CZ20021744A3 - Bicyklické dusíkové heterocykly substituované heteroalkylaminoskupinou jako inhibitory P38 proteinkinázy - Google Patents

Bicyklické dusíkové heterocykly substituované heteroalkylaminoskupinou jako inhibitory P38 proteinkinázy Download PDF

Info

Publication number
CZ20021744A3
CZ20021744A3 CZ20021744A CZ20021744A CZ20021744A3 CZ 20021744 A3 CZ20021744 A3 CZ 20021744A3 CZ 20021744 A CZ20021744 A CZ 20021744A CZ 20021744 A CZ20021744 A CZ 20021744A CZ 20021744 A3 CZ20021744 A3 CZ 20021744A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
optionally substituted
dihydropyrimido
pyrimidin
compound
Prior art date
Application number
CZ20021744A
Other languages
English (en)
Inventor
James Patrick Dunn
Lawrence Emerson Fisher
David Michael Goldstein
William Harris
Christopher Huw Hill
Ian Edward David Smith
Teresa Rosanne Welch
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20021744A3 publication Critical patent/CZ20021744A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká bicyklických dusíkatých heterocyklů. Konkrétněji se vynález týká některých heteroalkylaminoskupinou substituovaných derivátů dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinonu, farmaceutických prostředků, které je obsahují, způsobů jejich použití jako terapeutických činidel a způsobů jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Mitogenem aktivované kinasy (MAP) jsou skupinou prolinem řízených serin/threoninových kinas, které aktivují své substráty dvojitou fosforylací. Kinasy jsou aktivovány různými signály, jako jsou nutriční a osmotický tlak, UV záření, růstové faktory, endotoxin a zánětlivé cytokiny. Jednou ze skupin MAP kinas je skupina kinas P38, která obsahuje různé isoformy (například ρ38α, ρ38β a ρ38γ) . Kinasy P38 jsou zodpovědné za fosforylací a aktivaci transkripci faktorů a dalších kinas a sami jsou aktivovány fyzikálními a chemickými faktory, pro-zánětlivými cytokiny a bakteriálními lipopolysacharidy.
Důležitější ale je, že produkty fosforylace P38 ovlivňují produkci zánětlivých cytokinů včetně TNF a IL-1 a cyklooxygenasy 2. Každý z těchto cytokinů se účastnil řady stádií řady chorob a stavů. Cytokinem produkovaným primárně aktivovanými monocyty a makrofágy je například TNF-α. Jeho nadměrná nebo neregulovaná produkce je příčinou patogenese revmatoidní arthritidy. Později byla u inhibice produkce TNF popsána široká aplikace při léčení zánětů, zánětlivé choroby vnitřností, roztroušené sklerosy a astmatu.
TNF se rovněž účastní virových infekcí, jako je HIV, chřipka a herpes včetně viru herpes simplex typ-1 (HSV-1), viru herpes simplex typ-2 (HSV-2), cytomegaloviru (CMV), viru planých neštovic (VZV), Epstein-Barrova viru, lidského herpesviru-6 (HHV-6), lidského herpesviru-7 (HHV-7), lidského herpesviru-8 (HHV-8), pseudo-vztekliny a rhinotracheitidy.
Podobně je aktivovanými monocyty.a makrofágy produkován IL-1 a hraje roli při řadě patofyziologických reakcích včetně revmatoidní 3rtritidy f horečky 3. redukce resorpce:.kosti.
Inhibice těchto cytokinů prostřednictvím inhibice P38 kinasy je výhodná při kontrole, redukci a zmírňování řady chorob.
Podstata vynález
Jedním z aspektů předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I :
kde dolní index n je celé číslo od 0 do 3;
R1 je acylová skupina, heteroalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylheteroalkylová skupina, heteroalkenylová skupina, heteroalkynylová skupina, heteroalkylkarbonylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylalkenylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylkynylová skupina, heteroalkylsubstituovaný cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylalkylová skupina, popřípadě substituovaná hetero• · · · cyklylspirocykloalkylová skupina, skupina - (alkylen)-C (0)-R11 nebo skupina - (heteroalkylen) -C (0) -R11;
kde: '
R11 je alkylová skupina, halogenalkylová skupina,- aminoskupina, monosubstituovaná aminoskupina, disubstituovaná aminoskupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová· skupina, popřípadě -substituovaná heteroarylalkylová skupina, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina;
R2 je vždy při každém výskytu nezávisle alkylová skupina, atom halogenu, heteroalkylová skupina nebo vinylová skupina;
R3 je atom vodíku, alkylová skupina, heteroalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, popřípadě.substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová skupina, halogenalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylová skupina,'heterosubstituovaná cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylsubstituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylalkylová skupina, . skupina -(alkylen) -C (0) R3^ nebo skupina - (heteroalkylen)-C (0) R31;
kde:
R31 je alkylová skupina, halogenalkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monosubstituovaná aminoskupina, disubstituovaná aminoskupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, popřípadě substituovaná he4 teroarylová skupina nebo popřípadě substituovaná heteroarylaikylová skupina; a
R4 je atom vodíku, alkylová skupina, nebo skupina
- (alkylen)-COR31;
a jejich jednotlivé isomery, racemické nebo neracemické směsi isomerů a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny vzorce I a jejich výše uvedené soli jsou inhibitory proteinových kinas a překvapivě vykazují in vivo aktivitu.proti P38. zajímavé je, že při koncentracích do 10 μΜ sloučeniny vzorce I nevykazují aktivitu proti tyrosinové kinase p56lck buněk T. Uvedené sloučeniny lze použít pro léčení chorob nepřímo způsobených pro-zánětlivými cytokiny, jako je TNF a IL-1.
Následují definice pojmů:
„Alkylová skupina je lineární nasycený jednovazný uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo rozvětvený nasycený jednovazný uhlovodíkový zbytek obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, 2-propylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina.
„Alkylenová skupina je lineární nasycený dvojvazný uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo rozvětvený nasycený dvoj vazný uhlovodíkový zbytek obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, například methylenová, ethylenová, propylenová, 2-methylpropylenová skupina, pentylenová skupina., „Alkenylenová skupina je lineární nebo rozvětvený dvojvazný uhlovodíkový zbytek obsahující 2 až 10 atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, například skupina -CH=CH-, skupina -CH2CH=CH-, skupina -C(CH3)=CH-, skupina CH2CH=CHCH2apod.
• 4
• · ·
„Alkenylová skupina je lineární jednovazný uhlovodíkový zbytek obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo rozvětvený jednovazný uhlovodíkový zbytek obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu, například ethenylová skupina, propenylová skupina.
„Alkynylová skupina je lineární jednovazný uhlovodíkový zbytek obsahující 2 až 5 atomů uhlíku nebo rozvětvený jednovazný uhlovodíkový zbytek obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu, například ethynylová skupina, propynylová skupina.' „Popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina je nasycený jednovazný cyklický uhlovodíkový zbytek obsahující 3 až 7 kruhových atomů uhlíku. Cykloalkylová skupina může být popřípadě nezávisle substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, popřípadě substituovaná fenylová skupina nebo skupina -C(O)R (kde R je atom vodíku, alkylová'skupina, atom halogenu, aminoskupina, monosubstituovaná aminoskupina, disubstituovaná aminoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina nebo popřípadě substituovaná fenylová skupina). Konkrétněji termín cykloalkylová skupina zahrnuje například cyklopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylcyklohexylovou skupinu, 4-karboxycyklohexylovou skupinu, 2-karboxamidocyklohexylovou skupinu, 2-dimethylaminokarbonylcyklohexylovou skupinu.
„Popřípadě substituovaná cykloalkylal.kylová skupina je zbytek -RaRb, kde Ra je alkylenová skupina a Rb je popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina definovaná výše, např. cyklopropylmethylová skupina, cyklohexylpropylová skupina, 3-cyklohexyl2-methylpropylová skupina.
„Acylová skupina je skupina -C(O)R', kde R' je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, heteroalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná aryl6 alkylová skupina nebo popřípadě substituovaná heteroarylová skupina.
„Alkoxyskupina, „aryloxyskupina, „arylalkyloxyskupina nebo „heteroarylalkyloxyskupina je zbytek -OR, kde R je alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina nebo popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina definovaná výše, například methoxyskupina, fenoxyskupina, pyridin-2-ylmethyloxyskupina, benzyloxyskupina.
„Halogen nebo „atom halogenu je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně atom fluoru nebo chloru.
„Halogenalkylová skupina je alkylová skupina substituovaná jedním nebo několika stejnými nebo různými atomy halogenů, například skupina -CH2Ci, -CF3, -CH2CF3, -CH2CC13 apod. včetně alkylových skupin, kde jsou všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru, jako jsou perfluoralkylové skupiny.
„Hydroxyalkylová skupina je výše uvedená alkylová skupina substituovaná jednou nebo několika, výhodně jednou, dvěmi nebo třemi hydroxyskupinami s tím, že stejný atom uhlíku nenese víc než jednu hydroxyskupinu. Příklady jsou 2-hydroxyethylová skupina, 2-hydroxypropylová skupina, 3-hydroxypropylová skupina,
1-(hydroxymethyl)-2-methylpropylová skupina, 2-hydroxybutylová skupina, 3-hydroxybutylová skupina, 4-hydroxybutylová skupina,
2,3-dihydroxypropylová skupina, 1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethylová skupina, 2,3-dihydroxybutylová skupina, 3,4-dihydroxybutylová skupina, 2-(hydroxymethyl)-3-hydroxypropylová skupina, 1-(hydroxymethyl)-ethylová skupina, 2-hydroxy-l,1-dimethylethylová skupina, 2-(hydroxymethyl)-propylová skupina, 1,1-(dihydroxymethyl)-ethylová skupina, 1-methyl-2,3-dihydroxypropylová skupina, 1-(hydroxymethyl)-2-hydroxypropylová skupina, l-hydroxymethyl-2-methylpropylová skupina, 1-hydroxymethylbutylová skupina, 1-hydroxymethylpentylová skupina, 1-hydroxymethyl-3-methylbutylová skupina, 1,l-dimethyl-2-hydroxyethylová • · • · · skupina, 1-(hydroxymethyl)ethyl-2,3-(dihydroxy)-1-methylpropylová skupina, 2,3-(dihydroxy)-1,1-dimethylpropylová skupina, 1-(hydroxymethyl)-2-hydroxypropylová skupina a 1-(hydroxymethyl) propylová skupina, výhodně 2-hydroxyethyl-2,3-dihydroxypropylová skupina a 1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethylová skupina.
..Mnnr)<?nhQt ί +ij skupina je zbytek -NHR, kde R je al.kylová skupina, heteroalkylová skupina, halogenalkylová skupina nebo popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkenylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heteroarylálkenylová skupina, heterocyklylová skupina, nebo .heterocyklylalkylová skupina, např. methylaminoskupina, ethylaminoskupina, fenylaminoskupina, benzylaminoskupina.
,/Disubstituovaná aminoskupina je zbytek -NRR', kde R a R' jsou nezávisle alkylová skupina, heteroalkylová skupina, halogenalkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkenylová skupina, heteroarylová skupina, . heteroarylalkylová skupina, heteroarylálkenylová skupina, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina, nebo R a R' spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří heterocyklylový kruh. Příklady těchto skupin jsou dimethylaminoskupina, methylethylaminoskupina, di(1-methylethyl)aminoskupina, piperazin-l-ylová skupina.
„Popřípadě substituovaná arylová skupina je jednovazný monocyklický nebo bicyklický aromatický uhlovodíkový zbytek obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, který je nezávisle substituovaný jedním nebo několika substituenty, výhodně jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, halogenalkylová skupina, heteroalkylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, cykloalkylová skupina, popřípadě substitu··
ováná fenylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, , halogenalkoxyskupina, popřípadě substituovaná fenoxyskupina, popřípadě substituovaná heteroaryloxyskupina, skupina -COR (kde R je alkylová skupina nebo popřípadě substituovaná.- ·fenylová skupina), skupina -(CR'R'')n-COOR (kde n je celé číslo 'r od 0 do 5, R' a R' ' jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina a R je atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylové skupina nebo popřípadě substituovaná cyk-’ loalkylalkylová skupina) nebo skupina - (CR'R'') n~CONRaRb (kde n je celé číslo od od 0 do 5, R' a R'' jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina a Ra. a Rb jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylové skupina nebo popřípadě substituovaná cy.kloalkylalkylová skupina, nebo Ra a Rb spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří popřípadě substituovaný heterocyklylový kruh)·. Příklady těchto skupin jsou fenylová skupina, 1-naftylová skupina a 2-naftylová skupina a jejich deriváty.
„Popřípadě substituovaná arylalkylová skupina je zbytek -RaRb, kde R' je alkylenová skupina a Rb je popřípadě substituovaná arylová skupina definovaná výše, např. benzylová skupina,' fenylethylová skupina, 3-(3-chlorfenyl)-2-methylpentylová skupina.
„Popřípadě substituovaná arylalkenylová skupina je zbytek -RaRb, kde Ra je alkenylenová skupina a Rb je popřípadě' substituovaná arylová skupina definovaná výše, např. 3-fenyl-2-propenylová skupina.
„Popřípadě substituovaná arylheteroalkylová skupina je zbytek -RaRb, kde Ra je heteroalkylenová skupina a Rb je popřípadě substituovaná arylová skupina definovaná výše, např. 2-hydroxy2-fenylethylová skupina, 2-hydroxy-l-hydroxymethyl-2-fenylethylová skupina.
„Popřípadě substituovaná fenylová skupina je fenylový kruh, který je popřípadě nezávisle substituovaný jedním nebo několika • · · · · » 9 ·· ·· ·* ·»·· substituenty,' vhodně jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny,; kterou tvoří alkylová skupina, aikoxyskupina, ' hydroxyskupiňa, halogenalkylová skupina, heteroalkylové skupina, atom /halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, methýlendioxyskupina, eth.ylendio-xyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, skupina -COR (kde R je alkylová skupina nebo popřípadě substituovaná fenylová skupina), skupina . - (CŘ.Z R' ') n-COOR (kde n je celé číslo od 0 do 5, R' a R'' jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina a R je atom vodíku, alkylová- skupina, cykloalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina), nebo skupina - (CR' Rt ') n-CONRaRb (kde n je celé číslo od 0 do 5, R' a R'' jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina a Ra a Rb jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina, nebo Ra a Rb spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří hetérocyklylový kruh). · „Popřípadě substituovaná heteroarylová skupina je jednovazný monocyklický nebo bicyklický zbytek obsahující 5 až 12 kruhových atomů a alespoň 1 aromatický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, kyslíku nebo síry a zbývající kruhové atomy jsou atomy uhlíku s tím, že místo připojení heteroarylového zbytku je na aromatickém kruhu. Heteroarylový kruh je popřípadě nezávisle substituovaný jedním nebo několika substituenty, výhodně jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, halogenalkylová skupina, heteroalkylové skupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová skupina, skupina -COR (kde R je alkylová nebo popřípadě substituovaná fenylová skupina), skupina - (CR'R'') n-COOR (kde n je celé číslo od 0 do 5, R' a R'' jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina a R je atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina nebo popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová skupina), skupina -NRaRb (kde Ra a Rb jsou nezávisle atom vodíku, alkylová ·· *♦
0· a ·
0 0 • 0 skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylové skupina nebo popřípadě substituovaná cykloalkyialkylová skupina), nebo skupina - (CR'R'') n-CONRcRd (kde n je celé číslo .od 0 do 5, R'' a R' ' jsou nezávisle·atom vodíku nebo alkylová skupina a Rc a Rd jsou nezávisle - atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylové skupina nebo popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová. skupina, nebo Rc a Rd spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří popřípadě substituovaný heterocyklylový kruh) . Příklady jsou (ale nejen) pyridylová skupina, furanylová skupina,, thienylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, triazolylová skupina, imidazolyiová skupina, isoxazolylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, benzofuranylová skupina, tetrahydrobenzofuranylová. skupina, isobenzofuranylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoisothiazolylová skupina, benzotriazolylová skupina,, indolylová skupina, isoindolylová skupina, benzoxazolylová skupina, chinolylová skupina, tetrahydrochinolinylová skupina, isochinolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzisoxazolylová skupina nebo benzothienylová skupina a jejich deriváty.
„Popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina je skupina -RaRb, kde Ra je alkylenové skupina a Rb je heteroarylová skupina definovaná výše, např. pyridin-3-ylmethylová skupina,
3-(benzofuran-2-yl)-propylová skupina apod.
„Popřípadě substituovaná heteroarylalkenylová skupina je zbytek -RaRb, kde Ra je alkenylenová skupina a Rb je popřípadě substituovaná heteroarylová skupina definovaná výše, např. 3-(py- ridin-3-yl)propen-2-ylová skupina apod.
„Popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina je nasycený nebo nenasycený nearomatický cyklický zbytek obsahující 3 až 8 kruhových atomů, z nichž 1 nebo 2 jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, kyslíku nebo skupina S(0)n (kde n je celé číslo od 0 do 2), a zbývající kruhové atomy jsou
Á* • · · · t · · • · · 4 • · · ·· ··♦· * · · • · ··· ···· « ·<
• 9 ««« • · · » • ·· · ·· ·» atomy uhlíku, kde kde 1 nebo 2 atomy uhlíku mohou být nahrazeny karbonylovou skupinou.· Heterocyklylový kruh může být- popřípadě nezávisle substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, halogenalkylová skupina., heteroalkylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, ky.anoalkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monosubstituovaná aminoskupina, disubstituovaná aminoskupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, skuoina
- (CR'R' ' ).n-COR (kde n je celé číslo od 0 do 5 a R je alkylová skupina nebo popřípadě- substituovaná .fenylová skupina), skupina
- (CR'R' ' ) „-COOR (kde n je celé číslo .od 0 do 5, R' a R' ' jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina a R je atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina nebo popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová skupina), nebo skupina - (CR'R' ' ) n-CONRaRb (kde n je celé .číslo od 0 do 5, R' a R'' jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina a Ra a Rb jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina nebo popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová skupina, nebo Ra a Rb spolu s atomemm dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří popřípadě substituovaný heterocyklylový kruh), nebo skupina -S(O)nRd (kde n je celé číslo od 0 do 2 a Rd je atom vodíku (pokud n je 0), alkylová skupina, halogenalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě- substituovaná cykloalkylalkylová skupina, aminoskupina, monosubstituovaná aminoskupina, disubstituovaná aminoskupina, nebo hydroxyalkylová skupina). Konkrétněji termín heterocyklylová skupina znamená tetrahydropyranylová skupina, piperidinoskupina, N-methylpiperidin-3-ylová skupina, piperazinoskupina, N-methylpyrrolidin-3-ylová skupina, 3-pyrrolidinoskupina, 2-oxopyrrolidin-l-yloyá skupina, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, thiomorfolino-l-oxid, thiomorfolino-1,1-dioxid, 1,l-dioxotetrahydrothiofen-3-ylová skupina, pyrrolinylová skupina, imidazolinylová skupina, 2-oxoimidazolidinylová skupina a její substituované deriváty jako 1-(fenylmethyl) -piperidin-4-ylová skupina, 1-(aminokarbonylmethyl)12 piperidin-4-ylová skupina, 1-(methylsulfonyl)-piperidin-4-ylová skupina, 1-(hydroxyethyh)-piperidin-4-ylová skupina, 1-(2,3dihydroxypropyl.)-piperidin-4-y.lová skupina, 1- (2-kyanoethyl) piperidin-4-yiová.· skupina, 1- (l-kyanomethyl) -piperidin-4-ylová skupina, 1-(aminokarbonyImethyl)-piperidin-4-ylová skupina, —(ethoxykarbonyl)-piperidin-4-ylová skupina, 1-(2-trifluorethyl)-piperidin-4-ylová skupina, piperidin-4-ylová skupina, l-methylpiperidin.-3-ylová skupina a l-methylpiperidin-4-ylová skupina.
„Popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina je zbytek vzorce -RaRb, kde Ra je alkylenová skupina a Rb je heterocyklylová skupina definovaná výše, např. tetrahydropyran-2-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-l-ylethylová skupina, 3-piperidinylmethylová skupina, 1-(dimethylaminokarbonylmethyl)-piperidin-4-ylmethylová skupina, 1-(2-methoxykarbonylethyl)-piperidin-4-ylmethylová skupina, 1-(2-trifluorethyl)-piperidinyl4-ylmethylová skupina, 1-(kyanomethyl)-piperidinyl-4-ylmethylová skupina, 1-(aminokarbonylmethyl)-piperidinyl-4-ylmethylová skupina, 1-(hydroxykarbonyImethyl)-piperidinyl-4-ylmethylová skupina, 2-(piperidin-l-yl)-ethylová skupina, 3-(piperidinl-yl) -propylová skupina, 2-(morfolin-l-yl)-ethylová skupina, 3-(morfolin-l-yl)-propylová skupina, 2-(2-oxoimidazolidon1-yl)-ethylová skupina, 2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-ethylová skupina a pyrrolidin-l-ylethylová skupina.
„Heteroalkylová skupina je alkylový zbytek definovaný výše obsahující 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou' tvoří skupina -ORa, .skupina -NRbRc a skupina -S(O)nRd (kde n je celé číslo od 0 do 2) . Ra je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylalkylová skupina, popřípadě, substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, popřípadě substituovaná aryloxykarbonylová skupina, karboxamidoskupina nebo.mono- nebo dialkylkarbamoylová. skupina. Rb.je atom--vodíku; alkylová skupina, halogenalkylová skupina, .popřípadě?substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná, cykloalkylová skupina,, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná .heterocyklylová. skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě .substituovaná arylalkylová skupina, popřípadě substituovaná, h.eteroarylová skupina, nebo popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina. Rc je atom vodíku., alkylová skupina, halogenalkylová skupina., popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě .. substituovaná cykloalkylalkylová skupina, popřípadě substituovaná heteralkylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, popřípadě, substituovaná aryloxykarbonylová skupina, karboxamidoskupina nebo mono- nebo dialkylkarbamoylbvá skupina. Rd je atom vodíku (pokud n = 0), alkylová skupina, halogenalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná .arylalkylová skupina, popřípadě.substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, aminoskupina, monosubstituovaná aminoskupina, disubstituovaná aminoskupina nebo hydroxyalkylová skupina. Pokud Ra je pouze atom vodíku je „heteroalkylová skupina z podmnožiny dále definované jako „hydroxyalkylová skupina. Příklady uvedených skupin jsou
2-methoxyethylová skupina, benzyloxymethylová skupina, thiofen-2-ylthiomethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina,
2,3-dihydroxypropylová skupina, 3-amino-2,2-dimethylpropylová skupina, 3-dimethylaminopropylová skupina,
3-methylkarbonylaminopropylová......skupina, 3-amino- 2-hydroxypropylová skupina, 2-eth:o,xy-l-ethoxymethylethylová skupina,
2- diethylaminoethylová skupina, 2-methylthioethylová skupina,
3- dimethylaminoethyl.©yá?/ ·>-- -skupina, 3-dimethylamino2,2-áimethylpropylová skupina a 2-hydroxy.ethylová skupina..
„Heteroalkylenová skupina je lineární nasycený dvojvazný uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří skupina -0Ra, -NRbRc a skupina -S(O)nRd (kde n je celé číslo od 0 do 2), kde Ra, Rb, Rc a Rd jsou definovány výše u heteroalkylové skupiny. Příklady jsou (ale nejen) 2-hydroxyethan-1,1-diylová skupina, 2-hydroxypropan-l,1-diylová skupina apod, „Heterosubstituovaná cykloalkylová skupina je cykloalkylový zbytek, který je popřípadě nezávisle substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, hydroxyiminoskupina (=NOH), alkoxyskupina, aminoskupina, monosubstituovaná aminoskupina, disubstituovaná aminoskupina,. oxoskupina (=0), skupina -OC(O)Ra (kde Ra je atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina, aminoskupina, monosubstituovaná aminoskupina, disubstituovaná aminoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina nebo popřípadě substituovaná fenylová skupina) , skupina -0Rb (kde Rb je hydroxyalkylová skupina, halogenalkylová skupina, alkenylová skupina, nebo alkoxyskupina), skupina -S(O)nRc (kde n je celé číslo od O do 2 a Rc je atom vodíku (pokud n je 0) , alkylová skupina, halogenalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, aminoskupina, monosubstituovaná aminoskupina, disubstituovaná aminoskupina, nebo hydroxyalkylová skupina) nebo skupina -NS(O)2Rd (kde Rd je alkylová skupina, halogenalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová skupina, aminoskupina, monosubstituovaná aminoskupina, disubstituovaná
aminoskupina, nebo hydroxyalkylová'skupina). Příklady jsou (ale nejen) 4-hydroxycyklohexylováT‘ skupina, 2-aminocyklohexylová skupina, (2-methoxyethóxy).-čýklOhexylová skupina, 4-oxocyklohexylová skupina, 4-(metnansuiřonylamino)cyklohexylová kupina, allyloxycyklohexylová skupina apod.
„Heteroalkylsubstituovaná cykloalkylová skupina je cykloalkylový zbytek, který může být popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 heteroalkylovými skupinami definovanými výše. Příklady jsou 1-hydroxymethylcyklopent-l-ylová skupina,. . 2-hydroxymethylcyklohex-2-ylová skupina.
„Heterocyklylspirocykloalkylová skupina je spiro-zbytek, který tvoří cykloalkylový kruh a heterocyklický kruh, z nichž každý obsahuje 5 až 8 kruhových atomů a které mají společný jediný atom uhlíku s tím, že heterocyklylspirocykloalkylový zbytek je připojen, přes cykloalkylový kruh. Spiro-zbytek vzniká, když 2 atomy vodíku stejného atomu uhlíku cykloalkylového zbytku nahradíme heterocyklylovou skupinou definovanou výše a může být popřípadě substituován alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, hydroxyalkylovou skupinou nebo oxoskupinou. Příklady jsou
1,4-di’Oxaspiro [4,5] dekan-8-ylová skupina, 1, 3-diazaspiro [4,5]dekan-8-ylová skupina, 2,4-dion-l,3-diazaspiro[4,5]dekan-8-ylová skupina, 1, 5-dioxaspiro [5,5] undekan-9-ylová. skupina, (3-hydroxymethyl-3-methyl)-1,5-dioxaspiro[5,5]Úndekan-9-ylová skupina. ......
„Odstupující skupina je běžný termín používaný v syntetické organické chemii- a označuje atom .nebo skupinu,. kterou lze nahradit nukleofilem, jako je atom halogenu (jako je chlor, brom, jod) , alkansulfonyloxyskupina, arensulfonyloxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina (např. acetoxyskupina), arylkarbonyloxyskupina, mesyloxyskupina, tosyloxyskupina, trifluormethansulfonyloxyskupina, aryloxyskupina (např. 2,4-dinitrofenoxyskupina), methoxyskupina, N,O-dimethylhydroxylaminoskupina apod.
·· »· ·· ·· ······· · · ·· · · · *· · „Isomerie označuje sloučeniny, 'které, mají identický sumární vzorec, ale liší se povahou nebo -pořadím vazeb atomů nebo uspořádáním' atomů v prostoru. Isomery, -které- se liší uspořádáním atomů v prostoru se označuj i., jako- „stereoisomery . Stereoisomery, . které nejsou .svými zrcadlovými .obrazy se označují jako „diastereoisomery a stereoisomery, které jsou svými zrcadlovými obrazy se označují jako „enantiomery nebo jako optické isomery. Atom uhlíku, který nese 4 neidentické substituenty se označuje jako „chirální centrum.
„Chirální isomer je sloučenina obsahující alespoň 1 chirální centrum a má 2 enantiomerní formy s opačnou chiralitou a může existovat buď jako jeden enantiomer nebo ve formě směsi enantiomerů. Směs obsahující stejná množství jednotlivých enantiomerních forem s opačnou chiralitou se označuje jako „racemická směs. Sloučenina, která obsahuje více než jedno chirální centrum má 211'1 enantiomerní ch párů, kde n je počet chirální ch center. Sloučeniny s více než jedním chirálním centrem mohou existovat buď jako jednotlivé diastereomery nebo ve formě směsi diastereomerů označované jako „diastereómerní směs. POkud je přítomno pouze jedno chirální centrum, lze stereoisomer charakterizovat absolutní konfigurací (R nebo S) tohoto chirálního centra. Absolutní konfigurace se týká prostorového uspořádání substituentů připojených k chirálnímu centru. Substituenty připojené k chirálnímu centru se seřadí podle sekvenčních pravidel Cahna, Ingolda a Preloga (Cahn a kol., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn a kol., Angew. Chem. 1966, 78,413; Cahn a Ingold, J. Chem. Soc. (Londýn). 1951, 612; Cahn a kol., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)..
„Geometrické isomery jsou diastereomery vznikají zablokováním rotace kolem dvojných vazeb. Tyto konfigurace se odlišují v názvu předponou cis a trans nebo Z a E, která určuje, zda jsou skupiny na stejné nebo opačné straně roviny, která je společná pro všechny stereoisomery, například dvojné vazby ·· ·· ·· ·· • · · · ♦ · · · • · · ··· · · ·
v molekule, nebo určuje vzájemné pozice na kruhu podle pravidel
Cahn-Ingold-^Prelog. - v “ ;
„Farmaceuticky přijatelná přísada'/ je přísada, která je vhodná pro přípravu farmaceutických prostředků, které jsou obecně bezpečné, netoxické a biologicky.i jinak vhodné a zahrnuje přísady, které jsou přijatelné pro použití pro veterinární i humánní farmaceutické použití. Termín „farmaceuticky přijatelná přísada použitý v popisu a nárocích zahrnuje jednu i několik přísad.
„Farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny je sůl, která je farmaceuticky přijatelná a má požadovanou farmakologickou aktivitu původní volné sloučeniny. Mezi tyto soli patří:.
(1) kyselé adiční soli tvořené anorganickými kyselinami, jako je chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, sírová kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina apod.; nebo tvořené organickými kyselinami, jako je octová kyselina, propionová kyselina, hexanová kyselina, cyklopentanpropionová kyselina, glykolová kyselina, pyrohroznová kyselina, mléčná kyselina, malonová kyselina, jantarová kyselina, jablečná kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, benzoová kyselina, 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoová kyselina, skořicová kyselina, mandlová kyselina, methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, 1,2-ethandisulfonová kyselina, 2-hydroxyethansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, 4-chlorbenzensulfonová kyselina, 2-naftalensulfonová kyselina, 4-toluensulfonová kyselina, kafrsulfonová kyselina,
4-methylbicyklo[2,2,2]-okt-2-ene-l-karboxylová kyselina, glukoheptonová kyselina, 3-fenylpropionová.kyselina, trimethyloctová kyselina, t-butyloctová kyselina, laurylsírová kyselina, glukonová kyselina, glutamová kyselina, hydroxynaftoová kyselina, salicylová kyselina, stearová kyselina, mukonová kyselina apod.; nebo • ··· (2) soli vzniklé náhradou kyselého protonu přítomného v původní volné sloučenině iontem kovu, např. iontem' alkalického kovu, iontem kovu alkalické zeminy nebo iontem hliníku; nebo komplexem s organickou bází, jako je ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, tromethamin,, N-methylglukamin apod.
„Předléčiva jsou jakékoliv sloučeniny, které in vivo uvolňují, pokud je předléčivo podáno savci, aktivní volnou sloučeninu vzorce I. Předléčiva sloučenin vzorce I se připraví modifikací funkčních skupin přítomných ve sloučenině vzorce I tak, že modifikace může být in vivo rozštěpena za uvolnění původní volné sloučeniny. Předléčiva zahrnují sloučeniny vzorce I, kde je hydroxyskupina, aminoskupina nebo sulfhydrylová skupina' sloučeniny vzorce I vázána na libovolnou skupinu, která může být in vivo rozštěpena za vzniku volné hydroxylové skupiny, aminoskupiny nebo sulfhydryl skupiny.· Příklady předléčiv jsou (ale nejen) estery (např. acetát, formát a benzoát), karbamáty (např. N,N-dimethylaminokarbonylový derivát) hydroxyskupin sloučeniny vzorce I apod.
„Chránící skupina je skupina atomů, která po připojení k reaktivní skupině molekuly maskuje, snižuje nebo blokuje její reaktivitu. Příklady chránících skupin lze nalézt v publikaci T. W. Green a P. G. Futs, Protective Groups in. Organic Chemistry, (Wiley, 2. vydání, 1991) a Harrison a Harrison a kol., Compendium of Synthetic Organic Methods, díly 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Reprezentativní chránící skupiny aminoskupiny jsou formylová skupina, acetylová skupina, trifluoracetylová skupina, benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina (CBZ), t-butoxykarbonylová skupina (Boc), trimethylsilylová skupina (TMS), 2-trimethylsilylethansulfonylová skupina (SES), tritylová skupina a substituované tritylové skupiny, allyloxykarbonylová skupina, 9-fluorenylmethyloxykarbonylová skupina (FMOC), nitroveratryloxykarbonylová skupina (NVOC) apod. Reprezentativní chránící skupiny hydroxyskupiny jsou ty, kde je hydroxyskupina buď acylována nebo alkylována, tj. benzyl- a tritylethery a alkylethery, tetrahydropyranylethery, trřalkylsilylethery a allylethery. -- „Léčení nebo „léčba choroby je:
(1) prevence choroby tj . zábrana rozvoje klinických symptomů choroby u savců, kteří mohou být exponováni nebo predisponováni k chorobě, ale ještě ji neprodělali nebo nevykazují symptomy choroby, · (2) inhibice choroby tj. zastavení nebo redukce rozvoje choroby nebo· jejich klinických symptomů, nebo (3) ulehčení od nemoci tj. způsobení obratu v chorobě nebo v jejích klinických symptomech.
„Terapeuticky účinné množství je takové, že při podávání savcům za účelem léčení choroby je dostatečné pro zajištění uvedeného léčení choroby. „Terapeuticky účinné množství se liší podle sloučeniny, stadia léčené choroby, závažnosti léčené choroby, věku a relativního zdraví pacienta, způsobu podávání, posudku ošetřujícího lékaře a dalších faktorů.
Jedním z předmětů předkládaného vynálezu j e... sloučenina vzorce I
(I).
