JP4610668B2 - 疾患を治療するためのイミダゾロチアゾール化合物 - Google Patents
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Description
疾患を治療するための新規な小分子化合物、組成物及び方法が提供される。提供される化合物は、キナーゼなどの酵素の活性に関するモジュレーターであり、酵素活性に関連した疾患又は障害、或いはそれらの1種以上の症状を治療、予防又は改善するのに役立つ。
プロテインキナーゼ(PK)は、タンパク質のチロシン、セリン及びトレオニン残基上のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。プロテインキナーゼ、及び特にプロテインキナーゼの中の受容体型タンパク質チロシンキナーゼ(RTK)ファミリーは、主として増殖因子の受容体として機能を発揮し、且つ細胞周期、細胞増殖、細胞分化及び細胞死などのいくつかの細胞機能を調節するシグナル伝達経路中で中心的な役割を演じる。受容体型タンパク質チロシンキナーゼ(RPTK)の異常な又は過大な活性或いは活性調節不全が、良性及び悪性の増殖性障害及び炎症性障害、並びに免疫系の不適切な活性化に由来し、例えば自己免疫疾患を引き起こす免疫系障害を含む、多くの疾患状態で観察されている。
キナーゼの活性、結合又は細胞内分布を調節するための、医学的治療で使用するための化合物、医薬組成物及び方法が提供される。一実施態様において、本明細書で提供される組成物及び方法で使用するための化合物は、式(I)を有する:
結合bは、単結合又は二重結合であり;
Xは、-S-、-N(R5)-又は-O-であり;
Z1及びZ3は、それぞれ独立に、-N(R5)-、-(CH2)q、-O-、-S-又は直接結合であり;
Z2は、-C(O)-又は-C(S)-であり;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜3の整数であり;
各qは、独立に、1〜4の整数であり;
R0は、水素、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたアルコキシであり;
R3は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、任意に置換されたアルキル、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-S(O)tR13(ここで、tは1又は2である)、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)SR12又は-N(R12)S(O)tR13(ここで、tは1又は2である)であり;
R4は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され;
各R5は、独立に、水素又は任意に置換されたアルキルであり;
各R6は、独立に、直接結合、任意に置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖或いは任意に置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖であり;
各R7は、下記の(i)又は(ii)から独立に選択され、
(i)R7は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択されるか、或いは
(ii)2つの(R7)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し;、
各R9は、独立に、任意に置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖或いは任意に置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖であり;
各R12は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され;
(i)-Z1Z2Z3R4が、-NHC(O)Buである場合、R1は、エトキシであってはならず;
(ii)-Z1Z2Z3R4が、-C(O)ORp(ここで、Rp=メチル又はエチル)である場合、R1は、ヒドロキシル、メトキシ又はメトキシカルボニルであってはならず;
(iii)-Z1Z2Z3R4が、-NHC(O)C(O)ORp(ここで、Rp=メチル又はエチル)である場合、R1は、メトキシであってはならず;
(iv)-Z1Z2Z3R4が、-CH2C(O)ORp(ここで、Rp=メチル又はエチル)ある場合、R1はメトキシ又はエトキシであってはならず;
(v) -Z1Z2Z3R4が、-OC(O)CH3である場合、R1はメチル、メトキシ又はエトキシであってはならない。
幾つかの実施態様において、急性白血病には、限定はされないが、未分化型AML(M0)、骨髄芽球性白血病(M1)、骨髄芽球性白血病(M2)、前骨髄球性白血病(M3又はM3亜型[M3V])、骨髄単球性白血病(M4又は好酸球増加症を伴うM4亜型[M4E])、単球性白血病(M5)、赤白血病(M6)、巨核芽球性白血病(M7)が含まれる。幾つかの実施態様において、急性リンパ球性白血病(ALL)には、骨髄(B-細胞)、胸腺(T-細胞)及びリンパ節の芽細胞中で始まる白血病が含まれる。急性リンパ球性白血病は、L1-成熟様リンパ芽球(T-細胞又はプレ-B-細胞)、L2-未成熟及び多形性(種々の形状をした)リンパ芽球(T-細胞又はプレ-B-細胞)及びL3-リンパ芽球(B-細胞、バーキット細胞)として類別される。
ここで治療されるべき癌は、原発性又は転移性でよい。一実施態様において、癌は、固形又は血行性転移性腫瘍である。別の実施態様において、癌は、骨の転移性癌である。
C)免疫不全、免疫調節、自己免疫疾患、組織拒絶、創傷治癒、腎臓疾患、アレルギー、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、関節炎、骨関節炎、リウマチ様関節炎、喘息及び鼻炎を含む免疫機能不全に関連した炎症性の疾患又は障害。
D)ウイルス性又は細菌性病原体によって媒介される感染性疾患。
一実施態様において、このような追加の医薬には、次の薬剤、すなわち抗癌剤及び抗炎症剤の1種以上が含まれる。
方法を実施する際には、非経口、経口又は静脈内送達を含む全身性送達のために、或いは特定区域又は局所適用のために製剤された治療上有効な濃度の化合物を含有する有効量の化合物又は組成物を、治療されるべきの疾患又は障害の症状を提示している個体に投与する。その量は、疾患又は障害の1種以上の症状を改善又は排除するのに有効である。
一実施態様において、このような追加の医薬には、次の薬剤、すなわち抗癌剤及び抗炎症剤の1種以上が含まれる。
以下の詳細な説明を参照することにより、本明細書に記載の主題のこれら及び他の態様が明らかになろう。
本明細書中で提供されるのは、プロテインキナーゼモジュレーターとしての活性を有する式(I)のイミダゾロチアゾール化合物である。さらに、プロテインキナーゼによって調節される疾患の治療、予防又は改善方法、並びにこのような方法のために役立つ医薬組成物及び剤形が提供される。方法及び組成物は、以下のセクションで詳細に説明される。
別途に定義しない限り、本明細書中で使用されるすべての技術及び科学用語は、当業者が通常的に理解しているのと同様の意味を有する。すべての特許、出願、公開出願及びその他の刊行物は、参照によりその全体で組み込まれる。本明細書中の1つの用語に対して複数の定義が存在する場合には、特記しない限り本セクションの定義が優先する。
「アルキニレン」又は「アルキニレン鎖」は、炭素及び水素原子のみから構成され、1〜8個の炭素原子を有し、不飽和が三重結合としてのみ存在し、その三重結合が、鎖中の任意の2つの炭素原子間に存在できる直鎖又は分枝鎖の不飽和二価基、例えば、エチニレン、プロパ-1-イニレン、ブタ-2-イニレン、ペンタ-1-イニレン、ペンタ-3-イニレンなどを指す。アルキニレン鎖は、鎖中の任意の2つの炭素を介して分子の残部に結合され得る。
「アラルコキシ」は、式中の-RaRbが上で定義した通りのアラルキル基である、式-ORaRbの基を指す。アルキル及びアリール基の両方は、本明細書中で定義されるように置換されていてもよい。
「シクロアルキルアルキル」は、式中のRaが前に定義した通りのアルキル基であり、Rdが上で前に定義した通りのシクロアルキル基である、式-RaRdの基を指す。アルキル基及びシクロアルキル基は、本明細書中で定義されるように置換されていてもよい。
「ハロアルキル」は、その中の水素原子の1個以上がハロゲンで置換されているアルキル基を指す。このような基には、限定はされないが、クロロメチル、トリフルオロメチル及び1-クロロ-2-フルオロエチルが含まれる
「ハロアルケニル」は、その中の水素原子の1つ以上がハロゲンで置換されているアルケニル基を指す。このような基には、限定はされないが、1-クロロ-2-フルオロエテニルが含まれる。
アルキル基及びヘテロアリール基は、本明細書中で定義されるように任意に置換することができる。
「ヘテロアラルコキシ」は、式中の-RaRfが上で定義した通りのヘテロアラルキル基である、式-ORaRfの基を指す。アルキル基及びヘテロアリール基は、本明細書中で定義されるように任意に置換することができる。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式中の-RaReが上で定義した通りのヘテロシクリルアルキル基である、式-ORaReの基を指す。アルキル基及びヘテロシクリル基は、本明細書中で定義されるように任意に置換することができる。
「IC50」は、インビトロ又は本明細書中で説明される細胞をベースにしたアッセイのいずれかにより測定される細胞の増殖又は分化などの最大応答の50%抑制を達成する、個々の試験化合物の量、濃度又は投与量を指す。
Ry及びRzは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか、或いは
Ry及びRzは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、
Rvは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、-ORx又は-N(Ry)(Rz)であり、Jは、O、NRx又はSである。
「任意に置換されたアリール」、「任意に置換されたシクロアルキル」、「任意に置換されたヘテロアリール」及び「任意に置換されたヘテロシクリル」は、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、アジド、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)SRx、-RuS(O)tRw(ここで、tは1又は2である)、-RuOC(J)Rx、-RuOC(J)ORx、-RuOC(J)N(Ry)(Rz)、-RuOC(J)SRx、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)、-RuN(Rx)C(J)SRx、-RuSi(Rw)3、-RuN(Rx)S(O)2Rw、-RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz)、-RuS(O)2N(Ry)(Rz)、-RuP(O)(Rv)2、-RuOP(O)(Rv)2、-RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw、-RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw、-RuC(Rx)=N(ORx)及び-RuC(Rx)=NN(Ry)(Rz)からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、それぞれ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基を指し、ここで、
各Rvは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、-ORx又は-N(Ry)(Rz)であり、
各Rxは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環又はヘテロアリールを形成し、
Jは、O、NRx又はSである。
「オキソ」は、=Oを指す。
化合物の「医薬として許容し得る誘導体」には、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物又はプロドラッグが含まれる。当業者は、このような誘導体を、このような誘導体化のための周知の方法を使用して容易に調製できる。製造された化合物は、実質的な毒性効果なしに動物又はヒトに投与することができ、医薬として活性があるか、或いはプロドラッグである。
本明細書中で使用され且つ特記しない限り、用語「溶媒和物」は、本明細書中で提供される化合物への1つ以上の溶媒分子の会合によって形成される溶媒和物を意味する。用語「溶媒和物」には、水和物(例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など)が含まれる。
本明細書中で使用する場合、「実質的に純粋」は、このような純度を評価するために当業者によって使用される薄層クロマトグラフィー(TLC)、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、及び質量分光法(MS)などの標準的な分析方法によって測定した場合に、容易に検出可能な不純物を含まないと思われるほど十分に純一であるか、或いはさらに精製しても、物質の酵素活性及び生物学的活性などの物理的及び化学的特性が検出可能な程には変化しない程十分に純粋であることを意味する。化学的に実質上純粋な化合物を製造するための化合物の精製方法は、当業者に周知である。しかし、化学的に実質上純粋な化合物は、立体異性体の混合物であってもよい。このような場合には、さらに精製すると、化合物の比活性が増加する可能性がある。
