KR20150105494A - 증식성 질환을 치료하기 위하여 ｎ－（5－ｔｅｒｔ－부틸－아이소제이졸－3－일）－ｎ′－｛4－［7－（2－몰포린－4－일－에톡시）이미다조［2,1－ｂ］［1,3］벤조티아졸－2－일］페닐｝우레아를 투여하는 방법 - Google Patents

증식성 질환을 치료하기 위하여 ｎ－（5－ｔｅｒｔ－부틸－아이소제이졸－3－일）－ｎ′－｛4－［7－（2－몰포린－4－일－에톡시）이미다조［2,1－ｂ］［1,3］벤조티아졸－2－일］페닐｝우레아를 투여하는 방법 Download PDF

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조이스. 케이. 제임스
트라시 엘. 사발
샤운 알. 아이첼버거
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암비트 바이오사이언시즈 코포레이션
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Abstract

본 발명은 N-(5-tert-부틸-아이소제이졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-몰포린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아(N-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-N'-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 인간 환자에 투여하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 투여, 투여 스케쥴 또는 투여 요법을 제공한다. 더욱이, 본 발명은 약학 제형을 제공한다. 또한 본 발명은 인간의 증식성 질환 또는 FLT-3 매개성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

증식성 질환을 치료하기 위하여 Ｎ－（5－ＴＥＲＴ－부틸－아이소제이졸－3－일）－Ｎ′－｛4－［7－（2－몰포린－4－일－에톡시）이미다조［2,1－Ｂ］［1,3］벤조티아졸－2－일］페닐｝우레아를 투여하는 방법{METHODS OF ADMINISTERING N-(5-TERT-BUTYL-ISOXAZOL-3-YL)-N'-｛4-[7-(2-MORPHOLIN-4-YL-ETHOXY)IMIDAZO[2,1-B][1,3]BENZOTHIAZOL-2-YL]PHENYL｝UREA TO TREAT PROLIFERATIVE DISEASE}
본 발명은 N-(5-tert-부틸-아이소제이졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-몰포린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아(N-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-N'-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물(solvate)을 인간 환자에 투여하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 투여, 투여 스케쥴 또는 투여 요법을 제공한다. 더욱이, 본 발명은 약학 제형을 제공한다. 또한 본 발명은 인간의 증식성 질환 또는 FLT-3 매개성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 출원은 2007년 11월 8일에 출원된 미국 가출원 제 61/002,583호; 2007년 12월 7일에 출원된 미국 가출원 제 61/005,803호; 2008년 9월 19일에 출원된 미국 가출원 제 61/098,676호; 및 2008년 11월 6일에 출원된 미국 가출원 제 61/112,060호의 우선권 이익을 주장하며, 상기 출원의 내용들은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
FLK-2(fetal liver kinase 2) 및 STK-1(stem cell kinase 1)로도 알려져 있는 FLT3(Fms-like tyrosine kinase 3)는 조혈 모세포의 증식 및 분화에 중요한 역할을 한다. FLT3 수용체 키나아제는 정상 조혈 세포, 태반, 생식샘 및 뇌에서 발현된다. 그러나, 상기 효소는 골수성 환자의 80% 이상의 세포 및 급성 림프모세포성 백혈병 세포의 절편에서 매우 높은 농도로 발현된다. 상기 효소는 림프모세포성 발증(lymphoid blast crisis)에 만성 골수성 백혈병에 걸린 환자의 세포에서 또한 발견될 수 있다.
급성 골수성 백혈병(AML)의 30% 및 급성 림프모세포성 백혈병(ALL)의 아집단에서 FLT3 키나아제가 돌연변이 되는 것으로 또한 보고되었다(Gilliland et al., Blood 2002, 100, 1532-1542; Stirewalt et al., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 650-665). FLT3에서 가장 흔하게 활성화하는 돌연변이는 막근접(juxtamembrane) 영역 내의 이중복사(internal tandem duplications)이다. 키나아제 영역에서의 점 돌연변이, 삽입 또는 삭제는 덜 흔하다. 이러한 돌연변이 FLT3 키나아제의 몇몇은 구성적으로 활성화적이다. FLT3 돌연변이는 나쁜 예후와 관련되어 있다(Malempati et al., Blood 2004, 104, 11).
수십 개 이상의 알려진 FLT3 저해제가 개발되었고, 몇몇의 FLT3 저해제는 AML에 대하여 유망한 임상적 효과를 나타냈다(Levis et al. Int . J. Hematol . 2005, 82, 100-107). 몇몇의 저분자량의 FLT3 저해제는 FLT3-활성화 돌연변이를 갖는 세포주에서 아포토시스를 유발하고 골수 세포에서 돌연변이 FLT3를 발현하는 마우스의 생존을 연장하는데 효과적이라고 보고되었다(Levis et al., Blood 2002, 99, 3885-3891; Kelly et al., Cancer Cell 2002, 1, 421-432; Weisberg et al., Cancer Cell 2002, 1, 433-443; Yee et al., Blood 2002, 100, 2941-2949).
프로틴 티로신 키나아제를 저해하는 저분자를 식별하는데 성공하였음에도 불구하고, 특히 AML 및 ALL에 걸린 인간에게, FLT3-매개성 질환을 치료하는데 유용한 화합물을 포함하는, 그러한 화합물을 사용하거나 투여하는 안전하고 효과적인 방법에 대한 필요성이 계속적으로 요구되고 있다.
AML 및 ALL에 걸린 인간에게, FLT3-매개성 질환을 치료하는데 유용한 화합물을 포함하는, 그러한 화합물을 사용하거나 투여하는 안전하고 효과적인 방법에 대한 필요성이 계속적으로 요구되고 있다.
일 실험예에서, 본 발명은 적어도 12 mg/일(day)의 하기의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 증식성 질환에 걸린 포유류에게 투여함으로써 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
Figure pat00001
또다른 실험예에서, 본 발명은 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/일(day)의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 증식성 질환에 걸린 포유류에게 투여함으로써 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실험예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 항정 상태에서 약 0.01 내지 10 마이크로몰의 화합물의 혈장 농도를 제공하기에 충분한 양으로, 증식성 질환에 걸린 포유류에게 투여함으로써 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실험예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 약 0.01 내지 약 10 마이크로몰의 화합물의 최고 혈장 농도를 제공하기에 충분한 양으로, 증식성 질환에 걸린 포유류에게 투여함으로써 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
*또다른 실험예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 2 회 이상 투여하였을 때 약 0.01 내지 약 10 마이크로몰의 화합물의 저점(trough)의 혈장 농도를 제공하기에 충분한 양으로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 증식성 질환에 걸린 포유류에게 투여함으로써 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일 실험예에서, 본 발명의 방법의 증식성 질환은 암이다. 또다른 실험예에서, 본 발명의 방법의 증식성 질환은 고형 종양이다. 그리고 또다른 실험예에서, 본 발명의 방법의 증식성 질환은 혈액 매개성 종양(blood-borne tumor)이다. 또다른 실험예에서, 증식성 질환은 백혈병이다. 일 실험예에서, 상기 백혈병은 급성 골수성 백혈병이다. 또다른 실험예에서, 상기 백혈병은 급성 림프구성 백혈병이다. 또다른 실험예에서, 상기 백혈병은 약물 내성 백혈병이다.
일 실험예에서, 상기 약물 내성 백혈병은 약물 내성 급성 골수성 백혈병이다. 일 실험예에서, 상기 약물 내성 급성 골수성 백혈병에 걸린 포유류는 활성화 돌연변이 FLT3를 갖는다. 또다른 실험예에서, 상기 약물 내성 급성 골수성 백혈병은 필라델피아 양성 백혈병이다.
또다른 실험예에서, 상기 약물 내성 백혈병은 약물 내성 급성 림프구성 백혈병이다. 일 실험예에서, 약물 내성 급성 골수성 백혈병에 걸린 포유류는 활성화 돌연변이 FLT3를 갖는다. 또다른 실험예에서, 상기 약물 내성 급성 골수성 백혈병은 필라델피아 양성 백혈병이다.
본 발명의 각각의 방법은 제 2 치료제를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 일 실험예에서, 상기 제 2 치료제는 항암제이다. 일 실험예에서, 상기 제 2 치료제는 프로틴 키나아제 저해제이다. 또다른 실험예에서, 상기 제 2 치료제는 티로신 키나아제 저해제이다. 그리고 또다른 실험예에서, 상기 제 2 치료제는 제 2 FLT3 키나아제 저해제이다.
또다른 실험예에서, 본 발명은 N-(5-tert-부틸-아이소제이졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-몰포린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 계속적으로 약 27 내지 약 1000 mg/일(day)의 양으로, 질환에 걸린 인간에게 투여하는 방법을 제공한다. 또다른 실험예에서, 200 mg/일(day), 450 mg/일(day), 또는 675 mg/일(day)의 양이, 질환에 걸린 인간에게 투여된다. 더욱이, 또다른 실험예에서는, 40 내지 675 mg/일(day)의 N-(5-tert-부틸-아이소제이졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-몰포린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이, AML 질환을 치료하기 위하여 AML에 걸린 인간에게 투여된다.
본 발명은 인간의 증식성 질환 또는 FLT-3 매개성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 FLT3-의존성 인간 백혈병 세포주 MV4-11가 마우스에 이식된 이종 이식 마우스 모델(mouse xenograft model)의 종양 증식에 있어서 N-(5-tert-부틸-아이소제이졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-몰포린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아의 효과를 보여준다.
도 2는 1 mg/kg 또는 0.1 mg/kg의 양이 투여된 마우스와, 평균 약 0.15 mg/kg의 양이 투여된 인간에 있어서, 시간이 흐름에 따른 N-(5-tert-부틸-아이소제이졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-몰포린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아의 혈장 농도를 나타낸다.
도 3은 복합 투여 요법의 인간에 있어서, 시간이 흐름에 따른 N-(5-tert-부틸-아이소제이졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-몰포린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아의 혈장 농도를 나타내며, 상기 복합 투여 요법은 다음과 같다: 제 1일째의 초반에 첫번째 투여가 이루어지고, 제 8일째에 두번째 투여가 이루어진다.
도 4는 12 mg 코호트(cohort)와 18 mg 코호트(cohort)에 포함된 각각의 환자들에 있어서, 시간이 흐름에 따른 N-(5-tert-부틸-아이소제이졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-몰포린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아의 혈장 농도를 나타낸다.
도 5는 제 1일째(도 5a)와 제 8일째(도 5b)에 N-(5-tert-부틸-아이소제이졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-몰포린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아에 대한 인간의 노출의 용량 반응(AUC) 을 나타낸다.
본 발명의 내용에 대한 이해를 촉진하기 위하여, 하기와 같이 용어를 정의한다.
용어 "FLT3-매개성 질환 또는 장애"는 FLT3 활성과 관련된 질환 또는 FLT3 활성을 포함하는 질환, 예를 들면, FLT3의 과활동(overactivity) 및 상기 질환을 동반하는 상태를 포함한다. 용어 "FLT3의 과활동(overactivity)"은 1) 정상적으로 FLT3를 발현하지 않는 세포에서의 FLT3 발현; 2) 정상적으로 FLT3를 발현하지 않는 세포에 의한 FLT3 발현; 3) 원하지 않는 세포 증식을 이끄는 증가된 FLT3 발현; 또는 4) FLT3의 구성적 활성을 이끄는 돌연변이를 의미한다. "FLT3-매개성 질환 또는 장애"의 예는 i) FLT3의 과잉 자극 또는 ii) 비정상적으로 많은 양의 FLT3 또는 FLT3에서의 돌연변이에 기인된, 비정상적으로 많은 양의 FLT3 활성으로부터 유발된 장애를 포함한다. FLT3의 과활동(overactivity)은 염증 및 자가면역 질환, 세포 증식성 장애, 본 발명에서 설명한 것과 같은 종양성 장애 및 암을 포함하는, 수많은 질환의 병인과 관련되어 있는 것으로 알려져 있다.
용어 "증식성 장애 또는 질환"은 다세포 생물에게 해로움(예를 들면, 불쾌감 또는 감소된 기대 여명)을 유발하는 다세포 생물의 하나 이상의 아집단의 세포의 원하지 않는 세포 증식을 의미한다. 증식성 장애 또는 질환은 동물과 인간에서 서로 다른 타입으로 발생할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에서 사용된 바와 같은, "증식성 장애 또는 질환"은 종양성 장애와 그외 다른 증식성 장애를 포함한다.
용어 "종양성 장애 또는 질환" 또는 "암"은 비정상적 또는 제어되지 않는 세포의 증식으로부터 기인된 종양을 의미한다. 종양성 장애의 예는, 그러나 이에 제한되지 않는, 골수증식 장애, 고혈소판증, 본태성 혈소판증가증(ET), 원인불명 골수화생증(angiogenic myeloid metaplasia), 골수섬유증(MF), 골수화생을 갖는 골수섬유증(MMM), 만성 특발성 골수섬유증(IMF), 진성 적혈구증가증(PV), 혈구 감소증 및 악성이 되기 전의 골수형성이상 증후군과 같은, 조혈성 장애; 신경아교종 암, 폐암, 유방암, 대장암, 전립선암, 위암, 식도암, 결장암, 췌장암, 난소암 및 혈액암과 같은 암;을 포함한다.
용어 "혈액암"은 신체의 조혈계-골수, 면역계-골수 및 림프 조직의 암을 의미한다. 혈액암의 예는, 예를 들면, i) 척수형성이상증, ii) 림프종, iii) 백혈병, iv) 림프종(비-호지킨 림프종), v) 호지킨 병(호지킨 림프종이라고도 함), 그리고 vi) 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수성 백혈(APL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 대세포 퇴행성 림프종(ALCL), 전림프구성 백혈병(PML), 연소성 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T-세포 ALL, 범혈구 척수형성이상증을 갖는 AML(AML/TMDS), 혼합직계성 백혈병(MLL), 골수형성이상 증후군(MDSs), 골수증식 장애(MPD) 및 다발골수종(MM)과 같은 골수종을 포함한다.
용어 "백혈병"은, 그러나 이에 제한되지 않는, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수모세포성 백혈병을 포함하는 조혈 조직의 악성 종양을 의미한다. 백혈병은 재발성 또는 난치성일 수 있거나, 종래의 치료법에 대해 내성을 가질 수 있다.
용어 "전골수구성 백혈병" 또는 "급성 전골수구성 백혈병"은 골수성 세포주에 성숙 혈구가 부족하고 전골수구로 불리는 미성숙 세포가 과량으로 존재하는 골수의 악성 종양을 의미하며, 통상적으로 염색체 15와 17이 서로 교환됨으로써 나타난다.
용어 "급성 림프성 백혈병", "급성 림프모세포성 백혈병", 또는 "ALL"은 비정상적 증식과 비과립성 백혈구 또는 림프구의 조기 발육에 의해 야기된 악성 질환을 의미한다.
용어 "T-세포 백혈병"은 T 림프구 또는 T 세포로 불리는 림프계의 어떤 세포가 악성인 질환을 의미한다. T 세포는 바이러스-감염 세포, 외부 세포 및 암 세포를 정상적으로 공격할 수 있는 백혈구이며, 면역 반응을 조절하는 물질을 생산한다.
용어 "재발성"은 치료 후에 암이 완화된 개체 또는 포유류에서 암 세포가 재발한 상황을 의미한다.
용어 "난치성 또는 내성"은 심지어 집중 치료 후에도 개체 또는 포유류의 체내에 암세포가 남아 있는 상황을 의미한다.
용어 "항암제"는, 그러나 이에 제한되지 않는, 대사억제제(예를 들어, 5-플루오로 우라실, 메토트렉세이트, 플루다라빈, 시타라빈(시토신 아라비노시드 또는 Ara-C로도 알려져 있음), 및 HDAC(고용량 시타라빈), 안티마이크로튜블 약물(antimicrotubule agents)(예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴과 같은 빈카알칼로이드(vinca alkaloid); 파실리탁셀 및 도세탁셀과 같은 탁센(taxanes)), 알킬레이트제(예를 들어, 메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 멜파란, 멜파란, 이포스파마이드, 카무스틴, 아자시티딘, 데시타빈, 부설판, 시클로포스파미드, 다카바진, 이포스파마이드, 그리고 i) 카무스틴, ii) 로무스틴, iii) 비스클로로에틸니트로소우레아 및 iv) 수산화 요소와 같은 니트로소우레아), 백금 제제(예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴(JM-216) 및 CI-973), 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신 및 다우노루비신), 항암 항생제(예를 들어, 미토마이신, 블레오마이신, 이다루비신, 아드리아마이신, 다우노마이신(다우노루비신, 루비도마이신, 또는 세루비딘으로도 알려져 있음), 및 미톡산트론(mitoxantrone), 토포아이소머라아제 저해제(topoisomerase inhibitors)(예를 들어, 에토포사이드(etoposide) 및 캄토테신(camptothecins)), 퓨린 길항제 또는 피리미딘 길항제(예를 들어, 6-멀캅토퓨린, 5-플루오로우라실, 시타라빌(cytarabile), 클로파라빈, 및 젬시타빈), 세포 성숙제(cell maturing agents)(예를 들어, 삼산화 비소 및 트레티노인), DNA 회복 효소 저해제(예를 들어, 포도필로톡신, 에토포사이드(etoposide), 이리노테칸, 토포테칸, 및 테니포시드), 세포 생존을 방해하는 효소(예를 들어, 아스파라기나아제 및 페가스파가아제), 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제(예를 들어, 보리노스타트), 그외 다른 세포독성 물질(예를 들어, 에스트라무스틴 인산, 덱사메타손, 프레드니무스틴, 및 프로카바진), 호르몬(예를 들어, 덱사메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 타목시펜, 류프로라이드, 플루타마이드, 및 메게스트롤), 단일클론 항체(예를 들어, 젬투주맙 오조가마이신(gemtuzumab ozogamicin), 알렘투주맙, 리툭시맙, 및 이트륨-90-이브리투모맙 튜세탄), 면역조절제(예를 들어, 탈리도마이드 및 레날리도마이드), Bcr-Abl 키나아제 저해제(예를 들어, AP23464, AZD0530, CGP76030, PD180970, SKI-606, 이마티닙, BMS354825(다사티닙), AMN107(닐로티닙), 및 VX-680), 호르몬 작용제 또는 길항제, 부분 작용제 또는 부분 길항제, 키나아제 저해제, 수술, 방사선치료(예를 들어, 감마선 방사선치료, 중성자선 방사선치료, 전자빔 방사선치료, 양성자 치료, 근접치료, 및 전신 방사선 동위원소), 내분비 요법, 생물학적 반응 조절제(예를 들어, 인터페론, 인터류킨, 및 종양괴사 인자), 온열요법(hyperthemia) 및 냉동요법(cryotherapy), 부작용을 약화시키는 약물(예를 들어, 구토방지제)을 포함하는 항증식성 약물 및 화학요법 약제를 의미한다.
용어 "개체"는, 그러나 이에 제한되지 않는, 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트(rat), 또는 마우스를 포함하는 포유류를 포함하는, 동물을 의미한다. 용어 "개체" 및 "환자"는, 예를 들면, 인간 개체와 같은, 포유동물 개체와 관련하여, 본 발명에서 호환하여 사용된다.
용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 i) 장애, ii) 질환, iii) 상태, 또는 iv) 장애, 질환, 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상의 완화 또는 제거; 또는 장애, 질환, 또는 상태 자체의 원인(들)의 완화 또는 근절을 포함한다.
