ES2298622T3 - Derivados de pirimido 4,5-d-pirimidina con actividad anticancerigena. - Google Patents
Derivados de pirimido 4,5-d-pirimidina con actividad anticancerigena. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico, en la que R 1 se selecciona entre alquilo C1 - 6 y alquilo C2 - 6 sustituido por OR 12 o CONR 13 R 14 , R 2 , R 3 y R 4 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H, halógeno COR 13 , CO2R 13 , CONR 13 R 14 , SO2NR 13 R 14 , SOR 13 , SO2R 13 , CN, y NO2; R 5 , R 6 , R 7 y R 8 se seleccionan en forma independiente del grupo H, alquilo C1 - 6, alquilo C1 - 6 sustituido por hidroxi o alcoxi, NR 15 R 16 , OH, OR 17 , SR 17 , halógeno, COR 17 , CO2R 17 , CONR 17 R 18 , SO2NR 17 R 18 , SOR 17 , SO2R 17 , y CN; R 9 se selecciona del grupo...
Description
Derivados de pirimido
4,5-d-pirimidina con actividad
anticancerígena.
Agentes antitumorales heterocíclicos ópticamente
activos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos pirimido de la fórmula
o sus sales aceptables para uso
farmacéutico, en los
cuales
- R^{1}
- se selecciona entre alquilo C_{1-6} y alquilo C_{2-6} sustituido por OR^{12} o CONR^{13}R^{14},
R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan en forma independiente del grupo formado
por
- \quad
- H,
- \quad
- halógeno
- \quad
- COR^{13},
- \quad
- CO_{2}R^{13},
- \quad
- CONR^{13}R^{14},
- \quad
- SO_{2}NR^{13}R^{14},
- \quad
- SOR^{13},
- \quad
- SO_{2}R^{13},
- \quad
- CN, y
- \quad
- NO_{2};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
se seleccionan en forma independiente del
grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alquilo C_{1-6} sustituido por hidroxi o alcoxi,
- \quad
- NR^{15}R^{16},
- \quad
- OH,
- \quad
- OR^{17},
- \quad
- SR^{17},
- \quad
- halógeno,
- \quad
- COR^{17},
- \quad
- CO_{2}R^{17},
- \quad
- CONR^{17}R^{18},
- \quad
- SO_{2}NR^{17}R^{18},
- \quad
- SOR^{17},
- \quad
- SO_{2}R^{17}, y
- \quad
- CN;
- R^{9}
- se selecciona del grupo
- \quad
- H,
- \quad
- COR^{17},
R^{10} y R^{11} se seleccionan
en forma independiente del
grupo
- \quad
- H,
- \quad
- COR^{13},
- \quad
- CO_{2}R^{13},
- \quad
- CONR^{13}R^{14},
- \quad
- SO_{2}R^{13},
- \quad
- SO_{2}NR^{13}R^{14},
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alquilo C_{1-6} sustituido por hidroxi, alcoxi o NR^{15}R^{16},
- \quad
- cicloalquilo,
- \quad
- cicloalquilo sustituido por hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o NR^{15}R^{16},
- \quad
- heterociclo, y
- \quad
- heterociclo sustituido por hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16}, o en forma alternativa NR^{10}R^{11}, pueden formar un anillo que tiene 3 hasta 7 átomos, dicho anillo incluye, en forma opcional uno o más heteroátomos adicionales y está sustituido en forma opcional por el grupo formado por uno o más alquilo inferior, OR^{12}, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, y SO_{2}NR^{13}R^{14};
- R^{12}
- se selecciona del grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-6}
- \quad
- COR^{13},
- \quad
- CONR^{13}R^{14},
- \quad
- alquilo C_{2-6} sustituido por hidroxi, alcoxi, o NR^{15}R^{16}, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16},
- \quad
- heterociclo, y
- \quad
- heterociclo sustituido por hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o NR^{15}R^{16};
R^{13} y R^{14} se seleccionan
en forma independiente del
grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alquilo C_{2-6} sustituido por hidroxi, alcoxi, o NR^{15}R^{16}, cicloalquilo,
- \quad
- cicloalquilo sustituido por hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16}, heterociclo, y
- \quad
- heterociclo sustituido por hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16},
- \quad
- o, en forma alternativa, NR^{13}R^{14}, pueden formar un anillo que tiene 3 hasta 7 átomos dicho anillo incluye, en forma opcional uno o más heteroátomos adicionales y está sustituido en forma opcional por el grupo formado por uno o más alquilo C_{1-6}, OR^{17}, COR^{17}, CO_{2}R^{17}, CONR^{17}R^{18}, SO_{2}R^{17}, y SO_{2}NR^{17}R^{18};
- R^{15}
- se selecciona del grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- COR^{17}, y
- \quad
- CO_{2}R^{17}; y
R^{16}, R^{17} y R^{18} se
seleccionan en forma independiente del
grupo
- \quad
- H, y
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- o, en forma alternativa NR^{15}R^{16} y NR^{17}R^{18} cada uno puede formar en forma independiente un anillo que tiene 3 hasta 7 átomos, dicho anillo incluye, en forma opcional uno o más heteroátomos adicionales;
R^{19} y R^{20} se seleccionan
en forma independiente del
grupo
- \quad
- H, y
- \quad
- alquilo C_{1-6}; y
- R^{21}
- se selecciona de
- \quad
- alquilo C_{1-6}, y
- \quad
- alquilo C_{2-6} sustituido por hidroxi, alcoxi o NR^{15}R^{16}.
Estos compuestos inhiben las quinasas del KDR
(receptor que contiene el dominio de inserción de quinasa) y FGFR
(receptor del factor de crecimiento de fibroblasto) y son selectivos
contra LCK (quinasa tirosina p56^{lck} de las células T). Estos
compuestos y sus sales aceptables para uso farmacéutico tienen
actividad anti-proliferativa y son útiles en el
tratamiento o control del cáncer, en particular tumores sólidos.
Además estos compuestos tienen perfiles ventajosos de
biodisponibilidad. Esta invención se refiere, además, a
composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a
métodos de tratamiento o control del cáncer, más particularmente el
tratamiento o control de los tumores de mama, pulmón, colon y
próstata.
Las proteínas quinasas son una clase de
proteínas (enzimas) que regulan una variedad de funciones celulares.
Esto se logra por la fosforilación de los aminoácidos específicos
en los sustratos de las proteínas que producen una alteración
conformacional de la proteína del sustrato. El cambio conformacional
modula la actividad del sustrato o su capacidad de interactuar con
otros patrones de unión. La actividad enzimática de la proteína
quinasa se refiere a la velocidad a la cual la quinasa agrega grupos
fosfato a un sustrato. Puede medirse, por ejemplo, mediante la
determinación de la cantidad de un sustrato que se convierte en un
producto como función del tiempo. La fosforilación de un sustrato
ocurre en el sitio activo de una proteína quinada.
Las tirosina quinasas son un subgrupo de
proteínas quinasas que catalizan la transferencia del fosfato
terminal de la adenosina trifosfato (ATP) a los residuos de
tirosina en los sustratos de proteína. Estas quinasas tienen un rol
importante en la propagación de la transducción de la señal del
factor de crecimiento que conduce a la proliferación,
diferenciación y migración celular.
Por ejemplo, el factor del crecimiento de
fibroblastos (FGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF) se han reconocido como importantes mediadores de angiogénesis
promovida por tumores. El VEGF activa las células endoteliales
mediante la señalización a través de dos receptores de alta
afinidad, uno de los cuales es el receptor que contiene el dominio
de inserción de quinasa (KDR). Ver Hennequin L.F. et. al., J.
Med. Chem. 2002, 45(6), pp 1-300. El FGF
activa las células endoteliales a través de la señalización a través
del receptor de FGF (FGFR). Los tumores sólidos dependen de la
formación del crecimiento de nuevos vasos sanguíneos
(angiogénesis). Conforme a lo mencionado, los inhibidores de los
receptores FGFR y KDR que interfieren con la transducción de señal
de crecimiento, y por consiguiente reducen o evitan la angiogénesis,
son agentes útiles en la prevención y tratamiento de tumores
sólidos. Ver Klohs W.E. et. al., Current Opinion in
Biotechnology 1999, 10, p. 544.
Hay varios ejemplos de inhibidores de molécula
pequeña de la actividad catalítica de la proteína quinasa. En
particular, los inhibidores de molécula pequeña normalmente bloquean
la fosforilación de los sustratos que interactúan estrechamente con
el sitio de unión ATP de la proteína quinasa (o "sitio
activo"), ver WO 98/24432 y Hennequin L.F. et. al., J.
Med. Chem. 2002, 45(6), pp 1.300. Varios de estos compuestos
inhiben blancos múltiples. Por ejemplo, la WO 99/61444
(Warner-Lambert) describe pirimidinas bicíclicas y
3,4-dihidropirimidinas bicíclicas de
fórmula
fórmula
que, según se considera, inhiben
las quinasas dependientes de ciclina Cdk1, Cdk2 y Cdk4 así como
también las enzimas de tirosina quinasa del receptor del factor de
crecimiento PDGFR y FGFR. También se considera que algunos
compuestos inhiben a la
Cdk6.
La Patente de los Estados Unidos Nº 6.150.373
(Hoffmann-La Roche Inc.), describe heterociclos de
nitrógeno bicíclicos de fórmula
que, según se declara, inhiben la
tirosina quinasa p56^{lck} de las células
T.
WO 01/29041 A1 y WO 01/29042 (F.
Hoffmann-La Roche AG) describen heterociclos de
nitrógeno bicíclicos sustituidos con alquilamino de fórmula.
que, según se declara, inhiben las
funciones celulares mediadas por p38 y son, por consiguiente,
inhibidores de proliferación
celular.
La WO 01/64679 A1 (SmithKline Beecham) describe
compuestos de
1,5-disustituido-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-D]pirimidin-2-ona
de fórmulas
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\vskip1.000000\baselineskip
que, según se declara, son útiles
en el tratamiento de enfermedades mediadas por la quinasa
CSBP/P38.
Aún continua existiendo la necesidad de lograr
compuestos de molécula pequeña sintetizados fácilmente efectivos en
la inhibición de la actividad catalítica de las proteínas quinasas,
en particular las quinasas FGFR y KDR para tratar uno o más tipos
de tumores sólidos. Resulta prácticamente deseable proveer
inhibidores de molécula pequeña que son selectivos para FGFR y KDR.
Esto es deseable debido a la toxicidad concomitante potencial y
otras complicaciones indeseables que pueden seguir de la inhibición
de múltiples blancos. Se prefiere que dichos inhibidores de
molécula pequeña posean, además, perfiles ventajosos de
biodisponibilidad. Por consiguiente, es un objetivo de esta
invención proveer dichos compuestos y composiciones farmacéuticas
que contienen estos compuestos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos pirimido capaces de inhibir en forma selectiva la
actividad de KDR y FGFR. Estos compuestos son útiles en el
tratamiento o control del cáncer, en particular el tratamiento o
control de tumores sólidos. En particular esta invención se refiere
a compuestos de fórmula.
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\vskip1.000000\baselineskip
o sus sales aceptables para uso
farmacéutico, en los cuales R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los
significados que se
definen.
La presente invención se refiere, además, a
composiciones farmacéuticas que comprenden una capacidad terapéutica
efectiva de uno o más compuestos de fórmula I y un vehículo o
excipiente aceptable para uso farmacéutico.
La presente invención se refiere, además, a un
método para tratar o controlar tumores sólidos, en particular el
tratamiento o control de tumores de mama, pulmón, colon y próstata,
más particularmente tumores de mama o colon, mediante la
administración a un paciente humano que necesita dicho tratamiento
una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I y/o una de sus
sales aceptables para uso farmacéutico.
La presente invención se refiere, además, a
nuevos compuestos intermediarios útiles en la preparación de los
compuestos de fórmula I.
Según se los usa aquí, los siguientes términos
tendrán las siguientes definiciones.
"Alquenilo" denota un hidrocarburo
alifático de cadena recta o ramificada que tiene por los menos un
grupo de enlaces dobles carbono-carbono, por
ejemplo vinilo, 2-butenilo, y
3-metil-2-butenilo.
"Alquinilo" denota un hidrocarburo
alifático de cadena recta o ramificada que tiene por lo menos un
grupo de enlaces triples carbono-carbono, por
ejemplo etinilo, y 2-butinilo.
"Alquilo" denota un hidrocarburo alifático
saturado de cadena recta o ramificada que tiene 1 hasta 10, con
preferencia 1 hasta 6, y con mayor preferencia 1 hasta 4 átomos de
carbono. Los grupos alquilo que tienen 1 hasta 6 átomos de carbono
se denominan también aquí "alquilo inferior". Los grupos
alquilo inferior típicos incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, t-butilo,
2-butilo, pentilo y hexilo. Según se la usa aquí la
designación de muestra alquilo C_{1-4} significa
un alquilo que tiene 1 hasta 4 átomos de carbono.
"Alcoxi" se refiere a un radical alquilo
que está unido al resto de la molécula a través de oxígeno (RO-),
por ej. metoxi, etoxi.
"Arilo" se refiere a un radical
carbocíclico aromático, por ejemplo un sistema anular aromático o
parcialmente aromático de 6-10 miembros. Los grupos
arilo preferidos incluyen, sin carácter limitativo, fenilo, naftilo,
tolilo y xililo.
"Cicloalquilo" significa un grupo
hidrocarburo alifático, cíclico, completa o parcialmente saturado,
no aromático que contiene 3 hasta 8 átomos. Ejemplos de grupos
cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Cantidad efectiva" o "cantidad efectiva
para uso terapéutico" se refiere a una cantidad de por lo menos
un compuesto para la fórmula I, o una de sus sales aceptables para
uso farmacéutico, que inhibe significativamente el crecimiento del
tumor.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo, con preferencia cloro o flúor.
"Hereroátomo" se refiere a un átomo
seleccionado de N, O y S, con preferencia N. Si el heteroátomo es N,
puede estar presente como -NH- o
-N-alquilo inferior-. Si el heteroátomo
es S, puede estar presente como S, SO o SO_{2}.
"Heteroarilo" se refiere a un sistema
anular heterocíclico aromático que contiene hasta dos anillos. Los
grupos heteroarilo preferidos incluyen, sin carácter limitativo,
tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo,
oxazolilo, tiazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol y
tetrazolilo.
"Heterociclo" o "heterociclilo"
significa un radical cíclico monovalente, no aromático, saturado o
parcialmente insaturado de 3 hasta 10 miembros que tiene desde uno
hasta 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y
azufre o una combinación de los anteriores. Ejemplos de heterociclos
preferidos son piperidina, piperazia, pirrolidina y morfolina.
