KR20220011705A - c-MET/AXL 억제제로서의 결정형 - Google Patents

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KR20220011705A
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쿤 왕
리홍 후
찰스 제트. 딩
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메드샤인 디스커버리 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은 c-MET/AXL억제제로서의 우라실 화합물의 결정형, 염형 및 이의 제조방법에 관한 것이고, 또한 종양을 치료하는 약물의 제조에서의 상기 결정형 및 염형의 용도를 개시한다.

Description

c-MET/AXL 억제제로서의 결정형
본 출원은 하기의 우선권을 주장한다:
CN201910439448.6, 출원일: 2019년 05월 24일
본 발명은 c-MET/AXL 억제제로서의 우라실 화합물의 결정형, 염형 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 또한 종양 치료용 약물의 제조에서의 상기 결정형 및 염형의 용도에 관한 것이다.
원종양 유전자 Met에 의해 코딩되는 c-Met은 RON 서브패밀리에 속하는 고결합 수용체 티로신 키나제이며, 산란 인자 또는 간세포 성장 인자(HGF)의 알려진 유일한 수용체이다. c-Met 단백질은 50kD의 α서브 유닛과 145kD의 β서브 유닛이 이황화 결합으로 연결된 헤테로 다이머로 세포외 도메인과 세포내 도메인으로 나뉘어진다. 세포외 도메인에는 기능이 다른 3개의 구조 도메인이 포함되어 있으며, α사슬의 전체와 β사슬의 일부를 덮는 N-말단 리간드 결합 도메인(SEMA 영역), 4개의 보존된 이황화 결합을 갖는 시스틴이 풍부한 도메인 및 면역 글로불린 유사 도메인이 있다. 세포내 도메인은 또한 3개의 조절 도메인으로 구성된다: Tyr1003 인산화 부위를 갖는 막 근위 도메인, Tyr1234 및 Tyr1235 인산화 부위를 갖는 티로신 키나제 촉매 도메인, 및 Tyr1349 및 Tyr1356 결합 티로신을 갖는 C-말단 다기능 결합 도메인이 있다.
HGF는 c-Met의 세포외 도메인에 결합한 후 c-Met의 인산화를 유도하고 C-말단 다기능 도메인에서 GAB1(성장 인자 수용체 결합 단백질-1), GAB2(성장 인자 수용체 결합 단백질-2)와 같은 다양한 세포간 인자를 모집하고, 또한, SHP2, PI3K 등의 분자를 이에 결합시켜 RAS/MAPK, PI3K/AKT, JAK/STAT 경로를 활성화시켜 세포의 성장, 이동, 증식 및 생존을 제어한다. c-Met 경로의 이상은 종양의 발생과 전이를 유발할 수 있으며, c-Met의 비정상적인 고발현은 방광암, 위암, 폐암, 유방암과 같은 다양한 인간 악성 종양에서 발견되었다. 또한 c-Met은 다양한 키나제 억제제에 대한 종양의 약물 내성과 관련이 있다.
c-Met와 다양한 막 수용체 사이에는 상호 작용(crosstalk)이 있으며 복잡한 네트워크 시스템을 형성한다. c-Met와 접착 수용체 CD44 사이의 상호 작용은, 신호 펩타이드의 응답을 증폭시키고, 단백질로부터 뇌단백질 수용체와의 상호 작용은 독립적인 리간드 HGF의 c-Met을 활성화시키고, 침습 작용 향상시키고, 세포 사멸 촉진 수용체 FAS와의 상호 작용은 세포 사멸을 가속화하고, EGFR, VEGFR과 같은 다양한 수용체 티로신 키나아제와의 상호 작용은 서로의 활성화를 조절하고, 혈관 신생 과정에 영향을 준다. c-Met과 이들 막 수용체 사이의 상호 작용은 종양의 형성과 전이를 촉진하고 약물 내성을 유도한다.
AXL은 막 관통 단백질로, 세포외 도메인은 2개의 면역글로불린 유사 도메인 및 2개의 피브로넥틴 유사 도메인을 포함하고, 리간드 결합 도메인은 면역글로불린 유사 도메인이고, AXL은 Tyro3 및 Mer와 함께 TAM 수용체 티로신 키나제 패밀리에 속하며, 모두 성장 정지 특이적 유전자 6(Gas6)에 의해 코딩되는 단백질 분자 및 인간 혈장 항응고 단백질 S를 리간드로 사용한다. AXL이 Gas6과 결합하면 AXL의 형태에 변화가 발생하여 이중 합체를 형성한다. 막의 티로신 잔기는 인산화되어 AXL 자체의 티로신 단백질 키나제 활성을 활성화시키고, 하류의 단백질을 인산화시켜 신호 전달 역할을 한다. AXL의 활성화는 GRB2를 활성화시키고 RAS-RAF-MEK-ERK 신호 전달 경로를 통해 종양 세포의 증식에 영향을 미치고, PI3K를 인산화시켜 AKT를 활성화시키고, 종양 세포의 생존 능력을 높인다. 또한 AXL은 SRC를 직접 활성화하거나 EGFR, VEGFR 및 MET와 상호 작용하여 종양 세포의 이동 및 침입을 촉진하고 종양 전이를 악화시킬 수 있다. AXL 단백질의 고발현은 유방암, 폐암, 급성 골수성 백혈병의 악화와 관련이 있다. 연구에 따르면, AXL 신호의 활성화는 종양 세포가 상피 중간엽 전이(EMT)를 받는 주요 메커니즘 중 하나이며, 암세포가 표적 약물 및 화학 요법 약물에 대한 약물 내성을 생성하는 주요 메커니즘 중 하나이다.
현재, 알킬화제, 항대사 약물, 항종양 항생제, 면역조절제 등 많은 항종양제가 시장에 나와 있지만, 대부분은 높은 독성으로 인해 환자에게 허용되지 않는다. 종양의 분자 생물학 연구가 심화됨에 따라, 종양 발생과 발달의 분자 메커니즘이 점점 명확해지고 있으며, 다양한 악성 종양에 대한 분자 표적 치료가 많은 관심과 주목을 받고 있다. 분자 표적 약물은 선택성이 높고, 효과가 광범위하며, 그 안전성은 세포 독성 화학 치료 약물보다 우수하며, 현재 종양 치료 분야의 발전을 향한 새로운 방향성을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 X선 분말 회절 스펙트럼이 9.37°±0.20°, 17.17°±0.20°, 18.89°±0.20°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가지는 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형A를 제공한다.
Figure pct00001
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형A의 X선 분말 회절 스펙트럼은 9.37°±0.20°, 10.37±0.20°, 12.92±0.20°, 17.17±0.20°, 18.89±0.20°, 19.82±0.20°, 22.09±0.20°, 24.48±0.20°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가진다
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형A의 X선 분말 회절 스펙트럼은 8.10°, 9.37°, 10.37°, 10.92°, 12.92°, 14.11°, 14.67°, 15.21°, 15.85°, 16.21°, 16.66°, 17.17°, 17.64°, 18.89°, 19.18°, 19.82°, 20.74°, 21.30°, 22.09°, 22.91°, 23.90°, 24.48°, 25.56°, 25.92°, 26.29°, 27.04°, 27.39°, 28.32°, 29.27°, 29.86°, 30.57°, 31.34°, 32.16°, 32.62°, 33.27°, 33.79°, 34.45°, 34.75°, 36.80°, 39.33°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형A의 X선 분말 회절 스펙트럼은 도 1에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형A의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 1에 나타낸 바와 같다.