光学活性(+)及び(-)、(R)-及び(S)-、又は(D)-及び(L)-異性体は、キラルなシントン(synthone)又はキラルな試薬を使用して調製することができ、或いは逆相HPLCなどの通常の技術を使用して分割できる。
本明細書中での説明で、化学名と化学構造の間になんらかの不一致がある場合、構造が優先する。
本明細書中で使用する場合、任意の保護基、アミノ酸、及びその他の化合物に関する省略形は、特記しない限り、それらの一般的な使用法、認められた省略形、又は生化学命名法に関するIUPAC-IUB委員会(Biochem.1972,11:942-944を参照されたい)に一致する。
結合bは、単結合又は二重結合であり;
Xは、-S-、-N(R5)-又は-O-であり;
Z1及びZ3は、それぞれ独立に、-N(R5)-、-(CH2)q、-O-、-S-又は直接結合であり;
Z2は、-C(O)-又は-C(S)-であり;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜3の整数であり;
各qは、独立に、1〜4の整数であり;
R0は、水素、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたアルコキシであり;
R3は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、任意に置換されたアルキル、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-S(O)tR13(ここで、tは1又は2である)、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)SR12又は-N(R12)S(O)tR13(ここで、tは1又は2である)から独立に選択され;
各R5は、独立に、水素又は任意に置換されたアルキルであり;
各R6は、独立に、直接結合、任意に置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖或いは任意に置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖であり;
(i)R7は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択されるか、或いは
(ii)2つの(R7)は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し;
各R9は、独立に、任意に置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖或いは任意に置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖であり;
(i)-Z1Z2Z3R4が-NHC(O)Buである場合、R1は、エトキシであってはならず;
(ii)-Z1Z2Z3R4が、-C(O)ORp(ここで、Rp=H、メチル又はエチル)である場合、R1は、ヒドロキシル、メトキシ、又はメトキシカルボニルであってはならず;
(iii)-Z1Z2Z3R4が、-NHC(O)C(O)ORp(ここで、Rp=H、メチル又はエチル)である場合、R1は、メトキシであってはならず;、
(iv)-Z1Z2Z3R4が、-CH2C(O)ORp(ここで、Rp=H、メチル又はエチル)ある場合、R1は、メトキシ又はエトキシであってはならず;
(v) -Z1Z2Z3R4が、-OC(O)CH3である場合、R1は、メチル、メトキシ又はエトキシであってはならない。
一実施態様において、本明細書中で提供される化合物は、式(I)の化合物の医薬として許容し得る塩である。一実施態様において、本明細書中で提供される化合物は、式(I)の化合物の溶媒和物である。一実施態様において、本明細書中で提供される化合物は、式(I)の化合物の水和物である。一実施態様において、本明細書中で提供される化合物は、式(I)の化合物のプロドラッグである。
一実施態様において、-Z1Z2Z3R4基は、フェニル環上のパラ位に結合される。一実施態様において、-Z1Z2Z3R4基は、フェニル環上のメタ位に結合される。
2つの(R7)は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し、
R9は、任意に置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖或いは任意に置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖である。
Yは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R14)-、-C(H)R15-又は-C(O)-であり;
pは、0〜2の整数であり;
各qは、独立に、1〜4の整数であり;
R15は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-S(O)tR13(ここで、tは1又は2である)、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)SR12又は-N(R12)S(O)tR13(ここで、tは1又は2である)であり;
一実施態様において、qは1〜3である。一実施態様において、qは、1、2、3又は4である。一実施態様において、Kは、直接結合である。
一実施態様において、-Z1Z2Z3-は、-NHC(O)NH-、-NHC(O)N(CH3)-、-N(CH3)C(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NCH2C(O)NH-である。一実施態様において、-Z1Z2Z3-は、-NHC(O)NH-である。
Xは、-S-、-N(R5)-又は-O-であり;
X1、X2、X3、X4は、それぞれ独立に、-C(R10)-、-C(R10)2-、-N-、-N(R16)-、-O-及び-S-から独立に選択され(但し、X1、X2、X3及びX4のうちの2つ以下は、ヘテロ原子であり、2つの隣接したXが両方とも-O-又は-S-であることはない) ;
各R10は、水素、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル及び任意に置換されたヘテロアリールから独立に選択され;
各R16は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル及び任意に置換されたヘテロアリールから独立に選択され;
n、R0、R1、R2、R3は、式(I)に関して前に記載した通りに定義される。
別の実施態様において、本明細書中で提供される化合物は、式(II)(式中、R2及びR3は、水素、ハロ、又は任意に置換された低級アルキルから独立に選択される)を有する。
Xは、-S-、-N(R5)-又は-O-であり;
X1は、-C(R10)-又は-N-であり;
X2は、-O-又は-S-であり;
ここで、各R10は、水素、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル及び任意に置換されたヘテロアリールから独立に選択され;
且つ、残りのn、R0、R1、R2、R3、R5及びXは、式(I)に関して前に定義した通りである。
別の実施態様において、本明細書中で提供される化合物は、式(III)(式中、R2及びR3は、水素、ハロ又は任意に置換された低級アルキルから独立に選択される)を有する。
一実施態様において、本明細書中で提供される化合物は、式(II)(式中のnは0〜3である)を有する。一実施態様において、本明細書中で提供される化合物は、式(II)(式中のnは0である)を有する。
Kは、-(CH2)q-、-(CH2)qO-、-(CH2)qO(CH2)q-、-(CH2)qC(O)-、-(CH2)qC(O)NH(CH2)q-、-O(CH2)q-、-OC(O)-、-OC(O)(CH2)q-又は直接結合であり;
Xは、-S-、-N(R5)-又は-O-であり;
X1は、-C(R10)-又は-N-であり;
X2は、-O-又は-S-であり;
Yは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R14)-、-C(H)R15-又は-C(O)-であり;
pは、0〜2の整数であり;
各qは、独立に1〜4の整数であり;
R14は、独立に、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、S(O)tR13(ここで、tは1又は2である)、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2又はC-(O)SR12であり;
R15は、独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-S(O)tR13(ここで、tは1又は2である)、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)SR12又は-N(R12)S(O)tR13(ここで、tは1又は2である)であり;
且つ、残りのR0、R2、R3、R5、R12、R13及びXは、式(I)に関して前に定義した通りである。
別の実施態様において、本明細書中で提供される化合物は、式(IV)(式中のX1は-N-であり、X2は-O-である)を有する。
別の実施態様において、本明細書中で提供される化合物は、式(IV)(式中のR2及びR3は、両方とも水素である)を有する。
pは、0〜2の整数であり;
各qは、独立に1〜4の整数であり;
X1は、-C(R10)-又は-N-であり;
X2は、-O-又は-S-であり;
Yは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R14)-、-C(H)R15-又は-C(O)-であり;
R10は、水素、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル又は任意に置換されたアリールから独立に選択され;
R15は、独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-S(O)tR13(ここで、tは1又は2である)、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)SR12又は-N(R12)S(O)tR13(ここで、tは1又は2である)であり;
且つ、残りのR2、R3、R12、R13及びXは、式(I)に関して前に定義した通りである。
各qは、独立に、1〜4の整数であり;
Yは、-O-、-S-又は-N(R14)-であり;
R10は、任意に置換された低級アルキルであり;
R14は、水素、任意に置換された低級アルキル又は-S(O)tR13であり;
R13は、低級アルキルであり;
tは、1又は2である。
式中、Kは、-(CH2)q-であり;
各qは、独立に1〜4であり;
Yは、-O-、-S-又は-N(R14)-であり;
R14は、水素、任意に置換された低級アルキル又は-S(O)tR13(ここで、tは1又は2である)である。
式中、可変部は、本明細書中の他の場所で定義される通りである。
一実施態様において、-Z1Z2Z3-R4は、-NHC(O)NH-R4又は-C(O)NHR4である。
また、注目すべきは、限定はされないが、本明細書に記載の化合物の塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、溶媒和物、水和物及びプロドラッグを含む、本明細書中で開示される化合物の医薬として許容し得る任意の誘導体である。
3-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イル)-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-プロピオンアミド;
3-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-ウレイド}-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イル)-N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-プロピオンアミド;
3-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イル)-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-プロピオンアミド;
3-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イル)-N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-プロピオンアミド;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-{4-[7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-(4-{7-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル}-フェニル)-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-{4-[7-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-{4-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-(4-{7-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシ]-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル}-フェニル)-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-(4-{7-[3-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシ]-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル}-フェニル)-尿素;
