CN111886228B - 一种c-MET/AXL抑制剂的晶型 - Google Patents

一种c-MET/AXL抑制剂的晶型 Download PDF

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Abstract

一种作为c‑MET/AXL抑制剂的尿嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法，具体涉及式(I)所示化合物的晶型和盐型，还包括所述晶型和盐型在制备治疗肿瘤药物中的应用。

Description

一种c-MET/AXL抑制剂的晶型
技术领域
本发明涉及一种c-MET/AXL抑制剂的尿嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法，还包括所述晶型和盐型在制备治疗肿瘤药物中的应用。
背景技术
原癌基因Met编码的c-Met是一种具有高度结合性的受体酪氨酸激酶，属于RON亚族，是散射因子或肝细胞生长因子(HGF)唯一已知的受体。c-Met蛋白是由50kD的α亚基和145kD的β亚基通过二硫键相连的异二聚体，分为胞外域和胞内域。胞外域包含有3个功能不同的结构域:覆盖整个α链和部分β链的N-端配体结合域(SEMA区域)、有4个保守二硫键的胱氨酸富集区域、以及免疫球蛋白样结构域。胞内域同样由3个调控区域组成:有Tyr1003磷酸化位点的近膜结构域、有Tyr1234和Tyr1235磷酸化位点的酪氨酸激酶催化结构域、以及有Tyr1349和Tyr1356结合酪氨酸的C-端多功能结合区域
HGF与c-Met胞外域结合后，诱导c-Met发生磷酸化，在C-端多功能区域募集多种细胞间质因子，如GAB1(生长因子受体结合蛋白-1)、GAB2(生长因子受体结合蛋白-2)等，进一步吸引SHP2、PI3K等分子结合在此，由此激活RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT通路等，从而调控着细胞的生长、迁移、增殖和存活。c-Met通路异常会诱发肿瘤的发生和转移，在多种人类恶性肿瘤如膀胱癌、胃癌、肺癌、乳腺癌中发现异常高水平表达的c-Met。此外，c-Met还与肿瘤对多种激酶抑制剂的耐药性相关。
c-Met和多种膜受体之间存在相互作用(crosstalk)，构成了复杂的网络体系。c-Met和黏附受体CD44之间的相互作用，放大了信号肽的应答作用；与脑蛋白受体从蛋白的相互作用激活了非依赖配体HGF的c-Met，增强了侵袭作用；与促凋亡受体FAS之间的相互作用加快了细胞凋亡；与多种受体酪氨酸激酶如EGFR、VEGFR等的作用使得彼此间激活受到调控，血管生成过程受到影响。c-Met与这些膜受体之间的相互作用促进了肿瘤的发生和转移，诱导产生耐药性。
AXL是一种跨膜蛋白，胞外区包括两个免疫球蛋白样区以及两个纤维连接蛋白样区，配体结合区域为免疫球蛋白样区，AXL与Tyro3以及Mer同属于TAM受体酪氨酸激酶家族，均以生长停滞特异性基因6(Gas6)所编码的蛋白分子以及人血浆抗凝蛋白S为配体。当AXL与Gas6结合时，AXL的构象发生变化，形成二聚体。膜内段酪氨酸残基被磷酸化，激活AXL本身的酪氨酸蛋白激酶活性，进一步磷酸化下游蛋白，起到信号传导作用。AXL激活后可引起GRB2激活，进而通过RAS-RAF-MEK-ERK信号通路影响肿瘤细胞增殖，也可以磷酸化PI3K进而激活AKT，增强肿瘤细胞存活能力。此外AXL可直接激活SRC或是通过与与EGFR、VEGFR以及MET产生交互影响促进肿瘤细胞的迁移与侵入，进而导致肿瘤转移恶化。AXL蛋白高表达与乳腺癌、肺癌、急性骨髓性白血病病情恶化相关。有研究表明，AXL信号激活是肿瘤细胞发生上皮-间充质转化(EMT)的主要机制之一，也是癌细胞对靶向药物和化疗药物产生耐药性的主要机制之一。
目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂等，但是大多由于毒性较大，病人不耐受。随着肿瘤分子生物学研究的深入，对肿瘤的发生发展的分子机制越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药物具有选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。
发明内容
本发明提供式(I)化合物A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.37°±0.20°、17.17°±0.20°、18.89°±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.37°±0.20°、10.37±0.20°、12.92±0.20°、17.17±0.20°、18.89±0.20°、19.82±0.20°、22.09±0.20°、24.48±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.10°、9.37°、10.37°、10.92°、12.92°、14.11°、14.67°、15.21°、15.85°、16.21°、16.66°、17.17°、17.64°、18.89°、19.18°、19.82°、20.74°、21.30°、22.09°、22.91°、23.90°、24.48°、25.56°、25.92°、26.29°、27.04°、27.39°、28.32°、29.27°、29.86°、30.57°、31.34°、32.16°、32.62°、33.27°、33.79°、34.45°、34.75°、36.80°、39.33°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其X射线粉末衍射图谱如图1所示
