KR20200013683A - 오피오이드에 의한 통증 치료 개선용 ｆｌｔ3 저해제 - Google Patents

오피오이드에 의한 통증 치료 개선용 ｆｌｔ3 저해제 Download PDF

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morphine
inhibitor
pain
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장 발미에르
시릴 리바트
피에르 소코로프
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인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔)
비오돌 쎄라퓨틱스
유니베르시테 드 몽펠리에
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Abstract

본 발명의 발명자들은 모르핀 진통작용 성능, 모르핀 통각상실증에 대한 내성 및 모르핀-유도성 기계적 통증과민증에 대한 FLT3 저해제의 효과를 평가했다. FLT3 저해제를 모르핀과 함께 투여시, 진통 효과의 양은 모르핀 단독으로 제공하는 것보다 더 컸다. 모르핀의 반복적 투여는 대조군 동물에서의 MPE의 백분율 감소로 알 수 있는 바와 같이 모르핀-유도성 통각상실증에서 점진적 감소를 유도했다. FLT3 저해제를 이용한 경막내 예비치료는 모르핀 통각상실증 감소를 저감시켰다. FLT3 저해제의 투여는 모르핀-유도성 통증과민증 및 모르핀-폭로성 잠재 통증 감작의 발생을 모두 완전히 방지했다. 따라서, 본 발명은 오피오이드의 진통 효과에 대한 그의 효능을 증가시킴으로써, 오피오이드 투여량을 감소시키는 반면, 치료가 필요한 통증을 앓는 대상체에서의 오피오이드 효능은 유지하는 FLT3 저해제에 관한 것이다.

Description

오피오이드에 의한 통증 치료 개선용 ＦＬＴ3 저해제
본 발명은 통증 치료에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 오피오이드(opioid)의 효능을 개선하고, 통증을 앓는 대상체에서 그들의 부작용을 예방 및 치료하기 위해 사용되는 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
만성 통증 치료 관리에서 최근 진보가 이루어졌음에도, 급성 및 만성 통증 관리에 있어 오피오이드는 여전히 발군의 치료제이다. 그런 약물치료 처방은 과거 수십년간 이미 보편적인 것으로 되어 있어, 미국에서는 성인의 3%를 초과하여 만성 비-암 통증에 대해 장기간 오피오이드 치료요법을 수용하고 있다(Boudreau 등의 문헌, 2009). 오피오이드는 중간 내지 중증 통증 치료에 있어 가장 강력한 진통제이다. 모르핀, 부프레노르핀, 펜타닐, 옥시코돈 및 메타돈은 급성 및 만성 통증을 앓는 환자에서 사용되는 대표적인 약제이다. 일부 증상에서, 예를 들어 불치병 환자에서, 오피오이드 진통제의 강하고 반복적인 투여가 필요하다. 그러나, 그러한 사용은 바람직하지 않은 부작용, 예를 들어 변비, 오심, 구토, 진정 및 호흡 억제로 인해 심각하게 제한되며, 남용, 중독 뿐 아니라 많은 오피오이드-관련 사망의 위험이 있다(Kuehn 의 문헌, 2009). 가장 중요한 점은, 오피오이드의 급성 또는 만성 투여가 또한 그의 진통 효과에 대한 내성을 제공할 수 있어, 오피오이드의 투여량 증가를 필요로 하게 되며, 상기 언급된 부작용 악화 및 오피오이드-유도성 통증과민증(OIH)으로 언급되는 통증과민증 및 잠재 통증 감작을 유도하여(Rivat 등의 문헌, 2002, 2007), 오피오이드 투여량의 증가로도 통증을 극복할 수 없게 해 환자에게는 그의 통증에 대한 적합한 치료 없이 그의 삶의 질의 상당한 저하를 제공하게 된다.
따라서, 상기 기재된 오피오이드의 부작용을 피하거나 또는 제한하고, 만성 통증의 장기적 치료시 오피오이드의 효능을 유지할 신규한 전략이 필요하다.
문헌 WO2011/083124에서는 신경성 동통의 치료 또는 예방에서의 FLT3 수용체 길항제의 용도를 기재하는데, 상기 FLT3 수용체 길항제는 소형 유기 분자이며, FLT3 또는 FL에 대한 항체 및/또는 압타머이고, FL 및 FLT3 사이의 상호작용의 저해제이거나, 또는 안티센스 RNA 또는 DNA 분자, 소형 저해성 RNA들(siRNAs), 짧은 헤어핀 RNA 및 리보자임으로 이루어진 군으로부터 선택되는 FLT3 발현의 저해제이다.
최근, 소정의 FLT3 수용체 길항제가 WO 2016/016370 에 기재되었는데, 이는 FLT3 및 FL 사이의 상호작용을 저해한다.
발명의 개요:
본 발명은 통증을 치료하는 오피오이드 효능을 유지하면서도 오피오이드의 투여량을 줄임으로써 그의 부작용을 제한하기 위해 사용될 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 오피오이드를 이용한 치료 후 발생하는 내성 또는 돌발적 통증과민증을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 화합물에 관한 것이다. 그러한 화합물들은 치료에 적절한 투여량에서의 수용체 타이로신 키나아제 FLT3(Fms-유사 타이로신 키나아제 3)의 저해제들이다.
발명의 상세한 설명:
정의
Figure pct00001
유효량: 통증에 대한 효과를 제공하는 약제학적 화합물의 양;
Figure pct00002
본원에 사용된, 용어 "동시 투여"는 동일 경로로 동시에 또는 실질적으로 동시에 두가지 활성 성분의 투여를 지칭한다. 용어 "분리 투여"는 상이한 경로로 동시에 또는 실질적으로 동시에 두가지 활성 성분의 투여를 지칭한다. "순차 투여"는 상이한 시점에 두가지 활성 성분의 투여를 지칭하며, 투여 경로는 동일이거나 또는 상이할 수 있다. 두가지 활성 성분이 동시에 투여되는 경우에만 두가지 활성 성분이 혼합물로 제형화된다. 그들은 타 투여 계획 또는 요법에 대해 따로 제형화된다. 모든 상기 유형의 투여에 있어서, 특히 순환 동안 또는 특별한 요법에 따라 반복될 수 있다.
Figure pct00003
본원에 사용된, 용어 "환자가 오피오이드 치료를 사전에 받은 바 없음"은 치료가 필요한 현재의 통증에 대해서는 오피오이드가 환자에 투여되지 않았음을 의미한다. 이는 환자가 과거에 오피오이드 치료를 전혀 받은 적 없음을 의미하지는 않는다.
본 발명의 발명자들은 오피오이드 진통작용에 대한 내성 및 오피오이드-유도성 기계적 통증과민증 상에서 매우 특이적인 FLT3 불활성화를 위한 두가지 방법, 즉 Flt3-표적화 소형-간섭 RNA(siRNA) 및 Flt3 유전자 결실에 의한 Flt3 유전자 발현의 저해의 효과를 평가했다. 오피오이드, 예를 들어 모르핀 또는 부프레노르핀의 반복적 투여는 오피오이드-유도성 통각상실증에서 점진적 감소를 유도했다. Flt3-표적화 siRNA를 이용한 경막내 예비-치료는 부프레노르핀에 대한 내성 발생을 예방한 반면, 스크램블된 siRNA 는 효과가 없었다(실시예 1). 내성의 발생은 장기간 통증과민증 및 잠재 통증 감작 발생과 연관되어 있다. 본 발명의 발명자들은 오피오이드 부프레노르핀으로 치료한 래트에서의 통각수용 임계치에서의 현저한 감소, 즉 기계적 통증과민증 및 부프레노르핀을 이용한 치료 중단 후 통각수용 임계치의 기준값으로의 복구를 관찰한 바 있다. 단일 투여량의 부프레노르핀의 투여는 2 일간 통증과민증, 즉 잠재 감작을 가라앉혔다. Flt3-표적화 siRNA 의 투여는 부프레노르핀-유도성 통증과민증 및 부프레노르핀-폭로성 잠재 통증 감작의 발생을 모두 완전히 막았다(실시예 2). 유사하게, Flt-3 유전자 결실은 모르핀-유도성 기계적 통증과민증의 발생을 막았다(실시예 3). 취합하면, 이들 데이터는 FLT3 불활성화에 의한 오피오이드 진통작용의 강화를 입증한다. 본 발명은 급성 및/또는 만성 통증 관리용으로 오피오이드 진통효과 개선을 위해 FLT3 를 불활성화 또는 저해하는 화합물에 관한 것이다.
따라서, 첫번째 국면에서, 본 발명은 오피오이드의 진통효과를 위해 오피오이드의 효능을 증가시킴으로써, 그것을 필요로 하는 통증을 앓는 대상체에서 오피오이드 효능을 유지하면서도 오피오이드의 투여량을 감소시키는 FLT3 저해제에 관한 것이다.
오피오이드의 상기 효능 증가 및 그로 인한 오피오이드 투여량의 감소는 오피오이드 치료를 사전에 받은 적 없는 환자에 더욱더 특별히 적합하다.
따라서, 본 발명은 제 1 구현예에서, 환자에서 통증 치료에 사용하기 위한 FLT3 저해제 및 오피오이드의 조합물에 관한 것으로, 여기서 환자는 사전에 오피오이드로 치료받은 바 없고, 특히 환자는 치료의 최초 시기 동안 FLT3 저해제로 먼저 치료한 후, 치료의 두번째 시기 동안 오피오이드로 치료받으며, 상기 두 시기는 겹쳐질 수 있다.
제 2 구현예에 따르면, 본 발명은 오피오이드로 사전에 치료받고, 오피오이드-유도성 부작용이 언급된 환자에서의 통증 치료에 사용하기 위한 FLT3 저해제 및 오피오이드의 조합물에 관한 것이다.
제 3 구현예에 따르면, 본 발명은 사전 오피오이드 치료 유효성에서의 비유효성 또는 감소가 언급되거나 또는 오피오이드 내성이 언급된 환자에서의 통증 치료에 사용하기 위한 FLT3 저해제 및 오피오이드의 조합물에 관한 것이다.
제 4 구현예에 따르면, 본 발명은 FLT3 저해제 및 오피오이드를 함유하는 약제학적 조합물에 관한 것이다.
제 5 구현예에 따르면, 본 발명은 통증을 앓는 환자에게 분리 투여하거나, 시간에 따른 분산 투여 또는 동시 투여를 제공하기 위한 FLT3 저해제, 특히 이후에 기재되는 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물, 더욱더 특별하게는 이후 본원에 구체적으로 열거되는 FLT3 저해제 화합물, 더욱더 특별하게는 N-(5-클로로-2-히드록시페닐)-3-(피페리딘-1-일술포닐)벤즈아미드 및 오피오이드를 포함하는 약제학적 조합물에 관한 것이다.
제 6 구현예에 따르면, 본 발명은 하기를 함유하는, 특히 통증 치료를 의도하는 약제학적 키트에 관한 것이다:
(i) FLT3 저해제, 특히 이후 본원에 기재되는 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물, 더욱 특별하게는 이후 본원에 구체적으로 열거되는 FLT3 저해제 화합물, 더욱더 특별하게는 N-(5-클로로-2-히드록시페닐)-3-(피페리딘-1-일술포닐)벤즈아미드를 함유하는 제 1 생약제제, 및
(ii) 오피오이드를 함유하는 제 2 생약제제.
