BR112015001528B1 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica - Google Patents

composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BR112015001528B1
BR112015001528B1 BR112015001528-0A BR112015001528A BR112015001528B1 BR 112015001528 B1 BR112015001528 B1 BR 112015001528B1 BR 112015001528 A BR112015001528 A BR 112015001528A BR 112015001528 B1 BR112015001528 B1 BR 112015001528B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkylene
cycloalkyl
heterocyclyl
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
BR112015001528-0A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112015001528A2 (pt
Inventor
Ning Xi
Yanjun Wu
Min Liao
Yanming Feng
Original Assignee
Calitor Sciences, Llc E Sunshine Lake Pharma Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Calitor Sciences, Llc E Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. filed Critical Calitor Sciences, Llc E Sunshine Lake Pharma Co., Ltd.
Publication of BR112015001528A2 publication Critical patent/BR112015001528A2/pt
Publication of BR112015001528B1 publication Critical patent/BR112015001528B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO OU DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA A presente invenção fornece compostos inéditos de pirazolona substituída, sais farmaceuticamente aceitáveis e formulações dos mesmos usados na modulação da atividade de proteína tirosina quinase, e na modulação das atividades celulares tais como proliferação, diferenciação, apoptose, migração e invasão. A invenção também fornece composições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo tais compostos, e métodos de usar as composições no tratamento de distúrbios hiperproliferativos em mamíferos, especialmente humanos.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica os benefícios do pedido provisório U.S. 61/676.944, depositado em 28 de julho de 2012, e pedido provisório U.S. 61/679,416, depositado em 3 de agosto de 2012, todos os quais são aqui incorporados pela referência na sua íntegra.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] Esta invenção diz respeito a compostos inéditos de pirazolona substituída, e sais dos mesmos, que são usados no tratamento de doenças hiperproliferativas, tal como cânceres, em mamíferos. Em particular, a invenção diz respeito a compostos que inibem a atividade da proteína tirosina quinase, resultando na inibição de sinalização inter- e/ou intracelular. Esta invenção também diz respeito a um método de usar tais compostos no tratamento de doenças hiperproliferativas em mamíferos, especialmente humanos, e a composições farmacêuticas contendo tais compostos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[003] Proteínas quinase representam uma grande família de proteínas de desempenham um papel central na regulação de uma ampla variedade de processos celulares. Por meio da regulação de um arranjo de vias de sinalização, as proteínas quinase controlam o metabolismo celular, progressão do ciclo celular, proliferação celular e morte, diferenciação e sobrevivência da célula. Existem mais de 500 quinases no quinoma humano, e observa-se que mais de 150 destas estão ou são propostas de estarem envolvidas no início e/ou progressão de várias doenças humanas, incluindo doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças metabólicas, doenças neurodegenerativas e câncer.
[004] Uma lista parcial de tais quinases incluem abl, AATK, ALK, Akt, Axl, bmx, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, csk, c-kit, c-Met, c-src, c-fins, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, DDR1, DDR2, EPHA, EPHB, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FER, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSG2, GSK, Hck, ILK, INSRR, IRAK4, ITK, IGF-1R, INS-R, Jak, KSR1, KDR, LMTK2, LMTK3, LTK, Lck, Lyn, MATK, MERTK, MLTK, MST1R, MUSK, NPR1, NTRK, MEK, MER, PLK4, PTK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, RET, ROR1, ROR2, RYK, ros, Ron, SGK493, SRC, SRMS, STYK1, SYK, TEC, TEK, TEX14, TNK1, TNK2, TNNI3K, TXK, TYK2, Tyro-3, tie, tie2, TRK, Yes, e Zap70.
[005] Proteínas tirosina quinase são uma subclasse de proteína quinase. Também podem ser classificadas como receptor do fator de crescimento (por exemplo, Axl, VEGFR, c-Met (HGFR), Ron, EGFR, PDGFR, e FGFR) ou quinases não receptoras (por exemplo, c-src e bcr-abl). Receptores de tirosina quinase são proteínas transmembrana que possuem um domínio de ligação extracelular para fatores de crescimento, um domínio transmembrana, e uma porção intracelular que funciona como uma quinase para fosforilar um resíduo específico de tirosina em proteínas. A expressão anormal ou atividade de proteínas quinase é implicada diretamente na patogênese de cânceres humanos Myriad.
[006] Angiogênese, a formação de novos capilares a partir de vasos sanguíneos pré-existentes, é um processo necessário para o desenvolvimento de órgão durante a embriogênese e é importante para o ciclo reprodutivo feminino, inflamação, e cicatrização de feridas no adulto. Certas doenças são conhecidas por estarem associadas com a angiogênese desregulada, por exemplo, neovascularização ocular, tais como retinopatias (incluindo retinopatia diabética), degeneração macular relacionada à idade, psoríase, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerose, doença inflamatória, tal como uma doença reumatoide ou reumática inflamatória, especialmente artrite (incluindo artrite reumatoide), ou outros distúrbios inflamatórios crônicos, tal como asma crônica, aterosclerose arterial ou pós- transplantacional, endometriose e doenças neoplásicas, por exemplo, os assim denominados tumores sólidos e tumores líquidos (tais como leucemias). Os tumores sólidos, em particular, são dependentes da angiogênese para crescer além de certo tamanho importante, induzindo novos capilares que brotam de vasos sanguíneos existentes para garantir sua nutrição, suprimento de oxigênio, e remoção de resíduo. Além disso, a angiogênese também promove metástase de células de tumor para outros sítios.
[007] O crescimento e maturação do novo vaso são processos muito complexos e coordenados, exigindo o estímulo de inúmeros fatores de crescimento, mas a sinalização do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) frequentemente representa uma etapa de limitação de taxa importante na angiogênese fisiológica e angiogênese patológica. VEGF se liga e ativa o receptor tirosina quinase, VEGFR. Três isoformas de VEGFR foram identificadas em humanos: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1) e VEGFR-3 (Flt-4). VEGFR-2 medeia a maioria das respostas celulares em VEGF, em particular seus efeitos mitogênicos e angiogênicos. Sabe-se que VEGFR-1 modula a sinalização de VEGFR-2 ou age como um receptor de imitação/isca para sequestrar VEGF para longe de VEGFR-2. A expressão de VEGFR-1 é também suprarregulada por hipóxia, em um mecanismo similar para VEGF, por meio de HIF-1; suas funções podem variar dependendo do tipo de célula e estágio de desenvolvimento. (Stuttfeld E, Ballmer-Hofer K (Setembro de 2009), "Structure and function of VEGF receptors,"IUBMB Life 61 (9): 915-22.)
[008] Uma vez que VEGFR-2 é o principal mediador de vascular mitogênese e sobrevivência de célula endotelial (EC), bem como angiogênese e permeabilidade microvascular, espera-se que a inibição direta da atividade da quinase de VEGFR-2 possa resultar na redução de angiogênese e na supressão de crescimento de tumor. Além do mais, a inibição de VEGFR-2 que alveja as células endoteliais de hospedeiro geneticamente mais estáveis, em vez de tecidos de tumor lábeis, pode diminuir a chance de desenvolvimento de resistência. Vários agentes que alvejam a sinalização VEGFR, administrados tanto como agentes únicos quanto em combinação com quimioterapia, mostraram benefícios aos pacientes com malignidades em estágio avançado. *“XGIH-targeted therapy: mechanisms of antitumor activity,” Nature Reviews Cancer, 2008, 8, 579; “Oongewnct dcuku fot sunitinib efficacy and future clinical development,” Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 734; e “Angiogenesis: a organizing principle for drug discovery?” Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 273).
[009] c-Met, também referido como receptor do fator de crescimento de hepatócito (HGFR), é expresso predominantemente em células epiteliais, mas também foi identificado em células endoteliais, mioblastos, células hematopoiéticas e neuromotores. O ligante natural para c-Met é o fator de crescimento de hepatócito (HGF), também conhecido como fator de dispersão (SF). Tanto em embriões quanto em adultos, os promotores c-Met ativam um programa morfogenético, conhecido como crescimento invasivo, que induz a dispersão de células, a interrupção dos contatos celulares, e a migração de células para áreas vizinhas0" *“Htoo" Vrt-Met to Met, tumorigenesis and tubes,”" Qpeoigpg, 2007, 26, 1276; e “Ogv" Tgegrvot" Tirosin Kinase as a Therapeutic Anticancer Target,”"Cancer Letter, 2009, 280, 1-14).
[0010] Uma ampla variedade de malignidades em humanos exibe estímulo constante de c-Met, superexpressão ou mutação, incluindo carcinomas de mama, fígado, pulmão, ovário, rim, tireoide, cólon, renal, glioblastomas e próstata, etc. c-Met também é implicado na aterosclerose e fibrose pulmonar. O crescimento invasivo de certas células de câncer é acentuadamente maior por interações tumor-estromal envolvendo a via HGF/c-Met. Assim, a evidência extensiva de que a sinalização de c-Met está envolvida na progressão e dispersão de vários cânceres e um melhor atendimento de seu papel na doença tem gerado interesse considerável em c- Met como um dos principais alvos no desenvolvimento de medicamento contra câncer *“Molecular cancer therapy: can our expectation be MET,” Euro. J. Cancer, 2008, 44, 641-651; e “VctigVkPi the c-Met Signaling Pathway in Cancer,”" Enkp0" Cancer Res., 2006, 12, 3657). Os agentes que alvejam a via de sinalização c-Met estão agora em investigação clínica. *“Pqxgl VjgtcrgwVke KpjkdkVqtu of the c-Met Signaling Pathway in Cancer,” Clinical Cancer Research, 2009, 15, 2207), e “Ftwi fgxgnqrogpV of MET inhibitors: targeting oncogene addiction and expedience,” Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 504).
[0011] Axl pertence à subfamília de receptores de tirosina quinase (RTKs) que também inclui Tyro3 e Mer (TAM). Os receptores TAM são caracterizados por uma combinação de dois domínios do tipo imunoglobina e repetições dual de fidtqpgeVkpa tipo III na região extracelular, e um domínio quinase citoplasmático. Os ligantes para receptores TAM são Gas6 (captura de crescimento-específico 6) e proteína S, duas proteínas dependentes de vitamina K que exibem 43% de identidade de sequência de aminoácido e compartilham estruturas de domínio similar *“The anticoagulation factor protein S and its relative, Gas6, are ligands for the Tyro 3/Axl family of tirosins kinases receptors,” Egnn, 1995, 80, 661-670; e “Az tgegrVqt tirosin kinase stimulated by the vitamin K-dependent protein encoded by growth- arrest-urgekfie igpg 8,” PcVwtg, 1995, 373, 623-626).
[0012] Evidência adequada mantém o papel do sistema Gas6/Axl no direcionamento do crescimento e sobrevivência celular em células normais e de câncer (“TAM tirosins kinases receptors: biologic functions, signaling, and potential therapeutic targeting in human cancer,” Adv Cancer Res, 2008, 100, 35-83). A superexpressão e sinalização de Axl está implicada em várias malignidades humanas, tais como cólon, mama, glioma, tireoide, gástrico, melanoma, câncer de pulmão e em carcinoma de célula renal (RCC). Um papel mais detalhado da biologia de Axl foi fornecido em glioma, onde a perda de sinalização de Axl diminuiu o crescimento do tumor de glioma, e no câncer de mama, onde Axl direciona a migração celular, formação de tubo, neovascularização, e crescimento de tumor. Observa-se também que Axl desempenha múltiplos papéis em tumorigênese e que os anticorpos terapêuticos contra Axl podem bloquear as funções de Axl não apenas nas células de tumores malignos, mas também no estroma do tumor. O efeito aditivo da inibição de Axl com anti-VEGF sugere que bloquear a função de Axl pode ser uma abordagem eficiente para melhorar a terapia anti- angiogênicao *“Czl cu a potential therapeutic target in cancer: role of Axl in tumor growth, metastasis and angiogenesis,” Qpeqigpg, 422;, 4:, 5664-3455; e “VCM Tirosin kinases receptors: Biologic Functions, Signaling, and Potential Therapeutic Targeting in Human Cancer,” Cfx Cancer Res., 2008, 100, 35-83).
[0013] RON (MST1R, recepteur d'origine nantais), o outro elemento da família MET, é um receptor tirosina quinase para o ligante de proteína que estimula macrófago (MSP, também conhecido como MST1, e fator de crescimento do tipo hepatócito (HGFL)), que está associado com a dissociação celular in vitro e in vivo, motilidade e invasão de matriz, todos os quais são marcadores próximos de um fenótipo de câncer agressivo com potencial metastático. RON medeia fenótipos oncogênicos nas células de câncer de pulmão, tireoide, pâncreas, próstata, cólon e mama e prevê um prognóstico ruim no câncer de mama humano. A coexpressão de RON com MET e a indução da expressão de RON por sinalização de HGF-MET foram ambas descritas no carcinoma hepatocelular. Além do mais, a coexpressão de MET e RON prevê um prognóstico pior em cânceres de ovário, mama e bexiga. Dada à redundância da sinalização de RON e MET, é possível que a resistência à inibição de MET seja mediada por sinalização de TQP *“TQP (MST1R) is a novel prognostic marker and therapeutic target for gastrqguqpliécggécl cfgpqectekpqoco” Cancer Biol Ther. 2011 July 1; 12(1): 9- 46.).
[0014] Os papéis do eixo da sinalização de MSP-RON na patogênese do câncer também foram muito estudados em vários sistemas de modelo. Tanto as evidências in vitro quanto in vivo revelaram que a sinalização de MSP-RONé importante para o crescimento invasivo de diferentes tipos de cânceres. A ativação evidente de RON, que é induzida pela superexpressão de proteína e a geração de isoformas oncogênicas e é indicada pela ativação persistente de cascatas de sinalização multi-intracelular, ocorre em vários tipos de cânceres. A sinalização de RON também é necessária para o crescimento e sobrevivência da célula de câncer. Estas características tornam RON um medicamento alvo para a terapia de câncer *“OUR-RON signalling in cancer: pathogenesis and tjgtcrgwtke"rqtgptkcl0”"Pctwtg"Tgxkgyu"Cancer, 2013, 13, 466-481).
[0015] É amplamente conhecido que as células de câncer empregam múltiplos mecanismos para evadir processos celulares muito regulados tais como proliferação, apoptose e senescência. Assim, muitos tumores podem escapar da inibição de qualquer quinase simples. Análises amplas do sistema de tumores identificaram a coativação de receptor de tirosina quinase (RTK) como um importante mecanismo pelo qual as células de câncer ativam quimiorresistência. Uma das estratégias para superar a coativação de RTK pode envolver RTKs de múltiplo alvejamento terapêutico de maneira simultânea, a fim de inativar a sinalização de RTK oncogênico e superar os mecanismos compensatórioSo *“Tgegrtqt Tirosin Kinase: Coactivation Networks in Cancer,”" Cancer Research, 2010, 70, 3857). As abordagens antitumor em alvejar a sinalização de VEGFR, c-Met, Ron e/ou Axl pode evitar a capacidade de células tumorais superarem a inibição de VEGFR, c- Met (HGFR), Ron e/ou Axl sozinhas e, assim, podem representar melhores terapêuticas contra o câncer.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0016] São aqui fornecidos novos compostos e métodos para tratar doenças de célula proliferativa. Os compostos aqui descritos são inibidores de proteínas tirosina quinase. Preferivelmente, os compostos aqui descritos são inibidores de múltiplas funções, capazes de inibir, por exemplo, VEGFR, c- Met (HGFR), Ron e/ou Axl. Dessa maneira, são aqui fornecidos novos inibidores de sinalização do receptor de proteína tirosina quinase, tal como sinalização do receptor VEGF, sinalização do receptor HGF, sinalização de Ron e/ou sinalização de Axl.
[0017] Especificamente, observa-se que os compostos aqui descritos, e as composições farmaceuticamente aceitáveis destes, são eficientes como inibidores de receptores de tirosina quinase tais como VEGFR, c-Met, Ron
[0018] Em um aspecto e quwi fornecido um composto da formula (I)
Figure img0001
ou um estereoisÙmero, um isÙmero geomÈtrico, um tautÙmero, um N-Ûxido, um solvato, um hidrato, um metabÛlito, um sal farmaceuticamente aceit•vel ou uma prÛ-droga do mesmo, em que cada um de Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, X, Y e Z È da maneira aqui definida.
[0019] Em algumas modalidades, o composto aqui descrito tem fórmula (II):
Figure img0002
em que cada um de Q, X, Y e Z é da maneira aqui definida.
[0020] Em algumas modalidades, Q é D, -N(Rc)C(=O)NRaRb, - c d ab c ab c a N(R )C(=O)R , -C(=O)NR R , -N(R )S(=O)NR R , -N(R )S(=O)R , - N(Rc)S(=O)2NRaRb ou -N(Rc)S(=O)2Ra; W é CR7 ou N; cada um de X, Y e Z é independentemente H, D, alquila (C1- C6), cicloalquila (C3-C8), -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C8), heterociclila (C3-C7) -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C7) arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, -alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10) ou -alquileno (C1- C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada um de alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C8), -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C8), heterociclila (C3- C7) -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C7) arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros, -alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10) e -alquileno (C1-C4)- (heteroarila de 5 a 10 membros) é não substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, Br, CN, alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6),, ORa, NRaRb, - alquileno (C1-C4)-ORa e -alquileno (C1-C4)-NRaRb; cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7é independentemente H, D, F, Cl, Br, CN, N3, ORa, alquila (C1-C6), haloalquila (C1-C6), alquenila (C2- C6) ou alquinila (C2-C6), cada um de Ra, Rb e Rcé independentemente H, (C1- C6)alifático, haloalquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)- cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, -alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10) ou -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada um de o (C1-C6)alifático, haloalquila (C1-C6), cicloalquila (C3- C6), -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros, - alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10) e -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros) é não substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6) e alquila (C1-C6)amino; e Rdé D, cicloalquila (C3-C8), -alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N ou -alquileno (C1-C4)- (heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada um de cicloalquila (C3-C8), - alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros e -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros) é não substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, Br, CN, ORa, NRaRb, alquila (C1-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6),, -alquileno (C1-C4)-ORa e -alquileno (C1-C4)-NRaRb.
[0021] Em outras modalidades, cada um de Ra, Rb e Rcé independentemente H, (C1-C6)alifático, haloalquila (C1-C6), cicloalquila (C3- C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6), arila (C6- C10), heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, -alquileno (C1-C4)-arila (C6- C10) ou -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada um de (C1-C6)alifático, haloalquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3- C6), -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros, -alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10) e -alquileno (C1-C4)- (heteroarila de 5 a 10 membros) é não substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6) e alquila (C1- C6)amino; e Rdé D, cicloalquila (C3-C8), -alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N ou -alquileno (C1-C4)- (heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada um de cicloalquila (C3-C8), - alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros e -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros) é não substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, Br, CN, ORa, NRaRb, alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6),, -alquileno (C1-C4)-ORa e -alquileno (C1-C4)-NRaRb.
[0022] Em outras modalidades, Q é -N(Rc)C(=O)NRaRb, - N(Rc)C(=O)Rd ou -C(=O)NRaRb.
[0023] Em outras modalidades, cada um de X, Y e Z é independentemente alquila (C1-C4), cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C2)- cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C2)-heterociclila (C3-C6), fenila, heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, -alquileno (C1- C2)-fenil ou -alquileno (C1-C2)-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada um de alquila (C1-C4), cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C2)-cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C2)-heterociclila (C3-C6), fenila, heteroarila de 5 a 10 membros, -alquileno (C1-C2)-fenila e -alquileno (C1-C2)- (heteroarila de 5 a 10 membros) é não substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, (C2-C4)alquenila, (C2-C4)alquinila, ORa, NRaRb, -alquileno (C1- C2)-ORa e -alquileno (C1-C2)-NRaRb.
[0024] Em outras modalidades, cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 é independentemente H, D, F ou Cl.
[0025] Em outras modalidades, cada um de Ra, Rb e Rc é independentemente H, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), cicloalquila (C3- C6), -alquileno (C1-C2)-cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6) ou - alquileno (C1-C2)-heterociclila (C3-C6), em que cada um de alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C2)-cicloalquila (C3- C6), heterociclila (C3-C6) e -alquileno (C1-C2)-heterociclila (C3-C6) é não substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquila (C1-C3), alcóxi (C1-C3) e alquilamino (C1-C3).
[0026] Em outras modalidades, Rdé cicloalquila (C3-C6), em que a cicloalquila (C3-C6) é não substituída ou opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, CN, ORa, NRaRb, alquila(C1-C3), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), -alquileno (C1-C2)-ORa e - alquileno (C1-C2)-NRaRb.
[0027] Em outras modalidades, cada um de X, Y e Z é independentemente H, D, CH3, grupo metila substituído por 1, 2 ou 3 átomos de deutério, etila, propila, isopropila, fenila ou grupo fenila substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de D, F e Cl.
[0028] Em outras modalidades, Q é:
Figure img0003
[0029] Em um outro aspecto, é aqui fornecido uma composição farmacêutica compreendendo o composto aqui descrito que é um inibidor de receptor tirosina quinase, ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador, excipiente, diluente, adjuvante, veículo farmaceuticamente aceitável ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto aqui descrito que é um inibidor de sinalização do receptor VEGF, sinalização do receptor HGF, sinalização Ron e/ou sinalização Axl, ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, sal farmaceuticamente aceitável deste, e um carreador, excipiente, diluente, adjuvante, veículo farmaceuticamente aceitável ou uma combinação dos mesmos.
[0030] Em outras modalidades, a composição farmacêutica aqui descrita compreende adicionalmente um agente terapêutico.
[0031] Em outras modalidades, o agente terapêutico é um agente quimioterapêutico, um agente antiproliferativo, um agente para tratar aterosclerose, um agente para tratar fibrose pulmonar, ou combinações dos mesmos.
[0032] Em outras modalidades, o agente terapêutico é clorambucila, melfalan, ciclofosfamida, ifosfamida, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, dacarbazina, temozolomida, procarbazina, metotrexato, fluoruracila, citarabina, gencitabina, mercaptopurina, fludarabina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, topotecan, irinotecan, etoposida, trabectedina, dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, daunorubicina, mitoxantrona, bleomicina, mitomicina, ixabepilona, tamoxifen, flutamida, análogos de gonadorelina, megestrol, prednidona, dexametasona, metilprednisolona, talidomida, interferon alfa, leucovorina, sirolimus, temsirolimus, everolimus, afatinib, alisertib, amuvatinib, apatinib, axitinib, bortezomib, bosutinib, brivanib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, crizotinib, dabrafenib, dacomitinib, danusertib, dasatinib, dovitinib, erlotinib, foretinib, ganetespib, gefitinib, ibrutinib, icotinib, imatinib, iniparib, lapatinib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, momelotinib, motesanib, neratinib, nilotinib, niraparib, oprozomib, olaparib, pazopanib, pictilisib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, rigosertib, rucaparib, ruxolitinib, saracatinib, saridegib, sorafenib, sunitinib, tasocitinib, telatinib, tivantinib, tivozanib, tofacitinib, trametinib, vandetanib, veliparib, vemurafenib, vismodegib, volasertib, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximab vedotin, catumaxomab, cetuximab, denosumab, gemtuzumab, ipilimumab, nimotuzumab, ofatumumab, panitumumab, ramucirumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, ou uma combinação dos mesmos.
[0033] Em um outro aspecto, é aqui fornecido o composto aqui descrito ou a composição farmacêutica aqui descrita para uso na prevenção, administração, tratamento ou diminuição na severidade de um distúrbio proliferativo em um paciente.
[0034] Em um outro aspecto, é aqui fornecido um método para prevenir, administrar, tratar ou diminuir a gravidade de um distúrbio proliferativo em um paciente administrando ao paciente o composto aqui descrito.
[0035] Em um outro aspecto, é aqui fornecido um método para prevenir, administrar, tratar ou diminuir a gravidade de um distúrbio proliferativo em um paciente administrando ao paciente a composição farmacêutica aqui descrita.
[0036] Em algumas modalidades, o distúrbio proliferativo é câncer em metástase. Em outras modalidades, o distúrbio proliferativo é câncer de cólon, adenocarcinoma gástrico, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer renal, câncer hepático, câncer de pulmão, câncer de pele, câncer de tireoide, um câncer de cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer pancreático, um câncer do CNS, glioblastoma ou um distúrbio mieloproliferativo, Em modalidades adicionais, o distúrbio proliferativo é aterosclerose ou fibrose pulmonar.
[0037] Em um outro aspecto, é aqui fornecido o composto aqui descrito ou a composição farmacêutica aqui descrita para uso em inibir ou modular a atividade de uma proteína quinase em uma amostra biológica, compreendendo colocar uma amostra biológica em contato com o composto aqui descrito ou a composição farmacêutica aqui descrita.