"Hidroxi" es un prefijo que indica la
presencia de un grupo OH monovalente.
"IC_{50}" se refiere a la concentración
de un compuesto particular de acuerdo con la invención requerida
para inhibir un 50% de una actividad específica medida. La IC_{50}
puede medirse, entre otros del modo descrito en el Ejemplo 22, ver
más abajo.
"Sal aceptable para uso farmacéutico" se
refiere sales convencionales de adición con ácido o sales de adición
básica que mantienen la efectividad biológica y las propiedades de
los compuestos de fórmula I y se forman a partir de ácidos
orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas no tóxicos
apropiados. Las sales de adición con ácido incluyen aquellas
derivadas de ácidos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y
ácido nítrico, y aquellos derivados de ácidos orgánicos como ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Las sales
de adición básica de muestran incluyen aquellas derivadas de
amonio, potasio, sodio y hidróxidos de amonio cuaternario, como por
ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de
un compuesto farmacéutico (es decir, fármaco) en una sal es una
técnica conocida para los químicos farmacéuticos para obtener una
estabilidad física y química mejorada, higroscopicidad, fluidez y
solubilidad de compuestos. Ver, por ej. J. Ansel et. al.,
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed.
1995) en las pp. 196 y 1.456-
1.457.
1.457.
"Aceptable para uso farmacéutico" por
ejemplo un vehículo, excipiente, etc., aceptable para uso
farmacéutico, significa farmacológicamente aceptable y
sustancialmente no tóxico para el sujeto al cual se administra el
compuesto particular.
"Sustituido" como en alquilo sustituido,
significa que la sustitución puede ocurrir en una o más posiciones
y, salvo que se indique lo contrario, que los sustituyentes en cada
sitio de sustitución se selecciona en forma independiente entre las
opciones específicas.
En una realización, la invención se refiere a
compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sus sales aceptables para uso
farmacéutico, en los
cuales
- R^{1}
- se selecciona entre alquilo C_{1-6} y alquilo C_{2-6} sustituido por OR^{12} o CONR^{13}R^{14},
R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan en forma independiente del grupo formado
por
- \quad
- H,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- COR^{13},
- \quad
- CO_{2}R^{13},
- \quad
- CONR^{13}R^{14},
- \quad
- SO_{2}NR^{13}R^{14},
- \quad
- SOR^{13},
- \quad
- SO_{2}R^{13},
- \quad
- CN, Y
- \quad
- NO_{2}
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
se seleccionan en forma independiente del
grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alquilo C_{1-6} sustituido por hidroxi o alcoxi,
- \quad
- NR^{15}R^{16},
- \quad
- OH,
- \quad
- OR^{17},
- \quad
- SR^{17},
- \quad
- halógeno,
- \quad
- COR^{17},
- \quad
- CO_{2}R^{17},
- \quad
- CONR^{17}R^{18},
- \quad
- SO_{2}NR^{17}R^{18},
- \quad
- SOR^{17},
- \quad
- SO_{2}R^{17}, Y
- \quad
- CN;
- R^{9}
- se selecciona del grupo
- \quad
- H,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- COR^{17};
R^{10} y R^{11} se seleccionan
en forma independiente del
grupo
- \quad
- H,
- \quad
- COR^{13},
- \quad
- CO_{2}R^{13},
- \quad
- CONR^{13}R^{14},
- \quad
- SO_{2}R^{13},
- \quad
- SO_{2}NR^{13}R^{14},
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alquilo C_{1-6} sustituido por hidroxi, alcoxi o NR^{15}R^{16},
- \quad
- cicloalquilo,
- \quad
- cicloalquilo sustituido por hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16},
- \quad
- heterociclo, y
- \quad
- heterociclo sustituido por hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16},
- \quad
- o, en forma alternativa NR^{10}R^{11} pueden formar un anillo que tiene 3 hasta 7 átomos, dicho anillo incluye, en forma opcional uno o más heteroátomos adicionales y está sustituido en forma opcional por el grupo formado por uno o más alquilo C_{1-6}, OR^{12}, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, y SO_{2}NR^{13}R^{14};
- R^{12}
- se selecciona del grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- COR^{13},
- \quad
- CONR^{13}R^{14},
- \quad
- alquilo C_{2-6} sustituido por hidroxi, alcoxi o NR^{15}R^{16}, cicloalquilo,
- \quad
- cicloalquilo sustituido por hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16},
- \quad
- heterociclo, y
- \quad
- heterociclo sustituido por hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16};
R^{13} y R^{14} se seleccionan
en forma independiente del
grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alquilo C_{2-6} sustituido por hidroxi, alcoxi o NR^{15}R^{16},
- \quad
- cicloalquilo,
- \quad
- cicloalquilo sustituido por hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o NR^{15}R^{16},
- \quad
- heterociclo, y
- \quad
- heterociclo sustituido por hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o NR^{15}R^{16},
- \quad
- o en forma alternativa, NR^{13}R^{14} pueden formar un anillo que tiene 3 hasta 7 átomos, dicho anillo incluye, en forma opcional uno o más heteroátomos adicionales y está sustituido en forma opcional por el grupo formado por uno o más alquilo C_{1-6}, OR^{17}, COR^{17}, CO_{2}R^{17}, CONR^{17}R^{18}, SO_{2}R^{17} y SO_{2}NR^{17}R^{18};
- R^{15}
- se selecciona del grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- COR^{17}, y
- \quad
- CO_{2}R^{17}; Y
R^{16}, R^{17} y R^{18} se
seleccionan en forma independiente del
grupo
- \quad
- H, y
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- o, en forma alternativa NR^{15}R^{16} y NR^{17}R^{18} cada uno puede formar en forma independiente un anillo que tiene 3 hasta 7 átomos, dicho anillo incluye, en forma opcional uno o más heteroátomos adicionales;
R^{19} y R^{20} se seleccionan
en forma independiente del
grupo
- \quad
- H, y
- \quad
- alquilo C_{1-6}, y
- R^{21}
- se selecciona de
- \quad
- alquilo C_{1-6}, y
- \quad
- alquilo C_{2-6} sustituido por hidroxi, alcoxi o NR^{15}R^{16}.
Los compuestos descritos aquí y cubiertos por la
fórmula I pueden mostrar tautomerismo o isomerismo estructural. Se
busca que la invención abarque cualquier forma tautomérica o
isomérica estructural de estos compuestos, o mezclas de dichas
formas (por ej. mezclas racémicas), y no esté limitada a ninguna
forma tautomérica o isomérica estructural presentada en la fórmula
I anterior.
\newpage
Cuando los compuestos de fórmula I exhiben
isomerismo estructural, el isómero óptico preferido se ilustra
mediante la fórmula Ia que sigue
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que de R^{1} a R^{9}
tienen los significados definidos
antes.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{2} es H.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{2} y R^{3} son H.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{2}, R^{3} y R^{4} son H.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{3} es halógeno, con preferencia F.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{5}, R^{6} y R^{8} son H y R^{7} es
O-alquilo inferior, con preferencia
O-CH_{3}.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I; R^{5} es halógeno, con preferencia F.
En otra realización preferida de los compuestos
de fórmula I, R^{9} es H.
Los siguientes compuestos son realizaciones
preferidas de acuerdo con la presente invención:
(\pm)-3-(4-metoxi-fenil-4-metil-1-fenil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 1g);
3-(4-metoxi-fenil)-4-(R)-metil-1-fenil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 2);
3-(4-metoxi-fenil)-4-(S)-metil-1-fenil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 3);
(\pm)-1,3-bis(4-metoxi-fenil)-4-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 4b);
(\pm)-3-[3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-7-fenilamino-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo
(Ejemplo 5b);
(\pm)-3-[3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-7-fenilamino-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzamida
(Ejemplo 6);
(\pm)-3-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 8d);
(\pm)-3-[3-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-7-fenilamino-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo
(Ejemplo 9b);
(\pm)-3-[3-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-7-fenilamino-3,4-dihidro-2H-pirimido-[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzamida
(Ejemplo 10).
(\pm)-3-(2-cloro-5-metoxifenil)-4-metil-1-fenil-7-fenil-amino3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 12c);
1-(2-hidroxi-1-(S)-metil-etil)-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 13d);
1-(2-hidroxi-1-(R)-metil-etil)-3-(4-metoxi-fenil)-4-(R)-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 14f);
1-(2-hidroxi1-(R)-metil-etil)-3-(4-metoxi-fenil)-4-(S)-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 15b);
3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-7-fenilamino-1-[1-(S)-fenil-etil]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4.5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 18);
(\pm)-N-[6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-7-oxo-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-N-fenil-acetamida
(Ejemplo 19);
(\pm)-1-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 20b);
1-[(1R,3R)-3-hidroxi-ciclopentil]-3-(4-metoxi-fenil)-4-(S)-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 21a);
1-[(1S,3S)-3-hidroxi-ciclopentil]-3-(4-metoxi-fenil)-4-(S)-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 21b);
7-(4-flúor-fenilamino)-1-[(1R,3R)-3-hidroxi-ciclopentil)-3-(4-metoxi-fenil)-4-(S)-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 21c);
7-(4-flúor-fenilamino)-1-[(1S,3S)-3-hidroxi-ciclopentil]-3-(4-metoxi-fenil)-4-(S)-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 21d);
7-(4-flúor-fenilamino)-1-(2-hidroxi-1-(R)-metil-etil)-3-(4-metoxi-fenil)-4-(S)-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 21e);
3-(4-cloro-fenil)-7-(4-flúor-fenilamino)-1-(2-hidroxi-1-(R)-metil-etil)-4-(S)-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 21f);
3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-7-(4-flúor-fenilamino)-1-(2-hidroxi-1-(R)-metil-etil)-4-(S)-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 21g);
3-(4-cloro-fenil)-1-(2-hidroxi-1-(R)-metil-etil)-4-(S)-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 21h);
3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(2-hidroxi-1-(R)-metil-etil)-4-(S)-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 21i);
3-(4-cloro-fenil)-1-(3-hidroxi-2-(S)-metil-propil)-4-(S)-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 21j); y
3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(3-hidroxi-2-(S)-metil-propil)-4-(S)-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 21k).
Los compuestos de la invención son selectivos
para las quinasas FGF y KDR. Estos compuestos son útiles en el
tratamiento o control del cáncer, en particular el tratamiento o
control de tumores sólidos, específicamente tumores de mama,
pulmón, colon y próstata. Estos compuestos son altamente permeables
a las membranas celulares y por consiguiente poseen perfiles
ventajosos de biodisponibilidad como una mejorada biodisponibilidad
oral.
En una realización alternativa, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden
por lo menos un compuesto de fórmula I, o una de sus sales o ésteres
aceptables para uso farmacéutico.
Estas composiciones farmacéuticas pueden
administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas duras o blandas de
gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones. Además, se las
puede administrar por vía rectal, por ejemplo, en forma de
supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo, en forma de
soluciones para inyección.
\newpage
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención que comprenden los compuestos de fórmula I, y/o sus
sales, pueden fabricarse de un modo conocido en el arte, por ej. por
medio de mezclado, encapsulación, disolución, granulación,
emulsión, atrapamiento, formación de grageas o procesos de
liofilización convencionales. Estas preparaciones farmacéuticas
pueden formularse con vehículos terapéuticamente inertes,
inorgánicos u orgánicos. Se pueden utilizar lactosa, almidón de
maíz o sus derivados, talco, ácido estérico o sus sales como dichos
vehículos para los comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y
cápsulas duras de gelatina. Los vehículos apropiados para las
cápsulas blandas de gelatina incluyen aceites vegetales, ceras y
grasas. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa,
generalmente no se requieren vehículos en el caso de las cápsulas
blandas de gelatina. Los vehículos apropiados para la fabricación
de soluciones y jarabes son agua, polioles, sacarosa, azúcar
invertida y glucosa. Los vehículos apropiados para inyección son
agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales,
fosfolípidos y tensioactivos. Los vehículos apropiados para
supositorios son los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas
y polioles semi-
liquidos.
liquidos.
Las preparaciones farmacéuticas también pueden
contener agentes preservantes, agentes solubilizantes, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes
edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para
variar la presión osmótica, buffers, agentes de recubrimiento o
antioxidantes. Además, pueden contener otras sustancias valiosas
para uso terapéutico, que incluyen ingredientes activos adicionales
distintos de aquellos de la fórmula I.
La presente invención se refiere, además, al uso
de un compuesto de fórmula I para el tratamiento del cáncer, en
particular cáncer de mama, colon, pulmón y próstata, mediante la
administración a un paciente humano que necesita dicho tratamiento
una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I y/o su sal.
Como se mencionó con anterioridad, los
compuestos de la presente invención, que incluyen los compuestos de
fórmula I, son útiles en el tratamiento o control de trastornos de
proliferación celular, en particular, trastornos oncológicos. Estos
compuestos y formulaciones que contienen dichos compuestos son
particularmente útiles en el tratamiento o control de tumores
sólidos, como, por ejemplo, tumores de mama, colon, pulmón y
próstata. Por consiguiente, la presente invención se refiere,
además, a un método para tratar dichos tumores sólidos mediante la
administración a un paciente que necesita dicho tratamiento una
cantidad efectiva de un compuesto de fórmula y/o su
sal.
sal.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de acuerdo con esta invención se refiere a una cantidad
de compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o atenuar
síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto
tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva
se encuentra dentro de la habilidad del arte.
La cantidad efectiva para uso terapéutico o
dosificación de un compuesto de acuerdo con esta invención puede
variar dentro de amplios límites y puede determinarse de un modo
conocido en el arte. Dicha dosificación se ajustará a los
requerimientos del individuo en cada caso particular, incluyendo el
compuesto específico administrado, la vía de administración, la
condición tratada, así como también el paciente que recibe el
tratamiento. En general, en el caso de la administración oral o
parenteral a humanos adultos con un peso aproximado de 70 Kg., una
dosificación diaria de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente
10.000 mg, con preferencia desde aproximadamente 200 mg hasta
aproximadamente 1.000 mg debería ser apropiada, aunque puede
excederse el límite superior cuando se indique. La dosificación
diaria puede administrarse como dosis única o en dosis divididas, o
para administración parenteral, puede aplicarse como infusión
continua.
En otra realización, la invención se refiere a
un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de la
invención 1, cuyo proceso comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en el cual R^{1}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados definidos en la
reivindicación 1, con un derivado de anilina de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual R^{2},R^{3} y
R^{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
para obtener un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual R^{9} es H, y si se
desea,
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula Ib
con un haluro o anhídrido ácido para obtener un compuesto de
fórmula I, en los cuales R^{9} es
y/o c) si se desea, convertir el compuesto de
fórmula I en la sal aceptable para uso farmacéutico.