식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형A의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터
번호 2θ각(°) 면간거리(Å) 상대 강도(%) 번호 2θ각(°) 면간거리(Å) 상대 강도(%)
1 8.104 10.9004 8.0 21 23.901 3.7200 41.0
2 9.366 9.4346 51.6 22 24.475 3.6340 52.1
3 10.372 8.5221 39.5 23 25.559 3.4823 19.0
4 10.924 8.0924 9.5 24 25.915 3.4352 49.6
5 12.915 6.8490 34.7 25 26.286 3.3876 48.0
6 14.114 6.2695 12.1 26 27.039 3.2950 4.2
7 14.674 6.0315 13.7 27 27.394 3.2530 4.3
8 15.206 5.8219 4.9 28 28.322 3.1485 10.5
9 15.854 5.5855 6.3 29 29.267 3.0490 10.1
10 16.205 5.4652 16.0 30 29.856 2.9901 4.2
11 16.663 5.3158 22.8 31 30.568 2.9221 6.3
12 17.174 5.1589 100.0 32 31.336 2.9523 5.2
13 17.644 5.0224 3.8 33 32.163 2.7807 23.2
14 18.891 4.6936 64.3 34 32.622 2.7427 7.1
15 19.182 4.6232 48.5 35 33.269 2.6908 8.6
16 19.819 4.4759 36.4 36 33.785 2.6509 5.4
17 20.743 4.2787 6.4 37 34.453 2.6010 17.9
18 21.298 4.1685 37.9 38 34.750 2.5795 13.5
19 22.086 4.0214 46.7 39 36.801 2.4403 6.5
20 22.913 3.8781 39.0 40 39.327 2.2891 4.2
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형A는 또한 DSC로 특징 지을 수 있으며, 개시 온도는 206.05℃이고, 피크의 온도는 207.18℃이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형A의 시차 주사 열량 곡선은 206.05℃±3℃에서 흡열 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형A의 시차 주사 열량 곡선 스펙트럼은 도 2에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형A는 또한 TGA로 특징 지을 수 있으며, TGA 스펙트럼은 158.11℃로 가열될 때 중량 손실이 0.07730%에 달하고, 203.86℃로 가열될 때 중량 손실이 또 0.9855 %에 달하며 203.86℃이후부터 상당한 중량 손실이 나타난다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형A의 열중량 분석 곡선은 158.11℃±3℃에서 중량 손실이 0.07730%에 달하며; 203.86℃±3℃에서 중량 손실이 1.0628 %에 달한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형A의 열중량 분석 곡선 스펙트럼은 도 3에 도시된 바와 같다.
본 발명은 X선 분말 회절 스펙트럼이 9.19±0.20°, 12.34±0.20°, 16.45±0.20°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가지는 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형B를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형B의 X선 분말 회절 스펙트럼은 9.19±0.20°, 12.34±0.20°, 16.45±0.20°, 16.88±0.20°, 18.95±0.20°, 21.34±0.20°, 22.39±0.20°, 24.34±0.20°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형B의 X선 분말 회절 스펙트럼은 6.35°, 9.19°, 10.00°, 12.34°, 12.74°, 13.57°, 16.55°, 16.88°, 17.40°, 17.80°, 18.28°, 18.95°, 19.60°, 20.19°, 21.34°, 21.69°, 22.39°, 23.33°, 23.68°, 24.34°, 24.73°, 25.56°, 26.35°, 26.94°, 27.69°, 28.36°, 29.03°, 29.35°, 30.06°, 30.55°, 31.12°, 33.19°, 33.86°, 34.10°, 36.01°, 36.66°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형B의 X선 분말 회절 스펙트럼은 도 4에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형B의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 2에 나타낸 바와 같다.
식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형B의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터
번호 2θ각(°) 면간거리(Å) 상대 강도(%) 번호 2θ각(°) 면간거리(Å) 상대 강도(%)
1 6.348 13.9112 3.1 19 23.681 3.7540 8.0
2 9.190 9.6153 100.0 20 24.337 3.6543 24.1
3 9.995 8.8420 4.5 21 24.731 3.5969 29.0
4 12.344 7.1647 27.1 22 25.558 3.4824 12.0
5 12.738 6.9437 13.7 23 26.346 3.3801 3.8
6 13.570 6.5198 1.8 24 26.938 3.3071 4.7
7 16.545 5.3534 74.7 25 27.687 3.2193 14.5
8 16.881 5.2478 57.7 26 28.357 3.1448 12.4
9 17.395 5.0939 11.7 27 29.028 3.0735 12.3
10 17.800 4.9790 1.2 28 29.346 3.0409 23.3
11 18.280 4.8491 14.1 29 30.055 2.9708 8.6
12 18.951 4.6790 15.9 30 30.545 2.9243 4.1
13 19.603 4.5248 7.8 31 31.119 2.8716 2.1
14 20.190 4.3946 5.6 32 33.192 2.6969 5.6
15 21.335 4.1612 20.1 33 33.861 2.6451 7.6
16 21.691 4.0936 14.0 34 34.098 2.6272 6.8
17 22.385 3.9684 17.0 35 36.013 2.4918 4.0
18 23.328 3.8100 5.3 36 36.663 2.4491 4.2
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형B의 시차 주사 열량 곡선은 136.23℃±3℃ 및 206.26℃±3℃에서 각각 하나의 흡열 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형B의 시차 주사 열량 곡선 스펙트럼은 도 5에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형B는 또한 TGA로 특징지을 수 있으며, TGA 스펙트럼은 136.32℃로 가열될 때 중량 손실이 7.912%에 달하고 198.78℃로 가열될 때 중량 손실이 또 2.081%에 달하며 198.78℃ 이후부터 상당한 중량 손실이 나타난다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형B의 열중량 분석 곡선은 136.32℃±3℃에서 중량 손실이 7.912%에 달하며; 198.78℃±3℃에서 중량 손실이 9.993%에 달한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형B의 열중량 분석 곡선 스펙트럼은 도 6에 도시된 바와 같다.
본 발명은 또한 식(II)으로 표시되는 화합물을 제공한다.