용어 "예방하다", "예방하는", 및 "예방"은 장애, 질환, 또는 상태의 발병, 및/또는 이에 수반된 증상의 지연 및/또는 억제하는 방법; 개체가 질환에 걸리는 것을 막는 방법; 또는 개체가 장애, 질환, 또는 상태에 걸릴 위험을 감소시키는 방법을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체(carrier)", "약학적으로 허용되는 첨가제(excipient)", "생리학적으로 허용되는 담체(carrier)", "생리학적으로 허용되는 첨가제(excipient)"는 액체 충전제, 고체 충전제, 희석제, 첨가제(excipient), 용매, 또는 피복 물질과 같은, 약학적으로 허용되는 물질, 조성물, 또는 운반체(vehicle)를 의미한다. 일 실험예에서, 각각의 성분은 약학 제형의 다른 성분과 호환될 수 있는 의미에서 "약학적으로 허용되는" 것이고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성(immunogenicity), 그외 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 장기와 접촉하는 용도로 적합하고, 합리적인 유익/유해 비율과 잘 맞는다. 참조, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004.
용어 "약물 내성(drug resistance)"은 질환이 약물 또는 약물들의 처리에 반응하지 않을 때의 상태를 의미한다. 약물 내성은 약물 또는 약물들에 결코 반응하지 않는 것을 의미하는 본질적인 것일 수 있거나, 질환이 이전에는 반응했던 약물 또는 약물들에 대하여 반응을 멈춘 것을 의미하는 후천적인 것일 수 있다. 일 실험예에서, 약물 내성은 본질적이다. 일 실험예에서, 약물 내성은 후천적이다. 본 발명에서 사용된 용어 "약물 내성"은 이마티닙-내성, 다사티닙-내성, 및/또는 닐로티닙-내성을 포함한다.
용어 "수화물"은 비-공유결합 분자간 힘에 의해 결합된 화학량적 또는 비-화학량적 물을 더 포함하는, 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 결합으로부터 형성된 용매화물을 의미한다. 용어 "용매화물(solvate)"은 수화물(예를 들어, 단일 수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 및 이와 유사한 것)을 포함한다.
용어 "약" 또는 "대략"은 수치가 어떻게 측정되는 방법 또는 결정되는 방법에 부분적으로 의존하는, 당업자에 의해 결정되는 특정한 수치에 대해 허용되는 오차를 의미한다. 일 실험예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3, 또는 4의 표준 편차 이내를 의미한다. 일 실험예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 수치 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 이내를 의미한다.
화합물
본 발명의 방법의 사용에 적합한 화합물은 하기의 화학식 I의 구조를 갖는 N-(5-tert-부틸-아이소제이졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-몰포린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
Figure pat00002
화학식 I의 화합물은 2007년 3월 16일에 출원된 미국 출원 제 11/724,992호, 2007년 10월 4일에 공개된 미국 공개특허 제 2007/232,604호에 제시된 방법에 따라서 제조될 수 있으며, 이는 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 상기 화합물은 또한 본 발명에서 제시된 내용을 기초로 당업자에게 자명한 다른 방법에 따라서 합성될 수도 있다.
일 실험예에서, 본 발명의 방법에 사용된 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물의 유리 염기(free base)이다. 일 실험예에서, 상기 유리 염기는 고체이다. 또다른 실험예에서, 상기 유리 염기는 무정형의 고체이다. 또다른 실험예에서, 상기 염기는 결정형의 고체이다. 고체 형태의 화학식 I의 화합물은 2007년 9월 19일에 출원된 미국 가출원 제 60/994,635호에 제시된 방법에 따라서 제조될 수 있으며, 이는 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 또한, 고체 형태의 화학식 I의 화합물은 당업계에 알려진 다른 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
또다른 실험예에서, 상기 유리 염기는 약학적으로 허용되는 용매화물이다. 일 실험예에서, 상기 유리 염기는 수화물이다. 또다른 실험예에서, 약학적으로 허용되는 용매는 메탄올 용매화물이다. 화학식 I의 화합물의 메탄올 용매화물은 2007년 9월 19일에 출원된 미국 가출원 제 60/994,635호에 제시된 방법에 따라서 제조되거나, 당업계에 알려진 다른 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
또다른 실험예에서, 본 발명의 방법에 사용된 화합물은, 그러나 이에 제한되지 않는, 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트(베실레이트), 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 1,2-에탄디술포네이트(에디실레이트), 에탄술포네이트(에실레이트), 포르메이트, 퓨마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄술포네이트(메실레이트), 2-나프탈렌술포네이트(나프실레이트), 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트(palmoate), 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 또는 운데카노에이트 염을 포함하는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이다.
일 실험예에서, 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물의 히드로클로라이드 염, 히드로브로마이드 염, 설페이트 염, 메실레이트 염, 에실레이트 염, 에디실레이트 염, 베실레이트 염, 토실레이트 염, 또는 나프실레이트 염이다. 또다른 실험예에서, 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물의 히드로클로라이드 염이다. 또다른 실험예에서, 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물의 히드로브로마이드이다. 또다른 실험예에서, 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물의 설페이트이다. 또다른 실험예에서, 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물의 메실레이트이다. 또다른 실험예에서, 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물의 에실레이트이다. 또다른 실험예에서, 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물의 에디실레이트이다. 또다른 실험예에서, 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물의 베실레이트이다. 또다른 실험예에서, 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물의 토실레이트이다. 또다른 실험예에서, 약학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물의 나프실레이트이다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 2007년 9월 19일에 출원된 미국 가출원 제 60/994,635호; 또는 2008년 9월 19일에 출원된 미국 출원 제 12/233,906호에 제시된 방법에 따라서 제조될 수 있고, 이는 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 알려진 다른 방법을 사용하여 또한 제조될 수 있다.
특별히 입체 화학에 대하여 언급하지 않는 한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 가능한 모든 입체이성질체를 포함한다. 화학식 I의 화합물의 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통하여 상호전환 가능한 경우에, 화학식 I의 화합물은 하나의 토토머(tautomer) 또는 토토머들(tautomers)의 혼합물로 존재할 수 있다. 이것은, 예를 들어, 우레아(urea) 그룹; 또는 방향족 모이어티(aromatic moiety)를 포함하는 화합물의 소위 원자가 토토머화 현상(valence tautomerism)을 포함하는, 화합물의 양성자 토토머화 현상(proton tautomerism)의 형태를 취할 수 있다 .
약학 조성물
일 실험예에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체(carrier)와 조합하여, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 약학 조성물을 제공한다. 일 실험예에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 비-방출 조절 첨가제(excipients) 또는 담체(carrier)를 포함한다. 또다른 실험예에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 방출 조절 첨가제(excipients) 또는 담체(carrier)와 적어도 하나의 비-방출 조절 첨가제(excipients) 또는 담체(carrier)를 포함한다.
또다른 실험예에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체(carrier)와 조합하여, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 상기 각각의 담체(carrier)는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 만니톨, 소듐 전분 글리코레이트(EXPLOTAB®), 시트르산, PEG400, PEG6000, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 라우로일 폴리옥실글리세라이드(GELUCIRE® 44/14, Gattefosse Corp., Paramus, N.J.), PLURONIC® F68, 실리콘 다이옥사이드, 및 물로 구성된 그룹으로부터 선택된다. PLURONIC® F68(Poloxamer 188로도 알려져 있음)은 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체이다.
또다른 실험예에서, 본 발명은 i) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 ii) 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD)를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실험예에서, HPBCD를 포함하는 조성물은, 그러나 이에 제한되지 않는, 약 1 mg/mL, 약 2 mg/mL, 약 3 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 50 mg/mL, 또는 약 100 mg/mL의 최종 농도를 포함하는, 화합물의 원하는 최종 농도를 달성하기 위하여, 적당한 양의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 원하는 농도로 수용성 HPBCD 용액을 첨가하여 제조된, 수용액으로 제형화된다. 일 실험예에서, 상기 HPBCD 조성물은 약 5%의 HPBCD를 포함한다. 또다른 실험예에서, HPBCD 조성물은 약 22%의 HPBCD를 포함한다. 일 실험예에서, 약학 조성물은 5% HPBCD에, 2 mg/mL, 3 mg/mL, 또는 5 mg/mL의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다. 일 실험예에서, 약학 조성물은 22% HPBCD에, 1 mg/mL, 3 mg/mL, 또는 10 mg/mL의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다. 예시적인 약학 조성물을 표 1에 나타냈다.
성분 제형 Ia
(2 mg/mL 제조) 		제형 Ib
(5 mg/mL 제조)
바이알에 있는 화학식 I의 화합물(mg) 50 mg 50 mg
HPBCD(5% 원액, 신선하게 제조된 것) 25 mL 10 mL
또다른 실험예에서, 본 발명은, 투여하기 전에, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체(carrier)를 포함하는 수용액과 함께 재구성된 약학 조성물을 제공한다. 일 실험예에서, 약학 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다. 또다른 실험예에서, 약학 조성물은 바이알에 있는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 또다른 실험예에서, 약학 조성물은 약 1 내지 약 200 mg, 약 10 내지 약 100 mg, 또는 약 10 내지 60 mg, 또는 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg, 25 mg, 27 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 또는 60 mg의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다. 일 실험예에서, 재구성용으로 사용되는 수용액은 HPBCD를 포함한다. 일 실험예에서, 수용액은 5 중량%의 HPBCD를 포함한다. 일 실험예에서, 수용액은 22 중량%의 HPBCD를 포함한다.
또다른 실험예에서, 본 발명은 PEG 400 및 물과 함께 조합하여, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실험예에서, PEG400과 물의 비율은 3 대 1이다.
또다른 실험예에서, 본 발명은 만니톨 및 EXPLOTAB®과 조합하여, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실험예에서, 약학 조성물은 캡슐로 제형화된다. 예시적인 약학 조성물을 표 2에 나타냈다.
성분 제형 IIa 제형 IIb
화학식 I의 화합물 75 mg 25 mg
만니톨 282 mg 332 mg
EXPLOTAB® 22.8 mg 22.8 mg
또다른 실험예에서, 본 발명은 만니톨, EXPLOTAB® 및 시트르산과 조합하여, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실험예에서, 약학 조성물은 캡슐로 제형화된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 예를 들어, 제트-밀을 사용하여 미소화된다. 예시적인 약학 조성물을 표 3에 나타냈다.
성분 제형 IIIa 제형 IIIb
화학식 I의 화합물 75 mg 25 mg
만니톨 206 mg 309 mg
EXPLOTAB® 22.8 mg 22.8 mg
시트르산 76 mg 25 mg
또다른 실험예에서, 본 발명은 PEG6000, 만니톨, 및 EXPLOTAB®과 조합하여, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실험예에서, 약학 조성물은 캡슐로 제형화된다. 예시적인 약학 조성물을 표 4에 나타냈다.
성분 제형 IVa 제형 IVb
화학식 I의 화합물 50 mg 30 mg
PEG6000 113 mg(31%) 70.5 mg(18.8%)
만니톨 158 mg(43.3%) 229.5 mg(61.2%)
EXPLOTAB® 44 mg(12%) 45 mg(12%)
또다른 실험예에서, 본 발명은 폴리비닐피롤리돈(PVP), 만니톨, 및 EXPLOTAB®과 조합하여, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실험예에서, 약학 조성물은 캡슐로 제형화된다. 예시적인 약학 조성물을 표 5에 나타냈다.
성분 제형 Va 제형 Vb
화학식 I의 화합물 75 mg 25 mg
만니톨 226 mg 276 mg
PVP 14 mg 14 mg
EXPLOTAB® 35 mg 35 mg
또다른 실험예에서, 본 발명은 GELUCIRE®과 조합하여, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실험예에서, 약학 조성물은 캡슐로 제형화된다. 일 실험예에서, 약학 조성물은 N-(5-tert-부틸-아이소제이졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-몰포린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아의 디히드로클로라이드 및 GELUCIRE®44/14를 포함한다. 예시적인 약학 조성물을 표 6에 나타냈다.
성분 제형 VI
화학식 I의 화합물 50 mg
GELUCIRE® 470 mg
또다른 실험예에서, 본 발명은 GELUCIRE® 및 PEG6000과 조합하여, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실험예에서, 약학 조성물은 캡슐로 제형화된다. 일 실험예에서, 약학 조성물은 3 중량부의 GELUCIRE®와 1 중량부의 PEG6000를 포함한다.
또다른 실험예에서, 본 발명은 만니톨, EXPLOTAB® 및 PLURONIC®F68과 조합하여, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실험예에서, 약학 조성물은 캡슐로 제형화된다. 예시적인 약학 조성물을 표 7에 나타냈다.
성분 제형 VII
화학식 I의 화합물 75 mg
만니톨 275.5 mg
EXPLOTAB® 22.8 mg
PLURONIC®F68 11.4 mg
또다른 실험예에서, 본 발명은 GELUCIRE®, PEG6000, 실리콘 다이옥사이드, 만니톨 및 EXPLOTAB®과 조합하여, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실험예에서, 약학 조성물은 캡슐로 제형화된다. 예시적인 약학 조성물을 표 8에 나타냈다.
성분 제형 VIII
화학식 I의 화합물 60 mg
GELUCIRE® 37.5 mg
PEG 6000 112.5 mg
실리콘 다이옥사이드 10 mg
만니톨 117.5
EXPLOTAB® 37.5 mg
또다른 실험예에서, 본 발명은 HPBCD, 만니톨 및 EXPLOTAB®과 조합하여, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실험예에서, 약학 조성물은 캡슐로 제형화된다. 예시적인 약학 조성물을 표 9에 나타냈다.
성분 제형 IX
화학식 I의 화합물 70 mg
HPBCD 140 mg
만니톨 119 mg
EXPLOTAB® 21 mg
또다른 실험예에서, 본 발명은 HPBCD과 조합하여, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 실험예에서, 약학 조성물은 동결건조 분말로 제형화된다. 일 실험예에서, 약학 조성물에 사용된 화학식 I의 화합물은 i) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 ii) HPBCD의 공결정(cocrystal)이다. 본 발명에서 사용된 용어 "공결정(cocrystal)"은 결정 격자(단위 셀) 내에 2 이상의 개별적인 분자 성분을 포함하는 결정을 의미한다. 예시적인 약학 조성물을 표 10에 나타냈다.
성분 제형 Xa 제형 Xb 제형 Xc
화학식 I의 화합물 10 mg 10 mg 75 mg
HPBCD 110 mg 50 mg 75 mg
일 실험예에서, 본 발명의 약학 조성물은, 투여량이 약 1 내지 약 100 mg, 약 1 내지 약 60 mg, 약 10 내지 약 60 mg, 약 10 내지 약 40 mg, 약 10 내지 약 27 mg, 또는 약 10 내지 약 25 mg인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 제형화된다.
일 실험예에서, 본 발명의 약학 조성물에 사용된 화학식 I의 화합물은 고체 형태로 존재한다. 적당한 고체 형태는, 그러나 이에 제한되지 않는, 화학식 I의 화합물의 유리 염기를 포함하는 고체 형태와, 화학식 I의 화합물의 염을 포함하는 고체 형태를 포함한다. 상기 화학식 I의 화합물의 염은, 그러나 이에 제한되지 않는, HCl 염, HBr 염, 설페이트 염, 메실레이트 염, 에실레이트 염, 에디실레이트 염, 베실레이트 염, 토실레이트 염 및 나프실레이트 염을 포함한다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물의 HCl 염은 단일-HCl 염 및 비스-HCl 염을 포함한다. 일 실험예에서, 본 발명의 고체 형태는 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 염을 포함하는 폴리모프, 용매화물(수화물을 포함함) 및 공결정(cocrystal)을 포함한다. 일 실험예에서, 고체 형태는 i) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 ii) HPBCD의 공결정(cocrystal)이다. 일 실험예에서, 본 발명의 약학 조성물에 사용된 화학식 I의 화합물은 N-(5-tert-부틸-아이소제이졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-몰포린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아의 디히드로클로라이드 염이다. 상기 고체 형태 중 일부는 2007년 9월 19일에 출원된 미국 가출원 제 60/994,635호; 2008년 9월 19일에 출원된 미국 특허 출원 제 12/233,906호에 제시되어 있으며, 각각의 고체 형태는 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 비경구 제형(parenteral formulation) 및 국소 투여용 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물은 또한 지연성 방출(delayed-release), 지속성 방출(extended release), 연장성 방출(prolonged release), 서방형 방출(sustained release), 펄스 방출(pulsed release), 방출-조정성(controlled release), 촉진성 방출(accelerated release) 및 빠른 방출(fast release), 표적 방출(targeted release), 프로그램화된 방출(programmed-release) 및 위 축적(gastric retention) 투여 형태를 포함하는, 개질된 방출(modified release) 투여 형태로서 제형화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 당업자에게 알려진 종래의 방법 및 기법에 따라서 제조될 수 있다(참고, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003; Vol. 126).
일 실험예에서, 약학 조성물은 경구 투여용 투여 형태로 제공된다. 또다른 실험예에서, 약학 조성물은 비경구 제형(parenteral formulation) 투여용 투여 형태로 제공된다. 또다른 실험예에서, 약학 조성물은 국소 투여용 투여 형태로 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은 유닛-투여(unit-dosage) 형태 또는 다중-투여(multiple-dosage)로 제공될 수 있다. 본 발명에서 사용되는, 유닛-투여(unit-dosage) 형태는 인간 및 동물 개체에게 투여하는데 적당하고, 업계에서 알려진 바와 같이 개별적으로 포장된 물리적으로 구분되는 유닛(unit)을 의미한다. 각각의 유닛-투여량(unit-dose)은 요구되는 약학적 담체(carrier) 또는 첨가제(excipient)와 회합하여, 원하는 치료 효과를 생성하는데 충분한 미리 측정된 양의 활성 성분(들)을 포함한다. 유닛-투여(unit-dosage) 형태의 예는 앰플, 시린지(syringe) 및 개별적으로 포장된 태블릿 및 캡슐을 포함한다. 유닛-투여(unit-dosage) 형태는 분할하여 투여되거나 복합적으로 투여될 수 있다. 다중-투여(multiple-dosage) 형태는 분리된 유닛-투여(unit-dosage) 형태로 투여되는 하나의 용기에 포장된 다수의 동일한 유닛-투여(unit-dosage) 형태이다. 다중-투여(multiple-dosage) 형태의 예는 바이알, 태블릿 또는 캡슐의 병(bottle), 파인트(pint) 또는 갤론(gallon) 단위의 병(bottle)을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 일정한 간격으로 1 회 또는 수회 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 나이, 몸무게 및 치료받는 환자의 상태에 따라서 달라질 수 있으며, 알려진 검사 프로토콜 또는 생체 내(in vivo) 또는 시험관 내(in vitro)의 테스트 또는 진단 데이터로부터의 추론을 사용하여 실증적으로 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 게다가, 특정한 개체에 있어서, 특정한 투여 요법은 개체의 요구와 제형을 투여하거나 제형의 투여를 감시하는 사람의 전문적 판단에 따라서 시간이 흐름에 따라 조절되어야 하는 것으로 이해된다.
A. 경구 투여
본 발명의 약학 조성물은 경구 투여용 고체, 반고체(semisolid) 또는 액체 투여 형태로 제공될 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 경구 투여는 또한, 볼(buccal), 설하(lingual) 및 피하 투여를 포함한다. 적당한 경구 투여 형태는, 그러나 이에 제한되지 않는, 태블릿, 캡슐, 알약(pill), 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 향정(pastille), 까쉐(cachet), 펠렛, 약물첨가된 츄잉검(medicated chewing gum), 과립(granule), 벌크 파우더(bulk powder), 발포성(effervescent) 또는 비발포성(non-effervescent) 분말 또는 과립, 용액, 에멀젼, 현탁제(suspensions), 용액, 와퍼(wafer), 스프링클(sprinkle), 엘릭시르(elixirs) 및 시럽을 포함한다. 활성 성분(들)에 추가하여, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체(carrier) 또는 첨가제(excipient)를 더 포함할 수 있다. 상기 담체(carrier) 또는 첨가제는, 그러나 이에 한정하지 않는, 결합제(binder), 충전제(filler), 희석제, 붕괴제(disintegrant), 습윤제, 윤활제, 활택제(glidant), 색소제, 이염억제제(dye-migration inhibitor), 감미제(sweetening agent) 및 착향료(flavoring agent)를 포함한다.