N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-N'-(4-{7-[3-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)プロピル]イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル}フェニル)尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-{4-[7-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロピル)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素;
3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-1-メチル-1-{4-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-{4-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素;
N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-N'-{4-[7-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル]フェニル}尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-[4-(7-モルホリン-4-イル-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-尿素;
N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-N'-{4-[7-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル]フェニル}尿素;
N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-N'-{4-[5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル]フェニル}尿素;
2-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イル)-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アセトアミド;
2-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イル)-N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アセトアミド;
2-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イル)-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アセトアミド;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-(4-{7-[2-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル}-フェニル)-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-[4-(7-ヒドロキシ-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-[4-(7-メトキシ-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-{4-[7-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素;
{2-[4-({[(5-tert-ブチルイソオキサゾール3-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-7-イル}酢酸エチル;
3-{2-[4-({[(5-tert-ブチルイソオキサゾール3-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-7-イル}酢酸;
ピロリジン-2-カルボン酸2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イルエステル;
3-{2-[4-({[(5-tert-ブチルイソオキサゾール3-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-7-イル}プロパン酸エチル;
3-{2-[4-({[(5-tert-ブチルイソオキサゾール3-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-7-イル}プロパン酸;
3-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イル)-N,N-ジエチル-プロピオンアミド;
2-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イル)-N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-アセトアミド;
2-アミノ-3-メチル-酪酸2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イルエステル;
1-(4-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル-フェニル)-3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-[4-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-尿素;及び
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-[4-(7-メチル-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-尿素。
一実施態様において、本明細書中で提供される化合物及び組成物は、キナーゼ挿入ドメイン-受容体胎児肝キナーゼ-1(kinase insert domain-receptor fetal liver kinase-1)(KDR/FLK-1)、flk-1R、flk-4及びfms様チロシンキナーゼ1(fms-like tyrosine kinase 1)(flt-1)を含む、胎児肝キナーゼ(fetus liver kinase)(「flk」)受容体サブファミリーの活性を調節するのに有効である。
別の態様において、本明細書中で提供される化合物及び組成物は、インスリン様増殖因子1受容体(insulin-like growth factor 1 receptor)(IGF-1R)を含む、インスリン受容体(insulin receptor)(IR)サブファミリーの活性を調節するのに有効である。
一実施態様において、本明細書中で提供される化合物及び組成物は、受容体FGER1、FGFR2、FGFR3及びFGFR4、並びにリガンド、FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6及びFGF7を含む、線維芽細胞増殖因子(fibroblast growth factor)(「FGF」)受容体サブグループの活性を調節するのに有効である。
別の態様において、本明細書中で提供される化合物及び組成物は、Ablタンパク質チロシンファミリーの活性を調節するのに有効である。
一実施態様において、本明細書中で提供される化合物及び組成物は、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr及びYrkを含む、Srcサブファミリーの活性を調節するのに有効である。
本明細書中で提供される医薬組成物は、プロテインキナーゼ介在性疾患又はその1種以上の症状を予防、治療、又は改善するのに有用である、治療有効量の1種以上の本明細書中で提供される化合物を含有する。
組成物は、本明細書中で提供される1種以上の化合物を含有する。化合物は、経口投与のための溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、ピル、カプセル、粉末、徐放性製剤又はエリキシル;或いは非経口投与のための滅菌溶液又は懸濁液;さらには経皮パッチ製剤及び乾燥粉末吸入器などの適切な薬剤に製剤することができる。典型的には、上述の化合物を、当技術分野で周知の技術及び方法を使用して医薬組成物に製剤する。
したがって、1種以上の本明細書に記載の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体の有効な濃度又は量を、全身、区域又は局所投与に適した医薬用担体又はビヒクルと混合して、医薬組成物を形成する。化合物は、プロテインキナーゼ介在性疾患の1つ以上の症状を改善するのに、或いはプロテインキナーゼ介在性疾患を治療又は予防するのに有効な量で含められる。組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活化、排泄速度、投与スケジュール、投与量、個々の製剤、及び当業者に周知のその他の要因によって決まる。
組成物は、限定はされないが、経口、非経口、直腸、局所及び区域を含む適切な経路で投与されることが予定される。経口投与用には、カプセル及び錠剤を製剤できる。組成物は、液体、半液体又は固体の形態であり、各投与経路に適した方法で製剤される。
組成物は、特性の所望の組合せを得るためにその他の活性化合物を含むことができる。本明細書中で提供される化合物又は本明細書中に記載のような医薬として許容し得るその誘導体は、プロテインキナーゼ介在性疾患などのこれまで言及してきた1種以上の疾患又は医学的状態を治療するのに価値のあることが一般的技術分野で知られている別の医薬と一緒に、治療又は予防の目的のために有利に投与することもできる。このような併用療法は、本明細書中で提供される組成物及び治療方法のさらなる態様を構成することを理解されたい。
経口用の医薬剤形は、固形、ゲル又は液体である。固形の剤形は、錠剤、カプセル、顆粒、及びバルク粉末である。経口用錠剤の種類には、圧縮、チュアブルロゼンジ、及び腸溶性コーティング、糖コーティング又はフィルムコーティングが可能な錠剤が含まれる。カプセルは、硬質又は軟質ゼラチンカプセルでよく、一方、顆粒及び粉末は、当業者に周知の他の成分と組み合わせた非発泡性又は発泡性形態で提供できる。
本明細書では、皮下、筋内又は静脈内での注射によって概略的に特徴付けられる非経口投与も想定される。注射剤は、液状の溶液又は懸濁液、注射に先立って液体中に溶解又は懸濁するのに適した固形形態として、又はエマルジョンとして通常の形態で調製できる。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールである。さらに、所望場合、投与される医薬組成物は、湿潤及び乳化剤、pH緩衝剤、安定剤、溶解性増強剤などの少量の非毒性補助物質、並びに例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン及びシクロデキストリンなどのこのような薬剤を含むこともできる。一実施態様において、組成物は、賦形剤としてヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(hydroxypropyl-beta-cyclodextrin)(HPBCD)を用いた水性溶液として投与される。一実施態様において、水性溶液は、約1%〜約50%のHPBCDを含有する。一実施態様において、水性溶液は、約1%、3%、5%、10%又は約20%のHPBCDを含有する。
非経口製剤で使用される医薬として許容し得る担体には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖又はキレート化剤及びその他の医薬として許容し得る物質が含まれる。
単位用量の非経口製剤は、アンプル、バイアル瓶又は針を備えたシリンジ中に包装される。非経口投与のためのすべての製剤は、当技術分野で周知であり且つ実施されているように無菌でなければならない。
例示的には、活性化合物を含有する無菌水性溶液の静脈内又は動脈内点滴は、効果的な投与方式である。別の実施態様は、必要時に所望の薬理学的効果を生じさせるように注射される、活性材料を含有する無菌の水性又は油性の溶液又は懸濁液である。
また、本明細書中で注目すべきは、溶液、エマルジョン及びその他の混合物として投与するために再構成できる凍結乾燥粉末である。それらの粉末を固体又はゲルとして再構成し、製剤することもできる。
無菌の凍結乾燥粉末は、本明細書中で提供される化合物又は医薬として許容し得るその誘導体を適切な溶媒に溶解することによって調製される。溶媒は、粉末、又は粉末から調製される再構成溶液の安定性又はその他の薬理学的要素を改善する賦形剤を含有することができる。使用できる賦形剤には、限定はされないが、デキストロース、ソルビタール、果糖、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、ブドウ糖、蔗糖、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(hydroxypropyl-beta-cyclodextrin)(HPBCD)又はその他の適切な薬剤が含まれる。溶媒は、クエン酸塩、リン酸ナトリウム又はカリウム、或いは典型的にはほぼ中性pHの当業者に周知のその他のこのような緩衝剤を含むこともできる。次に、溶液を無菌濾過し、続いて当業者に周知の標準的条件下で凍結乾燥すると、所望の製剤が得られる。一般に、生じる溶液は、凍結乾燥のためにバイアル瓶中に配分される。各バイアル瓶は、1回投与量(10〜1000mg、100〜500mg、10〜500mg、50〜250mg又は25〜100mg)、又は多回投与量の化合物を含む。凍結乾燥粉末は、約4℃〜室温などの適切な条件下で貯蔵できる。