La presente invención se refiere, además, a los
siguientes intermedios nuevos útiles en la síntesis de los
compuestos de fórmula I:
(\pm)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-(4-metoxi-fenil)-amina
(Ejemplo 1d);
(\pm)-7-cloro-3(4-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 1e);
(\pm)-{2-cloro-5-[1-(4-metoxi-fenilamino)-etil]-pirimidin-4-il}-(4-metoxi-fenil)-amina
(Ejemplo 1f);
(\pm)-7-cloro-1,3-bis-(4-metoxi-fenil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 4a);
(\pm)-3-[7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo
(Ejemplo 5a);
(\pm)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-amina
(Ejemplo 8b);
(\pm)-7-cloro-3-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 8c);
(\pm)-3-[7-cloro-3-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo
(Ejemplo 9a);
(\pm)-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-amina
(Ejemplo 12a);
(\pm)-7-cloro-3-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 12b);
1-[2-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-1-(S)-metil-etil]-7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 13c);
3-[2-ter-butil-difenil-silaniloxi-1-(R)-metil-etil]-1-(R)-[1-(2,4-dicloropirimidin-5-il)-etil]-1-(4-metoxifenil)-urea
(Ejemplo 14c);
3-[2-ter-butil-difenil-silaniloxi-1-(R)-metil-etil]-1-(S)-[1-(2,4-dicloropirimidin-5-il)-etil]-1-(4-metoxifenil)-urea
(Ejemplo 14d);
1-[2-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-1-(R)-metil-etil]-7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-(R)-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 14e);
1-[2-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-1-(R)-metil-etil]-7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-(S)-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 15a);
1-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-1-(4-metoxi-fenil)-3-[1-(S)-fenil-etil]-urea
(Ejemplo 16); y
7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-1-[1-(S)-fenil-etil]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(Ejemplo 17).
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse por cualquier medio continuación. Los procesos apropiados
para sintetizar estos compuestos se proveen en los ejemplos. En
general, los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo
con la vía de continua descrita a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos ilustran los métodos
preferidos para sintetizar los compuestos y formulaciones de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Ejemplo
1a
El
(\pm)-1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etanol
se sintetizó a partir de 2,4-dicloropirimidina
(Aldrich) de acuerdo con el procedimiento de la literatura de Ple,
N.; Turck, A.; Martín, P.; Barbey, S.; Queguiner, G. Tet. Lett,
1993 (34), 1.605-1.608.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1b
A una solución de
(\pm)-1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etanol
(1,27 g, 6,60 mmol) (del Ejemplo 1a supra) en oxicloruro de
fósforo (5,0 mL, 53,11 mmol) (Aldrich), a 0ºC se agregó
diisopropiletil-amina (2,60 mL, 14,78 mmol)
(Aldrich). Se agitó la mezcla reaccionante a 0ºC durante 5 minutos,
a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego a 115ºC durante 3
horas. Se enfrió la mezcla reaccionante hasta la temperatura
ambiente, se diluyó con tolueno (10 mL) y la mezcla se vertió luego
sobre hielo (15 g). Luego de agitar durante 10 minutos, las fases
se separaron y el extracto acuoso se lavó nuevamente con tolueno.
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación por
cromatografía flash (Biotage, 40M, gradiente de acetato de
etilo-hexanos de 10:90 a 15-85) dio
la
(\pm)-2,4-dicloro-5-(1-cloroetil)-pirimidina
en forma de aceite (Rendimiento 1.233 g; 88,3%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1c
Una solución de
(\pm)-1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etanol
(0,50 g; 2,60 mmol) (del Ejemplo 1a supra) y
diisopropiletilamina (1,10 mL; 6,25 mmol) (Aldrich) en dibromometano
(0,35 mL) se enfrió hasta 15ºC. Se agregó el oxibromuro de fósforo
(0,73 g; 2,83 mmol) en una porción. Se retiró el baño de frío y se
agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Luego de 20
minutos se diluyó la mezcla reaccionante con acetato de etilo y
agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, e filtró y se concentró para dar
(\pm)-2,4-dicloro-5-(1-bromoetil)-pirimidina
en bruto (0,61 g; 91,4%). La purificación por cromatografía flash
(Biotage, 40M, acetato de etilo-hexanos 10:90) dio
(\pm)-2,4-dicloro-5-(1-bromoeil)-pirimidina
pura en forma de aceite que se solidificó cuando se almacenó en el
refrigerador.
Alternativamente se obtuvo la
(\pm)-2,4-dicloro-5-(1-bromoetil)-pirimidina
de la siguiente manera.
Una solución de diisopropilamina (120,6 mL, 0,86
mol) (Aldrich) en tetrahidrofurano (370 mL) se enfrió hasta
-30ºC. Se agregó
n-butil-litio (2,5 M en hexanos,
344,2 mL, 0,86 mol) (Aldrich) gota a gota a una velocidad tal que
la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo entre
-30º y 0ºC. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta
-75ºC en un baño de hielo seco -
acetona. Se agregó una solución de butirato de etilo (100 g, 086
mol) (Aldrich) en tetrahidrofurano (170 mL) gota a gota durante 28
minutos y manteniendo la temperatura de reacción desde
-75 a -70ºC. La mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 30 minutos más. Se agregó formiato de etilo
(125 mL, 1,55 mol) (Aldrich) a esta mezcla durante 25 minutos y
manteniendo la temperatura desde -75 a -70ºC.
La mezcla resultante se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente
y se agitó a temperatura ambiente durante horas. Con enfriamiento
externo en un baño de agua fría para mantener la temperatura de
reacción por debajo de 30ºC se agregó ácido acético (98,55 mL, 1,72
mol), seguido de agua (430 mL) y diclorometano (200 mL). Luego de
separar las fases, se lavó la fase orgánica con agua (300 mL). Se
extrajo la fase orgánica combinada con diclorometano (200 mL). Se
lavó la fase orgánica combinada con solución acuosa de bicarbonato
de sodio (200 mL). Se extrajo la solución básica acuosa con
diclorometano (100 mL). Todas las fases orgánicas se combinaron
luego, se secaron sobre sulfato de sodio durante la noche, se
filtraron y se destilaron para eliminar el solvente dejando
aproximadamente 180 mL. (Parte del producto se destiló con
tetrahidrofurano). El residuo se destiló a 65-81ºC
(23 mm Hg). La fracción que se destiló a 70-81ºC (23
mm Hg) dio 2-formilbutirato de etilo. (Rendimiento
68,35 g, 55,1%).
Se agregó urea (19,39 g, 0,32 mol) (J. T. Baker)
durante 20 minutos a ácido sulfúrico fumante
(26-29,5% de SO_{3} libre, 135 mL, 2,65 mol)
(Aldrich) con enfriamiento en un baño de agua-hielo,
manteniendo la temperatura de reacción entre 8 y 15ºC. Luego de
agitar durante 30 minutos más, se agregó
2-formilbutirato de etilo (46,55 g, 0,32 mol) (del
Ejemplo 1c, supra) durante 18 minutos manteniendo la reacción
a la misma temperatura. Luego de agitar durante otros 30 minutos,
se agregó una segunda porción de urea (15,07 g 0,25 mol) durante 10
minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó
luego a temperatura ambiente durante 65 horas, y a
90-100ºC durante 2 horas (se observó desprendimiento
de gas, y la reacción fue exotérmica, con la temperatura de
reacción que ascendía a 110ºC). La mezcla se enfrió hasta 30ºC con
un baño de hielo-agua. Se agregó hielo (270 g)
lentamente manteniendo la reacción por debajo de 35ºC. La mezcla se
enfrió luego hasta 5ºC y se agitó durante 20 minutos. El sólido
formado se recogió por filtración, se lavó con agua fría, hexanos, y
éter dietílico y se secó por succión para dar
5-etil-uracilo. (Rendimiento 38,85
g, 85,9%).
Se agregó lentamente la
N,N-diisopropiletilamina (195 mL, 0,86 mol)
(Aldrich) a una mezcla de
5-etil-uracilo (52,3 g, 0,37 mol)
(del Ejemplo 1c, supra) y oxicloruro de fósforo (150 mL, 1,61
mol) (Aldrich) con enfriamiento externo en un baño de agua fría. La
mezcla se calentó a reflujo durante 3,8 horas y se enfrió hasta la
temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre hielo (300 g). Se
agregó acetato de etilo (100 mL) y la mezcla se agitó a 20ºC
durante 30 minutos con enfriamiento en un baño de hielo. La mezcla
resultante se filtró a través de Celite® y el filtrado se extrajo
con acetato de etilo-hexanos (1:1, 3 x 300 mL). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (250 mL), se secaron
sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta la
sequedad. Este residuo se disolvió en acetato de
etilo-hexanos (1:1) y se filtró a través de gel de
sílice calidad de CCF y se eluyó con el mismo solvente. El filtrado
se concentró hasta la sequedad para dar
2,4-dicloro-5-etil-pirimidina.
(Rendimiento 56,3 g, 85,2%).
Se agregaron la
N-bromosuccinimida (64,2 g, 0,35 mol) (Aldrich) y
2,2'-azo-bis-isobutironitrilo
(AIBN, 1,78 g) (Aldrich) a una solución de
2,4-dicloro-5-etil-pirimidina
(56,3 g, 0,32 mol) (del Ejemplo 1c, supra) en tetracloruro
de carbono (400 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5
horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se filtró a través de gel de sílice calidad CCF y se eluyó
con acetato de etilo-hexanos (1:8). El filtrado se
concentró hasta la sequedad para dar
(\pm)-2,4-dicloro-5-(1-bromoeil)-pirimidina.
(Rendimiento 81,3 g, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1d
Se disolvió la
(\pm)-2,4-dicloro-5-(1-bromoetil)-pirimidina
(1,97 g; 7,70 mmol) (del Ejemplo 1c supra) en acetonitrilo
(21 mL). Se agregaron la p-anisidina (0,95 g; 7,70
mmol) (Aldrich), carbonato de potasio (1,17 g; 8,48 mmol) e yoduro
de potasio (0,32 g; 1,93 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente. Luego de 16 horas, la mezcla se repartió entre acetato de
etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La
purificación por cromatografía flash (Biotage 40M, gradiente de
acetato de etilo-hexanos de 20:80 a
25-75) dio la
(\pm)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-(4-metoxi-fenil)-amina.
(Rendimiento 1,82 g; 76,3%).
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Ejemplo
1e
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(\pm)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-(4-metoxi-fenil)-amina
(0,14 g; 0,46 mmol) (del Ejemplo 1c supra) in tolueno (1 mL)
se le agregó el isocianato de fenilo (50 \muL; 0,46 mmol)
(Aldrich). La solución se calentó en un baño de aceite a 110ºC.
Pasada 1 hora, quedaba una pequeña cantidad de pirimidina inicial.
Se agregó una porción adicional de isocianato de fenilo (7,5 \muL;
0,07 mmol) y la mezcla se calentó durante 15 minutos más. Luego de
enfriar hasta la temperatura ambiente, se concentró la mezcla
reaccionante. El residuo se trituró con hexanos y luego se secó
brevemente con alto vacío.
Se disolvió este residuo sólido (urea como
intermediario) en tetrahidrofurano recién destilado (1 mL), se
enfrió hasta -3ºC y se trató con
ter-butóxido de potasio (1,0 M en tetrahidrofurano;
0,5 mL; 0,5 mmol) (Aldrich). Luego de 15 minutos en el frío, se
filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de gel de sílice
(2,9 g sílice) y se lavó con una mezcla 1:1 de acetato de
etilo-hexanos y luego acetato de etilo. Los
filtrados se combinaron y se concentraron. La purificación por
cromatografía flash (Biotage, 40S, gradiente de acetato de
etilo-hexanos de 35:65 a 50:50) dio la
(\pm)-7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
en forma de sólido. (Rendimiento 0,14 g; 77,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1f
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(\pm)-2,4-dicloro-5-(1-cloroetil)-pirimidina
(0,41 g; 1,94 mmol) (del Ejemplo 1b supra) en acetonitrilo
(2 mL). Se agregaron p-Anisidina (0,25 g; 2,03 mmol)
(Aldrich), carbonato de potasio (0,30 g; 2,19 mmol) y yoduro de
potasio (0,04 g; 0,23 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente. Luego de 40 horas, la mezcla se repartió entre acetato de
etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La
purificación por cromatografía flash (Biotage 40M, gradiente de
acetato de etilo-hexanos de 20:80 a 50:50) dio la
(\pm)-{2-cloro-5-[1-(4-metoxi-fenilamino)-etil]-pirimidin-4-il}-(4-metoxi-fenil)-amina.
(Rendimiento 0,19 g; 25,9%).
\newpage
Ejemplo
1g
Se combinó
(\pm)-7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(0,13 g; 0,33 mmol) (del Ejemplo 1e supra) con anilina (100
\muL; 1,10 mmol) (Aldrich). La mezcla se calentó hasta 110ºC. Se
obtuvo una solución clara después de calentar y luego precipitó un
nuevo sólido de la solución. La mezcla de reacción se enfrió hasta
la temperatura ambiente después de 45 minutos. El residuo se trituró
con hexanos y luego se purificó por cromatografía flash (Biotage,
40M, gradiente de acetato de etilo-hexanos de 4':60
a 50:50) para dar
(\pm)-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido
[4,5-d]pirimidin-2-ona
en forma de sólido blanco grisáceo, luego de la cristalización a
partir de acetato de etilo-hexanos. (Rendimiento
21,6 mg; 14,8%). Una cantidad sustancial de la
(\pm)-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
se adhirió al sílice y se eluyó con acetato de
tilo-metanol
\hbox{a 50:50. (Rendimiento 88 mg;
60%). Punto de fusión: 222-234ºC.}
EM-HR(ES^{+}) m/z
Calculado para C_{26}H_{23}N_{5}O_{2} [(M+H)^{+}]:
438.1925. Hallado: 438.1927.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se resolvió la
(\pm)-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
racémica (del Ejemplo 1g supra) en una columna Chiracel OD
(1,0 x 25 cm) en múltiples ciclos. El primer pico de elusión dio la
3-(4-metoxi-fenil)-4-(R)-metil-1-fenil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona.
Punto de fusión: 218-233ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se resolvió la
(\pm)-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
racémica (del Ejemplo 1g supra) en una columna Chiracel OD
(1,0 x 25 cm) en múltiples ciclos. El segundo pico de elusión dio
la
3-(4-metoxi-fenil)-4-(S)-metil-1-fenil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona.