Figure pct00002
본 발명은 X선 분말 회절 스펙트럼이 4.22±0.20°, 14.91±0.20°, 20.75±0.20°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가지는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형C를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형C의 X선 분말 회절 스펙트럼은 4.22±0.20°, 10.23±0.20°, 14.34±0.20°, 14.91±0.20°, 19.27±0.20°, 19.94±0.20°, 20.75±0.20°, 23.51±0.20°, 28.38±0.20°, 29.03±0.20°, 29.50±0.20°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형C의 X선 분말 회절 스펙트럼은 4.22°, 7.18°, 8.26°, 10.23°, 13.47°, 14.34°, 14.91°, 15.68°, 16.06°, 16.48°, 17.07°, 17.67°, 18.12°, 18.65°, 19.27°, 19.94°, 20.35°, 20.75°, 21.55°, 22.23°, 22.48°, 23.51°, 24.73°, 25.34°, 26.07°, 26.35°, 26.94°, 27.25°, 27.63°, 28.38°, 29.03°, 29.5°, 29.96°, 30.57°, 31.24°, 32.03°, 32.91°, 33.59°, 34.32°, 34.94°, 35.79°, 37.69°, 38.28°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형C의 X선 분말 회절 스펙트럼은 도 7에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형C의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 5에 나타낸 바와 같다.
식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형C의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터
번호 2θ각(°) 면간거리(Å) 상대 강도(%) 번호 2θ각(°) 면간거리(Å) 상대 강도(%)
1 4.216 20.9419 51.4 23 24.731 3.5969 29.9
2 7.176 12.3090 9.5 24 25.342 3.5116 16.3
3 8.261 10.6942 8.1 25 26.072 3.4149 4.2
4 10.231 8.6393 28.0 26 26.351 3.3795 7.2
5 13.465 6.5707 402 27 26.937 3.3071 9.3
6 14.337 6.1727 60. 28 27.253 3.2696 5.6
7 14.909 5.9373 63.3 29 27.634 3.2253 2.3
8 15.683 5.6460 4.3 30 28.382 3.1420 51.3
9 16.061 5.5139 3.4 31 29.030 3.0733 69.2
10 16.483 5.3734 2.9 32 29.502 3.0252 47.6
11 17.073 5.1893 10.8 33 29.957 2.9803 7.7
12 17.666 5.0163 16.4 34 30.566 2.9223 3.3
13 18.121 4.8913 2.8 35 31.241 2.8607 3.0
14 18.654 4.7527 4.7 36 32.031 2.7919 4.6
15 19.266 4.6031 31.6 37 32.914 2.7190 2.8
16 19.938 4.4496 25.0 38 33.590 2.6658 3.9
17 20.353 4.3596 71.9 39 34.316 2.6111 2.1
18 20.746 4.2780 100.0 40 34.941 2.5658 3.7
19 21.554 4.1194 10.6 41 35.788 2.5069 1.5
20 22.226 3.9964 16.4 42 37.687 2.3849 3.7
21 22.480 3.9517 13.7 43 38.282 2.3492 5.1
22 23.506 3.7816 27.9
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형C는 또한 DSC로 특징 지을 수 있으며, 개시 온도는 220.74℃이고, 피크의 온도는 221.97℃이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형C의 시차 주사 열량 곡선은 220.74℃±3℃에서 하나의 흡열 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형C의 시차 주사 열량 곡선 스펙트럼은 도 8에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형C는 또한 TGA로 특징 지을 수 있으며, TGA 스펙트럼은 159.80℃로 가열될 때 중량 손실이 0.004784%에 달하고 159.80℃ 이후부터 상당한 중량 손실이 나타난다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형C의 열중량 분석 곡선은 159.80±3.0℃에서 중량 손실이 0.004784%에 달한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형C의 열중량 분석 곡선 스펙트럼은 도 9에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형C의 적외선 스펙트럼은 3248cm-1±5cm-1, 3207cm-1±5cm-1, 3096cm-1±5cm-1, 3064cm-1±5cm-1, 3000cm-1±5cm-1, 1690±2cm-1, 1650±2cm-1, 1609±2cm-1, 1582±2cm-1, 1509±2cm-1, 1208±2cm-1, 1176±2cm-1, 1031±2cm-1, 1009±2cm-1에서 특징적 흡열 피크를 포함한다.
본 발명은 또한 식(III)으로 표시되는 화합물을 제공한다.
Figure pct00003
본 발명은 X선 분말 회절 스펙트럼이 7.49±0.20°, 9.64±0.20°, 19.23±0.20°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가지는 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형D를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형D의 X선 분말 회절 스펙트럼은 7.49±0.20°, 9.64±0.20°, 18.75±0.20°, 19.23±0.20°, 20.93±0.20°, 21.55±0.20°, 22.17±0.20°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형D의 X선 분말 회절 스펙트럼은 7.49°, 7.89°, 8.50°, 9.17°, 9.64°, 11.20°, 11.67°, 12.28°, 14.93°, 15.40°, 17.35°, 18.75°, 19.23°, 20.93°, 21.55°, 22.17°, 23.31°, 24.12°, 24.88°, 25.58°, 26.53°, 27.53°, 31.10°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형D의 X선 분말 회절 스펙트럼은 도 10에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형D의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 4에 나타낸 바와 같다.
식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형D의 XRPD스펙트럼 분석 데이터
번호 2θ각(°) 면간거리(Å) 상대 강도(%) 번호 2θ각(°) 면간거리(Å) 상대 강도(%)
1 7.491 11.7911 29.8 13 19.226 4.6126 100.0
2 7.887 11.2001 8.0 14 20.925 4.2417 44.5
3 8.497 10.3971 4.2 15 21.554 4.1195 51.8
4 9.165 9.6407 11.1 16 22.166 4.0070 37.5
5 9.642 9.1650 21.5 17 23.309 3.8130 14.1
6 11.198 7.8951 7.9 18 24.119 3.6868 9.1
7 11.671 7.5762 10.8 19 24.876 3.5763 5.8
8 12.284 7.1993 12.4 20 25.578 3.4798 26.1
9 14.926 5.9305 11.7 21 26.525 3.3576 20.2
10 15.398 5.7497 13.5 22 27.531 3.2372 3.5
11 17.353 5.1062 13.5 23 31.098 2.8735 4.1
12 18.753 4.7280 73.0
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형D는 또한 DSC로 특징 지을 수 있으며, 개시 온도는 223.59℃이고, 피크의 온도는 226.43℃이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형D의 시차 주사 열량 곡선은 223.59℃±3℃에서 하나의 흡열 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형D의 시차 주사 열량 곡선 스펙트럼은 도 11에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형D는 또한 TGA로 특징 지을 수 있으며, TGA 스펙트럼은 150.12℃로 가열될 때 중량 손실이 0.3850%에 달하고 150.12℃ 이후부터 상당한 중량 손실이 나타난다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형D의 열중량 분석 곡선 스펙트럼은 도 12에 도시된 바와 같다.
본 발명은 또한 식(IV)으로 표시되는 화합물을 제공한다.
