JP7293404B2 - c-MET/AXL阻害剤の結晶形 - Google Patents
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Description
CN201910439448.6、出願日は2019年05月24日である。
本発明の化合物の結晶形及び塩形は、c-MET及びAXL酵素に対して強い阻害活性を有し、MKN45細胞に対してより良好な阻害活性、良好な腫瘍阻害効果示し、且つ良好な安定性を有し、吸湿しにくく、製剤化が容易である。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の連語又は用語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
THF:テトラヒドロフラン
TBTU:O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル尿素テトラフルオロボレート
計器モデル:BrukerD8advanceX-線回折計
測定方法:約10~20mgの試料をXRPDの検出に用いる。
X線管:Cu、kα、(λ=1.54056Å)
管電圧:40kV、管電流:40mA
発散スリット:0.60mm
センサスリット:10.50mm
散乱防止スリット:7.10mm
走査範囲:3又は4~40deg
ステップ角:0.02deg
ステップ幅:0.12秒
サンプルパン回転数:15rpm
計器モデル:TADSCQ2000示差走査熱量計
測定方法:試料(0.5~1mg)をDSCアルミニウム製坩堝に取って測定を行い、50mL/minN2の条件で、10℃/minの昇温速度で、試料を室温(25℃)から300℃又は350℃まで加熱する。
計器モデル:TAQ5000熱重量分析計
測定方法:試料(2~5mg)をTGAアルミニウム製坩堝に取って測定を行い、25mL/minN2条件で、10℃/minの昇温速度で、試料を室温(25℃)から300℃、350℃又は重量が20%減少するまで加熱する。
計器モデル:DVSAdvantage-1(SMS)
測定方法:約10~15mgの試料をDVSの検出に用いる。
平衡:dm/dt=0.01%/min(時間:10min~最長180min)
乾燥:0%RHで、120min
RH(%)勾配の測定:10%
RH(%)勾配の測定範囲:0%~90%~0%
計器モデル:Agilent1200高速液体クロマトグラフ
窒素ガスの保護下で、攪拌しながら化合物1-A(201.93g、1.47mol)のトルエン(2L)溶液にDIPEA(202.56g、1.57mol)及び化合物1-B(251.66g、1.34mol)を添加した。反応溶液を100℃で16時間反応させた。反応液を室温まで自然冷却し、16時間撹拌し、濾過し、ケーキを集めて中間体1-Cを得た。LCMS(ESI)m/z:347.0[M+Na]+,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm1.26(dt,J=12.26,7.08Hz,6H)4.15(q,J=7.09Hz,2H)4.24(q,J=7.13Hz,2H)7.12-7.26(m,2H)7.44-7.59(m,2H)8.47(d,J=12.23Hz,1H)10.40(s,1H)10.57 (br d,J=12.47Hz,1H)。
窒素ガスの保護下で、中間体1-C(197.73g、0.61mol)のエタノール(1L)溶液に、炭酸カリウム(169.94g、1.23mol)を添加した。反応溶液を75℃で2時間反応させ、ブロモメチルシクロプロパン(166.63g、1.23mol)を添加した。反応溶液を75℃で16時間反応させ、水(1L)を添加した。反応溶液を75℃で16時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮してエタノールを除去し、残留物に酢酸エチル(500ml*2)を添加して抽出し、水相を回収し、12M塩酸を添加してpH=1に調整し、濾過し、ケーキを収集して乾燥させ、中間体1-Dを得た。LCMS(ESI)m/z:304.9[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm0.37-0.45(m,2H)0.50-0.60(m,2H)1.07-1.35(m,1H)3.80(d,J=7.21Hz,2H)7.23-7.51(m,4H)8.83(s,1H)12.63(br s,1H)。
窒素ガスの保護下で、化合物1-E(50.09g、0.45mol)、化合物1-F(77.47g、0.49mol)及び炭酸カリウム(66.06g、0.48mol)のアセトニトリル(250mL)溶液を50℃に昇温させ、16時間反応させた。水750mlを添加し、反応溶液を室温で48時間撹拌して、濾過し、ケーキを収集して乾燥させ、中間体1-Gを得た。LCMS(ESI)m/z:250.0[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm6.00(d,J=2.32Hz,1H)6.10(s,2H)6.26(dd,J=5.75,2.32Hz,1H)7.45-7.59(m,1H)7.90(d,J=5.75Hz,1H)8.11-8.24(m,1H)8.39(dd,J=10.45,2.75Hz,1H)。
