BR122021014786B1 - Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

a presente invenção fornece derivados heteroaromáticos e sais farmacêuticos aceitáveis e formulações dos mesmos úteis na modulação da atividade da proteína cinase, especialmente fosfatidilinositol 3-cinases (pi3 cinases) e mtor e na modulação das atividades de sinalização inter- e/ou intracelulares tais como proliferação, diferenciação, apoptose, migração e invasão. a invenção também fornece composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem tais compostos e métodos de usar as composições no tratamento de distúrbios hiperproliferativos em mamíferos, especialmente seres humanos.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. Serial Número 61/726.139, depositado em 14 de novembro de 2012, que é por meio deste incorporado por referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A invenção aqui divulgada refere-se ao campo das proteína cinases e inibidores das mesmas. Em particular, a invenção diz respeito a moduladores dos caminhos da sinalização das fosfatidilinositol 3-cinases (PI3 cinases ou PI3Ks), e métodos de uso dos mesmos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[003] As fosfoinositide 3-cinases (PI3 cinases ou PI3Ks), uma família de cinases de lipídeos, foram descobertas ter papéis reguladores chaves em muitos processos celulares incluindo a sobrevivência, proliferação e diferenciação celulares. Como efetores principais a jusante dos receptores das tirosina cinases (RTKs) e receptores ligados à proteína G (GPCRs), as PI3Ks transduzem sinais de vários fatores de crescimento e citocinas em mensagens intracelulares pela geração de fosfolipídeos, que ativam a proteína serina-treonina cinase AKT (também conhecida como proteína cinase B (PKB)) e outros caminhos efetores à jusante. O supressor de tumor ou PTEN (fosfatase e homólogo da tensina) é o regulador negativo mais importante do caminho da sinalização de PI3K (“Inibidores de molécula pequena da rede de sinalização de PI3K.” Future Med. Chem., 2011, 3(5), 549-565).

[004] O caminho da fosfoinositide 3-cinase (PI3K) é um caminho da transdução de sinal importante habitualmente ativado no câncer. Os caminhos de PI3K ativados levam à fosforilação de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP2) para gerar fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato (PIP3). PIP3 pode ser desfosforilado pela fosfatase e homólogo de tensina (PTEN), que termina a sinalização de PI3K. O acúmulo de PIP3 ativa uma cascata de sinalização começando com a fosforilação (ativação) da proteína serina-treonina cinase AKT na treonina 308 pela cinase 1 dependente de fosfoinositide (PDK1). A AKT fosforilada ativa o alvo mamífero da rapamicina (mTOR), que leva à fosforilação do seu alvo à jusante.

[005] Existem três classes de PI3K, com estruturas e características diferentes; a classe I pode ser subdividida ainda em classe Ia e classe Ib. A PI3Ks da classe II são proteínas grandes (170 a 210 kDa) que têm um dos domínios catalíticos que medeiam a ligação de cálcio/lipídeo nas isoformas C da proteína cinase C clássica. As PI3Ks classe III são tipificadas pela proteína de levedura codificada pelo gene VPS34 e fosforila apenas PtdIns para produzir PtdIns(3)P; elas são consideradas regular o transporte vesical (Targeting PI3K signaling in cancer: opportunities, challenges and limitations.” Nature Review Cancer, 2009, 9, 550).

[006] As PI3Ks classe Ia (PI3Kα, PI3Kβ, PI3KY e PI3Kδ) compreende heterodímeros entre uma subunidade catalítica de p110 (p110α, p110β, p110Y e p110δ respectivamente), e uma das subunidades adaptadoras reguladoras p85 (isto é, p85α, p85β, p55δ, p55α e p50α). A subunidade p110 catalítica usa ATP para fosforilar Ptdlns, PtdIns4P e PtdIns(4,5)P2. A importância das PI3Ks Classe Ia no câncer foi confirmada pela descoberta de que o gene da isoforma α da subunidade catalítica PI3K (PIK3CA), que codifica p110α, é frequentemente mutado ou amplificado em vários tumores humanos tais como câncer ovariano (Campbell et al, Cancer Res 2004, 64, 7678-7681 ; Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34), câncer cervical, câncer mamário (Bachman, et al. Cancer Biol Ther 2004, 3, 772775; Levine, et al., supra; Li et al., Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal et al., Cancer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels e Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224), câncer colorretal (Samuels, et al. Science 2004, 304, 554; Velho et al. Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654), câncer endometrial (Oda et al. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673), carcinomas gástricos (Byun et al., M J Cancer 2003, 104, 318-327; Li et al., supra; Velho et al., supra; Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480), carcinoma hepatocelular (Lee et al., id), câncer pulmonar de célula pequena e não pequena (Tang et al., Lung Cancer 2006, Jl, 181-191; Massion et al., Am J Respir Crit Care Meaf 2004, 1 70, 1088-1094), carcinoma tireoidal (Wu et al, J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693), leucemia mielógena aguda (AML) (Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066), leucemia mielógena crônica (CML) (Hickey e Cotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450), e glioblastomas (Hartmann et al. Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642; Samuels et al., supra).

[007] mTOR é uma serina-treonina cinase altamente conservada com atividade de cinase lipídica e participa como um efetor no caminho PI3K/AKT. mTOR existe em dois complexos distintos, mTORC1 e mTORC2, e desempenha um papel importante na proliferação celular pelo monitoramento da disponibilidade de nutriente e níveis de energia celular. Os alvos a jusante de mTORC1 são proteína ribossômica S6 cinase 1 e proteína 1 de ligação do fator 4E de iniciação da tradução eucariótica, ambas das quais são cruciais para a regulagem da síntese de proteína. (“Present and future of PI3K pathway inhibition in cancer: perspectives and limitations.” Current Med. Chem. 2011, 18, 2647-2685).

[008] O conhecimento a cerca das consequências da sinalização de mTOR desregulada para a tumorigênese se origina principalmente dos estudos de interrupção por meios farmacológicos de mTOR pela repamicina e seus análogos tais como temsirolimus (CCI-779) e everolimus (RAD001). A rapamicina foi descoberta inibir mTOR e deste modo induzir a para de G1 e apoptose. O mecanismo da inibição do crescimento pela rapamicina foi descoberto estar relacionado com a formação de complexos de rapamicina com a proteína 12 que liga FK (FKBP-12). Estes complexos depois ligam com alta afinidade ao mTOR, impedindo a ativação e resultando na inibição da tradução de proteína e crescimento celular. Os efeitos celulares da inibição de mTOR são ainda mais pronunciados nas células que tenham a inativação concomitante de PTEN. A atividade antitumor da rapamicina foi subsequentemente identificada, e vários análogos da rapamicina tais como temsirolimus e everolimus foram aprovados pelo US Food and Drug Adminstration para o tratamento de certos tipos de câncer.

[009] Em vista do papel importante das PI3Ks e mTOR nos processos biológicos e estados de doença, inibidores destas cinases são desejáveis (“Fosfatidilinositol 3-cinase isoforms asa novel drug targets.” Current Drug Targets, 2011, 12, 1056-1081; “Progress in the preclinical discovery and clinical development of class I e dual class I/IV fosfoinositide 3-cinase (PI3K) inhibitors.” Current Med Chem 2011, 18, 2686-2714).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] O que segue apenas resume certos aspectos da invenção e não é intencionado a ser limitante por natureza. Estes aspectos e outros aspectos e formas de realização são descritos mais completamente abaixo. Todas as referências citadas neste relatório descritivo são por meio deste incorporadas por referência em sua totalidade. No evento de uma discrepância entre a divulgação expressa deste relatório descritivo e as referências incorporadas por referência, a divulgação expressa deste relatório descritivo deve controlar.

[0011] São aqui fornecidos compostos que inibem, regulam, e/ou modulam PI3K e/ou mTOR, e são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como o câncer, nos seres humanos. Também são aqui fornecidos métodos de fabricar o composto, métodos de usar tais compostos no tratamento de doenças hiperproliferativas em seres humanos e composições farmacêuticas contendo tais compostos.

[0012] O primeiro aspecto da invenção fornece um composto da Fórmula (I):

ou um estereoisômero, um isômero geométrico, um tautômero, um N-óxido, um solvato, um metabólito, um sal farmacêutico ou um pró-medicamento dos mesmos, em que cada um de Y, Z, R1, W1, W2e W3 é como aqui definido.

[0013] Em certas formas de realização, cada um de W1, W2 e W3 é independentemente N ou CRc;

X é H, D, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)- heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10) ou heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionado de O, S e N, em que cada um do alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1- C4)-heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10) e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, Br, CN, N3, ORa, SRa, NRaRb, -C(=O)NRaRb, alquila (C1-C6), haloalquila (C1-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), -alquileno (C1-C4)-CN, -alquileno (C1-C4)-ORa, -alquileno (C1-C4)-NRaRb, arila (C6-C10) e heteroarila de 5 a 10 membros; Y é alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), arila (C6-C10) ou heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, em que cada um do alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C6), - alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), arila (C6-C10) e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, Br, CN, N3, ORa, SRa, NRaRb, -C(=O)NRaRb, alquila (C1-C6), haloalquila (C1-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), -alquileno (C1-C4)-CN, -alquileno (C1-C4)-ORa, -alquileno (C1-C4)-NRaRb, arila (C6-C10) e heteroarila de 5 a 10 membros; R1 é H, D, Cl, ORa, NRaRb, alífático (C1-C6) ou cicloalquila (C3-C6), em que cada um do alífático (C1-C6) e cicloalquila (C3-C6) é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, N3, ORa, SRa e NRaRb, contanto que quando cada um de W1, W2 e W3é CH, R1 não é H ou NH2; Cada um de Ra e Rb é independentemente H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, -alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10) ou -alquileno (C1- C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros); ou quando Ra e Rb são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, Ra e Rb, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, opcionalmente formam um anel heterocíclico de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, em que cada um do alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10) e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, (C1- C6)alcóxi, e alquila (C1-C6) amino; e cada Rc é independentemente H, D, F, Cl, Br, I, N3, CN, OH, NH2, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), alquila (C1-C6) amino, cicloalquila (C3C6), heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10) ou heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, em que cada um do alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), alquila (C1-C6) amino, cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10) e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), haloalquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6) e alquila (C1-C6) amino.

[0014] Em uma outra forma de realização, cada um de W1 e W2 é independentemente N ou CRc, W3 é CRc.

[0015] Em uma outra forma de realização, Z é CN, N3 ou* .

[0016] Em uma outra forma de realização, X é H, D, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3C6) ou -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6), em que cada um do alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)- cicloalquila (C3-C6) e -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6) é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, Br, CN, N3, ORa, SRa, NRaRb, -C(=O)NRaRb, alquila (C1-C6), haloalquila (C1-C6), alquenila (C2-C6) e alquinila (C2-C6).

[0017] Em uma outra forma de realização, Y é alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), arila (C6-C10) ou heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, em que cada um do alquila (C1C6), cicloalquila (C3-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), arila (C6-C10) e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, Br, CN, N3, ORa, SRa, NRaRb, -C(=O)NRaRb, alquila (C1-C6), haloalquila (C1-C6), alquinila (C2C6), arila (C6-C10) e heteroarila de 5 a 10 membros.

[0018] Em uma outra forma de realização, R1 é H, D, Cl, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3,°CH3,°CH2CH3, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2, contanto que quando cada um de W1, W2 e W3 for CH, R1 não é H ou NH2.

[0019] Em uma outra forma de realização, cada Rc é independentemente H, D, F, Cl, N3, CN, NH2, alquila (C1-C3), alcóxi (C1-C3), alquila (C1-C3) amino, cicloalquila (C3-C6) ou heterociclila (C3-C6), em que cada um do alquila (C1-C3), alcóxi (C1-C3), alquila (C1-C3) amino, cicloalquila (C3-C6) e heterociclila (C3-C6) é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, CN, N3, OH, NH2, alquila (C1-C3), cicloalquila (C3-C6) e haloalquila (C1-C3).

[0020] Em um outro aspecto, são aqui fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um composto aqui divulgado, ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, sal ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e um carregador, excipiente, diluente, adjuvante, veículo farmaceuticamente aceitáveis opcionais ou uma combinação dos mesmos. Em certas formas de realização, o composto é um modulador de PI3K.

[0021] Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica aqui divulgada compreende ainda um agente terapêutico adicional. Em outras formas de realização, o agente terapêutico é um agente quimioterapêutico, um agente antiproliferativo, um agente para tratar a aterosclerose, um agente para tratar fibrose pulmonar ou uma combinação dos mesmos.

[0022] Em certas formas de realização, o agente terapêutico adicional é clorambucila, melfalan, ciclofosfamida, ifosfamida, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, dacarbazina, temozolomida, procarbazina, metotrexato, fluorouracila, citarabina, gencitabina, mercaptopurina, fludarabina, vinblastina, vincristina, vinorrelbina, paclitaxel, docetaxel, topotecano, irinotecano, etoposida, trabectedina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, mitoxantrona, bleomicina, mitomicina, ixabepilona, tamoxifeno, flutamida, análogos de gonadorelina, megestrol, prednidona, dexametasona, metilprednisolona, talidomida, interferon alfa, leucovorina, sirolimus, tensirolimus, everolimus, afatinib, alisertib, amuvatinib, apatinib, axitinib, bortezomib, bosutinib, brivanib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, crizotinib, dabrafenib, dacomitinib, danusertib, dasatinib, dovitinib, erlotinib, foretinib, ganetespib, gefitinib, ibrutinib, icotinib, imatinib, iniparib, lapatinib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, momelotinib, motesanib, neratinib, nilotinib, niraparib, oprozomib, olaparib, pazopanib, pictilisib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, rigosertib, rucaparib, ruxolitinib, saracatinib, saridegib, sorafenib, sunitinib, tasocitinib, telatinib, tivantinib, tivozanib, tofacitinib, trametinib, vandetanib, veliparib, vemurafenib, vismodegib, volasertib, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximab vedotin, catumaxomab, cetuximab, denosumab, gemtuzumab, ipilimumab, nimotuzumab, ofatumumab, panitumumab, ramucirumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, ou uma combinação dos mesmos.

[0023] Em um outro aspecto, são aqui fornecidos métodos para prevenir, controlar, tratar ou diminuir a severidade de um distúrbio proliferativo em um paciente infectado com o distúrbio proliferativo, que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto aqui divulgado, ou da composição farmacêutica aqui divulgada ao paciente.

[0024] Em um outro aspecto, é aqui fornecido o uso do composto aqui divulgado, ou da composição farmacêutica aqui divulgada na fabricação de um medicamento para prevenir, controlar, tratar ou diminuir a severidade de um distúrbio proliferativo em um paciente.

[0025] Em algumas formas de realização, o distúrbio proliferativo é câncer metastático. Em outras formas de realização, o distúrbio proliferativo é câncer de cólon, adenocarcinoma gástrico, câncer de bexiga, câncer mamário, câncer renal, câncer hepático, câncer pulmonar, câncer de pele, câncer da tireóide, câncer da cabeça e pescoço, câncer da próstata, câncer pancreático, câncer do CNS, glioblastoma ou um distúrbio mieloproliferativo. Em outras formas de realização, o distúrbio proliferativo é aterosclerose ou fibrose pulmonar.

[0026] Em um outro aspecto, é aqui fornecido um método de inibir ou modular a atividade de PI3K e/ou mTOR em um amostra biológica compreendendo contatar uma amostra biológica com o composto aqui divulgado, ou a composição farmacêutica aqui divulgada.

[0027] Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método de inibir ou modular PI3K ou mTOR, o método compreendendo contatar a cinase com o composto de acordo com a presente invenção, ou com a composição de acordo com a presente invenção. Em algumas formas de realização, a invenção fornece um método de inibir ou modular a sinalização de PI3K ou mTOR, o método compreendendo contatar o receptor com o composto de acordo com a presente invenção, ou com a composição de acordo com a presente invenção. Em algumas formas de realização, a inibição ou modulação da atividade de PI3K ou mTOR pode ser em uma célula ou um organismo multicelular. Se em um organismo multicelular, o método de acordo com este aspecto da invenção compreende administrar ao organismo o composto de acordo com a presente invenção, ou a composição de acordo com a presente invenção. Em algumas formas de realização, o organismo é um mamífero. Em outras formas de realização é um ser humano. Ainda em outra forma de realização, o método compreende ainda contatar a cinase com um agente terapêutico adicional.

[0028] Em um outro aspecto, é aqui fornecido um método de inibir a atividade proliferativa de uma célula, o método compreendendo contatar a célula com uma quantidade inibidora proliferativa eficaz de um composto de acordo com a presente invenção ou uma composição do mesmo. Em algumas formas de realização, o método compreende ainda contatar a célula com um agente terapêutico adicional.

[0029] Em um outro aspecto, é aqui fornecido um método de tratar uma doença de célula proliferativa em um paciente, o método compreendendo administrar ao paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapêutica eficaz do composto de acordo com a presente invenção ou a composição do mesmo. Em algumas formas de realização, o método compreende ainda administrar um agente terapêutico adicional.

[0030] Em algumas formas de realização, é aqui fornecido um método de inibir crescimento de tumor em um paciente, o método compreendendo administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapêutica eficaz do composto de acordo com a presente invenção ou a composição dos mesmos. Em algumas formas de realização, o método compreende ainda administrar um agente terapêutico adicional.

[0031] Em um outro aspecto, aqui fornecido inclui métodos de preparar, métodos de separar, e métodos de purificar compostos da Fórmula (I).

[0032] O precedente meramente resume certos aspectos da invenção e não é intencionado a ser limitante por natureza. Estes aspectos e outros aspectos e formas de realização são descritos mais completamente abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES E TERMINOLOGIA GERAL

[0033] Referência será feita agora em detalhes a certas formas de realização da invenção, os exemplos das quais são ilustradas nas estruturas e fórmulas anexas. A invenção é intencionada a abranger toda as alternativas, modificações, e equivalentes que possam ser incluídas dentro do escopo da presente invenção como definido pelas reivindicações. Uma pessoa de habilidade na técnica reconhecerá muitos métodos e materiais similares ou equivalentes a aqueles aqui descritos, que podem ser usados na prática da presente invenção. A presente invenção não é de nenhum modo limitada aos métodos e materiais aqui descritos. No evento que um ou mais da literatura, patentes, e materiais similares incorporados diferem de ou contradizem este pedido, incluindo mas não limitado aos termos, uso de termo, técnicas descritas, ou os semelhantes definidos, este pedido controla.

[0034] A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado como é habitualmente entendido por uma pessoa de habilidade na técnica à qual esta invenção pertence. Todas as patentes e publicações aqui aludidas são incorporadas por referência.

[0035] Como aqui usado, as seguintes definições devem se aplicar a menos que de outro modo indicado. Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, e o Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. 1994. Adicionalmente, os princípios gerais da química orgânica são descritos em “Orgânic Chemistry” Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e “March’s Advanced Organic Chemistry” por Michael B. Smith e Jerry March, John Wiley & Sons, Nova Iorque: 2007, os conteúdos inteiros dos quais são por meio deste incorporados por referência.

[0036] Como usado no relatório descritivo e reivindicações, o termo “um,” “uma,” “o/a” e termos similares usados no contexto da presente invenção devem ser interpretados abranger tanto o singular quanto o plural a menos que de outro modo aqui indicado ou claramente contradito pelo contexto.

[0037] Como aqui usado, o termo “indivíduo” refere-se a um animal. Tipicamente o animal é um mamífero. Um indivíduo também se refere a por exemplo, primatas (por exemplo, seres humanos, do sexo masculino ou feminino), gado bovino, ovelha, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixe, pássaros e os semelhantes. Em certas formas de realização, o indivíduo é um primata. Já em outras formas de realização, o indivíduo é um ser humano.

[0038] Como aqui usado, “paciente” refere-se a um ser humano (incluindo adultos e crianças) ou outro animal. Em uma forma de realização, “paciente” refere-se a um ser humano.

[0039] A presente invenção também inclui compostos isotopicamente rotulados, que são idênticos a aqueles aqui citados, a não ser pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrados na natureza. Alguns exemplos não limitantes de isótopos que podem ser incorporados nos compostos aqui divulgados incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, 2 3 13 14 15 17 18 31 32 36 18 37 tal como H, H, C, C, N, O, O, P, P, S, F, e Cl.

[0040] Os compostos aqui divulgados que contêm os isótopos anteriormente mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo desta invenção. Certos compostos isotopicamente rotulados aqui divulgados, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioativos tais como 3H e 14C são incorporados, são úteis nos ensaios de distribuição de medicamento e/ou tecido de substrato. Os isótipos tritiados, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos quanto à sua facilidade de preparação e detecção. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica, por exemplo exigências aumentadas na meia-vida in vivo ou de dosagem reduzida e, consequentemente, pode ser preferida em algumas circunstâncias.

[0041] As definições e convenções estereoquímicas aqui usadas no geral seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1994. Muitos compostos orgânicos existem nas formas oticamente ativas, isto é, elas têm a capacidade para girar o plano de luz polarizada no plano. Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos D e L, ou R e S, são usados para indicar a configuração absoluta da molécula em torno do seu(s) centro(s) quiral(is). Os prefixos d e l ou (+) e (-) são utilizados para designar o sinal de rotação da luz polarizada no plano pelo composto, com (-) ou l significando que o composto é levorrotatório. Um composto prefixado com (+) ou d é dextrorrotatório. Para uma dada estrutura química, estes estereoisômeros são idênticos exceto que eles são imagens de espelho um do outro. Um estereoisômero específico também pode ser aludido como um enantiômero, e uma mistura de tais isômeros é frequentemente chamada de uma mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 de enantiômeros é aludida como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode°Correr onde não houve nenhuma estereosseleção ou estereoespecificidade em uma reação ou processo químicos.

