CN104513259B

CN104513259B - 取代脲衍生物及其在药物中的应用

Info

Publication number: CN104513259B
Application number: CN201410498216.5A
Authority: CN
Inventors: 郑常春; 刘兵; 张英俊; 龙伯华; 章维红
Original assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Current assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date: 2013-09-26
Filing date: 2014-09-25
Publication date: 2017-06-16
Anticipated expiration: 2034-09-25
Also published as: CN104513252A; CN104513252B; CN104513259A; WO2015043492A1

Abstract

本发明提供了取代脲类衍生物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，及其药物组合物。该类化合物能够用于调节Flt3激酶活性和用于抑制FLT3‑ITD激酶，同时能用于治疗flt3介导或flt3‑ITD引起的疾病的用途。

Description

取代脲衍生物及其在药物中的应用

发明领域

本发明属于制药领域。本发明提供了一类新的取代脲衍生物及其组合物和用于治疗flt3介导或flt3-ITD引起的疾病的用途。此类化合物是一种治疗、缓解或预防与酪氨酸激酶活性有关的疾病或病症，或其一种或多种症状的用途的新型取代脲类化合物。

发明背景

蛋白激酶(PKs)是催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基基团磷酸化作用的酶。蛋白激酶，尤其是蛋白激酶的受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)族，主要作为生长因子受体，在许多细胞功能的信号转导途径控制方面起着重要作用，例如细胞周期、细胞生长、细胞分化和细胞死亡。受体蛋白酪氨酸激酶(RPTK)活性的失调或过度、不规律的活性已经在许多疾病状况下被观察到，包括良性的和恶性的增殖紊乱、炎症紊乱、免疫系统紊乱，其是由免疫系统不适当的激活引起的，会导致例如自身免疫疾病。

对于血小板生长因子受体(PDGFR)族的受体酪氨酸激酶的不规律活性，作为其中一例，已经发现其与各种增殖紊乱有关联。PDGFR的基因扩增或上调在患有神经胶质瘤或肉瘤的患者中发生(参见Kumabe等,Oncogene,(1992)7:627-633；Ostman和Heldin CancerRes.(2001)80:1-38)。PDGFR族的一个成员，Flt3(也称为Flk-2)，在造血干细胞的增殖和变异中起重要作用，该受体的激活突变或超表达在AML(急性髓性细胞性白血病)中被发现(参见Heinrich Mini-Reviews,药物化学(2004)4(3):255-271；Kiyoi等,lnt JHematol(2005)82:85-92)。许多已知的Flt3抑制剂正开展研究，一些有望获得抗AML的临床效果(参见Levis等,lnt J Hematol.(2005)82:100-107)。Flt3受体也在大批树突状细胞前体中表达，并且刺激该受体导致这些前体细胞增殖和分化成为树突细胞(DC)。由于树突细胞是T-细胞介导的免疫应答(包括自发性免疫应答)的主要引发剂，Flt3抑制作用是下调DC-介导的炎症和自身免疫应答的机理。研究显示Flt3抑制剂CEP-701能有效地降低自身免疫脑脊髓炎(EAE)实验，多发性脑硬化老鼠模型中的髓磷脂损失(参见Whartenby等,PNAS(2005)102:16741-16746)。在患有朗氏细胞组织细胞增多症和系统性红斑狼疮的患者血清中发现高水平的Flt3配体，这进一步暗示着，Flt3在那些自身免疫疾病的树突状细胞前体失调中进行信号传导(参见Rolland等,J Immunol.(2005)174:3067-3071)。

据报道，有些抑制激酶FLT3的小分子能有效诱导细胞株中FLT3激酶突变的细胞凋亡，并能延长患有骨髓细胞FLT3突变的小鼠的生存期(参见Levis等,Blood(2002)99:3885-3891；Kelly等,Cancer Cell1(2002):421-432；Weisberg等,Cancer Cell1(2002)433-443；Yee等,Blood(2002)100:2941-2949)。

FLT3内部串联重复的ITD被激活(flt3-ITD)，在大约20％的急性髓细胞性白血病人中发现，且与一些不良预后相关联。大量的实验数据和临床数据，包括早期FLT3抑制剂的临床活动的缺乏，证明FLT3-ITD扮演着时而使癌症发生，时而使癌症维持的身体病变的角色。有报道称，在某些病人中，特别在治疗后有复发的趋势，可能是因为flt3激酶突变多重激酶抑制剂(参见Heidel,F.等.Blood(2006)107:293–300.)。有研究表明，FLT3-ITD抑制剂起着阻碍诱发恶性肿瘤发病机理的角色和在AML病人中有效治疗目标的作用(参见Catherine等,Nature(2012)485:260-263)。

Flt3的突变经常发生在AML患者和包含膜旁内部串联的重复(ITD)的编码区域或点的突变的酪氨酸激酶域(TKD)。FLT3-ITD和FLT3-TKD突变由于flt3受体的二聚作用和活性引起配体独立扩散。FLT3-ITD的高变异野生型等位基因的比例与成人和小孩的不良预后相关(参见AS Moore等,Leukemia(2012)26:1462-1470)。

研究者们对于开发激酶抑制剂用于癌症的治疗有相当大的兴趣，其中已经有报道脲衍生物可以作为选择性Flt3抑制剂。有报道称，三杂环衍生物显示出对于Flt3/ITD突变型MV4-11细胞增殖活性抑制水平有惊人的增加。

发明内容

本发明提供了用于药物治疗的取代脲类衍生物及其药物组合物和用于调节Flt3激酶活性和用于抑制FLT3-ITD的一系列取代脲类化合物及用于治疗flt3介导或flt3-ITD引起的疾病的用途。

一方面，本发明提供一种如式(I)的所示的取代脲类化合物：

或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，其中：

Q和W各自独立地为CH或N；

G为-O-，-S(＝O)_t-，-S-，-C(＝O)-或者五元亚杂芳基；

R为-NR³R²，烷氧基，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，烷基-S(＝O)_t-，烷氧基烷基，羟基烷基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，卤代烷氧基，烷氨基卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基，杂环基烷基，杂环基烷氨基，杂环基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，杂环基氧基，碳环基氧基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，芳基，芳基烷基，芳氧基烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，稠合双环基氧基，稠合双环基烷基，稠合杂双环基烷基，稠合杂双环基氧基，稠合杂双环基氨基，稠合杂双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氨基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氨基，螺杂双环基烷基，螺杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷基，桥杂双环基氧基，桥杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷氨基，桥杂双环基，螺杂双环基或稠合杂双环基；

K为5-6元的杂芳基基团；其中所述的杂芳基基团中至少有2个杂原子，各杂原子独立地为O，S，NR⁴或N；

各L独立地为氨基，硝基，C_1-4烷硫基，C_1-6烷基，C_3-10环烷基，C_2-10杂环基，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷基氨基，羟基，氟，氯，溴，碘，C_1-4烷基-C(＝O)-NH-，C_1-4烷氧基，羟基C_1-4烷基或氰基；

E为三环杂芳基基；

其中，当E为时，R为为

其中，各X⁸，X⁹和X¹⁰独立地为N或CH；

各X¹，X³，X⁴，X⁵，X⁶和X⁷独立地为-CH₂-，-O-，-NR^4a-，-S(＝O)_t-或-S-；

其中，X，Y，Z¹，Z²，Z³和Z各自独立地为N或CH；

各T独立地为-O-，-S-，-NR⁴-或者-CH₂-；

其中，所述E环上的X，Y，T，Z¹，Z²，Z³和Z至少同时有两个为杂原子；

各R¹独立地为氢，氟，氯，溴，碘，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷基，C_1-6烷基-S(＝O)_t-，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-4烷基氨基，羟基，氰基，硝基，C_1-4烷基-C(＝O)-NH-，C_1-4烷氧基，羟基C_1-4烷基或者C_1-4烷硫基；

各R³和R²独立地为氢，C_1-6烷基，C_3-10环烷基，C_2-10杂环基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羟基C_1-4烷基；

各R^4a和R⁴独立地为H，C_1-4烷基，C_3-10环烷基，C_2-10杂环烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基或羟基C_1-4烷基；

各q，m，p，r和s独立地为0，1，2，3或4；

各d独立地为1，2，3或4；

各n独立地为1，2，3或4；

各t独立地为0，1或2；

各a独立地为0，1，2，3或4；

其中，所述的芳基，三环杂芳基基团，杂芳基基团，-(CH₂)_n-C(＝O)-，烷氧基，烷基-S(＝O)_t-，-G-(CH₂)_n-R，烷氧基烷基，羟基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，杂芳基，杂环基，桥杂双环基，螺杂双环基，稠合杂双环基，烷基，卤代烷基，烷基氨基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，卤代烷氧基，烯基，炔基，环烷基烷基，杂环基烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，烷氨基卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，环烷基氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂环基烷氨基，环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，稠合双环基氧基，稠合双环基烷基，稠合杂双环基烷基，稠合杂双环基氧基，稠合杂双环基氨基，稠合杂双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氨基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氨基，螺杂双环基烷基，螺杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷基，桥杂双环基氧基，桥杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷氨基，烷基-C(＝O)-NH-，烷硫基，环烷基和所述的E，可以独立地被氟，氯，溴，碘，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷基，C_1-4烷基氨基，羟基，氰基，硝基，氨基，甲基-C(＝O)-NH-，氧代(＝O)，C_1-4烷基-C(＝O)-，苄基或苯基，单取代或相同或不同的多取代。

在一些实施方案中，其中，所述的E为以下子结构式形成的杂芳基基团之一：

其中，X，Y，Z，Z¹，Z²，Z³和Z⁴各自独立地为N或CH；

T和T¹各自独立地为-O-，-S-，-NR⁴-或者-CH₂-；

其中，所述E环上的X，Y，Z，T，T¹，Z¹，Z²，Z³和Z⁴至少同时有两个为杂原子；

R为-NR³R²，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_3-10环烷基，C_3-10环烷基C_1-4烷基，C_2-10杂环基C_1-4烷基，C_1-6烷基-S(＝O)_t-，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，羟基C_1-4烷基，羟基C_1-4烷氧基，氨基C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，C_1-4烷氨基卤代C_1-4烷氧基，C_1-4烷氨基C_1-4烷氧基，C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基，C_3-10环烷基氧基，C_6-10芳基C_1-4烷氧基，C_6-10芳基C_1-4烷氨基，C_1-9杂芳基C_1-4烷氧基，C_1-9杂芳基C_1-4烷氨基，C_2-10杂环基C_1-4烷氨基，C_3-10环烷基氧基，C_3-10环烷基氨基，C_2-10杂环基C_1-4烷氧基，C_3-10碳环基C_1-4烷氧基，C_3-10碳环基C_1-4烷氨基，C_6-10芳氧基C_1-4烷氧基，C_6-10芳氧基，C_1-9杂芳基氧基，C_1-9杂芳基氧基C_1-4烷氧基，C_2-10杂环基氧基C_1-4烷氧基，C_3-10碳环基氧基C_1-4烷氧基，C_2-10杂环基氧基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_6-10芳基，C_6-10芳基C_1-6烷基，C_1-9杂芳基C_1-6烷基，C_1-9杂芳基，

或R为以下子结构式：

其中，各X⁸，X⁹和X¹⁰独立地为N或CH；

各X¹，X²，X³，X⁴，X⁵，X⁶和X⁷独立地为-CH₂-，-O-，-NR^4a-，-S(＝O)_t-或-S-；

各q，m，p，r和s独立地为0，1，2，3或4；

各R³和R²独立地为C_1-6烷基，C_3-10环烷基，C_2-10杂环烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羟基C_1-4烷基；

其中，当E为时，R为

其中，所述的E和各R所代表的各子结构式，均可独立地被氟，氯，溴，碘，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷基，C_1-4烷基氨基，羟基，氰基，硝基，氨基，甲基-C(＝O)-NH-，氧代(＝O)，C_1-4烷基-C(＝O)-，苄基或苯基，单取代或相同或不同的多取代。