窒素の保護下で、化合物1-G(50.35g、0.20mol)及びDIPEA(105mL、0.61mol)の混合溶液に、クロロギ酸フェニル(51mL、0.40mol)を滴下した。反応溶液を0℃で3時間反応させた後、300mlのジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(2mol/L)を添加し、反応溶液を50℃で16時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、16時間撹拌して、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して中間体1-Hを得た。LCMS(ESI)m/z:321.0[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm2.91(s,6H)6.75(dd,J=5.69,2.38Hz,1H)7.53(d,J=2.32Hz,1H)7.56-7.63(m,1H)8.16-8.24(m,2H)8.43(dd,J=10.52,2.69Hz,1H)9.07(s,1H))。
窒素保護下で、化合物1-H(15g、46.8mmol)、酢酸(14.06g、234.12mmol)、THF(150mL)及び水(30mL)の混合溶液に鉄粉(13.08g、234.2mmol)を添加し、反応溶液を室温で16時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル500mlを添加して溶解し、飽和食塩水(300ml*2)で洗浄し、有機相を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体1-Iを得た。LCMS(ESI)m/z:291.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm2.91(s,6H)6.75(dd,J=5.69,2.38Hz,1H)7.53(d,J=2.32Hz,1H)7.56-7.63(m,1H)8.16-8.24(m,2H)8.43(dd,J=10.52,2.69Hz,1H)9.07(s,1H))。
窒素保護下で、化合物1-D(5.01g、16.4mmol)及びDIPEA(6.37g、49.3mmol)のDMF(50ml)溶液にTBTU(6.33g、19.7mmol)を添加し、0.5時間撹拌した後、化合物1-I(5.03g、17.2mmol)を添加し、反応溶液を室温で16時間反応させた。反応溶液に50mlの水を滴下し、室温で2時間攪拌して濾過し、ケーキを収集して乾燥させ、酢酸エチルで再結晶して式(I)で表される化合物を得て、XRPDで検出した結果(図1)、式(I)で表される化合物であった。LCMS(ESI)m/z:577.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm0.39-0.48(m,2H)0.52-0.61(m,2H)1.18-1.33(m,1H)2.89(s,6H)3.86(d,J=7.21Hz,2H)6.61(dd,J=5.75,2.45Hz,1H)7.29-7.41(m,4H)7.41-7.47(m,2H)7.49(dd,J=8.86,1.28Hz,1H)7.97(dd,J=12.96,2.45Hz,1H)8.12(d,J=5.75Hz,1H)8.81-9.01(m,2H)11.01(s,1H)。
100mgの式(I)で表される化合物の結晶形Aを秤量して40mLのバイアルに入れ、2mlのアセトンを添加し、試料を磁気攪拌機(40℃)に置き、16時間撹拌して濾過し、得られた固体を40℃で真空乾燥し、XRPDで検出して(図4)、式(I)で表される化合物の結晶形Bであった。
DVSの検出に用いる約10~15mgの試料を秤量し、検出結果は表8に示された。
試薬と消耗品:
反応緩衝液:20mMのHepes(pH7.5)、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.02%のBrij35、0.02mg/mlのBSA(ウシ血清アルブミン)、0.1mMのNa3VO4、2mMのDTT(ジチオスレイトール)、1%のDMSO及び適切な補因子
試験化合物及び参照化合物を100%のDMSOで0.33μMに溶解し、全自動マイクロプレート前処理システムECHOを使用して、10個濃度勾配で3倍に希釈した。
基質を新しい緩衝液に溶解した
必要な補因子を上記緩衝液に添加した。
上記溶液に酵素を添加し、均一に混ぜた。
試験試料溶液を添加し、室温で20分間インキュベートした。
33P-ATPを反応溶液に添加し、室温で2時間インキュベートした。
放射線信号を検出した。
GraphPadPrismソフトウェアを使用して結果を分析した。
試薬と消耗品:
1.細胞の培養:DMEM培地、ウシ胎児血清、DPBS
2.細胞株:MKN45胃癌細胞株
3.検出試薬:生細胞検出キットCellTIter-Glo