在本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示。
表1式(I)化合物A晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述A晶型也可以用DSC进行表征，起始温度为206.05℃，峰值温度为207.18℃。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其差示扫描量热曲线在206.05℃±3℃处有一个吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其差示扫描量热曲线图谱如图2所示。
在本发明的一些方案中，上述A晶型也可以用TGA进行表征，TGA图谱显示加热至158.11℃时，重量减少了0.07730％，加热至203.86℃时，重量又减少了0.9855％，在203.86℃以后开始出现较大的重量损失。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其热重分析曲线在158.11℃±3℃时，失重达0.07730％，在203.86℃±3℃时，失重达1.0628％。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其热重分析曲线图谱如图3所示。
本发明还提供式(I)化合物B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.19±0.20°、12.34±0.20°、16.45±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.19±0.20°、12.34±0.20°、16.45±0.20°、16.88±0.20°、18.95±0.20°、21.34±0.20°、22.39±0.20°、24.34±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.35°、9.19°、10.00°、12.34°、12.74°、13.57°、16.55°、16.88°、17.40°、17.80°、18.28°、18.95°、19.60°、20.19°、21.34°、21.69°、22.39°、23.33°、23.68°、24.34°、24.73°、25.56°、26.35°、26.94°、27.69°、28.36°、29.03°、29.35°、30.06°、30.55°、31.12°、33.19°、33.86°、34.10°、36.01°、36.66°。
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其X射线粉末衍射图谱如图4所示。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示。
表2式(I)化合物B晶型的XRPD解析数据
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其差示扫描量热曲线在136.23℃±3℃和206.26℃±3℃处各有一个吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其差示扫描量热曲线图谱如图5所示。
在本发明的一些方案中，上述B晶型也可以用TGA进行表征，TGA图谱显示加热至136.32℃时，重量减少了7.912％，加热至198.78℃时，重量又减少了2.081％，在198.78℃以后开始出现较大的重量损失。
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其热重分析曲线在136.32℃±3℃时，失重达7.912％，在198.78℃±3℃时，失重达9.993％。
在本发明的一些方案中，上述B晶型，其热重分析曲线图谱如图6所示。
本发明还提供式(II)化合物。
本发明还提供式(II)化合物C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.22±0.20°、14.91±0.20°、20.75±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.22±0.20°、10.23±0.20°、14.34±0.20°、14.91±0.20°、19.27±0.20°、19.94±0.20°、20.75±0.20°、23.51±0.20°、28.38±0.20°、29.03±0.20°、29.50±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.22°、7.18°、8.26°、10.23°、13.47°、14.34°、14.91°、15.68°、16.06°、16.48°、17.07°、17.67°、18.12°、18.65°、19.27°、19.94°、20.35°、20.75°、21.55°、22.23°、22.48°、23.51°、24.73°、25.34°、26.07°、26.35°、26.94°、27.25°、27.63°、28.38°、29.03°、29.5°、29.96°、30.57°、31.24°、32.03°、32.91°、33.59°、34.32°、34.94°、35.79°、37.69°、38.28°。