오피오이드의 효능 및 안전성을 개선하는 화합물
본원에 사용된, 용어 "FLT3" 또는 "FLT3 수용체"(Fms-관련 타이로신 키나아제 3)는, CD135, Ly72, Flk-2, Flt-3 또는 B230315G04로도 공지되어 있는데, 호환하여 사용되며, 당업계에서의 그들의 보편적인 의미를 갖고 있다. FLT3 수용체는 임의의 동물종 유래일 수 있으나, 일반적으로 포유류(예를 들어, 인간 및 비인간 영장류) FLT3 수용체, 특히 인간 FLT3 수용체이다. 자연 발생성 인간 Flt3 유전자는 Genbank 접근 번호 NM_004119.2로 제시되는 뉴클레오티드 서열을 갖고, 자연 발생성 인간 FLT3 단백질은 Genbank 접근 번호 NP_004110.2로 제시되는 아미노산 서열을 갖는다. 쥐과동물 뉴클레오티드 및 아미노산 서열도 기재되어 있다(Genbank 접근 번호 NM_010229.2 및 NP_034359.2). 용어 "FL" 또는 "FLT3-리간드" 는 호환하여 사용되며, 당업계에서의 그들의 보편적인 의미를 갖는다. 이들은 FLT3 수용체의 천연 리간드인 사이토카인을 지칭한다. FL 은 임의의 공급원 유래일 수 있으나, 일반적으로 포유류(예를 들어, 인간 및 비-인간 영장류) FL, 특히 인간 FL 이다. 용어 "FLT3 저해제"는, FLT3 수용체와 FL의 결합에 기인한 임의의 다운스트림 생물학적 효과를 포함하는, 대상체에서 FL에 의한 FLT3 수용체의 활성화와 연관된 생물학적 활성을 저해 또는 하향조절하는 임의의 화합물을 말한다. 그러한 FLT3 저해제(예를 들어, 소형 유기 분자, FLT3 에 대한 항체)가 FLT3 수용체의 리간드 결합 부위 또는 그의 일부분을 점유함으로써 작용할 수 있어서, FLT3 수용체가 그의 본래 리간드인 FL에 접근불가하게 만들어, 그의 정상적인 생물학적 활성은 방해받거나 또는 줄어든다. 용어 FLT3 수용체 저해제는 또한 FLT3의 본래 리간드인 FL 과 상호작용할 수 있는 임의의 약제를 포함한다.
특정 구현예에서, FLT3 저해제는 소형 유기 분자이다. 본원에 사용된 용어 "소형 유기 분자" 는 약제학에서 일반적으로 사용되는 유기 분자들에 필적할 크기의 분자를 지칭한다. 상기 용어는 생물학적 거대 분자(예를 들어, 단백질, 핵산 등) 는 배제한다. 일반적으로, 소형 유기 분자량은 약 5000Da 이하, 더욱 바람직하게는 2000Da 이하, 가장 바람직하게는 약 500Da 이하이다. 일반적으로 FLT3 저해제는 문헌(Sternberg 등, 2004) 및 국제 특허출원 WO2002032861, WO2002092599, WO2003035009, WO2003024931, WO2003037347, WO2003057690, WO2003099771, WO2004005281, WO2004016597, WO2004018419, WO2004039782, WO2004043389, WO2004046120, WO2004058749, WO2004058749, WO2003024969, WO2006/138155, WO2007/048088 및 WO2009/095399에 기재되어 있다.
특정 구현예에서, FLT3 저해제는 수용체 타이로신 키나아제(RTKI)의 저해제이다. 본 발명에서 다루는 RTKI의 예시에는 하기의 것이 포함된다: AG1295 및 AG1296; 레스타우르티닙(CEP-701 로도 공지되어 있음, 이전에Cephalon사에 허가된 Kyowa Hakko사의 KT-5555); CEP-5214 및 CEP-7055(Cephalon사); CHIR-258(Chiron Corp.사); GTP 14564(Merk Biosciences UK사). 미도스타우린(Novartis AG사의 PKC 412 로도 공지됨); MLN-608(Millennium USA 사); MLN-518(이전에 Millennium Pharmaceuticals Inc. 사에 허가된 COR Therapeutics Inc.사의 CT53518); MLN-608 (Millennium Pharmaceuticals Inc.사); 수니티닙 SU-11248(Pfizer USA사); SU-11657 (Pfizer USA사); SU-5416 및 SU-5614; THRX-165724(Theravance Inc.사); AMI-10706 (Theravance Inc.사); VX-528 및 VX-680(Norvatis 사(스위스), Merck & Co. USA사에 허가된 Vertex Pharmaceuticals USA 사 제품); 및 XL 999(Exelixis USA사). 특정 구현예에서, RTKI 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 레스타우르티닙(CEP-701), 수니티닙(SU-11248), 미도스타우린(PKC412), 세막시닙(SU-5416), 퀴자르티닙(AC220), 탄두티닙(MLN518), 소라페닙(BAY 43-9006), 길테리티닙 (ASP2215) 및 크레놀라닙(CP-868).
특정 구현예에서, FLT3 저해제는 선별적인(selective) FLT3 수용체 저해제이다. 본 발명에서 다루는 선별적인 FLT3 수용체 저해제의 예시에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 문헌(Hassanein 등, 2016) 및 국제 특허 출원 WO2007/109120 및 WO2009/061446 에 기재된 것이 포함된다. 특정 구현예에서, FLT3 저해제는 FLT3 수용체 소형-분자 길항제이다. 따라서, 특정 구현예에서, 선별적 FLT3 수용체 길항제는 AC220 로 공지되어 있는 화합물 또는 퀴자르티닙으로도 공지되어 있는 N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 디히드로클로라이드이다. 상기 AC220 화합물은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 출원 WO2007/109120에 기재되어 있는 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명에서 다루는 선별적인 FLT3 저해제의 또다른 예시는 WO2010128659에 기재되어 있는 ASP2215 (6-에틸-3-((3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피라진-2-카르복사미드)로도 공지되어 있는 길테리티닙이다.　
또다른 구현예에서, FLT3 저해제는 FLT3 및 FL 사이의 상호작용의 저해제이다. FLT3 및 FL 사이의 상호작용을 저해하는 화합물은, 관심대상인 화합물들의 결합이 FLT3 수용체 및 FL 사이의 상호작용을 방해하는 한, FLT3 수용체, FL 또는 이들 두가지 모두에 결합하는 화합물을 포함한다. 따라서, 상기 화합물들은 펩티드, 펩티드 모사체, 소형 유기 분자, 항체, 압타머 또는 핵산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, FLT3 및 FL 사이의 상호작용의 저해제는 특허 출원 WO2016/016370에 기재된 소형 유기 분자들 중 하나로부터 선택된다. 더욱 특정 구현예에서, FL 및 FLT3 사이의 상호작용의 저해제는 Rivat 등의 문헌 (2018) 에 기재되어 있는, BDT001로도 공지되어 있는 N-(5-클로로-2-히드록시페닐)-3-(피페리딘-1-일술포닐)벤즈아미드이다.
WO2016/016370에 더욱 특별하게 개시되어 있는 FLT3 및 FL 사이의 상호작용의 저해제로서, 화학식 (I)(상기 문건에서는 화학식 (2))의 하기 화합물들이 언급될 수 있으며, 이는 본 발명의 체계에서 실행될 수 있다:
화학식 (I)의 화합물
Figure pct00004
식 중:
- X는 CO-NH 또는 트리아졸릴이고,
- Y는 SO2를 나타내고,
- Q는 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
Figure pct00005
및
Figure pct00006
- Q1 및 Q2는 CH 이고,
- Q3는 O, S, N 및 NH로부터 선택되고,
- Q4는 C 및 N 및 CO로부터 선택되고,
- Q5는 C 및 N로부터 선택되고,
- R6는 H, OH, 알킬, 히드록시알킬 및 알콕시로부터 선택되고,
- R1은 OH를 나타내고,
- R2는 H를 나타내고,
- R3은 H, OR11, 할로 및 O-(CH2)p-O-알킬로부터 선택되고;
- R4는 H, 알킬, 할로, CN, 트리플루오로메틸, CO-알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 단, R3 및 R4 중 하나는 H이고;
- R5는 H이거나, 또는
- R2 및 R3 또는 R3 및 R4 또는 R4 및 R5 중의 둘은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 6원의 방향족 고리를 형성하고, R2 내지 R5 중의 나머지들은 H를 나타내고,
- R7 및 R8는 알킬을 나타내거나, 또는
- R7 및 R8는 이들이 결합된 N 원자와 함께 하기 화학식의 기를 형성하거나:
Figure pct00007
[식 중, R10 은 H, 알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 아릴 및 히드록시알킬로부터 선택되거나, 또는 두개의 인접 R10 기들이 이들이 결합된 고리의 원자들과 함께 아릴기를 형성함]; 또는
- R7 및 R8는 이들이 결합된 N 원자와 함께 하기 화학식의 기를 형성하고:
Figure pct00008
[식 중, Z는 NR14 기이고, 여기서 R14는 페닐, 벤질 및 피리미딜로부터 선택됨], 또는
- R7은 H 이고, R8는 시클로알킬, 바람직하게는 시클로헥실 및 아다만틸이고,
- R11은 H 또는 알킬이고, R15은 H, 할로, OH 및 알콕시로부터 선택되는 기를 나타내고,
- s는 0, 1, 2 또는 3이고,
- n은 1임.
더욱 특별하게는, WO2016/016370에 개시되어 있는 FLT3 및 FL 사이의 상호작용의 저해제로서, 화학식 (II)(상기 문건에서는 화학식 (2a))의 하기 화합물이 언급될 수 있으며, 이는 본 발명의 체계에서 실행될 수 있다:
화학식 (II)의 화합물
Figure pct00009
식 중:
- X는 결합, CO, NH, CONH, NHCO 및 2 또는 3개의 N 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 복소고리방향족 기로부터 선택되고;
- Z는 결합이거나 또는 CHR14, CH2CHR14, NR14, CH2NR14 및 O로부터 선택되고;
- R14은 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬 또는 아릴 고리는 고리형 구조 중에 N 및 O로부터 선택되는 하나 또는 두 헤테로원자를 포함할 수 있고, 알킬, 할로, 시아노, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아릴, 알킬아릴, 아실, 알킬옥시 또는 아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
- R4는 알킬, 할로, CN, 트리플루오로메틸, CO-알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고,
- R6은 H, OH, 할로, 알킬, 히드록시알킬 및 알콕시로부터 선택되고,
- R10은 H, 알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 아릴 및 히드록시알킬로부터 선택되거나, 또는 두개의 인접 R10 기들이 이들이 결합된 고리의 원자들과 함께 아릴기를 형성하고;
- n은 0, 1 또는 2 임.
