JP7293404B2 - ｃ－ＭＥＴ／ＡＸＬ阻害剤の結晶形 - Google Patents

ｃ－ＭＥＴ／ＡＸＬ阻害剤の結晶形 Download PDF

Info

Publication number
JP7293404B2
JP7293404B2 JP2021569409A JP2021569409A JP7293404B2 JP 7293404 B2 JP7293404 B2 JP 7293404B2 JP 2021569409 A JP2021569409 A JP 2021569409A JP 2021569409 A JP2021569409 A JP 2021569409A JP 7293404 B2 JP7293404 B2 JP 7293404B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
crystalline form
spectrum
formula
following
curve
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2021569409A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022533440A (ja
Inventor
リー、カン
ワン、クン
フー、リーホン
ゼット． ティン、チャールズ
Original Assignee
メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド filed Critical メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド
Priority claimed from PCT/CN2020/091889 external-priority patent/WO2020238802A1/zh
Publication of JP2022533440A publication Critical patent/JP2022533440A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7293404B2 publication Critical patent/JP7293404B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本出願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０１９１０４３９４４８．６、出願日は２０１９年０５月２４日である。
本発明はｃ－ＭＥＴ／ＡＸＬ阻害剤のウラシル化合物の結晶形、塩形及びその製造方法に関し、更に、腫瘍治療薬の製造における前記結晶形及び塩形の使用を含む。
癌原遺伝子Ｍｅｔによりコードされるｃ－Ｍｅｔは、ＲＯＮサブファミリーに属する結合力の高い受容体チロシンキナーゼであり、散乱因子又は肝細胞成長因子（ＨＧＦ）の唯一の既知の受容体である。ｃ－Ｍｅｔタンパク質は、５０ｋＤのαサブユニットと１４５ｋＤのβサブユニットがジスルフィド結合で接続されたヘテロ二量体であり、細胞外ドメインと細胞内ドメインに分けられる。細胞外ドメインには、機能の異なる３つの構造ドメインが含まれている：α鎖全体とβ鎖の一部を覆うＮ末端のリガンド結合ドメイン（ＳＥＭＡ領域）、４つの保存ジスルフィド結合を持つシスチンが豊富なドメイン、及び免疫グロブリン様構造ドメインがある。細胞内ドメインも同じく３つの調節ドメインで構成され：Ｔｙｒ１００３リン酸化部位を有する膜近位ドメイン、Ｔｙｒ１２３４及びＴｙｒ１２３５リン酸化部位を有するチロシンキナーゼ触媒ドメイン、及びチロシンに結合するＴｙｒ１３４９及びＴｙｒ１３５６を有するＣ末端多機能結合領域を持つ。
ＨＧＦはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインに結合した後、ｃ－Ｍｅｔのリン酸化を誘導し、ＧＡＢ１（成長因子受容体結合タンパク質－１）、ＧＡＢ２（成長因子受容体結合タンパク質－２）などのＣ末端多機能領域のさまざまな細胞間因子をＣ末端の多機能領域にリクルートし、更にＳＨＰ２やＰＩ３Ｋなどの分子をここに結合させ、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を活性化され、細胞の成長、移動、増殖、生存が規制される。ｃ－Ｍｅｔ経路の異常は、腫瘍の発生や転移を引き起こし、ｃ－Ｍｅｔの異常な高発現は、膀胱癌、胃癌、肺癌、乳癌など、さまざまなヒトの悪性腫瘍で見られる。更に、ｃ－Ｍｅｔは複数のキナーゼ阻害剤に対する腫瘍の薬剤耐性にも関連している。
ｃ－Ｍｅｔ及びさまざまな膜受容体の間には相互作用（ｃｒｏｓｓｔａｌｋ）があり、複雑なネットワーク系を形成している。ｃ－Ｍｅｔ及び接着受容体ＣＤ４４の間の相互作用は、シグナルペプチドの応答作用を増幅させ；タンパク質からの脳タンパク質受容体との相互作用は、非依存性リガンドＨＧＦのｃ－Ｍｅｔを活性化し、侵襲作用を高め；アポトーシス促進性受容体ＦＡＳとの相互作用は細胞アポトーシスを加速し；ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲなどのさまざまな受容体チロシンキナーゼとの相互作用により相互の活性化が調節され、血管新生プロセスが影響を受ける。ｃ－Ｍｅｔとこれらの膜受容体の間の相互作用は、腫瘍の形成と転移を促進し、薬剤耐性を誘発する。
ＡＸＬは膜貫通タンパク質であり、細胞外ドメインには２つの免疫グロブリン様ドメイン及び２つのフィブロネクチン様ドメインが含まれており、リガンド結合ドメインは免疫グロブリン様ドメインであり、ＡＸＬはＴｙｒｏ３及びＭｅｒとともにＴＡＭ受容体チロシンキナーゼファミリーに属し、いずれも成長停止特異的遺伝子６（Ｇａｓ６）によってコードされるタンパク質分子及びヒト血漿抗凝固タンパク質Ｓをリガンドとして使用されている。ＡＸＬとＧａｓ６が結合する際、ＡＸＬのコンフォメーションに変化が発生し、二量体を形成する。膜のチロシン残基はリン酸化され、ＡＸＬ自体のチロシンプロテインキナーゼ活性を活性化し、更に下流のタンパク質をリン酸化し、シグナル伝達に役割を果たす。ＡＸＬの活性化により、ＧＲＢ２が活性化され、さらにＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫシグナル伝達経路を介して腫瘍細胞の増殖に影響を及ぼすとともに、ＰＩ３Ｋをリン酸化してＡＫＴを活性化し、腫瘍細胞の生存能力を高める。更に、ＡＸＬはＳＲＣを直接活性化する、又はＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ及びＭＥＴと相互作用することで、腫瘍細胞の移動と浸潤を促進し、腫瘍転移悪化を引き起こす。ＡＸＬタンパク質の高発現は、乳癌、肺癌、急性骨髄性白血病の悪化に関連している。研究によると、ＡＸＬシグナルの活性化は、腫瘍細胞が上皮間葉転換（ＥＭＴ）を受ける主要なメカニズムの一つであり、癌細胞が標的薬や化学療法薬に対する薬剤耐性を発生させる主要なメカニズムの１つでもある。
現在、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、免疫調節剤など、多くの抗腫瘍薬が市場に出ているが、それらのほとんどは毒性が高く、患者に許容されない。腫瘍の分子生物学研究の深化に伴い、腫瘍の発生と発展の分子メカニズムがますます明らかになり、さまざまな悪性腫瘍の分子標的療法が大きな注目を集めている。分子標的薬は選択性が高く、広い範囲で効果を発揮し、その安全性は細胞障害性化学療法薬よりも優れており、癌治療の発展に向けた新たな方向性を示している。
本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：９．３７°±０．２０°、１７．１７°±０．２０°、１８．８９°±０．２０°において特徴な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａを提供する。
Figure 0007293404000001