결합제(binder) 또는 조립기(granulator)는 압축 후에 태블릿이 손상되지 않도록 태블릿에 응집성을 부여한다. 적당한 결합제(binder) 또는 조립기(granulator)는, 그러나 이에 제한되지 않는, 옥수수 전분, 감자 전분 및 미리 젤라틴화된 전분(예를 들어, STARCH 1500)과 같은 전분; 젤라틴; 수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 몰라쎄(molasse) 및 락토오스와 같은 당(sugar); 아카시아, 알긴산, 알지네이트(alginate), 주름진두발(Irish moss)의 추출물, 판와검(Panwar gum), 가티검(ghatti gum), 이사브골 겉껍질(isabgol husk)의 점액질(mucilage), 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비검(Veegum), 낙엽송 아라보갈락탄(larch anarabogalactan), 분말화된 트래거캔스(powdered tragacanth) 및 구아검(guar gum)과 같은 천연 검 및 합성 검; 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)와 같은 셀룰로오스; AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corp., Marcus Hook, PA)과 같은 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적당한 충전제(filler)는, 그러나 이에 제한되지 않는, 탈크, 칼슘 카르보네이트, 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 덱스트레이트(dextrate), 고령토, 만니톨, 규산(silicic acid), 소르비톨, 전분, 미리젤라틴화된 전분 및 이들의 혼합물을 포함한다. 결합제(binder) 또는 충전제는 본 발명의 약학 조성물에서 대비 약 50 내지 약 99 중량%일 수 있다.
적당한 희석제는, 그러나 이에 제한되지 않는, 디칼슘 포스페이트(dicalcium phosphate), 칼슘 설페이트, 락토오스, 소르비톨, 수크로오스, 이노시톨(inositol), 셀룰로오스, 고령토, 만니톨, 소듐 클로라이드, 건조 전분 및 분말화된 당(sugar)을 포함한다. 만니톨, 락토오스, 소르비톨, 수크로오스 및 이노시톨(inositol)과 같은 일정한 희석제는, 충분한 양으로 존재할 때, 몇몇 압축된 태블릿이 씹힐 때 입안에서 분해되는 물성을 제공할 수 있다. 그러한 압축된 태블릿은 씹어먹을 수 있는 태블릿(chewable tablet)으로 사용될 수 있다.
적당한 붕괴제(disintegrant)는, 그러나 이에 제한되지 않는, 아가(agar); 벤토나이트; 메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스; 나무 제품(wood product); 천연 스펀지; 양이온-교환 수지(cation-exchange resin); 알긴산; 구아검(guar gum) 및 비검 HV(Veegum HV)과 같은 검(gum); 시트러스 펄프(citrus pulp); 크로스카멜로오스(croscarmellose)와 같은 가교된(cross-linked) 셀룰로오스; 크로스포비딘(crospovidone)과 같은 가교된(cross-linked) 폴리머; 가교된(cross-linked) 전분; 칼슘 카르보네이트; 소듐 전분 글리코레이트(sodium starch glycolate)와 같은 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스; 폴라크릴린 포타슘(polacrilin potassium); 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분(tapioca starch) 및 미리 젤라틴화된 전분(pre-gelatinized starch)과 같은 전분; 점토; 알라인(align); 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물 내의 붕괴제(disintegrant)의 함량은 제형의 타입에 따라 달라지며, 당업자에게 용이하게 식별될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕괴제(disintegrant)를 포함할 수 있다.
적당한 윤활제는, 그러나 이에 제한되지 않는, 스테아르산 칼슘; 스테아르산 마그네슘; 광유(mineral oil); 경광유(light mineral oil); 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리세롤 베헤네이트(glycerol behenate) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(예를 들어, PEG400 및 PEG6000)과 같은 글리콜; 스테아르산; 소듐 라우릴 설페이트; 탈크; 땅콩 오일, 면실유(cottonseed oil), 해바라기 오일, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 오일, 콩기름을 포함하는 식물성 경화유(hydrogenated vegetable oil); 스테아르산 아연; 에틸 올레이트; 에틸 라우레이트(ethyl laureate); 아가(agar); 전분; 뱀톱(lycopodium); AEROSIL® 200(W.R. Grace Co., Baltimore, MD) 및 CAB-O-SIL®(Cabot Co. of Boston, MA)과 같은 실리카(실리콘 다이옥사이드) 또는 실리카 겔; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량%의 윤활제를 포함할 수 있다.
적당한 활택제(glidant)는 콜로이드 실리콘 이산화물, CAB-O-SIL®(Cabot Co. of Boston, MA) 및 석면이 제거된 탈크(asbestos-free talc)를 포함한다. 색소제는 알루미늄 수화물, 컬러 레이크(color lake) 및 이들의 혼합물에 분산된, 승인되거나 증명된, 수용성 FD&C 염료 및 비수용성 FD&C 염료를 포함한다. 컬러 레이크(color lake)는 중금속(hydrous oxide of a heavy metal)의 수화 산화물에 대한 수용성 염료의 흡착에 의한 결합이며, 그 결과 염료를 불용성 형태로 만든다. 착향료(flavoring agent)는 과일과 같은 식물 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같은 식감을 형성하는 합성 화합물로부터 추출한 천연 향을 포함한다. 감미제(sweetening agent)는 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 시럽, 글리세린 및 사카린과 아스파탐과 같은 인공 감미료를 포함한다. 적당한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트래거캔스(tragacanth), 벤토나이트 및, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(예를 들면, TWEEN® 20), 폴록사머(예를 들어, PLURONIC®F68), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 80(예를 들어, TWEEN® 80) 및 트리에탄올아민 올레이트와 같은 계면활성제를 포함한다. 침강 방지제(suspending agent) 및 분산제는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 펙틴, 트래거캔스, 비검(Veegum), 아카시아, 소듐 카르보메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 라우로일 폴리옥실글리세라이드(예를 들어, GELUCIRE®44/14)을 포함한다. 보존제는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산 소듐 및 알코올을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함한다. 에멀젼에 이용되는 비수용성 액체의 예는 광유(mineral oil) 및 면실유(cottonseed oil)를 포함한다. 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 원천(source)은 소듐 바이카르보네이트 및 소듐 카르보네이트를 포함한다.
적당한 착화제는, 그러나 이에 제한되지 않는, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 및 술포부틸에테르 7-β-시클로덱스트린(CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS)를 포함하는, 시클로덱스트린을 포함한다.
많은 담체(carrier) 및 첨가제(excipient)가, 심지어 같은 제형 내에서 조차, 여러가지 기능을 할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 약학 조성물은 압축된 태블릿, 분쇄된 태블릿, 씹어먹을 수 있는 로젠지, 급속하게 용해되는 태블릿, 다중 압착된 태블릿 또는 장용 코팅된(enteric-coating) 태블릿, 당-코팅된 태블릿 또는 막-코팅된 태블릿으로서 제공될 수 있다. 장용 코팅된 태블릿(enteric-coated tablet)은 위산의 작용에 저항하지만 장에서 녹거나 분해되어, 위(stomach)의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압축된 태블릿이다. 장용 코팅(enteric-coating)은, 그러나 이에 제한되지 않는, 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 쉘락, 암모니아 처리된(ammoniated) 쉘락 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 당-코팅된(sugar-coated) 태블릿은, 거부감 있는 맛이나 냄새를 덮고 태블릿이 산화되는 것으로부터 보호하는데 유용할 수 있는, 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축된 태블릿이다. 막-코팅된(Film-coated) 태블릿은 수용성 물질의 얇은 층 또는 막으로 덮힌 압축된 태블릿이다. 막 코팅(film coating)은, 그러나 이에 제한되지 않는, 히드록시에틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 막 코팅(film coating)은 당 코팅과 동일한 일반적인 특성을 부여한다. 다중 압축된 태블릿은 1 회 이상의 압축 싸이클에 의해 제조된 압축된 태블릿이며, 다층 태블릿(layered tablets), 압축 코팅된(press-coated) 태블릿 또는 건조 코팅된(dry-coated) 태블릿을 포함한다.
태블릿 투여 형태는 분말화된 형태, 결정(crystalline) 형태 또는 과립 형태의 활성 성분 또는 본 발명에서 설명한 하나 이상의 담체(carrier) 또는 첨가제(excipient)와 조합한 것으로부터 제조될 수 있으며, 상기 첨가제는 결합제(binder), 붕괴제(disintegrant), 조절성 방출(controlled-release) 폴리머, 윤활제, 희석제, 및/또는 색소를 포함한다. 착향료 및 감미제(sweetening agent)는 특히 씹어먹을 수 있는 태블릿 및 로젠지로서 유용하다.
본 발명의 약학 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 전분 또는 칼슘 알지네이트(alginate)로부터 제조될 수 있는, 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. DFC(dry-filled capsule)로도 알려진, 경질 캡슐은 하나의 섹션이 다른 섹션 위에 미끄러져서, 활성 성분을 완전히 감싸는, 2 개의 섹션으로 구성된다. 연질 캡슐(SEC)은 글리세린, 솔비톨, 또는 이와 유사한 폴리올을 첨가함으로써 가소된(plasticized), 젤라틴 껍질(shell)과 같은 부드러운 둥근 껍질이다. 연질 껍질(soft gelatin shell)은 미생물의 성장을 방지하는 보존제를 포함할 수 있다. 적당한 보존제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 소르빈산을 포함하는, 본 발명에서 제시한 것들이다. 본 발명에서 제공된 액체, 반고체(semisolid) 및 고체 투여 형태는, 캡슐로 캡슐화될 수 있다. 적당한 액체 및 반고체(semisolid) 투여 형태는 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세라이드의 용액 및 현탁제를 포함한다. 그러한 용액을 포함하는 캡슐은 미국 특허번호 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에서 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 변형하거나 지속시키기 위하여 당업자에게 알려진 대로 코팅될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁제, 엘릭시르, 및 시럽을 포함하는, 액체 및 반고체(semisolid) 투여 형태로 제공될 수 있다. 에멀젼은 2상계(two-phase system)이며, 그 중에서 액체는 다른 액체의 전체에 작은 공 모양의 형태로 분산되어 있고, 이것은 수중 유적형(oil in water) 또는 유중 수적형(water in oil)일 수 있다. 에멀젼은 약학적으로 허용되는 비수용성 액체 또는 용매, 유화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁제(suspensions)는 약학적으로 허용되는 침강 방지제(suspending agent) 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알코올 용액은 저급 알킬 알데하이드의 디(저급 알킬)아세탈(di(lower alkyl)acetal)과 같은 약학적으로 허용되는 아세탈, 예를 들면 아세탈알데하이드 디에틸 아세탈; 및 프로필렌 글리콜 및 에탄올과 같은 하나 이상의 히드록시 그룹을 갖는 수혼화성(water-miscible) 용매를 포함할 수 있다. 엘릭시르는 투명하고 달콤한 수알코올 용액(hydroalcoholic solution)이다. 시럽은 당(sugar), 예를 들면 수크로오스의 농축된 수용액이며, 또한 보존제를 포함할 수 있다. 액체 투여 형태에 있어서, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜의 용액은, 투여할 때 편리하게 측정되는, 충분한 양의 약학적으로 허용되는 액체 담체(carrier), 예를 들면 물과 희석될 수 있다.
또다른 유용한 액체 및 반고체(semisolid) 투여 형태는, 그러나 이에 제한되지 않는, 본 발명에서 제공된 활성 성분(들) 및 디알킬화된 모노 알킬렌 글리콜 또는 폴리알킬렌 글리콜을 포함하는 투여 형태를 포함한다. 상기 디알킬화된 모노 알킬렌 글리콜 또는 폴리알킬렌 글리콜은 1,2-디메톡시메탄, 디글림(diglyme), 트리글림(triglyme), 테트라글림(tetraglyme), 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌글리콜-750-디메틸 에테르를 포함하며, 상기 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 의미한다. 이러한 제형은 부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT), 부틸레이티드 히드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트(propyl gallate), 비타민 E, 히드로퀴논(hydroquinone), 히드록시 쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세파린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 바이설파이트(bisulfite), 소듐 메타바이설파이트, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르 및 디티오카르바메이트(dithiocarbamate)와 같은 하나 이상의 항산화제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 액체 투여 형태로 재구성되는, 비발포성(non-effervescent) 또는 발포성(effervescent), 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비발포성(non-effervescent) 과립 또는 분말로 사용되는 약학적으로 허용되는 담체(carrier) 및 첨가제(excipient)는 희석제, 감미료 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성(effervescent) 과립 또는 분말에서 사용되는 약학적으로 허용되는 담체(carrier) 및 첨가제(excipient)는 유기산 및 이산화탄소의 원천(source)을 포함할 수 있다.
색소제 및 착향료(flavoring agent)는 상기의 모든 투여 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 지연성 방출(delayed release), 서방형 방출(sustained release), 펄스 방출(pulsed release), 조절성 방출(controlled release), 표적 방출(targeted release) 및 프로그램화된 방출(programmed-release) 형태를 포함하는, 즉각적 방출(immediate release) 또는 개질된 방출(modified release) 투여 형태로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 원하는 치료적 작용에 손상을 주지 않는 다른 활성 성분와 함께 제형화(co-formulated)되거나, 원하는 작용을 보충하는 물질과 함께 제형화(co-formulated)될 수 있다.
B. 비경구 투여(Parenteral Administration)
본 발명의 약학 조성물은 국무(local) 투여용 또는 전신(systemic) 투여용, 주사(injection), 주입(infusion) 또는 이식(implantation)에 의해 비경구 제형(parenteral formulation)로(parenterally) 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같은, 비경구 투여(parenteral administration)는 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내(intrathecal), 뇌실내(intraventricular), 전립선관내(intraurethral), 흉골내(intrasternal), 두개내(intracranial), 근육내, 활액내(intrasynovial), 및 피하내 투여를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은, 용액, 현탁제, 에멀젼, 마이셀(micelle), 리포좀, 마이크로스피어(microsphere), 나노시스템(nanosystem) 및 주사(injection)하기 전에 액체인 용액 또는 현탁제에 적합한 고체 형태를 포함하는, 비경구 투여(parenteral administration)에 적합한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 그러한 투여 형태는 약학 과학의 분야의 당업자에게 알려진 종래의 방법에 따라서 제조될 수 있다(참조, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).
비경구 투여(parenteral administration)용 약학 조성물은, 그러나 이에 제한되지 않는, 수성 운반체(vehicle), 수혼화성 운반체(water-miscible vehicle), 비수성 운반체(vehicle), 미생물의 성장에 대항하는 항생제 또는 보존제, 안정화제, 용해 촉진제(solubility enhancer), 등장제(isotonic agent), 완충제, 항산화제, 국부 마취제, 현탁화제(suspending agent), 분산제(dispersing agent), 습윤제 또는 유화제, 착화제, 격절형성제(sequestering agent), 킬레이트제, 동결방지제(cryoprotectant), 동결건조 보호제(lyoprotectant), 비후제, pH 조절제 및 불활성 기체를 포함하는, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 캐리어 및 첨가제(excipient)를 포함할 수 있다.
적당한 수성 운반체(vehicle)는, 그러나 이에 제한되지 않는, 물, 식염수, 생리학적 식염수 또는 인산 완충 식염수(PBS), 염화나트륨 주사(injection), 링게르 주사(Ringers injection), 등장 덱스트로오스 주사(isotonic dextrose injection), 멸균수 주사(injection), 덱스트로오스 및 락테이티드 링게르 주사(dextrose and lactated Ringers injection)를 포함한다. 비수성(non-aqueous) 운반체(vehicle)는, 그러나 이에 제한되지 않는, 식물성 기원의 고정유(fixed oils of vegetable origin), 피마자유, 옥수수 오일, 면실유(cottonseed oil), 올리브 오일, 땅콩 오일, 페퍼민트 오일, 홍화유(safflower oil), 참기름, 콩기름, 경화된 식물성 오일(hydrogenated vegetable oil), 경화된(hydrogenated) 콩기름 및 코코넛 오일의 중쇄 중성지방(medium-chain triglyceride) 및 팜 씨드 오일(palm seed oil)을 포함한다. 수혼화성 운반체(water-miscible vehicle)는, 그러나 이에 제한되지 않는, 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아마이드 및 디메틸술폭시드를 포함한다.
적당한 항생제 또는 보존제는, 그러나 이에 제한되지 않는, 페놀, 크레졸, 머큐리얼(mercurial), 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 티메로살(thimerosal), 벤잘코늄 클로라이드(예를 들어, 벤제토늄 클로라이드), 벤제토늄 클로라이드(benzethonium chloride), 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 소르빈산을 포함한다. 적당한 등전제(isotonic agent)는, 그러나 이에 제한되지 않는, 염화 나트륨, 글리세린 및 덱스트로오스를 포함한다. 적당한 완충제는, 그러나 이에 제한되지 않는, 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 적당한 항산화제는, 바이설파이트(bisulfite), 소듐 메타바이설파이트(sodium metabisulfite)를 포함하는, 본 발명에서 설명한 바와 같은 것들이다. 적당한 국부 마취제는, 그러나 이에 제한되지 않는, 프로카인 히드로클로라이드(procaine hydrochloride)를 포함한다. 적당한 현탁화제 및 분산제는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 본 발명에서 설명한 바와 같은 것들이다. 적당한 유화제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 80 및 트리에탄올아민 올레이트를 포함하는 본 발명에서 설명한 바와 같은 것들이다. 적당한 각절형성제(sequestering) 또는 킬레이트제는, 그러나 이에 제한되지 않는, EDTA를 포함한다. 적당한 pH 조절제는, 그러나 이에 제한되지 않는, 수산화나트륨, 염산, 시트르산, 락트산을 포함한다. 적당한 착화제(complexing agent)는, 그러나 이에 제한되지 않는, 시클로덱스트린(cyclodextrin)을 포함하며, 상기 시클로덱스트린에는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 및 설포부틸에테르 7-β-시클로덱스트린(CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS)이 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 단회 투여량(single dosage) 투여용 또는 복합 투여량(multiple dosage) 투여용으로 제형화될 수 있다. 단회 투여량 제형은 앰플, 바이알 또는 시린지로 포장된다. 복합 투여량 비경구 제형(multiple dosage parenteral formulation)은 정균 농도(bacteriostatic concentration) 또는 진균 억제 농도(fungistatic concentration)에서 항균제를 포함할 수 있다. 모든 비경구 제형(parenteral formulation)은 당업계에서 알려지고 실행되는 바와 같이, 멸균되어야 한다.
본 발명의 일 실험예에서, 약학 조성물은 즉시 사용형(ready-to-use) 멸균 용액으로 제공된다. 본 발명의 또다른 실험예에서, 약학 조성물은, 사용되기 전에 운반체(vehicle)와 함께 재구성되는, 동결건조 분말 및 피하용(hypodermic) 태블릿을 포함하는, 수성 멸균 건조 제품으로서 제공된다. 본 발명의 또다른 실험예에서, 약학 조성물은 즉시 사용형(ready-to-use) 멸균 현탁제로 제공된다. 본 발명의 또다른 실험예에서, 약학 조성물은 사용되기 전에 운반체와 함께 재구성되는 불용성 멸균 건조 제품으로 제공된다. 또한 본 발명의 또다른 실험예에서, 약학 조성물은 즉시 사용형(ready-to-use) 멸균 에멀젼으로 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은 지연성 방출(delayed release) 형태, 서방형 방출(sustained release) 형태, 펄스 방출(pulsed release) 형태, 조절성 방출(controlled release) 형태, 표적 방출(targeted release) 형태 및 프로그램화된 방출(programmed-release) 형태를 포함하는, 즉각적 방출(immediate release) 또는 개질된 방출(modified release) 투여 형태로 제형화될 수 있다.