V hlavním provedení sloučeniny vzorce I, je R1 acylová skupina, heteroalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylheteroalkylová skupina, heteroalkenylová skupina, heteroalkynylová skupina, heteroalkylkarbonylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylalkenylová skupina, he20 « 9 9 99 ··
9 9 9 99 · 9 · ···
999 9999 99
9999 terosubstituovaná cykloalkylalkynylová skupina, heťeroalkylsubstituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná’ heterocyklylalkylová skupina, popřípadě, substituovaná heteřbcyklylspirocykloalkylová skupina, skupina - (alkylen)-G (Oj-R11 nebo skupina (heteroalkylen) -C (O) -R11; kde R11 ; je alkylová skupina, halogenalkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monosubstituovaná aminoskupina, disubstituovaná aminoskupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina nebo popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina. Ve výhodném provedení 'je R1 acylová skupina, heteroalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylheteroalkylová skupina, heteroalkenylová skupina, heteroalkynylová skupina, heteroalkylkarbonylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylalkenylová s’kupina, heterosubtituted cykloalkylalkynylová skupina, heteroalkylsubstituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná heťerocyklylalkylová skupina, skupina - (alkylen)-C(O)-R11 nebo skupina - (heteroalkylen) -C (O) -R11; kde R11 je alkylová skupina, halogenalkylová skupina, aminoskupina, monosubstituovaná aminoskupina, disubstituovaná aminoskupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě, substituovaná cykloalkylalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heretoarylalkylová skupina, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina.
Ve výhodnějším provedení výše uvedeného hlavního provedení je R1 heteroalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylheteroalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylsubstituovaná cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina • · ·· ···· nebo heterocyklylalkylová skupina, výhodněji heteroalkylová skupina nebo . heterosubstituovaná cykloalkylová skupina. V provedení, kde je R1 heteroalkylová skupina, jealkylová skupina výhodně substituovaná jedním nebo dvěma?substituenty nezávisle vybranými ze skupin -0Ra nebo- -NRbRc, · kde+Ra je atom vodíku, Rb je atom vodíku, alkylová skupina a Rc je. atom vodíku, alkylová skupina a alkylkarbonylová skupina. Zejména výhodné R1 jsou 3-amino-2,2-dimethylpropylová skupina, 3-dimethylaminopropylová skupina, 3-methylkarbonylaminopropylová skupina a 3-amino-2-hydroxypropylová skupina.
Ve výhodném provedení heteroalkylové skupiny, kde je R1 hydroxyalkylová skupina (Ra je atom vodíku) , je tato skupina vybrána z množiny, kterou tvoří 2-hydroxyethylová skupina, 2-hydroxypropylová skupina, 3-hydroxypropylová skupina, 1-(hydroxymethyl)-2-methylpropylová skupina, 2-hydroxybutylová skupina, 3-hydroxybutylová skupina, 4-hydroxybutylová skupina, 2,3-dihydroxypropylová skupina, 1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethylová skupina, 2,3-dihydroxybutylová skupina, 3,4-dihydroxybutylová skupina, 2-(hydroxymethyl)-3-hydroxypropylová Skupina, 1(hydroxymethyl)-ethylová skupina, 2-hydroxy-l,1-dimethylethylová. skupina, 2-(hydroxymethyl) -propylová skupina, l,l-(dihydroxymethyl)-ethylová skupina, l-methyl-2,3-dihydroxypropylová skupina, 1-(hydroxymethyl)-2-hydroxypropylová skupina, 1-hydroxymethyl-2-methylpropylová skupina, 1-hydroxymethylbutylová skupina, 1-hydroxymethylpentylová. skupina, 1-hydroxymethyl3-methylbutylová skupina, 1,l-dimethyl-2-hydroxyethylová skupina, 1-(hydroxymethyl)ethylová skupina, 2,3-(dihydroxy)-1-methylpropylová skupina, 2,3-(dihydroxy)-1,1-dimethylpropylová skupina, 1-(hydroxymethyl)-2-hydroxypropylová skupina a 1-(hydroxymethyl) -propylová skupina. V dalším výhodném provedení má skupina R1 tetraedrický atom uhlíku připojen k atomu dusíku a výhodněji k nižším alkylovým skupinám. Výhodněji je hydroxyalkylová skupina v R1 l-hydroxy-2-methyl-2-propylová skupina a l-hydroxy-2-propylová skupina.
• 9 9 9 9 «· 99 9 9
• 9 · 9 9 9 9 •i 9 9 ·
9 • 9 9 999 9 9 9·
9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
······ 9 99 '•9 9 9 9 ·· 9
V provedení, kde R1 je „heterosubstituovaná cykloalkylová skupina je cykloalkylová skupina výhodně popřípadě nezávřsle substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, hydrOxyiminoskupinaů;<=NOH) , alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylsubstituovaná •ámin-oskupina, dialkylsubstituovaná aminoskupina, oxoskupina (=0), skupina -OC(O)Ra (.kde Rb je atom vodíku, alkylová skupina, aminoskupina, monoalkylsubstituovaná aminoskupina, dialkylsubstituovaná aminoskupina), skupina -0Rb (kde Rb je hydroxyalkylová skupina, alkenylové skupina . nebo alkoxyalkylová skupina), skupina -S(O)2Rd (kde n je celé číslo od 0 do 2, výhodně 2, a Rc je atom vodíku (s tím, že n je 0) nebo alkylová skupina), nebo skupina -NS(O)2Rd (kde Rd je alkylová skupina, aminoskupina, monoalkylsubstituovaná aminoskupina, nebo dialkylsubstituovaná aminoskupina. Výhodněji je heterosubstituovaná cykloalkylová skupina
4-hydroxycyklohexylová skupina, 2-aminocyklohexylová skupina, (2-methoxyethoxy)cyklohexylová skupina, 4-oxocyklohexylová skupina, 4-(methansulfonylamino)cyklohexylová skupina, allyloxycyklohexylová skupina, 2-hydroxycyklohexylová skupina, 4-methoxycykloalkylová skupina, 4-methylkarbonyloycyklohexylová skupina, 2,3-dihydroxyp.ropyloxycyklohexylová skupina, 4-(hydroxyiminoj cyklohexylová skupina, 4-(methylsulfonylamino)cyklohexylová skupina, 4-(dimethylaminosulfonylámino)cyklohexylová skupina, 4-formyloxycyklohexylová skupina, 4-(methoxykarbonyloxy)cyklohexylová skupina, 4-(aminokarbonyloxy)cyklohexylová skupina nebo 4-(N-methylkarbonyloxy)cyklohexylová skupina a nejvýhodnější je 4-hydroxycyklohexylová skupina (včetně cis- nebo trans-4-hydroxycyklohexylové skupiny). ' '
Pokud je R1 „popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, je heterocyklylový kruh výhodně popřípadě nezávisle substituovaný 1, 2 nebo 3, výhodně jedním, substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, halogenalkylová skupina, heteroalkylová skupina, výhodně hydroxyalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, arylalkylová skupina, výhodně fenylalkylová skupina, skupina - (CR'R' ') n-COR (kde n je celé číslo od 0
44 44· ·· ·· ··
9 9 9 9 9 9 -9 9 9 9 • 9 9 · ··· < * «
4 ···· 4 · · '······· 99 99 99 9999 do 5 a R je alkylová skupina), skupina (CR' R' ' ) n-COOR (kde n ť -<je celé číslo od 0 do 5, R' a R' ' jsou atomy vodíku a R... je, atom . .vodíku nebo alkylová skupina)., . nebo skupina - (.CR'.R' ' ) n-CONRůRb (kde n je celé číslo od 0 do 5, .Rf a R'' jsou atomy, .vodíku a Ra ....a Rb jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina) nebo skupina -S(O)nRd (kde n je celé číslo od 0 do 2, výhodně 2, a Rd je.atom vodíku (s tím, že n je 0) nebo alkylová skupina). Konkrétněji je „heterocyklylová skupina tetrahydropyranylová skupina, piperidinoskupina, piperazinoskupina, N-methylpyrrolidin-3-ylová skupina, 3-pyrrolidinoskupina, 2-oxopyrrolidin1-ylová skupina, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, thiomorfolino-l-oxid, thiomorfolino-1,1-dioxid, 1,1-dioxotetrahydrothiofen-3-ylová skupina, pyrrolinylová skupina, imidazolinylová skupina a 2-oxoimidazolidinylová skupina, která je popřípadě substituovaná, jak je uvedeno výše; a výhodněji piperidinoskupina, jako je N-methylpiperidin-3-ylová skupina, 1- (fenylmethyl)piperidin-4-ylová skupina, 1-(aminokarbonylmethyl),. piperidin-4-ylová skupina, 1-(methylsulfonyl) piperidin-4-ylová skupina, 1-(hydroxyethyl)piperidin-4-ylová skupina, l-(2,3-di.hydroxypropyl)-piperidin-4-ylová skupina, 1-(2-kyanoethyl)piperidin-4-ylová skupina, 1-(1-kyanomethyl)piperidin-4-ylová skupina, 1-(aminokarbonylmethyl)piperidin-4-ylová skupina, 1-(ethoxykarbonyl)pipeřidin-4-ylová skupina, 1-(2-trifluorethyl)piperidin-4-ylová skupina, 1-(dimethylaminokarbonylmethyl) -piperidin-4-ylová skupina, 1-^pmethoxykarbonylethyl)-piperidin-4-ylová skupina a 1-(hydroxy karbony lme thyl.) -piperidin4-ylová skupina.
Pokud je R1 „popřípadě substituovaná heterocyklylalkylová skupina, je heterocyklylová skupina výhodně tou, která je popsána u „heterocyklylové skupiny dále u R1. Nejvýhodněji je heterocyklylalkylová skupina 1-(dimethylaminokarbonylmethyl)-piperidin-4-ylmethylová skupina, 1-(2-methoxykarbonylethyl)-piperidin-4-ylmethylová skupina, 1-(2-trifluorethyl)-piperidinyl4-ylmethylová skupina, 1-(kyanomethyl)-piperidinyl-4-ylmethylová skupina, 1-(aminokarbonylmethyl)-piperidinyl-4-ylmethylová
0 «· 00 • 0 00
• · · • • ♦ •0 ♦
• · • 0 0 · 0 0 0
• · • • 0 · 0 0
·· i···· Λ 0 <•0 <0 0
• · skupina, 1-(hydroxykarbonylmethyl)-piperidinyl-4-ylmethylová .skupina, 2-(piperidin-l-yl)-ethylová skupina, 3-(piperidinl--yl)-propylová skupina, 2-(morfoliri-l-yl)-ethylová skupina, 3- (morfolin-l-yl) -propylová skupina, 2-(2-oxoimidažól'idinItyl)ethylová skupina a 2-(2-oxopyrrolidin-l—yl)ethylová skupina .
Pokud je R1 „heteroalkylsubstituovaná cykloalkylová skupina, může být cykloalkylový zbytek popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3, výhodně 1, heteroalkylovými skupinami., výhodně hydroxyalkylovou skupinou, definovanými výše. Takové výhodné skupiny jsou 1-hydroxymethylcyklopent-l-ylová skupina a 2-hydroxymethylcyklohex-2-ylová skuopina.
Pokud je R1 „popřípadě substituovaná heterocyklylspirocykloalkylová skupina, je to výhodně 1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ylová skupina, 1,3-diazaspiro[4,5]dekan-8-ylová skupina, 2,4-dion1,3-diazaspiro[4,5]dekan-8-ylová skupina, 1,5-dioxaspiro[5,5]undekan-9-ylová skupina a. (3-hydroxymethyl-3-methyl)-1,5-dioxaspiro [5, 5] undekan-9-ylová skupina.
Ve vzorci I je R2 alkylová .skupina, atom halogenu, heteroalkylová. skupina nebo vinylová skupina a může být k fenylovému kruhu připojena v libovolné zě zbývajících 5 pozicích, které jsou jinak'obsazeny atomy vodíku. Dolní index n je celé číslo od 0. do 3 a znamená, že fenylový kruh je substituovaný 0 až 3 skúpi.námi R2. V provedeních, kdy jsou přítomny 2 nebo 3 skupiny R2, jsou tyto nezávislé. Ve výhodném provedení sloučeniny vzorce I a výhodném provedení R1 uvedeném výše je η = 1 nebo' 2 a každá skupina R2 je atom halogenu nebo alkylová skupina, zejména methylová skupina, výhodněji je R2 atom halogenu. Další výhodné v rámci uvedeného provedení je to, kdy ~(R2)n je 2-halogen nebo 2,6-dihalogen, výhodněji 2-chlor nebo 2,6-dichlor nebo pokud - (R2)n je 2-methyl.
Ve sloučeninách vzorce I je R3 atom vodíku, alkylová skupina, heteroalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupí25
• ·« »· ·♦ ·· ··
•« · · • « V • • • »
• · • • ··· • « *
•
• · • • • ·· • • •
9 «· · · · · • · • · • · • ·· ·
na, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, popřípadě’ substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná
-heteroarylalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkyi-ová skupina, cykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná ;? cykloalkylalkylová skupina, halogenalkylová skupina, kyanoa.lkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylové skupina, heterosubstituovaná cykloalkylalkylová skupina, heteroalkylsůbstituovaná - cykloalkylové skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklyl” alkylová skupina, skupina. - (alkylen)-C (Ó) R31 'nebo skupina - (heteróalkylen) -C (0) R31; kde R31 je alkylová , skupina, halogenalkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina,· aminoskupina, monosubstituované aminoskupina, disubstituované aminoskupina, popřípadě substituovaná cykloalkylové skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina a popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina.
Ve výhodném provedení je skupina R3 vybrána ze skupiny, kterou; tvoří atom vodíku, alkylová skupina, heteroalkylová skupina, arylová skupina, zejména fenylová skupina, a.rylakylová skupina, zejména fenylmethylová skupina, cykloalkylové skupina, halogenalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylové skupina, heterocyklylová skupina, skupina -(alkylen-C(0)-R31; kde R3 je alkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monoalkylsubstituovaná aminoskupina a dialkylsubstituovaná aminoskupina.
Ve výhodnějším provedení je skupina R3 vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylové skupina, halogenalkylová skupina, heteroalkylová skupina, heterocyklylová skupina a heterosubstituovaná cykloalkylové skupina. Výhodněji je R3 atom vodíku, alkylová skupina, halogenalkylová skupina nebo heteroalkylová skupina. V zejména výhodném provedení je skupina R3 atom vodíku. V dalším velmi výhodném provedení je
• 44 »4 9 9 • 9 44
• 4 4 · • · 4 • 4 • ·
• 4 • · 49« 4 9 4.
4
• · 4 9 4 4 4 4 »4 • • ·· 4 4444
skupina R3. methylová skupina. V další skupině zejména výhodných provedení . je R3 halogenalkylová skupina, zejména 2,2,2-trifluorethylová skupina, nebo je R3 heteroalkylová skupina, jako v·., jsou. např. výhodné 2-ethoxy-l-ethoxymethylethylová skupina,.
2-diethylaminoethylová skupina, 2-methylthioethylová . skupina,;,
3-dimethylaminoethylová skupina, 3-dimethylamino-2,2-dimethyl,propylová skupina a 2-hydroxyethylová skupina.
Ve sloučenině vzorce I je R4 atom vodíku, alkylová skupina a skupina -alkylen-COR31. Ve výhodném provedení a zejména hlavním a výhodném provedení R1 uvedeném výše je R4 atom vodíku. POkud je R4 skupina -alkylen-COR31, je to výhodně skupina -CH2CONH2.
Kromě výše uvedených sloučenin zahrnuje předkládaný vynález všechny farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a jejich předléčiva a všechny isomery v čisté chirální formě nebo ve formě racemické směsi nebo směsi jiné formy.
Další výhodná provedení.tvoří kombinace výhodných skupin popsaných výše. Jednou z hlavních skupin je výhodné a výhodnější provedení R1, kterým je heteroalkylová skupina, R2 je atom halogenu nebo methylová skupina, R3 je methylová skupina a n je 1 nebo 2. - V další skupině, kde R1 je heterosubstituovaná cykloalkylová skupina,, je R2 atom halogenu nebo methylová skupina, R3 je methylová skupina a n je číslo 1 nebo 2, zejména pokud R1 je hydroxycykloalkylová skupina včetně cis- nebo trans-hydroxycykloalkylové skupiny, zejména cis- nebo trans-4-hydroxycyklohexylová skupina.
V další skupině, kde je R1 heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina, je R2 atom halogenu nebo methylová skupina, R3 je methylová skupina nebo atom vodíku a n je číslo 1 nebo 2, nebo pokud R2 je atom halogenu nebo methylová skupina, R3 je heteroalkylová skupina a n je číslo 1 nebo 2.
• <0 »· * · 00 • B • 0 B 00 0 00 9 0
' · · • • «01· B 0 0
0
• 0 • • 0 fl • ♦
00B Β00Β »« ·* • «0 »
Zejména výhodné sloučeniny jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří ' . 7-(trahs-4-hydroxycyklohexylamino)-3,4-dihydřopýrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on, — (2-chiorfenyl)-7-(tetrahydropyran-4-ylamino)-3,4-dihydropyri- ’ mido[4,5-d]-pyrimidin-2(1H)-on,
7-[1-(2-hydroxyethyl)-piperidin-4-ylamino]-l-methyl-3-orthotolyl-3, 4-dihýdfopyřimido [4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on,
3- (2-chlorferiyl) -7- [' (trans-4-methoxycyklohexyl)methylamino] l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on, a
3- (2-chlorfeny.l) - 7- (4-oxocyklohexylamino) - l-methyl-3,4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2 (ÍH)-on a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu jsou způsoby přípravy výše popsaných sloučenin.
Jedním způsobem přípravy sloučenin vzorce I může být postup, který zahrnuje (a) reakci sloučeniny vzorce II -
kde symboly n, R2 a R3 mají význam uvedený u sloučenin.vzorce I výše s.výhradou, že libovolné přítomné interferující reaktivní skupiny jsou popřípadě v chráněné formě, a L je odstupující skupina;
s aminem vzorce III
R^-NH (III) kde symboly R1 a R4 mají význam uvedený u sloučenin vzorce I výše s výhradou, že libovolné přítomné interferující reaktivní skupiny jsou popřípadě v chráněné formě; a v případě potřeby
• ·· ·· 4® <®«
• « · « · 4 • ·
• · • · ·»* • ·
• · β · • · • ·
·· ···· •® ··
···♦ odchránění všech: chráněných skupin přítomných v reakčním produktu. ... ' ·.
V případě potřeby lze sloučeninu převést na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Dalším způsobem přípravy sloučenin vzorce I může být postup, který 'zahrnuj e .·'·'· (a) reakci sloučeniny vzorce IV
(R2)n (IV) kde X je atom halogenu, R je alkylová skupina a R2 a R3 mají význam uvedený u sloučenin vzorce I výše, v přítomnosti báze za získání sloučeniny vzorce V
(b) reakci sloučeniny vzorce V s oxidačním činidlem a pak. aminem vzorce R1R4NH (kde R1 a R4 mají význam uvedený u sloučenin vzorce I výše) za získání sloučeniny vzorce I.
V případě potřeby lze sloučeninu převést na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit různými způsoby za použití postupů, které jsou odborníkům v této oblasti dobře známé. V souladu s výše uvedenými postupy lze slouče29 niny podle předkládaného vynálezu připravit podle detailního schématu 1 nebo' 4. '
Reakce sloučeniny vzorce la (kde R je alkylová skupina, arylová skupina nebo arylalkylová skupina) s primárním aminem (R3-NH2) poskytne sloučeninu vzorce lb. Tato reakce se vhodně provádí v rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, výhodně v etheru s otevřeným nebo cyklickým řetězcem (jako je tetrahydrofuran) , v halogenovaném alifatickém uhlovodíku, zejména dichlormethanu, v popřípadě halogenovaném aromatickém uhlovodíku,., ve formamidu, v nižším alkanolu nebo ve vodě. Reakce se vhodně provádí při teplotě -20 °C až +120 °C.
Redukce sloučeniny vzorce Ib poskytne alkohol vzorce lc. Tato redukce se typicky provádí za použití lithiumaluminiumhydridu způsobem, který, odborníci v této oblasti dobře znají (např. v rozpouštědle, které je inertní za podmínek redukce, vhodně v etheru s otevřeným nebo cyklickým řetězcem, zejména v tetrahydrofuranu, při teplotě -20 °C až 70 °C, vhodně při teplotě 0 °C až teplotě místnosti) .
Oxidace alkoholu vzorce lc v dalším kroku poskytne karboxaldehyd vzorce Id. Oxidace se typicky provádí oxidem manganičitým, i když lze použít řadu dalších postupů (viz. například Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, March, John Wiley .& Sons, New York (1992)). V závislosti na použitém oxidačním činidle se reakce vhodně provádí v rozpouštědle, které je za podmínek dané oxidace, inertní, vhodně v halogenovaném alifatickém uhlovodíku, zejména v dichlormethanu, nebo v popřípadě halogenovaném aromatickém uhlovodíku. Oxidace se vhodně provádí při teplotě 0 °C až 60 °C.
Reakce karboxaldehydu vzorce Id se substituovaným anilinem (R2) n-C6H5_nNH2 poskytne sloučeninu vzorce Ie. Tuto reakci lze provést v přítomnosti kyseliny, např. aromatické s-ulfonové kyseliny, vhodně 4-toluensulfonové kyseliny, za azeotropického odstraňování vody vznikající při reakci. Reakce se vhodně provádí v rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, vhodně v aromatickém uhlovodíku, zejména v toluenu nebo v xylenu, nebo popřípadě v halogengenovaném aromatickém uhlovodíku při teplotě od 70 °C do 150 °C, zejména při teplotě varu roz31 pouštědla, což pomáhá uvedenému azeotropickému odstraňování vody. 7 · ; -,
Redukci sloučeniny vzorce Ie na sloučeninu vzorce If lze provést např. za použití hydridového redukčního činidla, jako je natriumborohydrid, lithiumaluminiumhydrid nebo natriumtriacetoxyborohydrid za podmínek, které jsou odborníkům v této oblasti dobře známé. Sloučenina vzorce Ie se nečistí, ale reakční směs, ve které se připraví, se zahustí a získaný koncentrát se převede do rozpouštědla, které je za podmínek redukce inertní, výhodně do. etheru s otevřeným nebo cyklickým řetězcem, zejména do do tetrahydrofuranu nebo popřípadě do halogenovaného aromatického uhlovodíku nebo do nižšího alkanolu a pak se nechá.reagovat s výše uvedeným redukčním činidlem. Redukce se vhodně provádí při teplotě -10 °C až 100 °C, výhodně při teplotě kolem 0 °C.
Cyklizace sloučeniny vzorce If poskytne bicyklický dusíkatý heterocyklus vzorce Ig. Cyklizaci lze provést reakcí If s karbonylačním činidlem, jako je fosgen nebo trichlormethylchloroformát (nebo jiný ekvivalent fosgenu), vhodně v přítomnosti terciá.rní organické báze, vhodně tri (nižší alkyl) aminu, zejména triethylaminu. Konkrétněji se cyklizace provádí v rozpouštědle, které je za podmínek reakce inertní, vhodně v etheru s otevřeným nebo cyklickým řetězcem, zejména v tetrahydrofuranu, v popřípadě halogenovaném aromatickém uhlovodíku nebo halogenovaném alifatickém uhlovodíku. Reakce se vhodně provádí při teplotě -20 °C až 50 °C, výhodně v rozmezí -20 °C až 0 °C.
Oxidací látky Ig peroxykyselinou, jako je 3-chlorperbenzoová kyselina nebo Oxone® (monopersulfát draselný, trojná sůl) ve vodném aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, prose získá sulfon (Ih; nebo v případě řízením reakčních podmínek jeho odpovídající sulfoxid), který lze převést na různé cílové sloučeniny. Oxidace látky Ig se typicky provádí v rozpouštědle, které je za podmínek oxidace inertní, vhodně v halogengenovaném
• ···· · · · alifatickém uhlovodíku, zejména v chloroformu nebo v dichlormethanu, při teplotě - 20.· -°C až 50 °C, vhodně v rozmezí 0 °C až teplota místnosti.
Nakonec poskytne- reakce látky Ih s aminem (R1R4-NH) cílovou sloučeninu vzorce I. Reakci lze provést v přítomnosti nebo za absence rozpouštědla. Použít lze polární aprotická.rozpouštědla včetně etherů, jako je dimethoxyethan, dimethoxyethylether a tetrahydrofuran, a- dipolární aprotická rozpouštědla, jako je dimethylformamid a N,N-dimethylpyrrolidinon. Reakce se vhodně provádí při teplotách v rozmezí 0 °C až 200 °C, výhodněji při teplotě místnosti až teplotě 150 °C.
Předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce I reakcí sloučeniny obecného vzorce li s aminem (R1R4-NH) ,
Ve. sloučenině li mají symboly R2, R3, R4 a dolní index' n význam uvedený výše u vzorce I. Písmeno L je odstupující skupina, kterou může být atom halogenu, nižší alkansulfonylová skupina nebo alkansulfinylová skupina (např. methansulfonylová skupina, methanesulfinylová skupina nebo trifluormethansulfonylová skupina) nebo aromatická sulfonylová skupina nebo sulfinylová skupina (např. benzensulfonylová skupina, benzensulfinyl nebo 4-toluensulfonylová skupina). Další vhodné odstupující skupiny jsou odborníkům v této oblasti známé a lze je nalézt např. v publikaci Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, March, John Wiley & Sons, New York (1992) . Vhodné aminy (R1-NH2) jsou ty, kde má R1 libovolný význam uvedený pro R1 u vzorce I.
V dalším provedení lze nejdřív vystavět bicyklický dusíkatý heterocyklus a substituent R3 -lze zavést v pozdějším stadiu syntézy, jak uvádí schéma 2.
Schéma 2
Sloučeninu vzorce Ila (výchozí látka schématu 2) lze připravit substitucí komerčně dostupně sloučeniny vzorce. Ia za získání sloučeninyvzorce lb, jak popisuje schéma 1 výše. Reakce merkaptosloučeniny s vhodným aminem tak poskytne sloučeninu vzorce lb (R3 = H). Konverze lb (R3 = H) na Ila může následovat kroky uvedené ve schématu 1.
Cyklizace látky Ila poskytne bicyklický dusíkatý heterocyklus vzorce lib. Cyklizaci lze dosáhnout reakcí látky Ila s fosgenem nebo trichlormethylchloroformátem (nebo ekvivalentem fosgenu) typicky v přítomnosti terciární. ; organické báze, vhodně tri(nižší alkyl)aminu, zejména triethylaminu. Konkrétněji se cyklizace provádí v rozpouštědle, které je inertní za podmínek reakce, vhodně v etheru -s otevřeným nebo cyklickým řetězcem, zejména v tetrahydrofuranu, v popřípadě halogenovaném aromatickém uhlovodíku nebo a v halogenovaném’ alifatickém uhlovodíku. Reakce se vhodně provádí při teplotě -20 °C až 50 °C, vhodně při 0 °C až teplotě místnosti.
i
Zavedení skupiny R3 za získání sloučeniny vzorce líc lze dosáhnout za různých podmínek. Například může látka lib reagovat s hydridem alaklického kovu, zejména s hydridem sodným, a následně se sloučeninou obecného vzorce R3-L, kde R3 má význam uvedený výše kromě atomu vodíku, arylové skupiny nebo heteroarylové skupiny a L je odstupující skupina (např. atom halogenu, methansulfonát, trifluormethansulfonát apod.). N-substituce se vhodně provádí v rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, vhodně ve formamidu, zejména v N-methylpyrrolidinonu nebo dimethylformamidu, v etheru s otevřeným nebo cyklickým řetězcem nebo v popřípadě halogenovaném aromatickém uhlovodíku. Reakce se vhodně provádí při teplotě 50 °C až 200 °C, výhodněji 50 °C až 150 °C. Alkylaci lze alternativně provést anorganickou bází, jako je uhličitan draselný ve formamidu, ve formamidu, jako je N-methylpyrrolidinon, při teplotách od 0 °C do 25 °C.
Alternativní a výhodnou metodou zavedení R3 je alkylace pyrimidinonového dusíku Mitsunobuovou reakcí. Při tomto způsobu reaguje alkohol obecného vzorce R3-OH se sloučeninou obecného vzorce lib v přítomnosti například trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu nebo di-fenylpyridyl-fos.f inu á t-butylažodikarbo— xylátu (viz. Tetrahedron Lett., 40: 4497-4500 (1999)). Alkylace se vhodně provádí v rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, vhodně v etheru s otevřeným nebo cyklickým řetězcem, při teplotách od -20 °C do 100 °C, vhodně v rozmezí 0 °C až 30 °C (nebo teplota místnosti). Za těchto reakčních podmínek jsou stejně jako u ostatních alkylačních metod nejvhodnější primární a sekundární alkoholy. ’ - '· '
Po zavedení R3 lze provést oxidaci a substituci (k zavedení R1R4N-) , jak uvádí schéma I výše, za získání cílové sloučeniny vzorce I.
V dalších provedeních lze uvedené sloučeniny připravit obrácením pořadí alkylace a substituce tj. obrácením zavedení skupin -R3 a '-NR1R4, viz. schéma 3.
Schéma 3 '
R1 R3
Sloučeninu Ha lze cyklizovat na sloučeninu lib (jak bylo uvedeno výše ve schématu 2) . Oxidace látky lib na látku lila poskytne základ pro následnou substituci a alkylaci. Reakce látky lila s látkou R1-NH2 za podmínek popsaných výše poskytne látku Illb, kterou lze alkylovat za použití látky R3-L (kde L má vý0 · • ···
0 0 000 000 000 0000 '0 0 00 00 0000 znám uvedený výše) nebo za použití látky- R3-OH za použití Mitsunobuovy reakce, jak je popsáno výše, za získání cílové sloučeniny vzorce I. ,Schéma 4
A
Schéma 4 popisuje alternativní způsob přípravy sloučeniny vzorce I .
Sloučenina Ia, výchozí látka ve schématech 1 a 4, je komerčně dostupná. Reakce sloučeniny vzorce Ia s vhodným aminačním činí37
• ·· ·· 00 00 00
·· · · • 0 0 0 * 0
• · • • 000 • 0
• · • • 0 0 0 0 0
• 0 00 • 0 000
dlem nebo nukleofilem, jak popisuje schéma.1,.poskytne sloučeninu vzorce lb.
Reakce sloučeniny vzorce lb se substituovaným nebo nesubstituovaným fenylisokyanátem poskytne amid vzorce IVa. Tato reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, vhodně v aromatickém uhlovodíku, jako je toluen nebo -xylen, . při. teplotě od 0 . °C do 150 °C.
Redukce sloučeniny vzorce IVa poskytne alkohol vzorce IVb. Tato redukce se provádí za použití lithiumaluminiumhydridu způsobem, který odborníci v této oblasti dobře znají (např. v inertním organickém rozpouštědle, jako je ether s otevřeným nebo cyklickým řetězcem, zejména tetrahydrofuran, při teplotě -60 °C až 90 °C, vhodně -20 °C až teplotě místnosti.
Reakce alkoholu vzorce IVb s halogenačním činidlem poskytne sloučeninu vzorce IVc, kde X je atom bromu, chloru nebo jodu,· vhodně atom bromu. Přestože lze použít řadu halogenačních metod (viz. například Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, March, John Wiley & Sons, New York (1992)), lze tuto reakci provést za použití bromidu fosforitého nebo fosforečného za získání odpovídající brómované resp. chlorované sloučeniny. Reakce se vhodně provádní v rozpouštědle, které je za podmínek reakce inertní, vhodně v etheru s otevřeným nebo cyklickým řetězcem, zejména v tetrahydrofuranu, nebo v halogenovaném alifatickém uhlovodíku při teplotě 0 °C až 60 °C.
Cyklizace sloučeniny vzorce IVc poskytne bicyklický dusíkatý heterocyklus vzorce IVd. Cyklizaci lze provést v přítomnosti báze, vhodně hexamethyldisilazanú. Cyklizace se typicky provádí v přítomnosti rozpouštědla, které je za reakčních podmínek inertní, vhodně za použití dipolárního organického rozpouštědla, jako je l-methyl-2-pyrrolidinon, N,N-dimethylformamid nebo N,N-dimethylacetamid nebo dimethylsulfoxid při teplotách 10 °C až 200 °C po dobu 1 až 50 hodin. Reakční směs se výhodně zahřívá 1 až 10 hodin na 60 °C až 150 °C.
<· ·· ·· • · · <* • * ·
Nakonec reakce látky Id s oxidačním činidlem, jako je N-chlorsukcinimid nebo chlor a voda, a aminem , .(R1R4-NH) poskytne cílovou sloučeninu vzorce I (přes sulfoxidový meziprodukt vzorce A) . Oxidační/substituční reakce se provádí in sítu v přítomnosti rozpouštědla, .které je' za reakčních podmínek inertní, výhodně dipolárního aprotického rozpouštědla, jako je l-methyl-2-pyrrolidinon, N,N-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran. Reakce se vhodně provádí při teplotě od 0 °C do 120 °C, výhodněji při teplotě místnosti.
Odborníkům v této oblasti je zřejmé, uvedená schémata počítají s určitými modifikacemi, která jsou v rámci předkládaného vynálezu. Některé kroky například zahrnují chránění a odchránění reaktivních funkčních skupin, které nejsou kompatibilní s konkrétními reakčními podmínkami.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny vzorce I.
Sloučeniny vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli bázických sloučenin vzorce I s kyselinami lze použít jako léčiva např. ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky lze podávat vnitřně, například perorálně ve formě.tablet, potahovaných tablet, dražé, tobolek z tvrdé a měkké želatiny, roztoků, emulzí nebo suspenzí, nosně např. ve formě nosního spreje nebo rektálně například ve formě čípků. Ale lze je podávat i parenterálně ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny vzorce I a jejich- uvedené farmaceuticky přijatelné soli lze zpracovat s farmaceuticky inertním, organickým nebo anorganickým nosičem za získání farmaceutického prostředku. Jako nosič pro tablety, potahované tablety, dražé a tobolky z tvrdé želatiny lze použít například laktosu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, stearovou kyselinu nebo její soli apod. Vhodnými nosiči pro tobolky z měkké želatiny jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly apod.; v případě tobolek z měkké želatiny ale v závislosti na ''»•'00 0 0 0 0 0 0 01 • ’ 0 0 · · 0 · 0 0 »
0 0 0 · 000 • 00 ,0 0 0 0 0« 0 00 0 povaze aktivní složky nejsou obvykle nosiče nutné: Vhodné nosiče pro přípravu roztoků á sirupů jsou například/'voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr-,·· glukosa apod. Vhodné-:nosiče pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotuhé nebo kapalné polyoly apod. . ' ’Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat, konzervační látky, solubilizátory, stabilizátory, zvlhčovadla, emulgátory, sladidla, barviva, příchuti, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, maskovací činidla nebo antioxidanty. Dále mohou obsahovat kromě sloučenin vzorce I a jějich výše uvedených farmaceuticky přijatelných solí' další terapeuticky účinné látky.
Předmětem vynálezu jsou také léčiva, která obsahují sloučeniny vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli bázických sloučenin vzorce I s kyselinami a kompatibilní farmaceutický nosič. Dalším aspektem vynálezu j.e způsob přípravy těchto léčiv, který zahrnuje převedení jedné nebo několika těchto sloučenin nebo solí spolu s kompatibilním farmaceutickým nosičem na lékovou podávači formu. V případě potřeby může léčivo obsahovat jednu nebo několik terapeuticky účinných látek, které lze přidat během procesu přípravy uvedeného léčiva.