式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルである。 式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＡのＤＳＣスペクトルである。 式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＡのＴＧＡスペクトルである。 式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルである。 式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＢのＤＳＣスペクトルである。 式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＢのＴＧＡスペクトルである。 式（ＩＩ）で表される化合物の結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルである。 式（ＩＩ）で表される化合物の結晶形ＣのＤＳＣスペクトルである。 式（ＩＩ）で表される化合物の結晶形ＣのＴＧＡスペクトルである。 式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルである。 式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形ＤのＤＳＣスペクトルである。 式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形ＤのＴＧＡスペクトルである。 式（ＩＶ）で表される化合物の結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルである。 式（ＩＶ）で表される化合物の結晶形ＥのＤＳＣスペクトルである。 式（ＩＶ）で表される化合物の結晶形ＥのＴＧＡスペクトルである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ａは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：９．３７°±０．２０°、１０．３７±０．２０°、１２．９２±０．２０°、１７．１７±０．２０°、１８．８９±０．２０°、１９．８２±０．２０°、２２．０９±０．２０°、２４．４８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ａは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：８．１０°、９．３７°、１０．３７°、１０．９２°、１２．９２°、１４．１１°、１４．６７°、１５．２１°、１５．８５°、１６．２１°、１６．６６°、１７．１７°、１７．６４°、１８．８９°、１９．１８°、１９．８２°、２０．７４°、２１．３０°、２２．０９°、２２．９１°、２３．９０°、２４．４８°、２５．５６°、２５．９２°、２６．２９°、２７．０４°、２７．３９°、２８．３２°、２９．２７°、２９．８６°、３０．５７°、３１．３４°、３２．１６°、３２．６２°、３３．２７°、３３．７９°、３４．４５°、３４．７５°、３６．８０°、３９．３３°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ａの粉末Ｘ線スペクトルが図１に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトル解析データは表１に示された通りである。
Figure 0007293404000002
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＡはまたＤＳＣによって特徴付けることができ、開始温度は２０６．０５℃であり、ピーク値の温度は２０７．１８℃である。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ａの示差走査熱量曲線は２０６．０５℃±３℃において一つの吸熱ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ａの示差走査熱量曲線スペクトルが図２に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＡはまたＴＧＡによって特徴付けることができ、ＴＧＡスペクトルは、１５８．１１℃に加熱する場合、重量が０．０７７３０％減少し、２０３．８６℃に加熱する場合、重量が又０．９８５５％減少し、２０３．８６℃以降からは、大幅な重量減少が現れることを示している。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ａの熱重量分析曲線は１５８．１１℃±３℃の際に重量が０．０７７３０％減少し、２０３．８６℃±３℃の際に重量が１．０６２８％減少する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ａの熱重量分析曲線スペクトルが図３に示された通りである。
本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：９．１９±０．２０°、１２．３４±０．２０°、１６．４５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｂを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｂは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：９．１９±０．２０°、１２．３４±０．２０°、１６．４５±０．２０°、１６．８８±０．２０°、１８．９５±０．２０°、２１．３４±０．２０°、２２．３９±０．２０°、２４．３４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｂは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．３５°、９．１９°、１０．００°、１２．３４°、１２．７４°、１３．５７°、１６．５５°、１６．８８°、１７．４０°、１７．８０°、１８．２８°、１８．９５°、１９．６０°、２０．１９°、２１．３４°、２１．６９°、２２．３９°、２３．３３°、２３．６８°、２４．３４°、２４．７３°、２５．５６°、２６．３５°、２６．９４°、２７．６９°、２８．３６°、２９．０３°、２９．３５°、３０．０６°、３０．５５°、３１．１２°、３３．１９°、３３．８６°、３４．１０°、３６．０１°、３６．６６°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｂの粉末Ｘ線スペクトルが図４に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトル解析データは表２に示された通りである。
Figure 0007293404000003
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｂの示差走査熱量曲線は１３６．２３℃±３℃及び２０６．２６℃±３℃において一つの吸熱ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｂの示差走査熱量曲線スペクトルが図５に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＢはまたＴＧＡによって特徴付けることができ、ＴＧＡスペクトルは、１３６．３２℃に加熱する場合、重量が７．９１２％減少し、１９８．７８℃に加熱する場合、重量が又２．０８１％減少し、１９８．７８℃以降からは、大幅な重量減少が現れることを示している。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｂの熱重量分析曲線は１３６．３２℃±３℃の際に重量が７．９１２％減少し、１９８．７８℃±３℃の際に重量が９．９９３％減少する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｂの熱重量分析曲線スペクトルは図６に示された通りである。
本発明は、更に、式（ＩＩ）で表される化合物を提供する。
Figure 0007293404000004
本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：４．２２±０．２０°、１４．９１±０．２０°、２０．７５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｃを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｃは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：４．２２±０．２０°、１０．２３±０．２０°、１４．３４±０．２０°、１４．９１±０．２０°、１９．２７±０．２０°、１９．９４±０．２０°、２０．７５±０．２０°、２３．５１±０．２０°、２８．３８±０．２０°、２９．０３±０．２０°、２９．５０±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｃは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：４．２２°、７．１８°、８．２６°、１０．２３°、１３．４７°、１４．３４°、１４．９１°、１５．６８°、１６．０６°、１６．４８°、１７．０７°、１７．６７°、１８．１２°、１８．６５°、１９．２７°、１９．９４°、２０．３５°、２０．７５°、２１．５５°、２２．２３°、２２．４８°、２３．５１°、２４．７３°、２５．３４°、２６．０７°、２６．３５°、２６．９４°、２７．２５°、２７．６３°、２８．３８°、２９．０３°、２９．５°、２９．９６°、３０．５７°、３１．２４°、３２．０３°、３２．９１°、３３．５９°、３４．３２°、３４．９４°、３５．７９°、３７．６９°、３８．２８°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｃの粉末Ｘ線スペクトルは図７に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトル解析データは表５に示された通りである。