4.その他の主な消耗品と試薬:化合物希釈プレート、ミドルプレート、検出プレート、DMSO
ATPの含有量は細胞数や細胞の状態を直接反映しており、ATPの定量により生細胞数を検出することができる。生細胞検出キットには、ルシフェラーゼとその基質が含まれていて、ATPが関与することにより、ルシフェラーゼは基質を触媒し、安定した光信号を発し、信号の強度を検出することで、細胞内のATPの量を測定することができる。ここで、光信号は細胞内のATPの量に正比例し、ATPは生細胞数と正の相関関係があるため、細胞増殖を検出することができる。検出プレートの分析には、PE社のEnvisionを使用した。
1.細胞プレートの製造
MKN45細胞を、各ウェルに200個の細胞が含まれるように384ウェルプレートに接種した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで一晩培養した。
Echo(全自動マイクロプレート前処理システム)で9個の化合物濃度で5倍に希釈し、同じ条件で2つのウェルを設置した。
化合物を細胞プレートに移し、化合物の初期濃度は10μMにした。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに入れ、3日間培養した。
Promega CellTiter-Glo試薬を細胞プレートに添加し、室温で10分間インキュベートして発光信号を安定させた。Perkin Elmer EnvisIonマルチマーカーアナライザーでデータを読み取った。
細胞の培養:
ヒト胃癌HS746T細胞を体外単層培養し、培養条件はDMEM培地に10%のウシ胎児血清を添加し、100U/mLペニシリン及び100U/mLストレプトマイシン、37℃、U5%CO2インキュベーターで培養した。週に2回、トリプシン-EDTAを使用して通常のな消化処理をし、継代培養した。細胞の飽和度が80%~90%であり、数が要求に達する場合、細胞を収集してカウントし接種した。
BALB/cヌードマウス、雄。6~8週齢、体重18~22g。
腫瘍接種:
各マウスの右背部に0.2mL(2×106細胞、細胞(Matrigel=1:1)をHS746T皮下接種し、平均腫瘍体積が100~150mm3に達した時点でグループを分け投与した。
実験指標は、腫瘍の成長が阻害されるか、遅延される又は治癒されるかを調査するものである。週に2回ノギスで腫瘍の直径を測定した。腫瘍体積の計算式は:V=0.5a×b2であり、aとbは、それぞれ腫瘍の長径と短径を表す。化合物の抗腫瘍効果(TGI)は、T-C(日)及びT/C(%)で評価した。
Claims (14)
- 前記結晶形Aは、以下の2θ角:9.37°±0.20°、10.37±0.20°、12.92±0.20°、17.17±0.20°、18.89±0.20°、19.82±0.20°、22.09±0.20°、24.48±0.20°において特徴的な回折ピークを有する粉末X線回折スペクトルを有するか、
前記結晶形Bは、以下の2θ角:9.19±0.20°、12.34±0.20°、16.45±0.20°、16.88±0.20°、18.95±0.20°、21.34±0.20°、22.39±0.20°、24.34±0.20°において特徴的な回折ピークを有する粉末X線回折スペクトルを有するか、
前記結晶形Aは、206.05℃±3℃において一つの吸熱ピークの開始点を有する示差走査熱量曲線を有するか、
前記結晶形Aは、158.11℃±3℃の際に重量が0.07730%減少し、203.86℃±3℃の際に重量が1.0628%減少する熱重量分析曲線を有するか、
前記結晶形Bは、136.23℃±3℃及び206.26℃±3℃において吸熱ピークの開始点を有する示差走査熱量曲線を有するか、又は
前記結晶形Bは、136.32℃±3℃の際に重量が7.912%減少し、また198.78±3℃の際に重量が9.993%減少する熱重量分析曲線を有する、
請求項1に記載の結晶形。 - 前記結晶形Aは、以下の2θ角:8.10°、9.37°、10.37°、10.92°、12.92°、14.11°、14.67°、15.21°、15.85°、16.21°、16.66°、17.17°、17.64°、18.89°、19.18°、19.82°、20.74°、21.30°、22.09°、22.91°、23.90°、24.48°、25.56°、25.92°、26.29°、27.04°、27.39°、28.32°、29.27°、29.86°、30.57°、31.34°、32.16°、32.62°、33.27°、33.79°、34.45°、34.75°、36.80°、39.33°において特徴的な回折ピークを有する粉末X線回折スペクトルを有するか、
前記結晶形Bは、以下の2θ角:6.35°、9.19°、10.00°、12.34°、12.74°、13.57°、16.55°、16.88°、17.40°、17.80°、18.28°、18.95°、19.60°、20.19°、21.34°、21.69°、22.39°、23.33°、23.68°、24.34°、24.73°、25.56°、26.35°、26.94°、27.69°、28.36°、29.03°、29.35°、30.06°、30.55°、31.12°、33.19°、33.86°、34.10°、36.01°、36.66°において特徴的な回折ピークを有する粉末X線回折スペクトルを有するか、