Figure pct00004
본 발명은 X선 분말 회절 스펙트럼이 6.94±0.20°, 10.00±0.20°, 11.73±0.20°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가지는 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형E를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형E의 X선 분말 회절 스펙트럼은 5.85±0.20°, 6.94±0.20°, 10.00±0.20°, 11.73±0.20°, 15.82±0.20°, 17.10±0.20°, 20.39±0.20°, 23.74±0.20°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형E는, 5.85°, 6.94°, 10.00°, 11.73°, 13.83°, 14.41°, 15.82°, 16.38°, 17.10°, 17.47°, 18.06°, 18.95°, 20.00°, 20.39°, 20.88°, 22.25°, 23.74°, 24.91°, 25.48°, 26.39°, 27.57°, 29.86°, 30.49°, 32.62°, 35.79°, 37.14°.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형E의 X선 분말 회절 스펙트럼은 도 13에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형E의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 3에 나타낸 바와 같다
식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형E의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터
번호 2θ각(°) 면간거리(Å) 상대 강도(%) 번호 2θ각(°) 면간거리(Å) 상대 강도(%)
1 5.854 15.0841 26.1 14 20.392 4.3515 31.8
2 6.940 12.7257 39.0 15 20.881 4.2506 14.8
3 9.996 8.8414 100.0 16 22.248 3.9925 7.5
4 11.733 7.5364 60.6 17 23.744 3.7442 33.3
5 13.825 6.4002 12.8 18 24.909 3.5717 47.6
6 14.412 6.1409 7.9 19 25.481 3.4928 20.6
7 15.816 5.5988 36.2 20 26.386 3.3750 25.3
8 16.383 5.4062 11.8 21 27.571 3.2326 11.0
9 17.096 5.1822 47.3 22 29.861 2.9896 7.4
10 17.472 5.0715 37.5 23 30.485 2.9298 8.7
11 18.063 4.9069 8.4 24 32.618 2.7430 11.0
12 18.952 4.6788 4.0 25 35.794 2.5066 15.7
13 19.998 4.4363 21.8 26 37.140 2.4188 7.7
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형E의 시차 주사 열량 곡선은 67.18℃±3℃ 및 203.17℃±3℃에서 발열 피크의 개시점을 가지고, 181.72℃±3℃ 및 201.40℃±3℃에서 흡열 피크의 개시점을 가진다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형E의 시차 주사 열량 곡선 스펙트럼은 도 14에 도시된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형E의 열중량 분석 곡선은 52.80℃±3℃에서 중량 손실이 0.5018%에 달하며; 173.60℃±3℃에서 중량 손실이 4.4958%에 달하고, 210.40℃±3℃에서 중량 손실이 5.8808%에 달한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 결정형E의 열중량 분석 곡선 스펙트럼은 도 15에 도시된 바와 같다.
주의해야 할 것은, X선 분말 회절 스펙트럼에서 측정기, 측정 방법/조건 등의 요인으로 인해 피크의 위치와 상대 강도가 다를 수 있다. 임의의 특정 결정형에서 피크 위치에 오차가 있을 수 있고, 2θ값의 측정 오차는 ±0.50°, ±0.30° 또는 ±0.20°일 수 있다. 따라서, 각 결정형을 확정할 경우, 이러한 오차를 고려해야 하며, 오차도 본 발명의 범위에 속한다.
주의해야 할 것은, 동일한 결정형의 경우, 측정기, 측정 방법/조건 등의 요인으로 DSC의 흡열 피크의 위치가 다를 수 있다. 임의의 특정 결정형에서 흡열 피크의 위치에 오차가 있을 수 있고, 오차는 ±5℃, ±3℃또는 ±2℃일 수 있다. 따라서, 각 결정형을 확정할 경우, 이러한 오차를 고려해야 하며, 오차도 본 발명의 범위에 속한다.
주의해야 할 것은, 동일한 결정형의 경우, 측정기, 측정 방법/조건 등의 요인으로 TGA의 중량 감소 온도의 발생 위치가 다를 수 있다. 임의의 특정 결정형에서 중량 감소 온도의 위치에 오차가 있을 수 있고, 오차는 ±5℃, ±3℃ 또는 ±2℃일 수 있다. 따라서, 각 결정형을 확정할 경우, 이러한 오차를 고려해야 하며, 오차도 본 발명의 범위에 속한다.
발명의 효과
본 발명의 화합물의 결정형 및 염형은 c-MET 및 AXL 효소에 대한 강한 억제 활성을 가지며, MKN45 세포에 대한 보다 우수한 억제 활성, 양호한 종양 억제 효과를 나타내며, 안정성이 양호하고, 흡습성이 차하고, 제제의 제조에 용이하다.
정의 및 설명
별다른 설명이 없는 한, 본문에 사용되는 이하 용어와 짧은 문구는 하기 뜻을 구비한다. 하나의 특정된 짧은 문구 또는 용어는 특별히 정의되지 않을 경우, 불확정하거나 불명확한 것으로 이해해서는 아니되며 통상의 뜻에 따라 이해해야 한다. 본문에 상품명이 나타날 경우, 이는 이와 대응되는 상품 또는 이의 활성성분을 의미한다.
본 발명의 중간체 화합물은 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들이 숙지하고 있는 다양한 합성방법으로 제조될 수 있고, 이하 예를 든 구체적인 실시형태, 이와 기타 화학합성 방법으로 결합된 실시형태 및 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들이 숙지하고 있는 등가적 대체방안, 바람직한 실시형태는 본 발명의 실시예를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시형태의 화학 반응은 적합한 용매에서 완료되고, 상기 용매는 본 발명의 화학적 변화 및 이에 필요한 시약 및 물질에 적합해야 한다. 본 발명의 화합물을 획득하기 위해, 당업자는 기존의 실시방법에 기초하여 합성 단계 또는 반응 과정을 변경하거나 또는 선택하는 것이 때로 필요하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이러한 실시예가 본 발명에 대해 그 어떠한 한정을 하는 것은 아니다.
본 발명에 사용되는 모든 용매는 시판되는 것이고, 추가 정제없이 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 약어를 사용한다:
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
THF: 테트라히드로푸란
TBTU: O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트
화합물은 본 분야의 통상적인 명명 원칙 또는 ChemDraw® 소프트웨어를 사용하여 명명되고, 시판되는 화합물은 공급업체의 카탈로그 명칭을 사용하여 명명된다.
본 발명의 X선 분말 회절(X-ray powder diffractometer, XRPD)방법
기기 모델: Bruker D8 advance X-선 회절계
측정 방법: XRPD 검출에 약 10 내지 20 mg의 샘플이 사용된다.
상세한 XRPD 매개 변수는 다음과 같다:
광 파이프: Cu, kα, (λ=1.54056Å).
광 파이프 전압：40kV, 광 파이프 전류：40mA
발산 슬릿： 0.60mm
검출기 슬릿： 10.50mm
산란 방지 슬릿： 7.10mm
스캔 범위： 3 또는 4 내지 40도.
스텝 폭： 0.02도
속도: 0.12초
시료 플레이트 회전속도: 15rpm
본 발명의 시차 주사 열량 분석(Differential Scanning Calorimeter, DSC)방법
기기 모델: TADSC Q2000 시차 주사 열량계
측정 방법: 측정을 위해 시료(0.5 내지 1mg)를 DSC 알루미늄 포트에 놓고, 50mL/min N2의 조건 하에서, 시료를 10℃/분의 승온속도로 실온(25℃)에서부터 300℃ 또는 350℃까지 가열한다.