Jak . je uvedeno' výše, sloučeniny vzorce I a jejich uvedené farmaceuticky přijatelné soli lze použít podle předkládaného vynálezu jako terapeuticky aktivní látky, zejména jako protizánětlivá činidla nebo pro prevenci odmítnutí transplantátu. Dávkování se může značně lišit a .samozřejmě se přizpůsobuje jednotlivým požadavkům každého, daného případu. Obecně je v případě dospělých vhodná denní dávka 0,1 mg/kg až 100 mg/.kg, výhodně 0,5 mg/kg až 5 mg/kg. Denní dávka může být podávána jednorázově nebo rozdělena a navíc může být v případě indikace překročen horní uvedený limit.
A konečně je předmětem vynálezu i použití sloučenin vzorce I a jejich výše uvedených farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva zejména pro léčení nebo profylaxi zánětlivých,
<99imunologických, onkologických, bronchopulmonárních, dermatologických a kardiovaskulárních chorob, pro léčení astmatu; poruch centrální nervové soustavy--nebo diabetických- koňiplřkací nebo pro prevenci odmítnutí transplantátu. Sloučeniny vzorce I jsou vhodné (ale nejen).-pro léčení všech chorob nebo chorobných stavů u lidí nebo dalších savců, které jsou způsobeny přebytečnou nebo deregulovánou. produkcí TNF a/nebo IL-1 nebo kinasy p38. Proto předkládaný vynález poskytuje způsob léčení a cytokinem ovlivněných chorob,',který zahrnuje podávání účinného s cytokinem interferujícího množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo tautomeru.
Konkrétněji lze sloučeniny vzorce I použít, při léčení arthritidy, Crohnovy choroby, syndromu podrážděných vnitřností, syndromu dýchacích problémů dospělých, chronické obstruktivní plicní choroby, osteoporosy nebo Aízbeimerovy choroby. Sloučeniny vzorce I jsou vhodné (ale nejen) pro léčení zánětů a pro použití jako antipyretik pro léčení horečky. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro léčení arthritidy včetně (ale nejen) revmatoidní arthritidy, spondyloarthropathie, arthritidy při dně, osteoarthritidy, systemické lupus erythematosus a juvenilní arthritidy, arthritidy a dalších arthritických stavů. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčení plicních chorob nebo zánětů plic včetně syndromu respiračních problémů dospělých, plicní satcoidosy, asthmatu, silikosy a chronické plicní zánětlivé choroby. Sloučeniny jsou také vhodné pro léčení bakteriálních infekcí, včetně sepse, sep.tického šoku, gram negativní sepse, malarie, meningitidy, cachexie vvolané infekcí nebo malignitou, cachexie vyvolané syndromem získané ztráty imunity (AIDS), AIDS, ARC (komplex spojený s AIDS), pneumonie a herpesviru. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také vhodné pro léčení resorpce kostí, jako je osteoporosa, endotoxického šoku, syndromu toxického šoku, reperfusních úrazů, autoimunních chorob včetně reakce transplantát vs. hostitel, kar41
00 ·» ·· ·· ·· • · · · 0 0 0 0
0 0 0 000 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0
000 0000 00 00 00 0000 diovaskulárních chorob včetně atherosklerosy, thrombosy,. kongestivního selhání srdce a srdečníích reperfusních příhod, '.ledvinných reperfusních příhod,, chorob jater a nefritidy. -a myalgie následkem infekce. '
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou... také. vhodné pro léčení,chorob, jako je influenza, roztroušená skleróza, rakovi-, na, diabetes, systemická lupus erthrematosis (SLE), kožní choroby, jako je psoriasa, ekzem, dermatitida, tvorba keloidu a tvorba jizev. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné také pro léčení gastrointestinálních chorob, jako je zánětlivá choroba vnitřností, Crohnova choroba, gastritida, syndrom podrážděných vnitřností a vředová colitida. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné také pro léčení očních chorob, jako je retinitida, retinopathie, uveitida, oční fotofobie a akutní úrazy očních tkáni. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení angiogenese včetně neoplasie; metastasy; očních chorob, jako je odmítnutí transplantované rohovky, oční neovaskularizace, neovaskularizace sítnice včetně neovaskularizace po úrazu nebo infekci, diabetická retinopatie, fibroplasie v čočce a neovaskulární glaukom; vředových chorob, jako jsou žaludeční vředy; pathologických nemaligních stavů, jako je hemaginom.včetně ihvantilního hemaginomu, angiofibrom nasofarynxu a avaskulární nekrosa kosti;, diabetické nefropatie a cardiomyopa.tie; a chorob ženského reprodukčního systému, jako je endometriosa. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze také použít při prevenci vzniku cyklooxygenasy 2 a u sloučenin podle předkládaného vynálezu se rovněž očekává využitelnost při prevenci a léčení rakoviny, zejména rakoviny tlustého střeva.' U sloučenin podle předkládaného vynálezu se rovněž očekává využitelnost při prevenci a léčení Alzheimerovy choroby.
Kromě využitelnosti při léčení lidí jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu rovněž vhodné pro veterinární léčbu společenských zvířat, exotických zvířat a hospodářských zvířat včet42
• ·· '· · · · • • • ·· « ·· • · «
• · 9 • • • · ·. • ·
'» · • • • -· • • ·
• · «· '9 · ·»*·
,n.ě savců, hlodavců apod. Vhodnější zvířata jsou koně, psi -a •kočky.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze použít rovněž pro doprovodnou komedikaci jako částečnou nebo úplnou náhradu běžných protizánětlivých činidel.např. spolu .se steroidy., inhibitory cyklooxygenasy-2, NSAID, DMARDS, imunosuppresivy, inhibitory 5-lipoxygenasy, antagonisty LTB4 a inhibitory LTA4 hydrolasy.
Termín „choroba ovlivněná TNF.zahrnuje všechny poruchy a choroby, kde hraje . roli TNF buď s ohledem na řízení samotné TNF nebo tak, že TNF způsobí uvolnění dalšího monokinu, jako je (ale nejen) IL-1, IL-6 nebo IL-8. Proto například i chorobný stav, kde je hlavní složkou IL-1, jehož produkce .nebo působení je odpovědí na TNF, je považován za chorobu ovlivněnou TNF.
Termín „choroba ovlivněná p38 zahrnuje všechny poruchy a choroby, kde hraje roli p38 buď s ohledem na řízení samotné p38 nebo tak, že p38 způsobí uvolnění dalšího faktoru, jako je (ale nejen) IL-1, IL-6 nebo IL-8.. Proto například i chorobný stav, kde je hlavní složkou IL-1, .'jehož, produkce nebo působení je- odpovědí na p38, je považován za chorobu ovlivněnou p38.
Protože má TNF-β. úzkou . strukturní . homologii s TNF-a. (označovanou také jako kachektin) a protože obě tyto látky ‘indukují podobné biologické reakce a váží se na stejné buněčné receptory, je sloučeninami podle předkládaného vynálezu inhibována syntéza TNF-α i TNF-β, a proto se zde společně označují jako „TNF, pokud není specificky uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci, nikoliv pro vymezení předkládaného vynálezu.
Pokud není uvedeno jinak, jsou v následujících příkladech uvedeny teploty ve ve stupních Celsia (°C); operace se provádí při
·· *« • · · • · ··· • · · ·· «· ·« • · « · • · » « · · *« ·*«· teplotě místnosti (typicky v rozmezí 18-25 °C) ; odpaření roz-. pouštědla se provádí na rotační vakuové odparce za sníženého -tlaku (typicky 0,5 až 4 kPa; 4,5-30 mm Hg) s teplotou lázně do 60 °C; průběh reakce se typicky sleduje pomocí tenkovrstvé chromatografie a reakční časy jsou uvedeny pouze pro ilustraci, teploty, tání nejsou korigovány; produkty vykazují odpovídající 1H-NMR a/nebo mikroanalytické výsledky; výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a jsou použity následující konvenční zkratky: tt (teplota tání), 1 (litry), ml (mililitry), mmol (milimoly), g (gramy), mg (miligramy), min (minuty) a h (hodiny).
DEAD diethylazodikarboxylát
DIAD diisopropylazodikarboxylát
DMPU 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon
Příklad 1
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2,6-dichlorfenyl)-7-methansulfonyl-l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu z výchozího z výchozího ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin5-karboxylátu. ..
1.1 Příprava ethyl-4-methylamino-2-methylthiopyriinidin5-karb'oxylátu
• ' *· *« ** 9 9 »9
9 9 9 9 9 « 9 « • · * · ··» 9 · 9 • · «··· 9 9 9 ······· 9 9 99 i i ···» .
Roztok ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin-5-karboxylátu (20 g, .mmol.; Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wiskonsin, USA) ve 250.ml dichlormethanu se ochladí ba 0. °C a pomalu se přidá 33% roztok methylaminu v ethanolu (35 ml, 281 mmol). Směs se míchá.. .30 minut, pak se přidá 150 ml vody a obě fáze směsi se oddělí. -Organická fáze se· vysuší bezvodým síranem hořečnatým a filtruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku za získání 19 g (97 %) ethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxylátu vě 'formě bílé.
1.2 Příprava 4-meťhylaiaino-2-iaethylthiópýrÍmídin-5-inethanolu
Lithiumaluminiumhydrid (9 g, 237 mmol) se míchá v 300 ml suchého tetrahydrofuranu a do směsi se po kapkách přidá roztok ethyl-4-methylamino-2-methylaminopyrimidin-5-karboxylátu (34 g, 143 mmol) v 300 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se nechá stát 15 minut, pak sě ochladí v ledu a opatrně se po kapkách přidá 18 ml vody. Pak.se po kapkách přidá 36 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a pak 48 ml vody. Vzniklá suspenze se míchá 17 hodin při teplotě místnosti a pak se filtruje. Filtrační koláč se dvakrát promyje 100 ml ethylacetátu a spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve 200 ml směsi dichlormethan/hexan (2:1) a vzniklá pevná látka se oddělí filtrací a vysuší za získání 23,5 g (86 %) 4-methylamino2-methylthiopyrimidin-5-methanolu ve formě žluté pevné látky.
• t ·· • ·
4.
• ···· • 9 • · ··· • · · · · · · *· ·Ο »· ····
1.3 Příprava 4-methylamino-2-methylthíopyrímidin-5-karboxaldehydu *' *
CHO
NH
CH3
Do míchané směsi 4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-methanolu (20 g, 108 mmol) a 1 litru dichlormethanu se přidá oxid manganičitý (87. g, 1 mol). Výsledná suspenze -se míchá 24 , hodin ,a pak se filtruje. Filtrapní koláč se promyje 100 ml dichlormethanu a spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku za získání 15,8 g . (80 %) 4-methylamino-2-methylthiopyrimidin5-karboxaldehydu ve formě bílé pevné látky.
1.4 Příprava 5-(2, 6-dichlorfenyl) aminomethyl-4-methylamino2-methylthiopyrimidinu
ch3
Směs 4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxaldehydu (6 g,
32,8 mmol), 2,6-dichloranilinu (5,5 g, 33,9 mmol) a 4-toluensulfonové kyseliny (6 g, 5,3 mmol) v 70 ml toluenu se 17 hodin zahřívá k varu za azeotropického odstraňování vody. Směs se za sníženého tlaku zahustí na objem 10 ml a pak se přidá 120 ml ethanolu. Získaná suspenze se zahřívá na 75 °C a během .15 minut se přidá 6,2 g (160 mmol) pecek natriumborohydridu. Směs se míchá dalších 15 minut, pak se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se 1 hodinu míchá ve směsi 200 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a 200 ml ethylacetátu. Jednotlivé fáze směsi se oddělí a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a filtruje. Odpaření filtrátu za sníženého tlaku a chromatografie zbytku za eluce směsí
3:7 diethyiether//hexan poskytne 5,2 g (48 %) 5-(2,6-dichlorfenyl) aminomethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidinu ve formě bílé pevné látky..
1.5 Příprava 3-(2,6-dichlorfenyl)-7-methylthio-l-methyl-3,4dihydropyrimido [ 4,5-d]pyrimidin-2 (IH)-onu
1.1
K ledem chlazenému míchanému roztoku 12 ml fosgenu (20 % roztok v toluenu; . 23 mmol) ve 100 ml tetrahydrofaranu se po kapkách přidá roztok 5-(2,6-dichlorfenyl)aminomethyl-4-methylamino2-methylthiopyrimidinu (5 g, 15,2 mmol) a triethylaminu (4 ml,' 29 mmol) v 80 ml tetrahydrofuranu. Směs se 1 míchá a pak se přidá 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a jednotlivé fáze směsi se oddělí. Vodná fáze se extrahuje 100 ml tetrahydrofuranu a spojené organické roztoky se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a filtrují. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku za získání 4,8 g (89 %) 3-(2,6-dichlorfenyl)-7-methylthio-l-methyl-3, 4-dihydropyrimido(4,5-d]pyri-midin-2 (IH) -onu (sulfid 1.1) ve formě bílé pevné látky.
1.6 Příprava 3- (2, 6-dichlorfenyl) -7-methansulfonyl-l-methyl3,4-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin-2 (IH) -onu
sulfon 1.2
K ledem chlazenému roztoku 3-(2,6-dichlorfenyl)-7-methylthiol-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(IH)-onu (1,1; 5 g, 14,1 mmol) ve 200 ml dichlormethanu se přidá 3-chlorper-
benzoová kyselina+(1Ό gj; 28,9 mmol). Směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti- a pak se přidají 2 ml dimethylsulfoxidu a směs se nechá .stát 10 minut. Pak se přidá 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednotlivé, fáze směsi se oddělí. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a filtruje. Zahuštěním filtrátu, za sníženého tlaku se získá 5 g (92 %) 3-.(2, β-dichlorfenyl) -7-metha.nsulfonyl-l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (sulfon 1.2) ve formě bílé pevné látky.
Analogická sloučenina, kterou je 3-(2-chlorfenyl)-7-methansulfonyl-l-methyl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-on (sulfon 1.3), se připraví ve výše uvedeném kroku 1.4 použitím 2-chloranilinu místo. 2, .6-dichloranilinu.
sulfon 1.3
Podobně se připraví 7-methansulfonyl-3-orthotolyl-l-methyl3,4.-dihydropyrimidin-2 (1H)-on (sulfon 1,4) náhradou 2,6-dichloranilinu v kroku 1,4 o-toluidinem.
sulfon 1.4
Příklad 2 - sloučenina 1-7
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(2-hydroxy-1,1-dimethylethylamino)-l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d] -pyrimidin-2(1H)-onu, kdy se substituční reakce provádí bez rozpouštědla.
Směs sulfonu 1-propanolu mmol) a 2-amino-2-methylse zahřívá 1 hodinu na
1.3 (0,200 g, 0,57 (Ó,11 ml, 1,2 mmol)
100-110 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a pak se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 25:15 hexan/aceton. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu za získání oleje, který se rozpustí v ethylacetátu a pak se přidá chlorovodíková kyselina (l,0M roztok v Et2O, 1,0 ekvivalent), která se filtruje a vysuší za získání 0,150 g hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-7-(2-hydroxy-l,1-dimethylethylamino)l-methyl-3,4-dihydropyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(ÍH)-onu.
Náhrada 2-amino-2-methyl-l-propanolu odpovídajícím aminem R1R4NH poskytne další sloučeniny podle předkládaného vynálezu uvedené v tabulkách 1 až 3.
Příklad 3 - sloučenina!.1-13
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-qhlorfenyl)-7-((IS,2R)2-hydroxy-l-hydroxymethylpřopylamino)-l-methyl-3,4-dihydropyrimido- [4, 5-d] pyrimi'dln-2 (ÍH) -onu
Směs sulfonu 1.3 (0,800 g, 2,27 mmol) a 2-methoxyethyletheru (3 ml) a D-allothreoninolu ((2R, 3S)-2-amino-3-hydroxybutanol; 0,480 g, 4,56 mmol) se 1 hodinu zahřívá na 100 °C a pak se tep49 lota zvýší na 130 °C, protože reakce neproběhla do konce. Po 30 minutách (dokončení reakce) se směs ochladí na teplotu místnosti a zahustí ve vakuu - a·zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce -směsí 70:5:1 dichlormethan-methanolisopropylamin. Frakce·, obsahující produkt se spojí a zahustí za získání oleje, který še rozpustí, v ethylacetátu, a přidá se chlorovodíková kyselina (l,0M roztok v Et2O, 1,0 ekvivalent), což poskytne sůl, která se oddělí filtrací a vysuší za získání 0,448 g hydrochloridu 3-(2-chlor-fenyl)-7-((1S,2R)-2-hydroxy1-hydroxymethylpropylamino)-l-methyl-3,4-dihydropyrimido[ 4,5-d] pyrimidin-2 (1H) -onu·.
Náhrada D-allothreoninolu příslušným aminem R1R4NH poskytne další sloučeniny, podle- předkládaného vynálezu uvedené v tabulkách 1 až 3.
Příklad 4 - sloučenina 1-2
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(2-hydroxy-l-methylethylamino) -l-methyl-3,4-dihydropyrimido.[ 4,5-d] pyrimidin-2(1H)-onu. ~
Směs sulfonu 1.3 (0,200 g, 0,57 mmol) a D,L-2-amino-l-propanolu (0,09 ml, 1,13 mmol) se 30 minut zahřívá na 100-110 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a směs se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 9:1 dichlormethanmethanol. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu za získání oleje, který se rozpustí v ethylacetátu. Přidání chlorovodíkové kyseliny (l,0M roztok v Et2O, 1,0 ekvivalent) poskytne sůl, která se filtruje a vysuší za získání 0,142 g hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-7-(2-hydroxy-1-methýlethylamino) -l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
Příklad 5 - sloučenina 1-3
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7- (2-hydroxypropylamino)-l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin2(1H)-onu.
Směs sulfonu 1.3 (0,200 g, 0,57 mmol) a l-amino-2-propanolu (0,09 ml, 1,17 mmol) se zahřívá 30 minut na 100-110 °C. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 9:1 dichlormethan/methanol.. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu za získání oleje, který se rozpustí v ethylacetátu. Přidání chlorovodíkové kyseliny (l,0M roztok v Et2O, 1,0 ekvivalent) poskytne sůl, která se oddělí filtrací vysuší za získání 0,165 g hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-7-(2-hydroxypropylamino)-l-methyl-3,4-dihydropyrimido--[ 4,5-d] pyrimidin-2 (1H) -onu.
Příklad 6 - sloučenina 3-28
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(2,3-dihydroxy-1, l-dimethylp>ropylamino) -l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-olu.
»β ·· • · • ··· • · • · ·· ··
Příprava 3-amino-3-methylbutan-l,2-diolu
Do roztoku 3-methyl-2-buten-l-olu (20 ml, 0,2 mol) v 800 ml vody se přidá hydrogenuhličitan sodný (42,5 g, 0,5 mol). Roztok se ochladí na 5 °C a během 1 hodiny se po částech se přidá 54 g
3-chlorperbenzoové kyseliny (54 g,. 0,22 mol). Směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti hodin, pak se přidá nasycený roztok chloridu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Jednotlivé vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným a zahustí ve.vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2:1 hexan/ethylacetát za získání 10,02 g (3,3-dimethyloxiranyl)methanolu ve formě oleje.
Směs roztoku (3,3-dimethyloxiranyl)methanolu (10 g, 98 mmol) v dichlormethanu (735 ml) a roztoku isopropoxidu titanu (50 ml,
169,4 mmol) v dichlormethanu (100 ml) . a roztoku aminodifenylmethanu (40,6 ml, 235 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá 10% hydroxidu sodného v nasyceném roztoku chloridu sodného a suspenze se míchá dalších 12 hodin a pak se filtruje a promyje 0,2M chlorovodíkovou kyselinou. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 4:1 he52 ·· ·· • · ·· • · ··· • · · · · · • · · · xan/ethylacetát za získání 5,1 g' 3-(benzhydrylamino)-3-methylbutan-l, 2-diolu.
Směs 3-(benzhydrylamino)-3-methylbutan-l,2-diolu (5,1 g, 17,9 mmol) a hydroxidu palladnatého (1,2 g) v methanolu (25 ml) se v Parrově aparátu míchá 18 hodin v atmosféře vodíku při tlaku 338 kPa (49 psi). Suspenze se filtruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se suspenduje -v hexanu, 2 minuty se míchá a pak se hexanová vrstva dekantuje-. Zbytek se zahustí ve vakuu za získání 1,74 g 3-amino-3-methyl-l,2-butanediolu.
Příprava 3-(2-chlorf enyl)-7- (2,3-dihydroxy-l, 1-dimethylpropylamino) -1 -methyl-3, 4 -dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin2 (1H) -onu
Směs sulfonu 1.3 (700 mg, 1,7 mmol) a 3-amino-3-methyl1,2-butandiolu (500 mg, 2,1 mmol) a 2-methoxyethyletheru (2 ml) se 6 hodin zahřívá na 100 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 99:1 dichlormethan/methanol. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje, který se rozpustí v ethylacetátu a přidá se chlorovodíková kyselina (l,0M roztok v Et2, 2,0 ekvivalenty). Získá se sůl, která se oddělí filtrací á vysuší za získání 256 mg hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)7-(2,-3-dihydroxy-l,1-dimethylpropylamino)-l-methyl-3,4-dihydropyrimido [4, 5-d] -pyrimidin-2,( 1H) -onu.
Příklad 7 - sloučenina 3-43
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-[(1-hydroxymethylcyklohexyl)amino]-l-methyl-3,4-díhydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
• · ··· ····
Směs sulfonu 1.3 (500 mg, 1,2 mmol) se spojí s 1-amino-l-cyklohexanmethanolem (602 mg, 4,6 mmol; připraví se podle publikace J. Med. Chem., 1966, 9(6), 911-920) a l-methyl-2-pyrrolidinonu (1 ml) se zahřívá 3 hodiny na 120 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a zbytek se chromatograficky čistí na 'silikagelu za eluce směsí 98:2 dichlormethan/methanol. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu za získání pevné látky, která se převrství vodou, filtruje se, vysuší a pak suspenduje v ethylacetátu. Přidání chlorovodíkové kyseliny (l,0M roztok v Et2O, 2,0 ekvivalenty) poskytne sůl, která se oddělí filtrací a vysuší za získání 328 mg hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)7-[(1-hydroxymethylcyklohexyl)amino]-l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
Přiklad 8 - sloučenina '3-45
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamino)-l-methyl-3,4-díhydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
• · ··· · · · j • . · ··· · · · • * « ·· ··· · · • · ·· · ·.*.·.
• ·*►· ·« ··
Příprava . 1, 4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylaminu
Do směsi 1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-onu ( hydrochloridu hydroxylaminu. (89,5 g, 100,3 mmol) ve vodě (450 ml), se po částech přidá uhličitan sodný (102,4 g, .966,2 mmol). Reakční směs se 40 minut míchá při teplotě místnosti a pak se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, filtruje.se a zahustí ve vakuu za získání- 68,2 g surového oximu 1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-onu.
Do roztoku oximu 1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-onu .(68 g, 400 mmol) v. ethanolu (200 ml) se přidá Raneyův?nikl ve formě suspenze v ethanolu (52 ml). Výsledná směs se 18 hodin míchá v atmosféře 345 kPa (50 psi) vodíku. Reakční směs se filtruje a zahustí ve vakuu za získání 57,5 g 1,4-dioxaspiro [4,5] dec8-ylaminu.
Příprava 3- (2-chlor fenyl) -7- (1,4-dioxaspiro [ 4,5 ]dec-8-ylamino) l-methyl-3, 4 -dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (1H) -onu
Směs sulfonu 1.3 (3,6 g, 10 mmol) a 1,4-dioxaspiro [4,5] dec-8ylaminu (6,4 g, 41 mmol) ve 20 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se 5 hodin zahřívá na 100 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a pak se zředí ethylacetátem a vodou. Vrstvy se
50,3 g, 322,1 mmo1) a
9* * » • 0··· »00 • I ♦· · 0 '· '· » 0
0*0 0 0 0
0000 oddělí a organická vrstva se promyje vodou a- nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zahustí ve vakuu a chromatograficky se čistí na silikagel-u za·' eluce směsí 0,5 % hydroxidu amonného v ethylacetátu. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku, za získání 1,3 g 3-(2-chlorfenyl)-7-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamino)-1-methyl3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu ve formě šedobílé pevné látky.
Přiklad 9 - sloučenina 3-47
T.ento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(3-hydroxymethyl-3-methyl-l,5-dioxaspiro[5,5]undec-9-ylamirio)-1-methyl3,4-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin-2 (1H) -onu.
Sulfon 1.3 >
N N
CH,
Směs 3-(2-chlorfenyl)-7-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamino)l-methyl-3,'4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu (0,30 g, 0,70 mmol; připraví se postupem uvedeným, v příkladu 8), monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,17 g, 0,91 mmol) a 1, 1,1-tris(hydroxymethyl)ethanu (0,84 g, 7,0 mmol) ve 40 ml toluenu se přes noc míchá a 'zahřívá . k varu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, pak se zředí ethylacetátem a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Jednotlivé vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, zahustí za sníženého tlaku a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 50-60 % acetonu -v hexanu. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí za získání 0,3.2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny. Přidání 1M chlorovodíkové kyseliny v diethyletheru poskytne sůl, která se oddělí filtrací za získání 160 mg hydrochloridu 3-(2-ch-lo.rf.enyl)-7-(3-hydroxymethyl-3-methyl-1,5-dioxaspiro[5,5]undec-9-ylamino)-1-methyl-3,4-dihychlorpyrimido [ 4 ,.5-d] pyrimidih-2/ 1H)-onu .
Přiklad 10 - sloučenina 3-46
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(4-oxocyklohexylamino)-l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin2(1H)-onu. Sulfon 1.3
O O
Roztok 3-(2-chlorfenyl)-7- (1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamino)l-methyl-3, 4-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin-2 (1H)-onu (6,0 g, 14 mmol; připraví se postupem popsaným v příkladu 8) v 60 ml 80% octové kyseliny se přes noc zahřívá na 65 °C. Reakční směs se pak ochladí .na teplotu místnosti a zředí se vodou, ethylacetátem a nasyceným.roztokem chloridu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, pak se vysuší a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se převede.-do chloroformu a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 4 .% methanolu v dichlormethanu za získání 2,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny. Část sloučeniny uvedené v názvu (0,30 g, 0,78 mmol) se rozpustí v ethylacetátu a pak se přidá 1M roztok chlorovodíkové kyseliny v diethyletheru za získání 150 mg hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-7-(4-oxocyklohexylamino)-1-methyl3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(1H)-onu ve formě bílé • 0
0β 0» • ·' ·
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0· 00· 57 sraženiny, která se oddělí filtrací, promyje ethylacetátem a vysuší za sníženého tlaku.
Příklad 11 - sloučenina 3-50
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfehyl) - 7-(4-hydroxyiminocyklohexylamino)-l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]- pyrimidin-2 (ÍH) -onu .
Sulfon 1.3
O
Směs 3-(2-chlorfenyl)-7-(4-oxocyklohexylamino-l-methyl-3,4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2-onu (0,31 g, 0,80 mmol; připraví se postupem popsaným v příkladu 10) a hydrochloridu hydroxylaminu (0,22 g, 3,2 mmol) v 5 ml pyridinu se 90 minut zahřívá na 65 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou a ethylacetátem a jednotlivé fáze se oddělí. Organická fáze se filtruje, odpaří se za sníženého, tlaku a zbytek se suspenduje v methanolu. Přidání 1M chlorovodíkové kyseliny v diethyletheru poskytne hydrochlorid 3-(2-chlorfenyl).-:7-i(4-hydroxyiminocyklohexylamino) -1-methyl-'3, 4-dihydropyrimido [ 4,5-d] pyrimidin-2(ÍH)-onu ve formě žluté pěny, která se zahustí za sníženého tlaku.
Příklad 12 - sloučenina 3-54
Tento příklad ilustruje přípravu 8-[6-(2-chlorfenyl)-8-methyl7-oxo-5, 6,7,8-tetrahydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-ylamino]1,3-diazaspiro-[4,5]dekan-2,4-dionu.
Sulfon 1.3
Směs 3-(2-chlorfenyl)-7-(4-oxocyklohexylamino)-1-methyl3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu (0,33 g, 0,86 mmol; připraví se postupem popsaným v. příkladu 10) , kyanidu draselného (0,084 g, 1,3 mmol) a uhličitanu amonného (0,25 g,
2,6 mmol) v 25 ml směsi 1:1 voda/ethanol se míchá přes noc při teplotě 65' °C. Reakční směs se zředí 40 ml vody, 15 minut se zahřívá k varu a pak se ochladí na teplotu místnosti a nalije se do 100 ml ledové vody. Směs se pak filtruje a zbytek se suspenduje v methanolu. Přidání 1M chlorovodíkové kyseliny v diethyletheru poskytne sůl, směs se zahustí v proudu dusíku za získání 39. mg hydrochloridu 8-[6-(2-chlorfenyl)-8-methyl-7-oxo5,6,7,8-tetrahydropyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2-ylamino]-1,3-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-dionu ve formě žlutého prášku.
Příklad 13 - sloučenina 3-42
Tento příklad ilustruje přípravu 7-(trans-4-allyloxycyklphexylamino)-3-(2-dichlorfenyl)-l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
Sulfon 1.3
Směs sulfonu 1.3 (2,6 g, 7,48 mmol) a trans-4-aminocyklohexanolu (1,63 g, 14,2 mmol) v 10 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se 4
hodiny míchá při 120 °C a pak se nalije do vody, extrahuje .se ethylacetátem, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chroma-tograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2-4 % methanolu v dichlormethanu za získání 'žlutého oleje na bázi l-methyl-2-pyrrolidinonu. Tento olej se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří ve vakuu za získání 3-(2-chlorfenyl)7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(ÍH)-onu ve formě šedobílé pěny (2,80 g, 7,21 mmol).
Část 7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-3-(2-chlorfenyl)- l-methyl-3, 4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidiri-2(ÍH)-onu (0,274 g, 0,706 mmol) a t-butoxid draselný (0,119 g, 1,06 mmol) se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu. Do tohoto roztoku se přidá állylbromid (0,061 ml, 0,706 mmol), směs se přes noc zahřívá na 50 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a pak se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10-25 % acetonhexan.' Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu. Zbytek se převede do methanolu, přidá se chlorovodíková kyselina (l,0M roztok v Et2O, 1,0... ekvivalent) , směs se odpaří do sucha, zbytek se promyje ethyletherem, filtruje a vysuší za získání 0,102 g hydrochloridu 7-(trans-4-allyloxy- cyklohexylamino)-3-(2-chlorfenyl)-l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu. '
Příklad 14 - sloučeniny 3-38 a 3-39
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans4-methoxycyklohexylamino.) -l-methyl-3,4-dihydropyrimido [4,5-d] pyrimidin-2(1H)-onu a 3-(2-chlorfenyl)-7-[(trans-4-methoxycyklohexyl)methylamino]-l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(ÍH)-onu.
44
4' ·
Směs 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-l-methyl-3, 4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu (0,300 g, 0,773 mmol; připraví se podle příkladu 13) a t-butoxidu draselného (0,174 g, 1,55 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu se 3 dny nechá reagovat s methyljodidem (0,053 ml, 0,851 mmol) při teplotě místnosti.. Pak se přidá další methyljodid (0,053 ml, 0,851 mmol). a t-butoxid draselný (0,174 g, 1,55 mmol) a.po 4. hodinách další t-butoxid draselný (0,350 g, 3,12 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při 60 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 25-35 % aceton/hexan za' získání směsi dvou produktů... Každý zvlášť se pak rozpustí v methanolu, přidá se chlorovodíková kyselina (l,0M roztok v EtžO, 1,0 ekvivalent), směs se odpaří do sucha, promyje se ethyletherem, filtruje a vysuší za získání 0,049 g 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-methoxycyklohexylamino)-1-methyl3,.4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu a 0,217 g 3—(2 — chlorfenyl).-7- [ (trans-4-methoxycyklohexyl)methylamino] -3,4-dihydropyrimido [4., 5-d]pyrimidin-2 (1H) -onu.
Příklad 15 - sloučenina 3-40
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-[trans-4(2-methoxyethoxy)cyklohexylamino]-l-methyl-3, 4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
Sulf on 1.3
Ke směsi 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-1 -methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d] pyrimidin-2 (1.H) -onu (0,300 g, 0,773 mmol; připraví se podle postupu uvedeného v příkladu 13) t-butoxidu draselného (0,174 g, 1,55 mmol) ve.2 ml tetrahydrofuranu se přidá 2-bromethylmethylether (0,15 ml, 1,55 mmol) a směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Pak se přidá další t-butoxid draselný (0,174 g, 1,55 mmol) a teplota se postupně zvýší, na 80 °C. Reakční zbytek se rozpustí ve 2 ml
Ν,Ν-dimethylformamidu, přidá se další t-butoxid draselný (0,348 g, .3,10· mmol) a reakční směs se přes noc míchá při 80 °C. pak se přidá hydrid sodný (60% disperze v oleji; 0,031 g, 0,773 mmol) a reakční směs se míchá 1 den při teplotě 100 °C a další den při teplotě 140 °C. Pak se ochladí na teplotu místnosti a nalije se do vody, extrahuje se ethylacetátem, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 25-50 % 'acetonhexan: Frakce obsahující produkt.se spojí a zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí v methanolu, přidá se chlorovodíková kyselina (l,0M roztok v Et2O, 1,0 ekvivalent), směs se odpaří do sucha, promyje se ethyletherem, filtruje se a vysuší za získání 0,040 g hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-7--[trans-4-(2-methoxyethoxyj cyklohexylamino]-l-methyl-3,4-dihydropyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2 (1H)-onu.
·· ·β
I 9 · «
Příklad 16 - sloučenina 3-41
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-[(trans4-methylkarbcnyloxy)cyklohexylamino]-l-methyl-3,4-dihydropyri:mido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
Sulíon 1.3
3- (2-Chlorfenyl)-7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-1-methyl3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,200 g, 0,516 mmol; připraví se podle příkladu 13) se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu a přidá se acetylchlorid (0,074 ml, 1,03 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1-5 % methanol/dichlormethan. Frakce obsahující produkt se spojí a, zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu, přidá se chlorovodíková kyselina (l,0M roztok v Et2O, 1,0· ekvivalent) , směs se odpaří do sucha, promyje ethyletherem, filtruje a vysuší za získání 0,200 g hydrochloridu ' 3-(2-chlorfenyl)-7-[(tranš4- methylkarbonyloxy)-cyklohexylamino]-l-methyl-3,4-dihydropyrimido-[4, 5-d] pyr;imidin-2 (1H)-onu.
