KR100523120B1 - Ｐ38 단백질 키나제 저해제로서 헤테로알킬아미노-치환된이환 질소 헤테로환 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 나타낸 화합물 및 각각의 이성질체, 이들 이성질체의 라세미성 또는 비-라세미성 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 n은 청구의 범위 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 p38 저해제이며, 관절염, 크론병(Crohn's disease), 과민성 대장 증후군, 성인 호흡기 곤란 증후군, 만성 폐색성 폐 질환, 골다공증 또는 알츠하이머병(Alzheimer's disease)을 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

Ｐ38 단백질 키나제 저해제로서 헤테로알킬아미노-치환된 이환 질소 헤테로환{HETEROALKYLAMINO-SUBSTITUTED BICYCLIC NITROGEN HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF P38 PROTEIN KINASE}
본 발명은 이환 질소 헤테로환에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 특정 헤테로알킬아미노-치환된 디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미디논 유도체, 이를 포함하는 약학 제제, 치료제로서 이를 사용하기 위한 방법, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
유사분열물질에 의해 활성화되는 단백질 키나제(MAP)는 그의 기질을 이중 인산화 반응에 의해 활성화시키는 프롤린계 세린/트레오닌 키나제의 계열이다. 이 키나제는 영양 스트레스, 삼투압 스트레스, 자외선, 성장 인자, 내독소 및 염증성 사이토카인을 포함하는 다양한 신호에 의해 활성화된다. MAP 키나제의 하나의 군은 다양한 이소폼(isoform)(예를 들어, p38α, p38β 및 p38γ)을 포함하는 p38 키나제 군이다. p38 키나제는 전사 인자는 물론 기타 키나제를 인산화 및 활성화하는데 관여하고, 물리적 및 화학적 스트레스, 염증촉진성(pro-inflammatory) 사이토카인 및 세균성 지질다당류에 의해 그 자체를 활성화시킨다.
더욱 중요하게는, p38 인산화 반응의 생성물은 종양괴사인자(TNF) 및 인터류킨-1(IL-1)을 포함하는 염증성 사이토카인, 및 사이클로옥시게나제-2의 생성을 매개하는 것으로 알려져 있다. 이들 각각의 사이토카인은 수많은 질병 상태 및 증상에 관련되어 있다. 예를 들어, TNF-α는 활성화된 단핵세포 및 대식세포에 의해 주로 생성되는 사이토카인이다. 이들이 과량 또는 무제한 생성되면 류마티스성 관절염의 발병 원인이 되는 것으로 관련되어 있다. 더욱 최근에는, TNF 생성의 저해가 염증, 염증성 대장 증후군, 다발성 경화증 및 천식을 치료하는데 광범위하게 적용되는 것으로 알려져 있다.
또한, TNF는 그 중에서도 HIV, 인플루엔자 바이러스 및 포진 바이러스(예를 들어, 단순포진 바이러스 1형(HSV-1), 단순 포진 바이러스 2형(HSV-2), 사이토메갈로 바이러스(CMV), 수두-대상포진 바이러스(VZV), 엡스타인-바 바이러스, 인간 포진 바이러스-6(HHV-6), 인간 포진 바이러스-7(HHV-7), 인간 포진 바이러스-8(HHV-8), 가성광견병 및 비기관염)와 같은 바이러스성 감염에 관련되어 있다.
유사하게, IL-1은 활성화된 단핵세포 및 대식세포에 의해 생성되며, 류마티스성 관절염, 열병 및 골 재흡수 감소를 포함하여 수많은 병리생리학적 반응에서 역할을 한다.
p38 키나제 저해에 의한 이들 사이토카인의 저해는 많은 이들 질병을 제어, 감소 및 완화시키는데 유용하다.
하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 I로 나타내는 화합물 및 그의 이성질체, 이들 이성질체의 라세미성 또는 비-라세미성 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
아래첨자 n은 0 내지 3의 정수이고;
R1은 아실, 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로알킬카보닐, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬알케닐, 헤테로-치환된 사이클로알킬알키닐, 헤테로알킬-치환된 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 스피로 사이클로알킬, -(알킬렌)-C(O)-R11 또는 -(헤테로알킬렌)-C(O)-R11이고;
R11은 알킬, 할로알킬, 아미노, 일-치환된 아미노, 이-치환된 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 하이드록시 또는 알콕시이고;
R2는 각각 독립적으로 알킬, 할로, 헤테로알킬 또는 비닐이고;
R3은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬-치환된 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -(알킬렌)-C(O)-R31 또는 -(헤테로알킬렌)-C(O)-R31이고;
R31은 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 일-치환된 아미노, 이-치환된 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이고;
R4는 수소, 알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-R31이다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 상기 염은 단백질 키나제의 저해제이며, 생체내에서 p38에 대하여 놀라울 정도로 효과적인 활성을 나타낸다. 흥미있게도, 화학식 I의 화합물은 약 10 μM 이하의 수준에서는 T-세포 티로신 키나제 p56lck에 대하여 활성을 나타내지 않는다. 이 화합물은 TNF 및 IL-1과 같은 염증촉진성 사이토카인에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어는 다음과 같다.
"알킬"은 탄소 1 내지 6개의 선형 포화된 1가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소 3 내지 6개의 분지형 포화된 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, 3차-부틸 및 펜틸을 의미한다.
"알킬렌"은 탄소 1 내지 6개의 선형 포화된 2가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소 3 내지 6개의 분지형 포화된 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌 및 펜틸렌을 의미한다.
"알케닐렌"은 탄소 2 내지 10개를 포함하고 또한 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2CH=CHCH2- 등을 의미한다.
"알케닐"은 탄소 2 내지 6개의 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소 3 내지 6의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에테닐 및 프로페닐을 의미한다.
"알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합을 포함하는 탄소 2 내지 6개의 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소 3 내지 6의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에티닐 및 프로피닐을 의미한다.
"치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬"은 탄소 3 내지 7개의 고리의 포화된 1가 환상 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 상기 사이클로알킬은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 -C(O)R(이때, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노, 일-치환된 아미노, 이-치환된 아미노, 하이드록시, 알콕시 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐임)로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 더욱 상세하게는, 사이클로알킬이란 용어는, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐사이클로헥실, 4-카복시사이클로헥실, 2-카복스아미도사이클로헥실 및 2-디메틸아미노카보닐사이클로헥실을 포함한다.
"치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬"은 본원에 정의된 바와 같이 Ra가 알킬렌 기이고 Rb가 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 기인 라디칼 -RaRb, 예를 들어 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실프로필 및 3-사이클로헥실-2-메틸프로필을 의미한다.
"아실"은 R'이 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬인 -C(O)R' 기를 의미한다.
"알콕시", "아릴옥시", "아르알킬옥시" 또는 "헤테로아르알킬옥시"는 본원에 정의된 바와 같이 R이 각각 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬인 라디칼 -OR, 예를 들어 메톡시, 페녹시, 피리딘-2-일메틸옥시 및 벤질옥시를 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 알킬, 예를 들어 -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3 및 -CH2CCl3을 의미하고, 또한 모든 수소 원자가 불소 원자로 치환된 퍼플루오로알킬과 같은 알킬 기를 포함한다.
"하이드록시알킬"은 동일한 탄소 원자가 1개 이상의 하이드록시 기를 가지지 못할 경우, 본원에 정의된 바와 같이 1개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 예로는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸-프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시-부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-에틸, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸, 2-(하이드록시메틸)-프로필, 1,1-(디하이드록시메틸)-에틸, 1-메틸-2,3-디하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸-2-메틸프로필, 1-하이드록시메틸-부틸, 1-하이드록시메틸-펜틸, 1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸, 1,1-디메틸-2-하이드록시에틸, 1-(하이드록시메틸)에틸, 2,3-(디하이드록시)-1-메틸프로필, 2,3-(디하이드록시)-1,1-디메틸프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)프로필, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸이 있다.
"일-치환된 아미노"는 R이 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬 기인 라디칼 -NHR, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 페닐아미노 및 벤질아미노를 의미한다.
"이-치환된 아미노"는 R 및 R'이 서로 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아르알케닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬 기이거나; 또는 R 및 R'이 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 고리를 형성하는 라디칼 -NRR'을 의미한다. 이러한 예로는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디(1-메틸에틸)아미노 및 피페라진-1-일이 있다.
"치환되거나 치환되지 않은 아릴"은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로, 니트로, 시아노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 할로알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 페녹시, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴옥시, -COR(이때, R은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐임), -(CR'R'')n-COOR(이때, n은 0 내지 5의 정수이고; R' 및 R''은 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R은 수소, 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬임) 또는 -(CR'R'')n-CONRaRb(이때, n은 0 내지 5의 정수이고; R' 및 R''은 독립적으로 수소 또는 알킬이고; Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬이거나, Ra 및 Rb는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 고리를 형성한다)로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 6 내지 10개의 고리 원자의 1가 일환 또는 이환 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이러한 예로는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸, 및 이들의 유도체가 포함된다.
"치환되거나 치환되지 않은 아르알킬"은 Ra가 알킬렌 기이고, Rb가 본원에 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기인 라디칼 -RaRb, 예를 들어 벤질, 페닐에틸 및 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸이 있다.
"치환되거나 치환되지 않은 아르알케닐"은 Ra가 알케닐렌 기이고, Rb가 본원에 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기인 라디칼 -RaRb, 예를 들어 3-페닐-2-프로페닐을 의미한다.
"치환되거나 치환되지 않은 아릴헤테로알킬"은 Ra가 헤테로알킬렌 기이고, Rb가 본원에 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기인 라디칼 -RaRb, 예를 들어 2-하이드록시-2-페닐에틸 및 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-2-페닐에틸을 의미한다.
"치환되거나 치환되지 않은 페닐"은 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로, 니트로, 시아노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, -COR(이때, R은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐임), -(CR'R'')n-COOR(이때, n은 0 내지 5의 정수이고; R' 및 R''은 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R은 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬임) 및 -(CR'R'')n-CONRaRb(이때, n은 0 내지 5의 정수이고; R' 및 R''은 독립적으로 수소 또는 알킬이고; Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나, Ra 및 Rb는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 고리를 형성한다)로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리를 의미한다.
"치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴"은 N, O 및 S에서 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 포함하며 나머지 고리 원자가 C인 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 일환 또는 이환 라디칼을 의미하며, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상에 존재할 것으로 이해된다. 상기 헤테로아릴 고리는 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, -COR(이때, R은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐임), -(CR'R'')n-COOR(이때, n은 0 내지 5의 정수이고; R' 및 R''은 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R은 수소, 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬임) 및 -NRaRb(Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬임) 및 -(CR'R'')n-CONRcRd(이때, n은 0 내지 5의 정수이고; R' 및 R''은 독립적으로 수소 또는 알킬이고; Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬이거나, Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 고리를 형성한다)로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다. 이러한 예로는 피리딜, 푸라닐, 티에틸, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라하이드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴 또는 벤조티에닐, 및 이들의 유도체가 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
"치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬"은 Ra가 알킬렌 기이고, Rb가 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기인 라디칼 -RaRb, 예를 들어 피리딘-3-일메틸, 3-(벤조푸란-2-일)-프로필 등을 의미한다.
"치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알케닐"은 Ra가 알케닐렌 기이고, Rb가 본원에 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 기인 라디칼 -RaRb, 예를 들어 3-(피리딘-3-일)프로펜-2-일 등을 의미한다.
"치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴"은 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O 및 S(O)n(이때, n은 0 내지 2의 정수임)에서 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자가 C인 3 내지 8개의 고리 원자의 포화되거나 불포화된 비-방향족 환상 라디칼을 의미하며, 여기서 1 또는 2개의 C 원자는 카보닐 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 상기 헤테로사이클릴 고리는 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로, 니트로, 시아노알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 일-치환된 아미노, 이-치환된 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, -(CR'R'')n-COR(이때, n은 0 내지 5의 정수이고; R은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐임), -(CR'R'')n-COOR(이때, n은 0 내지 5의 정수이고; R' 및 R''은 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R은 수소, 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬임) 및 -(CR'R'')n-CONRaRb(이때, n은 0 내지 5의 정수이고; R' 및 R''은 독립적으로 수소 또는 알킬이고; Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬이거나, Ra 및 Rb는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 고리를 형성한다) 또는 -S(O)nRd(n은 0 내지 2의 정수이고; Rd는 수소(n이 0이 아닐 경우), 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 아미노, 일-치환된 아미노, 이-치환된 아미노 또는 하이드록시알킬임)로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 더욱 상세하게는, 헤테로사이클릴이란 용어는 테트라하이드로피라닐, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥사이드, 티오모르폴리노-1,1,-디옥사이드, 1,1-디옥소-테트라하이드로티오펜-3-일, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 2-옥소-이미다졸리디닐, 및 이의 치환된 유도체, 예를 들면 1-(페닐메틸)-피페리딘-4-일, 1-(아미노카보닐메틸)-피페리딘-4-일, 1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일, 1-(하이드록시에틸)-피페리딘-4-일, 1-(2,3-디하이드록시프로필)-피페리딘-4-일, 1-(2-시아노에틸)-피페리딘-4-일, 1-(1-시아노메틸)-피페리딘-4-일, 1-(아미노카보닐메틸)-피페리딘-4-일, 1-(에톡시카보닐)-피페리딘-4-일, 1-(2-트리플루오로에틸)-피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일 및 1-메틸피페리딘-4-일을 포함한다.
"치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬"은 본원에 정의된 바와 같이 Ra가 알킬렌 기이고 Rb가 헤테로사이클릴 기인 라디칼 -RaRb, 예를 들어 테트라하이드로피란-2-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일에틸, 3-피페리디닐메틸, 1-(디메틸아미노카보닐메틸)-피페리딘-4-일메틸, 1-(2-메톡시카보닐에틸)-피페리딘-4-일메틸, 1-(2-트리플루오로에틸)-피페리디닐-4-일메틸, 1-(시아노메틸)-피페리디닐-4-일메틸, 1-(아미노카보닐메틸)-피페리디닐-4-일메틸, 1-(하이드록시카보닐메틸)-피페리디닐-4-일메틸, 2-(피페리딘-1-일)-에틸, 3-(피페리딘-1-일)-프로필, 2-(모르폴린-1-일)-에틸, 3-(모르폴린-1-일)-프로필, 2-(2-옥소-이미다졸리돈-1-일)-에틸, 2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에틸 및 피롤리딘-1-일-에틸을 의미한다.
"헤테로알킬"은 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(이때, n은 0 내지 2의 정수임)에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는, 본원에서 정의되는 바와 같은 알킬이다. Ra는 수소, 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 알콕시카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시카보닐, 카복스아미도, 또는 일- 또는 이- 알킬카바모일이다. Rb는 수소, 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이다. Rc는 수소, 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 알킬설포닐, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시카보닐, 카복스아미도, 또는 일- 또는 이- 알킬카바모일이다. Rd는 수소(n이 0일 경우), 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 아미노, 일-치환된 아미노, 이-치환된 아미노 또는 하이드록시알킬이다. Ra가 단지 수소일 경우, "헤테로알킬"이란 용어는 "하이드록시알킬"하에 추가로 정의된 소군을 포함한다. 예로는 2-메톡시에틸, 벤질옥시메틸, 티오펜-2-일티오메틸, 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 3-아미노-2,2-디메틸프로필, 3-디메틸아미노프로필, 3-메틸카보닐아미노프로필, 3-아미노-2-하이드록시프로필, 2-에톡시-1-에톡시메틸에틸, 2-디에틸아미노에틸, 2-메틸티오에틸, 3-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필 및 2-하이드록시에틸이 있다.
"헤테로알킬렌"은 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd (이때, n은 0 내지 2의 정수이고; Ra, Rb, Rc 및 Rd는 헤테로알킬 라디칼에 대하여 본원에 정의한 바와 같음)중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는 탄소 1 내지 6개의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 3 내지 6개의 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예로는 2-하이드록시에탄-1,1-디일, 2-하이드록시프로판-1,1-디일 등이 있고, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로-치환된 사이클로알킬"은 하이드록시, 하이드록시이미노(=NOH), 알콕시, 아미노, 일-치환된 아미노, 이-치환된 아미노, 옥소(=O), -OC(O)Ra(이때, Ra는 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노, 일-치환된 아미노, 이-치환된 아미노, 하이드록시, 알콕시 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐임), -ORb(이때, Rb는 하이드록시알킬, 할로알킬, 알케닐 또는 알콕시알킬), -S(O)nRc(이때, n은 0 내지 2의 정수이고; Rc 는 수소(n이 0일 경우), 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 아미노, 일-치환된 아미노, 이-치환된 아미노 또는 하이드록시알킬임) 및 -NS(O)2Rd(이때, Rd는 알킬, 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 아미노, 일-치환된 아미노, 이-치환된 아미노 또는 하이드록시알킬임)로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 라디칼을 의미한다. 예로는, 예를 들어 4-하이드록시사이클로헥실, 2-아미노사이클로헥실, (2-메톡시에톡시)사이클로헥실, 4-옥소사이클로헥실, 4-(메탄설포닐아미노)사이클로헥실, 알릴옥시사이클로헥실 등이 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로알킬-치환된 사이클로알킬"은 본원에 정의한 바와 같은 1, 2 또는 3개의 헤테로알킬 기로 치환되거나 치환될 수 없는 사이클로알킬 라디칼을 의미한다. 예로는 1-하이드록시메틸-사이클로펜트-1-일 및 2-하이드록시메틸-사이클로헥스-2-일이 있다.
"헤테로사이클릴 스피로 사이클로알킬"은 일반적으로 1개의 탄소 원자만을 공통적으로 가지고 각각의 고리가 5 내지 8 고리 원자를 갖는 사이클로알킬 고리 및 헤테로환 고리로 구성된 스피로 라디칼을 의미하며, 헤테로사이클릴 스피로 사이클로알킬 라디칼의 결합 위치는 사이클로알킬 고리에 의한다고 이해된다. 스피로 라디칼은 사이클로알킬 라디칼의 동일한 탄소 원자에서 나온 2개의 수소 원자가 본원에서 정의한 바와 같이 헤테로사이클릴 기로 치환될 때 형성되고, 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬 또는 옥소로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예로는 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일, 1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-일, 2,4-디온-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-일, 1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-9-일 및 (3-하이드록시메틸-3-메틸)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-9-일이 있다.
"이탈 기"는 합성 유기 화학에서 이탈 기와 연관되어 통상적으로 사용되는 의미를 가지며, 즉 친핵체로 치환될 수 있는 원자 또는 기이고, 할로(예를 들어, 클로로, 브로모 및 요오도), 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카보닐옥시, 아릴옥시(예를 들어, 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시(예를 들어, 2,4-디니트로페녹시), 메톡시, N,O-디메틸하이드록실아미노 등을 포함한다.
"이성질체"는 분자식이 동일하지만 성질 또는 원자의 결합 순서가 상이하거나 공간에서 원자들의 배치가 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"라고 칭한다. 서로 거울 이미지가 아닌 이성질체는 "부분 입체 이성질체"라고 칭하고, 겹칠 수 없는 거울 이미지인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체" 또는 간혹 광학 이성질체라고 부른다. 4개의 상이한 치환기에 결합한 탄소 원자는 "키랄 중심"이라고 칭한다.
"키랄 이성질체"는 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 이는 2개의 반대되는 키랄성의 거울상 이성질체 형태를 가지며, 개별적인 거울상 이성질체로서 존재하거나 거울상 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 양의 반대되는 키랄성의 개별적인 거울상 이성질체 형태를 포함하는 혼합물은 "라세미성 혼합물"이라고 칭한다. 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1개의 거울상 이성질체 쌍을 가지며, n은 키랄 중심의 수이다. 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 각각 부분 입체 이성질체로서 존재하거나 "부분 입체 이성질체성 혼합물"로서 명명되는 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 1개의 키랄 중심이 존재할 경우, 입체 이성질체는 키랄 중심의 절대 배치(R 또는 S)를 특징으로 할 수 있다. 절대 배치는 키랄 중심에 결합된 치환기의 공간에서의 배치를 언급한다. 고려되는 키랄 중심에 결합된 치환기는 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프릴로그(Prelog)의 순위 결정 규칙에 따라서 정렬된다(문헌[Cahn et al., Angew. Chem. Inter., 5, 385, 1966]; [Cahn et al., Angew. Chem., 78, 413, 1966]; [Cahn and Ingold, J. Chem. Soc., 612, 1951, London]; [Cahn et al., Experientia, 12, 81, 1956] 및 [Cahn, J. Chem. Edud., 41, 116, 1964] 참조).
"기하 이성질체"는 이중 결합 주위의 입체장애 회전에 기인한 입체 이성질체를 의미한다. 이러한 배치는 접두어 시스- 및 트랜스-, 또는 Z 및 E로서 명칭에서 구분되며, 이는 기들이 입체 이성질체들 사이에서 공통적으로 확인될 수 있는 기준면, 예를 들어 분자에서의 이중 결합의 동일면 또는 반대면에 있음을 나타내거나, 또는 칸-인골드-프릴로그 규칙에 따라 고리상의 치환기의 서로에 대한 위치를 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이고 생물학적으로나 다른 방면으로도 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 용도 뿐 아니라 인간의 약학적 용도를 위해 허용가능한 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구의 범위에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 1개 이상의 상기 부형제를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염으로는
(1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산을 이용하여 형성된 산부가 염; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸비사이클로[2,2,2]-옥트-2- 엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산을 이용하여 형성된 산부가 염; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나, 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위될 때 형성된 염을 포함한다.