본 발명의 열중량 분석(Thermal Gravimetric Analyzer, TGA)방법
기기 모델：TAQ5000 열중량 분석기
측정 방법： 측정을 위해 시료(2 내지 5mg)를 TGA 백금 포트에 놓고, 25mL/min N2의 조건 하에서, 시료를 10℃/분의 승온속도로 실온(25℃)에서부터 300℃, 350℃까지 또는, 중량 손실이 20%로 될 때까지 가열한다.
본 발명의 동적 증기흡착 분석(Dynamic Vapor Sorption, DVS)
기기 모델：DVSAdvantage-1(SMS)
측정 방법: 시료(10 내지 15 mg)를 취하여 DVS측정에 사용한다.
평형: dm/dt=0.01%/분(시간: 10분 최대 180분)
건조: 0% RH, 120분.
RH (%) 측정 구배: 10%
RH (%) 측정 구배 범위: 0% 내지 90% 내지 0%
하기의 표 6은 흡습성의 판단기준이다:
흡습성의 판단기준
흡습성의 분류 흡습 및 중량 증가*
조해 수분을 충분히 흡수하여 액체를 형성
흡습성이 매우 강하다 흡습에 의한 중량 증가가 15%이상
흡습성이 있다 흡습에 의한 중량 증가가 15% 미만 2%이상
약간의 흡습성이 있다 흡습에 의한 중량 증가가 2% 미만 0.2%이상
흡습성이 없거나 거의 없다 흡습에 의한 중량 증가가 0.2% 미만
* 25℃/80%RH하에서의 흡습에 의한 중량 증가를 나타낸다.
본 발명의 고성능 액체 크로마토그래피（HighPerformanceLiquidChromatograph,HPLC）방법
기기 모델：Agilent 1200 고성능 액체 크로마토그래프
분석 방법은 하기와 같다:
물질 함량 측정 방법에 관한 HPLC 분석 방법
기기 Agilent 1200 고성능 액체 크로마토그래프
크로마토그래피 컬럼 Eclipse Plus C18 3.5um 4.6*150mm
이동상A 0.0375%의 트리플루오로아세트산 수용액
이동상B 0.0188%의 트리플루오로아세트산 아세토니트릴 용액
유속 1.0mL/min
시료 주입 체적 1.5μL
검출 파장 220nm/254nm
컬럼 온도 40℃
희석제 아세토니트릴
구배 세척 단계 시간(분) 이동상A（%） 이동상B（%）
0.00 100 0
40.00 40 60
55.00 0 100
60.00 0 100
도 1은 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형A의 XRPD 스펙트럼이다.
도 2는 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형A의 DSC 스펙트럼이다.
도 3은 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형A의 TGA 스펙트럼이다.
도 4는 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형B의 XRPD 스펙트럼이다.
도 5는 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형B의 DSC 스펙트럼이다.
도 6은 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형B의 TGA 스펙트럼이다.
도 7은 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형C의 XRPD 스펙트럼이다.
도 8은 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형C의 DSC 스펙트럼이다.
도 9는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형C의 TGA 스펙트럼이다.
도 10은 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형D의 XRPD 스펙트럼이다.
도 11은 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형D의 DSC 스펙트럼이다.
도 12는 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형D의 TGA 스펙트럼이다.
도 13은 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형E의 XRPD 스펙트럼이다.
도 14는 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형E의 DSC 스펙트럼이다.
도 15는 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형E의 TGA 스펙트럼이다
본 발명의 내용을 더 잘 이해하기 위하여, 아래 구체적인 실시예를 결부하여 더 한층 설명하지만, 구체적인 실시 형태는 본 발명의 내용을 제한하지 않는다.
본 발명의 내용을 더 잘 이해하기 위하여, 아래 구체적인 실시예를 결부하여 더 한층 설명하지만, 구체적인 실시 형태는 본 발명의 내용을 제한하지 않는다.
실시예 1: 식(I)으로 표시되는 화합물 결정형A의 제조
Figure pct00005
1-C의 제조:
질소 가스의 보호하에, 교반하고, 화합물 1-A(201.93g, 1.47mol)의 톨루엔(2L) 용액에 DIPEA(202.56g, 1.57mol) 및 화합물 1-B(251.66g, 1.34mol)를 가하였다. 반응 용액을 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 16시간 동안 교반한 후, 여과하고, 케이크를 수집하여, 중간체 1-C를 얻었다. LCMS(ESI)m/z:347.0[M+Na]+，1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (dt, J=12.26, 7.08 Hz, 6 H) 4.15 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 4.24 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 7.12 - 7.26 (m, 2 H) 7.44 - 7.59 (m, 2 H) 8.47 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 10.40 (s, 1 H) 10.57 (br d, J=12.47 Hz, 1 H).
1-D의 제조:
질소 가스의 보호하에, 중간체 1-C(197.73g, 0.61mol)의 에탄올(1L) 용액에, 탄산칼륨(169.94g, 1.23mol)을 가하였다. 반응 용액을 75℃에서 2 시간 동안 반응시키고, 브로모메틸시클로프로판(166.63g, 1.23mol)을 가하였다. 반응 용액을 75℃에서 16시간 동안 반응시키고, 물(1L)을 가하였다. 반응 용액을 75℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압농축하여 에탄올을 제거하고, 잔여물에 아세트산에틸(500ml*2)을 가하여 추출하고, 수상을 수집하고, 12M 염산을 가하여 pH=1로 조절한 후, 여과하고, 케이크를 수집하고 건조하여 중간체 1-D를 얻었다. LCMS(ESI)m/z:304.9[M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.37 - 0.45 (m, 2 H) 0.50 - 0.60 (m, 2 H) 1.07 - 1.35 (m, 1 H) 3.80 (d, J=7.21 Hz, 2 H) 7.23 - 7.51 (m, 4 H) 8.83 (s, 1 H) 12.63 (br s, 1 H).
1-G의 제조:
질소 가스의 보호하에, 화합물 1-E(50.09g, 0.45mol), 화합물 1-F(77.47g, 0.49mol) 및 탄산칼륨(66.06g, 0.48mol)의 아세트산에틸(250ml) 용액을 50℃로 승온시켜 16시간 동안 반응시켰다. 물 750ml를 가하고, 반응 용액을 실온에서 48시간 동안 교반한 후 여과하고, 케이크를 수집하여 건조하여 중간체 1-G를 얻었다. LCMS(ESI)m/z:250.0[M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.00 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 6.10 (s, 2 H) 6.26 (dd, J=5.75, 2.32 Hz, 1 H) 7.45 - 7.59 (m, 1 H) 7.90 (d, J=5.75 Hz, 1 H) 8.11 - 8.24 (m, 1 H) 8.39 (dd, J=10.45, 2.75 Hz, 1 H).
1-H의 제조:
질소 가스의 보호하에, 화합물 1-G(50.35g, 0.20mol) 및 DIPEA(105ml, 0.61mol)의 혼합 용액에 페닐클로로포르메이트(51ml, 0.40mol)를 적가하였다. 반응 용액을 0℃에서 3시간 동안 반응시킨 후, 300ml의 디메틸아민테트라히드로푸란 용액 (2mol/L)을 가하고, 반응 용액을 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 16시간 동안 교반한 후 여과하고, 여액을 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 1-H를 얻었다. LCMS(ESI)m/z:321.0[M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.91 (s, 6 H) 6.75 (dd, J=5.69, 2.38 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 8.16 - 8.24 (m, 2 H) 8.43 (dd, J=10.52, 2.69 Hz, 1 H) 9.07 (s, 1 H)).