在另外一些实施方案中，其中所述的E为以下子结构式形成的杂芳基基团之一：

R为-NR³R²，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_2-10杂环基C_1-4烷基，C_1-6烷基-S(＝O)_t-，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，羟基C_1-4烷基，羟基C_1-4烷氧基，氨基C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷氧基，C_1-4烷氨基卤代C_1-4烷氧基，C_1-4烷氨基C_1-4烷氧基，C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-9杂芳基C_1-6烷基，

或R为以下子结构式：

各R³和R²独立地为甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，戊基，异戊基，环丙基，环戊基，环己基，C_2-10杂环烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基或羟基C_1-4烷基；

其中，当E为时，R为

其中，所述的E和各R所代表的各子结构式，均可独立地被氟，氯，溴，碘，三氟甲基，氯乙基，三氟乙基，甲基，乙基，丙基，异丙基，二甲基氨基，甲基氨基，二乙基氨基，乙基氨基，羟基，氰基，硝基，氧代(＝O)，甲基-C(＝O)-，乙基-C(＝O)-，丙基-C(＝O)-，苄基或苯基，单取代或相同或不同的多取代。

在一些实施方案中，其中所述的G为-O-或亚呋喃基。

在一些实施方案中，其中所述的K为如下所示的子结构式形成的杂芳基基团之一：

各L独立地为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，C_3-6杂环烷基，氨基，氰基，硝基，氟，氯，溴，碘，C_1-4卤代烷基，甲基，乙基，丁基，丙基，异丙基，叔丁基，C_1-4烷基氨基，羟基，氰基，硝基，C_1-4烷基-C(＝O)-NH-，C_1-4烷氧基，羟基C_1-4烷基或者C_1-4烷硫基。

在一些实施方案中，本发明提供一种取代脲类衍生物，其为具有式(II)所示的结构的化合物，

Q和W各自独立地为CH或N；

各L独立地为叔丁基；

d为1；

n为1，2，3或4；

各t独立地为0，1或2；

各a独立地为0，1，2，3或4；

E为以下子结构式形成的杂芳基基团之一：

或R为以下子结构式：

其中，当E为时，R为

其中，所述的E和各R所代表的各子结构式，均可独立地被氢，氨基烷基，氨基酰基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，氯乙基，三氟乙基，甲基，乙基，丙基，异丙基，二甲基氨基，甲基氨基，二乙基氨基，乙基氨基，羟基，氰基，硝基，氧代(＝O)，甲基-C(＝O)-，乙基-C(＝O)-，丙基-C(＝O)-，苄基或苯基，单取代或相同或不同的多取代。

另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本发明任一所述的化合物。

在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，更进一步包含其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物中的至少一种。

在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其更进一步地包含附加治疗剂，这些附加治疗剂为化学治疗药物，抗增殖剂，抗炎性试剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，用于治疗动脉粥样硬化的药物，用于治疗肺纤维化的药物或它们的组合。

在另外一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是苯丁酸氮芥(chlorambucil)，美法仑(melphalan)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，异环磷酰胺(ifosfamide)，白消安(busulfan)，卡莫司汀(carmustine)，洛莫司汀(lomustine)，链脲佐菌素(streptozocin)，顺铂(cisplatin)，卡铂(carboplatin)，奥沙利铂(oxaliplatin)，达卡巴嗪(dacarbazine)，替莫唑胺(temozolomide)，丙卡巴肼(procarbazine)，甲氨蝶呤(methotrexate)，氟尿嘧啶(fluorouracil)，阿糖胞苷(cytarabine)，吉西他滨(gemcitabine)，巯基嘌呤(mercaptopurine)，氟达拉滨(fludarabine)，长春碱(vinblastine)，长春新碱(vincristine)，长春瑞滨(vinorelbine)，紫杉醇(paclitaxel)，多西紫杉醇(docetaxel)，拓扑替康(topotecan)，伊立替康(irinotecan)，依托泊苷(etoposide)，曲贝替定(trabectedin)，更生霉素(dactinomycin)，多柔比星(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，道诺霉素(daunorubicin)，米托蒽醌(mitoxantrone)，博来霉素(bleomycin)，丝裂霉素C(mitomycin)，伊沙匹隆(ixabepilone)，他莫昔芬(tamoxifen)，氟他胺(flutamide)，戈那瑞林类似物(gonadorelin analogues)，甲地孕酮(megestrol)，强的松(prednidone)，地塞米松(dexamethasone)，甲泼尼龙(methylprednisolone)，沙利度胺(thalidomide)，干扰素α(interferon alfa)，亚叶酸钙(leucovorin)，西罗莫司(sirolimus)，西罗莫司脂化物(temsirolimus)，依维莫司(everolimus)，阿法替尼(afatinib)，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼(apatinib)，阿西替尼(axitinib)，硼替佐米(bortezomib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，crenolanib，克卓替尼(crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼(dasatinib)，dovitinib，厄洛替尼(erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼(gefitinib)，ibrutinib，埃克替尼(icotinib)，伊马替尼(imatinib)，iniparib，拉帕替尼(lapatinib)，lenvatinib，linifanib，linsitinib，马赛替尼(masitinib)，momelotinib，莫替沙尼(motesanib)，来那替尼(neratinib)，尼罗替尼(nilotinib)，niraparib，oprozomib，olaparib，帕唑帕尼(pazopanib)，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼(vandetanib)，veliparib，威罗菲尼(vemurafenib)，vismodegib，volasertib，阿仑单抗(alemtuzumab)，贝伐单抗(bevacizumab)，brentuximab vedotin，卡妥索单抗(catumaxomab)，西妥昔单抗(cetuximab)，地诺单抗(denosumab)，吉妥珠单抗(gemtuzumab)，伊匹单抗(ipilimumab)，尼妥珠单抗(nimotuzumab)，奥法木单抗(ofatumumab)，帕尼单抗(panitumumab)，利妥昔单抗(rituximab)，托西莫单抗(tositumomab)，曲妥珠单抗(trastuzumab)或它们的组合。

另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物在制备用于预防、处理、减轻或治疗患者增殖性疾病，自体免疫疾病或炎性疾病的药物中的用途。

一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述增殖性疾病是急性髓性白血病、慢性髓性白血病、胃肠基质肿瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、突变的慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、脑瘤、颈癌、CNS(中枢神经系统)的癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生病、动脉粥样硬化、肺纤维化、白血病、淋巴癌、风湿性疾病、冷球蛋白血症、非淋巴网状系统肿瘤、丘疹性黏蛋白沉积症、家族性脾性贫血、多发性骨髓瘤、淀粉样变、孤立性浆细胞瘤、重链病、轻链病、恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、原发性巨球蛋白血症、半分子病、单核细胞白血病、原发性巨球蛋白血症紫癜、继发性良性单克隆丙种球蛋白病、溶骨性病变、淋巴母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、Sezary综合征、传染性单核细胞增多症、急性组织细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、结肠癌、直肠癌、肠道息肉、小细胞肺癌、神经母细胞瘤、神经内分泌细胞肿瘤、胰岛细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、子宫癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、消化道恶性肿瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌、睾丸肿瘤、膀胱癌或骨髓瘤。

一些实施方案中，本发明所述的用途，其中所述自体免疫疾病是风湿性关节炎，狼疮，多发性硬化，甲状腺炎，I型糖尿病，结节病，炎性肠病，克罗恩氏疾病或全身性狼疮。

一些实施方案中，本发明所述的用途，其中所述的炎性疾病是指憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，慢性肝炎，肝硬化，胆囊炎或慢性炎症。

一些实施方案中，本发明所述的用途，其中所述疾病是FLT3介导或FLT3-ITD引起的疾病。

另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病，自体免疫疾病或炎性疾病的方法，其方法包含给予有该感染或疾病的患者如本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物的有效治疗量。

一些实施方案中，本发明所述的方法，其中所述疾病是FLT3激酶介导或FLT3-ITD激酶引起的疾病。

另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物用于预防、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病，自体免疫疾病或炎性疾病。

本发明另一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病，自体免疫疾病或炎性疾病的方法，所述方法包含使用本发明的化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。

本发明另一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病，自体免疫疾病或炎性疾病的方法，所述方法包含使用含有本发明的化合物的药物组合物的药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。

本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物来生产用于预防、处理或治疗患者增殖性疾病，自体免疫疾病或炎性疾病，并减轻其严重程度的药品的用途。

前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。

本发明详细说明书

定义和一般术语

本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。

本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，^thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。

像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子可以被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于：氢，氨基烷基，氨基酰基，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，羧基，烷基，烷基-S(＝O)_t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷基-(C＝O)-，苄基，环丙基，苯基，甲基-(C＝O)NH-或烷氧基烷基等。

本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-甲基丙基或异丁基，1-甲基丙基或仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-1-丁基，正己基，2-己基，3-己基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，3-甲基-3-戊基，2-甲基-3-戊基，2,3-二甲基-2-丁基，3,3-二甲基-2-丁基，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。

术语“炔基”表示2-12个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基炔丙基等等。

术语“烯基”表示2-12个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp²双键，其中烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”“正”或"E""Z"的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH₂)，烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)，等等。

术语“亚烷基”和“亚烷基链”是指直链或支链的、仅由碳和氢原子构成的二价烃链，不含不饱和键，具有1到8个碳原子，例如，亚甲基，亚乙基，亚丙基，正亚丁基等。亚烷基链可以通过链中的任何两个碳原子连接到分子的剩余部分上。

术语“亚烯基”或”亚烯基链”是指直链或支链的、仅由碳和氢原子构成的不饱和二价基团，具有1到8个碳原子，其中不饱和键仅作为双键存在，且双键可以存在于链中任何两个碳原子之间，例如，亚乙烯基、1,3-亚丙烯基、2-亚丁烯基等。亚烯基链可以通过链中任何两个碳原子连接到分子的剩余部分上。

术语“亚炔基”或“亚炔链”是指直链或支链的、仅由碳和氢原子构成的不饱和二价基团，具有1到8个碳原子，其中不饱和键只以三键形式存在，三键可以存在于碳链的任何两个碳原子之间，例如，亚乙炔、1-亚丙炔、2-亚丁炔、1-亚戊炔、3-亚戊炔等。该亚炔链可以通过链中任何两个碳原子连接到分子的剩余部分上。

本发明使用的术语“卤素”，“卤原子”或“卤素原子”包括氟，氯，溴，碘。

术语“氨基”是指-NH₂。

术语“烷氨基”或者“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C_1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C_1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。

本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上。这样的实施例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基等等。

术语“烷氧基烷基”或“烷氧基烷氧基”，表示烷基或烷氧基可以被一个或多个相同或不同的烷氧基取代的情况，其中烷基和烷氧基具有如本发明所述的含义。这样的实施例包括，但并不限于，甲氧基甲烷基，乙氧基甲烷基，甲氧基丙氧基，甲氧基甲氧基等等。

术语“烷基-S(＝O)_t-”，表示-S(＝O)_t-可以与一个烷基相连的情况，其中烷基具有如本发明所述的含义。其中，t为0，1或2。这样的实施例包括，但并不限于，甲烷基-S(＝O)₂-，乙烷基-S(＝O)₂-，丙烷基-S(＝O)₂-，甲烷基-S(＝O)-，乙烷基-S(＝O)-，丙烷基-S(＝O)-，甲烷基-S-，乙烷基-S-，丙烷基-S-，等等。

术语“烷基-C(＝O)-”，表示酰基(-C(＝O)-)可以与一个烷基相连的情况，其中烷基具有如本发明所述的含义。这样的实施例包括，但并不限于，乙酰基(CH₃-C(＝O)-)，丙酰基(C₂H₅-C(＝O)-)等。

术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代的情况。其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟甲氧基等。

术语“烷氨基卤代烷氧基”表示卤代烷氧基可以被一个或多个相同或不同烷氨基所取代的情况。其中烷氨基和卤代烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氨基二氟甲氧基等。