Figure 0007293404000005
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＣはまたＤＳＣによって特徴付けることができ、開始温度は２２０．７４℃であり、ピーク温度は２２１．９７℃である。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｃの示差走査熱量曲線は２２０．７４℃±３℃において一つの吸熱ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｃの示差走査熱量曲線スペクトルは図８に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＣはまたＴＧＡによって特徴付けることができ、ＴＧＡスペクトルは、１５９．８０℃に加熱する場合、重量が０．００４７８４％減少し、１５９．８０℃以降からは、大幅な重量減少が現れることを示している。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｃの熱重量分析曲線は１５９．８０℃±３℃の際に重量が０．００４７８４％減少する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｃの熱重量分析曲線スペクトルは図９に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｃの赤外線スペクトルは：３２４８ｃｍ－１±５ｃｍ－１、３２０７ｃｍ－１±５ｃｍ－１、３０９６ｃｍ－１±５ｃｍ－１、３０６４ｃｍ－１±５ｃｍ－１、３０００ｃｍ－１±５ｃｍ－１、１６９０±２ｃｍ－１、１６５０±２ｃｍ－１、１６０９±２ｃｍ－１、１５８２±２ｃｍ－１、１５０９±２ｃｍ－１、１２０８±２ｃｍ－１、１１７６±２ｃｍ－１、１０３１±２ｃｍ－１、１００９±２ｃｍ－１における特徴的な吸収ピークを含む。
本発明は、更に、式（ＩＩＩ）で表される化合物を提供する。
Figure 0007293404000006
本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：７．４９±０．２０°、９．６４±０．２０°、１９．２３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｄを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｄは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：７．４９±０．２０°、９．６４±０．２０°、１８．７５±０．２０°、１９．２３±０．２０°、２０．９３±０．２０°、２１．５５±０．２０°、２２．１７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｄは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：７．４９°、７．８９°、８．５０°、９．１７°、９．６４°、１１．２０°、１１．６７°、１２．２８°、１４．９３°、１５．４０°、１７．３５°、１８．７５°、１９．２３°、２０．９３°、２１．５５°、２２．１７°、２３．３１°、２４．１２°、２４．８８°、２５．５８°、２６．５３°、２７．５３°、３１．１０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｄの粉末Ｘ線スペクトルは図１０に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトル解析データは表４に示された通りである。
Figure 0007293404000007
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＤはまたＤＳＣによって特徴付けることができ、開始温度は２２３．５９℃であり、ピーク温度は２２６．４３℃である。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｄの示差走査熱量曲線は２２３．５９℃±３℃において一つの吸熱ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｄの示差走査熱量曲線スペクトルは図１１に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＤはまたＴＧＡによって特徴付けることができ、ＴＧＡスペクトルは、１５０．１２℃に加熱する場合、重量が０．３８５０％減少し、１５０．１２℃以降からは、大幅な重量減少が現れることを示している。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｄの熱重量分析曲線スペクトルは図１２に示された通りである。
本発明は、更に、式（ＩＶ）で表される化合物を提供する。
Figure 0007293404000008
本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．９４±０．２０°、１０．００±０．２０°、１１．７３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＶ）で表される化合物の結晶形Ｅを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｅは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８５±０．２０°、６．９４±０．２０°、１０．００±０．２０°、１１．７３±０．２０°、１５．８２±０．２０°、１７．１０±０．２０°、２０．３９±０．２０°、２３．７４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｅは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．８５°、６．９４°、１０．００°、１１．７３°、１３．８３°、１４．４１°、１５．８２°、１６．３８°、１７．１０°、１７．４７°、１８．０６°、１８．９５°、２０．００°、２０．３９°、２０．８８°、２２．２５°、２３．７４°、２４．９１°、２５．４８°、２６．３９°、２７．５７°、２９．８６°、３０．４９°、３２．６２°、３５．７９°、３７．１４°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｅの粉末Ｘ線スペクトルは図１３に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトル解析データは表３に示された通りである。
Figure 0007293404000009
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｅの示差走査熱量曲線は６７．１８℃±３℃及び２０３．１７℃±３℃において発熱ピークの開始点を有し、１８１．７２℃±３℃及び２０１．４０℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｅの示差走査熱量曲線スペクトルは図１４に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｅの熱重量分析曲線は５２．８０℃±３℃の際に重量が０．５０１８％減少し、１７３．６０℃±３℃の際に重量が４．４９５８％減少し、２１０．４０℃±３℃の際に重量が５．８８０８％減少する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｅの熱重量分析曲線スペクトルは図１５に示された通りである。
注意すべきことは、粉末Ｘ線回折スペクトルでは、測定器、測定方法／条件等により、ピークの位置や相対強度が異なる場合がある。任意の特定の結晶形では、ピークの位置に誤差がある可能性があり、２θ値の測定誤差は±０．５０°、±０．３０°、又は±０．２０°である可能性がある。したがって、各結晶タイプを確定する際には、この誤差を考慮に入れる必要があり、誤差も本発明の範囲に属する。
注意すべきことは、同じ結晶形の場合、測定器、測定方法／条件等により、ＤＳＣの吸熱ピークの位置が異なる場合がある。任意の特定の結晶形では、吸熱ピークの位置に誤差がある可能性があり、誤差は±５℃、±３℃、又は±２℃である可能性がある。したがって、各結晶タイプを確定する際には、この誤差を考慮に入れる必要があり、誤差も本発明の範囲に属する。
注意すべきことは、同じ結晶形の場合、測定器、測定方法／条件等により、ＴＧＡの重量減少温度の発生位置が異なる場合がある。特定の結晶形では、重量減少温度の位置に誤差がある可能性があり、誤差は±５℃、±３℃、又は±２℃である可能性がある。したがって、各結晶タイプを確定する際には、この誤差を考慮に入れる必要があり、誤差も本発明の範囲に属する。