[0038] Em um outro aspecto, é aqui fornecido um método de inibir ou modular a atividade de uma proteína quinase em uma amostra biológica, compreendendo colocar uma amostra biológica em contato com o composto aqui descrito.
[0039] Em um outro aspecto, é aqui fornecido um método de inibir ou modular a atividade de uma proteína quinase em uma amostra biológica, compreendendo colocar uma amostra biológica em contato com a composição farmacêutica aqui descrita.
[0040] Em algumas modalidades, a proteína quinase é um receptor tirosina quinase. Em outras modalidades, o receptor tirosina quinase é VEGFR, c-Met, Ron, Axl ou uma combinação dos mesmos.
[0041] Em algumas modalidades, inibição da atividade de um receptor proteína quinase, preferivelmente sinalização do receptor VEGF, sinalização do receptor HGF, sinalização Ron ou sinalização do receptor Axl, pode ser em uma célula ou um organismo multicelular. Se for em um organismo multicelular, o método de acordo com este aspecto da invenção compreende administrar ao organismo o composto aqui descrito, ou a composição farmacêutica aqui descrita. Em algumas modalidades, o organismo é um mamífero. Em outras modalidades é um humano. Ainda em uma outra modalidade, o método compreende adicionalmente colocar a quinase em contato com um agente terapêutico.
[0042] Em um outro aspecto, são aqui fornecidos métodos de inibir atividade proliferativa de uma célula, o método compreendendo colocar a célula em contato com uma quantidade de inibição proliferativa eficiente de um composto de acordo com a presente invenção ou uma composição deste. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente colocar a célula em contato com um agente terapêutico.
[0043] Em um outro aspecto, são aqui fornecidos métodos para tratar uma doença de célula proliferativa em um paciente, o método compreendendo administrar ao paciente que precisa de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto de acordo com a presente invenção ou uma composição deste. Em algumas modalidades, o método compreende administrar adicionalmente um agente terapêutico.
[0044] Em um outro aspecto, são aqui fornecidos métodos para inibir crescimento de tumor em um paciente, o método compreendendo administrar ao paciente que precisa deste uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto de acordo com a presente invenção ou uma composição deste. Em algumas modalidades, o método compreende administrar adicionalmente um agente terapêutico.
[0045] Em um outro aspecto, são aqui fornecidos métodos de preparar, métodos de separar, e métodos de purificar compostos da fórmula (I) ou (II).
[0046] O precedente apenas resume certos aspectos da invenção e não pretende-se que sejam limitantes em natureza. Estes aspectos e outros aspectos e modalidades são descritos com mais detalhes a seguir.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES E TERMINOLOGIA GERAL
[0047] Será feita referência agora em detalhes a certas modalidades da invenção, exemplos dos quais são ilustrados nas estruturas e fórmulas em anexo. Pretende-se que a invenção atenda a todas as alternativas, modificações, e equivalentes que possam ser incluídos no escopo da presente invenção da maneira definida nas reivindicações. Os versados na técnica reconhecerão muitos métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritos, os quais podem ser usados na prática da presente invenção. A presente invenção não é de maneira alguma limitada aos métodos e materiais aqui descritos. No evento em que uma ou mais da literatura, patente e materiais similares incorporados diferem ou contradizem este pedido incluindo, mas sem limitação, termos definidos, uso do termo, técnicas descritas ou similares, este pedido prevalece.
[0048] Da maneira aqui usada, as seguintes definições apresentam aplicação, a menos que de outra forma indicada. Com propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a tabela periódica dos elementos, versão CAS, e o Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. 1994. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Uekgpeg Dqqmu. UcwucnkVq< 3;;;. g "Octefru Cfxcpegf Qticpke EjgoiuViy,” por Michael B. Smith e Jerry March, John Wiley & Sons, Nova Iorque: 2007, cujos conteúdos são aqui incorporados pela referência.
[0049] Da maneira aqui descrita, os compostos aqui descritos podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, tais como são ilustrados em geral a seguir, ou da maneira exemplificada por classes, subclasses e espécies particulares da invenção. Será entendido que o termo "opcionalmente substituído" é usado indiferentemente com o termo "substituído ou não substituído". Em geral, o termo "substituído"refere-se a substituição de um ou mais radicais de hidrogênio em uma dada estrutura, com o radical de um substituinte especificado. A menos que de outra forma indicada, um grupo opcionalmente substituído pode apresentar um substituinte em cada posição substituível do grupo. Quando mais de uma posição em uma dada estrutura pode ser substituída por mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode estar tanto na mesma quanto em uma posição diferente.
[0050] O termo "alifático"ou "grupo alifático"refere-se a uma cadeia reta (isto é, não ramificada) ou ramificada, cadeia de carboidrato substituído ou não substituído, que é completamente saturada ou que contém um ou mais unidades de insaturação. A menos que de outra forma especificada, grupos alifáticos contêm 1 a 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 10 átomos de carbono. Em outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 8 átomos de carbono. Ainda em outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 6 átomos de carbono, e ainda em outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 3 átomos de carbono. Os grupos alifáticos adequados incluem, mas sem limitação, grupos alquila, alquenila, ou alquinila lineares ou ramificados, substituídos ou não substituídos. Por exemplo, grupos alifáticos (C1-C6) incluem não grupos alquila (C1-C6), alquenila (C2-C6), ou alquinila (C2-C6) ramificados ou ramificados, não substituídos ou adequadamente substituídos. Os radicais alifáticos são opcionalmente substituídos independentemente por um ou mais substituintes aqui descritos.
[0051] O termo "alquila" ou "grupo alquila" refere-se a um radical de carboidrato de cadeia ramificada ou linear saturada monovalente de 1 a 20 átomos de carbono, em que o radical alquila pode ser opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes descritos a seguir. A menos que de outra forma especificada, grupos alquila contêm 1 a 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, grupos alquila contêm 1 a 10 átomos de carbono. Em outras modalidades, grupos alquila contêm 1 a 8 átomos de carbono. Em outras modalidades, grupos alquila contêm 1 a 6 átomos de carbono. Ainda em outras modalidades, grupos alquila contêm 1 a 4 átomos de carbono, e ainda em outras modalidades, grupos alquila contêm 1 a 3 átomos de carbono.
[0052] Alguns exemplos não limitantes de grupos alquila incluem, mas sem limitação, metila (Me, -CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1-propila (n-Pr, n- propila, -CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-l-propila (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (s-Bu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1-pentila (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (- CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentila (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (- C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-l-butila (- CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-l-butila (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (- CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (- CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentila (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3- metil-2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentila (- CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3- pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptila, 1-octila, e similares.
[0053] Os termos "alquila" e o prefixo "alq-"são inclusivos tanto de cadeia de carbono saturada reta quanto ramificada.
[0054] O termo "alquileno" refere-se a um grupo carboidrato divalente saturado derivado de um tanto de cadeia de carbono saturada reta quanto ramificada pela remoção de dois átomos de hidrogênio. A menos que de outra forma especificada, grupos alquileno contêm 1 a 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades, grupos alquileno contêm 1 a 6 átomos de carbono. Em outras modalidades, grupos alquileno contêm 1 a 4 átomos de carbono. Ainda em outras modalidades, grupos alquileno contêm 1 a 2 átomos de carbono, e é exemplificado por metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), isopropileno (-CH(CH3)CH2-), e similares.
[0055] O termo "alquenila" refere-se a radical carboidrato monovalente de cadeia linear ou ramificada de 2 a 12 átomos de carbono com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, uma ligação dupla carbono- carbono, sp2, em que o radical alquenila pode ser opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes aqui descritos, e inclui radicais com orientações "cis" e "trans", ou alternativamente, orientações "E" e "Z". Preferivelmente, grupo alquenila contém 2 a 8 átomos de carbono, e mais preferivelmente, 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem, mas sem limitação, etilenila ou vinila (-CH=CH2), alila (-CH2CH=CH2), e similares.
[0056] O termo "alquinila" refere-se a um radical carboidrato monovalente linear ou ramificado de 2 a 12 átomos de carbono com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, uma ligação tripla carbono-carbono, sp, em que o radical alquinila pode ser opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes aqui descritos. Preferivelmente, o grupo alquinila contém 2 a 8 átomos de carbono, e mais preferivelmente 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem, mas sem limitação, etinila (-EzEJ+."rtqrinila (propargila, -CH2EzEJ+."-EzE-CH3, e similares.
[0057] O termo "alcóxi"refere-se a um grupo alquila, da maneira previamente definida, anexado ao átomo principal de carbono por meio de um átomo de oxigênio. A menos que de outra forma especificada, grupos alcóxi contêm 1 a 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, grupos alcóxi contêm 1 a 10 átomos de carbono. Em outras modalidades, grupos alcóxi contêm 1 a 8 átomos de carbono. Ainda em outras modalidades, grupos alcóxi contêm 1 a 6 átomos de carbono. Ainda em outras modalidades, grupos alcóxi contêm 1 a 4 átomos de carbono. Em modalidades adicionais, grupos alcóxi contêm 1 a 3 átomos de carbono. Os radicais alcóxi são opcionalmente substituídos independentemente por um ou mais substituintes aqui descritos.
[0058] Alguns exemplos não limitantes de grupos alcóxi incluem, mas sem limitação, metóxi (MeO, -OCH3), etóxi (EtO, -OCH2CH3), 1-propóxi (n- PrO, n-propóxi, -OCH2CH2CH3), 2-propóxi (i-PrO, i-propóxi, -OCH(CH3)2), 1-butóxi (n-BuO, n-butóxi, -OCH2CH2CH2CH3), 2-metil-l-propóxi (i-BuO, i- butóxi, -OCH2CH(CH3)2), 2-butóxi (s-BuO, s-butóxi, -OCH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propóxi (t-BuO, t-butóxi, -OC(CH3)3), 1-pentóxi (n-pentóxi, - OCH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentóxi (-OCH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentóxi (- OCH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butóxi (-OC(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butóxi (- OCH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-l-butóxi (-OCH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-l- butóxi (-OCH2CH(CH3)CH2CH3), e similares.
[0059] Os termos "haloalquila", "haloalquenila" ou "haloalcóxi" referem-se à alquila, alquenila, ou alcóxi, uma vez que no caso podem ser substituídos por um ou mais átomos de halogênio.
[0060] O termo "carbociclo", "carbociclila", "anel carbocíclico"ou "cicloalifático"refere-se a um anel monovalente ou multivalente não aromático, saturado ou parcialmente não saturado com 3 a 12 átomos de carbono como um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico. Os grupos cicloalifáticos adequados incluem, mas sem limitação, cicloalquila, cicloalquenila, e cicloalquinila. Exemplos adicionais de grupos cicloalifáticos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-l-enila, l-ciclopent- 2-enila, l-ciclopent-3-enila, cicloexil, 1-cicloex-l-enila, l-cicloex-2-enila, l- cicloex-3-enila, cicloexadienila, e similares.
[0061] O termo "cicloalquila" refere-se a um anel monovalente ou multivalente saturado com 3 a 12 átomos de carbono como um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico. Um sistema de anel bicíclico inclui uma espiro biciclila ou uma biciclila fundida. Em algumas modalidades, uma cicloalquila contém 3 a 10 átomos de carbono. Ainda em outras modalidades, uma cicloalquila contém 3 a 8 átomos de carbono, e ainda em outras modalidades, uma cicloalquila contém 3 a 6 átomos de carbono. Os radicais cicloalquila são opcionalmente substituídos independentemente por um ou mais substituintes aqui descritos.
[0062] O termo "heterociclo", "heterociclila", ou "heterocíclico"da maneira aqui usada indiferentemente refere-se a um sistema de anel monocíclico, bicíclico, ou tricíclico, em que um ou mais elementos do anel são independentemente selecionados de heteroátomos, e que são completamente saturados ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático, que apresenta um ponto único de anexação com o restante da molécula. Um sistema de anel bicíclico inclui uma espiro biciclila ou uma biciclila fundida, e um dos anéis pode ser tanto um monocarbociclo ou um monoeterciclo. Um ou mais átomos do anel são opcionalmente substituídos independentemente por um ou mais substituintes aqui descritos. Em algumas modalidades, o grupo "heterociclo", "heterociclila", ou "heterocíclico" é um monociclo com 3 a 7 elementos do anel (2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, P, e S, em que o S ou P é opcionalmente substituído por um ou mais oxo para fornecer o grupo SO ou SO2, PO ou PO2). Em outras modalidades, o grupo "heterociclo", "heterociclila", ou "heterocíclico" é um monociclo com 3 a 6 elementos do anel (2 a 5 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, P, e S, em que o S ou P é opcionalmente substituído por um ou mais oxo para fornecer o grupo SO ou SO2, PO ou PO2), ou um biciclo com 7 a 10 elementos do anel (4 a 9 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, P, e S, em que o S ou P é opcionalmente substituído por um ou mais oxo para fornecer o grupo SO ou SO2, PO ou PO2).
[0063] A heterociclila pode ser um radical carbono ou radical heteroátomo. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas sem limitação, pirrolidinila, tetraidrofuranila, di-hidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, di-hidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, homo-piperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, thiazepinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di-hidrofuranila, pirazolidinilimidazolinila, imidazolidinila, 1,2,3,4-tetraidroiso-quinolinil. Exemplos de um grupo heterocíclico em que 2 átomos de carbono do anel são substituídos por frações oxo (=O) são pirimidindionila e 1, 1-dioxo-tiomorfolinil.
[0064] O termo "heteroátomo"refere-se a um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, ou silicone, incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, ou fósforo; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico; ou um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo, N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR (como em pirrolidinila substituída por N).
[0065] O termo "halogênio"refere-se a F, Cl, Br, ou I.
[0066] O termo “J” refere-se a um único átomo de hidrogênio. Este radical pode ser anexado, por exemplo, a um átomo de oxigênio para formar um radical hidroxila.
[0067] O termo "D" ou "2H" refere-se a um único átomo de deutério. Um deste radical pode ser anexado, por exemplo, a um grupo metila para formar um grupo metila monodeuterado (-CDH2), dois dos átomos de deutério podem ser anexados a um grupo metila para formar uma metila dideuterada (-CD2H), e três dos átomos de deutério podem ser anexados a um grupo metila para formar um grupo metila trideuterado (-CD3).
[0068] O termo "N3" refere-se a uma fração azida. Este radical pode ser anexado, por exemplo, a um grupo metila para formar azidometano (azida de metila, MeN3); ou anexado a um grupo fenila para formar azida de fenila (PhN3).
[0069] O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma fração maior como em "aralquila", "aralcóxi" ou "ariloxialquila" refere-se a sistemas de anel carbocíclico monocíclico, bicíclico, e tricíclico com aralcóxi e 6 a 14 elementos do anel, preferivelmente, 6 a 12 elementos do anel, e mais preferivelmente 6 a 10 elementos do anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático, em que tal anel no sistema contém 3 a 7 elementos do anel e que apresenta um ponto único de anexação ao restante da molécula. O termo "arila" pode ser usado indiferentemente com o termo "anel arila". Exemplos de anéis arila podem incluir fenila, naftila e antraceno. Os radicais arila são opcionalmente substituídos independentemente por um ou mais substituintes aqui descritos.
[0070] O termo "heteroarila" usado sozinho ou como parte de uma fração maior como em "heteroaralquila" ou "heteroarilalcóxi" refere-se a sistemas de anel monocíclico, bicíclico, e tricíclico com um total de 5 a 14 elementos do anel, preferivelmente, 5 a 12 elementos do anel, e mais preferivelmente 5 a 10 elementos do anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático, pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos, em que cada anel no sistema contém 5 a 7 elementos do anel e que apresenta um ponto único de anexação ao restante da molécula. O termo "heteroarila" pode ser usado indiferentemente com o termo "anel de heteroarila" ou o termo "heteroaromático". Os radicais heteroarila são opcionalmente substituídos independentemente por um ou mais substituintes aqui descritos.
[0071] Alguns exemplos não limitantes de anéis heteroarila incluem os seguintes monociclos: 2-furanila, 3-furanila, N-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2- oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, N-pirrolila, 2-pirrolila, 3- pirrolila, 2- piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila), 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, tetrazolil (por exemplo, 5- tetrazolila), triazolila (por exemplo, 2-triazolila e 5-triazolila), 2-tienila, 3-tienila, pirazolila (por exemplo, 2-pirazolila), isotiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1 ,2,3- triazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, pirazinila, 1,3,5- triazinila, e os seguintes biciclos: benzimidazolila, benzofurila, benzotiofenila, indolila (por exemplo, 2-indolila), purinila, quinolinila (por exemplo, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinil), e isoquinolinila (por exemplo, 1-isoquinolinila, 3-isoquinolinila, ou 4-isoquinolinil).
[0072] Os termos "carbóxi"ou "carboxila", quer seja usado sozinho ou com outros termos, tal como "carboxialquila", refere-se a -CO2H. O termo "carbonila", quer seja usado sozinho ou com outros termos, tal como "aminocarbonila", significa -(C=O)-.
[0073] O termo "alquilamino" embraces "N-alquilamino" e "N, N- dialquilamino" onde grupos amino são independentemente substituídos por um radical alquila ou por dois radicais alquila, respectivamente. Alguns exemplos não limitantes de radicais alquilamino são radicais "alquilamino" inferiores com um ou dois radicais alquila de um a seis átomos de carbono, anexado a um átomo de nitrogênio. Os radicais alquilamino adequados podem ser mono ou dialquilamino tais como N-metilamino, N-etilamino, N, N- dimetilamino, N, N-dietilamino e similares.
[0074] O termo "arilamino" refere-se a grupos amino, que foram substituídos por um ou dois radicais arila, tal como N-fenilamino. Os radicais arilamino podem ser substituídos adicionalmente na porção do anel arila do radical.
[0075] O termo "aminoalquila" refere-se a radicais alquila lineares ou ramificados com um a cerca de dez átomos de carbono, qualquer um dos quais que pode ser substituído por um ou mais radicais amino. Os radicais aminoalquila mais preferidos são radicais "aminoalquila" inferiores com um a seis átomos de carbono e um ou mais radicais amino. Exemplos de tais radicais incluem aminometila, aminoetila, aminopropila, aminobutila e aminohexil.
[0076] O termo "insaturado" refere-se a uma fração com um ou mais unidades de insaturação.
[0077] O termo "compreendendo" significa que está aberto no final, incluindo o componente indicado, mas não excluindo outros elementos.
[0078] A menos de que outra forma declarada, as estruturas aqui representadas também significam que incluem todas as formas isoméricas (por exemplo, enantiomérica, diastereomérica, e geométrica (ou conformational)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de dupla ligação (Z) e (E), e isômeros conformacionais (Z) e (E). Portanto, isômeros simples estereoquímicos bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacional) dos presentes compostos estão no escopo da invenção.
[0079] O termo "tautômero"ou "forma tautômérica"refere-se a isômeros estruturais de diferentes energias que são interconversíveis por meio de uma barreira de pouca energia. Por exemplo, tautômeros de próton (também conhecido como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões por meio de migração de um próton, tais como isomerizações de cetoenol e imina-enamina. A valência dos tautômeros incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
[0080] A menos de que outra forma declarada, todas as formas tautoméricas dos compostos aqui descritas estão no escopo da invenção. Adicionalmente, a menos de que outra forma declarada, estruturas aqui representadas também significam que incluem compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente.
[0081] O termo "pró-droga"refere-se a um composto que é transformado in vivo em um composto da fórmula (I) ou (II). Uma transformação como esta pode ser realizada, por exemplo, por hidrólise no sangue ou transformação enzimática da forma da pró-droga para a forma parental no sangue ou tecido. Pró-drogas dos compostos aqui descritos podem ser, por exemplo, ésteres. Ésteres que podem ser utilizados como pró-drogas na presente invenção são fenil ésteres, ésteres alifáticos (C1-C24), aciloximetil ésteres, carbonatos, carbamatos, e ésteres de aminoácido. Por exemplo, um composto aqui descrito que contém um grupo OH pode ser acilado nesta posição em sua forma de pró-droga. Outras formas de pró-droga incluem fosfatos tais como, por exemplo, aqueles fosfatos resultando a partir da fosfonação de um grupo OH no composto parental. Uma discussão completa de pró-drogas é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, e S. J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345, cada um dos quais é aqui incorporado pela referência.
[0082] Um "metabólito"refere-se a um produto produzido por meio do metabolismo no corpo de um composto especificado ou sal deste. Metabólitos de um composto podem ser identificados usando técnicas de rotina conhecidas na tecnologia e suas atividades determinadas usando testes tais como aqueles aqui descritos. Tais produtos podem resultar, por exemplo, a partir da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática, e similares do composto administrado. Dessa maneira, a invenção inclui metabólitos de compostos aqui descritos, incluindo compostos produzidos por um processo compreendendo colocar um composto aqui descrito em contato com um mamífero por um período de tempo suficiente para render um produto metabólico deste.
[0083] As definições e convenções estereoquímicas aqui usadas em geral seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compostos", John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1994. Os compostos aqui descritos podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos aqui descritos, incluindo mas sem limitação, diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros, bem como misturas destes tais como misturas racêmicas, formem parte da presente invenção. Muitos compostos orgânicos existem em formas oticamente ativas, isto é, apresentam a capacidade de rotacionar o plano da luz polarizada no plano. Na descrição de um composto oticamente ativo, os prefixos D e L, ou R e S, são usados para identificar a configuração absoluta da molécula em relação ao seu(s) centro(s) quiral(s). Os prefixos d e 1 ou (+) e (-) são empregados para determinar o sinal de rotação de luz polarizada no plano pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto tem rotação levo. Um composto prefixo com (+) ou d tem rotação dextro. Para uma dada estrutura química, estes estereoisômeros são idênticos exceto que eles são imagens espelhadas uns dos outros. Um estereoisômero específico também pode ser referido como um enantiômero, e uma mistura de tais isômeros é frequentemente denominada uma mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 de enantiômeros é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer onde não há nenhuma estereosseleção ou estereoespecificidade em uma reação química ou processo. Os termos "mistura racêmica"e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, independente da atividade ótica.
[0084] Um "sal farmaceuticamente aceitável"refere-se aos sais orgânicos ou inorgânicos de um composto aqui descrito. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977, que é aqui incorporado pela referência. Exemplos de sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem limitação, sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos tais como ácido cloridrato, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico, ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica, tal como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, camforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoeptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, stearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato e similares. Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino terroso, amônio e N+(alquila C1- 4)4. Esta invenção também prevê a quaternização de qualquer dos grupos básicos contendo nitrogênio dos compostos aqui descritos. Os produtos solúveis ou dispersíveis em água ou óleo podem ser obtidos por tal quaternização. Os sais alcalinos ou alcalinos terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina formados usando contra-íons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato C1-8 e sulfonato de arila.
[0085] Um "solvato" refere-se a uma associação ou complexo de uma ou mais moléculas de solvente e um composto aqui descrito. Exemplos de solventes que formam solvatos incluem, mas sem limitação, água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético e etanolamina. O termo "hidrato" refere-se ao complexo onde a molécula solvente é água.
[0086] O termo "grupo protetor" ou "PG" refere-se a um substituinte que é comumente empregado para bloquear ou proteger uma funcionalidade particular, reagindo ao mesmo tempo outros grupos funcionais no composto. Por exemplo, um "grupo protetor amino"é um substituinte anexado a um grupo amino que bloqueia ou protege a funcionalidade de amino no composto. Os grupos protetores de amino adequados incluem acetila, trifluoracetila, t-butóxi-carbonila (BOC, Boc), benziloxicarbonila (CBZ, Cbz) e 9- fluorenilmetilenoxi-carbonila (Fmoc). Similarmente, um "grupo protetor hidróxi"refere-se a um substituinte de um grupo hidróxi que bloqueia ou protege a funcionalidade hidróxi. Os grupos protetores adequados incluem acetila e silila. Um "grupo protetor de carbóxi"refere-se a um substituinte do grupo carbóxi que bloqueia ou protege a funcionalidade de carbóxi. Os grupos protetores de carbóxi comuns incluem -CH2CH2SO2Ph, cianoetila, 2- (trimetilsilil)etila, 2-(trimetilsilil) etóxi-meti-l, 2-(p-toluenesulfonil) etila, 2- (p-nitrofenilsulfenil)-etila, 2-(difenilfosfino)-etila, nitroetila e similares. Para uma descrição geral de grupos protetores e seu uso, ver T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991; e P. J. Kocienski, Group protetors, Tieme, Stuttgart, 2005.