术语“羟基烷基”或“羟基烷氧基”表示烷基或烷氧基可以被一个或多个羟基所取代的情况。其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟甲基，1-羟乙基，羟丙基，1,2-二羟基丙基，羟甲氧基，1-羟乙氧基等。

术语“氨基烷氧基”或“烷氨基烷氧基”表示烷氧基可以被一个或多个氨基或烷氨基所取代的情况。其中烷氨基或烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于氨基甲氧基，1-氨基乙氧基，甲氨基甲氧基，乙氨基乙氧基等。

术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，可以是单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽。并且所述芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氢，氨基烷基，氨基酰基，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，羧基，烷基，烷基-S(＝O)_t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷基-(C＝O)-，苄基，环丙基，苯基，甲基-(C＝O)NH-或烷氧基烷基等。视结构而定，芳基可为单价基团或二价基团(即，亚芳基)。

术语“杂芳基”，“杂芳环”在此处可交换使用，可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分，都是指单环，双环，三环或者四环体系，其中，双环杂芳环，三环杂芳环或者四环杂芳环体系以稠合的形式成环。其中，杂芳环体系是芳香性的，环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代(杂原子选自N，O，P，S，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团)。杂芳体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。杂芳体系基团可以是3-7个原子组成的单环，或7-10个原子组成的双环，或10-15个原子组成的三环。具有7-10个原子的双环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，具有10-15个原子的三环可以是三环[5,5,6]，[5,7,6]或[6,5,6]体系。并且所述杂芳基或杂芳环可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氢，氨基烷基，氨基酰基，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，羧基，烷基，烷基-S(＝O)_t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷基-(C＝O)-，苄基，环丙基，苯基，甲基-(C＝O)NH-或烷氧基烷基等。视结构而定，杂芳基可为单价基团或二价基团(即，亚杂芳基)。

另外一些实施例是，杂芳体系(包含杂芳基，杂芳环)包括以下例子，但并不限于这些例子：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基异噁唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪基，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，1,8-二氮杂萘基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉)，四氢萘基，苯并吡唑基，吖啶基，苯并咪唑基，苯并吲哚基，苯并异噁嗪基，苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基，苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑基，苯并呋喃基，萘并呋喃基，苯并噻二唑基，苯并硫代苯基，苯并三唑基，苯并硫代吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，β-咔啉基，咔唑基，邻二氮杂萘基，二苯并呋喃基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲唑基，吲哚嗪基，吲哚基，异苯并噻嗯基，异二氢吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，萘啶基，十氢吲哚基，十氢异吲哚基，噁唑烷二酮基，噁唑烷基，噁唑并吡啶基，噁唑基，环氧乙烷基，茶嵌二氮苯基，菲啶基，菲绕啉基，吩砒嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，酞嗪基，蝶啶基，吡啶并吡啶基，喹唑啉基，喹噁啉基，硫代苯基，三嗪基，2H-吡咯并[3,4-c]吡啶基，吡唑并[2’,1’:2,3]恶唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，吡唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]咪唑基，1-甲基-1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]咪唑基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，1H-苯并[f]咪唑并[4,5-b][1,4]硫氮杂卓基等。

术语“三环杂芳环”，“三环杂芳基基团”，三环杂芳环体系以稠合的形式成环。其中，杂芳环体系是芳香性的，环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代(杂原子选自N，O，P，S，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团)。杂芳体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。三环杂芳体系基团具有10-15个原子的三环，可以是三环[5,5,6]，[5,7,6]或[6,5,6]体系。并且所述杂芳基或杂芳环可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氢，氨基烷基，氨基酰基，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，羧基，烷基，烷基-S(＝O)_t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷基-(C＝O)-，苄基，环丙基，苯基，甲基-(C＝O)NH-或烷氧基烷基等。视结构而定，三环杂芳环可为单价基团或二价基团(即，亚双环杂芳环)。

另外一些实施例是，苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基，苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑基，吡唑并[2’,1’:2,3]恶唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，吡唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]咪唑基，1-甲基-1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]咪唑基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，1H-苯并[f]咪唑并[4,5-b][1,4]硫氮杂卓基等。

术语“碳环基”或“环状脂肪族”，“碳环”，“环烷基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和环，且不包含杂原子，其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。视结构而定，“碳环基”或“环状脂肪族”，“碳环”，可为单价基团或二价基团，即在本发明的某些实施例中，可以替代或做为亚碳环基使用。环状脂肪族基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，金刚烷基等等。并且所述“碳环基”或“环状脂肪族”，“碳环”，可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氢，氨基烷基，氨基酰基，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，羧基，烷基，烷基-S(＝O)_t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷基-(C＝O)-，苄基，环丙基，苯基，甲基-(C＝O)NH-或烷氧基烷基等。

术语“环烷基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和环，且不包含杂原子，其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。视结构而定，“环烷基”可为单价基团或二价基团，即在本发明的某些实施例中，可以替代或做为亚环烷基使用。实例包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，金刚烷基等等。

术语“杂环基”，“杂环烷基”，“杂环”，“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环，三环或者四环体系，其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类。视结构而定，“杂环基”，“杂环烷基”，“杂环”，“杂脂环族”可为单价基团或二价基团，即在本发明的某些实施例中，可以替代或做为亚杂环基使用。杂环体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环基”，“杂环烷基”，“杂环”，“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团；另外，碳原子可以被氧代，形成-C＝O-；当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10个原子组成的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团)。

“杂环基”可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、环氧丙基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、N-吗啉基、2-吗啉基、3-吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、4-甲氧基-哌啶-1-基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡咯啉-1-基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2-吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧-2-基、六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯基、1,1-二氧化硫代吗啉基、2,3,3a,7a-四氢-1H-异吲哚基、异吲哚啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、N-吡啶基尿素、二氧戊环基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡唑基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、1,4-二噻烷基、吗啉基、十氢吲哚基、十氢异吲哚基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、和嘌呤基。并且所述杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氢，氨基烷基，氨基酰基，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，羧基，烷基，烷基-S(＝O)_t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷基-(C＝O)-，苄基，环丙基，苯基，甲基-(C＝O)NH-或烷氧基烷基等。例如1-甲基吡啶-2(1H)-酮，环己-2,4-二烯酮基，2,6-二甲基-吗呤基等。

术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”或“稠环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系，至少有一个环是非芳香性的。视结构而定，“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”或“稠环基”可为单价或二价基团，即在本发明的某些实施例中，可以替代或做为亚稠合双环基使用。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，六氢-呋喃[3,2-b]呋喃基，2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，稠合双环[3.3.0]辛烷基，稠合双环[3.1.0]己烷基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基，这些都包含在稠合双环的体系之内。并且所述稠合双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氢，氨基烷基，氨基酰基，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，羧基，烷基，烷基-S(＝O)_t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷基-(C＝O)-，苄基，环丙基，苯基，甲基-(C＝O)NH-或烷氧基烷基等。

术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系，至少有一个环是非芳香性的。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。视结构而定，“稠合杂双环基”可为单价或二价基团，即在本发明的某些实施例中，可以替代或做为亚稠合杂双环基使用。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团，另外，碳原子也可以被氧代形成-C(＝O)-；这样的实例包括，但并不限于，六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯基，3-氮杂双环[3.3.0]辛烷基，3-甲基-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基，8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，8-氮杂双环[4.3.0]壬烷3-基，3-氮杂双环[4.3.0]壬烷-3-基，1,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，(1R,6S)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，(1R,6R)-2,5-二氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，异吲哚啉基，1,2,3,4-四氢喹啉基，(1S,5S)-1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基，(1R,5S)-1-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基，(1R,5S)-1-N,N-二甲基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷基，(1S,5R,6R)-1-甲基-6-醇-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基，3-氮-7-氧杂双环[3.3.0]辛烷基，3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基，2,6-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基，3-乙基-3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基，2,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基，7-乙酰基-2,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷基，2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2-甲基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2,8-二氮-5-氧杂双环[4.3.0]壬烷基，(1S,6R)-2-甲基-2,8-二氮-5-氧杂双环[4.3.0]壬烷基，3-乙基-3,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，4,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-甲基-3,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-乙基-3,7-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-甲基-3,7-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2-乙基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧代-2,4,8-三氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧代-4-氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，8-甲基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3,7-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，3-硫-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，9-甲基-3,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，7-甲基-3,7-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，9-乙基-3,9-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，7-乙基-3,7-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，8-乙基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]异恶唑基，3-乙基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]并哌啶基，[1,2,4]三氮唑[4,3-a]并哌啶基，3-甲基-异恶唑并[4,3-c]哌啶基，3-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]异恶唑基，2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基，2-甲基-4,5,6,7-四氢恶唑并[4,5-c]吡啶基，2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-噻唑并[4,5-c]吡啶基，异恶唑并[4,3-c]哌啶基，4,5,6,7-四氢异恶唑并[3,4-c]吡啶基，[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪基，3-三氟甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪基，3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪基，2-氧代-3-氧-8-氮杂双环[4.3.0]壬烷基，1,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-基，2-氧-7-氮杂双环[4.4.0]癸烷基，1,5-二氧-9-氮杂双环[4.4.0]癸烷基，2,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-基，3-氮杂双环[4.4.0]癸烷基，5-苄基-2-氧-5,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷基，2,7-二氮杂十氢萘基或2-氧-8-氮杂双环[4.4.0]癸烷基等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氢，氨基烷基，氨基酰基，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，羧基，烷基，烷基-S(＝O)_t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷基-(C＝O)-，苄基，环丙基，苯基，甲基-(C＝O)NH-或烷氧基烷基等。

术语“桥双环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或杂芳环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。其中每一个环体系包含3-7个原子，这样的实例包括，但并不限于，双环[2.2.1]庚烷基，2-甲基-杂二环[2.2.1]庚烷基，等。并且所述桥双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氢，氨基烷基，氨基酰基，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，羧基，烷基，烷基-S(＝O)_t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷基-(C＝O)-，苄基，环丙基，苯基，甲基-(C＝O)NH-或烷氧基烷基等。

术语“桥杂双环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，涉及到非芳香族的双环体系。视结构而定，“桥杂双环基”可为单价基团或二价基团，即在本发明的某些实施例中，可以替代或做为亚桥杂双环基使用。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7个原子，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团，另外，碳原子也可以被氧代形成-C＝O-；这样的实例包括，但并不限于2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2-氧代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基，2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基等。并且所述桥杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氢，氨基烷基，氨基酰基，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，羧基，烷基，烷基-S(＝O)_t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷基-(C＝O)-，苄基，环丙基，苯基，甲基-(C＝O)NH-或烷氧基烷基等。

术语“环烷基烷基”是指烷基被一个或多个环烷基取代，其中，烷基和环烷基基团具有如本发明所述的含义，其中实施例可以是，但不限于，环丙基甲基，环己基甲基，环己基乙基等。

术语“杂环基烷基”是指烷基被一个或多个杂环基取代，其中，烷基和杂环基基团具有如本发明所述的含义，其中实施例可以是，但不限于，环丙氧基甲基，吗啉基甲基，哌啶基乙基等。

术语“环烷基氧基”或“碳环基氧基”包括任选取代的环烷基或碳环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与其余分子相连，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基，环戊基氧基，环己基氧基，羟基取代的环丙基氧基等。

术语“环烷基氨基”表示氨基基团被一个或两个环烷基基团所取代，其中环烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，羟基取代的环丙基氨基，二环己基氨基，二环丙基氨基等。

术语“芳基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个芳基所取代，其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，苯基甲氧基，苯基乙氧基，对甲苯基甲氧基，苯基丙氧基等。

术语“芳基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个芳基基团所取代，其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，苯基甲氨基，苯基乙氨基，苯基丙氨基，对甲苯基甲氨基等。