技術効果
本発明の化合物の結晶形及び塩形は、ｃ－ＭＥＴ及びＡＸＬ酵素に対して強い阻害活性を有し、ＭＫＮ４５細胞に対してより良好な阻害活性、良好な腫瘍阻害効果示し、且つ良好な安定性を有し、吸湿しにくく、製剤化が容易である。
定義及び説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の連語又は用語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
本発明の中間体化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の具体的な実施形態の化学反応は適切な溶媒で完成され、前記の溶媒は本発明の化学変化及びそれに必要な試薬と材料に適するべきである。本発明の化合物を得るため、当業者が既存の実施形態に基づいて合成工程又は反応スキームを変更又は選択することが必要であることもある。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の何らの制限にもならない。
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品で、更に精製せずにそのままで使用してもよい。
本発明は下記の略語を用いる：
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＴＵ：Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素テトラフルオロボレート
化合物は、本技術分野の従来の命名原則、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物は、サプライヤーのカタログ名を使用して命名される。
本発明の粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙｐｏｗｄｅｒｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）方法
計器モデル：ＢｒｕｋｅｒＤ８ａｄｖａｎｃｅＸ－線回折計
測定方法：約１０～２０ｍｇの試料をＸＲＰＤの検出に用いる。
詳細なＸＲＰＤパラメータは以下通りである：
Ｘ線管：Ｃｕ、ｋα、（λ＝１．５４０５６Å）
管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
センサスリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：３又は４～４０ｄｅｇ
ステップ角：０．０２ｄｅｇ
ステップ幅：０．１２秒
サンプルパン回転数：１５ｒｐｍ
本発明の示差熱分析（ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｃａｎｎｉｎｇＣａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）方法
計器モデル：ＴＡＤＳＣＱ２０００示差走査熱量計
測定方法：試料（０．５～１ｍｇ）をＤＳＣアルミニウム製坩堝に取って測定を行い、５０ｍＬ／ｍｉｎＮ２の条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を室温（２５℃）から３００℃又は３５０℃まで加熱する。
本発明の熱重量分析（ＴｈｅｒｍａｌＧｒａｖｉｍｅｔｒｉｃＡｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）方法
計器モデル：ＴＡＱ５０００熱重量分析計
測定方法：試料（２～５ｍｇ）をＴＧＡアルミニウム製坩堝に取って測定を行い、２５ｍＬ／ｍｉｎＮ２条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を室温（２５℃）から３００℃、３５０℃又は重量が２０％減少するまで加熱する。
本発明の動的水蒸気吸着機（ＤＶＳ）
計器モデル：ＤＶＳＡｄｖａｎｔａｇｅ－１（ＳＭＳ）
測定方法：約１０～１５ｍｇの試料をＤＶＳの検出に用いる。
平衡：ｄｍ／ｄｔ＝０．０１％／ｍｉｎ（時間：１０ｍｉｎ～最長１８０ｍｉｎ）
乾燥：０％ＲＨで、１２０ｍｉｎ
ＲＨ（％）勾配の測定：１０％
ＲＨ（％）勾配の測定範囲：０％～９０％～０％
以下の表６は吸湿性の判断基準である：
Figure 0007293404000010
本発明の高速液体クロマトグラフ（ＨｉｇｈＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＬｉｑｕｉｄＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ、ＨＰＬＣ）方法
計器モデル：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００高速液体クロマトグラフ
分析方法は以下の通りであり：
Figure 0007293404000011
本発明の内容がよりよく分かるように、以下に具体的な実施の形態を参照しながら更に説明するが、具体的な実施の態様は本発明の内容を制限するものではない。
本発明の内容がよりよく分かるように、以下に具体的な実施の形態を参照しながら更に説明するが、具体的な実施の態様は本発明の内容を制限するものではない。
実施例１：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの製造
Figure 0007293404000012
１－Ｃの製造：
窒素ガスの保護下で、攪拌しながら化合物１－Ａ（２０１．９３ｇ、１．４７ｍｏｌ）のトルエン（２Ｌ）溶液にＤＩＰＥＡ（２０２．５６ｇ、１．５７ｍｏｌ）及び化合物１－Ｂ（２５１．６６ｇ、１．３４ｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１００℃で１６時間反応させた。反応液を室温まで自然冷却し、１６時間撹拌し、濾過し、ケーキを集めて中間体１－Ｃを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋，１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ１．２６（ｄｔ，Ｊ＝１２．２６，７．０８Ｈｚ，６Ｈ）４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）７．１２－７．２６（ｍ，２Ｈ）７．４４－７．５９（ｍ，２Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ）１０．４０（ｓ，１Ｈ）１０．５７ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ）。
１－Ｄの製造：
窒素ガスの保護下で、中間体１－Ｃ（１９７．７３ｇ、０．６１ｍｏｌ）のエタノール（１Ｌ）溶液に、炭酸カリウム（１６９．９４ｇ、１．２３ｍｏｌ）を添加した。反応溶液を７５℃で２時間反応させ、ブロモメチルシクロプロパン（１６６．６３ｇ、１．２３ｍｏｌ）を添加した。反応溶液を７５℃で１６時間反応させ、水（１Ｌ）を添加した。反応溶液を７５℃で１６時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮してエタノールを除去し、残留物に酢酸エチル（５００ｍｌ＊２）を添加して抽出し、水相を回収し、１２Ｍ塩酸を添加してｐＨ＝１に調整し、濾過し、ケーキを収集して乾燥させ、中間体１－Ｄを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ０．３７－０．４５（ｍ，２Ｈ）０．５０－０．６０（ｍ，２Ｈ）１．０７－１．３５（ｍ，１Ｈ）３．８０（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，２Ｈ）７．２３－７．５１（ｍ，４Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
１－Ｇの製造：
窒素ガスの保護下で、化合物１－Ｅ（５０．０９ｇ、０．４５ｍｏｌ）、化合物１－Ｆ（７７．４７ｇ、０．４９ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６６．０６ｇ、０．４８ｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液を５０℃に昇温させ、１６時間反応させた。水７５０ｍｌを添加し、反応溶液を室温で４８時間撹拌して、濾過し、ケーキを収集して乾燥させ、中間体１－Ｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ６．００（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．１０（ｓ，２Ｈ）６．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．７５，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５－７．５９（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．１１－８．２４（ｍ，１Ｈ）８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）。