본 발명의 체계에서 적합한 문헌 WO2016/016370에 개시된 특정 화합물들은 하기와 같다:
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드 (BDT001);
N-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(5-브로모-2-히드록시-페닐)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(2-히드록시-5-페닐-페닐)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(5-벤질-2-히드록시-페닐)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-[2-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(5-시아노-2-히드록시-페닐)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(5-아세틸-2-히드록시-페닐)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-[5-(1,1-디메틸프로필)-2-히드록시-페닐]-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(2-히드록시-4-메톡시-페닐)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(3-히드록시-2-나프틸)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(2-히드록시-1-나프틸)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
5-클로로-2-히드록시-N-[3-(1-피페리딜술포닐)페닐]벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-4-메틸-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-(디메틸술파모일)벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-(시클로헥실술파모일)벤즈아미드;
3-(아제판-1-일술포닐)-N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-[(2-메틸-1-피페리딜)술포닐]벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-[(3-메틸-1-피페리딜)술포닐]벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-[(4-메틸-1-피페리딜)술포닐]벤즈아미드;
3-[(4-벤질-1-피페리딜)술포닐]-N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-[[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]술포닐]벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐-벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-(4-페닐피페라진-1-일)술포닐-벤즈아미드;
3-(4-벤질피페라진-1-일)술포닐-N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)벤즈아미드;
N-(5-클로로-1H-인돌-7-일)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
5-클로로-3-[3-(1-피페리딜술포닐)벤조일]-1H-벤즈이미다졸-2-온;
3-(1-아다만틸술파모일)-N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-[시클로헥실(메틸)술파모일]벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-[[2-(히드록시메틸)-1-피페리딜]술포닐]벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)술포닐-벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-[(3-페닐-1-피페리딜)술포닐]벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-[[3-(히드록시메틸)-1-피페리딜]술포닐]벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-피롤리딘-1-일술포닐-벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-모르폴리노술포닐-벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-인돌린-1-일술포닐-벤즈아미드;
N-(2-클로로페닐)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(2,5-디클로로페닐)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(4-클로로-2-히드록시-페닐)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
2-클로로-N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-5-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-2-플루오로-5-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-(시클로헥실술파모일)-4-메틸-벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-(2-피리딜술파모일)벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-2-메틸-5-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(4-히드록시-3-피리딜)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
2-히드록시-N-(2-히드록시페닐)-5-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-(2-페닐에틸술파모일)벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-(4-페닐부틸술파모일)벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-(2-히드록시에틸술파모일)벤즈아미드;
N-[3-(1-피페리딜술포닐)페닐]-1H-인다졸-3-아민;
4-클로로-2-[2-[3-(1-피페리딜술포닐)페닐]-1H-이미다졸-5-일]페놀;
3-[벤질(시클로헥실)술파모일]-N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)벤즈아미드;
tert-부틸 2-[[3-[(5-클로로-2-히드록시-페닐)카르바모일]페닐]술포닐-시클로헥실-아미노]아세테이트;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-[시클로헥실(3-페닐프로필)술파모일]벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-(4-히드록시부틸술파모일)벤즈아미드;
2-[[3-[(5-클로로-2-히드록시-페닐)카르바모일]페닐]술포닐-시클로헥실-아미노]아세트산;
2-[3-(1-피페리딜술포닐)페닐]-3H-벤즈이미다졸-4-올;
3-[3-아미노프로필(시클로헥실)술파모일]-N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)벤즈아미드;
N-(3-아미노프로필)-3-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-N-시클로헥실-벤젠술폰아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-[시클로헥실(3-구아니디노프로필)술파모일]벤즈아미드;
N-(4,5-디클로로-2-히드록시-페닐)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
5-클로로-N-[3-(1-피페리딜술포닐)페닐]-1H-인다졸-3-아민;
N-(3-클로로-2-히드록시-페닐)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
3-클로로-8-(1-피페리딜술포닐)-5H-벤조[b][1,4]벤족사제핀-6-온;
3-클로로-8-(1-피페리딜술포닐)-5,11-디히드로벤조[b][1,4]벤조디아제핀-6-온;
5-클로로-2-[3-(1-피페리딜술포닐)페닐]-1,3-벤족사졸;
4-클로로-2-[3-[3-(1-피페리딜술포닐)페닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]페놀;
7-클로로-2-[3-(1-피페리딜술포닐)페닐]-3H-벤즈이미다졸-4-올;
5,7-디클로로-2-[3-(1-피페리딜술포닐)페닐]-3H-벤즈이미다졸-4-올;
4-[[3-[(5-클로로-2-히드록시-페닐)카르바모일]페닐]술포닐-시클로헥실-아미노]부탄산;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-[시클로헥실(5-페닐펜틸)술파모일]벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-[시클로헥실(3-히드록시프로필)술파모일]벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-메틸-5-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-[시클로펜틸(메틸)술파모일]벤즈아미드;
3-[2-아미노에틸(시클로헥실)술파모일]-N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)벤즈아미드;
N-(2-아미노에틸)-3-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-N-시클로헥실-벤젠술폰아미드;
3-[4-아미노부틸(시클로헥실)술파모일]-N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)벤즈아미드;
N-(4-아미노부틸)-3-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-N-시클로헥실-벤젠술폰아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-[시클로헵틸(메틸)술파모일]벤즈아미드,
N-(3-아미노프로필)-3-[5-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-시클로헥실-벤젠술폰아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-[시클로헥실-[3-(디메틸아미노)프로필]술파모일]벤즈아미드;
3-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-N-시클로헥실-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠술폰아미드;
4-클로로-2-[4-[3-(1-피페리딜술포닐)페닐]트리아졸-1-일]페놀;
4-클로로-2-[4-[3-(1-피페리딜술포닐)페닐]피리미딘-2-일]페놀;
N-(3-아미노프로필)-3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-N-시클로헥실-벤젠술폰아미드;
3-[3-아미노프로필(시클로헥실)술파모일]-N-(2-메톡시페닐)벤즈아미드;
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-N-시클로헥실-N-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[3-아미노프로필(시클로헥실)술파모일]-N-(2-히드록시페닐)벤즈아미드;
N-(3-아미노프로필)-3-(1,3-벤족사졸-2-일)-N-시클로헥실-벤젠술폰아미드;
3-[3-아미노프로필(시클로헥실)술파모일]-N-(2-히드록시-3-메톡시-페닐)벤즈아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-시클로헥실-3-(7-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)벤젠술폰아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-시클로헥실-3-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-벤젠술폰아미드;
2-[3-(1-피페리딜술포닐)페닐]벤조트리아졸;
N-(3-아미노프로필)-N-시클로헥실-3-티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일-벤젠술폰아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-시클로헥실-3-(7-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-[3-아미노프로필(시클로헥실)술파모일]-N-(4,5-디클로로-2-히드록시-페닐)벤즈아미드;
N-(3-아미노프로필)-N-시클로헥실-3-(5,6-디클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤젠술폰아미드;
N-(3-아미노프로필)-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-N-시클로헥실-벤젠술폰아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-[시클로헥실(3-모르폴리노프로필)술파모일]벤즈아미드;
3-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-N-시클로헥실-N-(3-모르폴리노프로필)벤젠술폰아미드;
3-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-N-시클로헥실-N-(3-히드록시프로필)벤젠술폰아미드;
3-[5-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-시클로헥실-N-메틸-벤젠술폰아미드;
N-[5-클로로-2-히드록시-4-(2-메톡시에톡시)페닐]-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-[시클로헵틸(메틸)술파모일]벤즈아미드;
에틸 4-클로로-2-[[3-(1-피페리딜술포닐)벤조일]아미노]벤조에이트;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-[(4-히드록시-1-피페리딜)술포닐]벤즈아미드;
4-클로로-2-[[3-(1-피페리딜술포닐)벤조일]아미노]벤조산;
N-(3,5-디클로로-2-히드록시-페닐)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-[(4,4-디플루오로-1-피페리딜)술포닐]벤즈아미드;
N-(3-아세틸-5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(5-클로로-2-히드록시-3-메틸-페닐)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-[5-클로로-2-(N-히드록시카르바미미도일)페닐]-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드;
N-(5-클로로-3-플루오로-2-히드록시-페닐)-3-(1-피페리딜술포닐)벤즈아미드; 및
[4-클로로-2-[[3-(1-피페리딜술포닐)벤조일]아미노]페닐] 디히드로겐 포스페이트.
또다른 특정 구현예에서, FLT3 저해제는 항-FLT3 항체이다. 이에 사용되는 용어 "항체" 는 항원 결합 영역이 있는 임의의 항체 유사 분자를 지칭하기 위해 사용되며, 상기 용어는 항원 결합 도메인을 포함하고 있는 항체 분절, 예를 들어 Fab', Fab, F(ab')2, 단일 도메인 항체 (DABs 또는 VHH), TandAbs 이량체, Fv, scFv(단일쇄 Fv), dsFv, ds-scFv, Fd, 선형 항체, 미니바디, 디아바디, 이중특이성 항체 분절, 바이바디, 트리바디(scFv-Fab 융합체, 각각 이중특이성 또는 삼중특이성); sc-디아바디; 카파(람다)바디(scFv-CL 융합체); DVD-Ig(이중 가변 도메인 항체, 이중특이적 포맷); SIP(소형 면역단백질, 미니바디의 일종); SMIP("소형 모듈 면역약제물" scFv-Fc 이량체; DART(ds-안정화된 디아바디 "이중 친화성 재표적화 (Dual Affinity ReTargeting)"); 하나 이상의 CDR 을 포함하는 소형 항체 모사체 등을 포함한다. 다양한 항체-기재 구축물 및 절편의 제조 및 사용 기법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 비-내재화 항체이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비-내재화 항체" 는 세포 표면 상에 제시된 표적 항원에 결합하는 특성을 갖고, 그의 표적 항원에 결합 시 세포에 진입하지 않으며, 라이소좀에서 분해되는 항체를 지칭한다. 특별하게는, 본 발명의 내용에서, 항체는 단일 도메인 항체이다. 용어 "단일 도메인 항체" 는 당업계에서의 보편적인 의미를 갖고 있으며, 경쇄가 본래 없는, 항체의 단일 중쇄 가변 도메인을 지칭하는데; 그러한 항체는 낙타과 포유류에서 발견된다. 그러한 단일 도메인 항체는 VHH 또는 "nanobody®" 로도 지칭된다. (단일) 도메인 항체의 일반적 설명으로서는, 상기 언급된 선행기술 뿐 아니라 EP 0 368 684, 문헌(Holt 등, 2003; Ward 등, 1989); 및 WO06/030220, WO06/003388을 언급할 수 있다. 본 발명의 내용에서, 단일 도메인 항체의 아미노산 잔기들은 International ImMunoGeneTics information system aminoacid numbering (http://imgt.cines.fr/)에서 제공하는 VH 도메인의 일반적 번호매김에 따라 번호를 매긴다. 특별하게는, 본 발명의 내용에서, 항체는 단일쇄 가변 절편이다. 용어 "단일쇄 가변 절편" 또는 "scFv 절편"은 링커 분자를 통해 연결된 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 단일 폴딩된 폴리펩티드를 지칭한다. 그러한 scFv 절편에서, VH 및 VL 도메인은 VH-링커-VL 순서로 또는 VL-링커-VH 순서로 존재할 수 있다. 그의 제조 촉진에 더하여, scFv 절편은 스페이서를 통해 scFv에 연결된 태그 분자를 포함할 수 있다. 따라서, scFv 절편은 항원 인식에는 관여하지만, 해당 항체의 면역원 불변 도메인에 대해서는 그렇지 않은 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 특정 구현예에서, 항-FLT3 항체는 항-FLT3 중화 항체, 예를 들어 문헌(Li 등, 2004) 및 US 특허 출원 번호 US 2009/0297529에 기재된 IMC-EB10(LY3012218 로도 공지됨) 및 IMC-NC7 이다. 특정 구현예에서, FLT3 저해제는 항-FL 항체이다. 또다른 구현예에서, FLT3 저해제는 FLT3 또는 FL 에 대한 압타머이다. 압타머는 분자 인식 측면에서 항체에 대안적인 분자의 클래스이다. 압타머는 높은 친화성 및 특이성으로 실제적으로 임의의 클래스의 표적 분자를 인식하는 역량을 가진 올리고뉴클레오티드 또는 올리고펩티드이다. 그러한 리간드는 무작위 서열 라이브러리의 Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment(SELEX)를 통해 분리될 수 있다.
또다른 특정 구현예에서, FLT3 저해제는 Flt3 유전자 발현의 저해제이다. 일부 구현예에서, Flt3 발현의 저해제는 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 안티-센스 올리고뉴클레오티드는, 안티-센스 RNA 분자 및 안티-센스 DNA 분자를 포함하여, Flt3 mRNA에 직접 결합하여 그의 번역을 직접 차단하도록 작용하며, 그에 따라 단백질 번역을 막거나 또는 mRNA 분해를 증가시키며, 따라서 세포 내 FLT3 단백질의 수준 및 그에 따라 활성을 감소시킨다. 예를 들어, 약 15개 이상의 염기 및 Flt3를 코딩하는 mRNA 전사체 서열의 특정 영역에 상보적인 안티센스 올리고뉴클레오티드가, 예를 들어 통상적인 포스포디에스테르 기법에 의해 합성되고, 예를 들어 정맥내 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 있다. 서열이 공지되어 있는 유전자의 유전자 발현을 특이적으로 경감시키는 안티센스 기법을 이용하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다(예를 들어, 참고문헌은 미국 특허 제6,566,135호; 제6,566,131호; 제6,365,354호; 제6,410,323호; 제6,107,091호; 제6,046,321호; 및 제5,981,732호)
일부 구현예에서, Flt3 발현의 저해제는 소형 간섭 RNA들(siRNAs)이다. Flt3 유전자 발현은 대상체 또는 세포를 소형 이중 가닥형성 RNA(dsRNA) 또는 소형 이중 가닥형성 RNA의 생산을 유발하는 벡터 또는 구축물과 접촉시켜, FLT3 발현이 특이적으로 저해되도록(즉, RNA 간섭 또는 RNAi) 하여 감소시킨다. 유전자의 서열이 공지되어 있는 적절한 dsRNA 또는 dsRNA-코딩 벡터의 선별 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다(예를 들어, 참고문헌은 McManus 및 Sharp 의 문헌, 2002; Tuschl 등의 문헌, 1999); 미국 특허 제6,573,099호 및 제6,506,559호; 및 국제 특허 공보번호 WO01/36646, WO99/32619, 및 WO01/68836).