术语“杂芳基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个杂芳基所取代，其中杂芳基和烷氧基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡啶-2-基甲氧基，噻唑-2-基乙氧基，咪唑-2-基乙氧基，嘧啶-2-基丙氧基，嘧啶-2-基甲氧基等

术语“杂芳基烷氨基”包括杂芳基烷基基团通过氮原子连接到其他基团上，其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡啶-2-基甲氨基，噻唑-2-基乙氨基，咪唑-2-基乙氨基，嘧啶-2-基丙氨基，嘧啶-2-基甲氨基等。

术语“杂环基烷氧基”包括杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连；术语“杂环基烷氨基”包括杂环基取代的烷氨基，其中氮原子与分子的其余部分相连。其中杂环基，烷氧基和烷氨基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吗啉-4-基乙氧基，哌嗪-4-基乙氧基，哌啶-4-基乙基氨基等。

术语“环烷基烷氧基”，或“碳环基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个环烷基基团或碳环基基团所取代，其中环烷基基团或碳环基基团和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，环丙基甲氧基，环丙基乙氧基，环戊基乙氧基，环己基乙氧基，环己基甲氧基，环丙基丙氧基等。

术语“环烷基烷氨基”或“碳环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个环烷基基团或碳环基基团所取代，其中环烷基基团或碳环基基团和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，环丙基甲氨基，环丙基乙氨基，环戊基乙氨基，环己基乙氨基，环己基甲氨基，环丙基丙氨基等。

术语“芳氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个芳氧基基团所取代，其中烷氧基和芳氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，苯氧基甲氧基，苯氧基乙氧基，苯氧基丙氧基等。

术语“杂芳基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个杂芳基氧基基团所取代，其中烷氧基和杂芳基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡啶基氧基甲氧基，嘧啶基氧基乙氧基，噻唑基氧基丙氧基等。

术语“芳氧基”或“芳基氧基”包括任选取代的芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，苯氧基，甲苯氧基，乙苯氧基等。

术语“杂芳基氧基”包括任选取代的杂芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡啶-2-氧基，噻唑-2-氧基，咪唑-2-氧基，嘧啶-2-氧基等。

术语“杂环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个杂环基氧基基团所取代，其中烷氧基和杂环基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡咯-2-氧基甲氧基，吡咯-3-氧基乙氧基，哌啶-2-氧基乙氧基，哌啶-3-氧基乙氧基，哌嗪-2-氧基甲氧基，哌啶-4-氧基乙氧基等。

术语“碳环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个碳环基氧基基团所取代，其中烷氧基和碳环基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，环丙基氧基甲氧基，环丙基氧基乙氧基，环戊基氧基乙氧基，环己基氧基乙氧基，环己烯基-3-氧基乙氧基等。

术语“杂环基氧基”包括任选取代的杂环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，其中氧原子与分子的其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于，吡咯-2-氧基，吡咯-3-氧基，哌啶-2-氧基，哌啶-3-氧基，哌嗪-2-氧基，哌啶-4-氧基等。

术语“稠合双环基氧基”包括任选取代的稠合双环基，像本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氧基，稠合双环[3.3.0]辛烷-2-氧基，稠合双环[3.1.0]己烷-2-氧基等。

术语“稠合杂双环基氧基”包括任选取代的稠合杂双环基，像本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基等。

术语“稠合双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个稠合双环基所取代，其中稠合双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氨基，二(1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基)氨基，稠合双环[3.3.0]辛烷基氨基，稠合双环[3.1.0]己烷基氨基等。

术语“稠合杂双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个稠合杂双环基所取代，其中稠合杂双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基氨基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基氨基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氨基等。

术语“稠合双环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或两个稠合双环基所取代，其中稠合双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基甲氨基，二(1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基)甲氨基，稠合双环[3.3.0]辛烷基甲氨基，稠合双环[3.1.0]己烷基甲氨基等。

术语“稠合杂双环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或两个稠合杂双环基所取代，其中稠合杂双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基甲氨基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基甲氨基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基甲氨基等。

术语“稠合双环基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合双环基基团所取代，其中烷氧基和稠合双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基甲氧基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基乙氧基，稠合双环[3.3.0]辛烷-乙氧基，稠合双环[3.1.0]己烷-丙氧基等。

术语“稠合杂双环基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合杂双环基基团所取代，其中烷氧基和稠合杂双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基丙氧基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基乙氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基丙氧基，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基乙氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基丙氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基乙氧基等。

术语“稠合双环基烷基”表示烷基被一个或多个稠合双环基基团所取代，其中烷基和稠合双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基甲基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基乙基，稠合双环[3.3.0]辛烷-乙基，稠合双环[3.1.0]己烷-丙基等。

术语“稠合杂双环基烷基”表示烷基被一个或多个稠合杂双环基基团所取代，其中烷基和稠合杂双环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基丙基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基乙基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基丙基，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基乙基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基丙基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基乙基等。

术语“稠合杂双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合杂双环基氧基基团所取代，其中烷氧基和稠合杂双环基氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基氧基丙氧基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基乙氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基丙氧基，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基氧基乙氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基氧基丙氧基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基乙氧基等。

术语“稠合杂双环基氧基烷氨基”表示烷氨基被一个或多个稠合杂双环基氧基基团所取代，其中烷氨基和稠合杂双环基氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基氧基丙氨基，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基乙氨基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基丙氨基，六氢-furo[3,2-b]呋喃-2-基氧基乙氨基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基氧基丙氨基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基乙氨基等。

术语“桥杂双环基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个桥杂双环基所取代，其中桥杂双环基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基甲氧基，2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基乙氧基，2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基丙氧基等。

术语“桥杂双环基烷基”表示烷基基团被一个或多个桥杂双环基所取代，其中桥杂双环基和烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基甲基，2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基乙基，2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基丙基等。

术语“桥杂双环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个桥杂双环基所取代，其中桥杂双环基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基甲氨基，2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基乙氨基，2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基丙氨基等。

术语“桥杂双环基氧基”包括任选取代的桥杂双环基，像本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于，2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基氧基，2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基氧基等。

术语“芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基基团和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯乙基，苯甲基，对甲苯乙基，等。

术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡啶-2-乙基，噻唑-2-甲基，咪唑-2-乙基，嘧啶-2-丙基等。

术语“烷硫基”包括C_1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，烷硫基是较低级的C_1-3烷硫基，这样的实例包括，但并不限于，甲硫基(CH₃S-)，乙硫基等。

术语“氨基酰基”是指-C(＝O)NH₂。

术语“烷基-C(＝O)NH-”包括C_1-10直链或支链的烷基连接到-C(＝O)NH-上，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，乙酰胺基(CH₃C(＝O)NH-)，丙酰胺基(C₂H₅C(＝O)NH-)等。

术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”，“螺双环”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，像下面所描述的，一个饱和的桥环体系(环B和B')被称为“稠合双环”，反之环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。螺环里面的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族。这样的实例包括，但并不限于，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，螺[2.4]庚烷基，螺[4.4]壬烷基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氢，氨基烷基，氨基酰基，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，羧基，烷基，烷基-S(＝O)_t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷基-(C＝O)-，苄基，环丙基，苯基，甲基-(C＝O)NH-或烷氧基烷基等。

术语“螺杂双环基”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，像上面所描述的，一个饱和的桥环体系(环B和B')被称为“稠合双环”，反之环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7个原子，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO₂，PO，PO₂的基团，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷基，4-氧杂螺[2.4]庚烷基，5-氮杂螺[2.4]庚烷基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷基，2-氮杂螺[4.5]癸烷基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氮杂螺[4.4]壬烷基，2-甲基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷基，3-氮杂螺[5.4]癸烷基，2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氧-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基，2-硫-6-氮杂螺[3.3]庚烷基2-一氧化物，2-硫-6-氮杂螺[3.3]庚烷基2,2-二氧化物等。并且所述螺杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氢，氨基烷基，氨基酰基，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，羧基，烷基，烷基-S(＝O)_t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氰基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷基-(C＝O)-，苄基，环丙基，苯基，甲基-(C＝O)NH-或烷氧基烷基等。

术语“螺杂双环基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个螺杂双环基所取代，其中螺杂双环基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲氧基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基乙氧基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙氧基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙氧基等。

术语“螺杂双环基烷基”表示烷基基团被一个或多个螺杂双环基所取代，其中螺杂双环基和烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基乙基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基等。

“抗增殖剂”是指抗代谢物(例如，5-氟代-尿嘧啶、氨甲喋呤、fludarabine)、抗微管剂(例如，长春生物碱如长春新碱、长春花碱，紫杉烷例如紫杉醇、多烯紫衫醇)、烷基化试剂(例如环磷酰胺、美法仑、卡氮芥、亚硝基脲如双氯乙基亚硝基脲和羟基脲)、铂试剂(例如顺铂、卡波铂、奥克赛铂、JM-216、Cl-973)，anthracyclines(例如doxrubicin、正定霉素)、抗肿瘤抗生素(例如丝裂霉素、黄胆素、阿霉素、正定霉素)、局部异构酶抑制剂(例如足叶乙甙、喜树碱)、抗血管生成剂(例如和Bevacizumab)或任何细胞毒试剂(雌氮芥磷酸盐、泼尼氮芥)、荷尔蒙或荷尔蒙激动剂、拮抗剂、局部激动剂或局部拮抗剂、激酶抑制剂和辐射治疗。

如本发明所描述，取代基R由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基R可以在环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式a代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被R取代，如式b，式c，式d，式e，式f，式g，和式h所示。

如本发明所描述，取代基(R)_n由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表n个取代基R可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式i代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被n个R取代。

像本发明所描述的，环C上有两个连接点可与分子其余部分相连，例如，如式j所示，表示既可以是E端也可以是E’端与分子的其余部分相连，即两端的连接方式可以互换。

如本发明所描述，附着点可以在环上任何可连接的位置与分子其余部分连接。例如，式k代表A环或B环上任何可能被连接的位置均可作为连接的点。

如本发明所描述，附着点可以在环上任何可连接的位置与分子其余部分连接，同时连接的两端可以互换。例如，式m代表环上任何可能被连接的位置均可作为连接的点，同时连接点的两端可以互换。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如，结构式q和结构式s两者之间各Z¹的具体选项互相之间不受影响，同时，在同一结构式，如式q，多个G的具体选项相互之间不受影响；或如式s，多个R⁹的具体选项互相之间不受影响。

本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”表示不同能量的同分异构体可以通过较低的能垒互相转化。这样的实例包括，但并不限于，质子互变异构体(即质子移变异构体)包括通过质子迁移的互变，例如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的异构化作用。原子价互变异构体包括一些成键电子的重组互变。

本发明的“水合物”是指本发明所提供的化合物或其盐，其还包括化学量或非化学当量通过非共价分子间力结合的水，也可说是溶剂分子是水所形成的缔合物。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。

本发明的“酯”是指含有羟基的式(I)或式(II)化合物可形成体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式(I)或式(II)化合物体内可水解的酯的基团包括，但不限于，磷酸基，乙酰氧基甲氧基，2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基，烷酰基，苯甲酰基，苯甲乙酰基，烷氧基羰基，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。

本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。

化合物可存在多种不同几何异构体和互变异构体，所述式(I)或式(II)化合物包括所有此类形式。为避免疑惑，当化合物以几种几何异构体或互变异构体之一存在并且只具体描述或显示一种时，显然所有其它形式包括在式(I)或式(II)中。

本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)或式(II)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C_1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。

除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。

“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语“药学上可接受的盐”是指那些盐形式对于制药化学家而言是显而易见的，即它们基本上无毒并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄。其他因素，在性质上更加实用，对于选择也很重要，这些是：原材料的成本、结晶的容易、产率、稳定性、吸湿性和结果原料药的流动性。简单地讲，药物组合物可以通过有效成分与药学上可接受的载体制备得到。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，2-羟基丙酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N⁺(C_1-4烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺盐，例如但不限于N,N’-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，氨，二乙醇胺和其它羟烷基胺，乙二胺，N-甲基还原葡糖胺，普鲁卡因，N-苄基苯乙胺，1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱土金属盐，例如但不限于钡，钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌。

术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH₂CH₂SO₂Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.