在本发明的一些方案中，上述C晶型，其X射线粉末衍射图谱如图7所示
在本发明的一些方案中，上述C晶型的XRPD图谱解析数据如表5所示。
表3式(II)化合物C晶型的XRPD解析数据
在本发明的一些方案中，上述C晶型也可以用DSC进行表征，起始温度为220.74℃，峰值温度为221.97℃。
在本发明的一些方案中，上述C晶型，其差示扫描量热曲线在220.74℃±3℃处有一个吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述C晶型，其差示扫描量热曲线图谱如图8所示。
在本发明的一些方案中，上述C晶型也可以用TGA进行表征，TGA图谱显示加热至159.80℃时，重量减少了0.004784％，在159.80℃以后开始出现较大的重量损失。
在本发明的一些方案中，上述C晶型，其热重分析曲线在159.80℃±3℃时，失重达0.004784％。
在本发明的一些方案中，上述C晶型，其热重分析曲线图谱如图9所示。
本发明的一些方案中，上述C晶型的红外光谱图包含在3248cm-1±5cm-1、3207cm-1±5cm-1、3096cm-1±5cm-1、3064cm-1±5cm-1、3000cm-1±5cm-1、1690±2cm-1、1650±2cm-1、1609±2cm-1、1582±2cm-1、1509±2cm-1、1208±2cm-1、1176±2cm-1、1031±2cm-1、1009±2cm-1处的特征吸收峰。
本发明还提供式(III)化合物。
本发明还提供式(III)化合物的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.49±0.20°、9.64±0.20°、19.23±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.49±0.20°、9.64±0.20°、18.75±0.20°、19.23±0.20°、20.93±0.20°、21.55±0.20°、22.17±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.49°、7.89°、8.50°、9.17°、9.64°、11.20°、11.67°、12.28°、14.93°、15.40°、17.35°、18.75°、19.23°、20.93°、21.55°、22.17°、23.31°、24.12°、24.88°、25.58°、26.53°、27.53°、31.10°。
在本发明的一些方案中，上述D晶型，其X射线粉末衍射图谱如图10所示
在本发明的一些方案中，上述D晶型的XRPD图谱解析数据如表4所示。
表4式(III)化合物D晶型的XRPD解析数据
在本发明的一些方案中，上述D晶型也可以用DSC进行表征，起始温度为223.59℃，峰值温度为226.43℃。
在本发明的一些方案中，上述D晶型，其差示扫描量热曲线在223.59℃±3℃处有一个吸热峰。
在本发明的一些方案中，上述D晶型，其差示扫描量热曲线图谱如图11所示。
在本发明的一些方案中，上述D晶型也可以用TGA进行表征，TGA图谱显示加热至150.12℃时，重量减少了0.3850％，在150.12℃以后开始出现较大的重量损失。
在本发明的一些方案中，上述D晶型，其热重分析曲线图谱如图12所示。
本发明还提供式(IV)化合物。
本发明还提供式(IV)化合物E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.94±0.20°、10.00±0.20°、11.73±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.85±0.20°、6.94±0.20°、10.00±0.20°、11.73±0.20°、15.82±0.20°、17.10±0.20°、20.39±0.20°、23.74±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述E晶型，5.85°、6.94°、10.00°、11.73°、13.83°、14.41°、15.82°、16.38°、17.10°、17.47°、18.06°、18.95°、20.00°、20.39°、20.88°、22.25°、23.74°、24.91°、25.48°、26.39°、27.57°、29.86°、30.49°、32.62°、35.79°、37.14°。
在本发明的一些方案中，上述E晶型，其X射线粉末衍射图谱如图13所示
在本发明的一些方案中，上述E晶型的XRPD图谱解析数据如表3所示。
表5式(IV)化合物E晶型的XRPD解析数据