일부 구현예에서, Flt3 발현의 저해제는 리보자임이다. 리보자임은 RNA 의 특이적 절단을 촉매할 수 있는 효소성 RNA 분자이다. 리보자임 작용의 메커니즘은 리보자임 분자의 상보적 표적 RNA로의 서열 특이적 혼성화에 이은 엔도뉴클레오리틱(endonucleolytic) 절단을 수반한다. 따라서, FLT3 mRNA 서열의 엔도뉴클레오리틱 절단을 특이적으로 효율적으로 촉매하는 조작된 헤어핀 또는 해머헤드 모티프 리보자임 분자는 본 발명의 범위에서 유용하다. 임의의 잠재적 RNA 표적 내 특이적 리보자임 절단 부위는 리보자임 절단 부위에 대한 표적 분자 스캐닝으로 먼저 동정되며, 상기 절단 부위는 일반적으로 하기 서열을 포함한다: GUA, GUU 및 GUC. 일단 동정되면, 절단 부위를 포함하는 표적 유전자의 영역에 대응하는 약 15 내지 20 리보뉴클레오티드의 짧은 RNA 서열은 예측된 구조 특성, 예를 들어 올리고뉴클레오티드 서열을 부적합하게 만들 2차 구조에 대해 평가될 수 있다. 후보 표적들의 적합성은 또한 예를 들어 리보뉴클레아제 보호 검정을 이용하여, 상보적 올리고뉴클레오티드와의 혼성화에 대한 그들의 접근성을 시험함으로써 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, FLT3 발현의 저해제는 엔도뉴클레아제이다. 엔도뉴클레아제는 폴리뉴클레오티드 사슬 내 포스포디에스테르 결합을 절단하는 효소이다. 일부, 예를 들어 데옥시리보뉴클레아제 I는, 상대적으로 비특이적으로 (서열과 무관하게) DNA를 절단하는 반면, 제한 엔도뉴클레아제 또는 제한 효소로 일반적으로 언급되는 대다수는 매우 특이적인 뉴클레오티드 서열에서만 절단한다. 엔도뉴클레아제-기재 게놈 불활성화를 뒷받침하는 메커니즘은 일반적으로 DNA 단일 또는 이중 가닥 브레이크의 첫번째 단계를 필요로 하는데, 이는 이어 DNA 불활성화에 활용되는 DNA 복구에 대한 하기 두가지 상이한 세포 메커니즘을 촉발할 수 있다: 오류가 발생하기 쉬운 NHEJ(nonhomologous end-joining) 및 고충실도 HDR(homology-directed repair). 특정 구현예에서, 엔도뉴클레아제는 CRISPR-cas이다. 본원에 사용된, 용어 "CRISPR-cas"은 당업계에서의 그의 보편적인 의미를 갖고, 염기 서열의 짧은 반복체들을 포함하는 원핵생물 DNA 단편과 관련있는 규칙적으로 간격을 둔 짧은 회문식 반복체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 엔도뉴클레아제는 화농연쇄구균 (Streptococcus pyogenes) 유래의 CRISPR-cas9이다. CRISPR/Cas9 시스템은 US 8697359 B1 및 US2014/0068797에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 엔도뉴클레아제는 문헌(Zetsche 등, 2015)에서 Provotella 및 Francisella 1(Cpf1)로부터 더욱 최근에 규명된 CRISPR인 CRISPR-Cpf1이다.
특정 구현예에서, 상기 기재된 Flt3 유전자 발현의 저해제는 단독으로 생체내 전달되거나 또는 벡터와 연합하여 전달될 수 있다. 그의 광의의 의미에서, "벡터" 는 본 발명의 안티센스 올리고뉴클레오티드의 세포로의 전달을 촉진할 수 있는 임의의 비히클이다. 바람직하게는, 벡터는 벡터 부재를 초래하는 분해 정도에 비해 분해를 감소시키며 핵산을 세포로 수송한다. 일반적으로, 본 발명에 유용한 벡터에는, 이에 제한되지 않으나, 네이키드(naked) 플라스미드, 비-바이러스성 전달 시스템 (전기천공법, 초음파천공법, 양이온성 트랜스펙션제, 리포좀, 등), 파지미드, 바이러스, 안티센스 올리고뉴클레오티드 핵산 서열의 삽입 또는 혼입으로 처리된 바이러스 또는 박테리아 공급원에서 유도된 여타 비히클이 포함된다. 바이러스 벡터는 벡터 중 바람직한 유형이며, 여기에는 이에 제한되지 않으나, 하기 바이러스 유래의 핵산이 포함된다: RNA 바이러스, 예를 들어 레트로바이러스 (예시로서, 몰로니 쥐과동물 백혈병 바이러스 및 렌티바이러스 유도성 벡터), 하비 쥐과동물 육종 바이러스, 쥐과동물 유방종양 바이러스, 및 라우스 육종 바이러스; 아데노바이러스, 아데노-회합 바이러스; SV40-타입 바이러스; 폴리오마 바이러스; 앱스테인-바아 바이러스; 파필로마 바이러스; 헤르페스 바이러스; 백시니아 바이러스; 폴리오 바이러스. 언급되지 않았더라도 당업계에 공지된 여타 바이러스를 바로 사용할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 바이러스 벡터에는 아데노바이러스 및 아데노-회합(AAV) 바이러스가 포함되며, 이들은 유전자 치료요법에서 인체용으로 이미 승인된 바 있는 DNA 바이러스이다. 현재, 12 가지의 상이한 AAV 혈청형(AAV1 내지 12) 이 공지되어 있으며, 이들은 각각 상이한 조직 친화성을 갖고 있다(Wu 등의 문헌, 2006). 재조합체 AAV 는 의존형 파르보바이러스 AAV 로부터 유도된다(Choi 등의 문헌, 2005). 아데노-회합 바이러스 유형 1 내지 12 는 복제 결핍성이 되도록 조작될 수 있고, 광범위한 세포 유형 및 종들을 감염시킬 수 있다(Wu 등의 문헌, 2006). 열 및 지질 용매 안정성; 조혈 세포를 포함한 다양한 계통의 세포에서의 높은 형질유도 빈도; 및 중복감염 억제 결핍으로 인한 다중 계열 형질유도와 같은 추가적인 장점도 있다. 추가로, 야생형 아데노-회합 바이러스 감염에는 선별압 부재 하에 100회 초과 계대를 위한 조직 배양이 후속하여, 아데노-회합 바이러스 게놈 통합은 비교적 안정한 이벤트임을 의미한다. 아데노-회합 바이러스는 또한 염색체외 방식으로 기능할 수 있다. 여타 벡터에는 플라스미드 벡터가 포함된다. 플라스미드 벡터는 당업계에서 광범위하게 기술되어 오고 있으며, 당업자에게 널리 공지되어 있다. 지난 수년 동안, 플라스미드 벡터는 생체내에서 항원-코딩 유전자를 세포로 전달하기 위한 DNA 백신으로서 이용되어 왔다. 이들은 대다수 바이러스 벡터가 가진 안전성 문제를 갖고 있지 않기에 그러한 목적에 특히 유리하다. 그러나, 숙주 세포와 프로모터 상용성을 가진 플라스미드는 플라스미드 내에서 작동가능하게 코딩되는 유전자로부터 펩티드를 발현할 수 있다. 통상적으로 사용되는 플라스미드에는 pBR322, pUC18, pUCl9, pRC/CMV, SV40 및 pBlueScript이 포함된다. 여타 플라스미드도 당업자에게 널리 공지되어 있다. 추가로, 플라스미드는 특정 DNA 절편을 제거하고 부가하기 위해 제한 효소 및 라이게이션 반응을 이용해 맞춤형으로 고안될 수 있다. 플라스미드는 다양한 비경구, 점막 및 국소 경로로 전달될 수 있다. 예를 들어, DNA 플라스미드는 근육내, 피내, 피하 또는 여타 경로로 주입될 수 있다. 또한, 비강내 스프레이 또는 점적액, 항문 좌제 및 경구로 투여될 수 있다. 또한, 유전자-총을 이용하여 표피 또는 점막 표면으로 투여될 수 있다. 플라스미드는 수용액으로, 금 입자 상에 건조되어, 또는, 이에 제한되는 것은 아니나 리포좀, 덴드리머, 코클리에이트(cochleate) 및 마이크로캡슐화를 포함한 또다른 DNA 전달 시스템과 연합하여 제공될 수 있다.
본원에 사용된, 용어 "아편제(opiate)" 및 "오피오이드" 는 호환하여 사용되며, 오피오이드 수용체의 활성화에 의해 매개되는 모르핀형 약학적 활성을 가진 임의의 천연 또는 화학합성 화합물을 의미한다. 오피오이드 수용체는 7 개의 막통과 영역이 존재함을 특징으로 하는 G 단백질 커플된 수용체 (GPCR) 수퍼패밀리의 구성원이다. 세가지 구분되는 유형의 수용체, 즉 뮤 (MOP), 델타 (DOP) 및 카파 (KOP)가 동정되었다. 오피오이드 수용체는 GPCR 의 널리 공지된 Gi/o 클래스에 속한다. 통증 전달에 대한 오피오이드의 주된 저해 효과는 아데닐릴 사이클라아제 및 이온 채널의 저해를 초래하는 μ-오피오이드 수용체 (MOP)의 자극에 기인한 것으로 통상적으로 받아들여진다. 일부 구현예에서, 오피오이드는 공지되어 있거나 또는 미래에 개발될 천연 및 합성 아편제이다. 일부 구현예에서, 오피오이드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 덱스트로프로폭시펜, 데조신, 디암프로마이드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸부투레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐. 에틸모르핀, 에토니타젠 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티데인, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라아이드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜토닐, 틸리딘 또는 트라마돌. 특정 구현예에서, 아편제는 모르핀이다. 특정 구현예에서, 오피오이드는 부프레노르핀이다.
본원에 사용된, 용어 "효능" 은 수용체 신호전달 효능 또는 수용체 점유 대비 약물이 생산하는 수용체-매개 효과의 크기를 지칭한다. 오피오이드의 효능은 당업계에 공지된 방법으로 측정될 수 있다. 예를 들어, 그러한 방법은 문헌 [Michael 등, 2011, British Journal of Pharmacology (2011)] 에 기재되어 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 용어 "진통효과"는 진통작용을 제공하는 물질의 사용으로 초래되는 임상적 효과를 지칭한다. 용어 "통각상실증"은 의식의 상실 없이 통증에 대한 감각의 상실을 지칭한다. 일반적으로, 오피오이드는 통증에 대한 감각을 줄이기 위해 사용되며, 그러한 오피오이드는 진통제로 지칭된다. 특정 구현예에서, 진통제는 모르핀이다. 또다른 특정 구현예에서, 진통제는 부프레노르핀이다.
특정 구현예에서, 상기 기재된 FLT3 저해제는 오피오이드-유도성 부작용, 예를 들어 남용 또는 중독, 오심, 변비 또는 호흡 억제를 감소시키기에 적합하다. 본 발명의 발명자들은 FLT3 수용체 저해제를 모르핀과 동시에 투여하는 것이 모르핀 단독으로 생성하는 것보다 더 큰 진통효과를 생성하며, 수니티닙 및 모르핀의 조합이 모르핀 투여량의 50% 저감, 즉 모르핀 투여량-분담을 제공하면서도, 오피오이드의 효능을 유지한다는 것을 발견했다 (실시예 4).
또다른 구현예에서, FLT3 및 FL 사이의 상호작용의 저해제는 오피오이드와 조합하여 사용되어 모르핀 단독으로 생성되는 것보다 더 큰 진통효과를 생성할 수 있다 (실시예 4). 현저하게는, FLT3 및 FL 사이의 상호작용의 저해제인 BDT001 는 자체로는 진통효과가 없으나, 모르핀의 진통효과를 강화해, 모르핀 투여량을 30% 줄이고도 동일한 진통효과를 수득하게 해 준다 (실시예 4).
모르핀의 부작용, 예를 들어 변비, 오심, 구토, 진정 및 호흡 억제가 투여량에 좌우되기 때문에, 오피오이드의 투여량 감소는 그러한 부작용의 강도를 감소시킬 것이다.
따라서, 본 발명은 추가로 환자 통증 치료에 사용하기 위한 FLT3 저해제 및 오피오이드의 조합물에 관한 것으로, 환자는 사전에 오피오이드로 치료받은 바 없고, FLT3 저해제의 부재 하의 동일 환자의 동일 통증 치료에 맞춘 투여량에 비해 오피오이드가 20% 이상, 30% 이상, 또는 심지어 40% 이상 감소된 1 일 투여량으로 투여된다.