"전구약물"은 이를 포유동물 개체에게 투여하였을 때 생체 내에서 화학식 I의 활성 모 약물을 방출시키는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 변형체가 생체 내에서 분열되어 모 화합물을 방출할 수 있는 방식으로 화학식 I의 화합물에 존재하는 작용 기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 화합물의 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴 기가 생체 내에서 분열되어 각각 유리 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 기를 재생할 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 화학식 I의 화합물의 하이드록시 작용 기의 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예를 들어, N,N-디메틸아미노카보닐) 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"보호 기"는 분자 마스크(mask)에서 반응성 기에 결합될 경우에 반응성을 감소시키거나 방해하는 원자의 기를 지칭한다. 보호 기의 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley, 2nd ed, 1991] 및 [Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vol 1-8, John Wiley and Sons, 1971-1996]에서 발견될 수 있다. 전형적인 아미노 보호 기로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ), 3차-부톡시카보닐(Boc), 트리메틸실릴(TMS), 2-트리메틸실릴에탄설포닐(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC), 니트로베라트릴옥시카보닐(NVOC) 등이 포함된다. 대표적인 하이드록시 보호 기로는 하이드록시 기가 아실화되거나 알킬화된 기, 예를 들어 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르 뿐만 아니라 벤질 및 트리틸 에테르를 포함한다.
장애의 "치료하는" 또는 "치료"는
(1) 장애를 예방, 즉 질환에 노출되거나 걸리기 쉽지만 질환의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 포유동물에 있어 질환의 임상적 증상이 발병하지 않도록 하거나,
(2) 장애를 억제, 즉 질환 또는 그의 임상적 증상의 진행을 저지하거나 감소시키거나, 또는
(3) 장애를 완화, 즉 질환 또는 그의 임상적 증상을 퇴보시킴을 포함한다.
"치료 효과량"은 장애를 치료하기 위해 포유동물에게 투여될 때 질환에 대해 상기 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 본 발명의 화합물, 치료될 장애 상태, 치료될 장애의 심각성, 개체의 연령 및 전반적인 건강 상태, 투여 경로, 주치 의사의 판단 및 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
하나의 양태로, 본 발명은 하기 화학식 I로 나타낸 화합물을 제공한다:
화학식 I
화학식 I의 화합물의 주요 양태로서, R1은 아실, 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로알킬카보닐, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬알케닐, 헤테로-치환된 사이클로알킬알키닐, 헤테로알킬-치환된 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 스피로 사이클로알킬, -(알킬렌)-C(O)-R11 기 또는 -(헤테로알킬렌)-C(O)-R11을 나타내고; R11은 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 일-치환된 아미노, 이-치환된 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬 기를 나타낸다. 바람직한 양태로, R1이 아실, 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로알킬카보닐, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬알케닐, 헤테로-치환된 사이클로알킬알키닐, 헤테로알킬-치환된 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -(알킬렌)-C(O)-R11 또는 -(헤테로알킬렌)-C(O)-R11이고; R11이 알킬, 할로알킬, 아미노, 일-치환된 아미노, 이-치환된 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다.
상기 주요 양태 및 바람직한 양태의 더욱 바람직한 양태로, R1이 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴헤테로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬-치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고; 더욱 바람직하게는 헤테로알킬 또는 헤테로-치환된 사이클로알킬이다. R1이 헤테로알킬인 양태에서, 알킬은 바람직하게는 -ORa 또는 -NRbRc(이때, Ra는 수소이고; Rb는 수소 또는 알킬이고; Rc는 수소, 알킬 및 알킬카보닐임)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 구체적인 R1 기는 3-아미노-2,2-디메틸프로필, 3-디메틸아미노프로필, 3-메틸카보닐아미노프로필 및 3-아미노-2-하이드록시프로필이다. 헤테로알킬의 바람직한 양태에서, R1은 하이드록시알킬이다.
R1이 하이드록실알킬(Ra가 수소임)인 헤테로알킬의 바람직한 양태로, 이러한 기는 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)에틸, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸, 2-(하이드록시메틸)프로필, 1,1-(디하이드록시메틸)에틸, 1-메틸-2,3-디하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸-2-메틸프로필, 1-하이드록시메틸부틸, 1-하이드록시메틸펜틸, 1-하이드록시메틸-3-메틸부틸, 1,1-디메틸-2-하이드록시에틸, 1-(하이드록시메틸)에틸, 2,3-(디하이드록시)-1-메틸프로필, 2,3-(디하이드록시)-1,1-디메틸프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)프로필로 구성된 군에서 선택된다.
또 다른 바람직한 양태에서는, R1은 질소 원자에 결합된 사면체의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 상기 탄소 원자에 결합된 저급 알킬기를 갖는 기이다. 더욱 바람직하게는 R1이 1-하이드록시-2-메틸-2-프로필 및 1-하이드록시-2-프로필인 하이드록시알킬이다.
R1이 "헤테로-치환된 사이클로알킬"인 양태에서, 사이클로알킬 기는 바람직하게는 하이드록시, 하이드록시이미노(=NOH), 알콕시, 아미노, 일-치환된 아미노, 이-치환된 아미노, 옥소(=O), -OC(O)Ra(이때, Ra는 수소, 알킬, 아미노, 일-치환된 아미노 또는 이-치환된 아미노임), -ORb(이때, Rb는 하이드록시알킬, 알케닐 또는 알콕시알킬임), -S(O)nRc(이때, n은 0 내지 2의 정수이고; Rc는 수소(n이 0일 경우) 또는 알킬임) 및 -NS(O)2Rd(이때, Rd는 알킬, 아미노, 모노알킬-치환된 아미노 또는 디알킬-치환된 아미노임)로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다. 더욱 바람직하게는, 헤테로-치환된 사이클로알킬은 4-하이드록시사이클로헥실, 2-아미노사이클로헥실, (2-메톡시에톡시)사이클로헥실, 4-옥소사이클로헥실, 4-(메탄설포닐아미노)사이클로헥실, 알릴옥시사이클로헥실, 2-하이드록시사이클로헥실, 4-메톡시사이클로알킬, 4-메틸카보닐옥시사이클로헥실, 2,3-디하이드록시프로필옥시사이클로헥실, 4-(하이드록시이미노)사이클로헥실, 4-(메틸설포닐아미노)사이클로헥실, 4-(디메틸아미노설포닐아미노)사이클로헥실, 4-포르밀옥시사이클로헥실, 4-(메톡시카보닐옥시)사이클로헥실, 4-(아미노카보닐옥시)사이클로헥실 또는 4-(N-메틸카보닐옥시)사이클로헥실이고, 가장 바람직하게는 4-하이드록시사이클로헥실(시스- 또는 트랜스 -4-하이드록시사이클로헥실을 포함)이다.
R1이 "치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴"인 경우, 헤테로사이클릴 고리는 바람직하게는 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 바람직하게는 하이드록시알킬, 시아노알킬, 아르알킬, 바람직하게는 페닐알킬, -(CR'R'')n-COR(이때, n은 0 내지 5의 정수이고; R은 알킬임), -(CR'R'')n-COOR(이때, n은 0 내지 5의 정수이고; R' 및 R''은 수소이고; R은 수소 또는 알킬임), -(CR'R'')n-CONRaRb(이때, n은 0 내지 5의 정수이고; R' 및 R''은 수소이고; Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬임) 및 -S(O)nRd(n은 0 내지 2, 바람직하게는 2의 정수이고; Rd는 수소(n이 0일 경우) 또는 알킬임)로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다. 더욱 상세하게는, "헤테로사이클릴"은 전술된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 테트라하이드로피라닐, 피페리디노, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1-옥사이드, 티오모르폴리노-1,1,-디옥사이드, 1,1-디옥소-테트라하이드로티오펜-3-일, 피롤리닐, 이미다졸리닐 및 2-옥소-이미다졸리디닐이고; 더욱 바람직하게는 N-메틸피페리딘-3-일, 1-(페닐메틸)-피페리딘-4-일, 1-(아미노카보닐메틸)-피페리딘-4-일, 1-(메틸설포닐)-피페리딘-4-일, 1-(하이드록시에틸)-피페리딘-4-일, 1-(2,3-디하이드록시프로필)-피페리딘-4-일, 1-(2-시아노에틸)-피페리딘-4-일, 1-(1-시아노메틸)-피페리딘-4-일, 1-(아미노카보닐메틸)-피페리딘-4-일, 1-(에톡시카보닐)-피페리딘-4-일, 1-(2-트리플루오로에틸)-피페리딘-4-일, 1-(디메틸아미노카보닐메틸)피페리딘-4-일, 1-(2-메톡시카보닐에틸)-피페리딘-4-일 및 1-(하이드록시카보닐메틸)-피페리딘-4-일과 같은 피페리디노 유도체이다.
R1이 "치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬"일 경우, 헤테로사이클릴 기는 바람직하게는 이하에 R1에 대하여 정의된 바와 같이 "헤테로사이클릴"에 대하여 정의된 바와 같다. 가장 바람직하게는, 헤테로사이클릴알킬은 1-(디메틸아미노카보닐메틸)-피페리딘-4-일메틸, 1-(2-메톡시카보닐에틸)-피페리딘-4-일메틸, 1-(2-트리플루오로에틸)-피페리디닐-4-일메틸, 1-(시아노메틸)-피페리디닐-4-일메틸, 1-(아미노카보닐메틸)-피페리디닐-4-일메틸, 1-(하이드록시카보닐메틸)-피페리디닐-4-일메틸, 2-(피페리딘-1-일)-에틸, 3-(피페리딘-1-일)-프로필, 2-(모르폴린-1-일)-에틸, 3-(모르폴린-1-일)-프로필, 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-에틸 및 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)-에틸이다.
R1이 "헤테로알킬-치환된 사이클로알킬"일 경우, 사이클로알킬 라디칼은 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1개의, 본원에 전술된 바와 같은 헤테로알킬, 바림직하게는 하이드록시알킬 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 기는 바람직하게는 1-하이드록시메틸사이클로펜트-1-일 및 2-하이드록시메틸사이클로헥스-2-일이다.
R1이 "치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 스피로 사이클로알킬"일 경우, 이는 바람직하게는 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일, 1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-일, 2,4-디온-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-8-일, 1,5-디옥사스피로[5.5]운데 칸-9-일 및 (3-하이드록시메틸-3-메틸)-1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸-9-일이 있다.
화학식 I에 있어서, R2는 각각 독립적으로 알킬, 할로, 헤테로알킬 또는 비닐이며, 다르게는 수소가 차지하고 있는 임의의 나머지 5곳의 원자가에서 페닐 고리에 결합될 수 있다. 아래첨자 n은 0 내지 3의 정수로서 페닐 고리가 0 내지 3개의 R2기로 치환됨을 나타낸다. 2 또는 3개의 R2 기가 존재하는 양태의 경우, 각각은 나머지(들)에 독립적일 수 있다. 전술된 화학식 I의 화합물의 바람직한 양태 및 R1의 바람직한 양태에서, n은 1 또는 2이고 각각의 R2는 할로 또는 알킬, 특히 메틸이고, 더욱 바람직하게는 R2는 할로이다. 훨씬 더욱 바람직한 양태에서는, -(R2)n가 2-할로 또는 2,6-디할이고, 더욱 바람직하게는 2-클로로 또는 2,6-디클로로를 나타내거나 -(R2)n이 2-메틸을 나타낸다.
화학식 I의 화합물에 있어서, R3은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬-치환된 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, -(알킬렌)-C(O)-R31 또는 -(헤테로알킬렌)-C(O)-R31을 나타내고; R31은 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 일-치환된 아미노, 이-치환된 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬을 나타낸다.
바람직한 양태에서, R3은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 특히 페닐, 아르알킬, 특히 페닐메틸, 사이클로알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 헤테로-치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 -(알킬렌)-C(O)-R31을 나타내고; R31은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬-치환된 아미노 및 디알킬-치환된 아미노를 나타낸다.
더욱 바람직한 양태에서, R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로-치환된 사이클로알킬로 구성된 군에서 선택된다. R3은 더욱 바람직하게는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬이다. 특히 바람직한 양태에서, R3은 수소이다. 또다른 다른 특히 바람직한 양태에서, R3은 메틸이다. 특히 바람직한 양태의 또 다른 군에서, R3은 할로알킬, 특히 2,2,2-트리플루오로에틸이거나, R3은 헤테로알킬이고, 특히 바람직한 헤테로알킬 군은 2-에톡시-1-에톡시메틸에틸, 2-디에틸아미노에틸, 2-메틸티오에틸, 3-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필 및 2-하이드록시에틸이다.
화학식 I의 화합물에 있어서, R4는 수소, 알킬 및 -알킬렌-CO-R31이다. 특히 전술된 주요 및 바람직한 R1의 양태를 고려하는 바람직한 양태에서, R4는 수소를 나타낸다. R4가 -알킬렌-CO-R31을 나타낼 경우에 바람직하게는 -CH2CONH2이다.
전술한 화합물 이외에 또, 본 발명은 화합물의 전구약물 형태에 따라 이들 화합물의 모든 약학적으로 허용가능한 염, 및 순수한 키랄 형태 또는 라세미성 혼합물 또는 혼합물의 다른 형태인 모든 이성질체를 포함하다.
또한 전술한 바람직한 기의 조합은 다른 바람직한 양태를 형성할 것이다. 주요, 바람직한, 및 더욱 바람직한 R1 양태의 한 군에서, R1은 헤테로알킬이고, R2는 할로 또는 메틸이고, R3은 메틸이고, n은 1 또는 2이다.
또 다른 군에서, R1은 헤테로-치환된 사이클로알킬이고, R2는 할로 또는 메틸이고, R3은 메틸이고 n은 1 또는 2이고, 특히 R1은 시스- 또는 트랜스-하이드록시사이클로알킬을 포함하는 하이드록시사이클로알킬이고, 특히 시스- 또는 트랜스-4-하이드록시사이클로헥실이다.
더욱 바람직한 군에서, R1은 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고, R2는 할로 또는 메틸이고, R3은 메틸 또는 수소이고, n은 1 또는 2이거나, 또는 R2가 할로 또는 메틸이고, R3은 헤테로알킬이고, n은 1 또는 2이다.
특히 바람직한 화합물은 7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온, 3-(2-클로로페닐)-7-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온, 7-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일아미노]-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온, 3-(2-클로로페닐)-7-[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸아미노]-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온, 3-(2-클로로페닐)-7-(4-옥소사이클로헥실아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된다.
또 다른 양태로, 본 발명은 상기 기재된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
하나의 방법으로, 화학식 I의 화합물은
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 반응시킴을 포함하는 방법으로 제조할 수 있고;
필요에 따라, 반응 생성물에 존재하는 임의의 보호된 기를 탈보호하고;
경우에 따라, 상기 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다:
R1R4-NH
상기 식들에서,
R1, R2, R3, R4 및 n은 각각 상기 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같으나, 단 존재하는 임의의 방해성 반응 기는 보호된 형태이거나 아닐 수 있고;
L은 이탈 기이다.
또 다른 방법으로, 화학식 I의 화합물은
(a) 하기 화학식 IV의 화합물을 염기의 존재하에 처리하여 하기 화학식 V의 화합물을 수득하고;
(b) 하기 화학식 V의 화합물을 산화제와 반응시킨 후, 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고;
경우에 따라, 수득된 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다:
화학식 III
R1R4-NH
상기 식들에서,
X는 할로이고;
R은 알킬이고;
R1, R2, R3, R4 및 n은 각각 상기 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 전술된 방법을 고려할 때, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1에서 더욱 상세히 개설되거나, 또는 하기 반응식 4에 개설된 바와 같이 제조할 수 있다:
화학식 Ia의 화합물(R이 알킬, 아릴 또는 아르알킬 기임)을 1급 아민(R3-NH2)으로 처리하여 화학식 Ib의 화합물을 수득한다. 이러한 반응은 통상적으로 반응 조건하에 불활성인 용매, 바람직하게는 열린쇄(open-chain) 또는 환상 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란), 할로겐화 지방족 탄화수소, 특히 디클로로메탄, 할로겐화되거나 할로겐화되지 않은 방향족 탄화수소, 포름아미드, 저급 알칸올, 또는 물중에서 수행된다. 적합하게는, 반응은 약 -20 내지 약 120℃에서 수행된다.
화학식 Ib의 화합물을 환원시켜 화학식 Ic의 알콜을 수득한다. 이러한 환원 반응은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법(예를 들어, 환원 조건하에 불활성인 용매, 바람직하게는 열린쇄 또는 환상 에테르, 특히 테트라하이드로푸란중에서, 약 -20 내지 약 70℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 거의 실온에서)으로 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 통상적으로 수행된다.
화학식 Ic의 알콜을 다음 단계에서 산화시켜 화학식 Id의 카복스알데하이드를 수득한다. 이러한 산화는 수많은 다른 방법(예를 들어, 문헌[Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992. March] 참조)도 적용할 수 있지만 통상적으로 이산화망간으로 수행된다. 적용되는 산화제에 따라, 반응은 특정 산화 조건하에 불활성인 용매, 바람직하게는 할로겐화 지방족 탄화수소, 특히 디클로로메탄, 또는 할로겐화되거나 할로겐화되지 않은 방향족 탄화수소중에서 통상적으로 수행된다. 적합하게는, 산화는 약 0 내지 약 60℃에서 수행된다.
화학식 Id의 카복스알데하이드를 치환된 아닐린(R2)n-C6H5-nNH2와 반응시켜 화학식 Ie의 화합물을 수득한다. 이러한 반응은 산, 예를 들어 방향족 설폰산, 바람직하게는 4-톨루엔설폰산의 존재하에 반응 도중에 형성된 물을 공비성으로 제거하면서 수행될 수 있다. 통상적으로는, 반응은 반응 조건하에 불활성인 용매, 바람직하게는 방향족 탄화수소, 특히 톨루엔 또는 크실렌, 또는 할로겐화되거나 할로겐화되지 않은 방향족 탄화수소중에서 약 70 내지 약 150℃, 특히 언급된 물의 공비 제거를 보조하기 위해 용매의 환류 온도에서 수행된다.
화학식 Ie의 화합물을 환원시켜 화학식 If의 화합물을 수득하고, 이 반응은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 조건하에, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 수소화물 환원제를 사용하여 수행된다. 바람직하게는, 화학식 Ie의 화합물을 정제하지 않고, 오히려 이것이 제조되는 반응 혼합물을 농축하고 수득된 농축액을 환원 조건하에 불활성인 용매, 바람직하게는 열린쇄 또는 환상 에테르, 특히 테트라하이드로푸란 또는 할로겐화되거나 할로겐화되지 않은 방향족 탄화수소, 또는 저급 알칸올중에 용해시킨 후 상기 환원제와 반응시킨다. 환원은 약 -10 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 0℃에서 적합하게 수행된다.
화학식 If의 화합물을 고리화하여 화학식 Ig의 이환 질소 헤테로환을 수득한다. 이러한 고리화는 통상적으로 3차 유기 염기, 바람직하게는 트리(저급 알킬)아민, 특히 트리에틸아민의 존재하에 화학식 If를 포스겐 또는 트리클로로메틸 클로로포르메이트(또는 다른 포스겐 등가물)와 같은 카보닐화제와 반응시켜 달성될 수 있다. 더욱 자세하게는, 상기 고리화는 반응 조건하에 불활성인 용매, 바람직하게는 열린쇄 또는 환상 에테르, 특히 테트라하이드로푸란, 할로겐화되거나 할로겐화되지 않은 방향족 탄화수소 또는 할로겐화된 지방족 탄화수소중에서 수행된다. 통상적으로는, 반응은 약 -20 내지 약 50℃, 바람직하게는 -20 내지 0℃에서 수행된다.
테트라하이드로푸란과 같은 수성 비양성자성 용매중에서 화학식 Ig를 3-클로로퍼벤조산과 같은 퍼옥시산 또는 옥손(Oxone; 등록상표)(칼륨 모노퍼설페이트 3중 염)으로 산화시켜 다양한 표적 화합물로 전환시킬 수 있는 설폰(Ih)(또는, 경우에 따라 산화 조건을 제어함으로써 그의 상응하는 설폭사이드)을 수득한다. 화학식 Ig의 산화는 산화 조건하에 불활성인 용매, 바람직하게는 할로겐화된 지방족 탄화수소, 바람직하게는 클로로포름 또는 디클로로메탄중에서 약 20 내지 약 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 전형적으로 수행된다.
마지막으로, 화학식 Ih를 아민(R1R4-NH)과 반응시켜 화학식 I의 표적 화합물을 수득한다. 이러한 반응은 용매의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 사용가능한 용매로는 디메톡시에탄, 디메톡시에틸에테르 및 테트라하이드로푸란과 같은 에테르를 포함하는 극성 비양성자성 용매, 및 디메틸 포름아미드 및 N,N-디메틸피롤리딘온과 같은 쌍극성 비양성자성 용매가 포함된다. 통상적으로, 상기 반응은 약 0 내지 약 200℃, 더욱 바람직하게는 거의 실온 내지 약 150℃의 온도에서 수행된다.