在本发明的一些方案中，上述E晶型，其差示扫描量热曲线在67.18℃±3℃和203.17℃±3℃处有放热峰的起始点，在181.72℃±3℃和201.40℃±3℃处有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述E晶型，其差示扫描量热曲线图谱如图14所示。
在本发明的一些方案中，上述E晶型，其热重分析曲线在52.80℃±3℃时，失重达0.5018％，在173.60℃±3℃时，失重达4.4958％，在210.40℃±3℃时，失重达5.8808％。
在本发明的一些方案中，上述E晶型，其热重分析曲线图谱如图15所示。
需要说明的是，在粉末X-射线衍射光谱中，峰的位置或峰的相对强度可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，峰的位置可能存在误差，2θ值的测定误差可以为±0.50°，可以为±0.30°，或可以为±0.20°。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本发明的范围。
需要说明的是，对于同种晶型，DSC的吸热峰出现位置可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，吸热峰的位置可能存在误差，误差可以为±5℃，可以为±3℃，或可以为±2℃。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本发明的范围。
需要说明的是，对于同种晶型，TGA的失重温度的出现位置可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，失重温度的位置可能存在误差，误差可以为±5℃，可以为±3℃，或可以为±2℃。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本发明的范围。
技术效果
本发明化合物的晶型及盐型对c-MET和AXL酶有较强的抑制活性，对MKN45细胞的显示出较好的抑制活性，良好的肿瘤抑制作用，且稳定性好，不易吸潮，便于制剂。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明采用下述缩略词：
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
THF：四氢呋喃
TBTU：O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明粉末X-射线衍射(X-raypowderdiffractometer,XRPD)方法
仪器型号：BrukerD8AdvanceX-射线衍射仪
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：3或4-40deg
步径：0.02deg
步长：0.12秒
样品盘转速：15rpm
本发明差热分析(DifferentialScanningCalorimeter,DSC)方法
仪器型号：TADSCQ2000差示扫描量热仪
测试方法：取样品(0.5～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/minN2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温(25℃)到300℃或350℃。
本发明热重分析(ThermalGravimetricAnalyzer,TGA)方法
仪器型号：TAQ5000热重分析仪
测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/minN2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温(25℃)到300℃，350℃或失重20％。
本发明动态气体吸附仪(DVS)
仪器型号：DVSAdvantage-1(SMS)
测试条件：大约10-15mg样品用于DVS检测。
平衡dm/dt：0.01％/min：(时间：10min最大180min)
干燥：0％RH，120min
RH(％)测量梯度：10％
RH(％)测量梯度范围：0％～90％～0％
下列表6为引湿性的判断标准：
表6引湿性的判断标准
*在25℃/80％RH下的引湿增重。
本发明高效液相色谱(HighPerformanceLiquidChromatograph,HPLC)方法
仪器型号：安捷伦1200高效液相色谱仪
分析方法如下：
表7有关物质含量测试的HPLC分析方法
/>
附图说明
图1为式(I)化合物A晶型的XRPD谱图。
图2为式(I)化合物A晶型的DSC谱图。
图3为式(I)化合物A晶型的TGA谱图。
图4为式(I)化合物B晶型的XRPD谱图。
图5为式(I)化合物B晶型的DSC谱图。
图6为式(I)化合物B晶型的TGA谱图。
图7为式(II)化合物C晶型的XRPD谱图。
图8为式(II)化合物C晶型的DSC谱图。
图9为式(II)化合物C晶型的TGA谱图。
图10为式(III)化合物D晶型的XRPD谱图。
图11为式(III)化合物D晶型的DSC谱图。
图12为式(III)化合物D晶型的TGA谱图。
图13为式(IV)化合物E晶型的XRPD谱图。
图14为式(IV)化合物E晶型的DSC谱图。