[0042] Dependendo da escolha dos materiais de partida e procedimentos, os compostos podem estar presentes na forma de um dos isômeros possíveis ou como misturas dos mesmos, por exemplo como isômeros ópticos puros, ou como misturas de isômero, tais como racematos e misturas de diaestereoisômero, dependendo do número de átomos de carbono assimétricos. Os isômeros (R) e (S) opticamente ativos podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode ser da configuração E ou Z. Se o composto contém um cicloalquila dissubstituído, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans.

[0043] Os compostos aqui divulgados podem conter centros assimétricos ou quirais, e portanto existem nas formas estereoisoméricas diferentes. É intencionado que todas as formas estereoisoméricas dos compostos aqui divulgados, incluindo mas não limitado a, diastereômeros, enantiômeros, atropisômeros, e isômeros geométricos (ou conformacionais) assim como misturas dos mesmos tais como misturas racêmicas, façam parte da presente invenção.

[0044] A menos que de outro modo estabelecido, as estruturas aqui representadas também são intencionadas a incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantiomérica, diastereomérica, atropisomérica e geométrica (ou conformacional)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E), e isômeros conformacionais (Z) e (E).

[0045] O termo “tautômero” ou “forma tautomérica” refere-se a isômeros estruturais de energias diferentes que são interconversíveis por intermédio de uma barreira de baixa energia. Onde a tautomerização é possível (por exemplo em solução), um equilíbrio químico de tautômeros pode ser atingido. Por exemplo, tautômeros de próton (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões por intermédio da migração de um próton, tal como isomerizações de ceto-enol e imina- enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões pela reorganização de alguns dos elétrons de união. Um exemplo específico de tautomerização de ceto-enol é a interconversão de tautômeros de pentano-2,4-diona e 4- hidroxipent-3-en-2-ona. um outro exemplo de tautomerização é a tautomerização de fenol-ceto. Um exemplo específico de tautomerização de fenol-ceto é a interconversão de tautômeros de piridin-4-ol e piridin-4(1H)- ona.

[0046] A menos que de outro modo estabelecido, todas as formas tautoméricas dos compostos aqui divulgados estão dentro do escopo da invenção. Adicionalmente, a menos que de outro modo estabelecido, as estruturas aqui representadas são também intencionadas a incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos.

[0047] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou os semelhantes) do(s) composto(s) da presente invenção pode estar presente na racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo na configuração (R), (S) ou (R,S). Em certas formas de realização, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50 % de excesso enantiomérico, pelo menos 60 % de excesso enantiomérico, pelo menos 70 % de excesso enantiomérico, pelo menos 80 % de excesso enantiomérico, pelo menos 90 % de excesso enantiomérico, pelo menos 95 % de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99 % de excesso enantiomérico na configuração (R) ou (S). Os substituintes nos átomos com ligações duplas insaturadas, se possível, podem estar presentes na forma cis (Z) ou trans (E).

[0048] Consequentemente, como aqui usado um composto aqui divulgado pode estar na forma de um dos isômeros possíveis, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros geométricos substancialmente puros (cis ou trans), diastereômeros, isômeros ópticos (antípodes), racematos ou misturas dos mesmos.

[0049] Qualquer uma das misturas resultantes de isômeros pode ser separada com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros geométricos ou ópticos puros ou substancialmente puros, diastereômeros, racematos, por exemplo, pela cromatografia e/ou cristalização fracionária.

[0050] Qualquer um dos racematos resultantes de produtos finais ou intermediários pode ser resolvido nos antípodes ópticos pelos métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica, por exemplo, pela separação dos sais diastereoméricos dos mesmos. Os produtos racêmicos também podem ser resolvidos pela cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) usando um absorvente quiral. Os enantiômeros preferidos também podem ser preparados pela síntese assimétrica. Ver, por exemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nova Iorque, 1981); Principles of Asymmetric Synthesis (2a Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aubé, Elsevier, Oxford, UK, 2012); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wylen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

[0051] Como aqui descrito, os compostos aqui divulgados podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, tal como é ilustrado no geral abaixo, ou como exemplificado pelas classes, subclasses, e espécies particulares da invenção. Será avaliado que a frase “opcionalmente substituído” é usada intercambiavelmente com a frase “substituído ou não substituído”. No geral, o termo “substituído” seja precedido pelo termo “opcionalmente” ou não, refere-se à substituição de um ou mais radicais de hidrogênio em uma dada estrutura com o radical de um substituinte especificado. O termo “opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância subsequentemente descritos podem mas não precisam°Correr, e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância°Correm e casos em que não°Correm. A menos que de outro modo indicado, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo. Quando mais do que uma posição em uma dada estrutura pode ser substituída com mais do que um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição.

[0052] O termo “alquila” ou “grupo alquila” como aqui usado refere- se a um radical de hidrocarboneto monovalente saturado de cadeia linear ou ramificada de 1 a 20 átomos de carbono. A menos que de outro modo especificado, grupos alquila contêm de 1 a 20 átomos de carbono. Em algumas formas de realização, os grupos alquila contêm de 1 a 10 átomos de carbono. Em outras formas de realização, grupos alquila contêm de 1 a 8 átomos de carbono. Ainda em outras formas de realização, os grupos alquila contêm de 1 a 6 átomos de carbono. Já em outras formas de realização, os grupos alquila contêm de 1 a 4 átomos de carbono, e em outras formas de realização, os grupos alquila contêm de 1 a 3 átomos de carbono.

[0053] Os exemplos de grupos alquila incluem, mas não são limitados a, metila (Me, -CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1-propila (n-Pr, n-propila, - CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propila (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (s-Bu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, - C(CH3)3), 1-pentila (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (- CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentila (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (- C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butila (- CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butila (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (- CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (- CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentila (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3- metil-2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentila (-CH(CH3)- CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila (- CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3- dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptila, 1-octila, e os semelhantes. Os radicais de alquila são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos.

[0054] Os termos “alquila” e o prefixo “alqu-” como aqui usados, são inclusive tanto de cadeia reta e cadeia carbônica saturada ramificada.

[0055] O termo “alquileno”, como aqui usado, representa um grupo de hidrocarboneto bivalente saturado derivado de um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada pela remoção de dois átomos de hidrogênio. A menos que de outro modo especificado, os grupos alquileno contêm de 1 a 6 átomos de carbono. Em algumas formas de realização, os grupos alquileno contêm de 1 a 4 átomos de carbono. Em outras formas de realização, os grupos alquileno contêm de 1 a 2 átomos de carbono. O grupo alquileno é exemplificado por metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), isopropileno (- CH(CH3)CH2-), e os semelhantes.

[0056] O termo “alquenila” refere-se a radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada de 2 a 12 átomos de carbono com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, uma ligação de carbono-carbono, sp2 dupla, em que o radical alquenila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos, e inclui radicais tendo orientações “cis” e “trans”, ou alternativamente, orientações “E” e “Z”. Preferivelmente, o grupo alquenila contém de 2 a 8 átomos de carbono, mais preferivelmente, de 2 a 6 átomos de carbono, e o mais preferivelmente de 2 a 4 átomos de carbono. Os exemplos incluem, mas não são limitados a, etilenila ou vinila (-CH=CH2), alila (-CH2CH=CH2), e os semelhantes.

[0057] O termo “alquinila” refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado de 2 a 12 átomos de carbono com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, uma ligação carbono-carbono, sp tripla, em que o radical alquinila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos. Preferivelmente, o grupo alquinila contém de 2 a 8 átomos de carbono, mais preferivelmente de 2 a 6 átomos de carbono, e o mais preferivelmente de 2 a 4 átomos de carbono. Os exemplos incluem, mas não são limitados a, etinila (- C=CH), propinila (propargila, -CH2C=CH), -C=C-CH3, e os semelhantes.

[0058] Os termos “alifático” ou “grupo alifático” como aqui usados, referem-se a uma cadeia de hidrocarboneto de cadeia reta (isto é, não ramificada) ou ramificada, substituída ou não substituída que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação. A menos que de outro modo especificado, os grupo alifáticos contêm de 1 a 20 átomos de carbono. Em algumas formas de realização, os grupos alifáticos contêm de 1 a 10 átomos de carbono. Em outras formas de realização, os grupos alifáticos contêm de 1 a 8 átomos de carbono. Ainda em outra formas de realização, os grupos alifáticos contêm de 1 a 6 átomos de carbono. Já em outras formas de realização, os grupos alifáticos contêm de 1 a 4 átomos de carbono, e em outras formas de realização, os grupos alifáticos contêm de 1 a 3 átomos de carbono. Os grupos alifáticos adequados incluem, mas não são limitados a, grupos alquila, alquenila, ou alquinila lineares ou ramificados, substituídos ou não substituídos. Por exemplo, grupos alífáticos (C1-C6) incluem os grupos alquila (C1-C6), alquenila (C2-C6) ou alquinila (C2-C6) não ramificados ou ramificados, não substituídos ou adequadamente substituídos. Os grupos alifáticos aqui são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos.

[0059] O termo “alcóxi” como aqui usado, refere-se a um grupo alquila, como anteriormente definido, ligado ao átomo de carbono principal através de um átomo de oxigênio. A menos que de outro modo especificado, grupos alcóxi contêm de 1 a 20 átomos de carbono. Em algumas formas de realização, os grupos alcóxi contêm de 1 a 10 átomos de carbono. Em outras formas de realização, os grupos alcóxi contêm de 1 a 8 átomos de carbono. Ainda em outras formas de realização, os grupos alcóxi contêm de 1 a 6 átomos de carbono, e já em outras formas de realização, os grupos alcóxi contêm de 1 a 3 átomos de carbono.

[0060] Os exemplos de grupos alcóxi incluem, mas não são limitados a, metóxi (MeO, -OCH3), etóxi (EtO, -OCH2CH3), 1-propóxi (n-PrO, n- propóxi, -OCH2CH2CH3), 2-propóxi (i-PrO, i-propóxi, -OCH(CH3)2), 1- butóxi (n-BuO, n-butóxi, -OCH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propóxi (i-BuO, i- butóxi, -OCH2CH(CH3)2), 2-butóxi (s-BuO, s-butóxi, -OCH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propóxi (t-BuO, t-butóxi, -OC(CH3)3), 1-pentóxi (n-pentóxi, - OCH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentóxi (-OCH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentóxi (- OCH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butóxi (-OC(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butóxi (- OCH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butóxi (-OCH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1- butóxi (-OCH2CH(CH3)CH2CH3), e os semelhantes. Os radicais alcóxi são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos.

[0061] Os termos “haloalquila” e “haloalcóxi” significam alquila, ou alcóxi, como o case pode ser, substituídos com um ou mais átomos de halógeno.

[0062] O termo “alquilamino” abrange “N-alquilamino” e “N,N- dialquilamino” onde os grupos amino são independentemente substituídos com um radical de alquila e com dois radicais alquila, respectivamente. Os radicais de alquilamino mais preferidos são os radicais de “alquilamino inferior” tendo 1 ou 2 radicais alquila de 1 a 6 átomos de carbono ligados a um átomo de nitrogênio. Os radicais de alquilamino ainda mais preferidos contêm de 1 a 3 átomos de carbono. Os radicais de alquilamino adequados podem ser mono ou dialquilamino tais como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, e os semelhantes.

[0063] O termo “arilamino” indica grupos amino, que foram substituídos com um ou dois radicais de arila, tais como N-fenilamino. Os radicais de arilamino podem ser substituídos ainda na porção do anel de arila do radical.

[0064] O termo “aminoalquila” abrange radicais de alquila lineares ou ramificados tendo de um a cerca de dez átomos de carbono qualquer um dos quais pode ser substituído com um ou mais radicais de amino. Os radicais de aminoalquila mais preferidos são os radicais de “aminoalquila inferior” tendo de um a seis átomos de carbono e um ou mais radicais de amino. Alguns exemplos não limitantes de tais radicais incluem aminometila, aminoetila, aminopropila, aminobutila e aminohexila.

[0065] Os termos “carbociclo”, “carbociclila”, “anel carbocíclico” e “cicloalifático” referem-se a um anel monovalente ou multivalente não aromático, saturado ou parcialmente insaturado tendo de 3 a 12 átomos de carbono como um sistema de anel monocíclico, bicíclico, ou tricíclico. Um sistema de anel bicíclico inclui um biciclila espiro ou um biciclila fundido. Os grupos carbociclila adequados incluem, mas não são limitados a, cicloalquila, cicloalquenila, e cicloalquinila. Outros exemplos não limitantes de grupos carbociclila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1- enila, l-ciclopent-2-enila, l-ciclopent-3-enila, ciclohexila, 1-ciclohex-1-enila, l-ciclohex-2-enila, l-ciclohex-3-enila, ciclohexadienila, e os semelhantes.

[0066] O termo “cicloalquila” refere-se a um anel saturado monovalente ou multivalente tendo de 3 a 12 átomos de carbono como um sistema de anel monocíclico, bicíclico, ou tricíclico. Um sistema de anel bicíclico inclui um biciclila espiro ou um biciclila fundido. Em algumas formas de realização, um cicloalquila contém de 3 a 10 átomos de carbono. Ainda em outras formas de realização, um cicloalquila contém de 3 a 8 átomos de carbono, e já em outras formas de realização, um cicloalquila contém de 3 a 6 átomos de carbono. Os radicais de cicloalquila são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos.

[0067] O termo “heterociclo”, “heterociclila” ou “heterocíclico” como aqui usado intercambiavelmente refere-se a um sistema de anel monocíclico, bicíclico, ou tricíclico em que um ou mais membros do anel são independentemente selecionados de heteroátomos e que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático, que tem um ou mais pontos de ligação ao resto da molécula. Um sistema de anel bicíclico inclui um biciclila espiro ou um biciclila fundido, e um dos anéis pode ser um monocarbociclo ou um monoheterociclo. Um ou mais átomos do anel são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos. Em algumas formas de realização, os grupos “heterociclo”, “heterociclila”, ou “heterocíclico” são um monociclo tendo de 3 a 7 membros do anel (de 2 a 6 átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, P, e S, em que o S ou P são opcionalmente substituídos com um ou mais oxo para fornecer os grupos SO ou SO2, PO ou PO2). Em outras formas de realização, são um monociclo tendo de 3 a 6 membros do anel (de 2 a 5 átomos de carbono e de 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, P, e S, em que o S ou P são opcionalmente substituídos com um ou mais oxo para fornecer os grupos SO ou SO2, PO ou PO2) ou um biciclo tendo de 7 a 10 membros do anel (de 4 a 9 átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, P, e S, em que o S ou P são opcionalmente substituídos com um ou mais oxo para fornecer os grupos SO ou SO2, PO ou PO2).

[0068] O heterociclila pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo. Os exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não são limitados a, pirrolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, diidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, diidropiranila, diidrotienila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolinila. Alguns exemplos não limitantes de um grupo heterocíclico em que 2 átomos do anel de carbono são substituídos com porções oxo (=O) são pirimidindionila e 1, 1-dioxo-tiomorfolinila.

[0069] O termo “heteroátomo” significa um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, ou silício, incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, ou fósforo; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico; ou um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo N (como em 3,4-diidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR (como em pirrolidinila N-substituído).

[0070] O termo “halógeno” refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I).

[0071] O termo “H” indica um átomo de hidrogênio único. Este radical pode ser ligado, por exemplo, a um átomo de oxigênio para formar um radical hidroxila.

[0072] O termo “D” ou “2H” indica um átomo de deutério único. Um deste radical pode ser ligado, por exemplo, a um grupo metila para formar um grupo metila mono-deuterado (-CDH2), dois de átomos de deutério podem ser ligados a um grupo metila para formar um metila di-deuterado (-CD2H), e três de átomos de deutério podem ser ligados a um grupo metila para formar um grupo metila tri-deuterado (-CD3).

[0073] O termo “N3” indica uma porção de azida. Este radical pode ser ligado, por exemplo, a um grupo metila para formar azidometano (metil azida, MeN3); ou ligado a um grupo fenila para formar fenil azida (PhN3).

[0074] O termo “arila” usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em “aralquila”, “aralcóxi” ou “ariloxialquila” refere-se a sistemas de anel carbocíclico monocíclicos, bicíclicos, e tricíclicos tendo um total de 6 a 14 membros do anel, preferivelmente, de 6 a 12 membros do anel, e mais preferivelmente de 6 a 10 membros do anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático, em que cada anel no sistema contém de 3 a 7 membros do anel e que tem um ou mais pontos de ligação ao resto da molécula. O termo “arila” pode ser usado intercambiavelmente com os termos “anel de arila” ou “aromático”. Alguns exemplos não limitantes de anéis de arila incluiriam fenila, naftila, e antraceno. Os radicais de arila são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos.

[0075] O termo “heteroarila” usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em “heteroaralquila” ou “heteroarilalcóxi” refere-se a sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos, e tricíclicos tendo um total de 5 a 14 membros do anel, preferivelmente, de 5 a 12 membros do anel, e mais preferivelmente de 5 a 10 membros do anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático, pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos, em que cada anel no sistema contém de 5 a 7 membros do anel e que tem um ou mais pontos de ligação ao resto da molécula. Em algumas formas de realização, um heteroarila de 5 a 10 membros compreende 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N. O termo “heteroarila” pode ser usado intercambiavelmente com o termo “anel de heteroarila” ou o termo “heteroaromático”. Os radicais de heteroarila são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos.

[0076] Outros exemplos não limitantes de anéis de heteroarila incluem os seguintes monociclos: 2-furanila, 3-furanila, N-imidazolila, 2- imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5- isoxazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, N-pirrolila, 2-pirrolila, 3- pirrolila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5- pirimidinila, piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila), 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, tetrazolila (por exemplo, 5-tetrazolila), triazolila (por exemplo, 2- triazolila e 5-triazolila), 2-tienila, 3-tienila, pirazolila (por exemplo, 2- pirazolila), isotiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5- tiadiazolila, pirazinila, 1,3,5-triazinila, e os seguintes biciclos: benzimidazolila, benzofurila, benzotiofenila, indolila (por exemplo, 2- indolila), purinila, quinolinila (por exemplo, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4- quinolinila), e isoquinolinila (por exemplo, 1-isoquinolinila, 3-isoquinolinila ou 4-isoquinolinila).

[0077] Os termos “bicíclico fundido”, “cíclico fundido”, “biciclila fundido” e “ciclila fundido” que são usados intercambiavelmente referem-se a um sistema de anel ligado em ponte monovalente ou multivalente saturado, que refere-se a um sistema de anel bicíclico que não é aromático. Um tal sistema pode conter insaturação isolada ou conjugada, mas não anéis aromáticos ou heteroaromáticos na sua estrutura de núcleo (mas pode ter substituição aromático no mesmo).

[0078] Os termos “espirociclila”, “espirocíclico”, “espiro biciclila” ou “espiro bicíclico” são usados intercambiavelmente e referem-se a um sistema de anel monovalente ou multivalente em que um anel que se origina de um carbono anelar particular de um outro anel. Por exemplo, como representado abaixo na Estrutura a, um sistema de anel ligado em ponte saturado (anel B e B’) é chamado como “bicíclico fundido”, ao passo que o anel A e anel B compartilham um átomo entre os dois sistemas de anel saturado, que se chama como um “espirociclila” ou “espiro biciclila”. Cada anel cíclico em um biciclila fundido ou um espiro biciclila pode ser um carbociclila ou um heterociclila.

[0079] O termo “insaturado” como aqui usado, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação.

[0080] O termo “compreendendo” é intencionado ser ilimitado, incluindo o componente indicado mas não excluindo outros elementos.

[0081] O termo “pró-medicamento” como aqui usado, representa um composto que é transformado in vivo em um composto da fórmula (I). Uma tal transformação pode ser afetada, por exemplo, pela hidrólise no sangue ou transformação enzimática da forma de pró-medicamento para a forma precursora no sangue ou tecido. Os pró-medicamentos dos compostos aqui divulgados podem ser, por exemplo, ésteres. Os ésteres que podem ser utilizados como pró-medicamentos na presente invenção são ésteres fenílicos, ésteres alifáticos (C1-C24), ésteres aciloximetílicos, carbonatos, carbamatos, e ésteres de aminoácido. Por exemplo, um composto aqui divulgado que contém um grupo OH pode ser acilado nesta posição na sua forma de pró- medicamento. Outras formas de pró-medicamento incluem fosfatos, tais como, por exemplo aqueles fosfatos que resultam da fosfonação de um grupo OH no composto precursor. Um debate completo de pró-medicamentos é fornecido em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al, Pro-Drugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, e S. J. Hecker et al, Pro-Drugs of Fosfates and Fosfonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345, cada um dos quais é aqui incorporado por referência.