나아가, 모르핀과 연관된 여타 위험성, 예를 들어 남용 및 중독, 또는 통증과민증(IOH) 및 잠재 통증 감작의 출현이 감소될 것이다.
본 발명의 발명자들은 모르핀 진통작용에 대한 내성에 대한 FLT3 수용체 저해제 수니티닙의 효과를 평가했다. 이들은 4일 동안 1일 2회 모르핀의 반복 투여가, 대조군 동물에서 MPE의 감소되는 백분율로 제시되는 바와 같이 모르핀-유도성 통각상실증에서 점진적 감소를 유도함을 보여준다(실시예 5). 또다른 오피오이드, 부프레노르핀 및, CEP-701로도 공지되어 있는 또다른 FLT3 수용체 저해제 레스타우르티닙으로도 유사한 결과가 수득되었다(실시예 5). 또한, FLT3 및 FL 사이의 상호작용의 저해제인 BDT001를 사용해서도 유사한 결과가 수득되었다(실시예 5). 상기 결과는 FLT3 저해제 또는 FLT3 발현의 저해제가 오피오이드 진통작용에 대한 내성의 일부분을 방지할 수 있다는 점을 보여준다. 따라서, 특정 구현예에서, FLT3 수용체 저해제 또는 FLT3 발현의 저해제가 오피오이드 내성, 즉 상기 오피오이드의 반복 투여시 통증에 대한 오피오이드 효능의 상실을 방지하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 발명자들은 FLT3 저해제(수니티닙), 또는 BDT001 투여시, 모르핀-유도성 통증과민증이 완전히 방지된다는 것을 보여줬다(실시예 6).
따라서, 특정 구현예에서, FLT3 수용체 저해제 또는 FLT3 발현의 저해제는 오피오이드 내성 또는 오피오이드-유도성 통증과민증 및 잠재 통증 감작 예방에 이용된다. 따라서, 본 발명에 따른 FLT3 저해제 또는 FLT3 발현 저해제는, 오피오이드에 의해 유발되는 통증에 대한 하나 이상의 부작용을 앓는 대상체를 예방시키거나 또는 치료하기 위한 방법에 사용하기 위해 상기 기재된 오피오이드와 조합한다. 본원에 사용된, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 방지 또는 예방 치료 모두 뿐 아니라, 질환에 걸릴 위험이 있는 대상체 및 질환 또는 의학적 병태를 앓고 있어 아프거나 또는 그렇게 진단된 대상체의 치료를 포함하는 치유 또는 질병 변화 치료를 포함하고, 임상적 재발의 억제를 포함한다. 치료는 질병을 갖고 있거나 또는 궁극적으로 질병을 갖게 되는 대상체에게 투여해, 장애 또는 재발 장애의 하나 이상의 징후를 예방, 치료, 발병 지연, 중증도 감소 또는 완화하거나, 또는 그러한 치료 부재 하에서 예측을 초과하여 대상체의 생존을 연장시킬 수 있다. "치료 요법"은 병의 치료 패턴, 예를 들어 치료요법 동안 사용되는 투여량의 패턴을 의미한다. 치료 요법은 유도 요법 및 유지 요법을 포함할 수 있다. 표현 "유도 요법" 또는 "유도 기간"은 질환의 초기 치료에 사용되는 치료 요법(또는 치료 요법의 일부)을 지칭한다. 유도 요법의 일반적 목표는 치료 요법의 초기 기간 동안 대상체에게 높은 수준의 약물을 제공하는 것이다. 유도 요법은(부분적으로 또는 전체적으로) "로딩 요법"을 채용하는데, 이는 유지 요법 동안 내과의가 채용하는 것보다 더 많은 투여량의 약물을 투여하거나, 유지 요법 동안 내과의가 약물을 투여하는 것보다 더 빈번하게 약물을 투여하거나, 또는 상기 두가지 모두를 채용한다. 표현 "유지 요법" 또는 "유지 기간"은 병 치료 동안, 예를 들어 대상체를 장기간(수개월 또는 수년) 동안 호전되도록 대상체의 유지를 위해 사용되는 치료 요법 (또는 치료 요법의 일부분)을 지칭한다. 유지 요법은 연속 치료요법(예를 들어, 매 주, 매 월, 매 년 등의 일정한 간격으로 약물을 투여) 또는 간헐 치료요법 (예를 들어, 중단 처치, 간헐적 처치, 재발시 처치 또는 특별한 예정 기준[예를 들어, 통증, 질환 현현 등] 의 도달 시 처치)을 채용할 수 있다.
본원에 사용된, 용어 "부작용" 은 당업계에서의 보편적인 의미를 갖고, 약학적 특징과 관련하여 정상적인 투여량에서 발생하는 의도치 않은 효과를 지칭한다. 본 발명의 내용에서, 용어 "통증에 대한 부작용"에서는, 부작용이 통증을 앓는 대상체에서 모르핀과 같은 오피오이드의 투여에 의해 유도된다. 일부 구현예에서, 유도된 통증에 대한 부작용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 오피오이드 내성(OT); 오피오이드-유도성 통증과민증(OIH); 오피오이드 감작. 특정 구현예에서, 부작용은 오피오이드 내성(OT) 이다. 본원에 사용된, 용어 "오피오이드 내성"(OT) 은 투여량을 증가시켜 극복할 수 있는 오피오이드에 대한 반응의 점진적 상실이다. 이는 주로 수용체 갯수 변화로 인한 것이며, 신호전달 단백질 및 오피오이드 수용체 인산화 수준은 오피오이드 노출에 대한 세포의 적응 변화를 반영하는 변경 부분이다. 특정 구현예에서, 부작용은 오피오이드-유도성 통증과민증(opioid-induced hyperalgesia; OIH) 이다. 본원에 사용된, 용어 "오피오이드-유도성 통증과민증"(OIH) 은 오피오이드가, 역설적이게도, 통증과민증(염증 또는 조직 또는 신경 손상)을 유발하는 감작 프로세스를 지칭한다. 특정 구현예에서, 부작용이 오피오이드-유도성 잠재 통증 감작(opioid-induced latent pain sensitization)이다. 본원에 사용된, 용어 "오피오이드-유도성 잠재 통증 감작" 은 과민증의 행동 신호 부재 하에서의 중추 감작의 지속을 지칭한다. 잠재 통증 감작은 충격적인 외상 스트레스 또는 오피오이드 투여 후 발생하는 장기간 지속하는 통증 취약성의 한 형태인데, 유기체는 후속 외상 또는 스트레스 또는 오피오이드 노출시 잠재되었던 통증 반응에 더 큰 감수성을 나타낼 수 있다.
본원에 사용된, 용어 "대상체"는 포유류, 예를 들어 설치류, 고양이, 개 및 영장류를 나타낸다. 특히, 본 발명에 따른 대상체는 인간이다. 더욱 특별하게는, 본 발명에 따른 대상체는 급성 또는 만성 통증을 갖고 있거나, 또는 그에 대한 감수성을 갖고 있다.
특정 구현예에서, 부작용은 오피오이드 내성(OT)이다. 또다른 구현예에서, 부작용은 오피오이드-유도성 통증과민증(OIH)이다. 추가 구현예에서, 부작용은 오피오이드-유도성 잠재 통증 감작이다.
더욱 특별하게는, 본 발명에 따른 FLT3 저해제는 하나 이상의 부작용을 앓는 대상체에 상기 기재된 오피오이드와 동시에, 분리하여 또는 순차적으로 투여된다.
투여량 및 요법(regimen)
치료는 FLT3 저해제 및 오피오이드에 대해서만 또는 그 두가지 모두에 대해서 연속적이거나, 또는 FLT3 저해제 및 오피오이드에 대해서만 또는 그 두가지 모두에 대해서 비연속적이다.
"연속적 치료"는 장기간의 치료를 의미하는데, 다양한 투여 빈도, 바람직하게는 1일 2회, 더욱 바람직하게는 1일1 회를 포함하여 수행된다.
FLT3 저해제 및 오피오이드의 투여는 동시에, 분리하여 또는 시간에 따라 분산하여 할 수 있다.
조합물은 통증의 성질 및 치료할 통증의 강도 및 치료할 환자(연령, 체중, 과거 치료 이력 등)에 좌우되는 프로토콜에 따라 여러 순서 또는 주기를 거치면서 반복적으로 투여될 수 있다. 프로토콜은 통증에 있어서의 임의의 실무 전문가가 결정할 수 있다.
FLT3 저해제 및 오피오이드의 각 투여의 다양한 순서 또는 주기는 본 발명의 틀 안에서 실행될 수 있다.
바람직한 구현예에 따르면, FLT3 저해제는 오피오이드에 앞서 투여된다. 이어서, 그의 투여가 당연히 장기간의 치료에 따라, 바람직하게는 오피오이드는 오직 1회만 투여하고, 최소 투여량의 FLT3 저해제가 환자의 혈액 중에 존재한다는 전제 하에, 반복될 수 있다. FLT3 저해제의 투여량은 치료할 개인 대상체의 특징 (연령, 체중)에 따라 맞춰져야 하며, FLT3 저해제의 혈중 최대 수준은 10 내지 1000ng/mL, 바람직하게는 20 내지 200ng/mL 의 범위이다.
바람직한 구현예 및 가능한 투여 순서들 중 하나에 따르면, FLT3 저해제는 치료의 첫 단계 동안 환자에게 투여되고, 이어서 치료의 두번째 단계에서 환자를 오피오이드로 치료한다. 상기 두 단계는 중첩되거나 또는 그렇지 않을 수 있다.
일부 구현예에 따르면, 본 발명은 추가 단계로 하기로 이루어지는, 치료가 필요한 환자의 통증의 치료 방법에 관한 것이다:
(i) 치료의 첫 단계 동안 치료가 필요한 환자에게 유효량의 FLT3 저해제를 투여하는 단계;
(ii) 이어서, 치료의 두번째 단계에서 상기 치료가 필요한 환자에게 유효량의 오피오이드를 투여하는 단계로서, 여기서 치료의 첫 단계 및 두번째 단계는 중첩되거나 또는 그렇지 않을 수 있고, 순서 (i) 및 (ii) 가, 특히 환자에서 최소 수준의 혈중 FLT3 를 유지하고자 반복될 수 있으며, 상기 최소 수준은 1 내지 100ng/mL, 특히 2 내지 50ng/mL, 바람직하게는 5 내지 20ng/mL 의 범위일 수 있다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 기재된 첫 세가지 구현예들 중 하나에 따라 환자에서 통증 치료에 사용하기 위한 FLT3 저해제 및 오피오이드의 조합물에 관한 것으로, FLT3 저해제의 최소 수준이 환자 혈중에서 1 내지 100ng/mL, 특히 2 내지 50ng/mL, 바람직하게는 5 내지 20ng/mL 의 범위로 유지된다.
본원 상기 기재된 구현예에서, 치료의 첫 단계는 예를 들어 10분 내지 30일, 예를 들어 1 시간 내지 10일, 더욱 특별하게는 30 분 내지 1일 지속할 수 있다. 치료의 두번째 단계는 예를 들어 1일 내지 6개월, 예를 들어 10일 내지 2개월, 더욱 특별하게는 4일 내지 10일 지속할 수 있다.
두 단계 사이의 중첩은 1일 내지 6개월, 예를 들어 10일 내지 2개월, 더욱 특별하게는 1일 내지 4일 지속할 수 있다.
특정 구현예에 따르면, 두 단계는 중첩하지 않으며, 두 단계가 30분 내지 10일, 특별하게는 1시간 내지 4일 지속하는 시간 또는 간격만큼 벌어져 있다.
투여를 담당하는 담당자는 아무튼 개별 대상체에 대한 적절한 투여량을 결정할 것이다.
일반적으로, 투여의 첫 단계 동안 FLT3 저해제의 1일 투여량은 0.1 내지 1000mg, 특별하게는 1 내지 100mg, 더욱 특별하게는 5 내지 20mg 의 범위일 수 있다
이어서, 오피오이드의 투여량은 FLT3 저해제의 사전 투여가 없던 동일 환자에 대한 동일 통증 치료에 유용한 투여량에 비해 20%, 30% 또는 심지어 50% 이상 감소될 수 있다. 이어서, 일반적으로, 오피오이드가 0.01 내지 1000mg, 특히 0.1 내지 100mg, 더욱 특별하게는 1 내지 20mg 의 범위의 1 일 투여량으로 투여될 수 있다.