Přiklad 17 - sloučenina 3-44
Tento příklad ilustruje přípravu . 3-(2-chlorfenyl)-7-[trans4-(2,3-dihydroxypropoxy)cyklohexylamino]-l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
ae e I* 00 00 • 0 0 '0 · • · 0 000 »0 00 • 0 0· 0 · ··
Sulfon 1.3
N
c'Yji
H
IN N N O CH,
A,
CH,
. 0H O^A^OH
Volný 7-(trans-4-allyloxycyklohexylamino)-3-(2-chlorfenyl)l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,40 g, 0,935 mmol; připraví se podle příkladu 13) se rozpustí ve 4,9 ml t-butanolu a přidá se vodný roztok AD-mix β (Adrich· Chemicals; 2,91 g v 4,9 ml) a směs se 2 dny zahřívá na 100 °C a pak 3 dny na 80 °C. Reakční směs se nalije do nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylacetátem, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Surový zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 3-5 % methanol/dichlormethan.. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí zbytek se rozpustí v methanolu, přidá se chlorovodíková kyselina (l,0M roztok v Et2O, 1,0 .ekvivalent), .směs se odpaří do sucha, pak se promyje ethyletherem, filtruje a .vysuší za získání .0,019 g hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-7-[trans-4-(2,3-dihydroxypropoxy)cyklohexylamino] -l-methyl-3,4-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin-2 (1H) -onu..
Příklad 18 - sloučenina 3-59
Tento příklad ilustruje přípravu 7-(trans-4-aminocyklohexylamino)-3-(2-chlorfenyl)-l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (1H)-onu. _ - -.
Směs sulfonu 1.3 (605 mg, 1,71 mmol), trans-1,4-diaminocyklohexanu (1,61 g, 14,1 mmol) a 5 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se míchá 4 hodiny při 85 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí 50 ml ethylacetátu, organická vrstva se postupně .promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zahustí ve vakuu za získání· 654 mg (99 %) produktu ve formě volné báze jako světle žluté pěny. Volná báze se rozpustí v ethylacetátu a přidá se 1M roztok HCl/Et2O za vzniku hydrochloridu 7- (trans-. 4-aminocyklohexylamino)-3-(2-chlorfenyl)-l-methyl-3,4-dihydropyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu ve formě bílého prášku.
Příklad 19 - sloučenina 3-57
Tento, .příklad, ilustruje přípravu 7-(tranS-4-methylsulfonylamidocyklohexylamino)-3-(2-chlorfenyl)-l-methyl-3,4-dihydro-. pyrimido- [4,5-d] -pyrimidiii-2 (1H) -onu.
Sulfon
Do roztoku 7-(trans-4-aminocyklohexylamino)-3-(2-chlorfenyl)1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu (88 mg, 0,227 mmol; připraví se podle příkladu 18) v 8 ml dichlormethanu se přidá triethylamin (0,40 ml, 0,29 mmol) a anhydrid me99 99' » · · » · 999 t 9 9 « thansulfonové kyseliny (60 mg, 0,34 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu a chromatografioky se čistí na silikagelu za eluce směsí' 5 % methanolu v dichlormethanu za získání 86 mg (81 %) produktu ve formě volné báze jako bílého prášku. Volná báze se rozpustí v ethylacetátu a přidá se 1M roztok HCl/Et2Ó -za vzniku hydrochloridu 7-(trans-4-methylsulfonylamidocyklohexylamino)3-(2-chlorfenyl)-l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin2(lH)-onu ve formě bílého prášku.
Příklad 20 - sloučenina 3-58
Tento příklad ilustruje přípravu 7-[trans-4-(N,N-dimethylsulfamoylamido) cyklohexylamino] -3- (2-chlorf.enyl) -1-methyl3,, 4-dihydropyrimido- [4,5-d] -pyrimidin-2 (ÍH) -onu.
Do roztoku 7-(trans-^4-aminocyklohexylamino)-3-(2-chlorfenyl) l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(ÍH)-onu (171 mg, 0, 442 mmol; připraví se podle příkladu 18) v 15 ml dichlormethanu se přidá triethylamin (0,11 ml, 0,79 mmol) a roztok dimethylsulfamoylchloridu (0,31 g, 0,21 mmol) v 5 ml dichlormetha-> nu. Reakční směs se 19 hodin míchá při teplotě místnosti a.pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu za získání 143 mg (65 %) produktu jako volné báze ve formě bílého prášku. Volná báze se rozpustí v ethylacetátu a přidá se směs HCl/Et2O za vzniku hydrochloridu 7-[trans-4-(N,N-dimethylsulfamoylamido)cyklohexylamino]-3-(2-chlorfenyl)-l-methyl-3,4-dihydropyrimido-[ 4 , 5-d] pyrimidin-2 (ÍH)-onu ve formě bílého prášku.
4 94 44 44 44 99
• * 9 9 9 • 9 9 9 9' 9
9 • 4 • 4 44 .9 4 •
4 9
9 9 4 • 4 · 4 9 •
9 · 4 ·9 · 9 9 «· «4 ·♦ 9994
Příklad 21 - sloučenina 3-9
Tento příklad ilustruje přípravu 7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-l-methyl-3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d] pyrimidin-2(1H)-onu.
Směs sulfonu 1.4 (300 mg, 0,903 mmol) a trans-4-aminocyklohexanolu (312 mg, 2,71 mmol) se míchá při. 120 °C a průběh reakce se monitoruje pomocí tenkovrstvé chromatografie (5 % methanolu v dichlormethanu). Po dosažení úplné konverze se reakční směs zahustí ve·vakuu a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 5-10 % methanolu v dichlormethanu za získání sloučeniny uvedené v názvu (263 mg, 0,716 mmol,, výtěžek 79 %) , která se rozpustí v ethylacetátu a přidá se 1 ekvivalent HCl/Et2O za vzniku sraženiny hydrochloridu 7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-l-methyl-3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
Příklad 22 - sloučenina 3.-23
Tento příklad ilustruje, přípravu 7-((R,R)-2,3-dihydroxy-l-méthylpropylamino)-3-orthotdlyl-l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(1H)-onu.
• ·· 99 ♦ · ·· ·* ·· · · · '· < 9 9 · 9 • · · 9 999 9 9 ·
9 99 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9999 ‘9 9 »· ·♦ ····
Sulfon 1.4 (455 mg, 1,37 mmol) a (R, R)-3-amino-l, 2-butandiol (180 mg, 1,71 mmol) se v atmosféře argonu 2 hodiny zahřívá v 1,2-dimethoxyethanu. . (1 ml) na, teplotu 100 °C. reakční směs se ochladí na teplotumístnosti a pak se zředí směsí 9:1 dichlormethan/methanol a'chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 96:4 di.čhlormethan-methanol a. 9:1 dichlormethanmethanol za získání 17 5 ..mg sloučeniny uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje, který se rozpustí v ethylacetátu a přidá se 1 ekvivalent chlorovodíkové kyseliny (l,0M roztok v etheru). Sraženina se oddělí vakuovou filtrací, promyje se ethylacetátem a vysuší ve vakuu za získání 190 mg 7-((R,R)-2,3-dihydroxy-l -methylpropylamino]-3-orthotolyl-l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu ve formě bílé pevné látky.
Příklad 23 - sloučenina 3-33
Tento příklad ilustruje přípravu 7-(2,3-dihydroxy-l, 1-dimethylpropylamino)-3-orthotolyl-l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
Směs sulfonu 1.4 (400 mg, 1,2 mmol), 3-amino-3-methyl-l, 2-butandiolu. (305 mg, 2,1 mmol) a: l-methyl-2-pyrrolidinonu (1 ml) se zahřívá 4 hodiny na 100 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 99:1 dichlormethan/methanol. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje, který se rozpustí v ethylacetátu. Přidání chlorovodíkové kyseliny (l,0M roztok v Et2, 2,0 ekvivalenty) poskytne sůl, která se oddělí filtrací a » · * ·· » ♦ · φ ♦ vysuší za získání 71 mg hydrochloridu 7-(2,3-dihydroxy-l,1-dimethylpropylamino)-3-orthotolyl-l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d] pyrimidin-2 (ΓΗ) -onu.
Příklad 24 - sloučenina 2-9
Tento příklad ilustruje přípravu 7-(l-benzylpiperidin-4-ylamino)-Í-methyl-3-orthbtolyl-3, 4-dihydřopyrimido[4, 5-d]pyrimidin2 (ÍH)-onu. , ’
Směs sulfonu 1.4 (1 g, 3 mmol), 4-amino-l-benzylpip.eridinu (687 mg, 3,6 mmol) a 2-methoxyethyletheru (1 ml) se 4 hodiny zahřívá na 120 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a zahustí ve vakuu. Zbytek se ehromatograficky čistí, na silikagelu · za eluce směsí 97:3 dichlormethan/methanol. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu za získání oleje, který se rozpustí v ethylacetátu. Pak se přidá chlorovodíková kyselina (l,0M roztok v Et2O, 2,0 ekvivalenty) a směs se filtruje a vysuší za získání 198 mg hydrochloridu 7-(l-benžylpiperidin-4-ylamino)-1-methyl3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(ÍH)-onu.
Příklad 25 - sloučenina 2-8
Tento příklad ilustruje přípravu 7-(piperidin-4-ylamino)-1-methyl-3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin2(ÍH)-onu.
• 4 «* » 4 4 » · · 4 · «4 • 4 4 4 *4 4
Do tříhrdlé baňky se v atmosféře argonu, předloží 10% palladium na uhlí (3,0 g) a pak se stříkačkou přidá v atmosféře dusíku roztok 7-(l-benzylpiperidin-4-ylamino)-l-methyl-3-orthotolyl3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu (3,0 g, 6,78 mmol; připraví se podle příkladu 24) v 60 ml'methanolu. Pak se najednou přidá mravenčan amonný (2,1 g, 34 mmol) a směs se 30 minut zahřívá k varu do úplné konverze. Katalyzátor se odstraní filtrací přes křemelinu a promyje se methanolem. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku za získání 1,937 g (81 %)
7-(piperidin-4-ylamino)-l-methyl-3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido [4 , 5-d] -pyrimidin-2 ( 1H) -onu ve formě bílé pevné látky.
Příklad 26 - sloučenina 2-14
Tento příklad ilustruje přípravu pyl)-piperidin-4-ylamino]-1-methylrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(1H)-onu.
(R)-7- [1-(2,3-dihydroxypro3-orthotolyl-3,4-dihydropy-
4« »4 ·· **' ·· ♦ 4 4 β 4444
4 4 444 · · ♦ • 4 4 44 444 »··« 44 44 ·· 4444
Směs 7- (piperidin-4-ylamino) -l-me;thy.l-3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(IH)-onu (0,2 g, 0,568 mmol; připraví se podle ' příkladu 25) , . čpiperidin-L-isopropylidenglycerolγ-tosylátu (0,264 g, 0,92 mmol) a uhličitanu draselného (0,12 g, 1,1 mmol) se v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu 17 hodin zahřívá na 100 °C. Reakční směs se. zředí 75 ml vody, extrahuje, se směsí 1:1 t.oluen/ethylacetát a jednotlivé vrstvy směsi se pak oddělí. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se, filtruje se, zahustí se za sníženého tlaku chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 95:5:0,2 ethylacetát/methanol/isopropylamin. Frakce obsahující produkt (0,157 g, 0,34 mmol) se pak rozpustí v 10 ml isopropanolu, 1 ml vody a 0,2 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a směs se zahřívá 1 hodinu k varu do kompletní hydrolýzy. Směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methanol a opět se zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 18:2:0,5 dichlormethan/methanol/isopropylamin za získání 90 mg produktu, který se rozpustí v 1,5 ml ethylacetátu a 1,5 ml methanolu. Přidáním 1M chlorovodíkové kyseliny v etheru vznikne 113 mg (72,5 %) hydrochloridu (R)-7-[1-(2,3-dihydroxypropyl)piperidin-4-ylamino]-l-methyl-3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(IH)-on.
Příklad 27 - sloučenina .2-13
Tento příklad ilustruje přípravu 7- [1-(2-hydroxyethyl)-piperidin-4-ylamirio]-l-methyl-3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(IH)-onu.
Sulfon 1.4 *
Ν'
H
OH
« ·· • 0 • 0 00 00
• 0 « • 0 0 0 0 0 - 0
0 0 • 0 000 • 0 0
0 0 • 0 0 0 0 0 0
0 0 00 0 0 • 0 • 0 00 0000
Směs 7- (piperidin-4-ylamino) -l-methyl--3-orthotolyl-3, 4-dihydropyrimido [ 4,5-d] pyrimidin-2 (1H)-onu (.0 , 1 g, 0,284 mmol; připraví se podle příkladu 25), 2-bromethanolu. (0,024 ml, 0,34 mmol) a triethylaminu (0,047 ml, 0,34/mmcl) v 10 ml toluenu a 1,5 ml DM.PU se 17 hodin zahřívá, na. 100 °C., .Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 40:10:2 ethylacetát/methanol/isopropylamin za získání 70 mg (5.2 %) .7-[1-(2-hydroxyethyl)-piperidin-4-ylamino] -l-methyl-3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin2 (1H) -onu . . ........
Příklad 28 - sloučenina 2-15
Tento příklad ilustruje přípravu 7-[1-(2-kyanoethyl)-piperidin4-ylamino] -l-methyl-'3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido [4,5-d] pyrimidin-2 (1Ή)-onu.
Směs 7-(piperidin-4-ylamino)-l-methyl-3-o-tolyl-3, 4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu (0,184 g, 0,52 mmol; připraví se podle příkladu 25), 1,5 ml akrylortitrilu, 0,5 ml triethylaminu, 0,5 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu a 5 ml tetrahydrofuranu se 1,5 hodiny zahřívá na 75 °C do kompletní konverze. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 % methanolu v ethylacetátu za získání 0,157 g (75 %) produktu. Pak se 75 mg produktu rozpustí v ethylacetátu a přidá se 1M chlorovodíková kyselina a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se filtruje v atmosféře dusíku za získání hydrochloridu • ·
7-[1-(2-kyanoethyl)piperidin-4-ylamino]-l-mě.thyl-3-orthotolyl3,4-dihydropyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
Přiklad 29 - sloučenina 2-16 ...............
Tento příklad ilustruje přípravu 7-[1-(2-k'yanoethyl)piperidin4-ylamino]-l-methyl-3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido[ 4,5-d]pyrimidin-2 (1H) -onu.
Sulfon 1.4
Roztok 7-[(l-ethoxykarbonylpiperidin-4-yl)amino)-1-methyl3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu (52 mg, 1,28 mmol) v 5 ml dichlormethanu a jod.trimethylsilanu (0,-88 ml, 6,18 mmol) se přes noc zahřívá k varu, pak se rozloží 1 ml methanolu a. odpaří ve vakuu. Suchý zbytek, se rozpustí v methanolu s přídavkem 1,28 ml 0,5M roztoku methoxidu sodného v methanolu. Směs se opět odpaří ve vakuu a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce . směsí 10-40 % methanol /dichlormethan s 1 % hydroxidu amonného. Frakce obsahující 7-piperidin-4-ylamino-l-methyl-3-o.rthotolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(1H)-on se spojí a zahustí ve vakuu.
Do roztoku 7-(piperidi'n-4-ylamino)-l-methýl-3-orthotolyl3,4-dihydropyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu (0,035 g, 0,099 mmol) v 1 ml N,N-dimethylformamidu se přidá bromacetonitril (0,014 ml, 0,199 mmol) a směs se míchá přes noc při 40 °C a pak se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 3-10 % (1:9 hydroxid amonný/methanol)/dichlormethan. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu, produkt se rozpustí v methanolu, přidá se chlorovodíková kyselina (l,0M roztok v Et2O, • · · · * ·
1,0 ekvivalent), směs se odpaří do sucha, pak se promyje ethyletherem, filtruje a nakonec vysuší za získání'· 0,007 g hydrochloridu 7-[ 1—(2-kyanomethyl)piperÍdÍn-4-ylamino]-1-methyl3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimí do[4, 5Md]-pyrimidin-2(IH)-onu.
Příklad 30 - sloučenina 2-20
Tento příklad ilustruje přípravu 7-[1-(2-methoxykarbonylethyl)piperidin-4-ylamino]-l-methyl-3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(IH)-onu.
Sulfon 1.4
Směs 7-(piperidin-4-ylamino)-l-methyl-3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2 (IH) -onu (0,19 g, 0,54 mmol; připraví se podle příkladu 25), 1,0 ml methylakrylátu, 0,5 ml triethylaminu, 0,5 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu a 5 ml tetrahydrofurariuse 17 hodin zahřívá na.75 °C. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky' čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu za 'získání 132 mg (výtěžek 56 %) produktu. Produkt se rozpustí v ethylacetátu, přidá se 1M roztok chlorovodíkové kyseliny v etheru. a suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti.·· Směs -.se. odpaří za sní-? ženého tlaku za získání hydrochloridu 7-[1-(2-methoxykarbonylethyl) piperidin-4-ylamino]-l-methyl-3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(IH)-onu.
Příklad 31 - sloučenina 2-18
Tento příklad ilustruje přípravu 7-[(1-karbamoylmethylpiperidin-4-yl)karbamoylmethylamino]-l-methyl-3-orthotolyl3,4-dihydropyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(IH)-onu.
Ί4
Sulfon 1.4
Směs 7-(piperidin-4-ylamino)-l-methyl-3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu (0,030 .g, 0,080 mmol; připraví se podle' příkladu 25), 1 ml N,N-dimethylformamidu a bromacetamidu (0,022 g, 0,161 mmol) se přes noc míchá při teplotě 50 °C. Pak se přidá další podíl bromacetamidu (0,022 g) a směs se opět přes noc zahřívá na 50 °C a pak se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 6-20 % (1:9 hydroxid amonný/methanol)/dichlormethan. Frakce obsahující produkt.se spojí a zahustí ve vakuu. Finální produkt se rozpustí v methanolu, přidá se chlorovodíková kyselina. .(1,0M roztok v Ét2O, 1,0 ekvivalent), směs se odpaří do sucha, pak se promyje ethyletherem, filtruje a vysuší za. získání 0,001 g hydrochloridu 7-[(l-karbamoylmethylpiperidin-4-yl) karbamoylmethylamino]-1-methyl 3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido [ 4,5-d] pyrimidin-2 (1H) -onu.
Příklad 32 - sloučenina 2-12
Tento příklad ilustruje přípravu 7-(1-methansulfonylpiperidin4-yl) -l-methyl-3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido [4/ 5-d]pyrimidin-2 (1H)-onu.
Sulfon 1.4
N
I
H
·· · ·' fr ·♦'·'· • · · · ·
Do roztoku 7-(piperidin-4-ylamino)-l-methyT-3-or.thotolyl3,4-dihydropyrimido- [4,5-d] pyrimidin-2 (ÍH) -onu (0,200. g, 0,567 mmol; připraví se podle příkladu 25) v 5 ml pyridinu ochlazeného na 0 °C se přidá methansulf onylchlorid 0, 04 6 ml, 0,596 mmol) . Reakční směs se 2 hodiny míchá při 0 °C a pak se rozloží ledovou .vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, opět vodou a pak se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1:15 methanol/dichlormethan. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu, finální produkt se rozpustí v minimálním objemu ethylacetátu a
J methanol a přidá se chlorovodíková kyselina (l,0M. roztok Et2O, •1,0 ekvivalent). Vznikne sůl, která se oddělífiltrací a vysuší za získání 0,124 g hydrochloridu 7-(1-methansulfonylpiperidin4~yl)-l-methyl-3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (1H)-onu.
Příklad 33 - sloučenina 2-17
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(1-kyanomethylpiperidin-4-ylamino)-l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu. - '
Směs 3-(2-chlorfenyl)-7- (piperidin-4-ylámino)-l-methyl-3,4-dihydropyrimido [4 , 5-d] pyrimidin-2 (ÍH)-onu (0,030 g, 0,080 mmol; připraví se podobně jako v příkladu 29), 1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a bromacetonitrílu (0,011 ml, 0,161 mmol) se přes noc míchá při teplotš 50 °C. Pak se přidá dalších 0,011 ml bromacetonitrilu a reakční směs se opět zahřívá přes noc na 50 °C. Reakční směs se pak chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1-20 % (1:9 hydroxid amonný/methanol)/ dichlormethan. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ,ve vakuu, zbytek se rozpustí v methanolu, přidá se chlorovodíková kyselina- (l,0M roztok v Et2O, 1,0- ekvivalent), směs ...se - odpaří do sucha,. pak se promyje. ethyletherem, filtruje se.a vysuší za získání 0,002 g hydrochloridu . 3- (2-chlorfenyl)-7-(1-kyanomethylpiperidin-4-ylamino)-l-methyl-3, 4-dihydropyrimi.do [4,5-d] -pyrimidin-2 (1H)-onu Příklad 34
4-Amino-2-benzylthiopyrimidin-5-karboxaldehyd
34.1 Příprava 4-amino-5-karbethoxypyrimidin-2-thiolu
Sodný ethoxid ' (272 g, 4,0 mol; Lancaster) se míchá v 1 litru ethanolu a do tohoto roztoku se přidá thiomočovina (304 g, 4,0 mol; Avocado). Pak se přidá ethyl (ethoxymethylenkyanoacetát). (67 6 g, 4,0 mol; Avocado) a směs se 8 hodin zahřívá k varu. Po ochlazení přes noc na teplotu místnosti se postupně'přidáji 2 litry vody a 400 ml octové kyseliny. Reakční směs se 30 minut zahřívá k varu, pak se ochladí na teplotu místnosti'a, suspenze se filtruje. Pevná látka se třikrát promyje 500 ml vody,- ‘dvakrát 500 ml acetonu a 500 ml diethyletheru. Produkt se vysuší za získání 473,3 g (60 %) 4-amino-5-karbethoxypyrimidin-2-thiolu ve formě krémově· zbarvené pevné látky s teplotou tání >250 °C.
34.2 Příprava 4-amino-2-benzylthiopyrimidin-5-karboxylátu
Do míchané suspenze 4-amino-5-karbethoxypyrimidin-2-thiolu (473 g, 2,377 mol) v 3,5 litrech ethanolu se přidá uhličitan draselný (180,4 g, 1,307 mol) a benzylbromid (447,1 g, 2,615 mol) . Směs se 2 hodiny zahřívá k varu a pak se přes noc nechá
ochladnout na teplotu mísťnosti. Suspenze se filtruje a pevná látka se dvakrát promyje po 500 ml ethanolu, 2 litry vody a dvakrát po 500 ml vody. Produkt -se vysuší ve vakuu, nad oxidem fosforečným při 50 °C za získání 416 g (61 %) eťhyi-4-amino2-benzylthiopyrimidin-5-karboxylátu ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání 117-118 °C. - 34.3 Příprava 4-amino-2-benzylthiopyrimidin-5-methanolu
Do 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu (1,6 litru, 1,6 mol) v tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku za chlazení ledem pomalu přidá za míchání roztok ethyl-4-’amÍrio-2-benzylthiopyrimidin5-karboxylátu (462,4 g, 1,6 mol) v 2,3 litru tetrahydrofuranu vysušeného molekulovými síty. Roztok se přidává.tak, že teplota směsi dosahuje 18-20 °C. Po přidání se směs zahřívá na 60 °C a během 1,5 hodiny se opatrně přidá 60,8 ml vody. pak se během 30 minut přidá 15% vodný hydroxid sodný (60,8 ml) a pak během 30 minut 182,5 ml vody. Suspenze se přes noc míchá při 60 °C, pak se za horka filtruje přes filtr Hýflo a pévná látka se promyje dvakrát po 1 litru tetrahydrofaranu. Odpaření filtrátu do sucha poskytne 392,5 g (99 %)' 4-amino-2-benzylthiopyrimidin-5-methanoluve formě šedobílé pevné látky, která se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
34.4 Příprava 4-amino-2-benzylthiopyrimidin-5-karboxaldehydu
Do suspenze 4-amino-2-behzylthiopyrimidin-5-methanolu (392,5 g, 1,59 mol) v 7,75 1 dichlormethanu se v atmosféře dusíku přidá aktivovaný oxid manganičitý (1,382 kg, 15,9 mol; Acros). Reakční‘ směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se filtruje přes filtr Hyflo. Pevná látka se třikrát promyje po 1 1 dichlormethanu a spojené filtráty se odpaří za získání 340,5 g (88 %) 4-amino-2-benzylthiopyrimidin-5-karboxaldehydu ve formě světle žluté pevné látky s teplotou tání 136-139 °C.
3-(2-Chlorfenyl)-7-benzylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (1H)-on
Příklad 35
35.1 Příprava 5-..(.2-chlorfenyl)aminomethyl-4-aiaino-2-benzylthiopyrimidinu . .
Směs 4-amino-2-benzylthiopyrimidin-5-kárboxaldehydu (5 g, 20,4 mmol), 2-chloranilinu (2,25 ml,' 21,4 mmol) a monohydrátu
4- tóluensulfonové 'kyseliny (0,1 g,'0,.5 mmol) v 60 ml toluenu se 3 hodiny zahřívá k varu za azeotropického odstraňování vody. Směs se ochladí na 0 °C a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a promyje se hexanem a vysuší se vzduchem. Tato pevná látka se pak rozpustí ve 1Ό0 ml tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na 0 °C. pak se po malých částech během 45 minut přidá lithiumaluminiumhydrid (0,735 g, 18,8 mmol.) a po přidání se směs míchá dalších 15 minut.' Pak se opatrně postupně přidá 0,8 ml vody, 0,8 ml 15% vodného hydroxidu sodného a pak 2,4 ml vody. Směs se 30 minut míchá, pak se filtruje přes křemelinu a filtrát se zahustí ve vakuu. Pevná látka se míchá s diethyletherem, směs se filtruje a vysuší vzduchem za získání 6,1 g
5- (2-chlorfenyl)aminomethyl-4-amino-2-benzylthiopyrimidinu ve formě bílé pevné látky.
351 2 - Příprava 3-(2-chlorfenyl)-7-benzylthio-3, 4-dihydropyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu
Sulfid 8.1
K míchanému roztoku -5-(2-chlorfenyl)aminomethyl-4-amino-2-benzylthiopyrimidinu (4,-3 g, 12,1.....mmol) . ve 1-00 ml; tetrahydrofuranu chlazenému na -.10 °C se přidá triethylamin (3,1 ml, 22,2 mmol). Do tohoto roztoku se pak po kapkách přidá roztok fosgenu (6,15 ml 20% roztoku v toluenu; 11,8 mmol). Směs se míchá 30 minut, pak se přidá další triethylamin (1,0 ml, 7,1 mmol) a pak další fosgen (2,0 ml 20% roztoku v toluenu; 3,8 mmol). Reakční směs se vytemperuje na teplotu místnosti, přidá se 0,5 ml vody a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se pak filtruje a matečné louhy se zahustí a zbytek se převede do dichlormethanu. Produkt se pak.oddělí vakuovou filtrací a vysuší.ve vakuu za získání 3,83 ...g 3- (2-chlo-rfenyl) -7-benzylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu ve formě bílé pevné .látky (sulfid 8.1).
Příklad 36
3-(2-chlorfenyl)-7-benzylsulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d] pyrimidin-2 (1H) —on
Sulfon 9.1
Suspenze.sulfidu 8.1 (1 g, 2,61 mmol) v 10 ml dichlormethanu se ochladí v,ledu a přidá se 70% 3-chlorperbenzoová kyselina (1,29 g, 5,23 mmol) , Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a
0pak’ se přidá 25 ml 10% vodný thiosíran sodný a směs se mícháy30. minut, výsledná směs se zředí 100 ml dichlormethanu, jednotlivé.· fáze směsi sě oddělí, organická fáze se promyje 10%. vodným uh. ličitanem draselným, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a filtruje. Zahuštění filtrátu za sníženého tlaku poskytne 0,73 g 3-(2-chlorfenyl). 7-benzylsulfonyl-3, 4-dihydropyrimido [4,5-d] -pyrimidin-2. (1H) -onu, (sulfon 9.1) ve formě bílé pevné látky. ,
Analogická sloučenina, 7-benzylsulfonyl-3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (sulfon 9.2), se připraví podle příkladu 35 náhradou 2-chloranilinu orthotoluidinem.
Sulfon 9.2
Příklad 37 - sloučenina 3-26
Tento příklad ilustruje .přípravu 3-(2-chlórf enyl)-7-(trans4-hydrpxycyklohexyllamino)-1-(2-pyrrolidin-l-yl-ethyl)-3,4-dihydropyrimido [4,5-?d] -pyrimidin-2 (1H) -onu.
37.1 Příprava 7-benzylthio-3-(2-chlorfenyl)-1-(2-pyrrolidin1-ylethyl) -3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (1H)-onu
• ·· 9 9 9 9 99 9 9
• 9 ·» · 9 • 9 9· 9' 9' ♦'
• 9 9 9 9· · 9 e e
• 9 9 9 9 9 9 9 9
• 99999· 9 9 ♦ · 9 9 9999
Směs sulfidu '-8.1 (500 mg, 1,31 mmol), 2 ml tetrahydrofuranu,’
1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu (0,23 'ml, 1,96 mmol), trifenylfosfinu (5.14 mg, 1,96 mmol) a DEAD (0,31 mly-1,96 mmol) se 3 hodiny-.míchá při teplotě místnosti a pak - se přidá dalšív?l.-( 2-hydroxyethyl) pyrrolidin, trif enylf osf in a. DEAD .(dalších'
1,96.mmol každého). Směs se přes noc míchá při teplotě'mísrnosti; .a pak se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí : .2,5-10 % methanol/dichlormethan za získání >1 g směsi ,7-benzyl-, thio-3-(2-chlorfenyl)-1-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)-3,4-dihydropyrimido [4, 5-d] -pyrimidin-2, (1Ή) -onu a-zbytku výchozích látek.
7.2 Příprava 7-benzylsulfonyl-3-(2-chlorfenyl) -1- (2-pyrrolidín-1 -ylethyl) -3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (1H) -onu
7-Benzylthio-3- (2-chlorf enyl).-1- (2-pyrrolidin-l-ylethyl) 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on se oxiduje pomocí 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (0,94 g, 3,92 mmol) v dichlormethanu mícháním po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží nasyceným vodným roztokem siřičitanu sodného (1 ml) a extrahuje se dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší a zahusti ve vakuu za získání 7-benzylsulfonyl-3-(2-chlorfenyl) -1-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4;5-d] pyrimidin-2(1H)-onu, který se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
0· ·0 • · · ·
0 «
01 ··
0' 0 • ···
37.3 Příprava- :3- (2-chlorfenyl) -Ί- (trans-4-hydroxycyklohexylamino)-1-(.2-p.yrrolidin-l-ylethyl)-3,4-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin-2 (1H) -onu - .......
• 0 0 • · ·' ·
0 ··· ···· • · 0 00 ····
Směs surového 7-benzylsulfonyl-3-(2-chlorfenyl)-1-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu, ml diglymu a trans-4-aminocyklohexanolu (165 mg, 1,44 mmol) se 3 hodiny míchá při 120 eC.. Směs se pak chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 3-30 % methanol/dicmormethan za získání sloučeniny uvedené v názvu (45 mg, .0,096 mmol). Produkt čištění se rozpustí v ethylacetátu a přidá se 1 ekvivalent směsi HCl/Et2O za vzniku sraženiny hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-1-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)3,, 4-dihydropyrimido [4,5-d] pyrimidin-2 (ÍH)-onu.
Příklad 38 - sloučenina 3-27
Tento příklad, ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans4-hydroxycyklohexylamino) -1- (2-diethylaminoethyl) -3,4-dihydr.opyrimido.[4,5-d]-pyrimidin-2 (ÍH)-onu.
38.1 Příprava 7-benzylthio-3-(2-chlorfenyl)-1-(2-diethylaminoethyl) -3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(ÍH)-onu
0- 0 0' 0 0 00 ·'· ·· • 0 ·0. · 0 0 0 » » * 0 « 0 0 0 000 0 0 · • 000 00 000 · 0 • 0 0 0 · 0 0 0 0 • •0 0000 00 00 0· 0000
Sulfid 8.1 (500 -mg.,-.1,31 mmol) se rozpustí v 2 ml tetrahydrofuranu a N,N-diethylethanolaminu (0,26 ml, 1,96 mmol), přidá se trifenylfosfin (514 mg, 1,96 mmol) a DEAD (0,31 ml, 1,96 mmol) a směs se -3? hodiny míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá další diethylethanolamin, trifenylfosfin a DEAD (každého 1,96 mmol) . Směs se přes'noc míchá :-při teplotě místnosti -á· chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí 1-3,5 % methanol/dichlormethan za získání . >1 g. směsi .7-benžyl thio3-(2-chlorfenyl)-1-(2-diethylaminoethyl)-3,4-dihydropyrimido[4., 5-d] py.rimidin-2 (1H) -onu a zbytku výchozích látek.
38.2 Příprava 7-benzylsulfinyl-3-(2-chlorfenyl)-1-(2-diethylaminoethyl) -3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (1H) -onu
7-Benzylthio-3-(2-chlorfenyl)-1-(2-diethylaniinoethyl)-3,4-dihydropyrimido [4,5-d] pyrimidin-2 (1H)'-on se oxiduje......3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (0,339 g, 1,96 mmol) v dichlormethanu mícháním po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží 10% vodným roztokem síranu sodného (5 ml), nalije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu za získání 7-benzylsulfinyl-3-(2chlorřenyi)-1-(2-diethylaminoethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu, který se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
·<
> 9 999
1« · <
· · ·· ·· ► · * «
38.3 Příprava 3- (2-chlorfenyl) -1- (2-diethylaminoethyl) Ί- (trans-4-hydroxycyklchexylamino) -3,4-dihydropyrimido [4,5-d] pyrimidin-2(1H)-onu ..
Směs surového 7-benzylsulfinyl-3-(2-chlorfenyl)-1-(2-diethylaminoethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu, 2 ml diglymu a trans-4-aminocyklohexanolu (150 mg, 1,31 mmol) se 4 hodiny míchá při 120 °C. Směs se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5-35 % methanol/dichlormethan za získání sloučeniny uvedené v názvu (52 mg, 0,110 mmol). Produkt čištění se. rozpustí v ethylacetátu a přidá se 1 ekvivalent HCl/Et2O za vzniku sraženiny hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-1-(2-diethylaminoethyl)3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
Příklad 39 - sloučenina 3-30
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-1-(2-dimethylaminoethyl) -7-.(trans-4-hydroxycyklohexylamino) -3, 4-dihydropyrimido [4,5-d]-pyrimidin-2(1H)-onu.
39.1 Příprava 7-benzylthio-3-(2-chlorfenyl)-1-(2-dimethylaminoethyl) -3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(ÍH) -onu • «· ·* ·» ·· . ·· • · ♦ · · · · ♦ ·' · · • · · ·’··· (· · <
• 9 9 9 9.9 9 9 9 >999 9999 ‘9 9 9-9 9 9> 99 9 9
Směs sulfidu 8.1, 5 ml tetrahydrofuranu-, N,N-dimethylethanolaminu (0,39 ml, 3,92 mmol), trifenylfosfinu (1,04 g, 3,92 mmol) a DEAD (0,62 ml, 3,92 mmol) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Směs se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1-3 % methanol/dichlormethan za získání >1 g směsi
7-benzylthio-3-(2-chlorfenyl)-1-(2-dimethylaminoethyl)-3,4-dihydropyrimido [4 , 5-d] pyrimidin-2 ( ÍH) -onu a zbytku oxidu trifenylfosfinu .