１－Ｈの製造：
窒素の保護下で、化合物１－Ｇ（５０．３５ｇ、０．２０ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０５ｍＬ、０．６１ｍｏｌ）の混合溶液に、クロロギ酸フェニル（５１ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を０℃で３時間反応させた後、３００ｍｌのジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、反応溶液を５０℃で１６時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、１６時間撹拌して、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して中間体１－Ｈを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ２．９１（ｓ，６Ｈ）６．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．６９，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６－７．６３（ｍ，１Ｈ）８．１６－８．２４（ｍ，２Ｈ）８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ））。
１－Ｉの製造：
窒素保護下で、化合物１－Ｈ（１５ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）、酢酸（１４．０６ｇ、２３４．１２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合溶液に鉄粉（１３．０８ｇ、２３４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で１６時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル５００ｍｌを添加して溶解し、飽和食塩水（３００ｍｌ＊２）で洗浄し、有機相を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体１－Ｉを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ２．９１（ｓ，６Ｈ）６．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．６９，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６－７．６３（ｍ，１Ｈ）８．１６－８．２４（ｍ，２Ｈ）８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ））。
式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの製造：
窒素保護下で、化合物１－Ｄ（５．０１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．３７ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液にＴＢＴＵ（６．３３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、０．５時間撹拌した後、化合物１－Ｉ（５．０３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で１６時間反応させた。反応溶液に５０ｍｌの水を滴下し、室温で２時間攪拌して濾過し、ケーキを収集して乾燥させ、酢酸エチルで再結晶して式（Ｉ）で表される化合物を得て、ＸＲＰＤで検出した結果（図１）、式（Ｉ）で表される化合物であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ０．３９－０．４８（ｍ，２Ｈ）０．５２－０．６１（ｍ，２Ｈ）１．１８－１．３３（ｍ，１Ｈ）２．８９（ｓ，６Ｈ）３．８６（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，２Ｈ）６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７５，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．２９－７．４１（ｍ，４Ｈ）７．４１－７．４７（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８６，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９６，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．８１－９．０１（ｍ，２Ｈ）１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｂの製造
１００ｍｇの式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａを秤量して４０ｍＬのバイアルに入れ、２ｍｌのアセトンを添加し、試料を磁気攪拌機（４０℃）に置き、１６時間撹拌して濾過し、得られた固体を４０℃で真空乾燥し、ＸＲＰＤで検出して（図４）、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ｂであった。
実施例３：式（ＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｃの製造
Figure 0007293404000013
１ｇの式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａを秤量して４０ｍＬのバイアルに入れ、２０ｍＬのＴＨＦを添加し、試料を磁気攪拌機（４０℃）に置き、１０分間攪拌し、適量のｐ－トルエンスルホン酸（式（Ｉ）で表される化合物とｐ－トルエンスルホン酸のモル比は１：１．０５であり、ＴＨＦは希釈してから添加する）をゆっくりと添加し、反応溶液を全部溶解させた。試料を磁気攪拌機（４０℃）に置き、１６時間攪拌した。反応溶液に白色の固体が析出した。濾過し、得られた固体を４０℃の真空乾燥オーブンに入れ一晩乾燥させて式（ＩＩ）で表される化合物を得て、ＸＲＰＤで検出した結果（図７）、式（ＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｃであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ＝１１．０７（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４１（ｍ，５Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．１８（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．３９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４：式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｄの製造
Figure 0007293404000014
１ｇの式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａを秤量して４０ｍＬのバイアルに入れ、２０ｍＬのＴＨＦを添加し、試料を磁気攪拌機（４０℃）に置き、１０分間攪拌し、適量のメタンスルホン酸（式（Ｉ）で表される化合物とメタンスルホン酸のモル比は１：１．０５であり、ＴＨＦは希釈してから添加する）をゆっくりと添加し、反応溶液を全部溶解させた。試料を磁気攪拌機（４０℃）に置き、１６時間攪拌した。反応溶液に白色の固体が析出した。濾過し、得られた固体を４０℃の真空乾燥オーブンに入れ一晩乾燥させて式（ＩＩＩ）で表される化合物を得て、ＸＲＰＤで検出した結果（図１０）、式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｄであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ＝１１．０７（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．１８（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．３８（ｍ，２Ｈ）
実施例５：式（ＩＶ）で表される化合物の結晶形Ｅの製造
Figure 0007293404000015