상기 기재된 요법의 대안으로서, FLT3 저해제의 투여는 연속적이지 않을 수 있으며, 오피오이드 투여는 연속적이거나 또는 연속적이지 않을 수 있다.
상기 기재된 순차적 투여의 또다른 대안으로서, FLT3 저해제 및 오피오이드는 독특한 투여 형태로 또는 단위 약제학적 제제로 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조합물은 0.5 내지 500mg, 특별하게는 2 내지 100mg, 더욱 특별하게는 5 내지 20mg 의 범위의 FLT3 저해제의 양, 및 0.01 내지 1000mg, 더욱 특별하게는 0.1 내지 100mg, 더욱더 특별하게는 1 내지 20mg 의 범위의 오피오이드의 양을 함유한다.
투여량, 빈도 및 치료 기간의 모든 조합들이 본 발명의 범위에 속한다.
더욱 특정 구현예에서, FLT3 저해제는 예측가능한 통증이 발생하기 전에 투여된다. 예를 들어, 심장 수술, 관절 대체, 종양 제거, 소화관의 일부 절제, 그라프트 또는 절단과 같은 미미하거나 또는 심하게 침습적인 외과 시술은 시술 후 수 시간 내지 수 일 동안, 또는 더 길게 다양한 정도의 통증을 야기하는데, 이는 오피오이드의 사용을 필요로 한다는 점이 널리 공지되어 있다. 이들 조건에서, 그리고 특별한 구현예에 따르면, 대상체가 마취되고, 오피오이드 치료의 개시 전에 FLT3 저해제가 외과 시술 동안 투여될 수 있으며, 일반적으로는 수술 이후 케어 동안 발생한다.
약제학적 조성물
본 발명은 추가로 통증을 앓는 환자에게 분리 투여, 시간에 따른 분산 투여 또는 동시 투여하기 위한, FLT3 저해제, 특별하게는 상기 기재된 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물, 더욱 특별하게는 상기 본원에 구체적으로 열거된 FLT3 저해제 화합물, 및 더욱더 특별하게는 BDT001 로도 공지된 N-(5-클로로-2-히드록시페닐)-3-(피페리딘-1-일술포닐)벤즈아미드, 및 오피오이드를 함유하는 약제학적 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 하기를 포함하는, 특히 통증 치료를 의도로 하는, 약제학적 키트에 관한 것이다:
(i) FLT3 저해제를 함유하는 제 1 생약제제, 및
(ii) 오피오이드를 함유하는 제 2 생약제제.
상기 기재된 FLT3 저해제는 약제학적으로 허용되는 부형제, 및 임의의 서방성 매트릭스, 예를 들어 생분해성 중합체와 조합되어 약제학적 조성물을 형성할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명은 약제학적 조성물로서의 FLT3 저해제 및 오피오이드를 함유하는 약제학적 조합물에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조합물은, 레스타우르티닙(CEP-701), 수니티닙(SU-11248), 미도스타우린(PKC412), 세막시닙(SU-5416), 퀴자르티닙(AC220), 탄두티닙(MLN518), 소라페닙(BAY 43-9006), 길테리티닙 및 크레놀라닙(CP-868)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 FLT3 저해제를 함유한다.
또다른 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조합물은 FL 및 FLT3 사이의 상호작용의 저해제를 함유한다; 더욱 특정 구현예에서, FLT3 및 FL 사이의 상호작용의 저해제는 WO2016/016370 에 기재된 것들, 또는 상기 기재된 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물 중 하나, 더욱 특별하게는 상기 본원에 구체적으로 열거된 FLT3 저해제 화합물로부터 선택된다. 더욱더 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조합물은 BDT001을 함유한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조합물은 펜타닐, 알펜타닐, 코데인, 페티딘, 레미펜타닐, 모르핀, 트라마돌, 부프레노르핀, 날부핀, 모르핀 설페이트, 히드로모르폰 히드로클로라이드, 코팅된 모르핀 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 오피오이드를 함유한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에서, 오피오이드의 투여량은 그것이 단독으로 투여될 때에 비해 줄어든다.
본원에 사용된, 용어 "약제학적으로" 또는 "약제학적으로 허용되는" 은 포유류, 특히 인간에 적절히 투여시 부작용, 알러지 또는 여타 원치 않는 반응을 생성하지 않는 분자 물질 및 조성물을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 임의의 유형의 무독성 고체, 반고체 또는 액체 필러, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형화 보조제를 지칭한다. 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 국소 또는 직장 투여용의 본 발명의 약제학적 조성물에서, 유효 성분은 단독으로 또는 또다른 활성 성분과 조합하여 단위 투여 형태로, 통상적 약제학적 지지체와의 혼합물로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여 형태는 경구-경로 형태, 예컨대 정제, 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구용 현탁액 또는 용액, 설하 및 볼 투여 형태, 에어로졸, 임플란트, 피하, 경피, 국소, 복강내, 근육내, 정맥내, 피하, 경피, 경막내 및 비강내 투여 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 주사가능한 제형물에 약제학적으로 적합한 비히클을 함유한다. 이들은 특히 등장성, 멸균, 식염수 용액(인산염 1나트륨 또는 2나트륨, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 염화물 등, 또는 이들 염의 혼합물) 또는, 상황에 따라 증류수 또는 생리적 식염수 첨가시 주사가능한 용액의 구성을 허용하는 건조시킨, 특히 동결건조시킨 조성물일 수 있다. 주사용도에 적합한 약제학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액; 참기름, 땅콩 오일 또는 수성 프로필렌 글리콜; 및 멸균 주사용액 또는 분산액의 즉석 제제용 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 있어서, 그 형태는 멸균이어야 하며, 주사기로 사용하기에 용이한 정도의 액체이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하며, 미생물, 예를 들어 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 본 발명의 화합물을 자유 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로 함유하는 용액은 계면활성제, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로오스와 적합하게 혼합되서 수중에 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 중에 및 오일 중에 제조될 수 있다. 일반적인 저장 및 사용 조건 하에서는, 이들 제제가 미생물의 성장을 막는 보존제를 포함한다. 펩티드 또는 약물 컨쥬게이트 (또는 펩티드 또는 약물 컨쥬게이트를 포함하는 벡터)가 중성 또는 염 형태로 조성물로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 산 부가염(단백질의 유리된 아미노기와 함께 형성)을 포함하며, 예를 들어 염산 또는 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산과 함께 형성된다. 유리 카르복실기로 형성된 염이 또한 무기 염기, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 철 수산화물 및 그러한 유기 염기들, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로케인 등으로부터 유도될 수 있다.
담체는 또한 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅을 이용하여, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지하여, 그리고 계면활성제를 이용하여 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항세균 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등으로 할 수 있다. 다수의 경우, 등장화제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직하다. 주사용 조성물의 흡수 연장은 흡수를 지연하는 물질의 조성물, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 이용하여 할 수 있다. 멸균 주사액은 활성 폴리펩티드를 필요한 양으로 적절한 용매에 필요에 따라 여타 상기 설명한 여러 성분과 함께 혼입한 후 여과멸균하여 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균 활성 성분들을 기본적인 분산매 및 상기 설명한 것들 중 필요한 여타 성분을 혼입하여 제조한다. 멸균 주사용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 및 그의 사전 멸균-여과 용액 유래의 임의의 추가적인 원하는 성분의 분말을 제공하는 진공-건조 및 동결-건조 기법이다. 제형화 시, 용액은 투여 제제와 상용성인 방법으로 치료 유효량으로 투여된다. 제형물은 다양한 투여 형태, 예를 들어 상기 기재된 주사 용액의 유형으로 용이하게 투여되나, 약물 방출 캡슐 등이 또한 채용될 수 있다. 수용액 중의 비경구 투여를 위해, 예를 들어 용액이 필요에 따라 적절하게 완충화되며, 액체 희석액이 먼저 충분한 식염수 또는 글루코오스를 이용해 등장성이 된다. 그러한 특별한 수용액이 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 그러한 맥락에서, 이용될 수 있는 멸균 수성 매질은 본 개시내용에 비추어 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 1 회 투여량이 1ml의 등장성 NaCl 용액에 용해될 수 있으며, 1,000ml의 피하주입액에 첨가하거나, 또는 제안된 주입 부위에 주입한다. 치료할 대상체의 상태에 따라서는 투여량에 있어 일부 변이가 반드시 일어날 수 있다.
본 발명은 하기 도면 및 실시예로 더욱 상세하게 설명할 것이다. 그러나, 그러한 도면 및 실시예가 본 발명의 범위를 임의로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
도 1: Flt3 -표적화된 siRNA에 의한 FLT3 유전자 발현의 저해가 래트에서 부프레노르핀에 대한 내성을 없앰. 부프레노르핀(100㎍/kg s.c.)을 4 일 연속 1 일 2 회 (조석으로) 투여했다. 식염수 또는 FLT3 에 대한 siRNA(2㎍/래트) 또는 스크램블된 siRNA의 경막내 주사를 1일 1회(오전)에 각 오피오이드 주사 1시간 전에 수행했다. 통각수용 임계치(nociceptive threshold)는 오전에 1일 1회 수행한 오피오이드 투여 2시간 전 및 30분 후에 측정했다. 결과를 최대 잠재 진통효과(MPE)의 백분율±S.E.M.로 나타낸다. 오피오이드만 처리한 동물과 비교하여 *P < 0.05.
도 2: (B) 부프레노르핀-유도성 통증과민증 및 잠재 통증 감작에 대한 Flt3 유전자 발현 저해제의 효과. 부프레노르핀(100㎍/kg s.c.) 또는 식염수를 4 일 연속하여 1일 2회(조석으로) 투여했다. 식염수, FLT3 에 대한 siRNA(2㎍/래트) 또는 스크램블된 siRNA(2㎍/래트)의 경막내 투여는 각 오피오이드 주사 1시간 전에 1일 1회(오전)에 수행했다. 통각수용 임계치를 1 일 1 회 오전에 수행한 오피오이드 투여 2 시간 전 및 30 분 후에 측정했다. D12일 때에, 단일 부프레노르핀 주사 (B, 100㎍/kg, s.c.)를 각 군에서 수행하고, 30분 후에 통각수용 임계치를 평가했다. 부프레노르핀 단독으로 처리한 동물과 비교하여 *P < 0.05.
도 3: 마우스에서 Flt3 유전자 결실은 모르핀의 반복 투여 후 나타나는 기계적 과민증을 없앰. 모르핀(10 mg/kg i.p.) 또는 식염수를 4일 연속 1일 2회 (조석으로) 투여했다. 통각수용 임계치를 D2의 오피오이드 투여 전 및 최종 모르핀 주사 D5 후 12시간 째에 von Fey로 측정했다. 야생형 (Flt3+/+) 동물에서, 반복되는 모르핀 투여는 통각수용 임계치, 즉 기계적 과민증 감소를 제공했는데, 이는 Flt3-결핍 (Flt3-/-) 동물에서 완전히 예방되었다. 결과는 평균±S.E.M. 식염수 WT 와 비교하여 *** P <0.001.
도 4: 모르핀-유도성 통각상실증에 대한 FLT3 저해제 수니티닙의 투여량-분담(dose-sparing) 효과.
모르핀을 0.5, 1, 1.5 또는 2mg/kg 의 투여량으로 단독으로 또는, 3mg/kg 의 투여량으로 투여되는 수니티닙과 조합하여 모르핀 투여 90분 전에 투여하고, 모르핀 투여 후 30분, 60분, 90분, 120분 및 150분 째에 발 가압 발성 역치(paw pressure vocalization threshold)를 측정했다. 이어서, 통각상실증의 양을 시간의 함수로서 진통 효과의 곡선 하의 면적으로 산출했다. 결과는 평균±S.E.M.이다. 모르핀 단독과 비교하여 *P < 0.05.
도 5: 모르핀-유도성 통각상실증에 대한 FLT3 및 FL 사이의 상호작용의 저해제인 BDT001의 투여량-분담 효과.
모르핀을 0.5, 1, 1.5 또는 2mg/kg 의 투여량으로 단독으로 또는, 3mg/kg 의 투여량으로 투여되는 수니티닙과 조합하여 모르핀 투여 90분 전에 투여하고, 모르핀 투여 후 30분, 60분, 90분, 120분 및 150분 째에 발 가압 발성 역치를 측정했다. 이어서, 통각상실증의 양을 시간의 함수로서 진통효과의 곡선 하의 면적으로 산출했다. 결과는 평균±S.E.M.이다. 모르핀 단독과 비교하여 *P < 0.05.