39.2 Příprava 7-benzylsulfonyl-3-(2-chlorfenyl)-1-(2-dimethylaminoethyl) -3,4-dihydrOpyriimido [4,5-d]pyrimidin-2 (1H) -onu.
Sulfid se oxiduje 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (1,35 g, 7,84 mmol) v dichlormethanu mícháním po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží nasyceným vodným roztokem siřičitanu sodného (1 ml) a extrahuje se dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu za získání 7-benzylsulfonyl-3-(2-chlorfenyl)-1-(2-dimethylaminoethyl) -3,4-dihydropyrimido-[4,5-d]pyrimidin86
e 4· • · · · >4 • · 44 9 9 • fc ♦ 49' 4 «'
• · • 9 '4 4 4 9 • 4
• · 9 9 4 9 9 9 4 · • 4 • 9 • 9444
2(lH)-onu, který se použije v následuj ícím kroku bez dalšího čištění . - á
39.3 Příprava 3-(2-chlorfenyl)-1-(2-dímethylaminoethyl) 7- (trans-4-hydroxycyklohexylamino) -3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (lH). -cnu . .
Surový 7-benzylsulfonyl-3-(2-chlorfenyl)-1-(2-dimethylaminoethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on se rozpustí v 2 ml diglymu-, přidá se . trans-4-aminocyklohexanol (331 mg, 2,87 mmol) a směs se 4 hodiny míchá při 120 °C. Směs se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10-30 % methanoldichlormethan za získání sloučeniny uvedené v názvu (180 mg, 0,405 mmol). Produkt čištění'se rozpustí v ethylacetátu a přidá se 1 ekvivalent HCl/EtsO . za vzniku sraženiny hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-1-(2-dimethylaminoethyi)-7-(trans-4-hydroxycyklohexylamíno)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
Přiklad 40 - sloučenina . 3-22
Tento příklad ilustruje přípravu (S)-3-(2-chlorfenyl)-7-(2-hydroxy-1-methýlethylamino)-1-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrimidc[4,5d]-pyrimidin-2(1H)-onu. r
40.1 Příprava 7-benzylthio-3- (2,-chlorfenyl) -1- (piperidin-4-yl) 3, 4-dihydropyrimido [4,5-d]pyr.ímidin-2 (1H) -onu
6« ee ee ee
*« • · • • • • ·
• · • · ··· • • »
•
• · « · ·. '· • • •
··· ···· ·· » · ♦ · ··· e
Do suspenze sulfidu 8.1 (850 mg, 2,22 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá t-butyl-4-hydroxy-l-piperidinkarboxylát (411 mg, 2,22 mmol) a difenyl-2-pyridylfosfin (878 mg, 3,3 mmol). Po. 5 minutách se přidá di-t-butylazodikarboxylát (768 mg, 3,33 mmol) a reakční směs se přes víkend míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se přímo chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 3:1 až 2:1 hexan:ethylacetát a 1:1 hexanethylacetát za získání 930 mg 7-benzylthio-3-(2-chlorfenyl)1- (piperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrimido [4,5-d]-py.rimidin2 .(1H) -onu.
40.2 Příprava 7-benzylsulfinyl-3-(2-chlorfenyl)-l-(piperidin4-yl)-3, 4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (1H)-onu
Do roztoku 7-benzylthio-3-(2-chlorfenyl)-1-(piperidin-4-yl)3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu (920 mg, 1,62 mmol) v dichlormethanu (16 ml) chlazenému na 0 °C se přidá 3-chlorperbenzoová kyselina (403 mg, 1,64 mmol). Po 1 hodině při teplotě místnosti se přidá 5 ml 10% thiosíranu sodného. Po
9 »· ee « e •e • 1
• » · • • e • • • ·
• * • • « ·.♦ 4 • •
e
• · « « • » e • «
• * ·· · · • « ·· ·« ··»·
minutách se dichlormethanová..- vrstva oddělí· a promyje 10% roztokem uhličitanu draselného, - nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu za získání 650 mg.. 3-,(2-chlorfenyl)-7-benzylsulfinyl1-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(1H)onu ve formě bílé pěny. .....·
40.3 Příprava (S) -3-(2-chlorfenyl)-Ί- (2-hydroxy-1-methy 1ethylamíno) -1- (piperidín-4-yl) -3, 4-dihydropyrimido [4,5-d] pyrimidin-2 (ÍH) -onu
Do suspenze 7-benzylsulfinyl-3-(2-chlorfenyl)-1-(piperidin4-yl)-3, 4-dihydropyrimido [4,,5-d] pyrimidin-2 (ÍH) -onu ( 65,0 mg, 1,136 mmol) v 1,2-dimethoxye.thanu (0,5 ml) . se přidá (S)-( + ).2-amino-l-propanol (250 mg, 3,33 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá v atmosféře argonu na 100 °C a pak se přímo chřómatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 92:8 až 90:10 dichlormethan/methanol za získání/300 mg (S)-3-(2-chlorfenyl)7- (2-hydroxy-l-methyleth.ylaminó) -1- (piperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(ÍH)-onu, který se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a 5 ml trifluoroctové kyseliny. Po 5'hodinách se rozpouštědla odstraní ve vakuu a ke zbytku se přidá 5 ml ethylacetátu a 5 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu za získání 130 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny, která se rozpustí v ethylacetátu a přidá se 1 ekvivalent l,0M chlorovodíkové kyseliny v etheru. Vzniklá sraženina se oddělí, promyje etherem a vysuší ve vakuu za získání 115 mg hydrochlo89
9 e* »e 99 »· «9.
• 9 '· · » · 9 9 9 9 9
9 9 e · ·«· 9 9 •
9
9 • « 9 • 9 9 9 9
9 9 99 99 999 9
ridu (S) -3- (2-chlor.f enyl) -7- (2-hýdroxy-l-methylethylamino) 1-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrimido[4;5-d]pyrimidin-2(1H)onu. 7<,..
Příklad 41 - sloučenina 3-21...
Tento příklad ilustruje přípravu (R)-3-(2-chlorfenyl)7-[(2-hydroxy-l-methylethyl)amino]-1-(2-ethoxy-l-ethoxymethylethyl)-3,4-dihydropyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
41.1 Příprava 7-benzylthio-3-(2-chlorfenyl)-l-(2-ethoxy1-ethxymethylethyl) -3, 4-dihydropyrimido [4,5-d] pyrimidin2 (1H) -onu
Směs sulfidu 8.1 (600 mg, 2,4 mmol), difenyl-2-pyridylfosfinu (619 mg, 2,4. mmol) a 1,3-diethoxy-2-propanolu (232 mg, 0,6 mmol) se v atmosféře dusíku rozpustí, v tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se najednou přidá . di-t-butylazodikarboxylát (542 mg, 2,4 mmol) a výsledná směs se 1 den míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá 1M chlorovodíková kyselina v etheru, směs se 1 hodinu míchá a přebytek rozpouštědla se pak odpaří. Zbytek se rozpustí v etheru a promyje se vodnou chlorovodíkovou kyselinou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 30 % ethylacetátu v hexanu. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu za získání 566 mg 7-benzylthio-3-(2-chlorfenyl) -1-(2-ethoxy-l-ethoxymethylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (1H)-onu.
« ·· •t ·»> 9»
• · · · • · • • • • ·$
• · • · ··· • • •
• · • · • · • • •
··· ···· ·· ·· ·· ····
41.2 Příprava 7-benzylsulf inyl-3-(2-čhřorfenyl)-1-(2-ethoxy1 -ethoxymethylethyl) -3 ,4-dihydropyrímidó [·4 )5-d jpyrimidin2 (IH) -onu.
Suspenze . 7-benzylthio-3-(2-chlorfenyl)-1-(2-ethoxy-l-ethoxymethylethyl) -3,4-dihydropyrimido [4., 5-d] pyrimidin-2 (IH) -onu (566 mg, 1,1 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se ochladí v ledové lázni a přidá se 3-chlorperbenzoová kyselina. Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 98:2 dichlormethan/methanol. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu za získání 425 mg 7-benzylsulfin.yl-3- (2-chlorfenyl) -1- (2-ethoxy-l-ethoxymethylethyl) -3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(IH)-onu.
41.3,1. Příprava (R) -3- (2-chlorfenyl) -7- [ (2-hydroxy-1-methyl ethyl) amino] -1- (2-ethoxy-l-ethoxymethylethyl) -3, 4-dihydropyrimido [4,5-d] -pyrimidin-2 (IH) -onu.
7-Benzylsulfinyl-3-(2-chlorfenyl)-1-(2-ethoxy-l-ethoxymethylethyl) -3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2 (IH) -on (425 mg, 0,8 mmol) a (R)-2-amino-l-propanol (1 ml) se 18 hodin zahřívá na 140 °C. Směs?se - pak ochladí na teplotu místnosti a zahustí ve vakuu. Zbytek, se chromatograf icky čistí na silikagelu za eluce směsí,.-?98:2 diehlormethan/methanol. Frakce obsahující produkt se spojí· a .zahustí, ve vakuu za získání oleje, který se rozpustí, v ethylacetátu, pak se přidá chlorovodíková kyselina ~(l,0M roztok v etheru, 2,0 ekvivalenty), což poskytne sůl·, která se filtruje, a vysuší za získání· 156. mg hydrochloridu (R)-3-(2-chlorfenyl)-7-(2-hydroxy-l-methylethylamino)1 —(2-ethoxy-l-ethoxymethylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d] pyrimidinr2 (1H) -onu,.
Příklad 42 - sloučenina 3-60
Tento příklad ilustruje přípravu 3- (2-chlorfenyl)-7-(trans4-hydroxycyklohexylamino)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
42.1 Příprava 7-benzylthio-3-(2-chlorfenyl)-l-(2,2,2-trifluor..ethyl)-3,4-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin-2 (1H)-onu
K roztoku sulfidů 8.1 (0,563 g, 1', 47. mmol) v suchém
Ν,Ν-dimethylformamidu <(3 ml) se při 0 °C přidá hydrid sodný(60%disperze, 0,1' g, 2,5 mmol). Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se přidá 2,2,2-trifluormethansulfonát (1 ml) a' směs se míchá přes noc. Pak se přidá ethylacetát a roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, filtruje a odpaří. Výsledný olejovitý zbytek se převrství hexanem za získání 0,65 g surového 7-benzylthio-3-(2-chlorfenyl )-1-(2,2,2-trifluorethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (1H)-onu, který se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
42.2 Příprava 7-benzylsulf onyl-3-(2-chlorfenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl) -3, 4-díhydropyrímido [4,5-d]pyrimidin-2 (1H) -onu
K roztoku 7-benzylthio-3-(2-chlorfenyl)-1-(2,2,2-trifluoréthyl)-3, 4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu (0,67 mg) v tetrahydrofuranu (7 ml) se při 0 °C přidá roztok Oxone® (2,27 g) ve vodě (7 ml). Směs'se pak’ 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se přidá další Oxone® (0,8 g) ve 2 ml vody a směs se míchá další 1 hodinu. Směs se pak zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, filtruje a odpaří za získání 0,65 g surového 7-benzylsulfonyl-3-(2-chlorfenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-3,4-dihydropyrimido [4,5-d]-pyrimidin-2(1H)-onu ve formě bílé pevné látky, která se přímo použije v dalším kroku.
42.3 Příprava 3-(2-chlorfenyl)-7-(trahs-4-hydroxycyklohexylami— no) —1 — (2,2,2-trifluorethyl) -3,4-dihydropyrimido [ 4,5-d]pyrimidín-2 (1H)-onu
Směs 7-benzylsulfonyl-3- (2-chlorfenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu (300 mg, 0,604 mmol), trans-4-aminocyklohexanolu (208 mg, 3 ekvivalenty) a l-methyl-2-pyrrolidinonu (0,3 ml) se^20 minut zahřívá a míchá při teplotě 110 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a zby93
tekse chromatografickyčistí na preparativní tenké vrstvě silikagelu za eluce ethyl-acetátem za získání 155 mg 3-(2-chlorfenyl) -7- (trans-4-hy.droxycyklohexy lamino) -1- (2,2,2-trifluor-, ethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(IH)-onu ve formě šedobílého prášku'. .
Příklad 43 - sloučenina 3-32
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans4-hydroxycyklohexylamino)-1-(dimethylaminokarbonylmethyl)-3,4dihydropyrimido-T 4,5-d]pyrirmidin-2(IH)-onu.
43.1 Příprava 7-benzylthio-3- (2-chlorfenyl) -1-(ethoxykarbonylmethyl) -3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(IH)-onu
Směs sulfidu 8.1 (2,0 . g, -5,22 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) a hydridu sodného (230 mg, '5,75 mmol) se 20 minut míchá při teplotě místnosti a pak se přidá ethylbromacetát (1,16 ml, 10,45 mmol). Po 3 hodinách se reakční směs rozloží vodou a extrahuje se do ethylacetátu..'-'Spojené organické extrakty se promyjí -vodou, vysuší, filtrují a zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu za eluce směsí 30 % acetonu v hexanu.. Frakce obsahující produkt se spojí’ a zahustí ve vakuu za získání 1,438 g 7-benzylthio-3-(2-chlorfenyl) 1-(ethoxykarbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido-[4,5-d]-pyrimidin2(IH)-onu.
43.2 Připrava 7-benzylthio-3- (2-~ch±orfenyl)-1 -(hydroxykarbonylmethyl) -3, 4-dihydropyríitiidd-[425-d]pyrimidin-2 (1H) -onu · -
Směs 7-benzylthio-3- (2-chl.o.rfenyl) -1- (ethoxykarbonylmethyl) 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu (1,435 g, 3,36 mmol) a monohydrátu hydroxidu lithného (481 mg, 11,5 mmol) v methanolu (10 ml) a vodě (30 ml) se 48 hodin zahřívá k varu. Reakční· směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí se ethylacetátem a vodou. Vodná vrstva se okyselí na pH 4 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší, filtrují a zahustí ve vakuu za získání-· 1,-2 g 7-benzylthio3-(2-chlorfenyl)-1-(hydroxykarbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido[ 4,5-d]-pyrimidin-2(1H)-dnu.
43.3 Příprava 7-benzylthío'-3- (2-chlorfenyl) -1-(dimethylaminokarbonylmethyl) -3,4-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin-2-(-lH) -onu
Do roztoku 7-benzylthio-3-(2-chlorfenyl)-1-(hydroxykarbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu (500 mg, 1,13 mmol) a benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino)fosfoniumhexafluorfosfátu (885 mg, 1,70 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se 2 minuty zavádí plynný dimethylamin a směs se pak 2 ho95
• ·· 00 • · • ·
·· · 0 0 • • • » ·· •
• 0 0 0 0 0 0 .0 • 9,
0 0 0 0 0 0 0 •
• 0 • · ·· 00 0 0
diny míchá v utěsněné zkumavce .:· Reakční směs se rozloží vodou a extrahuje se do ethylacetátu., .‘Spoj ené organická extrakty se promyjí vodou, vysuší se, filtrují se, zahustí se ve vakuu a zbytek se chromatograf icky·· čistí -na silikagelu za eluce směsí 36:1 dichlormethan/methanol. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu za získání 490' mg 7-benzylthio-3-(2-chlorfenyl) -1- (dimethylaminokarbonylmethyl) -3,4-dihydropyrimido[ 4,5-d]-pyrimidin-2(1H)-onu. .
43.4 Příprava . 7-benzylsulfonyl-3-(2-chlorfenyl)-1-(dimethylaminokarbonylmethyl ) -3,4-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin2(lH)-onu
Do roztoku 7-benzylthio-3- (2-chlorfenyl)-1-(dimethylaminokarbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu (490 mg, 1,13 mmol) v chloroformu se přidá. 3-chlorperoxybenzoovákyselina (780 mg, 4,52 mmol). Směs se 2 hodiny míchá1 a 'pak se promyje 10% roztokem siřičitanu sodného ve vodě a nasyceným roztokem.hydrogenuhličitanu. sodného, vysuší se, . filtruje se a zahustí za získání 550 mg 7-benzylsulfonyl-3-(2-chlorfenyl)1-(dimethylaminokarbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(IH)-onu. ‘ . 1 .
43.5 Příprava 3- (2-chlorfenyl) -7- (třans-4-hydroxycykloxylarnino)-!- (dimethylaminokarbonylmethyl) -3 , 4-dihydropyrimido-
!· · [4,5-d] pyrimidin-2 (1H) -onu ‘< +-
Směs 7-benzylsulfonyl-3-(2-chlorfenyl)-1-(dimethylaminokařbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu (550 mg, 1,1 mmol) a trans-4-aminocyklohexanolu (253 mg, 2,2 mmol) se 3 hodiny zahřívá na. 100-105 °C a pak sě ochladí na teplotu místnosti. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 9:1 dichlormethan/methanol. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu za získání pevné'látky, která se převrství methanolem, filtruje se a vysuší a nakonec se suspenduje v ethylacetátu. Přidání chlorovodíkové kyseliny (l,0M roztok-v Ét2O, 2,0 ekvivalenty) 'poskytne -sůl, která se oddělí filtrací a vysuší za získání 90 mg hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl) -7-(trans-4-hydroxycyklohexylamíno)-1-(dimethylaminokar'bonylmethyl)-3,4-dihydřopyrimido-{4,5-d]-pyridin-2(1H)-onu.
Příklad 44 - sloučenina 4-1
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl-l-methylethylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(1H)-onu.
O
HO
N O H ·'· «· · «'· ·'· · · • -» > · · ·*'· • · · · · · » • · · · · · · · · ·
Sulfon 9.1 (0,500 g, 1,21 mmol). se spojí s 2-amino2- methyl-1,3-propandiolem (0,253 g, -2,41 mmol) a směs se 2 hodiny zahřívá na 120-130 °C a pak se ochladí r.a teplotu místnosti. Zbytek se převrství směsí.dichlormethan/methanol a suspenze se filtruje za získání volného maminu uvedeného v názvu, který se pak suspenduje v methanolu. Nakonec se přidá- chlorovodíková kyselina (l,0M/Et2O, 1,0 ekvivalent), což poskytne sůl, která se rozpustí v methanolu. Roztok .se filtruje a filtrát se zahustí ve vakuu za získání hygroskopické pevné látky, která se převrství etherem, směs se filtruje a vysuší za získání 0,195 g
3- (2-chlorfenyl)-7-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-1-methylethylamino)-3,4-dihydropyrimido[4, 5-d]pyrimidin-2(ÍH)-onu.
Příklad 45 - sloučenina 4-6
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-((R,R)-.
2-hydroxy-l-hydroxymethylpřopylámino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(ÍH)-onu.
Směs sulfonu 9.1 (776 mg, 1,9 mmol) se spojí, s (RR)-3-amino1,2-butandiolem (238 mg, 2,3 mmol) a 2-methoxyethyletherem (5 ml). Směs se 3 hodiny -zahřívá na 120 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 97:3 dichlormethanmethanol. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu za získání oleje, který se rozpustí v ethylacetátu. Přidání chlorovodíkové kyseliny (l,0M/Et2O, 2,0 ekvivalents) poskytne sůl, která se oddělí filtrací a vysuší za získání 159 mg hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-7-((R,R)-2-hydroxy-l-hydroxymethyl·· ·' ·
'· *
2-hydroxy-l-hydroxymethylpropylamino),/~ ,·
3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(lH)--onu.
Příklad 46 - sloučenina 4-8
Tento příklad' ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-[(4-hydroxycyklohexylamino) -3', 4-dihydropyrimido [4', 5-d] pyrimidin2(1H)-onu.
HO
Směs sulfonu 9.1 (0,500 g, 1,21 mmol) a racemického 4-aminocyklohexanolu (0,70 g, 6,0 mmol; lyofilizuje se z 50% vodného roztoku (ICN)) ve 2 ml N-methylpyrrolidinonu se 1,5 hodiny zahřívá na 120 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1-5 % methanol/dichlormethan. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě granulí, které se rozpustí v .. ethylacetátu. Přidání chlorovodíkové kyseliny (l,0M/Et2O, 1,0 ekvivalent) poskytne sůl, která se. filtruje a vysuší za získání 0,258 g hydrochloridu
3-(2-chlorfenyl)-7-[(4-hydroxycyklohexylamind)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(1H)-onu.
Příklad 47 - sloučenina -2-10
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(tetrahydropyran-4-ylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin2(1H)-onu.
HO.
Příprava 4-amínotetrahydropyranu .
Hydrochlorid hydroxylaminu (4,19 g,, 59,9 mmol) se při teplotě místnosti rozpustí v 13 ml ethanolu a výsledná suspenze se vymyje 15 ml ethanolu do roztoku tetrahyropyran-4-onu (5 g,
49,9 mmol) v 30 ml pyridinu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu za získání oleje na bázi pyridinu, který se nalije do nasyceného vodného roztoku síranu mědi . a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří ve vakuu a rozpustí v ethylacetátu a roztok „se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu za získání oximu tetrahydropyran-4-onu ve formě zelenavé pevné látky (5,05 g, 0,44 mmol). Část oximu tetrahydropyran-4-onu (2,8 g, 24,3 mmol) se rozpustí v 50 ml -tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na ' 0 ' °C a pak se pomalu po částech přidá lithiumaluminiumhydrid (4,6 g, 122 mmol). Po přidání se reakční směs odstraní z ledové lázně, a přes noc se. zahřívá k varu a pak se opatrně rozloží přidáním vody a 10% vodného hydroxidu sodného. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se filtrací odstraní soli hliníku, které se promyjí dichlormethanem. Filtrát se odpaří ve vakuu za získání 4-aminotetrahydropyranu ve formě tmavě hnědé kapaliny (1,74 g, 0,17 mmol).
100
Příprava 3- (2-chlorfenyl) -7- (tetrahydropyran-4-ylamino) -3,4-díhydropyrimído-[4,5-d]pyrimidin-2 (1H)-onu J
Směs 'sulfonu 9,1 ' (0,205 g, 0,494 ..rpinol.)., .5. ml 1-methyl2-pyrrolidinonu a 4-aminotetrahydropyranu,(0,100 g, 0, 988 mmol) se 24 hodin míchá při 100 °C a pak se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 3-7 % methanol/dichlormethan. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí vé vakuu za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědého medu, který se rozpustí v methanolu. Přidání chlorovodíkové kyseliny (l,0M/Et2O, 1,0 ekvivalent) poskytne 0,026 g hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)7-(tetrahydropyran-4-ylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
Příklad 48 - sloučenina 4-14
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-[(1-hydroxymethylcycylopentyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (1H)-onu..
Směs sulfonu 9.1 (500 mg, 1,2 mmol) a 1-amino-l-cyklopentylmethanolu (550 mg, 4,8 mmol) a- 1 ml l-methýl-2-pyrrolidinonu se 3 hodiny zahřívá “na 120 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti. Pak -se přidají 3 ml methanolu a suspenze se míchá 10 minut, pak se filtruje a pevná látka se promyje methanolem, vysuší a suspenduje se v ethylacetátu. Přidání chlorovodíkové kyseliny (l,0M/Et2O, 2,0 ekvivalenty) poskytne sůl, která se oddělí filtrací a vysuší za získání 260 mg hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-7-[(1-hydroxymethylcyklopentyl)amino]-3,4-di101
7- [ (1-hydroxymethylcyklopentyl) amino] -3,4-dihydropyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(ÍH)-onu. ’ - f
Příklad 49 - sloučenina'. 4-16 / x 'i
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chíórfényl)-7-[(1-hydroxymethylcyklohexyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin2 (ÍH) -onu.
Směs sulfonu 9.1 (500 mg, 1,2 mmol) a 1-amino-l-cyklohexanmethanolu (623 mg, 4,8 mmol; připraví se podle J. Med. Chem., 1966, 9(6), 911-920) a l-methyl-2-pyrrolidinonu (1 ml) se 3 hodiny zahřívá na 120 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti. Pak se přidá methanol (3 ml), suspenze se 10 minut míchá a pak se filtruje. Sraženina se důkladně promyje' methanolem, vysuší a suspenduje v ethylacetátu. Přidání chlorovodíkové kyseliny (l,0M/Et2O, 2,0 ekvivalenty) poskytne sůl, která se filtruje a vysuší za získání 328 mg hydrochloridu ' 3-(2-chlorfenyl.) -7-[(1-hydroxymethylcyklohexyl)amino]-3,4-dihydropyrimido- [4, 5-d] -pyrimidin-2 (ÍH) -onu.
Příklad- 50 - sloučenina 2-25
Tento příklad ilustruje přípravu 3- (2-cřilorfenyl) -7-[ (1-methylpiperidin-4-yl)methylamino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(ÍH)-onu.
102
9$ 0< 9 9 <i ♦ <0 0' 0 '!> 0·000' · 0 · 0 '0000 ·» '· · »0 '0 0' « ·
0 ·
Směs sulfonu 9.1 (0,512 g, 1,2 mmol) a 1-methyl4-(methylamino)piperidinu (2 ml; Aldrich Chemicals) v 0,3 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se 3 hodiny zahřívá na 100 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem a- promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, filtruje se a odpaří. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2 až 10 % methanolu v dichlormethanu a nakonec 1 % triethylaminu a 10 % methanolu v dichlormethanu. Získaná pevná látka se suspenduje v 5 ml methanolu, 30 sekund se do směsi zavádí plynný chlorovodík, rozpouštědla se. pak odpaří, a pevný zbytek se míchá v ethylacetátu. Směs se pak filtruje,za získání 190 .mg.dichloridu 3(2-chlorfenyl)-7-[(l-methylpiperidin-4-yl)-methylamino]3,4-dihydropyrimido [:4,5-d]-pyrimidin-2 (ÍH)-onu.
Příklad 51 - sloučenina 4-18
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(cis4-hydroxycyklohexylamino)-3,4-dihychlorpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (ÍH)-onu. . . .
OH
103 « >4 * * ί* '4 ι· »··<· φ ''4 - 9>
4 4 » « 4 *- » • · · · *· * '·' ι4 · \· · <· ·? .· 4 · ·
Směs sulfonu 9.1 (0,81 g, 1,95 mmol) a cis-4-amino-cyklohexanolu (0,45 g, 3,9 mmol; připraví se podle Aust. J. Chem., 1961, 14, 610) ve 2,0 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se 24 hodin míchápři 120 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti .a! filtruje. Filtrát se přidá do bezvodého methanolu, sraženina se oddělí a vysuší, získá.se 0,400 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé-pevné látky (teplota tání 263,7-264,6 °C) . -Bílá pevná látka se rozpustí ve směsi 10:1 chloroform/methanol a přidá se 1M chlorovodíková kyselina v etheru. Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se zahustí - a vysuší ve vakuu, :zbytek se krystalizuje ze směsi me.thanol/ether za získání 0,285 g hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-7-(cis-4-hydroxycyklohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu ve formě bílé pevné látky.
Příklad 52 - sloučenina 2-26
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-[(l-karbamoyl·methylpiperidin-4-yl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (1H)-onu.
O
Sulfon 9.1 (1,0 g, 2,41 mmol) se rozpustí v 5 ml ethyl-4-amino1-piperidinkarboxylátu (29 mmol) a roztok se míchá při 150 °C.
104 ‘4 '·# »* »·' '·ί .
(0 * ♦ Ζ· '· · < ' ' Β * · .0 '· · ·«· ·0 ♦ , « .0- 0 .<· '· · · <0 '♦ ·0·' (♦··<·♦·· '·* \0 0 ···· '· ' .·?ο Ί hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti,' nali; je se do 50 ml methanolu a-bílá pevná látka se oddělí filtrací,-. ? promyje se 50 ml methanolu a vysuší.ve vakuu za získání, 0, 569 g • 3-(2-chlorfenyl)-7-(l-ethoxykarboriylpiperidin-4-ylamiriO,)··-'.
3.4- dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
3-(2-Chlorfenyl)-7-(1-ethoxykarbonylpiperidin-4-ylamino)3.4- dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on se rozpustí, ve 2 ml dichlormethanu, přidá se jodtrimethylsilan (0,94 ml, 6,60 mmol) a směs se 2 hodiny zahřívá na 60 °C. Pak se rozloží methanolem a odpaří ve vakuu. Suchý zbytek se rozpustí v minimu methanolu, přidá se methoxid sodný (0,5 ekvivalentu, komerční 0,5M roztok v methanol) a směs se odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí narsilikagelu za eluce směsí 5 až 10 % (1:9 hydroxid amonný/methanol)/dichlormethan. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu za získání 0,280 g (7,80 mmol) piperidinového meziproduktu, kterým je 3-(2-čhlořfenyl)-7-(piperidin-4-ylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
3-(2-Chlorfenyl)-7-(piperidin-4-ylamino)-3,4-dihydropyrimido. [4,5-d]-pyrimidin-2(1H)-on (0,050 g, 0,139 mmol) se rozpustí v
- 1 ml N,N-dimethylformamidu, přidá se bromacetamid (0,029 g, 0, 209 mmol) a směs se. 2,5 hodiny míchá, při teplotě místnosti a pak 1 hodinu při 40 °C a-.pak přes noc při teplotě 80 °C. Reakční směs se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5-40 % methanol/dichlormethan + 1 % hydroxidu amonného. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu a finální produkt se rozpustí v minimu methanolu. Přidání chlorovodíkové kyseliny (l,0M roztok v Et2O, 1,0 ekvivalent) poskytne sůl, která .se oddělí filtrací a vysuší za . získání 0,007 g . hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-7-[(l-karbamoylmethylpiperidin-4-yl) amino]3.4- dihydropyrimido(4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
« ’· ·' * ’«· * · • 4 · · ·’♦< φ > « • · ,· · · · · « · · *
-· · * Φ « · 4 '« Φ1 ·«·'···· «* ;·· <*·<· ··'··
105
Příklad 53 - sloučenina 2-27
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-[1(2,2,2-triflorethyl) piperidin-4-ylamino),-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
Příprava 1- (2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-ylaminu
Směs t-butylesteru piperidin-4-yl-karbamové kyseliny (od firmy' ASTATECH; 5 g, 24,96 mmol), 2,2,2,-trifluorethyltrichlormethansůlfonátu ' (7, 03 g, Γ ekvivalent) a uhličtanu draselného (4,1 g,·
1,2 ekvivalentu) v acetonu (80 ml) se 17 hodin zahřívá k varu a míchá. Rozpouštědlo se pak při 40 °C odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá ethylacetát a voda. Jednotlivé vrstvy se po extrakci oddělí, organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a zahustí za získání a tmavé pevné látky, která se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 15 % ethylacetátu v hexanu, získá se t-butylester [1-(2,2,2-trifluorethyl)-piperidin-4-yl]-karbamové kyseliny (4,45 g) ve formě šedobílého prášku, teplota tání 99,2-99,8 °C, (M+H)+ 283.
9< 99 · « .8 8 999
9 9 9' • . 9 9 9 '9 · ·,9 9
106 '·· · !Φ·.
• '* · 9 ·♦ 9 · <
•9 ‘9 9
8 9
9· 9999 t-Butýlester [1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-yl]-karbamové kyseliny se rozpustí v dioxanu (80 ml) a 10 minut se zavádí plynný chlorovodík. Reakční nádoba se: těsně uzavře a směs se,;
«:Γ,·5· hodiny míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku při 40 °C a zbytek se rozpustí ve 42 ml 0,5M roztoku methoxidu sodného v methanolu- a roztok se 3 hodiny míchá . při teplotě místnosti a pak še filtruje. Filtrát se zahustí, rozpustí .'se v ethylacetátu, filtruje se a zahustí za získání 1,0 g
1- (2,2,2-trifluorethyl)-piperidin-4-ylaminu ve formě tmavého oleje, (M+H)+ 183.
Příprava 3- (2-chlorťenyl) -7-fl- (2r2,2-trifluorethyl) -piperidínyl-4-ylamino]-3, 4-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin-2 (1H) -onu .Směs sulfonu 9.1 (200 mg, 0,482 mmol), 1-(2,2,2-trifluor-.
ethyl)piperidin-4-ylaminu (263 mg, 3 ekvivalenty), a 1-methyl2- pyrolidinonu (.0,3 ml) se 2 hodiny, za míchání zahřívá na 110 °C. Pak.se ochladí na teplotu místnosti a chromatograficky se čistí na preparativní tenké vrstvě silikagelu za eluce 60 % ethylacetátu v hexanu za získání 12 mg 3-(2-chlorfenyl)7- [1- (2,2,2-trif luorethyl).piperidinyl-4-ylamino] -3,4-dihydropyrimido [4 , 5-d] pyrimidin-2 (1H)-onu ve formě šedobílého prášku.
Příklad 54 - sloučenina 4-17
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-[(4-hydroxycyklohexylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin2(lH)-onu.
107 (9 9 9' '' 9 9 *· ·' * * · * • 9 '9 9 99« 9 · 9 • 9 s9 9 99 99 9 · · • f «ι .9 9 9 9 9 *
1999 9999 99 9 · <99 9999
Směs sulfonu 9.1 (400 mg, 0,96 mmol), 4-aminomethylcyklohexanolu· (470 mg, 3,6 mmol) a 0,4 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se, -3‘.-hodiny zahřívá na 120 °C, pak se ochladí·, na teplotu míst- o-v -ndsti’'-.a přidá se methanol (3 ml). Suspenze se 10 minut míchá,;-v··' pak., se filtruje a sraženina se promyje methanolem,. vysuší a suspenduje se v ethylacetátu. Přidání chlorovodíkové kyseliny .. .
. (1,0M/Et2O, 2,0 ekvivalenty) poskytne sůl, která se oddělí fil-. trací ' a vysuší za získání 198 mg hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-7-[(4-hydroxycyklohexylmethyl)-amino]-3,4-dihydropyrimi- / do[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
Přiklad 55 - sloučenina 2-21
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-[1-(2,2,2trif.luorethyl) piperidin-4-ylamino] -3,4-dihydropyrimido [4,5-d] pyrimidin-2(1H)-onu.
BOC I
NH j30C
NH
Příprava 4-aminomethyl-N- (2,2,2-trif luorethyl) piperidinu
Směs (4-benzyloxykarbonylaminomethyl)piperidinu (4 g, 16,1 mmol), 2,2,2-trifluorethyltrichlormethanesulfonátu (5,58 g, 20
108 ·< 9Í- ’«· . '·· <9 '4 4 · 4· '* '* * <9 4 4 44 4 4 ,· <
<«. « a a a a. ’a 4 .4 mmol) a uhličitanu.draselného (2,67 g, 19 mmol) ve 40 ml acetonu se^ 17. hodin zahřívá k varu. Směs se odpaří a přidá se ethylace.tát . a nasyceným roztokem chloridu sodného,. .Organická fáze. se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, filtruje se. a. .odpaří . Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 až 20 % ethylacetátu v hexanu za získání 2,25 g 4-benzyloxyaminomethyl1- (2,2,2-trifluorethyl)-piperidinu, teplota tání 93,8-95,1 °C.