１ｇの式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａを秤量して４０ｍＬのバイアルに入れ、２０ｍＬのＴＨＦを添加し、試料を磁気攪拌機（４０℃）に置き、１０分間攪拌し、適量の塩酸（式（Ｉ）で表される化合物と塩酸のモル比は１：１．０５であり、ＴＨＦは希釈してから添加する）をゆっくりと添加し、反応溶液を全部溶解させた。試料を磁気攪拌機（４０℃）に置き、１６時間攪拌した。反応溶液に白色の固体が析出した。濾過し、得られた固体を４０℃の真空乾燥オーブンに入れ一晩乾燥させて式（ＩＶ）で表される化合物を得て、ＸＲＰＤで検出した結果（図１３）、式（ＩＶ）で表される化合物の結晶形Ｅであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ＝１１．０７（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），１．３４－１．１６（ｍ，１Ｈ），０．６７－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．３７（ｍ，２Ｈ）
実施例６：吸湿性に関する研究
ＤＶＳの検出に用いる約１０～１５ｍｇの試料を秤量し、検出結果は表８に示された。
Figure 0007293404000016
結論：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａ及び式（ＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｃは吸湿性がややある。
実施例７：式（Ｉ）で表される化合物の酵素活性試験
試薬と消耗品：
反応緩衝液：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴ（ジチオスレイトール）、１％のＤＭＳＯ及び適切な補因子
化合物の調製：
試験化合物及び参照化合物を１００％のＤＭＳＯで０．３３μＭに溶解し、全自動マイクロプレート前処理システムＥＣＨＯを使用して、１０個濃度勾配で３倍に希釈した。
反応操作：
基質を新しい緩衝液に溶解した
必要な補因子を上記緩衝液に添加した。
上記溶液に酵素を添加し、均一に混ぜた。
試験試料溶液を添加し、室温で２０分間インキュベートした。
３３Ｐ－ＡＴＰを反応溶液に添加し、室温で２時間インキュベートした。
放射線信号を検出した。
ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを使用して結果を分析した。
実験結果：表９に示された通りであった。
Figure 0007293404000017
実験結果は、式（Ｉ）で表される化合物がｃ－ＭＥＴ及びＡＸＬ酵素に対して強い阻害活性を有することを示した。
実施例８：細胞増殖に対する式（Ｉ）で表される化合物の抑制試験
試薬と消耗品：
１．細胞の培養：ＤＭＥＭ培地、ウシ胎児血清、ＤＰＢＳ
２．細胞株：ＭＫＮ４５胃癌細胞株
３．検出試薬：生細胞検出キットＣｅｌｌＴＩｔｅｒ－Ｇｌｏ
４．その他の主な消耗品と試薬：化合物希釈プレート、ミドルプレート、検出プレート、ＤＭＳＯ
実験原理：
ＡＴＰの含有量は細胞数や細胞の状態を直接反映しており、ＡＴＰの定量により生細胞数を検出することができる。生細胞検出キットには、ルシフェラーゼとその基質が含まれていて、ＡＴＰが関与することにより、ルシフェラーゼは基質を触媒し、安定した光信号を発し、信号の強度を検出することで、細胞内のＡＴＰの量を測定することができる。ここで、光信号は細胞内のＡＴＰの量に正比例し、ＡＴＰは生細胞数と正の相関関係があるため、細胞増殖を検出することができる。検出プレートの分析には、ＰＥ社のＥｎｖｉｓｉｏｎを使用した。
実験方法：
１．細胞プレートの製造
ＭＫＮ４５細胞を、各ウェルに２００個の細胞が含まれるように３８４ウェルプレートに接種した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで一晩培養した。
２．化合物の準備
Ｅｃｈｏ（全自動マイクロプレート前処理システム）で９個の化合物濃度で５倍に希釈し、同じ条件で２つのウェルを設置した。
３．細胞への化合物の処理
化合物を細胞プレートに移し、化合物の初期濃度は１０μＭにした。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに入れ、３日間培養した。
４．検出
Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を細胞プレートに添加し、室温で１０分間インキュベートして発光信号を安定させた。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎｖｉｓＩｏｎマルチマーカーアナライザーでデータを読み取った。
実験結果：表１０に示された。
Figure 0007293404000018
実験結果は：式（Ｉ）で表される化合物の結晶形ＡがＭＫＮ４５細胞に対して良好な阻害活性を有することを示した。
実施例９：式（Ｉ）で表される化合物の生体内の有効性研究
細胞の培養：
ヒト胃癌ＨＳ７４６Ｔ細胞を体外単層培養し、培養条件はＤＭＥＭ培地に１０％のウシ胎児血清を添加し、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００Ｕ／ｍＬストレプトマイシン、３７℃、Ｕ５％ＣＯ２インキュベーターで培養した。週に２回、トリプシン－ＥＤＴＡを使用して通常のな消化処理をし、継代培養した。細胞の飽和度が８０％～９０％であり、数が要求に達する場合、細胞を収集してカウントし接種した。
動物：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、雄。６～８週齢、体重１８～２２ｇ。
腫瘍接種：
各マウスの右背部に０．２ｍＬ（２×１０６細胞、細胞（Ｍａｔｒｉｇｅｌ＝１：１）をＨＳ７４６Ｔ皮下接種し、平均腫瘍体積が１００～１５０ｍｍ３に達した時点でグループを分け投与した。
実験の指標：
実験指標は、腫瘍の成長が阻害されるか、遅延される又は治癒されるかを調査するものである。週に２回ノギスで腫瘍の直径を測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａとｂは、それぞれ腫瘍の長径と短径を表す。化合物の抗腫瘍効果（ＴＧＩ）は、Ｔ－Ｃ（日）及びＴ／Ｃ（％）で評価した。
実験結果：表１１に示された通りであった。
Figure 0007293404000019
結論：式（Ｉ）で表される化合物は、Ｈｓ７４６ｔ胃癌細胞の異種移植腫瘍モデルの薬力学的実験において、ＢＭＳ７７７６０７及びＬＹ２８０１６５３よりも優れた腫瘍抑制効果を示した。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａ又は結晶形Ｂ。
    Figure 0007293404000020
    ここで、前記結晶形Ａは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：９．３７°±０．
    ２０°、１７．１７°±０．２０°、及び１８．８９°±０．２０°において特徴な回折ピークを有するか、又は
    前記結晶形Ｂは、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：９．１９±０．２０°、１２．３４±０．２０°、及び１６．４５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
  2. 前記結晶形Ａは、以下の２θ角：９．３７°±０．２０°、１０．３７±０．２０°、１２．９２±０．２０°、１７．１７±０．２０°、１８．８９±０．２０°、１９．８２±０．２０°、２２．０９±０．２０°、２４．４８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有するか、
    前記結晶形Ｂは、以下の２θ角：９．１９±０．２０°、１２．３４±０．２０°、１６．４５±０．２０°、１６．８８±０．２０°、１８．９５±０．２０°、２１．３４±０．２０°、２２．３９±０．２０°、２４．３４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有するか、
    前記結晶形Ａは、２０６．０５℃±３℃において一つの吸熱ピークの開始点を有する示差走査熱量曲線を有するか、
    前記結晶形Ａは、１５８．１１℃±３℃の際に重量が０．０７７３０％減少し、２０３．８６℃±３℃の際に重量が１．０６２８％減少する熱重量分析曲線を有するか、
    前記結晶形Ｂは、１３６．２３℃±３℃及び２０６．２６℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する示差走査熱量曲線を有するか、又は
    前記結晶形Ｂは、１３６．３２℃±３℃の際に重量が７．９１２％減少し、また１９８．７８±３℃の際に重量が９．９９３％減少する熱重量分析曲線を有する、
    請求項１に記載の結晶形。