在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。

本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUBCommission on BiochemicalNomenclature(参见Biochem.1972，11：942-944)。

本发明化合物的描述

一方面，本发明提供一种如式(I)的所示的取代脲类化合物：

Q和W各自独立地为CH或N；

G为-O-，-S(＝O)_t-，-S-，-C(＝O)-或者五元亚杂芳基；

E为三环杂芳基基团；

其中，当E为时，R为为

其中，各X⁸，X⁹和X¹⁰独立地为N或CH；

其中，X，Y，Z¹，Z²，Z³和Z各自独立地为N或CH；

各T独立地为-O-，-S-，-NR⁴-或者-CH₂-；

各q，m，p，r和s独立地为0，1，2，3或4；

各d独立地为1，2，3或4；

各n独立地为1，2，3或4；

各t独立地为0，1或2；

各a独立地为0，1，2，3或4；

其中，所述的芳基，杂芳基基团，三环杂芳基基团，-(CH₂)_n-C(＝O)-，烷氧基，烷基-S(＝O)_t-，-G-(CH₂)_n-R，烷氧基烷基，羟基烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，杂芳基，杂环基，桥杂双环基，螺杂双环基，稠合杂双环基，烷基，卤代烷基，烷基氨基，羟基烷氧基，氨基烷氧基，卤代烷氧基，烯基，炔基，环烷基烷基，杂环基烷基，烷氧基烷基，羟基烷基，烷氨基卤代烷氧基，烷氨基烷氧基，烷氧基烷氧基，环烷基氧基，芳基烷氧基，芳基烷氨基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷氨基，杂环基烷氨基，环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基烷氧基，碳环基烷氧基，碳环基烷氨基，芳氧基烷氧基，芳氧基，杂芳基氧基，杂芳基氧基烷氧基，杂环基氧基烷氧基，碳环基氧基烷氧基，杂环基氧基，稠合双环基氧基，稠合双环基烷基，稠合杂双环基烷基，稠合杂双环基氧基，稠合杂双环基氨基，稠合杂双环基烷氧基，稠合杂双环基烷氨基，稠合杂双环基氧基烷氧基，稠合杂双环基氧基烷氨基，螺杂双环基烷基，螺杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷基，桥杂双环基氧基，桥杂双环基烷氧基，桥杂双环基烷氨基，烷基-C(＝O)-NH-，烷硫基，环烷基和所述的E，可以独立地被氟，氯，溴，碘，C_1-4卤代烷基，C_1-4烷基，C_1-4烷基氨基，羟基，氰基，硝基，氨基，甲基-C(＝O)-NH-，氧代(＝O)，C_1-4烷基-C(＝O)-，苄基或苯基，单取代或相同或不同的多取代。

其中，X，Y，Z，Z¹，Z²，Z³和Z⁴各自独立地为N或CH；

T和T¹各自独立地为-O-，-S-，-NR⁴-或者-CH₂-；

或R为以下子结构式：

其中，各X⁸，X⁹和X¹⁰独立地为N或CH；

各q，m，p，r和s独立地为0，1，2，3或4；

各R^4a和R⁴独立地为H，C_1-4烷基，C_3-10环烷基，C_2-10杂环烷基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，或羟基C_1-4烷基；

其中，当E为时，R为

或R为以下子结构式：

其中，当E为时，R为

在一些实施方案中，其中所述的G为-O-或亚呋喃基。

Q和W各自独立地为CH或N；

各L独立地为叔丁基；

d为1；

n为1，2，3或4；

各t独立地为0，1或2；

各a独立地为0，1，2，3或4；

E为以下子结构式形成的杂芳基基团之一：

或R为以下子结构式：

其中，当E为时，R为

在一些实施方案中，本发明所述的取代脲类衍生物，或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，具有以下其中之一的结构：

另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本发明所述的化合物。

一些实施方案中，本发明所述的药物组合物更进一步的包含其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物中的至少一种。

在另外一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是苯丁酸氮芥(chlorambucil)，美法仑(melphalan)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，异环磷酰胺(ifosfamide)，白消安(busulfan)，卡莫司汀(carmustine)，洛莫司汀(lomustine)，链脲佐菌素(streptozocin)，顺铂(cisplatin)，卡铂(carboplatin)，奥沙利铂(oxaliplatin)，达卡巴嗪(dacarbazine)，替莫唑胺(temozolomide)，丙卡巴肼(procarbazine)，甲氨蝶呤(methotrexate)，氟尿嘧啶(fluorouracil)，阿糖胞苷(cytarabine)，吉西他滨(gemcitabine)，巯基嘌呤(mercaptopurine)，氟达拉滨(fludarabine)，长春碱(vinblastine)，长春新碱(vincristine)，长春瑞滨(vinorelbine)，紫杉醇(paclitaxel)，多西紫杉醇(docetaxel)，拓扑替康(topotecan)，伊立替康(irinotecan)，依托泊苷(etoposide)，曲贝替定(trabectedin)，更生霉素(dactinomycin)，多柔比星(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，道诺霉素(daunorubicin)，米托蒽醌(mitoxantrone)，博来霉素(bleomycin)，丝裂霉素C(mitomycin)，伊沙匹隆(ixabepilone)，他莫昔芬(tamoxifen)，氟他胺(flutamide)，戈那瑞林类似物(gonadorelin analogues)，甲地孕酮(megestrol)，强的松(prednidone)，地塞米松(dexamethasone)，甲泼尼龙(methylprednisolone)，沙利度胺(thalidomide)，干扰素α(interferon alfa)，亚叶酸钙(leucovorin)，西罗莫司(sirolimus)，西罗莫司脂化物(temsirolimus)，依维莫司(everolimus)，阿法替尼(afatinib)，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼(apatinib)，阿西替尼(axitinib)，硼替佐米(bortezomib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，crenolanib，克卓替尼(crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼(dasatinib)，dovitinib，厄洛替尼(erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼(gefitinib)，ibrutinib，埃克替尼(icotinib)，伊马替尼(imatinib)，iniparib，拉帕替尼(lapatinib)，lenvatinib，linifanib，linsitinib，马赛替尼(masitinib)，momelotinib，莫替沙尼(motesanib)，来那替尼(neratinib)，尼罗替尼(nilotinib)，niraparib，oprozomib，olaparib，帕唑帕尼(pazopanib)，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼(vandetanib)，veliparib，威罗菲尼(vemurafenib)，vismodegib，volasertib，阿仑单抗(alemtuzumab)，贝伐单抗(bevacizumab)，brentuximab vedotin，卡妥索单抗(catumaxomab)，西妥昔单抗(cetuximab)，地诺单抗(denosumab)，吉妥珠单抗(gemtuzumab)，伊匹单抗(ipilimumab)，尼妥珠单抗(nimotuzumab)，奥法木单抗(ofatumumab)，帕尼单抗(panitumumab)，利妥昔单抗(rituximab)，托西莫单抗(tositumomab)，曲妥珠单抗(trastuzumab)，或它们的组合。

一些实施方案中，本发明所述的用途，其中所述增殖性疾病是急性髓性白血病，慢性髓性白血病，胃肠基质肿瘤，急性髓细胞性白血病(AML)，突变的慢性髓性白血病(CML)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，结直肠癌，胃癌，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，肾癌，脑瘤，颈癌，CNS(中枢神经系统)的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化，肺纤维化，白血病，淋巴癌，风湿性疾病，冷球蛋白血症，非淋巴网状系统肿瘤，丘疹性黏蛋白沉积症，家族性脾性贫血，多发性骨髓瘤，淀粉样变，孤立性浆细胞瘤，重链病，轻链病，恶性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，原发性巨球蛋白血症，半分子病，单核细胞白血病，原发性巨球蛋白血症紫癜，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，溶骨性病变，淋巴母细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，Sezary综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，霍奇金淋巴瘤，毛细胞白血病，结肠癌，直肠癌，肠道息肉，小细胞肺癌，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌，卵巢癌，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，非小细胞肺癌，宫颈癌，睾丸肿瘤，膀胱癌或骨髓瘤。

一些实施方案中，本发明所述的用途，其中所述的炎性疾病是指憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，慢性肝炎，肝硬化，胆囊炎，或慢性炎症。

另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病，自体免疫疾病或炎性疾病的方法，其方法包含给予有该感染或患有疾病的患者如本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物的有效治疗量。

本发明的另一方面的目的在于提供一种包含所述式(I)、或式(II)化合物或其药学上可接受的盐在制备调节FLT3介导的疾病药剂中的应用，特别是包含给予治疗有效量的所述式(I)、或式(II)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、其异构体、溶剂化物、水合物，或前体药物。

另一方面，本发明提供的化合物和组合物可有效调节Ab1蛋白质酪氨酸家族的活性。

在一些实施方案中，本发明提供的化合物和组合物可有效调节类fms酪氨酸激酶3受体激酶(FLT-3激酶)的活性。

在一些实施方案中，本发明提供的化合物和组合物可有效抑制类fms酪氨酸激酶3受体激酶突变(FLT-3-ITD激酶)的活性。

在一些实施方案中，本发明提供的化合物和组合物可有效调节Src亚家族的活性，其包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、BIk、Hck、Fgr和Yrk。

在一些实施方案中，本发明提供的化合物和组合物可有效调节一种或多种激酶的活性，所述激酶选自：sterile20、sterile11、sterile、camk亚家族(钙调蛋白调节激酶和相关激酶)、AGC亚家族(蛋白激酶A、蛋白激酶G和蛋白激酶C)、CMGC亚家族(cdk、map激酶、肝糖合成酶激酶和clk)、sterile20亚家族、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes、Fps、Fak、Jak和Ack(及其各自亚家族)。

在另一些实施方案中，本发明提供了使用所公开的化合物和组合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或其前药用于局部或全身治疗或预防人和兽的通过激酶活性调节或以其它方式影响的疾病、病症和不适的方法。

除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)、或式(II)化合物的中间体或式(I)、或式(II)化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。

如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，苹果酸，2-羟基丙酸，枸橼酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，三氟甲磺酸等等或它们的组合。

如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物，铵，N⁺(R¹⁴)₄的盐和碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，N⁺(R¹⁴)₄的盐，如R¹⁴是H、C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-4烷基等，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。也包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

本发明的化合物的组合物

根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括本发明所述的式(I)、或式(II)化合物、水合物、溶剂化物、异构体或生理/制药上能接受的盐、或其前体药物，本发明所列出的化合物，或实施例1-11的化合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物能用于制备预防、处理、治疗或缓解蛋白激酶介导的疾病的药物的应用。本发明的药物组合物作为FLT3激酶或FLT3-ITD激酶抑制剂在制备药剂中的应用。

本发明的药物组合物，其包含式(I)、或式(II)化合物及其药学上可接受的载体。其中，式(I)、或式(II)化合物还可以与第二种治疗活性的化合物结合成制药组合物。使用的制药载体可以为：固体、液体或气体。固体载体的例子包括：乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的例子包括：糖浆、花生油、橄榄油、水等。气态载体的例子包括：二氧化碳和/或氮气。同样，载体或稀释剂可以包括文献中公开的延时材料，如单硬脂酸甘油酯或甘油硬脂酸，单独或与蜡同用。

另一方面，可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；电解质如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾；盐如氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。

本发明的化合物及组合物的用途

本发明的式(I)、或式(II)化合物或其药物组合物可用于治疗具有不适当的FLT3活性如增殖紊乱特征的情况。FLT3活性增加包括但不限于：细胞中FLT3表达增加或重新产生FLT3表达、增加的FLT3表达或活性和FLT3突变导致的组成型激活。不当或异常的FLT3配基和FLT3水平或活性可以使用文献中众所周知的方法确定。例如，FLT3水平异常高，可以使用市售的ELISA试剂盒确定。FLT3水平可使用流式细胞检测分析、免疫组织化学分析和原位杂交技术确定。