局所用混合物は、区域及び全身投与について説明したと同様に調製される。生じる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどでよく、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、発泡剤、エアロゾル、灌注剤、スプレー、坐薬、包帯、皮膚パッチ又は局所投与に適したその他の任意の製剤として製剤される。
これらの溶液、特に、眼病での使用を意図した溶液は、適切な塩を含むpHが約5〜7の0.01%〜10%等張溶液として製剤できる。
本明細書では、局所適用、経皮パッチ及び直腸投与などのその他の投与経路も想定される。
例えば、直腸投与のための医薬剤形は、直腸坐薬、カプセル及び全身性効果のための錠剤である。本明細書中で使用される直腸坐薬は、体温で融解又は軟化して1種以上の薬理学上又は治療上の活性のある成分を放出する、直腸に挿入するための固形塊を意味する。直腸坐薬で利用される医薬として許容し得る物質は、基剤又はビヒクル及び融点を上げるための薬剤である。基剤の例には、カカオバター(カカオ脂)、グリセリン-ゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、並びに脂肪酸のモノ-、ジ-及びトリグリセリドの適切な混合物が含まれる。各種基剤の組合せも使用できる。坐薬の融点を上昇させるための薬剤には、鯨蝋及びワックスが含まれる。直腸坐薬は、圧縮法によって又は成形によって調製できる。直腸坐薬の典型的な重量は、約2〜3gmである。
直腸投与のための錠剤及びカプセルは、経口投与用製剤の場合と同様の医薬として許容し得る物質を使用し、同様の方法によって製造される。
本明細書中で提供される活性成分は、制御された放出手段によって又は当業者に周知の送達デバイスによって投与できる。例には、限定はされないが、米国特許第3845770号、3916899号、3536809号、3598123号、4008719号、5674533号、5059595号、5591767号、5120548号、5073543号、5639476号、5354556号、5639480号、5733566号、5739108号、5891474号、5922356号、5972891号、5980945号、5993855号、6045830号、6087324号、6113943号、6197350号、6248363号、6264970号、6267981号、6376461号、6419961号、6589548号、6613358号、6699500号及び6740634号に記載の例が含まれ、そのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。このような剤形を使用して、様々な比率の所望の放出プロフィールを提供するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、微小球又はこれらの組合せを使用する、1種以上の活性成分の遅延又は制御放出を提供できる。本明細書中で提供される活性成分と一緒に使用するために、本明細書に記載の製剤を含む当業者に周知の適切な制御放出製剤を容易に選択できる。
本明細書中で提供される化合物又は医薬として許容し得るその誘導体は、治療されるべき対象の特定の組織、受容体又は身体のその他の区域を標的にして製剤することもできる。多くのこのような標的化法は、当業者に周知である。本明細書では、即時組成物中で使用するために、すべてのこのような標的化法を意図している。標的化法の非制限的例については、例えば、米国特許第6316652号、6274552号、6271359号、6253872号、6139865号、6131570号、6120751号、6071495号、6060082号、6048736号、6039975号、6004534号、5985307号、5972366号、5900252号、5840674号、5759542号及び5709874号を参照されたい。
化合物を試験して、キナーゼの活性を選択的に調節する生物学的活性を所持する化合物を同定するためには、標準的な生理学的、薬理学的及び生化学的方法を利用できる。
このようなアッセイには、例えば、結合アッセイ、放射能組込みアッセイ、蛍光偏光アッセイ、蛍光共鳴エネルギー移動(fluorescene resonance energy transfer)(FRET)をベースにしたアッセイ(概略的には、Glickmanらの論文、J.Biomolecular Screening,7 No.1 3-10(2002年)参照のこと)、及び各種の細胞をベースにしたアッセイなどの生物化学的アッセイが含まれる。
本明細書では、プロテインキナーゼ活性によって介在される若しくは影響される疾患又は障害、或いはプロテインキナーゼの活性により介在される若しくは影響される疾患又は障害の1つ以上の症状を治療、予防又は改善するために、開示される化合物及び組成物、或いはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグを使用する方法も提供される(Krause及びVan Ettenの論文、N Engl J Med(2005)353(2):172-187;Blume-Jensen及びHunterの論文、Nature(2001)411(17):355-365;及びPlowmanらの論文、DN&P,7:334-339(1994)参照)。上記の説明と密接に関連して、このような疾患又は障害には、限定はされないが、次のものが含まれる。
3) flt-3介在性及び/又はCSF-1R介在性である前記疾患のいずれかを含む、免疫機能不全に関連した炎症性疾患又は障害、免疫不全、免疫調節、自己免疫疾患、組織移植拒絶、移植片対宿主病、創傷治癒、腎臓疾患、多発性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis)(UC)を含む炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis)(SLE)、関節炎、骨関節炎、リウマチ様関節炎、骨粗鬆症、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary disease)(COPD)、並びに
4)ウイルス又は細菌性病原体により媒介される感染性疾患、及びKIT介在性敗血症を含む敗血症。
極めて注目されるキナーゼ、すなわち、1種以上の前記疾患又は障害を仲介するキナーゼには、限定はされないが、次の酵素、すなわち、
1)PDGFRα、PDGFRβ、CSF-1R、Kit及びFlt3を含む、血小板由来増殖因子受容体(platelet derived growth factor receptor)(PDGFR)サブファミリー、
2)VEGFR1(Flt1)、VEGFR2(KDR又はFlk1)及びVEGFR3(Flt4)を含む、血管内皮増殖因子(vascular endothelial growth factor)(VEGF)受容体サブファミリー、
3)インスリン様増殖因子I受容体(insulin-like growth factor I receptor)(IGF-1R)を含むインスリン受容体(insulin receptor)(IR)サブファミリー、
4)Ret、
5)HER(EGFR)サブファミリー、
6)FGFRサブファミリー、
7)HGFR(Met)サブファミリー、
8)Ablタンパク質チロシンサブファミリー、
9)Src、Yes1、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr及びYrkを含むSrcサブファミリー、
10)Frk、Btk、Csk、Abl、Syk、Fes、Fps、Fak、Jak及びAck(及びそれらのそれぞれのサブファミリー)、
11)前立腺由来sterile20、sterile11及びsterile7からなる群から選択されるキナーゼ、
12)camキナーゼサブファミリー(カルモジュリン調節性キナーゼ及び関連キナーゼ)、
13)AGCサブファミリー、及び
14)CMGCサブファミリー(cdk、mapキナーゼ、グリコーゲンシンテターゼキナーゼ及びclk)が含まれる。
さらに、当業者は、本明細書中で提供される化合物、異性体、プロドラッグ及び医薬として許容し得る誘導体は、これらの化合物を含有する医薬組成物及び製剤を含め、前記の状態及び疾患を治療するための多様な併用療法で使用できることを理解するであろう。したがって、本明細書では、本明細書中で提供される化合物、異性体、プロドラッグ及び医薬として許容し得る誘導体を、本明細書に記載の疾患/状態を治療するためのその他の活性医薬と組み合わせて使用することも意図される。
本明細書中で提供される化合物又は組成物或いはそれらの医薬として許容し得る誘導体は、1種以上の前記薬剤と同時に、又は前記薬剤に先立って、又は前記薬剤の後に投与できる。
それを必要とする対象に本明細書で開示される化合物又は組成物の1種或いはその医薬として許容し得るその誘導体を、1種以上の抗癌剤と共に投与することを含む、癌及び関連する疾患及び障害の症状又は付随する合併症の開始を治療又は予防する併用療法も提供される。
本明細書中で提供する合成例の出発原料は、商業的供給源から又は文献法によって入手可能である(例えば、Marchの著作、Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,(1992)4th Ed.;Wiley Interscience,New York)。すべての商業的に入手可能な化合物は、特記しない限り、さらなる精製なしに使用した。指摘した場合には、すべての実験でCDCl3(99.8%D、Cambridge Isotope Laboratories)を使用した。プロトン(1H)核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance 300MHz NMR分光計で記録した。重要なピークを、典型的には、プロトン数及び多重度(s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br s、ブロードな一重線)を含め、表にした。ケミカルシフトは、テトラメチルシランに対するppm(δ)として記録する。低分解能質量スペクトル(MS)は、逆相条件(アセトニトリル/水、0.05%酢酸)を使用する島津HPLC/MS装置で記録するエレクトロスプレーイオン化(ESI)質量スペクトルとして得られた。HPLCは、VarianのHPLC装置及びカラムを使用して実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、メルクシリカゲル60(230〜400メッシュ)を使用し、標準的なプロトコールに従って実施した(Stillらの論文、(1978)J.Org.Chem.43:2923)。
当業者は、以下で述べる方法において、中間化合物の官能基を、適切な保護基で保護する必要がある場合もあることを認識するであろう。このような官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル(例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが含まれる。アミノ、アミジノ及びグアニジノに適した保護基には、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。メルカプトに適した保護基には、-C(O)-R(ここで、Rは、アルキル、アリール又はアラルキルである)、p-メトキシベンジル、トリチルなどが含まれる。カルボン酸に適した保護基には、アルキル、アリール又はアラルキルエステルが含まれる。
当業者は、各スキームの反応条件の下で、各置換基に対してどの選択が可能であるかを容易に確かめることができるであろう。さらに、置換基は、これまで本明細書中で示したような要素から選択され、当業者に周知のスキームにより出発原料、中間体、及び/又は最終生成物に結合できる。
式(I)の化合物は、別に言及しない限り、一般に以下のスキーム中に描いたように調製することができ、各種置換基R1〜R3、X、Z1、Z2、Z3及びR4は、要旨の部で定義した通りである。
各種態様を、以下の合成スキーム及び合成例によりさらに説明するが、それらを、いかなる意味でも限定するものと解釈してはならない。示したデータを生み出すための実験手順については、以下で詳細に考察する。本明細書中のすべての製剤に関して、多回投与は、当技術分野で周知であるように比例的に配合できる。コーティング、層及びカプセル化は、これらの目的に関して一般的である装置を使用する通常の方法で行われる。
下記で示す2種のベンゾチアゾール異性体(2-アミノ-ベンゾチアゾール-4-オール及び2-アミノ-ベンゾチアゾール-6-オール)は、商業的に入手可能である。
イミダゾベンゾチアゾール環のベンゾ部分の置換基の炭素鎖長は、ベンゾチアゾール形成工程(スキーム5)で適切な4-アミノフェニルカルボン酸を使用することによって調節できる。2'-ブロモ-4-ニトロアセトフェノンとの2番目の環化工程(スキーム6)、ニトロ基の還元(スキーム7)及びアミド又は尿素を形成するためのカップリング(スキーム8)の後に、生じた中間体を、アミンと反応させて下記に示すようなアミド類似体を生じさせることができ、次いで、それらのアミド類似体をアミン類似体に還元できる。
前述の詳細な説明及び付随例は、単に例示的なものであり、主題の範囲に関する限定と解釈されるべきでないと解される。開示された態様に対する種々の変更及び修正は、当業者にとって明らかである。限定はされないが、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤及び/又は本明細書中で提供される使用方法に関するものを含め、このような変更及び修正は、それらの精神及び範囲から逸脱することなしになし得る。本明細書中で参照される米国特許及び刊行物は、参照により組み込まれる。