Punto de fusión: 223-236ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4a
Una solución de
(\pm)-{2-cloro-5-[1-(4-metoxi-fenilamino)-etil]-pirimidin-4-il}-(4-metoxi-fenil)-amina
(49,4 mg; 0,13 mmol) (del Ejemplo 1f supra) en diclorometano
(1,5 mL) se enfrió en un baño de hielo-agua. A esta
solución se le agregó la trietilamina (0,18 mL; 1,29 mmol)
(Aldrich), y después una solución de fosgeno (1,89 M, 0,34 mL; 0,64
mmol) (Fluka). Pasadas dos horas en el frío, se diluyó la mezcla
reaccionante con diclorometano adicional y se lavó en forma
sucesiva con agua, ácido clorhídrico acuoso diluido, bicarbonato de
sodio acuoso diluido, y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre
sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía flash (Biotage, 12M, acetato de
etilo-hexanos 40:60 como solvente) para dar la
(\pm)-7-cloro-1,3-bis-(4-metoxi-fenil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
en forma de sólido blanco. (Rendimiento 42,6 mg; 79,2%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4b
Se calentó a 100ºC durante 40 minutos la mezcla
de
(\pm)-7-cloro-1,3-bis-(4-metoxi-fenil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(0,30 g; 0,72 mmol) (del Ejemplo 4a supra) y anilina (0,20
mL; 2,16 mmol) (Aldrich). Luego se enfrió la mezcla hasta la
temperatura ambiente y se trituró con hexanos. El sólido resultante
se disolvió en diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía flash (Biotage, 12S, diclorometano seguido de
gradiente de acetato de etilo-hexanos de 30:70 a
50:50) para dar la
(\pm)-1,3-bis-(4-metoxi-fenil)-4-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona.
(Rendimiento 0,303 g; 90,1%).
El material purificado por cromatografía se
combinó con un material comparable de otro experimento. El lote
combinado se recristalizó en diclorometano-acetato
de etilo-hexanos para dar la
(\pm)-1,3-bis-(4-metoxi-fenil)-4-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
en forma de sólido grisáceo. (Rendimiento 0,39 g; 91%). Punto de
fusión: 228-234ºC.
EM-HR(ES^{+}) m/z
Calculado para C_{27}H_{25}N_{5}O_{3} [(M+H)^{+}]:
468.2030. Hallado: 468.2032.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la
(\pm)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-(4-metoxi-fenil)-amina
(0,10 g; 0,34 mmol) (del Ejemplo 1d supra) en tolueno (1 mL)
se le agregó el isocianato de 3-cianofenilo (66,6
mg; 0,46 mmol) (Aldrich). La mezcla se calentó en un baño de aceite
a 110ºC durante dos horas. Luego de enfriar hasta la temperatura
ambiente, la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo
se trituró con hexanos y se secó brevemente. El residuo sólido
(urea como intermedio) se absorbió en tetrahidrofurano recién
destilado (1,5 mL), se enfrió en un baño de
hielo-salmuera y se trató con
ter-butóxido de potasio (1,o M en tetrahidrofurano;
370 \muK; 0,37 mmol) (Aldrich). Luego de 15 minutos en el frío la
reacción había finalizado según análisis por CCF y se filtró a
través de un lecho de gel de sílice (0,5 g) u se lavó con acetato de
etilo. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por
cromatografía flash (Biotage, 12M, acetato de
etilo-hexanos a 40:60) para dar el
(\pm)-3-[7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo
en forma de sólido. (Rendimiento 0,13 g;
85,6%).
85,6%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó hasta 110ºC durante una hora una
mezcla del
(\pm)-3-[7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo
(0,49 g; 1,21 mmol) (del Ejemplo 5a supra) y anilina (0,50
mL; 5,49 mmol) (Aldrich). Se agregó metanol a la mezcla caliente y
la solución se enfrió luego. Se recogió el sólido que precipitó de
la solución y se recristalizó en metanol para dar el
(\pm)-3-[3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-7-fenilamino-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo
en forma de sólido blanco. (Rendimiento 0,35 g; 62,2%). Punto de
fusión: 224-228ºC.
EM-HR(ES^{+}) m/z
Calculado para C_{27}H_{22}N_{6}O_{2} ([M+H]^{+}):
463.1877; Hallado: 463.1883.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
6
Una solución del
(\pm)-3-[3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-7-fenilamino-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo
(0,11 g; 0,22 mmol) (del Ejemplo 5b supra) en sulfóxido de
dimetilo (1,5 mL) se enfrió en un baño de
hielo-agua. Se agregó hidróxido de sodio acuoso
(1,0 M; 0,38 mL; 0,38 mmol), seguido de peróxido de hidrógeno acuoso
(solución al 30%; 70 \muL; 0,69 mmol). El baño de frío se retiró
después de las adiciones y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. Se recogió el sólido y se lavó con agua y
diclorometano caliente. Se purificó este material en bruto por
cromatografía flash (Biotage; 12M; gradiente de acetato de
etilo-metanol de 99:1 a 80:20) y el producto puro
se recristalizó de la solución luego de concentrar para dar la
(\pm)-3-[3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-7-fenilamino-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzamida
en forma de sólido blanco. (Rendimiento 64,6 mg; 57,9%). Punto de
fusión: 268-273ºC (se decoloró con la fusión).
EM-HR(El) m/z calculado
para C_{27}H_{24}N_{6}O_{3}[M^{+}]: 480.1910;
Hallado 480.1912.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7a
Se disolvió la diisopropilamina (1,10 mL; 7,85
mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano recién destilado (15 mL) y se
enfrió hasta -78ºC. Se agregó
n-butil-litio (2,5 M en hexanos,
3,10 mL; 7,75 mmol) (Aldrich) gota a gota y se continuó con la
agitación durante 30 minutos para dar una solución de LDA. Se agregó
una solución de
2,4-dicloro-pirimidina (0,50 g; 3,36
mmol) (Aldrich) en tetrahidrofurano (3 mL) a esta solución de LDA
recién preparada durante 12 minutos. Después de agitar durante 30
minutos a -78ºC, se agregó propionaldehído (0,48 mL;
6,65 mmol) (Aldrich) durante 6 minutos y se continuó con la
agitación durante otros 35 minutos. La reacción se inactivó con el
agregado de una solución de cloruro de amonio acuoso al 25% (15 mL)
y se diluyó luego con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se
lavó con una segunda porción de la solución de cloruro de amonio y
luego salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (Biotage;
40M; gradiente de acetato de etilo-hexanos de 15:85
a 25:75) para dar el
(\pm)-1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-propan-1-ol.
(Rendimiento 0,260 g; 37%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7b
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se enfrió levemente (18ºC) una solución de
(\pm)-1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-propan-1-ol
(0,26 g; 1,26 mmol) (del Ejemplo 7a supra) en
diisopropiletilamina (0,55 mL; 3,13 mmol) (Aldrich) para ayudar a
contrarrestar la exotermicidad de la reacción. Se agregó en una
porción oxibromuro de fósforo puro (0,35 g; 1,36 mmol) (Aldrich).
El baño de frío se retiró y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente. Pasados 15 minutos, la mezcla de reacción se
diluyó con hielo y acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
concentró. La purificación por cromatografía flash (Biotage 12M;
acetato de etilo-hexanos 5:95) dio
(\pm)-5-(1-bromopropil)-2,4-dicloro-pirimidina
en bruto que se usó en pasos posteriores sin purificación
adicional. (Rendimiento 0,23 g). El material mostró 3 picos para el
protón del anillo de pirimidina en su espectro de RMN indicando
cierto desplazamiento de los cloros del anillo por bromo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7c
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la
(\pm)-5-(1-bromopropil)-2,4-dicloro-pirimidina
(0,26 g; 0,96 mmol) (del Ejemplo 7b supra) en acetonitrilo
(2,5 mL). Se agregaron p-anisidina (0,12 g; 0,96
mmol) (Aldrich), carbonato de potasio (0,15 g; 1,05 mmol) e yoduro
de potasio (0,04 g; 0,24 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente. Pasadas 16 horas se repartió la mezcla entre acetato de
etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La
purificación por cromatografía flash (Biotage 40S, gradiente de
acetato de etilo-hexanos de 15:85 a 20:80) dio
(\pm)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-propil]-(4-metoxi-fenil)-amina
en bruto. (Rendimiento 0,19 g, 64,3%). Este material nuevamente
mostró 3 picos para el protón del anillo de pirimidina en la misma
relación que se observó en el material inicial. Este material se usó
sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7d
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(\pm)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-propil]-(4-metoxi-fenil)-amina
(0,19 g; 0,59 mmol) (del Ejemplo 7c supra) en tolueno (2 mL)
se agregó isocianato de fenilo (83 \muL; 0,76 mmol) (Aldrich). La
solución se calentó en un baño de aceite a 110ºC durante 1 hora.
Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente se concentró la
mezcla reaccionante. El residuo se trituró con hexanos y luego se
secó brevemente con alto vacío. Se disolvió el residuo sólido (urea
como intermedio) en tetrahidrofurano recién destilado (2 mL), se
enfrió hasta -3ºC y se trató con
ter-butóxido de potasio (1,0 M en tetrahidrofurano;
0,65 mL; 0,65 mmol) (Aldrich). Pasados 15 minutos en el frío se
filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de gel de sílice
(1 g) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró y se
purificó por cromatografía flash (Biotage, 40S, gradiente de
acetato de etilo-hexanos de 20:80 a 40:60) para dar
la
(\pm)-7-cloro-4-etil-3-(4-metoxi-fenil)-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
en forma de sólido. (Rendimiento 0,14 g; 60,2%). La RMN de este
material mostró sólo dos singuletes para el protón de pirimidina
indicando una mezcla del producto deseado y el compuesto
7-bromo correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7e
Se calentó hasta 110ºC durante 30 minutos una
mezcla de
(\pm)-7-cloro-4-etil-3-(4-metoxi-fenil)-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(0,13 g; 0,34 mmol) (del Ejemplo 7d supra) y anilina (250
\muL; 2,74 mmol) (Aldrich). Después de enfriar se trituró la
mezcla y el sólido resultante se disolvió en diclorometano y se lavó
con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se concentró. El material en bruto se
purificó por cromatografía flash (Biotage, 12M; gradiente de
acetato de etilo-hexanos de 35:65 a 50:50) y luego
se cristalizó en acetato de etilo-hexanos para dar
(\pm)-4-etil-3-(4-metoxi-fenil)-1-fenil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
en forma de sólido blanco. (Rendimiento 0,11 g; 73,6%).
Punto de fusión: 172-176ºC.
EM-HR(ES^{+}) m/z Calculado para
C_{27}H_{25}N_{5}O_{2} ([M+H]^{+}):452.2081;
Hallado: 452.2083.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8a
Se disolvió el
3-flúor-4-nitrofenol
(10,17 g, 64,7 mmol) (Aldrich) en dimetilformamida (210 mL). Se
agregaron carbonato de potasio (45 g, 323 mmol) y yoduro de metilo
(5 mL, 77,64 mmol) (Aldrich) y se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante una noche. (La cromatografía de capa
fina: 20% acetato de etilo en hexanos mostró que la conversión era
completa). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de
Celite®, y se concentró a presión reducida. El material en bruto se
trituró con éter y los materiales insolubles se eliminaron por
filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener
un sólido naranja. Este material (11,43 g) se disolvió en metanol
(150 mL) y se hidrógeno durante 1,5 horas en un aparato de Parr a
50 psi, en presencia de paladio sobre carbón al 10% (1,5 g)
(Aldrich). (La cromatografía de capa fina: 20% acetato de etilo en
hexanos mostró que la conversión era completa). Se filtró la mezcla
de reacción a través de Celite®, se lavó con acetato de etilo,
luego se concentró a presión reducida para dar
2-flúor-4-metoxianilina
en forma de sólido. (Rendimiento 3,81 g, 26,99 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8b
Se combinaron una mezcla de
(\pm)-2,4-dicloro-5-(1-bromoetil)-pirimidina
(0,20 g; 0,79 mmol) (del Ejemplo 1c supra),
N,N-diisopropiletil-amina (140
\muL; 0,80 mmol) (Aldrich) y
2-flúor-4-metoxianilina
(0,11 g; 0,78 mmol) (del Ejemplo 16a supra) con acetonitrilo
(3 mL) y se agitaron a temperatura ambiente toda la noche. La
reacción se encontró incompleta y luego se calentó en un baño de
aceite a 40-50ºC durante una noche. Luego de
enfriar, la mezcla reaccionante se repartió entre acetato de etilo y
agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por
cromatografía flash (Biotage, 40S; gradiente de acetato de
etilo-hexanos de 10:90 a 20:80) dio
(\pm)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-amina.
(Rendimiento 0,12 g; 49,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8c
(\pm)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-amina
(0,45 g; 1,41 mmol) (del Ejemplo 16b supra) e isocianato de
fenilo (165 \muL; 1,52 mmol) (Aldrich) con tolueno (5 mL) y se
calentaron en un baño de aceite a 110-120ºC durante
2,5 horas y luego a 130ºC durante 2,5 horas. Después de enfriar se
concentró la mezcla de reacción y se trituró con hexanos. El
residuo sólido se purificó por cromatografía flash (Biotage 40S;
mezcla 30:70 de acetato de etilo-hexanos) para dar
en intermedio
(\pm)-1-[1-(2-cloro-pirimidin-5-il)-etil]-1-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-3-fenil-urea.
(Rendimiento 0,27 g; 43,2%).
Se suspendió esta urea en tetrahidrofurano
recién destilado (3 mL) y se enfrió en un baño de
hielo-salmuera. Se agregó
ter-butóxido de potasio (1,o M en tetrahidrofurano;
0,64 mL; 0,64 mmol) (Aldrich) gota a gota a la suspensión durante 5
minutos. El sólido entró en solución a medida que se agregaba el
ter-butóxido de potasio. Después de agitar durante
15 minutos más en el frío, se filtró la mezcla de reacción a través
de un lecho de gel de sílice (1,75 g), eluyendo con una mezcla 1:1
de acetato de etilo-hexanos y luego acetato de
etilo. La purificación por cromatografía flash (Biotage 40S;
acetato de etilo-hexanos de 40:60 a 50:50) dio la
(\pm)-7-cloro-3-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona.