DESCRIÇÃO DE COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[0087] A presente invenção fornece compostos de pirazolona substituída, sais, e formulações farmacêuticas do mesmo, que são potentcialmente usadas no tratamento de doenças, condições e distúrbios modulados por receptores de tirosina quinase, especialmente receptor VEGFR, c-Met, Ron e/ou Axl. Mais especificamente, a presente invenção fornece compostos da fórmula (I):
Figure img0004
ou um estereoisômero, um isômero geométrico, um tautômero, um N-óxido, um solvato, um hidrato, um metabólito, um sal farmaceuticamente aceitável 1 23456 ou uma pró-droga deste, em que cada um de Q, R , R , R , R , R , R , W, X, Y e Z é da maneira aqui definida.
[0088] Em certas modalidades, Q na fórmula (I) é D, - c ab c d ab c ab N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=O)R , -C(=O)NR R , -N(R )S(=O)NR R , - N(Rc)S(=O)Ra, -N(Rc)S(=O)2NRaRb ou -N(Rc)S(=O)2Ra; cada um de X, Y e Z na fórmula (I) é independentemente H, D, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C8), -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3- C8), heterociclila (C3-C7) -alquileno (C1-C4)-(C3-C7) heterociclila, arila (C6- C10), heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, -alquileno (C1-C4)-arila (C6- C10) ou -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada um de alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C8), -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3- C8), heterociclila (C3-C7) -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C7) arila (C6- C10), heteroarila de 5 a 10 membros, -alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10) e - alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros) é não substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, Br, CN, alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6),, ORa, NRaRb, -alquileno (C1-C4)-ORa e -alquileno (C1-C4)-NRaRb; cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 na fórmula (I) é independentemente H, D, F, Cl, Br, CN, N3, ORa, alquila (C1-C6), haloalquila (C1-C6), alquenila (C2-C6) ou alquinila (C2-C6), cada um de Ra, Rb e Rc na fórmula (I) é independentemente H, (C1-C6)alifático, haloalquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)- cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, -alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10) ou -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada um de (C1-C6)alifático, haloalquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1- C4)-heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros, - alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10) e -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros) é não substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6) e alquila (C1-C6)amino; e Rd na fórmula (I) é D, cicloalquila (C3-C8), -alquileno (C1-C4)- arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N ou -alquileno (C1- C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada um de cicloalquila (C3-C8), -alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros e -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros) é não substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, Br, CN, ORa, NRaRb, alquila (C1-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6),, -alquileno (C1-C4)-ORa e -alquileno (C1-C4)-NRaRb.
[0089] Em uma outra modalidade, cada um de Ra, Rb e Rc na fórmula (I) é independentemente H, (C1-C6)alifático, haloalquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), (C3-C6) heterociclila, -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, -alquileno (C1- C4)-arila (C6-C10) ou -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada um de (C1-C6)alifático, haloalquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros, -alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10) e -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros) é não substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6) e alquila (C1- C6)amino; e Rd na fórmula (I) é D, cicloalquila (C3-C8), -alquileno (C1-C4)- arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N ou -alquileno (C1- C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada um de cicloalquila (C3-C8), -alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros e -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros) é não substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, Br, CN, ORa, NRaRb, alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6),, -alquileno (C1-C4)-ORa e -alquileno (C1-C4)-NRaRb.
[0090] Em uma outra modalidade, Q na fórmula (I) é - N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)Rd ou -C(=O)NRaRb.
[0091] Em uma outra modalidade, cada um de X, Y e Z na fórmula (I) é independentemente alquila (C1-C4), cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C2)- cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C2)-heterociclila (C3-C6), fenila, heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, -alquileno (C1- C2)-fenila ou -alquileno (C1-C2)-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada um de alquila (C1-C4), cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C2)-cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C2)-heterociclila (C3-C6), fenila, heteroarila de 5 a 10 membros, -alquileno (C1-C2)-fenila e -alquileno (C1-C2)- (heteroarila de 5 a 10 membros) é não substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), ORa, NRaRb, -alquileno (C1-C2)-ORa e -alquileno (C1-C2)-NRaRb.
[0092] Em uma outra modalidade, cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 na fórmula (I) é independentemente H, D, F ou Cl.
[0093] Em uma outra modalidade, cada um de Ra, Rb e Rc na fórmula (I) é independentemente H, alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C2)-cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3- C6) ou -alquileno (C1-C2)-heterociclila (C3-C6), em que cada um de alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C2)- cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6) e -alquileno (C1-C2)-heterociclila (C3-C6) é não substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquila (C1-C3), alcóxi (C1-C3) e alquilamino (C1-C3).
[0094] Em uma outra modalidade, Rd na fórmula (I) é cicloalquila (C3-C6), em que a cicloalquila (C3-C6) é não substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, CN, ORa, NRaRb, alquila(C1-C3), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), - alquileno (C1-C2)-ORa e -alquileno (C1-C2)-NRaRb.
[0095] Em uma outra modalidade, cada um de X, Y e Z na fórmula (I) é independentemente H, D, CH3, grupo metila substituído por 1, 2 ou 3 átomos de deutério, etila, propila, isopropila, fenila ou grupo fenila substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de D, F e Cl.
[0096] Em uma outra modalidade, Q na fÛrmula (I) e:
Figure img0005
[0097] Em uma outra modalidade, a invenção fornece compostos com a fórmula (II):
Figure img0006
em que cada um de Q, X, Y e Z é da maneira aqui definida.
[0098] Em certas modalidades, Q na fÛrmula (II) È -c ab c d c ab c a N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )S(=O)NR R , -N(R )S(=O)R , - N(Rc)S(=O)2NRaRb, -N(Rc)S(=O)2Ra ou -C(=O)NRaRb; cada um de X, Y e Z na fórmula (II) é independentemente H, D, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C8), heterociclila (C3-C7) arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C8), -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C7) -alquileno (C1-C4)-arila (C6- C10) ou -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada um de o alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C8), heterociclila (C3-C7) arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros, -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C8), - alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C7) -alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10) e - alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros) é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, Br, CN, alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6),, ORa, NRaRb, - alquileno (C1-C4)-ORa e -alquileno (C1-C4)-NRaRb; cada um de Ra, Rb e Rc na fórmula (II) é independentemente H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-arila (C6- C10) ou -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada um de alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros, -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6), - alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10) e -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros) é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6) e alquila (C1-C6)amino; e Rd na fórmula (II) é cicloalquila (C3-C8), em que a cicloalquila (C3-C8) é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, OH, NH2, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6) e alquila (C1-C6)amino.
[0099] Em uma outra modalidade, Q na fórmula (II) é - c ab c d c ab N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )S(=O)NR R , - N(Rc)S(=O)2NRaRb, -N(Rc)S(=O)2Ra ou -C(=O)NRaRb; e Rd na fórmula (II) é cicloalquila (C3-C8), em que a cicloalquila (C3-C8) é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, OH, NH2, alcóxi (C1-C6) e alquila (C1-C6)amino.
[00100] Em uma outra modalidade, Q na fórmula (II) é - N(Rc)C(=O)NRaRb, -N(Rc)C(=O)Rd ou -C(=O)NRaRb.
[00101] Em uma outra modalidade, cada um de X, Y e Z na fórmula (II) é independentemente H, D, alquila (C1-C4) ou fenila, em que cada um de alquila (C1-C4) e fenila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de D, F e Cl.
[00102] Em uma outra modalidade, cada um de Ra, Rb e Rc na fórmula (II) é independentemente H, alquila (C1-C4), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C2)-cicloalquila (C3-C6) ou -alquileno (C1-C2)- heterociclila (C3-C6), em que cada um de alquila (C1-C4), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C2)-cicloalquila (C3-C6) e -alquileno (C1- C2)-heterociclila (C3-C6) é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6) e alquila (C1-C6)amino.
[00103] Em uma outra modalidade, cada um de X, Y e Z na fórmula (II) é independentemente H, D, Me, CH2D, CHD2, CD3, etila, propila, isopropila, fenila ou grupo fenila opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de D, F e Cl.
[00104] Em uma outra modalidade, Q na fórmula (II) é:
Figure img0007
[00105] Em algumas modalidades, exemplos não limitantes de compostos aqui descritos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo, são mostrados a seguir: Tabela 1
Figure img0008
Figure img0009
Figure img0010
[00106] A presente invenção também compreende o uso de um composto aqui descrito, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento tanto do estágio da doença hiperproliferativa aguda ou crônica quanto um estágio de doença mediado pela angiogênese, incluindo aqueles descritos previamente. Os compostos aqui descritos são usados na fabricação de um medicamento anticâncer. Os compostos aqui descritos são também usados na fabricação de um medicamento para atenuar ou prevenir distúrbios por meio da inibição de proteínas quinase. A presente invenção compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto da fórmula (I) ou (II) em associação com pelo menos um carreador, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00107] A presente invenção também compreende um método para tratar distúrbios relacionados à hiperproliferação e angiogênese em um sujeito susceptível ou com tal distúrbio, o método compreendendo tratar o sujeito com uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto da fórmula (I) ou (II).
[00108] A menos de que outra forma declarada, todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, hidratos, metabólitos, sais e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos estão no escopo da invenção.
[00109] Em certas modalidades, o sal é um sal farmaceuticamente aceitável. O termo "farmaceuticamente aceitável"indica que a substância ou composição tem que ser quimicamente e/ou toxicologicamente compatível com os outros ingredientes, compreendendo uma formulação, e/ou o mamífero que está sendo tratado com esta.
[00110] Os compostos aqui descritos também incluem sais de tais compostos que não são necessariamente sais farmaceuticamente aceitáveis, e que podem ser usados como intermediários para preparar e/ou purificar compostos da fórmula (I) ou (II) e/ou para separar enantiômeros de compostos da fórmula (I) ou (II).
[00111] O sal desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido cloridrato, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido piranosidila, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa hidróxi, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um ácido amino, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou similares.
COMPOSIÇÃO, FORMULAÇÕES E ADMINISTRAÇÃO DOS COMPOSTOS AQUI DESCRITOS
[00112] Em um aspecto, são aqui descritas composições farmacêuticas que incluem um composto da fórmula (I) ou (II), ou um composto listado na tabela 1; e um carreador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade de composto nas composições farmacêuticas aqui descritas é de maneira tal que é eficiente para inibir de maneira detectável uma proteína quinase em uma amostra biológica ou em um paciente.
[00113] Observa-se também que certos compostos aqui descritos podem existir na forma livre para tratamento, ou onde apropriado, como um derivado farmaceuticamente aceitável deste. Alguns exemplos não limitantes de derivado farmaceuticamente aceitável incluem pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, sais, ésteres, sais de tais ésteres, ou qualquer outro aduto ou derivado que, mediante administração a um paciente que precisa deste, é capaz de fornecer direta ou indiretamente um composto de outra forma aqui descrito, ou um metabólito ou resíduo deste.
[00114] Da maneira descrita anteriormente, as composições farmacêuticas ou composições farmaceuticamente aceitáveis aqui descritas compreendem adicionalmente um carreador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável que, da maneira aqui usada, inclui qualquer e todos os solventes, diluentes, ou outro veículo líquido, auxiliadores de dispersão ou suspensão, agentes ativos de superfície, agentes isotônicos, agentes de espessamento ou emulsificantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e similares, da maneira adequada à forma de dosagem particular desejada. Em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21aedição, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia, and Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick e J. C. Boylan, 1988- 1999, Marcel Dekker, Nova Iorque, cujos conteúdos de cada um são aqui incorporados pela referência, são descritos vários carreadores usados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a preparação desta. Com a exceção de na medida que qualquer meio carreador convencional é incompatível com os compostos aqui descritos, tal como produzindo qualquer efeito biológico indesejável ou interagindo de outra forma de uma maneira prejudicial com qualquer de outro(s) componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, seu uso é contemplado para estar no escopo desta invenção.
[00115] Alguns exemplos não limitantes de materiais que podem funcionar como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem permutadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina sérica humana, substâncias tamponantes tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parcial de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogênio fosfato dissódico, hidrogênio fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros bloco de polietileno-polioxipropileno, lanolina, açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e supositórios de cera; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de seja; glicóis; um propileno glicol ou polietileno glicol como este; ésteres tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água sem pirogênio; salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes não tóxicos compatíveis tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes de coloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, flavorizantes e agentes de perfume, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
[00116] As composições aqui descritas podem ser administradas oralmente, parenteralmente, por inalação com aspersão, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou por meio de um reservatório implantado. O termo "parenteral" da maneira aqui usada inclui injeções ou técnicas de infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra- articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intraocular, intraepática, intralesional e intracraniana. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamente. As formas injetáveis estéreis das composições aqui descritas podem ser suspensões aquosas ou oleaginosas. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na tecnologia usando agentes de dispersão ou umectação adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, os óleos estéreis fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão.
[00117] Com este propósito, qualquer mistura de óleo fixo pode ser empregada, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são usados na preparação de injetáveis, uma vez que são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tal como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietilada. Estas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes de dispersão similar que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, incluindo emulsões e suspensões. Outros agentes tensoativos comumente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes de emulsificação ou melhoradores de biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de sólido, líquido farmaceuticamente aceitável, ou outras formas de dosagem também podem ser usados com o propósito da formulação.
[00118] As composições farmaceuticamente aceitáveis aqui descritas podem ser oralmente administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas sem limitação, cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, carreadores comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para a administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes usados incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas são exigidas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes de emulsificação e suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, flavorizantes ou de coloração também podem ser adicionados.
[00119] Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis aqui descritas podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas podem ser preparadas misturando o agente com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperatura ambiente, mas líquido em temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o medicamento. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[00120] As composições farmaceuticamente aceitáveis aqui descritas também podem ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele, ou do trato intestinal inferior. As formulações tópicas adequadas são facilmente preparadas para cada uma destas áreas ou órgãos.
[00121] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (ver anteriormente), ou em uma formulação adequada de enema. Os adesivos topicamente-transdérmicos também podem ser usados. Para as aplicações tópicas, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em um emplastro adequado contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais carreadores. Os carreadores para administração tópica dos compostos aqui descritos incluem, mas sem limitação, óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera de emulsificação e água. Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Os carreadores farmaceuticamente adequados incluem, mas sem limitação, óleo mineral, monoestearato de sorbitan, polissorbato 60, cera de cetil ésteres, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
[00122] Para uso oftálmico, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas, por exemplo, as suspensões micronizadas em salina isotônica estéril, com pH ajustado ou outra solução aquosa ou, preferivelmente, como soluções em salina estéril isotônica, com pH ajustado ou outra solução aquosa, tanto com ou sem um conservante tal como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em um emplastro tal como vaselina. As composições farmaceuticamente aceitáveis aqui descritas também podem ser administradas por aerossol ou inalação nasal. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na tecnologia de formulação farmacêutica, e podem ser preparadas como soluções em salina, que emprega álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, fluorcarbonos, e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão adequados.
[00123] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, mas sem limitação, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, amido, gérmen de trigo, oliva, rícino, e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitan, e misturas deste. Apesar dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes de umectação, agentes de emulsificação e de suspensão, adoçantes, flavorizantes e de perfume.
[00124] As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou de umectação e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também podem ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanediol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, os óleos estéreis e fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Com este propósito, qualquer mistura de óleo fixo pode ser empregada, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.
[00125] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração por meio de um filtro que retém bactérias, ou incorporando agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso. A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é frequentemente desejável diminuir a absorção do composto a partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com pouca solubilidade em água. A taxa de absorção do composto depende então de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, dissolver ou suspender o composto em um veículo oleoso favorece a absorção desacelerada de uma forma de composto parenteralmente administrado.
[00126] As formas de depósito injetáveis são preparadas formando matrizes de microcápsulas do composto em polímeros biodegradáveis, tal como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão de composto para polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação do composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidretos). As formulações de depósito injetáveis também são preparadas encapsulando o composto em lipossomos ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.
[00127] Composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando os compostos aqui descritos com excipientes ou carreadores não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou um supositório de cera que são sólidos em temperatura ambiente, mas líquidos em temperatura corporal e, portanto, derretem na cavidade retal ou vaginal e liberam o composto ativo.
[00128] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou um) cargas ou espessantes tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes de desintegração tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes de retardo de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes de umectação tais como, por exemplo, álcool cetílico e glicerol monoestearato, h) absorventes tais como caulim e argila de bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes de tamponamento.
[00129] As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macia e dura preenchidas, usando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Pode conter opcionalmente agentes de opacidade e também podem ser de uma composição que libera o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferivelmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira demorada. Exemplos de composições embebidas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macias ou duras preenchidas usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.
[00130] Os compostos ativos também podem estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes, da maneira observada anteriormente. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cápsulas tais como revestimentos entéricos, revestimentos com liberação controlada e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como é prática normal, substâncias adicionais sem ser diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de compressão e outros auxiliares de compressão, tal como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, os comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tamponamento. Podem conter opcionalmente agentes calmantes e também podem ser de uma composição que libera o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferivelmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira demorada. Exemplos de composições embebidas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[00131] As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto aqui descrito incluem emplastros, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, aspersões, inaladores ou adesivos. O componente ativo é misturado em condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e qualquer dos conservantes ou tampões necessários podem ser exigidos. A formulação oftálmica, gotas auriculares e colírios também são contempladas para estar no escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de adesivos transdérmicos, que apresentam o uso adicional de fornecer a distribuição controlada de um composto no corpo. Tais formas de dosagem podem ser preparadas dissolvendo ou dispensando o composto no meio adequado. Os melhoradores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada tanto fornecendo uma taxa de controle de membrana quanto dispersando o composto em uma matriz ou gel de polímero.
[00132] Os compostos aqui descritos são preferivelmente formulados em forma de dosagem única para facilitar a administração e uniformidade da dosagem. A expressão "forma de dosagem única", da maneira aqui usada, refere-se a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriado para o paciente a ser tratado. Entretanto, deve-se entender que o uso diário total dos compostos e composições aqui descritos serão decididos pelo médico, no escopo do julgamento do médico. O nível de dose eficiente específica para qualquer paciente ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio que está sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; medicamentos usados em combinação ou de maneira coincidente com o composto específico empregado, e como fatores bem conhecidos na técnica médica.
[00133] A quantidade dos compostos aqui descritos que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma composição em uma forma de dosagem única poderá variar dependendo do hospedeiro tratado, do modo de administração particular. Preferivelmente, as composições podem ser formuladas de maneira tal que uma dosagem entre 0,01 - 200 mg/kg de peso corporal/dia do inibidor possa ser administrada a um paciente que recebe estas composições.
[00134] Os compostos aqui descritos podem ser administrados como o único agente farmacêutico ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos adicionais (farmacêuticos), onde a combinação não causa nenhum efeito adverso não aceitável. Isto pode ser de particular relevância para o tratamento de doenças hiperproliferativas tal como câncer. Neste exemplo, o composto aqui descrito pode ser combinado com agentes citotóxicos conhecidos, inibidores de transdução de sinal, ou com outros agentes anticâncer, bem como com misturas e combinações dos mesmos. Da maneira aqui usada, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar uma doença particular, ou condição, são conhecidos por "apropriados para a doença, ou condição, que é tratada". Da maneira aqui usada, "agentes terapêuticos adicionais" incluem agentes quimioterapêuticos e outros agentes antiproliferativos.
[00135] Por exemplo, agentes quimioterapêuticos ou outros agentes antiproliferativos podem ser combinados com os compostos aqui descritos para tratar doença proliferativa ou câncer. Exemplos de agentes quimioterapêuticos ou outros agentes antiproliferativos incluem inibidores de HDAC incluindo, mas sem limitação, SAHA, MS-275, MGO 103, e aqueles descritos em WO 2006/010264, WO 03/024448, WO 2004/069823, US 2006/0058298, US 2005/0288282, WO 00/71703, WO 01/38322, WO 01/70675, WO 03/006652, WO 2004/035525, WO 2005/030705, WO 2005/092899, e agentes de desmetilação incluindo, mas sem limitação, 5-aza- dC, Vidaza e Decitabina e aqueles descritos em US 6.268.137, US 5.578.716, US 5.919.772, US 6.054.439, US 6.184.211, US 6.020.318, US 6.066.625, US 6.506.735, US 6.221.849, US 6.953.783, US 11/393.380.
[00136] Em uma outra modalidade da presente invenção, por exemplo, agentes quimioterapêuticos ou outros agentes antiproliferativos podem ser combinados com os compostos aqui descritos para tratar doenças proliferativas e câncer. Exemplos de agentes quimioterapêuticos conhecidos incluem, mas sem limitação, por exemplo, outros agentes de terapias ou anticâncer que podem ser usados em combinação com os agentes anticâncer inventivos da presente invenção e incluem cirurgia, radioterapia (mas em poucos exemplos, radiação gama, radioterapia com feixe de nêutron, radioterapia com feixe de elétron, próton terapia, braquiterapia e isótopos radioativos sistêmicos, para mencionar alguns), terapia endócrina, taxanos (TAXOL®, taxotere etc), derivados de platina, modificadores de resposta biológica (interferons, interleucinas, e fator de necrose tumoral (TNF), agentes de alvejamento do receptor TRAIL, para mencionar alguns), agentes de hipertermia e crioterapia para atenuar qualquer dos efeitos adversos (por exemplo, antieméticos), e outros medicamentos quimioterapêuticos aprovado, incluindo, mas sem limitação, medicamentos de alquilação (mecloretamina, clorambucila, Ciclofosfamida, Melfalan, Ifosfamida), antimetabólitos (Metotrexato, Pemetrexed etc), antagonistas de purina e antagonistas de pirimidina (6-Mercaptopurina, 5-Fluoruracila, Citarabila, Gemcitabina), toxinas fusiformes (Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina, Paclitaxel), podofilotoxinas (Etoposida, Irinotecan, Topotecan), antibióticos (Doxorubicina, Bleomicina, Mitomicina), nitrosoureias (Carmustina, Lomustina), íons inorgânicos (Cisplatina, Carboplatina), inibidores do ciclo celular (inibidores de cinesina mitótica KSP, inibidores CENP-E e CDK), enzimas (Asparaginase), e hormônios (Tamoxifen, Leuprolida, Flutamida, e Megestrol), GLEEVEC®, adriamicina, dexametasona, e ciclofosfamida. Agentes antiangiogênicos (Avastina e outros). Anticorpos monoclonais (Belimumab (BENLYSTA®), Brentuximab (ADCETRIS®), Cetuximab (ERBITUX®), Gemtuzumab (MYLOTARG®), Ipilimumab (YERVOY®), Ofatumumab (ARZERR®), Panitumumab (VECTIBIX®), Ranibizumab (LUCENTIS®), Rituximab (RITUXAN®), Tositumomab (BEXXAR®), Trastuzumab (HERCEPTIN®)). Quinase inibidores (Imatinib (GLEEVEC®), Sunitinib (SUTENT®), Sorafenib (NEXAVAR®), Cetuximab (ERBITUX®), Trastuzumab (HERCEPTIN®), Erlotinib (TARCEVA®), Gefitinib (IRESSA®), Dasatinib (SPRYCEL®), Nilotinib (TASIGNA®), Lapatinib (TYKERB®), Crizotinib (XALKORI®), Ruxolitinib (JAKAFI®), Vemurafenib (ZELBORAF®), Vandetanib (CAPRELSA®), Pazopanib (VOTRIENT®), e outros). Agentes de inibição ou vias de ativação de câncer tais como as vias mTOR, HIF (fator induzido por hipóxia) (tais como Everolimus e Temsirolimus) e outros. Para uma discussão mais compreensiva de terapias atuais de câncer ver, http://www.nci.nih.gov/, uma lista dos medicamentos oncológicos aprovados pelo FDA em http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm, e The Merck Manual, Oitava Ed. 2006, cujos conteúdos são aqui incorporados pela referência.
[00137] Em outras modalidades, os compostos aqui descritos podem ser combinados com agentes anticâncer citotóxicos. Exemplos de tais agentes podem ser observados no 13° Edition of Merck Index (2001). Estes agentes incluem, mas sem limitação, asparaginase, bleomicina, carboplatina, carmustina, clorambucila, cisplatina, colaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina (adriamicina), epirubicina, etoposida, 5-fluoruracila, hexametilmelamina, hidroxiureia, ifosfamida, irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6- mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifen, estreptozocina, tamoxifen, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina e vindesine.
[00138] Outros medicamentos citotóxicos adequados para uso com os compostos aqui descritos incluem, mas sem limitação, estes compostos conhecidos por serem usados no tratamento de doenças neoplásicas, tais como aquelas, por exemplo, em Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Nona Edição, 1996, McGraw-Hill). Estes agentes incluem, mas sem limitação, aminoglutetimida, L-asparaginase, azatioprina, 5- azacitidina cladribina, busulfan, dietilstilbestrol, 2',2'-difluordeoxicitidina, docetaxel, eritroidroxinoniladenina, etinila estradiol, 5-fluordesoxiuridina, 5- fluordesoxiuridina monofosfato, fludarabina fosfato, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarubicina, interferon, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposida, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina e vinorelbina.