图15为式(IV)化合物E晶型的TGA谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式(I)化合物A晶型的制备
1-C的制备：
氮气保护，搅拌下，向化合物1-A(201.93克，1.47摩尔)的甲苯(2升)溶液中加入DIPEA(202.56克，1.57摩尔)和化合物1-B(251.66克，1.34摩尔)。反应液在100℃下反应16小时。反应液自然降温至室温搅拌16小时，过滤，收集滤饼，得到中间体1-C。LCMS(ESI)m/z:347.0[M+Na]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.26(dt,J＝12.26,7.08Hz,6H)4.15(q,J＝7.09Hz,2H)4.24(q,J＝7.13Hz,2H)7.12-7.26(m,2H)7.44-7.59(m,2H)8.47(d,J＝12.23Hz,1H)10.40(s,1H)10.57(br d,J＝12.47Hz,1H)。
1-D的制备：
氮气保护下，往中间体1-C(197.73克，0.61摩尔)的乙醇(1升)液中，加入碳酸钾(169.94克，1.23摩尔)。反应液在75℃下反应2小时，加入溴甲基环丙烷(166.63克，1.23摩尔)。反应液在75℃反应16小时，加入水(1升)。反应液在75℃反应16小时。将反应液减压浓缩除去乙醇，残余物加入乙酸乙酯(500毫升*2)萃取，收集水相，加入12M盐酸调节至pH＝1后过滤，收集滤饼烘干得到中间体1-D。LCMS(ESI)m/z:304.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.37-0.45(m,2H)0.50-0.60(m,2H)1.07-1.35(m,1H)3.80(d,J＝7.21Hz,2H)7.23-7.51(m,4H)8.83(s,1H)12.63(br s,1H)。
1-G的制备：
氮气保护下，化合物1-E(50.09克，0.45摩尔)、化合物1-F(77.47克，0.49摩尔)和碳酸钾(66.06克，0.48摩尔)的乙腈(250毫升)溶液升温至50℃反应16小时。加入750毫升水，反应液在室温下搅拌48小时后过滤，收集滤饼烘干得到中间体1-G。LCMS(ESI)m/z:250.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.00(d,J＝2.32Hz,1H)6.10(s,2H)6.26(dd,J＝5.75,2.32Hz,1H)7.45-7.59(m,1H)7.90(d,J＝5.75Hz,1H)8.11-8.24(m,1H)8.39(dd,J＝10.45,2.75Hz,1H)。
1-H的制备：
氮气保护下，往化合物1-G(50.35克，0.20摩尔)和DIPEA(105毫升，0.61摩尔)的混合液中，滴加氯甲酸苯酯(51毫升，0.40摩尔)。反应液在0℃下反应3小时后，加入300毫升二甲胺四氢呋喃溶液(2摩尔每升)，反应液在50℃反应16小时。反应液降至室温搅拌16小时后过滤，滤液减压浓缩，残渣经柱层析纯化得到中间体1-H。LCMS(ESI)m/z:321.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.91(s,6H)6.75(dd,J＝5.69,2.38Hz,1H)7.53(d,J＝2.32Hz,1H)7.56-7.63(m,1H)8.16-8.24(m,2H)8.43(dd,J＝10.52,2.69Hz,1H)9.07(s,1H))。
1-I的制备：
氮气保护下，向化合物1-H(15克，46.8毫摩尔)、醋酸(14.06克，234.12毫摩尔)、THF(150毫升)和水(30毫升)的混合液中加入铁粉(13.08克，234.2毫摩尔)，反应液室温反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，残渣加入500毫升乙酸乙酯溶解后加入饱和食盐水(300毫升*2)洗涤，有机相减压浓缩，残渣经柱层析纯化得到中间体1-I。LCMS(ESI)m/z:291.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.91(s,6H)6.75(dd,J＝5.69,2.38Hz,1H)7.53(d,J＝2.32Hz,1H)7.56-7.63(m,1H)8.16-8.24(m,2H)8.43(dd,J＝10.52,2.69Hz,1H)9.07(s,1H))。
式(I)化合物A晶型的制备：
氮气保护下，向化合物1-D(5.01克，16.4毫摩尔)和DIPEA(6.37克，49.3毫摩尔)的DMF(50毫升)溶液中加入TBTU(6.33克，19.7毫摩尔)，搅拌0.5小时后加入化合物1-I(5.03克，17.2毫摩尔)，反应液室温反应16小时。向反应液中滴加50毫升水，室温搅拌2小时后过滤，收集滤饼烘干后经乙酸乙酯重结晶得到式(I)化合物，经XRPD检测(图1)，为式(I)化合物A晶型。LCMS(ESI)m/z:577.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.39-0.48(m,2H)0.52-0.61(m,2H)1.18-1.33(m,1H)2.89(s,6H)3.86(d,J＝7.21Hz,2H)6.61(dd,J＝5.75,2.45Hz,1H)7.29-7.41(m,4H)7.41-7.47(m,2H)7.49(dd,J＝8.86,1.28Hz,1H)7.97(dd,J＝12.96,2.45Hz,1H)8.12(d,J＝5.75Hz,1H)8.81-9.01(m,2H)11.01(s,1H)。