따라서, 본 발명은 일반식 Ii의 화합물을 아민(R1R4-NH)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화합물 Ii에 있어서, 기호 R2, R3, R4 및 아래첨자 n은 화학식 I과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같다. 문자 L은 할로겐, 저급 알칸설포닐 또는 알칸설피닐 기(예를 들어, 메탄설포닐, 메탄설피닐 또는 트리플루오로메탄설포닐), 또는 방향족 설포닐 또는 설피닐 기(예를 들어, 벤젠설포닐, 벤젠설피닐 또는 4-톨루엔설포닐)일 수 있는 이탈 기를 나타낸다. 적합한 기타 이탈 기는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992. March] 참조)에서 발견될 수 있다. 적합한 아민(R1-NH2)은 R1이 화학식 I에 표시된 임의의 R1기를 나타내는 아민이다.
또다른 양태로, 이환 질소 헤테로환이 먼저 구성되고 R3이 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 합성의 나중 단계에 도입될 수 있다:
반응식 2에서의 출발 물질인 화학식 IIa의 화합물은 반응식 1에서 전술된 바와 같이 시판중인 화학식 Ia의 화합물의 치환 반응에 의해 화학식 Ib의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다. 간단히 말해서, 머캅토 화합물을 적합한 아민과 반응시켜 화학식 Ib의 화합물(R3이 H임)을 수득한다. 화학식 Ib(R3이 H임)의 화학식 IIa로의 전환은 반응식 1에서 제공된 단계를 따를 수 있다.
화학식 IIa를 고리화하여 화학식 IIb의 이환 질소 헤테로환을 수득한다. 이러한 고리화는 통상적으로 3차 유기 염기, 바람직하게는 트리(저급 알킬)아민, 특히 트리에틸아민의 존재하에 화학식 IIa를 포스겐 또는 트리클로로메틸 클로로포르메이트(또는 다른 포스겐 등가물)와 반응시켜 달성될 수 있다. 더욱 자세하게는, 상기 고리화는 반응 조건하에 불활성인 용매, 바람직하게는 열린쇄 또는 환상 에테르, 특히 테트라하이드로푸란, 할로겐화되거나 할로겐화되지 않은 방향족 탄화수소 또는 할로겐화된 지방족 탄화수소중에서 수행된다. 통상적으로는, 반응은 약 -20 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 거의 실온에서 수행된다.
R3 기를 도입하여 화학식 IIc의 화합물을 수득하고, 이는 다양한 조건하에 수행된다. 예를 들어, 화학식 IIb를 알칼리 금속 수화물, 특히 수소화나트륨과 반응시키고, 일반식 R3-L 화합물(이때, R3은 수소, 아릴 또는 헤테로아릴을 제외하고 상기 R3에 적용된 임의의 값을 가지고; L은 이탈 기(예를 들어, 할로, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트 등)를 나타냄)과 후속적으로 반응시킬 수 있다. N-치환은 반응 조건하에 불활성인 용매, 바람직하게는 포름아미드, 특히 N-메틸피롤리딘온 또는 디메틸포름아미드, 열린쇄 또는 환상 에테르, 또는 할로겐화되거나 할로겐화되지 않은 방향족 탄화수소중에서 통상적으로 수행된다. 적합하게는, 상기 반응은 약 50 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 50 내지 약 150℃에서 수행된다. 다른 방법으로는, 알킬화는 약 0 내지 약 25℃에서 N-메틸피롤리딘온과 같은 포름아미드 용매중의 탄산칼륨과 같은 무기 염기로 수행된다.
R3을 도입하기 위한 바람직한 다른 방법은 미쓰노부(Mitsunobu) 반응에 의한 피리미딘온 질소의 알킬화를 포함한다. 이러한 방법에 있어, 예를 들어 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트, 또는 디페닐피리딜포스핀 및 3차-부틸아조디카복실레이트(문헌[Tetrahedron Lett., 40, 4497-4500, 1999] 참조)의 존재하에 일반식 R3-OH의 알콜을 화학식 IIb의 화합물과 합한다. 알킬화는 반응 조건하에 불활성인 용매, 바람직하게는 열린쇄 또는 환상 에테르중에서 약 -20 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 30℃(또는 실온)의 온도에서 통상적으로 수행된다. 다른 알킬화 방법에서처럼, 1차 및 2차 알콜이 상기 조건하에의 반응에 가장 적합하다.
R3을 도입한 후, 산화 및 치환 단계(R1R4N-를 도입하기 위해)를 상기 반응식 1에서 개설된 바와 같이 수행하여 화학식 I의 표적 화합물을 수득할 수 있다.
또 다른 양태로서, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 알킬화 및 치환 단계의 순서를 역으로 하여 -R3 및 -NR1R4의 도입 순서를 역으로 수행함으로써 상기 화합물을 제조할 수 있다:
따라서, 화학식 IIa의 화합물은 화학식 IIb로 고리화될 수 있다(반응식 2에서 전술된 바와 같음). 화학식 IIb를 화학시 IIIa로 산화하여 후속적인 치환 및 알킬화 단계를 수행하기 위한 주형(template)을 수득한다. 그러므로, 상기 기재된 조건하에 화학식 IIIa를 R1-NH2와 반응시켜 화학식 IIIb를 수득하고, 이는 전술된 바와 같은 미쓰노부 반응에 의한 R3-L(L은 상기에 나타낸 의미를 가짐) 또는 R3-OH를 사용하여 알킬화됨으로써 화학식 I의 표적 화합물을 수득한다.
반응식 4는 화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 방법을 제공한다:
반응식 1 및 4에서의 출발 물질인 화학식 Ia는 시판된다. 반응식 1에서 기재된 바와 같이 화학식 Ia의 화합물을 적합한 아민화제 또는 친핵체와 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 수득한다.
화학식 Ib의 화합물을 치환되거나 치환되지 않은 페닐이소시아네이트와 반응시켜 화학식 IVa의 아미드 화합물을 수득한다. 이러한 반응은 불활성 유기 용매, 바람직하게는 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소중에서 약 0 내지 약 150℃의 온도에서 수행된다.
화학식 IVa의 화합물을 환원시켜 화학식 IVb의 알콜을 수득한다. 이러한 환원은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법(예를 들어, 열린쇄 또는 환상 에테르, 특히 테트라하이드로푸란과 같은 불활성인 유기 용매중에서, 약 -60 내지 약 90℃, 바람직하게는 약 -20℃ 내지 거의 실온에서)으로 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행된다.
화학식 IVb의 알콜을 할로겐화제와 반응시켜 X가 브로모, 클로로 또는 요오도, 바람직하게는 브로모인 화학식 IVc의 화합물을 수득한다. 수많은 할로겐화 방법(예를 들어, 문헌[Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992. March] 참조)을 사용할 수 있지만 이 반응은 통상적으로 포스포러스 트리브로마이드 또는 포스포러스 펜타클로라이드를 사용하여 수행되어 각각 상응하는 브로모 또는 클로로 화합물을 수득할 수 있다. 통상적으로는, 상기 반응은 반응 조건하에 불활성인 용매, 바람직하게는 열린쇄 또는 환상 에테르, 특히 테트라하이드로푸란, 또는 할로겐화된 지방족 탄화수소중에서 약 0 내지 약 60℃에서 수행된다.
화학식 IVc의 화합물을 고리화하여 화학식 IVd의 이환 질소 헤테로환을 수득한다. 이러한 고리화는 염기, 바람직하게는 헥사메틸디실라잔의 존재하에 달성될 수 있다. 통상적으로는, 상기 고리화는 반응 조건하에 불활성인 용매, 바람직하게는 1-메틸-2-피롤리딘온, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 쌍극성 유기 용매 또는 디메틸 설폭사이드의 존재하에 약 10 내지 약 200℃에서 약 1 내지 약 50시간동안 수행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 약 60 내지 약 150℃에서 약 1 내지 약 10시간동안 가열된다.
마지막으로, 화학식 Id의 화합물을 N-클로로숙신이미드 또는 염소, 및 물과 같은 산화제 및 아민(R1R4-NH)과 반응시켜 화학식 A의 설폭사이드 중간체 화합물을 통하여 화학식 I의 표적 화합물을 수득한다. 원래 위치에서의 산화/치환 반응은 상기 반응 조건하에 불활성인 용매, 바람직하게는 1-메틸-2-피롤리딘온, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 쌍극성 비양성자성 용매의 존재하에 수행된다. 통상적으로는, 상기 반응은 약 0 내지 약 120℃, 바람직하게는 거의 실온에서 수행된다.
당해 분야의 숙련자는 상기 반응식에 대한 특정 변형이 예상되고 본 발명의 범주내에 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 특정 단계는 특정 반응 조건과 상용되지 않는 반응성 작용 기의 보호 및 탈보호를 포함할 것이다.
다른 양태로서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가 염은 약제, 예를 들어 약학적 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는, 예를 들어 정제, 피복정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 장으로, 즉 경구적으로 투여되거나, 예를 들어 코 스프레이의 형태로 코로 투여되거나, 좌제의 형태로 직장으로 투여될 수 있다. 그러나, 또한, 예를 들어 주사액의 형태로 비경구적으로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 상기 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 제제를 생산하기 위한 약학적으로 불활성인 유기 또는 무기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이, 예를 들어 정제, 피복정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 상기 담체로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체로는, 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 폴리올, 액체 폴리올 등이 있으며; 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 일반적으로 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하기 위한 적합한 담체로는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이 있다. 좌제를 위한 적합한 담체로는, 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 폴리올, 액체 폴리올 등이 있다.
또한, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압 조정용 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 또한, 이들은 화학식 I의 화합물 및 그의 상기 약학적으로 허용가능한 염 뿐만 아니라 다른 치료상 유용한 물질도 포함할 수 있다.
또한, 상용가능한 약학 담체 물질과 함께 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가 염을 함유하는 약제 또한 본 발명의 목적이다. 또 다른 양태로는 하나 이상의 이들 화합물 또는 염을 상용가능한 약학 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조함을 포함하는 상기 약제를 제조하기 위한 방법이다. 경우에 따라, 약제는 상기 약제를 제조하는 공정 동안에 첨가될 수 있는 하나 이상의 치료상 유용한 물질을 포함할 수 있다.
전술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 상기 약학적으로 허용가능한 염은 치료상 활성 물질, 특히 항염증제로서 또는 이식 수술 후 이식조직 거부반응을 예방하기 위해 본 발명에 따라서 사용될 수 있다. 투여량은 넓은 범위내에서 달라질 수 있으며, 물론 각각의 특별한 경우에 있어서 개별적인 요구에 맞추어질 것이다. 일반적으로 성인에게 투여하는 경우에 있어서, 통상적인 1일 투여량은 체중 1kg 당 약 0.1mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 0.5mg 내지 약 5mg이어야 한다. 1일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있고, 또한 필요시 상기 전술된 투여량 상한치를 초과할 수도 있다.
마지막으로, 또한 특히 염증성, 면역학적, 종양학적, 기관지폐, 피부병학적 및 심장 혈관 장애를 치료 또는 예방하거나, 천식, 중추신경계 장애 또는 당뇨 합병증을 치료하거나, 또는 이식 수술 후 이식조직 거부반응을 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 상기 약학적으로 허용가능한 염의 용도 또한 본 발명의 목적이다.
화학식 I의 화합물은 TNF 및/또는 IL-1 또는 p38 키나제 생성이 과량이거나 비조절됨으로써 악화되거나 유발되는 인간 또는 다른 포유동물의 임의의 장애 또는 질환을 치료하는데 유용할 것이며, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 본 발명은 사이토카인을 억제하는 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머를 투여시킴을 포함하는, 사이토카인-매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
더욱 상세하게는, 화학식 I의 화합물은 관절염, 크론병, 과민성 대장 증후군, 성인 호흡기 곤란 증후군, 만성 폐색성 폐 질환, 골다공증 또는 알츠하이머병을 치료하는데 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 개체의 염증을 치료하고 열병을 치료하기 위한 해열제로서의 용도에 유용할 것이며, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 류마티스성 관절염, 척추 관절병증, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 낭창(SLE), 연소성 관절염, 관절염 및 기타 관절염 증상을 포함하는, 관절염을 치료하는데 유용할 것이며, 이에 제한되지는 않는다. 상기 화합물은 성인 호흡기 곤란 증후군, 폐형 유육종증, 천식, 규폐증 및 만성 폐 염증성 질환을 포함하는 폐 장애 또는 허파 염증을 치료하는데 유용할 것이다. 또한, 상기 화합물은 패혈증, 패혈증성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 말라리아, 뇌막염, 염증 또는 악성에 대한 이차성 악액질, 후천성 면역 결핍증(AIDS)에 대한 이차성 악액질, AIDS, ARC(AIDS 관련 합병증), 폐렴 및 포진 바이러스를 포함하는 바이러스성 및 세균성 염증을 치료하는데 유용하다. 또한, 상기 화합물은 골 재흡수 질환(예를 들어, 골다공증), 내독소성 쇼크, 독소성 쇼크 증후군, 재관류 손상, 자가 면역 질환(예를 들어, 이식조직 대 피이식조직 반응 및 동종 이식), 심장 혈관 질환(예를 들어, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 울혈성 심부전 및 심장 재관류 손상), 신장 재관류 손상, 간 질환 및 신장염, 및 감염에 기인한 근육통을 치료하는데 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 인플루엔자, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 피부 관련 증상(예를 들어, 건선, 습진, 화상, 피부염 및 켈로이드 형성) 및 반흔 조직 형성을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 염증성 대장 질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증후군 및 궤양성 대장염과 같은 위장 증상을 치료하는데 사용될 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 망막염, 망막병증, 포도막염, 안구 수명 및 안구 조직의 급성 손상과 같은 안질환을 치료하는데 유용할 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 신생물을 포함하는 혈관 신생; 전이; 각막 이식조직 거부반응, 안구 혈관 신생, 망막 혈관 신생(예를 들어, 손상 또는 감염 후 혈관 신생), 당뇨성 망막병증, 후수정체 섬유 증식증 및 혈관 신생성 녹내장과 같은 안과학적 증상; 위궤양과 같은 궤양성 질환; 인밴타일(invantile) 혈관종을 포함하여 혈관종과 같은 병적이지만 악성이 아닌 증상, 비강인두의 맥관 섬유종, 및 골의 무혈관성 괴사; 당뇨성 신장병 및 심근증; 및 자궁내막증과 같은 여성 생식계 장애를 치료하는데 유용할 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 사이클로옥시게나제-2의 생성을 방지하는데 유용할 것이고; 또한, 본 발명의 화합물은 암, 특히 결장암을 예방하거나 치료하는데 유용할 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병을 예방하고 치료하는데 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 인간을 치료하는데 유용할 뿐만 아니라 포유동물, 설치류 등을 포함하여 애완 동물, 외래 동물 및 가축을 수의학적으로 치료하는데 유용하다. 더욱 바람직한 동물로는 말, 개 및 고양이가 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 기타 통상적인 항염증제, 예를 들어 스테로이드, 사이클로옥시게나제-2 저해제, NSAID(non-steroidal anti-inflammatory drug; 비스테로이드성 항염증제), DMARD(disease-modifying antirheumatic drug; 질병 조절 항류마티스제), 면역 억제제, 5-리폭시게나제 저해제, LTB4 길항제 및 LTA4 하이드롤라제 저해제의 대신에 부분적으로 또는 완전히 보조 치료에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "TNF 매개된 장애"란 용어는 TNF가 자체적으로 제어하거나, 또 다른 모노카인(예를 들어, IL-1, IL-6 또는 IL-8이며, 이에 제한되지는 않음)을 방출하게 함으로써 역할을 하는 임의 및 모든 장애와 질환 상태를 언급한다. 이를테면, IL-1이 주성분이고 그의 생성 또는 작용이 TNF에 응답하여 악화되거나 분비되는 질환 상태는, 따라서 TNF에 의해 매개된 장애로 간주할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "p38 매개된 장애"란 용어는 p38가 자체적으로 제어하거나, 또 다른 인자(예를 들어, IL-1, IL-6 또는 IL-8이며, 이에 제한되지 않음)를 방출하게 함으로써 역할을 하는 임의의 및 모든 장애와 질환 상태를 의미한다. 이를테면, IL-1이 주성분이고 그의 생성 또는 작용이 p38에 응답하여 악화되거나 분비되는 질환 상태는, 따라서 TNF에 의해 매개된 장애로 간주할 것이다.
TNF-β는 TNF-α(또한, 카켁틴으로도 알려짐)와 밀접한 구조 유사성을 가지며, 이들 각각은 유사한 생물학적 응답을 유도하고 동일한 세포 수용체에 결합하며, TNF-α 및 TNF-β 모두는 본 발명의 화합물에 의해 합성이 저해되므로 본원에서는 달리 상세하게 서술되지 않는다면 "TNF"로서 총괄하여 나타낸다.
하기 실시예는 청구된 본 발명을 단지 예시하기 위한 것이고, 결코 그 범위를 제한하려는 것이 아니다.
하기 실시예에 있어서, 달리 지시되지 않는다면, 온도는 섭씨 온도(℃)이고; 공정은 실온 또는 주위 온도(통상적으로 약 18 내지 25℃의 범위)에서 수행되고; 용매의 증발은 감압(통상적으로 4.5 내지 30 mmHg)하에 60℃ 이하의 욕 온도로 회전식 증발기를 사용하여 수행되고; 반응 경과 후 TLC를 행하고 반응 시간은 예시하기 위해서만 제공되고; 융점은 보정되지 않았고; 생성물은 만족스러운 1H-NMR 및/또는 미세 분석 데이터를 나타내고; 수율은 예시하기 위해서만 제공되며; 또한, 다음의 통상적인 약어가 사용된다: mp(융점), ℓ(리터), ㎖(밀리리터), mmol(밀리몰), g(그램) 및 mg(밀리그램).
DEAD는 디에틸아조디카복실레이트를 나타내고, DIAD는 디이소프로필아조디카복실레이트를 나타내고, DMPU는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온을 나타낸다.
실시예 1
이 실시예는 출발 물질로서 에틸 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트를 사용하여 하기 구조식의 3-(2,6-디클로로페닐)-7-메탄설포닐-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 제조하는 방법을 예시한다:
1.1 에틸 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트의 제조:
디클로로메탄 250㎖중 에틸 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트 (20g, 86 mmol)(알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.); 미국 위스콘신주 밀워키 소재)의 용액을 0℃로 냉각시키고 에탄올(35㎖, 281 mmol)중 메틸아민의 33% 용액과 서서히 반응시켰다. 30분동안 교반시킨 후 물 150㎖를 첨가하고 상들을 분리하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 증발시켜 백색 고체로서 에틸 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트 19g(97%)을 수득하였다.
1.2 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-메탄올의 제조:
리튬 알루미늄 하이드라이드(9g, 237 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 300㎖중에서 교반시키고 무수 테트라하이드로푸란 300㎖중 에틸 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트(34g, 143 mmol)의 용액과 적가하면서 반응시키고 15분동안 방치하였다. 혼합물을 빙냉시키고 물 18㎖로 적가하면서 조심스럽게 반응시켰다. 2M 수산화나트륨 용액 36㎖을 적가한 후 물 48㎖을 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 17시간 교반시킨 후 여과하였다. 필터 잔류물을 매번 에틸아세테이트 100㎖로 2회 세척하고, 합한 여과액 및 세척액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/헥산(2:1) 200㎖중에 현탁시키고 고체를 버리고 건조시켜 황색 고체로서 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-메탄올 23.5g(86%)을 수득하였다.
1.3 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복스알데하이드의 제조:
4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-메탄올(20g, 108 mmol) 및 디클로로메탄 1ℓ를 교반시키면서 합하고 이산화망간(87g, 1 mol)과 반응시켰다. 생성된 현탁액을 24시간동안 교반시킨 후 필터 보조재로 여과하였다. 필터 잔류물을 디클로로메탄 100㎖로 세척하고, 합한 여과액 및 세척액을 감압하에 증발시켜 백색 고체로서 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복스알데하이드 15.8g(80%)을 수득하였다.
1.4 5-(2,6-디클로로페닐)아미노메틸-4-메틸아미노-2-메틸티오-피리미딘의 제조:
톨루엔 70㎖중 4-메틸아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복스알데하이드(6g, 32.8 mmol), 2,6-디클로로아닐린(5.5g, 33.9 mmol) 및 4-톨루엔-설폰산(1g, 5.3 mmol)의 혼합물을 환류하에 17시간동안 가열하면서 물을 공비 제거하였다. 혼합물을 감압하에 약 10㎖의 부피로 농축한 후 에탄올 120㎖와 반응시켰다. 수득한 현탁액을 75℃로 가열하고 15분동안에 걸쳐 나트륨 보로하이드라이드 펠렛 6.2g(160 mmol)과 반응시켰다. 혼합물을 추가의 15분동안 교반시키고 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 2M 수산화나트륨 용액 200㎖와 에틸아세테이트 200㎖의 혼합물중에 1시간동안 교반시켰다. 상들을 분리하고 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 증발시키고 용리액으로서 3:7 디에틸에테르/헥산을 사용하여 잔류물을 속성크로마토그래피로 정제하여 백색고체로서 5-(2,6-디클로로페닐)아미노메틸-4-메틸아미노-2-메틸티오-피리미딘 5.2g(48%)을 수득하였다.
1.5 3-(2,6-디클로로페닐)-7-메틸티오-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
테트라하이드로푸란 100㎖중 포스겐(톨루엔중 20% 용액, 23 mmol) 12㎖의 빙냉시킨 교반 용액을 테트라하이드로푸란 80㎖중 5-(2,6-디클로로페닐)아미노메틸-4-메틸아미노-2-메틸티오-피리미딘(5g, 15.2 mmol)과 트리에틸아민(4㎖, 29 mmol)의 용액과 적가하면서 반응시켰다. 1시간동안 교반시킨 후 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액 100㎖와 반응시키고 상들을 분리하였다. 수성 상을 테트라하이드로푸란 100㎖로 추출하고 합한 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 백색고체로서 3-(2,6-디클로로페닐)-7-메틸티오-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(설파이드 1.1) 4.8g(89%)을 수득하였다.