(Rendimiento 0,22 g; 38% general para dos pasos).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8d
Se combinaron la
(\pm)-7-cloro-3-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(0,21 g; 0,53 mmol) (del Ejemplo 16c supra) y anilina (450
\muL; 4,94 mmol) (Aldrich) y se calentaron a 110ºC durante 1
hora. Luego de enfriar se trituró la mezcla con hexanos. El residuo
sólido se disolvió en diclorometano y se lavó con agua y salmuera,
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La
purificación por cromatografía flash (Biotage 12M; gradiente de
acetato de etilo-hexanos de 40:60 a 50:50) y luego
cristalización en diclorometano-éter dio la
(\pm)-3-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
en forma de sólido blanco. (Rendimiento 0,20 g; 81,4%).
Punto de fusión: 242-250ºC.
EM-HR(ES^{+}) m/z Calculado para
C_{26}H_{22}FN_{5}O_{2} ([M+H]^{+}): 456.1831;
Hallado: 456.1832.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó la
(\pm)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-amina
(1,15 g; 3,63 mmol) (del Ejemplo 16b supra) con isocianato
de 3-cianofenilo (0,55 g; 3,81 mmol) (Aldrich) en
tolueno (10 mL) y se calentó en un baño de aceite a
110-115ºC durante 2 horas y luego hasta 128ºC
durante las siguientes 3 horas. Después de enfriar hasta la
temperatura ambiente, se concentró la mezcla reaccionante y se
trituró con hexanos. El material en bruto se purificó por
cromatografía flash (Biotage, 40M; mezcla 50:50 de acetato de
etilo-hexanos) para dar el intermedio
(\pm)-1-[1-(2-cloro-pirimidin-5-il)-etil]-3-(3-ciano-fenil)-1-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-urea.
(Rendimiento 1,20 g; 71,8%).
Se suspendió esta urea en tetrahidrofurano
recién destilado (10 mL) y se enfrió en un baño de
hielo-salmuera. Se agregó el
ter-butóxido de potasio (1,0 M en tetrahidrofurano;
2,70 mL; 2,70 mmol) (Aldrich) gota a gota a la suspensión durante 8
minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos más en el
frío y luego se filtró a través de un lecho de gel de sílice
(7-8 g), eluyendo con una mezcla 1:1 de acetato de
etilo-hexanos y luego acetato de etilo. La
purificación por cromatografía flash (Biotage 40M; acetato de
etilo-hexanos de 40:60 a 50:50) dio el
(\pm)-3-[7-cloro-3-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo
en forma de sólido blanco.(Rendimiento 1,11 g; 66,8% total de los
dos pasos).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó el
(\pm)-3-[7-cloro-3-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo
(1,03 g; 2,42 mmol) (del Ejemplo 17a supra) con anilina
(1,00 mL; 10,97 mmol) (Aldrich) y se calentó a 110ºC durante 1
hora. En este momento, la mezcla de reacción era una masa sólida. Se
agregó metanol (75 mL) y se calentó la mezcla a 110ºC durante 20
minutos con agitación vigorosa (el sólido permaneció insoluble).
Luego de enfriar, se recogió el sólido, se lavó con metanol y luego
éter y se secó con alto vacío para dar
(\pm)-3-[3-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-7-fenilamino-3,4-dihidro-2H-pirimido
[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo.
(Rendimiento 1,00 g; 85,6%). Una porción de este material se
recristalizó en diclorometano -éter-éter de petróleo
para caracterización y evaluación. (Rendimiento 0,22 g).
Punto de fusión: 223-228ºC.
EM-HR(ES^{+}) m/z Calculado para
C_{27}H_{21}FN_{6}O_{2} ([M+H]^{+}): 481.1783;
Hallado: 481.1788.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se disolvió el
(\pm)-3-[3-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-7-fenilamino-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo
(0,80 g; 1,67 mmol) (del Ejemplo 17b supra) en sulfóxido de
dimetilo (25 mL). La mayor parte del material entró en solución. Se
agregó hidróxido de sodio acuoso (1,0 N; 3,34 mL; 3,34 mmol) seguido
de peróxido de hidrógeno (30% en agua; 0,51 mL, 4,99 mmol) a
temperatura ambiente. Luego de agitar durante 45 minutos, se agregó
agua y precipitó un sólido blanco de la solución. Se recogió el
sólido, se lavó con agua y se secó. La disolución del sólido
requirió volúmenes significativos de
diclorometano-metanol-acetonitrilo.
Se destiló la mezcla de solvente para eliminarla hasta que el
sólido comenzó a recristalizar en la solución. El enfriamiento y la
filtración dio
(\pm)-3-[3-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-7-fenilamino-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzamida
en forma de sólido blanco. (Rendimiento 0,56 g; 67,6%).
Punto de fusión: 282-286ºC.
EM-HR(ES^{+}) m/z Calculado para
C_{27}H_{23}FN_{6}O_{3} ([M+H]^{+}): 499.1889;
Hallado: 499.1894.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11a
Se enfrió hasta -78ºC una solución de
diisopropilamina (1,1 mL; 7,85 mmol) (Aldrich) y tetrahidrofurano
recién destilado (15 mL). Se agregó
n-butil-litio (2,5M en hexanos; 3,1
mL; 7,75 mmol) (Aldrich) gota a gota y se continuó con la agitación
durante 40 minutos para preparar una solución de LDA. Se agregó
2,4-dicloropirimidina (0,50 g; 3,37 mmol) (Aldrich)
en tetrahidrofurano (3 mL) gota a gota a esta solución de LDA recién
preparada durante 15 minutos. Después de agitar durante 40 minutos,
se agregó isobutilaldehído (0,61 mL; 6,72 mmol) (Aldrich) durante 6
minutos y se continuó con la agitación durante otros 30 minutos. Se
inactivó la reacción añadiendo una solución de cloruro de amonio
acuoso al 25% (20 mL) y luego se diluyó con acetato de etilo y
agua. Se lavó la fase orgánica con una segunda porción de la
solución acuosa de cloruro de amonio y luego salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía flash (Biotage 40S; gradiente
de acetato de etilo-hexanos de 10:90 a 15:85) para
dar
(\pm)-1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-metil-propan-1-ol.
(Rendimiento 0,25 g; 33,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11b
Se combinó el
(\pm)-1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-metil-propan-1-ol
(0,18 g; 0,83 mmol) (del Ejemplo 19a supra) con
N,N-diisopropil-etilamina (0,37 mL;
2,10 mmol) (Aldrich) y un pequeño volumen de dibromometano (50
\muL) (Aldrich) para ayudar a solubilizar la mezcla. Sólo una
pequeña cantidad de material permaneció insoluble. Se agregó
oxibromuro de fósforo puro (0,22 g; 0,85 mmol) (Aldrich) en una
porción. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos y luego
se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y
se concentró. La purificación por cromatografía flash (Biotage 12M)
dio
(\pm)-5-(1-bromo-2-metil-propil)-2,4-dicloro-pirimidina
en forma de aceite incoloro. (Rendimiento 79,5 mg 33,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11c
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó la
(\pm)-5-(1-bromo-2-metil-propil)-2,4-dicloro-pirimidina
(88,7 mg; 0,312 mmol) (del Ejemplo 19b supra) con carbonato
de potasio (47,4 mg; 0,34 mmol), yoduro de potasio (14,9 mg; 0,09
mmol) y p-anisidina (38,7 mg; 0,31 mmol) (Aldrich)
y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y luego
salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro,
se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía flash
(Biotage 12M; gradiente de acetato de etilo-hexanos
de 10:90 a 30:70) dio
(\pm)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-metil-propil]-(4-metoxi-fenil)-amina.
(Rendimiento 17,6 mg;
17,3%).
17,3%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11d
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron la
(\pm)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-metil-propil]-(4-metoxi-fenil)-amina
(35,0 mg; 0,107 mmol) (del Ejemplo 19c supra) e isocianato
de fenilo (12,8 \muL 0,12 mmol) (Aldrich) en tolueno (0,6 mL), se
sellaron y se calentaron en un reactor de microondas
(SmithCreator^{TM}, 160 segundos hasta un máximo de 146ºC, luego
800 segundos a 160ºC, y finalmente 600 segundos a 180ºC). La
reacción estaba incompleta, se concentró la mezcla y se purificó
por cromatografía flash (Biotage mezcla 12M; 20:80 de acetato de
etilo-hexanos) para dar el intermedio
(\pm)-1-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-2-metil-propil]-1-(4-metoxi-fenil)-3-fenil-urea.
(Rendimiento
24,0 mg).
24,0 mg).
Se disolvió este intermedio urea en
tetrahidrofurano recién destilado (0,4 mL) y se enfrió la solución
resultante en un baño de hielo-salmuera. Se agregó
ter-butóxido de potasio (1,0 M en tetrahidrofurano;
60 \muL; 0,06 mmol) (Aldrich). La mezcla se agitó durante 15
minutos en el frío, se retiró el baño y se continuó con la agitación
durante otros 5 minutos. La mezcla se filtró a través de un lecho
de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se
concentró y se secó para dar
(\pm)-7-cloro-4-isopropil-3-(4-metoxi-fenil)-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona.
(Rendimiento 21,5 mg; 49% total de los dos pasos).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
11e
Se combinaron la
(\pm)-7-cloro-4-isopropil-3-(4-metoxi-fenil)-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(22,0 mg; 0,054 mmol) (del Ejemplo 19d supra) y anilina (50
\muL; 0,55 mmol) (Aldrich) y se calentaron en un baño de aceite a
100ºC durante 1 hora. Luego de enfriar, el residuo se trituró con
hexanos y el sobrenadante se decantó para descartarlo. El residuo
se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y luego salmuera.
La fase orgánica se mezcló con gel de sílice, se concentró y
posteriormente la purificación por cromatografía flash (Biotage
12M; 40:60 acetato de etilo-hexanos) y
cristalización en diclorometano-éter-éter de petróleo dio
(\pm)-4-isopropil-3-(4-metoxi-fenil)-1-fenil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
en forma de sólido blanco. (Rendimiento 14,8 mg; 59,1%). Punto de
fusión:229-235ºC.
EM-HR(ES^{+}) m/z
Calculado para C_{28}H_{27}N_{5}O_{2} ([M+H]^{+}):
466.2238; Hallado: 466.2243. m/z Calculado para
C_{28}H_{27}N_{5}O_{2} ([M+Na]^{+}): 488.2057;
Hallado 488.2059.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12a
Se combinaron la
(\pm)-2,4-dicloro-5-(1-bromoetil)-pirimidina
(0,20 g; 0,79 mmol) (del Ejemplo 1c supra),
N,N-diisopropiletilamina (0,40 mL; 2,27 mmol)
(Aldrich) y clorhidrato de
2-cloro-5-metoxianilina
(0,15 g; 0,77 mmol) (Aldrich) sin disolvente y se calentaron en un
baño de aceite a 90ºC durante 16 horas. Después de enfriar, se
recogió la mezcla en acetato de etilo y se lavó con agua y luego
salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro,
se filtró, y se concentró. La purificación por cromatografía flash
(Biotage 40M; gradiente de acetato de etilo-hexanos
de 5:95 a 15:85) dio
(\pm)-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-amina.
(Rendimiento 0,12 g; 45,9%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12b
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se combinó la
(\pm)-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-amina
(70 mg; 0,21 mmol) (del Ejemplo 20a supra) con isocianato de
fenilo (60 \muL; 0,55 mmol) (Aldrich) y se calentó (tal cual) a
150ºC durante 65 minutos. El análisis de cromatografía de capa fina
mostró la existencia de algo de material inicial que no reaccionó.
Se agregó isocianato adicional (20 \muL; 0,18 mmol) y la mezcla se
calentó a 150ºC durante 30 minutos más. Luego de enfriar, se agregó
hexanos. Luego de agitar, se decantó el sobrenadante para eliminarlo
y se secó el residuo, para dar el intermedio
(\pm)-1-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-1-[1-(2-cloro-pirimidin-5-il)-etil]-3-fenil-urea
que contenía aproximadamente un 20% de material inicial según la
HPLC.
Se disolvió esta mezcla intermedia de urea en
tetrahidrofurano (0,5 mL) y se enfrió en un baño de
hielo-salmuera. Se agregó gota a gota
ter-butóxido de potasio (1,0 M en tetrahidrofurano;
200 \muL; 0,20 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos en el
frío, se retiró el baño y se continuó la agitación durante otros 5
minutos. Se filtró la mezcla a través de un lecho de gel de sílice
(\sim1 g) y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se combinó
con material de otra reacción, se concentró y se purificó por
cromatografía flash (Biotage 12M; mezcla de 20:80 a 40:60 de
acetato de etilo-hexanos) para dar la
(\pm)-7-cloro-3-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona.
(Rendimiento 45,8 mg; 40% total de los dos experimentos).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12c
Se combinó la
(\pm)-7-cloro-3-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(0,20 g; 0,49 mmol) (del Ejemplo 20b supra) con anilina (150
\muL; 1,65 mmol) (Aldrich) y se calentó en un baño de aceite a
100ºC durante aproximadamente 70 minutos. Después de enfriar se
trituró el residuo con hexanos y se repartió entre acetato de etilo
y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El material en bruto
se purificó por cromatografía flash (Biotage, 40M; mezcla 40:60 de
acetato de etilo-hexanos) para dar la
(\pm)-3-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
como un sólido amarillo claro. (Rendimiento 0,15 g; 63,7%).
EM-HR(ES^{+}) m/z
Calculado para C_{26}H_{22}CIN_{5}O_{2}
([M+H]^{+}): 472.1535; Hallado: 472.1537.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13a
Se disolvió el
(S)-(+)-3-hidroxi-2-metilpropionato
de metilo (1,06 g; 8,99 mmol) (Aldrich) en diclorometano (10 mL,
secados con tamices moleculares). Se agregaron imidazol (0,85 g;
12,41 mmol) (Aldrich) y cloruro de
ter-butil-difenilsililo (2,30 mL;
8,86 mmol) (Aldrich) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 3 horas. Se diluyó la mezcla reaccionante con diclorometano
adicional, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar
(S)-(+)-3-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-2-metil-propionato
de metilo en forma de aceite. (Rendimiento 3,17 g; 98,8%).
Se disolvió este silil-eter
(3,15 g; 8,85 mmol) en tetrahidrofurano-metanol
(3:1) y se saponificó con hidróxido de sodio acuoso (1,0 N; 10,0
mL; 10,0 mmol) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla
de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y se
acidificó con ácido clorhídrico 0,5 N hasta un pH \sim 4. Se lavó
la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por
cromatografía flash (Biotage 40M; mezcla 25:75 de acetato de
etilo-hexanos) dio ácido
(S)-(+)-3-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-2-metilpropiónico
en forma de sólido blanco. (Rendimiento 2,06 g; 68,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13b
Este material se generó in situ.
