 9,6, 1,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 1H), 7,47 -6,99 (m, 4H), 6,40 - 6,32 (m, 1H), 5,19 - 5,01 (m, 1H), 4,08 (dd, J 12,7, 5,8 Hz, 1H), 3,58 - 3,47 (m, 1H), 3,29 (s, 3H). CLEM (EN+), TR 1,21 min, 485,0 (M+H)+

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I) o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000091_0001
en la que
n representa un número entero igual a 1 o 2;
Y representa, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi (C1-6), amino, alquil C1-6-amino, dialquilamino (C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquil (C1-6)-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 y dialquilaminosulfonilo (C1-6);
X representa metileno, oxígeno o -NH-;
Z representa metileno, oxígeno o -NH-;
R1 representa arilo, heterocicloalquilo C3-7, heteroarilo, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril- o heteroaril-aril-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C1-6), ciano, cianoalquilo (C1-6), nitroalquilo (C1-6), alquilo C1-6, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C3-7), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, aril-sulfonilo, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), oxo, amino, amino-alquilo (C1-6), alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)alquilamino (C1-6), Ñ-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino (C2-6)alquilo (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, ^-[alquil (C1-6)]-W-[alquilsulfonil (C1-6)]amino, bis[alquilsulfonil (C1-6)]amino, ^-[alquil (C1-6)]-W-[carboxialquil (C1-6)]amino, carboxicicloalquilamino (C3-7), carboxicicloalquil (C3-7)alquilamino (C1-6), formilo, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarboniloxi (C2-6)alquilo (C1-6), carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), morfolinilalcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilmetilidenilo C2-6, aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6) y [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]sulfoximinilo;
R2 , R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi u -ORa ; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C2-6;
R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, -NRbRc , -S(O)2Ra , -, -ORa u -O(CO)-Rd-; o alquilo C1-6, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alquiloxicarbonilo C2-6, (hidroxi)alquilo C1-6, cicloalquilo (C3-7), alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), oxo y carboxi;
o R5a y R5b, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, representan un carbonilo, tiocarbonilo o -C=N-OH; y
R6 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, o R6 e Y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con halógeno; y
Ra representa alquilo C1-6, arilalquilo (C1-6) o heteroarilalquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6 u oxo;
Rb representa hidrógeno; o alquilo C1-6, arilalquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7 o heterocicloalquil C3-7alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, ciano, alcoxicarbonilo C2-6, di­ alquilamino (C1-6) y alcoxicarbonilamino C2-6;
Rc representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con alquilcarbonilo C2-6 o alcoxicarbonilo C2-6; y
Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, oxo, alquilcarboniloxi C2-6 y dialquilamino (C1-6).
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula (IIA) o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable,
Figure imgf000092_0001
en la que
R2 representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o ciano; o un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C2-6 ; y
X, Y, Z, R1, R5a, R5b y Rd son como se definen en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula (IIW), o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000092_0002
en la que X, Y, Z, R1, R2, R5a, R5b y R6 son como se definen en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, representado por la fórmula (IIB) o (IIN), o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000092_0003
en la que
V representa C-R12 o N;
R9 representa alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), (hidroxi)alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilsulfonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)alquilo (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6-alquilo (C1-6), alquilsulfoximinilo (C1-6), carboxi, oxo o alquiloxicarbonilo C2-6; o cicloalquilo (C3-7), heterocicloalquilo (C3-7) o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre ciano, trifluorometilo, hidroxi, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquiisulfonilo Ci-6, alquiisuifoximinM o (Ci-a), alquilcarbonilo Ci-6, alcoxicarbonilo Ci-6, oxo y carboxi;
R10 y R11 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi; -NRbRc u -ORa ; o alquilo C1-6 o alquilsulfonilo C1-6 ;
R12 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; y
R2 es como se define en la reivindicación 2;
X, Z, Y, R5a, R5b, Ra, Rb y Rc son como se definen en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula (IIP), (IIQ), (IIS) o (IIT), o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000093_0001
en la que
T representa -CH2- o -CH2CH2 ;
U representa C(O) o S(O)2 ;
W representa O, N(R14) o C(R15)(R16);
R14 representa hidrógeno, alquilo C1-6 o alquilcarbonilo C2-6 ;
R15 representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alquilsulfonilo C1-6, formilo, carboxi, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6 , alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C1-6), [alquil (C1-6)][N-alquil (C1-6)]sulfoximinilo, alquilsulfonilaminocarbonilo (C1-6), alquilcarbonilaminosulfonilo (C2-6), alcoxiaminocarbonilo (C1-6), tetrazolilo o hidroxioxadiazolilo;
R16 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R17 representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 , alquilsulfonilo C1-6 , alquilsulfonilalquilo C1-6 , trifluorometilo o alcoxicarbonilo C2-6 ;
X y Z son como se definen en la reivindicación 1;
Y, R2, R5a, R5b son como se definen en la reivindicación 2; y
R9, R10 y R11 son como se definen en la reivindicación 4.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X representa un átomo de oxígeno.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z representa un grupo metileno.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y representa (difluorometoxi)fenilo, (difluorometoxi)(fluoro)fenilo), (cloro)(difluorometoxi)fenilo o (difluorometoxi)(ciano)fenilo. 2-difluorometoxifenilo.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 representa hidrógeno o halógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R5a representa hidroxi o hidrógeno y en el que R5b representa hidrógeno o metilo.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R10 y R11 representan independientemente hidrógeno, metilo y metilsulfonilo.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que V representa N.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que W representa NH.
14. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
15. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno que se selecciona entre un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, dolor o un trastorno nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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