1.6 3-(2,6-디클로로페닐)-7-메탄설포닐-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
디클로로메탄 200㎖중 3-(2,6-디클로로페닐)-7-메틸티오-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(1.1)(5g, 14.1 mmol)의 용액을 빙냉시키고 3-클로로퍼벤조산(10g, 28.9 mmol)과 반응시켰다. 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반시킨 후 디메틸 설폭사이드 2㎖와 반응시키고 10분동안 방치하였다. 이어서 중탄산나트륨 수용액(100㎖)을 첨가하고 상들을 분리하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 백색 고체로서 3-(2,6-디클로로페닐)-7-메탄설포닐-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(설폰 1.2) 5g(92%)을 수득하였다.
하기 3-(2-클로로페닐)-7-메탄설포닐-1-메틸-3,4-디하이드로피리미딘-2(1H)-온(설폰 1.3)의 관련 화합물은 상기 단계 1.4에서의 2,6-디클로로아닐린 대신에 2-클로로아닐린을 사용하여 제조하였다:
유사하게, 하기 7-메탄설포닐-3-o-톨릴-1-메틸-3,4-디하이드로피리미딘-2(1H)-온(설폰 1.4)은 상기 단계 1.4에서의 2,6-디클로로아닐린 대신에 o-톨루이딘을 사용하여 제조하였다:
실시예 2
화합물 1-7
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸아미 노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시하며, 치환 반응을 용매의 부재하에 수행한다:
설폰 1.3(0.200g, 0.57 mmol)을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(0.11㎖, 1.2 mmol)과 합하였다. 혼합물을 1시간동안 100 내지 110℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 25:15 헥산/아세톤을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하여 오일을 수득하고, 이를 에틸아세테이트중에 재용해시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜, 3-(2-클로로페닐)-7-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 0.150g을 수득하였다.
2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 필요한 아민 R1R4NH로 대체하여 표 1a 내지 3g에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가 화합물을 수득하였다.
실시예 3
화합물 1-13
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-((1S,2R)-2-하이드록시-1-하이드록시메틸프로필아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 1.3(0.800g, 2.27 mmol)을 2-메톡시에틸 에테르(3㎖) 및 D-알로트레오닌올 ((2R,3S)-2-아미노-3-하이드록시부탄올)(0.480g, 4.56 mmol)과 합하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간동안 가열하고, 반응이 종료되지 않았기 때문에 온도를 130℃로 증가시켰다. 30분 후 반응을 종료하고 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진공하에 농축하고 70:5:1 디클로로메탄/메탄올/이소프로필아민을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 농축하여 오일을 수득하고, 이를 에틸아세테이트중에 재용해시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-((1S,2R)-2-하이드록시-1-하이드록시메틸프로필아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 0.448g을 수득하였다.
D-알로트레오닌올을 필요한 아민 R1R4NH로 대체하여 표 1a 내지 3g에 기재된 바와 같은 본 발명의 추가 화합물을 수득하였다.
실시예 4
화합물 1-2
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 1.3(0.200g, 0.57 mmol)을 D,L-2-아미노-1-프로판올(0.09㎖, 1.13 mmol)과 합하고 100 내지 110℃에서 30분동안 가열하였다. 이어서 반응액을 실온으로 냉각시키고 용리액으로서 9:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하여 오일을 수득하고, 이를 에틸아세테이트중에 재용해시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 0.142g을 수득하였다.
실시예 5
화합물 1-3
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(2-하이드록시프로필아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 1.3(0.200g, 0.57 mmol)을 1-아미노-2-프로판올(0.09㎖, 1.17 mmol)과 합하고 100 내지 110℃에서 30분동안 가열하였다. 이어서 반응액을 실온으로 냉각시키고 용리액으로서 9:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하여 오일을 수득하고, 이를 에틸아세테이트중에 재용해시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-(2-하이드록시프로필아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 0.165g을 수득하였다.
실시예 6
화합물 3-28
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(2,3-디하이드록시-1,1-디메틸프로필아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
3-아미노-3-메틸부탄-1,2-디올의 제조
물 800㎖중 3-메틸-2-부텐-1-올(20㎖, 0.2 mmol)의 용액에 중탄산나트륨(42.5g, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 5℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼벤조산(54g, 0.22 mol)을 1시간에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반시킨 후 염화나트륨으로 포화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 탄산칼륨으로 건조시키고 진공하에 농축하였다. 용리액으로 2:1 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 잔류물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 (3,3-디메틸옥시라닐)메탄올 10.02g을 수득하였다.
디클로로메탄(735㎖)중 (3,3-디메틸옥시라닐)메탄올(10g, 98 mmol)의 용액을 디클로로메탄(100㎖)중 티탄 이소프로폭사이드(50㎖, 169.4 mmol)의 용액, 및 디클로로메탄(100㎖)중 아미노디페닐-메탄(40.6㎖, 235 mmol)의 용액과 합하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반시켰다. 식염수중 10% 수산화나트륨의 용액을 첨가하고 현탁액을 추가로 12시간동안 교반시키고, 여과하고 0.2M 염산으로 세척하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 용리액으로서 4:1 헥산/에틸을 사용하여 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(벤즈하이드릴아미노)-3-메틸부탄-1,2-디올 5.1g을 수득하였다.
메탄올(25㎖)중 3-(벤즈하이드릴아미노)-3-메틸부탄-1,2-디올(5.1g, 17.9 mmol)와 수산화팔라듐(1.2g)의 용액을 파(par) 기구에서 수소 49 psi하에 18시간동안 진탕하였다. 현탁액을 여과하고 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 헥산중에 현탁시키고, 2분동안 교반시키고 헥산 층을 조심스럽게 따랐다. 잔류물을 진공하에 농축하여 3-아미노-3-메틸-1,2-부탄디올 1.74g을 수득하였다.
3-(2-클로로페닐)-7-(2,3-디하이드록시-1,1-디메틸프로필아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
설폰 1.3(700mg, 1.7 mmol)을 3-아미노-3-메틸-1,2-부탄디올(500mg, 2.1 mmol) 및 2-메톡시에틸 에테르(2㎖)와 합하였다. 혼합물을 6시간동안 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 용리액으로서 99:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하여 오일로서 표제 화합물을 수득하고, 이를 에틸아세테이트중에 재용해시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 2.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜, 3-(2-클로로페닐)-7-(2,3-디하이드록시-1,1-디메틸프로필아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 256mg을 수득하였다.
실시예 7
화합물 3-43
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-[(1-하이드록시메틸사이클로헥실)아미노]-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 1.3(500mg, 1.2 mmol)을 1-아미노-1-사이클로헥산메탄올(602mg, 4.6 mmol)(문헌[J. Med. Chem., 9(6), 911-920, 1966]에 기재된 바와 같이 제조함) 및 1-메틸-2-피롤리딘온(1㎖)와 합하였다. 혼합물을 3시간동안 120℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용리액으로서 98:2 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하여 고체를 수득하고, 이를 물로 분쇄하고, 여과하고 건조시켜 에틸아세테이트중에 현탁시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 2.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜, 3-(2-클로로페닐)-7-[(1-하이드록시메틸사이클로헥실)아미노]-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 328mg을 수득하였다.
실시예 8
화합물 3-45
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(1,4-디옥사스피로-[4.5]데크-8-일아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
1,4-디옥사스피로-[4.5]데크-8-일아민의 제조
물(450㎖)중 1,4-디옥사스피로-[4.5]데칸-8-온(50.3g, 322.1 mmol)과 하이드록실아민 하이드로클로라이드(89.5g, 100.3 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨(102.4g, 966.2 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분동안 교반시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 조질 1,4-디옥사스피로-[4.5]데칸-8-온 옥심 68.2g을 수득하였다.
에탄올(200㎖)중 1,4-디옥사스피로-[4.5]데칸-8-온 옥심(68g, 400 mmol)의 용액에 에탄올(52㎖)중에 현탁액으로서 라니 니켈(Raney Nickel)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 50 psi하에 18시간동안 진탕하였다. 반응액을 여과하고 진공하에 농축하여 1,4-디옥사스피로-[4.5]데크-8-일아민 57.5g을 수득하였다.
3-(2-클로로페닐)-7-(1,4-디옥사스피로-[4.5]데크-8-일아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
설폰 1.3(3.6g, 10 mmol)을 1-메틸-2-피롤리딘온 20㎖중 1,4-디옥사스피로-[4.5]데크-8-일아민(6.4g, 41 mmol)과 합하고 100℃에서 5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 에틸아세테이트 및 물로 희석하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 물 및 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축하고, 용리액으로서 에틸아세테이트중의 0.5% 수산화암모늄을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 감압하에 농축하여 회백색 고체로서 3-(2-클로로페닐)-7-(1,4-디옥사스피로-[4.5]데크-8-일아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 1.3g을 수득하였다.
실시예 9
화합물 3-47
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(3-하이드록시메틸-3-메틸-1,5-디옥사스피로[5.5]운데크-9-일아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
톨루엔 40㎖중 3-(2-클로로페닐)-7-(1,4-디옥사스피로-[4.5]데크-8-일아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(0.30g, 0.70 mmol)(실시예 8에 기재된 바와 같이 제조함), p-톨루엔설폰산 일수화물(0.17g, 0.91 mmol) 및 1,1,1-트리스(하이드록시메틸)에탄(0.84g, 7.0 mmol)의 혼합물을 가열하여 환류하고 밤새 교반시키면서 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 에틸아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 식염수로 세척하고 건조시키고 감압하에 농축하고 용리액으로서 헥산중의 50 내지 60% 아세톤을 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 농축하여 백색 발포체로서 표제 화합물 0.32g을 수득하였다. 디에틸에테르중의 1M 염산을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하여 3-(2-클로로페닐)-7-(3-하이드록시메틸-3-메틸-1,5-디옥사스피로[5.5]운데크-9-일아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 160mg을 수득하였다.
실시예 10
화합물 3-46
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(4-옥소-사이클로헥실아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
80% 아세트산 60㎖중 3-(2-클로로페닐)-7-(1,4-디옥사스피로-[4.5]데크-8-일아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(6.0g, 14 mmol)(실시예 8에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액을 밤새 65℃로 가열하였다. 이어서 반응액을 실온으로 냉각시키고 물, 에틸아세테이트 및 식염수로 희석하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 및 식염수로 세척하고 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 클로로포름중에 용해시키고 용리액으로서 4% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 2.2g을 수득하였다. 표제 화합물의 일부(0.30g, 0.78 mmol)를 에틸아세테이트중에 용해시킨 후 디에틸에테르중의 1M 염산과 반응시켜 백색 침전물로서 3-(2-클로로페닐)-7-(4-옥소-사이클로헥실아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 150mg을 수득하고, 이를 여과하고 에틸아세테이트로 세척하고 감압하에 농축하였다.
실시예 11
화합물 3-50
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(4-하이드록시이미노사이클로헥실아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
피리딘 5㎖중 3-(2-클로로페닐)-7-(4-옥소-사이클로헥실아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2-온(0.31g, 0.80 mmol)(실시예 10에 기재된 바와 같이 제조함)과 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.22g, 3.2 mmol)의 혼합물을 65℃에서 90분동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 및 에틸아세테이트로 희석하고 상들을 분리하였다. 유기 상을 여과하고, 감압하에 건조시키고 메탄올중에 현탁시켰다. 디에틸에테르중의 1M 염산을 첨가하여 황색 발포체로서 3-(2-클로로페닐)-7-(4-하이드록시이미노사이클로헥실아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염을 수득하고 감압하에 농축하였다.
실시예 12
화합물 3-54
이 실시예는 하기 8-[6-(2-클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2-일아미노]-1,3-디아자스피로-[4.5]데칸-2,4-디온의 제조를 예시한다:
1:1 물/에탄올 25㎖중 3-(2-클로로페닐)-7-(4-옥소-사이클로헥실아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(0.33g, 0.86 mmol)(실시예 10에 기재된 바와 같이 제조함), 시안화칼륨(0.084g, 1.3 mmol) 및 탄산암모늄(0.25g, 2.6 mmol)의 혼합물을 65℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 40㎖로 희석하고 15분동안 끓인 후 실온으로 냉각시키고 얼음같이 찬 물 100㎖중에 부었다. 상기 혼합물을 여과하고 잔류물을 메탄올중에서 슬러리로 만들었다. 디에틸에테르중의 1M 염산을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 질소의 흐름하에 농축시켜 황색 분말로서 8-[6-(2-클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2-일아미노]-1,3-디아자스피로-[4.5]데칸-2,4-디온의 염산 염 39mg을 수득하였다.
실시예 13
화합물 3-42
이 실시예는 하기 7-(트랜스-4-알릴옥시사이클로헥실아미노)-3-(2-클로로페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 1.3(2.6g, 7.48 mmol)을 1-메틸-2-피롤리딘온중의 트랜스-4-아미노-사이클로헥산올(1.63g, 14.2 mmol)과 합하고 120℃에서 4시간동안 교반시킨 후 물중에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 용리액으로서 2 내지 4% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 잔류물을 실리카겔 속성 크로마토그래피로 정제하여 황색의 1-메틸-2-피롤리돈계 오일을 수득하였다. 상기 오일을 에틸아세테이트중에 용해시키고 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 증발시켜, 회백색 발포체로서 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(2.80g, 7.21 mmol)을 수득하였다.
7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3-(2-클로로페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 일부(0.274g, 0.706 mmol)를 테트라하이드로푸란 5㎖중의 칼륨 4차-부톡사이드(0.119g, 1.06 mmol)로 용해시켰다. 알릴 브로마이드 (0.061㎖, 0.706 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 밤새 50℃에서 가열한 후 실온으로 냉각시키고 용리액으로서 10 내지 25% 아세톤/헥산을 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하였다. 농축액을 메탄올중에 용해시키고 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)과 반응시키고, 재증발시켜 건조시킨 후 에틸아세테이트로 세척하고 여과하고 건조시켜 7-(트랜스-4-알릴옥시사이클로헥실아미노)-3-(2-클로로페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 0.102g을 수득하였다.
실시예 14
화합물 3-38 및 3-39
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실아미 노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 및 3-(2-클로로페닐)-7-[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸아미노]-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(0.300g, 0.773 mmol)(실시예 13에 기재된 바와 같이 제조함)을 테트라하이드로푸란 5㎖중의 칼륨 3차-부톡사이드(0.174g, 1.55 mmol)와 합하였다. 요오드화메틸(0.053㎖, 0.851 mmol)을 이 용액에 첨가시키고, 실온에서 3일동안 교반시켰다. 추가의 요오드화메틸(0.053㎖, 0.851 mmol) 및 칼륨 3차-부톡사이드(0.174g, 1.55 mmol)을 첨가하고, 4시간 후 추가의 칼륨 3차-부톡사이드(0.350g, 3.12 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 60℃에서 밤새 교반시킨 후 실온에서 냉각시키고 용리액으로서 25 내지 35% 아세톤/헥산을 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피로 정제하여 2가지 생성물의 혼합물을 수득하였다. 개별적인 칼럼 분획을 각각 분리하고 진공하에 농축하였다. 개별적인 농축액을 메탄올중에 각각 용해시키고 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)과 반응시키고, 재증발시키고 건조시키고, 에틸아세테이트로 세척하고 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 0.049g 및 3-(2-클로로페닐)-7-[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸아미노]-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 0.217g을 수득하였다.
실시예 15
화합물 3-40
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-[트랜스-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실아미노]-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(0.300g, 0.773 mmol)(실시예 13에 기재된 바와 같이 제조함)을 테트라하이드로푸란 2㎖중의 칼륨 3차-부톡사이드(0.174g, 1.55 mmol)와 합하였다. 2-브로모에틸메틸 에테르(0.15㎖, 1.55 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 실온에서 3일동안 가열하였다. 추가의 칼륨 3차-부톡사이드(0.174g, 1.55 mmol)를 첨가하고 온도를 80℃로 서서히 증가시켰다. 반응 잔류물을 N,N-디메틸-포름아미드 2㎖중에 재용해시키고 추가의 칼륨 3차-부톡사이드(0.348g, 3.10 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시켰다. 수소화나트륨(오일중 60%; 0.031g, 0.773 mmol)을 첨가시키고 반응액을 100℃에서 하루동안 교반시키고, 다음날 140℃에서 교반시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 물중에 붓고 에틸아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 용리액으로서 25 내지 50% 아세톤/헥산을 사용하여 잔류물을 실리카겔 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하고, 농축액을 메탄올중에 용해시키고 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)과 반응시키고, 재증발시켜 건조시킨 후 에틸에테르로 세척하고 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-[트랜스-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실아미노]-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 0.040g을 수득하였다.
실시예 16
화합물 3-41
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-[(트랜스-4-메틸카보닐옥시)사이클로헥실아미노]-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(0.200g, 0.516 mmol)(실시예 13에 기재된 바와 같이 제조함)을 디클로로메탄 2㎖중에 용해시키고 아세틸 클로라이드(0.074㎖, 1.03 mmol)와 합하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반시킨 후 용리액으로서 1 내지 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하였다. 농축액을 메탄올중에 용해시키고 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)과 반응시키고, 재증발시켜 건조시킨 후 에틸에테르로 세척하고 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-[(트랜스-4-메틸카보닐옥시)사이클로헥실아미노]-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 0.200g을 수득하였다.
실시예 17
화합물 3-44
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-[트랜스-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)사이클로헥실아미노]-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
7-(트랜스-4-알릴옥시사이클로헥실아미노)-3-(2-클로로페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 유리 염기(0.40g, 0.935 mmol)(실시예 13에 기재된 바와 같이 제조함)을 3차-부탄올 4.9㎖중에 용해시키고 AD-믹스(mix) β(알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals)) 수용액(4.9㎖중 2.91g)을 첨가한 후 2일동안 100℃로 가열한 후, 3일동안 80℃로 가열하였다. 반응액을 포화 식염수중에 붓고 에틸아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 용리액으로서 3 내지 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 조질 잔류물을 실리카겔 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하였다. 농축액을 메탄올중에 용해시키고 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)과 반응시키고, 재증발시켜 건조시킨 후 에틸에테르로 세척하고 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-[트랜스-4-(2,3-디하이드록시프로폭시)사이클로헥실아미노]-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 0.019g을 수득하였다.
실시예 18
화합물 3-59
이 실시예는 하기 7-(트랜스-4-아미노사이클로헥실아미노)-3-(2-클로로페 닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 1.3(605mg, 1.71 mmol)을 트랜스-1,4-디아미노사이클로헥산(1.61g, 14.1 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리딘온 5㎖와 합하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 4시간동안 교반시켰다. 냉각시킨 후 반응 혼합물을 에틸아세테이트 50㎖로 희석하였다. 이어서 유기 층을 물 및 식염수로 세척하고 건조하고 진공하에 농축하여 담황색 발포체로서 생성물의 유리 염기 654mg(99%)를 수득하였다. 유리 염기를 에틸아세테이트중에 용해시키고 1M HCl/Et2O 용액과 반응시켜 백색 분말로서 7-(트랜스-4-아미노사이클로헥실아미노)-3-(2-클로로페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 이염산 염을 형성하였다.
실시예 19
화합물 3-57
이 실시예는 하기 7-(트랜스-4-메틸설포닐아미도사이클로헥실아미노)-3-(2-클로로페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
디클로로메탄 8㎖중 7-(트랜스-4-아미노사이클로헥실아미노)-3-(2-클로로페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(88mg, 0.227 mmol)(실시예 18에 상기 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 트리에틸아민(0.40㎖, 0.29 mmol) 및 메탄설폰산 무수물(60mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 용리액으로서 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 유리 염기 86mg(81%)을 수득하였다. 유리 염기를 에틸아세테이트중에 용해시키고 1M HCl/Et2O 용액과 반응시켜 백색 분말로서 7-(트랜스-4-메틸설포닐아미도사이클로헥실아미노)-3-(2-클로로페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염을 형성하였다.
실시예 20
화합물 3-58
이 실시예는 하기 7-[트랜스-4-(N,N-디메틸설파모일아미도)사이클로헥실아미노]-3-(2-클로로페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
디클로로메탄 15㎖중 7-(트랜스-4-아미노사이클로헥실아미노)-3-(2-클로로페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(171mg, 0.442 mmol)(실시예 18에 상기 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 디클로로메탄 5㎖중 트리에틸아민(0.11㎖, 0.79 mmol)과 디메틸설파모일 클로라이드(0.31g, 0.21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 19시간동안 교반시키고 진공하에 농축하였다. 용리액으로서 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로서 생성물의 유리 염기 143mg(65%)을 수득하였다. 유리 염기를 에틸아세테이트중에 용해시키고 HCl/Et2O와 반응시켜 백색 분말로서 7-[트랜스-4-(N,N-디메틸설파모일아미도)사이클로헥실아미노]-3-(2-클로로페닐)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염을 형성하였다.
실시예 21
화합물 3-9
이 실시예는 하기 7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 1.4(300mg, 0.903 mmol)를 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(312mg, 2.71 mmol)과 합하고 120℃에서 교반시키고 TLC(5% 메탄올/디클로로메탄)로 상태를 체크하였다. 종료하였을 때, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 5 내지 10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(263mg, 0.716 mmol, 수율 79%)을 수득하고, 이를 에틸아세테이트중에 용해시키고 HCl/Et2O 1 당량과 반응시켜 7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 HCl 염을 침전시켰다.