Se disolvió el ácido
(S)-(+)-3-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-2-metilpropiónico
(0,44 g; 1,20 mmol) (del Ejemplo 21a supra) en diclorometano
(3 mL, secados con tamices moleculares). Se agregó trietilamina
(0,36 mL; 2,58 mmol) (Aldrich) y la solución se enfrió en un baño
de hielo-agua. Se agregó cloroformiato de etilo
(0,16 mL; 1,63 mmol) (Aldrich) gota a gota y la mezcla se agitó en
el frío durante 1 hora. La mezcla se diluyó luego con diclorometano
adicional, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el cloruro del
ácido
(S)-(+)-3-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-2-metilpropiónico.
A una solución del cloruro de ácido anterior en
acetona (4 mL) se le agregó una solución de azida de sodio (0,25 g;
3,85 mmol) en agua (4 mL). La mezcla se agitó durante 10 minutos y
luego se diluyó con diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró para dar la
(S)-(+)-3-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-2-metilpropionil-azida.
Se disolvió esta azida en tolueno (2 mL) y se
calentó en un baño de aceite a 120ºC para generar el
(S)-ter-butil-2-isocianato-propoxi-difenilsilano
deseado por reordena-miento de Curtius.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13c
Se trató el
(S)-ter-butil-2-isocianato-propoxi-difenil-silano
(generado in situ a partir de 0,440 g, 1,20 mmol, de ácido
(S)-(+)-3-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-2-metil-propiónico)
(del Ejemplo 21b supra) en tolueno caliente (2 mL; 120ºC)
con una solución de
(\pm)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-(4-metoxi-fenil)-amina
(0,35 g; 1,10 mmol) (del Ejemplo 1d supra) en tolueno (2
mL). La solución resultante se mantuvo a 120ºC durante 30 minutos,
luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se disolvió
el residuo en tetrahidrofurano anhidro (4 mL) y se enfrió en un
baño de hielo-salmuera. Se agregó
ter-butóxido de potasio (1,0 M en tetrahidrofurano;
1,2 mL; 1,20 mmol) (Aldrich) gota a gota y se continuó agitando en
el frío durante 15 minutos. Se filtró la mezcla a través de un
lecho de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo. La
purificación adicional con cromatografía flash (Biotage 40 M;
mezcla 25:75 de acetato de etilo-hexanos) dio
1-[2-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-1-(S)-metil-etil]-7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
en forma de mezcla de diastereómeros. (Rendimiento 0,31 g; 46%). No
se observó separación de los diastereómeros en este momento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13d
Se combinó la
1-[2-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-1-(S)-metil-etil]-7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(0,286 g; 0,476 mmol) (del Ejemplo 21c supra) con anilina
(0,50 mL; 5,49 mmol) (Aldrich) y se calentó en un baño de aceite a
90ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y
se repartió entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica
con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y
se concentró. La cromatografía flash (Biotage 40L; mezcla 40:60 de
acetato de etilo-hexanos) dio el producto protegido
con sililo. (Rendimiento 0,29 g; 92%). Hubo separación parcial de
los diastereómeros en este
momento.
momento.
Se disolvió la anterior mezcla de diastereómeros
de productos protegidos con sililo (80 mg; 0,12 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (0,5 mL) y se trató con fluoruro de
tetrabutilamonio (1,0 M en tetrahidrofurano; 0,45 mL; 0,45 mmol)
(Aldrich) a temperatura ambiente durante aproximadamente 7 horas. Se
concentró la mezcla de reacción y se repartió el residuo entre
acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La
purificación por cromatografía flash (Biotage 12M; gradiente de
acetato de etilo-hexanos de 60:40 a 75:25) seguida
de cristalización en acetato de etilo-hexanos
produjo la
1-(2-hidroxi-1-(S)-metil-etil)-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
como una mezcla de diastereómeros. (Rendimiento 38,9 mg;
79,4%).
Punto de fusión: 165-180ºC.
EM-HR(ES^{+}) m/z Calculado para
C_{23}H_{25}N_{5}O_{3} ([M+H]^{+}): 420.2030;
Hallado: 420.2034.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14a
Se disolvió el
(R)(-)-3-hidroxi-2-metilpropionato
de metilo (30,81 g; 260,8 mmol) (Aldrich) en diclorometano (300 mL;
secados con tamices moleculares). Se añadieron imidazol (25,11 g;
365,1 mmol) (Aldrich) y cloruro de
ter-butil-difenilsililo (68,00 mL;
261,5 mmol) (Aldrich) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 6 horas. Se diluyó la mezcla reaccionante con diclorometano
adicional (300 mL), se lavó con agua (2 x 150 mL) y salmuera (1 x
150 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
concentró para dar
(R)-(-)-3-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-2-metil-propionato
de metilo en forma de aceite. (Rendimiento 94,3 g).
Se disolvió este silil-éter en bruto (94,3 g) en
tetrahidrofurano-metanol (3:1, 875 mL) y se
saponificó con hidróxido de sodio acuoso (1,0 N; 300,0 mL; 300,0
mmol) a temperatura ambiente durante 46 horas. Se concentró la
mezcla de reacción a presión reducida para eliminar parte de los
solventes orgánicos, y luego se diluyó con acetato de etilo.
Después de enfriar en un baño de hielo-agua, se
acidificó la mezcla con ácido clorhídrico acuoso 1 N (300 mL). Las
fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera,
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró
para dar el ácido
(R)-(-)-3-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-2-metilpropiónico
en bruto que contenía pequeñas cantidades de acetato de etilo. La
pureza estimada por RMN fue de 95%. (Rendimiento 90,3 g; 96%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14b
Este material se generó in situ.
Se disolvió el ácido
(R)-3-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-2-metilpropiónico
(0,508 g; 1,48 mmol) (del Ejemplo 22a supra) en
diclorometano (4 mL, secados sobre tamices moleculares). Se agregó
trietilamina (0,42 mL; 2,98 mmol) (Aldrich) y la solución se enfrió
en un baño de hielo-agua. Se agregó gota a gota el
cloroformiato de etilo (0,17 mL; 1,78 mmol) (Aldrich) y la mezcla
se agitó en el frío durante 50 minutos. Se diluyó la mezcla de
reacción con diclorometano adicional y se lavó con agua y luego
salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se
concentró.
A una solución de este intermedio de anhídrido
en acetona (5 mL) se le agregó una solución de azida de sodio (0,29
g; 4,41 mmol) en agua (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 10 minutos y luego se diluyó con diclorometano
adicional y agua. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar
(R)-3-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-2-azida
de metilpropionilo.
Se disolvió esta azida en tolueno (\sim 5 mL;
secados con tamices moleculares de 4 \ring{A}) y se calentó en un
baño de aceite a 120ºC. Rápidamente se produjo un vigoroso
desprendimiento de nitrógeno gaseoso, obteniéndose el
(R)-ter-butil-2-isocianato-propoxi-difenilsilano
deseado por reordenamiento de Curtius. Este material se usó sin
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14c
Se trató el
(R)-ter-butil-2-isocianato-propoxi-difenil-silano
(generado in situ a partir de 1,00 g, 2.861 mmol del ácido
(R)-3-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-2-metilpropiónico)
(del Ejemplo 22b supra) en tolueno caliente (4 mL) con una
solución toluénica de
(\pm)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-(4-metoxi-fenil)-amina
(0,74 g; 2,38 mmol) (del Ejemplo 1d supra). Se calentó la
solución a 115-120ºC durante 3 horas y luego se
enfrió a temperatura ambiente. Se purificó la solución de reacción
en bruto por cromatografía flash (múltiples ciclos con columnas
Biotage 40L; mezcla 35:665 de acetato de
etilo-hexanos), que separó con éxito los dos
diastereómeros. El primer diastereómero en eluir,
3-[2-ter-butil-difenil-silaniloxi-1-(R)-metil-etil]-1-(R)-[1-(2,4-dicloropirimidin-5-il)-etil]-1-(4-metoxifenil)-urea,
se obtuvo con un e.e. de 90-95%. (Rendimiento 0,47
g; 25,7%).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
14d
Se obtuvo el segundo diastereómero e eluir (del
Ejemplo 22c supra),
3-[2-ter-butil-difenil-silaniloxi-1-(R)-metil-etil]-1-(S)-[1-(2,4-dicloropirimidin-5-il)-etil]-1-(4-metoxifenil)-urea,
con un e.e. de 85-90%. Rendimiento 0,44 g;
24,1%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14e
Se disolvió la
3-[2-ter-butil-difenil-silaniloxi-1-(R)-metil-etil]-1-(R)-[1-(2,4-dicloropirimidin-5-il)-etil]-1-(4-metoxifenil)-urea
(0,46 g, 96% de pureza; 0,69 mmol) (del Ejemplo 22c supra)
en tetrahidrofurano anhidro (2 mL) y se enfrió en un baño de
hielo-salmuera. Se agregó
ter-butóxido de potasio (1,0 M en tetrahidrofurano;
0,85 mL; 0,85 mmol) (Aldrich) gota a gota durante 5 minutos. La
mezcla se agitó en el frío durante 15 minutos, se retiró el baño y
se continuó con la agitación durante otros 5 minutos. Se filtró la
mezcla de reacción a través de un lecho de gel de sílice y se eluyó
con acetato de etilo. Este producto en bruto se purificó por
cromatografía flash (Biotage 40M; mezcla 25:75 de acetato de
etilo-hexanos) para dar
1-[2-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-1-(R)-metil-etil]-7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-(R)-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona.
(Rendimiento 0,32 g; 77,6%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14f
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se calentó en un baño de aceite a 110ºC durante
1,75 horas una solución de
1-[2-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-1-(R)-metil-etil]-7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-(R)-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(0,32 g; 0,51 mmol) (del Ejemplo 22e supra) y anilina (0,12
mL; 1,32 mmol) (Aldrich) en tolueno (0,25 mL, secados con tamices
moleculares). Se diluyó la mezcla reaccionante con acetato de etilo
y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio
anhidro y se concentró. El material en bruto se purificó por
cromatografía flash (Biotage 40L;mezcla 40:60 de acetato de
etilo-hexanos) para dar
1-[2-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-1-(R)-metil-etil]-3-(4-metoxi-fenil)-4-(R)-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona.
(Rendimiento 0,30 g; 81,6%). Este material mostró un e.e. de \geq
95%.
Se disolvió este intermedio (0,29 g; 0,41 mmol)
en tetrahidrofurano anhidro (1,5 mL) y se trató con fluoruro de
tetrabutilamonio (1,0 M en tetrahidrofurano; 1,3 mL; 1,30 mmol)
(Aldrich) a 50ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla reaccionante
a la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se recogió en
acetato de etilo y se lavó con agua (2x) y salmuera, luego se secó
sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La purificación por
cromatografía flash (Biotage 40M; mezcla 70:30 de acetato de
etilo-hexanos) seguida de cristalización en acetato
de etilo-hexanos dio
1-(2-hidroxi-1-(R)-metil-etil)-3-(4-metoxi-fenil)-4-(R)-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
en forma de sólido blanco. (Rendimiento 0,14 g; 79,1%). Punto de
fusión: 158-162ºC.
EM-HR(ES^{+}) m/z Calculado para
C_{23}H_{25}N_{5}O_{3} ([M+H]^{+}): 420.2030;
Hallado: 420.2035.
[\alpha] = +53,3 (Rotación = +0,256; conc. =
4,8 mg/mL (MeOH); \lambda = 589 nm).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15a
Se disolvió la
3-[2-ter-butil-difenil-silaniloxi-1-(R)-metil-etil]-1-(S)-[1-(2,4-dicloropirimidin-5-il)-etil]-1-(4-metoxifenil)-urea
(0,44 g, 96%; 66 mmol) (del Ejemplo 22d supra) en
tetrahidrofurano anhidro (1,5 mL) y se enfrió en un baño de
hielo-salmuera. Se agregó gota a gota durante 5
minutos ter-butóxido de potasio (1,0 M en
tetrahidrofurano; 0,80 mL; 0,80 mmol) (Aldrich). Se agitó la mezcla
en el frío durante 15 minutos, se retiró el baño y se continuó con
la agitación durante otros 5 minutos. Se filtro la mezcla de
reacción a través de un lecho de gel de sílice y se eluyó con
acetato de etilo. Este producto en bruto se purificó por
cromatografía flash (Biotage 40M; mezcla 30:70 de acetato de
etilo-hexanos) para dar
1-[2-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-1-(R)-metil-etil]-7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-(S)-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona.
(Rendimiento 0,29 g; 72,8%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15b
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó en un baño de aceite a 110ºC durante
2 horas una solución de
1-[2-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-1-(R)-metil-etil]-7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-(S)-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(0,28 g; 0,45 mmol) (del Ejemplo 23a supra) y anilina (0,10
mL; 1,21 mmol) (Aldrich) en tolueno (0,25 mL, se secaron sobre
tamices moleculares). Se diluyó la mezcla reaccionante con acetato
de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se concentró. El material en bruto se purificó por
cromatografía flash (Biotage 40L; mezcla 40:60 de acetato de
etilo-hexanos) para dar
1-[2-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-1-(R)-metil-etil]-3-(4-metoxi-fenil)-4-(S)-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona.
(Rendimiento 0,23 g; 73,0%. Este material mostró un e.e. de
\sim95%.
Se disolvió este intermedio (0,23 g; 0,32 mmol)
en tetrahidrofurano anhidro (1,0 mL) y se trató con fluoruro de
tetrabutilamonio (1,0 M en tetrahidrofurano; 0,9 mL; 0,90 mmol)
(Aldrich)m a 50ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se
recogió en acetato de etilo y se lavó con agua (2x) y salmuera,
luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. La
purificación por cromatografía flash (Biotage 40M; mezcla 7:11:2 de
acetato de
etilo-diclorometano-hexanos con un
1% de metanol) seguido de cristalización en acetato de
etilo-hexanos dio
1-(2-hidroxi-1-(R)-metil-etil)-3-(4-metoxi-fenil)-4-(S)-metil-7-fenil-amino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
en forma de sólido blanco. (Rendimiento 0,08 g; 59,3%).
Punto de fusión: 195-198ºC.
EM-HR(ES^{+}) m/z Calculado para
C_{23}H_{25}N_{5}O_{3} ([M+H]^{+}): 420.2030.
[\alpha] = -62,8º (Rotación = -0,201, conc.