A.中間体2-(4-ニトロフェニル)イミダゾ[2,1b][1,3]ベンゾチアゾールを調製するために、2-アミノベンゾチアゾール(751mg、5mmol)及び2-ブロモ-4'-ニトロアセトフェノン(1.22g、5mmol)をエタノールに溶解し、一夜加熱還流した。次いで、溶液を室温で24時間冷却した。沈殿を、濾過によって捕集し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥した。
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-[4-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-尿素; LC-MS (ESI) 450 (M+H)+; [化合物A2]
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-[4-(7-メチル-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-尿素; LC-MS (ESI) 445 (M+H)+; [化合物A3]
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-[4-(7-ヒドロキシ-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-尿素; 1H NMR (CDCl3) 10.0 (s, 1H); 9.6 (s, 1H); 8.9 (s, 1H); 8.6 (s, 1H); 7.9 (m, 3H); 7.6 (m, 2H); 7.4 (s, 1H); 6.7 (s, 1H); 1.4 (s, 9H);及び[化合物A4]
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-[4-(7-メトキシ-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-尿素; 1H NMR (メタノール-d4) 8.3 (s, 1H); 7.8 (d, 3H); 7.5 (m, 4H); 7.2 (d, 1H); 6.4 (s, 1H); 3.8 (s, 3H); 1.4 (s, 9H). [化合物A5]
A.中間体6-モルホリン-4-イル-ベンゾチアゾール-2-アミンの調製:
4-N-モルホリノアニリン(1.78g、10mmol)の酢酸(20mL)溶液にNH4SCN(2.28g、30mmol)を少量ずつ数回で添加した。混合物を30分間撹拌した後、混合物に臭素/酢酸溶液(1.6g/5mL)を添加し、室温で一夜撹拌した。次いで、混合物を90℃で30分間加熱し、次いで、冷却し、飽和NaHCO3で中和し、次いでCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機相を、MgSO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留物に30mLの10%HClを添加し、飽和NaHCO3で中和し、褐色固体を得た(1.541g、66%)。
A.中間体2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-オールを、わずかに修正したLau及びGompfによる文献法(J.Org.Chem.1970,35,4103-4108)により調製した。チオ尿素(7.6g、0.10モル)の200mLのエタノールと9mLの濃塩酸との混合物溶液に、撹拌しながら、1,4-ベンゾキノン(21.6g、0.20mol)の熱エタノール(400mL)溶液を添加した。反応物を室温で24時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残留物を熱アセトニトリルと共に磨り潰し、生じた固体を、濾過、乾燥した。
H.塩酸N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-N'-{4-[5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル]フェニル}尿素、すなわち、式中のR1が三環式環の5位に置換されている一般式(I)を有する化合物は、ステップAで2-アミノ-ベンゾチアゾール-4-オールと2-ブロモ-4'-ニトロアセトフェノンとの環化生成物を使用すること以外は、ステップA〜Fに記載の方法で調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.6 (br, 1H), 9.78 (br, 1H), 9.56 (br, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.79 (t, 2H), 3.87 (m, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 1.30 (s, 9H); LC-MS: ESI 561 (M+H)+. [化合物B11]
実施例3のBからの中間体2-(4-ニトロフェニル)イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-7-オール(2.24g、7.2mmol)のエタノール(40mL)懸濁液に、SnCl2・H2O(7.90g、35mmol)を添加し、加熱還流した。反応混合物に濃HClを添加すると、徐々に沈殿物が生成した。反応混合物を20時間加熱還流し、次いで室温まで放冷した。溶液を、氷に注ぎ、10%NaOHで中和し、ほぼpH6に調整した。有機相を酢酸エチルで3回(80mL×3)抽出した。抽出物を、MgSO4で乾燥し、濃縮して黄色固体を得た(1.621g、80%)。
実施例3のBからの中間体2-(4-ニトロフェニル)イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-7-オール(1.00g、3.2mmol)のDMF(15mL)懸濁液に、炭酸カリウム(1.38g、10mmol)及び(2-クロロ-エチル)ジエチルアミン塩酸塩(0.826g、4.8mmol)を添加し、80℃で一夜加熱した。反応の完結はLC-MSで確認した。この混合物に、80mLの水を添加し、濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄して最初の中間体を黄色固体として得た。この黄色固体中間体をフラスコに移し、塩化アンモニウム(0.513g、9.6mmol)及び80%エタノール(30mL)を添加し、混合物を100℃で加熱還流し、この時点で鉄粉(1.787g、32mmol)を添加し、混合物を100℃で3時間還流を継続した。反応の完結はLC-MSで確認した。混合物にエタノール(30mL)を添加し、加熱した。沈殿物を濾過し、熱エタノールで洗浄した。溶液に飽和NaHCO3を添加し、有機層をCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮して次の中間体を固体として得た(1.089g)。この2番目の中間体(1.08g、2.8mmol)のトルエン(20mL)懸濁液に5-tert-ブチルイソオキサゾール3-イソシアネート(0.605g、3.64mmol)を添加し、反応物を120℃で一夜加熱した。メタノールを含むCH2Cl2及び水で反応を止め、飽和NaHCO3で約pH8まで塩基性とした。水層をCH2Cl2で2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濃縮して最終生成物[化合物B2]を得た。残留物を、分取HPLC(0.05%のAcOHを含む35%〜65%CH3CN/H2Oで溶離するC18カラム)で精製した。適切な分画を合わせ、アセトニトリルを除去し、CH2Cl2で抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮して白色固体(0.894g)を得た。
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-{4-[7-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素塩酸塩; 1H NMR (CDCl3) δ 9.3 (br, 1H), 8.9 (br, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.82 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.53 (t, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). [化合物B3]
1H NMR (CDCl3) δ 9.3 (br, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.75 (br, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.65 (br, 4H), 2.5 (br, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.37 (s, 9H). [化合物B4]
A.実施例3でのフェノール性尿素(0.125g、0.3mmol)を無水DMF(3mL)に溶解したこと以外は実施例3と同様の方法で標題化合物を調製した。この溶液に、炭酸カリウム(0.082g、0.6mmol)及びBoc-L-バリンN-ヒドロキシコハク酸イミド(0.6mmol)を添加した。溶液を、室温で一夜撹拌し、次いで、濃縮乾固した。HPLCを使用して生じた固体を精製し、適切な分画を捕集した。これらの分画を濃縮乾固し、生じた固体をメタノールに溶解し、該溶液を4M HCl/ジオキサン(2mL)で処理した。質量分光法で調べてBoc保護基の開裂が完結したら、溶液を濃縮乾固した。固体を最少量のメタノールに再溶解し、エチルエーテルを添加して塩酸塩を沈殿させた。NMR (DMSO-d6) 8.2 (s, 1H); 7.8 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.6 (d, 2H); 7.5 (s, 2H); 7.4 (s, 1H); 7.2 (d, 2H); 6.6 (s, 1H); 6.3 (s, 1H); 4.2 (s, 1H); 2.2 (m, 1H); 1.3 (s, 9H); 1.0 (m, 6H). LC-MS: ESI 582 (M+H)+.
A.そのステップCで、2-ジエチルアミノ-エタノールを3-モルホリノ-4-イル-プロパン-1-オールに替えたこと以外は実施例4のA〜Dに記載の方法で標題化合物を調製した。1H NMR (CDCl3) δ 9.35 (br, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.74 (t, 4H), 2.53 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), LC-MS: ESI 575 (M+H)+.
A.中間体7-(3-クロロ-プロポキシ)-2-(4-ニトロ-フェニル)-イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾールを調製するために、実施例3Bからの中間体(0.500g、1.6mmol)をDMFに懸濁し、該懸濁液に炭酸カリウム(0.221g、1.6mmol)及び1-ブロモ-4-クロロプロパン(0.756g、4.8mmol)を添加した。次いで、懸濁液を80℃で一夜加熱した。混合物を濃縮乾固し、粗生成物を、シリカゲルを用い、1:1のエタノール/ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した(0.440g、85%)。
E.そのステップBで適切な第2級アミンを使用したこと以外はステップA〜Dに記載の方法で次の化合物を調製した。
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-(4-{7-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシ]-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル}-フェニル)-尿素; 1H NMR (メタノール-d4) 8 (s, 1H); 7.7 (d, 2H); 7.6 (d, 1H); 7.5 (d, 2H); 6.9 (m, 1H); 6.4 (s, 1H); 3.9 (m, 1H); 3.3 (s, 3H); 2.5 (m, 8H); 2.3 (s, 3H); 1.8 (m, 2H); 1.3 (s, 9H); [化合物B9]
A.中間体(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)酢酸を調製するために、臭素(2.3mL)の酢酸(10mL)溶液を、(4-アミノフェニル)酢酸(7.00g、46.3mmol)とNH4SCN(7.00g、92mmol)との90%酢酸(100mL)溶液に0℃で30分に渡って滴加した。滴加を完了した後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に、水(300mL)を、続いて炭酸ナトリウムをpH5まで添加した。生じた黄色沈殿物を、濾過により捕集し、水及びエーテルで洗浄し、P2O5と共に真空下で乾燥して、黄色固体として生成物を得た。収量:7.89g(82%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H), 7.40 (br, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.50 (s, 2H); LC-MS: ESI 209 (M+H)+.