[00139] Outros agentes anticâncer citotóxicos adequados para uso em combinação com os compostos aqui descritos também incluem princípios citotóxicos recentemente descobertos, tais como oxaliplatina, gencitabina, capecitabina, epotilona e seus derivados naturais ou sintéticos, temozolomida (Quinn et al., J. Clin. Oncology 2003, 21(4), 646-651), tositumomab (BEXXAR®), trabedectina (Vidal et al., Proceedings of American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, resumo 3181), e os inibidores da proteína em espiral quinesina Eg5 (Wood et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 370- 377).
[00140] Em outras modalidades, os compostos aqui descritos podem ser combinados com outros inibidores de transdução de sinal. Exemplos de tais agentes incluem, mas sem limitação, terapias com anticorpo tais como trastuzumab (HERCEPTIN®), cetuximab (ERBITUX®), ipilimumab (YERVOY®) e pertuzumab. Exemplos de tais terapias também incluem, mas sem limitação, inibidores de molécula pequena de quinase tais como Imatinib (GLEEVEC®), Sunitinib (SUTENT®), Sorafenib (NEXAVAR®), Erlotinib (TARCEVA®), Gefitinib (IRESSA®), Dasatinib (SPRYCEL®), Nilotinib (TASIGNA®), Lapatinib (TYKERB®), Crizotinib (XALKORI®), Ruxolitinib (JAKAFI®), Vemurafenib (ZELBORAF®), Vandetanib (CAPRELSA®), Pazopanib (VOTRIENT®), afatinib, alisertib, amuvatinib, axitinib, bosutinib, brivanib, canertinib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, dabrafenib, dacomitinib, danusertib, dovitinib, foretinib, ganetespib, ibrutinib, iniparib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, momelotinib, motesanib, neratinib, niraparib, oprozomib, olaparib, pictilisib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, rigosertib, rucaparib, saracatinib, saridegib, tandutinib, tasocitinib, telatinib, tivantinib, tivozanib, tofacitinib, trametinib, vatalanib, veliparib, vismodegib, volasertib, BMS-540215, BMS777607, JNJ38877605, TKI258, GDC-0941 (Folkes, et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 5522), BZE235, e outros.
[00141] Em outras modalidades, os compostos aqui descritos podem ser combinados com inibidores de histona desacetilase. Exemplos de tais agentes incluem, mas sem limitação, ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA), LAQ-824 (Ottmann et al., Proceedings of American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, resumo 3024), LBH-589 (Beck et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, resumo 3025), MS-275 (Ryan et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, resumo 2452), FR-901228 (Piekarz et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, resumo 3028) e MGCDOl 03 (US 6,897,220).
[00142] Em outras modalidades, os compostos aqui descritos podem ser combinados com outros agentes anticâncer tais como inibidores de proteassoma e inibidores de m-TOR. Estes incluem, mas sem limitação, bortezomib, e CCI-779 (Wu et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, resumo 3849). Os compostos aqui descritos podem ser combinados com outros agentes anticâncer tais como topoisomerase inibidores, incluindo mas sem limitação, camptotecina.
[00143] Estes agentes adicionais podem ser administrados separadamente a partir da composição contendo o composto, como parte de um regime de dosagem múltipla. Alternativamente, estes agentes podem ser parte de uma única forma de dosagem, misturados com o composto aqui descrito em uma única composição. Se for administrado como parte de um regime de dosagem múltipla, os dois agentes ativos podem ser submetidos simultaneamente, sequencialmente ou em um período de tempo a partir de um para o outro, o que pode resultar na atividade desejada dos agentes.
[00144] A quantidade tanto do composto quanto do agente terapêutico adicional (naquelas composições que compreendem um agente terapêutico adicional da maneira descrita anteriormente) que pode ser combinado com os materiais carreadores para produzir uma única forma de dosagem pode variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Em geral, a quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições aqui descritas será não mais que a quantidade que normalmente é administrada em uma composição compreendendo este agente terapêutico apenas como o agente ativo. Preferivelmente, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições atualmente descritas estará na faixa de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo este agente apenas como agente terapeuticamente ativo. Estas composições compreendem um agente terapêutico adicional, em que o agente terapêutico adicional e o composto aqui descrito podem agir de maneira sinergística.
USOS DOS COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES AQUI DESCRITAS
[00145] A invenção descreve composições farmacêuticas que incluem um composto da fórmula (I) ou (II), ou um composto listado na tabela 1, e um carreador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade de composto nas composições aqui descritas é de maneira tal que seja eficiente para inibir de maneira detectável uma proteína quinase, tal como a atividade inibitória de VEGFR, c-Met, Ron ou Axl. Os compostos aqui descritos são usados em terapia como agentes antineoplasia, ou para minimizar efeitos prejudiciais de sinalização do receptor VEGFR, c-Met, Ron e/ou Axl.
[00146] Os compostos aqui descritos podem ser usados, mas sem limitação, na prevenção ou tratamento de doenças, condição, ou distúrbio proliferativo em um paciente, administrando ao paciente um composto ou uma composição aqui descrita em uma quantidade eficiente. Tais doenças, condições, ou distúrbios incluem câncer, particularmente câncer em metástase, aterosclerose, e fibrose pulmonar.
[00147] Os compostos aqui descritos podem ser usados para o tratamento de neoplasia incluindo câncer e metástase incluindo, mas sem limitação: carcinoma tal como câncer de bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão (incluindo câncer de pulmão de célula pequena), esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvix, tireoide, próstata e pele (incluindo carcinoma de célula escamosa); tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide (incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma de célula peluda e linfoma de Burkett); tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide (incluindo leucemias mielogenosas agudas e crônicas, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica); tumores de origem mesenquimal (incluindo fibrossarcoma e rabdomiossarcoma, e outros sarcomas, por exemplo, tecido mole e ossos); tumores do sistema nervoso central e periférico (incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwanomas); e outros tumores (incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xenoderoma pigmentoso, ceratoctantoma, câncer folicular de tireoide e sarcoma de Kaposi).
[00148] Os compostos aqui descritos também podem ser usados para tratamento de condições oftalmológicas tais como rejeição ao enxerto córneo, neovascularização ocular, neovascularização retinal, incluindo neovascularização após lesão ou infecção, retinopatia diabética, fibroplasia retrolental e glaucoma neovascular; isquemia retinal; hemorragia vítrea; doenças ulcerativas tais como úlcera gástrica; patológica, mas não maligna, condições tais como hemangiomas, incluindo hemaginomas infantis, angiofibroma da nasofaringe e necrose avascular dos ossos; e distúrbios do sistema reprodutivo feminino tal como endometriose. Os compostos são também usados para o tratamento de edema, e condições de hiperpermeabilidade vascular.
[00149] Os compostos aqui descritos são também usados no tratamento de condições diabéticas tais como retinopatia diabética e microangiopatia. Os compostos aqui descritos são também usados na redução do fluxo sanguíneo em um tumor em um sujeito. Os compostos aqui descritos são também usados na redução de metástase de um tumor em um sujeito.
[00150] Apesar de serem usados para tratamento humano, os compostos aqui descritos são também usados para o tratamento veterinário de animais de estimação, animais exóticos e animais de fazenda, incluindo mamíferos, roedores e similares. Os animais mais preferidos incluem cavalos, cães e gatos. Da maneira aqui usada, os compostos aqui descritos incluem os derivados farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00151] Onde a forma plural é usada para os compostos, sais e similares, isto também significa um único composto, sal e similares.
[00152] O método de tratamento que inclui administrar um composto ou composição aqui descritos pode incluir adicionalmente administrar ao paciente um agente terapêutico adicional (terapia de combinação) selecionados de: um agente quimioterapêutico ou antiproliferativo, ou um agente anti-inflamatório, em que o agente terapêutico adicional é apropriado para a doença que é tratada e o agente terapêutico adicional é administrado junto com um composto ou composição aqui descrita como uma forma de dosagem única, ou separadamente do composto ou composição como parte de uma forma de dosagem múltipla. O agente terapêutico adicional pode ser administrado ao mesmo tempo como um composto aqui descrito ou em um momento diferente. No último caso, a administração pode ser escalonada, por exemplo, em 6 horas, 12 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, ou 2 meses.
[00153] A invenção também descreve um método de inibir o crescimento de uma célula que expressa VEGFR, c-Met, Ron ou Axl, que inclui colocar a célula em contato com um composto ou composição aqui descrita, causando por meio disso a inibição de crescimento da célula. Exemplos de uma célula cujo crescimento pode ser inibido incluem: uma célula de câncer de mama, uma célula de câncer colorretal, uma célula de câncer de pulmão, uma célula de carcinoma papilar, uma célula de câncer de próstata, uma célula de linfoma, uma célula de câncer de cólon, uma célula de câncer pancreático, uma célula de câncer ovariano, uma célula de câncer cervical, uma célula de câncer do sistema nervoso central, uma célula de sarcoma osteogênico, uma célula de carcinoma renal, uma célula de carcinoma hepatocelular, uma célula de câncer de bexiga, uma célula de carcinoma gástrico, uma célula de carcinoma de cabeça e pescoço, uma célula de melanoma, ou uma célula de leucemia.
[00154] A invenção fornece um método de inibir atividade de VEGFR, c-Met, Ron ou Axl quinase em uma amostra biológica, que inclui colocar a amostra biológica em contato com um composto ou composição aqui descritos. O termo "amostra biológica"da maneira aqui usada, significa uma amostra fora de organismo vivo e inclui, sem limitação, culturas de célula ou extratos destas; material de biópsia obtido de um mamífero ou extratos deste; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluidos corporais ou extratos destes. A inibição da atividade de quinase, particularmente atividade de VEGFR, c-Met, Ron ou Axl quinase, em uma amostra biológica é usada para uma variedade de propósitos conhecidos pelos versados na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, mas sem limitação, transfusão sanguínea, transplante de órgão, armazenamento de espécime biológico e ensaios biológicos.
[00155] Em certas modalidades da presente invenção uma "quantidade eficiente" ou "dose eficiente" do composto ou composição farmaceuticamente aceitável é aquela quantidade eficiente para tratar ou diminuir a gravidade de um ou mais dos distúrbios anteriormente mencionados. Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados usando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficiente para tratar ou diminuir a gravidade do distúrbio ou doença. A quantidade exata exigida pode variar de sujeito para sujeito, dependendo da espécie, idade, e condição geral do sujeito, da gravidade da infecção, do agente particular, seu modo de administração e similares. Um composto ou composição também pode ser administrado com um ou mais outros agentes terapêuticos, da maneira discutida anteriormente.
[00156] Os compostos ou composições farmacêuticas deste aqui descritos também podem ser usados para revestir um dispositivo médico implantável, tal como próstese, válvulas artificiais, enxertos vasculares, endopróteses e cateteres. As endopróteses vasculares, por exemplo, foram usadas para superar restenose (re-estreitamento da parede do vaso após a lesão). Entretanto, os pacientes usando endopróteses ou outros dispositivos implantáveis correm o risco de formação de coágulo ou ativação de plaqueta. Estes efeitos indesejados podem ser prevenidos ou mitigados pré-revestindo o dispositivo com uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto aqui descrito.
[00157] Os revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são descritos nas patentes U.S. 6.099.562; 5.886.026 e 5.304.121, cujos conteúdos de cada um são aqui incorporados pela referência. Os revestimentos são materiais poliméricos tipicamente biocompatíveis tais como um polímero hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido polilático, acetato de etileno vinila, e misturas deste. Os revestimentos podem ser opcionalmente revestidos de maneira adicional por um revestimento de superfície adequado de fluorssilicone, polissacarídeos, polietileno glicol, fosfolipídeos ou combinações dos mesmos para melhorar as características de liberação controlada na composição. Os dispositivos implantáveis revestidos com um composto aqui descrito são uma outra modalidade da presente invenção. Os compostos também podem ser revestidos em dispositivos médicos implantáveis, tais como microesferas, ou coformulados com um polímero ou outra molécula, para fornecer um "depósito de medicamento", permitindo assim que o medicamento seja liberado por um período de tempo maior que a administração de uma solução aquosa do medicamento.
PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS GERAIS
[00158] A fim de ilustrar a invenção, os seguintes exemplos são incluídos. Entretanto, entende-se que estes exemplos não limitam a invenção e significa que são apenas para sugerir um método de praticar a invenção.
[00159] Em geral, os compostos desta invenção podem ser preparados por métodos aqui descritos, em que os substituintes são definidos pela fórmula (I) ou (II) anterior, exceto onde observado adicionalmente. Os seguintes esquemas e exemplos não limitantes são apresentados para exemplificar a invenção. Os versados na técnica reconhecerão que as reações químicas aqui descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar inúmeros outros compostos aqui descritos, e considera-se que os métodos alternativos para preparar os compostos aqui descritos estão no escopo desta invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada satisfatoriamente por modificações evidentes pelos versados na técnica, por exemplo, protegendo adequadamente grupos de interferência, utilizando outros reagentes adequados conhecidos na técnica sem ser aqueles descritos, e/ou preparando modificações de rotina das condições de reação. Alternativamente, outras reações aqui descritas ou conhecidas na técnica serão reconhecidas junto com a aplicabilidade para preparar outros compostos aqui descritos.
[00160] Nos exemplos descritos a seguir, a menos que de outra forma indicada, todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius. Os reagentes foram obtidos de fornecedores comerciais tais como Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company e Alfa Chemical Company, Shanghai Medpep Co., Ltd, Aladdin-Shanghai Jinchun Reagentes, Ltd, e foram usados sem purificação adicional, a menos que de outra forma indicada. Os solventes comuns foram obtidos de fornecedores comerciais tais como Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co., Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tainjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd., e Qingdao Ocean Chemical Factory.
[00161] THF anidro, dioxano, tolueno e éter foram obtidos por refluxo do solvente com sódio. CH2Cl2 anidro e CHCl3 foram obtidos por refluxo com o solvente com CaH2. EtOAc, PE, hexanos, DMA e DMF foram tratados com Na2SO4 anidro antes do uso.
[00162] As reações apresentadas a seguir foram realizadas em geral em uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio, ou com um tubo de secagem (a menos de que outra forma declarada) em solventes anidros, e os frascos de reação foram tipicamente ajustados com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes por meio de seringa. Os artigos de vidro foram secos e/ou secos pelo calor.
[00163] A cromatografia em coluna foi conduzida usando uma coluna de sílica gel. Sílica gel (malha de 300 a 400) foi obtida de Qingdao Ocean Chemical Factory. Os espectros RMN 1H foram registrados com um espectrômetro Bruker 400 MHz em temperatura ambiente. Os espectros RMN 1H foram obtidos como CDCl3, DMSO-d6, CD3OD ou soluções de acetona-d6 (relatados em ppm), usando TMS (0 ppm) ou clorofórmio (7,25 ppm) como o padrão de referência. Quando as multiplicidades do pico são relatadas, as abreviações a seguir são usadas: s (singleto), d (duplo), t (triplo), m (múltiplo), br (ampliado), dd (duplo de duplos), dt (duplo de triplos). As constantes de acoplamento, quando fornecidas, são relatadas em Hertz (Hz).
[00164] Os dados de massa espectral de baixa resolução (MS) foram em geral determinados em um Agilent 1200 Series LCMS (Zorbax SB-C18, 2,1 x 30 mm, 4 mícrons, corrida de 10 minutos, vazão de 0,6 mL/minutos, 5% a 95% (0,1% de ácido fórmico em CH3CN) em (0,1% de ácido fórmico em H2O)) com detecção de UV a 210/254 nm e um modo de eletroaspersão de baixa ressonância (ESI).
[00165] A pureza dos compostos foi obtida por cromatografia líquida de alto desempenho Agilent 1100 Series (HPLC) com detecção UV a 210 nm e 254 nm. A coluna foi normalmente operada a 40°C.
[00166] As abreviações a seguir são usadas em toda a especificação: ATP Adenosina Trifosfato BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,1'-binaftila BBr3 tribrometo de boro BSA albumina sérica bovina BOC, Boc butiloxicarbonila Ca(SO3CF3)2 sulfonato de cálcio e trifluormetila Cs2CO3 carbonato de césio CH2Cl2, DCM cloreto de metileno CHCl3 clorofórmio CDCl3 clorofórmio deuterado Cu cobre CuI iodeto coproso DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno D2 gás deutério DIBAL hidreto de di-isobutilalumínio DIAD azodicarboxilato de di-isopropila DIEA, DIPEA, iPr2Net N,N-Diisopropiletilamina DEAD azodicarboxilato de dimetila DMF dimetilformamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DMSO dimetilsulfóxido DPPA azida difenilfosforila DTT DL-Ditiotreitol EDC, EDCI cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EDTA ácido etilenodiaminetetracético Et3N, TEA trietilamina EtOAc, EA, acetato de etila Et2O dietil éter EtOH etanol FBS soro fetal bovino Fe ferro g grama h hora HATU hexafluorfosfato de 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio HBr ácido hidrobrômico HCl ácido clorídrico HOAc ácido acético HOAT 1-Hidróxi-7-azabenzotriazol HOBt 1- hidrato de hidroxibenzotriazol H2 hidrogênio H2O água H2O2 peróxido de hidrogênio H3PO4 ácido ortofosfórico H2SO4 ácido sulfúrico HNO3 ácido nítrico HCOOK Formato de potássio LiHMDS lítio bis(trimetilsilil)-amida LDA Lítio di-isopropilamida MBP proteína mielina básica MCPBA ácido meta-cloroperbenzoico MeCN, CH3CN acetonitrila MgSO4 sulfato de magnésio MeOH, CH3OH metanol MeI iodeto de metila MOPS ácido 3-(N-Morfolino)propanossulfônico 2-MeTHF 2-metil tetraidrofurano mL, ml mililitro N2 nitrogênio NMP N-metilpirrolidinona NaHCO3 bicarbonato de sódio NaBH4 boroidreto de sódio NaBH3CN cianoboroidreto de sódio NaOtBu terc-butóxido de sódio NaOH hidróxido de sódio NaClO2 clorito de sódio NaClO hipoclorito de sódio NaCl cloreto de sódio NaH2PO4 bifosfato de sódio NaH hidreto de sódio NaI iodeto de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NH3 amônia NH4Cl cloreto de amônio Pd/C paládio em carbono Pd2(dba)3 bis(dibenzilidenoacetona) paládio Pd(OAc)2 acetato de paládio Pd(OH)2 hidróxido de paládio Pd(PPh3)4 paládio tetrakis trifenilfosfino Pd(dppf)Cl2 cloreto de l,l-bis(difenilfosfino)ferroceno e paládio P(t-Bu)3 tri(terc-butil)fosfino PE petróleo éter (60 a 90°C) PBS salina tamponada com fosfato POCl3 oxicloreto de fósforo PhI(OAc)2 diacetato de iodobenzeno K2CO3 carbonato de potássio KOH hidróxido de potássio RT rt r.t. temperatura ambiente Rt tempo de retenção SOCl2 cloreto de tionila t-BuOK terc-butanolato de potássio TBTU tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetrametilurônio TBS salina tamponada com tris THF tetraidrofurano TFA ácido trifluoracético TEAC carbonato de bis(tetra-etilamônio) Tris aminometano de tri-hidroximetila
[00167] Os procedimentos sintéticos representativos para a preparação dos compostos aqui descritos são representados a seguir nos seguintes esquemas. A menos que de outra forma indicada, cada um de X, Y, Z, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e Rd carrega as definições apresentadas anteriormente em conexão com a fórmula (I) ou (II). Esquema 1
Figure img0011
[00168] Os compostos aqui descritos podem ser preparados de acordo com os métodos sintéticos gerais ilustrados no esquema 1 e descritos em detalhes nos exemplos. Com referência ao esquema 1, 6-aminopiridin-3-ol (1) é primeiro condensado com pirazolona substituída (2) para fornecer o composto (3). O acoplamento de picolinamida (4) com composto (3) em condição básica (por exemplo, t-BuOK ou NaH) em uma temperatura elevada, em um solvente polar tal como DMF fornece a amida desejada (5). O rearranjo da amida na presença de um oxidante, tal como PhI(OAc)2 ou NaClO leva à aminopiridina (6). A acilação de aminopiridina (6) com cloreto de acila (7) fornece inibidor de quinase (8). Esquema 2
Figure img0012
[00169] Alternativamente, os compostos aqui descritos também podem ser preparados usando a via sintética da maneira mostrada no esquema 2. Com relação ao esquema 2, o composto arila (9)(com um grupo livre de OH) é acoplado com piridina substituída (10)em uma temperatura elevada para fornecer diaril éter (11). A condensação de diaril éter (11)com pirazolona substituída (2) leva ao inibidor de quinase inibidor desejado (12).
Figure img0013
[00170] O inibidor desejado (12)e (15)também pode ser preparado pelo processo ilustrado no esquema 3. Com relação ao esquema 3, o acoplamento de arila (9) (com um grupo OH livre) com ácido (2) na presença de um reagente de acoplamento, tal como EDCI ou HATU, fornece composto de amida (13). O acoplamento do composto (13)com piridina substituída (10) na presença de uma base, tal como DMAP, iPr2Net, Et3N, t-BuOK, NaH, ou Cs2CO3, etc., rende composto amida (12). O rearranjo do composto amida (12) na presença de um oxidante PhI(OAc)2 ou NaClO leva à aminopiridina (14), que pode ser convertida adicionalmente em ureia (15)como o inibidor de quinase desejado.