一个不适当的FLT3激活，可在FLT3结合到受体后通过一个或多个的继后发生的活性增加来确定：(1)FLT3的磷酸化或自磷酸化；(2)一个FLT3底物的磷酸化，底物如Stat5,Ras；(3)相关复合物如PI3K的活化；(4)受体分子的活化；(5)细胞增殖。这些活动很容易用众所周知的文献方法检测。

本发明的式(I)、或式(II)化合物或其药物组合物还可以用于作为制备以下病症的药物，所述药物包括但不限于此：通过给予患者本发明有效剂量的式(I)、或式(II)化合物或者包含有式(I)、或式(II)化合物的药物组合物，预防/治疗患者增殖性疾病、情况或紊乱。所述病症包括：癌症，尤其是造血系统癌症，转移性肿瘤，动脉粥样硬化疾病，肺纤维化疾病。

本发明的化合物或其药物组合物还可用于制备治疗瘤的形成的药物，所述瘤包括癌症和转移性癌症，包括但不限于：膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系造血肿瘤(包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤)；髓样造血系统肿瘤(包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病)；间充质起源的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤和其他肉瘤，如软组织和骨)；中枢和周围神经系统肿瘤(包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤，神经胶质瘤和神经鞘瘤)和其他肿瘤(包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、xenoderoma pigmentosum、keratoctanthoma甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤)。

本发明的化合物或其药物组合物也可用于制备或治疗FLT3介导，FLT3-ITD介导和/或CSF-1R介导的疾病药物，该疾病包括：自身免疫性疾病、肾脏疾病、组织移植排斥、红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、类风湿关节炎、关节炎、哮喘等。

本发明的化合物或其药物组合物还可用于制备或治疗糖尿病性情况如糖尿病性视网膜病和微血管病药物，非常有用。

本发明的化合物或其药物组合物对于肿瘤中血流量减少也有用。

本发明的化合物或其药物组合物对于肿瘤转移的减少也有用。

本发明的化合物或其药物组合物除了对于人类的治疗有益，也可用于兽医的治疗如宠物、珍稀动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等。其他更具体化地说，动物包括马、狗和猫。本发明的式(I)、或式(II)化合物，在使用时包括其药学上可接受的衍生物。

本发明的化合物或其药物组合物还可用于制备抑制表达VEGFR或c-Met细胞生长的药物，该药物包括连接细胞与本发明的化合物或组合物。关于细胞生长被抑制的例子包括：乳腺癌细胞、结肠直肠癌细胞、肺癌细胞、乳头状癌细胞、前列腺癌细胞、淋巴癌细胞、结肠癌细胞、胰腺癌细胞、卵巢癌细胞、宫颈癌细胞、中枢神经系统癌细胞、骨肉瘤细胞、肾癌细胞、肝癌细胞、膀胱癌细胞、胃癌细胞、头颈部鳞癌细胞、黑色素瘤细胞，或白血病细胞。

本发明的化合物或其药物组合物还可用于制备抑制VEGFR和/或c-Met激酶活性的药物，该药物包括连接生物试样与本发明公开的化合物或组合物。这里使用的术语“生物试样”，是指一个外部的活的有机体样品，包括但不限于细胞培养或其提取物；从哺乳动物取得的活检材料或其提取物；血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其他体液或其提取物。激酶活性的抑制，特别是VEGFR或c-Met激酶活性，以生物试样形式用于多种文献中所公开的用途。这种目的的例子包括但不限于：输血、器官移植、生物标本储存和生物鉴定。

本发明化合物及组合物的给药

本发明的化合物、盐类等或其药物组合物可以同时多种给予，也可以以单一化合物、盐等给予。

本发明所述的治疗包括：给予受试对象本发明的化合物或者组合物，进一步包括：给予受试对象一种附加治疗剂(联合治疗)，选自：化疗或抗增殖剂或一种抗炎剂，其中，附加的治疗剂对于正在治疗的疾病治疗比较适合，附加的治疗剂与本发明公开的化合物或者组合物一起给予，可作为单个剂量形式或者与化合物和组合物分开作为多剂量形式的一部分。附加剂可以与本发明公开的化合物同时给予或者不同时给予。在后一种情况下，给药可以错开，例如：6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月或2个月。

典型地治疗有效量应当产生约0.1ng/ml到约50-100微克/ml的活性成分的血清浓度。所述药物组合物典型地应当提供从约0.001mg到约2000mg的化合物/每天/千克体重的剂量。可以制备药剂量单位形式以提供每剂量单位形式约1mg到约1000mg，在某些实施方案中，从约10mg到约500mg、从约20mg到约250mg、或从约25mg到约100mg的必需活性成分或必要成分的组合。在某些实施方案中，可以制备该药物剂量单位形式以提供约1mg、20mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg或2000mg的必需活性成分。在某些实施方案中，制备该药物剂量单位形式以提供约50mg的必须活性成分。

药物组合物中活性化合物的活性成分可以一次性给药，或分成若干较小剂量以一定时间间隔来给药。应当理解，精确的剂量和治疗持续时间是所要治疗的疾病的函数，其可采用已知的实验方法根据经验来确定，或通过体内或体外的实验数据来外推获得。应当注意浓度和剂量值也可随要缓解的症状的严重性程度而变化。进一步需要理解的是，对于任何具体对象，应当根据个体需求和进行给药或监督组合物给药的人的专业判断而随时间调整具体的给药方案，这里提出的浓度范围仅是起示例作用，不试图限制要求保护的组合物的范围或实施。

本发明所述的“有效量”或“有效剂量”是指：对于治疗或者减轻一种或多种前述的紊乱有效的量。根据本发明公开的化合物或者组合物，可以使用任何有效的数量和任何有效的给药途径治疗治疗或者减轻紊乱或者疾病的严重性。所需的确切量将根据不同的主题而不同，根据物种、年龄和主题的一般情况、感染的严重程度、特殊制剂、给药方式等。化合物或组合物还可以与一种或多种其他药物一起给予，如上所述。

本发明的化合物或其药物组合物也可用于包裹植入性医疗器械，如假肢、人工瓣膜、人造血管、支架和导管。血管支架如已被用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再缩小)。然而，患者使用支架或其他植入装置要冒血凝块形成或血小板活化的风险。这些不良影响，可以通过在设备上预涂布包含一种本发明的化合物其药学上可接受的组合物，以阻止或者减轻。

当用于治疗癌症患者时，给药剂量可根据癌症种类、患者年龄、一般情况、给予的特殊化合物、毒性存在或水平、曾用药不良反应和其他因素进行变化。一个合适剂量范围的代表性例子是从低至约0.01mg/kg至高达约100mg/kg。然而，给药剂量一般由医生自由裁量。

治疗方法优选通过口服或者胃肠外给予本发明的式(I)、或式(II)化合物。这里使用的术语“胃肠外”包括：静脉注射、肌肉注射或腹膜内给药。胃肠外给药一般优选皮下和肌内注射给药形式。本发明还可以通过皮下注射、滴鼻、直肠内、经皮或阴道内给予本发明的式(I)、或式(II)化合物。

本发明的式(I)、或式(II)化合物或其药物组合物也可以通过“吸入”给药。“吸入”是指鼻腔和口腔吸入给药。这种给药的合适剂型如气雾剂或定量吸入器可通过一般技术制得。

本发明化合物及药物组合物的制剂与给药

本发明的式(I)、或式(II)化合物或其药物组合物可以制成多种药物剂型。如果使用口服固体制剂，可制备成：片剂、硬胶囊、含片、锭剂、滴剂、洗剂等形式。固体载体的量可有很大的不同，但一般从0.025mg左右至约1g。如果口服给药是液体剂型，典型的制备剂型如：糖浆、乳剂、软胶囊、混悬液或溶液形式。当使用静脉剂型时，药物可以是固体或液体形式，并可制成直接给药或适合重组后给药。局部给药剂型也包括在内，局部给药剂型的例子如：固体、液体和半固体。固体包括除粉剂、敷剂等。液体包括溶液、悬浮液和乳液。半固体包括乳膏、软膏和凝胶等。

本发明的式(I)、或式(II)化合物或其药物组合物局部用药的量当然根据所选化合物、性状和严重程度的变化而变化，也可以按照医生的裁量权不同而不同。本发明的式(I)、或式(II)化合物局部用药量有代表性的从低约0.01mg至高约2.0g，一天给药一至四次，优选一天给药一至两次。用于局部给药的活性成分可以包括从约0.001％左右至约10％W/W。

当为滴剂时，可包括无菌或非无菌水或油溶液或混悬液，可通过把活性成分溶解在适当的水溶液中制备得到，可选择性地包括杀菌和/或杀真菌剂和/或任何其他合适的防腐剂，并可有选择地包括表面活性剂。最终溶液可通过滤过使其澄清，转移到合适的容器中，然后密封，通过高压灭菌法或维持在98-100℃半个小时灭菌。另外，该溶液可过滤灭菌，并转移到无菌容器。滴剂中包含的杀菌和杀真菌剂例子是：硝酸苯汞或醋酸(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和氯己啶(0.01％)。用于制备油溶液的合适溶剂包括：甘油、稀乙醇和丙二醇。

当为洗剂时，还包括那些适合应用于皮肤或眼睛的洗剂。眼用洗剂可包括一种无菌含水溶液，可选择性地含有杀菌剂，可通过制备滴剂的类似方法制备得到。适用于皮肤的洗剂或搽剂，还可包括一种试剂，它可以加快干燥，冷却皮肤如酒精或丙酮和/或增湿剂如甘油或油，油如蓖麻油或花生油。

根据本发明所述的乳膏、软膏或贴剂是活性成分外敷用半固体制剂。它们可通过混合活性成分和油脂样或非油脂样基质得到，活性成分以分开形式或者微粉化形式、单独或在溶液中、或混悬于水或非水液体中。基质可包括碳氢化合物，如：硬、软或液体石蜡，甘油，蜂蜡；金属皂；一种粘质；一种天然产油类如杏仁，辅酶M，花生，蓖麻或橄榄油；羊毛脂肪或其衍生物，或脂肪酸如硬脂酸或油酸与乙醇一起，乙醇如丙二醇或大粒凝胶。制剂可掺入任何合适的表面活性剂，如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，如山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。悬浮剂如天然树胶、纤维素衍生物或无机材料如硅酸盐，还可包括其他成分如羊毛脂。

本发明的化合物或其药物组合物还可以以涂层的形式给药，合适的涂层植入设备为本领域技术人员熟知。所述涂层是具有代表性的生物相容性聚合材料如：水凝胶聚合物，聚甲基二硅氧烷，聚己酸内酯，聚乙二醇，聚乳酸，醋酸乙烯及它们的混合物。涂层可选择性地进一步被一个合适的薄膜覆盖，如：氟硅油，多糖酶，聚乙二醇，磷脂或其混合物，使药物组合物具有控制释放特性。本发明的化合物也可被涂于植入性医疗器械上，如beads或与聚合物或其它分子共同制备，提供一种“药物贮藏所”，从而使药物在较长时间中释放，而不是以药物水溶液的形式给药。

一般合成方法

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、或式(II)化合物所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。

以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC1₃,d⁶-DMSO,CD₃OD或d⁶-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet ofdoublets，四重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：

表1

化合物纯化是通过Agilent1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。

下面简写词的使用贯穿本发明：

BOC,Boc 叔丁氧基羰基

CHCl₃ 氯仿

CDC1₃ 氘代氯仿

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMAP 4-二甲氨基吡啶

DMSO 二甲基亚砜

EDC,EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

EtOAc 乙酸乙酯

HCl 盐酸

H₂ 氢气

H₂O₂ 过氧化氢

Fe 铁

MeOH,CH₃OH 甲醇

CH₂Cl₂,DCM 二氯甲烷

mL,ml 毫升

N₂ 氮气

PE 石油醚(60-90℃)