前記結晶形Aは、図2に示される示差走査熱量曲線スペクトルを有するか、
前記結晶形Aは、図3に示される熱重量分析曲線スペクトルを有するか、
前記結晶形Bは、図5に示される示差走査熱量曲線スペクトルを有するか、又は
前記結晶形Bは、図6に示される熱重量分析曲線スペクトルを有する、
請求項2に記載の結晶形。 - 前記結晶形Cは、以下の2θ角:4.22±0.20°、10.23±0.20°、14.34±0.20°、14.91±0.20°、19.27±0.20°、19.94
±0.20°、20.75±0.20°、23.51±0.20°、28.38±0.20°、29.03±0.20°、29.50±0.20°において特徴的な回折ピークを有する粉末X線回折スペクトルを有するか、
前記結晶形Cは、220.74℃±3℃において一つの吸熱ピークを有する示差走査熱量曲線を有するか、又は
前記結晶形Cは、159.80℃±3℃の際に重量が0.004784%減少する熱重量分析曲線を有する、
請求項5に記載の結晶形C。 - 前記結晶形Cは、以下の2θ角:4.22°、7.18°、8.26°、10.23°、13.47°、14.34°、14.91°、15.68°、16.06°、16.48°、17.07°、17.67°、18.12°、18.65°、19.27°、19.94°、20.35°、20.75°、21.55°、22.23°、22.48°、23.51°、24.73°、25.34°、26.07°、26.35°、26.94°、27.25°、27.63°、28.38°、29.03°、29.50°、29.96°、30.57°、31.24°、32.03°、32.91°、33.59°、34.32°、34.94°、35.79°、37.69°、38.28°において特徴的な回折ピークを有する粉末X線回折スペクトルを有するか、
前記結晶形Cは、図8に示される示差走査熱量曲線スペクトルを有するか、又は
前記結晶形Cは、図9に示される熱重量分析曲線スペクトルを有する、
請求項6に記載の前記結晶形C。 - 前記結晶形Dは、以下の2θ角:7.49±0.20°、9.64±0.20°、18.75±0.20°、19.23±0.20°、20.93±0.20°、21.55±0.20°、22.17±0.20°において特徴的な回折ピークを有する粉末X線回折スペクトルを有するか、
前記結晶形Dは、223.59℃±3℃において一つの吸熱ピークの開始点を有する示差走査熱量曲線を有するか、又は
前記結晶形Dは、150.12℃±3℃の際に重量が0.3850%減少する熱重量分析曲線を有する、
請求項8に記載の結晶形D。 - 前記結晶形Dは、以下の2θ角:7.49°、7.89°、8.50°、9.17°、
9.64°、11.20°、11.67°、12.28°、14.93°、15.40°、17.35°、18.75°、19.23°、20.93°、21.55°、22.17°、23.31°、24.12°、24.88°、25.58°、26.53°、27.53°、31.10°において特徴的な回折ピークを有する粉末X線回折スペクトルを有するか、
前記結晶形Dは、図11に示される示差走査熱量曲線スペクトルを有するか、又は
前記結晶形Dは、図12に示される熱重量分析曲線スペクトルを有する、
請求項9に記載の結晶形D。 - 前記結晶形Eは、以下の2θ角:5.85±0.20°、6.94±0.20°、10.00±0.20°、11.73±0.20°、15.82±0.20°、17.10±0.20°、20.39±0.20°、23.74±0.20°において特徴的な回折ピークを有する粉末X線回折スペクトルを有するか、
前記結晶形Eは、67.18℃±3℃及び203.17℃±3℃において発熱ピークの開始点を有し、181.72℃±3℃及び201.40℃±3℃において吸熱ピークの開始点を有する示差走査熱量曲線を有するか、又は
前記結晶形Eは、52.80℃±3℃の際に重量が0.5018%減少し、173.60℃±3℃の際に重量が4.4958%減少し、210.40℃±3℃の際に重量が5.8808%減少する熱重量分析曲線を有する、
請求項11に記載の結晶形E。 - 前記結晶形Eは、以下の2θ角:5.85°、6.94°、10.00°、11.73°、13.83°、14.41°、15.82°、16.38°、17.10°、17.47°、18.06°、18.95°、20.00°、20.39°、20.88°、22.25°、23.74°、24.91°、25.48°、26.39°、27.57°、29.86°、30.49°、32.62°、35.79°、37.14°において特徴的な回折ピークを有する粉末X線回折スペクトルを有するか、
前記結晶形Eは、図14に示される示差走査熱量曲線スペクトルを有するか、又は
前記結晶形Eは、図15に示される熱重量分析曲線スペクトルを有する、
請求項12に記載の結晶形E。 - 請求項1~3及び請求項5~13のいずれか1項に記載の結晶形又は請求項4に記載の
化合物を含む、癌を治療するための医薬。
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