EXEMPLOS Exemplo 1 3-cloro-4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido)fenóxi)picolinamida
Figure img0014
Etapa 1) N-(4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol- 4-carboxamida
[00171] À uma mistura de 4-aminofenol (1,09 g, 10 mmol) e ácido 1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxílico (2,37 g, 10,2 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado EDCI (2,3 g, 12 mmol) e HOAT (0,27 g, 2 mmol). A mistura foi agitada a 46°C por 4 horas, a seguir foi diluída em rt e diluída com EtOAc (10 mL) e água (10 mL). A mistura foi agitada em rt por 1 hora, a seguir foi filtrada para fornecer o composto título como um sólido branco (1,7 g, 52,5%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 324.1 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6)<"h"*rro+"4,68 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36-7,42 (m, 4H), 7,49 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 9,21 (s, 1H), 10,46 (s, 1H). Etapa 2) 3,4-dicloropicolinamida
[00172] À uma mistura de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (6,2 mL, 37,2 mmol) em dietiléter (50 mL) foi adicionado n-BuLi em hexano (2,5M, 23 mL, 57,5 mmol) a 0°C por meio de seringa por 15 min. A mistura foi agitada a 0°C por 0,5 hora, a seguir resfriada a -78°C. Uma solução de 3,4-dicloropiridina (5,00 g, 33,8 mmol) em dietiléter (20 mL) foi adicionada à mistura por meio de uma seringa por 15 minutos. A reação foi agitada a -78°C por 2 horas, a seguir isocianatotrimetilsilano (94% puro, 6,7 mL, 50,7 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até rt e adicionalmente agitada por 2 horas, finalizada com ácido acético (6,76 g, 112,6 mmol) em 35 mL de água. A mistura foi adicionalmente agitada por toda a noite. O produto título foi precipitado por toda a noite como um sólido branco, que foi coletado por meio de filtração. Mais produtos foram recuperados a partir do filtrado. Assim, o filtrado foi extraído com acetato de etila (50 mL x 3) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina (50 mL), secas em Na2SO4 anidro, e concentradas a vácuo. O sólido foi combinado e lavado com 35 mL de Et2O para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro (2,20 g, 34,0%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 191,1 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+":,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,09 (br s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H). Etapa 3) 3-cloro-4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido)fenóxi)picolinamida
[00173] À uma mistura de N-(4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2- fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (356 mg, 1,1mmol) em DMSO (4 mL) em um frasco de micro-ondas foi adicionado NaH (88 mg, 2,2 mmol, 60% disperso em óleo mineral) em rt. A reação foi agitada em rt por 30 minutos, a seguir 3,4-dicloropicolinamida (191 mg, 1,0 mmol) foi adicionado. A mistura foi colocada em micro-ondas a 160°C por 2 horas, a seguir resfriada em rt, e diluída com água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina (30 mL x 3), secas em anidro Na2SO4, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro (140 mg, 29%). MS(ESI, pos. ion) m/z: 478.1 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6)<"h"*rro+"4,71 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 6,82 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,74 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 10,84 (s, 1H). Exemplo 2 3-cloro-4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido)-2-fluorfenoxi)picolinamida
Figure img0015
Etapa 1) 4-(4-ammo-2-fluorfenoxi)-3-cloropicolmamida
[00174] À uma solução de 4-amino-2-fluorfenol (254 mg, 2,0 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado t-BuOK (359 mg, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em rt por 30 minutos. 3,4-dicloropicolinamida (420 mg, 2,2 mmol) foi então adicionada, e a mistura foi colocada em micro-ondas a 120°C por 2 horas. A mistura foi resfriada em rt, finalizada com 25 mL de água. A solução resultante foi extraída com EtOAc (30 mL x 3) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina (30 mL x 3), secas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (EtOAc/PE (v/v) = 2/1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro (306 mg, 54,4%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 282,1 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6): h"*rro+":,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,03 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 0,8 Hz, 5,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 2,4 Hz, 13,2 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 1,8 Hz, 8,7 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H). Etapa 2) 3-cloro-4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido)-2-fluorfenoxi)picolinamida
[00175] À uma suspensão de 4-(4-amino-2-fluorfenoxi)-3- cloropicolinamida (306 mg, 1,40 mmol) e ácido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil- 2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxílico (390 mg, 1,68 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado EDCI (322 mg, 1,68 mmol) e HOAT (38 mg, 0,28 mmol). A mistura foi agitada a 45°C por 14,5 horas, a seguir resfriada em rt e finalizada com 5 mL de água. A mistura foi extraída com EtOAc (10 mL x 3) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina (10 mL x 3), secas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (PE/EtOAc (v/v) = 1/4) para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro (647 mg, 93,2%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 496,1 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6): h"*rro+"32,98 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,06 (br s, 1H), 7,99 (dd, J = 2,2 Hz, 13,2 Hz, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H ), 7,52 (m, 1H), 7,45 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,35 (m, 2H), 6,84 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). Exemplo 3 4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido)-2,3-difluorfenoxi)picolinamida
Figure img0016
Etapa 1) 1-(benziloxi)-2,3-difluor-4-mtrobenzeno
[00176] À uma solução de 2,4,5-trifluornitrobenzeno (5,00 g, 28,2 mmol) e álcool benzílico (3,07 g, 28,4 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (5,87 g, 42,5 mmol). A reação foi agitada em rt por 72 horas, a seguir diluída com água (35 mL) e novamente agitada a 4°C por toda a noite. Os precipitados foram coletados por meio de filtração, lavados com água (20 mL), e purificado por uma cromatografia de coluna de sílica gel (EtOAc/PE (v/v) = 1/20) para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro (2,15 g, 28,7%). RMN1H (400 MHz, CDCl3+<"h"*rro+"9,90 (m, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,39 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,27 (s, 2H). Etapa 2) 4-amino-2,3-difluorfenol
[00177] À uma suspensão de 1-(benziloxi)-2,3-difluor-4-nitrobenzeno (1,93 g, 0,73 mmol) em CH3OH (45 mL) e THF (9 mL) foi adicionado Pd/C (333 mg, 6% de teor de Pd, 53% ~ 55% de teor de água). A mistura foi agitada a 32°C por 13 horas em atmosfera de H2. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada CELITE®, que foi lavada com 50 mL de EtOAc. O filtrado foi concentrado a vácuo, lavado com 30 mL de CH2Cl2 para fornecer o composto título como um sólido marrom escuro (0,89 g, 84%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 146,2 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"8,49 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 4,71 (s, 2H). Etapa 3) 4-(4-amino-2,3-difluorfenoxi)picolinamida
[00178] À uma solução de 4-amino-2,3-difluorfenol (208 mg, 1,43 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado t-BuOK (257 mg, 2,29 mmol). A reação foi agitada em rt por 30 minutos, a seguir 4-cloropicolinamida (249 mg, 1,59 mmol) foi adicionada. A mistura foi colocada em micro-ondas a 120°C por 3 horas, a seguir foi diluída em rt e diluída com 25 mL de água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (30 mL x 3), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina (30 mL x 3), secas em anidro Na2SO4, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) para fornecer o composto título como um sólido laranja (110 mg, 41,5%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 266,0 [M+H]+, 283,2 [M+NH4] +; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+":,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,84 (br s, 1H), 7,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H ), 7,03 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 5,56 (br s, 1H), 3,08 (s, 2H). Etapa 4)4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido)-2,3-difluorfenoxi)picolinamida
[00179] À uma suspensão de 4-(4-amino-2,3-difluorfenoxi) picolinamida (180 mg, 0,68 mmol) e ácido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di- hidro-1H-pirazol-4-carboxílico (161 mg, 0,69 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado EDCI (157 mg, 0,82 mmol) e HOAT (19 mg, 0,14 mmol). A mistura foi agitada a 45°C por 12 horas, a seguir mais ácido 1,5-dimetil-3- oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxílico (87 mg, 0,37 mmol) foi adicionado e a reação foi novamente agitada a 45°C por 5 horas. A mistura foi resfriada em rt, finalizada com 5 mL de água, e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina (10 mL x 3), secas em Na2SO4, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (EtOAc 100%) para fornecer o composto título como um sólido laranja (108 mg, 33,2%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 480,1 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"33,20 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,16 (br s, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). Exemplo 4 4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido)-2,5-difluorfenoxi)picolinamida
Figure img0017
Etapa 1) 1-(benziloxi)-2,5-difluor-4-nitrobenzeno
[00180] À uma solução de 2,4,5-trifluornitrobenzeno (5,4 g, 30,5 mmol) e álcool benzílico (3,2 mL, 30,5 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado K2CO3 (6,33 g, 46,1 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 72 horas. Água (60 mL) foi adicionada a 0°C e a mistura resultante foi novamente agitada a 4°C por 24 horas. O sólido foi coletado por filtração, lavado com 30 mL de água, e seco a vácuo a 45°C para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro (6,0 g, 74%). RMN1H (400 MHz, CDCl3+<"h"*rro+"7,22 (s, 2H), 6,85-6,89 (m, 1H), 7,40- 7,43 (m, 5H), 7,89-7,94 (m, 1H). Etapa 2) 4-amino-2,5-difluorfenol
[00181] À uma suspensão de 1-(benziloxi)-2,5-difluor-4-nitrobenzeno (1,06 g, 4 mmol) em CH3OH (25 mL) e THF (5 mL) foi adicionado Pd/C (50% de teor de Pd, 185 mg). A reação foi agitada a 32°C em atmosfera de H2 por 10 horas. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada CELITE® e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi lavado com DCM (15 mL) para fornecer o composto título como um sólido marrom escuro (500 mg, 86%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 146.2 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6+<" h" *rro+"6,68 (s, 2H), 6,53-6,65 (m, 2H), 9,06 (br, 1H). Etapa 3) 4-(4-amino-2,5-difluorfenoxi)picolinamida
[00182] À uma mistura de 4-amino-2,5-difluorfenol (100 mg, 0,64 mmol), e 4-cloropicolinamida (110 mg, 0,71 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NaH (80 mg, 1,3 mmol, 60% disperso em óleo mineral). A reação mistura foi colocada em micro-ondas a 120°C por 1,5 horas, a seguir resfriada em rt, diluída com água (20 mL), e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina (80 mL), secas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com coluna rápida com (EtOAc/PE (v/v) = 4/1) para render o composto título como um sólido marrom (52 mg, 26%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 266,2 [M+H]+. Etapa 4)4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido)-2,5-difluorfenoxi)picolinamida
[00183] À uma solução de 4-(4-amino-2,5-difluorfenoxi)picolinamida (200 mg, 0,76 mmol), e ácido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H- pirazol-4-carboxílico (165 mg, 0,75 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado EDCI (175 mg, 0,93 mmol), e HOAT (26 mg, 0,15 mmol). A reação foi agitada a 45°C por 16 horas, resfriada em rt e diluída com EtOAc (20 mL). O sólido foi coletado por meio de filtração, seco a 45°C a vácuo por toda a noite para fornecer o composto título como um sólido branco (230 mg, 63,7%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 480,1 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"33,24 (s,1H), 8,53-8,57 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,53-7,59 (m, 4H), 7,44-7,45 (m, 3H), 7,24-7,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,70 (s, 3H). Exemplo 5 3-cloro-4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido)-2,5-difluorfenoxi) picolinamida
Figure img0018
[00184] À uma solução de N-(2,5-difluor-4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3- oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (395 mg, 1,1 mmol) em DMF (5,0 mL) foi adicionado t-BuOK (202 mg, 1,8 mmol) e a mistura foi agitada em rt por 30 minutos. A seguir, 3,4-dicloropicolinamida (190 mg, 1,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi colocada em micro-ondas a 120°C por 2 horas, a seguir resfriada em rt, finalizada com água (30 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina (50 mL x 3), secas em anidro Na2SO4, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (MeOH/DCM (v/v) = 1/30) para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro (310 mg, 60%). MS(ESI, pos. ion) m/z: 514,2 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6): h"*rro+"4,70 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 6,96 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,58-7,66 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,53-8,58 (m,1H), 11,25 (s,1H). Exemplo 6 4-(3-cloro-4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido)fenóxi)picolinamida
Figure img0019
Etapa 1) 4-(4-amino-3-clorofenoxi)picolinamida
[00185] À uma mistura de cloridrato de 4-amino-2-clorofenol (446 mg, 2,4 mmol) em DMSO (4 mL) foi adicionado NaH (280 mg, 7,0 mmol, 60% disperso em óleo mineral). A reação foi agitada em rt por 30 minutos, seguido pela adição de 4-cloropicolinamida (345 mg, 2,2 mmol). A reação foi colocada em micro-ondas a 160°C por 2 horas, a seguir resfriada em rt, e diluída com água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina (20 mL), secas em anidro Na2SO4, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (EtOAc/PE (v/v) = 1/1) para fornecer o composto título como um sólido laranja (170 mg, 29%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 264.1 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6): h"*rro+"7,45 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H ), 7,68 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H). Etapa 2) 4-(3-cloro-4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido)fenóxi)picolinamida
[00186] À uma suspensão de 4-(4-amino-3-clorofenoxi)picolinamida (191 mg, 0,72 mmol) e ácido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H- pirazol-4-carboxílico (168 mg, 0,72 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado EDCI (166 mg, 0,86 mmol) e HOAT (20 mg, 0,14 mmol). A reação foi agitada a 46°C por 6 horas, seguido pela adição de ácido 1,5-dimetil-3-oxo-2- fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxílico (32 mg, 0,14 mmol) e EDCI (27 mg, 0,14 mmol). A mistura foi novamente agitada a 46°C por 13 horas, a seguir foi diluída em rt e diluída com água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (10 mL x 3), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina (10 mL), secas em anidro Na2SO4, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro (160 mg, 46,5%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 478,2 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"4,71 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,13 (s,1H), 8,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 11,19 (s, 1H). Exemplo 7 4-((6-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido) piridin-3-il)oxi)picolinamida
Figure img0020
Etapa 1) 4-((6-aminopiridin-3-il)oxi)picolinamida
[00187] À uma mistura de 6-aminopiridin-3-ol (220 mg, 2 mmol) e t- BuOK (225 mg, 2,16 mmol) em DMF (2.5 mL) foi adicionado 4- cloropicolinamida (315 mg, 2 mmol). A reação foi aquecida a 80°C por 5 horas, a seguir foi diluída em rt e diluída com EtOAc (50 mL) e H2O (50 mL). A fase orgânica foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/CH3OH (v/v) = 30/1) para fornecer o composto título como um sólido marrom (230 mg, 50%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 231,1 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, CDCl3+<"h"*rro+"8,09 (s, 2H), 6,53-6,56 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,12-7,14 (dd, J = 2,64 Hz, 5,6 Hz, 1H), 7,31-7,34 (dd, J = 2,92 Hz, 8,88 Hz, 1H), 7,35-7,36 (d, J = 2,48 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,83-7,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,46-8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H). Etapa 2) 4-((6-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido) piridin-3-il)oxi)picolinamida
[00188] À uma suspensão de 4-((6-aminopiridin-3-il)oxi)picolinamida (230 mg, 1 mmol) e ácido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol- 4-carboxílico (237 mg, 1,02 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado EDCI (230 mg, 1,2 mmol) e HOAT (27 mg, 0,2 mmol). A reação foi agitada a 45°C por 28 horas, a seguir foi diluída em rt e diluída com água (10 mL) e DCM (20 mL). A fase orgânica foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/CH3OH (v/v) = 40/1) para fornecer o composto título como um sólido cinza claro (111 mg, 25%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 445,1 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"4,72 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 7,20-7,22 (dd, J = 2,64 Hz, 5,64 Hz, 1H), 7,43-7,46 (m, 3H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,58- 7,62 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,75-7,78 (dd, J = 2,88 Hz, 8,96 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,27-8,28 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 8,34-8,36 (d, J = 9,08 Hz, 1H), 8,52-8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 11,26 (s, 1H). Exemplo 8 N-(5-((2-(ciclopropanecarboxamido)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)- 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3 -di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0021
Etapa 1) N-(5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)piridin-2-il)-1,5-dimetil-3-oxo-2- fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
[00189] À uma solução de 4-((6-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di- hidro-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-3-il)oxi)picolinamida (111 mg, 0,25 mmol) em EtOAc (2 mL), CH3CN (2 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado PhI(OAc)2 (97 mg, 0,3 mmol). A reação foi agitada a 0°C por 30 minutos, a seguir aquecida em rt e adicionalmente agitada por 12 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/CH3OH (v/v) = 40/1) para fornecer o composto título como um sólido bege claro (85 mg, 81,7%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 417,2 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"4,71 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 5,83 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,42-7,81 (m, 6H), 7,80- 7,81 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,29-8,31 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 11,19 (s, 1H). Etapa 2) N-(5-((2-(ciclopropanecarboxamido)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)-1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
[00190] À uma suspensão de N-(5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)piridin-2- il)-1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (500 mg, 1,2 mmol) em DCM (5 mL) e trietilamina (1 mL) foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (377 mg, 3,6 mmol) a 0°C lentamente. A mistura foi aquecida até rt e agitada por 4,5 horas, a seguir diluída com DCM (10 mL) e água (10 mL). A fase orgânica foi separada e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (30 mL), e solução saturada de Na2CO3 (30 mL). A mistura resultante foi agitada em rt por 2 horas, a seguir filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) para fornecer o composto título como um sólido branco gelo (350 mg, 60%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 485,3 [M+H]+; HPLC: 99,7%; RMN1H (600 MHz, CDCl3): h"*rro+"33,25 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,37 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,10 (t, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,60-7,51 (m, 2 H), 7,51-7,42 (m, 2 H), 7,41-7,36 (m, 2 H), 6,64 (dd, J = 6,1 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 5,32 (s, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 2,81 (s, 3 H), 1,14- 1,05 (m, 2 H), 0,97-0,88 (m, 2 H). Exemplo 9 3-cloro-4-((6-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol- 4-carboxamido)piridin-3-il)oxi)picolinamida
Figure img0022
Etapa 1) N-(5-hidroxipiridin-2-il)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H- pirazol-4-carboxamida
[00191] À uma suspensão de 6-aminopiridin-3-ol (330 mg, 3 mmol) e ácido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxílico (710 mg, 306 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado EDCI (690 mg, 3,6 mmol) e HOAT (80 mg, 0,6 mmol). A reação foi agitada a 60°C por 4 horas, a seguir foi diluída em rt e diluída com água (100 mL) e EtOAc (2 mL). A mistura foi resfriada a 0°C e agitada por toda a noite. O sólido resultante foi coletado por meio de filtração para fornecer composto título como um sólido marrom (680 mg, 70%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 325,1 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"4,50 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 7,18-7,20 (dd, J = 2,3 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,48-7,52 (m, 1H), 7,56-7,60 (m, 2H), 7,81-7,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,04-8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,61 (s, 1H), 10,85 (s, 1H). Etapa 2) 3-cloro-4-((6-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido)piridin-3-il)oxi)picolinamida
[00192] À uma mistura de 6-aminopiridin-3-ol (324 mg, 1 mmol) e t- BuOK (135 mg, 1,2 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado 3,4- dicloropicolinamida (191 mg, 1 mmol). A reação foi aquecida a 80°C por 15 horas, a seguir foi diluída em rt e diluída com EtOAc (1 mL) e H2O (20 mL). A mistura foi agitada por toda a noite e o sólido resultante foi coletado por meio de filtração para fornecer o composto título como um sólido marrom (290 mg, 60,5%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 479,2 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, CDCl3+<"h"*rro+"4,72 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 6,91-6,92 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,09 (s, 2H), 7,43-7,45 (m, 2H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,73- 7,76 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,26-8,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,33- 8,36 (m, 2H), 11,26 (s, 1H). Exemplo 10 4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido) -2-fluorfenoxi)picolinamida
Figure img0023
Etapa 1) N-(3-fluor-4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H- pirazol-4- carboxamida
[00193] À uma suspensão de 4-amino-2-fluorfenol (2,54 g, 20 mmol) e ácido 1,5-dimetil-3-oxo-2- fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxílico (4,74 g, 20,4 mmol) em DCM (60 mL) foram adicionados EDCI (4,6 g, 24 mmol) e HOAT (0,54 g, 4 mmol). A reação foi agitada a 45°C por 12 horas, a seguir resfriada em rt, finalizada com H2O (10 mL), e agitada por mais 4 horas. O sólido foi obtido por filtração e lavado com DCM (20 mL x 3), a seguir seco a 60°C a vácuo for 12 horas para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro (6,37 g, 93,4%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 342,1 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6): h"*rro+"30,59 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 2,4 Hz, 13,5 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,88 (dd, J = 9,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,70 (s, 3H). Etapa 2)4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido)-2-fluorfenoxi)picolinamida
[00194] À uma suspensão de N-(3-fluor-4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3- oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H- pirazol-4-carboxamida (2,2 g, 6,4 mmol), 4- cloropicolinamida (1 g, 6,39 mmol) em DMSO (12 mL) foi adicionado NaH (615 mg, 12,3 mmol, 50% disperso em óleo mineral). A reação foi agitada a 160°C por 20 horas, a seguir resfriada em rt, e diluída com H2O (70 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina (100 mL), secas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (PE/EtOAc (v/v) = 1/4) para fornecer o composto título como um sólido branco (0,85 g, 29%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 462,1 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, CDCl3): h"*rro+"32,87 (s, 1H), 8,40-8,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,88-7,92 (dd, J = 2,4 Hz, 12,6 Hz, 1H), 7,82-7,83 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,71-7,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,54-7,58 (m, 2H), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,35- 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,07-7,11 (m, 1H), 6,96-6,98 (dd, J = 2,5 Hz, 5,6 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,79 (s, 3H). Exemplo 11 N-(4-((2-(ciclopropanecarboxamido)piridin-4-il)oxi)-3- fluorfenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0024
Etapa 1) N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-3-fluorfenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2- fenil-2,3- di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida
[00195] Uma solução de 4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro- 1H-pirazol-4-carboxamido)-2-fluorfenoxi)picolinamida (0,4 g, 0,86 mmol) e PhI(OAc)2 (419 mg, 1,5 mmol) em uma mistura de EtOAc (8 mL), MeCN (8 mL) e H2O (4 mL) foi resfriada a 0°C e agitada por 30 minutos. A reação foi então aquecida naturalmente em rt, e agitada por mais 8 horas. A mistura foi diluída com NaHCO3 (aq., 60 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina, secas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH (v/v) = 10/1) para fornecer o composto título como um sólido branco (0,21 g, 56%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 434,2 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, CDCl3+<"h"*rro+"32,83 (s, 1H), 7,91-7,92 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,83-7,86 (dd, J = 2,4 Hz, 10,1 Hz, 1H), 7,56-7,58 (m, 2H), 7,46-7,52 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,35-7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,04-7,09 (m, 1H), 6,29-6,31 (m, 1H), 5,92-5,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,79 (s, 3H). Etapa 2) N-(4-((2-(ciclopropanecarboxamido)piridm-4-il)oxi)-3-fluorfenil)- 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
[00196] À uma solução de N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-3- fluorfenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (217 mg, 0,5 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado Et3N (253 mg, 2,5 mmol) e cloreto de ciclopropanecarbonila (125 mg, 1,2 mmol) a 0°C. A reação mistura foi agitada em rt por 4 horas, finalizada com H2O (10 mL) e extraída com DCM (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina (50 mL x 3), secas em anidro Na2SO4, e concentradas a vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH3OH (20 mL), e uma solução de Na2CO3 (106 mg, 1,0 mmol) em H2O (1 mL). A mistura resultante foi agitada em rt por 1 hora e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (puro DCM) para fornecer o composto título como um sólido bege (158 mg, 63,2%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 502,3 [M+H]+; RMN1H (600 MHz, CDCl3+<"h"*rro+"32,93 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 8,03 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,96 (dd, J = 12,5 Hz, 2,3 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 6,3 Hz, 1,9 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,79 (m, 1H), 1,12 (m, 2H), 0,97 (m, 2H). Exemplo 12 4-(5-cloro-4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol- 4- carboxamido)-2-fluorfenoxi)picolinamida
Figure img0025
Etapa 1) 1-cloro-4,5-difluor-2-nitrobenzeno
[00197] À um frasco foi adicionado 4-cloro-1,2-difluorbenzeno (8,97 g, 60,4 mmol), seguido pela adição de 98% de H2SO4 concentrado (16,1 mL, 302 mmol) e 65% HNO3 concentrado (5,0 mL, 66,4 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada em rt por 5 horas, a seguir vertida em água gelada (500 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (200 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 (200 mL x 2) e salina (200 mL), secas em anidro Na2SO4, e concentradas a vácuo para fornecer o composto título como líquido amarelo (11,31 g, 96,7%). RMN1H (400 MHz, CDCl3): h"*rro+"9,41-7,45 (m, 1H), 7,86-7,90 (m, 1H). Etapa 2) 5-cloro-2-fluor-4-nitrofenolato de potássio