= 3,2 mg/mL (MeOH); \lambda = 589 nm).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se agitó a 100ºC durante 16 horas una mezcla de
[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-(4-metoxi-fenil)-amina
(378 mg, 1,27 mmol) (del Ejemplo 1d supra) e isocianato de
(S)-(-)-\alpha-metilbencilo (205
mg, 1,39 mmol) (Aldrich) en tolueno (5 mL). Luego de enfriar a
temperatura ambiente se purificó la mezcla de reacción a través de
gel de sílice y eluyendo con hexanos-acetato de
etilo (1:1) para dar
1-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-1-(4-metoxi-fenil)-3-[1-(S)-fenil-etil]-urea
en forma de dos diastereómeros que pueden separarse. El
diastereómero menos polar (cromatografía de capa fina en
hexanos-acetato de etilo, 1:1) (Rendimiento 270 mg,
47,8%) y el diastereómero más polar. (Rendimiento 284 mg,
50,3%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Se enfrió a 5ºC una solución de
1-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-1-(4-metoxi-fenil)-3-[1-(S)-fenil-etil]-urea
(menos diasterómero polar, 250 mg, 0,56 mmol) (del Ejemplo 24
supra) en tetrahidrofurano (5 mL) y se trató con de
ter-butóxido de potasio (solución 1,0 M en
tetrahidrofurano, 0,62 mL, 0,62 mmol). Después de agitar a 5ºC
durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante otros 15
minutos, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (20
mL), se lavó con agua (2 x 10 mL) y se secó sobre MgSO_{4}. El
solvente se evaporó a presión reducida para dar
7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-1-[1-(S)-fenil-etil]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
en bruto que se usó directamente en el paso siguiente (308 mg,
contiene algo de solvente).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Se agitó a 100ºC durante 3 horas una suspensión
de
7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-1-[1-(S)-fenil-etil]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
en bruto (308 mg, de 0,56 mmol) (del Ejemplo 25 supra) en
anilina (0,195 mL) (Aldrich). Se enfrió la mezcla de reacción a la
temperatura ambiente, se diluyó con tolueno (3 mL) y se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice) eluyendo con
hexanos-acetato de etilo (1:1) para dar
3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-7-fenilamino-1-[1-(S)-fenil-etil]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona.
(Rendimiento 140 mg, 53,7%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
A una suspensión de
(\pm)-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
(500 mg, 1,14 mmol) (del Ejemplo 1g supra) en piridina (1
mL) (Fisher) se le agregó anhídrido acético (1,0 mL) seguido de
4-(dimetilamino)piridina (25 mg) (Aldrich) en una porción. Se
calentó la mezcla de reacción a 90ºC durante 5 horas hasta que no
se detectó más material inicial por análisis de CCF. La mezcla de
reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3
x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
sucesivamente con agua (10 mL) y salmuera (10 mL), se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión
reducida para dar el producto en bruto que se purificó por
cromatografía flash para dar
(\pm)-N-[6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-7-oxo-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-N-fenil-acetamida.
(Rendimiento 373 mg, 68,0%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20a
A una solución de
trans-4-aminociclohexanol (5,0 g;
43,4 mmol) (TCI US) en diclorometano (100 mL) se le agregó imidazol
(14,78 g, 0,22 mol) (Aldrich) y cloruro de
ter-butildimetilsililo (19,63 g, 0,13 mol) (Avocardo
Research Chemicals). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 1 día. Se concentró a presión reducida, y se
diluyó el residuo con acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). Se
lavó la fase orgánica con una solución 1N de hidróxido de sodio,
agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para
dar
trans-4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexilamina
en bruto que se usó
\hbox{en el paso siguiente sin
purificación adicional. (Rendimiento 7,62 g, 76,5%).}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20b
A una solución de
trans-4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexilamina
(500 mg, 2,20 mmol) (del Ejemplo 28a supra) y trietilamina
(1,52 mL, 10,90 mmol) (Aldrich) en diclorometano (15 mL) se le
agregó una solución de fosgeno al 20% en tolueno (3,2 mL, 6,50
mmol) (Fluka) a 0ºC. Se agitó la mezcla resultante durante 15
minutos, se filtró y se concentro el filtrado a un residuo que se
destiló a 110ºC con alto vacío usando un tubo de bolas para dar el
isocianato de
trans-4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexilo
(485 mg) en forma de líquido incoloro.
Se disolvió este intermedio isocianato (223 mg,
0,87 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (aprox. 3 mL) y se agregó a
través de una cánula a una solución de
(\pm)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-(4-metoxifenil)-amina
(204 mg, 0,67 mmol) (del Ejemplo 1d supra) y
n-butil-litio (solución 2,5 M en
hexanos, 295 \muL, 0,74 mmol) (Aldrich) en
tetra-hidrofurano anhidro (15 mL) a
-78ºC. Se mantuvo la mezcla de reacción en agitación y se
dejó calentar a temperatura ambiente dentro de un lapso de 2,25
horas y luego se repartió entre acetato de etilo y agua. Se separó
la fase de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró a un residuo que se purificó por
cromatografía con una columna de gel de sílice y un gradiente de
acetato de etilo del 0 al 40% en hexanos para dar una espuma
amarronada. Se disolvió este intermedio en anilina (3 mL) (Aldrich)
y se calentó la solución resultante a 90ºC durante 8 horas. Después
de enfriar, se aplicó la mezcla de reacción directamente sobre una
columna de gel de sílice y se purificó por cromatografía con un
gradiente de acetato de etilo del 0 al 50% en hexanos. Este
intermedio purificado se disolvió luego en una solución de ácido
trifluoroacético al 20% en diclorometano (5 mL) y agua (300 \muL)
a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos se repartió la
mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa 0,5N de
hidróxido de sodio. El pH de la fase acuosa se ajustó a 13 con la
adición de hidróxido de sodio. Se separó la fase orgánica, se secó
sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró y se purificó el
residuo resultante en una columna de gel de sílice con un gradiente
de acetato de etilo del 0 al 100% en hexanos. Este producto
purificado se disolvió en diclorometano y se precipitó con un
exceso de pentano para obtener la
(\pm)-1-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
en forma de sólido blanco. (Rendimiento 121 mg, 9%).
EM-HR m/z calculado para
C_{26}H_{29}N_{5}O_{3} ([M+H]^{+}): 460.2343,
Hallado: 460.2347.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Los siguientes compuestos pueden prepararse
mediante métodos análogos a aquellos que se describieron con
anterioridad:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21a
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21b
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21c
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21d
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21f
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21g
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21h
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21i
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21j
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21k
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad anti-proliferativa
de los compuestos de la invención se demuestra a continuación en los
Ejemplos 22 y 23. Estas actividades indican que los compuestos de
la presente invención son útiles en el tratamiento cáncer, en
particular tumores sólidos como tumores de mama, pulmón, próstata y
colon, más particularmente tumores de mama y colon.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Para determinar la inhibición de la actividad
del KDR, FGFR, EGFR y PDGFR, se condujeron valoraciones de quinasa
usando un ensayo de HTRF (Fluorescencia Homogénea Resuelta con el
Tiempo, en inglés: Homogeneous Time Resolved Fluorescence). Este
ensayo se describe en A. J. Kolb et al., Drug Discovery
Today, 1998, 3(7), p.
333.
333.
Antes de la reacción de quinasa, se activó el
KDR marcado con EEE recombinante en presencia de tampón de
activación (50 mM HEPES, pH 7,4; 1 mM DTT, 10% de glicerol, 150 mM
NaCl, 0,1 mM EDTA, 26 mM MgCl_{2} y 4 mM ATP). La enzima se
incubó a 4ºC durante 1 hora.
Las valoraciones de la actividad de quinasa se
realizaron en placas de polipropileno de 96 receptáculos (Falcon)
con un volumen total de 90 \muL en cada receptáculo. Cada
receptáculo contenía 1 \muM de sustrado de KDR (Biotin
EEEEYFELVAKKKK), 1 nM de KDR activado, y un compuesto de prueba con
una de 8 concentraciones en ensayo que variaban desde 100 \muM
hasta 128 pM (serie de diluciones 1:5). La valoración de la
actividad de la quinasa se realizó en presencia de 100 mM HEPES, pH
7,4, 1 mM DTT, 0,1 mM Na_{2}VO_{4}, 25 mM MgCl_{2}, 50 mM
NaCl (de la solución patrón de KDR), 1% de DMSO (del compuesto), 0,3
mM ATP (a una concentración K_{m}) y 0,02% de BSA. La mezcla
reaccionante se incubó a 37ºC durante 30 minutos. Para interrumpir
de la reacción de KDR, 72 \muL de la mezcla de reacción se
transfirió en una placa STOP que contenía 18 \muL de tampón de
revelación (20 mM EDTA, 50 mM HEPES, pH 7,4, 0,02% de BSA, 10 nM
anticuerpo anti-pY marcado con Eu (concentración
final 2 nM), y 100 nM estreptavidina (concentración final 20 nM).
Después de mezclar, 35 \muL de la solución se transfirió en
placas por duplicado de una placa negra de 384 receptáculos
(Costar), y se leyó a 615/665 nm en un lector Wallac Victor
5.
5.
Las valoraciones de la actividad de FGFR, EGFR y
PDGFR se realizaron como se describió anteriormente para la
valoración de la actividad de KDR con las siguientes diferencias. Se
activó la enzima GST-tagged FGFR a temperatura
ambiente durante 1 hora en el siguiente tampón de activación: 100 mM
HEPES, pH 7,4, 50 mM NaCl, 20 mM MgCl_{2} y 4 mM ATP. La
valoración de la actividad de quinasa se realizó con sustrato 1
\muM (Biotin-EEEEYFELV), 1,5 nM FGFR activado, y
compuesto de prueba en presencia de 100 mM HEPES, 1 mM DTT, 0,4 mM
MgCl_{2}, 0,4 mM MnCl_{2}, 50 mM NaCl, 1% DMSO, 10 \muM ATP
(K_{m} = 8,5 \muM para FGFR), 0,1 mM Na_{2}VO_{4} y 0,02%
de BSA, en un volumen total de 90 \muL. El resto de la valoración
se realizó del mismo modo que en la valoración de
KDR.
KDR.
La valoración de la actividad de quinasa de EGFR
se realizó con sustrato 1 \muM (Biotin-EEEEYFELV),
1,5 nM EGFR, compuestos de prueba, 100 mM HEPES, pH 7,4, 1 mM DTT,
5 mM MgCl_{2}, 2 mM MnCl_{2}, 1% DMSO, 0,5 \muM ATP (K_{m}
para EGFR), 0,1 mM Na_{2}VO_{4} y 0,02% de BSA. El resto de la
valoración se realizó del mismo modo que en la valoración de
KDR.
La valoración de la actividad de PDGFR de
quinasa se realizó con sustrato 1 \muM
(Biotin-EEEEYFELV), 1,0 nM PDGFR, compuestos de
prueba, 100 mM HEPES, pH 7,4, 1 mM DTT, 5 mM MgCl_{2}, 2 mM
MnCl_{2}, 1% DMSO, 2,3 \muM ATP (K_{m} para PDGFR), 0,1 mM
Na_{2}VO_{4} y 0,02% de BSA. El resto de la valoración se
realizó del mismo modo que en la valoración de KDR.
Los valores de IC_{50} del compuesto se
determinaron a partir de los grupos de datos por duplicado, y se
calcularon usando Excel y adaptando los datos a la
Y=[(a-b)/{1+(X/c)^{d}]+b, donde a y b son
actividad enzimática en presencia de nada de compuesto inhibidor de
prueba y una cantidad infinita de compuesto de prueba inhibidor,
respectivamente, c es el IC_{50} y d es la constante de meseta de
la respuesta del compuesto. El valor de IC_{50} es la
concentración de compuesto de prueba que reduce en un 50% la
actividad enzimática en las condiciones de prueba descritas.
Los resultados de los experimentos que anteceden
in vitro, incluyendo los valores de IC_{50}, se indican en
la Tabla 1 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
31
La actividad anti-proliferativa
de los compuestos de prueba de esta invención en ensayos basados en
células se evaluó a través del ensayo BrdU usando el kit BrdU
(Roche Biochemicals 1-647-229). Se
cultivaron células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC,
Clonetics CC-2519) en medio EGM-2
(Clonetics CC-3162) y se sembraron a 10000 células
por receptáculo en un volumen de 200 \muL de medio
EGM-2 (Clonetics CC-3162) en placas
de base plana de 96 receptáculos (Costar 3595) toda la noche.
Después de 24 horas de cultivo a 37ºC con 5% de CO_{2} el medio
de incubación se eliminó lentamente por aspiración y el contenido de
cada receptáculo se lavó con 300 \muL de EMB-2
(Clonetics CC-3156) pre-entibiado
que contenía 50 \mug por mL de gentamicina y 50 ng por mL de
anfotercina-B (Clonetics CC-4083).
Posteriormente, el resto de medio se aspiró nuevamente y se
reemplazó con 160 \muL por receptáculo de medio desprovisto de
suero (EBM-2 suplementado con 1% de FBS inactivado
por calor (Clonetics CC-4102), 50 \mug por mL de
gentamicina y 50 ng por mL de anfotercina-B
(Clonetics CC-4083), 10 unidades por mL de heparina
por Wyeth-Ayerst
(NDC0641-0391-25), y 2 mM
L-glutamina (GIBCO 25030-081).
Después de eliminar el suero de las células durante 24 horas, 20
\muL del compuesto de prueba a 10X concentración de prueba en
medio de depuración de suero con 2,5% DMSO se agregó a los
receptáculos apropiados. Los receptáculos de control contenían 20
\muL de medio de depuración del suero con 2,5% DMSO. Las placas se
devolvieron al incubador durante 2 horas. Luego de
pre-incubar las células con los compuestos de prueba
durante 2 horas, se agregaron 20 \muL de factores de crecimiento
a 10X concentración de ensayo diluida en medio desprovisto de suero,
FGF a 50 ng por mL, o VEGF (R & D Systems
293-VE) a 200 ng por mL. La concentración final de
FGF en el ensayo fue de 5 ng por mL y la concentración final de
VEGF en el ensayo fue de 20 ng por mL. Los receptáculos de control
sin factor de crecimiento tenían 20 \muL por receptáculo de medio
desprovisto de suero con la misma cantidad de BSA que los
receptáculos con factores de crecimiento. Las placas se colocaron
nuevamente en el incubador durante 22 horas
más.
más.
\vskip1.000000\baselineskip
Luego de una exposición de 24 horas a los
compuestos de prueba, las células se marcaron con BrdU (Roche
Biochemicals 1-647-229), agregando
20 \muL por receptáculo de reactivo de marcado BrdU que había sido
diluido (1:100) en medio de depuración del suero. Luego se
colocaron las placas nuevamente en el incubador durante 4 horas. El
medio de marcado se eliminó por drenaje del medio sobre toallas de
papel. Las células se fijaron y se desnaturalizó el ADN agregando
200 \muL de solución de fijación/desnaturalización a cada
receptáculo e incubando a temperatura ambiente durante 45 minutos.