A.実施例8からの2-{2-[4-({[(5-tert-ブチルイソオキサゾール3-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-7-イル}酢酸エチル(2.00g、3.86mmol)のTHF(30mL)懸濁液に、水酸化リチウム一水和物(0.966g、23mmol)及び15mLの水を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。THFを蒸発させた後、水性混合物を10%HCl溶液でpH6まで酸性化した。形成された白色固体を、濾過により捕集し、水及びエーテルで洗浄し、P2D5と共に真空下で乾燥して、白色固体として生成物を得た(1.815g、96%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.4 (br, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.30 (s, 9H); LC-MS: ESI 490 (M+H)+.
A.中間体3-(2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)プロパン酸を調製するために、3-(4-アミノフェニル)プロパン酸(10.00g、60.5mmol)とNH4SCN(9.21g、121mmol)との酢酸(120mL)溶液に、臭素(3mL)の酢酸(10mL)溶液を0℃で30分に渡って滴加した。滴加が完結した後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に、水(300mL)を、続いてpH5まで炭酸ナトリウムを添加した。生じた黄色沈殿物を、濾過により捕集し、水及びエーテルで洗浄し、P2O5と共に真空下で乾燥した。収量:13.425g(99%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.11 (br, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (br, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 2.82 (t, 2H), 2.5 (t, 2H, 溶媒と重複); LC-MS: ESI 223 (M+H)+.
A.中間体2-(4-ニトロ-フェニル)ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-カルボン酸エチルエステルを調製するために、2-アミノベンゾチアゾール-6-カルボン酸エチルエステル及び2-ブロモ-4'-ニトロアセトフェノンを2-メトキシエタノール中で混合し、40℃で24時間撹拌した。中間体の形成はLCMSで確認した。反応物を、さらに140℃で18時間加熱し、濾過し、エタノールで洗浄し、高真空下で乾燥して、黄色固体を得た。
D.ステップCからの中間体は、実施例10Fに記載するような塩基による加水分解を受けカルボン酸を生じた。
[化合物C27]
A.実施例10Fからの3-{2-[4-({[(5-tert-ブチルイソオキサゾール3-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-7-イル}プロパン酸(0.310g、0.61mmol)のDMF(8mL)溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.173g、0.9mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.122g、0.9モル)を室温で添加した。1時間撹拌した後、1-エチルピペラジン(0.5mL)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。60mLの水で反応を止め、沈殿物を、濾過により捕集し、水及びエーテルで洗浄し、P2O5と共に真空下で乾燥して、白色固体として生成物を得た(0.174g、48%)。1H NMR (CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.49 (m, 6H, 溶媒と重複), 2.89 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.30 (s, 9H), 0.97 (t, 3H); LC-MS: ESI 600 (M+H)+.
実施例12AからのN-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-N'-(4-{7-[3-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル}フェニル)尿素(0.17g、0.28mmol)のTHF(10mL)懸濁液に、2.0M BH3/Me2S-THF溶液(1mL)を室温で添加した。混合物を4時間加熱還流した。10%HCl溶液を滴加して反応を止め、室温で15分間撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3溶液で塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを用い、30〜100%へキサン/酢酸エチルのグラジエント、続いて0〜20%メタノール/酢酸エチルのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な分画を捕集し、合わせて濃縮して、遊離塩基、N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-N'-(4-{7-[3-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)プロピル]イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル}フェニル)尿素を得た。遊離塩基をジクロロメタン(約1mL)とメタノール(数滴)中に溶解した。この溶液に1.0M HCl/エーテル溶液(1.3当量)を滴加し、沈殿物を形成した。溶媒を蒸発させた後、残留物を、エーテル中に受け入れ、濾過し、エーテルで洗浄して、白色固体として生成物を得た(0.011g、6%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.6 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.50 (4H, 溶媒と重複), 3.22 (m, 6H), 2.75 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.24 (t, 3H); LC-MS: ESI 586 (M+H)+.
A.実施例12CからのN-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-N'-{4-[7-(3-モルホリノ-4-イル-3-オキソ-プロピル)イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル]フェニル}尿素(0.38g、0.66mmol)のTHF(10mL)懸濁液に、2.0M BH3/Me2S-THF溶液(1.5mL)を室温で滴下した。反応混合物を一夜加熱還流した。混合物に10%HCl溶液を添加して過剰のBH3/Me2Sを破壊し、CH2Cl2で反応を止め、飽和NaHCO3溶液で中和した。有機層を、MgSO4で乾燥し、濃縮して2種の化合物、すなわち、メチル-{4-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-アミンと4-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニルアミンとの混合物を得た。
3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-1-メチル-1-{4-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素塩酸塩; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (br, 1H), 9.31 (br, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.76 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.09 (m, 4H), 2.77 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.28 (s, 9H); 及び1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-{4-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素塩酸塩; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.4 (br, 1H), 9.64 (br, 1H), 9.1 (br, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.91 (d及びs, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.73 (m, 6H), 3.09 (m, 4H), 2.78 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
実施例12CからのN-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-N'-{4-[7-(3-オキソ-3-ピペリジン-1-イル-プロピル)イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル]フェニル}尿素(0.36g、0.63モル)のTHF(10mL)懸濁液に、1.0M BH3/THF溶液(10mL)を室温で添加した。混合物を一夜加熱還流したが、LC-MSによれば反応は完結していなかった。それゆえ、さらに5.0mLの1.0M BH3/THF溶液を添加して8時間加熱還流した。10%HCl溶液を滴加して反応を止め、室温で20分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液で塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを用い、0〜10%メタノール/ジクロロメタンのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な分画を捕集し、合わせて濃縮して、遊離塩基、N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-N'-{4-[7-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル]フェニル}尿素を得た(0.182g)。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.75 (m, 8H), 2.05 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.30 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 180.55, 158.75, 151.65, 146.97, 146.42, 138.99, 138.38, 130.52, 129.59, 128.77, 127.27, 125.58, 124.70, 119.05, 113.37, 108.58, 92.81, 65.28, 57.96, 32.90, 28.72, 24.93, 22.55, 20.24, 15.53; LC-MS: ESI 557 (M+H)+.
A.中間体[2-(4-ニトロ-フェニル)-イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-7-イル]-酢酸メチルの調製:実施例8Cからの[2-(4-ニトロ-フェニル)-イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-7-イル]-酢酸メチル(4.51g、12.28mmol)のTHF(60mL)懸濁液に、LiOH・H2O(2.727g、65mmol)及び水(30mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。THFを除去した後、水相を10%HCl溶液でpH6まで酸性とした。黄色固体を、磨り潰して捕集し、水で洗浄し、P2O5と共に高真空下で乾燥した(4.249g、98%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 8.88 (s及びd, 2H), 7.43 (d, 1H), 3.56 (s, 2H).
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール3-イル)-3-{4-[7-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素塩酸塩: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.0 (br, 1H), 9.68 (s,1H), 9.24 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.96 (d及びs, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.77 (m, 5H), 1.45 (m, 1H), 1.30 (s, 9H); LC-MS: ESI 544 (M+H)+. [化合物D6]
A.3-{2-[4-({[(5-tert-ブチルイソオキサゾール3-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-7-イル}プロパン酸(0.504g、1mmol)のCH2Cl2懸濁液に、1.0Mオキサリルクロリド/CH2Cl2溶液(2mL)、続いて、数滴のDMFを添加した。それを室温で2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物にCH2Cl2及びモルホリン(2mL)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。水及びCH2Cl2で反応を止め、飽和NaHCO3溶液で塩基性とし、CH2Cl2で3回抽出した。抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、溶離液として0〜10%MeOH/EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体として生成物を得た(0.126g)。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.61 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.44 (m, 8H), 2.94 (m, 2H), 2.70 (m, 2H).