약학 조성물은 삽입된 데포(implanted depot)로서의 투여를 위하여 현탁제, 고체, 반고체(semi-solid), 또는 요변성 액체(thixotropic liquid)로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 일 실험예에서, 본 발명의 약학 조성물은 폴리머 외막(outer polymeric membrane)에 의해 둘러싸인 고체 이너 매트릭스(solid inner matrix)에 분산되며, 상기 폴리머 외막은 체액에서는 불용성이나 약학 조성물의 활성 성분이 폴리머 외막을 통하여 확산되어 나갈 수 있게 한다.
적당한 이너 매트릭스(inner matrix)는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소된(plasticized) 또는 가소되지 않은(unplasticized) 폴리비닐클로라이드, 가소된(plasticized) 나일론, 가소된(plasticized) 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 아크릴산과 메타크릴산의 에스테르의 하이드로겔과 같은, 친수성 폴리머, 콜라겐, 가교된(cross-linked) 폴리비닐알코올 및 가교되고(cross-linked) 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트를 포함한다.
적당한 폴리머 외막(outer polymeric membrane)은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌을 함유한 염화비닐 공중합체(vinylchloride copolymers), 아이오노머(ionomer) 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무, 에피클로로히드린 고무(epichlorohydrin rubber), 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원공중체(terpolymer) 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함한다.
C. 국소 투여(Topical Administration)
본 발명의 약학 조성물은 좌약(suppositories), 페서리(pessary), 부기(bougy), 찜질제(poultice) 또는 습포(cataplasm), 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 깁스(plaster), 피임약(contraceptive), 연고, 용액, 에멀젼, 현탁제, 탬폰(tampon), 겔, 거품(foam), 스프레이 또는 관장제(enema)의 형태로 직장(rectally), 요도(urethrally), 질(vaginally) 또는 질 주위(perivaginally)로 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태는 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra에 제시된 바와 같은 종래의 공정을 이용하여 제조될 수 있다.
직장(rectal), 요도(urethral) 및 질(vaginal)의 좌약(suppositories)은 체구(body orifice)로 삽입하기 위한 고체형이며, 일상적인 온도에서는 고체(solid)이지만 체온에서 녹거나 부드러워져서 체구(body orifice)로 들어가면 활성 성분(들)을 방출한다. 직장(rectal) 및 질(vaginal)의 좌약(suppositories)에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체(carrier)는 경화제(stiffening agent)와 같은 염기 또는 운반체(vehicle)를 포함하며, 상기 염기 또는 운반체는 본 발명의 약학 조성물; 바이설파이트 및 소듐 메타바이설파이트를 포함하는 본 발명에서 설명한 바와 같은 항산화제;와 함께 제형화될 때 체온과 가까운 융점을 형성한다. 적당한 운반체(vehicle)는, 그러나 이에 제한되지 않는, 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜), 경랍(spermaceti), 파라핀, 흰 왁스, 노란 왁스, 지방산의 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드의 적당한 혼합물, 폴리비닐 알코올, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴산과 같은 하이드로겔; 글리세린 젤라틴을 포함한다. 다양한 운반체(vehicle)를 조합하여 사용할 수 있다. 직장(rectal) 및 질(vaginal)의 좌약(suppositories)은 압축 방법 또는 몰딩(molding)에 의해 제조될 수 있다. 직장(rectal) 및 질(vaginal)의 좌약(suppositories)은 전형적인 중량은 약 2 내지 약 3 g이다.
본 발명의 약학 조성물은 비강을 통해(intranasally) 투여되거나 흡입에 의해 기도관(respiratory tract)으로 투여될 수 있다. 약학 조성물은 가압 용기, 펌프, 스프레이, 미세한 분무 또는 네뷸라이저(nebulizer)를 생성하기 위하여 전기수력을 사용하는 분무기와 같은, 분무기를 사용하는 전달용 에어로졸 또는 용액의 형태로 제공될 수 있으며, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3,-헵타플루오로프로판과 같은, 적당한 압축가스(propellant)와 함께 제공될 수 있다. 약학 조성물은 또한 흡입용 건조 분말로서 제공될 수 있으며, 락토오스 또는 인지질과 같은 불활성 담체(carrier); 점비제(nasal drops)와 함께 제공될 수 있다. 비강(intranasal)용으로 사용하기 위하여, 분말은, 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함하는 생접착제(bioadhesive agent)를 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기, 네뷸라이저(nebulizer)에 사용되는 용액 또는 현탁제(suspensions)는 에탄올, 수용성 에탄올 또는 본 발명의 활성 성분을 분산하거나, 용해하거나 방출을 연장하기 위한 적당한 대체적 성분, 용매로서 분사제; 및/또는 소르비탄 트리올레이트, 올레산 또는 올리고락트산과 같은 계면활성제를 포함하기 위하여 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약 50 마이크로미터 이하 또는 약 10 마이크로미터 이하와 같은, 흡입에 의한 전달에 적합한 크기로 미소화(micronize)될 수 있다. 그러한 크기의 입자는, 스파이럴 제트 밀링(spiral jet milling), 플루이드 베드 제트 밀링(fluid bed jet milling), 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 공정(supercritical fluid process), 고압 균질화(high pressure homogenation) 또는 스프레이 건조와 같은, 당업자에게 알려진 잘게 부수는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
흡입기 또는 취입기(insufflator)에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 약학 조성물의 분말 믹스; 락토오스 또는 전분과 같은 적당한 파우더 베이스; 및 l-류신, 만니톨 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 퍼포먼스 개질제(performance modifier)를 포함하기 위하여 제형화될 수 있다. 락토오스는 무수(anhydrous)이거나 단일수화물(monohydrate) 형태일 수 있다. 다른 적당한 첨가제(excipient) 또는 담체(carrier)는 덱스트란, 글루코오스, 말토오스, 소르비톨, 자이리톨, 프룩토오스, 수크로오스 및 트레할로오스(trehalose)를 포함한다. 흡입/비강(intranasal)투여용 본 발명의 약학 조성물은 멘톨 및 레보멘톨과 같은 적당한 맛, 사카린 또는 사카린 소듐과 같은 감미료를 더 포함할 수 있다.
국소 투여용 본 발명의 약학 조성물은 즉각적 방출(immediate release) 또는, 지연성 방출(delayed release), 서방형 방출(sustained release), 펄스 방출(pulsed release), 조절성 방출(controlled release), 표적 방출(targeted release), 및 프로그램화된 방출(programmed-release)을 포함하는 개질된 방출(modified release)이 되도록 제형화될 수 있다.
이용 방법
일 실험예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적으로 유효한 양을 증식성 질환에 걸린 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.1 내지 약 1,000 mg/일(day), 약 0.1 내지 약 500 mg/일(day), 약 0.1 내지 약 450 mg/일(day), 약 0.1 내지 약 300 mg/일(day), 약 0.1 내지 약 200 mg/일(day), 약 1 내지 약 100 mg/일(day), 약 5 내지 약 100 mg/일(day), 약 10 내지 약 90 mg/일(day), 약 10 내지 약 80 mg/일(day), 약 10 내지 약 70 mg/일(day), 약 15 내지 약 65 mg/일(day), 또는 약 20 내지 약 60 mg/일(day)이다. 일 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.1 내지 약 1,000 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.1 내지 약 500 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.1 내지 약 450 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.1 내지 약 400 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.1 내지 약 200 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 1 내지 약 100 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 5 내지 약 100 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 10 내지 약 90 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 10 내지 약 80 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 10 내지 약 70 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 15 내지 약 65 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 20 내지 약 60 mg/일(day)이다.
일 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 12 mg/일(day), 약 18 mg/일(day), 약 20 mg/일(day), 약 25 mg/일(day), 약 27 mg/일(day), 약 30 mg/일(day), 약 35 mg/일(day), 약 40 mg/일(day), 약 45 mg/일(day), 약 50 mg/일(day), 약 55 mg/일(day), 약 60 mg/일(day), 약 90 mg/일(day), 약 135 mg/일(day), 약 200 mg/일(day), 약 300 mg/일(day), 또는 약 450 mg/일(day)이다. 일 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 12 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 18 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 20 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 25 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 27 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 30 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 35 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 40 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 45 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 50 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 55 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 60 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 90 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 135 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 200 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 300 mg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 450 mg/일(day)이다.
또다른 실험예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적으로 유효한 양을 증식성 질환에 걸린 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다. 일 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.01 내지 약 20 mg/kg/일(day), 약 0.01 내지 약 15 mg/kg/일(day), 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/일(day), 약 0.01 내지 약 9 mg/kg/일(day), 약 0.01 내지 약 8 mg/kg/일(day), 약 0.01 내지 약 7 mg/kg/일(day), 약 0.01 내지 약 6 mg/kg/일(day), 약 0.01 내지 약 5 mg/kg/일(day), 약 0.01 내지 약 5 mg/kg/일(day), 약 0.05 내지 약 5 mg/kg/일(day), 약 0.05 내지 약 4 mg/kg/일(day), 약 0.1 내지 약 3 mg/kg/일(day), 약 0.1 내지 약 2 mg/kg/일(day), 약 0.1 내지 약 1 mg/kg/일(day), 또는 약 0.24 mg/kg/일(day) 내지 약 9 mg/kg/일(day)이다.
일 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.01 내지 약 20 mg/kg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.01 내지 약 15 mg/kg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.01 내지 약 9 mg/kg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.01 내지 약 8 mg/kg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.01 내지 약 7 mg/kg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.01 내지 약 6 mg/kg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.01 내지 약 5 mg/kg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.05 내지 약 5 mg/kg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.05 내지 약 4 mg/kg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.1 내지 약 3 mg/kg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.1 내지 약 2 mg/kg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.1 내지 약 1 mg/kg/일(day)이다. 또다른 실험예에서, 치료적으로 유효한 양은 약 0.24 내지 약 9 mg/kg/일(day)이다.
투여되는 투여량은 mg/kg/일(day) 외의 단위로도 나타낼 수 있다. 예를 들어, 비경구(parenteral) 투여의 투여량은 mg/m2/일(day)로 나타낼 수 있다. 당업자는 i) 개체의 주어진 키 또는 몸무게, 또는 ii) 개체의 주어진 키 및 몸무게에 대하여 mg/kg/일(day)로부터 mg/m2/일(day)로 투여량을 변환하는 방법을 용이하게 알 수 있을 것이다(참조, www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). 예를 들어, 65 kg 인간에 대한 1 mg/kg/일(day)의 투여량은 대략 38 mg/m2/일(day)과 동일하다.
또다른 실험예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적으로 효과적인 양을 증식성 질환에 걸린 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 증식성 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 투여되는 양은 항정 상태에서, 약 0.005 내지 약 100 마이크로몰, 약 0.005 내지 약 10 마이크로몰, 약 0.01 내지 약 10 마이크로몰, 약 0.01 내지 약 5 마이크로몰, 약 0.005 내지 약 1 마이크로몰, 약 0.005 내지 약 0.5 마이크로몰, 약 0.005 내지 약 0.5 마이크로몰, 약 0.01 내지 약 0.2 마이크로몰, 또는 약 0.01 내지 약 0.1 마이크로몰의 화합물의 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 일 실험예에서, 상기 투여되는 양은 항정 상태에서, 약 0.005 내지 약 100 마이크로몰의 화합물의 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 양은 항정 상태에서, 약 0.005 내지 약 10 마이크로몰의 화합물의 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 양은 항정 상태에서, 약 0.01 내지 약 10 마이크로몰의 화합물의 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 양은 항정 상태에서, 약 0.01 내지 약 5 마이크로몰의 화합물의 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 양은 항정 상태에서, 약 0.005 내지 약 1 마이크로몰의 화합물의 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 양은 항정 상태에서, 약 0.005 내지 약 0.5 마이크로몰의 화합물의 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 양은 항정 상태에서, 약 0.01 내지 약 0.2 마이크로몰의 화합물의 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 양은 항정 상태에서, 약 0.01 내지 약 0.1 마이크로몰의 화합물의 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 본 발명에서 사용된 용어 "항정 상태에서의 화합물의 혈장 농도"는 화합물의 투여 기간 후에 도달한 농도를 의미하며, 시간 의존성 화합물의 혈장 농도 곡선에는 약한 피크와 저점(troughs)이 존재한다.
또다른 실험예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적으로 효과적인 양을 증식성 질환에 걸린 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 증식성 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 투여되는 양은 약 0.005 내지 약 100 마이크로몰, 약 0.005 내지 약 10 마이크로몰, 약 0.01 내지 약 10 마이크로몰, 약 0.01 내지 약 5 마이크로몰, 약 0.005 내지 약 1 마이크로몰, 약 0.005 내지 약 0.5 마이크로몰, 약 0.01 내지 약 0.2 마이크로몰, 또는 약 0.01 내지 약 0.1 마이크로몰의 화합물의 최대 혈장 농도(최고 농도)를 제공하기에 충분하다. 일 실험예에서, 상기 투여되는 화합물의 양은 약 0.005 내지 약 100 마이크로몰의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 화합물의 양은 약 0.005 내지 약 10 마이크로몰의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 10 마이크로몰의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 5 마이크로몰의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 화합물의 양은 약 0.005 내지 약 1 마이크로몰의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 화합물의 양은 약 0.005 내지 약 0.5 마이크로몰의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 0.2 마이크로몰의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 0.1 마이크로몰의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다.
또다른 실험예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적으로 효과적인 양을 증식성 질환에 걸린 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 증식성 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 투여되는 양은, 1 회 이상의 투여량이 투여되었을 때, 약 0.005 내지 약 100 마이크로몰, 약 0.005 내지 약 10 마이크로몰, 약 0.01 내지 약 10 마이크로몰, 약 0.01 내지 약 5 마이크로몰, 약 0.005 내지 약 1 마이크로몰, 약 0.005 내지 약 0.5 마이크로몰, 약 0.01 내지 약 0.2 마이크로몰, 또는 약 0.01 내지 약 0.1 마이크로몰의 화합물의 최저 혈장 농도(저점 농도)를 제공하기에 충분하다. 일 실험예에서, 상기 투여되는 화합물의 양은 약 0.005 내지 약 100 마이크로몰의 화합물의 최저 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 화합물의 양은 약 0.005 내지 약 10 마이크로몰의 화합물의 최저 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 10 마이크로몰의 화합물의 최저 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 5 마이크로몰의 화합물의 최저 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 화합물의 양은 약 0.005 내지 약 1 마이크로몰의 화합물의 최저 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 화합물의 양은 약 0.005 내지 약 0.5 마이크로몰의 화합물의 최저 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 0.2 마이크로몰의 화합물의 최저 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또다른 실험예에서, 상기 투여되는 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 0.1 마이크로몰의 화합물의 최저 혈장 농도를 제공하기에 충분하다.
또다른 실험예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적으로 효과적인 양을 증식성 질환에 걸린 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 증식성 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 투여되는 양은 약 100 내지 약 50,000 ng*hr/mL, 약 100 내지 25,000 ng*hr/mL, 또는 약 10,000 내지 25,000 ng*hr/mL의 범위의, 화합물의 곡선 아래의 면적(AUC)을 제공하기에 충분하다.
일 실험예에서, 포유류는 인간이다.
일 실험예에서, 증식성 질환은 암이다. 또다른 실험예에서, 암은 백혈병이다.
일 실험예에서, 백혈병은 만성 림프성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수모세포성 백혈병이다.
또다른 실험예에서, 백혈병은 급성 백혈병이다. 일 실험예에서, 급성 백혈병은 급성 골수성 백혈병(AML)이다. 일 실험예에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화된 AML(M0), 골수모세포성 백혈병(M1), 골수모세포성 백혈병(M2), 전골수구성 백혈병(M3 또는 M3 변이[M3V]), 골수단구성 백혈병(M4 또는 호산구증가증을 가진 M4 변이[M4E]), 단핵구 백혈병(M5), 적백혈병(M6), 또는 거대모세포성 백혈병(M7)이다. 또다른 실험예에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화된 AML(M0)이다. 또다른 실험예에서, 급성 골수성 백혈병은 골수모세포성 백혈병(M1)이다. 또다른 실험예에서, 급성 골수성 백혈병은 골수모세포성 백혈병(M2)이다. 또다른 실험예에서, 급성 골수성 백혈병은 전골수구성 백혈병(M3 또는 M3 변이[M3V])이다. 또다른 실험예에서, 급성 골수성 백혈병은 골수단구성 백혈병(M4 또는 호산구증가증을 가진 M4 변이[M4E])이다. 또다른 실험예에서, 급성 골수성 백혈병은 단핵구 백혈병(M5)이다. 또다른 실험예에서, 급성 골수성 백혈병은 적백혈병(M6)이다. 또다른 실험예에서, 급성 골수성 백혈병은 거대모세포성 백혈병(M7)이다. 또다른 실험예에서, 급성 골수성 백혈병은 전골수구성 백혈병이다. 또다른 실험예에서, 백혈병은 FLT3 유전자내 이중복사(ITD) 돌연변이에 기인한다. 또다른 실험예에서, 백혈병은 FLT3 점 돌연변이에 기인한다. 또다른 실험예에서, FLT3 점 돌연변이는 아미노산 D835의 점 돌연변이이다.
또다른 실험예에서, 급성 백혈병은 급성 림프구성 백혈병(ALL)이다. 일 실험예에서, 급성 림프구성 백혈병은 골수(B-세포), 가슴샘(T-세포), 또는 림프절의 모세포에서 기원한 백혈병이다. 급성 림프구성 백혈병은 French-American-British(FAB) 형태학적 분류에 따라서 L1 - 성숙되어 보이는 림프모세포(T-세포 또는 전구 B-세포), L2 - 미성숙 및 다형태(다양한 형태를 취함) 림프모세포(T-세포 또는 전구 B-세포) 및 L3 - 림프모세포(B-세포; 버키트 세포)로 분류된다. 또다른 실험예에서, 급성 림프구성 백혈병은 골수의 모세포(B-세포)에서 발생한다. 또다른 실험예에서, 급성 림프구성 백혈병은 가슴샘(T-세포)에서 발생한다. 또다른 실험예에서, 급성 림프구성 백혈병은 림프절에서 발생한다. 또다른 실험예에서, 급성 림프구성 백혈병은 성숙되어 보이는 림프모세포(T-세포 또는 전구 B-세포)로 특징지어지는 L1 타입이다. 또다른 실험예에서, 급성 림프구성 백혈병은 미성숙 및 다형태(다양한 형태를 취함) 림프모세포(T-세포 또는 전구 B-세포)로 특징지어지는 L2 타입이다. 또다른 실험예에서, 급성 림프구성 백혈병은 림프모세포(B-세포; 버키트 세포)로 특징지어지는 L3 타입이다.
또다른 실험예에서, 백혈병은 T-세포 백혈병이다. 일 실험예에서, T-세포 백혈병은 말초 T-세포 백혈병, T-세포 림프모세포성 백혈병, 피부성 T-세포 백혈병 및 성인 T-세포 백혈병이다. 또다른 실험예에서, T-세포 백혈병은 말초 T-세포 백혈병이다. 또다른 실험예에서, T-세포 백혈병은 T-세포 림프모세포성 백혈병이다. 또다른 실험예에서, T-세포 백혈병은 피부성 T-세포 백혈병이다. 또다른 실험예에서, T-세포 백혈병은 성인 T-세포 백혈병이다.
또다른 실험예에서, 백혈병은 필라델피아 양성 백혈병이다. 일 실험예에서, 필라델피아 양성 백혈병은, 그러나 이에 제한되지 않는, 미분화된 AML(M0), 골수모세포성 백혈병(M1), 골수모세포성 백혈병(M2), 전골수구성 백혈병(M3 또는 M3 변이[M3V]), 골수단구성 백혈병(M4 또는 호산구증가증을 가진 M4[M4E]), 단핵구 백혈병(M5), 적백혈병(M6), 또는 거대모세포성 백혈병(M7)을 포함하는, 필라델피아 양성 AML이다. 또다른 실험예에서, 필라델피아 양성 백혈병은 필라델피아 양성 ALL이다.