[00198] Uma mistura de 1-cloro-4,5-difluor-2-nitrobenzeno (5,12 g, 26,5 mmol) e 15% de solução aquosa de KOH (19,9 g) foi agitada em refluxo por 3 horas, a seguir resfriada em rt, e filtrada para fornecer o composto título como uma forma cristaloide amarela (5,67g, 93,3%). RMN1H (400 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"8,20 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H). Etapa 3) 4-amino-5-cloro-2-fluorfenol
[00199] À uma solução de 5-cloro-2-fluor-4-nitrofenolato de potássio (1,0 g, 4,35 mmol, Yuxiang) em 95% de EtOH (22 mL) e H2O (8 mL), foi adicionado Fe (0,97 g, 17,4 mmol) e NH4Cl (1,86 g, 34,8 mmol). A mistura foi agitada em rt por 10 horas, a seguir diluída com metanol (100 mL) e acetato de etila (100 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (50 mL) e acetato de etila (50 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina (50 mL x 3), secas em anidro Na2SO4, e concentradas a vácuo para fornecer o composto título como um sólido claro (0,6g, 85,3%). RMN1H (400 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"6,90 (s, 2H), 6,60 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,11 (s, 1H). Etapa 4) N-(2-cloro-5-fluor-4-hidroxifenil)- 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di- hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
[00200] À uma suspensão de 4-amino-5-cloro-2-fluorfenol (0,97 g, 6 mmol) e ácido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4- carboxílico (1,42 g, 6,12 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado EDCI (0,38 mg, 7,2 mmol) e HOAT (0,16 g, 1,2 mmol). A mistura aqueceu naturalmente até 80°C e foi agitada por 24 horas. A seguir, H2O (200 mL) e EtOAc (2 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 2 horas, a seguir foi filtrada para fornecer o composto título como um sólido marrom claro (1,2 g, 53,2%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 376,1 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"4,68 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 7,02-7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41-7,43 (m, 2H), 7,48-7,52 (m, 1H), 7,56-7,60 (m, 2H), 829-8,33 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). Etapa 5) 4-(5-cloro-4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido)-2-fluorfenoxi)picolinamida
[00201] À uma suspensão de N-(2-cloro-5-fluor-4-hidroxifenil)-1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (751,6 mg, 2 mmol) e t-BuOK (224,4 mg, 2 mmol) em DMF (4 mL) e foi adicionado 4- cloropicolinamida (313,2 mg, 2 mmol). A reação foi aquecida até 120°C e agitada por 15 horas. Após a mistura resfriar em rt, H2O (40 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em rt por toda a noite. A mistura foi filtrada e o bolo filtrado foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/CH3OH (v/v) = 50/1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro (290 mg, 60,5%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 496,2 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6): h"*rro+"33,37 (s, 1H), 8,69-8,66 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 8,55-8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 2H), 7,62- 7,58 (m, 2H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,46-7,43 (m, 3H), 7,26-7,24 (dd, J = 5,6 Hz, 2,6 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,72 (s, 3H). Exemplo 13 4-(2-cloro-4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol- 4- carboxamido)fenóxi)picolinamida
Figure img0026
Etapa 1) N-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro- 1H-pirazol-4-carboxamida
[00202] À uma suspensão de 4-amino-2-clorofenol (4,0 g, 28,00 mmol) e ácido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxílico (7,4 g, 30,11 mmol) em DCM (70 mL) foram adicionados EDCI (6,65 g, 30,11 mmol) e HOAT (0,76 g, 5,68 mmol). A mistura foi agitada a 45°C por 20 horas, a seguir resfriada em rt e filtrada. O bolo filtrado foi lavado com DCM (20 mL x 3), e seco a 50°C em um forno a vácuo por toda a noite para fornecer o produto título como um sólido cinza (7,1 g, 72,1%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 358,1 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"30,56 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 2,6 Hz, 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 9,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). Etapa 2) 4-(2-cloro-4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido)fenóxi)picolinamida
[00203] À uma suspensão de N-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3- oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (1,074 g, 3,0 mmol) em DMF (12 mL) foi adicionado t-BuOK (539 mg, 4,8 mmol). A mistura foi agitada em rt por 30 minutos, a seguir 4-cloropicolinamida (517 mg, 3,3 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 120°C por 36 horas, a seguir resfriada em rt, finalizada com 50 mL de água e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina (50 mL x 3), secas em Na2SO4 anidro, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (EtOAc/PE (v/v) = 3/1) para fornecer o composto título como um sólido branco (580 mg, 40,4%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 478,0 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"32,95 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,13 (br s, 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,60 (m, 2H ), 7,51 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,6 Hz, 5,6 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,70 (s, 3H). Exemplo 14 4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido)-3-fluorfenoxi)picolinamida
Figure img0027
Etapa 1) 4-amino-3-fluorfenol
[00204] Uma suspensão de 3-fluor-4-nitrofenol (2,0 g, 12,73 mmol), 10% de Pd/C (0,4 g) e HCOOK (8,75 g, 101,85 mmol) em THF/H2O (70 mL/20 mL) foi agitada a 50°C por 5 horas, a seguir resfriada em rt, e filtrada por meio de CELITE®. O filtrado foi diluído com água (30 mL) e extraído com THF (50 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com DCM (50mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada vácuo para fornecer o composto título como um sólido marrom (1,17 g, 72,3%). MS (ESI, pos, ion) m/z: 128,1 [M+H]+, Rt = 0,204 min. Etapa 2) N-(2-fluor-4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H- pirazol-4-carboxamida
[00205] À uma suspensão de 4-amino-3-fluorfenol (1,0 g, 7,87 mmol) e ácido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxílico (2,19 g, 9,44 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foram adicionados EDCI (3,02 g, 15,7 mmol) e HOAT (0,21 g, 1,57 mmol). A mistura de reação foi refluxada por 20 horas, e a seguir resfriada em rt. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em rt por toda a noite, a seguir filtrada e o bolo filtrado foi lavado com água (5 mL), seguido por purificação por uma cromatografia de coluna de sílica gel (CH2Cl2/MeOH (v/v) = 70/1) para fornecer o composto título como um sólido bege branco (1,25 g, 46,6%). MS (ESI, pos, ion) m/z: 342,1 [M+H]+, Rt = 2,712 min. Etapa 3)4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido)-3-fluorfenoxi)picolinamida
[00206] À uma mistura de N-(2-fluor-4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3- oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (300 mg, 0,879 mmol) e t-BuOK (118 mg, 1,05 mmol) foi adicionado DMF (2,5 mL). A mistura resultante foi agitada em rt por 30 minutos, a seguir 4-cloropicolinamida (165 mg, 1,05 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 120°C por 5 horas, a seguir resfriada em rt, e H2O (50 mL) e EtOAc (2 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em rt por toda a noite. Foi filtrada e a precipitação foi lavada com água (5 mL) para fornecer o composto título como um sólido marrom escuro (370 mg, 91,2%). MS (ESI, pos, ion) m/z: 462,2 [M+H]+, Rt = 3,012 min. Exemplo 15 3-cloro-4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol- 4-carboxamido)-3-fluorfenoxi)picolinamida
Figure img0028
[00207] Uma mistura de N-(2-fluor-4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3-oxo- 2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (300 mg, 0,879 mmol) e t- BuOK (118 mg, 1,05 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada em rt por 30 minutos, a seguir 3,4-dicloropicolinamida (201 mg, 1,05 mmol) foi adicionada. A reação mistura foi aquecida a 120°C e agitada por 12 horas. EtOAc (1 mL) e H2O (20 mL) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada em rt por toda a noite. Foi filtrada para fornecer o composto título como um sólido marrom (379 mg, 87,0%). MS (ESI, pos, ion) m/z: 496,0 [M+H]+, Rt =2,642 min. Exemplo 16 N-(4-((2-(ciclopropanecarboxamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0029
Etapa 1) 4-aminofenol
[00208] À uma mistura de 4-nitrofenol (7 g, 50,3 mmol) e HCOOK (1,8 g, 21,48 mmol) em THF (210 mL) e H2O (70 mL) foi adicionado Pd/C (110 mg, 10% de teor de Pd, 53% ~ 55% de teor de água). A reação foi agitada a 50°C por 24 horas, e a seguir concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com DCM (100 mL) e filtrado por meio de uma almofada CELITE®. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto título como um sólido laranja claro (3,28 g, 60%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 110,1 [M+H]+. Etapa 2) 4-(4-aminofenoxi)piridin-2-amina
[00209] À uma mistura de 4-aminofenol (218 mg, 2 mmol) e 4- cloropiridin-2-amina (256 mg, 2 mmol) em DMSO (2,5 mL) foi adicionado NaOCH3 (216 mg, 4 mmol). A reação foi colocada em micro-ondas a 180°C por 40 minutos, a seguir resfriada em rt e finalizada com água (10 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (10 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas em anidro Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/CH3OH (v/v) = 30/1) para fornecer o composto título como um sólido marrom (103 mg, 26%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 202,2 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, CDCl3+<"h"*rro+"5,65 (s, 2H), 4,37 (s, 1H), 5,89-5,90 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 6,25-6,27 (dd, J = 2,08 Hz, 5,88 Hz, 1H), 6,68-6,71 (m, 2H), 6,86-6,89 (m, 2H), 7,88-7,89 (d, J = 5,88 Hz, 1H). Etapa 3) N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3- di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
[00210] À uma mistura de 4-(4-aminofenoxi)piridin-2-amina (101 mg, 0,5 mmol) e ácido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4- carboxílico (118 mg, 0,51 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado EDCI (115 mg, 0,6 mmol) e HOAT (13,6 mg, 0,1 mmol). A reação foi agitada a 45°C por 3 horas, e a seguir foi finalizada com água (20 mL). A fase orgânica foi separada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/CH3OH (v/v) = 20 /1) para fornecer o composto título como um sólido cinza claro (110 mg, 49,2%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 416,4 [M+H]+; RMN1H (400 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"4,71 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 5,80-5,81 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,12-6,14 (dd, J = 2,24 Hz, 5,8 Hz, 1H), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,57-7,61 (m, 2H), 7,65-7,67 (m, 2H), 7,77-7,79 (d, J = 5,8 Hz, 1H). Etapa 4) N-(4-((2-(ciclopropanecarboxamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
[00211] À uma solução de N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)fenil)-1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (200 mg, 0,48 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado trietilamina (1 mL), seguido pela adição de cloreto de ciclopropanecarbonila (104,5 mg, 0,96 mmol) a 0°C. A reação mistura foi aquecida em rt e agitada por 3 horas, a seguir foi finalizada com água (10 mL). À camada orgânica separada foi adicionado Na2CO3 (10 mL) e EtOH (30 mL) aquoso saturado. A mistura foi agitada em rt por 30 minutos e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH (v/v) = 80/1) para fornecer o composto título como um sólido branco (130 mg, 56%). HPLC: 99,5%; MS (ESI, pos. ion) m/z: 484.3 [M+H]+; RMN1H (600 MHz, CDCl3+<"h"*rro+"32,77 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,05 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,62 (dd, J = 6,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,65 (td, J = 7,7 Hz, 4,0 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,10 (dt, J = 7,9 Hz, 4,0 Hz, 2H). Exemplo 17 N-(5-((2-(3-(2-hidroxietil)ureido)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)- 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3 -di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0030
Etapa 1) 4-cloropicolinamida
[00212] À uma solução de ácido 4-cloropicolínico (100 mg, 0,64 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado uma gota de DMF e SOCl2 (0,14 mL, 1,92 mmol). A reação foi agitada em rt por toda a noite, a seguir concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em THF (10 mL), seguido pela adição de Et3N (0,2 mL, 0,13 mmol). A mistura foi agitada em uma atmosfera de gás amônia for 1 hora, a seguir concentrada a vácuo, diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etila (10 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina (20 mL), secas em anidro Na2SO4, concentradas a vácuo e o resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (PE/EtOAc (v/v) =5/1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (70 mg 70%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 157,0 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, CD3QF+<"h"*rro+":,48 (d, J = 5,15 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,10 Hz, 1H), 7,79 (br s, 1H), 7,46 (dd, J = 5,28 Hz, 2,13 Hz, 1H), 5,80 (br s, 1H). Etapa 2) N-(5-hidroxipiridin-2-il)-2,5-dimetil-3-oxo-1-fenil-2,3-di-hidro-1 H- pirazol-4-carboxamida
[00213] Uma suspensão de cloridrato de 2-amino-5-hidroxipiridina (500 mg, 3,41 mmol) e Et3N (0,77 mL, 5,5 mmol) em DMF (8 mL) foi agitada em rt por 1 hora. Os mesmo tempo, à uma solução de ácido 1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxílico (0,64 g, 2,75 mmol), HOAT (449 mg, 3,3 mmol) e EDCI (0,63 g, 3,3 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado Et3N (0,77 mL, 5,5 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada em rt por 1 hora, seguido pela adição da mistura preparada anteriormente. A reação foi aquecida a 60°C por 5 horas, a seguir foi diluída em rt e diluída com água (150 mL), e o pH foi ajustado = 6 com HCl (1 M). A mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 4), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina (20 mL), secas em Na2SO4 anidro, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH (v/v) = 10/1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro (699 mg, 78%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 325,1 [M+H]+. Etapa 3) 4-((6-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido)piridin-3-il)oxi)picolinamida
[00214] À uma solução de N-(5-hidroxipiridin-2-il)-1,5-dimetil-3-oxo- 2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (468 mg, 1,4 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado potássio terc-butóxido (486 mg, 4,33 mmol). A solução foi agitada em rt por 20 minutos, seguido pela adição de 4- cloropicolinamida (293 mg, 1,87 mmol). A reação foi aquecida a 120°C por 2 horas, a seguir resfriada em rt, diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina (20 mL) e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna de sílica (DCM/MeOH (v/v) =50/1) para fornecer o composto título como um sólido branco gelo (285 mg, 44%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 444,8 [M+H]+. Etapa 4) N-(5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)piridin-2-il)-1,5-dimetil-3-oxo-2- fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
[00215] À uma solução de 4-((6-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di- hidro-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-3-il)oxi)picolinamida (60 mg, 0,13 mmol) em EtOAc/MeCN/H2O (2 mL/2 mL/1 mL) foi adicionado diacetato de iodobenzeno (54 mg, 0,16 mmol) a 0°C. A reação foi agitada em rt por 2 horas, a seguir concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (10 mL), lavado com NaHCO3 aquoso saturado, e a seguir seco em Na2SO4 anidro. A solução orgânica foi concentrada a vácuo para fornecer o composto título como um sólido amarelo (43 mg, 77%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 416,9 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, CDCl3): h"*rro+"11,21 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,57-7,27 (m, 6H), 6,29 (dd, J = 5,91 Hz, 2,13 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 4,51 (br s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,79 (s, 3H). Etapa 5) carbamato de (4-((6-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H- pirazol-4-carboxamido)piridin-3-il)oxi)piridin-2-il)fenila
[00216] À uma suspensão de N-(5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)piridin-2- il)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (0,25 g, 0,6 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado piridina (0,65 mL, 6 mmol). A suspensão foi resfriada a 0°C, seguido pela adição lenta de uma solução de cloridrato de fenilcarbono (98 mg, 0,63 mmol) em DCM (5 mL). A reação foi agitada em rt por 2 horas, diluída com DCM (20 mL), e a seguir lavada com água (25 mL x 2), seguida por lavagem com salina (25 mL). A solução orgânica foi seca em anidro Na2SO4, a seguir concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH (v/v) =100/1) para fornecer o composto título como um sólido branco (134 mg, 42%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 536,8 [M+H]+. Etapa 6) N-(5-((2-(3-(2-hidroxietil)ureido)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)-1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
[00217] Uma mistura de carbamato de (4-((6-(1,5-dimetil-3-oxo-2- fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-3-il)oxi)piridin-2-il) fenila (0,1 g, 0,187 mmol), NMP (10 mL) e 2-aminoetanol (14,0 mg, 0,224 mmol) foi aquecida a 40°C por 2 horas. O solvente evaporou em pressão reduzida a 40°C, e a seguir diluída com EtOAc (20 mL). O precipitado foi coletado por filtração e lavado com EtOAc (3 mL) para fornecer o composto título como um sólido branco (92 mg, 98%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 504,2 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, DMSO-d6): h"*rro+"11,23 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,04 (br s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,9 Hz, 2,9 Hz, 1H), 7,63-7,43 (m, 5H), 6,97 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,43 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,18 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H). Exemplo 18 N-(5-((2-(3-(2-hidroxietil)-3-metilureido)piridin-4-il)oxi)piridin- 2-il)- 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0031
[00218] Uma mistura de carbamato de (4-((6-(1,5-dimetil-3-oxo-2- fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-3-il)oxi)piridin-2-il) fenila (30 mg, 0,05 mmol), NMP (5 mL) e 2-(metilamino)etanol (5,0 mg, 0,06 mmol) foi aquecida a 40°C por 1,5 hora. A mistura foi resfriada em rt, e diluída com EtOAc (15 mL) e água (10 mL). A camada orgânica separada foi lavada com água (10 mL x 3), seguido por lavagem com salina (10 mL), seca em MgSO4 anidro, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH (v/v) =20/1), e a seguir lavado com éter (5 mL) para fornecer o composto título como um sólido branco (17 mg, 59%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 518,2 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, CD3OD): h"*rro+"8,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,85 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0 Hz, 2,88 Hz, 1H), 7,64-7,56 (m, 3H), 7,46-7,43 (m, 2H), 3,72 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,80 (s, 3H). Exemplo 19 N-(5-((2-(ciclobutanecarboxamido)piridin-4-il)oxi)piridin-2-il)- 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3 -di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0032
[00219] À uma suspensão de N-(5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)piridin-2- il)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (50 mg, 0,12 mmol) em THF (13 mL) foi adicionado Et3N (0,034 mL, 0,24 mmol). A suspensão foi resfriada a 0°C, a seguir uma solução de cloreto de ciclobutanocarbonila (28,5 mg, 0,24 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado à mistura lentamente. A reação foi agitada em rt por 1,25 hora, a seguir diluída com EtOAc (15 mL). A mistura foi lavada com água (15 mL x 2), seguida por lavagem com salina (15 mL), seca em Na2SO4 anidro, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH (v/v) =60/1) para fornecer o composto título como um sólido branco (25 mg, 41%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 499,2 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, CDCl3+<"h"*rro+"33,21 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,13-8,08 (m, 2H), 7,89-7,88 (m, 1H), 7,55-7,35 (m, 1H), 6,56 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,22-3,11 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,43-2,29 (m, 2H), 2,26-2,15 (m, 2H), 2,04-1,87 (m, 2H). Exemplo 20 N-(5-((2-(3-hidroxiciclobutanocarboxamido)piridin-4-il)oxi) piridin-2-il)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0033
Etapa 1) ácido 3-acetoxiciclobutanocarboxílico
[00220] À uma solução de ácido 3-hidroxiciclobutanocarboxílico (100 mg, 0,86 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado DMAP (1,0 mg, 0,086 mmol). A solução foi resfriada a 0°C, seguido pela adição de cloreto de acetila (0,14 mL, 2,6 mmol). A reação foi aquecida a 45°C por 4 horas, a seguir foi diluída em rt e diluída com DCM (20 mL). A mistura foi lavada com água (10 mL), seguido por lavagem com salina (10 mL), seca em anidro Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo para obter o produto bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2) acetato de 3-((4-((6-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H- pirazol-4-carboxamido)piridin-3-il)oxi)piridin-2-il)carbamoil)ciclobutila
[00221] À uma solução de N-(5-((2-aminopiridin-4-il)oxi)piridin-2-il)- 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (50 mg, 0,12 mmol), HOAT (19 mg, 0,24 mmol), EDCI (28 mg, 0,14 mmol) e DIPEA (0,1 mL, 0,6 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado uma solução de ácido 3- acetoxiciclobutanocarboxílico em DMF (5 mL) a 0°C. A reação foi aquecida a 120°C por 5 horas, a seguir resfriada em rt, diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina (10 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/EtOAc (v/v) = 1/2) para fornecer o composto título como um sólido branco (20 mg, 30%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 556,9 [M+H]+. Etapa 3) N-(5-((2-(3-hidroxiciclobutanocarboxamido)piridin-4-il)oxi)piridin- 2-il)- 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
[00222] Uma solução de acetato de 3-((4-((6-(1,5-dimetil-3-oxo-2- fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-3-il)oxi)piridin-2- il)carbamoil)ciclobutila (40 mg, 0,072 mmol) em MeOH (2,5 mL) foi resfriada a 0°C, a seguir NaOH (6 mg, 0,144 mmol) foi adicionado à mistura. A reação foi agitada em rt por 1 hora, a seguir concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com água (5 mL) e éter (5 mL), a seguir foi filtrada para fornecer o composto título como um sólido branco (17 mg, 42%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 515,0 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, DMSO-d6): h"*rro+"33,24 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,88 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,73- 7,69 (m, 2H), 7,63-7,5 (m, 3H), 7,46-7,43 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 2,4 Hz, 5,7 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,77-2,66 (m, 1H), 2,34-2,26 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 2H). Exemplo 21 N-(4-((2-(ciclobutanocarboxamido)piridin-4-il)oxi)-3-fluorfenil)- 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3 -di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0034
Etapa 1) 4-amino-2-fluorfenol
[00223] À uma solução de 2-fluor-4-nitrofenol (5,0 g, 31,8 mmol) em metanol (200 mL) foi adicionado Pd/C (1,0 g, 10%). A reação foi agitada em rt por toda a noite em uma atmosfera de H2. A mistura foi filtrada por meio de uma almofada de CELITE®, a seguir lavada com MeOH (5 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto título como um sólido marrom (4,02 g, >99%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 128,1 [M+H]+. Etapa 2) N-(3-fluor-4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H- pirazol-4-carboxamida
[00224] À uma solução de ácido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di- hidro-1H-pirazol-4-carboxílico (6,12 g, 26,3 mmol), HOAT (4,3 g, 31,6 mmol) e EDCI (6,03 g, 31,6 mmol) em DMF (200 mL) foi adicionado Et3N (9,2 mL, 65,8 mmol) gota a gota. A solução foi agitada em rt por 20 minutos, a seguir uma solução de 4-amino-2-fluorfenol (4,02 g, 31,6 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado ao sistema. A reação foi aquecida a 70°C por 4 horas, a seguir concentrada em 2 mL a vácuo, e diluída com H2O/EtOAc (150 mL/50 mL). O precipitado foi obtido por filtração, e a seguir lavado com EtOAc (10 mL), seco para fornecer o produto marrom (5,49 g); o filtrado foi separado, e a fase orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) para fornecer um sólido amarelo (1,692 g). O composto título foi obtido combinando o precipitado e o sólido amarelo para render 80%. MS (ESI, pos. ion) m/z: 342,0 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, CDCl3+<"h"*rpm) 10,58 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 2,4 Hz, 12,69 Hz, 1H), 7,58-7,32 (m, 5H), 7,09-7,04 (m, 1H), 6,89 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Etapa 3)4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4- carboxamido)-2-fluorfenoxi)picolinamida
[00225] À uma solução de N-(3-fluor-4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3- oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (7,18 g, 21,1 mmol) em DMF (200 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (7,08 g, 63,2 mmol). A solução foi agitada em rt por 20 minutos, seguido pela adição de 4- cloropicolinamida (4,27 g, 25,2 mmol). A reação foi aquecida a 120°C por 3 horas, a seguir concentrada em 2 mL a vácuo, e diluída com água (60 mL). O precipitado foi obtido por filtração, e a seguir lavado com água (10 mL). O produto bruto foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/EtOAc/MeOH (v/v/v) = 1/1/0,05) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (4,15 g, 43% de rendimento). MS (ESI, pos. ion) m/z: 462,0 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"32,97 (s, 1H), 8,53 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,12 (br s, 1H), 7,97 (dd, J = 2,0 Hz, 13,23 Hz, 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,63-7,42 (m, 5H), 7,42-7,32 (m, 3H), 7,21 (dd, J = 2,7 Hz, 5,7 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). Etapa 4) N-(4-((2-aminopiridm-4-il)oxi)-3-fluorfenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2- fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
[00226] À uma solução de 4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di- hidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-2-fluorfenoxi)picolinamida (2,5 g, 6,0 mmol) em EtOAc/MeCN/H2O (60 mL/60 mL/30 mL) foi adicionado diacetato de iodobenzeno (2,9 g, 9,0 mmol) a 0°C. A reação foi agitada em rt por 2 horas, a seguir concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido com EtOAc (150 mL), lavado com NaHCO3 aquoso saturado (80 mL), seco em Na2SO4 anidro, e concentrado a vácuo. O resíduo foi lavado com DCM/éter (1/10, 22 mL) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (2,09 g, 81% de rendimento). MS (ESI, pos. ion) m/z: 434,0 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, CDCl3+<"h"*rro+"32,83 (s, 1H), 7,92 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2,4 Hz, 12,5 Hz, 1H), 7,60-7,33 (m, 5H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 2,2 Hz, 5,9 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 4,40 (br s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,79 (s, 3H). Etapa 5) N-(4-((2-(ciclobutanocarboxamido)piridin-4-il)oxi)-3-fluorfenil)-1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
[00227] À uma suspensão de N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-3- fluorfenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (100 mg, 0,231 mmol) em THF/DMF (15 mL/0,5 mL) foi adicionado Et3N (0,058 mL, 0,462 mmol). A suspensão foi resfriada a 0°C, a seguir uma solução de cloreto de ciclobutanocarbonila (30 mg, 0,254 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada à mistura gota a gota por 1 hora. A reação foi agitada em rt por 2 horas, a seguir diluída com EtOAc (20 mL). A mistura foi lavada com água (25 mL x 3), seguido por lavagem com salina (25 mL), seca em anidro Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/EtOAc/MeOH (v/v/v) = 100/20/1) para fornecer o composto título como um sólido branco (51 mg, 44%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 516,0 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, CDCl3+<"h"*rro+"32,84 (s, 1H), 8,06 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,91-7,86 (m, 3H), 7,59-7,35 (m, 5H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,09 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 2,9 Hz, 5,8 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,43-2,29 (m, 2H), 2,26-2,15 (m, 2H), 2,06-1,84 (m, 2H). Exemplo 22 N-(3-fluor-4-((2-(3-(2-hidroxietil)ureido)piridin-4-il)oxi)fenil)- 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3 -di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0035