A.ベンゾ[d]イソオキサゾール3-イル-酢酸(0.260g、1.47mmol)を10mLの無水DMFに溶解した。この溶液に、HOBt(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、0.238g、1.76mmol)及びEDCl(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩、0.338g、1.76mmol)を添加した。20分後、トリエチルアミン(0.354g、0.487mL、3.5mmol)を添加し、続いて実施例3Dからのアミン中間体(0.394g、1.50mmol)を添加し、反応物を室温で一夜撹拌したままにした。次いで、溶液を食塩水中に注ぎ、酢酸エチル次いでCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濃縮して固体とした。これを、0.1%トリエチルアミンを含む0〜10%メタノール/CH2Cl2のグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した。適切な分画を捕集し、濃縮した。固体は、メタノール、CH2Cl2、酢酸エチルから再結晶された。生じた固体を、濾過により捕集し、メタノール-CH2Cl2に溶解した。
2-メチル-4-トリフルオロメチル-チアゾール-5-カルボン酸{4-[7-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-アミド; 1H NMR (CDCl3) 7.8 (m, 3H); 7.6 (m, 2H); 7.4 (d, 1H); 6.9 (d, 1H); 4.3 (m, 2H); 3.8 (m, 2H); 3.1 (m, 2H); 2.9 (m, 2H);及び[化合物E3]
A.7-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-2-(4-アミノ-フェニル)イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール及び適切に置換されたイソシアネートを使用し、実施例3Eに記載したのと類似の方法及び試薬を使用して、標題化合物及びこのセクションAに挙げた化合物を得た。
1-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-{4-[7-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素; 1H NMR (DMSO-d6) 11.3 (s, 1H); 9.4 (s, 1H); 9.2 (s, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.2 (d, 1H); 7.9 (s, 1H); 7.8 (d, 2H); 7.6 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 4.5 (s, 2H); 3.2 (m, 2H); 1.3 (s, 9H); [化合物F2] 1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-{4-[7-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素; 1H NMR (DMSO-d6) 8.5 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 3H); 7.5 (m, 2H); 7.2 (m, 2H); 6.9 (m, 2H); 5.9 (s, 2H); 4.3 (m, 2H); 3.5 (m, 5H); 2.7 (m, 5H); [化合物F3]
小分子とFLT3、KIT、p38、ABL、VEGFR(またKDRも)及びEGFRを含むキナーゼとの間の相互作用に関する結合親和性の測定方法は、参照により本明細書に組み込まれるFabianらの論文(2005)Nature Biotechnology 23(3):329-336に記載されている。広範な部類のプロテインキナーゼのすべてに渡って試験することによって、本明細書中で提供されるキナーゼ阻害薬の特異性も判定される。アッセイの要素には、T7バクテリオファージ粒子及びキナーゼのATP部位に結合する固定化リガンドへの融合物として発現される各種のヒトキナーゼが含まれる。アッセイのために、ファージに提示されたキナーゼ及び固定化されたATP部位リガンドを試験されるべき化合物と組み合わせる。試験化合物がキナーゼに結合する場合、それは固定化されたリガンドと競合し固体支持体への結合を妨げる。試験化合物がキナーゼに結合しない場合、ファージに提示されたタンパク質は、キナーゼと固定化されたリガンドとの間の相互作用を介して固体支持体に自由に結合できる。結果は、固体支持体に拘束された融合タンパク質の量を定量することによって読み取られ、これは、従来からのファージプラークアッセイによって、又は鋳型としてファージゲノムを使用する定量的PCR(qPCR)によって完遂される。試験分子とキナーゼとの間の相互作用の親和性を判定するために、固体支持体に拘束されたファージに提示されたキナーゼの量を、試験化合物濃度の関数として定量する。固体支持体へ拘束されるファージ数を50%まで低減する試験分子の濃度は、キナーゼと試験分子との間の相互作用に関するKdに等しい。典型的には、データを、12種の濃度の試験化合物に関して収集し、得られた結合曲線を非協調結合等温線にあてはめてKdを計算する。
雌性胸腺欠損ヌードマウスにおける十分に確立された皮下性MV4-11腫瘍に対する1、3及び10mg/kgでのインビボ活性を評価するために、代表的な化合物を異種移植マウスモデルで試験した。異種移植片は、10%熱不活化ウシ胎児血清、100単位/mLペニシリンG、100μg/mL硫酸ストレプトマイシン、0.25μg/mLアンホテリシンB、2mMグルタミン、0.075%炭酸水素ナトリウム、及び25μg/mLゲンタミシンで補足されたイスコフ改変ダルベッコ培地中で培養されたMV4-11ヒト白血病細胞から始めた。腫瘍細胞を、95%の空気と5%のCO2からなる加湿雰囲気中に37℃で維持した。細胞を対数増殖期中に採取し、50%マトリゲルマトリックス(BD Biosciences)及び50%PBS中に5×107細胞/mLの濃度で再懸濁した。MV4-11細胞(1×107)を、各試験マウスの右側腹部内に皮下で植え込み、腫瘍の増殖を監視した。12日後、研究の第1日目に、マウスを、各群が、腫瘍の大きさをMV4-11腫瘍の幅×幅×高さの積として計算して126mm3〜221mm3の個々の腫瘍サイズ及び174mm3の群平均腫瘍サイズをもつ10尾のマウスからなる8個の群に配置した。試験化合物を、10mL/kgで投与するために製剤し、1日1回で28日間(qd×28)、経口経管栄養(p.o)によって投与した。それぞれの薬物用量は、体重20g当たり0.2mL(10mL/kg)の量で与え、動物の体重を考慮して調節した。その腫瘍が、予め決めた1000mm3のエンドポイントサイズに到達するか、或いは研究の最終日(59日目)に到達するかの、いずれかが最初に到来した時点で、各動物を屠殺した。各マウスに対するエンドポイント到達時間(TTE)を次式から計算した。すなわち、TTE(日)=[log10(エンドポイント容積mm3)-b]/m、ここで、bは、logに変換された腫瘍増殖データ集合の線形回帰によって得られた直線の切片であり、mは勾配である。処理の結果は、日数で表現して、処理群におけるメディアンエンドポイント到達時間(TTE)の対照群に比較した増加として、又は対照群のメディアンTTEの割合として定義される腫瘍増殖遅延(TGD)から判定した。図1は、インビボ試験から作成されたメディアン腫瘍増殖曲線を示し、本明細書中で提供される代表的化合物が、用量依存性抗腫瘍活性を呈示することを立証している。
癌細胞の生存率及び増殖は、テトラゾリウム塩還元細胞をベースにしたアッセイを使用して評価できる。生存細胞において、この比色アッセイは、テトラゾリウム成分(MTS)の不溶性ホルマザン生成物へのミトコンドリア還元を測定できる。
Claims (19)
- 式(I):
結合bは、単結合又は二重結合であり;
Xは、-S-、-N(R5)-又は-O-であり;
Z1及びZ3は、それぞれ独立に、-N(R5)-、-(CH2)q -又は直接結合であり;
Z2は、-C(O)-又は-C(S)-であり;
mは、1〜2の整数であり;
nは、1〜3の整数であり;
各qは、独立に、1〜4の整数であり;
R0は、水素、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルコキシであり;
各R1は、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルケニル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルケニル、-R6OR7、-R6SR7、-R6S(O)tR8、-R6N(R7)2、-R6-OR9OR7、-R6CN、-R6C(O)R7、-R6C(S)R7、-R6C(NR7)R7、-R6C(O)OR7、-R6C(S)OR7、-R6C(NR7)OR7、-R6C(O)N(R7)2、-R6C(S)N(R7)2、-R6C(NR7)N(R7)2、-R6C(O)N(R7)R9N(R7)2、-R6C(O)SR8、-R6C(S)SR8、-R6C(NR7)SR8、-R6S(O)tOR7、-R6S(O)tN(R7)2、-R6S(O)tN(R7)N(R7)2、-R6S(O)tN(R7)N=C(R7)2、-R6S(O)tN(R7)C(O)R8、-R6S(O)tN(R7)C(O)N(R7)2、-R6S(O)tN(R7)C(NR7)N(R7)2、-R6N(R7)C(O)R8、-R6N(R7)C(O)OR8、-R6N(R7)C(O)SR8、-R6N(R7)C(NR7)SR8、-R6N(R7)C(S)SR8、-R6N(R7)C(O)N(R7)2、-R6N(R7)C(NR7)N(R7)2、-R6N(R7)C(S)N(R7)2、-R6N(R7)S(O)tR8、-R6OC(O)R8、-R6OC(NR7)R8、-R6OC(S)R8、-R6OC(O)OR8、-R6OC(NR7)OR8、-R6OC(S)OR8、-R6OC(O)SR8、-R6OC(O)N(R7)2、-R6OC(NR7)N(R7)2、-R6OC(S)N(R7)2、-R6OR9N(R7)2、-R6SR9N(R7)2、-R6N(R7)R9N(R7)2、-R6C(O)R9C(O)R7、-R6C(O)R9C(S)R7、-R6C(O)R9C(NR7)R7、-R6C(O)R9C(O)OR7、-R6C(O)R9C(S)OR7、-R6C(O)R9C(NR7)OR7、-R6C(O)R9C(O)N(R7)2、-R6C(O)R9C(S)N(R7)2、-R6C(O)R9C(NR7)N(R7)2、-R6C(O)R9C(O)SR8、-R6C(O)R9C(S)SR8、-R6C(O)R9C(NR7)SR8、-R6OR9OR7、-R6C(O)R9N(R7)R9N(R7)2、-R6C(O)R9N(R7)R9OR7及び-R6C(O)N(R7)R9OR7からなる群から独立に選択され;
tは、1又は2であり;
各R2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、任意に置換されたアルキル、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-S(O)tR13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)SR12、又は-N(R12)S(O)tR13から独立に選択され;
R3は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、任意に置換されたアルキル、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-S(O)tR13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)SR12、又は-N(R12)S(O)tR13であり;
R4は、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され;
各R5は、独立に、水素、又は任意に置換されたアルキルであり;
各R6は、独立に、直接結合、任意に置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖、或いは任意に置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖であり;
各R7は、下記の(i)又は(ii)から独立に選択され、
(i)R7は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択されるか、或いは
(ii)2つのR7は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し;
R8は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され;
各R9は、独立に、任意に置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖或いは任意に置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖であり;
各R12は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され;及び
R13は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され;ここで、
「任意に置換されたアルキル」、「任意に置換されたアルケニル」及び「任意に置換されたアルキニル」は、ニトロ、ハロ、アジド、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-ORx、-N(Ry)(Rz)、-SRx、-C(J)Rx、-C(J)ORx、-C(J)N(Ry)(Rz)、-C(J)SRx、-S(O)tRw(ここで、tは1又は2である)、-OC(J)Rx、-OC(J)ORx、-OC(J)N(Ry)(Rz)、-OC(J)SRx、-N(Rx)C(J)Rx、-N(Rx)C(J)ORx、-N(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)、-N(Rx)C(J)SRx、-Si(Rw)3、-N(Rx)S(O)2Rw、-N(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz)、-S(O)2N(Ry)(Rz)、-P(O)(Rv)2、-OP(O)(Rv)2、-C(J)N(Rx)S(O)2Rw、-C(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw、-C(Rx)=N(ORx)、及び-C(Rx)=NN(Ry)(Rz)からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい、それぞれ、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を指し、ここで、
各Rxは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであるか;或いは
Ry及びRzは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し;
各Rwは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各Rvは、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、-ORx又は-N(Ry)(Rz)であり;
Jは、O、NRx又はSである;
「任意に置換されたアリール」、「任意に置換されたシクロアルキル」、「任意に置換されたヘテロアリール」及び「任意に置換されたヘテロシクリル」は、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、アジド、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)SRx、-RuS(O)tRw(ここで、tは1又は2である)、-RuOC(J)Rx、-RuOC(J)ORx、-RuOC(J)N(Ry)(Rz)、-RuOC(J)SRx、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)、-RuN(Rx)C(J)SRx、-RuSi(Rw)3、-RuN(Rx)S(O)2Rw、-RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz)、-RuS(O)2N(Ry)(Rz)、-RuP(O)(Rv)2、-RuOP(O)(Rv)2、-RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw、-RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw、-RuC(Rx)=N(ORx)及び-RuC(Rx)=NN(Ry)(Rz)からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい、それぞれ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基を指し、ここで;
各Ruは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
「任意に置換されたアルコキシ」は、式中のRが任意に置換されたアルキルである、式-ORを有する基を指し;
「任意に置換されたアラルキル」は、式中のRaが任意に置換されたアルキルであり、かつ、Rbが任意に置換されたアリールである、式-RaRbの基を指し;
「任意に置換されたヘテロアラルキル」は、式中のRaが任意に置換されたアルキルであり、かつ、Rfが任意に置換されたヘテロアリールである、式-RaRfの基を指し;
「任意に置換されたシクロアルキルアルキル」は、式中のRaが任意に置換されたアルキルであり、かつ、Rdが任意に置換されたシクロアルキルである、式-RaRdの基を指し;及び
「任意に置換されたヘテロシクリルアルキル」は、式中のRaが任意に置換されたアルキルであり、かつ、Reが任意に置換されたヘテロシクリルである、式-RaReの基を指す。]の化合物又はその医薬として許容し得る塩。 - R4が、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- -Z1Z2Z3-が、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(S)N(R5)-、-C(S)N(R5)-又は-N(R5)C(S)-であり、各R5が、独立に、水素又は任意に置換されたアルキルである、請求項2又は3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 結合bが、二重結合であり、Xが-S-である、請求項4記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 式(II):
X1、X2、X3、X4は、それぞれ独立に、-C(R10)-、-C(R10)2-、-N-、-N(R16)-、-O-及び-S-から選択され(但し、X1、X2、X3、X4のうちヘテロ原子は2つ以下であり、隣接した2つのX1、X2、X3、及びX4が共に-O-又は-S-であることはない);及び