또다른 실험예에서, 백혈병은 약물 내성 백혈병이다. 일 실험예에서, 개체는 항암 치료에 대하여 약물 내성을 가지게 되었다. 또다른 실험예에서, 개체는 FLT3 키나아제 저해제에 대하여 약물 내성을 가지게 되었다. 또다른 실험예에서, 개체는 PKC 412, MLN 578, CEP-701, CT 53518, CT-53608, CT-52923, D-64406, D-65476, AGL-2033, AG1295, AG1296, KN-1022, PKC-412, SU5416, SU5614, SU11248, L-00021649, 또는 CHIR-258를 사용하여 치료되었다. 또다른 실험예에서, 개체는 구성적으로 활성화하는 FLT3 돌연변이를 갖는다.
일 실험예에서, 본 발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 암은, 그러나 이에 제한되지 않는, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암(예를 들어, 대장암), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암(예를 들어, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암), 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종(예를 들어, 뼈육종), 피부암(예를 들어, 편 평세포암종(squamous cell carcinoma)), 위암, 고환암, 갑상선암 및 자궁암을 포함한다.
일 실험예에서, 암은, 그러나 이에 제한되지 않는, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암(예를 들어, 대장암), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암(예를 들어, 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암), 흑색종, 골수종, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종(예를 들어, 뼈육종), 피부암(예를 들어, 편 평세포암종(squamous cell carcinoma)), 위암, 고환암, 갑상선암 및 자궁암을 포함하는, 전이암이다. 일 실험예에서, 전이암은 유방암 또는 전립선암이다. 또다른 실험예에서, 전이암은 유방암이다. 또다른 실험예에서, 전이암은 전립선암이다.
일 실험예에서, 본 발명의 방법 중 하나를 사용하여 치료되는 포유류는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하기 이전에 항암 치료를 받은 적이 없다. 일 실험예에서, 본 발명의 방법 중 하나를 사용하여 치료되는 포유류는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하기 이전에 항암 치료를 받은 적이 있다. 일 실험예에서, 본 발명의 방법 중 하나를 사용하여 치료되는 포유류는 FLT3 키나아제 저해제로 치료받은 적이 있다. 일 실험예에서, 본 발명의 방법 중 하나를 사용하여 치료되는 포유류는 i) PKC 412, MLN 578, CEP-701, CT 53518, CT-53608, CT-52923, D-64406, D-65476, AGL-2033, AG1295, AG1296, KN-1022, PKC-412, SU5416, SU5614, SU11248, L-00021649, CHIR-258, 또는 ii) AML 또는 ALL의 치료용으로 알려지거나 승인받은 또다른 치료제로 치료받은 적이 있다. 일 실험예에서, 본 발명의 방법 중 하나를 사용하여 치료되는 포유류는 항암 치료에 대하여 약물 내성이 생겼다. 일 실험예에서, 본 발명의 방법 중 하나를 사용하여 치료되는 포유류는 FLT3 키나아제 저해제에 대하여 약물 내성이 생겼다. 일 실험예에서, 본 발명의 방법들을 사용하여 치료되는 포유류는 구성적으로 활성화하는 FLT3 돌연변이를 가진다.
몇몇 질환 또는 장애가 일정 연령의 그룹에서 더욱 흔하다고 하더라도, 본 발명의 방법은 환자의 나이에 상관없이 개체를 치료하는 것을 포함한다. 더욱이, 본 발명은 문제가 되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 시도에서 수술을 받지 않은 개체뿐만 아니라, 수술을 받은 개체도 치료하는 방법이다. 왜냐하면 암에 걸린 개체는 이질적인 임상 양상과 변화하는 임상 결과를 갖기 때문에, 특정한 개체에 대해 이루어지는 치료는 상기 개체의 예후에 따라서 달라질 수 있다. 숙련된 임상의(clinician)는 과도한 실험을 하지 않고, 특정한 제 2 약물, 수술의 타입 및 암에 걸린 각각의 개체를 치료하기 위하여 효과적으로 사용될 수 있는 비약물성 표준 치료의 타입을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
치료되어야 하는 질환 및 개체의 상태에 따라서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 경구, 비경구(예를 들어, 근육내, 복막내, 정맥내, CIV, 낭내(intracistemal) 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식), 흡입, 비강, 질(vaginal), 직장(rectal), 설하(sublingual), 또는 국소(예를 들어, 경피 또는 국부)의 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 단독으로 제형화되거나, 각각의 투여 경로에 적합한 약학적으로 허용되는 첨가제(excipients), 담체(carriers), 애쥬번트(adjuvants) 및 운반체와 함께 적당한 투여량 단위로 제형화될 수 있다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 경구를 통해 투여된다. 또다른 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 비경구로(parenterally) 투여된다. 또다른 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 정맥내로 투여된다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 예를 들어, 단일 볼루스(bolus) 주사, 또는 경구 태블릿 또는 알약(pills)과 같은 단회 투여량(single dose)으로 전달될 수 있거나; 예를 들어, 시간이 흐름에 따라 계속적으로 주입(infusion)되거나, 시간이 흐름에 따라 나누어지는 볼루스(bolus) 투여량과 같이, 시간이 흐름에 따라 전달될 수 있다. 화합물은, 예를 들어, 환자가 안정한 질환 또는 질환의 감퇴를 경험할 때까지, 또는 환자가 질환의 진행 또는 받아들이기 어려운 독성을 경험할 때까지, 필요하다면 반복적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 고형 종양에 대한 안정한 질환은 측정가능한 병변의 수직 직경이 마지막 측정으로부터 25% 이상까지 증가되지 않는 것을 일반적으로 의미한다. 고형 종양에 대한 반응 평가 척도(RECIST) 가이드라인, Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216(2000). 안정한 질환인지 아닌지 여부는 i) 환자의 증상의 평가, ii) 물리적 실험, iii) X-ray, CAT, PET, 또는 MRI 스캔 및 통상적으로 허용되는 또다른 평가 양식을 사용하여 영상화되는 종양의 가시화와 같은 업계에 알려진 방법에 의하여 결정된다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 하루에 한번씩(QD) 투여되거나, 하루에 두번씩(BID), 하루에 세번씩(TID) 및 하루에 네번씩(QID)과 같이 일일 복합 투여량으로 나누어 투여될 수 있다. 게다가, 투여는 i) 계속적으로(즉, 연속적인 날들 동안 매일, 또는 매일) 이루어질 수 있고, ii) 간헐적으로, 예를 들어, 주기적으로(즉, 어떠한 약물도 없이 휴지하는 일(days), 주(weeks), 또는 달(months)을 포함함) 이루어질 수 있다. 본 발명에서 사용된 용어 "매일"은 화학식 I의 화합물과 같은 치료적 화합물이, 예를 들어, 일정 기간 동안, 하루에 한번 이상으로 투여되는 것을 의미한다. 용어 "계속적"은 화학식 I의 화합물과 같은 치료적 화합물이, 적어도 10일 내지 52주의 연속된 기간 동안 매일 투여되는 것을 의미한다. 본 발명의 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 정기적 또는 비정기적 간격으로 종료하거나 시작하는 것을 의미한다. 예를 들어 화학식 I의 화합물의 간헐적 투여는 i) 1주당 1일 내지 6일 동안의 투여이거나, ii) 주기적 투여(예를 들어, 연속적으로 2주 내지 8주 동안 매일 투여한 뒤, 최대 1주까지 동안 투여하지 않는 휴지기를 가짐)하거나, 또는 iii) 격일로 투여하는 것을 의미한다. 본 발명의 용어 "주기적"은 화학식 I의 화합물과 같은 치료적 화합물이 휴지기(rest period) 없이 매일 또는 연속적으로 투여되는 것을 의미한다.
몇몇 실험예에서, 투여는 대략 매일 투여하는 것 내지 대략 매달 투여하는 것의 빈도로 이루어진다. 일 실험예에서, 투여는 하루에 한번씩, 하루에 두번씩, 하루에 세번씩, 하루에 네번씩, 이틀에 한번씩, 1주에 두번씩, 1주에 한번씩, 2주에 한번씩, 3주에 한번씩, 또는 4주에 한번씩 이루어진다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하루에 한번씩 투여된다. 또다른 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하루에 두번씩 투여된다. 또다른 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하루에 세번씩 투여된다. 또다른 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하루에 네번씩 투여된다.
*일 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 1일 내지 6 개월, 1주 내지 3 개월, 1주 내지 4주, 1주 내지 3주, 또는 1주 내지 2주 동안 하루에 한번씩 투여된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 1주 동안, 2주 동안, 3주 동안, 또는 4주 동안 하루에 한번씩 투여된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1주 동안 하루에 한번씩 투여된다. 또다른 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 2주 동안 하루에 한번씩 투여된다. 또다른 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 3주 동안 하루에 한번씩 투여된다. 또다른 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 4주 동안 하루에 한번씩 투여된다.
일 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 약 1주, 2주, 3주, 약 4주, 약 6주, 약 9주, 약 12주, 약 15주, 약 18주, 약 21주, 또는 약 26주 동안 하루에 한번씩 투여된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물은 간헐적으로 투여된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물은 약 40 내지 450 mg/일(day)의 양으로 간헐적으로 투여된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물은 계속적으로 투여된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물은 약 12 내지 1000 mg/일(day)의 양으로 계속적으로 투여된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물은 약 12 내지 2000 mg/일(day), 또는 약 27 내지 1000 mg/일(day)의 양으로 계속적으로 투여된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물은 약 200 내지 1000 mg/일(day)의 양으로 계속적으로 투여된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물은 약 200 내지 675 mg/일(day)의 양으로 계속적으로 투여된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물은 약 200 내지 450 mg/일(day)의 양으로 계속적으로 투여된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물은 28일 동안 계속적으로 투여된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물은 약 200 mg의 양으로 계속적으로 투여된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물은 약 450 mg의 양으로 계속적으로 투여된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물은 약 675 mg의 양으로 계속적으로 투여된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물은 약 1000 mg의 양으로 계속적으로 투여된다.
일 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기적 치료법은 일정한 기간 동안 활성 성분을 투여 후에 휴지기(rest period)를 가지며, 이러한 연속적 투여의 반복을 포함한다. 주기적 치료법은 하나 이상의 치료법에 대한 내성이 생기는 것을 줄일 수 있고 치료법들 중 어느 하나의 부작용을 피하거나 감소시킬 수 있거나, 및/또는 치료의 효율성을 개선시킬 수 있다.
따라서, 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 10주, 15주, 또는 20주 동안의 단회 투여량 또는 분할 투여량으로 매일 투여된 후 약 1일 내지 약 10주 동안의 휴지기가 뒤따른다. 예를 들어, 상기 방법은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 10주, 15주, 또는 20주의 주기를 사용할 수 있다. 또다른 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 동안 단회 투여량 또는 분할 투여량으로 매일 투여된 후 1일, 3일, 5일, 7일, 9일, 12일, 14일, 16일, 18일, 20일, 22일, 24일, 26일, 28일, 29일, 또는 30일의 휴지기가 뒤따른다. 몇몇 실험예에서, 휴지기는 14일이다. 몇몇 실험예에서, 휴지기는 28일이다. 일 실험예에서, 휴지기는 골수 회복에 충분한 기간이다. 투여 주기의 빈도, 횟수 및 길이는 증가하거나 감소할 수 있다.
일 실험예에서, 본 발명의 방법은 i) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제 1의 일일 투여량으로 포유류에게 투여하는 단계; ii) 화학식 I의 화합물이 포유류에게 투여되지 않는 적어도 하루의 기간 동안 휴지(resting)하는 단계; iii) 포유류에게 화합물의 제 2의 투여량을 투여하는 단계; 및 iv) 상기의 ii) 단계 내지 iii) 단계를 여러번 반복하는 단계를 포함한다. 일 실험예에서, 제 1의 일일 투여량은 약 0.1 내지 약 10 mg/kg이다. 일 실험예에서, 제 2의 일일 투여량은 약 0.1 내지 약 10 mg/kg이다. 일 실험예에서, 제 1의 일일 투여량은 제 2의 일일 투여량보다 많다. 일 실험예에서, 제 2의 일일 투여량은 제 1의 일일 투여량보다 많다.
일 실험예에서, 휴지기는 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 12일, 13일, 14일, 15일, 17일, 21일, 또는 28일이다. 일 실험예에서, 휴지기는 적어도 2일이며 ii) 단계부터 iii) 단계는 적어도 3번 반복된다. 또다른 실험예에서, 휴지기는 적어도 2일이며 ii) 단계부터 iii) 단계는 적어도 5번 반복된다. 또다른 실험예에서, 휴지기는 적어도 3일이며 ii) 단계부터 iii) 단계는 적어도 3번 반복된다. 또다른 실험예에서, 휴지기는 적어도 3일이며 ii) 단계부터 iii) 단계는 적어도 5번 반복된다. 또다른 실험예에서, 휴지기는 적어도 7일이며 ii) 단계부터 iii) 단계는 적어도 3번 반복된다. 또다른 실험예에서, 휴지기는 적어도 7일이며 ii) 단계부터 iii) 단계는 적어도 5번 반복된다. 또다른 실험예에서, 휴지기는 적어도 14일이며 ii) 단계부터 iii) 단계는 적어도 3번 반복된다. 또다른 실험예에서, 휴지기는 적어도 14일이며 ii) 단계부터 iii) 단계는 적어도 5번 반복된다. 또다른 실험예에서, 휴지기는 적어도 21일이며 ii) 단계부터 iii) 단계는 적어도 3번 반복된다. 또다른 실험예에서, 휴지기는 적어도 21일이며 ii) 단계부터 iii) 단계는 적어도 5번 반복된다. 또다른 실험예에서, 휴지기는 적어도 28일이며 ii) 단계부터 iii) 단계는 적어도 3번 반복된다. 또다른 실험예에서, 휴지기는 적어도 28일이며 ii) 단계부터 iii) 단계는 적어도 5번 반복된다.
일 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 환자에게 계속적으로 투여된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 약 0.1 내지 약 1,000 mg/일(day), 약 1 내지 약 675 mg/일(day), 약 1 내지 약 500 mg/일(day), 약 12 내지 약 450 mg/일(day), 약 12 내지 약 300 mg/일(day), 약 12 내지 약 200 mg/일(day), 약 12 내지 약 100 mg/일(day), 약 12 내지 약 100 mg/일(day), 약 12 내지 약 90 mg/일(day), 약 12 내지 약 80 mg/일(day), 약 12 내지 약 70 mg/일(day), 약 18 내지 약 65 mg/일(day), 또는 약 18 내지 약 60 mg/일(day)의 양으로 환자에게 계속적으로 투여된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 약 12 mg/일(day), 약 18 mg/일(day), 약 20 mg/일(day), 약 25 mg/일(day), 약 27 mg/일(day), 약 30 mg/일(day), 약 35 mg/일(day), 약 40 mg/일(day), 약 45 mg/일(day), 약 50 mg/일(day), 약 55 mg/일(day), 약 60 mg/일(day), 약 90 mg/일(day), 약 135 mg/일(day), 약 200 mg/일(day), 약 300 mg/일(day), 약 450 mg/일(day), 또는 약 675 mg/일(day)의 양으로 환자에게 계속적으로 투여된다. 치료의 기간은 치료되는 환자의 나이, 몸무게 및 상태에 따라서 달라질 수 있고, 알려진 테스트 프로토콜을 이용하거나 치료를 제공 또는 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라서 결정될 수 있다고 이해된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 약 1 내지 약 52주 동안 계속적으로 투여된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 약 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 또는 12 개월 동안 계속적으로 투여된다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 약 14일, 약 28일, 약 42일, 약 84일, 또는 약 112일 동안 계속적으로 투여된다.
본 발명의 각각의 실험예에서, 상기 방법은 포유류에서 구성적으로 활성화하는 FLT3 돌연변이(constitutively activating FLT3 mutant)의 존재를 식별하는 진단 단계를 더 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 본 발명에서 설명한 질환의 치료, 및/또는 예방에 유용한 또다른 치료제들과 조합하여 결합되거나 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "조합하여"는 하나 이상의 치료법(예를 들어, 하나 이상의 예방약들 및/또는 치료제들)의 사용을 포함한다. 그러나, 용어 "조합하여"의 사용은 치료법들(예를 들어, 예방약 및/또는 치료제들)이 질환 또는 장애를 가진 개체에 투여되는 순서를 제한하는 것은 아니다. 제 1 치료법(예를 들어, 본 발명의 화합물과 같은 예방약 또는 치료제)은 제 2 치료법(예를 들어, 예방약 또는 치료제)의 투여 이전에(예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 이전에), 또는 제 2 치료법의 투여와 동시에, 또는 제 2 치료법의 투여 이후에(예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 이후에) 개체에 투여될 수 있다. 제 3 치료법 역시 본 발명에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 투여 경로는 제 2 치료법의 투여 경로와 독립적이다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물은 경구로 투여된다. 또다른 실험예에서, 화학식 I의 화합물은 정맥내로 투여된다. 따라서, 상기 실험예들에 따라서, 화학식 I의 화합물은 경구 또는 정맥내로 투여되고 제 2 치료법은 경구, 비경구(parenteral), 복막내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하(sublingually), 근육내, 직장(rectally), 구강(transbuccally), 비강, 리포솜(liposomally)으로, 또는 흡입, 질(vaginally), 눈(intraoccularly)을 통하여, 또는 카테터 또는 스텐트에 의한 국부 전달, 피하조직, 지방내(intraadiposally), 관절내, 수막강내(intrathecally), 또는 느린 방출 투여량 형태로 투여될 수 있다. 일 실험예에서, 화학식 I의 화합물 및 제 2 치료법은 동일한 투여 형태, 경구 또는 IV에 의하여 투여된다. 또다른 실험예에서, 화학식 I의 화합물은 하나의 투여 형태, 예를 들면 IV에 의하여 투여되는 반면에, 제 2 약물(항암제)은 또다른 투여 형태, 예를 들면, 경구로 투여된다.
일 실험예에서, 본 발명의 각각의 방법은 독립적으로, 제 2 치료제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일 실험예에서, 제 2 치료제는 항암제이다. 또다른 실험예에서, 항암제는, 그러나 이에 제한되지 않는, 5-플루오로 우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈(시토신 아라비노시드 또는 Ara-C로도 알려져 있음) 및 HDAC(고용량 시타라빈) 및 플루다라빈을 포함하는, 항대사 물질이다. 또다른 실험예에서, 항암제는, 그러나 이에 제한되지 않는, 빈카알칼로이드(vinca alkaloid)(예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴) 및 탁센(taxanes)(예를 들어, 파실리탁셀 및 도세탁셀)을 포함하는, 안티마이크로튜블 약물(antimicrotubule agent)이다. 또다른 실험예에서, 항암제는, 그러나 이에 제한되지 않는, 시클로포스파미드, 멜파란, 카무스틴 및 니트로소우레아(예를 들어, 비스클로로에틸니트로소우레아 및 수산화 요소)를 포함하는 알킬화 약물이다. 또다른 실험예에서, 항암제는, 그러나 이에 제한되지 않는, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴(JM-216) 및 CI-973를 포함하는, 백금 제제이다. 또다른 실험예에서, 항암제는, 그러나 이에 제한되지 않는, 독스루비신 및 다우노루비신을 포함하는, 안트라사이클린이다. 또다른 실험예에서, 항암제는, 그러나 이에 제한되지 않는, 미토마이신, 이다루비신, 아드리아마이신 및 다우노마이신(다우노루비신으로도 알려져 있음)을 포함하는, 항종양성 항생 물질이다. 또다른 실험예에서, 항암제는 토포아이소머라아제 저해제(topoisomerase inhibitors), 예를 들어, 에토포사이드(etoposide) 및 캄토테신(camptothecins)이다. 또다른 실험예에서, 항암제는 아드리아마이신, 부설판, 시타라빈, 시클로포스파미드, 덱사메타손, 플루다라빈, 플루오로우라실, 수산화 요소, 인터페론, 오블리머센, 백금 유도체, 택솔, 토포테칸 및 빈크리스틴으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또다른 실험예에서, 항암제는 Bcr-Abl 키나아제 저해제이다. 일 실험예에서, Bcr-Abl 키나아제 저해제는 i) 이마티닙, BMS354825(다사티닙), AMN107(닐로티닙), AP23464, AZD0530, CGP76030, ON012380, INN-0406(NS-187), SKI-606(보수티닙), VX-680, ii) PD166326, PD173955 및 PD180970을 포함하는 피롤로[2,3-d]피리미딘으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 또다른 실험예에서, Bcr-Abl 키나아제 저해제는 이마티닙이다. 또다른 실험예에서, Bcr-Abl 키나아제 저해제는 다사티닙이다. 또다른 실험예에서, Bcr-Abl 키나아제 저해제는 닐로티닙이다. 또다른 실험예에서, Bcr-Abl 키나아제 저해제는 AP23464이다. 또다른 실험예에서, Bcr-Abl 키나아제 저해제는 AZD0530이다. 또다른 실험예에서, Bcr-Abl 키나아제 저해제는 CGP76030이다. 또다른 실험예에서, Bcr-Abl 키나아제 저해제는 SKI-606이다. 또다른 실험예에서, Bcr-Abl 키나아제 저해제는 ON012380이다. 또다른 실험예에서, Bcr-Abl 키나아제 저해제는 INN-0406(NS-187)이다. 또다른 실험예에서, Bcr-Abl 키나아제 저해제는 피롤로[2,3-d]피리미딘이다. 또다른 실험예에서, Bcr-Abl 키나아제 저해제는 VX-680이다. 또다른 실험예에서, Bcr-Abl 키나아제 저해제는 PD166326이다. 또다른 실험예에서, Bcr-Abl 키나아제 저해제는 PD173955이다. 또다른 실험예에서, Bcr-Abl 키나아제 저해제는 PD180970이다.