[0082] Um “metabólito” é um produto produzido através do metabolismo no corpo de um composto especificado ou sal do mesmo. Os metabólitos de um composto podem ser identificados usando técnicas de rotina conhecidas na técnica e as suas atividades determinadas usando testes tais como aqueles aqui descritos. Tais produtos podem resultar por exemplo da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática, e os semelhantes, do composto administrado. Consequentemente, a invenção inclui metabólitos dos compostos aqui divulgados, incluindo compostos produzidos por um processo compreendendo contatar um composto desta invenção com um mamífero por um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo.

[0083] Um “sal farmaceuticamente aceitável” como aqui usado, refere-se a sais orgânicos ou inorgânicos de um composto aqui divulgado. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences 1977, 66, 1-19, que é aqui incorporada por referência. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos incluem, mas não são limitados a, sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando-se outros métodos usados na técnica tais como troca de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glicoheptonato, glicerofosfato, gliconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidreto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e os semelhantes. Sais derivados de bases apropriadas incluem os sais de metal alcalino, metal alcalino terroso, amônio e N+(alquila C1-4)4. Esta invenção também prevê a quaternização de qualquer um dos grupos contendo nitrogênio básico dos compostos aqui divulgados. Produtos solúveis ou dispersáveis em água ou óleo podem ser obtidos pela tal quaternização. Os sais de metal alcalino ou alcalino terroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e os semelhantes. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions não tóxicos de amônio, amônio quaternário, e amina formados usando contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, C1-8 sulfonato e aril sulfonato.

[0084] Um “solvato” refere-se a uma associação ou complexo de uma ou mais moléculas de solvente e um composto aqui divulgado. Os exemplos de solventes que formam solvatos incluem, mas não são limitados a, água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético e etanolamina. O termo “hidrato” refere-se ao complexo onde a molécula de solvente é água.

[0085] Como aqui usado, o termo “carregador farmaceuticamente aceitável” inclui qualquer um e todos solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, preservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes retardantes de absorção, sais, preservantes, estabilizantes de medicamento, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, corantes, e os semelhantes e combinações dos mesmos, como seriam conhecidos por aqueles habilitados na técnica (ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Exceto na medida em que qualquer carregador convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, o seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é considerado.

[0086] O termo “uma quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto aqui divulgado refere-se a uma quantidade do composto aqui divulgado que evocará a resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo, redução ou inibição de uma atividade de enzima ou uma proteína, ou melhorar os sintomas, aliviar as condições, diminuir ou retardar a progressão da doença, ou prevenir uma doença, etc. Em uma forma de realização não limitante, o termo “uma quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se à quantidade do composto aqui divulgado que, quando administrada a um indivíduo, é eficaz para (1) pelo menos parcialmente aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar uma condição, ou um distúrbio ou uma doença (i) mediada pela PI3K ou (ii) associada com a atividade de PI3K, ou (iii) caracterizado pela atividade (normal ou anormal) de PI3K ou (2) reduzir ou inibir a atividade de PI3K ou (3) reduzir ou inibir a expressão de PI3K. Em uma outra forma de realização não limitante, o termo “uma quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se à quantidade do composto aqui divulgado que, quando administrado a uma célula, ou um tecido, ou um material biológico não celular, ou um meio, é eficaz para pelo menos parcialmente reduzir ou inibir a atividade de PI3K; ou pelo menos parcialmente reduzir ou inibir a expressão de PI3K. O significado do termo “uma quantidade terapeuticamente eficaz” como ilustrado na forma de realização acima para PI3K também se aplica pelo mesmo significado a qualquer outra das proteínas/peptídeos/enzimas.

[0087] Como aqui usados, os termos “tratar”, “tratando” ou “tratamento” de qualquer doença ou distúrbio referem-se em uma forma de realização, à melhora da doença ou distúrbio (isto é, diminuição ou parada ou redução do desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em uma outra forma de realização “tratar”, “tratando” ou “tratamento” referem-se ao alívio ou melhora de pelo menos um parâmetro físico incluindo aqueles que podem não ser discerníveis pelo paciente. Ainda em uma outra forma de realização, “tratar”, “tratando” ou “tratamento” referem-se à modulação da doença ou distúrbio, física, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. já em uma outra forma de realização, “tratar”, “tratando” ou “tratamento” referem-se à prevenção ou retardo do início ou desenvolvimento ou progressão da doença ou distúrbio.

[0088] Os termos “grupo de proteção” ou “PG” referem-se a um substituinte que é habitualmente utilizado para bloquear ou proteger uma funcionalidade particular enquanto reage com outros grupos funcionais no composto. Por exemplo, um “grupo de proteção de amino” é um substituinte ligado a um grupo amino que bloqueia ou protege a funcionalidade amino no composto. Os grupos de proteção de amino adequados incluem acetila, trifluoroacetila, t-butoxicarbonila (BOC, Boc), benziloxicarbonila (CBZ, Cbz) e 9-fluorenilmetilenoxicarbonila (Fmoc). Similarmente, um “grupo de proteção de hidróxi” refere-se a um substituinte de um grupo hidróxi que bloqueia ou protege a funcionalidade hidróxi. Os grupos de proteção adequados incluem acetila e silila. Um “grupo de proteção de carbóxi” refere- se a um substituinte do grupo carbóxi que bloqueia ou protege a funcionalidade de carbóxi. Os grupos de proteção de carbóxi comuns incluem -CH2CH2SO2Ph, cianoetila, 2-(trimetilsilil)etila, 2-(trimetilsilil)etóxi-metila, 2-(p-toluenossulfonil)etila, 2-(p-nitrofenilsulfenil)-etila, 2-(difenilfosfino)- etila, nitroetila e os semelhantes. Para uma descrição geral de grupos de proteção e seu uso, ver T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991 e P. J. Kocienski, Protecting Groups, Tieme, Stuttgart, 2005.

DESCRIÇÃO DOS COMPOSTOS AQUI DIVULGADOS

[0089] São aqui fornecidos compostos aromáticos, sais, e formulações farmacêuticas dos mesmos, que são potencialmente úteis no tratamento de doenças, condições e distúrbios modulados pelas proteína cinases, especialmente PI3K e mTOR. Mais especificamente, a presente invenção fornece um composto da Fórmula (I):

ou um estereoisômero, um isômero geométrico, um tautômero, um N-óxido, um solvato, um metabólito, um sal farmacêutico ou um pró- medicamento do mesmo, em que cada um de Y, Z, R1, W1, W2 e W3 é como aqui definido.

[0090] Em certas formas de realização, cada um de W1, W2 e W3 é independentemente N ou CRc;

X é H, D, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)- heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10) ou heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, em que cada um do alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1- C4)-heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10) e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, Br, CN, N3, ORa, SRa, NRaRb, -C(=O)NRaRb, alquila (C1-C6), haloalquila (C1-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), -alquileno (C1-C4)-CN, -alquileno (C1-C4)-ORa, -alquileno (C1-C4)-NRaRb, arila (C6-C10) e heteroarila de 5 a 10 membros; Y é alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), arila (C6-C10) ou heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, em que cada um do alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C6), - alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), arila (C6-C10) e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, Br, CN, N3, ORa, SRa, NRaRb, -C(=O)NRaRb, alquila (C1-C6), haloalquila (C1-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), -alquileno (C1-C4)-CN, -alquileno (C1-C4)-ORa, -alquileno (C1-C4)-NRaRb, arila (C6-C10) e heteroarila de 5 a 10 membros; R1 é H, D, Cl, ORa, NRaRb, alífático (C1-C6) ou cicloalquila (C3-C6), em que cada um do alífático (C1-C6) e cicloalquila (C3-C6) é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, N3, ORa, SRa e NRaRb, contanto que quando cada um de W1, W2 e W3 é CH, R1 não seja H ou NH2; cada Ra e Rb é independentemente H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, -alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10) ou -alquileno (C1- C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros); ou quando Ra e Rb são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, Ra e Rb, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, opcionalmente formam um anel heterocíclico de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, em que cada um do alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10) e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, alcóxi (C1-C6), e alquila (C1-C6)amino; e cada Rc é independentemente H, D, F, Cl, Br, I, N3, CN, OH, NH2, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), alquila (C1-C6) amino, cicloalquila (C3C6), heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10) ou heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, em que cada um do alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), alquila (C1-C6) amino, cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10) e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), haloalquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6) e alquila (C1-C6) amino.

[0091] Em uma outra forma de realização, cada um de W1 e W2 é independentemente N ou CRc, W3 é CRc. ç v

[0092] Em uma outra forma de realização, Z é CN, N3 ou « .

[0093] Em uma outra forma de realização, X é H, D, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3C6) ou -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6), em que cada um do alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)- cicloalquila (C3-C6) e -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6) é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, Br, CN, N3, ORa, SRa, NRaRb, -C(=O)NRaRb, alquila (C1-C6), haloalquila (C1-C6), alquenila (C2-C6) e alquinila (C2-C6).

[0094] Em uma outra forma de realização, Y é alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), arila (C6-C10) ou heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, em que cada um do alquila (C1C6), cicloalquila (C3-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), arila (C6-C10) e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, Br, CN, N3, ORa, SRa, NRaRb, -C(=O)NRaRb, alquila (C1-C6), haloalquila (C1-C6), alquinila (C2C6), arila (C6-C10) e heteroarila de 5 a 10 membros.

[0095] Em uma outra forma de realização, R1 é H, D, Cl, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3,°CH3,°CH2CH3, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2, contanto que quando cada um de W1, W2 e W3 é CH, R1 não é H ou NH2.

[0096] Em uma outra forma de realização, cada Rc é independentemente H, D, F, Cl, N3, CN, NH2, alquila (C1-C3), alcóxi (C1-C3), alquila (C1-C3) amino, cicloalquila (C3-C6) ou heterociclila (C3-C6), em que cada um do alquila (C1-C3), alcóxi (C1-C3), alquila (C1-C3) amino, cicloalquila (C3-C6) e heterociclila (C3-C6) é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, CN, N3, OH, NH2, alquila (C1-C3), cicloalquila (C3-C6) e haloalquila (C1-C3).

[0097] Alguns exemplos não limitantes dos compostos aqui divulgados são mostrados nos seguintes:

[0098] A presente invenção também compreende o uso de um composto aqui divulgado, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento aguda ou cronicamente de um estado de doença hiperproliferativa e/ou um estado de doença mediada pela angiogênese, incluindo aquelas anteriormente descritas. Os compostos aqui divulgados são úteis na fabricação de um medicamento anticâncer. Os compostos aqui divulgados também são úteis na fabricação de um medicamento para atenuar ou prevenir distúrbios através da inibição das proteína cinases. A presente invenção compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) em associação com pelo menos um carregador, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.

[0099] A presente invenção também compreende um método de tratar distúrbios relacionados com a hiperproliferação e angiogênese em um indivíduo tendo ou suscetível a tal distúrbio, o método compreendendo tratar o indivíduo com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I).

[00100] A menos que de outro modo estabelecido, todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, metabólitos, sais, e pró-medicamentos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui divulgados estão dentro do escopo da invenção.

[00101] Em certas formas de realização, o sal é um sal farmaceuticamente aceitável. A frase “farmaceuticamente aceitável” indica que a substância ou composição deve ser química e/ou toxicologicamente compatível, com os outros ingredientes compreendendo uma formulação, e/ou com o mamífero sendo tratado com o mesmo.

[00102] Os compostos aqui divulgados também incluem sais de tais compostos que não são necessariamente sais farmaceuticamente aceitáveis, e que podem ser úteis como intermediários para preparar e/ou purificar compostos da Fórmula (I) e/ou para separar enantiômeros dos compostos da Fórmula (I).

[00103] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromidreto, bicarbonato/ carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfonato, cloreto/cloridreto, clorteofilonato, citrato, etandissulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, iodidreto/iodo, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato,°Ctadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogeno fosfato/diidrogeno fosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, subsalicilato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato.

[00104] Os ácidos inorgânicos a partir dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e os semelhantes.

[00105] Os ácidos orgânicos a partir dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido sulfossalicílico, e os semelhantes.

[00106] Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.

[00107] As bases inorgânicas a partir dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônio e metais das colunas I a XII da tabela periódica. Em certas formas de realização, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, e cobre; os sais particularmente adequados incluem os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.

[00108] As bases orgânicas a partir das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo as aminas substituídas que°Correm naturalmente, aminas cíclicas, resinas básicas de troca de íon e os semelhantes. Certas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.

[00109] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de uma porção básica ou ácida, pelos métodos químicos convencionais. No geral, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato ou os semelhantes de Na, Ca, Mg, ou K), ou reagindo-se as formas de base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. No geral, o uso de meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila é desejável, onde praticável. As listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).

[00110] Além disso, os compostos aqui divulgados, incluindo seus sais, também podem ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para a sua cristalização. Os compostos aqui divulgados podem inerente ou intencionalmente formar solvatos com solventes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo água); portanto, é pretendido que a invenção abranja tanto a forma solvatada quanto a não solvatada.

[00111] Em um outro aspecto, são aqui fornecidos métodos de preparar, métodos de separar, e métodos de purificar compostos da Fórmula (I). Os compostos aqui divulgados podem ter no geral vários centros assimétricos e são tipicamente representados na forma de misturas racêmicas. Esta invenção é intencionada a abranger misturas racêmicas, misturas parcialmente racêmicas e enantiômeros e diastereômeros separados.

[00112] Os compostos aqui divulgados podem estar na forma de um dos isômeros possíveis, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas dos mesmos. Esta invenção é intencionada a abranger misturas de isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros, isômeros, rotâmeros, atropisômeros, ou tautômeros parcialmente mistos, e isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros separados.

[00113] Qualquer fórmula aqui dada também é intencionada a representar formas não rotuladas assim como formas isotopicamente rotuladas dos compostos. Os compostos isotopicamente rotulados têm as estruturas representadas pelas fórmulas dadas aqui exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionados. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos aqui divulgados incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15 18 31 32 36 37 125 N, F, P, P, S, Cl, e I respectivamente.

[00114] Em um outro aspecto, os compostos aqui divulgados incluem compostos isotopicamente rotulados como aqui definidos, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioativos, tais como 3H, 14C e 18F, ou aqueles nos quais isótopos não radioativos, tais como 2H e 13C estão presentes. Tais compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos da cinética de reação (com, por exemplo 2H ou 3H), técnicas de detecção ou formação de imagem, tais como tomografia de emissão de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de tecido de medicamento ou substrato, ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um 18F ou composto rotulado pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT. Os compostos isotopicamente rotulados da Fórmula (I) no geral podem ser preparados pelas técnicas convencionais conhecidas por aqueles habilitados na técnica ou pelos processos análogos a aqueles descritos nos Exemplos e Preparações anexas usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar do reagente não rotulado previamente utilizado.

[00115] Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas que resultam da maior estabilidade metabólica, por exemplo meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem diminuídas ou uma melhora no índice terapêutico. É entendido que deutério neste contexto é considerado como um substituinte de um composto da fórmula (I). A concentração de um tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo “fator de enriquecimento isotópico” como aqui usado significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto desta invenção é indicado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5 % de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60 % de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5 % de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75 % de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5 % de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90 % de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95 % de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97 % de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99 % de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5 % de incorporação de deutério). Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo D2O, acetona-d6, e DMSO-d6. COMPOSIÇÃO, FORMULAÇÕES E ADMINSTRAÇÃO DOS COMPOSTOS AQUI DIVULGADOS

[00116] De acordo com um aspecto, a invenção descreve composições farmacêuticas que incluem um composto da Fórmula (I), um composto listado na Tabela 1, e um carregador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitáveis. A quantidade de composto nas composições aqui divulgadas é tal que é eficaz para inibir detectavelmente uma proteína cinase em uma amostra biológica ou em um paciente.

[00117] Também será avaliado que certos dos compostos aqui divulgados podem existir na forma livre para o tratamento, ou onde apropriado, como um derivado farmaceuticamente aceitável dos mesmos. De acordo com a presente invenção, um derivado farmaceuticamente aceitável inclui, mas não é limitado a, pró-medicamentos, sais, ésteres, sais de tais ésteres, ou qualquer outro aduto ou derivado farmaceuticamente aceitáveis que na administração a um paciente em necessidade é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto como de outro modo aqui descrito, ou um metabólito ou resíduo dos mesmos.

[00118] Como descrito acima, as composições farmaceuticamente aceitáveis da invenção aqui divulgada adicionalmente compreendem um carregador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitáveis, que, como aqui usados, incluem todos e quaisquer solventes, diluentes, ou outro veículo, dispersão ou auxiliares de suspensão líquidos, agentes ativos na superfície, agentes isotônicos, espessantes ou agentes emulsificantes, preservantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e os semelhantes, como adequado para a forma de dosagem particular desejada. Em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edição, 2005, ed. D. B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Filadélfia, e Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick e J. C. Boilan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nova Iorque, os conteúdos de cada uma das quais é aqui incorporada por referência, são divulgados vários carregadores usados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a preparação dos mesmos. Exceto na medida em que qualquer meio carregador convencional seja incompatível com os compostos aqui divulgados, tais como pela produção de qualquer efeito biológico indesejável ou de outro modo interagindo em uma maneira deletéria com qualquer outro do(s) componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, o seu uso é considerado estar dentro do escopo desta invenção.

[00119] Alguns exemplos de materiais que podem servir como carregadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, trocadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina sérica humana, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato de dissódio, hidrogeno fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, lanolina, açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafrão, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tais como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponantes tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água isenta de pirógeno; solução salina isotônica; solução de Aneler; álcool etílico, e soluções tampão de fosfato, assim como outros lubrificantes não tóxicos compatíveis tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes, preservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.

[00120] As composições aqui divulgadas podem ser administradas oral, parenteral, pela pulverização inalacional, tópica, retal, nasal, bucal, vaginalmente ou via um reservatório implantado. O termo “parenteral” como aqui usado inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intra-sinovial, intraesternal, intratecal, intraocular, intraepática, intralesional e intracraniana. Preferivelmente, as composições são administradas oral, intraperitoneal ou intravenosamente. As formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes de dispersão ou umectação adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxicos parenteralmente aceitáveis, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados são água, solução de Aneler e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente utilizadas como um solvente ou meio de suspensão.

[00121] Para este propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser utilizado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oléico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, como o são os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de oliva ou óleo de mamona, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas também podem conter um diluente ou dispersante alcoólico de cadeia longa, tais como carboximetil celulose ou agentes de dispersão similares que são habitualmente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos habitualmente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou realçadores de biodisponibilidade que são habitualmente usados na fabricação de formas de dosagem sólidas, líquidas, ou outras farmaceuticamente aceitáveis também podem ser usados para os propósitos de formulação.

[00122] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser oralmente administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não limitado a, cápsulas, tabletes, suspensões ou soluções aquosas. No caso de tabletes para o uso oral, os carregadores habitualmente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para a administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são requeridas para o uso oral, o ingrediente ativo é combinado com emulsificantes e agentes de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, flavorizantes ou corantes também podem ser adicionados.

[00123] Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para a administração retal. Estes podem ser preparados misturando-se o agente com um excipiente não irritante adequado que é sólido na temperatura ambiente mas líquido na temperatura retal e portanto fundirá no reto para liberar o medicamento. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelhas e polietileno glicóis.

[00124] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção também podem ser administradas topicamente, em especial quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis pela aplicação tópica, incluindo doenças dos olhos, da pele, ou do trato intestinal inferior. As formulações tópicas adequadas são facilmente preparadas para cada uma destas áreas ou órgãos.

[00125] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser efetuada em uma formulação de supositório retal (ver acima) ou em uma formulação de enema adequada. Os emplastros topicamente transdérmico também podem ser usados. Para as aplicações tópicas, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em um unguento adequado contendo o componente ativo colocado em suspensão ou dissolvido em um ou mais carregadores. Os carregadores para a administração tópica dos compostos desta invenção incluem, mas não são limitados a, óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em uma loção ou creme adequados contendo os componentes ativos colocados em suspensão ou dissolvidos em um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis. Os carregadores adequados incluem, mas não são limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.

[00126] Para o uso oftálmico, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas, por exemplo, como suspensões micronizadas em solução isotônica, solução salina estéril ajustada no pH ou outra solução aquosa, ou, preferivelmente, como soluções em solução salina isotônica, estéril ajustada no pH ou outra solução aquosa, com ou sem um preservante tal como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para os usos oftálmicos, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em um unguento tal como vaselina. As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção também podem ser administradas pelo aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica da formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, utilizando álcool benzílico ou outro preservante adequado, promotores de absorção para realçar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão convencionais.

[00127] As formas de dosagem líquidas para a administração oral incluem, mas não são limitados a, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes habitualmente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificadores tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe de trigo, oliva, mamona, e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, emulsificantes e agentes de suspensão, adoçantes, flavorizantes, e agentes perfumantes.

[00128] As preparações injetáveis, por exemplo, as suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão ou umectação e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetáveis estéreis em um diluente ou solvente não tóxicos parenteralmente aceitáveis, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados são água, solução de Aneler, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, os óleos estéreis, fixos são convencionalmente utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo brando pode ser utilizado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléico são usados na preparação de injetáveis.