  3. 前記結晶形Ａは、以下の２θ角：８．１０°、９．３７°、１０．３７°、１０．９２°、１２．９２°、１４．１１°、１４．６７°、１５．２１°、１５．８５°、１６．２１°、１６．６６°、１７．１７°、１７．６４°、１８．８９°、１９．１８°、１９．８２°、２０．７４°、２１．３０°、２２．０９°、２２．９１°、２３．９０°、２４．４８°、２５．５６°、２５．９２°、２６．２９°、２７．０４°、２７．３９°、２８．３２°、２９．２７°、２９．８６°、３０．５７°、３１．３４°、３２．１６°、３２．６２°、３３．２７°、３３．７９°、３４．４５°、３４．７５°、３６．８０°、３９．３３°において特徴的な回折ピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有するか、
    前記結晶形Ｂは、以下の２θ角：６．３５°、９．１９°、１０．００°、１２．３４°、１２．７４°、１３．５７°、１６．５５°、１６．８８°、１７．４０°、１７．８０°、１８．２８°、１８．９５°、１９．６０°、２０．１９°、２１．３４°、２１．６９°、２２．３９°、２３．３３°、２３．６８°、２４．３４°、２４．７３°、２５．５６°、２６．３５°、２６．９４°、２７．６９°、２８．３６°、２９．０３°、２９．３５°、３０．０６°、３０．５５°、３１．１２°、３３．１９°、３３．８６°、３４．１０°、３６．０１°、３６．６６°において特徴的な回折ピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有するか、
    前記結晶形Ａは、図２に示される示差走査熱量曲線スペクトルを有するか、
    前記結晶形Ａは、図３に示される熱重量分析曲線スペクトルを有するか、
    前記結晶形Ｂは、図５に示される示差走査熱量曲線スペクトルを有するか、又は
    前記結晶形Ｂは、図６に示される熱重量分析曲線スペクトルを有する、
    請求項２に記載の結晶形。
  4. 式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、又は式（ＩＶ）で表される化合物。
    Figure 0007293404000021
  5. 式（ＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｃ。
    Figure 0007293404000022
    ここで、前記結晶形Ｃは、以下の２θ角：４．２２±０．２０°、１４．９１±０．２０°、２０．７５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。
  6. 前記結晶形Ｃは、以下の２θ角：４．２２±０．２０°、１０．２３±０．２０°、１４．３４±０．２０°、１４．９１±０．２０°、１９．２７±０．２０°、１９．９４
    ±０．２０°、２０．７５±０．２０°、２３．５１±０．２０°、２８．３８±０．２０°、２９．０３±０．２０°、２９．５０±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有するか、
    前記結晶形Ｃは、２２０．７４℃±３℃において一つの吸熱ピークを有する示差走査熱量曲線を有するか、又は
    前記結晶形Ｃは、１５９．８０℃±３℃の際に重量が０．００４７８４％減少する熱重量分析曲線を有する、
    請求項５に記載の結晶形Ｃ。
  7. 前記結晶形Ｃは、以下の２θ角：４．２２°、７．１８°、８．２６°、１０．２３°、１３．４７°、１４．３４°、１４．９１°、１５．６８°、１６．０６°、１６．４８°、１７．０７°、１７．６７°、１８．１２°、１８．６５°、１９．２７°、１９．９４°、２０．３５°、２０．７５°、２１．５５°、２２．２３°、２２．４８°、２３．５１°、２４．７３°、２５．３４°、２６．０７°、２６．３５°、２６．９４°、２７．２５°、２７．６３°、２８．３８°、２９．０３°、２９．５０°、２９．９６°、３０．５７°、３１．２４°、３２．０３°、３２．９１°、３３．５９°、３４．３２°、３４．９４°、３５．７９°、３７．６９°、３８．２８°において特徴的な回折ピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有するか、
    前記結晶形Ｃは、図８に示される示差走査熱量曲線スペクトルを有するか、又は
    前記結晶形Ｃは、図９に示される熱重量分析曲線スペクトルを有する、
    請求項６に記載の前記結晶形Ｃ。
  8. 式（ＩＩＩ）で表される化合物の結晶形Ｄ。
    Figure 0007293404000023
    ここで、前記結晶形Ｄは、以下の２θ角：７．４９±０．２０°、９．６４±０．２０°、１９．２３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。
  9. 前記結晶形Ｄは、以下の２θ角：７．４９±０．２０°、９．６４±０．２０°、１８．７５±０．２０°、１９．２３±０．２０°、２０．９３±０．２０°、２１．５５±０．２０°、２２．１７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有するか、
    前記結晶形Ｄは、２２３．５９℃±３℃において一つの吸熱ピークの開始点を有する示差走査熱量曲線を有するか、又は
    前記結晶形Ｄは、１５０．１２℃±３℃の際に重量が０．３８５０％減少する熱重量分析曲線を有する、
    請求項８に記載の結晶形Ｄ。
  10. 前記結晶形Ｄは、以下の２θ角：７．４９°、７．８９°、８．５０°、９．１７°、
    ９．６４°、１１．２０°、１１．６７°、１２．２８°、１４．９３°、１５．４０°、１７．３５°、１８．７５°、１９．２３°、２０．９３°、２１．５５°、２２．１７°、２３．３１°、２４．１２°、２４．８８°、２５．５８°、２６．５３°、２７．５３°、３１．１０°において特徴的な回折ピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有するか、
    前記結晶形Ｄは、図１１に示される示差走査熱量曲線スペクトルを有するか、又は
    前記結晶形Ｄは、図１２に示される熱重量分析曲線スペクトルを有する、
    請求項９に記載の結晶形Ｄ。
  11. 式（ＩＶ）で表される化合物の結晶形Ｅ。
    Figure 0007293404000024
    ここで、前記結晶形Ｅは、以下の２θ角：６．９４±０．２０°、１０．００±０．２０°、１１．７３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。
  12. 前記結晶形Ｅは、以下の２θ角：５．８５±０．２０°、６．９４±０．２０°、１０．００±０．２０°、１１．７３±０．２０°、１５．８２±０．２０°、１７．１０±０．２０°、２０．３９±０．２０°、２３．７４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有するか、
    前記結晶形Ｅは、６７．１８℃±３℃及び２０３．１７℃±３℃において発熱ピークの開始点を有し、１８１．７２℃±３℃及び２０１．４０℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有する示差走査熱量曲線を有するか、又は
    前記結晶形Ｅは、５２．８０℃±３℃の際に重量が０．５０１８％減少し、１７３．６０℃±３℃の際に重量が４．４９５８％減少し、２１０．４０℃±３℃の際に重量が５．８８０８％減少する熱重量分析曲線を有する、
    請求項１１に記載の結晶形Ｅ。
  13. 前記結晶形Ｅは、以下の２θ角：５．８５°、６．９４°、１０．００°、１１．７３°、１３．８３°、１４．４１°、１５．８２°、１６．３８°、１７．１０°、１７．４７°、１８．０６°、１８．９５°、２０．００°、２０．３９°、２０．８８°、２２．２５°、２３．７４°、２４．９１°、２５．４８°、２６．３９°、２７．５７°、２９．８６°、３０．４９°、３２．６２°、３５．７９°、３７．１４°において特徴的な回折ピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有するか、
    前記結晶形Ｅは、図１４に示される示差走査熱量曲線スペクトルを有するか、又は
    前記結晶形Ｅは、図１５に示される熱重量分析曲線スペクトルを有する、
    請求項１２に記載の結晶形Ｅ。
  14. 請求項１～３及び請求項５～１３のいずれか１項に記載の結晶形又は請求項４に記載の
    化合物を含む、癌を治療するための医薬。
JP2021569409A 2019-05-24 2020-05-22 ｃ－ＭＥＴ／ＡＸＬ阻害剤の結晶形 Active JP7293404B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910439448.6 2019-05-24
CN201910439448 2019-05-24
PCT/CN2020/091889 WO2020238802A1 (zh) 2019-05-24 2020-05-22 一种c-MET/AXL抑制剂的晶型