La solución de fijación/desnaturalización se drenó sobre toallas de
papel y a cada receptáculo se agregó 100 \muL de
anti-BrdU-POD y los receptáculos se
incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de
anticuerpo se eliminó y los receptáculos se lavaron, cada uno
3-4 veces con 300 \muL PBS. 100 \muL de la
solución de sustrato de TMB se agregó a cada receptáculo y los
receptáculos se incubaron a temperatura ambiente durante
5-8 minutos. La reacción se interrumpió luego a
través del agregado de 100 \muL por receptáculo de ácido
fosfórico 1M. Las placas se leyeron a 450 nm con longitud de onda de
referencia de 650 nm. El porcentaje de inhibición para cada
compuesto de prueba se calculó restando la capacidad de absorción
de los receptáculos en blanco (sin células) de todos los
receptáculos, luego restando la división de la capacidad de
absorción promedio de cada duplicado de prueba por el promedio de
los controles de 1. Luego el producto final se multiplicó por 100
(% de inhibición = (1-capacidad de absorción
promedio del duplicado de prueba/promedio de control) 100). El
valor de IC_{50} es la concentración de compuesto de prueba que
inhibe en un 50% el marcado de BrdU, y es una medición de la
inhibición de la proliferación celular. El IC_{50} se determina a
partir de la regresión lineal de un gráfico del logaritmo de la
concentración frente al porcentaje de inhibición. Los valores de
IC_{50} se muestran en la Tabla 2 a
continuación.
continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplo
24
* El Compuesto A representa un compuesto de la
invención.
- 1.
- Mezclar los Productos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 15 minutos.
- 2.
- GRANULAR la mezcla en polvo del Paso 1 con la solución de Povidone K30 del 20% (Producto 4).
- 3.
- secar la granulación del Paso 2 a 50ºC.
- 4.
- Pasar la granulación del Paso 3 a través de un equipo de molido apropiado.
- 5.
- Agregar el Producto 5 a la granulación molida del Paso 4 y mezclar durante 3 minutos.
- 6.
- Comprimir la granulación del Paso 5 en una prensa apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
* El Compuesto A representa un compuesto de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Mezclar los productos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 15 minutos.
- 2.
- Agregar los Productos 4 & 5 y mezclar durante 3 minutos.
- 3.
- Envasar en una cápsula apropiada.
\newpage
Ejemplo
26
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip3cm\text{*} El Compuesto A representa un compuesto de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Disolver el Producto 1 en el Producto 2.
- 2.
- Agregar los Productos 3, 4 y 5 al Producto 6 y mezclar hasta que se disperse, luego homogeneizar.
- 3.
- Agregar la solución del Paso 1 a la mezcla del Paso 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea traslúcida.
- 4.
- Filtrar en forma estéril a través de un filtro de 0,2 \mum y envasar en viales.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip2.5cm\text{*} El Compuesto A representa un compuesto de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Disolver el Producto 1 en el Producto 2.
2. Agregar los Productos 3, 4 y 5 hasta Producto
6 y mezclar hasta que se disperse, luego homogeneizar.
3. Agregar la solución del Paso 1 a la mezcla
del Paso 2 y homogeneizar hasta que la dispersión sea
traslúcida.
4. Filtrar en forma estéril a través de un
filtro de 0,2 \mum y envasar en viales.
Mientras que la invención se ha ilustrado con
referencia a las realizaciones específicas, aquellos expertos en el
arte comprenderán que pueden realizarse varias modificaciones y
variaciones a través de experimentación de rutina y práctica de la
invención. Por consiguiente, la invención no se limita por la
memoria descriptiva que antecede, sino que debe definirse por las
reivindicaciones que se adjuntan y sus equivalentes.
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales aceptables para
uso farmacéutico, en la
que
- R^{1}
- se selecciona entre alquilo C_{1-6} y alquilo C_{2-6} sustituido por OR^{12} o CONR^{13}R^{14},
R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan en forma independiente del grupo formado
por
- \quad
- H,
- \quad
- halógeno
- \quad
- COR^{13},
- \quad
- CO_{2}R^{13},
- \quad
- CONR^{13}R^{14},
- \quad
- SO_{2}NR^{13}R^{14},
- \quad
- SOR^{13},
- \quad
- SO_{2}R^{13},
- \quad
- CN, y
- \quad
- NO_{2};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
se seleccionan en forma independiente del
grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alquilo C_{1-6} sustituido por hidroxi o alcoxi,
- \quad
- NR^{15}R^{16},
- \quad
- OH,
- \quad
- OR^{17},
- \quad
- SR^{17},
- \quad
- halógeno,
- \quad
- COR^{17},
- \quad
- CO_{2}R^{17},
- \quad
- CONR^{17}R^{18},
- \quad
- SO_{2}NR^{17}R^{18},
- \quad
- SOR^{17},
- \quad
- SO_{2}R^{17}, y
- \quad
- CN;
- R^{9}
- se selecciona del grupo
- \quad
- H,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- COR^{17},
R^{10} y R^{11} se seleccionan
en forma independiente del
grupo
- \quad
- H,
- \quad
- COR^{13},
- \quad
- CO_{2}R^{13},
- \quad
- CONR^{13}R^{14},
- \quad
- SO_{2}R^{13},
- \quad
- SO_{2}NR^{13}R^{14},
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alquilo C_{1-6} sustituido por hidroxi, alcoxi o NR^{15}R^{16},
- \quad
- cicloalquilo,
- \quad
- cicloalquilo sustituido por hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o NR^{15}R^{16},
- \quad
- heterociclo, y
- \quad
- heterociclo sustituido por hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16}, o en forma alternativa NR^{10}R^{11}, pueden formar un anillo que tiene 3 hasta 7 átomos, dicho anillo incluye, en forma opcional uno o más heteroátomos adicionales y está sustituido en forma opcional por el grupo formado por uno o más alquilo C_{1-6}, OR^{12}, COR^{13}, CO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, y SO_{2}NR^{13}R^{14};
- R^{12}
- se selecciona del grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-6}
- \quad
- COR^{13},
- \quad
- CONR^{13}R^{14},
- \quad
- alquilo C_{2-6} sustituido por hidroxi, alcoxi, o NR^{15}R^{16}, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16},
- \quad
- heterociclo, y
- \quad
- heterociclo sustituido por hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6} o NR^{15}R^{16};
R^{13} y R^{14} se seleccionan
en forma independiente del
grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alquilo C_{2-6} sustituido por hidroxi, alcoxi, o NR^{15}R^{16}, cicloalquilo,
- \quad
- cicloalquilo sustituido por hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16}, heterociclo, y
- \quad
- heterociclo sustituido por hidroxi, alcoxi, alquilo C_{1-6}, o NR^{15}R^{16},
- \quad
- o, en forma alternativa, NR^{13}R^{14}, pueden formar un anillo que tiene 3 hasta 7 átomos, dicho anillo incluye, en forma opcional uno o más heteroátomos adicionales y está sustituido en forma opcional por el grupo formado por uno o más alquilo C_{1-6}, OR^{17}, COR^{17}, CO_{2}R^{17}, CONR^{17}R^{18}, SO_{2}R^{17}, y SO_{2}NR^{17}R^{18};
- R^{15}
- se selecciona del grupo
- \quad
- H,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- COR^{17}, y
- \quad
- CO_{2}R^{17}; y
R^{16}, R^{17} y R^{18} se
seleccionan en forma independiente del
grupo
- \quad
- H, y
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- o, en forma alternativa NR^{15}R^{16} y NR^{17}R^{18} cada uno puede formar en forma independiente un anillo que tiene 3 hasta 7 átomos, dicho anillo incluye, en forma opcional uno o más heteroátomos adicionales;
R^{19} y R^{20} se seleccionan
en forma independiente del
grupo
- \quad
- H, y
- \quad
- alquilo C_{1-6}; y
- R^{21}
- se selecciona de
- \quad
- alquilo C_{1-6}, y
- \quad
- alquilo C_{2-6} sustituido por hidroxi, alcoxi o NR^{15}R^{16}.
2. El compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1 en la cual R^{2} es H.
3. El compuesto de fórmula I de cualesquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, en el cual R^{3} es H.
4. El compuesto de fórmula I de cualesquiera de
las reivindicaciones de 1 a 3, R^{2}, R^{3} y R^{4} en el
cual R^{2}, R^{3} y R^{4} son H.
5. El compuesto de fórmula I de cualesquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, en el cual R^{3} es halógeno.
6. El compuesto de fórmula I de cualesquiera de
las reivindicaciones de 1 a 5, en el cual R^{9} es H.
\newpage
7. El compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1 que tiene la fórmula
8. Un compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1 seleccionado del grupo:
(\pm)-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
3-(4-metoxi-fenil)-4-(R)-metil-1-fenil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
3-(4-metoxi-fenil)-4-(W)-metil-1-fenil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
(\pm)-1,3-bis-(4-metoxi-fenil)-4-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
(\pm)-3-[3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-7-fenilamino-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo;
y
(\pm)-3-[3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-7-fenilamino-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1 seleccionado del grupo:
(\pm)-3-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
(\pm)-3-[3-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-7-fenilamino-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo;
(\pm)-3-[3-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-7-fenilamino-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzamida;
(\pm)-3-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
y
1-(2-hidroxi-1-(S)-metil-etil)-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1 seleccionado del grupo:
1-(2-hidroxi-1-(R)-metil-etil)-3-(4-metoxi-fenil)-4-(R)-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-(2-hidroxi-1-(R)-metil-etil)-3-(4-metoxi-fenil)-4-(S)-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-7-fenilamino-1-[1-(S)-fenil-etil]-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
(\pm)-N-[6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-7-oxo-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]-N-fenil-acetamida;
y
(\pm)-1-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de fórmula I de la
reivindicación 1 seleccionado del grupo:
1-[(1R,3R)-3-hidroxi-ciclopentil]-3-(4-metoxi-fenil)-4-(S)-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-[(1S,3S)-3-hidroxi-ciclopentil]-3-(4-metoxi-fenil)-4-(S)-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
7-(4-flúor-fenilamino)-1-[(1R,3R)-3-hidroxi-ciclopentil]-3-(4-metoxi-fenil)-4-(S)-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
7-(4-flúor-fenilamino)-1-[(1S,3S)-3-hidroxi-ciclopentil]-3-(4-metoxi-fenil)-4-(S)-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
7-(4-flúor-fenilamino)-1-(2-hidroxi-1-(R)-metil-etil)-3-(4-metoxi-fenil)-4-(S)-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
3-(4-cloro-fenil)-7-(4-flúor-fenilamino)-1-(2-hidroxi-1-(R)-metil-etil)-4-(S)-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-7-(4-flúor-fenilamino)-1-(2-hidroxi-1-(R)-metil-etil)-4-(S)-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
3-(4-cloro-fenil)-1-(2-hidroxi-1-(R)-metil-etil)-4-(S)-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
3-(4-cloro-flúor-fenil)-1-(2-hidroxi-1-(R)-metil-etil)-4-(S)-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
3-(4-cloro-fenil)-1-(3-hidroxi-2-(S)-metil-propil)-4-(S)-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
y
3-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1-(3-hidroxi-2-(S)-metil-propil)-4-(S)-metil-7-fenilamino-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona
\vskip1.000000\baselineskip
12. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de
cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11 y un vehículo o
excipiente aceptable para uso farmacéutico.
13. La composición farmacéutica de la
reivindicación 12, en la cual el compuesto es apropiado para
administración a un paciente que tiene cáncer.
14. Los compuestos de cualesquiera de las
reivindicaciones 1 hasta 11 para usar como medicamentos.
15. El uso de los compuestos de cualesquiera de
las reivindicaciones 1 hasta 11 para la preparación de medicamentos
para el tratamiento y control del cáncer.
16. El uso de la reivindicación 15 para el
tratamiento y control del cáncer de mama, pulmón, colon y
próstata.
17. El uso de la reivindicación 15 en el cual el
cáncer es cáncer de mama o colon.
18. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula I de la reivindicación 1, cuyo proceso
comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
en el cual R^{1}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen los significados definidos en la
reivindicación 1, con un derivado de anilina de la
fórmula
en el cual R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
para obtener un compuesto de la
fórmula
en el cual R^{9} es H, y si se
desea,
b) reaccionar el compuesto de fórmula Ib con un
haluro o anhídrido ácido para obtener un compuesto de fórmula I, en
el cual R^{9} es
y/o c) si se desea, convertir el compuesto de
fórmula I en la sal aceptable para uso farmacéutico.
19. Un compuesto de fórmula I de cualesquiera de
las reivindicaciones 1 hasta 11 preparado a través de un proceso de
acuerdo con la reivindicación 18.
20. Un compuesto seleccionado del grupo:
(\pm)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-(4-metoxi-fenil)-amina;
(\pm)-7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
(\pm)-{2-cloro-5-[1-(4-metoxi-fenilamino)-etil]-pirimidin-4-il}-(4-metoxi-fenil)-amina;
(\pm)-7-cloro-1,3-bis-(4-metoxi-fenil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
(\pm)-3-[7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo;
(\pm)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-amina;
(\pm)-7-cloro-3-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
(\pm)-3-[7-cloro-3-(2-flúor-4-metoxi-fenil)-4-metil-2-oxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[4,5-d]pirimidin-1-il]-benzonitrilo;
y
(\pm)-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto seleccionado del grupo:
(\pm)-7-cloro-3-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-4-metil-1-fenil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-[2-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-1-(S)-metil-etil]-7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
3-[2-ter-butil-difenil-silaniloxi-1-(R)-metil-etil]-1-(R)-[1-(2,4-dicloropirimidin-5-il)-etil]-1-(4-metoxifenil)-urea;
3-[2-ter-butil-difenil-silaniloxi-1-(R)-metil-etil]-1-(S)-[1-(2,4-dicloropirimidin-5-il)-etil]-1-(4-metoxifenil)-urea;
1-[2-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-1-(R)-metil-etil]-7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-(R)-4-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-[2-(ter-butil-difenil-silaniloxi)-1-(R)-metil-etil]-7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-(S)-metil-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona;
1-[1-(2,4-dicloro-pirimidin-5-il)-etil]-1-(4-metoxi-fenil)-3-[1-(S)-fenil-etil]-urea;
y
7-cloro-3-(4-metoxi-fenil)-4-metil-1-[1-(S)-fenil-etil)-3,4-dihidro-1H-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-ona.
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