[00129] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, pela filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersadas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso. De modo a prolongar o efeito de um composto aqui divulgado, é frequentemente desejável retardar a absorção do composto das injeções subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com solubilidade insuficiente em água. A taxa de absorção do composto depois depende da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, dissolver ou colocar em suspensão o composto em um veículo oleoso realiza a absorção retardada de uma forma de composto parenteralmente administrada.

[00130] As formas de depósito injetáveis são fabricadas formando-se matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão de composto para polímero e da natureza do polímero particular utilizado, da taxa de liberação de composto pode ser controlada. Alguns exemplos não limitantes de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações de depósito injetáveis também são preparadas aprisionando-se o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.

[00131] As composições para a administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com excipientes ou carregadores não irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos na temperatura ambiente mas líquidos na temperatura corporal e portanto fundem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.

[00132] As formas de dosagem sólidas para a administração oral incluem cápsulas, tabletes, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carregador inerte, farmaceuticamente aceitáveis tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) enchedores ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silicílico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) solução de agentes retardantes tais como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes de umectação tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes.

[00133] As composições sólidas de um tipo similar também podem ser utilizadas como enchedores em cápsulas de gelatina enchidas moles e duras usando excipientes tais como lactose ou açúcar do leite assim como polietileno glicóis de peso molecular alto e os semelhantes. As formas de dosagem sólida de tabletes, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes de opacificação e também podem ser de uma composição que liberem apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, em uma maneira retardada. Alguns exemplos não limitantes de composições de embutimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser utilizadas como enchedores em cápsulas de gelatina enchidas moles e duras usando excipientes tais como lactose ou açúcar de leite assim como polietileno glicóis de peso molecular alto e os semelhantes.

[00134] Os compostos ativos também podem estar na forma micro- encapsulada com um ou mais excipientes como mencionado acima. As formas de dosagem sólidas de tabletes, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparados com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como é prática normal, substâncias adicionais outras que não diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de tabletagem e outros auxiliares de tabletagem tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes. Elas podem opcionalmente conter agentes suavizantes e também podem ser de uma composição que elas liberem apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, em uma maneira retardada. Alguns exemplos não limitantes de composições de embutimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

[00135] As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, pulverizações, inalantes ou emplastros. O composto ativo é misturado sob condições estéreis com um carregador farmaceuticamente aceitável e qualquer um dos preservantes ou tampões necessários como podem ser requeridos. Formulação oftálmica, gotas para os ouvidos, e gotas°Culares também são consideradas como estando dentro do escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção considera o uso de emplastros transdérmicos, que têm a vantagem adicionada de fornecer a liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo-se ou dispensando-se o composto no meio apropriado. Realçadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada fornecendo-se uma membrana de controle da taxa ou pela dispersão do composto em uma matriz polimérica ou gel.

[00136] Os compostos aqui divulgados são preferivelmente formulados na forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão “forma unitária de dosagem” como aqui usada refere-se a uma unidade fisicamente separada de agente apropriada para o paciente a ser tratado. Será entendido, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições aqui divulgados será decidido pelo médico atendente dentro do escopo do julgamento médico criterioso. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo particulares dependerão de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio que é tratado e a severidade do distúrbio; a atividade do composto específico utilizado; a composição específica utilizada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do composto específico utilizado; a duração do tratamento; medicamentos usados em combinação ou coincidentes com o composto específico utilizado, e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.

[00137] A quantidade dos compostos da presente invenção que pode ser combinada com os materiais carregadores para produzir uma composição em uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado, do modo particular de administração. Preferivelmente, as composições devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 e 200 mg/kg de peso corporal/dia do inibidor pode ser administrada a um paciente que recebe estas composições.

[00138] Os compostos desta invenção podem ser administrados como o único agente farmacêutico ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos (farmacêuticos) adicionais onde a combinação não causa nenhum efeito adverso inaceitável. Isto pode ser de relevância particular para o tratamento de doenças hiper-proliferativos tais como câncer. Neste caso, o composto desta invenção pode ser combinado com agentes citotóxicos conhecidos, inibidores da transdução de sinal, ou com outros agentes anticâncer, assim como com misturas e combinações dos mesmos. Como aqui usados, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar uma doença, ou condição, particulares são conhecidos como “apropriados para a doença, ou condição, que são tratadas”. Como aqui usado, “agentes terapêuticos adicionais” é intencionado a incluir agentes quimioterapêuticos e outros agentes antiproliferativos.

[00139] Por exemplo, agentes quimioterapêuticos ou outros agentes antiproliferativos podem ser combinados com os compostos desta invenção para tratar doença proliferativa ou câncer. Os exemplos de agentes quimioterapêuticos ou outros agentes antiproliferativos incluem inibidores de HDAC incluindo, mas não são limitados a, SAHA, MS-275, MGO 103, e aqueles descritos na WO 2006/010264, WO 03/024448, WO 2004/069823, US 2006/0058298, US 2005/0288282, WO 00/71703, WO 01/38322, WO 01/70675, WO 03/006652, WO 2004/035525, WO 2005/030705, WO 2005/092899, e agentes desmetilantes incluindo, mas não limitado a, 5-aza- dC, Vidaza e Decitabina e aqueles descritos na US 6.268137, US 5.578.716, US 5.919.772, US 6.054.439, US 6.184.211, US 6.020.318, US 6.066.625, US 6.506.735, US 6.221.849, US 6.953.783, US 11/393.380.

[00140] Em uma outra forma de realização da presente invenção, por exemplo, agentes quimioterapêuticos ou outros agentes antiproliferativos podem ser combinado com os compostos desta invenção para tratar doenças proliferativas e câncer. Os exemplos de agentes quimioterapêuticos conhecidos incluem, mas não são limitados a, por exemplo, outras terapias ou agentes anticâncer que podem ser usados em combinação com os agentes anticâncer inventivos da presente invenção e incluem cirurgia, radioterapia (em alguns exemplos, radiação gama, radioterapia de feixe de neutron, radioterapia de feixe de elétron, terapia de próton, braquiterapia, e isótopos radioativos sistêmicos, para mencionar uns poucos), terapia endócrina, taxanos (paclitaxel, taxotere), derivados de platina (cisplatina, carboplatina, oxaliplatina), modificadores de resposta biológica (interferons, interleucinas), fator de necrose de tumor (TNF, agentes que alvejam o receptor TRAIL, para mencionar uns poucos), hipertermia e crioterapia, agentes para atenuar quaisquer efeitos adversos (por exemplo, antieméticos), e outros medicamentos quimioterapêuticos aprovados, incluindo, mas não limitados a, medicamentos alquilantes (clormetina, clorambucila, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, etc), anti-metabólitos (metotrexato, raltitrexed, pemetrexed, etc), antagonistas de purina e antagonistas de pirimidina (6- mercaptopurina, 5-fluorouracila, citarabina, gencitabina), venenos antifuso (vinblastina, vincristina, vinorrelbina), podofilotoxinas (etoposida, irinotecano, topotecano), antibióticos (doxorrubicina, bleomicina, mitomicina), nitrosouréias (carmustina, lomustina), inibidores do ciclo celular (inibidores da cinesina mitótica KSP, CENP-E e inibidores de CDK), enzimas (asparaginase), hormônios (tamoxifeno, leuprolida, flutamida, megestrol, dexametasona), agentes antiangiogênicos (avastin e outros), anticorpos monoclonais (Belimumab (BENLYSTA®), brentuximab (ADCETRIS®), cetuximab (ERBITUX®), gentuzumab (MILOTARG®), ipilimumab (YERVOY®), ofatumumab (ARZERRA®), panitumumab (VECTIBIX®), ranibizumab (LUCENTIS®), rituximab (RITUXAN®), tositumomab (BEXXAR®), trastuzumab (HERCEPTIN®), inibidores da cinase (imatinib (GLEEVEC®), sunitinib (SUTENT®), sorafenib (NEXAVAR®), cetuximab (ERBITUX®), trastuzumab (HERCEPTIN®), erlotinib (TARCEVA®), gefitinib (IRESSA®), dasatinib (SPRYCEL®), nilotinib (TASIGNA®), lapatinib (TYKERB®), crizotinib (XALKORI®), ruxolitinib (JAKAFI®), vemurafenib (ZELBORAF®), vandetanib (CAPRELSA®), pazopanib (VOTRIENT®), e outros), e agentes para inibir ou ativar caminhos do câncer tais como os caminhos mTOR, HIF (fator induzido pela hipoxia) (tais como everolimus e tensirolimus) e outros. Para um debate mais compreensivo de terapias contra o câncer atualizado ver, http://www.nci.nih.gov/, uma lista dos medicamentos de oncologia aprovados pelo FDA em http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm, e The Merck Manual, Décima oitava Ed. 2006, Os conteúdos inteiros das quais são por meio deste incorporadas por referência.

[00141] Em uma outra forma de realização, os compostos aqui divulgados podem ser combinados, com agentes anticâncer citotóxicos. Alguns exemplos não limitantes de tais agentes podem ser encontrados na 13a Edição do Merck Index (2001). Estes agentes incluem, por nenhuma via de limitação, asparaginase, bleomicina, carboplatina, carmustina, clorambucila, cisplatina, colaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etoposida, 5- fluorouracila, hexametilmelamina, hidróxi-uréia, ifosfamida, irinotecano, leucovorin, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vinblastina, vincristina, e vindesina.

[00142] Outros medicamentos citotóxicos adequados para o uso com os compostos aqui divulgados incluem, mas não são limitados a, aqueles compostos conhecido ser usado no tratamento de doenças neoplásticas, tais como aquelas por exemplo em Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Nona Edição, 1996, McGraw-Hill). Estes agentes incluem, por nenhuma via de limitação, aminoglutetimida, L-asparaginase, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfano, dietilestilbestrol, 2,2’- difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinil estradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidróxi-progesterona, idarrubicina, interferon, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-1- aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposida, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, e vinorrelbina.

[00143] Outros agentes anticâncer citotóxicos adequados para o uso em combinação com os compostos aqui divulgados também incluem os princípios citotóxicos recém descobertos tais como oxaliplatina, gencitabina, capecitabina, epotilona e seus derivados naturais ou sintéticos, temozolomida (Quinn et al., J. Clin. Oncology, 2003, 21(4), 646-651), tositumomab (Bexxar®), trabedectina (Vidal et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstrato 3181), e os inibidores da proteína de fuso de cinesina Eg5 (Wood, et al. Curr. Opin. Pharmacol., 2001, 1, 370-377).

[00144] Em uma outra forma de realização, os compostos aqui divulgados podem ser combinados com outros inibidores da transdução de sinal. Alguns exemplos não limitantes de tais agentes incluem terapias de anticorpo tal como trastuzumab (HERCEPTIN®), cetuximab (ERBITUX®), ipilimumab (YERVOY®) e pertuzumab. Os exemplos de tais terapias também incluem, por nenhuma via de limitação, inibidores da cinase de molécula pequena tais como imatinib (GLEEVEC®), sunitinib (SUTENT®), sorafenib (NEXAVAR®), erlotinib (TARCEVA®), gefitinib (IRESSA®), dasatinib (SPRYCEL®), nilotinib (TASIGNA®), lapatinib (TYKERB®), crizotinib (XALKORI®), ruxolitinib (JAKAFI®), vemurafenib (ZELBORAF®), vandetanib (CAPRELSA®), pazopanib (VOTRIENT®), afatinib, alisertib, amuvatinib, axitinib, bosutinib, brivanib, canertinib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, dabrafenib, dacomitinib, danusertib, dovitinib, foretinib, ganetespib, ibrutinib, iniparib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, momelotinib, motesanib, neratinib, niraparib, oprozomib, olaparib, pictilisib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, rigosertib, rucaparib, saracatinib, saridegib, tandutinib, tasocitinib, telatinib, tivantinib, tivozanib, tofacitinib, trametinib, vatalanib, veliparib, vismodegib, volasertib, BMS-540215, BMS777607, JNJ38877605, TKI258, GDC-0941 (Folkes, et al., J. Med. Chem., 2008, 51: 5522), BZE235, e outros.

[00145] Em uma outra forma de realização, os compostos aqui divulgados podem ser combinados com inibidores da histona desacetilase. Alguns exemplos não limitantes de tais agentes incluem ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA), LAQ-824 (Ottmann, et al. Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstrato 3024), LBH-589 (Beck, et al. Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstrato 3025), MS-275 (Ryan, et al. Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstrato 2452), FR-901228 (Piekarz, et al. Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstrato 3028) e MGCDOl 03 (US 6.897.220).

[00146] Em uma outra forma de realização, os compostos aqui divulgados podem ser combinados com outros agentes anticâncer tais como inibidores de proteassoma, e inibidores de mTOR. Estes incluem, por nenhuma via de limitação, bortezomib, e CCI-779 (Wu, et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstrato 3849). Os compostos aqui divulgados podem ser combinados com outros agentes anticâncer tais como inibidores da topoisomerase, incluindo mas não limitado a camptotecina.

[00147] Estes agentes adicionais podem ser administrados separadamente da composição contendo composto, como parte de um regime de dosagem múltipla. Alternativamente, estes agentes podem ser parte de uma forma de dosagem única, misturados junto com o composto desta invenção em uma composição única. Se administradas como parte de um regime de dosagem múltipla, os dois agentes ativos podem ser submetidos simultânea, sequecialmente ou dentro de um período de tempo de um outro que resultaria na atividade desejada dos agentes.

[00148] A quantidade tanto do composto quanto do agente terapêutico adicional (naquelas composições que compreendem um agente terapêutico adicional como descrito acima) que podem ser combinados com os materiais carregadores para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Normalmente, a quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção não serão maiores do que a quantidade que normalmente seria administrada em uma composição compreendendo este agente terapêutico como o único agente ativo. Preferivelmente, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições presentemente divulgadas variarão de cerca de 50 % a 100 % da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo este agente como o único agente terapeuticamente ativo. Nestas composições que compreendem um agente terapêutico adicional, este agente terapêutico adicional e o composto desta invenção podem atuar sinergisticamente. USOS DOS COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES AQUI DIVULGADOS

[00149] A invenção descreve composições farmacêuticas que incluem um composto da Fórmula (I), ou um composto listado na Tabela 1, e um carregador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitáveis. A quantidade do composto nas composições aqui divulgadas é tal que seja eficaz para inibir ou modular detectavelmente uma proteína cinase, tal como a atividade de PI3K ou mTOR. Os compostos aqui divulgados são úteis em terapia como agentes antineoplasia ou para minimizar efeitos deletérios da sinalização de PI3K ou mTOR.

[00150] Os compostos aqui divulgados seriam úteis, mas não limitados, para a prevenção ou tratamento de doenças, condição, ou distúrbio proliferativos em um paciente pela administração ao paciente de um composto ou uma composição aqui divulgada em uma quantidade eficaz. Tais doenças, condições, ou distúrbios incluem câncer, particularmente câncer metastático, aterosclerose e fibrose pulmonar.

[00151] Os compostos aqui divulgados seriam úteis para o tratamento de neoplasma incluindo câncer e metástase, incluindo, mas não limitado a: carcinoma tal como câncer da bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão (incluindo câncer pulmonar de célula pequena), esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, pescoço, tireóide, próstata, e pele (incluindo carcinoma de célula escamosa); tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide (incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula pilosa e linfoma de Burkett); tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide (incluindo leucemias mielógenas agudas e crônicas, síndrome mielodisplástica e leucemia promielocítica); tumores de origem mesenquimatosa (incluindo fibrossarcoma e rabdomiossarcoma, e outros sarcomas, por exemplo de tecido mole e osso); tumores do sistema nervoso central e periférico (incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schvanomas); e outros tumores (incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xeroderoma pigmentoso, queratoctantoma, câncer folicular da tireóide e sarcoma de Kapose).

[00152] Os compostos também seriam úteis para o tratamento de condições oftalmológicas tais como rejeição ao enxerto córneo, neovascularização°Cular, neovascularização retinal incluindo neovascularização a seguir de lesão ou infecção, retinopatia diabética, fibroplasia retrolental e glaucoma neovascular; isquemia retinal; hemorragia vítrea; doenças ulcerativas tais como úlcera gástrica; patológicas, mas não malignas, condições tais como hemangiomas, incluindo hemaginoma infantil, angiofibroma da nasofaringe e necrose avascular do osso; e distúrbios do sistema reprodutivo feminino tais como endometriose. Os compostos também são úteis para o tratamento de edema, e condições de hiperpermeabilidade vascular.

[00153] Os compostos aqui divulgados também são úteis no tratamento de condições diabéticas tais como retinopatia diabética e microangiopatia. Os compostos aqui divulgados também são úteis na redução do fluxo sanguíneo em um tumor em um indivíduo. Os compostos aqui divulgados também são úteis na redução da metástase de um tumor em um indivíduo.

[00154] Além de serem úteis para o tratamento humano, estes compostos também são úteis para o tratamento veterinário de animais de estimação, animais exóticos e animais de fazenda, incluindo mamíferos, roedores, e os semelhantes. Os animais mais preferidos incluem cavalos, cães, e gatos. Como aqui usados, os compostos aqui divulgados incluem os derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00155] Onde a forma plural é usada para os compostos, sais, e os semelhantes, isto também é considerado significar um único composto, sal e os semelhantes.

[00156] O método de tratamento que inclui administrar um composto ou composição aqui divulgados pode incluir ainda administrar ao paciente um agente terapêutico adicional (terapia de combinação) selecionado de: um agente quimioterapêutico ou antiproliferativo, ou um agente antiinflamatório, em que o agente terapêutico adicional é apropriado para a doença que é tratada e o agente terapêutico adicional é administrado junto com um composto ou composição aqui divulgados como uma forma de dosagem única ou separadamente do composto ou composição como parte de uma forma de dosagem múltipla. O agente terapêutico adicional pode ser administrado ao mesmo tempo como um composto aqui divulgado ou em um tempo diferente. No último caso, a administração pode ser escalonada, por exemplo, em 6 horas, 12 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, ou 2 meses.

[00157] A invenção também descreve um método de inibir o crescimento de uma célula que expressa PI3K ou mTOR, que inclui contatar a célula com um composto ou composição aqui divulgados, causando deste modo a inibição do crescimento da célula. Alguns exemplos não limitantes de uma célula cujo crescimento pode ser inibido incluem: uma célula de câncer mamário, uma célula de câncer colorretal, uma célula de câncer pulmonar, uma célula de carcinoma papilar, uma célula de câncer prostático, uma célula de linfoma, uma célula de câncer de cólon, uma célula de câncer pancreático, uma célula de câncer ovariano, uma célula de câncer cervical, uma célula de câncer do sistema nervoso central, uma célula de sarcoma osteogênico, uma célula de carcinoma renal, uma célula de carcinoma hepatocelular, uma célula de câncer de bexiga, uma célula de carcinoma gástrico, uma célula de carcinoma escamoso da cabeça e pescoço, uma célula de melanoma, ou uma célula de leucemia.

[00158] A invenção fornece um método de inibir ou modular a atividade de PI3K ou mTOR em uma amostra biológica compreendendo contatar a amostra biológica com um composto ou composição aqui divulgados. O termo “amostra biológica” como aqui usado, significa uma amostra fora de um organismo vivo e inclui, sem limitação, culturas de célula ou extratos das mesmas; material de biópsia obtido de um mamífero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluídos corporais ou extratos dos mesmos. A inibição ou modulação da atividade da cinase, particularmente atividade de PI3K ou mTOR, em uma amostra biológica são úteis para uma variedade de propósitos conhecidos por uma pessoa de habilidade na técnica. Os exemplos de tais propósitos incluem, mas não são limitados a, transfusão de sangue, transplante de órgão, armazenagem de espécimes biológicos, e ensaios biológicos.

[00159] Em certas formas de realização da presente invenção uma “quantidade eficaz” ou “dose eficaz” do composto ou composição farmaceuticamente aceitável é aquela quantidade eficaz para tratar ou diminuir a severidade de um ou mais dos distúrbios anteriormente mencionados. Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados usando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para tratar ou diminuir a severidade do distúrbio ou doença. A quantidade exata requerida variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do indivíduo, da severidade da infecção, do agente particular, do seu modo de administração, e dos semelhantes. Um composto ou composição também podem ser administrados com um ou mais outros agentes terapêuticos, como debatido acima.

[00160] Os compostos desta invenção ou composições farmacêuticas dos mesmos também podem ser usados para revestir um dispositivo médico implantável, tal como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e catéteres. Os stents vasculares, por exemplo, têm sido usados para superar a restenose (re-estreitamento dos vasos depois da lesão). Entretanto, pacientes usando stents ou outros dispositivos implantáveis correm o risco de formação de coágulo ou ativação de plaqueta. Estes efeitos indesejáveis podem ser prevenidos ou mitigados pelo pré-revestimento do dispositivo com uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto desta invenção.