各R10は、水素、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル及び任意に置換されたヘテロアリールから独立に選択され;
各R16は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル及び任意に置換されたヘテロアリールから独立に選択される]で示される請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。 - R1が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、-R6OR7、-R6SR7、-R6S(O)tR8、-R6N(R7)2、-R6C(O)R7、-R6C(S)R7、-R6C(NR7)R7、-R6C(O)OR7、-R6C(O)N(R7)R9N(R7)2、-R6OC(O)R7、-R6C(NR7)OR7、-R6C(O)N(R7)2、-R6N(R7)C(O)R8、-R6OR9N(R7)2、-R6SR9N(R7)2、-R6N(R7)R9N(R7)2、-R6-OR9OR7、-R6-OR9N(R7)2、-R6C(O)R9N(R7)R9N(R7)2、-R6C(O)R9N(R7)R9OR7及び-R6C(O)N(R7)R9OR7からなる群から独立に選択され、ここで、
tは1又は2であり;
各R6は、独立に、直接結合、任意に置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖、或いは任意に置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖であり;
各R7は、下記の(i)又は(ii)から独立に選択され、
(i)R7は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択されるか、或いは
(ii)2つのR7は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し;
R8は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から独立に選択され;及び
各R9は、独立に、任意に置換された直鎖又は分枝のアルキレン鎖或いは任意に置換された直鎖又は分枝のアルケニレン鎖である、請求項6記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。 - 式(IV):
Kは、-(CH2)q-、-C(O)-、-(CH2)qO-、-(CH2)qO(CH2)q-、-(CH2)qC(O)-、-(CH2)qC(O)NH(CH2)q-、-C(O)NH(CH2)q-、-O(CH2)q-、-OC(O)-、-OC(O)(CH2)q-又は直接結合であり;
X1は、-C(R10)-又は-N-であり;
X2は、-O-又は-S-であり;
Yは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R14)-、-C(H)R15-又は-C(O)-であり;
qは、1〜4の整数であり;
pは、0〜2の整数であり;
R10は、水素、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル又は任意に置換されたアリールから独立に選択され;
R14は、独立に、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、S(O)tR13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、又は-C(O)SR12であり;
R15は、独立に、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-S(O)tR13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)SR12、又は-N(R12)S(O)tR13であり;
tは1又は2である]で示される請求項7記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。 - X1が-N-であり、X2が-O-である、請求項8記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 化合物が、下記からなる群から選択される化合物である、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
3-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イル)-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-プロピオンアミド;
3-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イル)-N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-プロピオンアミド;
3-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イル)-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-プロピオンアミド;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-{4-[7-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-{7-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル}-フェニル)-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-{4-[7-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-{4-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-{7-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシ]-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル}-フェニル)-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-{7-[3-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシ]-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル}-フェニル)-尿素;
N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N'-(4-{7-[3-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)プロピル]イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル}フェニル)尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-{4-[7-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロピル)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素;
3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-1-メチル-1-{4-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-{4-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素;
N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N'-{4-[7-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル]フェニル}尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-[4-(7-モルホリン-4-イル-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-尿素;
N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N'-{4-[7-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル]フェニル}尿素;
N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N'-{4-[5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル]フェニル}尿素;
2-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イル)-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アセトアミド;
2-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イル)-N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アセトアミド;
2-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イル)-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アセトアミド;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-{7-[2-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル}-フェニル)-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-[4-(7-モルホリン-4-イルメチル-イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル)-フェニル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-{4-[7-(4-エチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-[4-(7-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-{4-[7-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-{4-[7-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-{4-[7-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-{7-[2-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル}フェニル)-尿素;
N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N'-{4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル]フェニル}尿素;
2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド;
2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-カルボン酸 (2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミド;
2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-カルボン酸 (2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド;
2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-カルボン酸 (2-ジエチルアミノ-エチル)-アミド;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-{4-[7-(4-エチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-{4-[7-(ピペラジン-1-カルボニル)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素;及び
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-{4-[7-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素。 - 化合物が、下記からなる群から選択される化合物である、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-[4-(7-ヒドロキシ-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-[4-(7-メトキシ-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-{4-[7-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-尿素;
{2-[4-({[(5-tert-ブチルイソオキサゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-7-イル}酢酸エチル;
3-{2-[4-({[(5-tert-ブチルイソオキサゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-7-イル}酢酸;
ピロリジン-2-カルボン酸 2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イルエステル;
3-{2-[4-({[(5-tert-ブチルイソオキサゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-7-イル}プロパン酸エチル;
3-{2-[4-({[(5-tert-ブチルイソオキサゾール-3-イル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-7-イル}プロパン酸;
3-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イル)-N,N-ジエチル-プロピオンアミド;
2-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イル)-N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-アセトアミド;
3-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イル)-N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-プロピオンアミド;
2-アミノ-3-メチル-酪酸 2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-イルエステル;
2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-カルボン酸エチルエステル;
2-{4-[3-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-ウレイド]-フェニル}-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-7-カルボン酸;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-[4-(7-メチル-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-尿素;
1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-3-[4-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル)-フェニル]-尿素;
2-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-N-{4-[7-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-アセトアミド;
2-メチル-4-トリフルオロメチル-チアゾール-5-カルボン酸 {4-[7-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-アミド;
2-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 {4-[7-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-アミド;及び
モルホリン-4-カルボン酸{4-[7-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロピル)-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]-フェニル}-アミド。 - 化合物が、N-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N'-{4-[7-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル]フェニル}尿素である、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 有効量の請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤を含有する医薬組成物。
- 組成物が、化学療法剤、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤及び免疫抑制剤から選択される第2の治療剤をさらに含有する、請求項15記載の組成物。
- 組成物が、急性骨髄性白血病治療剤である、請求項15記載の組成物。
- 組成物が、自己免疫疾患又は炎症性疾患の治療剤である、請求項15記載の組成物。
- 自己免疫疾患がリウマチ様関節炎、狼瘡、多発性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病、及び全身性狼瘡から選択され、並びに、炎症性疾患が潰瘍性大腸炎、アレルギー性鼻炎、喘息及び慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項18記載の組成物。
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