实施例2：式(I)化合物B晶型的制备
称量100毫克式(I)化合物A晶型加入40毫升小瓶中，加入2毫升的丙酮，将样品置于磁力搅拌器上(40℃)搅拌16小时后过滤，将所得固体置于40℃真空干燥，经XRPD检测(图4)，为式(I)化合物B晶型。
实施例3：式(II)化合物C晶型的制备
称量1克式(I)化合物A晶型加入40毫升小瓶中，加入20毫升的THF，将样品置于磁力搅拌器上(40℃)进行搅拌10分钟，然后缓慢加入适量的对甲苯磺酸(式(I)化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.05，THF稀释后加入)，反应液溶清。将样品置于磁力搅拌器上(40℃)搅拌16小时。反应液有白色固体析出。过滤，将所得固体置于40℃真空干燥箱干燥过夜得式(II)化合物，经XRPD检测(图7)，为式(II)化合物C晶型。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.07(s,1H),10.07(br s,1H),8.92(s,1H),8.28(d,J＝6.8Hz,1H),8.07(dd,J＝2.4,12.9Hz,1H),7.60(dd,J＝1.5,8.9Hz,1H),7.52-7.41(m,5H),7.41-7.33(m,2H),7.18-7.08(m,3H),7.04(d,J＝2.1Hz,1H),3.87(d,J＝7.2Hz,2H),2.97(s,6H),2.29(s,3H),1.32-1.18(m,1H),0.63-0.52(m,2H),0.49-0.39(m,2H)。
实施例4：式(III)化合物D晶型的制备
称量1克式(I)化合物A晶型加入40毫升小瓶中，加入20毫升的THF，将样品置于磁力搅拌器上(40℃)进行搅拌10分钟，然后缓慢加入适量的甲烷磺酸(式(I)化合物与甲烷磺酸的摩尔比为1:1.05，THF稀释后加入)，反应液溶清。将样品置于磁力搅拌器上(40℃)搅拌16小时。反应液有白色固体析出。过滤，将所得固体置于40℃真空干燥箱干燥过夜得式(III)化合物，经XRPD检测(图10)，为式(III)化合物D晶型。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.07(s,1H),10.09(br s,1H),8.92(s,1H),8.28(d,J＝7.0Hz,1H),8.07(dd,J＝2.4,12.8Hz,1H),7.60(dd,J＝1.4,9.0Hz,1H),7.53-7.41(m,3H),7.41-7.31(m,2H),7.14(brd,J＝6.4Hz,1H),7.04(d,J＝2.2Hz,1H),3.87(d,J＝7.1Hz,2H),2.98(s,6H),2.31(s,3H),1.34-1.18(m,1H),0.63-0.53(m,2H),0.49-0.38(m,2H)
实施例5：式(IV)化合物E晶型的制备
称量1克式(I)化合物A晶型加入40毫升小瓶中，加入20毫升的THF，将样品置于磁力搅拌器上(40℃)进行搅拌10分钟，然后缓慢加入适量的盐酸(式(I)化合物与盐酸的摩尔比为1:1.05，THF稀释后加入)，反应液溶清。将样品置于磁力搅拌器上(40℃)搅拌16小时。反应液有白色固体析出。过滤，将所得固体置于40℃真空干燥箱干燥过夜得式(IV)化合物，经XRPD检测(图13)，为式(IV)化合物E晶型。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.07(s,1H),10.25(br s,1H),8.92(s,1H),8.28(d,J＝6.8Hz,1H),8.06(dd,J＝2.4,12.9Hz,1H),7.64-7.54(m,1H),7.51-7.41(m,3H),7.41-7.33(m,2H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(br d,J＝5.3Hz,1H),3.87(d,J＝7.1Hz,2H),2.98(s,6H),1.34-1.16(m,1H),0.67-0.51(m,2H),0.48-0.37(m,2H)
实施例6：吸湿性研究
称取大约10-15mg样品用于DVS检测，检测结果见表8
表8引湿情况表
结论：式(I)化合物A晶型和式(II)化合物C晶型略有引湿性。
实施例7：式(I)化合物的酶学活性测试
试剂和耗材:
反应缓冲液：20mM Hepes(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mM EGTA,0.02％Brij35,0.02mg/ml BSA(牛血清白蛋白),0.1mM Na3VO4,2mM DTT(二硫苏糖醇),1％ DMSO以及相应辅助因子
化合物配制：
将受试化合物及参考化合物用100％ DMSO溶解至0.33μM，使用全自动微孔板预处理系统ECHO进行3倍稀释，10个浓度梯度.