[00161] Os revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são descritos nas Patentes U.S. Nos. 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121, os conteúdos de cada um dos quais são aqui incorporados por referência. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompatíveis tais como um polímero de hidrogel, polimetildissiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido poliláctico, vinil acetato de etileno, e misturas dos mesmos. Os revestimentos podem ser opcionalmente cobertos ainda por uma cobertura de topo adequada de fluorossilício e, polissacarídeos, polietileno glicol, fosfolipídeos ou combinações dos mesmos para comunicar características de liberação controlada na composição. Os dispositivos implantáveis revestidos com um composto desta invenção são uma outra forma de realização da presente invenção. Os compostos também podem ser revestidos sobre dispositivos médicos implantáveis, tais como pérolas, ou co-formuladas com um polímero ou outra molécula, para fornecer um “depósito de medicamento” permitindo assim que o medicamento seja liberado em um período de tempo mais longo do que a administração de uma solução aquosa do medicamento. PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS GERAIS

[00162] De modo a ilustrar a invenção, os seguintes exemplos são incluídos. Entretanto, deve ser entendido que estes exemplos não limitam a invenção e são apenas intencionados a sugerir um método de praticar a invenção.

[00163] No geral, os compostos nesta invenção podem ser preparados pelos métodos aqui descritos, em que os substituintes são como definidos para a fórmula (I), acima, exceto onde além disso mencionado. Os seguintes esquemas e exemplos não limitantes são apresentados para exemplificar ainda mais a invenção. As pessoas habilitadas na técnica reconhecerão que as reações químicas aqui descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar vários outros compostos aqui divulgados, e métodos alternativos para preparar os compostos desta invenção são julgados estar dentro do escopo desta invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada com êxito pelas modificações evidentes para aqueles habilitados na técnica, por exemplo, protegendo-se apropriadamente grupos interferentes, pela utilização de outros reagentes adequados conhecidos na técnica outra que não aquelas descritas, e/ou fazendo-se modificações de rotina das condições de reação. Alternativamente, outras reações aqui divulgadas ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar outros compostos aqui divulgados.

[00164] Nos exemplos descritos abaixo, a menos que de outro modo indicado todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius. Os reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais tais como Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company e Alfa Chemical Company, Shanghai Medpep. Co Ltd, Aladdin-Shanghai Jinchun Reagents, Ltd, e foram usados sem outra purificação a menos que de outro modo indicado. Os solventes comuns foram adquiridos de fornecedores comerciais tais como Shantou Xilong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tainjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd., e Qingdao°Cean Chemical Factory.

[00165] THF anidro, dioxano, tolueno, e éter foram obtidos refluxando-se o solvente com sódio. CH2Cl2 e CHCl3 anidros foram obtidos refluxando-se o solvente com CaH2. EtOAc, PE, hexanos, DMA e DMF foram tratados com Na2SO4 anidro antes do uso.

[00166] As reações apresentadas abaixo foram feitas no geral sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (a menos que de outro modo estabelecido) em solventes anidros, e os frascos de reação foram tipicamente adaptados com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes por intermédio de seringa. A vidraria foi secada em estufa e/ou secada por calor. A cromatografia em coluna foi conduzida usando uma coluna de gel de sílica. O gel de sílica (300 a 400 malhas) foi adquirido da Qingdao°Cean Chemical Factory. Os espectros de RMN1H foram registrados com um espectrômetro Bruker de 400 MHz ou um espectrômetro Bruker de 600 MHz na temperatura ambiente. Os espectros de RMN1H

[00167] foram obtidos como soluções de CDCl3, DMSO-d6, CD3OD ou acetona-d6 (relatadas em ppm), usando TMS (0 ppm) ou clorofórmio (7,26 ppm) como o padrão de referência. Quando as multiplicidades de pico são relatadas, as seguintes abreviações são usadas: s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), m (multipleto), br (ampliado), dd (dubleto de dubletos), dt (dubleto de tripletos). As constantes de ligação, quando dadas, são relatadas em Hertz (Hz).

[00168] Os dados espectrais de massa (MS) de baixa resolução foram no geral determinados em um Agilent 6120 Quadripolar HPLC-MS (Zorbax SB-C18, 2,1 x 30 mm, 3,5 mícrons, 6 minutos de condução, 0,6 ml/min de taxa de fluxo, 5 % a 95 % (0,1 % de ácido fórmico em CH3CN) em (0,1 % de ácido fórmico em H2O)) com detecção UV a 210 nm/254 nm e modo de ionização de eletropulverização (ESI).

[00169] As purezas dos compostos foram avaliadas pela Agilent 1260 Pre-HPLC ou Bomba Calesep 250 Pré-HPLC (Coluna NOVASEP 50/80 mm DAC) com detecção UV a 210 nm/254 nm.

[00170] As seguintes abreviações são usadas por todo o relatório descritivo: ATP trifosfato de adenosina AcOH, HOAc, CH3COOH ácido acético AIBN azodiisobutironitrila BBr3 tribrometo de boro Bu4NF fluoreto de tetrabutilamônio BINAP 2,2’-bis(difenilfosfino)-l,1’-binaftila BOC, Boc butiloxicarbonila BSA albumina sérica bovina n-BuOH álcool butílico n-BuLi n-butillítio CDCl3 clorofórmio deuterado CCl4 tetracloreto de carbono CHCl3 clorofórmio CH2Cl2, DCM cloreto de metileno CH3SO2Cl, MsCl cloreto de 4-tolueno sulfonila Cs2CO3 Carbonato de césio CH3CN, MeCN acetonitrila CH3SO2Cl, MsCl cloreto de metanossulfonila Cs2CO3 carbonato de césio CuI iodeto cuproso DCC N,N’-Diciclohexilcarbodie DAST trifluoreto de dietilaminoenxofre DBU 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DEAD azodicarboxilato de dimetila DIAD azodicarboxilato de diisopropila DIBAL hidreto de diisobutilalumínio DIEA, DIPEA, i-Pr2NEt diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DME dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila DPPA difenilfosforil azida EDCI cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EtOAc, EA acetato de etila EtOH etanol Et2O éter dietílico Et3N, TEA trietilamina FBS soro bovino fetal g grama h hora HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio HBr ácido bromídrico HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’- tetrametilurônio H2O2 peróxido de hidrogênio HOAc,AcOH ácido acético HOBt hidrato de 1-hidróxi-benzotriazol i-Pr2NH diisopropilamina K2CO3 carbonato de potássio KOAc, CH3COOK Acetato de Potássio LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio LDA diisopropilamida de lítio MCPBA ácido meta-cloroperbenzóico MeI iodeto de metila MeOH, CH3OH metanol 2-MetF 2-metil tetraidrofurano MgSO4 sulfato de magnésio MsCl cloreto de metanossulfonila mL, ml mililitro N2 nitrogênio NaBH4 boroidreto de sódio NaBH3CN cianoboroidreto de sódio NaClO2 clorito de sódio NaH hidreto de sódio Na2CO3 carbonato de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio NaH2PO4 bifosfato de sódio NaO(t-Bu) terc-butóxido de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NBS N-Bromossuccinimida NIS N-Iodossuccinimida NH3 amônia NH4Cl cloreto de amônio NMP N-metilpirrolidínio PBS solução salina tamponada com fosfato P(t-Bu)3 tri(terc-butil)fosfina Pd/C paládio em carbono Pd2(dba)3 bis(dibenzilidenoacetona) paládio Pd(dppf)Cl2 dicloreto de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio Pd(dppf)ClyCH2Cl2 aduto de dicloro[1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio(II) diclorometano Pd(PPh3)4 paládio tetracis trifenilfosfina Pd(PPh3)2Cl2 Cloreto de Bis(trifenilfosfina)paládio(II) PE éter de petróleo (60 a 90°C) POCl3 oxicloreto de fósforo PCl5 cloreto de fósforo (V) PyBop hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio Pre-HPLC cromatografia líquida de alto desempenho preparativa RT, rt, r.t. temperatura ambiente Rt tempo de retenção TBAB brometo de tetrabutilamônio TBAF fluoreto de tetrabutil amônio TBAHSO4 hidrogeno sulfato de tetrabutilamônio TBTU tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’- tetrametilurônio TFA ácido trifluoroacético TEAC carbonato de bis(tetra-etilamônio) THF tetraidrofurano μl microlitro X-Phos sal de p-Toluidina de 5-Bromo-4-cloro-3-indolilfosfato

[00171] Os procedimentos sintéticos representativos para a preparação de compostos da divulgação são esboçados abaixo nos seguintes esquemas. A menos que de outro modo indicado, R1, W1, W2, Y e Z carregam as definições apresentadas acima em conexão com a fórmula (I). Rh é Cl, Br, ou I. Esquema 1

[00172] Alguns compostos com estruturas como definidas na Fórmula (I) podem ser preparados por um método geral como ilustrado no Esquema 1. O derivado de nitropiridina (1) é convertido para aminopiridina (2) sob condição redutora tal como hidrogenação na presença de catalisador de Pd/C ou pó de Fe em condições ácidas aquosas. Aminopiridina (2) é depois ligada com cloreto de sulfonila (3) para dar sulfonamida (4) na presença de uma base tal como Na2CO3, Et3N, ou piridina em um solvente aprótico (por exemplo, CH2Cl2, CHCl3, etc.), ou em piridina com uma quantidade catalítica de DMAP, ou sob a condição de Schotten-Baumann. A ligação subsequente da sulfonamida (4) com bis(pinacolato)diboro (5) na presença de um catalisador de Pd apropriado leva ao éster borônico (6).

[00173] A síntese de núcleo heteroaromático (12) tendo um grupo bromo é mostrada no Esquema 1. Bromoarila (7) é primeiro condensado com acetal (8) para fornecer heteroaromático bicíclico (9) em um solvente alcoólico tal como MeOH ou EtOH. A iodação subsequente de (9) com N- iodossuccinimida na temperatura ambiente produz o composto de iodo (10). O composto (10) é depois ligado com acetileno, cianeto ou azida Z (11) para dar o composto heteroaromático (12) sob condições básicas ou na presença de um catalisador de Pd. Os inibidores da cinase desejados tendo a fórmula (14) são obtidos pela ligação de composto heteroaromático de bromo (12) com éster borônico (6) na presença de um catalisador de Pd apropriado. Esquema 2

[00174] Alternativamente, os compostos aqui divulgados podem ser preparados pelo método como descrito no Esquema 2. O composto de bromo (9) é primeiro ligado com sulfonamida (6) para dar o composto de biarila (15) usando um complexo de Pd apropriado como catalisador. O composto de biarila (15) é depois tratado com um agente de halogenação (tal como NIS) para produzir o composto (16). A ligação do composto (16) com composto (11) (isto é, derivados de acetileno, cianeto ou azida) sob condições básicas ou na presença de um catalisador de Pd produz os inibidores da cinase desejados (14). Esquema 3

[00175] O Esquema 3 mostra um outro método para preparar os inibidores da cinase aqui divulgados. Assim, arila substituído (7) tendo um grupo bromo pode reagir com 1,1-dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina (17) em uma temperatura elevada para fornecer o intermediário de enamina (18), que é ciclizado ainda com haletos de alquila (19) levando à nitrila (20). A ligação da nitrila (20) com éster borônico (6) na presença de um catalisador de Pd apropriado fornece os inibidores de cinase desejados (21). Esquema 4

[00176] Os compostos aqui divulgados também podem ser preparados usando a via sintética como mostrada no Esquema 4. Assim, arila substituído com bromo (7) é primeiro ciclizado com 2-cloroacetaldeído (22) em uma temperatura elevada para dar o composto (9). A ligação do composto (9) com éster borônico (6) na presença de um catalisador de Pd apropriado fornece o composto (23). A iodação do composto (23) com N-iodossuccinimida produz o composto (24). A ligação do composto (24) com o composto (11) (isto é, derivados de acetileno, cianeto ou azida) sob condições básicas ou na presença de um catalisador de Pd produz os inibidores de cinase desejados (14). Esquema 5

[00177] Alguns compostos com estruturas como definidas na Fórmula (I) também podem ser preparados por um método geral como ilustrado no Esquema 5 acima. O composto (25) é primeiro tratado com hidrato de hidrazina (26) em uma temperatura elevada para fornecer o composto (27), que é subsequentemente ciclizado com dietoximetoxietano (28) levando ao bicíclico heteroaromático (29). A ligação do composto (29) com o éster borônico (6) na presença de um catalisador de Pd apropriado dá o composto (30). A bromação do composto (30) com N-bromossuccinimida produz o composto (31). A ligação do composto (31) com o composto (11) (isto é, derivados de acetileno, cianeto ou azida) sob condições básicas ou na presença de um catalisador de Pd produz os inibidores da cinase desejados (32). EXEMPLOS Exemplo 1 N-(5-(3-etinilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)-4-fluorobenzenossulfonamida

Etapa 1) 6-bromoimidazo[1,2-b]piridazina

[00178] A uma solução de 6-bromopiridazin-3-amina (3,48 g, 20 mmoles) em EtOH/H2O (5/1, 180 ml) foi adicionado 2-bromo-1,1- dietoxietano (11,8 g, 60 mmoles), seguido pelo ácido p-toluenossulfônico (20,6 mg, 0,12 mmol). A mistura foi agitada a 80°C por 16 horas e depois concentrada a vácuo. O sólido resultante foi lavado com H2O (4 ml), coletado pela filtração, e secado em uma estufa a vácuo durante a noite a 40°C para dar o composto do título como um sólido cinza (3,9 g, 100 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 198,1 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,71 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,6Hz, 1H). Etapa 2) 6-bromo-3-iodoimidazo[1,2-b]piridazina

[00179] A uma solução de 6-bromoimidazo[1,2-b]piridazina (1,98 g, 10,0 mmol) em metanol (50 ml) a -10°C foi adicionado N-iodossuccinimida (2,47 g, 11,0 mmoles) em porções. A mistura foi agitada a -10°C por 30 minutos e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi continuada a agitar na temperatura ambiente por 18 horas, e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 100 ml de DCM e lavado com 50 ml de solução aquosa de Na2CO3. A fase orgânica foi concentrada a vácuo para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (2,0 g, 61 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 323,9 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9,4 Hz, 1H). Etapa 3) 6-bromo-3-((trimetilsilil)etinil)imidazo[ 1,2-b]piridazina

[00180] A uma suspensão de 6-bromo-3-iodoimidazo[1,2-b]piridazina (1,30 g, 4,0 mmol), etiniltrimetilsilano (0,39 g, 4,0 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,28 g, 0,4 mmol) e CuI (0,076 g, 0,4 mmol) em 1,4-dioxano (60 ml) foi adicionado DIPEA (2,6 g, 20,0 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90°C sob atmosfera de N2 por 6 horas e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (385 mg, 33 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 294,0 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 0,32 (s, 9H). Etapa 4) 4-fluoro-N-(2-metóxi-5-(3-((trimetilsilil)etinil)imidazo[1,2-b]- piridazin-6-il)piridine-3-il)benzenossulfonamida

[00181] A uma suspensão de 4-fluoro-N-(2-metóxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)benzenossulfonamida (472,9 mg, 1,17 mmol), 6-bromo-3-((trimetilsilil)etinil)imidazo[1,2-b]piridazina (309,0 mg, 1,1 mmol) e Pd(dppf)Cl2^ CH2Cl2 (85,7 mg, 0,11 mmol) em 1,4- dioxano (30 ml) foi adicionada uma solução de Na2CO3 (556,5 mg, 5,25 mmoles) em água (6 ml). A mistura foi agitada a 90°C sob atmosfera de N2 por 1 hora, depois resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) para dar o composto do título como pó branco (260 mg, 50 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 496,0 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 8,9 Hz, 5,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 0,33 (s, 9H). Etapa 5) N-(5-(3-etinilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)-4- fluorobenzenossulfonamida

[00182] A uma solução de 4-fluoro-N-(2-metóxi-5-(3-((trimetilsilil)- etinil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piridino-3-il)benzenossulfonamida (180,0 mg, 0,36 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado 0,73 ml de TBAF (0,73 mmol, 1,0 M em THF). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica cintilante (PE/EtOAc (v/v) = 1/3) para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (74,5 mg, 48 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 424,1 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,68 (d, J = 2,2Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,2Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,9Hz, 5,2 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 8,8Hz, 2H), 5,11 (s, 1H), 3,77 (s, 3H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): δ 149,2, 142,0, 138,9, 138,5, 136,4, 130,0, 129,9, 129,1, 126,4, 124,4, 121,2, 117,1, 116,5, 116,3, 111,8, 90,1, 70,1, 53,9. Exemplo 2 4-fluoro-N-(5-(3-(3-hidróxiprop-1-in-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin- 6-il)-2-metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida

Etapa 1) 3-(6-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)prop-2-in-1-ol

[00183] A uma suspensão de 6-bromo-3-iodoimidazo[1,2-b]piridazina (1,48 g, 4,6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (322 mg, 0,46 mmol), CuI (87 mg, 0,46 mmol) e trietilamina (2,33 g, 23 mmoles) em DMF (65 ml) foi adicionado prop-2-in-1-ol (235 mg, 4,2 mmoles). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob atmosfera de N2 por 4 horas e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com salmoura (150 ml) e extraído com EtOAc (60 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 anidro, e depois concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (580 mg, 50 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 252,1 [M+H]+. Etapa 2) 4-fluoro-N-(5-(3-(3-hidróxiprop-1-in-1-il)imidazo[1,2-b ]piridazin-6- il)-2- metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida

[00184] A uma suspensão de 3-(6-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-3- il)prop-2-in-1-ol (500 mg, 2 mmoles), 4-fluoro-N-(2-metóxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)benzenossulfonamida (900 mg, 2,2 mmol) e Pd(dppf)Clr CHCfe (164 mg, 0,2 mmol) em DME (40 ml) foi adicionada uma solução de Na2CO3 (530 mg, 5 mmoles) em H2O (4 ml). A mistura foi agitada a 70°C sob atmosfera de N2 por 4 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente, extinta com água (50 ml), e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 ml x 3), secadas em Na2SO4 anidro, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EtOAc (v/v) = 30/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (110 mg, 12 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 454,0 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,74 (s, 3H), 4,49 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,55 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,87-7,92 (m, 3H), 8,09 (s,1H), 8,27 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,19 (s, 1H). Exemplo 3 4-fluoro-N-(5-(3-(3-hidroxibut-1-in-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin- 6-il)-2-metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida

Etapa 1) 4-(6-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)but-3-in-2-ol

[00185] A uma suspensão de 6-bromo-3-iodoimidazo[1,2-b]piridazina (520 mg, 1,6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (112 mg, 0,16 mmol), CuI (30 mg, 0,16 mmol) e DIPEA (1,04 g, 4,0 mmoles) em DMF (24 ml) foi adicionado but-3- in-2-ol (112 mg, 1,6 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente sob atmosfera de N2 por 2 horas e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica cintilante (PE/DCM (v/v) = 1/50) para dar o composto do título como um sólido amarelo (210 mg, 50 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 266,0 [M+H]+. Etapa 2) 4-fluoro-N-(5-(3-(3-hidroxibut-1-in-1-il)imidazo[1,2-b]piridazm-6- il)-2-metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida

[00186] A uma suspensão de 4-fluoro-N-(2-metóxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)benzenossulfonamida (354 mg, 0,87 mmol), 4-(6-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)but-3-in-2-ol (210 mg, 0,79 mmol) e Pd(dppf)Clr CHCfe (58 mg, 0,08 mmol) em DMF (21 ml) foi adicionada uma solução de Na2CO3 (210 mg, 1,97 mmol) em água (4 ml). A mistura foi agitada a 70°C sob atmosfera de N2 por 4 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente, extinta com H2O (100 ml), e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (v/v) = 100/1) para dar o composto do título como um sólido marrom claro (149 mg, 40 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 468,0 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,17 (s, 1H), 8,70-8,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,40-8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28-8,26 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,93-7,86 (m, 3H), 7,43-7,39 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,67-5,66 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,79-4,76 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,51-1,50 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 4 4-fluoro-N-(5-(3-(3-hidróxi-3-metilbut-1-in-1-il)imidazo[1,2-b]- piridazin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida

Etapa 1) 4-(6-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-metilbut-3-in-2-ol

[00187] A uma suspensão de 6-bromo-3-iodoimidazo[1,2-b]piridazina (1,0 g, 3,0 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (0,2 g, 0,3 mmol), CuI (0,1 g, 0,6 mmol) e trietilamina (1 ml, 6 mmoles) em DMF (15 ml) foi adicionado 2-metilbut-3- in-2-ol (0,25 g, 3 mmoles). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob atmosfera de N2 por 5 horas, depois extinta com H2O (40 ml), e extraída com EtOAc (30 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas em Na2SO4 anidro, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,5 g, 58 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 280,0 [M+H]+. Etapa 2) 4-fluoro-N-(5-(3-(3-hidróxi-3-metilbut-1-in-1-il)imidazo[1,2-b]- piridazin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida

[00188] A uma suspensão de 4-(6-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)- 2- metilbut-3-in-2-ol (0,36 g, 1,3 mmol), 4-fluoro-N-(2-metóxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)benzenossulfonamida (0,52 g, 1,3 mmol) e Pd(dppf)Ck CH2CI2 (0,1 g, 0,13 mmol) em DME (20 ml) foi adicionada uma solução de Na2CO3 (0,28 g, 2,6 mmoles) em H2O (1,4 ml). A mistura foi agitada a 100°C sob atmosfera de N2 durante a noite e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,4 g, 64 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 482,0 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,15 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,87-7,84 (m, 2H), 7,43-7,39 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,58 (s, 6H). Exemplo 5 4-fluoro-N-(2-metóxi-5-(3-(prop-1-in-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-6-il)piridin-3- il)benzenossulfonamida