1-I의 제조:
질소 가스의 보호하에, 화합물1-H（15g，46.8mmol）, 아세트산（14.06g，234.12mmol）, THF（150ml） 및 물（30ml）의 혼합 용액에 철 분말（13.08g，234.2mmol）을 가하고，반응 용액을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압농축하고, 잔여물에 500ml의 아세트산에틸을 가하여 용해시킨 다음 포화 식염수(300ml*2)로 세척하고, 유기상을 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 1-I를 얻었다. LCMS(ESI)m/z:291.1[M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.91 (s, 6 H) 6.75 (dd, J=5.69, 2.38 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 8.16 - 8.24 (m, 2 H) 8.43 (dd, J=10.52, 2.69 Hz, 1 H) 9.07 (s, 1 H)).
식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형A의 제조:
질소 가스의 보호하에 화합물 1-D(5.01g, 16.4mmol) 및 DIPEA(6.37g, 49.3mmol)의 DMF(50ml) 용액에 TBTU(6.33g, 19.7mmol)를 가하고, 0.5시간 동안 교반한 다음 화합물 1-I(5.03g, 17.2mmol)를 가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물 50ml를 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하여 여과하고, 케이크를 수집하여 건조한 다음 아세트산에틸로 재결정하여 식(I)으로 표시되는 화합물을 얻었으며, XRPD로 측정한 결과(도 1), 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형A였다. LCMS(ESI)m/z:577.1[M+H]+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.39 - 0.48 (m, 2 H) 0.52 - 0.61 (m, 2 H) 1.18 - 1.33 (m, 1 H) 2.89 (s, 6 H) 3.86 (d, J=7.21 Hz, 2 H) 6.61 (dd, J=5.75, 2.45 Hz, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 4 H) 7.41 - 7.47 (m, 2 H) 7.49 (dd, J=8.86, 1.28 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=12.96, 2.45 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=5.75 Hz, 1 H) 8.81 - 9.01 (m, 2 H) 11.01 (s, 1 H).
실시예 2: 식(I)으로 표시되는 화합물 결정형B의 제조
100mg의 식(I)으로 표시되는 화합물 결정형A를 칭량하여 40mL의 바이알에 넣고, 2ml의 아세톤을 가하고, 시료를 자기 교반기(40℃)에 놓고, 16시간 동안 교반하여 여과하고, 얻은 고체를 40℃로 진공 건조하고, XRPD로 측정한 결과 (도 4), 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형B였다.
실시예 3: 식(II)으로 표시되는 화합물 결정형C의 제조
Figure pct00006
1g의 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형A를 칭량하여 40mL의 바이알에 넣고, 20mL의 THF를 가하고, 시료를 자기 교반기(40℃)에 놓고, 10분간 교반하고, 적당량의 p-톨루엔술폰산(식(I)으로 표시되는 화합물과 p-톨루엔술폰산의 몰비는 1:1.05이며, THF 희석 후 첨가)를 천천히 가하고, 반응 용액을 용해시켰다. 시료를 자기 교반기(40℃)에 놓고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에서 백색 고체가 석출되었다. 여과하고, 얻은 고체를 40℃의 진공 건조 오븐에 넣어 밤새 건조시켜 식(II)으로 표시되는 화합물을 얻었으며, XRPD로 측정한 결과 (도 7), 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형C였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.07 (s, 1H), 10.07 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 2.4, 12.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 5H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.32 - 1.18 (m, 1H), 0.63 - 0.52 (m, 2H), 0.49 - 0.39 (m, 2H).
실시예 4: 식(III)으로 표시되는 화합물 결정형D의 제조
Figure pct00007
1g의 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형A를 칭량하여 40mL의 바이알에 넣고, 20mL의 THF를 가하고, 시료를 자기 교반기(40℃)에 놓고, 10분간 교반하고, 적당량의 메탄술폰산(식(I)으로 표시되는 화합물과 메탄술폰산의 몰비는 1:1.05이며, THF 희석 후 첨가)를 천천히 가하고, 반응 용액을 용해시켰다. 시료를 자기 교반기(40℃)에 놓고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에서 백색 고체가 석출되었다. 여과하고, 얻은 고체를 40℃의 진공 건조 오븐에 넣어 밤새 건조시켜 식(III)으로 표시되는 화합물을 얻었으며, XRPD로 측정한 결과 (도 10), 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형D였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.07 (s, 1H), 10.09 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 2.4, 12.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.4, 9.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.14 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.34 - 1.18 (m, 1H), 0.63 - 0.53 (m, 2H), 0.49 - 0.38 (m, 2H).
실시예 5: 식(IV)으로 표시되는 화합물 결정형E의 제조
Figure pct00008
1g의 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형A를 칭량하여 40mL의 바이알에 넣고, 20mL의 THF를 가하고, 시료를 자기 교반기(40℃)에 놓고, 10분간 교반하고, 적당량의 염산(식(I)으로 표시되는 화합물과 염산의 몰비는 1:1.05이며, THF 희석 후 첨가)를 천천히 가하고, 반응 용액을 용해시켰다. 시료를 자기 교반기(40℃)에 놓고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에서 백색 고체가 석출되었다. 여과하고, 얻은 고체를 40℃의 진공 건조 오븐에 넣어 밤새 건조시켜 식(IV)으로 표시되는 화합물을 얻었으며, XRPD로 측정한 결과 (도 13), 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형E였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.07 (s, 1H), 10.25 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.4, 12.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98 (s, 6H), 1.34 - 1.16 (m, 1H), 0.67 - 0.51 (m, 2H), 0.48 - 0.37 (m, 2H).
실시예 6：흡습성 연구
시료 10 내지 15 mg를 취하여 DVS 측정에 사용하고, 측정 결과는 표 8에 나타낸 바와 같다
흡습 상황표
화합물 25℃/80%RH하에서의 흡습에 의한 중량 증가
식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형A 0.2801%
식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형C 0.999%
결론: 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형A 및 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형C는 약간의 흡습성이 있다.
실시예 7： 식(I)으로 표시되는 화합물의 효소 활성 시험
시약 및 소모품:
반응 완충액: 20mM의 Hepes(pH 7.5), 10mM의 MgCl2, 1mM의 EGTA, 0.02%의 Brij35, 0.02mg/ml BSA(소 혈청 알부민), 0.1mM의 Na3VO4, 2mM의 DTT(디티오트레이톨), 1%의 DMSO 및 상응한 보조인자
화합물의 제조:
시험 화합물 및 기준 화합물을 100%의 DMSO로 0.33μM으로 용해시키고, 전자동 마이크로플레이트 전처리 시스템 ECHO를 사용하여3배로 희석고, 10개의 농도 구배로 하였다.
반응 조작:
1)기질을 새로운 완충액에 용해시켰다.