反应操作：
1)将底物溶于新制缓冲液
2)在上诉缓冲液中加入所需辅助因子
3)将酶加入上述溶液中，混合均匀
4)加入受试样品溶液，室温下孵育20min
5)将33P-ATP加入反应液液中，之后室温孵育2小时
6)检测放射信号
7)用GraphPad Prism软件分析结果
实验结果:见表9。
表9式(I)化合物对激酶活性抑制的IC50值
受试化合物 AXL IC50(nM) c-MET IC50(nM)
式(I)化合物A晶型 4.41 2.01
实验结果显示，式(I)化合物A晶型对c-MET和AXL酶有较强的抑制活性。
实施例8：式(I)化合物的细胞增殖抑制实验
试剂和耗材:
1.细胞培养：DMEM培养基、胎牛血清、DPBS
2.细胞系：MKN45胃癌细胞系
3.检测试剂：活细胞检测试剂盒CellTiter-Glo
4.其他主要耗材及试剂：化合物稀释板，中间板，检测板，DMSO
实验原理:
ATP的含量直接反应了细胞的数量及细胞状态，通过对ATP进行定量测定可以检测活细胞的数目。活细胞检测试剂盒含有萤光素酶及其底物，通过ATP的参与，荧光素酶可以催化底物，发出稳定的光学信号，通过检测信号的强度来测定细胞中ATP的数量。其中光信号和细胞中ATP量成正比，而ATP又和活细胞数正相关，从而可以检测出细胞的增殖情况。检测板使用PE公司的Envision进行分析。
实验方法:
1.制备细胞板
将MKN45细胞分别种于384孔板中，每孔包含200个细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
2.准备化合物
用Echo(全自动微孔板预处理系统)进行5倍稀释，9个化合物浓度，设置双复孔实验。
3.化合物处理细胞
将化合物转移到细胞板中，化合物起始浓度为10uM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养3天。
4.检测
向细胞板中加入Promega CellTiter-Glo试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。
实验结果:见表10。
表10式(I)化合物的A晶型对细胞增殖抑制的IC50值
/>
本实验结果显示：式(I)化合物A晶型对MKN45细胞的显示出较好的抑制活性。
实施例9：式(I)化合物的的体内药效研究
细胞培养：
人胃癌HS 746T细胞体外单层培养，培养条件为DMEM培养基中加10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mLL链霉素，37，U 5％CO2孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
动物：
BALB/c裸小鼠，雄性。6－8周龄，体重18-22克。
肿瘤接种：
将0.2mL(2×106个，细胞：Matrigel＝1:1)HS 746T细胞皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约100-150mm3时开始分组给药。
实验指标：实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效(TGI)用T-C(天)和T/C(％)评价。
实验结果:见表11。
表11受试药物对人Hs746t胃癌细胞异种移植瘤模型的抑瘤药效评价(基于给药后第21天肿瘤体积计算得出)
注：a.平均值±SEM；b.p值根据肿瘤体积计算。
结论：式(I)化合物在Hs746t胃癌细胞异种移植瘤模型的药效实验中显示比BMS777607和LY2801653更好的肿瘤抑制作用。

Claims (35)

1.式(I)化合物A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.37°±0.20°、10.37±0.20°、12.92±0.20°、17.17±0.20°、18.89±0.20°、19.82±0.20°、22.09±0.20°、24.48±0.20°
。
2.如权利要求1所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.10°、9.37°、10.37°、10.92°、12.92°、14.11°、14.67°、15.21°、15.85°、16.21°、16.66°、17.17°、17.64°、18.89°、19.18°、19.82°、20.74°、21.30°、22.09°、22.91°、23.90°、24.48°、25.56°、25.92°、26.29°、27.04°、27.39°、28.32°、29.27°、29.86°、30.57°、31.34°、32.16°、32.62°、33.27°、33.79°、34.45°、34.75°、36.80°、39.33°。
3.根据权利要求1或2所述的A晶型，其差示扫描量热曲线在206.05℃±3℃处有一个吸热峰的起始点。
4.根据权利要求3所述的A晶型，其差示扫描量热曲线图谱如图2所示。
5.根据权利要求1或2所述的A晶型，其热重分析曲线在158.11℃±3℃时，失重达0.07730％，在203.86℃±3℃时，失重达1.0628％。
6.根据权利要求5所述的A晶型，其热重分析曲线图谱如图3所示。
7.式(I)化合物B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.19±0.20°、12.34±0.20°、16.45±0.20°、16.88±0.20°、18.95±0.20°、21.34±0.20°、22.39±0.20°、24.34±0.20°；