Etapa 1) carbamato de (4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H- pirazol-4-carboxamido)-2-fluorfenoxi)piridm-2-il) fenila
[00228] Uma suspensão de N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-3- fluorfenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (500 mg, 1,10 mmol) em DCM/piridina (50 mL/25 mL) foi resfriada a 0°C, a seguir uma solução de cloridrato de fenilcarbono (450 mg, 2,90 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado à mistura lentamente por 0,5 hora. A reação foi agitada em rt por 2 horas, a seguir diluída com DCM (250 mL). A mistura foi lavada com água (150 mL x 3), seguido por lavagem com salina (150 mL), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH (v/v) = 150/1) para fornecer o composto título como um sólido branco (352 mg, 46%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 554,0 [M+H]+. Etapa 2) N-(3-fluor-4-((2-(3-(2-hidroxietíl)ureido)piridm-4-il)oxi)fenil)-1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
[00229] Uma mistura de carbamato de (4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2- fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-2-fluorfenoxi)piridin-2-il) fenila (100 mg, 0,18 mmol), NMP (5 mL) e 2-aminoetanol (3,0 mg, 0,22 mmol) foi aquecida a 40°C por 2 horas. O solvente evaporou em pressão reduzida a 40°C, e diluída com EtOAc (20 mL). O precipitado foi coletado por filtração, e a seguir lavado com EtOAc (3 mL) para fornecer o composto título como um sólido branco (65 mg, 69%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 521,0 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"32,94 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,06 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,94 (dd, J = 1,50 Hz, 12,84 Hz, 1H), 7,63- 7,42 (m, 5H), 7,31-7,29 (m, 2H), 6,97 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 2,4 Hz, 5,9 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,42 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,17 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H). Exemplo 23 N-(3-fluor-4-((2-(3-(2-hidroxipropil)-3-metilureido)piridin-4- il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0036
[00230] Uma mistura de carbamato de (4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2- fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-2-fluorfenoxi)piridin-2-il) fenila (100 mg, 0,18 mmol), NMP (5 mL) e 1-aminopropan-2-ol (16 mg, 0,2 mmol) foi aquecida a 40°C por 2 horas. O solvente evaporou em pressão reduzida a 40°C, e a seguir foi diluído com EtOAc (20 mL). O precipitado foi coletado por filtração para fornecer o composto título como um sólido branco (58 mg, 60%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 535,0 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"30,94 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,06 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,93 (dd, J = 1,5 Hz, 12,8 Hz, 1H), 7,63-7,42 (m, 5H), 7,31-7,29 (m, 2H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 2,4 Hz, 5,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,18-3,10 (m, 1H), 3,00-2,92 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,02 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 24 N-(4-((2-(3,3-dimetilureido)piridin-4-il)oxi)-3-fluorfenil)-1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0037
[00231] Uma mistura de carbamato de (4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2- fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-2-fluorfenoxi)piridin-2-il) fenila (100 mg, 0,18 mmol), NMP (5 mL) e dimetilamina aquosa (0,045 mL, 33%) foi aquecida a 40°C por 2 horas. O solvente evaporou em pressão reduzida a 40°C, e a seguir foi diluído com EtOAc (20 mL). O precipitado foi coletado por filtração para fornecer o composto título como um sólido branco (25 mg, 27%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 505,0 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, CD3OD+<"h"*rro+":,07 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4 Hz, 12,9 Hz, 1H), 7,66-7,43 (m, 5H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,21 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 2,4 Hz, 5,8 Hz, 1H), 4,84 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 2,76 (s, 3H). Exemplo 25 N-(4-((2-(3-etil-3-metilureido)piridin-4-il)oxi)-3-fluorfenil)-1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0038
[00232] Uma mistura carbamato de (4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil- 2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamido)-2-fluorfenoxi)piridin-2-il) fenila (100 mg, 0,18 mmol), NMP (5 mL) e N-metiletanamina (12 mg, 0,2 mmol) foi aquecida a 40°C por 2 horas. O solvente evaporou em pressão reduzida a 40°C, e a seguir foi diluído com água (10 mL). O precipitado foi coletado por filtração, e a seguir foi purificado por uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH (v/v) = 60/1) para fornecer o composto título como um sólido branco (55 mg, 62%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 519,3 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, CD3OD+<"h"*rro+":,07 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4 Hz, 12,9 Hz, 1H), 7,66-7,43 (m, 5H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,21 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 2,4 Hz, 5,8 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7,2, 3H). Exemplo 26 N-(4-((2-(ciclobutanocarboxamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0039
Etapa 1) 4-aminofenol
[00233] À uma solução de 4-nitrofenol (2 g, 14,4 mmol) em EtOH (80 mL) foi adicionado Pd/C (10%, 300 mg). A reação foi agitada em rt por 5 horas em uma atmosfera de H2, a seguir filtrada por meio de uma almofada de CELITE®, que foi lavada com EtOH (10 mL). O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto título como um sólido marrom (1,58 g, >99%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 110,1 [M+H]+. Etapa 2) N-(4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol- 4-carboxamida
[00234] À uma solução de ácido 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di- hidro-1H-pirazol-4-carboxílico (1,70 g, 7,35 mmol), HOAT (1,2 g, 8,82 mmol), e EDCI (1,68 g, 8,82 mmol) em DMF (40 mL) foi adicionado Et3N (2,6 mL, 18,38 mmol) gota a gota. A solução foi agitada em rt por 20 minutos, a seguir uma solução de 4-aminofenol (994 mg, 9,11 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionada gota a gota ao sistema de reação. A reação foi aquecida a 70°C por 5 horas, a seguir concentrada em 2 mL a vácuo, e diluída com água (50 mL). O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água (5 mL) e seco. O produto bruto foi lavado com DCM (20 mL) para fornecer o composto título como um sólido marrom (2,02 g, 85%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 324,0 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"32,46 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,61- 7,55 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,43-7,34 (m, 4H), 6,73-6,68 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,69 (s, 3H). Etapa 3)4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4- carboxamido)fenóxi)picolinamida
[00235] À uma solução de N-(4-hidroxifenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2- fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (1,80 g, 5,57 mmol) em DMF (35 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (1,87 g, 16,7 mmol). A solução foi agitada em rt por 20 minutos, seguido pela adição de 4- cloropicolinamida (1,046 g, 6,68 mmol). A reação foi aquecida a 120°C por 3 horas, a seguir concentrada em 2 mL a vácuo, e diluída com água (60 mL). O precipitado foi obtido por filtração, lavado com água (5 mL) e seco. O produto bruto foi lavado com DCM (20 mL) para fornecer o composto título como um sólido marrom (1,8 g, 73%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 444,2 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+ 10,84 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,64 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 7,75-7,69 (m, 3H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,54- 7,48 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 3H), 7,22-7,15 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). Etapa 4) N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3- di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
[00236] À uma solução de 4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di- hidro-1H-pirazol-4-carboxamido)fenóxi)picolinamida (1,773 g, 3,998 mmol) em EtOAc/MeCN/H2O (20 mL/20 mL/10 mL) foi adicionado diacetato de iodobenzeno (1,6 g, 4,96 mmol) a 0°C. A reação foi agitada em rt por toda a noite, a seguir foi concentrada a vácuo e diluída com EtOAc (100 mL). A mistura foi lavada com NaHCO3 aquosa saturada (60 mL), seca em Na2SO4, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/MeOH (v/v) = 30/1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo (799 mg, 48%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 416,1 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"32,77 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 6,13 (dd, J = 2,3 Hz, 9,8 Hz, 1H), 5,90 (br s, 2H), 5,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). Etapa 5) N-(4-((2-(ciclobutanocarboxamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
[00237] À uma suspensão de N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)fenil)-1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (100 mg, 0,241 mmol) em THF/DMF (15 mL/1 mL) foi adicionado Et3N (0,06 mL, 0,482 mmol). A suspensão foi resfriada a 0°C, a seguir uma solução de cloreto de ciclobutanocarbonila (31,0 mg, 0,265 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado ao sistema de reação gota a gota por 1 hora. A reação foi agitada em rt por 5 horas, e a seguir foi diluída com EtOAc (20 mL). A mistura resultante foi lavada com água (25 mL x 3), seguido por lavagem com salina (25 mL), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/EtOAc/MeOH (v/v) =100/25/1) para fornecer o composto título como um sólido branco (30 mg, 25%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 498,0 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, CDCl3+<"h"*rro+"32,73 (s, 1H), 8,05 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,87-7,86 (m, 2H), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,58-7,36 (m, 5H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 2,3 Hz, 5,8 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,22-3,10 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,43-2,31 (m, 2H), 2,26-2,15 (m, 2H), 2,08-1,86 (m, 2H). Exemplo 27 N-(4-((2-(ciclopentanecarboxamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0040
[00238] À uma suspensão de N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)fenil)-1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (100 mg, 0,241 mmol) em THF/DMF (20 mL/1 mL) foi adicionado Et3N (0,06 mL, 0,481 mmol). A suspensão foi resfriada a 0°C, uma solução de cloreto de ciclopentanocarbonila (64,0 mg, 0,481 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado à mistura de reação gota a gota por 2 horas. A reação foi agitada em rt por 1,5 hora, a seguir diluída com EtOAc (25 mL). A mistura resultante foi lavada com água (25 mL x 3), seguido por lavagem com salina (25 mL), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/EtOAc/MeOH (v/v) =80/15/1) para fornecer o composto título como um sólido branco (39 mg, 32%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 512,2 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, CDCl3+<"h"*rro+"32,73 (s, 1H), 8,05 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,01 (br s, 1H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,58-7,34 (m, 5H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 2,4 Hz, 5,7 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,71-2,63 (m, 1H), 1,95-1,57 (m, 8H). Exemplo 28 N-(4-((2-(3-(2-hidroxietil)-3-metilureido)piridin-4-il)oxi)fenil)- 1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3 -di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0041
Etapa 1) carbamato de (4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H- pirazol-4-carboxamido)fenóxi)piridin-2-il) fenila
[00239] Uma suspensão de N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)fenil)-1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamida (600 mg, 1,44 mmol) em DCM/piridina (30 mL/20 mL) foi resfriada a 0°C, a seguir uma solução de cloridrato de fenilcarbono (565 mg, 3,61 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado à mistura lentamente por 1 hora. A reação foi agitada em rt por 2 horas, a seguir diluída com DCM (200 mL). A mistura foi lavada com água (140 mL x 4), seguido por lavagem com salina (150 mL), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/EtOAc (v/v) = 2/1) para fornecer o composto título como um sólido branco (327 mg, 42%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 536,0 [M+H]+. Etapa 2) N-(4-((2-(3-(2-hidroxietil)-3-metilureido)piridin-4-il)oxi)fenil)-1,5- dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
[00240] Uma mistura de carbamato de (4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2- fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamido)fenóxi)piridin-2-il) fenila (50 mg, 0,093 mmol), NMP (3 mL) e 2-(metilamino)etanol (8,4 mg, 0,112 mmol) foi aquecida a 40°C por 2 horas. O solvente evaporou em pressão reduzida a 40°C, e a seguir foi diluído com EtOAc (10 mL). A mistura resultante foi lavada com água (7 mL x 3), seguido por lavagem com salina (10 mL), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi lavado com EtOAc (2 mL) para fornecer o composto título como um sólido branco (25 mg, 52%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 517,0 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"32,80 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,06 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,62-7,41 (m, 5H), 7,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 2,3 Hz, 5,7 Hz, 1H), 5,31 (br s, 1H), 3,56 (q, J = 4,8 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,36-3,33 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). Exemplo 29 1,5-dimetil-N-(4-((2-(3-metilureido)piridin-4-il)oxi)fenil)-3-oxo- 2-fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0042
[00241] Uma mistura arbamato de (4-(4-(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3- di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamido)fenóxi)piridin-2-il) fenila (100 mg, 0,187 mmol), NMP (3 mL) e solução de metilamina (25%, 0,2 mL) foi aquecida a 40°C por toda a noite. O solvente evaporou em pressão reduzida a 40°C, e então diluída com água (10 mL). O precipitado foi coletado por filtração, e a seguir foi purificado por uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/EtOAc/MeOH (v/v/v)=1/1/0,01) para fornecer o composto título como um sólido branco (46 mg, 52%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 473,1 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"32,81 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,04 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,99-7,94 (m, 1H), 7,71-7,65 (m, 2H), 7,62-7,42 (m, 5H), 7,15-7,09 (m, 2H), 6,87 (d, J = 2,28 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2,3 Hz, 5,9 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,68 (d, J = 4,6 Hz, 3H). Exemplo 30 N-(4-((2-(3-etilureido)piridin-4-il)oxi)fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2- fenil-2,3-di-hidro-1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0043
[00242] À uma solução de cloridrato de etilamina (29 mg, 0,356 mmol) como em NMP (3 mL) foi adicionado Et3N (0,1 mL). A solução foi agitada em rt por 10 minutos, seguido pela adição de carbamato de (4-(4-(1,5-dimetil- 3-oxo-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxamido)fenóxi)piridin-2-il) fenila (100 mg, 0,187 mmol). A reação foi agitada a 40°C por toda a noite, a seguir foi concentrada a vácuo a 40°C, e diluída com água (10 mL). O precipitado foi coletado por filtração, e a seguir purificado por uma cromatografia de coluna de sílica gel (DCM/EtOAc/MeOH (v/v/v) =80/40/1) para fornecer o composto título como um sólido branco (46 mg, 50%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 487,0 [M+H]+; RMN1H (300 MHz, DMSO-d6+<"h"*rro+"32,81 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,04 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,99-7,94 (m, 1H), 7,71-7,65 (m, 2H), 7,62-7,42 (m, 5H), 7,15-7,09 (m, 2H), 6,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2,3 Hz, 5,9 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,68 (d, J = 4,6 Hz, 3H).
TESTE BIOLÓGICO
[00243] O sistema LC/MS/MS usado na análise consiste em um desgaseificador a vácuo Agilent 1200 Series, bomba binária, autoamostrador de placa de poços, compartimento de coluna termorregulada, o espectrômetro de massa triplo-quadropolo Agilent G6430 com uma fonte de eletroaspersão com ionização (ESI). A análise quantitativa foi realizada usando o modo MRM. Os parâmetros para transições MRM estão na tabela A.
Figure img0044
[00244] Uma coluna Agilent XDB-C18, 2,1 x 30 mm, 3,5 oM foi usada para a análise. 5 oL das amostras foram injetados. Condição da análise: A fase móvel foi ácido fórmico a 0,1% em água (A) e ácido fórmico em metanol 0,1% (B). A vazão foi 0,4 mL/min. E o gradiente da fase móvel foi de acordo com a tabela B.
Figure img0045
[00245] Alternativamente, um espectrômetro Agilent 6330 série LC/MS/MS equipado com bombas binárias G1312A, um autoamostrador G1367A e um detector G1314C UV foram usados na análise. Uma fonte ESI foi usada no espectrômetro LC/MS/MS. A análise foi realizada em modo íon positivo da maneira apropriada, e a transição MRM para cada analito foi otimizada usando solução padrão. Uma coluna Capcell MP-C18 100 x 4,6 mm I.D., 5 oM (Phenomenex, Torrance, Califórnia, Estados Unidos) foi usada durante a análise. A fase móvel apresentou acetato de amônia 5 mM, 0,1% de MeOH em água (A): acetato de amônia 5 mM, 0,1% de MeOH em acetonitrila (B) (70:30, v/v). A vazão foi 0,6 mL/min. A coluna foi mantida em temperatura ambiente. 20 oL das amostras foram injetados. Exemplo A: Estabilidade do composto em microssomos hepáticos de humano e rato
[00246] As incubações de microssomos hepáticos de humano e rato foram conduzidas em duplicata em tubos de polipropileno. As misturas de incubação típicas consistiam em microssomos hepáticos de humano ou rato (0,5 mg de proteína/mL), compostos de interesse *7 μM) e NADPH (1,0 mM) go wo VqVcn xqnwog fg 422 μL de tampão de fosfato de potássio (PBS, 100 mM, pH 7,4). Os compostos foram dissolvidos em DMSO e diluídos com PBS, de maneira tal que a concentração final de DMSO foi 0,05%. As reações enzimáticas começaram com a adição de proteína após uma pré-incubação de 3 minutos e foram incubadas em um banho maria aberto ao ambiente a 37°C. As reações foram finalizadas em vários pontos de tempo (0, 5, 10, 15, 30, 60 minutos) adicionando volume igual de acetonitrila gelada. As amostras foram armazenadas a -80°C até os ensaios LC/MS/MS.
[00247] As concentrações de compostos nas misturas de incubação de microssomos hepáticos de humano ou rato foram determinadas por um método LC/MS/MS. As faixas de linearidade na faixa de concentração foram determinadas para cada um dos compostos testados.
[00248] Uma incubação paralela foi realizada usando microssomos desnaturados como o controle negativo, e as reações foram finalizadas em vários períodos de tempo (0, 15, 60 minutos) após a incubação a 37°C.
[00249] Dextrometorfan *92 μO+ foi selecionado como o controle positivo, e as reações foram finalizadas em vários períodos de tempo (0, 5, 10, 15, 30, 60 min) após incubação a 37°C. Tanto as amostras de controle positivo quanto negativo foram incluídas em cada ensaio para garantir a integridade do sistema de incubação microssomal. Análise dos dados
[00250] As concentrações de compostos em incubações de microssomo hepático de humano ou rato foram representadas graficamente como um percentual do controle de tempo zero relevante para cada reação. Os CLint in vivo foram extrapolados (ref.: Naritomi Y, Terashita S, Kimura S, Suzuki A, Kagayama A, Sugiyama Y. Prediction of human hepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolic studies with liver microsomes from animals and humans. Drug Metabolism and Disposition 2001, 29: 1316- 1324). Tabela 2. Estabilidade de microssomos hepáticos de rato
Figure img0046
[00251] Os compostos aqui descritos são muito estáveis em microssomos hepáticos de rato. Por exemplo, os exemplos 8, 11 e 16 foram pouco metabolizados quando foram incubados em microssomos hepáticos de rato na condição experimental, mostrando assim T1/2 prolongado. Exemplo B: Avaliação da farmacocinética após administração intravenosa e oral dos compostos aqui descritos em camundongos, ratos, cachorros e macacos
[00252] Os compostos aqui descritos são avaliados em estudos de farmacocinética em camundongos, ratos, cachorros ou macacos. Os compostos são administrados como uma solução aquosa, 2% de HPMC + 1% de TWEEN®80 em solução aquosa, 5% de DMSO + 5% de solutol em salina, 4% de MC em suspensão ou cápsula. Para a administração intravenosa, são em geral fornecidos aos animais em doses de 1 ou 2 mg/kg. Para a dosagem oral (p.o.), são fornecidos em geral aos camundongos e ratos doses de 5 ou 10 mg/kg, e são fornecidos em geral aos cachorros e macacos doses de 10 mg/kg. As amostras de sangue (0,3 mL) são delineadas em períodos de tempo de 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12 e 24 horas ou períodos de tempo de 0,083, 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 e 24 horas e centrifugadas em 3.000 ou 4.000 rpm por 2 a 10 min. As soluções plasmáticas são coletadas, armazenadas a -20°C ou -70°C até serem analisadas por LC/MS/MS, da maneira descrita anteriormente. Tabela 3. Perfis farmacocinéticos em ratos
Figure img0047
[00253] Os compostos aqui descritos exibiram propriedades farmacocinéticas otimizadas com liberação desejável (Cl), meia vida (T1/2) e excelente biodisponibilidade oral quando os compostos foram administrados intravenosamente ou oralmente.
[00254] A eficiência dos compostos aqui descritos como inibidores de receptores de tirosina quinase, tais como atividade relacionada à c-Met, VEGFR, Ron, e Axl e como agentes antitumor em modelos de xenoenxerto animal, pode ser avaliada da maneira a seguir. Os resultados do ensaio podem demonstrar que certos compostos aqui descritos inibem de maneira acentuada fosforilação de c-Met, VEGF-R2, Ron e Axl, e demonstram atividade acentuada antitumor dose dependente em certos modelos de xenoenxerto. Ensaios de quinase
[00255] Os ensaios de quinase podem ser realizados por medição da incorporação de y -33P ATP em proteína básica de mielina imobilizada (MBP). Placas brancas de 384 poços de alta ligação (Greiner) são revestidas com MBP (Sigma #M-1891) por incubação de 60μL/poço de MBP 20μg/mL em salina tamponada com Tris (TBS; Tris 50mM pH 8.0, NaCl 138 mM, KCl 2,7mM) por 24 horas a 4°C. As placas são lavadas 3x com 100 μL de TBS. As reações de quinase são realizadas em um volume total de 34 μL em tampão de quinase (Hepes 5 mM pH 7,6, NaCl 15 mM, 0,01% de gama globulina bovina (Sigma #I-5506), MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, TritonX-100 0,02%). As diluições do composto são realizadas em DMSO e adicionadas aos poços do ensaio em uma concentração final de DMSO de 1%. Cada ponto dos dados é medido em duplicata, e pelo menos dois ensaios em duplicata são realizados para cada determinação de composto individual. A enzima é adicionada em concentrações finais de 10 nM ou 20 nM, por exemplo. Uma mistura de ATP e y -33P ATP não marcados é adicionado para iniciar a reação (2 x 106 cpm de y -33P ATP por poço (3.000 Ci/mmol) e ATP 10 μM não marcado, tipicamente. As reações são realizadas por 1 hora em temperatura ambiente com agitação. As placas são lavadas 7x com TBS, seguido pela adição de 50 μL/poço de fluido de cintilação (Wallac). As placas são lidas usando um contador Wallac. Este é apenas um formato de tais ensaios; vários outros formatos são possíveis, como é conhecido pelos versados na técnica.
[00256] O procedimento do ensaio anterior pode ser usado para determinar a IC50 para inibição e/ou a constante de inibição, Ki. A IC50 é definida como a concentração de composto exigida para reduzir a atividade de enzima em 50% na condição do ensaio. O valor de IC50 é estimado preparando uma curva de ponto 10 usando uma série de diluição ^ log (por exemplo, uma curva típica pode ser preparada usando as seguintes concentrações do composto; 100 μM, 30 μM, 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0,3 μM, 0,1 μM, 0,03 μM, 0,01 μM e 0 μM). Ensaio de c-Met (h)
[00257] Met (h) é incubado com MOPS 8 mM pH 7,0, EDTA 0,2 mM, KKKSPGEYVNIEFG 472 μO, acetato de Mg 10 mM g ]y-33P-ATP] (atividade específica de aproximadamente 500 cpm/pmol, concentração da maneira exigida). A reação é iniciada pela adição da mistura MgATP. Após incubação por 40 minutos em temperatura ambiente, a reação é parada pela adição de solução de ácido fosfórico a 3%0" 32"μN da reação são então esfregados em uma esteira de filtro P30 e lavados três vezes por 5 minutos em ácido fosfórico 75 mM, e uma vez em metanol antes da secagem e contagem por cintilação. Ensaio KDR (h) (VEGF-R2(h)):
[00258] KDR (h) é incubada com MOPS 8 mM pH 7,0, EDTA 0,2 mM, 0,33 mg/mL de proteína básica mielina, acetato de Mg 32 oO g ]y-33P- ATP] (atividade específica de aproximadamente 500 cpm/pmol, concentração da maneira exigida). A reação é iniciada pela adição da mistura de MgATP. Após incubação por 40 minutos em temperatura ambiente, a reação é parada pela adição de solução de ácido fosfórico a 3%. 32 μN fc tgc>«q u«q gpV«q esfregados em uma esteira de filtro P30 e lavados três vezes por 5 minutos em ácido fosfórico 75 mM e uma vez em metanol antes da secagem e contagem por cintilação. Ensaio Axl (h)
[00259] Axl (h) é incubado com MOPS 8 mM pH 7,0, EDTA 0,2 mM, KKSRGDYMTMQIG 472 μO, acetato de Mg 32 mO g ]y-33P-ATP] (atividade específica de aproximadamente 500 cpm/pmol, concentração da maneira exigida). A reação é iniciada pela adição da mistura de MgATP. Após incubação por 40 minutos em temperatura ambiente, a reação é parada pela adição de solução de ácido fosfórico a 3%. 32 μN fc tgc>«q u«q gpV«q esfregados em uma esteira de filtro P30 e lavados três vezes por 5 minutos em ácido fosfórico 75 mM e uma vez em metanol antes da secagem e contagem por cintilação.
[00260] Os ensaios de quinase aqui descritos podem ser realizados em Millipore UK Ltd, Dundee Technology Park, Dundee DD2 1SW, UK.
[00261] Alternativamente, as atividades de quinase dos compostos podem ser mensuradas usando KINOMEscan ™. que baseia-se em um ensaio de ligação por competição que mede quantitativamente a capacidade de um composto competir com um ligante imobilizado direcionado por sítio ativo. O ensaio foi realizado combinando três componentes: quinase marcada com DNA; ligante imobilizado e um composto teste. A capacidade do composto teste de competir com o ligante imobilizado foi medida por meio de PCR quantitativa da marca do DNA.
[00262] Para a maioria dos ensaios, as cepas de fago T7 marcadas com quinase foram preparadas em um hospedeiro E. coli derivado da cepa BL21. E. coli foi crescida até a fase log e foi infectada com fago T7, e foi incubada com agitação a 32°C até a lise. Os lisados foram centrifugados e filtrados para remover restos celulares. As quinases restantes foram produzidas em células HEK-293 e foram subsequentemente marcadas com DNA para detecção por qPCR. Microesferas magnéticas revestidas com estreptavidina foram tratadas com ligantes de molécula pequena biotinilada por 30 minutos em temperatura ambiente para gerar resinas de afinidade para ensaios de quinase. As microesferas ligadas foram bloqueadas com biotina em excesso e lavadas com tampão de bloqueio (SEABLOCKTM (Pierce), BSA 1%, TWEEN®20 0,05%, DTT 1 mM) para remover ligante não ligado e para reduzir ligação não específica. As reações de ligação foram montadas combinando quinases, microesferas de afinidade ligadas, e compostos teste em tampão de ligação 1x (SEABLOCKTM 20%, PBS 0,17x, TWEEN®20 0,05%, DTT 6 mM). Todas as reações foram realizadas em placas de poliestireno de 96 poços em um volume final de 0,135 mL. As placas do ensaio foram incubadas em temperatura ambiente com agitação por 1 hora e as microesferas de afinidade foram lavadas com tampão de lavagem (PBS 1x, TWEEN®20 0,05%). As microesferas foram então ressuspensas em tampão de eluição (PBS 1x, TWEEN®20 0,05%, ligante por afinidade não biotinilada 0,5 μM) e incubadas em temperatura ambiente com agitação por 30 minutos. A concentração de quinase nos eluidos foi medida por qPCR.