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022533440A JP2022533440A (ja) 2022-07-22
JP7293404B2 true JP7293404B2 (ja) 2023-06-19

Family

ID=73199308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021569409A Active JP7293404B2 (ja) 2019-05-24 2020-05-22 ｃ－ＭＥＴ／ＡＸＬ阻害剤の結晶形

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20220235029A1 (ja)
EP (1) EP3978486A4 (ja)
JP (1) JP7293404B2 (ja)
KR (1) KR20220011705A (ja)
CN (1) CN111886228B (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116283920B (zh) * 2023-03-31 2024-04-16 贵州医科大学 2,4-二取代吡啶类化合物及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014533287A (ja) 2011-11-14 2014-12-11 セファロン、インク． ＡＸＬおよびｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤としてのウラシル誘導体
CN106543145A (zh) 2016-10-28 2017-03-29 山西医科大学 c‑Met激酶抑剂3‑(4‑氟苯基)嘧啶酮‑5‑甲酸酰胺衍生物、制备方法与应用
WO2019101178A1 (zh) 2017-11-24 2019-05-31 南京明德新药研发股份有限公司 作为c-MET/AXL抑制剂的尿嘧啶类化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013078295A2 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
EP2879677B1 (en) * 2012-07-28 2017-06-14 Calitor Sciences, LLC Substituted pyrazolone compounds and methods of use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014533287A (ja) 2011-11-14 2014-12-11 セファロン、インク． ＡＸＬおよびｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤としてのウラシル誘導体
CN106543145A (zh) 2016-10-28 2017-03-29 山西医科大学 c‑Met激酶抑剂3‑(4‑氟苯基)嘧啶酮‑5‑甲酸酰胺衍生物、制备方法与应用
WO2019101178A1 (zh) 2017-11-24 2019-05-31 南京明德新药研发股份有限公司 作为c-MET/AXL抑制剂的尿嘧啶类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20220235029A1 (en) 2022-07-28
CN111886228B (zh) 2024-02-23
EP3978486A4 (en) 2023-06-21
EP3978486A1 (en) 2022-04-06
CN111886228A (zh) 2020-11-03
KR20220011705A (ko) 2022-01-28
JP2022533440A (ja) 2022-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI585088B (zh) 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
EP3719012B1 (en) N-[4-[(2-amino-4-pyridinyl)oxy]-3-fluorophenyl]-3-(4-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinecarboxamide derivatives as c-met/axl inhibitors for the treatment of tumors
EP2625175B1 (en) Crystalline (r)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-dichloropyridin-4-yl)ethoxy)-1h-indazol-3-yl)vinyl)-1h-pyrazol-1-yl)ethanol and its use as fgfr inhibitor
CN112552294B (zh) 含哌嗪杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
US11680061B2 (en) Crystal forms C and E of pyrazin-2(1H)-one compound and preparation method therefor
JP7293404B2 (ja) ｃ－ＭＥＴ／ＡＸＬ阻害剤の結晶形
CN112300082B (zh) 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途
KR101375156B1 (ko) 디하이드로인돌리논 유도체들
JP7198388B2 (ja) ピラジン－２（１ｈ）－ケトン化合物の結晶形ａ及び結晶形ｂ及びその製造方法
JP7200437B2 (ja) ピラジン－２（１ｈ）－ケトン系化合物の結晶形ｄ及びその製造方法
WO2020238802A1 (zh) 一种c-MET/AXL抑制剂的晶型
KR101789934B1 (ko) 상피세포성장인자수용체 변이체를 가진 종양 진단 및 종양 성장 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 포함하는 의학적 용도
JP7118349B2 (ja) ｃ－ＭＥＴ阻害剤の結晶形、及びその塩形、並びに調製方法
CN110283174B (zh) 一类PI3Kδ抑制剂及其用途
JP7432739B2 (ja) アザインドール誘導体の結晶形及びその応用
WO2019096112A1 (zh) 一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物
CN115397827B (zh) Fgfr4抑制剂的盐型、晶型及其用途
CN107459489B (zh) 多卤代2-烷硫基-4-氨基喹唑啉类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用
Yu Sorafenib Analogue and Its Rearranged Compound: Design, Synthesis, Their In Vitro Anticancer Activity and Crystal Structure of the Rearranged Compound Dichloromethane Solvate
KR20230134545A (ko) 메틸피라졸로로 치환된 피리도 이미다졸계 화합물의결정형 및 이의 제조방법
CN117946135A (zh) 杂环类化合物、药物组合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220104

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220104

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20221215

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230117

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230216

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230530

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230607

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7293404

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150