Etapa 1) 6-bromo-3-(prop-1-in-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina

[00189] A uma suspensão de 6-bromo-3-iodoimidazo[1,2-b]piridazina (747 mg, 2,31 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (161,5 mg, 0,23 mmol), CuI (44 mg, 0,23 mmol) e DIPEA (1,49 g, 11,55 mmoles) em DMF (35 ml) foi adicionado Propina (cerca de 3 % em Heptano) (20 ml, 4,44 mmoles). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob atmosfera de N2 por 2 horas, depois extinta com H2O (100 ml), e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica cintilante (DCM puro) para dar o composto do título como um sólido amarelo (400 mg, 73,6 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 236,0 [M+H]+. Etapa 2) 4-fluoro-N-(2-metóxi-5-(3-(prop-1-in-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin- 6-il)piridin-3-il)benzenossulfonamida

[00190] A uma suspensão de 6-bromo-3-(prop-1-in-1-il)imidazo[1,2- b]-piridazina (400 mg, 1,70 mmol) em DMF (30 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2-CH2Q2 (125 mg, 0,17 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob atmosfera de N2 por 0,5 hora. Uma solução de 4- fluoro-N-(2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)- benzenossulfonamida (760 mg, 1,86 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado à mistura de reação, seguido pela adição de uma solução de Na2CO3 (450 mg, 4,25 mmol) em H2O (11 ml). A mistura resultante foi agitada a 70°C sob atmosfera de N2 por 4 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente, extinta com H2O (100 ml), e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (v/v) = 200/1) para dar o produto bruto como um sólido marrom. O sólido foi lavado com H2O (10 ml), seguido por EtOH (5 ml) para dar o composto do título como um sólido marrom claro (262 mg, 35,3 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 438,1 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,18 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89-7,86 (m, 3H), 7,41 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). Exemplo 6 N-(5-(3-cianoimidazo[1,2-b1piridazin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)- 4- fluorobenzenossulfonamida

Etapa 1) N’-(6-bromopiridazin-3-il)-N,N-dimetilformimidamida

[00191] Uma mistura de 6-bromopiridazin-3-amina (1,74 g, 10 mmoles) e 1,1-dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina (1,3 g, 11 mmoles) foi agitada a 100°C por 3 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e solidificou no repouso. O sólido foi filtrado e secado a vácuo para dar o composto do título como um sólido cinza (1,85 g, 100 %). Etapa 2) 6-bromoimidazo[1,2-b]piridazino-3-carbonitrila

[00192] A uma solução de N’-(6-bromopiridazin-3-il)-N,N-dimetil- formimidamida (1,23 g, 5,41 mmol) em acetonitrila (15 ml) foi adicionada bromoacetonitrila (1,13 ml, 16,25 mmoles). A mistura foi agitada a 80°C durante a noite e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de acetonitrila (15 ml) e DIPEA (6,0 ml, 35,60 mmoles). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica cintilante (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,9 g, 75 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 222,0 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, CDCl3): δ8,22 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H). Etapa 3) N-(5-(3-cianoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)-4- fluorobenzenossulfonamida

[00193] A uma mistura de 4-fluoro-N-(2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)benzenossulfonamida (612 mg, 1,5 mmol), 6-bromoimidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrila (222 mg, 1,0 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (81,6 mg, 0,1 mmol) e Na2CO3 (424 mg, 4,0 mmoles) foram adicionados 1,4-dioxano (25 ml) e água (5 ml). A mistura foi agitada a 90°C sob atmosfera de N2 por 5 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (400 mg, 94 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 425,0 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,80 (s, 3H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,89-7,97 (m, 2 H), 8,16 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 9. 6 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,72(d, J = 2,2 Hz, 1H). Exemplo 7 N-(2-cloro-5-(3-etinilimidazo[ 1,2-b]piridazin-6-il)piridin-3-il)-4- fluorobenzenossulfonamida

Etapa 1) N-(2-cloro-5-(3-((trimetilsilil)etinil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)- piridin-3- il)-4-fluorobenzenossulfonamida

[00194] A uma mistura do ácido (6-cloro-5-(4-fluorofenilsulfonamido)- piridin-3-il)borônico (521,0 mg, 1,58 mmol), 6-bromo-3-((trimetilsilil)etinil)- imidazo[1,2-b]piridazina (370,0 mg, 1,26 mmol), Pd(dppf)Cl2^CH2Cl2 (71 mg, 0,087 mmol) e Na2CO3 (433 mg, 4,1 mmoles) em 1,4-dioxano (20 ml) foi adicionado água (4 ml). A mistura foi agitada a 90°C sob atmosfera de N2 por 1 hora, depois resfriada até a temperatura ambiente, e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) para dar o composto do título como pó branco (110 mg, 11,5 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 500,0 [M+H]+. Etapa 2) N-(2-cloro-5-(3-etinilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piridin-3-il)-4- fluorobenzenossulfonamida

[00195] A uma solução de N-(2-cloro-5-(3-((trimetilsilil)etinil) imidazo-[1,2-b]piridazin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobenzenossulfonamida (250,0 mg, 0,5 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado 1 ml de TBAF (1 mmol, 1,0 M em THF). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma HPLC preparativa para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (80 mg, 37,6 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 428,0 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,11 (s, 1H), 7,42-7,48 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,87-7,91 (m, 2H), 8,00-8,03 (d, J =9,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,35-8,42 (m, 2H), 8,95 (s, 1H), 10,65 (s, 1H). Exemplo 8 N-(5-(3-etinilimidazo[ 1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)- 2,4- difluorobenzenossulfonamida

Etapa 1) 2,4-difluoro-N-(2-metóxi-5-(3-((trimetilsilil)etinil)imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)piridin-3-il)benzenossulfonamida

[00196] A uma mistura de 2,4-difluoro-N-(2-metóxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)benzenossulfonamida (349,0 mg, 0,82 mmol), 6-bromo-3-((trimetilsilil)etinil)imidazo[1,2-b]piridazina (200,0 mg, 0,64 mmol), Pd(dppf)ClrCH2CI2 (55,6 mg, 0,064 mmol) e Na2CO3 (338,8 mg, 3,196 mmoles) em 1,4-dioxano (18 ml) foi adicionada água (3 ml). A mistura foi agitada a 90°C sob atmosfera de N2 por 1 hora, depois resfriada até a temperatura ambiente, e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) para dar o composto do título como um sólido branco (160 mg, 46 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 514,0 [M+H]+. Etapa 2) N-(5-(3-etinilimidazo[ 1,2-b]piridazm-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)-2,4- difluorobenzenossulfonamida

[00197] A uma solução de 2,4-difluoro-N-(2-metóxi-5-(3- ((trimetilsilil)-etinil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)piridin-3- il)benzenossulfonamida (230,0 mg, 0,45 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado 0,9 ml de TBAF (0,9 mmol, 1,0 M em THF). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica cintilante (PE/EtOAc (v/v) = 1/3) para dar o composto do título como um sólido branco (100 mg, 51 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 442,1 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,73 (s, 3H), 5,05 (s, 1H), 7,20-7,24 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56-7,60 (t, J = 8. 6 Hz, 1H), 7,78-7,84 (q, J =8,3 Hz, 1H), 7,947,96 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,28-8,30 (m, 2H), 8,73-8,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H). Exemplo 9 2,4-difluoro-N-(5-(3-(3-hidróxiprop-1-in-1-il)imidazo[1,2-b]- piridazin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida

[00198] A uma suspensão de 3-(6-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-3- il)prop-2-in-1-ol (1,69 g, 6,72 mmol) e Pd(PPh3^Ck CH2CI2 (549 mg, 0,672 mmol) em DME (70 ml) foi adicionada uma solução de Na2CO3 (1,78 g, 16,8 mmol) em água (20 ml), seguida pela adição de uma solução de 2,4-difluoro- N-(2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)- benzenossulfonamida (3,15 g, 7,39 mmoles) em DME (100 ml). A mistura resultante foi agitada a 75°C sob atmosfera de N2 por 4 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente, extinta com água (300 ml), e extraída com EtOAc (200 ml x 4). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica cintilante (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,3 g, 42 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 472,0 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,43 (s, 1H), 8,74-8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,30-8,27 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,92-7,90 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,83-7,77 (m, 1H), 7,60-7,54 (m, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 5,53-5,51 (m, 1H), 4,50-4,48 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H). Exemplo 10 2,4-difluoro-N-(5-(3-(3-hidroxibut-1-in-1-il)imidazo[1,2-b]- piridazin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida

[00199] A uma suspensão de 4-(6-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-3- il)but-3-in-2-ol (400 mg, 1,50 mmol), Pd(dppf)Ck CH2Q2 (123 mg, 0,15 mmol) e 2,4-difluoro-N-(2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-piridino-3-il)benzenossulfonamida (705 mg, 1,65 mmol) em DME (41 ml) foi adicionada uma solução de Na2CO3 (398 mg, 3,76 mmoles) em água (6 ml). A mistura foi agitada a 75°C sob atmosfera de N2 por 3,5 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente, extinta com H2O (200 ml), e extraída com EtOAc (200 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (300 mg, 41 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 486,0 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,41 (s, 1H), 8,75-8,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,36-8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28-8,26 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93-7,91 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,82-7,68 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,237,18 (m, 1H), 5,65-5,64 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,80-4,74 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,50-1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 11 2,4-difluoro-N-(5-(3-(3-hidróxi-3-metilbut-1-m-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida

Etapa 1) 2,4-difluoro-N-(5-(imidazo[ 1,2-b]piridazm-6-il)-2-metoxipiridm-3- il)benzenossulfonamida

[00200] A uma mistura de 2,4-difluoro-N-(2-metóxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)benzenossulfonamida (2,13 g, 5,0 mmoles), 6-bromoimidazo[1,2-b]piridazina (1 g, 0,79 mmol), Pd(dppf)Ck CH2CI2 (408 mg, 0,5 mmol) e Na2CO3 (1,32 g, 12,5 mmoles) foram adicionados DME (120 ml) e água (30 ml). A mistura foi agitada a 70°C sob atmosfera de N2 por 4 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente, extinta com H2O (500 ml), e depois extraída com EtOAc (500 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (v/v) = 200/3) para dar o composto do título como um sólido marrom claro (1,28 g, 61,4 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 418,0 [M+H]+. Etapa 2) N-(5-(3-bromoimidazo[ 1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)- 2,4-difluorobenzenossulfonamida

[00201] A uma solução de 2,4-difluoro-N-(5-(imidazo[1,2-b]piridazin- 6-il)-2-metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida (1,28 g, 3,07 mmoles) em DMF (30 ml) foi adicionado NBS (545,8 mg, 3,07 mmoles) em porções. A reação foi agitada a -20°C por 12 horas e depois extinta com H2O (100 ml). A mistura foi continuada a agitar durante a noite e depois filtrada. O sólido foi coletado e purificado por uma HPLC preparativa para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (320 mg, 21 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 496,1 [M+H]+. Etapa 3) 2,4-difluoro-N-(5-(3-(3-hidróxi-3-metilbut-1-m-1-il)imidazo[1,2-b]- piridazin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida

[00202] A uma suspensão de N-(5-(3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6- il)-2-metoxipiridin-3-il)-2,4-difluorobenzenossulfonamida (100 mg, 0,21 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (15 mg, 0,02 mmol), CuI (4 mg, 0,02 mmol) e DIPEA (67 mg, 0,52 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado 2-metilbut-3-in-2-ol (53 mg, 0,63 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob atmosfera de N2 por 6 horas e depois concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma HPLC preparativa para dar o composto do título como um sólido amarelo (36 mg, 35 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 500,5 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,59-8,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,46-8,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00-7,94 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 6,96-6,90 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,18(s, 1H), 2,97 (s, 1H), 1,57 (s, 6H). Exemplo 12 4-fluoro-N-(5-(3-(3-hidróxi-3-metilbut-1-in-1-il)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]piridazin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida

Etapa 1) 6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ol

[00203] Uma mistura de 3,6-dicloropiridazina (4,5 g, 30,4 mmoles), cloridreto de hidrazinocarboxamida (6,7 g, 60,8 mmoles) e três gotas de HCl conc. em EtOH (30 ml) foi selada em um frasco de microondas e aquecida em um microondas a 120°C por 1 hora. A mistura foi depois resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com H2O (15 ml) e Et2O (20 ml), depois filtrado, e a torta do filtro foi secada a vácuo para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,8 g, 32 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 171,0 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,8 Hz, 1H). Etapa 2) 3,6-dicloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina

[00204] Uma mistura de 6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-ol (1,8 g, 10,6 mmoles) e PCl5 (0,4 g, 2 mmoles) em POCl3 (20 ml) foi agitada a 120°C por 12 horas e concentrada a vácuo. O resíduo foi extinta com água gelada (50 ml) a 0°C. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas em Na2SO4 anidro, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (0,5 g, 20 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 189,0 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,08 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 9,7 Hz, 1H). Etapa 3) N-(5-(3-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-2-metoxipiridin-3- il)-4- fluorobenzenossulfonamida

[00205] A uma suspensão de 3,6-dicloro-[1,2,4]triazolo[4,3- b]piridazina (0,5 g, 1,8 mmol), 4-fluoro-N-(2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)benzenossulfonamida (0,8 g, 2,2 mmoles) e Pd(dppf)Ck CH2CI2 (0,15 g, 0,18 mmol) em DME (20 ml) foi adicionada uma solução de Cs2CO3 (1,2 g, 3,6 mmol) em H2O (2 ml). A mistura resultante foi agitada a 70°C sob atmosfera de N2 por 12 horas e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (0,5 g, 64 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 435,0 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,20 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,90-7,87 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 3,79 (s, 3H). Etapa 4) 4-fluoro-N-(5-(3-(3-hidróxi-3-metilbut-1-in-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida

[00206] Uma mistura de N-(5-(3-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin- 6-il)-2- metoxipiridin-3-il)-4-fluorobenzenossulfonamida (0,4 g, 0,96 mmol), 2-metilbut-3-in-2-ol (0,16 g, 0,2 mmol), Pd2(dba)3 (0,04 g, 0,04 mmol), CuI (0,04 g, 0,16 mmol), i-Pr2NH (0,29 g, 2,88 mmoles) e X-Phos (0,09 g, 0,16 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada a 100°C sob atmosfera N2 por 36 horas. A mistura foi depois concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM/MeOH = 50/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,3 g, 68 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 483,0 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,20 (s, 1H), 8,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,87-7,84 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,60 (s, 6H). Exemplo 13 2,4-difluoro-N-(2-metóxi-5-(3-(prop-1-in-1-il)imidazo[1,2-b]- piridazin-6-il)piridin-3-il)benzenossulfonamida

Etapa 1) 6-cloro-3-(prop-1-in-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina

[00207] A uma suspensão de 6-cloro-3-iodoimidazo[1,2-b]piridazina (3 g, 10,7 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (750 mg, 1,07 mmol), CuI (200 mg, 1,07 mmol), e diisopropiletilamina (7,5 ml, 53,5 mmoles) em 107 ml de DMF foi adicionado Propine (cerca de 3 % em Heptano, 60 ml, 21,4 mmoles). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob atmosfera de N2 por 4 horas, depois H2O (300 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (300 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM puro) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (560 mg, 27 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 192,3 [M+H]+. Etapa 2) 2,4-difluoro-N-(2-metóxi-5-(3-(prop-1-in-1-il)imidazo[1,2-b]- piridazin-6-il)piridin-3-il)benzenossulfonamida

[00208] A uma suspensão de 6-cloro-3-(prop-1-in-1-il)imidazo[1,2-b]- piridazina (560 mg, 2,9 mmoles), 2,4-difluoro-N-(2-metóxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)benzenossulfonamida (1,5 g, 3,5 mmoles) e Pd(dppf)Cl2^ CH2Cl2 (237 mg, 0,29 mmol) em 1,4-dioxano/ H2O (30 ml/6 ml) foi adicionado Na2CO3 (774 mg, 7,3 mmoles). A mistura resultante foi purgada com N2 por três vezes e agitada a 90°C selada sob atmosfera de N2 por 5 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (v/v) = 100/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (700 mg, 53 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 455,9 [M+H]+; Pureza: 97,6 %; RMN1H (600 MHz, DMSO-d6): δ 10,46 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). Exemplo 14 N-(5-(3-cianoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il) ciclopropanossulfonamida

Etapa 1) 5-bromo-2-metóxi-3-nitropiridina

[00209] A um solvente resfriado de MeOH (50,0 ml) foi adicionado Na (2,90 g, 126,4 mmoles) às porções, depois a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada até que o Na fosse todo dissolvido, depois a solução foi adicionada a uma suspensão de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (10,0 g, 42,12 mmoles, Shanghai long sheng hua gong, China) em MeOH (100 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora, depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada ainda por 16 horas, depois concentrada para 80 ml e extinta com água (100 ml). O precipitado foi filtrado, lavado com água (50 ml x 2) e secado sob luz infravermelha para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (9,62 g, 98 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 233,0 [M+H]+. Etapa 2) 5-bromo-2-metoxipiridin-3-amina

[00210] A uma suspensão de 5-bromo-2-metóxi-3-nitropiridina (9,62 g, 41,3 mmoles) em etanol (100 ml) e água (10 ml) foi adicionado pó de Ferro (9,25 g, 165,2 mmoles, Tianjin guangfukeji) e NH4Cl (8,83 g, 165,2 mmoles). A mistura foi aquecida ao refluxo e agitada ainda por 15 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente, e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 250 ml de EtOAc e a solução resultante foi lavada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (100 ml), água (100 ml x 2) e salmoura (150 ml), secada em Na2SO4 anidro, e concentrada a vácuo para dar o composto do título como um sólido amarelo (8,16 g, 97 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 202,8 [M+H]+. Etapa 3) N-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida

[00211] A uma suspensão de 5-bromo-2-metoxipiridin-3-amina (200 mg, 0,99 mmol) em piridina (10 ml) foi adicionado cloreto de ciclopropano- sulfonila (346 mg, 2,46 mmoles) lentamente. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas, depois aquecida a 60°C e agitada por 5 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, depois acidificada ao pH = 2 com HCl 1 M (aq.), e a mistura resultante foi extraída com DCM (15 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 ml x 2) e salmoura (20 ml), secadas em Na2SO4 anidro, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EtOAc(v/v) = 5/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (191 mg, 63 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 306,9 [M+H]+; RMN1H (600 MHz, CDCl3): δ 7,96 (d, J = 2,22 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,22 Hz, 1H), 6,70 (brs, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,56-2,47 (m, 1H), 1,26-1,20 (m, 2H), 1,040,97 (m, 2H). Etapa 4) N-(2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3- il) ciclopropanossulfonamida

[00212] Uma solução de N-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il) ciclopropano-sulfonamida (50 mg, 0,163 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil- 2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (166 mg, 0,652 mmol, Beijing datianfengtuo) e KOAc (64 mg, 0,652 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi desgaseificado e carregado com N2 por 3 vezes, depois Pd(dppf)Cl2^ CH2Cl2 (27 mg, 0,0326 mmol, matthey) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80°C e agitada ainda por 2,5 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente, concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (20 ml). A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de CELITE®. O filtrado foi lavado com água (15 ml x 3) e salmoura (15 ml), secado em Na2SO4 anidro, e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EtOAc (v/v) = 5/2) para dar o composto do título como um sólido branco (50 mg, 86 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 355,1 [M+H]+; RMN1H (600 MHz, CDCl3): δ 8,30 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 6,64 (brs, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,60-2,40 (m, 1H), 1,33 (s, 12H), 1,22-1,15 (m, 2H), 0,99-0,93 (m, 2H). Etapa 5) N-(5-(3-cianoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il) ciclopropanossulfonamida

[00213] A uma solução de 6-bromoimidazo[1,2-b]piridazina-3- carbonitrila (50 mg, 0,23 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foram adicionados N-(2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)ciclo- propanossulfonamida (88 mg, 0,25 mmol), Na2CO3 (48 mg, 0,46 mmol), H2O (2 ml) e Pd(dppf)C'l2 CH2Cl2 (37 mg, 0,046 mmol). A mistura foi aquecida até 80°C e agitada ainda por 1 hora, depois resfriada até a temperatura ambiente, e concentrada a vácuo. O resíduo foi extraído com DCM (10 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 anidro, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica cintilante (DCM/MeOH (v/v) = 200/1) para dar o composto do título como um sólido rosa claro (60 mg, 72 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 371,0 [M+H]+; RMN1H (600 MHz, CDCl3): δ 8,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,85 (brs, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,63-2,57 (m, 1H), 1,36-1,25 (s, 2H), 1,14-1,09 (m, 2H). Exemplo 15 2,4-difluoro-N-(5-(3-(3-hidróxiprop-1-in-1-il)imidazo[1,2- um]piridin-6-il)-2- metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida

Etapa 1) 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina

[00214] A uma solução de 5-bromopiridin-2-amina (10,0 g, 57,7 mmoles) em EtOH/H2O (100 ml/20 ml) foi adicionado 2-cloroacetaldeído (10,5 g, 86,7 mmoles) lentamente. A mistura foi aquecida a 80°C e agitada ainda por 15 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. A solução saturada aquosa de NaHCO3 (200 ml) foi adicionada ao resíduo. A mistura resultante foi extraída com DCM (200 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para dar o composto do título como um sólido marrom (11,3 g, 100 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 197,1 [M+H]+. Etapa 2) 2,4-difluoro-N-(5-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il) benzenossulfonamida