2)필요한 보조인자를 상기 완충액에 가하였다.
3)상기 용액에 효소를 가하고, 균일하게 혼합하였다.
4)시험 시료 용액을 가하고, 실온에서 20분간 인큐베이션하였다.
5)33P-ATP를 반응 용액에 가한 다음, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.
6)방사선 신호를 검출하였다.
7)GraphPadPrism 소프트웨어를 사용하여 결과를 분석하였다.
실험 결과: 표 9에 나타낸 바와 같다.
키나제 활성 억제에 대한 식(I)으로 표시되는 화합물의 IC50 값
시험 화합물 AXL IC50 (nM) c-MET IC50 (nM)
식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형A 4.41 2.01
실험 결과는 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형A가 c-MET 및 AXL 효소에 대해 강한 억제 활성을 갖는다는 것을 나타내었다．
실시예 8: 식(I)으로 표시되는 화합물의 세포 증식 억제 실험
시약 및 소모품:
1. 세포 배양: DMEM 배지, 태아 소 혈청, DPBS
2. 세포주: MKN45 위암 세포주
3. 검출 시약: 생세포 검출 키트 CellTiter-Glo
4. 다른 주요 소모품 및 시약: 화합물 희석 플레이트, 중간 플레이트, 검출 플레이트, DMSO
실험 원리:
ATP의 함유량은 세포수나 세포의 상태를 직접 반영하며, ATP의 정량적 측정으로 생세포수를 검출할 수 있다. 생세포 검출 키트에는 루시페라아제와 이의 기질이 포함되어 있으며, ATP의 관여로 루시페라아제는 기질을 촉매하여 안정된 광신호를 방출할 수 있으며, 신호의 강도를 검출함으로써 세포내 ATP의 양을 측정할 수 있다. 여기서, 광신호는 세포 내의 ATP의 양에 정비례하고, ATP는 또한 생세포 수와 정적 상관관계가 있어, 세포 증식을 검출할 수 있다. 검출 플레이트는 PE사의 Envision을 사용하여 분석하였다.
실험 방법:
1. 세포 플레이트의 제조
MKN45 세포를 각 웰에 200개의 세포로 384-웰 플레이트에 접종하였다. 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에서 밤새 배양하였다.
2. 화합물의 준비
Echo(전자동 마이크로플레이트 전처리 시스템)로 9개의 화합물 농도로 5배로 희석하고, 동일한 조건으로 반복 웰을 설치하였다.
3. 화합물에 의한 세포 처리
화합물을 세포 플레이트에 옮겼으며, 화합물의 초기 농도는 10uM이었다. 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에서 3일 동안 배양하였다.
4. 검출
Promega CellTiter-Glo 시약을 세포 플레이트에 가하고 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하여 발광 신호를 안정시켰다. Perkin Elmer EnvisIon 멀티 마커 분석기로 데이터를 읽었다.
실험 결과: 표 10에 나타낸 바와 같다.
세포 증식 억제에 대한 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형A의 IC50 값
세포 명칭 IC50(nM)
MKN45 세포 7.64
실험 결과는: 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형A가 MKN45 세포에 대하여 양호한 억제 활성을 갖는 것을 나타내었다.
실시예 9: 식(I)으로 표시되는 화합물의 생체내 약물 효능성 연구
세포 배양:
인간 위암 HS746T 세포를 체외 단층 배양하고, 배양 조건은 DMEM 배지에 10%의 소태아 혈청을 가하고, 100U/mL의 페니실린 및 100U/mL의 스트렙토마이신, 37℃ U5% CO2인큐베이터에서 배양하였다. 일주일에 두번 트립신-EDTA로 통상적인 소화처리를 진행하여 계대배양하였다. 세포 포화도가 80% 내지 90%이고 수량이 요구 사항에 도달할 경우, 세포를 수확하고, 계수하여, 접종하였다.
동물:
BALB/c 누드 마우스, 수컷. 6 내지 8주령，체중 18 내지 22g.
종양 접종:
각 마우스의 오른쪽 등에 0.2 mL(2Х106세포, 세포: Matrigel= 1:1)의 HS 746T를 피하 접종하고, 평균 종양 체적이 100 내지 150mm3에 도달 한 시점에서 군을 나누어 투여하였다.
실험 지표: 실험 지표는 종양 성장이 억제, 지연 또는 치유되었는지 여부를 조사하는 것이다. 일주일에 두 번 캘리퍼스로 종양 직경을 측정하였다. 종양 부피의 계산식은 : V= 0.5aХb2이고, a와 b는 각각 종양의 장경과 단경을 나타낸다. 화합물의 항종양 효과(TGI)는 T-C(일) 및 T/C(%)로 평가하였다.
실험 결과: 표 11에 나타낸 바와 같다
Figure pct00009
주: a. 평균치±SEM; b. p값은 종양 체적을 기준으로 계산하였다.
결론: 식(I)으로 표시되는 화합물은 Hs746t 위암 세포의 이종 이식 종양 모델의 약물 효능 실험에서 BMS777607 및 LY2801653보다 우수한 종양 억제 효과를 나타내었다.

Claims (39)

  1. X선 분말 회절 스펙트럼이 9.37°±0.20°, 17.17°±0.20°, 18.89°±0.20°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가지는 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형A.
    Figure pct00010
  2. 제1항에 있어서,
    X선 분말 회절 스펙트럼이 9.37°±0.20°, 10.37±0.20°, 12.92±0.20°, 17.17±0.20°, 18.89±0.20°, 19.82±0.20°, 22.09±0.20°, 24.48±0.20°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가지는 상기 결정형A.
  3. 제2항에 있어서,
    X선 분말 회절 스펙트럼이 8.10°, 9.37°, 10.37°, 10.92°, 12.92°, 14.11°, 14.67°, 15.21°, 15.85°, 16.21°, 16.66°, 17.17°, 17.64°, 18.89°, 19.18°, 19.82°, 20.74°, 21.30°, 22.09°, 22.91°, 23.90°, 24.48°, 25.56°, 25.92°, 26.29°, 27.04°, 27.39°, 28.32°, 29.27°, 29.86°, 30.57°, 31.34°, 32.16°, 32.62°, 33.27°, 33.79°, 34.45°, 34.75°, 36.80°, 39.33°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가지는 상기 결정형A.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    시차 주사 열량 곡선이 206.05℃±3℃에서 하나의 흡열 피크의 개시점을 가지는 결정형A.
  5. 제4항에 있어서,
    시차 주사 열량 곡선 스펙트럼이 도 2에 도시된 바와 같은 결정형A.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    열중량 분석 곡선이 158.11℃±3℃에서 중량 손실이 0.07730%에 달하며; 203.86℃±3℃에서 중량 손실이 1.0628%에 달하는 결정형A.
  7. 제6항에 있어서,
    열중량 분석 곡선 스펙트럼이 도 3에 도시된 바와 같은 결정형A.
  8. X선 분말 회절 스펙트럼이 9.19±0.20°, 12.34±0.20°, 16.45±0.20°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가지는 식(I)으로 표시되는 화합물의 결정형B.