또다른 실험예에서, 항암제는 FLT3 키나아제 저해제이다. 일 실험예에서, FLT3 키나아제 저해제는 PKC 412, MLN 578, CEP-701, CT 53518, CT-53608, CT-52923, D-64406, D-65476, AGL-2033, AG1295, AG1296, KN-1022, PKC-412, SU5416, SU5614, SU11248, L-00021649 및 CHIR-258로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 또다른 실험예에서, FLT3 키나아제 저해제는 PKC 412이다. 또다른 실험예에서, FLT3 키나아제 저해제는 MLN 578이다. 또다른 실험예에서, FLT3 키나아제 저해제는 CEP-701이다. 또다른 실험예에서, FLT3 키나아제 저해제는 CT 53518이다. 또다른 실험예에서, FLT3 키나아제 저해제는 CT-53608이다. 또다른 실험예에서, FLT3 키나아제 저해제는 CT-52923이다. 또다른 실험예에서, FLT3 키나아제 저해제는 D-64406이다. 또다른 실험예에서, FLT3 키나아제 저해제는 D-65476이다. 또다른 실험예에서, FLT3 키나아제 저해제는 AGL-2033이다. 또다른 실험예에서, FLT3 키나아제 저해제는 AG1295이다. 또다른 실험예에서, FLT3 키나아제 저해제는 AG1296이다. 또다른 실험예에서, FLT3 키나아제 저해제는 KN-1022이다. 또다른 실험예에서, FLT3 키나아제 저해제는 KN-1022이다. 또다른 실험예에서, FLT3 키나아제 저해제는 SU5416이다. 또다른 실험예에서, FLT3 키나아제 저해제는 SU5614이다. 또다른 실험예에서, FLT3 키나아제 저해제는 SU11248이다. 또다른 실험예에서, FLT3 키나아제 저해제는 L-00021649이다. 또다른 실험예에서, FLT3 키나아제 저해제는 CHIR-258이다.
화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 치료법 또는 항암제는 수술, 방사선치료(예를 들어, 감마선, 중성자선 방사선치료, 전자빔 방사선치료, 양성자 치료, 근접치료 및 전신 방사선 동위원소), 내분비 요법, 생물학적 반응 조절제(예를 들어, 인터페론, 인터류킨 및 종양괴사 인자(TNF)), 온열요법(hyperthemia) 및 냉동요법(cryotherapy), 부작용을 약화시키는 약물(예를 들어, 구토방지제); 및 그러나 이에 제한되지 않는, 알킬화 약물(메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 멜파란 및 이포스파마이드), 대사억제제(시타라빈(시토신 아라비노시드 또는 Ara-C로도 알려져 있음), HDAC(고용량 시타라빈) 및 메토트렉세이트), 퓨린 길항제 및 피리미딘 길항제(6-멀캅토퓨린, 5-플루오로우라실, 시타빈 및 젬시타빈), 방추체 독(spindle poisons)(빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈 및 파실리탁셀), 포도필로톡신(에토포사이드(etoposide), 이리노테칸 및 토포테칸), 항생제(다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신 및 미토마이신), 니트로소우레아(카무스틴 및 로무스틴), 무기 이온(시스플라틴 및 카르보플라틴), 효소(아스파라기나아제) 및 호르몬(타목시펜, 류프로라이드, 플루타마이드 및 메게스트롤), 이마티닙, 아드리아마이신, 덱사메타손 및 시클로포스파미드를 포함하는, 다른 승인된 화학요법 약제를 포함한다. 최신 항암 치료법에 관한 보다 종합적인 토의를 위하여, i) http://www.nci.nih.gov/, ii) http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm 및 The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999에 제시된 FDA의 승인을 받은 종양학적 치료제들의 목록을 참고하며, 인용에 의하여 그 전체의 내용이 본 발명에 통합된다.
실험예
실험예 1
FLT3-의존성 세포주들 vs. FLT3-독립성 세포주들에서 세포 증식 실험의 평가
암세포의 활력 및 증식은 테트라졸륨 염 감소 세포 기반의 실험(a tetrazolium salt reduction cell-based assay)을 사용하여 평가될 수 있다. 생세포에서, 이러한 발색법은 테트라졸륨 성분의 미토콘드리아의 감소(MTS)를 불용성 포마잔 생성물로 측정할 수 있다. MV4-11은 급성 골수성 백혈병에 걸린 환자에서 발견되는 내부의 이중복사(internal tandem duplications)(ITD)를 포함하며 구성적으로 활성있는 Flt3 수용체를 발현하는 특성이 잘 나타난 FLT3-의존성 인간 세포주이다(Yee et al. Blood 2002, 100(8), 2941-2949). 이러한 세포주는 완전한 세포에서 Flt3를 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 결정하기 위하여 사용되었다. 야생형(WT) 수용체를 발현하는, RS4-11 세포주는 ITD 돌연변이를 포함하는 FLT3 수용체를 저해하는 테스트 화합물의 능력을 증명하기 위한 대조군으로서 또한 사용되었다. MV4-11 세포 증식은 본 발명의 화합물을 사용하여 72 시간 동안 배양한 후 측정하였고, RS4-11 세포 증식은 본 발명의 화합물을 사용하여 48 시간 동안 배양한 후 측정하였으며, 두 경우 모두 표준 MTS 프로토콜(Promega Cat #5430 "Cell Titer 96 Aqueous Non-radioactive Cell Proliferation Assay")을 사용하였다.
MV4-11 세포는 0.5% 혈청을 포함한 DMEM 배지에서 웰(well) 당 10,000 개의 세포에서 평판 배양되었다. RS4-11 세포는 0.5% 혈청을 포함한 RPMI에서 웰(well) 당 20,000 개의 세포에서 평판 배양되었다. 300 마이크로리터의 96-웰의 컬럼 1에 음성 대조군(DMSO)인 폴리프로필렌 평판을 분취하고, 양성 대조군(MV4-11 시험에서 64 nM의 IC50를 갖는 것으로 이전에 보여진 내부 화합물)을 컬럼 12에 분취하고, 테스트 화합물을 컬럼 2 내지 11로 계단 희석하면서 적정하여, 화합물 평판을 준비하였다. 화합물 평판의 각각의 웰로부터 나누어진 분취액(aliquot)은 평판 세포로 옮긴 후 MV4-11 세포에 대해서는 3일 동안, RS4-11 세포에 대해서는 2일 동안 5% CO2에서 37 ℃에서 배양하였다.
MTS 테트라졸륨 화합물(Owen 시약)은 H2O 배쓰(bath)에 녹였다. MTS 테트라졸륨(20 mL)은 광학 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 세포는 2 시간 동안 5% CO2에서 37 ℃에서 배양하였다. 흡광도는 Molecular Devices의 Spectramax Plus 384 Absorbance Microplate Reader를 사용하여 490 nm에서 측정하였다. 대조군(IC50)에 비하여 세포 증식의 50% 저해를 달성하는 테스트 화합물의 농도를 사용하여 세포 증식 값이 측정되며, 측정된 세포 증식 값은 이하의 표 11에 나타냈다.
화학식 I의 화합물의 세포 기반 인산화 연구
세포 환경에서 FLT3의 키나아제 활성을 저해하는 화학식 I의 화합물의 능력은 백혈병 세포주에서 FLT3 인산화의 정도를 측정함으로써 결정되었다. FLT3 ITD 돌연변이를 가진, MV4;11 세포들은 5 가지 농도의 화학식 I의 화합물(20 nM, 4 nM, 0.8 nM, 0.16 nM 및 0.032 nM)을 사용하여 배양되었다. DMSO만 음성 대조군으로 사용되었다.
FLT3 자동인산화(autophosphorylation)의 저해는, 대조군의 인산화 정도와 대조하여 서로 다른 농도의 화학식 I의 화합물의 FLT3 인산화 정도의 웨스턴 블롯 분석에 의해 결정되었다. 검체간 차이 및 겔 로딩 차이를 제어하기 위하여, 각 웰의 포스포-FLT3의 농도는 존재하는 FLT3의 총량과 비교하였다.
MV4;11 세포에서 FLT3-ITD(internal tandem duplication) 자동인산화(autophosphorylation)의 결과는 FLT3 특이 항체를 사용하여 평가하였다. 화학식 I의 화합물은 MV4;11 백혈병 세포주에서 높은 잠재력이 있는 FLT3-ITD 효소 활성의 세포내 저해제인 것으로 보여졌다. 웨스턴 블롯에서 화학식 I의 화합물의 잠재성의 반-정량적(semi-quantitative) 평가는 표 1에 나타낸 바와 같이, 1 nM 미만의 IC50를 갖는 FLT 인산화가 상당히 저해되는 것을 분명히 보여주었다. 화학식 I의 화합물은 FLT3/ITD-발현 세포주들과 1차 FLT3/ITD AML 환자 모세포 샘플에서 약 2 nM의 IC50를 갖는다. 화학식 I의 화합물은 IL-3 구조 실험(rescue assay)에서 FLT3에 대한 높은 선택성을 또한 보인다. 화학식 I의 화합물은 약 4 nM의 IC50를 갖는 야생성 FLT3를 또한 저해한다. 화학식 I의 화합물의 FLT3 결합 친화력(Kd)은 약 1.6 nM이다.
세포주 실험 타입 IC50(nM)
MV4;11 FLT3 자동인산화(autophosphorylation) 0.5-1.1
MV4;11 증식 0.3-0356
RS 4;11 증식 1,000
실험예 2
FLT3-의존성 인간 백혈병 세포주 MV4-11에서 화학식 I의 화합물의 평가
화학식 I의 화합물은 흉선없는 암컷 마우스의 피하조직의 MV4-11 종양에 대하여 1 mg/kg, 3 mg/kg 및 10 mg/kg의 생체내 활성을 평가하기 위하여 이종 이식 마우스 모델에서 테스트되었다. 이종 이식은 10% 열처리로 불활성화(heat-inactivated)된 우태혈청(fetal bovine serum), 100 units/mL 페니실린 G, 100 마이크로그램/mL 스트렙토마이신 설페이트, 0.25 마이크로그램/mL 암포테리신 B, 2 mM 글루타민, 0.075% 소듐 바이카르보네이트 및 25 마이크로그램/mL 젠타마이신으로 보충된 Iscove's Modified Dulbecco 배지에서 배양된 MV4-11 FLT3-의존성 인간 백혈병 세포로부터 개시되었다. 종양 세포는 37 ℃에서 95% 공기 및 5% CO2의 습한 분위기에서 유지되었다. 세포는 지수 증식기(logarithmic phase) 성장 동안에 수집되고 50% Matrigel 매트릭스(BD Biosciences) 및 50% PBS에서 5 x 107 cells/mL의 농도에서 재부유된다(resuspend). MV4-11 세포(1 x 107)가 각각의 테스트 마우스의 오른쪽 옆구리의 피하조직으로 이식되고 종양의 성장이 모니터되었다. 12일 후, 연구의 제 1일째에, 각각의 종양의 크기가 126 내지 221 mm3이고 평균 종양의 크기가 174 mm3인 10 마리의 마우스로 구성된 각각의 8 개의 그룹으로 나누며, 상기 종양의 크기는 MV4-11 종양의 너비(mm) x 너비(mm) x 길이(mm)의 생성물로 계산되었다. 화학식 I의 화합물은 10 mL/kg 투여용으로 제형화되었고 28일 동안 하루에 한번씩 위관 영양법(p.o.)으로 투여되었다. 약물의 각각의 투여량은 20 g 체중당 0.2 mL(10 mL/kg)의 양으로 투여되며 동물의 체중에 따라서 조정되었다. 동물의 종양이 1,000 mm3의 일정의 종말점 크기에 도달되었을 때 또는 연구의 마지막 날(제 59일째) 중 먼저 다가오는 날에 각각의 동물이 희생되었다. 도 1은 본 발명의 대표적 화합물이 투여량-의존성 종양 활성을 나타낸다는 것을 증명하는 생체내 실험으로부터 만들어진 정중(median) 종양 증식 곡선을 나타낸다. 이러한 이종 이식 모델에서, 종양의 퇴행은 3 mg/kg 및 10 mg/kg(9 mg/m2, p.o., QD)에서 관찰되었고 종양 증식 저해는 1 mg/kg(3 mg/m2, p.o., QD)에서 관찰되었다.
10 mg/kg 경구 투여량에서의 후발 연구에서, 종양 크기는 투여가 중지된 후 추가적 60일 동안에 모니터되었다. 연구의 말(end)까지 화학식 I의 화합물로 처리된 10 마리의 동물에서 8 개의 완전관해(complete response)과 2 개의 부분관해(partial response)가 관찰되었다. 화학식 I의 화합물은 하루에 한번씩 경구로 투여된 1 mg/kg처럼 적은 투여량에서도 백혈병 종양 모델에서 활성을 가졌다. 화학식 I의 화합물과 제 1 세대 FLT3 저해제들인 CEP-701, MLN-518, PKC-412, 소라페닙 및 수니티닙의 직접적 비교는 잠재성, 선택성 및 약동학 물성(pharmacokinetic properties)의 조합이 화학식 I의 화합물에서 특유하다는 것을 보여주었다.
실험예 3
마우스에서의 효능있는 노출에 대한 인간 노출의 비교
실험예 2의 이종 이식 실험은 화학식 I의 화합물이 1 mg/kg p.o., QD에서 마우스에게 효능이 있다는 것을 증명하였다. 화학식 I의 화합물에 대한 노출은 또한 0.1 내지 300 mg/kg PO(데이터로 나타내지 않음)부터 마우스에서 투여량에 비례하는 것으로 밝혀졌다. 인간 혈장 농도(Cp)는 12 mg 및 8 mg에서 MV4;11 IC50 보다 각각 약 200 배 및 약 400 배 높은 반면(도 2), 마우스의 효능있는 혈장 농도는 MV4;11 IC50(대략 3.2 이상 마이크로몰*hr(AUC)의 노출)에 비해 약 800 배 이상 높은 것으로 나타났다. 항정 상태 혈장 농도(SS Cp)에 의해 측정된 화학식 I의 화합물에 대한 임상적 노출은 약 60 mg까지 인간에게 효능있는 투여량으로 예측된다. 그러나, 화학식 I의 화합물에 대한 항정 상태 노출은 마우스(6 시간)(도 2)보다 인간(24 시간)에서 더 길다. 농도-시간 곡선 아래의 면적(AUC)에 의해 측정된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 대한 임상적 노출은 약 20 mg이 인간에게 효능있는 투여량으로 예측된다.
*10 mg/kg의 투여량으로 마우스에게 경구 투여되었을 때, 화학식 I의 화합물은 2 시간의 투여 내에서 3.8 마이크로몰의 최고 혈장 농도(Cmax)에 도달하였다. 혈장 단백질 결합에 대해 보정했을 때, 혈장에서의 화학식 I의 화합물의 농도는 투여 후 24 시간 동안, FLT3 저해에 대하여 세포 IC50를 초과하여 잔존하였다. Cmax 뿐만 아니라 총 노출(AUC0 내지 24 시간)도 0.1 mg/kg 내지 대략 30 mg/kg의 투여된 투여량에 비례하여 증가하였다. 더 많은 투여량에서, Cmax와 AUC0 -24h는 계속해서 증가하여, 100 mg/kg를 초과하는 안정기에 도달하였다.
종(Species) 투여량 SS Cp(ng/mL) SS AUC0-24(ng*h/mL) △T(h) 효능
마우스 1 mg/kg 143 1793 6 있음
인간 12 mg 33 757 24 가능함
인간 18 mg 60 1385 24 가능함
실험예 4
랫트(rats)와 개에서 화학식 I의 화합물의 독성 연구
화학식 I의 화합물의 90일 독성 프로파일이 랫트와 개에서 평가되었다. 화학식 I의 화합물은 5% 히드록시프로필 β-시클로덱스트린(HPBCD)에서 제형화되었다. 랫트에 대하여, 화합물은 1 mg/kg/일(day), 3 mg/kg/일(day), 또는 10 mg/kg/일(day)의 투여량으로 투여되었다. 적은 투여량 및 중간 투여량에서는 어떠한 상당한 임상적 징후도 관찰되지 않았다. 높은 투여량은, 약 30 마이크로몰*hr 이상의 AUC에서, 간 기능 테스트(LFTS)에서 약 2 배 내지 3 배의 상승을 일으켰다. 높은 투여량에서 일관된 호중성 백혈구 감소증(매우 가벼운 빈혈)이 관찰되었다. 화학식 I의 화합물의 최종 반감기는 랫트에서 5.7 시간이다.
개에 대하여, 화합물은 1 mg/kg/일(day), 5 mg/kg/일(day), 또는 15 mg/kg/일(day)의 투여량으로 투여되었다. 적은 투여량 및 중간 투여량에서는 어떠한 상당한 임상적 징후도 관찰되지 않았다. 높은 투여량은, 약 30 마이크로몰*hr 이상의 AUC에서, 간 기능 테스트(LFTS)에서 약 3 배 내지 6 배의 증가를 일으켰다. 높은 투여량에서 일관된 호중성 백혈구 감소증(매우 가벼운 빈혈)이 관찰되었다. 높은 투여량에서, 10% 체중 증가 억제가 관찰되었다. 화학식 I의 화합물의 최종 반감기는 개에서 5.9 시간이다.