[00215] Uma mistura de 2,4-difluoro-N-(2-metóxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)benzenossulfonamida (23,8 g, 55,2 mmoles), 6-bromoimidazo[1,2-b]piridazina (10,0 g, 50,8 mmol), Pd(dppf)CkCH2CI2 (4,15g, 5,1 mmol) e Na2CO3 (13,2 g, 127,5 mmol) em DME (250 ml) e água (50 ml) foi desgaseificada e carregada com N2 por 3 vezes. A mistura foi aquecida a 70°C e agitada por 6 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de CELITE®, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de sílica (EtOAc puro) para dar o composto do título como um sólido branco (15,1 g, 70,4 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 417,0 [M+H]+. Etapa 3) 2,4-difluoro-N-(5-(3-iodoimidazo[1,2-um]piridin-6-il)-2-metóxi- piridin-3 -il)benzenossulfonamida

[00216] A uma solução de 2,4-difluoro-N-(5-(imidazo[1,2-a]piridin-6- il)-2-metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida (12,7 g, 30,5 mmoles) em DMF (130 ml) foi adicionado NIS (17,2 g, 30,5 mmoles) lentamente. A mistura foi agitada a 45°C por 6 horas, depois H2O (150 ml) foi adicionada e agitada na temperatura ambiente por mais 1 hora. Filtrada e a torta do filtro foi lavada com EtOAc (20 ml) para dar o composto do título como um sólido branco (15,4 g, 90 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 543,0 [M+H]+. Etapa 4) 2,4-difluoro-N-(5-(3-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)imidazo[1,2-a]piridin- 6-il)-2-metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida

[00217] A uma suspensão de 2,4-difluoro-N-(5-(3-iodoimidazo[1,2- a]piridin-6-il)-2-metoxipiridino-3-il)benzenossulfonamida (15,0 g, 27,6 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (2,0 g, 2,9 mmoles), CuI (0,55 g, 2,8 mmoles) e Et3N (14,0 g, 137,5 mmoles) em 70 ml de DMF foi adicionado prop-2-in-1-ol (5,6 g, 99,6 mmoles). A mistura foi agitada a 50°C sob atmosfera de N2 por 6 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. H2O (100 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura resultante foi filtrada. A torta do filtro foi purificada por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) para dar o produto bruto, depois o produto bruto foi lavado com EtOAc/MeOH (20 ml/10 ml) para dar o composto do título como um sólido amarelo (6,7 g, 50,4 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 471,0[M+H]+; RMN1H (600 MHz, DMSO-d6): δ 10,36 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,83-7,71 (m, 1H), 7,87-7,50 (m, 3H), 7,687,50 (m, 1H), 7,22 (td, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 5,48 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H). Exemplo 16 2,4-difluoro-N-(5-(3-(3-hidroxibut-1-in-1-il)imidazo[1,2-a]- piridin-6-il)-2- metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida

[00218] A uma suspensão de 2,4-difluoro-N-(5-(3-iodoimidazo[1,2-a]- piridin-6-il)-2-metoxipiridino-3-il)benzenossulfonamida (1,5 g, 2,7 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (0,2 g, 0,3 mmol), CuI (0,06 g, 0,3 mmol) e Et3N (1,4 g, 13,5 mmoles) em 7 ml de DMF foi adicionado but-3-in-2-ol (0,7 g, 9,9 mmoles). A mistura foi agitada a 50°C sob atmosfera de N2 por 6 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,5 g, 40,1 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 485,1 [M+H]+; RMN1H (600 MHz, CDCl3): δ 8,39 (s, 1H), 8,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 13,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 14,4, 8,3 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,47 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,97 (dt, J = 15,8, 8,2 Hz, 2H), 4,93 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,49 (s, 1H), 1,65 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 17 2,4-difluoro-N-(5-(3-(3-hidróxi-3-metilbut-1-m-1-il)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida

[00219] A uma suspensão de 2,4-difluoro-N-(5-(3-iodoimidazo[1,2- a]piridin-6-il)-2- metoxipiridino-3-il)benzenossulfonamida (1,5 g, 2,7 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (0,2 g, 0,3 mmol), CuI (0,06 g, 0,3 mmol) e Et3N (1,4g, 13,5 mmoles) em 7 ml de DMF foi adicionado 2-metilbut-3-in-2-ol (0,8 g, 9,9 mmoles). A mistura foi agitada a 50°C sob atmosfera de N2 por 6 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,6 g, 40 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 499,1 [M+H]+; RMN1H (600 MHz, DMSO-d6): δ 10,38 (s, 1H), 8,52 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81-7,74 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 9,3, 1,8 Hz, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,22 (td, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 1,57 (s, 6H). Exemplo 18 2,4-difluoro-N-(2-metóxi-5-(3-(prop-1-in-1-il)imidazo[1,2-a]- piridin-6-il)piridin-3-il)benzenossulfonamida

[00220] A uma mistura de 2,4-difluoro-N-(5-(3-iodoimidazo[1,2-a]- piridin-6-il)-2-metoxipiridino-3-il)benzenossulfonamida (1,50 g, 2,76 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (0,189 g, 0,27 mmol) e CuI (52 mg, 0,27 mmol) em 20 ml de DMF foi adicionada diisopropiletilamina (1,78 g, 13,8 mmoles). A mistura foi desgaseificada e carregada com nitrogênio por três vezes, depois propine (0,44 g, 11,04 mmoles) foi adicionado por uma seringa. A mistura resultante foi agitada a 45°C sob atmosfera de N2 por 10 horas, e concentrada a vácuo. H2O (40 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, filtrada e a torta do filtro foi purificada por uma cromatografia em coluna de gel de sílica cintilante (DCM/MeOH (v/v) = 300/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (220 mg, 17,52 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 454,9 [M+H]+; RMN1H (600 MHz, DMSO-d6): δ 10,46 (s, 1H), 9,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 14,6, 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). Exemplo 19 N-(5-(3-cianoimidazo[ 1,2-a]piridin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)- 2,4- difluorobenzenossulfonamida

Etapa 1) N’-(5-cloropiridin-2-il)-N,N-dimetilformimidamida

[00221] Uma mistura de 5-cloropiridin-2-amina (1,29 g, 10 mmoles) e Dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina (1,31 g, 11 mmoles) foi agitada a 100°C por 3 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente, e um sólido amarelo foi formado na solução homogênea. Filtrada, e a torta do filtro foi secada a vácuo para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,85 g, 100 %), o produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS (ESI, íon pos.) m/z: 184,0 [M+H]+. Etapa 2) 6-cloroimidazo[1,2-a]piridino-3-carbonitrila

[00222] A uma solução de N’-(5-cloropiridin-2-il)-N,N-dimetil- formimidamida (1,83 g, 10 mmoles) em acetonitrila (30 ml) foi adicionado bromoacetonitrila (3,6 g, 30 mmoles). A reação foi agitada a 80°C durante a noite, depois resfriada até a temperatura ambiente, e diisopropiletilamina (12,0 ml, 70 mmoles) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica cintilante (DCM puro) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,9 g, 51 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 178,0 [M+H]+. Etapa 3) N-(5-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)-2,4- difluorobenzenossulfonamida

[00223] Uma mistura de 6-cloroimidazo[1,2-a]piridino-3-carbonitrila (900 g, 5,07 mmoles), 2,4-difluoro-N-(2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)benzenossulfonamida (3,24 g, 7,06 mmoles), Pd(dppf)Ck CH2Cl2 (416 mg, 0,51 mmol) e Na2CO3 (2,15 g, 20,28 mmoles) foi desgaseificado e carregado com N2 por 3 vezes, seguido pela adição de 1,4-dioxano (125 ml) e água (25 ml). A mistura foi desgaseificada e carregada com N2 por 3 vezes, depois aquecida a 90°C e agitada ainda por 6 horas. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EtOAc (v/v) =2/1) para dar o composto do título como um sólido marrom claro (280 mg, 12 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 442,1 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,39 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (q, J = 8,7 Hz, 3H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H). Exemplo 20 N-(5-(3-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2- metoxipiridm-3-il)ddopropanossulfonamida

Etapa 1) N-(5-(imidazo[1,2-a]piridm-6-il)-2-metoxipiridm-3-il)ddopropano- sulfonamida

[00224] A uma solução de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina (318 mg, 1,61 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml) foram adicionados N-(2-metóxi-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3- il)ciclopropanossulfonamida (600 mg, 1,69 mmol), KOAc (316 mg, 3,22 mmoles), H2O (3 ml) e Pd(dppf)Cl2^ CH2C12 (131 mg, 0,161 mmol). A reação foi aquecida a 85°C e agitada ainda por 5 horas sob atmosfera de N2, depois resfriada até a temperatura ambiente, e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (200 ml) e a mistura resultante foi filtrada através de um CELITE®. O filtrado foi lavado com H2O (100 ml) e salmoura (100 ml). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com DCM (50 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 anidro, e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica cintilante (DCM/MeOH (v/v) = 65/1) para dar o composto do título como um sólido amarelado (342 mg, 62 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 345,0 [M+H]+; RMN1H (600 MHz, DMSO-d6): δ 9,42 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 1,8, 9,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,82-2,74 (m, 1H), 1,00-0,89 (m, 4H). Etapa 2) N-(5-(3-iodoimidazo[ 1,2-a]piridin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)ciclo- propanossulfonamida

[00225] A uma solução de N-(5-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-metóxi- piridin-3-il)ciclopropanossulfonamida (292 mg, 0,85 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi adicionado NIS (210 mg, 0,933 mmol) a 0°C. A mistura foi aquecida a 84°C e agitada ainda por 1 hora, depois resfriada até a temperatura ambiente, e filtrada. A torta do filtro foi secada a vácuo para dar o produto bruto, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 ml). A mistura resultante foi lavada com Na2S2O3 (aq., 10 %, 10 ml), Na2CO3 (aq., 1 M, 10 ml), H2O (10 ml) e salmoura (10 ml), e extraída com DCM (10 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 anidro, e concentrados a vácuo. O resíduo junto com o produto bruto acima foram purificados por uma cromatografia em coluna de gel de sílica cintilante (DCM/MeOH (v/v) = 95/1) para dar o composto do título como um sólido branco (293 mg, 73 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 471,0 [M+H]+; RMN1H (600 MHz, DMSO-d6): δ 9,44 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,8, 9,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,88-2,72 (m, 1H), 0,98-0,92 (m, 4H). Etapa 3) N-(5-(3-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2- metoxipiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida

[00226] A uma suspensão de N-(5-(3-iodoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 2-metoxipiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida (85 mg, 0,18 mmol), CuI (20,6 mg, 0,108 mmol) e Pd(PPh3)4 (41,6 mg, 0,036 mmol) em DMF (3 ml) foram adicionados trietilamina (0,05 ml, 0,36 mmol) e prop-2-in-1-ol (0,03 ml, 0,54 mmol). A mistura foi desgaseificada e carregada com argônio por 3 vezes, depois agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas, diluída com EtOAc (10 ml), e filtrada através de um CELITE®. O filtrado foi lavado com solução aquosa de bicarbonato de sódio (20 ml) e H2O (20 ml). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com DCM (10 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 anidro, e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica cintilante (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (50 mg, 69 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 399,0 [M+H]+; RMN1H (600 MHz, DMSO-d6): δ 9,45 (s, 1H), 8,66 (brs, 1H), 8,40 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 7,80 (brs, 1H), 7,68 (brs, 1H), 5,46 (t, J = 6,06 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 4,86 Hz, 2H ), 3,99 (s, 3H), 2,83-2,74 (m, 1H), 0,97-0,91 (m, 4H). Exemplo 21 N-(5-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il) metanossulfonamida

Etapa 1) N-(5-bromo-2-metoxipiridm-3-il)metanossulfonamida

[00227] A uma suspensão de 5-bromo-2-metoxipiridin-3-amina (8,16 g, 40,2 mmoles) em DCM (100 ml) foi adicionado piridina (9,71 ml, 120,6 mmoles), seguido pela adição de uma solução de cloreto de metanossulfonila (7,78 ml, 100,5 mmoles) em DCM (20 ml) às gotas na temperatura ambiente. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas e extinta com solução HCl aquosa (1 M, 30 ml). A mistura resultante foi extraída com DCM (15 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml x 2) e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (50 ml), depois solução aquosa de NaOH (2 M, 50 ml) foi adicionado e a mistura agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. O metanol foi removido sob pressão reduzida e a fase aquosa foi extraída com DCM (30 ml x 4). A fase aquosa foi depois acidificada ao pH = 2 com solução aquosa de HCl (2 M). O precipitado resultante foi coletado pela filtração para dar o composto do título como um sólido branco (6,40 g, 57 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 280,8 [M+H]+. Etapa 2) N-(2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridino-3- il)metanossulfonamida

[00228] Uma suspensão de N-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)metano- sulfonamida (3,35 g, 11,9 mmoles) e 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’- bi(1,3,2-dioxaborolano) (4,24 g, 16,7 mmoles, Beijing datianfengtuo) em tolueno (100 ml) foi desgaseificada e carregada com N2 por 3 vezes, depois Pd(dba)3 (616 mg, 0,595 mmol, Matthey) e PPh3 (243 mg, 0,892 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 45°C e agitada por 45 minutos, depois KOAc (3,74 g, 23,8 mmoles) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida ao refluxo e agitada ainda por 3 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 ml), e filtrada através de um CELITE®. O filtrado foi lavado com água (70 ml x 3) e salmoura (100 ml), secado em Na2SO4 anidro, e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) para dar o composto do título como um sólido branco (2,90 g, 74 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 328,9 [M+H]+; RMN1H (600 MHz, CDCl3): δ 8,32 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,66 (brs, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 1,33 (s, 12H). Etapa 3) N-(5-(3-cianoimidazo[ 1,2-a]piridin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)- metanossulfonamida

[00229] Uma suspensão de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridino-3- carbonitrila (50 mg, 0,22 mmol) em 1,4-dioxano/água (5 ml/1 ml) foi desgaseificada e carregada com N2 três vezes, depois Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0,045 mmol), N-(2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-3-il)metano-sulfonamida (111 mg, 0,338 mmol) e Na2CO3 (48 mg, 0,450 mmol) foram adicionados à mistura sucessivamente. A mistura foi aquecida até o refluxo e agitada ainda por 65 minutos, depois resfriada até a temperatura ambiente, e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 ml) e água (20 ml). A mistura resultante foi separada, e a camada aquosa foi extraída com DCM (10 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (25 ml) e salmoura (25 ml), secadas em Na2SO4 anidro, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (v/v) = 100/1) para dar o composto do título como um sólido rosa claro (35 mg, 46 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 344,0 [M+H]+; RMN1H (600 MHz, CDCl3): δ 8,49 (s, 1H), 8,25 (brs, 1H), 8,17 (d, J = 2,28 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,28 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 1,59, 9,24 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,07 (s, 3H). Exemplo 22 2,4-difluoro-N-(5-(3-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-[1,2,4]triazolo- [4,3-a]piridin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida

Etapa 1) 5-bromo-2-hidrazinilpiridina

[00230] A uma solução de 2,5-dibromopiridina (10,50 g, 44 mmoles) em 210 ml de piridina foi adicionado hidrato de hidrazina (80 %, 8,85 g, 176,4 mmoles), e a mistura foi aquecida a 110°C e agitada ainda por 2 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente, e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com DCM (1500 ml). A mistura resultante foi lavada com solução aquosa de NaOH (1 M, 350 ml), secada em Na2SO4 anidro, e concentrada a vácuo para dar o composto do título como um sólido cinza (7,87 g, 94,8 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 188,0[M+H]+; RMN1H (600 MHz, DMSO-d6): δ 8,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H). Etapa 2) 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

[00231] A uma mistura de 5-bromo-2-hidrazinilpiridina (7,87 g, 42 mmoles) em 200 ml de dietoximetoxietano foi adicionado o ácido p- toluenossulfônico (0,30 g, 1,7 mmol), e a mistura foi aquecida até 110°C e agitada ainda por 20 horas, depois resfriada até a temperatura ambiente, e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (150 ml). A mistura resultante foi lavada com solução aquosa de NaHCO3 (saturada, 40 ml), e extraída com DCM (300 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 anidro, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica cintilante (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (6,60 g, 79,77 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 197,9 [M+H]+; RMN1H (600 MHz, CDCl3): δ 8,82 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9,7 Hz, 1H). Etapa 3) N-(5-([ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)-2,4- difluorobenzenossulfonamida

[00232] A uma mistura de 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (3,00 g, 15,2 mmoles) em 65 ml de 1,4-dioxano foi adicionado Pd(dppf)Cl2^ CH2Cl2 (1,24 g, 1,52 mmol) e uma solução de carbonato de sódio (4,00 g, 38 mmoles) em 13 ml de água, e a mistura foi desgaseificada e carregada com N2 por 3 vezes, depois agitada na temperatura ambiente por um tempo, seguido pela adição de 2,4-difluoro-N-(2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridin-3-il)benzenossulfonamida (7,78 g, 18,2 mmoles), a mistura foi desgaseificada e carregada com nitrogênio por 3 vezes, depois aquecida a 90°C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (v/v) = 30/1) para dar o composto do título como um sólido cinza (3,00 g, 47,33 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 418,1 [M+H]+; RMN1H (600 MHz, CDCl3): δ 10,36 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,76 (td, J = 8,5, 6,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,6, 1,7 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 1H), 7,24-7,15 (m, 1H), 3,64 (s, 3H). Etapa 4) N-(5-(3-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2-metoxipiridin-3- il)-2,4-difluorobenzenossulfonamida

[00233] A uma solução de N-(5-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2- metoxipiridin-3- il)-2,4-difluorobenzenossulfonamida (6,60 g, 15,83 mmoles) em CHCl3 (130 ml) foi adicionado N-bromossuccinimida (2,96 g, 16,62 mmoles) a -5°C lentamente e agitada por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) para dar o composto do título como um sólido branco (2,80 g, 37,32 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 495,8 [M+H]+. Etapa 5) 2,4-difluoro-N-(5-(3-(3-hidróxiprop-1-in-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida

[00234] A uma mistura de N-(5-(3-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 6-il)-2-metoxipiridin-3-il)-2,4-difluorobenzenossulfonamida (0,85 g, 1,79 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,126 g, 0,18 mmol) e CuI (34 mg, 0,18 mmol) em 8 ml de DMF foi adicionado trietilamina (0,904 g, 8,95 mmoles), e a mistura foi desgaseificada e carregada com nitrogênio por 3 vezes, depois prop-2-in-1-ol (0,300 g, 5,37 mmoles) foi adicionado por uma seringa. A mistura foi agitada a 50°C sob atmosfera de N2 durante a noite, depois resfriada até a temperatura ambiente, e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água (25 ml). A mistura resultante foi filtrada e a torta do filtro foi purificado ainda por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,28 g, 33,21 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 471,8[M+H]+; RMN1H (600 MHz, DMSO-d6): δ 10,52 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,04-7,48 (m, 4H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,58-4,39 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 23 2,4-difluoro-N-(5-(3-(3-hidroxibut-1-in-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)benzenossulfonamida

[00235] A uma mistura de N-(5-(3-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 6-il)-2-metoxipiridin-3-il)-2,4-difluorobenzenossulfonamida (0,85 g, 1,79 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,126 g, 0,18 mmol) e CuI (34 mg, 0,18 mmol) em 8 ml de DMF foi adicionado trietilamina (0,904 g, 8,95 mmoles), e a mistura foi desgaseificada e carregada com nitrogênio por 3 vezes, depois but-3-in-2-ol (0,376 g, 5,37 mmoles) foi adicionado por uma seringa. A mistura foi agitada a 50°C sob atmosfera de N2 durante a noite, depois resfriada até a temperatura ambiente, e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído em água (25 ml). A mistura resultante foi filtrada e a torta do filtro foi purificada ainda por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,28 g, 32,25 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 485,9[M+H]+; RMN1H (600 MHz, DMSO-d6): δ 10,52 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,04-7,48 (m, 4H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,58-4,39 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 24 N-(5-(3-cianoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metoxipiridin-3-il)- 2,4-difluorobenzenossulfonamida

[00236] 2,4-difluoro-N-(2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-

dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)benzenossulfonamida (1,47 g, 3,45 mmoles), 6- bromoimidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrila (513 mg, 2,3 mmoles), PddpphCl.- CH2CI2 (188 mg, 0,23 mmol) e Na2COβ (975 mg, 9,2 mmoles) foram colocados em um frasco de duas bocas, e a mistura foi desgaseificada e carregada com N2 por 3 vezes, seguido pela adição de 1,4-dioxano (50 ml) e água (10 ml). A mistura resultante foi desgaseificada e carregada com N2 por 3 vezes, depois aquecida a 90°C e agitada ainda por 5 horas. A mistura foi depois resfriada até a temperatura ambiente, e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EtOAc (v/v) =2/3) para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (580 mg, 57 %). MS (ESI, íon pos.) m/z: 443,2 [M+H]+; Pureza: 97,1 %; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,53 (s, 1H), 8,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,46 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,86-7,81 (m, 1H), 7,61-7,53 (m, 1H), 7,24 (td, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H). TESTE BIOLÓGICO

[00237] A eficácia dos compostos aqui divulgados como inibidores das PI3 cinases e mTOR cinases pode ser avaliada como segue. Os resultados de ensaio demonstram que certos compostos aqui divulgados potencialmente inibem PI3Ks e mTOR.