실시예 22
화합물 3-23
이 실시예는 하기 7-((R,R)-2,3-디하이드록시-1-메틸프로필아미노)-3-o-톨 릴-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
1,2-디메톡시에탄(1㎖)중의 설폰 1.4(455mg, 1.37 mmol) 및 (R,R)-3-아미노-1,2-부탄디올(180mg, 1.71 mmol)을 아르곤하에 2시간동안 100℃로 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 9:1 디클로로메탄/메탄올로 희석하고, 용리액으로서 96:4 디클로로메탄/메탄올 및 9:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 175mg을 수득하고, 이를 에틸아세테이트중에 용해시키고 염산(에테르중 1.0M) 1 당량과 반응시켰다. 침전물을 진공 여과함으로써 수거하고 에틸아세테이트로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 7-((R,R)-2,3-디하이드록시-1-메틸프로필아미노)-3-o-톨릴-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 190mg을 수득하였다.
실시예 23
화합물 3-33
이 실시예는 하기 7-(2,3-디하이드록시-1,1-디메틸프로필아미노)-3-o-톨릴-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 1.4(400mg, 1.2 mmol)를 3-아미노-3-메틸-1,2-부탄디올(305mg, 2.1 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리딘온(1㎖)과 합하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 100℃로 가열하고 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 용리액으로서 99:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하여 오일로서 표제 화합물을 수득하고, 이를 에틸아세테이트중에 재용해시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 2.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 7-(2,3-디하이드록시-1,1-디메틸프로필아미노)-3-o-톨릴-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 71mg을 수득하였다.
실시예 24
화합물 2-9
이 실시예는 하기 7-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 1.4(1g, 3 mmol)를 4-아미노-1-벤질피페리딘(687mg, 3.6 mmol) 및 2-메톡시에틸 에테르(1㎖)와 합하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 120℃로 가열하고 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 용리액으로서 97:3 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하여 오일을 수득하고, 이를 에틸아세테이트중에 재용해시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 2.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 7-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 198mg을 수득하였다.
실시예 25
화합물 2-8
이 실시예는 하기 7-(피페리딘-4-일아미노)-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
질소하에 탄소상의 10% 팔라듐(3.0g)을 3목 플라스크에 충진하고, 메탄올 60㎖중의 7-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(3.0g, 6.78 mmol)(실시예 24에 기재된 바와 같이 제조함)을 질소하에 시린지(syringe)를 사용하여 첨가하였다. 이어서 암모늄 포르메이트(2.1g, 34 mmol)을 1회분으로 첨가하였다. 반응이 종료될 때까지 혼합물을 30분동안 환류하면서 가열하였다. 촉매를 셀라이트(Celite)를 사용하여 여거하고 메탄올로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 백색 고체로서 7-(피페리딘-4-일아미노)-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 1.937g(81%)을 수득하였다.
삭제
실시예 26
화합물 2-14
이 실시예는 하기 (R)-7-[1-(2,3-디하이드록시프로필)-피페리딘-4-일아미 노]-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
N,N-디메틸포름아미드 5㎖중 7-(피페리딘-4-일아미노)-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(0.2g, 0.568 mmol)(실시예 25에 기재된 바와 같이 제조함), 피페리딘 L-이소프로필리덴글리세롤-γ-토실레이트 (0.264g, 0.92 mmol) 및 탄산칼륨(0.12g, 1.1 mmol)의 혼합물을 100℃에서 17시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 75㎖로 희석하고 1:1 톨루엔/에틸아세테이트로 추출하고 층들을 분리하였다. 유기 층을 물 및 식염수로 세척하고 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하고, 용리액으로서 95:5:0.2 에틸아세테이트/메탄올/이소프로필아민을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서 생성물(0.157g, 0.34 mmol)을 포함하는 칼럼 분획을 이소프로판올 10㎖, 물 1㎖ 및 진한 염산 0.2㎖중에 용해시키고, 가수분해가 종료될 때까지 1시간동안 환류하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 메탄올중에 용해시키고 다시 농축하였다. 용리액으로서 18:2:0.5 디클로로메탄/메탄올/이소프로필아민을 사용하여 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 90mg을 수득하고, 이를 에틸아세테이트 1.5㎖ 및 메탄올 1.5㎖중에 용해시켰다. 에테르중의 1M 염산을 첨가하여 (R)-7-[1-(2,3-디하이드록시프로필)-피페리딘-4-일아미노]-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 113mg(72.5%)을 수득하였다.
실시예 27
화합물 2-13
이 실시예는 하기 7-[1-(2-하이드록시에틸)-피페리딘-4-일아미노]-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
톨루엔 10㎖ 및 DMPU 1.5㎖중 7-(피페리딘-4-일아미노)-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(0.1g, 0.284 mmol)(실시예 25에 기재된 바와 같이 제조함), 2-브로모에탄올(0.024㎖, 0.34 mmol) 및 트리에틸아민(0.047㎖, 0.34 mmol)의 혼합물을 100℃에서 17시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 용리액으로서 40:10:2 에틸아세테이트/메탄올/이소프로필아민을 사용하여 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 7-[1-(2-하이드록시에틸)-피페리딘-4-일아미노]-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 70mg(52%)을 수득하였다.
실시예 28
화합물 2-15
이 실시예는 하기 7-[1-(2-시아노에틸)-피페리딘-4-일아미노]-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
반응이 종료될 때까지 7-(피페리딘-4-일아미노)-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(0.184g, 0.52 mmol)(실시예 25에 기재된 바와 같이 제조함), 아크릴로니트릴 1.5㎖, 트리에틸아민 0.5㎖, 1-메틸-2-피롤리딘온 0.5㎖ 및 테트라하이드로푸란 5㎖의 혼합물을 1.5시간동안 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 용리액으로서 에틸아세테이트중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 0.157g(75%)을 수득하였다. 에틸아세트중에 용해시킨 생성물 75mg에 1M 염산을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 교반시키고 잔류물을 질소하에 여과하여 7-[1-(2-시아노에틸)-피페리딘-4-일아미노]-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염을 수득하였다.
실시예 29
화합물 2-16
이 실시예는 하기 7-[1-(2-시아노메틸)-피페리딘-4-일아미노]-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
7-[(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일)아미노]-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(52mg, 1.28 mmol)을 요오도트리메틸실란(0.88㎖, 6.18 mmol)중의 디클로로메탄 5㎖중에 용해시키고 밤새 환류한 후 메탄올 1㎖로 급냉시키고 진공하에 증발시켰다. 건조 잔류물을 메탄올중에 재용해시키고 0.5M 나트륨 메톡사이드/메탄올 1.28㎖을 첨가한 후 진공하에 재증발시키고, 용리액으로서 1% 수산화암모늄을 갖는 10 내지 40% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 7-(피페리딘-4-일아미노)-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하였다.
N,N-디메틸포름아미드 1㎖중의 7-(피페리딘-4-일아미노)-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(0.035g, 0.099 mmol)을 브로모아세토니트릴(0.014㎖, 0.199 mmol)과 합하고 40℃에서 밤새 교반시킨 후, 용리액으로서 3 내지 10% (1:9 수산화암모늄/메탄올)/디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하였다. 생성물을 메탄올중에 용해시키고 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)과 반응시키고, 재증발시켜 건조시킨 후 에틸에테르로 세척하고 여과하고 건조시켜 7-[1-(2-시아노메틸)-피페리딘-4-일아미노]-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 0.007g을 수득하였다.
실시예 30
화합물 2-20
이 실시예는 하기 7-[1-(2-메톡시카보닐에틸)-피페리딘-4-일아미노]-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
7-(피페리딘-4-일아미노)-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(0.19g, 0.54 mmol)(실시예 25에 기재된 바와 같이 제조함), 메틸 아크릴레이트 1.0㎖, 트리에틸아민 0.5㎖, 1-메틸-2-피롤리딘온 0.5㎖ 및 테트라하이드로푸란 5㎖의 혼합물을 75℃에서 17시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 용리액으로서 디클로로메탄중의 5% 메탄올을 사용하여 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 132mg(수율 56%)을 수득하였다. 에틸아세테이트중 생성물의 용액에 에테르중의 1M 염산을 첨가하고 현탁액을 실온에서 1시간 교반시켰다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 7-[1-(2-메톡시카보닐에틸)-피페리딘-4-일아미노]-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염을 수득하였다.
실시예 31
화합물 2-18
이 실시예는 하기 7-[(1-카바모일메틸피페리딘-4-일)카바모일메틸아미노]-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
7-(피페리딘-4-일아미노)-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(0.030g, 0.080 mmol)(실시예 25에 기재된 바와 같이 제조함)을 브로모아세트아미드(0.022g, 0.161 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 1㎖중에 용해시키고 50℃에서 밤새 교반시켰다. 또 다른 일부의 브로모아세트아미드(0.022g)를 첨가한 후 반응액을 둘째 밤동안 50℃로 하였다. 용리액으로서 6 내지 20% (1:9 수산화암모늄/메탄올)/디클로로메탄을 사용하여 반응 혼합물을 실리카겔 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하였다. 최종 생성물을 메탄올중에 용해시키고 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)과 반응시키고, 재증발시켜 건조시킨 후 에틸에테르로 세척하고 여과하고 건조시켜 7-[(1-카바모일메틸피페리딘-4-일)카바모일메틸아미노]-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 0.001g을 수득하였다.
실시예 32
화합물 2-12
이 실시예는 하기 7-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일)-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
7-(피페리딘-4-일아미노)-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(0.200g, 0.567 mmol)(실시예 25에 기재된 바와 같이 제조함)을 피리딘 5㎖중에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시킨 후 메탄설포닐 클로라이드(0.046㎖, 0.596 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 빙수로 급냉시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한 후 물로 재세척하고 진공하에 증발시켰다. 용리액으로서 1:15 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하고, 최종 생성물을 최소 부피의 에틸아세테이트 및 메탄올중에 재용해시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)을 첨가하여 염을 수득한 후, 이를 여과하고 건조시켜 7-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일)-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 0.124g을 수득하였다.
실시예 33
화합물 2-17
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(1-시아노메틸피페리딘-4-일아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
3-(2-클로로페닐)-7-(피페리딘-4-일아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(0.030g, 0.080 mmol)(실시예 29에 기재된 바와 유사하게 제조함)을 브로모아세토니트릴(0.011㎖, 0.161 mmol)중의 N,N-디메틸포름아미드 1㎖중에 용해시키고 50℃에서 밤새 교반시켰다. 또 다른 브로모아세토니트릴 0.011㎖를 첨가한 후 반응액을 둘째 밤동안 50℃로 하였다. 용리액으로서 1 내지 20% (1:9 수산화암모늄/메탄올)/디클로로메탄을 사용하여 반응 혼합물을 실리카겔 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하고, 이를 메탄올중에 용해시키고 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)과 반응시키고, 재증발시켜 건조시킨 후 에틸에테르로 세척하고 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-(1-시아노메틸피페리딘-4-일아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 0.002g을 수득하였다.
실시예 34
4-아미노-2-벤질티오피리미딘-5-카복스알데하이드:
34.1 4-아미노-5-카베톡시-피리미딘-2-티올의 제조
나트륨 에톡사이드(272g, 4.0 mol)(랭커스터(Lancaster))를 에탄올 1ℓ중에서 교반시키고 티오우레아(304g, 4.0 mol)(아보카도(Avocado))와 반응시켰다. 에틸 에톡시메틸렌 시아노아세테이트(676g, 4.0 mol)(아보카도)를 첨가하고 혼합물을 8시간동안 환류하면서 가열하였다. 밤새 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 물 2ℓ 및 아세트산 400㎖로 연속하여 반응시켰다. 반응 혼합물을 30분동안 환류하면서 가열하고 실온으로 냉각시키고 현탁액을 여과하였다. 물 500㎖ 3회분, 아세톤 500㎖ 2회분 및 디에틸에테르 500㎖로 고체를 세척하였다. 생성물을 건조시켜 융점이 250℃ 초과인 크림색 고체로서 4-아미노-5-카베톡시-피리미딘-2-티올 473.3g(60%)을 수득하였다.
34.2 4-아미노-2-벤질티오피리미딘-5-카복실레이트의 제조
에탄올 3.5ℓ중 4-아미노-5-카베톡시-피리미딘-2-티올(473g, 2.377 mol)의 교반 현탁액을 탄산칼륨(180.4g, 1.307 mol) 및 벤질브로마이드(447.1g, 2.615 mol)와 반응시켰다. 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열시킨 후 밤새 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고 에탄올 500㎖ 2회분, 물 2ℓ 및 물 500㎖ 2회분으로 고체를 세척하였다. 생성물을 진공하에 50℃에서 포스포러스 펜톡사이드로 건조시켜 융점이 117 내지 118℃인 크림색 고체로서 에틸 4-아미노-2-벤질티오피리미딘-5-카복실레이트 416g(61%)을 수득하였다.
34.3 4-아미노-2-벤질티오피리미딘-5-메탄올의 제조
체질로 건조시킨 테트라하이드로푸란 2.3ℓ중 에틸 4-아미노-2-벤질티오피리미딘-5-카복실레이트(462.4g, 1.6 mol)의 용액을 빙냉의 질소대기하에 교반시키면서 테트라하이드로푸란중 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.6ℓ, 1.6 mol)의 1M 용액에 서서히 첨가하였다. 18 내지 20℃의 온도를 유지하는 속도로 용액을 첨가하였다. 첨가를 종료하자마자 혼합물을 60℃로 가열하고 1.5시간동안 물 60.8㎖와 조심스럽게 반응시켰다. 15% 수성 수산화나트륨(60.8㎖)을 30분동안 첨가한 후 30분동안 물 182.5㎖를 첨가하였다. 현탁액을 60℃에서 밤새 교반시킨 후 뜨거운 상태로 하이플로(Hyflo) 필터 보조재를 사용하여 여과하고 테트라하이드로푸란 1ℓ2회분으로 고체를 세척하였다. 여과액을 증발시켜 건조시킴으로써 회백색 고체로서 4-아미노-2-벤질티오피리미딘-5-메탄올 392.5g(99%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
34.4 4-아미노-2-벤질티오피리미딘-5-카복스알데하이드의 제조
질소 대기하에 디클로로메탄 7.75ℓ중 4-아미노-2-벤질티오피리미딘-5-메탄올(392.5g, 1.59 mol)의 현탁액을 활성화된 이산화망간(1.382kg, 15.9 mol)(아크로스(Acros))과 반응시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨 후 하이플로 필터 보조재를 사용하여 여과하였다. 디클로로메탄 1ℓ3회분으로 고체를 세척하고 합한 여과액을 증발시켜 융점이 136 내지 139℃인 담황색 고체로서 4-아미노-2-벤질티오피리미딘-5-카복스알데하이드 340.5g(88%)을 수득하였다.
실시예 35
3-(2-클로로페닐)-7-벤질티오-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온:
35.1 5-(2-클로로페닐)아미노메틸-4-아미노-2-벤질티오피리미딘의 제조:
톨루엔 60㎖중 4-아미노-2-벤질티오피리미딘-5-카복스알데하이드(5g, 20.4 mmol), 2-클로로아닐린(2.25㎖, 21.4 mmol) 및 4-톨루엔-설폰산 일수화물(0.1g, 0.5 mmol)의 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열하면서 공비성으로 물을 제거하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 침전물을 진공 여과하여 수거하고 헥산으로 세척하고 공기로 건조시켰다. 이어서 이 고체를 테트라하이드로푸란 100㎖중에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.735g, 18.8 mmol)을 45분에 걸쳐 소량으로 나누어서 첨가하였다. 첨가를 종료하였을 때 혼합물을 추가의 15분동안 교반시키고 물 0.8㎖, 15% 수성 수산화나트륨 0.8㎖ 및 물 2.4㎖로 차례로 반응시켰다. 혼합물을 30분동안 교반시키고 셀라이트로 여과하고 여과액을 진공하에 농축하였다. 고체를 디에틸에테르로 교반시키고 여과하고 공기로 건조시켜 백색고체로서 5-(2-클로로페닐)아미노메틸-4-아미노-2-벤질티오피리미딘 6.1g을 수득하였다.
35.2 3-(2-클로로페닐)-7-벤질티오-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
-10℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란 100㎖중 5-(2-클로로페닐)아미노메틸-4-아미노-2-벤질티오피리미딘(4.3g, 12.1 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(3.1㎖, 22.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서 이 용액을 포스겐 용액(톨루엔중 20% 용액 6.15㎖, 11.8 mmol)과 적가하면서 반응시켰다. 30분동안 교반시킨 후 추가의 트리에틸아민(1.0㎖, 7.1 mmol)을 첨가한 후 포스겐(톨루엔중 20% 용액 2.0㎖, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온으로 가온하고 물 0.5㎖와 반응시키고 30분동안 교반시켰다. 이어서 반응액을 여과하고 모액을 농축하고 디클로로메탄으로 교반시켰다. 이어서 생성물을 진공 여과함으로써 수거하고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 3-(2-클로로페닐)-7-벤질티오-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(설파이드 8.1) 3.83g을 수득하였다.
실시예 36
3-(2-클로로페닐)-7-벤질설포닐-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온:
디클로로메탄 10㎖중 설파이드 8.1(1g, 2.61 mmol)의 현탁액을 빙냉시키고 70% 3-클로로퍼벤조산(1.29g, 5.23 mmol)과 반응시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨 후 10% 수성 나트륨 티오설페이트 25㎖와 반응시키고 30분동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 희석하고 상들을 분리하였다. 유기 상을 10% 수성 탄산칼륨 및 이어서 식염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 백색 고체로서 3-(2-클로로페닐)-7-벤질설포닐-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 0.73g을 수득하였다.
하기 7-벤질설포닐-3-o-톨릴-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(설폰 9.2)의 관련 화합물은 실시예 35에서의 2-클로로아닐린 대신에 o-톨루이딘을 사용하여 제조하였다:
실시예 37
화합물 3-26
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다.
37.1 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-3,4-디하이드로피리
미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
설파이드 8.1(500mg, 1.31 mmol)을 테트라하이드로푸란 2㎖중에 용해시키고 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘(0.23㎖, 1.96 mmol), 트리페닐포스핀(514mg, 1.96 mmol) 및 DEAD(0.31㎖, 1.96 mmol)와 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반시키고 추가량의 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 트리페닐포스핀 및 DEAD을 첨가하였다(각각 1.96 mmol). 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 용리액으로서 2.5 내지 10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 반정제하여 생성물 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-3,4-디하이드로피리
미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온과 잔여 출발 물질의 혼합물(1g 초과)을 수득하였다.
37.2 7-벤질설포닐-3-(2-클로로페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
디클로로메탄중의 3-클로로퍼옥시-벤조산(0.94g, 3.92 mmol)을 사용하여 실온에서 1시간동안 교반시키면서 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 산화를 수행하였다.
반응액을 포화 아황산나트륨(수성, 1㎖)으로 급냉시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 진공하에 농축하여 7-벤질설포닐-3-(2-클로로페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 수득하고, 이를 정제하지 않고 사용하였다.
37.3 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
조질 7-벤질설포닐-3-(2-클로로페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(165mg, 1.44 mmol)중의 디글라임 6㎖중에 용해시키고 120℃에서 3시간동안 교반시켰다. 용리액으로서 3 내지 30% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(45mg, 0.096 mmol)을 수득하였다. 정제한 생성물을 에틸아세테이트중에 용해시키고 1 당량의 HCl/Et2O와 반응시켜 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염을 침전시켰다.
실시예 38
화합물 3-27
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-(2-디에틸아미노에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다.
38.1 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(2-디에틸아미노에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
N,N-디에틸에탄올아민(0.26㎖, 1.96 mmol), 트리페닐포스핀(514mg, 1.96 mmol) 및 DEAD(0.31㎖, 1.96 mmol)을 갖는 테트라하이드로푸란 2㎖중에 설파이드 8.1(500mg, 1.31 mmol)을 용해시키고 실온에서 3시간 교반시키고 추가량의 디에틸에탄올아민, 트리페닐포스핀 및 DEAD을 첨가하였다(각각 1.96 mmol). 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 용리액으로서 1 내지 3.5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 반정제하여 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(2-디에틸아미노에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온과 잔여 출발 물질의 혼합물(1g 초과)을 수득하였다.
38.2 7-벤질설피닐-3-(2-클로로페닐)-1-(2-디에틸아미노에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
디클로로메탄중의 3-클로로퍼옥시-벤조산(0.339g, 1.96 mmol)을 사용하여 실온에서 1시간동안 교반시키면서 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(2-디에틸아미노에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 산화를 수행하였다.
반응액을 10% 아황산나트륨 용액(수성, 5㎖)으로 급냉시키고 수성 중탄산나트륨중에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축하여 7-벤질설피닐-3-(2-클로로페닐)-1-(2-디에틸아미노에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 수득하고, 이를 정제하지 않고 사용하였다.
38.3 3-(2-클로로페닐)-1-(2-디에틸아미노에틸)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
조질 7-벤질설피닐-3-(2-클로로페닐)-1-(2-디에틸아미노에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(150mg, 1.31 mmol)을 갖는 디글라임 2㎖중에 용해시키고 120℃에서 4시간동안 교반시켰다. 용리액으로서 5 내지 35% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(52mg, 0.110 mmol)을 수득하였다. 정제한 생성물을 에틸아세테이트중에 용해시키고 1 당량의 HCl/Et2O와 반응시켜 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-(2-디에틸아미노에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염을 침전시켰다.