[00263] Os ensaios de quinase aqui descritos foram realizados usando KINOMEscan™ RtqfHkPi Ugtxkeg cV DiscoveRx Corporation, 42501 Albrae St. Fremont, CA 94538, Estados Unidos, e os resultados selecionados são listados na tabela 4.
Figure img0048
[00264] Os compostos aqui descritos exibiram atividades potentes nos ensaios c-Met (h), e KDR (h). Ensaios de fosforilação celular
[00265] Em geral, as células são pré-incubadas com compostos testes para permitir ligação alvo completo. O nível de autofosforilação foi determinado por técnica de ELISA sanduiche. Os valores IC50 são determinados testando 8 concentrações de composto em etapas semilogarítmicas (cada concentração em duplicatas). Os ensaios de fosforilação celular aqui descritos podem ser realizados em ProQinase GmbH, Breisacher Straβe 117 D-79106, Freiburg, Alemanha. Ensaio de fosforilação c-Met:
[00266] A linhagem celular de adenocarcinoma gástrico humano MKN45 é conhecida por superexpressar c-Met. A superexpressão de c-Met resulta em uma autofosforilação de quinase constitutiva, independente de ligante. Adicionando SU11274, os níveis de fosfo-MET diminuem muito e, assim, o comportamento dinâmico para determinar potenciais inibitórios de compostos foi atingido. O sinal fosfo-MET é subsequentemente quantificado pela técnica do ELISA sanduíche. O ensaio é validado com base em inibidores da atividade de MET quinase conhecidos. Ensaio de fosforilação VEGF-R2:
[00267] As células endoteliais do cordão umbilical humano imortalizadas (HUE) são conhecidas por superexpressar VEGF-R2 de humano. O estímulo destas células com seu ligante fisiológico VEGF-A resulta em um potente receptor de autofosforilação. Compostos são pré- incubados antes do estímulo celular para permitir ligação alvo completa. As condições de estímulo são otimizadas para determinar a inibição relacionada à dose do sinal fosfo-VEGF-R2, que é subsequentemente quantificado pela técnica de ELISA sanduíche. O ensaio é validado com base nos inibidores conhecidos da atividade de VEGF-R2. Ensaio de fosforilação Axl:
[00268] O ensaio de fosforilação celular AXL foi gerado em uma experiência com fibroblasto embrionário de camundongo (MEF). As células foram transfectadas para expressar uma proteína AXL de tamanho completo. Após seleção clonal, uma linhagem celular transformada com um nível elevado de AXL autofosforilada foi obtida. Adicionando estaurosporina, os níveis de fosfo-AXL diminuíram muito e, assim, o comportamento dinâmico para determinar potenciais inibidores de compostos foi atingido. Os níveis de fosfoAXL são quantificados pela técnica de ELISA sanduíche. Modelos de xenoenxerto de tumor
[00269] A eficiência dos compostos aqui descritos foi avaliada em um modelo murino padrão de tumorigênese. As células de tumor humano (células de glioblastoma U87MG da ATCC) foram consumidas em cultura, coletadas e injetadas subcutaneamente no flanco traseiro de camundongos nude atímicos fêmeas de 6 a 7 semanas (BALB/cA nu/nu, Hunan SLAC Laboratory Animal, Co.) (n = 6 a 10 por grupo veículo e para cada grupo de dosagem). Quando os tumores atingiram um volume de 100-250 mm3, os animais foram divididos aleatoriamente em veículo controle (por exemplo, DMSO 5% +Captisol® 70% (30%), HCl 7% (pH1), Captisol® 18% (30%); ou DMSO 7%, HCl 7% (pH1), Captisol® 70% (30%), Captisol® 16% (30%), ou similares) e grupos de compostos. A administração subsequente de composto por gavagem oral começa em qualquer lugar a partir do dia 0 ao dia 15 após o desafio da célula tumoral, e geralmente continua com uma vez ao dia durante todo o experimento.
Análise da inibição do crescimento de tumor (TGI)
[00270] A progressão de crescimento de tumor é avaliada por volumes de tumor e é registrada como uma função do tempo. Os eixos longos (L) e curtos (W) dos tumores subcutâneos foram medidos com compassos duas vezes por semana, e o volume do tumor (TV) foi calculado como (L x W2)/2). TGI foi calculada a partir da diferença entre os volumes medianos do tumor de camundongos tratados com veículo e tratados com medicamento, expressos como um percentual do volume mediano do tumor do grupo tratado com veículo, pela seguinte relação:
Figure img0049
[00271] A an•lise estatÌstica inicial È realizada por an•lises de mediÁıes repetidas de vari‚ncia (RMANOVA), seguido pelo teste Scheffe psot hoc para comparaÁıes m˙ltiplas. Apenas o veÌculo (DMSO 5% +CaptisolÆ 70% (30%), HCl 7% (pH1), CaptisolÆ 18% (30%); ou DMSO 7%, HCl 7% (pH1), CaptisolÆ 70% (30%), CaptisolÆ 16% (30%), ou similares) È o controle negativo. Tabela 5. Resultados selecionados a partir de estudos de modelo de xenoenxerto de tumor
Figure img0050
[00272] Finalmente, observa-se que existem maneiras alternativas de implementar a presente invenção. Dessa maneira, as presentes modalidades devem ser consideradas como ilustrativas e não restritivas, e a invenção não é limitada aos detalhes aqui fornecidos, mas pode ser modificada no escopo e equivalentes das reivindicações em anexo. Todas as publicações e patentes aqui citadas são incorporadas pela referência.

Claims (21)

1. Composto, caracterizadopelo fato de que é da fórmula (I):
Figure img0051
ou um estereoisômero, um isômero geométrico, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Q é -N(Rc)C(=O)Rd; W é CR7 ou N; cada um de X, Y e Z é independentemente H, D, alquila (C1- C6), cicloalquila (C3-C8), alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C8), heterociclila (C3-C7), alquileno (C1-C4)- heterociclila (C3-C7), arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10) ou -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada um de alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C8), alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C8), heterociclila (C3-C7), -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C7), arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros, -alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10) e -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros) é não substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, Br, CN, alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), ORa, NRaRb, - alquileno (C1-C4)-ORa e -alquileno (C1-C4)-NRaRb; cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 é independentemente H, D, F, Cl, Br, CN, N3, ORa, alquila (C1-C6), haloalquila (C1-C6), alquenila (C2- C6) ou alquinila (C2-C6); cada um de Ra, Rb e Rc é independentemente H, alifático (C1- C6), haloalquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, -alquileno (C1- C4)-arila (C6-C10) ou -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada um de (C1-C6)alifático, haloalquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), - alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1- C4)-heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros, - alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10) e -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros) é não substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6) e alquila (C1-C6)amino; e Rdé cicloalquila (C3-C8), em que cada um de cicloalquila (C3- C8) é não substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, Br, -CN, -ORa, - NRaRb, alquila (C1-C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6),, -alquileno (C1- C4)-ORa e -alquileno (C1-C4)-NRaRb.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de X, Y e Z é independentemente alquila (C1-C4), cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C2)-cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3- C6), -alquileno (C1-C2)-heterociclila (C3-C6), fenila, heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, -alquileno (C1-C2)-fenila ou -alquileno (C1-C2)- (heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada um de alquila (C1-C4), cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C2)-cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3- C6), -alquileno (C1-C2)-heterociclila (C3-C6), fenila, heteroarila de 5 a 10 membros, -alquileno (C1-C2)-fenila e -alquileno (C1-C2)-(heteroarila de 5 a 10 membros) é não substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, alquenila (C2- C4), alquinila (C2-C4), ORa, NRaRb, -alquileno (C1-C2)-ORa e -alquileno (C1- C2)-NRaRb.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 é independentemente H, D, F ou Cl.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de Ra, Rb e Rc é independentemente H, alquila (C1- C4), haloalquila (C1-C4), cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C2)-cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6) ou -alquileno (C1-C2)-heterociclila (C3-C6), em que cada um de alquila (C1-C4), haloalquila (C1-C4), cicloalquila (C3-C6), - alquileno (C1-C2)-cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6) e -alquileno (C1- C2)-heterociclila (C3-C6) é não substituído ou opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquila (C1-C3), alcóxi (C1-C3) e alquilamino (C1-C3).
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rd é cicloalquila (C3-C6), em que a cicloalquila (C3-C6) é não substituída ou opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, CN, ORa, NRaRb, alquila(C1-C3), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), -alquileno (C1-C2)-ORa e -alquileno (C1- C2)-NRaRb.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que cada um de X, Y e Z é independentemente H, D, CH3, grupo metila substituído por 1, 2 ou 3 átomos de deutério, etila, propila, isopropila, fenila ou grupo fenila substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de D, F e Cl.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é:
Figure img0052
Figure img0053
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula (II):
Figure img0054
em que: Q é -N(Rc)C(=O)Rd; cada um de X, Y e Z é independentemente H, D, alquila (C1- C6), cicloalquila (C3-C8), heterociclila (C3-C7) arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C8), -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C7) -alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10) ou -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada um de o alquila (C1- C6), cicloalquila (C3-C8), heterociclila (C3-C7) arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros, -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C8), -alquileno (C1-C4)- heterociclila (C3-C7) -alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10) e -alquileno (C1-C4)- (heteroarila de 5 a 10 membros) é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, Br, CN, alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6),, ORa, NRaRb, -alquileno (C1-C4)-ORa e -alquileno (C1-C4)-NRaRb; cada um de Ra, Rb e Rc é independentemente H, alquila (C1- C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N, -alquileno (C1-C4)-cicloalquila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10) ou -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros), em que cada um de alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), arila (C6-C10), heteroarila de 5 a 10 membros, -alquileno (C1-C4)-heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C4)-arila (C6-C10) e -alquileno (C1-C4)-(heteroarila de 5 a 10 membros) é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquila (C1-C6), alcóxi (C1- C6) e alquila (C1-C6)amino; e Rdé cicloalquila (C3-C8), em que a cicloalquila (C3-C8) é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, OH, NH2, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6) e alquila (C1-C6)amino.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que cada um de X, Y e Z é independentemente H, D, alquila (C1- C4) ou fenila, em que cada um de alquila (C1-C4) e fenila é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de D, F e Cl.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que cada um de Ra, Rb e Rc é independentemente H, alquila (C1- C4), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C2)-cicloalquila (C3-C6) ou -alquileno (C1-C2)-heterociclila (C3-C6), em que cada um de alquila (C1-C4), cicloalquila (C3-C6), heterociclila (C3-C6), -alquileno (C1-C2)- cicloalquila (C3-C6) e -alquileno (C1-C2)-heterociclila (C3-C6) é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de D, F, Cl, CN, N3, OH, NH2, haloalquila (C1-C6), alcóxi (C1- C6) e alquila (C1-C6)amino.
11. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que cada um de X, Y e Z é independentemente H, D, Me, CH2D, CHD2, CD3, etila, propila, isopropila, fenila ou grupo fenila opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de D, F e Cl.
12. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado
Figure img0055
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta uma das seguintes estruturas:
Figure img0056
Figure img0057
14. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e um carreador, excipiente, diluente, adjuvante, veículo farmaceuticamente aceitável ou uma combinação dos mesmos.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizadapelo fato de que compreende adicionalmente um agente terapêutico selecionado de um agente quimioterapêutico, um agente antiproliferativo, um agente para tratar aterosclerose, um agente para tratar fibrose pulmonar e combinações dos mesmos.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadapelo fato de que o agente terapêutico é adriamicina, rapamicina, temsirolimus, everolimus, ixabepilona, gencitabina, ciclofosfamida, dexametasona, etoposida, fluoruracila, afatinib, alisertib, amuvatinib, axitinib, bosutinib, brivanib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, crizotinib, dabrafenib, dacomitinib, dasatinib, danusertib, dovitinib, erlotinib, foretinib, ganetespib, gefitinib, ibrutinib, imatinib, iniparib, lapatinib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, momelotinib, motesanib, neratinib, niraparib, nilotinib, oprozomib, olaparib, pazopanib, pictilisib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, rigosertib, rucaparib, ruxolitinib, saracatinib, saridegib, sorafenib, sunitinib, tasocitinib, telatinib, tivantinib, tivozanib, tofacitinib, trametinib, vandetanib, veliparib, vemurafenib, vismodegib, volasertib, um interferon, carboplatin, topotecan, paclitaxel, vinblastine, vincristine, temozolomide, tositumomab, trabectedin, belimumab, bevacizumab, brentuximab, cetuximab, gemtuzumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, ranibizumab, rituximab, trastuzumab ou uma combinação dos mesmos.
17. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizadopelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para prevenção, administração, tratamento ou diminuição na severidade de um distúrbio proliferativo em um paciente.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que o distúrbio proliferativo é câncer em metástase, câncer de cólon, adenocarcinoma gástrico, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer renal, câncer hepático, câncer de pulmão, câncer de pele, câncer de tireoide, um câncer de cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer pancreático, um câncer do CNS, glioblastoma, um distúrbio mieloproliferativo, aterosclerose ou fibrose pulmonar.
19. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizadopelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para inibir ou modular a atividade de uma proteína quinase em uma amostra biológica compreendendo contactar uma amostra biológica com o composto ou composição farmacêutica.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que a proteína quinase é um receptor tirosina quinase.
21. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que o receptor tirosina quinase é VEGFR, c-Met, Ron, Axl ou uma combinação dos mesmos.
BR112015001528-0A 2012-07-28 2013-07-19 composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica BR112015001528B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261676944P 2012-07-28 2012-07-28
US61/676,944 2012-07-28
US201261679416P 2012-08-03 2012-08-03
US61/679,416 2012-08-03
PCT/US2013/051174 WO2014022116A2 (en) 2012-07-28 2013-07-19 Substituted pyrazolone compounds and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112015001528A2 BR112015001528A2 (pt) 2017-08-22
BR112015001528B1 true BR112015001528B1 (pt) 2020-12-22

Family

ID=50028432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112015001528-0A BR112015001528B1 (pt) 2012-07-28 2013-07-19 composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8969388B1 (pt)
EP (2) EP2879677B1 (pt)
JP (2) JP6342393B2 (pt)
AU (1) AU2013296897B2 (pt)
BR (1) BR112015001528B1 (pt)
CA (1) CA2876246C (pt)
ES (1) ES2634414T3 (pt)
HK (1) HK1208341A1 (pt)
MX (1) MX2015001424A (pt)
RU (1) RU2650895C2 (pt)
WO (2) WO2014022117A1 (pt)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2879677B1 (en) * 2012-07-28 2017-06-14 Calitor Sciences, LLC Substituted pyrazolone compounds and methods of use
US20150299219A1 (en) 2014-04-22 2015-10-22 Calitor Sciences, Llc Bicyclic pyrazolone compounds and methods of use
WO2016061231A1 (en) * 2014-10-14 2016-04-21 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Inhibition of tumor cell interactions with the microenvironment resulting in a reduction in tumor growth and disease progression
CN106467541B (zh) * 2015-08-18 2019-04-05 暨南大学 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用
CN105153026B (zh) * 2015-08-21 2018-02-02 江西科技师范大学 含联芳基酰胺结构的索拉非尼衍生物及其制备方法和应用
CN105237523B (zh) * 2015-10-08 2018-06-01 深圳市博圣康生物科技有限公司 嘧啶衍生物及其制备方法、用途
CN109069509B (zh) 2016-03-02 2020-10-16 麦迪维尔股份公司 索拉非尼或瑞戈非尼与曲沙他滨的氨基磷酸酯前药的组合治疗
AR108107A1 (es) * 2016-04-29 2018-07-18 Syngenta Participations Ag Proceso para preparar compuestos herbicidas
US10538478B2 (en) 2016-10-10 2020-01-21 Basf Se Catalyst modification with alkali metal, alkaline earth metal or rare earth metal ions in the continuous liquid-phase hydrogenation of nitro compounds
ES2928773T3 (es) 2017-01-17 2022-11-22 Heparegenix Gmbh Inhibidores de proteína cinasas para fomentar la regeneración hepática o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos
EP3744718A4 (en) * 2018-06-01 2021-11-17 Adlai Nortye Biopharma Co., Ltd. HIGHLY ACTIVE CSF1R INHIBITOR CONNECTION
CN109096250A (zh) * 2018-09-25 2018-12-28 辽宁大学 含哒嗪酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其应用
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
KR20220011705A (ko) * 2019-05-24 2022-01-28 메드샤인 디스커버리 아이엔씨. c-MET/AXL 억제제로서의 결정형
WO2021126995A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 Engine Biosciences Pte. Ltd. Methods and compositions for treating cancer
CN114213404A (zh) * 2021-12-27 2022-03-22 武汉九州钰民医药科技有限公司 Vegfr抑制剂替沃扎尼的合成工艺
CN114796227B (zh) * 2022-05-30 2023-12-01 中山大学 Ponatinib在制备预防或治疗血管退行性疾病药物中的应用及该药物
CN114903996B (zh) * 2022-06-22 2023-10-20 武汉大学中南医院 Hedgehog通路的特异性抑制剂在制备用于治疗宫腔粘连的药物中的应用
CN116283920B (zh) * 2023-03-31 2024-04-16 贵州医科大学 2,4-二取代吡啶类化合物及其应用

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR901228A (fr) 1943-01-16 1945-07-20 Deutsche Edelstahlwerke Ag Système d'aimant à entrefer annulaire
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
EP0889122A3 (en) 1993-11-30 1999-03-03 McGILL UNIVERSITY Inhibition of DNA Methyltransferase
US5578716A (en) 1993-12-01 1996-11-26 Mcgill University DNA methyltransferase antisense oligonucleotides
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US6268137B1 (en) 1996-05-22 2001-07-31 Methylgene, Inc. Specific inhibitors of DNA methyl transferase
CA2291595A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Mcgill University Dna methyltransferase genomic sequences and antisense oligonucleotides
US6020318A (en) 1997-05-30 2000-02-01 Methylgene, Inc. DNA methyltransferase genomic sequences and antisense oligonucleotides
US6066625A (en) 1998-02-03 2000-05-23 Methylgene, Inc. Optimized antisense oligonucleotides complementary to DNA methyltransferase sequences
US6953783B1 (en) 1998-10-19 2005-10-11 Methylgene, Inc. Modulation of gene expression by combination therapy
JP2003500052A (ja) 1999-05-03 2003-01-07 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル酵素の抑制
WO2001038322A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2001248701A1 (en) 2000-03-24 2001-10-03 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2001298014A1 (en) 2000-03-24 2003-01-29 Methylgene, Inc. Inhibition of specific histone deacetylase isoforms
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CN101851173A (zh) 2001-09-14 2010-10-06 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰化酶抑制剂
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP2006503082A (ja) 2002-10-17 2006-01-26 メシルジーン、インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
US7868205B2 (en) 2003-09-24 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CA2542653A1 (en) * 2003-10-16 2005-04-28 Chiron Corporation Substituted benzazoles and use thereof as inhibitors of raf kinase
JP5319113B2 (ja) 2004-03-26 2013-10-16 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
US7459562B2 (en) * 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
JP5096142B2 (ja) 2004-07-30 2012-12-12 メチルジーン インコーポレイテッド Ｖｅｇｆレセプターおよびｈｇｆレセプターシグナル伝達の阻害剤
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
WO2008046216A1 (en) 2006-10-18 2008-04-24 Methylgene, Inc. Kinase inhibitors and uses thereof
PL2089364T3 (pl) 2006-11-08 2013-11-29 Bristol Myers Squibb Co Związki pirydynonu
NZ586630A (en) 2008-01-23 2011-12-22 Bristol Myers Squibb Co 4-Pyridinone compounds and their use for cancer
US8558000B2 (en) 2008-01-23 2013-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 4-pyridinone compounds and their use for cancer
AU2009219376B2 (en) 2008-02-28 2014-09-25 Merck Patent Gmbh Protein kinase inhibitors and use thereof
JP5699075B2 (ja) * 2008-05-14 2015-04-08 アムジエン・インコーポレーテツド 癌の治療のためのｖｅｇｆ（ｒ）阻害剤および肝細胞増殖因子（ｃ−ｍｅｔ）阻害剤との組合せ
AU2009300328A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Ludwig Institute For Cancer Research Methods for the treatment of cancer
KR100961410B1 (ko) * 2008-10-14 2010-06-09 (주)네오팜 단백질 키나제 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물
MX2011004018A (es) * 2008-10-14 2011-06-24 Ning Xi Compuestos y metodos de uso.
EP2408300B1 (en) 2009-03-21 2016-05-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
MX2012001419A (es) 2009-08-06 2012-03-16 Merck Patent Gmbh Compuestos biciclicos novedosos de urea.
CN102140093A (zh) 2010-02-03 2011-08-03 上海源力生物技术有限公司 吡啶酮酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US8569319B2 (en) 2010-04-29 2013-10-29 Deciphera Pharmaceuticals, LLS Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
EP2593462B1 (en) 2010-07-14 2016-09-07 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel fused heterocyclic derivatives useful as c-met tyrosine kinase inhibitors
JP5789300B2 (ja) 2010-08-27 2015-10-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ フロピリジン誘導体
EP2621483A1 (en) * 2010-09-27 2013-08-07 Exelixis, Inc. Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases
AU2012223639B2 (en) 2011-02-28 2015-03-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinoline compounds and methods of use
CN102816175B (zh) 2011-06-09 2015-12-16 上海汇伦生命科技有限公司 一种杂环并吡啶酮类化合物,其中间体、制备方法和用途
EP2739143B1 (en) 2011-08-05 2018-07-11 Gary A. Flynn Preparation and methods of use for ortho-aryl 5- membered heteroaryl-carboxamide containing multi-targeted kinase inhibitors
WO2013078295A2 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
WO2013180949A1 (en) 2012-05-27 2013-12-05 Ning Xi Substituted quinoline compounds and methods of use
EP2879677B1 (en) * 2012-07-28 2017-06-14 Calitor Sciences, LLC Substituted pyrazolone compounds and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
ES2634414T3 (es) 2017-09-27
AU2013296897A1 (en) 2014-12-18
RU2650895C2 (ru) 2018-04-18
HK1208341A1 (en) 2016-03-04
JP6342393B2 (ja) 2018-06-13
WO2014022116A2 (en) 2014-02-06
JP2015530975A (ja) 2015-10-29
WO2014022117A1 (en) 2014-02-06
EP2879677A4 (en) 2016-06-01
MX2015001424A (es) 2016-03-09
EP2879676A4 (en) 2015-12-09
EP2879676A1 (en) 2015-06-10
WO2014022116A8 (en) 2015-04-02
JP2015523390A (ja) 2015-08-13
EP2879677B1 (en) 2017-06-14
EP2879676B1 (en) 2017-06-14
JP6342392B2 (ja) 2018-06-13
WO2014022116A3 (en) 2015-07-16
EP2879677A2 (en) 2015-06-10
US8969388B1 (en) 2015-03-03
AU2013296897B2 (en) 2015-09-17
RU2015106605A (ru) 2016-09-20
BR112015001528A2 (pt) 2017-08-22
CA2876246C (en) 2019-05-07
CA2876246A1 (en) 2014-02-06
US20150050239A1 (en) 2015-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9598400B2 (en) Substituted quinoline compounds and methods of use
RU2650895C2 (ru) Соединения замещенных пиразолонов и способы использования
US9326975B2 (en) Substituted pyrazolone compounds and methods of use
AU2012223639A1 (en) Substituted quinoline compounds and methods of use
RU2672910C9 (ru) Гетероароматические соединения как модуляторы фосфоинозитид-3-киназы
WO2013180949A1 (en) Substituted quinoline compounds and methods of use
BR112015006726B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
WO2013177092A1 (en) Substituted alkynyl pyridine compounds and methods of use
TWI570116B (zh) 取代的吡唑酮化合物及其使用方法
BR122021014786B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06I Publication of requirement cancelled [chapter 6.9 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 6.6.1 NA RPI NO 2462 DE 13/03/2018 POR TER SIDO INDEVIDA.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 19/07/2013, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 10A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2732 DE 16-05-2023 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.