[00238] O sistema de LC/MS/MS usado na análise consiste de um desgaseificador a vácuo Série 1200 da Agilent, bomba binária, autoamostrador de reservatório-placa, compartimento de coluna controlado com termostato, o Espectrômetro de Massa Triplo Quadripolar G6430 da Agilent com uma fonte de ionização por eletropulverização (ESI). A análise quantitativa foi realizada usando o modo MRM. Os parâmetros para as transições de MRM estão na Tabela A.

[00239] Uma coluna XDB-C18 Agilent, 2,1 x 30 mm, 3,5 μM foi usada para a análise. 5 μL das amostras foram injetadas. Condição de análise: A fase móvel foi de 0,1 % de ácido fórmico em água (A) e 0,1 % de ácido fórmico em metanol (B). A taxa de fluxo foi de 0,4 ml/min. e o gradiente da Fase móvel foi como na Tabela B.

[00240] Alternativamente, um espectrômetro de LC/MS/MS série 6330 Agilent equipado com bombas binárias G1312A, um autoamostrador G1367A e um detector de UV G1314C foram usados na análise. Uma fonte de ESI foi usada no espectrômetro de LC/MS/MS. A análise foi feita no modo de íon positivo como apropriado e a transição de MRM para cada análito foi otimizada usando solução padrão. Uma coluna Capcell MP-C18 100 x 4,6 mm I.D., 5 μM (Phenomenex, Torrance, Califórnia, USA) foi usada durante a análise. A fase móvel foi 5 mM de acetato de amônia, 0,1 % de MeOH em água (A): 5 mM de acetato de amônia, 0,1 % de MeOH em acetonitrila (B) (70/30, v/v). A taxa de fluxo foi de 0,6 ml/min. A coluna foi mantida na temperatura ambiente. 20 μL das amostras foram injetados. Exemplo A: Estabilidade do Composto Em Microssomas Hepáticos de Ser Humano e Rato

[00241] As incubações de microssomas hepáticos de ser humano e rato foram conduzidas em duplicata em tubos de polipropileno. As misturas de incubação típicas consistiram de microssomas hepáticos de ser humano e rato (0,5 mg de proteína/ml), compostos de interesse (5 μM) e NADPH (1,0 mM) em um volume total de 200 μl de tampão de fosfato de potássio (PBS, 100 mM, pH = 7,4). Os compostos foram dissolvidos em DMSO e diluídos com PBS tal que a concentração final de DMSO foi de 0,05 %. As reações enzimáticas foram iniciadas com a adição de proteína depois uma pré- incubação e incubados em um banho de água aberto ao ar a 37°C. As reações foram terminadas em vários pontos de tempo (0, 5, 10, 15, 30, 60 min) pela adição de igual volume de acetonitrila gelada. As amostras foram armazenadas a -80°C até os ensaios de LC/MS/MS.

[00242] As concentrações de compostos nas misturas de incubação de microssomas hepáticos de ser humano e rato foram determinadas por um método de LC/MS/MS. As faixas da linearidade na faixa de concentração foram determinadas para cada um dos compostos testados.

[00243] Uma incubação paralela foi realizada usando microssomas desnaturados como o controle negativo, e as reações foram terminadas em vários pontos de tempo (0, 15, 60 min) depois da incubação a 37°C.

[00244] Dextrometorfan (70 μM) foi selecionado como o controle positive, e as reações foram terminadas em vários pontos de tempo (0, 5, 10, 15, 30, 60 min) depois da incubação a 37°C. As amostras tanto de controle positivo quanto negativo foram incluídas em cada ensaio para garantir a integridade do sistema de incubação microssômica. Análise de Dados

[00245] As concentrações de compostos nas incubações de microssoma hepático de ser humano ou rato foram plotadas como uma porcentagem do controle de ponto de tempo zero relevante para cada reação. As CLint in vivo foram extrapoladas (ref.: Naritomi Y, Terashita S, Kimura S, Suzuki A, Kagayama A, Sugiyama Y. Prediction of human hepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolic studies with liver microsomes from animals and humans. Drug Metabolism and Disposition 2001, 29: 13161324).

Exemplo B: Avaliação de Farmacocinéticas Depois da Administração Intravenosa e Oral dos Compostos Aqui Divulgados Em Camundongos, Ratos, Cães E Macacos

[00246] Os compostos aqui divulgados são avaliados em estudos farmacocinéticos em camundongos, ratos, cães ou macacos. Os compostos são administrados como uma solução aquosa, 2 % de HPMC + 1 % de TWEEN®80 em solução aquosa, 5 % de DMSO + 5 % de solutol em solução salina, 4 % de suspensão ou cápsula de MC. Para a administração intravenosa, os animais são no geral administrados com dose de 1 ou 2 mg/kg. Para a dosagem oral (p.o.), camundongos e ratos são no geral administrados com dose de 5 ou 10 mg/kg, e cães e macacos são no geral administrados com dose de 10 mg/kg. As amostras de sangue (0,3 ml) são tiradas nos pontos de tempo de 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12 e 24 h ou pontos de tempo de 0,083, 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 e 24 h e centrifugadas a 3.000 ou 4000 rpm por 2 a 10 min. As soluções plasmáticas são coletadas, armazenadas a - 20°C ou -70°C até analisadas pela LC/MS/MS como descrito acima.

Exemplo C: Ensaio de Atividade de Cinase

[00247] A eficácia dos compostos aqui divulgados como inibidores das PI3 cinases e mTOR cinases pode ser avaliada como segue. Descrição Geral para Ensaios de Cinase

[00248] Os ensaios de cinase podem ser realizados pela medição da incorporação de Y-33P ATP em proteína básica de mielina imobilizada (MBP). Placas de 384 reservatórios brancas de alta ligação (Greiner) são revestidas com MBP (Sigma #M-1891) pela incubação de 60 μl/reservat0rio de 20 μg/ml de MBP em solução salina tamponada com Tris (TBS; 50 mM de Tris pH 8,0, 138 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl) por 24 h a 4°C. As placas são lavadas 3x com 100 μl de TBS. As reações de cinase são realizadas em um volume total de 34 μl em tampão de cinase (5 mM de Hepes pH 7,6, 15 mM de NaCl, 0,01 % de gama globulina bovina (Sigma #I-5506), 10 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 0,02 % de TritonX-100). As diluições de composto são realizadas em DMSO e adicionadas aos reservatórios de ensaio a uma concentração de DMSO final de 1 %. Cada ponto de dados é medido em duplicata, e pelo menos dois ensaios em duplicata são realizados para cada determinação de composto individual. Enzima é adicionada em concentrações finais de 10 nM ou 20 nM, por exemplo. Uma mistura de ATP não rotulado e Y-33P ATP é adicionada para iniciar a reação (2 x 106 cpm de Y-33P ATP por reservatório (3000 Ci/mmol) e 10 μM de ATP não rotulado, tipicamente. As reações são realizadas por 1 h na temperatura ambiente com agitação. As placas são lavadas 7x com TBS, seguido pela adição de 50 μl/reservat0rio de fluido de cintilação (Wallac). As placas são lidas usando um contador Wallac Trilux. Este é apenas um formato de tais ensaios; vários outros formatos são possíveis, como conhecido por uma pessoa de habilidade na técnica.

[00249] O procedimento de ensaio acima pode ser usado para determinar a IC50 para a inibição e/ou a constante de inibição, Ki. A IC50 é definida como a concentração de composto requerida para reduzir a atividade da enzima em 50 % sob a condição do ensaio. O valor de IC50 é estimado preparando-se uma curva de 10 pontos usando uma série de diluição de ^ log (por exemplo, uma curva típica pode ser preparada usando as seguintes concentrações de composto: 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0,3 μM, 0,1 μM, 0,03 μM, 0,01 μM, 0,003 μM, 0,001 μM e 0 μM). PROTOCOLO DE ENSAIO GERAL DE PI3 KIANSE PI3K p110α/p85α (h) [Ensaio não radioativo]

[00250] PI3K p110α/p85α (h) é incubado em tampão de ensaio contendo 10 μM de 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol e MgATP (concentração como requerida). A reação é iniciada pela adição da solução de ATP. Depois da incubação por 30 minutos na temperatura ambiente, a reação é interrompida pela adição de solução de parada contendo EDTA e fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato biotinilado. Finalmente, o tampão de detecção é adicionado, que contém anticorpo monoclonal anti-GST rotulado com európio, domínio GRP1 PH rotulado com GST e estreptavidina aloficocianina. A placa é depois lida no modo de fluorescência resolvida com o tempo e o sinal de fluorescência resolvido com o tempo (HTRF) é determinado de acordo com a fórmula HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm). PI3K p110β/p85α (h) [Ensaio não radioativo]

[00251] PI3K (p110β/p85α) (h) é incubado em tampão de ensaio contendo 10 μM de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato e MgATP (concentração como requerida). A reação é iniciada pela adição da mistura de MgATP. Depois da incubação por 30 minutos na temperatura ambiente, a reação é interrompida pela adição de EDTA contendo solução de parada e fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato biotinilado. Finalmente, o tampão de detecção é adicionado, que contém anticorpo monoclonal anti-GST rotulado com európio, domínio GRP1 PH rotulado com GST e estreptavidina- aloficocianina. A placa é depois lida no modo de fluorescência resolvida com o tempo e o sinal da fluorescência resolvida com o tempo homogênea (HTRF) é determinado de acordo com a fórmula HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm). PI3K (p110δ/p85α) (h) [Ensaio não radioativo]

[00252] PI3K (p110δ/p85α) (h) é incubado em tampão de ensaio contendo 10 μM de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato e MgATP (concentração como requerida). A reação é iniciada pela adição da mistura MgATP. Depois da incubação por 30 minutos na temperatura ambiente, a reação é interrompida pela adição de EDTA contendo solução de parada e fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato biotinilado. Finalmente, o tampão de detecção é adicionado, que contém anticorpo monoclonal anti-GST rotulado com európio, domínio GRP1 PH rotulado com GST e estreptavidina- aloficocianina. A placa é depois lida no modo de fluorescência resolvido com o tempo e o sinal de fluorescência resolvida com o tempo homogênea (HTRF) é determinado de acordo com a fórmula HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm). PI3K (P120Y) (h) [Ensaio não radioativo]

[00253] PI3K (P120Y) (h) é incubado em tampão de ensaio contendo 10 μM de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato e MgATP (concentração como requerida). A reação é iniciada pela adição da mistura de MgATP. Depois da incubação por 30 minutos na temperatura ambiente, a reação é interrompida pela adição de EDTA contendo solução de parada e fosfatidilinositol-3,4,5- trisfosfato biotinilado. Finalmente, o tampão de detecção é adicionado, que contém anticorpo monoclonal anti-GST rotulado com európio, domínio GRP1 PH rotulado com GST e estreptavidina-aloficocianina. A placa é depois lida no modo de fluorescência resolvida com o tempo e o sinal da fluorescência resolvida com o tempo homogênea (HTRF) é determinado de acordo com a fórmula HTRF = 10000 x (Em665nm/Em620nm). mTOR (h)

[00254] mTOR (h) é incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 1 mM de EDTA, 0,01 % de Tween 20, 2 mg/ml de substrato, 3 mM de Cloreto de Manganês e [Y-33P-ATP] (atividade específica aprox. 500 cpm/pmol, concentração como requerida). A reação é iniciada pela adição da mistura de MnATP. Depois da incubação por 40 minutos na temperatura ambiente, a reação é interrompida pela adição de solução a 3 % de ácido fosfórico. 10 μl da reação são depois manchados em uma manta filtrante P30 e lavados três vezes por 5 minutos em ácido fosfórico 75 mM e uma vez em metanol antes da secagem e contagem por cintilação.

[00255] Os ensaios de cinase aqui descritos foram realizados na Millipore UK Ltd, Dundee Technology Park, Dundee DD2 1SW, UK.

[00256] Os compostos aqui divulgados exibiram atividades potentes nos ensaios de PI3Kα(h) e mTOR (h). A Tabela 5 listou as IC50s de alguns exemplos aqui descritos nos ensaios de PI3Kα(h) e mTOR (h). Tabela 5 Dados de inibição de cinase

[00257] Alternativamente, as atividades de cinase dos compostos podem ser medidas usando KINOMEscan®, que está fundamentado em um ensaio de ligação de competição que quantitativamente mede a capacidade de um composto para competir com um ligando imobilizado, direcionado ao sítio ativo. O ensaio foi realizado combinando-se três compostos: cinase rotulada com DNA; ligando imobilizado; e um composto de teste. A capacidade do composto de teste para competir com o ligando imobilizado foi medido por intermédio da PCR quantitativa do rótulo DNA.

[00258] Para a maioria dos ensaios, as cepas de fago T7 rotuladas com cinase foram preparadas em um hospedeiro de E. coli derivado da cepa BL21. A E. coli foi cultivada até a fase log e infectada com fago T7 e incubada com agitação a 32°C até a lise. Os lisados foram centrifugados e filtrados para remover fragmentos de célula. As cinases remanescentes foram produzidas em células HEK-293 e subsequentemente rotuladas com DNA para a detecção de qPCR. Pérolas magnéticas revestidas com estreptavidina foram tratadas com ligandos de molécula pequena biotinilada por 30 minutos na temperatura ambiente para gerar resinas de afinidade para os ensaios de cinase. As pérolas com ligando foram bloqueadas com biotina em excesso e lavadas com tampão de bloqueio (SEABLOCK® (Pierce), 1 % de BSA, 0,05 % de TWEEN®20, 1 mM de DTT) para remover ligando não ligado e para reduzir a ligação não específica. As reações de ligação foram montadas combinando-se cinases, pérolas de afinidade com ligando, e compostos de teste em 1x tampão de ligação (20 % de SEABLOCK®, 0,17x PBS, 0,05 % de TWEEN®20, 6 mM de DTT). Todas as reações foram realizadas em placas de 96 reservatórios de poliestireno em um volume final de 0,135 ml. As placas de ensaio foram incubadas na temperatura ambiente com agitação por 1 hora e as pérolas de afinidade foram lavadas com tampão de lavagem (1x PBS, 0,05 % de TWEEN®20). As pérolas foram depois recolocadas em suspensão em tampão de elução (1x PBS, 0,05 % de TWEEN®20, 0,5 μM de ligando não de afinidade biotinilada) e incubadas na temperatura ambiente com agitação por 30 minutos. A concentração de cinase nos eluídos foi medida pela qPCR.

[00259] Os ensaios de cinase aqui descritos foram realizados usando KINOMEscan® Profiling Service at DiscoveRx Corporation, 42501 Albrae St. Fremont, CA 94538, USA. Exemplo D: Modelos de Xenoenxerto de Tumor

[00260] A eficácia dos compostos aqui divulgados foi avaliada em um modelo de murino padrão de tumorigênese. As células de tumor humanas (células de glioblastoma U87MG da ATCC) foram expandidas em cultura, colhidas, e injetadas subcutaneamente no flanco traseiro de camundongos nus atímicos fêmeas de 6 a 7 semanas de idade (BALB/cA nu/nu, Hunan SLAC Laboratoory Animal, Co.) (n = 6 a 10 para o grupo de veículo e para cada grupo de dosagem). Quando os tumores atingiram um volume de 100 a 250 mm3, os animais foram aleatoriamente divididos em controle de veículo (por exemplo, 5 % de DMSO + 70 % de Captisol® (30 %), 7 % de HCl (pH1), 18 % de Captisol® (30 %); ou 7 % de DMSO, 7 % de HCl (pH 1), 70 % de Captisol® (30 %), 16 % de Captisol® (30 %), ou os semelhantes) e grupos de composto. A administração subsequente de composto pela gavagem oral começa em qualquer ponto do dia 0 ao dia 15 após a inoculação de célula de tumor e no geral continua com uma vez ao dia durante a duração do experimento. Análise de Inibição do Crescimento de Tumor (TGI)

[00261] A progressão do crescimento de tumor é avaliada pelos volumes de tumor e registrada como uma função do tempo. Os eixos longo (L) e curto (W) dos tumores subcutâneos foram medidos com compassos de calibre duas vezes semanalmente, e o volume de tumor (TV) calculado como (L x W2)/2). A TGI foi calculada a partir da diferença entre os volumes de tumor médios de camundongos tratados com veículo e tratados com medicamento, expressada como uma porcentagem do volume de tumor médio do grupo de

[00262] A análise estatística inicial é feita pela análise de medições repetidas de variação (RMANOVA), seguido pelo teste de post hoc de Scheffe para comparações múltiplas. Veículo sozinho (5 % de DMSO + 70 % de Captisol® (30 %), 7 % de HCl (pH 1), 18 % de Captisol® (30 %); ou 7 % de DMSO, 7 % de HCl (pH 1), 70 % de Captisol® (30 %), 16 % de Captisol® (30 %), ou os semelhantes) é o controle negativo. Tabela 6 Resultados selecionados de estudos de modelo de xenoenxerto de tumor (U87MG)

[00263] Finalmente, deve ser mencionado que existem caminhos alternativos de implementar a presente invenção. Consequentemente, as presentes formas de realização devem ser consideradas como ilustrativas e não restritivas e a invenção não deve ser limitada aos detalhes dados aqui, mas pode ser modificada dentro do escopo e equivalentes das reivindicações anexas. Todas as publicações e patentes aqui citadas são incorporadas por referência.

Claims (8)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula 1

ou um sal farmacêutico do mesmo, em que: cada um de W1, W2e W3 é independentemente N ou CRc;

X é H, D ou alquila (C1-C6), em que o alquila (C1-C6) é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de ORa; Y é alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), arila (C6-C10) ou heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, em que cada um do alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C6), - alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), arila (C6-C10) e heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, Br, CN, N3, ORa, SRa, NRaRb, -C(=O)NRaRb, alquila (C1-C6), haloalquila (C1-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), -alquileno (C1-C4)-CN, -alquileno (C1-C4)-ORa, -alquileno (C1-C4)-NRaRb, arila (C6-C10) e heteroarila de 5 a 10 membros; cada Ra e Rb é independentemente H ou alquila (C1-C6), em que cada um do alquila (C1-C6) é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, alcóxi (C1-C6), e alquila (C1-C6)amino; R1 é ORa, em que Ra é alquila (C1-C6); e cada Rc é independentemente H.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de W1 e W2 é independentemente N ou CRc, W3 é CRc.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é°CHs ou°CH2CHβ.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma das seguintes estruturas:

5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4 e um carregador, excipiente, diluente, adjuvante, veículo farmaceuticamente aceitáveis ou uma combinação dos mesmos.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente terapêutico adicional que compreende um agente quimioterapêutico, um agente antiproliferativo, um agente para tratar aterosclerose, um agente para tratar fibrose pulmonar ou uma combinação dos mesmos.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico adicional é clorambucila, melfalan, ciclofosfamida, ifosfamida, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, dacarbazina, temozolomida, procarbazina, metotrexato, fluorouracila, citarabina, gencitabina, mercaptopurina, fludarabina, vinblastina, vincristina, vinorrelbina, paclitaxel, docetaxel, topotecano, irinotecano, etoposida, trabectedina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, mitoxantrona, bleomicina, mitomicina, ixabepilona, tamoxifeno, flutamida, análogos de gonadorelina, megestrol, prednidona, dexametasona, metilprednisolona, talidomida, interferon alfa, leucovorina, sirolimus, tensirolimus, everolimus, afatinib, alisertib, amuvatinib, apatinib, axitinib, bortezomib, bosutinib, brivanib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, crizotinib, dabrafenib, dacomitinib, danusertib, dasatinib, dovitinib, erlotinib, foretinib, ganetespib, gefitinib, ibrutinib, icotinib, imatinib, iniparib, lapatinib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, momelotinib, motesanib, neratinib, nilotinib, niraparib, oprozomib, olaparib, pazopanib, pictilisib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, rigosertib, rucaparib, ruxolitinib, saracatinib, saridegib, sorafenib, sunitinib, tasocitinib, telatinib, tivantinib, tivozanib, tofacitinib, trametinib, vandetanib, veliparib, vemurafenib, vismodegib, volasertib, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximab vedotin, catumaxomab, cetuximab, denosumab, gemtuzumab, ipilimumab, nimotuzumab, ofatumumab, panitumumab, ramucirumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, ou uma combinação dos mesmos.

8. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4 ou de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações de 5 a 7, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para prevenir, controlar, tratar ou diminuir a severidade de um distúrbio proliferativo em um paciente, em que o distúrbio proliferativo é câncer metastático, câncer de cólon, adenocarcinoma gástrico, câncer de bexiga, câncer mamário, câncer renal, câncer hepático, câncer pulmonar, câncer de pele, câncer da tireóide, câncer da cabeça e pescoço, câncer da próstata, câncer pancreático, câncer do CNS, glioblastoma, um distúrbio mieloproliferativo, aterosclerose ou fibrose pulmonar.