4-Benzyloxyaminomethyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin se rozpustí . v. ethanolu (50 ml.) a 10 hodin se hydrogenuje v přítomnosti 10% palladia na uhlí (0,5 g) . Směs se filtruje přes křemelinu, která se pak promyje methánolem. Filtrát se odpaří za získání 1,17 g 4-aminomethyl-l-(2,2,.2-trifluor-eťhyl)piperidinu ve formě polotuhého produktu.
Příprava 3- (2-chlorfenyl) -7- [1- (2,2,2-trifluorethyl) piperidin4-yl-amino ] -3,4 -dihydropyrimido [ 4,5-d] pyrimidin-2 (1H) -onu.
Směs sulfonu. 9.1 (0,389 g, 1 mmol) , 4-aminomethyl-l-(2,2,-2-trifluorethyl) piperidinu (0,50 g, 2,5 mmol). a 0,4 ml 1-methyl2- pyrrolidinonu se 4 hodiny zahřívá na 100 °C. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a přidá 'se methanol, eťhylacetát a · ether. Vzniklá pevná látka se oddělí, filtrací, promyje se ethylacetátem a; pak se (0,22 g) rozpustí v 5 ml methanolu. Do roztoku se 1 minutu zavádí plynný chlorovodík, rozpouštědla se odstraní a zbytek se převrství 2 ml methanolu a 40 ml etheru za získání 210 mg dihydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-Ί-[1-(2,2,2'trifluorethyl)pipeřidin-4-ylamino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu. ' ’
Příklad 56 - sloučenina 2-22
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-[(1-kyanomethylpiperidin-4-ylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
109
* ·· »· ·· ' 9 · *
9 '9 9 '9 '9 ‘9
• '· •9 9 99 9 9 ·
'9 9 9 <· » · 9 9 9
'·· 9 9, 9 9.9
Suifon’ 9.1
Směs sulfonu 9.1' (2,24 g, 5,4 mmol), N-t-butoxykarbonyl4-aminomethylpiperidinu (5,6 g, 16,2 mmol) a 1-methyl2-pyrrolidinonu (9-ml) se 2 · hodiny zahřívá na 100-110 °C -a pak se ochladí na teplotu místnosti a. přidá se ethylacetát. Vzniklá bílá pevná látka se oddělí filtrací promyje ethylacetátem za získání. 2,3. g 3-(2-chlorfenyl)-7-[(1-t-butoxykarbonypiperidin4-ylmethyl) amino] -3,4-dihydropyrimido [4,5-d] -pyrimidin-2 (IH) onu (MH+ = 473)... Chráněný amin (2,1 ,g) se suspenduje v
1,4-dioxanu (22-ml) a do směsi se zavádí plynný chlorovodík, suspenze se 1 hodinu míchá, pak se zahustí ve vakuu a vysuší za získání meziproduktu, kterým je 3-(2-chlorfenyl)-7-[(piperidin,4-ylmethyl) amino] -3,4-dibydropyrimido [4,5-d] pyrimidin-2 (IH) -on ve formě bílé pevné.látky.
3-(2-Chlorfenyl)-7-[(piperidin-4-ylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido [4 , 5-d] pyrimidin--2( IH)’ -on (0,23 g, 0,52 mmol) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (8 ml), přidá se bezvodý uhličitan sodný (0,175 g, 1,6 mmol) a chlorácetonitri.l· (0,036 ml, 0,-57 mmol) a směs se ' 17 hodin míchá při' teplotě místnosti., pak se extrahuje mezi ethylacetát a vodu, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se a zahustí ve vakuu a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 % methanolu v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt se zahustí ve vakuu a rozpustí ve 40- ml 1,4-dioxanu. Do směsi se zavádí plynný chlorovodík a směs se pak zahustí ve vakuu. Výsledný zbytek se převrství etherem, pevná látka se oddělí filtrací a vysuší za získání 0,107 g hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-7-[(1-kyano110 methylpiperidin-4-ylmethyl) amino] -3,4-dihychlorpyrimido [4,5-d] pyrimidin-2(1H)-onu.
.· 9 9 9 9 99 • 9
·· · '· 9 9 9 9 4 9 9
. * 4 4 9 '9 9 9 4 • 9
» 9 ··· ··♦· 9 [· .·» 9 9 <9 9' 9 9 9 9 9 9999
Příklad 57 - sloučenina 2-19
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-[ (1-dimethylaminokarbonylmethylpiperidin-4-ylmethyl) amino] -3,4-dihydropyrimido-[4,5-d]-pyrimidin-2(1H)-onu.
3-(2-Chlorfenyl)-7-[(piperidin-4-ylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (připraví se podle příkladu 56; 0,3 g, 0,67 mmol) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (7 ml) a přidá se bezvodý uhličitan sodný (0,26 g, 2,4 mmol) a
2- chlor-N,N-dimethylacetamid (0,098 g, 0,81 mmol). Směs se. 17 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se extrahuje mezi ethy-. lacetát a vodu, .vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. a směsí 10 % isopropanolu v chloroformu. O.rganic-ké vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem·, sodným. Po odpaření ve vakuu se bílá pevná látka rozpustí.ve směsi.50 % měthánolu v 1,2-dichlorethanu a d roztoku se zavádí plynný chlorovodík. Roztok se pak odpaří ve vakuu a výsledný zbytek se převrství etherem, pevná látka se·· oddělí filtrací a vysuší za získání 0,182 g hydrochloridu
3- (2-chlorfenyl)-7-[(l-dimethylaminokarbonylmethylpiperidin4- ylmethyl)aminol-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin2(1H)-onu.
111 « β« 99 «« »6 ·* · '· ΦΦΦ · » Φ Φ • Φ · * ·Φ ♦ Φ · , * • Φ ΦΦΦ Φ Φ ΦΦ φφ .ΦΦΦΦ \*Φ φφ ΦΦ ΦΦΦΦ
Příklad 58 - sloučenina 2--23
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-J(1-aminokarbonylmethylpiper.idin-4-ylmethyl) amino] -3, 4-dihydropyfimido[4,5-d]-pyrimidin-2(1H)-onu.
Sulfon 9.1
3-(2-Chlorfenyl)-7-[(piperidin-4-ylmethýl)amino]-3,4-dihydropyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (připraví se podle příkladu 56; 0,3 g, 0,67 mmol) se rozpustí v N, N-dimethylformamidu (7 ml) a přidá se bezvodý uhličitan sodný (0,26 g, 2,4. mmol) a
2- bromacetamid (0,111 g, 0,81 mmol). Směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se extrahuje mezi ethylacetát a vodu, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a směsí 10 % isopropanolu v. chloroformu. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem Chloridu sodného a pak sé vysuší .síranem sodným. Po odpaření ve . vakuu se bílá pevná látka suspenduje v 1,4-dioxanu a do směsi se zavádí plynný.chlorovodík. Roztok se odpaří ve vakuu-, . výsledný zbytek se převrství etherem, filtruje se a -vysuší za získání 0,185 g hydrochloridu
3- (2-chlorfenyl) -7- [ (l-.aminokarbonylmethylpiper.idin-4-ylmethyl) amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
Příklad 59 - sloučenina 2-24
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-[(1-hydroxykarbonylmethylpiperidin-4-ylmethyl)amino]-3, 4-dihydropyrimido [4, 5-d]-pyrimidin-2(1H)-onu.
112
0 <0 9· 9« se 9 0
·· · · • • 0. 0 • 0 0
• · • 0 • 00 0 9
0 0 ♦ 0 « 9 • 0 •
9000 99 «0 00 9000
Sulfon 9.1
3-(2-Chlorfenyl)-7-[(piperidin-4-ylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido-[4, 5-d]pyrimidin-2(1H)-on (připraví se podle příkladu 56;. 0,3 g, 0,67 mol) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (7 ml), přidá se bezvodý uhličitan sodný (0,26 g, 2,4 mmol) a t-butyl-2-bromacetát (0,12 ml, 0,81 mmol) a směs se , míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje mezi ethylacetát a vodu, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a směsí 10 % isopropanolu a chloroformu. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným. Po odpaření ve vakuu se získaná bílá pevná látka suspenduje v 1,4-dioxanu. Do suspenze se zavádí plynný chlorovodík a roztok se 10 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Výsledný zbytek sepřevrství etherem, filtruje se a vysuší za získání 0,195 g hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-7-[(1—hydroxykarboňylmethýlpiperidin-4-ylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin2 (1H) -onu. ' '
Příklad 60 - sloučenina 3-29
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans4-hydroxycyklohexylamino)-1-(2-methylthioethyl)-3,4-dihydropyrimido [4 , 5-d] pyrimidin-2 ( 1H) -onu.
113
• <»· • 9 9b • 9 99
·· · · • • • • • 9 9
• · • • 999 • 9 .9
4
• · • • • 4 • • 4
999 ···· 99 99 99 • 999
Sulfon 9.1
Směs sulfonu 9.1 (500 mg, 1,21 mmol), 2 ml tetrahydrofuranu,
1-(2-methylthio)ethanolu (0,16 ml, 1,81 mmol), trifenylfosfinu (4 74 mg, 1,81 mmol) á DEAD ' (0,28 ml, 1,81 mmol) se 2 dny míchá při teplotě místnosti. Surový produkt, kterým je 3-(2-chlorfenyl) -7-benzylsulfonyl-l-(2-methylthioethyl)-3,4-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin-2(IH)-on, se odpaří ve vakuu a použije se v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Surový 3-(2-chlorfenyl)-7-benzylsulfonyl-l-(2-methylthioethyl)3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(IH)-on se rozpustí ve 2 ml diglymu, přidá se trans-4-aminocyklohexanol (139 mg, 1,21 mmol) a směs se 4 hodiny míchá při 120 °C. Směs se pak chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2,5 až 4,5 % methanol/dichlormethan za -získání -sloučeniny uvedené v -názvu (22 6 mg, 0,5 11 mmol). Produkt' čištění serozpuští v ethylacetátu apřidá se 1 ekvivalent HCl/Et2O, vznikne sraženina hydrochloruidu 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-hydroxýcyklohexylamino)-1-(2-methylthioethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimídin-2(IH)-onu.
Příklad 61 - sloučenina 3-31
Tento příklad ilustruje přípravu 3'P (2-chlorfenyl)-7-(trans4-hydroxycyklohexylamino)-1-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl) -3, 4-dihydropyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(IH)-onu.
• · ··
114
Šulfon 9.1
Směs sulfonu 9.1 (500 mg, 1,21 mmol), 2 ml tetrahydrofuranu, 3-dimethylamino-2,2-dimethýl-l-propanolu (0,28 ml, 1,81 mmol), trifénylfosfinu (474 mg, 1,81 mmol) a DEAD (0,28 ml, 1,81 mmol) se přes noc míchá při teplotě místnosti. Směs se·chromatografický čistí na silikagelu za eluce směsí- 3 až'15'% methanolu v dichlormethanu za získání >1 g .směsi 3-(2-chlorfenyl)-7-benz:ylsulfonyl-l- (3-dimethylamino.-2,2-dimethylpropyl) -3,4-dihydropyrimido [ 4, 5-d]-pyrimidin-2 (1H)-onu a zbytku oxidu trifenylfosfinu.
3- (2-Chlorfenyl)-7-benzylsulfonyl-l-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl) -3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu se rozpustí v 3 ml diglymu, přidá se tráns-4-aminocyklóhexanol (139 mg, 1,21 mmol) a směs se'4 hodiny míchá při 120 °C. Směs se pak chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 4 až 25 %'methanol/dichlormethan za získání sloučeniny uvedené v názvu (52 mg, 0,107 mmol). Produkt čištění se rozpustí v'ethylacetátu a přidá . se 1 ekvivalent .HCl/Et2O za vzniku sraženiny hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-1-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu..
Příklad 62 - sloučenina '3-36
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans4- hydroxycyklohexylamino)-1- (l-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrimido [4,5-d]-pyrimidin-2(1H)-onu.
• ·
115
Sulfon 9.1 (1,0 g, 2,4 mmol) ,- difenyl-2-pyridylfosfin (1,9 g, ·
7,23 mmol) a 4-hýdroxy-l-methylpiperidin (0,555 g, 4,8 mmol) se v atmosféře dusíku rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se přidá di-t-butylazodikarboxylát (1,67 g, 7,23 mmol) a výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se pak zahustí ve ' vakuu ' a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 9:1 dichlormethan/methanol. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu za získání 354 mg 7-benzylsulfonyl-3-(2-chlorfenyl)-1-(1-methylpiperidin4-yl) - 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Směs 7-benzylsulfonyl-3-(2-chlorfenyl)-1-(1-methylpiperidin4-ýl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1Ή)-onu (354 . mg, 0,69 mmol), trans-4-aminocyklohexanolu “(160*mg, 1,38 mmol) a 1 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se . 1 hodinu zahřívá na 110 QC.· Směs,, se pak ochladí na teplotu místnosti*a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za elucě směsí 9:1:0,5 dichlormethanmethanol-diisopropylamin. Frakce obsahující produkt se spojí, 'zahustí ve vakuu a zbytek se suspenduje v ethylacetátu. Přidání chlorovodíkové kyseliny (1,0M/Et2O, '1,0 ekvivalent) poskytne sůl, která se oddělí filtrací a vysuší za« získání Ί35 mg hydrochloridu .3- (2-dichlorfenyl).-7- (trans-4-hydroxycyklohexylamino) 1-(l-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
116
Příklad 63 - sloučenina 4-4
Tento přiklad ilustruje přípravu_;(R,*R)'-'72(2,3-dihydroxy1-methy lpr opy lamino) -3-orthotolýl-3.,)4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu. ,
Příprava (R,R)-3-aminobutan-l,2-diolu
3-Aminobutan-l,2-diol se připraví - analogicky podle publikace .Tetrahedron: Asymmetry/ 1995, 6 (9) , 2329-2342. Shrnuto: k roztoku (2S, 3S )'-trans-3-methyloxiran-2-methyl-4-nitrobenzoátu(ÍÓ,0 g, . 42,2 mmol; Fluka) v dichlormethanu (150 ml) se vatmosféře argonu přidá isopropoxid -titanu (25 ml, 84,3 mmol) a směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti.'Pak se přidá aminodifenylmethan (14,5 ml, 84,4 mmol) a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Pak se.přidá 10% roztok hydroxidu spdného v nasyceném· roztoku chloridu sodného a suspenze se 2 hodiny míchá. Směs se filtruje a extrahuje 0,2M chlorovodíkovou kyselinou. Kyselinové vrstvy se extrahují dichlormethanem a pak se odloží. Kyselinová vrstva se peckami hydroxidu sodného upraví na pH 9 a pak se extrahuje do dichlormethanu. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu za získání oleje, který se chromatograficky • ···
117 čistí na silikagelu za eluce směsí 2:1 až 1:1 hexan:ethylacetát a 2:1 ethylacetát:hexan za získání 2,6 g (R,R)-3-(benzhydrylamino) butan-1,2-diolu. ;·, J odplyněnému roztoku (R,R)-3-(benzhydrylamino)butan-1,2-diolu (2,6 g, 9,59 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá hydroxid palladia na uhlí (260 mg) a reakční směs se třikrát evakuuje a naplní vodíkem a pak se při teplotě místnosti v hydrogenačním přístroji třepe přes noc v atmosféře 345 kPa (50 psi) vodíku. Reakční směs se filtruje a zahustí za získání 922 mg (R,R)3-aminobutari-l,2-diolu ve formě oleje/ který sé promyje hexanem a pak se vysuší ve vakuu.
Příprava (R,R) -7- (2,3-dihydroxy-l-methylpropylamino) -3-orthotolyl-3, 4-dihydropyrimido[4,5-d] pyrimidin-2 (ÍH) -onu
Směs sulfonu 9.2 (622 mg, 1,58 mmol), (R,R)-3-aminobutan-.
1,2-diolu (250 mg, 1,9 mmol) a 1,2-dimethoxyethanu (1 ml) se 2 hodiny zahřívá v atmosféře.argonu na. .100 °C. Reakční směs se ochladí na.teplotu místnosti a .zředí se směsí 9:1 dichlormethan-methanol a přímo se’chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 96:4 dichlormethan/methanol a 9:1 dichlormethanmethanol za získání '120 mg bezbarvého oleje, který se rozpustí v ethylacetátu (10 ml) a přidá se 1- ekvivalent chlorovodíkové., kyseliny (l,0M roztok v etheru). Vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací, promyje. se ethylacetátem a.vysuší se ve vakuu, za. · získání 118 mg (R,R)-7-(2,3-dihydroxy-l-methylpropylamino) -3-orthotol.yl-3,4-dihydropyrimido [4,5-d] pyrimidin2(lH)-onu ve formě bílé pevné látky.
Příklad 64
3-(2-Chlorfenyl)-7-methylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (ÍH)-on
118 ·· ·· ··
64.1 Příprava 5-(2-chlorfenyl)aminomethyl-4-amino-2-methylthiopyrimidinu .......-
Směs 4-amino-2-methylthiopyrimidin-5-kárboxaldehydu (9,5 g, 56,1 mmol), 2-chloranilinu (6,7 ml, 63,7 mmol) a monohydrátu. 4-toluensulfonové kyseliny (0,85 g, 4,5 mmol) v 350 ml.xylenu se 6 hodin zahřívá k varu za azeotropického odstraňování vody... Směs se ochladí na 25 °C a vzniklá sraženina se oddělí vakuovou filtrací a . ,promyje se hexanem a vysuší vzduchem. Tato pevná, látka se .pak rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu-a reakční směs. se ochladí na 0 °C. Pak se po malých částech během 45 minut přidá liťhiumaluminiumhydrid (2,3 g, 60,6 mmol) a potom se směs míchá dalších 15 minut. Pak se opatrně postupně přidá 4,5 ml, vody, 4,5 ml 15% vodného roztoku hydroxidu.sodného a pak 20 ml vody. Směs se 30'minut míchá,, pak se filtruje.přes křěmelinu a filtrát se - zahustí ve vakuu. Zbytek se ehromatograficky čistí na silikagelu za eluce·. směsí--25. %, aceton/hexan. Fr.akce obsahující produkt se zahustí za sníženého, tlaku a zbytek se rekrystalizuje za získání .7,0 g 5-(2-chlorfenyl)aminomethyl-4-amino2-methylthiopyrimidinu ve formě bílé pevné látky.
·· β β e
119
64.2 Příprava 3-(2-chlorfenyl)-7-methylthio-3,'4-dihydropyrimido-[4 ,5-d]pyrimidin-2 (ÍH)-onu >
··· ···· ·· *·
K míchanému roztoku 5-(2-chlorfenyl)aminomethýl-4-amino2-methylthiopyrimidinu (7,0 g, 24,9 mmol) ve 200 ml tetrahydrofurahu chlazenému na 0 °C se přidá triethylamin (10 ml, 71,7 mmol) K tomuto roztoku se pak po kapkách přidá roztok fosgenu (14,2 ml 20% roztoku v toluenu, 27,2 mmol) .* Směs se míchá 2 hodiny a pak se přidá 5,0 ml triethylaminu (35,9 mmol) a pak další fosgen (6,5 ml 20% roztoku v toluenu; 12,5 mmol). Směs se míchá další 2 hodiny a pak se přidá další triethylamin (2 ml,
14,3 mmol) a pak další fosgen (3 ml 20% roztoku v toluenu; 5,8 mmol).. Reakční směs se míchá další 1 hodinu a ...pak se. vytemperuje na teplotu. místnosti a nalije se do směsi .75 ml vody a 150 ml ethylacetátu.. Směs., se .pak, filtruje a fáze ..se oddělí. Vodná, fáze se dvakrát extrahuje po 150 ml ethylacetátu, spojené ethylacetá.tové extrakty se. zahustí za sníženého tlaku a zbytek se míchá s ethylacetátem. Produkt se pak. oddělí vakuovou filtrací a vysuší se ve vakuu za získání 3,2.. g 3-(2-chlorfenyl) 7-methylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(ÍH)-onu (sulfid 10.1) ve formě bílé pevné látky.
Příklad 65
Alternativní způsob přípravy 3-(2-chlorfenyl)-7-methylthio3, 4-dihydropyrimiido-[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu
120
65.1 Příprava ethyl-4-amino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxylátu »· ·· ·· ·· · · i* · ·
Roztok ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin-5-karboxylátu (1450 g, 6,23 mol; Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wiskonsin, USA) ve 2987 ml tetrahydrofuranu se ochladí na 5-10 °C a pomalu se přidá směs .2407.ml 37% roztoku hydroxidu amonného a 2978 ml triethylaminu. Směs se míchá 16 hodin, pak se. zahustí ve vakuu na objem 5 litrů a filtruje se. Filtrační koláč se promyje he-, xanem a vysuší ve vakuové sušárně při 60-65 °C. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku za získání 1314 g (94 %) ethyl-4-amino2-methylthiopyrimidin-5-karboxylátu ve formě' bílé pevné látky, teplota tání 130,1-130,7 °C.
65.2 Příprava ethyl-4-{[(2-chlorfenyl)amino]karbonylainino}2-methylthiopyrimidin-5-karboxylátu
Do .suspenze ethyl-4-amino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxylátu (1215 g, 5,7 mol) v 2600 ml xylenu zahřívané na 100-105 °C se. přidá (956, 5 g, 6,23 mol) 2-chlorfenylisokyanátu tak,, že se. teplota udržuje kolem 100 °C. Teplota reakční směsi se zvýší na 120 ?C a směs se míchá 14 hodin. Zahřívání se pak ukončí a teplota se pomalu sníží na 110 °C. Když začne,krystalizace, pomalu se přidá 5256 ml ethylacetátu (dokončení krystalizace). Směs se pak ochladí na 20 °C a filtruje se. Filtrační koláč se promyje ethylacetátem a ve vakuové sušárně se 10-12 hodin suší při teplotě 60 °C až 80 °C za získání 1895 g (90,7 %) ethyl·· »· ·· ·· ·· · ·
121
4- {[(2-chlorfenyl)amino]-karbonylamino}-2-methylthiopyrimidin5- karboxylátu, teplota táni.172,3-172,6 °C.
65.3 Příprava [ (2-chlorfenyl) amino]-N-[5-(hydroxymethyl)2-methylthiopyrimidin-4-yl]karboxamidu *4
Do míchané suspenze ethýl-4-{[(2-chlorfenyl)amino]karbonylamino}-2-methylthiopyrimidin-5-karboxylátu (1,.000 g, 2,73 mol) ve 4,7 litru bezvodého tetrahydrofuranu se během 3 hodin při -25 °C v atmosféře dusíku přidá l,0M roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (2,730 ml, 3,-19 mol) . Výsledný žlutý homogenní roztok se 45 minut nechá při -25 °C a pak se během 90 minut vytemperuje na 0 °C. Podle HPLC analýzy již není přítomen výchozí ester. Roztok se pak nalije do míchaného l,0M roztoku Rochellovy soli (8,0 litrů) a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty obsahující suspendovaný nerozpustný žlutýprodukt, se zahustí a ..filtrují.. Žlutá peyná ..látka se promyje he-.. xanem a pak se vysuší ve vakuu při ,60 °C za získání „ 69,3 % (617 g) [(2-chlorfenyl)amino]-N-[5-(hydroxymethyl)-2-methylthiopyrimidin-4-yl]-karboxamidu vě .formě žlutých krystalů;’teplota tání 182,5 °C. až 182,9 °C. Tento -postup se opakuje s
1168 g substrátu za získání 717,8 g sloučeniny uvedené v názvu.
65.4 Příprava [ (2-chlorfenyl) amino]-N-[5-(brommethyl.)-2-methylthíopyrímidin-4-yl]karboxamidu ‘
O
'· ··· · 0 • ····
122
-,·ΐ-(2-Chlorfenyl) amino] -Ν- [5- (hydroxymethyl) -2-methylthiopyrimi- .. din-4-yl]karboxamid (1363 g) se za mechanického míchání v atmosféře dusíku rozpustí v. 8. litrech tetrahydrofuranu. Pak se během 15 minut přidá roztok bromidu fosforitého, (135 ml) v 800 ml tetrahydrofuranu. Míchání pak pokračuje 4' hodiny, po kterých se reakční směs filtruje. Filtrační koláč se jednou promyje tetrahydrofuranem a přes noc se vysuší při\55 °C ve var kuové sušárně za získání 1360 g (71 %) [ (2'^chlorfenyl) amino] -N-,[5- (brommethyl)-2-methylthiopyrimidin-4-yl] karboxamidu (M+l = 377) .
.65.5 Příprava 3-(2-chlorfenyl)-7-methylthio-3,4-dihydropyrimido [4,5-d].-pyrimidin-2 (1H) -onu
Do .suspenze [(2-chlorfenyl)amino]-N-[5-(brommethyl)-2-methylthiopyrimidin-4-ylkarboxamidu (1360 g, 3,62 mol) v 10 litrech l-methyl-2-pyrrolidinonu se přidá 136 ml hexamethyldisilazanu. Směs se 1,5 hodiny zahřívá na vnitřní teplotu 105-115 °C a pak se ochladí· na 30 °C a přidá se 20 litrů vody. Směs se pak 2 hodiny míchá při 5-8 °C a pak se filtruje. Filtrační koláč se oddělí a postupně se promyje vodou a hexanem. Produkt se umístí do sušárny a 16 hodin se ve vakuu zahřívá za získání 780 g (70,1 %) 3-(2-chlorfenyl)-7-methylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu· (sulfid 10.1) ve formě šedobílé pevné látky. (M+l 308).
Analogická sloučenina, kterou je 7-methylthio-3-orthotolyl3,4-dihydropyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (sulfid 10,2; M+l = 287) se připraví v kroku 65.2 uvedeném výše náhradou
2-chlorfenylisokyanátu orthotolylisokyanátem.
123 • 4 «4 » · ···
sulfid 10.2
Příklad 66
3-(2-Chlorfenyl)-7-methylsulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Do suspenze 3-(2-chlorfenyl)-7-methylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d] pyrimidin-2 (1H) -onu (4,1 g·, 12,8 mmol) v 50 ml chloroformu chlazené v ledu se přidá 70% 3-chlorperbenzoová kyselina (9,8- · g, 39,8 mmol). Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se dvakrát přidá. 1.00 ml 10% vodného thiosíranu sodného a směs se 30 minut míchá.. Pak se zředí 400 ml dichlormethanu a jednotlivé fáze směsi se oddělí. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného . a pak se - vysuší bezvodým síranem hořečnatým a filtruje. Zahuštění filtrátu za sníženého tlaku poskytne pevnou látku, která se míchá ethylacetátem , a pak se oddělí filtrací za získání 2,6 g 3-(2-chlorfenyl) -7-methylsulfonyl-3, '4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin2(lH)-onu (sulfon 11.1) ve formě bílé pevné látky. (MH+ 364).
Příklad 67 - sloučenina 4-19
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(4-hydroxymethylcyklohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin2(1H)-onu.
124
• ’· Φ ·· » » • · • 9 • *' • · ΦΦ « ·«· 9 • «· • 9 9 • •
·' Φ • · • · • • •
'· · • · • ·. • φ · ·
Směs sulfonu 11.1 (350 mg, 1,04 mmol), 4-aminocyklohexylmethanolu (1:1; cis/trans; 400 mg, 3,3 mmol; připraví se podle publikace Chem. , Ber.; GE; 96; 1963; 2377-238.6) a 0,3 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se 2 hodiny zahřívá na 100 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se přidá do vody a extrahuje se ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodou, vysuší a zahustí.ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na. silikagelu za. eluce směsí 10:90 methanol/dichlormethan. Erakce obsahující produkt se zahustí ,za získání pěny, která se suspenduje v methanolu. Přidání chlorovodíkové kyseliny (l,0M/Et2O, 1,0 ekvivalent) poskytne sůl, která se filtruje za získání hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-7-(4-hydroxymethylcyklohexylamino)3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
Příklad 68 - .sloučenina 2-28
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlórfenyl)-7-(l-ethoxykarbonylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (1H)-onu.
Směs sulfonu 11.1 (1,3 g, 3,75 mmol) a ethyl-4-amino-l-piperidinkarboxylátu (3,7 ml, 21 mmol) se zahřívá na 120 °C, čímž původní suspenze přejde na roztok a po 10 minutách opět vznikne
125
4' 44 ·· ·« •44 4 ' · 4 »' 4 • · · · 444
4 4 4 4
444 4444 '44 44 suspenze sraženiny. Tato sekundární se 1 hodinu zahřívá na 150 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a nalije se do vody za vzniku lepidla, které mícháním s 50 ml. etheru poskytne malé množství pevné látky, která se odloží. Ke - zbývájícímu lepidlu' se přidá 10-15 ml za vzniku bílé pevné látky. Spojené bílé lát-: ky mají hmotnost celkem 0,685 g (1,59 mmol), z čehož se 30 mg zpracuje jako volná báze.
Příklad 69 - sloučenina 4-25
Tento příklad ilustruje přípravu 7-(trans-4-aminocyklohexylaminoj-3-(2-chlorfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimiďin2(1H)-onu.
Ν' Η3<λ Λ ..S„. Ν' Ο Ό
αγ* rA nAd
Η
Směs sulfonu 11.1 (196 mg, 0, 579 mmol) a 0,36 g (3,2 mmol) transul,.4-diaminocyklohexanu a. 5. ml . 1-methyl-2-pyrrohdinonu se. 3 hodiny míchá při 80 °C-a pak se přidá 30 ml ethylacetátu a 30 ml vody. Organická vrstva se oddělí á vodná vrstva se extrahuje 30 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se zahustí ve vakuu a surová kapalina poskytne stáním bílou sraženinu. Pevná látka se oddělí filtrací a promyje ethylacetát za získání 28 mg (13 %) sloučeniny.uvedené v názvu ve formě bílého prášku, teplota tání >300 °C. Produkt se rozpustí v ethylacetátu a přidá se HCl/Et2O za vzniku hydrochloridu 7-(trans-4-aminocyklohexylamino)-3-(2-chlorfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin- 2(lH)-onu ve formě bílého prášku.
126 ee ·« ·· ·· *· < fc w fc fc- ·' * * · fc fc · ··· · 9 . * • · · · ·*· fc·
Příklad 70 - sloučenina 4-26
Tento . příklad ilustruje přípravu 3-(2-čhlorfenyl)-7-[trans4- (Ν,Ν-dime.thylsulf amoylamido) cyklohexylamino] -3,4-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
NH, C,O 'N^'0
Ch
SWo
CH, ^0^xSiMe3
N Λ
N^N
H hn;s:nch3
0 3
CH3 hi^:s.:^oh oo
Do roztoku 7-(trans-4-aminocyklohexylamino)-3-(2-chlorfenyl)1-[2-(trimethylsilyl)ethóxymethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu (318 mg> 0,632 mmol; připraví se podle pří-, kladu 87) v 20 ml' dichlormethanu se přidá triethylamin (0,-10 ml, 0,72 mmol) a roztok dimethylsufamoylchloridu (0,12 g, 0,84 mmol) v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá k varu, pak se ochladí a pak zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu poskytne 271 mg (70 %) 3-(2-chlorfenyl)7-[trans-4-(N,N-dimethylsulfamoylamido)cyklohexylamino]1- [2- (trimethylsilyl) ethóxymethyl-3-,4-dihydropyrimido [4,5-d] pyrimidin-2(1H)-onu ve formě bílé pěny. (MH+ =610, teplota tání 106,5-110,0 °C) . , - ·. ·
3-(2-chlorfenyl)-7-[trans-4-(N,N-dimethylsulfamoylamido)cyklohexylamino]-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl-3,4-dihydropyrimido [4 ,?5-d] pyrimidin-2 (1H) -on (250 mg, 0,410 mmol) se rozpustí v 10 ml methanolu a přidá se 10 ml 10% vodné chlorovodíkové kyseliny. Reakční směs se míchá při 50 °C a monitoruje se tenkovrstvou chromatografií (5 % methanol/dichlormethan).
Reakční teplota se na 3 hodiny zvýší na 85 °C a reakční směs se pak zahustí ve vakuu. Výsledná suspenze se filtruje za získání bílé pevné látky, která se promyje ethylacetátem za získání 125 mg (59 %) hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-7-[trans127
4- (N, N-dimétftylsul-famoylamido) cyklohexylamino) -3,4-dihydropyrimido [4, 5-d]pyrimidin-2 (IH)-onu ve formě bílého prášku..
Přiklaď 71 - sloučenina 4-24
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(IH)-onu.
O O í_l
Směs sulfonu 11.1 (4,6 g, 13 mmol), 14-dioxaspiro[4,5]dec8-ylaminu (4,2 g, 27 mmol; připraví se podle příkladu 8) a 40 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se přes noc zahřívá na 100 °C a pak· se ochladí na teplotu místnosti,, zředí se..ethylacetátem a vodou a filtruje za získání šedobílé pevné látky. Do suspenze produktu - (0,12 g, - 0,29 ..mmol) v methanolu se přidá 1M chlorovodíková kyselina v diethyletheru a výsledný roztok se zahusti ve vakuu. Zbytek se; rozpustí ve směsi .methanol/dichlormethan a chromatograf icky, se čistí na silikagelu za eluce směsí. 2 %. methanolu v dichlormethanu za získání čisté sloučeniny uvedené v názvu ve formě volné báze. Do suspenze produktu v methanolu se přidá 1M chlorovodíková kyselina v diethyletheru a výsledný' roztok se zahustí proudem dusíku a pak se suší ve vakuu za získání '80 mg hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-7-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamino)-3,4-dihydropyrimido-[4,5-d]rpyrimidin2(lH)-onu ve formě žluté pevné látky.
128 · »' t é ·♦ ·<• -*·»- » f·· ·♦ ·>
• ·'<.···♦« ’« ·* * ě · · ' ♦ · ’!'· · · a >· * a · ·
Ίβ· ·· ·* ····
Příklad 72 - sloučenina 4-23
Tento příklad., ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(4-oxocyklohexylami.no) -3,4-dihydropyrimido [4,5-d] pyrimidin-2 (IH) -onu.
Roztok 3-(2-chlorfenyl)-7- (1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamino)3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(IH)-onu (0,17 g, 0,41 mmol; -připraví podle příkladu 71) ve směsi 1:1 tetrahydrofuran/3N.vodná chlorovodíková kyselina se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zředí ethylacetátem a přidá se nasycený vodný roztok.hydrogenuhličitanu sodného. Jednotlivé vrstvy směsi se oddělí a vodná vrstva se extrahuje, ethylacetátem. Organická., vrstva: se promyje .nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší·, se síranem .'sodným a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek.se rozpustí v methanolu a chromatograf icky. - se čistí- na.. silikagelu za; eluce směsí 2 .% hydroxidu amonného v 35% roztoku aceton/hexan. Frakce obsahující, produkt se. spoj i .a zahustí za sníženého tlaku za; získání bílé pevné látky, která se suspenduje v. methanolu. Přidání 1M.chlorovodíkové kyseliny v diethyletheru poskytne- sůl, která se. vysuší za sníženého tlaku za získání ' 80 mg čistého hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-7- (4-oxocyklohexylamino) -3,4-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin2 (IH)-onu ve formě žluté pěny.