실험예 5
제 I 기(Phase I) 임상 시험
이번 연구는 재발성 또는 난치성 급성 골수성 백혈병에 걸린 인간에서 화학식 I의 화합물의 첫번째 인간 임상 시험에 관한 것이다. 상기 연구는 투여량 점증의 안전성, 참을성(tolerability), 용량 제한 독성(DLT), 약동학 및 약역학을 결정하기 위하여 개방 표지되고(open labeled) 고안되었다. 단일-환자 코호트(cohort)로 시작해서 14일 동안 12 mg QD부터 화학식 I의 화합물이 경구투여 되었다. 첫번째 환자에게 유해 사례(약물과 관련된 것 아님)가 발생했기 때문에, 코호트는 3 명의 환자 코호트로 증가되었고 그 결과, 화학식 I의 화합물의 투여량은 투여 농도당 적어도 세 명의 환자의 성공적인 코호트에서 점증되었다. 현행 투여 농도에서 모든 환자가 투여량 투여의 첫째날부터 최소 14일 동안 관찰되고 최소한 세 명의 환자가 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 14일 요법을 마쳤을 때에만 각각의 새로운 투여 농도를 증가시켰다. 투여량 농도에서 첫번째 세 명의 환자 중 그 누구도 첫번째 과정의 용량 제한 독성(DLT)을 겪지 않을 때, 그 후 세 명의 새로운 환자에게 이전 투여량의 최대 150%까지 더 높은 투여량 농도로 투여하게 된다. 세 명의 환자 중 한 명의 환자가 첫번째 과정의 DLT를 겪을 때, 적어도 세 명 더 추가된 환자들은 총 N = 6에 대하여 동일한 투여량 농도에서 시작되었다. 증가된 코호트의 두 명 이상의 환자가 첫번째 과정의 DLT를 겪는다면, 더 이상 어떠한 환자에게도 상기 투여량으로 투여하지 않을 것이며 더 낮은 투여량이 최대 내약 용량(MTD)으로 될 것이다. 본 연구에 대한 1차 종말점은 안전하며, 참을성(tolerability)이 있으며, 용량 제한 독성(DLT) 및 PK가 있다. 2차 종말점은 PD이다.
세 명의 환자들은 첫번째 코호트를 채웠다. 제 1 코호트에서 첫번째 환자는 2007년 3월 12일에 등록되었을 때 59 세이고 81.2 kg였다. 환자는 2006년 6월 29일 AML로 진단되었고 그 뒤 4 가지의 화학 치료법으로 치료되었다. 2007년 3월 6일에 상기 질환이 재발하였다. 환자에게서 유전형(genotyping) FLT3 돌연변이는 감지되지 않았다. 등록 후에, 환자는 12 mg/일(day)의 화학식 I의 화합물을 사용하여 한 번의 14일 투여 요법을 성공적으로 마쳤다. 어떠한 약물 관련 유해 사례나 심각한 유해 사례도 발생하지 않았다. 14일째에, 환자는 본 연구와 관련이 없는 것으로 판단된, 신부전증으로 병원에 입원하였다.
제 1 코호트의 두번째 환자는 2007년 5월 14일에 등록되었을 때 75 세였고 78 kg이었다. 상기 환자는 2005년 8월 16일에 AML을 진단받았고 그 뒤 3 가지의 화학 치료법으로 치료되었다. 상기 질환은 2006년 8월 16일에 재발하였다. 환자에게서 유전형(genotyping) FLT3 돌연변이는 감지되지 않았다. 등록 후에, 환자는 12 mg/일(day)의 화학식 I의 화합물을 사용하여 두 번의 14일 투여 요법을 성공적으로 마쳤다. 어떠한 약물 관련 유해 사례나 심각한 유해 사례도 발생하지 않았다.
제 1 코호트의 세번째 환자는 2007년 7월 16일에 등록되었을 때, 27 세의 여성이었고 101 kg이었다. 상기 환자는 2004년 7월 12일에 AML을 진단받았고 그 후 7 가지의 화학 치료법으로 치료되었다. 상기 질환은 2007년 5월 31일에 재발하였다. 환자에게서 유전형(genotyping) FLT3 돌연변이는 감지되지 않았다. 등록 후에, 환자는 12 mg/일(day)의 화학식 I의 화합물을 사용하여 한번의 14일 투여 요법을 성공적으로 마쳤다. 어떠한 약물 관련 유해 사례나 심각한 유해 사례도 발생하지 않았다.
8 명의 환자들이 제 2 코호트에 등록되었다. 제 2 코호트에 등록된 첫번째 환자는 2007년 8월 7일에 치료를 시작했을 때 82 세의 여성이었고 55 kg이었다. 상기 환자는 2007년 7월 31일에 AML을 진단받았고 그 이전에는 어떠한 화학치료도 받은 적이 없었다. 상기 환자는 제 8일째에 자발적으로 치료를 중단하였고, 어떠한 약물 관련 유해 사례나 심각한 유해 사례도 발생하지 않았다.
제 2 코호트의 두번째 환자는 2007년 8월 15일에 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료를 시작했을 때, 44 세의 여성이었고 55 kg이었다. 상기 환자는 2007년 8월 2일에 AML을 진단받았고 그 후 2007년 7월 7일에 상기 질환이 재발하기 전에 4 가지의 화학 치료법으로 치료되었다. 환자에게서 유전형(genotyping) FLT3 돌연변이는 감지되지 않았다. 등록 후에, 환자는 18 mg/일(day)의 화학식 I의 화합물을 사용하여 두번의 14일 투여 요법을 성공적으로 마쳤다. 어떠한 약물 관련 유해 사례나 심각한 유해 사례도 발생하지 않았다.
제 2 코호트에 등록된 세번째 환자는 2007년 8월 15일 연구에 등록될 때 78 세 여성이었고 77 kg이었다. 상기 환자는 2007년 8월 3일에 AML을 진단받았고 이전에 어떠한 화학치료도 받은 적이 없었다. D835에서 유전형(genotyping) FLT3 돌연변이가 감지되었다. 환자는 18 mg의 화학식 I의 화합물을 사용하여 두번의 치료 과정을 성공적으로 마쳤다. 환자는 그 후 10월에 사망하였고, 이는 AML 또는 중복이환(comorbidities)에 기인한 것으로 생각되나, DLT 평가는 여전히 미결 상태이다. 그러나, 상기 환자는 병용 요법, 과정 또는 수혈에 기인될 수 없는 치료 동안에 주요한 혈액학적 개선을 보였다. 상기 환자의 혈소판 개수는 치료의 첫번째 주기의 초기에 82 k/마이크로리터였던 것이, 19일째까지 158 k/마이크로리터까지 증가하였다.
제 2 코호트에 등록된 네번째 환자는 2007년 8월 22일에 화학식 I의 화합물의 치료를 처음 받았을 때, 72 세의 여성이었고 78 kg이었다. 상기 환자는 2007년 8월 2일에 AML을 진단받았고, 상기 질환이 난치성인 것으로 판단된 후에 한번의 화학치료를 받았다. 상기 환자에서 유전형(genotyping) FLT3 돌연변이는 감지되지 않았다. 급성 울혈성 심장 기능 상실이 포함된 복합 등급 3의 유해 사례를 경험한 시점에서 상기 환자는 화학식 I의 화합물을 7일 동안 투여받았다. 그 후 환자는 사망하였다. 울혈성 심장 기능 상실은 기존에 걸렸던 질병인 것으로 밝혀졌으나 SAE는 약물과 관련된 가능성이 있는 것으로 판단되며 따라서, DLT로 보고되었다. 그러나, 상기 환자는 병용 요법, 과정 또는 수혈에 기인될 수 없는 이하의 치료법에 대해 적은 혈액학적 개선을 보였다. 환자의 절대 호중구수(ANC)는 화학식 I의 화합물의 첫번째 투여 후 8일째에 1.3 x 109/L까지 증가하였고 상기 절대 호중구수는 계속해서 증가하여 첫번째 투여후 17일째에 최대 2.6 x 109/L까지 증가하였다.
제 2 코호트에 등록된 네번째 환자는 DLT를 겪었기 때문에, 상기 코호트를 확장하여 적어도 3명의 추가적인 환자를 더 포함하였다. 제 2 코호트에 등록된 다섯번째 환자는 2007년 9월 6일에 화학식 I의 화합물의 치료법을 시작했을 때, 72 세의 남성이었고 86 kg이었다. 상기 환자는 2006년 12월 28일에 AML을 진단받았고 2007년 8월 6일에 질환이 재발하기 전에 두 번의 화학치료를 받았다. 상기 환자에서 유전형(genotyping) FLT3 돌연변이는 감지되지 않았다. 상기 환자는 성공적으로 치료법의 3 과정을 마쳤고, 현재 치료법의 네번째 과정이 진행 중이다. 어떠한 약물 관련 유해 사례나 심각한 유해 사례도 발생하지 않았다. 상기 환자는 병용 요법, 과정 또는 수혈에 기인될 수 없는 이하의 치료법에 대해 주요한 혈액학적 개선을 보였다. 상기 환자는 골수 모세포의 감소를 보였는데, 화학식 I의 화합물을 사용한 치료법의 첫번째 주기의 제 0일째에 63%였고 상기 첫번째 주기의 제 15일째에 15%까지 감소하였다. 상기 환자는 또한 말초 모세포의 감소를 보였는데, 치료법의 첫번째 주기의 제 0일째에 9%였고 상기 첫번째 주기의 제 15일째에 0%까지 감소하였다.
제 2 코호트에 등록된 여섯번째 환자는 2007년 9월 24일에 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료법을 시작했을 때, 72 세의 남성이었고 72 kg이었다. 상기 환자는 2002년 8월 2일에 AML을 진단받았고, 이전에 8 번의 화학치료를 받았다. 상기 환자에서 유전형(genotyping) FLT3 돌연변이는 감지되지 않았다. 상기 환자는 치료법의 첫번째 과정을 성공적으로 마쳤고 두번째 과정 동안에 자발적으로 치료를 중단하였다. 어떠한 약물 관련 유해 사례나 심각한 유해 사례도 발생하지 않았다.
제 2 코호트의 일곱번째 환자는 2007년 9월 24일에 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료법을 시작했을 때, 36 세의 남성이었고 89 kg이었다. 상기 환자는 2006년 3월 23일에 AML을 진단받았고, 2007년 9월 10일에 질환이 재발하기 전에 7 번의 화학치료를 받았다. 상기 환자는 오직 10일의 치료만 받았다. 어떠한 약물 관련 유해 사례나 심각한 유해 사례도 발생하지 않았다.
제 2 코호트의 여덟번째 환자는 2007년 9월 25일에 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료법을 시작했을 때, 51 세의 남성이었고 67 kg이었다. 상기 환자는 2007년 5월 16일에 AML을 진단받았고, 상기 질환이 재발되기 전에 4 번의 화학치료를 받았다. 상기 환자에서 유전형(genotyping) FLT3 돌연변이는 감지되지 않았다. 상기 환자는 치료법의 세 과정을 성공적으로 마쳤다. 어떠한 약물 관련 유해 사례나 심각한 유해 사례도 발생하지 않았다.
제 2 코호트에 대하여 어떠한 추가적인 DLT들도 관측되지 않았기 때문에 환자들은 27 mg의 투여량에서 제 3 코호트로 등록되었다. 제 3 코호트의 첫번째 환자는 2007년 10월 15일에 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료법을 시작했을 때 49 세의 남성이었고 84 kg이었다. 상기 환자는 2007년 1월 31일에 AML을 진단받았고 2007년 9월 28일에 상기 질환이 재발하기 전에 두 번의 화학치료를 받았다. 상기 환자에서 유전형(genotyping) FLT3 돌연변이는 감지되지 않았다. 상기 환자는 치료법의 세 과정을 성공적으로 마쳤고, 두번째 과정 동안에 자발적으로 치료를 중단하였다. 어떠한 약물 관련 유해 사례나 심각한 유해 사례도 발생하지 않았다.
제 3 코호트에 등록된 두번째 환자는 2007년 10월 17일에 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료법을 시작했을 때 86 세의 여성이었고 62 kg이었다. 상기 환자는 골수형성 이상 증후군(MDS)을 진단받았고 2007년 10월 11일에 AML을 진단받기 전에 화학치료를 받았다. 상기 환자는 7일째에 자발적으로 치료를 중단하였다. 어떠한 약물 관련 유해 사례나 심각한 유해 사례도 발생하지 않았다.
제 3 코호트에 등록된 세번째 환자는 2007년 10월 16일에 화학식 I의 화합물을 사용한 치료법을 시작했을 때, 64 세의 여성이었고 82 kg이었다. 상기 환자는 2007년 4월에 AML을 진단받았고 2007년 10월 8일에 상기 질환이 재발하기 전에 두 번의 화학치료를 받았다. 상기 환자는 질환의 퇴행으로 인해 조사자에 의해 연구로부터 탈퇴되었기 때문에 오직 8일의 치료만 받았다. 어떠한 약물 관련 유해 사례나 심각한 유해 사례도 발생하지 않았다.
제 3 코호트의 네번째 환자는 2007년 10월 25일에 화학식 I의 화합물을 사용한 치료법을 시작하였을 때 68 세의 남성이었고 66 kg이었다. 상기 환자는 2006년 9월 28일에 AML을 진단받았고 이전에 두번의 화학치료를 받았다. 상기 환자는 치료법의 첫번째 과정을 성공적으로 마쳤고 두번째 과정을 시작하였다. 어떠한 약물 관련 유해 사례나 심각한 유해 사례도 발생하지 않았다.
제 3 코호트에 등록된 다섯번째 환자는 2007년 11월 28일에 화학식 I의 화합물을 사용한 치료법을 시작했을 때 57 세의 여성이었다. 상기 환자는 치료법의 첫번째 과정을 성공적으로 마치고 두번째 과정을 시작했다.
제 3 코호트에 등록된 여섯번째 환자는 2007년 11월 16일에 화학식 I의 화합물을 사용한 치료법을 시작했을 때 78 세의 남성이었다. 상기 환자는 치료법의 두 과정을 성공적으로 마쳤다. 어떠한 약물 관련 유해 사례나 심각한 유해 사례도 발생하지 않았다.
MTD(최대 내약 용량, 또는 여섯명의 환자 중 두 명 미만의 환자가 첫번째 주기의 DLT를 진행했던 가장 높은 투여량 농도)는 제 3 코호트에 도달되지 못하여, 환자들은 제 4 코호트에 현재 등록되어 있다. 제 1 및 제 2 코호트의 환자들 중에서, 가장 흔한 1 등급(가벼운) 약물-관련된 유해 사례들은 메스꺼움/구토의 두가지 타입, 복부 팽만/변비의 두가지 타입, 기침의 한가지 타입, 식욕 감소의 한가지 타입 및 이상 미각증의 한가지 타입을 포함하였다. 두 명의 사망자가 발생하였고, 그 중 한명은 진균 감염과 무관하였다. 나머지 한명은 약물과 관련될 수 있는 것으로 판단되는 울혈성 심장 기능 상실 때문이었고, 선재했던 CHF를 가졌던 것으로 나중에 밝혀졌다. CHF를 가진 환자는 2 개의 코호트들 중에서 유일한 환자였고, 상기 환자는 3 등급의 약물-관련된 유해 사례를 경험하였다. 그러나, 상기 2 개의 코호트들에서 어떠한 혈액학적 독성도 관찰되지 않았다.
임상 시험 환자로부터 수집된 인간 경구 PK 데이터는 비구획화된 분석 및 선형-사다리꼴 맞춤(fit)을 사용하는 WinNonlin로 모델화되었다. 제 1 코호트의 약동학적 데이터는 표 13에 요약하였고, 그 결과는 도 2 및 도 3에 나타냈다. 상기 환자들의 몸무게는 77.9 내지 101.25 kg이다. 12 mg 투여량에서 평균 혈장 농도는 제 1일째에 11.2 ng/mL, 제 8일째에 37.9 ng/mL 및 제 15일째까지 항정 상태에서 42.9 ng/mL(0.06 mM)이다. 항정 상태는 약한 피크를 가지고 1 내지 2주에 도달하였고 약 2.8일의 겉보기의 최종 반감기를 가진 저점(troughs)에 도달하였다. 최초 12 mg의 투여량에서, 인간의 혈장 농도는 항정 상태에서 대략 0.06 마이크로몰이다. 3명의 환자 코호트 내에서 항정 상태 혈장 농도의 환자간 변동성은 낮다. 화학식 I의 화합물은 인간에서 우수한 생체이용률을 갖는 것으로 보이며 첫번째 세명의 환자들 중에서 혈장 노출 변동성은 낮다.
제 2 코호트에 대한 약동학적 데이터는 표 14에 요약하였고, 그 결과는 도 4에 나타냈다. 상기 환자의 몸무게는 54.9 kg 내지 88.5 kg이다. 18 mg 투여량에서 평균 혈장 농도는 제 1일째에(N=8) 21.1 ng/mL, 제 8일째에(N=6) 72.5 ng/mL 및 제 15일째에(N=3) 51.8 ng/mL이다. 2 개의 코호트들을 합쳐서, 우수한 인간 생체이용율을 보이며 각각의 코호트 내에서 혈장 노출의 환자간의 낮은 변동성을 보인다. 2 개의 코호트 데이터는 약한 피크와 약 1 내지 2.8일의 겉보기의 최종 반감기를 갖는 저점(troughs)을 가지고 1 내지 2주에 도달한 항정 상태를 보여준다. 화학식 I의 화합물의 생물학적 활성은 혈액학적 개선의 방식으로 제 2 코호트에서 서로 다른 세명의 환자들에게서 관찰되었고, 한 명의 환자의 골수 모세포에서 50%를 초과하여 감소하는 부분관해가 관찰되었다.
제 3 코호트의 두 명의 환자에 대한 약동학적 데이터는 표 15에 요약하였다. 제 3 코호트(27 mg/일(day))의 한 명의 환자가 더이상의 치료를 받지 않겠다고 선택하기 전에, 허용되는 참을성(tolerability)을 가지며 어떠한 DLT도 없이 42일 동안 계속적으로 화학식 I의 화합물이 투여되었다.
화학식 I의 화합물의 임상 연구는 투여량이 50% 증가한 표준 3 + 3 투여량 상승 설계(design)를 포함하였다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 14일 동안 경구용 용액으로서 하루에 한번씩 투여되었고, 뒤이어 12 mg의 출발 투여량을 갖는 14일의 휴지기(1주기)를 가졌다. 동시에, 환자들은 28일 동안 200 mg/일(day)에서 시작하는 계속적 투여 요법으로 투여되었다. 임상 이득을 보이는 환자들은 치료법의 더 많은 주기를 받는 것을 계속할 수 있다. 52 명의 환자들은 최대 450 mg/일(day)(10 투여량 코호트들)까지의 화학식 I의 화합물을 사용하여 투여되었다. 23 내지 86 세의 범위에서 중간적 나이는 60 세였고, 0 내지 8 번의 범위에서 이전에 받은 치료법들의 중간적 횟수는 3 번이었으며 2 명의 환자들은 이전에 동종이형의 조혈 줄기세포 이식(HSCT)을 했다. 유도 화학요법에 대하여 부적합한 두 명의 고령의 환자들(나이≥78 세)은 이전에 치료받지 못했다. 15 명의 환자들은 FLT3 돌연변이(12 ITD 및 3 TKD)를 가졌고, 25 명의 환자들은 WT였으며 12 명의 환자들은 확인되지 않았다. 환자들은 PK, pFLT3, pSTAT5, FLT3 유전형(genotyping) 및 생체 밖 혈장 저해 활성에 대하여 또한 평가되었다. 화학식 I의 화합물은 잘 받아들여져서 MTD는 어떠한 스케쥴을 사용하여도 관찰되지 않았다. 한 명의 환자는 코호트의 확장을 이끄는 18 mg 코호트(3 등급 CHF, 환자가 선재하는 심장 컨디션을 가졌을 지라도)에서 약물-관련된 DLT의 가능성을 가졌으나, 약물-관련된 CHF 또는 다른 DLT의 다른 어떠한 케이스라도 시작되는 것으로 보이지 않았다. 다른 가능한 약물-관련된 AE들(가장 흔하게, 위장관 이벤트들)은 경미하였다(등급≤2). 조사자의 평가에 기초한 반응 데이터는 첫번째 45 명의 환자에 대하여 유용하였다. 지금까지, 반응들은 11 명의 환자들(24%)에서 관찰되었다. 4 명의 환자들은 완전관해(CR)에 도달하였다 - 그 중 2 명은 불완전한 혈소판 회복(CRp)을 가졌고, 다른 2 명은 불완전한 혈소판 및 중성구 회복(CRi)를 가졌으며, 상기 환자들 중 한 명은 피부 백혈병의 높은 분해능을 또한 보였다. 게다가, 7 명의 환자들은 부분관해(PR, 골수에서 5% 내지 25%의 농도까지 50% 이상의 모세포의 감소로 정의됨)를 가졌다. 대부분의 반응들(8/11, 73%)은 1주기 후에 발생하였고 하나의 반응은 3주기 후에 관찰되었다. 반응의 중간적 지속 기간은 18주(범위, 4 내지 26+ 주(weeks))이다. 세 명의 반응자들은 FLT3 돌연변이(2 명은 ITD이고 한 명은 TKD)였고, 다섯 명의 반응자들은 WT였으며, 세 명은 미확인되었다. ITD 돌연변이를 가진 9 명의 무반응 환자들 중 여섯 명은 화학식 I의 화합물의 간헐적 투여를 사용하여 초기에 급속하게 말초 모세포가 치료되었으나, 그 후에 질환-관련된 사망률이 진행되거나 발생하였다. 상기의 모든 환자들은 공격성 질환을 가졌고 3 내지 8 번의 범위에서 중간적으로 6 번의 치료 요법(3번 내지 8번의 범위에서)을 받았다. 화학식 I의 화합물에 대한 혈장 노출은 투여 간격 사이에 지속되었고 매일 12 내지 300 mg의 투여량 비례 방식으로 계속 증가시켜서 300 mg에서 1,500 nM 초과에 달하는 항정 상태 혈장 농도를 가지게 되었다. 연구에 참여한 환자로부터 얻은 혈장이 FLT3-ITD 및 WT 세포주에서 각각 12 mg 및 60 mg 투여량으로 생체 밖에서 테스트 되었을 때 FLT3 인산화는 강하게 억제되었다.