RT rt 室温

Rt 保留时间

H₂O 水

中间体的合成

中间体2的合成

化合物2，可以通过以下两种的方法制备得到，其中，R和n具有如本发明所述的含义。方法一：化合物1A和化合物2A在碱性条件下，得到化合物3A；化合物3A氯化生成化合物2。方法二：化合物1A和化合物4A在碱性条件下，生成化合物2。

化合物的合成方案

反应方案1

化合物6，可以通过反应方案1的方法制备得到，其中R¹，a，R，E，G和n具有如本发明所述的含义。化合物1和化合物2在碱性条件下，得到化合物3。将化合物3进行还原反应得到产物4，随后与化合物5反应得到产物6。

反应方案2

化合物6，可以通过反应方案2的方法制备得到，其中R¹，a，R，E，G和n具有如本发明所述的含义。将化合物4与化合物7反应得到产物6。

下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。

实施例

实施例1

1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-(2-((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙氧基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-2-基)苯基)脲

步骤1)2-((4aS,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙醇

于反应瓶中，加入(4aS,7aS)-六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(2.15g,16.64mmol)和乙醇(30mL)，完全溶解后，再依次加入2-氯乙醇(1.22g,15.15mmol)和碳酸钾(2.75g,19.93mmol)，加热回流过夜。过滤除去固体后，减压浓缩后，粗产品经检测确认正确后，直接用于下一步反应。

MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z：174.1[M+1]⁺。

步骤2)(4aS,7aS)-6-(2-氯乙基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯

于反应瓶中加入2-((4aS,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙醇(2.87g,16.57mmol)和甲苯(40mL)，溶解后，冷却至0℃，滴加二氯亚砜(1.8mL)，滴加完毕后加热至80℃搅拌2小时。混合液冷却至室温后加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH为中性后，加入二氯甲烷萃取(200mL×3)，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，残留物用LC-MS检验确认正确后，直接进行下一步。

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：192.1[M+1]⁺。

步骤3)(4aR,7aR)-6-(2-((2-(4-硝基苯基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-7-基)氧基)乙基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯

于反应瓶中依次加入2-(4-硝基苯基)-7-羟基苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑(1.79g,5.750mmol)(具体合成过程参见WO2007109120)、(4aS,7aS)-6-(2-氯乙基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(2.2g,11.48mmol)、碳酸钾(2.38g,17.25mmol)、四丁基碘化铵(0.42g,1.14mmol)和DMF(40mL)，加热回流反应6小时。混合液倒入水(350mL)中，室温搅拌1小时后，过滤，滤饼减压干燥，得到黄色固体(2.74g,>100％)。

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：467.1[M+1]⁺。

步骤4)4-(7-(2-((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙氧基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-2-基)苯胺

于反应瓶中依次加入(4aR,7aR)-6-(2-((2-(4-硝基苯基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-7-基)氧基)乙基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(2.67g,5.72mmol)、锌粉(3.75g,57.69mmol)、氯化铵(1.23g,22.96mmol)和乙醇/水(9/2,55mL)，加热回流反应4小时。过滤除去固体，滤液减压蒸干后，残留物中加入二氯甲烷(200mL)和饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，萃取分离，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后得到棕色固体(1.34g,54％)。

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：437.3[M+1]⁺。

步骤5)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-(2-((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙氧基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-2-基)苯基)脲

于反应瓶中依次加入4-(7-(2-((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙氧基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-2-基)苯胺(1.34g,3.07mmol)和干燥二氯甲烷(12mL)，室温下向混合液中依次加入苯基(5-(叔丁基)异唑-3-基)氨基甲酸酯(0.89g,34.19mmol)和DMAP(22mg,0.18mmol)，搅拌后滴加三乙胺(0.2mL)，加热回流过夜。减压除去溶剂后，过柱纯化(V(二氯甲烷)/V(甲醇)＝20/1)，得到的粗产物再用少量二氯甲烷(10mL)打浆，过滤收集得到白色固体(551mg,30％)。

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO):δ9.53(s,1H),8.89(s,1H),8.60(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.14-7.16(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.52(s,1H),4.10-4.07(t,J＝6.0Hz,2H),3.78-3.76(d,J＝8.0Hz,2H),3.66-3.64(d,J＝8.4Hz,2H),3.36-3.35(m,2H),2.99-2.96(m,4H),2.69-2.64(t,J＝9.2Hz,2H),1.30(s,9H).

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：603.4[M+1]⁺。

实施例2

1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-(2-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙氧基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-2-基)苯基)脲

步骤1)2-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙醇

于反应瓶中依次加入(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(2.35g,18.19mmol)和乙醇(30mL)，完全溶解后，依次加入2-氯乙醇(1.35mL,20.14mmol)和碳酸钾(3.02g,21.88mmol)，加热回流过夜。过滤除去固体后，减压浓缩直接进行下一步。

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：174.1[M+1]⁺。

步骤2)(4aR,7aS)-6-(2-氯乙基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯

2-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙醇(3.15g,18.19mmol)和二氯亚砜(1.98mL)按照实施例1步骤2合成方法得到化合物深黄色液体(2.1g,60.23％)，直接进行下一步。

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：192.1[M+1]⁺。

步骤3)(4aR,7aS)-6-(2-((2-(4-硝基苯基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-7-基)氧基)乙基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯

2-(4-硝基苯基)-7-羟基苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑(1.71g,5.49mmol)、(4aR,7aS)-6-(2-氯乙基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(2.1g,10.96mmol)、碳酸钾(2.27g,16.43mmol)和四丁基碘化胺(0.41g,1.1mmol)按照实施例1步骤3合成方法得到黄色固体(4.0g,>100％)。

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：467.3[M+1]⁺。

步骤4)4-(7-(2-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙氧基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-2-基)苯胺

(4aR,7aS)-6-(2-((2-(4-硝基苯基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-7-基)氧基)乙基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(2.56g,5.49mmol)、锌粉(3.58g,55.08mmol)和氯化铵(1.17g,22.03mmol)按照实施例1步骤4合成方法得到棕色固体(2.09g,87％)。

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：437.2[M+1]⁺。

步骤5)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-(2-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙氧基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-2-基)苯基)脲

4-(7-(2-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)乙氧基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-2-基)苯胺(0.6g,1.37mmol)、苯基(5-(叔丁基)异唑-3-基)氨基甲酸酯(0.39g,15.12mmol)(具体合成参见WO2007109120)、DMAP(0.01g,0.08mmol)和三乙胺(0.02g,0.21mmol)的二氯甲烷(0.1mL)溶液按照实施例1步骤5合成方法得到白色固体(578mg,51％)。

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO):δ9.55(s,1H),8.89(s,1H),8.59(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),6.52(s,1H),4.10-4.07(t,J＝5.6Hz,2H),3.99(s,2H),3.70-3.67(t,J＝5.2Hz,2H),2.92-2.88(m,4H),2.81-2.77(m,2H),1.30(s,9H).

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：603.3[M+1]⁺。

实施例3

1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-(3-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丙氧基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-2-基)苯基)脲

步骤1)(4aR,7aS)-6-(3-氯丙基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯

于反应瓶中依次加入(4aR,7aS)-六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(3.5g,27.10mmol)、3-氯-1-溴丙烷(4.69g,25.98mmol)和碳酸钾(9.36g,67.83mmol)和丙酮(30mL)，加热至60℃搅拌6h。冷至室温，混合液倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(200mL)萃取后，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到棕黄色液体(5.6g,>100％)。

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：206.2[M+1]⁺。

步骤2)(4aR,7aS)-6-(3-((2-(4-硝基苯基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-7-基)氧基)丙基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯

2-(4-硝基苯基)-7-羟基苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑(0.73g,2.34mmol)、(4aR,7aS)-6-(3-氯丙基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(0.96g,4.67mmol)、碳酸钾(0.97g,7.03mmol)和四丁基碘化铵(0.17g,0.46mmol)按照实施例1步骤3合成方法得到黄色固体(1.1g,100％)。

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：481.1[M+1]⁺。

步骤3)4-(7-(3-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丙氧基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-2-基)苯胺

(4aR,7aS)-6-(3-((2-(4-硝基苯基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-7-基)氧基)丙基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(1.1g,2.29mmol)、还原铁粉(1.29g,23.04mmol)和氯化铵(0.5g,9.34mmol)按照实施例1步骤4合成方法得到土黄色固体(0.84g,80％)。

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：451.3[M+1]⁺。

步骤4)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-(3-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丙氧基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-2-基)苯基)脲

4-(7-(3-((4aR,7aS)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丙氧基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-2-基)苯胺(0.84g,1.86mmol)和5-叔丁基-3-异恶唑基异氰酸酯(0.37g,2.24mmol)按照实施例1步骤5合成方法得到白色固体(155mg,14％)。

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO):δ9.54(s,1H),8.91(s,1H),8.58(s,1H),7.84-7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.77-7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.64-7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.49-7.52(d,J＝8.8Hz,2H),4.05-4.08(t,J＝6.0Hz,2H),3.98(s,2H),3.60-3.70(m,4H),2.66-2.68(t,J＝4.0Hz,2H),2.59-2.62(m,4H),1.85-1.89(t,J＝6.8Hz,2H),1.29(s,9H).

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：617.4[M+1]⁺。

实施例4

1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-(3-((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丙氧基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-2-基)苯基)脲

步骤1)(4aR,7aR)-6-(3-氯丙基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯

(4aR,7aR)-六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(3.5g,27.10mmol)和3-氯-1-溴丙烷(4.69g,25.98mmol)按照实施例3步骤1合成方法得到化合物深黄色液体(5.7g,>100％)。

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：206.2[M+1]⁺。

步骤2)(4aR,7aR)-6-(3-((2-(4-硝基苯基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-7-基)氧基)丙基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯

2-(4-硝基苯基)-7-羟基苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑(1.48g,4.75mmol)、(4aR,7aR)-6-(3-氯丙基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(1.95g,9.48mmol)、碳酸钾(1.97g,14.72mmol)和四丁基碘化胺(0.35g,0.94mmol)按照实施例1步骤3合成方法得到黄色固体(2.28g,100％)。

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：481.2[M+1]⁺。

步骤3)4-(7-(3-((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丙氧基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-2-基)苯胺

(4aR,7aR)-6-(3-((2-(4-硝基苯基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-7-基)氧基)丙基)六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯(2.28g,4.75mmol)、还原铁粉(2.62g,46.78mmol)和氯化铵(1.01g)按照实施例1步骤4合成方法得到土黄色固体(2.1g,100％)。

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：451.3[M+1]⁺。

步骤4)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(7-(3-((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丙氧基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-2-基)苯基)脲

于反应瓶中依次加入4-(7-(3-((4aR,7aR)-四氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)丙氧基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-2-基)苯胺(1.2g,2.66mmol)、5-叔丁基-3-异恶唑基异氰酸酯(0.53g,3.19mmol)、甲苯(18mL)和DMF(10mL)，加热回流90℃反应过夜。冷却后，二氯甲烷(100mL)、甲醇(1mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)加入到混合液中，萃取分离，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后，过柱纯化(V(二氯甲烷)/V(甲醇)＝20/1)，粗产物中加入甲醇(5mL)加热回流一段时间后，趁热抽滤，得到白色固体(346mg,21％)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO):δ9.68(s,1H),9.27(s,1H),8.60(s,1H),7.86-7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.77-7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.65-7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.51-7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.12-7.15(d,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.53(s,1H),4.09-4.12(t,J＝6.0Hz,2H),3.83-3.85(d,J＝8.8Hz,2H),3.67-3.69(d,J＝8.8Hz,5H),3.18(s,3H),3.02(s,2H),2.07(s,2H),1.30(s,9H).