실시예 39
화합물 3-30
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다.
39.1 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
테트라하이드로푸란 5㎖중의 설파이드 8.1을 N,N-디메틸에탄올아민(0.39㎖, 3.92 mmol), 트리페닐포스핀(1.04g, 3.92 mmol) 및 DEAD(0.62㎖, 3.92 mmol)과 합하고 실온에서 1시간 교반시켰다. 용리액으로서 1 내지 3% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 반정제하여 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온과 잔여 산화 트리페닐포스핀의 혼합물(1g 초과)을 수득하였다.
39.2 7-벤질설포닐-3-(2-클로로페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
디클로로메탄중의 3-클로로퍼옥시-벤조산(1.35g, 7.84 mmol)을 사용하여 실온에서 1시간동안 교반시키면서 설파이드의 산화를 수행하였다.
반응액을 포화 아황산나트륨(수성, 1㎖)으로 급냉시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축하여 7-벤질설포닐-3-(2-클로로페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 수득하고, 이를 정제하지 않고 사용하였다.
39.3 3-(2-클로로페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
조질 7-벤질설포닐-3-(2-클로로페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(331mg, 2.87 mmol)을 갖는 디글라임 2㎖중에 용해시키고 120℃에서 4시간동안 교반시켰다. 용리액으로서 10 내지 30% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(180mg, 0.405 mmol)을 수득하였다. 정제한 생성물을 에틸아세테이트중에 용해시키고 1 당량의 HCl/Et2O와 반응시켜 3-(2-클로로페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염을 침전시켰다.
실시예 40
화합물 3-22
이 실시예는 하기 (S)-3-(2-클로로페닐)-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸아미 노)-1-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다.
40.1 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
테트라하이드로푸란(10㎖)중의 설파이드 8.1(850mg, 2.22 mmol)의 현탁액에 3차-부틸-4-하이드록시-1-피페리딘 카복실레이트(411mg, 2.22 mmol) 및 디페닐-2-피리딜포스핀(878mg, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 5분 후 디-3차-부틸-아조디카복실레이트(768mg, 3.33 mmol)를 첨가하고 반응액을 실온에서 2 내지 3일에 걸쳐 교반시켰다. 용리액으로서 3:1 내지 2:1 헥산/에틸아세테이트 및 1:1 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 반응액을 직접 속성 실리카겔 칼럼에 주입하여 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 930mg을 수득하였다.
40.2 7-벤질설피닐-3-(2-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄(16㎖)중 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(920mg, 1.62mmol)의 용액에 3-클로로퍼벤조산(403mg, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후 10% 나트륨 티오설페이트 5㎖를 첨가하였다. 10분 후 디클로로메탄 층을 분리하고 10% 탄산칼륨 및 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축하여 백색 발포체로서 3-(2-클로로페닐)-7-벤질설피닐-1-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 650mg을 수득하였다.
40.3 (S)-3-(2-클로로페닐)-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸아미노)-1-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
1,2-디메톡시에탄(0.5㎖)중 7-벤질설피닐-3-(2-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(650mg, 1.136 mmol)의 현탁액에 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올(250mg, 3.33 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 아르곤하에 2시간동안 100℃로 가온하였다. 용리액으로서 92:8 내지 90:10 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 반응액을 직접 속성 실리카 칼럼에 주입하여 (S)-3-(2-클로로페닐)-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸아미노)-1-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 300mg을 수득하고, 이를 디클로로메탄 5㎖ 및 트리플루오로아세트산 5㎖중에 재용해시켰다. 5시간 후 용매를 진공하에 제거하고 에틸아세테이트 5㎖ 및 10% 중탄산나트륨 5㎖을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축하여 백색 발포체로서 표제 화합물 130mg을 수득하고, 이를 에틸아세테이트중에 용해시키고 1.0M 에테르중의 염산 1 당량과 반응시켰다. 침전물을 수거하고 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 (S)-3-(2-클로로페닐)-7-(2-하이드록시-1-메틸에틸아미노)-1-(피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 115mg을 수득하였다.
실시예 41
화합물 3-21
이 실시예는 하기 (R)-3-(2-클로로페닐)-7-[(2-하이드록시-1-메틸에틸)아미노]-1-(2-에톡시-1-에톡시메틸에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다.
41.1 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(2-에톡시-1-에톡시메틸에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
설파이드 8.1(600mg, 2.4 mmol), 디페닐-2-피리딜포스핀(619mg, 2.4 mmol) 및 1,3-디에톡시-2-프로판올(232mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 질소하에 테트라하이드로푸란중에서 용해시켰다. 이 용액에 디-3차-부틸아조디카복실레이트(542mg, 2.4 mmol)를 한번에 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 하루동안 교반시켰다. 에테르중의 1M 염산을 첨가하고 혼합물을 1시간동안 교반시킨 후 과량의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르중에 용해시키고 수성 염산으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하고, 용리액으로서 헥산중의 30% 에틸아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하여 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(2-에톡시-1-에톡시메틸에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 566mg을 수득하였다.
41.2 7-벤질설피닐-3-(2-클로로페닐)-1-(2-에톡시-1-에톡시메틸에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
디클로로메탄(5㎖)중의 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(2-에톡시-1-에톡시메틸에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(566mg, 1.1 mmol)의 현탁액을 냉욕에서 냉각시키고 3-클로로퍼벤조산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반시키고 진공하에 농축하고 98:2 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하여 7-벤질설피닐-3-(2-클로로페닐)-1-(2-에톡시-1-에톡시메틸에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 425mg을 수득하였다.
41.3 (R)-3-(2-클로로페닐)-7-[(2-하이드록시-1-메틸에틸)아미노]-1-(2-에톡시-1-에톡시메틸에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
(R)-2-아미노-1-프로판올(1㎖)중의 7-벤질설피닐-3-(2-클로로페닐)-1-(2-에톡시-1-에톡시메틸에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(425mg, 0.8 mmol)을 18시간동안 140℃로 가열하고 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 98:2 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하여 오일을 수득하고, 이를 에틸아세테이트로 재용해시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 2.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 (R)-3-(2-클로로페닐)-7-[(2-하이드록시-1-메틸에틸)아미노]-1-(2-에톡시-1-에톡시메틸에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 156mg을 수득하였다.
실시예 42
화합물 3-60
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다.
42.1 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
무수 N,N-디메틸포름아미드(3㎖)중의 설파이드 8.1(0.563g, 1.47 mmol)에 수소화나트륨(60%, 0.1g, 2.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시킨 후 2,2,2-트리플루오로메탄 설포네이트(1㎖)를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반시켰다. 에틸아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고 용액을 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 생성된 오일 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 조질 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에 틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
42.2 7-벤질설포닐-3-(2-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
테트라하이드로푸란(7㎖)중의 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(0.67mg)에 물(7㎖)중 옥손(2.27g)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 추가의 물 2㎖중의 옥손(0.8g)을 첨가하고 혼합물을 추가로 1시간동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 백색 고체로서 7-벤질설포닐-3-(2-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 0.65g을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
42.3 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
7-벤질설포닐-3-(2-클로로페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(300mg, 0.604 mmol), 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(208mg, 3 당량) 및 1-메틸-2-피롤리딘온(0.31㎖)을 110℃에서 20분동안 교반시키면서 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 용리액으로서 에틸아세테이트를 사용하여 예비 박층 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 회백색 분말로서 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 155mg을 수득하였다.
실시예 43
화합물 3-32
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-(디메틸아미노카보닐메틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다.
43.1 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(에톡시카보닐메틸)-3,4-디하이드로피리미 도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중의 설파이드 8.1(2.0g, 5.22 mmol)을 수소화나트륨(230mg, 5.75 mmol)과 조합하고 반응 혼합물을 20분동안 교반시킨 후 에틸브로모아세테이트(1.16㎖, 10.45 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후 반응액을 물로 급냉시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하고, 용리액으로서 30% 아세톤/헥산을 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하여 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(에톡시카보닐메틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 1.438g을 수득하였다.
43.2 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(하이드록시카보닐메틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
메탄올(10㎖)과 물(30㎖)중 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(에톡시카보닐메틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(1.435g, 3.36 mmol)과 리튬 하이드록사이드 일수화물(481mg, 11.5 mmol)의 혼합물을 48시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트/물로 희석하였다. 수성 층을 pH 4로 조정하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(하이드록시카보닐메틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 1.2g을 수득하였다.
43.3 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(디메틸아미노카보닐메틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)중의 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(하이드록시카보닐메틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(500mg, 1.13 mmol)과 벤조트리아졸-1-일옥시트리스 (피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(885mg, 1.70 mmol)의 용액중으로 디메틸아민 가스를 2분동안 불어 넣은 후 2시간동안 밀봉된 튜브중에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하고, 용리액으로서 36:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하여 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(디메틸아미노카보닐메틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 490mg을 수득하였다.
43.4 7-벤질설포닐-3-(2-클로로페닐)-1-(디메틸아미노카보닐메틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
클로로포름중 7-벤질티오-3-(2-클로로페닐)-1-(디메틸아미노카보닐메틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(490mg, 1.13 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(780mg, 4.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반시킨 후 물중의 아황산나트륨의 10% 용액, 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 건조시키고 여과하고 농축하여 7-벤질설포닐-3-(2-클로로페닐)-1-(디메틸아미노카보닐메틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 550mg을 수득하였다.
43.5 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로아미노)-1-(디메틸아미노카보닐메틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
7-벤질설포닐-3-(2-클로로페닐)-1-(디메틸아미노카보닐메틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(550mg, 1.1 mmol)을 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(253mg, 2.2 mmol)과 합하였다. 혼합물을 3시간동안 100 내지 105℃로 가열하고 실온으로 냉각하였다. 용리액으로서 9:1 클로로메탄/메탄올을 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 고체로 농축하고 메탄올로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 에틸아세테이트중에 현탁시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 2.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜, 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-(디메틸아미노카보닐메틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 90mg을 수득하였다.
실시예 44
화합물 4-1
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸에틸아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 9.1(0.500g, 1.21 mmol)을 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(0.253g, 2.41 mmol)과 합하였다. 혼합물을 2시간동안 120 내지 130℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올로 분쇄하였다. 슬러리를 여과하여 표제 화합물의 유리 아민을 수득한 후 메탄올중에 슬러리화하였다. 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 메탄올중에 용해시켰다. 용액을 여과하고 여과액을 진공하에 농축하여 흡습성 고체를 수득하고, 이를 에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸에틸아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 0.195g을 수득하였다.
실시예 45
화합물 4-6
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-((R,R)-2-하이드록시-1-하이드록시메틸프로필아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 9.1(776mg, 1.9 mmol)을 (R,R)-3-아미노-1,2-부탄디올(238mg, 2.3 mmol) 및 2-메톡시에틸에테르(5㎖)와 합하였다. 혼합물을 3시간동안 120℃로 가열하고 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 용리액으로서 97:3 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하여 오일을 수득하고, 이를 에틸아세트중에 재용해시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 2.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-((R,R)-2-하이드록시-1-하이드록시메틸프로필아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 159mg을 수득하였다.
실시예 46
화합물 4-8
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-[(4-하이드록시사이클로헥실)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 9.1(0.500g, 1.21 mmol)을 4-아미노사이클로헥산올(0.70g, 6.0 mmol; N-메틸피롤리딘온 2㎖중의 50% 수용액(ICN))으로부터 동결 건조함)과 합하였다. 혼합물을 1.5시간동안 120℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 용리액으로서 1 내지 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하여 황색 과립으로서 표제 화합물을 수득하고, 이를 에틸아세트중에 재용해시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-[(4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 0.258g을 수득하였다.
실시예 47
화합물 2-10
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
4-아미노테트라하이드로피란의 제조
하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.19g, 59.9 mmol)을 실온에서 에탄올 13㎖중에 용해시키고 생성된 슬러리를 추가의 에탄올 15㎖로 세척하고 피리딘 30㎖중 테트라하이드로피란-4-온(5g, 49.9 mmol)의 용액중에 용해시켰다. 반응액을 실온에서 밤새 교반시킨 후 진공하에 증발시켜 진한 피리딘계 시럽을 수득하고 포화 수성 황산구리중에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 증발시키고 에틸아세테이트 용출하였다. 여과액을 진공하에 건조시켜 초록색 고체로서 테트라하이드로피란-4-온 옥심(5.05g, 0.44 mmol)을 수득하였다.
테트라하이드로피란-4-온 옥심(2.8g, 24.3 mmol)의 일부를 테트라하이드로푸란 50㎖중에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후 리튬 알루미늄 하이드라이드(4.6g, 122 mmol)를 서서히 나누어서 첨가하였다. 첨가를 종료하였을 때 반응액을 냉욕에서 꺼내어 밤새 환류하에 교반시킨 후 물 및 10% 수성 수산화나트륨을 조심스럽게 첨가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨 후 알루미늄염을 여거시키고 디클로로메탄으로 헹구었다. 여과액을 진공하에 증발시켜 흑갈색 액체로서 4-아미노테트라하이드로피란(1.74g, 0.17 mmol)을 수득하였다.
3-(2-클로로페닐)-7-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
1-메틸-2-피롤리딘온 5㎖중의 설폰 9.1(0.205g, 0.494 mmol)을 4-아미노테트라하이드로피란(0.100g, 0.988 mmol)과 합하였다. 반응액을 100℃에서 24시간동안 교반시키고 용리액으로서 3 내지 7% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하여 갈색 검(gum)으로서 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올중에 재용해시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)을 첨가하여 3-(2-클로로페닐)-7-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 0.026g을 수득하였다.
실시예 48
화합물 4-14
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-[(1-하이드록시메틸사이클로펜틸)아미노)]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 9.1(500mg, 1.2 mmol)을 1-아미노-1-사이클로펜틸메탄올(550mg, 4.8 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리딘온 1㎖와 합하였다. 혼합물을 3시간동안 120℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 메탄올 3㎖를 첨가하고 현탁액을 10분동안 교반시키고 여과하고 잔류물을 메탄올로 세척하고 건조시키고 에틸아세트중에 현탁시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 2.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-[(1-하이드록시메틸사이클로펜틸)아미노)]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 260mg을 수득하였다.
실시예 49
화합물 4-16
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-[(1-하이드록시메틸사이클로헥실)아미노)]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 9.1(500mg, 1.2 mmol)을 1-아미노-1-사이클로헥산메탄올(623mg, 4.8 mmol)(문헌[J. Med. Chem., 9(6), 911-920, 1996]에 기재된 바와 같이 제조함) 및 1-메틸-2-피롤리딘온(1㎖)과 합하였다. 혼합물을 3시간동안 120℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 메탄올(3㎖)을 첨가하고 현탁액을 10분동안 교반시키고 여과하였다. 침전물을 메탄올로 세척하고 건조시키고 에틸아세트중에 현탁시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 2.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-[(1-하이드록시메틸사이클로헥실)아미노)]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 328mg을 수득하였다.
실시예 50
화합물 2-25
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 9.1(0.512g, 1.2 mmol)을 1-메틸-2-피롤리딘온 0.3㎖중의 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘(2㎖)(알드리치 케미칼스)과 합하였다. 혼합물을 3시간동안 100℃로 가열하고 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트로 희석하고 식염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄중의 2 내지 10% 메탄올, 최종으로 디클로로메탄중의 1% 트리에틸아민/10% 메탄올을 사용하여 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 수득한 고체를 메탄올 5㎖중에 용해시키고 30초동안 염화수소를 불어넣고 용매를 증발시켰다. 이어서 고체를 에틸아세테이트중에서 교반시키고 여과하여 3-(2-클로로페닐)-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 이염화 염 190mg을 수득하였다.
실시예 51
화합물 4-18
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(시스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 9.1(0.81g, 1.95 mmol)을 1-메틸-2-피롤리딘온 2.0㎖중의 시스-4-아미노사이클로헥산올(0.45g, 3.9 mmol)(문헌[Aust, J. Chem., 14, 610, 1961]에 기재된 바와 같이 제조함)과 합하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 24시간동안 교반시키고 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 무수 메탄올중에 현탁시키고 침전물을 수거하고 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(융점 263.7 내지 264.6℃) 0.400g을 수득하였다. 백색 고체를 10:1 클로로포름/메탄올중에 용해시키고 에테르중의 1M 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반시키고 농축하고 진공하에 건조시키고 잔류물을 메탄올/에테르에서 결정화하여 백색 고체로서 3-(2-클로로페닐)-7-(시스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 0.285g을 수득하였다.
실시예 52
화합물 2-26
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-[(1-카바모일메틸피페리딘-4-일)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 9.1(1.0g, 2.41 mmol)을 에틸-4-아미노-1-피페리딘카복실레이트(29 mmol) 5㎖중에 용해시키고 150℃에서 교반시켰다. 1시간 후 반응 슬러리를 실온으로 냉각시키고 메탄올 50㎖중에 붓고 여과하여 백색 고체를 수거하였다. 고체를 추가의 메탄올 50㎖로 세척하고 진공하에 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 0.569g을 수득하였다.
3-(2-클로로페닐)-7-(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 요오도트리메틸실란(0.94㎖, 6.60 mmol)을 갖는 디클로로메탄 2㎖중에 용해시키고 2시간동안 60℃로 가열하고 메탄올로 급냉시키고 진공하에 증발시켰다. 건조 잔류물을 최소량의 메탄올중에 용해시키고 나트륨 메톡사이드(0.5 당량, 0.5M 메탄올의 공업용 용액)와 반응시키고 재증발시켰다. 용리액으로서 5, 10% (1:9 수산화암모늄/메탄올)/디클로로메탄을 사용하여 건조 잔류물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축시켜 분해된 피페리딘 중간체인 3-(2-클로로페닐)-7-(피페리딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 0.280g(7.80 mmol)을 수득하였다.
3-(2-클로로페닐)-7-(피페리딘-4-일아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(0.050g, 0.139 mmol)을 브로모아세트아미드(0.029g, 0.209 mmol)를 갖는 N,N-디메틸포름아미드 1㎖중에 용해시키고 실온에서 2.5시간동안 교반시킨 후 1시간동안 40℃로 가온시키고 밤새 80℃로 가온하였다. 용리액으로서 5 내지 40% 메탄올/디클로로메탄 + 1% 수산화암모늄을 사용하여 속성 크로마토그래피로 반응물을 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하고 최종 생성물을 최소 부피의 메탄올중에 재용해시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-[(1-카바모일메틸피페리딘-4-일)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 0.007g을 수득하였다.
실시예 53
화합물 2-27
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리 딘-4-일)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일아민의 제조
피페리딘-4-일카밤산 3차-부틸에스테르(5g, 24.96 mmol)(아스타테크 (ASTATECH)에서 시판중임), 2,2,2-트리플루오로에틸트리클로로메탄설포네이트 (7.03g, 1 당량) 및 탄산칼륨(4.1g, 1.2 당량)을 아세톤(80㎖)중에 용해시키고 17시간동안 교반시키면서 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 40℃에서 제거하고 에틸아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가하였다. 층들을 분배한 후 분리하였다. 유기 층을 물 및 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 농축하여 흑색 고체를 수득하였다. 용리액으로서 헥산중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 융점이 99.2 내지 99.8℃이고 (M+H)+가 283인 회백색 분말로서 [1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]-카밤산 3차-부틸에스테르(4.45g)를 수득하였다.
이어서 [1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]-카밤산 3차-부틸에스테르를 디옥산(80㎖)중에 용해시키고 용액중에 염화수소를 10분동안 불어넣었다. 반응 용기를 단단히 밀봉하고 1.5시간동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 40℃에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올중의 0.5M 나트륨 메톡사이드 42㎖중에 용해시키고 실온에서 3시간동안 교반시키고 여과하였다. 여과액을 농축하고 에틸아세테이트중에 용해시키고 여과하고 농축하여 (M+H)+가 183인 흑색 오일로서 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일아민 1.0g을 수득하였다.
3-(2-클로로페닐)-7-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
설폰 9.1(200mg, 0.482 mmol) 및 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일아민(263mg, 3 당량)을 1-메틸-2-피롤리딘온(0.3㎖)과 합하고 반응 혼합물을 110℃에서 2시간동안 교반시키면서 가열하고 실온으로 냉각하였다. 용리액으로서 헥산중의 60% 에틸아세테이트를 사용하여 예비 박층 크로마토그래피로 정제하여 회백색 분말로서 3-(2-클로로페닐)-7-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 12mg을 수득하였다.
실시예 54
화합물 4-17
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-[(4-하이드록시사이클로헥실메틸)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 9.1(400mg, 0.96 mmol)을 4-아미노메틸사이클로헥산올(470mg, 3.6 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리딘온 0.4㎖와 합하였다. 혼합물을 3시간동안 120℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 메탄올(3㎖)을 첨가하고 현탁액을 10분동안 교반시키고 여과하고 침전물을 메탄올로 세척하고 건조시키고 에틸아세테이트중에 현탁시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 2.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-[(4-하이드록시사이클로헥실메틸)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 198mg을 수득하였다.