8.根据权利要求7所述的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.35°、9.19°、10.00°、12.34°、12.74°、13.57°、16.55°、16.88°、17.40°、17.80°、18.28°、18.95°、19.60°、20.19°、21.34°、21.69°、22.39°、23.33°、23.68°、24.34°、24.73°、25.56°、26.35°、26.94°、27.69°、28.36°、29.03°、29.35°、30.06°、30.55°、31.12°、33.19°、33.86°、34.10°、36.01°、36.66°。
9.根据权利要求7或8所述的B晶型，其差示扫描量热曲线在136.23℃±3℃和206.26℃±3℃处有吸热峰的起始点。
10.根据权利要求9所述的B晶型，其差示扫描量热曲线图谱如图5所示。
11.根据权利要求7或8任意一项所述的B晶型，其热重分析曲线在136.32℃±3℃时，失重达7.912％，在198.78℃±3℃时，失重达9.993％。
12.根据权利要求11所述的B晶型，其热重分析曲线图谱如图6所示。
13.式(II)化合物
14.式(II)化合物C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.22±0.20°、10.23±0.20°、14.34±0.20°、14.91±0.20°、19.27±0.20°、19.94±0.20°、20.75±0.20°、23.51±0.20°；
15.根据权利要求14所述的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.22±0.20°、10.23±0.20°、14.34±0.20°、14.91±0.20°、19.27±0.20°、19.94±0.20°、20.75±0.20°、23.51±0.20°、28.38±0.20°、29.03±0.20°、29.50±0.20°。
16.根据权利要求15所述的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.22°、7.18°、8.26°、10.23°、13.47°、14.34°、14.91°、15.68°、16.06°、16.48°、17.07°、17.67°、18.12°、18.65°、19.27°、19.94°、20.35°、20.75°、21.55°、22.23°、22.48°、23.51°、24.73°、25.34°、26.07°、26.35°、26.94°、27.25°、27.63°、28.38°、29.03°、29.50°、29.96°、30.57°、31.24°、32.03°、32.91°、33.59°、34.32°、34.94°、35.79°、37.69°、38.28°。
17.根据权利要求14-16任意一项所述的C晶型，其差示扫描量热曲线在220.74℃±3℃处有一个吸热峰的起始点。
18.根据权利要求17所述的C晶型，其差示扫描量热曲线图谱如图8所示。
19.根据权利要求14-16任意一项所述的C晶型，其热重分析曲线在159.80℃±3℃时，失重达0.004784％。
20.根据权利要求19所述的C晶型，其热重分析曲线图谱如图9所示。
21.式(III)化合物
。
22.式(III)化合物的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.49±0.20°、9.64±0.20°、18.75±0.20°、19.23±0.20°、20.93±0.20°、21.55±0.20°、22.17±0.20°
23.根据利要求22所述的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.49°、7.89°、8.50°、9.17°、9.64°、11.20°、11.67°、12.28°、14.93°、15.40°、17.35°、18.75°、19.23°、20.93°、21.55°、22.17°、23.31°、24.12°、24.88°、25.58°、26.53°、27.53°、31.10°。
24.根据权利要求22或23所述的D晶型，其差示扫描量热曲线在223.59℃±3℃处有一个吸热峰的起始点。
25.根据权利要求24所述的D晶型，其差示扫描量热曲线图谱如图11所示。
26.根据权利要求22或23所述的D晶型，其热重分析曲线在150.12℃±3℃时，失重达0.3850％。
27.根据权利要求26所述的D晶型，其热重分析曲线图谱如图12所示。
28.式(IV)化合物
。
29.式(IV)化合物E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.85±0.20°、6.94±0.20°、10.00±0.20°、11.73±0.20°、15.82±0.20°、17.10±0.20°、20.39±0.20°、23.74±0.20°
30.根据权利要求29所述的E晶型，5.85°、6.94°、10.00°、11.73°、13.83°、14.41°、15.82°、16.38°、17.10°、17.47°、18.06°、18.95°、20.00°、20.39°、20.88°、22.25°、23.74°、24.91°、25.48°、26.39°、27.57°、29.86°、30.49°、32.62°、35.79°、37.14°。
31.根据权利要求29或30所述的E晶型，其差示扫描量热曲线在67.18℃±3℃和203.17℃±3℃处有放热峰的起始点，在181.72℃±3℃和201.40℃±3℃处有吸热峰的起始点。
32.根据权利要求31所述的E晶型，其差示扫描量热曲线图谱如图14所示。
33.根据权利要求29或30所述的E晶型，其热重分析曲线在52.80℃±3℃时，失重达0.5018％，在173.60℃±3℃时，失重达4.4958％，在210.40℃±3℃时，失重达5.8808％。
34.根据权利要求33所述的E晶型，其热重分析曲线图谱如图15所示。
35.根据权利要求1-34任意一项所述的化合物或晶型在制备治疗癌症药物中的应用。
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