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：617.4[M+1]⁺。

实施例5

1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(6-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)脲

步骤1)6-甲氧基噻唑并[5,4-b]嘧啶-2-胺

将硫氰酸钾(9.85g,101mmmol)溶解在冰醋酸(100mL)中，滴加5-氨基-2-甲氧基吡啶(3.0g,24.2mmol)的冰醋酸溶液(200mL)，室温下反应0.5小时后，滴加溴素(1.63mL,31.8mmol)的醋酸溶液(100mL)，混合液于室温下搅拌5小时。过滤，滤液减压浓缩，加乙酸乙酯(200mL)稀释，用1mol/L氢氧化钠溶液(20mL)中和溶液至pH＝8，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体(4.0g,75％)。

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：182.1[M+1]⁺

步骤2)6-甲氧基-2-(4-硝基苯基)咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶

将6-甲氧基噻唑并[5,4-b]嘧啶-2-胺(1.5g,8.28mmol)和2-溴-4'-硝基苯乙酮(2.1g，8.6mmol)溶解在乙醇(100mL)中，溶液加热回流5小时后，冷却至室温，然后过滤，滤饼用少量乙醇(15mL)淋洗，真空干燥，得到黄色固体(1.5g,48％)。

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：327.1[M+1]⁺

步骤3)2-(4-硝基苯基)咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-醇

将6-甲氧基-2-(4-硝基苯基)咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶(0.65g,2.0mmol)和吡啶盐酸盐(3.5g,30mmol)混合在一起，加热到180度搅拌反应3小时后，倒入水(50mL)中，抽滤，收集固体并真空干燥，得到黄色固体(0.59g,95％)。

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：313.1[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO):δ11.59(s,1H),8.96(s,1H),8.25-8.31(m,3H),8.06-8.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.86-6.88(d,J＝8.8Hz,1H).

步骤4)4-(2-((2-(4-硝基苯基)咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氧基)乙基)吗啉

将2-(4-硝基苯基)咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-醇(1.39g,4.45mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.5g,10mmol)、碳酸钾(1.38g,10mmol)和四丁基碘化铵(0.2g,0.54mmol)溶解在DMF(25mL)中，溶液加热到90度搅拌反应6小时。混合液倒入水(400mL)中，室温搅拌1小时后，过滤，滤饼真空干燥，得到黄色固体(1.8g,95％)。

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：426.1[M+1]⁺

步骤5)4-(6-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯胺

将4-(2-((2-(4-硝基苯基)咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氧基)乙基)吗啉(1.8g,4.23mmol)溶解在乙醇(35mL)和水(8mL)中，依次加入锌粉(2.77g,42.3mmol)和氯化铵(2.26g,42.3mmol)，溶液加热回流反应3小时。过滤除去固体，滤液减压浓缩后加入二氯甲烷(200mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到棕色固体(1.38g,83％)。

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：396.2[M+1]⁺

步骤6)1-(5-(叔丁基)异恶唑-3-基)-3-(4-(6-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)脲

将4-(6-(2-吗啉代乙氧基)咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯胺(0.6g,1.52mmol)溶解在无水二氯甲烷(10Ml)中，室温下依次加入苯基(5-(叔丁基)异唑-3-基)氨基甲酸酯(0.78g,3.0mmol)和DMAP(20mg,0.16mmol)，然后滴加三乙胺(0.3Ml)，溶液加热回流反应过夜。冰水浴冷却，过滤收集滤饼，用少量冰的二氯甲烷(3Ml)洗涤，真空干燥得到白色固体(0.27g,32％)。

ESI-MS:(ESI,pos.ion)m/z：562.2[M+1]⁺

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO):δ9.56(s,1H),8.92(s,1H),8.60(s,1H),8.27-8.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.76-7.78(d,2H),7.51-7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.02-7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.52(s,1H),4.40-4.43(t,J＝5.6Hz,2H),3.55-3.58(t,J＝4.4Hz,4H),2.69-2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.47(s,4H),1.30(s,9H).

实施例6-11

采用适宜的起始原料，实施例6-11根据实施例1-4的合成方法得到：

实施例12FLT3激酶抑制活性

实验方法：

下述实验中缩写所代表的含义如下：

HEPES：羟乙基哌嗪乙硫磺酸；Brij-35：十二烷基聚乙二醇醚；DTT：二硫苏糖醇；EDTA：乙二胺四乙酸；EGFR：人表皮生长因子受体；HER2：人表皮生长因子受体2；EGFRT790M：人表皮生长因子受体T790M突变体；Peptide FAM-P22：荧光素标记肽22；ATP：三磷酸酸腺苷；DMSO：二甲基亚砜；Staurosporine：星孢菌素；Coating Reagent#3：#3被膜剂

1.1×激酶缓冲液及终止实验缓冲液配制：

(1)1x不含MnCl₂激酶缓冲液(50mM HEPES,Ph7.5,0.0015％Brij-35,10mM MgCl₂,2mM DTT)；

(2)终止实验缓冲液(100mM HEPES,Ph7.5,0.015％Brij-35,0.2％CoatingReagent#3,50mM EDTA)。

2.测试激酶的化合物准备：化合物连续稀释

(1)采用100％DMSO将化合物稀释到最高终浓度的50倍。将100mL该浓度的化合物溶液转移至96孔板的一孔。

(2)按20mL原溶液用60mL DMSO稀释的比例依次稀释化合物10个浓度。

(3)将100mL100％DMSO溶液加入到两个空孔中，作为无化合物对照和无酶对照。

(4)准备一张中间板，分别将10mL各浓度化合物从原板中转移到中间板，并加入90mL1x激酶缓冲液，振荡混匀10分钟。

(5)准备实验板：从96孔板的中间板中对应孔转移5mL化合物溶液到对应的384孔板中。

3.激酶反应

(1)准备2.5x酶溶液：将酶加入1x激酶缓冲液中。

(2)准备2.5x肽溶液：将荧光素标记肽和ATP加入1x激酶缓冲液中。

(3)将10mL2.5x酶溶液加入到含有5mL DMSO含量为10％的化合物溶液的384孔实验板中，室温孵育10分钟。

(4)将10mL2.5x肽溶液加入384孔实验板中。

(5)激酶反应及终止：28℃孵育相应的时间，加入25mL终止缓冲液终止反应。

4.数据测量

读取数据并收集。

5.曲线拟合

(1)拷贝并转换测量的数据

(2)转换为抑制率

抑制率＝(最大值-样本值)/(最大值-最小值)*100；

“最大值”为DMSO对照值；“最小值”为无激酶对照孔数值。

(3)将数据输入相应分析软件Xlfit得出IC₅₀值。

实验结果如下：

表2本发明化合物的FLT3激酶抑制活性

实施例编号
		1	88
2	39
		3	18
4	90

实验结论：

结果显示，本发明大部分化合物具有较好的FLT3激酶抑制活性。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种如式(II)所示的化合物，或如式(II)所示的化合物的药学上可接受的盐，

其中：

Q和W各自独立地为CH；

各R¹独立地为氢；

L为叔丁基；

d为1；

n为1，2，3或4；

a为0，1，2，3或4；

E为以下子结构式形成的杂芳基基团之一：

R为以下子结构式：

2.根据权利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的结构：

或其药学上可接受的盐。

3.一种药物组合物，包含如权利要求1-2任一所述的化合物。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物中的至少一种。

5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中更进一步地包含附加治疗剂，这些附加治疗剂为化学治疗药物，抗增殖剂，抗炎性试剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，用于治疗动脉粥样硬化的药物，用于治疗肺纤维化的药物或它们的组合。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是苯丁酸氮芥，美法仑，环磷酰胺，异环磷酰胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，链脲佐菌素，顺铂，卡铂，奥沙利铂，达卡巴嗪替莫唑胺，丙卡巴肼，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，阿糖胞苷，吉西他滨，巯基嘌呤，氟达拉滨，长春碱，长春新碱，长春瑞滨，紫杉醇，多西紫杉醇，拓扑替康，伊立替康，依托泊苷，曲贝替定，更生霉素，多柔比星，表柔比星，道诺霉素，米托蒽醌，博来霉素，丝裂霉素C，伊沙匹隆，他莫昔芬，氟他胺，戈那瑞林，甲地孕酮，强的松，地塞米松，甲泼尼龙，沙利度胺，干扰素α，亚叶酸钙，西罗莫司，西罗莫司脂化物，依维莫司，阿法替尼，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼，阿西替尼，硼替佐米，波舒替尼，brivanib，cabozantinib，西地尼布，crenolanib，克卓替尼，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼，dovitinib，厄洛替尼，foretinib，ganetespib，吉非替尼，ibrutinib，埃克替尼，伊马替尼，iniparib，拉帕替尼，lenvatinib，linifanib，linsitinib，马赛替尼，momelotinib，莫替沙尼，来那替尼，尼罗替尼，niraparib，oprozomib，olaparib，帕唑帕尼，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼，saridegib，索拉非尼，舒尼替尼，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼，veliparib，威罗菲尼，vismodegib，volasertib，阿仑单抗，贝伐单抗，brentuximabvedotin，卡妥索单抗，西妥昔单抗，地诺单抗，吉妥珠单抗，伊匹单抗，尼妥珠单抗，奥法木单抗，帕尼单抗，利妥昔单抗，托西莫单抗，曲妥珠单抗或它们的组合。

7.一种使用权利要求1-2任一所述的化合物或者权利要求3-6任一所述的药物组合物在制备用于预防、处理、减轻或治疗患者增殖性疾病，自体免疫疾病或炎性疾病的药物中的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其中所述增殖性疾病是胃肠基质肿瘤，乳腺癌，肺癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，膀胱癌，肾癌，颈癌，骨髓增生病，动脉粥样硬化，肺纤维化，白血病，淋巴癌，风湿性疾病，非淋巴网状系统肿瘤，丘疹性黏蛋白沉积症，家族性脾性贫血淀粉样变，孤立性浆细胞瘤，重链病，轻链病，半分子病，继发性良性单克隆丙种球蛋白病，溶骨性病变，Sezary综合征，传染性单核细胞增多症，急性组织细胞增多症，肠道息肉，神经母细胞瘤，神经内分泌细胞肿瘤，胰岛细胞瘤，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤，子宫癌，卵巢癌，头颈部鳞癌，消化道恶性肿瘤，宫颈癌或睾丸肿瘤。

9.根据权利要求8所述的用途，其中所述白血病是急性髓性白血病，慢性髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，冷球蛋白血症，慢性淋巴细胞白血病，原发性巨球蛋白血症，单核细胞白血病或毛细胞白血病；

所述肺癌是小细胞肺癌或非小细胞肺癌；

所述甲状腺癌是甲状腺髓样癌；

所述的消化道恶性肿瘤为结直肠癌或胃癌；

所述的骨髓增生病为骨髓瘤；

所述淋巴癌是淋巴母细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤。

10.根据权利要求9所述的用途，其中所述急性髓性白血病是急性髓细胞性白血病；

所述慢性髓性白血病是突变的慢性髓性白血病；

所述原发性巨球蛋白血症是原发性巨球蛋白血症紫癜；

所述的结直肠癌为结肠癌或直肠癌；

所述骨髓瘤是多发性骨髓瘤。

11.根据权利要求7所述的用途，其中所述增殖性疾病为中枢神经系统的癌症。

12.根据权利要求11所述的用途，其中所述的中枢神经系统的癌症为脑瘤，恶性胶质瘤或骨髓瘤。

13.根据权利要求7所述的用途，其中所述自体免疫疾病是风湿性关节炎，狼疮，多发性硬化，甲状腺炎，I型糖尿病，结节病，炎性肠病或克罗恩氏疾病。

14.根据权利要求13所述的用途，其中所述的狼疮为全身性狼疮。

15.根据权利要求7所述的用途，其中所述的炎性疾病是指憩室炎，结肠炎，胰腺炎，肝炎，肝硬化，胆囊炎或慢性炎症。

16.根据权利要求15所述的用途，所述的慢性炎症为慢性肝炎。

17.根据权利要求7-16任一项所述的用途，其中所述疾病是FLT3介导或FLT3-ITD引起的疾病。