실시예 55
화합물 2-21
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리 딘-4-일아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
4-아미노메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘의 제조
아세톤 40㎖중 (4-벤질옥시카보닐아미노메틸)피페리딘(4g, 16.1 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸트리클로로메탄설포네이트(5.58g, 20 mmol) 및 탄산칼륨 (2.67g, 19 mmol)의 혼합물을 17시간동안 환류하였다. 혼합물을 증발시키고 에틸아세테이트 및 식염수와 반응시켰다. 유기 상을 분리하고 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 용리액으로서 헥산중의 10 내지 20% 에틸아세테이트를 사용하여 조질 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 융점이 93.8 내지 95.1℃인 4-벤질옥시아미노메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘 2.25g을 수득하였다.
4-벤질옥시아미노메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘을 에탄올(50㎖)중에 용해시키고 10시간동안 10% 탄소상의 팔라듐(0.5g)상에서 수소를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 사용하여 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여과액을 증발시켜 반고체로서 4-아미노메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘 1.17g을 수득하였다. 3-(2-클로로페닐)-7-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일-아미노]-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조 0.4ml의 1-메틸-2-피롤리딘온중에서 설폰 9.1(0.389g, 1mmol)을 4-아미노메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘(0.50g, 2.5mmol)과 조합하고, 100℃에서 4시간동안 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올, 에틸 아세테이트 및 에테르로 처리하였다. 형성된 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성된 고형물(0.22g)을 5ml의 메탄올에 용해시키고, 염화수소를 1분동안 용액중으로 폭기시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 2ml의 메탄올 및 40ml의 에테르로 분쇄하여 210mg의 3-(2-클로로페닐)-7-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일아미노]-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 디하이드로클로라이드 염을 수득하였다.
실시예 56
화합물 2-22
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-[(1-시아노메틸피페리딘-4-일메틸)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 9.1(2.24g, 5.4 mmol)을 N-3차-부톡시카보닐-4-아미노메틸피페리딘 (5.6g, 16.2 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리딘온(9㎖)과 합하였다. 혼합물을 2시간동안 100 내지 110℃로 가열하고 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트를 첨가하였다. 생성된 백색 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척하여 3-(2-클로로페닐)-7-[(1-3차-부톡시카보닐피페리딘-4-일메틸)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(MH+ 473) 2.3g을 수득하였다. 1,4-디옥산(22㎖)중에 현탁시킨 보호된 아민 2.1g중으로 염화수소 가스를 불어넣고 현탁액을 1시간동안 교반시키고 진공하에 농축하고 건조시켜 백색고체로서 중간체인 3-(2-클로로페닐)-7-[(피페리딘-4-일메틸)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 수득하였다.
3-(2-클로로페닐)-7-[(피페리딘-4-일메틸)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(0.23g, 0.52 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(8㎖)중에 용해시켰다. 무수 탄산나트륨(0.175g, 1.6 mmol) 및 클로로아세토니트릴(0.036㎖, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반시키고 에틸아세테이트 및 물중으로 분배하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고 건조시키고 진공하에 농축하고 용리액으로서 10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 진공하에 농축하고 1,4-디옥산 40㎖중에 용해시켰다. 염화수소 가스를 불어넣고 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-[(1-시아노메틸피페리딘-4-일메틸)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 0.107g을 수득하였다.
실시예 57
화합물 2-19
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-[(1-디메틸아미노카보닐메틸피페리딘-4-일메틸)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
3-(2-클로로페닐)-7-[(피페리딘-4-일메틸)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(실시예 56에 기재된 바와 같이 제조함)(0.3g, 0.67 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(7㎖)중에 용해시켰다. 무수 탄산나트륨(0.26g, 2.4 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드(0.098g, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물중으로 분배하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸아세테이트 및 10% 이소프로판올/클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공하에 증발시킨 후 백색 고체를 50% 메탄올/1,2-디클로로에탄중에 용해시켰다. 염화수소 가스를 불어넣고 용액을 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-[(1-디메틸아미노카보닐메틸피페리딘-4-일메틸)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 0.182g을 수득하였다.
실시예 58
화합물 2-23
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-[(1-아미노카보닐메틸피페리딘-4-일메틸)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
3-(2-클로로페닐)-7-[(피페리딘-4-일메틸)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(실시예 56에 기재된 바와 같이 제조함)(0.3g, 0.67 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(7㎖)중에 용해시켰다. 무수 탄산나트륨(0.26g, 2.4 mmol) 및 2-브로모아세트아미드(0.111g, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물중으로 분배하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸아세테이트 및 10% 이소프로판올/클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공하에 증발시킨 후 백색 고체를 1,4-디옥산중에 현탁시켰다. 염화수소 가스를 불어넣고 용액을 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-[(1-아미노카보닐메틸피페리딘-4-일메틸)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 0.185g을 수득하였다.
실시예 59
화합물 2-24
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-[(1-하이드록시카보닐메틸피페리딘-4-일메틸)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
3-(2-클로로페닐)-7-[(피페리딘-4-일메틸)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(실시예 56에 기재된 바와 같이 제조함)(0.3g, 0.67 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(7㎖)중에 용해시켰다. 무수 탄산나트륨(0.26g, 2.4 mmol) 및 3차-부틸 2-브로모아세테이트(0.12㎖, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물중으로 분배하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸아세테이트 및 10% 이소프로판올/클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공하에 증발시킨 후 합한 백색 고체를 1,4-디옥산중에 현탁시켰다. 염화수소 가스를 불어넣고 용액을 실온에서 10시간동안 교반시키고 진공하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-[(1-하이드록시카보닐메틸피페리딘-4-일메틸)아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 0.195g을 수득하였다.
실시예 60
화합물 3-29
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-(2-메틸티오에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 9.1(500mg, 1.21 mmol)을 1-(2-메틸티오)에탄올(0.16㎖, 1.81 mmol), 트리페닐포스핀(474mg, 1.81 mmol) 및 DEAD(0.28㎖, 1.81 mmol)을 갖는 테트라하이드로푸란 2㎖중에 용해시키고 실온에서 2일동안 교반시켰다. 조생성물인 3-(2-클로로페닐)-7-벤질설포닐-1-(2-메틸티오에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온은 진공하에 증발시키고 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
조질 3-(2-클로로페닐)-7-벤질설포닐-1-(2-메틸티오에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(139mg, 1.21 mmol)을 갖는 디글라임 2㎖중에 용해시키고 120℃에서 4시간동안 교반시켰다. 용리액으로서 2.5 내지 4.5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(226mg, 0.511 mmol)을 수득하였다. 정제한 생성물을 에틸아세트중에 용해시키고 1당량의 HCL/Et2O와 반응시켜 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-(2-메틸티오에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염을 침전시켰다.
실시예 61
화합물 3-31
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 9.1(500mg, 1.21 mmol)을 3-디메틸아미노-2,2-디메틸-1-프로판올(0.28㎖, 1.81 mmol), 트리페닐포스핀(474mg, 1.81 mmol) 및 DEAD(0.28㎖, 1.81 mmol)을 갖는 테트라하이드로푸란 2㎖중에 용해시키고 실온에서 밤새 교반시켰다. 용리액으로서 3 내지 15% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 반정제하여 3-(2-클로로페닐)-7-벤질설포닐-1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온과 잔여 트리페닐포스핀 옥사이드의 혼합물(1g 초과)을 수득하였다.
3-(2-클로로페닐)-7-벤질설포닐-1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 트랜스-4-아미노사이클로헥산올 (139mg, 1.21 mmol)을 갖는 디글라임 3㎖중에 용해시키고 120℃에서 4시간동안 교반시켰다. 용리액으로서 4 내지 25% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(52mg, 0.107 mmol)을 수득하였다. 정제한 생성물을 에틸아세트중에 용해시키고 1당량의 HCL/Et2O와 반응시켜 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염을 침전시켰다.
실시예 62
화합물 3-36
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 9.1(1.0g, 2.4 mmol), 디페닐-2-피리딜포스핀(1.9g, 7.23 mol) 및 4-하이드록시-1-메틸피페리딘(0.555g, 4.8 mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 무수 테트라하이드로푸란중에 용해시켰다. 이 용액에 디-3차-부틸아조디카복실레이트(1.67g, 7.23 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨 후 진공하에 농축하였다. 용리액으로서 9:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고 진공하에 농축하여 7-벤질설포닐-3-(2-클로로페닐)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 354mg을 수득하였다.
7-벤질설포닐-3-(2-클로로페닐)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(354mg, 0.69 mmol)을 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(160mg, 1.38 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리딘온 1㎖와 합하였다. 혼합물을 1시간동안 110℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 용리액으로서 9:1:0.5 디클로로메탄/메탄올/디이소프로필아민을 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하고 에틸아세테이트중에 현탁시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 135mg을 수득하였다.
실시예 63
화합물 4-4
이 실시예는 하기 (R,R)-7-(2,3-디하이드록시-1-메틸프로필아미노)-3-o-톨 릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
(R,R)-3-아미노부탄-1,2-디올의 제조
3-아미노부탄-1,2-디올은 문헌[Tetrahedron: Asymmetry, 6(9), 2329-2342, 1995]에 기재된 바와 같이 유사하게 제조하였다. 간단히 말해서, 디클로로메탄(150㎖)중 (2S,3S)-트랜스-3-메틸옥시란-2-메틸-4-니트로벤조에이트(플루카(Fluka))(10.g, 42.2 mmol)의 용액을 아르곤하에 티탄 이소프로폭사이드(25㎖, 84.3 mmol)와 합하고 실온에서 10분동안 교반시켰다. 아미노디페닐메탄(14.5㎖, 84.4 mmol)을 첨가하고 반응액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 포화 식염수중의 10% 수산화나트륨의 용액을 첨가하고 현탁액을 2시간동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 0.2M 염산으로 추출하였다. 산성 층을 디클로로메탄으로 추출하고 버렸다. 산성 층을 pH 9가 될 때까지 수산화나트륨 펠렛으로 염기화한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축하여 오일을 수득하고, 용리액으로서 2:1 내지 1:1 헥산:에틸아세테이트, 및 2:1 에틸아세테이트:헥산을 사용하여 상기 오일을 속성 크로마토그래피로 정제하여 (R,R)-3-(벤즈하이드릴아미노)부탄-1,2-디올 2.6g을 수득하였다.
메탄올(20㎖)중 (R,R)-3-(벤즈하이드릴아미노)부탄-1,2-디올(2.6g, 9.59 mmol)의 탈기 용액에 탄소상의 수산화팔라듐(260mg)을 첨가하였다. 반응을 진공화하고 수소로 3회 충진한 후 50psi에서 수소로 충진하고 실온에서 수소 첨가기상에서 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 오일로서 (R,R)-3-아미노부탄-1,2-디올 922mg을 수득하고, 이를 헥산으로 세척한 후 진공하에 건조시켰다.
(R,R)-7-(2,3-디하이드록시-1-메틸프로필아미노)-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
설폰 9.2(622mg, 1.58 mmol)을 1,2-디메톡시에탄(1㎖)중의 (R,R)-3-아미노부탄-1,2-디올(250mg, 1.9 mmol)과 합하고 아르곤하에 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 9:1 디클로로메탄/메탄올 희석하고 용리액으로서 96:4 디클로로메탄/메탄올 및 9:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 속성 실리카 칼럼에 직접 주입하여 무색 오일 120mg을 수득하고, 이를 에틸아세테이트(10㎖)중에 용해시키고 1당량의 염산(에테르중의 1.0M)과 반응시켰다. 침전물을 진공 여과함으로써 수거하고 에틸아세테이트로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 (R,R)-7-(2,3-디하이드록시-1-메틸프로필아미노)-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 118mg을 수득하였다.
실시예 64
3-(2-클로로페닐)-7-메틸티오-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온
64.1 5-(2-클로로페닐)아미노메틸-4-아미노-2-메틸티오피리미딘의 제조:
크실렌 350㎖중 4-아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복스알데하이드(9.5g, 56.1 mmol), 2-클로로아닐린(6.7㎖, 63.7 mmol) 및 4-톨루엔설폰산 일수화물(0.85g, 4.5 mmol)의 혼합물을 환류하에 6시간동안 가열하면서 공비성으로 물을 제거하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 침전물을 진공 여과하여 수거하고 헥산으로 세척하고 공기로 건조시켰다. 이어서 이 고체를 테트라하이드로푸란 300㎖중에 용해시키고 반응액을 0℃로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.3g, 60.6 mmol)를 45분에 걸쳐 소량으로 나누어서 첨가하였다. 첨가를 종료하였을 때 혼합물을 추가의 15분동안 교반시키고 물 4.5㎖, 15% 수성 수산화나트륨 4.5㎖ 및 물 20㎖로 차례로 조심스럽게 반응시켰다. 혼합물을 30분동안 교반시키고 셀라이트로 여과하고 여과액을 진공하에 농축하였다. 25% 아세톤/헥산을 사용하여 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 감압하에 농축하고 고체를 수득하고, 이를 에틸에서 재결정화하여 백색 고체로서 5-(2-클로로페닐)아미노메틸-4-아미노-2-메틸티오피리미딘 7.0g을 수득하였다.
64.2 3-(2-클로로페닐)-7-메틸티오-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
0℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란 200㎖중 5-(2-클로로페닐)아미노메틸-4-아미노-2-메틸티오피리미딘(7.0g, 24.9 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(10㎖, 71.7 mmol)을 첨가하였다. 이어서 이 용액을 포스겐 용액(톨루엔중 20% 용액 14.2㎖, 27.2 mmol)으로 적가처리하였다. 2시간동안 교반시킨 후 추가의 트리에틸아민 5.0㎖(35.9 mmol)을 첨가한 후 포스겐(톨루엔중 20% 용액 6.5㎖, 12.5 mmol)을 첨가하였다. 추가로 2시간동안 교반시킨 후 추가의 트리에틸아민(2㎖, 14.3 mmol)을 첨가한 후 포스겐(톨루엔중 20% 용액 3㎖, 5.8 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 추가로 1시간동안 교반시킨 후 실온으로 가온하고 물 75㎖과 에틸아세테이트 150㎖의 불균일 용액중에 부었다. 이어서 혼합물을 여과하고 상들을 분리하였다. 수성 상을 에틸아세테이트 150㎖로 2회 재추출하였다. 합한 에틸아세테이트 추출물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트와 교반시켰다. 이어서 생성물을 진공 여과하여 수거하고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 3-(2-클로로페닐)-7-메틸티오-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(설파이드 10.1) 3.2g을 수득하였다.
실시예 65
3-(2-클로로페닐)-7-메틸티오-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 다른 제조 방법:
65.1 에틸 4-아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트의 제조:
테트라하이드로푸란 2987㎖중 에틸 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트(1450g, 6.23 mol)(알드리치 케미칼 캄파니)의 용액을 5 내지 10℃로 냉각시키고 트리에틸아민 2978㎖중 수산화암모늄 37% 용액 2407㎖의 혼합물과 서서히 반응시켰다. 16시간동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 진공하에 약 5ℓ로 농축하고 여과하였다. 여과압분체(filter cake)를 헥산으로 세척하고 60 내지 65℃에서 진공 오븐중에서 건조시켰다. 여과액을 감압하에 증발시켜 융점이 130.1 내지 130.7℃인 백색 고체로서 에틸 4-아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트 1314g(94%)을 수득하였다.
65.2 에틸 4-{[(2-클로로페닐)아미노]카보닐아미노}-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트의 제조:
100 내지 105℃에서 가열한 크실렌 2600㎖중 에틸 4-아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트(1215g, 5.7 mol)의 현탁액에 2-클로로페닐이소시아네이트 (956.5g, 6.23 mol)를 첨가하여 약 100℃의 온도를 유지하였다. 반응 혼합물의 온도를 120℃로 가온하고 14시간동안 교반시켰다. 가열을 정지하고 100℃로 서서히 냉각시키기 시작하였다. 결정화가 시작되었을 때 에틸아세테이트 5256㎖를 서서히 첨가하여 결정화를 종료하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 여과하였다. 여과압분체를 에틸아세테이트로 세척하고 진공 오븐중에 넣고 60 내지 80℃에서 10 내지 12시간동안 건조시켜 융점이 172.3 내지 172.6℃인 에틸 4-{[(2-클로로페닐)아미노]카보닐아미노}-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트 1895g(90.7%)을 수득하였다.
65.3 [(2-클로로페닐)아미노]-N-[5-(하이드록시메틸)-2-메틸티오피리미딘-4-일]카복스아미드의 제조:
무수 하이드로푸란 4.7ℓ중 에틸 4-{[(2-클로로페닐)아미노]카보닐아미노}-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트(1000g, 2.73 mol)의 교반 현탁액에 질소하에 -25℃에서 테트라하이드로푸란(2730㎖, 3.19 mol)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 1.0M 용액을 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 황색 균질 용액을 추가로 45분동안 -25℃에서 방치한 후 다음 90분에 걸쳐 0℃로 가온하였다. HPLC 분석을 하여 출발 에스테르의 부재를 확인하였다. 이어서 용액을 1.0M 로셸염(Rochelle's salt) 교반 용액(8.0ℓ)으로 급냉시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 현탁된 불용성 황색 생성물을 포함하는 모아진 추출물을 농축하고 여과하였다. 황색 고체를 헥산으로 세척한 후 진공하에 60℃에서 건조시켜 융점이 182.5 내지 182.9℃인 황색 결정체로서 [(2-클로로페닐)아미노]-N-[5-(하이드록시메틸)-2-메틸티오피리미 딘-4-일]카복스아미드 617g(69.3%)을 수득하였다. 기질 1,168g으로 상기 방법을 반복하여 표제 화합물 717.8g을 수득하였다.
65.4 [(2-클로로페닐)아미노]-N-[5-(브로모메틸)-2-메틸티오피리미딘-4-일]카복스아미드의 제조:
[(2-클로로페닐)아미노]-N-[5-(하이드록시메틸)-2-메틸티오피리미딘-4-일]카복스아미드(1,363g)를 테트라하이드로푸란 8ℓ와 혼합하고 질소하에 기계적으로 교반시키기 시작하였다. 이어서 테트라하이드로푸란 800㎖중의 트리브롬화인(135㎖)을 15분에 걸쳐 상기 혼합물에 첨가하였다. 4시간동안 교반을 계속하고 반응을 멈추고 여과하였다. 여과압분체를 테트라하이드로푸란으로 1회 세척하고 진공 오븐중에서 55℃로 밤새 건조시켜 [(2-클로로페닐)아미노]-N-[5-(브로모메틸)-2-메틸티오피리미딘-4-일]카복스아미드(M+1 377) 1,360g(71%)을 수득하였다.
65.5 3-(2-클로로페닐)-7-메틸티오-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
1-메틸-2-피롤리딘온 10ℓ중 [(2-클로로페닐)아미노]-N-[5-(브로모메틸)-2-메틸티오피리미딘-4-일]카복스아미드(1,360g, 3.62 mol)의 현탁액에 헥사메틸디실라잔 136㎖를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 105 내지 115℃의 내부 온도로 가열하였다. 이어서 혼합물을 30℃로 냉각시키고 물 20ℓ와 반응시켰다. 이어서 혼합물을 5 내지 8℃에서 2시간동안 교반시키고 여과하였다. 여과물을 수거하고 물 및 헥산으로 차례대로 세척하였다. 생성물을 건조 오븐에 넣고 진공하에 16시간동안 가열하여 회백색 고체로서 3-(2-클로로페닐)-7-메틸티오-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(설파이드 10.1; M+1 308) 780g(70.1%)을 수득하였다.
하기 7-메틸티오-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(설파이드 10.2; M+1 287)의 관련 화합물은 상기 단계 65.2에서의 2-클로로페닐 이소시아네이트 대신에 o-톨릴 이소시아네이트를 사용하여 제조하였다:
실시예 66
3-(2-클로로페닐)-7-메틸설포닐-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온:
클로로포름 50㎖중 3-(2-클로로페닐)-7-메틸티오-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(4.1g, 12.8 mmol)의 현탁액을 빙냉시키고 70% 3-클로로퍼벤조산(9.8g, 39.8 mmol)과 반응시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨 후 10% 수성 티오황산나트륨 100㎖와 2회 반응시키고 30분동안 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄 400㎖로 희석하고 상들을 분리하였다. 유기 상을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 고체를 수득하고, 이를 에틸아세테이트로 교반시킨 후 여과하여 백색 고체로서 3-(2-클로로페닐)-7-메틸설포닐-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(설폰 11.1; MH+ 364) 2.6g을 수득하였다.
실시예 67
화합물 4-19
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(4-하이드록시메틸사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 11.1(350mg, 1.04 mmol)을 1-메틸-2-피롤리딘온을 갖는 4-아미노사이클로헥실메탄올(1:1 시스/트랜스)(문헌[Chem. Ber., GE,, 96, 2377-2386, 1963]에 기재된 바와 같이 제조함)(400mg, 3.3 mmol)과 합하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하고 물로 세척하고 건조시키고 진공하에 농축하였다. 용리액으로서 10:90 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 농축하여 발포체를 수득하고, 이를 메탄올중에 재용해시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)을 첨가하여 염을 수득한 후, 이를 여과하여 3-(2-클로로페닐)-7-(4-하이드록시메틸사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염을 수득하였다.
실시예 68
화합물 2-28
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(1-에톡시카보닐피페리딘-4-일아미 노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 11.1(1.3g, 3.75 mmol)을 에틸 4-아미노-1-피페리딘카복실레이트(3.7㎖, 21 mmol)중에 용해시키고 120℃로 가열하고 초기 현탁액을 완전히 용해시킨 후 10분후에 현탁액으로 재침전시켰다. 이러한 이차 현탁액을 150℃에서 1시간동안 가열한 후 실온으로 냉각시키고 물중에 부어 점착성 덩어리를 형성하였다. 에테르 50㎖와 함께 교반시켰을 때, 검은 소량의 백색 고체로 수득되고, 이를 제거하였다. 잔여 검을 메탄올 10 내지 15㎖와 반응시켜 백색 고체를 형성하였다. 합한 백색 고체는 총 0.685g(1.59 mmol)이었고 유리 염기로서 30mg을 수득하였다.