14일 동안 투여한 후 14일의 휴지기를 갖는 것으로 시작한 60 mg 코호트 및 200 mg 코호트의 몇몇 환자들은 계속적 투여 요법으로 전환되었다.
14일 동안 투여한 후 14일의 휴지기를 나타내는 프로토콜은 28일(1주기)동안 200 mg/일(day)에서 시작한 계속적 투여 요법을 허용하는 것으로 또한 수정되었다. 임상적 이득을 갖는 환자는 더 많은 주기를 받는 것을 계속할 것이다.
그룹 환자 ID 투여량 투여량 Cmax Tmax AUC
(0 내지
24시간)		 Cmax Tmax AUC
(0 내지
24시간)
mg mg/kg ng/mL 시간 (ng/mL)*h 마이크로몰 시간 마이크로몰*h
1 내지
2일째		 1 12 0.14 11.2 8 205 0.02 8 0.37
1 내지
2일째		 2 12 0.16 9.71 6 184 0.02 6 0.33
1 내지
2일째		 3 12
12.7 2 238 0.02 2 0.43
8 내지
9일째		 1 12 0.14 33.9 4 744 0.06 4 1.33
8 내지
9일째		 2 12 0.16 24.5 9 525 0.04 9 0.94
8 내지
9일째		 3 12
55.2 2 1003 0.10 2 1.79
15일째 1 12 0.14 46.5 2 - 0.08 2 -
15일째 2 12 0.16 20.5 2 - 0.04 2 -
15일째 3 12 61.6 2 - 0.11 2 -
그룹 환자 ID 투여량 투여량 Cmax Tmax AUC
(0-24)		 Cmax Tmax AUC
(0-24)
mg mg/kg ng/mL 시간 (ng/mL)*h 마이크로몰 시간 마이크로몰*h
1 내지
2일째		 1 18 - 14.5 1 269 0.03
 1 0.48
1 내지
2일째		 2 18 - 14.2 6 241 0.03 6 0.43
1 내지
2일째		 3 18 - 17.9 2 279 0.03 2 0.50
1 내지
2일째		 4 18 - 16.3 9 329 0.03 9 0.59
1 내지
2일째		 5 18 - 38.9 2 583 0.07 2 1.04
1 내지
2일째		 6 18 - 24.4 2 404 0.04 2 0.72
1 내지
2일째		 7 18 - 17.1 9 314 0.03 9 0.56
1 내지
2일째		 8 18 - 25.2 6 437 0.04 6 0.78
8 내지
9일째		 2 18 - - - - - - -
8 내지
9일째		 3 18 - 40.4 9 906 0.07 9 1.62
8 내지
9일째		 4 18 - 58.2 4 1058 0.10 4 1.89
8 내지
9일째		 5 18 - 131.8 1 2445 0.24 1 4.36
8 내지
9일째		 6 18 - 71.2 6 1496 0.13 6 2.67
8 내지
9일째		 7 18 - 41.2 2 823 0.07 2 1.47
8 내지
9일째		 8 18 - 92.3 4 1581 0.16 4 2.82
15일째 1 18 - (2.6) 2 - (0.00) 2 -
15일째 2 18 - (2.2) 2 - (0.00) 2 -
15일째 3 18 - 18.0 2 - 0.03 2 -
15일째 4 18 - 39.5 2 - 0.07 2 -
15일째 5 18 - 98.0 2 - 0.17 2 -
그룹 환자 ID 투여량 투여량 Cmax Tmax AUC
(0-24)		 Cmax Tmax AUC
(0-24)
mg mg/kg ng/mL 시간 (ng/mL)*h 마이크로몰 시간 마이크로몰*h
1 내지
2일째		 1 27 - 53.8 2 953 0.10 2 1.70
1 내지
2일째		 2 27 - 37.3 6 757 0.07 6 1.35
8 내지
9일째		 1 27 - 197.0 2 1386 0.35 2 2.47
8 내지
9일째		 2 27 - 222.0 1 3419 0.40 1 6.10
실험예 6
화학식 I의 화합물의 75 mg 캡슐의 제조
75 mg 캡슐은 75 mg의 화학식 I의 화합물의 디히드로클로라이드 염으로 구성되며, 라우로일 폴리옥실글리세라이드(GELUCIRE® 44/14, Gattefosse)의 밀랍 매트릭스에 현택되었다. 대략 4,000 개의 75 mg 캡슐을 생산하기 위하여, 적당한 크기로 피복된 관(vessel)에서 화학식 I의 화합물의 디히드로클로라이드 염(300 g)과 GELUCIRE® 44/14(1,900 g)의 혼합물이 용융될 때까지 대략 70 ℃에서 교반되었다. 상기 용융 혼합물은 용기의 보텍스(vortex)로 천천히 채워진 후, 균질한 현탁제가 얻어질 때까지 혼합되었다. 상기 현탁제는 70 ℃의 혼합온도에서 유지되었고 진공에서 공기를 제거하였다. 공기가 혼합되는 것을 막기 위하여 부드럽게 교반하면서, 상기 현탁제는 50 ℃의 온도로 냉각되도록 하였다. 그 후 현탁제로 CAPSUGEL® CSF1200 또는 유사한 캡슐 성형기에 부착된 가열된 호퍼(hopper)를 채웠다. 각각의 캡슐은 평균 중량 550 mg까지 현탁제로 채워졌다. 완성된 캡슐은 적당한 용기로 포장되기 전에 냉각되도록 하였다.
실험예 7
350 mg 병(bottle)에 담긴 화학식 I의 화합물의 분말의 제조
350 mg 병(bottle)에 담긴 분말은 350 mg의 화학식 I의 화합물의 디히드로클로라이드 염으로 구성되며, 어떠한 추가적인 첨가제(excipients)도 포함되지 않는다. 2,000 개의 병(bottle)을 생산하기 위하여, 화학식 I의 화합물의 디히드로클로라이드 염(350 mg)은 눈금이 새겨진 천칭(calibrated balance)을 사용하여 무게를 잰 후 100 mL 병에 넣었다. 각각의 병은 고무 마개를 사용하여 플립 오프 타입으로 밀봉하였다.
350 mg 병(bottle)에 담긴 분말은 5 mg/mL의 화학식 I의 화합물의 디히드로클로라이드 염의 농도로 만들기 전에 히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 5% 용액을 사용하여 재구성되었다. 재구성된 화학식 I의 화합물은 경구 용액으로 투여되었다.
실험예 8
75 mg 병(bottle)에 담긴 화학식 I의 화합물의 동결건조 분말의 제조
75 mg 병(bottle)에 담긴 동결건조 분말은 75 mg의 화학식 I의 화합물의 디히드로클로라이드 염과 75 mg의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린으로 구성되었다. 4,000 개의 병(bottle)을 생산하기 위하여, 적당한 용기에 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(3 kg)를 용해하여 히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 용액(6 L)을 제조하였다. 계속 저으면서, 화학식 I의 화합물의 디히드로클로라이드 염(300 g)을 용액에 첨가하고 용해될 때까지 혼합하였고, 필요하다면 열을 가하였다. 용액은 충전(filling)되기 전에 여과되었다. 각각의 30 mL 병(bottle)은 15 mL의 용액으로 충전하였다. 충전한 후에, 각각의 병의 용액은 급속냉동된 후 동결건조되었다. 상기 병(bottle)은 그 후 단단히 밀봉되었다.
투여하기 이전에, 75 mg 병(bottle)에 담긴 동결건조 분말은 병(bottle)에 15 mL의 물을 첨가하여 재구성되었고 상기 분말이 용해될 때까지 1 분 동안 부드럽게 상기 병(bottle)을 흔들었다. 재구성된 화학식 I의 화합물은 경구 용액으로 투여되었다.
실험예 9
추가적 제형들
각각의 제조방법에 따라서 제조된 추가적 제형들은 표 16에 요약하였다. 표 16의 몇몇 제형들은 생체 내에서 연구되었다.
제형 제조
22% HPBCD 용액에 3 mg/mL의 화학식 I의 화합물 a. 22% HPBCD 용액을 준비한다.
b. 1 mL의 HPBCD 용액에 3 mg의 화학식 I의 화합물을 용해한다.
22% HPBCD 용액에 1 mg/mL, 3 mg/mL, 10 mg/mL의 화학식 I의 화합물 a. 22% HPBCD 용액을 준비한다.
b. 1 mL의 HPBCD 용액에 1 mg, 3 mg, 또는 10 mg의 화학식 I의 화합물을 용해한다.
PEG 400과 물의 혼합물(3:1)에 화학식 I의 화합물 a. 화학식 I의 화합물에 PEG 400을 넣고(1 mg/mL에 필요한 총 부피의 75%) 용액이 될 때까지 교반하거나 초음파 처리한다.
b. 휘저으면서 천천히 물을 첨가하고(1 mg/mL에 필요한 총 부피의 25%) 잘 혼합되도록 교반하거나 초음파 처리한다.
5% HPBCD 용액에 3 mg/mL의 화학식 I의 화합물 a. 5% HPBCD 용액을 준비한다.
b. 10 mL의 HPBCD 용액에 30 mg의 화학식 I의 화합물을 용해한다.
화학식 I의 화합물(75 mg)
만니톨(282 mg)
EXPLOTAB®(22.8 mg)		 a. 각각의 성분의 중량을 측정한다.
b. 성분들을 혼합하고 캡슐을 채운다.
화학식 I의 화합물(25 mg)
만니톨(332 mg)
EXPLOTAB®(22.8 mg)		 a. 각각의 성분의 중량을 측정한다.
b. 성분들을 혼합하고 캡슐을 채운다.
화학식 I의 화합물(75 mg)
만니톨(206 mg)
EXPLOTAB®(22.8 mg)
시트르산(76 mg)		 a. 각각의 성분의 중량을 측정한다.
b. 성분들을 혼합하고 캡슐을 채운다.
화학식 I의 화합물(25 mg)
만니톨(309 mg)
EXPLOTAB®(22.8 mg)
시트르산(25 mg)		 a. 각각의 성분의 중량을 측정한다.
b. 성분들을 혼합하고 캡슐을 채운다.
5% HPBCD에 5 mg/mL의 화학식 I의 화합물 a. 5% HPBCD 용액을 준비한다.
b. 1 mL의 HPBCD 용액에 5 mg의 화학식 I의 화합물을 용해한다.
고온 용융 과립화 (Hot Melt Granulation)
PEG6000(31%)
만니톨(43.3%)
EXPLOTAB®(12%)
화학식 I의 화합물(50 mg)		 1. PEG, 만니톨 및 화학식 I의 화합물을 녹인다.
2. 건조 및 선별 후에 잔존하는 만니톨과 EXPLOTAB®를 함께 혼합한다.
고온 용융 과립화 (Hot Melt Granulation)
PEG6000(18.8%)
만니톨(61.2%)
EXPLOTAB®(12%)
화학식 I의 화합물(30 mg)		 1. PEG, 만니톨 및 화학식 I의 화합물을 녹인다.
2. 건조 및 선별 후에 잔존하는 만니톨과 EXPLOTAB®를 함께 혼합한다.
습식 과립화(Wet Granulation)
화학식 I의 화합물(75 mg)
만니톨(226 mg)
PVP(14 mg)
EXPLOTAB®(35 mg)		 1. PVP 용액, EXPLOTAB®, 만니톨 및 화학식 I의 화합물을 과립화한다.
2. 건조 및 선별 후에 잔존하는 만니톨과 EXPLOTAB®를 함께 혼합한다.
습식 과립화(Wet Granulation)
화학식 I의 화합물(25 mg)
만니톨(276 mg)
PVP(14 mg)
EXPLOTAB®(35 mg)		 1. PVP 용액, EXPLOTAB®, 만니톨 및 화학식 I의 화합물을 과립화한다.
2. 건조 및 선별 후에 잔존하는 만니톨과 EXPLOTAB®를 함께 혼합한다.
미소화된 화학식 I의 화합물
화학식 I의 화합물(75 mg)
만니톨(282 mg)
EXPLOTAB®(22.8 mg)		 1. 제트-밀(Jet-mill)을 사용하여 미소화된 화학식 I의 화합물을 준비한다.
2. 각각의 성분의 중량을 측정한 후 혼합하고 캡슐을 채운다.
미소화된 화학식 I의 화합물
화학식 I의 화합물(25 mg)
만니톨(332 mg)
EXPLOTAB®(22.8 mg)		 1. 제트-밀(Jet-mill)을 사용하여 미소화된 화학식 I의 화합물을 준비한다.
2. 각각의 성분의 중량을 측정한 후 혼합하고 캡슐을 채운다.
액체 충전(Liquid Fill)
화학식 I의 화합물(50 mg)
GELUCIRE®44/14(470 mg)		 1. 액체가 될 때까지 GELUCIRE®을 가열한다.
2. 화학식 I의 화합물을 GELUCIRE®에 분산시킨다.
3. 따뜻하게 한 상태에서, 상기 분산물을 캡슐로 제형화한다.
5% HPBCD 용액에 3 mg /mL의 화학식 I의 화합물 1. 5% HPBCD 용액을 준비한다.
2. 10 mL의 용액에 30 mg의 화학식 I의 화합물을 용해한다.
GELUCIRE®에 18 mg/mL의 화학식 I의 화합물 1. 액체가 될 때까지 GELUCIRE®을 가열한다.
2. 화학식 I의 화합물을 GELUCIRE®에 분산시킨다.
3. 따뜻하게 한 상태에서, 상기 분산물을 캡슐로 제형화한다.
75% GELUCIRE®44/14
25% PEG6000

 1. 액체가 될 때까지 GELUCIRE®과 PEG6000를 각각 가열한다.
2. 상기 GELUCIRE®과 PEG6000를 혼합한 후 화학식 I의 화합물을 상기 혼합물에 분산시킨다.
3. 따뜻하게 한 상태에서, 상기 분산물을 캡슐로 제형화한다.
화학식 I의 화합물(70 mg)
만니톨(275.5 mg)
EXPLOTAB®(22.8 mg)
PLURONIC®F68(11.4 mg)		 1. 기하학적 희석(geometric dilution)에 의하여 분말 성분과 화학식 I의 화합물을 혼합한다.
2. 혼합된 분말을 캡슐에 분산시킨다.
GELUCIRE®에 화학식 I의 화합물(164 mg/mL):
화학식 I의 화합물(100 mg)
GELUCIRE®44/14(0.7 mL)		 1. 액체가 될 때까지 GELUCIRE®을 가열한다.
2. 화학식 I의 화합물을 GELUCIRE®에 분산시킨다.
3. 따뜻하게 한 상태에서, 상기 분산물을 캡슐로 분산시킨다.
GELUCIRE ® 고온 용융(Hot Melt)
화학식 I의 화합물(60 mg)
GELUCIRE®44/14(37.5 mg)
PEG 6000(112.5 mg)
실리콘 다이옥사이드(10 mg)
만니톨(117.5 mg)
EXPLOTAB®(37.5 mg)		 1. 현탁제를 형성하기 위하여 GELUCIRE®과 액체 화학식 I의 화합물과 혼합한다.
2. PEG 6000과 만니톨을 함께 녹인 후 현탁제와 함께 혼합한다.
3. 건조 및 선별 후에 잔존하는 만니톨과 EXPLOTAB® 함께 혼합한다.
GELUCIRE®에 화학식 I의 화합물(150 mg/mL):
화학식 I의 화합물(63 mg)
GELUCIRE®44/14(0.5 mL)		 1. 액체가 될 때까지 GELUCIRE®을 가열한다.
2. 화학식 I의 화합물을 GELUCIRE®에 분산시킨다.
3. 따뜻하게 한 상태에서, 상기 분산물을 캡슐로 ㅂ분산시킨다.
GELUCIRE®에 화학식 I의 화합물(125 mg/mL):
화학식 I의 화합물(55 mg)
GELUCIRE®44/14(0.5 mL)		 1. 액체가 될 때까지 GELUCIRE®을 가열한다.
2. 화학식 I의 화합물을 GELUCIRE®에 분산시킨다.
3. 따뜻하게 한 상태에서, 상기 분산물을 캡슐로 분산시킨다.
화학식 I의 화합물(70 mg)
HPBCD(140 mg)
만니톨(119 mg)
EXPLOTAB®(21 mg)		 1. 화학식 I의 화합물과 HPBCD을 혼합한다.
2. 동결건조한다.
동결건조된 물질(110 mg)
화학식 I의 화합물(10 mg)
HPBCD(100 mg)
물을 사용하여 5 mg/ml로 재구성된 물질		 1. 5% HPBCD 용액을 준비한다.
2. 1 mL의 5% HPBCD 용액에 5 mg의 화학식 I의 화합물을 용해한다.
3. 용액을 냉동한 후 밤새도록 동결건조한다.
동결건조된 물질(60 mg)
화학식 I의 화합물(10 mg)
HPBCD(50 mg)
물을 사용하여 5 mg/ml로 재구성된 물질		 1. 5% HPBCD 용액을 준비한다.
2. 1 mL의 5% HPBCD 용액에 10 mg의 화학식 I의 화합물을 용해한다.
3. 용액을 냉동한 후 밤새도록 동결건조한다.
상기의 실험예는 완벽한 공개 및 청구된 실험예를 제조하고 사용하는 방법에 관한 명세서를 당업자에게 제공하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 당업자에게 자명한 변형은 이하의 청구항의 범위내에서 이루어질 수 있다. 각각의 간행물, 등록특허 또는 특허출원은 인용에 의하여 본 발명에 통합되는 것처럼 본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 등록특허 및 특허출원은 인용에 의하여 그 전체로서 본 명세서에 통합된다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및
    히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 만니톨, 소듐 전분 글리코레이트, 시트르산, PEG400, PEG6000, 폴리비닐피롤리돈, 라우로일 폴리옥실글리세라이드, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체, 실리콘 다이옥사이드 및 물로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체(carrier)를 포함하는 포유류의 증식성 질환 치료용 약학 조성물.
    Figure pat00003
  2. 제 1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 담체는 라우로일 폴리옥실글리세라이드인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 담체는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 약학적 조성물은 분말 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 캡슐로 제형화된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 디히드로클로라이드 염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 단회 투여량(single dose) 투여용으로 제형화된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용으로 제형화된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 정제로 제형화된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 분무 건조 분말로 제형화된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하고, 분무 건조 분말로 제형화되는, 포유류의 증식성 질환 치료용 약학 조성물.
    Figure pat00004
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