Příklad 73 - sloučenina 4-2
Tento příklad ilustruje alternativní přípravy 3-(2-chlorfenyl)7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(IH)-onu.
Směs sulfonu 11.1 (0,400 g, 1,18 mmol), trans-4-aminocyklohexanolu (0,272 g, 2,36 mmol) a 2-methoxyethyletheru (0,4 ml) se 1 hodinu zahřívá na 100-105 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za. eluce směsí 9:1' dichlormethan/methanol. Frakce obsahující, produkt se spojí a zahustí ve vakuu za získání oleje, který se rozpustí v ethylacetátu a methanolu. Přidání chlorovodíkové kyseliny (l,0M/Et2O, 1,0 ekvivalent) poskytne rozpustnou sůl. Roztok se zahustí ve vakuu za získání pevné látky, která se převrství etherem, oddělí se filtrací a vysuší za získání 0,220 g 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
73.2' Alternativní příprava ·····».··
Do roztoku sulfidu 10.1 ’(700 g) v l-methyl-2-pyrroli.dinonu (3000 ml) 'se· přidá roztok N-chlorsukcinimidu (350- g) v-500 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu a 40 g vody a směs se 1,5 hodiny míchá při 25 °C. Do této směsi se pak přidá trans-4-aminocyklohexanol (865 g) a směs se 12-26 hodin zahřívá na 60 °C. pak se ochladí na 20-25 °C a přidá se 10,5 litru vody. Tato směs se ochladí na
5-8 °C a 2 hodiny se míchá. Pevná látka se oddělí filtrací, promyje se vodou a hexanem a vysuší ve vakuové sušárně při
9« ·β » · ·
Β 9 9··
130 °C za získání 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu. Hydrochlorid se připraví * reakcí volné báze se směsí ethanolický •chlorovodí k/vodat-ít m ··· ' ' - ; Příklad 74 - sloučenina 4-5
Tento příklad ilustruje alternativní přípravu 7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino) -3.-orthotolyl-3, 4-dihydropyrimido [4,5-d] pyrimidin-2 (1H)-onu. · ..
Do roztoku sulfidu 10.2 (2 g) ve 4 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se přidá N-chlorsukcinimid (1,03 g) ve 4 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu a 0,125 g vody a směs. se 1,5 hodiny míchá při 25 °C. Do tohoto roztoku se pak přidá trans-4-aminocyklohexanol (2,65g) a směs se 48 hodin zahřívá na 60 °C, pak se ochladí na 20-25 °C a přidá se 10 ml vody. Tato směs se ochladí na 5 °C a 2 hodiny se míchá. Pevná látka se pak oddělí filtrací, promyje se vodou, hexanem a vysuší se ve vakuu a chromatograficky se pak čistí na silikagelu za eluce směsí 95/5- až 90/10 dichlormethan/methanol za získání 614 mg ' 7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu. Výsledná pevná látka se převede na .hydrochlorid reakcí volné, báze s etheri.ckým chlorovodíkem v ethylacetátu.
Příklad 75 - sloučenina 4-15
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans4-formyloxycykl·ohexyl·amino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
Í·· » · * · » ,τ ~ ~ : ·: .* • 9 · · »· Λ 9 9 φ 9* 1 * 14 V ι 9 '♦ 9 · '·· 9 9 9 9 9'
131
Směs 3-(2-chlorfenyl)-7-(třans-4-hydroxycyklohexylamino)-3,4dihydropyrimido [4,5-d] pyrimidin-2 (ÍH) -onu (300 mg, 0,8 mmol'; připraví se podle příkladu 73) a 96% mravenčí kyseliny (2 ml) se 3 hodiny míchá při 60 °C a pak se'zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se převrství etherem, filtruje se a vysuší za získání 250 mg 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-formyloxycyklohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(ÍH)-onu.
Přiklad 76 - sloučenina 4-13
Tento příklad ilustruje přípravu 7-(trans-4-acetyloxycyklohexylamino)-3-(2-chlorfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (ÍH)-onu. .
Suspenze 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(ÍH)-onu (400 mg, 1,07 mmol; připraví se podle příkladu 73), acetanhydridu (0,3 ml,
3,2 mmol) a pyridinu (0,34 ml, 4,3 mmol) v 5 ml dichlormethanu
132 ·« ·· ·· · • * · « · ·
0 · ··* • 0 0 ·· 0 0 0 • 0, · · « ř ♦» ♦ · · • Β.
se 18 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se filtruje a sraženina se promyje dichlormethanem, vysuší se a suspenduje v ethylacetátu. Přidání chlorovodíkové kyseliny (l,0M/Et2O, 2,0 ekvivalenty) poskytne sůl,stkterá, se oddělí filtrací a vysuší se za získání 200 mg hydrochloridu 7-(trans-4-acetyloxycyklohexylamino)-3-(2-chlorfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d] pyrimidin2 (1H)-onu.
Přiklad 77 - sloučenina 4-20
Tento příklad ilustruje přípravu. 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans4-methoxykarbonyloxycyklohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu. - · .
Sulfon 11.1
Suspenze 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-hydroxycyklohexylámino)3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu -(200 mg, 0,5 mmol; připraví se podle příkladu 73) a 4-dimethylaminopyridinu (6,5 mg, 0,05 mmol) v tetrahydrofuranu se ochladí v ledové.lázni a přidá se dimethylpyrokarbonát (0,6 ml, 5,35 mmol) a směs se 18 hodin míchá při 25 °C. Reakční směs se filtruje a sraženina se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce. směsí 98:2 'dichlormethan/methanol za získání 30 mg sloučeniny uvedené v názvu. Přidání chlorovodíkové kyseliny (l,0M/Et2O, 2,0 ekvivalenty) poskytne sůl, která se oddělí filtrací a vysuší za získání 34 mg hydrochloridu 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-methoxykarbonyloxycyklohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
133 «' 49 - *· ·· ** ** • · « 9 9 9 * ® * · * ' φ 9 « » ·4· '« « * φ « · <ι 44 4 · · * 4 • · € 4 9 · · * 4 ··(···'· ·· 44. ·· ··♦·
Přiklad 78 - sloučenina 4-21 Tento příklad ilustruje přípravu 7-(trans-4-karbamoyloxycyklohexylamino)-3-(2-chlorfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (1H)-onu. j,-
O
Suspenze 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)3, 4-dihydropyrimido [4,5-d] pyrimidin-2 (1H)-onu (285 mg, 0,77 mmol; připraví se podle příkladu 73) ve 3 ml dichlormethanu se ochladí v ledové lázni a přidá se kafrsulfonylisokyanát (0,09 ml, 1,01 mmol) a reakční směs se 18 hodin míchá při 25 °C a pak se.přidá 0,5 ml vody. Dvoufázová směs se 8 hodin míchá, pak, se filtruje a sraženina se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 97:3 dichlormethan/methanol za získání 110 mg. sloučeniny uvedené v názvu. Přidání chlorovodíkové kyseliny (l,0M/Et2O), 2,0 ekvivalenty) poskytne sůl, která· se oddělí a vysuší za získání 94 mg hydrochloridu 7-(trans-4-karbamoyloxycyklohexylamino) -3- (2-chlorfenyl) -3; 4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
Přiklad 79 - sloučenina 4-22
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans4-methylaminokarbonylo.xycyklohexylamino) -3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
·· « *· ** ·» -aí• « « · ··«· • t »·«»>' « · · • · - s · « · · · * · · • a » · » · ··· ·«· ··»* ·· ·* *· ··*·
134
Do , suspenze 3y (2-chlorfenyl)-7-.(trans-4-hydroxycyklohexylamino) -3,4-dihydropyrimido[4,5-d].pyrimidin-2 (1H) -onu <350 mg, 0,94 mmol; připraví se podle., pří kladu 73) ve 3 ml dichlormethanu se přidá 1 ml (přebytek) methylisokyanátu a 1 ml triethylaminu. Směs se 1 týden míchá v atmosféře dusíku, pak se filtruje a sraženina se promyje 'dichlormethanem, vysuší se a suspenduje v ethylacetátu. Přidání chlorovodíkové kyseliny (l,0M/Et2O, 2,0 ekvivalenty) poskytne sůl, která se oddělí, filtrací a vysuší za získání 250 mg hydrochloridu.....3-(2-chlorfenyl)-7-(trans4-methylaminokarbonyloxycyklohexylamino)-3, 4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(1H)-onu.
Přiklad 80 - sloučenina 4-3
Tento příklad ilustruje přípravu 7-(3-karboxyisopropylamino)—: 3-(2-chlorfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1Ή)-onu.
Směs sulfonu 11.1 (1,0 g, 2,97 mmol) a ethyl-3-aminobutyrátu (0,87 ml, 5,94 mmol) se 1 hodinu zahřívá na 110-115 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10:1 dichlormethan/methanol. Frakce obsahující požadovaný ester tj . 7-(3-karbethoxyisopropyl135
amino)-3-(2-chlorfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin2(lH)-on se spojí a zahustí ve vakuu za získání pevné látky (1,10 g). Ester (0,500 g, 1,24 mmol) se rozpustí v methanolu a přidá se hydroxid sodný (0,05 g, 1,24 rr.oi) a voda (1 ml), což poskytne sodnou sůl. Roztok se zahustí ve vakuu za získání pevné látky, která se na 1 -hodinu převrství-ethylacetátem a pak se oddělí filtrací a vysuší za .získání 0,41 g 7-(3-karboxyisopropylamíno)-3-(2-chlorfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu. (MH+ = 376, teplota tání 170,0-185,5 °C) .
Příklad 81 - sloučenina 3-48
Tento příklad ilustruje přípravu ’ l-benzyl-3-(2-chlorfenyl)7-'(trans-4-hydroxycyklohexylaminoj -3,4-dihydropyrimido [4,5-d] py.rimidin-2 (ÍH) -onu.
81.1 Příprava 3-(2-chlorfenyl)-Ί-(trans-4-t-butyldimethylsilyloxycyklohexylamino)-3, 4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin2 (1H) -onu.
Cl
Do suspenze 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(H)-onu (1,86 g, 5 mmol; připraví se podle příkladu 73) v dimethylformamidu (35 ml) se přidá t-butyldimethylsilylchlorid (1,05 g, 7 mmol) a imidazol (0,75 g, 11 mmol) a reakční směs se 24 hodin zahřívá • ·
136 na 50 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti a přidá se do vody. Směs se 30 minut míchá, pak se filtruje a vysuší za získání 1,88 !g 3-(2-chlorfenyl)_-7-(trans-4-t-butyl-dimethylsilyloxycyklohexylamino) -3,4’dihydropyrimido [4,5-d] pyrimidin2(lH)-onu, teplota tání 289-294 °C,.
81.2 Příprava l-benzyl-3- (2-chlorfenyl)-Ί- (trans-4-t-butyl-dimethylsílyloxycyklohexylamino) -3,4-dihydropyrimido[4,5-d] pyrimidin-2 (1H)-onu /;
Do suspenze 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-t-butyldimethylsilyloxycyklohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin2(lH)-onu (486 mg, 1 mmol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu se přidá hydrid, sodný (44 mg, 1,1 mmol, 60% olejová., disperze) a směs se 25 minut míchá při teplotě místnosti; Pak se přidá benzylbromid (0,12 ml, 1 mmol) a směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti.', Reakční směs,se pak přidá do vody a extrahuje se ethylacetátem. Jednotlivé vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 25:75 aceton/hexan za získání l-benzyl-3-(2-chlorfenyl)7-(trans-4-t-butyldimethylsilyloxycyklohexylamino) -3,4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrímidin-2 (1H)-onu ve formě oleje.
137
81.3 Příprava l-benzyl-3- (2-chlorfenyl) -7- (trans-4-hydroxycyklohexylamino)-3, 4-dihydropyrimido.[4,5-d]pyrimidin-2 (1H) -onu
Do roztoku l-benzyl-3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-t-butyldimethylsilyloxycyklohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (1H)-onu v tetrahydrofuranu se přidá tetrabutylamoniumfluorid (1,OM/tetrahydrofuran, 1,0 ekvivalent) a reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá do vody a extrahuje se ethylacetátem, organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce 'směsí 90:10 dichlormethan/methanol. Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu za získání sloučeniny uvedené v názvu. Produkt se suspenduje v methanolu a přidá se chlorovodíková' kyselina (1,OM/Et20, 1,0 ekvivalent) a směs sě míchá 30 minut a pak se odpaří za získání ' pěny, která se míchá ve směsi methanol/diethylether, pak se oddělí filtrací a vysuší za, získání. 130 mg hydrochloridu l-benzyl-3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-hydroxýcyklohexylamino)3,4-dihydropyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu.
Příklad 82 - sloučenina 3-55
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans4-hydroxycyklohexylamino)-l-kyanomethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(1H)-onu.
··
N
3- (2-Chlorfenyl) -7- (trans-4-t-butyldimethylsilyloxycyklohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (486 mg, 1,0 mmol; připraví se podle příkladu 81) se suspenduje v l-methyl-2-pyrrolidinonu (7 ml) a pak se přidá hydrid sodný (44 mg, 1,1 mmol, 60% olejová disperze). Reakční směs se 25 minut míchá při teplotě místnosti a pak se přidá jodacetonitril (167 mg, 1,0 mmol) a směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se přidá do vody a extrahuje se ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku za získání oleje, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 25:75 aceton/hexan. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku za získání 510 mg 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans4- t-butyldimethylsilyloxycyklohexylamino)-l-kyanomethyl-3,4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2 (1H) -onu ve formě bílé pevné látky. (M+H)Ť 527, teplota tání 100,2-148,7 °C.
Do roztoku- 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-t-butyldimethylsilyloxycyklohexylamino)-l-kyanomethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (1H)-onu (510 mg, 0,97 mmol) v tetrahydofuranu se přidá tetrabutylamoniunfluorid (l,0M roztok v THF, 1,0 ekvivalent) a reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se ··
139 přidá do vody, extrahuje se ethylacetátem, organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří-za‘sníženého tlaku za získání sloučeniny uvedené v názvu ye formě oleje. Tento zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 90:10 dichlormethan/methanol. Frakce obsahující produkt se odpaří ve vakuu za získání 249 mg 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans4-hydroxycyklohexylamino) -l-kyanomethyi-'3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(ÍH)-onu ve formě pěny.
Přiklad 83 - sloučenina 3-49
Tento příklad ilustruje . přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans4-hydroxycyklohexylamino)-l-methoxykarbonylmethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(ÍH)-onu.
Do suspenze 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-t-butyldimethylsilyloxycyklohexylamino)-3,4-dihydropyrimidó[4,5-d]pyrimidin-2 (1H)onu (972 mg, 2 mmol; připraví se podle příkladu 81) v 1-methyl2-pyrrolidinonu (15 ml) se přidá hydrid sodný (88 mg, 2,2 mmol, 60% olejová disperze) a reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a pak se přidá methylbromacetát (0,190 ml, 2 mmol). Směs se míchá 6 hodin apak se přidá do vody a extrahuje se ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodou, vysuší
140 bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého-tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí . na silikagelu za eluce směsí 70:30 hexan/aceton, frakce obsahující produkt se;spojí a odpaří za sníženého tlaku za získání 425 mg 3-(2-chlo.rfenyl)-7-(trans4-t-butyldimethylsilyloxycykloheylamino) -l-methoxykarbonylmethyl-3, 4-dihydropyrimido- [4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu ve formě bílé pevné látky, (M+H)+ 560, teplota tání.165,7-167,4 °C.
Do roztoku 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-t-butyldimethylsilyloxycyklohexylamino) -l-methoxykarbonylmethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu v .tetrahydrofuranu se přidá tetrabutylamoniumfluorid (l,0M roztok, 1’, 0 ekvivalent) a směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční. směs se přidá do vody, extrahuje se ethylacetátem, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se·chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 90: 10 dichlormethanmethanol. Frakce obsahující produkt, se spojí a odpaří za . sníženého tlaku za získání.sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. Tento produkt se rozpustí v methanolu a přidá se chlorovodíková kyselina (l,0M roztok, 1,0 ekvivalent) a směs se 30~minut míchá a'pak se odpaří za sníženého tlaku..Zbytek se 4 hodiny míchá ve směsi methanol/ethylether, směs se pak filtruje a vysuší za .získání 294 mg.....3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino) -l-methoxykarbOnylmethyl^3., 4-dihydropyrimido- [4,5-d] pyrimidin-2(1H)-onu ve formě bílé pevné látky.
Příklad 84 - sloučenina 3-53
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(ťrans4-hydroxycyklohexylamino)-l-hýdroxykarbonylmethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(1H)-onu.
• ·
141 • · * • · ·
Do suspenze 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-hýdrpxycyklohexylamino)-l-methoxykarbonylmethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2 (1H)-onu (395 mg, 0,88 mmol;.. připraví se podle příkladu 83) v ethanolu (5 ml) se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (0,85 ml l,037M roztoku, 0,88 mmol). Reakční směs se 72 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří za sníženého tlaku za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny. Tento zbytek se 2 hodiny míchá, ve směsi methanol/diethylether, pevná látka se oddělí filtrací a vysuší za. získání 327 mg
3- (2-chlorfenyl)-7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-1-hydroxykarbonylmethyl-3,4-dihydropyrimido [4,5-d],pyrimidin-2 (1H) -onu ve formě bílé. pevné látky.
Příklad 85 - sloučenina 3-56
Tento příklad ilustruje přípravu- 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-
4- hydroxycyklohexyíamino)-1-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(1H)-onu.
• 9
142
85.1 Příprava 1- (2-triisopropylsilyloxyethyl) -3- (2-chlorfenyl) 7- (trans-4-t-butyldimethylsilyloxycyklohexylamino) -3, 4'-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (IH)-onu
Do suspenze 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-t-butyídimethylsilyloxycyklohexylamino) -3,4-dihydropyrimido [4,5-d] pyriínidin2(lH)-onu (486 mg, 1,0 mmol; připraví se podle' příkladu 81) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (7 ml) se přidá hydrid sodný (44 mg,
1,1 mmol, .60% olejová disperze).....a směs s e25 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá 2-(jodethoxy)triisopropylsilan (328 mg, 1,0 mmol) a .reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti·. Roztok se přidá do vody a extrahuje se - ethylacetá-tem, organická.. vrstva se promyje·. vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku za získání· silylchráněného meziproduktu-ve formě, oleje, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 25:75 aceton/hexan. Frakce obsahující produkt se odpaří za sníženého tlaku za získání 604 mg 1-(2-triisopropylsilyloxyethyl)-3-(2-chlorfenyl)7-(trans-4-t-butyldimethylsilyloxycyklohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu ve formě oleje, (M+H)+ 688.
143
85.2 Příprava l-(2-hydroxyethyl)-3-(2-chlorfenyl)-7-(trans4-hydroxycyklohexylamíno) -3,4-dihydropyrímido[4,5-d]pyrim-ídih2 (1H) -onu '* · '
O
Do roztoku 1-(2-triisopropylsilyloxyethyl)-3-(2-chlorfenyl)7-(trans-4-t-butyldimethylsílyloxycyklobexylamino)-3,4-dihydropyrimido [4 , 5-d] pyrímidin-2 (ÍH) -onu (604 mg, 0,88 mmol) v tetrahydrofuranu se přidá tetrabutylamoniumfluorid (l,0M roztok v tetrahydrofuranu) a reakční směs se... 12 hodin. míchá při teplotě místnosti. Roztok se přidá do vody a extrahuje se ethylacetátem, organická vrstva se. vysuší bezvodým síranem horečnatým á odpaří' za sníženého tlaku za získání sloučeniny uvedené v názvu vě’ formě oleje, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 90:10 dichlormethan/methanol. Frakce obsahující produkt se zahustí ve vakuu za získání 145 mg 1-(2-hydroxyethyl)-3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu ve formě pěny. '
Příklad 86 - sloučenina 3-52
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-(trans4-hydroxycyklohexylamino)-l-fenyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(ÍH)-onu.
• · · ··, ·.»··
144
86,1 .Příprava ethyl-4-fenylamíno-2-methylthiopyrimidin5-karboxylátu
MeS
CO2Et
Cl
N^Y'C02Et
MeS^N^NHPh
Směs ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimi.din-5-karboxylátu (15 g,
64,5 mmol) a anilinu (12 ml, 132 mmol) ve 200 ml acetonitrilu se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se pak odpaří a ke zbytku se přidá ethylacetát a 2M vodná chlorovodíková kyselina. Jednotlivé fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodnou chlorovodíkovou kyselinou, vysuší se síranem sodným, filtruje a odpaří. Výsledná pevná látka se převrství směsí 1:3 ether/hexan Za získání' 14,2 g (64 %) ethyl-4-f enylamino2-methylthiopyrimidin-5-karboxylátu ve formě bílé pevné, látky, teplota táni 88,2-88,7 °C.
86.2 Příprava 4-fenylamino-2-methylthiopyrimidin-5-methanolu
N<F\^CO2Et MeS-Ν' NHPh
MeS^N 'NHPh
Do roztoku lithiumaluminiumhydridu (1,9. g) v 50 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C .p.o kapkách .přidá roztok ethyl-4-fenylamino2-methylthiopyrimidin-5-karboxylátu. (14,2 g, ..49 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se pak 9 hodin..míchá při teplotě místnosti. Směs se pak ochladí v ledu a opatrně se po kapkách přidá 3,3 ml vody, 3,3 ml 2M vodného hydroxidu sodného, 4,4 ml vody a 500 ml ethylacetátu. Výsledná suspenze se filtruje a filtrát se zahustí. Produkt se oddělí filtrací a promyje se etherem za získání 7 g 4-fenylamino-2-methylthiopyrimidin5-methanolu ve formě pevné látky, teplota tání 142,2-143,2 °C.
145
86.3 Příprava 4-fenylamíno-2-methylthiopyrimidin-5-karbGXaldehydu ··. ·., . .
MeS^N^NHPh >MeS
CHO
NHPh ' ,4-Fenylamino-2-methylthiopyrimidin-5-methanol (7 g, 28,3 mmol) se míchá ve 130 ml dichlormethanu a do tohoto roztoku se přidá/ oxid manganičitý (25 g, 289 mmol). Suspenze se 7 hodin míchá a pak se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se převrství směsí 1:3 ether/hexan za získání 6,4 g 4-fenylamino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxaldehydu ve formě bílé pevné látky, teplota tání 105, 6-106,2 °C.
86. 4 Příprava 5- (2-chlorfenyl)amínomethyl-4-fénylamino-2-methylthiopyrimidinu
MeS N
Směs 4-fenylamino-2-methylthiopyrimidin-5-karboxaldehydu : (6,4 g, .26,5 mmol), 3 ml- 2-chloranilinu-a· 4-toluensulfonově kyseliny (300. mg) ve 150 ml toluenu se 2,5 hodiny zahřívá k varu za azeotropického odstraňování vody. Směs ,se ochladí a filtruje; za získání 6,6.g pevné .látky, která se-rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá 20 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1,5 hodin a pak se přidá 1,2 ml vody, 1,2 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 3,8 ml vody. Směs se míchá 15 minut a pak se: pevná látka oddělí filtrací a promyje ethylacetátem. Filtrát se převrství směsí 1:1 ether/hexan za získání 6 g 5-(2-chlorfenyl)aminomethyl-4-fenylamino-2-methylthiopyrimidinu ve formě bílé pevné látky, teplota tání 131,1-131,5 °c.
4* «' * • ♦*·
-« 4 • ·
4« 99
146
86.5 Příprava 3-(2-chlorfenyl)-l-methyl-7-fenylthio-3,4-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin-2 (IH) -onu -
Do chlazeného roztoku 5-(2-chlorfenyl)aminomethyl-4-fenylamino2-methylthiopyrimidinu- (6 g)' a 5,2 ml triethylaminu v 75 ml tetrahydrofuranu se po kapkách' přidá 8,5 ml roztoku fosgen (20% roztok v toluenu) v 35 ml tetrahydrofuranu. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Pak se přidají ještě. 3 ml fosgenu (20% roztok v toluenu) a směs se míchá 15 minut a pak se přidá voda a ethylacetát. Jednotlivé fáze se oddělí a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, filtruje a odpaří. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10:45 ethylacetát/hexan za získání 2,1 g 3-(2-chlorfenyl)-7-methylthiol-fenyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(IH)-onu.ve formě bílé pevně látky, teplota tání 79,5-82,4 °C.,
86.6 Příprava 3- (2-chlorfenyl) -7-methansulforiyl-l-fenyl-3,4-dihydropyrimido [ 4., 5-d]pyrimidin-2 (IH) -onu
Do směsi 3-(2-chlorfenyl)-7-methylthio-l-fenyl-3,4-dihydropyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(IH)-onu (2 g) a 20 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá roztok 8,1 g Oxone® ve 24 ml vody. Směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za získání 2 g 3-(2-chlorfenyl)I • · · ··* • * « («. í»·1
147
7-methansulf ony 1--l-fenyl-3, 4-dihydropyrimido [4 ,-5-d]pyrimidín2(lH)-onu, teplota tání 185,8-186,3 °C.
86.7 Příprava 3- (2-chlorfenyl) -7-methansulfonyl-l-fenyl-3,4-dihydropyrímřdo [4, 5-d]pyrimidin-2 (IH) -onu
Suspenze 3- (2-chlorfenyl)-7-methanesulfonyl-l-fenyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(IH)-onu (0,212 g) a ' 1-amino4-cyklohexanolu (0,19 g) v 0,3 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu se 2 hodiny zahřívá na 100 °C. Směs se pak ochladí, přidá se směs 1:2 ether/hexan a směs se filtruje. Zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 % methanolu v dichlormethanu za získání 149 mg sloučeniny uvedené v. názvu, která se rozpustí v 10 ml ethanolu. Do roztoku se 5 minut zavádí plynný chlorovodík,, směs se zahustí a přidá- se 'methanol a ether. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a'promyje- se etherem za získání 100 mg hydrochloridu 3-(2-chlorfe'nyl)-7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-l-fenyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin2 (IH) -onu. · . > ·.' · - Příklad 87 - sloučenina 4-28
Tento příklad ilustruje přípravu 3-(2-chlorfenyl)-7-[trans4- (methansulfonylamino)cyklohexylamino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(IH)-onu.
eee eeee
4*
4,. 9 i9 * 4·· • 4 · • 4 ·
44. '99
4
4'4 4
148
87.1 Příprava 7- (.trans-4-aminocyklohexylamino) -3- (2-chlorfenyl) -1-[2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2 (1H) -onu
Do roztoku sulfonu 11.1 (3,0 g, 8/87 mmol) v 10 ml 1-methyl2-pyrrolidinonu se přidá 60% hydrid sodný (390 mg, 9,76 mmol·, disperze v minerálním oleji). Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a pak se přidá 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (1,57 ml, 8,87 mmol). Reakční směs se 4 hodiny míchá při’ teplotě místnosti a pak se přidá 5,06 g trans1,4-diaminocyklohexanu (roztok v 15 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu) . Reakční směs se pak 24 hodin zahřívá na 60 °C. Reakční směs se pak nalije do nasyceného roztoku, chloridu sodného a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušr se bezvodým síranem horečnatým' a zahustí ve vakuu za získání a světle hnědého oleje,·· který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 2 % methanolu v dichlormethanu až 5 % methanolu *v dichlormethanu, získá se 2,8 g
7-(trans-4-aminocyklohexylamino)-3-(2-chlorfenyl)-1-[2-(trimethylsilyl) ethoxymethyl]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin2(lH)-onu ve formě světle žluté pěny, (MH+ = 502).
149
87.2 Priprava 3- (2-ehlórf.enyl) -7-[trans-4-(methansuifónylamino) -cyklohexy lamino] -1- [2- (trimethylsilyl)ethoxymethyl ] 3,4-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin-2 (1H) -onu ¢- βι '·* · «
• ·
9ΐ< ··
I · * • · ·9*
nh2
Do roztoku 7-(trans-4-aminocyklohexylamino)-3-(2-chlorfenyl)1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(ÍH)-onu (500 mg, 1,04 mmól) v 5 ml dichlormethanu se přidá, triethylamin’ (0,29 ml, 0,207 mmol) a roztok anhydridů methansuifonové - kyseliny (0,2 g, 1,14 mmol) v 5 ml dichlormethanu a reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu ^sodného. Organické extrakty se zahustí ve vakuu a ehromatograf icky -.se čistí há 'silikagelu za -eluce směsí 2 % methanolu v dichlormethanu až 3 % methanolu v- dichidrmenhanu za získání 292 mg 3-(2-chlorfenyl)-7-[trans-4-(methansuifonylamino)cyklohexylamino]-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-3,4-dihydropyrimido [4,5-d.] pyřimidin-2 (1Ή)-onu ve formě bílé pěny, (MH+ = 581) . y ** ,
0 0 0 ♦ 3 ♦ · « 0 «φ. ·♦·«
X 00 • ·
0· .0 0* ·
150
87.3 Příprava 3-(2-chlorfenyl)-7-[trans-4-(méthansulf onyl- , amino) -cyklohexylamino]-3/4~dihydropyrimido[4,5-dJpyrimidin2 (IP) -onu éé « · • ·
0' · ί»·· «·<♦ ,0 0 <0·
Do roztoku 3-(2-chlorfenyl)-7-[trans-4-(methárisulfonylamino)cyklohexylamino]-1- (2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)-3,4-dihydropyrimido [4, 5-d] pyrimidin-2 (1H)-onu (290 mg, 0,5 mmol) v 5 ml methanolu se přidá 4,0 ml 10% vodné chlorovodíkové kyseliny. Reakční směs se 24 hodin míchá při 40 °C a pak se zahustí ve vakuu. Opakované převrstvení bezbarvého oleje ethylacetátem poskytne 3-(2-chlorfenyl)-7-[trans-4-(méthansulfonylamino)cyklohexylamino] -3,4-dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ve formě bilé pevné látky, která se oddělí vakuovou'filtrací.
• i w
'·<
1« « ·'*
·.# ,* '· * '©·© - .·♦
151 β© © « ·« · · • © ©
1©^ ' ©©©«
Tabulka 1 .
7-Hydroxyalkylamino-. a 7-hydroxycykloalkylamino-substituované deriváty l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2.(1H)-onu
Slouč. R1 (°C) nebo MS (MH+) Způsob přípravy
1-1 ΗΟ'Χ^ 334 Příklad 2
1-2 ch3 348 Příklad 4
1-3 ch3. hc>^ 348 Pnklad 5
1-4 Hck'yí ’ 253.8- 255.0°C Pnklad 2
1-5 HCJ ' 364 Pnklad 2
1-6 OH 364 Pnklad 2
1-7 H3C ch3 362 Pnklad 2
1-8 Ho^y? Η3σ 362 Pnklad 2
·,·4·
152 '49' _ _ '4 4 <4 4 '4.
'9 * .4*9 1 · * 4 4 '♦ 4 4 '« .'..*4- ♦ · ♦ «
Slouč. R1 t (°G) nebo - ” MS(MH+) Způsob přípravy
1-9 OH 362 Příklad 2
1-10 OH 362 Příklad 2
1-11 h3c . Ηο^η-^ HO^ 378 Příklad 2
1-12 HsC^^Y^OH OH 108-130°C Příklad 3
1-13 H3Cx^A^ ÓH OH 199-204°C; 378 Příklad 3
1-14 H3Cx^A^ ÓH OH 378 Příklad 3
1-15 ^OH . H3CkA^ CHg 376 · Příklad 2
1-16 .OH h3c<^S 376 Příklad 2
·♦ . ·<
»· ·»·
153 • *« ··: * :
• ♦ .· ee· ·*«* • ♦ · • · · ·♦« ····
Slouč. R1 t.(°C)ňebo ..· MS (MH+) Způsob přípravy
1-17 „oO' 388 Příklad 3
1-18 390 Příklad 2
1-19 OH Ó'! 388 Příklad 3
1-20 0^) . . 388 Příklad 3
1-21 HO 388 Příklad 2
1-22 ch3 „,A . 390 Příklad 2
1-23 Η3ΟγΟΗ3 ΌΗ 390 Příklad 3
Hodnoty IC50 byly u sloučenin 1-1 až 1-23 v in vitro p38 testu nižší než 10 μΜ.
9· 94 « · '· * ·*·
Φ · · ν·
· ·
•·< ·♦··
154
Tabulka 2 ,.,-·.· ;
7-Heterocy kly lamino- a 7-heterocyklylal ky lamino-s.ubst ituované deriváty 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu
Slouč. RI R3 R2 ’ R4 ... tt (°C) nebo MS(MH+) Příklad
2-1 CH3 2<l H 401 2
2-2 0— ch3 2-a H 415 2
2-3 Q CH, 2-a H 402 2
2-4 cy ' ch3 2-a • H ... 417 2
2-5 ch3 ,. 2-a H . 408 2
2-6 X hn νΆ^- í_j ch3 2-a H 402 2
2-7 o ch3 2-a H 415 2
4' •9 '« <
·.· ·'
44· 4
155
Slouč. R1 R3 R2 R4 tt (°C) nebo MS(MH+) Příklad
2-8 α CHj . 2-CH, H 212.6- 218.9°C 25
2-9 CUZ CH3 2-CHj H 253- 253.9°C 443 24
2-10 ισ H 2-q . H - 360 47
2-11 CH, . 2-CH, . .· h 410 52
2-12 u 0 CH3 2-CHj H 230.0- 233.0°C 32
2-13 OH^ CHj 2-CH, . H 25.0-257°C 397 27
2-14 9h :^y CH, 2-CH, H 195-208°C 427 · 26
2-15 ’’ a líl N CH3 2-CH, H .. 195- 208.5°C 406 28
2-16 »^a ch3 2-CH,' H I65-172°C 410 29
2-17 „^a CHj . 2-C1 H 412 33
156
4· · ·
Λ · 4 4* • · 4 * ·· ♦ ·4< 4 4 &ί ··*.
• 4 · J
4 * «ί . · * 4 ·< 4 4··
Slouč. Rl R3 R2 R4 ‘ ζ (°C) nebo ,MS(MH+) ' Příklad
2-18 α h2n^o ch3 2-CHj 0 487 31
2-19 N v 1 '· ch3 ·· - H 2-a H 210.2- 214.4°C 458 57
2-20 och3 CHj 2-CH} H 241.6- - 242.1°C 347 30
2-21 H ·< 2-a -·' . H 260.6- 261.5°C 455 55
2-22 H 2-a H 207.2- 207.7°C 412 56
2-23 H 2-a ., H 229.9- 232.2°C , 430. .:· 58
2-24 Xf H 2-a h ·: 215-219°C 431 59
2-25 B 2-a ch3 243.2- 243,7°C . 50
2-26 H;JUCX H 2-a H 416 52
»· »'♦ « · · • · «·«
Λ 9 9
9. 9 9
99 • * · ·
157
4*
Slouč. Rl . R3 R2 R4 A (°C) nebo MS (MH+) Příklad
2-27 71 V-n , Q H 2-Cl ; u H 441 53
2-28 0 H 2-C1 . H 431 68
Hodnoty IC5o byly u sloučenin 2-1 až 2-11, 2-13 až 2-24 a 2-28 v in vitro p38 testu nižší než 10 μΜ.