도 6: 모르핀-유도성 통각상실증에 대한 내성에 대한 FLT3 저해제 수니티닙의 효과. 모르핀(2mg/kg s.c.), 또는 부프레노르핀(100㎍/kg s.c.)을 4 일 연속 1일 2회 (조석으로) 투여했다. 식염수, 수니티닙 (53ng/래트)의 경막내 주사를 각 모르핀 주사 1시간 전에 수행했다. 통각수용 임계치를 매일 아침 1회 수행된 오피오이드 투여 2시간 전 및 30분 후에 측정했다. 결과는 최대 잠재 효과(MPE)의 백분율±S.E.M.로 나타냈다. 모르핀 단독으로 처리한 동물과 비교하여 *P < 0.05.
도 7: 모르핀-유도성 통증과민증 및 잠재 통증 감작에 대한 FLT3 저해제 수니티닙의 효과. 모르핀(2mg/kg s.c.) 또는 식염수를 4일 연속하여 1일 2회 (조석으로) 투여했다. 식염수, 수니티닙(53ng/래트) 의 경막내 투여를 각 모르핀 주사 1시간 전에 1일 1회(아침) 수행했다. 통각수용 임계치를 매일 아침 1회 수행된 오피오이드 투여 2 시간 전 및 30분 후에 측정했다. D12일 때, 각 군에서 모르핀(2mg/kg; s.c.)만을 수행하고, 통각수용 임계치를 30분 후에 평가했다. 모르핀 단독으로 처리한 동물과 비교하여 *P < 0.05.
실시예:
실시예 1: 만성 부프레노르핀 치료 후 FLT3 발현 저해제에 의한 내성의 감소
재료 및 방법
동물
체중이 175 내지 199g인 수컷 Sprague-Dawley 래트(Janvier사, 프랑스 Le Genest St Isle 소재) 를 본원에 기재된 상이한 실험들에 이용했다. 래트는 통제 환경 조건(22℃, 60% 상대 습도, 오전 7시에 조명을 켜는 12h 명/암 사이클, 음식과 물은 자유롭게 접근) 하에 두었다. 실험 과정에서 유발되는 스트레스를 제한하기 위해, 실험 상의 제반 계획은 하기와 같았다:
- 동물들이 도착해 수용한 기간: 4일;
- 스트레스로 임의의 측정 편향 가능성이 유발되는 것을 막기 위해, 동물들은 10일 동안 실험 조건에 적응;
- 통각수용 임계치 기준선의 평가
- 반복된 오피오이드 투여 및 처리 효과 평가
통각수용 시험
발 압력 시험: 기계적인 통증과민증은 유해한 기계적 자극에 대한 역치로 측정했다. 통각수용 임계치(NT)는 Randall-Selitto 방법(Kayser 등의 문헌, 1990)의 변형으로 취급 래트에서 결정했다. 간략하게, 발성이 발생할 때까지 계속하여 증가하는 압력을 래트 뒷발에 가했다. Basile 통각계(프랑스 Bioseb 사; 스틸러스 팁 직경, 1mm)를 사용했다. 600-g 컷-오프 값을 결정해 조직 손상을 방지했다.
경막내 주사
경막내 주사는 마취 (이소플루란) 하에 1 분에 걸쳐 손수(manual) 요추천자하여 수행했다.
약물
부프레노르핀을 Centravet사에서 구입했다. Flt3 유전자 서열에 기초한 스크램블된 대조군 소형 간섭(siRNA) 및 Flt3에 대한 4개의 특이적 siRNA의 모음 (Flt3-siRNA; ref# L-040111-00-0020)을 Dharmacon사에서 입수했다. 부프레노르핀(100㎍/kg)을 4일 연속하여 1일 2회 피하 투여했다. 식염수, FLT3에 대한 siRNA (2㎍/래트) 또는 스크램블된 siRNA(2㎍/래트)를 오전에 수행한 각 오피오이드 투여 1시간 전에 4일 연속하여 1일 1회 경막내 투여했다.
통계적 분석
데이터는 평균±S.E.M.로 제시한다. 치료 및 개별군 비교의 경시적 효과를 평가하기 위해, 반복 측정하며 원-웨이 및 투-웨이 ANOVA를 수행한 후, 더넷 포스트-호크 테스트(Dunnett's post-hoc test)를 수행했다. 본페로니 테스트(Bonferroni's test)는 군들 사이에서의 다중 비교에 이용했다. 단독으로 우연히 발생한 확률이 5% 미만(P < 0.05)인 경우에 유의차가 있는 것으로 했다.
결과
부프레노르핀의 반복적 투여는 대조군, 스크램블된 siRNA-처리 동물에서 D0 로부터 D4 까지의 MPE의 백분율 감소로 제시되는 바와 같이 오피오이드-유도성 통각상실증에서의 점차적 감소를 유도했다(도 1). FLT3에 대한 siRNA를 이용한 경막내 전처리는 부프레노르핀 통각상실증 감소를 유의하게 줄였다.
실시예 2: FLT3 발현 저해제에 의한, 만성 부프레노르핀 처리 후 기계적 통증과민증 및 잠재 통증 감작의 감소
재료 및 방법
동물
체중이 175 내지 199g인 수컷 Sprague-Dawley 래트(Janvier사, 프랑스 Le Genest St Isle 소재)를 본원에 기재된 상이한 실험들에 이용했다. 래트는 통제 환경 조건(22℃, 60% 상대 습도, 오전 7시에 조명을 켜는 12h 명/암 사이클, 음식과 물은 자유롭게 접근) 하에 두었다. 실험 과정에서 유발되는 스트레스를 제한하기 위해, 실험 상의 제반 계획은 하기와 같았다:
- 동물들이 도착해 수용한 기간: 4일;
- 스트레스로 임의의 측정 편향 가능성이 유발되는 것을 막기 위해, 동물들은 10일 동안 실험조건에 적응;
- 통각수용 임계치 기준선의 평가
- 반복된 오피오이드 투여 및 처리 효과 평가
발 압력 시험:
기계적인 통증과민증은 유해한 기계적 자극에 대한 역치로 측정했다. 통각수용 임계치(NT)는 Randall-Selitto 방법(Kayser 등의 문헌, 1990)의 변형으로 취급 래트에서 결정했다. 간략하게, 발성이 발생할 때까지 계속하여 증가하는 압력을 래트 뒷발에 가했다. Basile 통각계(프랑스 Bioseb사; 스틸러스 팁 직경, 1mm)를 사용했다. 600-g 컷-오프 값을 결정해 조직 손상을 방지했다.
경막내 주사
경막내 주사는 마취 (이소플루란) 하에 1분에 걸쳐 손수 요추천자하여 수행했다.
약물
부프레노르핀을 Centravet사에서 구입했다. Flt3 유전자 서열에 기초한 스크램블된 대조군 소형 간섭(siRNA) 및 Flt3에 대한 4개의 특이적 siRNA의 모음 (Flt3-siRNA; ref# L-040111-00-0020)을 Dharmacon 사에서 입수했다. 부프레노르핀 (100㎍/kg)을 4일 연속하여 1일 2회 피하 투여했다. FLT3 에 대한 siRNA(2㎍/래트) 또는 스크램블된 siRNA(2 ㎍/래트)를 오전에 수행한 각 부프레노르핀 투여 1 시간 전에 4일 연속하여 1일 1회 경막내 투여했다. 부프레노르핀(100㎍/kg)의 단일 피하 주사는 D12일 때에 통각수용 임계치가 기준선 값으로 되돌아갈 때 수행했다.
통계적 분석
데이터는 평균±S.E.M.로 나타냈다. 처리 및 개별 균 비교의 경시적 효과를 평가하기 위해, 반복 측정하며 원-웨이 및 투-웨이 ANOVA를 수행한 후, 더넷 포스트-호크 테스트를 수행했다. 본페로니 테스트를 군들 사이에서의 다중 비교에 이용했다. 단독으로 우연히 발생한 확률이 5% 미만(P<0.05)인 경우에 유의차가 있는 것으로 했다.
결과
통각수용 임계치, 즉 통증 과민증에서의 유의한 감소가 부프레노르핀-처리 동물에서 D2 일 때에 관찰되었으며, 대조군, 스크램블된 RNA-처리 동물에서 D9일 때 기준선 값으로 되돌아갔다(도 2). 단일 투여량의 부프레노르핀의 투여는 잠재 통증 감작에 기인한 감각 과민성의 재출현을 2 일 동안 가라앉혔다. FLT3 발현 저해제(Flt3-표적화된 siRNA)의 투여는 부프레노르핀-유도성 통증 과민증 및 부프레노르핀-폭로 잠재 통증 감작의 발생을 완전히 방지했다.
실시예 3: 마우스에서의 Flt3 유전자 결실이 모르핀의 만성 투여 후 나타나는 기계적 통증과민증을 해소한다.
재료 및 방법
동물
실험은 Flt3의 동형접합 결실을 보유한 수컷 마우스(Flt3KO mice)24 및 체중이 25 내지 30g인 그들의 한배새끼(WT)에서 수행했다. 모든 과정은 French Ministry of Research(허가 #1006)에서 승인했다. 동물들을 12h 명/암 사이클의 기후-통제실에서 유지했고, 음식과 물에는 자유롭게 접근하도록 했다. 실험 과정으로 유발되는 스트레스를 제한하기 위한 실험 상의 제반 계획은 하기와 같았다:
- 동물들이 도착하고 수용한 기간: 4일;
- 통각수용 임계치 기준선의 평가;
- 반복된 오피오이드 투여 및 치료 효과의 평가
통각수용 시험
0.41 내지 15g 범위의 대수적으로 간격을 둔 증가분으로(4 내지 150mN) 8개의 보정된 von Frey 필라멘트(Stoeling사, Wood Dale, IL, USA 소재)를 이용한 뒷발 탐침에 응답하는 촉지 중단 임계치를 결정했다. 필라멘트를 발의 발바닥에 수직으로 적용했다. 50% 발 제거 역치(paw withdrawal threshold)를 Dixon 비모수 시험으로 그램으로 결정했다. 거동에서 3회 변화가 발생할 때까지 프로토콜을 반복했다.
약물
모르핀을 Francopia사에서 구매했다. 모르핀(10 mg/kg)을 피하 투여했다.
통계적 분석
데이터를 평균±S.E.M 으로 제시한다. 처리 및 개별 군 비교의 경시적 효과를 평가하기 위해, 반복 측정을 하면서 원-웨이 및 투-웨이 ANOVA를 수행한 후, 더넷 포스트-호크 테스트를 수행했다. 군들 사이의 다중 비교를 위해 본페로니 시험을 이용했다. 단독으로 발생한 확률이 5% 미만(P<0.05) 인 경우에 유의차가 있는 것으로 했다.
결과
도 3에 제시된 바와 같이, 야생형 동물 (Flt3+/+) 마우스에서, 반복된 모르핀 투여는 식염수를 처리한 동물에 비해 통각수용 임계치, 즉 기계적 통증과민증에서 감소를 유도했다. Flt3-결핍 (Flt3-/-) 동물에서, 통각수용 임계치는 변함이 없어서, 기계적 과민증은 그들 동물에서 발생하지 않았음을 의미했다.
실시예 4: FLT3 및 FL 사이의 상호작용의 저해제인 수니티닙, RTKi 또는 BDT001 는 모르핀-유도성 통각상실증을 강화하고, 모르핀-투여량을 분담해 준다
재료 및 방법
동물
체중이 175 내지 199g인 수컷 Sprague-Dawley 래트(Janvier사, 프랑스 Le Genest St Isle 소재)를 본원에 기재된 상이한 실험들에 이용했다. 래트는 통제 환경 조건 (22℃, 60% 상대 습도, 오전 7시에 조명을 켜는 12h 명/암 사이클, 음식과 물은 자유롭게 접근) 하에 두었다. 실험 과정에서 유발되는 스트레스를 제한하기 위해, 실험 상의 제반 계획은 하기와 같았다:
- 동물들이 도착하고 수용한 기간: 4일;
- 임의의 측정 편향 가능성이 스트레스로 유발되는 것을 막기 위해, 동물들은 10일 동안 실험조건에 적응;
- 통각수용 임계치 기준선의 평가
- 모르핀 투여 및 치료 효과의 평가
통각수용 시험
발 압력 시험: 기계적인 통증과민증은 유해한 기계적 자극에 대한 역치로 측정했다. 통각수용 임계치(NT)는 Randall-Selitto 방법(Kayser 등의 문헌, 1990)의 변형으로 취급 래트에서 결정했다. 간략하게, 계속하여 증가하는 압력을 발성이 발생할 때까지 래트 뒷발에 가했다. Basile 통각계(프랑스 Bioseb사; 스틸러스 팁 직경, 1mm) 를 사용했다. 600-g 컷-오프 값을 결정해 조직 손상을 방지했다.