  9. 제8항에 있어서,
    X선 분말 회절 스펙트럼이 9.19±0.20°, 12.34±0.20°, 16.45±0.20°, 16.88±0.20°, 18.95±0.20°, 21.34±0.20°, 22.39±0.20°, 24.34±0.20°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가지는 상기 결정형B.
  10. 제9항에 있어서,
    X선 분말 회절 스펙트럼이 6.35°, 9.19°, 10.00°, 12.34°, 12.74°, 13.57°, 16.55°, 16.88°, 17.40°, 17.80°, 18.28°, 18.95°, 19.60°, 20.19°, 21.34°, 21.69°, 22.39°, 23.33°, 23.68°, 24.34°, 24.73°, 25.56°, 26.35°, 26.94°, 27.69°, 28.36°, 29.03°, 29.35°, 30.06°, 30.55°, 31.12°, 33.19°, 33.86°, 34.10°, 36.01°, 36.66°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가지는 상기 결정형B.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    시차 주사 열량 곡선이 136.23℃±3℃ 및 206.26℃±3℃에서 흡열 피크의 개시점을 가지는 결정형B.
  12. 제11항에 있어서,
    시차 주사 열량 곡선 스펙트럼이 도 5에 도시된 바와 같은 결정형B.
  13. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    열중량 분석 곡선은 136.32℃±3℃에서 중량 손실이 7.912%에 달하며; 198.78℃±3℃에서 중량 손실이 9.993%에 달하는 결정형B.
  14. 제13항에 있어서,
    열중량 분석 곡선 스펙트럼이 도 6에 도시된 바와 같은 결정형B.
  15. 식(II)으로 표시되는 화합물.
    Figure pct00011
  16. X선 분말 회절 스펙트럼이 4.22±0.20°, 14.91±0.20°, 20.75±0.20°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가지는 식(II)으로 표시되는 화합물의 결정형C.
  17. 제 16항에 있어서,
    X선 분말 회절 스펙트럼이 4.22±20°, 10.23±0.20°, 14.34±0.20°, 14.91±0.20°, 19.27±0.20°, 19.94±0.20°, 20.75±0.20°, 23.51±0.20°, 28.38±0.20°, 29.03±0.20°, 29.50±0.20°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가지는 결정형C.
  18. 제 17 항에 있어서,
    X선 분말 회절 스펙트럼이 4.22°, 7.18°, 8.26°, 10.23°, 13.47°, 14.34°, 14.91°, 15.68°, 16.06°, 16.48°, 17.07°, 17.67°, 18.12°, 18.65°, 19.27°, 19.94°, 20.35°, 20.75°, 21.55°, 22.23°, 22.48°, 23.51°, 24.73°, 25.34°, 26.07°, 26.35°, 26.94°, 27.25°, 27.63°, 28.38°, 29.03°, 29.50°, 29.96°, 30.57°, 31.24°, 32.03°, 32.91°, 33.59°, 34.32°, 34.94°, 35.79°, 37.69°, 38.28°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가지는 결정형C.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    시차 주사 열량 곡선이 220.74℃±3℃에서 하나의 흡열 피크의 개시점을 가지는 결정형C.
  20. 제19항에 있어서,
    시차 주사 열량 곡선 스펙트럼이 도 8에 도시된 바와 같은 결정형C.
  21. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    열중량 분석 곡선이 159.80℃±3℃에서 중량 손실이 0.004784%에 달하는 결정형C.
  22. 제21항에 있어서,
    열중량 분석 곡선 스펙트럼이 도 9에 도시된 바와 같은 결정형C.
  23. 식(III)으로 표시되는 화합물.
    Figure pct00012
  24. X선 분말 회절 스펙트럼이 7.49±0.20°, 9.64±0.20°, 19.23±0.20°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가지는 식(III)으로 표시되는 화합물의 결정형D.
  25. 제24항에 있어서,
    X선 분말 회절 스펙트럼이 7.49±0.20°, 9.64±0.20°, 18.75±0.20°, 19.23±0.20°, 20.93±0.20°, 21.55±0.20°, 22.17±0.20°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가지는 결정형D.
  26. 제25항에 있어서,
    X선 분말 회절 스펙트럼이 7.49°, 7.89°, 8.50°, 9.17°, 9.64°, 11.20°, 11.67°, 12.28°, 14.93°, 15.40°, 17.35°, 18.75°, 19.23°, 20.93°, 21.55°, 22.17°, 23.31°, 24.12°, 24.88°, 25.58°, 26.53°, 27.53°, 31.10°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가지는 결정형D.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    시차 주사 열량 곡선이 223.59℃±3℃에서 하나의 흡열 피크의 개시점을 가지는 결정형D.
  28. 제27항에 있어서,
    시차 주사 열량 곡선 스펙트럼이 도 11에 도시된 바와 같은 결정형D.
  29. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    열중량 분석 곡선이 150.12℃±3℃에서 중량 손실이 0.3850%에 달하는 결정형D.
  30. 제29항에 있어서,
    열중량 분석 곡선 스펙트럼이 도 12에 도시된 바와 같은 결정형D.
  31. 식(IV)으로 표시되는 화합물.
    Figure pct00013
  32. X선 분말 회절 스펙트럼이 6.94±0.20°, 10.00±0.20°, 11.73±0.20°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가지는 식(IV)으로 표시되는 화합물의 결정형E.
  33. 제32항에 있어서,
    X선 분말 회절 스펙트럼이 5.85±0.20°, 6.94±0.20°, 10.00±0.20°, 11.73±0.20°, 15.82±0.20°, 17.10±0.20°, 20.39±0.20°, 23.74±0.20°인 2θ값에서 특징적 회절 피크를 가지는 결정형E.
  34. 제33항에 있어서,
    5.85°, 6.94°, 10.00°, 11.73°, 13.83°, 14.41°, 15.82°, 16.38°, 17.10°, 17.47°, 18.06°, 18.95°, 20.00°, 20.39°, 20.88°, 22.25°, 23.74°, 24.91°, 25.48°, 26.39°, 27.57°, 29.86°, 30.49°, 32.62°, 35.79°, 37.14°, 결정형E.
  35. 제32항 내지34항 중 어느 한 항에 있어서,
    시차 주사 열량 곡선이 67.18℃±3℃ 및 203.17℃±3℃에서 발열 피크의 개시점을 가지고, 181.72℃±3℃ 및 201.40℃±3℃에서 흡열 피크의 개시점을 가지는 결정형E.
  36. 제35항에 있어서,
    시차 주사 열량 곡선 스펙트럼이 도 14에 도시된 바와 같은 결정형E.
  37. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    열중량 분석 곡선이 52.80℃±3℃에서 중량 손실이 0.5018%에 달하며; 173.60℃±3℃에서 중량 손실이 4.4958%에 달하고, 210.40℃±3℃에서 중량 손실이 5.8808%에 달하는 결정형E.
  38. 제37항에 있어서,
    열중량 분석 곡선 스펙트럼이 도 15에 도시된 바와 같은 결정형E.
  39. 암을 치료하는 약물의 제조에서의 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 상기 화합물 또는 결정형의 용도.
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