Tabulka 3
7-Heteroalkylamino- a 7-(heterosubstituovaný cykloalkyl)amino-substituované deriváty 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu
R4 R3
Slouč. Rl R3 R2 R4 (°C) nebo MS (MH+) Příklad
3-1 CH- CH, ch3 2-C1 H 183-235 375 2
3-2 CH- H2N^p\ ch, ch3 2-C1 H 375 2
3-3 CH, CH, CH3 2-CRj H 355 2
158 • β β*
0 0 • 0 0··
0 0 <
«· «0 '0«
Slouč. Rl R3 R2 R4 tj' (°C) nebo MS(MH+) Příklad
3-4 <?H3 h3c-^ ch3 2-Cll·' H 361 2
3-5 0 JI H,C N^~^ 3 H CHj 2-C1 H . 375 - 3
3-6 CH} 2-C1 H 387 2
3-7 .OH CHj 3-C1 H 390 2
3-8 Η2Ν·ζ^γχΛχ' OH CH} 2-Cl H 363 2
3-9 Ό' CHj 2-CH, H 368 21
:3-10 O CHj 2-F H 371 3
3-11 ΗΟ-χ h3c ch3 CHj -3-C1 H 362 2
3-12 hqXX h3c ch3 CHj 2-CH, H 342 2
3-13 HO^< h3c ch3 CHj 3-CH, H 2
3-14 .OH : h3c^Á ch3 CHj 3-C1 H 376 2
* 04 • ·
000 » 0 *
0 4 «0
159 ee ·· Λ
Ik · 4 *
0 · ·4·
.. 0 0
9.0 <00·
Slouč. R.1 R3 R2 R4 — ---;— t (°C) nebo MS (MH+) Příklad
3-15 .OH ch3 CH, 2-CH, H 356 2
3-16 O CH, 2-F H 372 3
3-17 ......θ' / CH, 2-CH, H 368 3
3-18 a0„ CH, 2-F H 372 3
3-19 a;„ CH, 2-CH, H 368 3
3-20 OSh CH, 2-a H 388 3
3-21 CH, ho^K- H^O^V H3C^O^ 2-ci H 169.7- 175.1 ®C 464 41
3-22 CH/ ó 2-a H ' 244- 248°C 417 40
3-23 OH ch3 CH, 2-CH, H 119.8- 121.8°C 358 22
3-24 nh2 čr CH, 2-a H 387 3
• ···· ββ ββ • 9 9
9 999 • · · · · • · 9 9
99 ββ ββ • · ·
9 9
9999
160
Slouč. R1 R3 R2 R4 ζ (°C) nebo MS (MH+) -Příklad
3-25 νη2 čr CH3 2-C1 H · “: 387 ' 3
3-26 „-θ' ů 2-C1 H : 471. 37
3-27 rr' h3g^ h3c^n^^ 2-C1 H 473 38
3-28 OH h3c ch3 CH3 2-a H 203.1- 204.1°C 392 6
3-29 A h3c'Sx^x 2-a H 448 60
3-30 A H3<\ 1 ch3 2-a H 445 39
3-31 Ό h3c ch3 2-a H 487 61
3-32 n Λ o H3C- X/ ch3 2-a H 459 43
: 3-33 HoJx h3c ch3 CH} 2-CH3 H 372 23
> ·· • · • φ·· • Φ φφφφ
161
Slouč. Rl R3 R2 R4 ttCOnebo. MS(MH+) Příklad
3-34 oh ΌΗ CH, 2-Cl H 3
3-35 θ' Ó-CH> 2-Cl H 471 62
3-36 .θ' ό 1 ch3 2-Cl H 417 62
3-37 yy 0 η2ν'^/ 2-Cl H . 431 , 43
3-38 ,υΟ' CHj 2-Cl CH, 416 14
.3-39 ,%Ό' CH, 0 2-Cl H 402 14
3-40 <fH3 CO' CH, 2-Cl H 446 15
3-4.1 »Α-Ο' CH, 2-Cl H 430 16
3-42 . ~,^O' CH, 2-Cl H 428 13
3-43 co CH, 2-Cl H 203.7- 207.8°C 402 7
162 ·· ·· • · • · · · • · · ' · · · ββ ··.
·· ·· • · · · • ϊ : .·’ • · · ·· ····
Slouč. R1 R3 R2 R4 t (°C) nebo MS(Mříj Příklad
3-44 θ' ΟΗ CH, 2-C1 H 462 17
3-45 dd '—ο CH} 2-CI H 164.1- 168.1°C 430 * 8
3-46 . CH} 2-CÍ H 233.4- 236.3°C 386 10
3-47 r-a ch3 CHj 2-C1 H 148.3- 263.7°C 488 9
3-48 xy - HCT'^ cr 2-Cl H 218.5- 221°C 464 81
:-3-49 yy 0 h3c>0J<x 2-C1 H - 212- 215°C 446 83
3-50 H%yy CH} 2-CI- H 181.0- 225.0°C 401 11
3-52 ry ó 2-CI H 277.6- 279.1°C 86
3-53 rt 0 ho-1- 2-C1 H 230- 240°C 432 84
4· ·· • · ♦ • · · · · • · · · eee©
163
Slóuč. R1 R3 ’ R2 R4 tt (°C) nebo MS (MH+) Příklad
3-54 O Z-Á ch3 2-CÍ · H >300.°C 456 12 f' ·’-
3-55 fY HC/Y 2-C1 H Í30.8°C 413 .82
3-56 - fY.....- ’ Her —s HO 2-C1 H 96.6- 122.8°C 418 85
3-57 ,ι .θ' H.C vN 3 O , CHj 2-C1 H 263.3- 2644°C 19
3-58 «Α £ ΖΎ' H,c' 0 CH3 2-C1 H 221.8- 225eC 20
5-59 CHj 2-C1 H 247- 255°C 18
3-60 2-C1 H 130- 133.5eC 456 42
Hodnoty IC5o sloučenin 3-1, 3-3, 3-5 až 3-10, 3-12, 3-14 až 3—23, 3—27 až 3—36, 3—38, 3—39, 3—41 až 3—58 a 3—60 v in vitro P38 testu byíy nižší než 10 μΜ.
····
164 • ··· • · 1
Tabulka-.4,- ,./. 7-He'teroalkylamino- a 7-hetero(substituovaný'dykloalkyl)ámirio-substituované deriváty 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onu
Slouč. Rl R2 R4 t (°C) nebo MS (MH+) Pnklad
4-1 H X 2-CI H 44
4-2 O 2-C1 H 193.7- 194.5°C 375 73
4-3 ho2cXY' . . CH3 2-C1 H 170-185.5°C 80
4-4 OH ch3 2- ch3 H 161-172°C 344 63
4-5 n< 2- CH} H ' 214.0- 217.5°C 74
4-6 OH CH3 2-C1 H 123-129°C - 364 45
4-7 HO-ý< h3c ch3 2-a H 348 4
• · k · · ·· ····
165 • · ···
Slouč. . Rl R2 R4 t,. (°C) nebo MS (MH+) Příklad
·. 4-8 . 2-C1 H 167-178.5°C 373 46
4-9 2-C1 H 396 3
4-10 j ch3 2-C1 H 334 4
4-11 h3c^c< 2-C1 H 3
4-12 h3c^Y ΌΗ 2-CI H 177.4- 184.5°C ' 3
4-13 1J0 2-C1 H >300°C 416 76
4-14 OSh 2-C1 H 249.9- 250.1°C 374..... 48
4-15 2-C1 H ... >300°C 402 75
4-16 2-C1 H 241.8- 242.4’C 387 49
4-17 „-O 2-C1 H 208.3- 217.9°C 388 54
99 k ·· · « > · · · e 9 9 9
166 ♦· ····
Slouč. Rl R2 R4 tt (°C) nebo MS(MH+) ' Přiklad
4-18 v xx 2-α Η 271.1-272°C 51
4-19 «XX 2-C1 Η 171°C 181°C 388 67
4-20 ~.%VX 2-CI Η >260°C 432 77
4-21 ^.ΛοΌ 2-α Η 267-267.6°C 417 78
4-22 Η,^χθ,Ο - Η 2-α Η 269-271 °C 431 79
4-23 XX 2-α Η 204.0- 210.0°C 372 -·' ....... 72
4-24 2-α Η 173.6- 189.7°C 416 71
4-25 ,,α 2-α Η >300°C 373 69
4-26 χχίΧ . h3cz 0 2-α Η 235.5-237°C 373 70
«« ·· t * · <
167
Slouč. Rl R2 R4 tt (°C) nebo MS(MH+) Příklad
4-27 CH3 2-CI H 334 4
4-28 £ O 3 O 2-C1. H 292.8- 293.2°C 451 87
Hodnoty IC50-sloučenin 4-1 až 4-8, 4-10 až 4-28 v ín vitro P38 testu byly nižší než.10 μΜ. - .
Příklad 88
In vitro test inhibice kinasy p38 MAP
Tento příklad ilustruje in vitro test inhibice kinasy p38 MAP vhodný pro hodnocení sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Inhibiční in vitro aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu proti p-38 MAP kinas.e se stanoví . měřením ...transferu γ-fosfátu z γ-33Ρ-ΑΤΡ prostřednictvím p-38 kinasy do myelinového základního proteinu (MBP) metodou popsanou v publikaci Ahn a kol., J. Biol. Chem. 266: 4220-4227 (1991) s malou modifikací.
Fosforylovaná forma rekombinantní p38 kinasy se ko-exprimuje se SEK-l a MEKK,v'E. Coli Jvizpublikace Khokhlatchev a kol.,· J. Biol. Chem. 272: 11057-11062, 1997) a pak se čistí afinitní chromatografii na Nickelově koloně.
Fosforylovaná p38 -kinasa se zředí v kinasovém pufru (20 mM 3-(N-mořfolino)propansulfonová kyselina, pH 7,2; 25 mM β-glycerolfosfát, 5 mM ethylenglykol-bis(beta-aminoethylether)-Ν,Ν,Ν',N'-tetraoctová kyselina, 1 mM ortho-vanadát sodný, 1 mM dithiothreitol, 40 mM chlorid horečnatý). Pak se přidá testovaná sloučenina rozpuštěná v DMSO (nebo jen DMSO u kontrolního pokusu) a vzorky se inkubují 10 minut při 30 °C. Reakce ·« ee«e
168 kinasy se zahájí přidáním substrátového koktejlu obsahujícího MBP a γ-33Ρ-ΑΤΡ. Po -inkubaci dalších 20 min při 30 °C se reakce ukončí přidáním; 0,75% fosforečné kyseliny. Pak od zbylé . γ33P-ATP pomocí celulosové membrány (Milipore, Bedfrod, MA) oddělí fosforylovaný.MBP a jeho množství se stanoví scintilačním počítadlem (Packard, .'Meridn, CT) .
Příklad 89
In vitro test inhibice TNF-ot
Tento příklad ilustruje invitro test inhibice TNF-α pro hodnocení inhibice LPS-indukované produkce TNF-α v THP1 buňkách.
Schopnost sloučenin . podle předkládaného vynálezu inhibovat uvolňování TNF-α se stanoví postupem podle publikace Blifeld akol., Transplantation 51: 498-503 (1991) s malou modifikací.
(a) Vyvolání biosyntézy TNF:
THP-1 buňky se suspendují v kultivačním mediu ['RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg, MD) obsahující 15 % telecího, séra, 0,02 mM
2-merkaptoethanol] při koncentraci 2,5 x 106 buněk v 1 ml a pak se· nanesou na 96jamkovou, desku (0,2 ml do každé jamky) . Testované sloučeniny se rozpustí v DMSO a pak se zředí kultivačním médiem, takže je konečná' koncentrace DMSO 5 %. Do každé jamky se přidá 25 μΐ cestovaného roztoku (nebe· jen media ' s DMSO u kontrolního pokusu). Buňky se 30 minut inkubují při 37 °C a pak se do každé jamky přidá LPS (Sigma, St. Louis, MO) na finální koncentraci 0,5 pg/ml a buňky se'inkkubují další 2 hodiny. Pak se oddělí kultivační supernatant a množství TNF-α se stanoví pomocí ELISA testu popsaného níže.
(b) ELISA test: množství přítomného lidského TNF-α se stanoví specifickým ELISA testem pomocí dvou anti-TNF-α protilátek (2TNF-H12 a 2TNF-H34) popsaným v publikaci Reimund J. M. a kol., GUT, díl 39 (5), 684-689 (1996).
0«
169
Na polystyrénovou 96jamkovou desku se nanese 50 μΐ/jamka protilátky 2TNF-H12 v PBS ' (10 ^g/ml) a inkubuje se v klimatizované jednotce přes noc při 4' °C. Desky se promyjí PBS a pak se 1 hodinu blokují 5% netučným sušeným mlékem v PBS při teplotě místnosti a pak se promyje 0,1% BSA (albumin telecího séra) v PBS.
TNF standardy se připraví. .ze zásobního ' roztoku lidského rekombinantního TNF-α (R&D Systems, Minneapolis, MN) . Koncentrace standardů v testu začíná na 10 ng/ml a pokračuje 6 vždy polovičními zředěními.'
S 25 ml biotinylované monoklonální protilátky 2TNF-H34 (2^g/ml v PBS obsahující 0,1% BSA) se smíchá 25 μΐ výše uvedeného kultivačního supernatantu .nebo TNF standardu nebo jen.média (kontrolní pokus) a pak přidá do každé-jamky... Vzorky se 2 hodiny inkubují při .teplotě místnosti za mírného třepání a pak se 3x promyjí 0,1% BSA v PBS. Do každé jamky se pak přidá 50 μΐ roztoku peroxidasa-streptavidinu (Zymed, S. San Francisco, CA) obsahujícího 0,416 μg/ml .peroxidasa-streptavidinu „a. 0,1% BSA v PBS a vzorky se unkubují další 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se 4x promyjí 0,1% BSA v PBS, pak se do každé: jamky přidá 50 μΐ roztoku O-fenylendiaminu.(1 μρ/ml O-fenylendiaminu a 0,03 % peroxidu vodíku v 0,2M citrátovém pufru s pH 4,5) .a vzorky se v temnu inkubují 30 minut při teplotě místnosti. 'Pak se měří optická hustota vzorků .referenčního pokusu při. .4 50 nm a 650 nm. Koncentrace TNF-α se stanoví .z grafu .optické hustoty při' 450 nm vs. použitá koncentrace.
Hodnota IC5o je koncentrace testované sloučeniny, která odpovídá polovině maximální redukce absorbance při 450 nm.
Příklad 90
Tento příklad ilustruje in vivo test pro hodnocení inhibice LPS-indukované produkce TNF-α u myší (nebo krys).
170 •· < <> <
• ·
Schopnost sloučenin podle .•předkládaného vynálezu inhibovat uvolňování TNF-α se in vivous malými - modifikacemi stanoví metodou podle publikace.Zanetti a kol., J. Immunol. 148: 1890 (19'92) a Sekut a kol.,-j.‘ Lab. Clin. Med. 124: 813 (1994).
Samice myší BALB/c s hmotností 18-21 gramů (Charles River, Holister, CA) se 1 týden;. aklimatizuj i. a skupinám po 8 se pak perorálně podá buď testovaná sloučenina suspendovaná nebo rozpuštěná ve vodném.nosiči obsahujícím.0,9 % chloridu sodného, 0,5 % karboxymethylcelulosy sodné,. 0,4 polysorbátu 80, 0,9 % benzylalkoholu (CMC nosič) nebo jen nosič (kontrolní skupina). Po 30 minutách se myším podá intraperitoneální injekce 20 pg LPS (Sigma, St. Louis, MO) . Po 1,5 hodině se myši usmrtí inhalací CO2 a jejich krev.se oddělí.kardiocentesou a 5 minut se.odstřeďuje při 15 600 g. Séra se převedou do čistých zkumavek a: zmrazí se při -20 °C a* pak se obsah TNF-α stanoví testem ELISA (Biosource International, Camarillo,CA) podle návodu výrobce.
Je třeba zmínit, že zde popsané příklady a provedení jsou pouze pro ilustraci . a že odborníci v této oblasti podle nich mohou .navrhnout řadu modifikací nebo změn, které rovněž patří do rám.ce této.přihlášky a připojených nároků.

Claims (32)

1. Sloučenina vybraná ze ekůpiriy, kterou tvoří sloučeniny vzorce I : ' ‘ (I) kde dolní index n je' celé číslo od- 0 do 3;
R1 je acylová skupina, heteroalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylheteroalkylová skupina, heteroalkenylová skupina, heteroalkynylová skupina, he teroalkylkarbonylová Skupina, heterosubstituovaná cykloalkylové skupina,-heterosubstituovaná cykloalkylalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylalkenylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylkynylová skupina, heteroalkylsubstituovaný cykloalkylové skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná heterocykl ylalkylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylspirocykloalkyloyá skupina, skupina -(alkylen)-C(O)-R11 nebo skupina -(heteroalkylen) -C (0) -R11;
kde:
R11 je alkylová skupina, halogenalkylová skupina, aminoskupina, monosubstituovaná aminoskupina, disubstituovaná aminoskupina, popřípadě substituovaná
44 ··'
4' 4 β. 4' '4 '· . 9
172
4 »···
4 4 * ·· ♦* β
44·· cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, popřípadě substituované heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina;
R2 je.vždy při každém výskytu.nezávisle alkylová skupina, atom halogenu,. heteroalkylová skupina nebo viny lová skupina; .. .. ...
R3 je atom vodíku, alkylová skupina, heteroalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, • popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylové skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová skupina, halogenalkylová skupina, kyanoa.lkylová skupina,, heterosubstituovaná cykloalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylalkylová skupina,. . . .. heteroalkylsubstituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylalkylová skupina, skupina . -(alkylen)-C(O)R31 nebo skupina - (heteroalkylen) -C (O) R31;
R31 je alkylová skupina, halogenalkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, monosubstituovaná aminoskupina, disubstituovaná aminoskupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná arylalkylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina nebo
99 9999 • 9 » 9 9 9·
173
C« 9* i * 9' » 9 ··· popřípadě substituovaná heteróárylalkylová skupina;
a - · . ' ;
R4 je atom vodíku, alkylová skupina, nebo skupina - (alkylen)-COR31;
a jejich jednotlivé isomery, racemické nebo neracemické směsi isomerů nebo jejich farmaceutický přijatelné soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je acylová skupina, heteroalkylová skupina, popřípadě substituovanáarylheteroalkylová skupina, heteroalkenylová skupina,; heteroalkynylová skupina, heteroalkylkarbonylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylalkenylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylalkynylová skupina, heterpalkylsubstituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylalkylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklýlspirocykloalkylová. skupina, skupina - (alkylen)-C (0)-R11 nebo skupina (heteroalky-. len)-C (0)-R11;· kde R11 je' alkylová skupina, . halogenalkylová skupina, aminoskupina, monosubstituovaná aminoskupina,' disubstituovaná aminoskupina, popřípadě' substituovaná cykloalkylová skupina,' popřípadě substituovaná cykloalkylalkylová skupina, arylová skupina, popřípadě substituovaná.arylalkylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylalkýlová skupina, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R4 je atom .vodíku.
4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde n je celé číslo od 1 do 2 a každá skupina R2 je nezávisle atom halogenu nebo alkylová skupina.
5. Sloučenina podle nároku 4, kde ~(R2)n znamená 2-halogen nebo 2,
6-dihalogen.
174
β. Sloučenina podle nároku 4, kde -(R2)n . znamená 2-methyl.
4· ·· »· ••i,'·* ♦ » · « *« • ···· · · .
• · · · « · · ·
7. Sloučenina podle nároku'1 nebo 2, kde R3 je atom vodíku, alkylová skupina,, halogenalkylová , skupina nebo heteroalkylová skupina.
8. Sloučenina podle nároku 7, kde :R3 je atom vodíku, alkylová skupina nebo heteroalkylová skupina.*.
9. Sloučenina podle nároku .7 nebo 8,..„kde R3 je atom vodíku nebo methylová skupina. . ··
1-0. Sloučenina podle nároku 7, kde R3 j'e 2,2,2-trif luorethylová skupina.
11. Sloučenina podle nároku 7 nebo 8, kde R3 je heteroalkylová skupina. ,
12. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R1 je heteroalkylová skupina, popřípadě substituovaná arylheteroalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylová skupina, heterosubstituovaná cykloalkylálkylová skupina,Iheteroalkylsubstitubvaná. cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylalkylóvá skupina..
13. Sloučenina podle nároku 12, kde R1 je popřípadě substituovaná heteroalkylová skupina. '
14. Sloučenina podle nároku.13, kde R1' je hydroxyalkylová skupina.
15. Sloučenina podle nároku 14, kde R2 je atom halogenu nebo methylová skupina, R3 je methylová skupina a n je číslo 1 nebo 2 .
16. Sloučenina podle nároku 12, kde R1 je heterosubstituovaná cykloalkylová skupina.
175 ♦ · ·’ * * * '8 8 <,· *
17. Sloučenina podle nároku 16, kde R2 je áťdm halogenu nebo methylová skupina, R3 je methylová skupina /a n je číslo 1 nebo 2.
18. Sloučenina podle nároku 17, kde R1 je hydroxycykloalkylová skupina.
19. Sloučenina podle nároku 12, kde R1 * je popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina nebo popřípadě substituovaná heterocyklylalkylová skupina.
20. Sloučenina podle nároku 19, kde R2 je atom halogenu nebo methylová skupina, R3 je methylová skupina nebo atom vodíku a n je číslo 1 nebo 2.
21. Sloučenina podle nároku 18, kde R2 je atom halogenu nebo methylová skupina, R3 je heteroalkylová skupina a n je číslo 1 nebo 2.
22. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
3-(2-chlorfenyl)-7-(trans-4-hydroxycyklohexylamino)-3,4dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
23. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou tvoří
3-(2-chlorfenyl)-7—(tetrahydropyran-4-ylamino)-3,4-dihydropyrimido [ 4, 5-d]-pyrimidin-2 (1H)-on,
7-[1-(2-hydroxyethyl)-piperidin-4-ylamino]-l-methyl-3-orthotolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on,
3- (2-chlorfenyl)-7-[(trans-4-methoxycyklohexyl)methylamino]l-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on, a
3-(2-chlorfenyl)-7-(4-oxocyklohexylamino)-l-methyl-3,4-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
24. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle nároku 1, kde R1 až R4 jsou definovány v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(a) reakci sloučeniny vzorce II
176
9 *· 9 9 9 9 9 9 9 9 ti 9 · 9 9 9 e e « · • · 9 9 9 99 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9999 9 ♦ 9 9 99 9999
kde symboly n, R2 a R3 mají význam uvedenýmu sloučenin vzorce I výše s výhradou, že libovolné přítomné interferující reaktivní skupiny jsou popřípadě v chráněné formě, a L ' je odstupující skupina;
s aminem vzorce III
R1R4-NH (III) kde symboly R1 . a R4 mají význam uvedený v nároku 1 s výhradou, že libovolné přítomné interferující reaktivní skupiny jsou popřípadě v chráněné formě a v případě potřeby odchránění všech chráněných skupin přítomných v reakčním produktu, a v případě potřeby převedení sloučeniny na její farmaceuticky přijatelnou sůl. ' .
25. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kde jsou skupiny R1 až R4 definovány v nároku 1, vyznačuj Ιοί se t i m , že zahrnuje (a) reakci sloučeniny vzorce IV (IV) kde X je atom halogenu, R je alkylová skupina a R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1, v přítomnosti báze za získání sloučeniny vzorce V fc fc • <
177 > «· • · • fc·* (V) (b) reakci sloučeniny vzorce V s oxidačním činidlem a pak s aminem vzorce R1R4NH, kde R1 a R4 mají - význam uvedený v nároku 1, za získání sloučeniny „vzorce I a v případě potřeby převedení sloučeniny na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
26. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23 pro použití jako léčiva.
27. Farmaceutický prostředek vyznačující., se. tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23 nebo její isomer, racemickou nebo neracemickou směs isomerů nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s alespoň jedním'farmaceuticky přijatelným nosičem.
28.. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23 pro použití při léčení arthritidy,, Crohnovy choroby,/„ syndromu „ dráždivých vnitřností, syndromu dýchacích potíží dospělých, chronické obstruktivní choroby plicní, osteoporosy nebo Alzheimerovy choroby. '
29. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23 pro použití při léčení arthritidy, Crohnovy choroby, syndromu dráždivých vnitřností, syndromu dýchacích potíží- dospělých, chronické obstruktivní choroby plicní, osteoporosy nebo Alzheimerovy choroby.
30. Způsob přípravy léčiva vyznačující se tím, že zahrnuje zpracování sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23 nebo její farmaceuticky přijatelné soli spolu s kompatibilním farmaceutickým nosičem do lékové podávači formy.
0* « · 6 • * 0 « · • 0 0 0 *
0. 0 0 0
0· ··
00 0* β « β ·
0 0 · • · ·
0 0 0
00 0»·0
178
31. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-až 23 pro přípravu léčiva pro léčení arthritidy, Crohnovy choroby, syndromu dráždivých vnitřností, syndromu dýchacích potíží dospělých, chronické obstruktivní choroby plicní, osteoporosy nebo Alzheimerovy choroby.
32. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až. 23 připravená způsobem podle nároku 24 nebo nároku 25.'.
33. Výše popsané popsané nové Sloučeniny, meziprodukty, způsoby a farmaceutické prostředky.
CZ20021744A 1999-10-21 2000-10-13 Bicyklické dusíkové heterocykly substituované heteroalkylaminoskupinou jako inhibitory P38 proteinkinázy CZ20021744A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16080399P 1999-10-21 1999-10-21
US21374300P 2000-06-22 2000-06-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021744A3 true CZ20021744A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=26857240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021744A CZ20021744A3 (cs) 1999-10-21 2000-10-13 Bicyklické dusíkové heterocykly substituované heteroalkylaminoskupinou jako inhibitory P38 proteinkinázy

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6451804B1 (cs)
EP (1) EP1228070B1 (cs)
JP (1) JP3961830B2 (cs)
KR (1) KR100523120B1 (cs)
CN (1) CN1171889C (cs)
AR (1) AR026084A1 (cs)
AT (1) ATE353329T1 (cs)
AU (1) AU776250B2 (cs)
BR (1) BR0015243A (cs)
CA (1) CA2388142C (cs)
CZ (1) CZ20021744A3 (cs)
DE (1) DE60033307T2 (cs)
ES (1) ES2280247T3 (cs)
HK (1) HK1051039A1 (cs)
HR (1) HRP20020328A2 (cs)
HU (1) HUP0203564A3 (cs)
IL (1) IL149100A0 (cs)
MA (1) MA26837A1 (cs)
MX (1) MXPA02003950A (cs)
NO (1) NO20021781L (cs)
NZ (1) NZ518119A (cs)
PE (1) PE20010758A1 (cs)
PL (1) PL357502A1 (cs)
RU (1) RU2265606C2 (cs)
TR (1) TR200201057T2 (cs)
WO (1) WO2001029042A1 (cs)
YU (1) YU29102A (cs)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU763839B2 (en) 1998-05-26 2003-07-31 Warner-Lambert Company Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
JP2006503802A (ja) * 2002-04-03 2006-02-02 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー イミダゾ縮合化合物
DE60315826T2 (de) * 2002-04-19 2008-05-21 Smithkline Beecham Corp. Neue verbindungen
ES2278170T3 (es) 2002-07-09 2007-08-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO.KG Composiciones farmaceuticas de anticolinergicos e inhibidores de la quinasa p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
US7196090B2 (en) 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
MXPA05001332A (es) * 2002-08-06 2005-04-28 Hoffmann La Roche 6-alcoxi-pirido-pirimidinas como inhibidores de cinasa del map p-38.
US7084270B2 (en) * 2002-08-14 2006-08-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
TW200413381A (en) * 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7129351B2 (en) * 2002-11-04 2006-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
MXPA05005028A (es) * 2002-11-18 2005-08-03 Hoffmann La Roche Diazinopirimidinas.
CN100497339C (zh) 2003-04-10 2009-06-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 嘧啶并化合物
EP1651648A4 (en) 2003-07-29 2009-09-02 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US7655651B2 (en) 2004-08-31 2010-02-02 Hoffmann-La Roche Inc. Amide derivatives of 3-phenyl-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinones, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7494993B2 (en) 2004-08-31 2009-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Amide derivatives of 7-amino-3-phenyl-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinones, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2006038112A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Use of kinase inhibitors to promote neochondrogenesis
US20090131430A1 (en) * 2004-11-23 2009-05-21 Palle Venkata P Pyrido'2,3-dipyrimidines as anti-inflammatory agents
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1846403A1 (en) * 2005-02-02 2007-10-24 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclo derivatives as anti-inflammatory agents
WO2007074047A1 (de) * 2005-12-22 2007-07-05 Basf Se Verfahren zur herstellung von zyklischen o-alkylierten aminoalkoholen
JP2009525292A (ja) 2006-01-31 2009-07-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ７ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−８−オン、それらの製造及びプロテインキナーゼ阻害剤としての使用
ES2301380B1 (es) 2006-08-09 2009-06-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 1,7-naftiridina.
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
ES2329639B1 (es) 2007-04-26 2010-09-23 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno.
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
GB2452696B (en) * 2007-08-02 2009-09-23 Cambridge Entpr Ltd 3-(2',2'-dimethylpropanoylamino)-tetrahydropyridin-2-one and its use in pharmaceutical compositions
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
WO2011040509A1 (ja) 2009-09-30 2011-04-07 東レ株式会社 ２，３－ジヒドロ－１ｈ－インデン－２－イルウレア誘導体及びその医薬用途
EP2322176A1 (en) 2009-11-11 2011-05-18 Almirall, S.A. New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives
WO2011065800A2 (ko) * 2009-11-30 2011-06-03 주식회사 오스코텍 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
CN102816162B (zh) * 2011-06-10 2016-04-27 中国科学院广州生物医药与健康研究院 嘧啶并嘧啶酮类化合物及其药用组合物和应用
PT3495367T (pt) 2012-06-13 2020-11-12 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
KR102163776B1 (ko) * 2012-07-11 2020-10-12 블루프린트 메디신즈 코포레이션 섬유아세포 성장인자 수용체의 저해제
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
NZ711376A (en) 2013-03-15 2020-01-31 Sanofi Sa Heteroaryl compounds and uses thereof
TWI647220B (zh) 2013-03-15 2019-01-11 美商西建卡爾有限責任公司 雜芳基化合物及其用途
AU2014228746B2 (en) 2013-03-15 2018-08-30 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
TWI715901B (zh) 2013-04-19 2021-01-11 美商英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
JP6458023B2 (ja) 2013-10-25 2019-01-23 ブループリント メディシンズ コーポレイション 繊維芽細胞成長因子受容体の阻害剤
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
CN113004278B (zh) 2015-02-20 2023-07-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
WO2017031116A1 (en) * 2015-08-18 2017-02-23 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of ku70/80 and uses thereof
KR20180002053A (ko) 2016-06-28 2018-01-05 한미약품 주식회사 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2018004258A1 (ko) * 2016-06-28 2018-01-04 한미약품 주식회사 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2018053373A1 (en) * 2016-09-16 2018-03-22 The General Hospital Corporation Uses of satl-inducible kinase (sik) inhibitors for treating osteoporosis
JP7296318B2 (ja) 2017-02-28 2023-06-22 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション Ｓｉｋインヒビターとしてのピリミドピリミジノンの使用
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
PT3691620T (pt) 2017-10-05 2022-10-06 Fulcrum Therapeutics Inc Os inibidores da quinase p38 reduzem a expressão de dux4 e genes a jusante para o tratamento de fshd
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
CR20200591A (es) 2018-05-04 2021-03-31 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
PE20212303A1 (es) * 2018-12-27 2021-12-10 Les Laboratoires Servier Sas Inhibidores aza-heterobiciclicos de mat2a y metodos de uso en el tratamiento de cancer
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202128685A (zh) 2019-10-14 2021-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
GB201915828D0 (en) * 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8814352D0 (en) 1988-06-16 1988-07-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
AU745579B2 (en) * 1997-10-20 2002-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic kinase inhibitors
AU763839B2 (en) * 1998-05-26 2003-07-31 Warner-Lambert Company Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
CN1150195C (zh) * 1998-10-23 2004-05-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 双环氮杂环

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003512378A (ja) 2003-04-02
KR20020038963A (ko) 2002-05-24
KR100523120B1 (ko) 2005-10-20
AU776250B2 (en) 2004-09-02
DE60033307T2 (de) 2007-07-12
CN1171889C (zh) 2004-10-20
MXPA02003950A (es) 2002-10-23
AR026084A1 (es) 2002-12-26
YU29102A (sh) 2004-12-31
PL357502A1 (en) 2004-07-26
CA2388142C (en) 2008-12-09
HUP0203564A3 (en) 2004-07-28
IL149100A0 (en) 2002-11-10
CA2388142A1 (en) 2001-04-26
US6451804B1 (en) 2002-09-17
NO20021781D0 (no) 2002-04-16
NZ518119A (en) 2004-02-27
HRP20020328A2 (en) 2004-02-29
ATE353329T1 (de) 2007-02-15
CN1382144A (zh) 2002-11-27
MA26837A1 (fr) 2004-12-20
BR0015243A (pt) 2002-07-16
WO2001029042A1 (en) 2001-04-26
ES2280247T3 (es) 2007-09-16
JP3961830B2 (ja) 2007-08-22
EP1228070B1 (en) 2007-02-07
DE60033307D1 (en) 2007-03-22
NO20021781L (no) 2002-04-18
AU7787300A (en) 2001-04-30
TR200201057T2 (tr) 2002-09-23
EP1228070A1 (en) 2002-08-07
HUP0203564A2 (hu) 2003-02-28
HK1051039A1 (en) 2003-07-18
RU2002112753A (ru) 2004-01-20
RU2265606C2 (ru) 2005-12-10
PE20010758A1 (es) 2001-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021744A3 (cs) Bicyklické dusíkové heterocykly substituované heteroalkylaminoskupinou jako inhibitory P38 proteinkinázy
US6642241B1 (en) Alkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles
US7563799B2 (en) Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines as p38 map kinase inhibitors
US7608603B2 (en) Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines as p38 MAP kinase inhibitors
BRPI0614884A2 (pt) inibidores de p38 map cinase e métodos para uso dos mesmos
EP1685131B1 (en) Hydroxyalkyl substituted pyrido-7-pyrimidin-7-ones
US7563800B2 (en) Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines as p38 map kinase inhibitors
JP4028236B6 (ja) ｐ３８プロテインキナーゼのインヒビターとしてのアルキルアミノ置換二環式窒素複素環
RU2264404C2 (ru) Алкиламинозамещенные бициклические азотсодержащие гетероциклы и фармацевтическая композиция на их основе