약물
모르핀을 Francopia사에서 구입했다. 모르핀(0.5, 1, 1.5 또는 2mg/kg)을 피하 투여했다. FLT3 저해제 수니티닙을 Sigma-Aldrich사에서 구매했다. BDT001을 Laboratoire d'Innovation Th
Figure pct00010
rapeutique사(프랑스 CNRS/Facult
Figure pct00011
de Pharmacie사, 67400 Illkirch 소재)의 Dr. Didier Rognan로부터 입수했다. 수니티닙(3mg/kg i.p.) 또는 BDT001(1mg/kg)를 모르핀 투여 2시간 전에 복강내 투여했다.
통계적 분석
모르핀의 진통효과는 부등변사각형 방법(trapezoidal method)으로 결정되는 곡선 하의 면적(AUC) 산출로 나타냈다. 치료의 군 효과를 평가하기 위해, 반복 측정하며 투-웨이 ANOVA를 수행한 후, 더넷 포스트-호크 테스트를 수행했다. 뉴먼-클 테스트(Newman-Keul's test)는 군 사이에서의 다중 비교에 이용했다. 단독으로 우연히 발생한 확률이 5% 미만(P < 0.05)인 경우에 유의차가 있는 것으로 했다.
결과
모르핀 투여는 도 4의 곡선 하의 면적 산출로 제시된 바와 같이 투여량에 좌우되어 통각상실증을 유발했다. 모르핀의 투여량-반응 곡선의 좌측으로의 이동으로 제시되는 바와 같이, 투여량 3mg/kg 의 수니티닙은 투여량 1mg/kg 의 모르핀의 진통 효과를 강화했다. 예를 들어, 투여량 1mg/kg 의 모르핀으로 생성되는 진통 유효량은 수니티닙과 조합한 경우 배가되었다. 나아가, 수니티닙과 조합한 1mg/kg 의 모르핀의 진통 유효량은 모르핀 단독으로 2mg/kg 의 투여량일 때 생성되는 통각상실증의 양과 동일했다. 따라서, 수니티닙은 모르핀의 진통 효과를 강화할 수 있어서, 모르핀의 투여량은 진통 효과의 손실 없이도 50% 만큼 줄일 수 있다.
BDT001(1mg/kg)은 자체로는 통각상실증을 생성하지 않았고: 투여 후 30분 째에, 식염수 및 BDT001로 처리한 동물에서 중단(withdrawal)을 위해 뒷발에서 수행된 압력은 각각 250±7.4g 및 252.5±9.0g(6마리 동물에서 수득된 값의 평균±S.E.M.)였다. 비교하면, 모르핀(1.5mg/kg) 투여 후 30 분 째에, 압력은 502.5±20.0g였다.
도 5는 하기와 같이 AUC로 제시되는 모르핀에 대한 투여량-반응을 나타냈다: BDT001의 부재 및 존재 하의 모르핀의 ED50 값(최대 응답의 50%를 제공하는 유효 투여량)은 각각 1.11mg/kg 및 1.56mg/kg 였다. BDT001의 모르핀-투여량 분담효과는 30% 였다.
실시예 5: FLT3 및 FL 사이의 상호작용의 저해제인 수니티닙, 레스타우르티닙, 두가지 RTKi, 또는 BDT001 에 의한, 만성 모르핀 치료 후 내성의 감소
경막내 주사하는 수니티닙(53ng/래트) 또는 레스타우르티닙(175ng/래트)과 함께 4일 연속하여 1일 2회 모르핀 (2mg/kg)을 피하 투여한 것을 제외하고는, 재료 및 방법이 실시예 1에서와 같다. 또다른 실험에서는, BDT001(1mg/kg)를 모르핀 (2mg/kg)과 함께 복막내 주사했다.
결과
모르핀의 반복 투여(도 6)는 대조군 동물에서의 D0 내지 D4 유래의 MPE 백분율 감소로 알 수 있는 바와 같이, 모르핀-유도성 통각상실증에서 점진적 감소를 유도했다. FLT3 저해제 수니티닙을 이용한 경막내 전처리는 모르핀 통각상실증에서의 감소를 유의하게 저감시켰다. 유사한 효과가 또다른 FLT3 RTK 저해제인 레스타우르티닙을 경막내 주사 및 BDT001을 복막내 주사로 수득되었다.
실시예 6: 수니티닙 또는 BDT001 에 의한, 만성 모르핀 치료 후 기계적 통증과민증 및 잠재 통증 감작의 감소
모르핀(2mg/kg)이 부프레노르핀 대신 투여되고, 수니티닙(3mg/kg)이 복강내 투여된 것을 제외하고는, 재료 및 방법이 실시예 2에서와 같다. 또다른 실험에서, BDT001(1mg/kg)이 복강내 투여되었다.
결과
통각수용 임계치, 즉 통각과민성에서의 유의한 감소가 모르핀-처리 동물의 D2 상에서 관찰되었으며, 대조군, 스크램블된 RNA-처리 동물의 D9 에서는 기준선 값으로 되돌아갔다(도 7). 단일 투여량의 모르핀 투여는 잠재 통증 감작으로 인해 2 일 동안 감각 과민증의 재발을 촉발했다. 수니티닙의 투여는 모르핀-유도성 통증과민증 및 모르핀-폭로성 잠재 통증 감작의 발생을 완전히 막았다. 유사한 결과가 BDT001 로도 수득되었다.
[참고문헌]
본 출원을 통틀어 다양한 참고문헌들이 본 발명이 관여하는 당업계의 현황을 기술한다. 이들 개시된 참고문헌들은 본 개시내용의 참고문헌으로 포함된다.
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Figure pct00015
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Figure pct00016
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Claims (17)

  1. 오피오이드로 사전에 치료받은 적이 없는 환자에서 통증 치료에 사용하기 위한 FLT3 저해제 및 오피오이드의 조합물.
  2. 오피오이드-유도성 부작용이 언급된 바 있는, 오피오이드로 사전에 치료받은 환자에서 통증 치료에 사용하기 위한 FLT3 저해제 및 오피오이드의 조합물.
  3. 사전 오피오이드 치료 유효성에서 무효 또는 감소가 언급되거나 또는 오피오이드 내성이 언급된 바 있는 환자에서 통증 치료에 사용하기 위한 FLT3 저해제 및 오피오이드의 조합물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 부작용이 오피오이드-유도성 통증과민증 또는 오피오이드-유도성 잠재 통증 감작으로부터 선택되는 FLT3 저해제 및 오피오이드의 조합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FLT3 저해제가 수용체 타이로신 키나아제 저해제(RTKI)인 FLT3 저해제 및 오피오이드의 조합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 RTKI이 레스타우르티닙(CEP-701), 수니티닙(SU-11248), 미도스타우린(PKC412), 세막시닙(SU-5416), 퀴자르티닙(AC220), 탄두티닙(MLN518), 소라페닙(BAY 43-9006), 길테리티닙 및 크레놀라닙(CP-868)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 FLT3 저해제 및 오피오이드의 조합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저해제가 FL/FLT3 상호작용의 저해제인 FLT3 저해제 및 오피오이드의 조합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 FL/FLT3 상호작용의 저해제가 하기 화학식 (I)의 화합물인 FLT3 저해제 및 오피오이드의 조합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00018

    식 중:
    - X는 CO-NH 또는 트리아졸릴이고,
    - Y는 SO2 를 나타내고,
    - Q는 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
    Figure pct00019
    및
    Figure pct00020

    - Q1 및 Q2는 CH 이고,
    - Q3는 O, S, N 및 NH 로부터 선택되고,
    - Q4는 C 및 N 및 CO 로부터 선택되고,
    - Q5는 C 및 N 로부터 선택되고,
    - R6는 H, OH, 알킬, 히드록시알킬 및 알콕시로부터 선택되고,
    - R1은 OH 를 나타내고,
    - R2는 H 를 나타내고,
    - R3은 H, OR11, 할로 및 O-(CH2)p-O-알킬로부터 선택되고;
    - R4는 H, 알킬, 할로, CN, 트리플루오로메틸, CO-알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고; 단, R3 및 R4 중 하나는 H 이고;
    - R5는 H 이거나, 또는
    - R2 및 R3 또는 R3 및 R4 또는 R4 및 R5 중의 둘이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 6원의 방향족 고리를 형성하고, R2 내지 R5 중의 나머지들은 H 를 나타내고,
    - R7 및 R8는 알킬을 나타내거나, 또는
    - R7 및 R8는 이들이 결합된 N 원자와 함께 하기 화학식의 기를 형성하거나:
    Figure pct00021

    [식 중, R10은 H, 알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 아릴 및 히드록시알킬로부터 선택되거나, 또는 두 인접 R10 기들이 이들이 결합된 고리의 원자들과 함께 아릴기를 형성함]; 또는
    - R7 및 R8는 이들이 결합된 N 원자와 함께 하기 화학식의 기를 형성하거나:
    Figure pct00022

    [식 중, Z는 NR14 기이고, 여기서 R14 는 페닐, 벤질 및 피리미딜로부터 선택됨], 또는
    - R7은 H 이고, R8는 시클로알킬, 바람직하게는 시클로헥실 및 아다만틸이고,
    - R11은 H 또는 알킬이고,
    - R15은 H, 할로, OH 및 알콕시로부터 선택되는 기를 나타내고,
    - s는 0, 1, 2 또는 3 이고,
    - n은 1 임.
  9. 제8항에 있어서, 상기 저해제가 N-(5-클로로-2-히드록시페닐)-3-(피페리딘-1-일술포닐)벤즈아미드 (BDT001)인 FLT3 저해제 및 오피오이드의 조합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FLT3 저해제가 FLT3 유전자 발현의 저해제인 FLT3 저해제 및 오피오이드의 조합물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FLT3 저해제가 항-FL 항체 또는 항-FLT3 항체인 FLT3 저해제 및 오피오이드의 조합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오피오이드가 펜타닐, 알펜타닐, 코데인, 페티딘, 레미펜타닐, 모르핀, 트라마돌, 부프레노르핀, 날부핀, 모르핀 설페이트, 히드로모르폰 히드로클로라이드 및 코팅된 모르핀 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 FLT3 저해제 및 오피오이드의 조합물.
  13. FLT3 저해제 및 오피오이드를 함유하는 약제학적 조합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 FLT3 저해제가 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 FLT3 저해제 중 어느 하나로부터 선택되고, 상기 오피오이드가 제12항에 기재된 오피오이드 중 어느 하나인 약제학적 조합물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 오피오이드가 펜타닐, 알펜타닐, 코데인, 페티딘, 레미펜타닐, 모르핀, 트라마돌, 부프레노르핀, 날부핀, 모르핀 설페이트, 히드로모르폰 히드로클로라이드 및 코팅된 모르핀 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조합물.
  16. 통증을 앓는 환자에게 분리 투여, 시간에 따른 분산 투여 또는 동시 투여하기 위한, FLT3 저해제, 특별하게는 제8항에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 더욱 특별하게는 N-(5-클로로-2-히드록시페닐)-3-(피페리딘-1-일술포닐)벤즈아미드 및 오피오이드를 함유하는 약제학적 조합물.
  17. 하기를 포함하는, 특히 통증 치료를 의도로 하는 약제학적 키트:
    (i) FLT3 저해제, 특별하게는 제8항에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 더욱 특별하게는 N-(5-클로로-2-히드록시페닐)-3-(피페리딘-1-일술포닐)벤즈아미드를 함유하는 제 1 생약제제(galenical formulation), 및
    (ii) 오피오이드를 함유하는 제 2 생약제제.
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