실시예 69
화합물 4-25
이 실시예는 하기 7-(트랜스-4-아미노사이클로헥실아미노)-3-(2-클로로페 닐)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 11.1(196mg, 0.579 mmol) 및 트랜스-1,4-디아미노사이클로헥산(0.36g, 3.2 mmol)을 1-메틸-2-피롤리딘온 5㎖중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간동안 교반시키고 냉각시킨 후 에틸아세테이트 30㎖ 및 물 30㎖를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄 30㎖로 재추출하였다. 합한 유기 층을 진공하에 농축하고 조액체는 방치하자마자 백색 침전물을 형성하였다. 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척하여 융점이 300℃ 초과인 백색 분말로서 표제 화합물 28mg(13%)을 수득하였다. 생성물을 에틸아세테이트중에 용해시키고 HCl/Et2O와 반응시켜 백색 분말로서 7-(트랜스-4-아미노사이클로헥실아미노)-3-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염을 수득하였다.
실시예 70
화합물 4-26
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-[트랜스-4-(N,N-디메틸설파모일아미도)사이클로헥실아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
디클로로메탄 20㎖중 7-(트랜스-4-아미노사이클로헥실아미노)-3-(2-클로로페닐)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(실시예 87에 기재된 바와 같이 제조함)(318mg, 0.632 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.10㎖, 0.72 mmol), 및 디클로로메탄 5㎖중 디메틸설파모일 클로라이드(0.12g, 0.84 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간동안 환류하고 냉각시킨 후 진공하에 농축하였다. 용리액으로서 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 3-(2-클로로페닐)-7-[트랜스-4-(N,N-디메틸설파모일아미도)사이클로헥실아미노]-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(MH+ 610; 융점 106.5 내지 110.0℃) 271mg(70%)을 수득하였다.
3-(2-클로로페닐)-7-[트랜스-4-(N,N-디메틸설파모일아미도)사이클로헥실아미노]-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(250mg, 0.410 mmol)을 메탄올 10㎖중에 용해시키고 10% 수성 염산 10㎖와 반응시켰다. 반응 혼합물을 50℃에서 교반시키고 TLC(5% 메탄올/디클로로메탄)로 상태를 체크하였다. 반응 온도를 3시간동안 85℃로 올리고 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 백색 고체를 수득하고, 이를 에틸아세테이트로 세척하여 백색 분말로서 3-(2-클로로페닐)-7-[트랜스-4-(N,N-디메틸설파모일아미도)사이클로헥실아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 125mg(59%)을 수득하였다.
실시예 71
화합물 4-24
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(1,4-디옥사스피로-[4.5]데크-8-일아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 11.1(4.6g, 13 mmol)을 1-메틸-2-피롤리딘온 40㎖중의 1,4-디옥사스피로-[4.5]데크-8-일아민(4.2g, 27 mmol)(실시예 8에 기재된 바와 같이 제조함)과 합하였다. 반응 혼합물을 밤새 100℃로 가열하고 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트 및 물로 희석하고 여과하여 회백색 고체를 수득하였다. 디에틸에테르중의 1M 염산을 메탄올중 생성물(0.12g, 0.29 mmol)의 슬러리에 첨가하고 생성된 용액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄중에 용해시키고, 용리액으로서 2% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피로 정제하여 유리 염기로서 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 디에틸에테르중의 1M 염산을 메탄올중 생성물의 슬러리에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 흐름하에 농축한 후 감압하에 펌핑하여 황색 고체로서 3-(2-클로로페닐)-7-(1,4-디옥사스피로-[4.5]데크-8-일아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 80mg을 수득하였다.
실시예 72
화합물 4-23
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(4-옥소사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
1:1 테트라하이드로푸란/3N 수성 염산중 3-(2-클로로페닐)-7-(1,4-디옥사스피로-[4.5]데크-8-일아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(0.17g, 0.41 mmol)(실시예 71에 기재된 바와 같이 제조함)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨과 반응시켰다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올중에 용해시키고, 용리액으로서 35% 아세톤/헥산중의 2% 수산화암모늄을 사용하여 실리카겔 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고 감압하에 농축하여 백색 고체를 수득하고, 이를 메탄올중에 현탁시켰다. 디에틸에테르중의 1M 염산을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 농축하고 감압하에 펌핑하여 황색 발포체로서 3-(2-클로로페닐)-7-(4-옥소사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 순수한 염산 염 80mg을 수득하였다.
실시예 73
화합물 4-2
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
73.1 제조 방법:
설폰 11.1(0.400g, 1.18 mmol)을 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(0.272g, 2.36 mmol) 및 2-메톡시에틸에테르(0.4㎖)와 합하였다. 혼합물을 1시간동안 100 내지 105℃로 가열하고 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 9:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하여 오일을 수득하고, 이를 에틸아세테이트 및 메탄올중에 재용해시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 용매중에 용해시켰다. 용액을 진공하에 농축하여 고체를 수득하고, 이를 에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 0.220g을 수득하였다.
73.2 다른 제조 방법:
1-메틸-2-피롤리딘온(3,000㎖)중 설파이드 10.1(700g)의 용액을 1-메틸-2-피롤리딘온 500㎖와 물 40g중의 N-클로로숙신이미드(350g)와 합하고 혼합물을 25℃에서 1.5시간동안 교반시켰다. 이 용액에 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(865g)을 첨가하였다. 혼합물을 12 내지 26시간동안 60℃로 가열하고 20 내지 25℃로 냉각시키고 물 10,500㎖와 반응시켰다. 이 혼합물을 5 내지 8℃로 냉각시키고 2시간동안 교반시켰다. 고체를 여과하여 수거하고 물 및 헥산으로 세척하고 진공 오븐에서 65℃로 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미 노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 수득하였다. 에탄올성 염산/물을 유리 염기에 작용시켜 염산 염을 수득하였다.
실시예 74
화합물 4-5
이 실시예는 하기 7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
1-메틸-2-피롤리딘온 4㎖중 설파이드 10.2(2g)의 용액을 1-메틸-2-피롤리딘온 4㎖와 물 0.125g중의 N-클로로숙신이미드(1.03g)와 합하고 혼합물을 25℃에서 1.5시간동안 교반시켰다. 이 용액에 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(2.65g)을 첨가하였다. 혼합물을 48시간동안 60℃로 가열하고 20 내지 25℃로 냉각시키고 물 10㎖와 반응시켰다. 이 혼합물을 5℃로 냉각시키고 2시간동안 교반시켰다. 고체를 여과하여 수거하고 물 및 헥산으로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 용리액으로서 95/5 내지 90/1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 상기 고체를 속성 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 614mg을 수득하였다. 에테르성 염산/에틸아세테이트를 유리 염기에 작용시켜 생성된 고체를 염산 염으로 전환시켰다.
실시예 75
화합물 4-15
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-포르밀옥시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(300mg, 0.8 mmol)(실시예 73에 기재된 바와 같이 제조함)과 96% 포름산(2㎖)의 혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반시킨 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-포르밀옥시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 250mg을 수득하였다.
실시예 76
화합물 4-13
이 실시예는 하기 7-(트랜스-4-아세틸옥시사이클로헥실아미노)-3-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
디클로로메탄 5㎖중 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(400mg, 1.07 mmol)(실시예 73에 기재된 바와 같이 제조함), 아세트산 무수물(0.3㎖, 3.2 mmol) 및 피리딘(0.34㎖, 4.3 mmol)의 현탁액을 25℃에서 18시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 침전물을 디클로로메탄으로 세척하고 건조시키고 에틸아세테이트중에 현탁시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 2.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 7-(트랜스-4-아세틸옥시사이클로헥실아미노)-3-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 200mg을 수득하였다.
실시예 77
화합물 4-20
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-메톡시카보닐옥시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
테트라하이드로푸란중 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(200mg, 0.5 mmol)(실시예 73에 기재된 바와 같이 제조함)과 4-디메틸아미노피리딘(6.5mg, 0.05 mmol)의 현탁액을 냉욕에서 냉각시켰다. 디메틸피로카보네이트(0.6㎖, 5.35mmol)를 첨가하고 혼합물을 25℃에서 18시간동안 교반시켰다. 반응액을 여과하고, 용리액으로서 98:2 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 침전물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 30mg을 수득하였다. 염산(1.0M/Et2O, 2.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-메톡시카보닐옥시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 34mg을 수득하였다.
실시예 78
화합물 4-21
이 실시예는 하기 7-(트랜스-4-카바모일옥시사이클로헥실아미노)-3-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
디클로로메탄 3㎖중 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(285mg, 0.77 mmol)(실시예 73에 기재된 바와 같이 제조함)의 현탁액을 냉욕에서 냉각시키고 클로로설포닐 이소시아네이트(0.09㎖, 1.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간동안 교반시킨 후 물 0.5㎖와 반응시켰다. 2상 혼합물을 8시간동안 교반시키고 여과하고, 97:3 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 침전물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 110mg을 수득하였다. 염산(1.0M/Et2O, 2.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 7-(트랜스-4-카바모일옥시사이클로헥실아미노)-3-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 94mg을 수득하였다.
실시예 79
화합물 4-22
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-메틸아미노카보닐옥시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
디클로로메탄 3㎖중 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(350mg, 0.94 mmol)(실시예 73에 상기 기재된 바와 같이 제조함)의 현탁액을 메틸 이소시아네이트 1㎖(초과) 및 트리에틸아민 1㎖와 반응시켰다. 혼합물을 질소 대기하에 1주일동안 교반시켰다. 반응액을 여과하고 침전물을 디클로로메탄으로 세척하고 건조시켜 에틸아세테이트중에 현탁시켰다. 염산(1.0M/Et2O, 2.0 당량)을 첨가하여 염을 수득하고, 이를 여과하고 건조시켜 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-메틸아미노카보닐옥시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 250mg을 수득하였다.
실시예 80
화합물 4-3
이 실시예는 하기 7-(3-카복시이소프로필아미노)-3-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
설폰 11.1(1.0g, 2.97 mmol)을 에틸 3-아미노부티레이트(0.87㎖, 5.94 mmol)와 합하였다. 혼합물을 1시간동안 110 내지 115℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 10:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 에스테르인 7-(3-카베톡시이소프로필아미노)-3-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하여 고체(1.10g)를 수득하였다. 이 에스테르(0.500g, 1.24 mmol)를 메탄올중에 용해시켰다. 수산화나트륨(0.05g, 1.24 mmol) 및 물(1㎖)을 첨가하여 나트륨 염을 수득하였다. 용액을 진공하에 농축하여 고체를 수득하고, 이를 에틸아세테이트중에 1시간동안 분쇄하고 여과하고 건조시켜 7-(3-카복시이소프로필아미노)-3-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(MH+ 376; 융점 170.0 내지 185.5℃) 0.41g을 수득하였다.
실시예 81
화합물 3-48
이 실시예는 하기 1-벤질-3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다.
81.1 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-3차-부틸디메틸실릴옥시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(1.86g, 5 mmol)(실시예 73에 기재된 바와 같이 제조함)의 현탁액을 디메틸포름아미드(35㎖)중 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.05g, 7 mmol) 및 이미다졸(0.75g, 11 mmol)과 합하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 24시간동안 가열하고 실온으로 냉각시키고 물에 첨가하여 30분동안 교반시키고 여과하고 건조시켜 융점이 289 내지 294℃인 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-3차-부틸디메틸실릴옥시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 1.88g을 수득하였다.
81.2 1-벤질-3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-3차-부틸디메틸실릴옥시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
수소화나트륨(44mg, 1.1 mmol(60% 오일 분산))을 1-메틸-2-피롤리딘온중 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-3차-부틸디메틸실릴옥시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(486mg, 1 mmol)의 현탁액에 첨가하고 실온에서 25분동안 교반시켰다. 이 용액에 브롬화벤질(0.12㎖, 1 mmol)을 첨가하고 실온에서 4시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축하였다. 용리액으로서 25:75 아세톤/헥산을 사용하여 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 1-벤질-3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-3차-부틸디메틸실릴옥시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 수득하였다.
81.3 1-벤질-3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
1-벤질-3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-3차-부틸디메틸실릴옥시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M/테트라하이드로푸란, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반시키고 물에 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축하였다. 용리액으로서 90:10 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 칼럼 분획을 합하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 메탄올중에 용해시키고 염산(1.0M/Et2O, 1.0 당량)을 첨가하고 30분동안 교반시킨 후 증발시켜 발포체를 수득하였다. 발포체를 메탄올/디에틸에테르와 교반시키고 여과하고 건조시켜 1-벤질-3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 130mg을 수득하였다.
실시예 82
화합물 3-55
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-시아노메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-3차-부틸디메틸실릴옥시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(486mg, 1.0 mmol)(실시예 81에 기재된 바와 같이 제조함)을 1-메틸-2-피롤리딘온(7㎖)중에서 현탁시키고 수소화나트륨(44mg, 1.1 mmol(60% 오일 분산))을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 25분동안 교반시켰다. 이 용액에 요오도아세토니트릴(0.167mg, 1.0 mmol)을 첨가하고 실온에서 4시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하고 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 용리액으로서 25:75 아세톤/헥산을 사용하여 상기 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고 감압하에 증발시켜 (M+H+)이 527이고 융점이 100.2 내지 148.7℃인 백색 고체로서 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-3차-부틸디메틸실릴옥시사이클로헥실아미노)-1-시아노메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 510mg을 수득하였다.
3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-3차-부틸디메틸실릴옥시사이클로헥실아미노)-1-시아노메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(510mg, 0.97 mmol)을 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF중 1.0M, 1.0 당량)를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반시키고 물에 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 용리액으로서 90:10 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 진공하에 증발시켜 발포체로서 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-시아노메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 249mg을 수득하였다.
실시예 83
화합물 3-49
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-메톡시카보닐메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-3차-부틸디메틸실릴옥시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(972mg, 2 mmol)(실시예 81에 기재된 바와 같이 제조함)을 1-메틸-2-피롤리딘온(15㎖)중에서 현탁시키고 수소화나트륨(88mg, 2.2 mmol(60% 오일 분산))을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시키고 메틸브로모아세테이트(0.190㎖, 2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 6시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하고 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 용리액으로서 70:30 헥산/아세톤을 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고 감압하에 증발시켜 (M+H+)이 560이고 융점이 165.7 내지 167.4℃인 백색 고체로서 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-3차-부틸디메틸실릴옥시사이클로헥실아미노)-1-메톡시카보닐메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 425mg을 수득하였다.
3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-3차-부틸디메틸실릴옥시사이클로헥실아미노)-1-메톡시카보닐메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M, 1.0 당량)를 첨가하고 실온에서 12시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 용리액으로서 90:10 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고 진공하에 증발시켜 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. 이 생성물을 메탄올중에 용해시키고 염산(1.0M, 1.0 당량)을 첨가하고 30분동안 교반시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올/에틸에테르와 4시간동안 교반시키고 여과하고 건조시켜 백색 고체로서 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-메톡시카보닐메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 294mg을 수득하였다.
실시예 84
화합물 3-53
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-하이드록시카보닐메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다:
3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-메톡시카보닐메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(395mg, 0.88 mmol)(실시예 83에 기재된 바와 같이 제조함)을 에탄올(5㎖)중에 현탁시키고 수성 수산화나트륨(0.85㎖ 1.037N, 0.88 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반시키고 감압하에 증발시켜 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. 상기 잔류물을 메탄올/디에틸에테르의 혼합물중에서 2시간동안 교반시키고 여과하고 건조시켜 백색 고체로서 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-하이드록시카보닐메틸-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 327mg을 수득하였다.
실시예 85
화합물 3-56
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-(2-하이드록시에틸)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다.
85.1 1-(2-트리이소프로필실릴옥시에틸)-3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-3차-부틸디메틸실릴옥시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
수소화나트륨(44mg, 1.1 mmol(60% 오일 분산))을 1-메틸-2-피롤리딘온(7㎖)중 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-3차-부틸디메틸실릴옥시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(486mg, 1.0 mmol)(실시예 81에 기재된 바와 같이 제조함)의 현탁액에 첨가하고 실온에서 25분동안 교반시켰다. 2-(요오도에톡시)트리이소프로필실란(328mg, 1.0 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시켰다. 용액을 물에 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하고 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 오일로서 실릴 보호된 중간체를 수득하였다. 용리액으로서 25:75 아세톤/헥산을 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 생성물을 포함하는 분획을 합하고 감압하에 증발시켜 (M+H+)이 688인 오일로서 1-(2-트리이소프로필실릴옥시에틸)-3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-3차-부틸디메틸실릴옥시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 604mg을 수득하였다.
85.2 1-(2-하이드록시에틸)-3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
1-(2-트리이소프로필실릴옥시에틸)-3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-3차-부틸디메틸실릴옥시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(604mg, 0.88 mmol)을 테트라하이드로푸란중에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란중 1.0M)를 반응 혼합물중에 첨가하고 실온에서 12시간동안 교반시켰다. 용액을 물에 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 용리액으로서 90:10 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 생성물을 포함하는 분획을 진공하에 농축하여 발포체로서 1-(2-하이드록시에틸)-3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 145mg을 수득하였다.
실시예 86
화합물 3-52
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-페닐-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다.
86.1 에틸 4-페닐아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트의 제조:
아세토니트릴 200㎖중 에틸 4-클로로-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트 (15g, 64.5 mmol)과 아닐린(12㎖, 132 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 증발시키고 에틸아세테이트 및 2M 수성 염산을 잔류물에 첨가하였다. 상들을 분리하고 유기 상을 수성 염산으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 생성된 고체를 1:3 에테르/헥산으로 분쇄하여 정제하여 융점이 88.2 내지 88.7℃인 백색 고체로서 에틸 4-페닐아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트 14.2g(64%)을 수득하였다.
86.2 4-페닐아미노-2-메틸티오피리미딘-5-메탄올의 제조:
테트라하이드로푸란 100㎖중 에틸 4-페닐아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복실레이트(14.2g, 49mmol)의 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란 50㎖중 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.9g)에 적가하고 혼합물을 실온에서 9시간동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 빙냉시키고 물 3.3㎖을 조심스럽게 적가하면서 반응시키고 2M 수성 수산화나트륨 3.3㎖, 물 4.4㎖ 및 에틸아세테이트 500㎖를 적가하면서 반응시켰다. 생성된 현탁액을 필터 보조제를 사용하여 여과하고 여과액을 농축하였다. 생성물을 여과하고 에테르로 세척하여 융점이 142.2 내지 143.2℃인 약한 색의 고체로서 4-페닐아미노-2-메틸티오피리미딘-5-메탄올 7g을 수득하였다.
86.3 4-페닐아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복스알데하이드의 제조:
4-페닐아미노-2-메틸티오피리미딘-5-메탄올(7g, 28.3 mmol)을 디클로로메탄 130㎖중에 교반시키고 이산화망간(25g, 289 mmol)과 반응시켰다. 현탁액을 7시간동안 교반시킨 후 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 1:3 에테르/헥산으로 분쇄하여 융점이 105.6 내지 106.2℃인 백색 고체로서 4-페닐아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복스알데하이드 6.4g을 수득하였다.
86.4 5-(2-클로로페닐)아미노메틸-4-페닐아미노-2-메틸티오피리미딘의 제조:
톨루엔 150㎖중 4-페닐아미노-2-메틸티오피리미딘-5-카복스알데하이드(6.4g, 26.5 mmol), 2-클로로아닐린 3㎖ 및 4-톨루엔설폰산(300mg)의 혼합물을 2.5시간동안 환류하에 가열하여 물을 공비성으로 제거하였다. 혼합물을 냉각시키고 여과하여 고체 6.6g을 수득하였다. 테트라하이드로푸란 50㎖중의 이 용액에 1M 테트라하이드로푸란중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액 20㎖을 첨가하였다. 1.5시간동안 교반시킨 후 물 1.2㎖, 15% 수산화나트륨 1.2㎖ 및 물 3.8㎖를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15분동안 교반시키고 여과하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 여과액을 1:1 에테르/헥산으로 분쇄하여 융점이 131.1 이고 131.5℃인 백색 고체로서 5-(2-클로로페닐)아미노메틸-4-페닐아미노-2-메틸티오피리미딘 6g을 제조하였다.
86.5 3-(2-클로로페닐)-1-페닐-7-메틸티오-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
테트라하이드로푸란 75㎖중 5-(2-클로로페닐)아미노메틸-4-페닐아미노-2-메틸티오피리미딘(6g) 및 트리에틸아민 5.2㎖의 냉각 용액을 테트라하이드로푸란 35㎖중의 포스겐(톨루엔중 20%) 8.5㎖를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물에 포스겐(톨루엔중 20%) 3㎖를 추가로 첨가하였다. 15분동안 교반시킨 후 혼합물을 물 및 에틸아세테이트와 반응시켰다. 상들을 분리하고 유기 상을 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 용리액으로서 10:45 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 조생성물을 정제하여 융점이 79.5 내지 82.4℃인 백색 고체로서 3-(2-클로로페닐)-7-메틸티오-1-페닐-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 2.1g을 수득하였다.
86.6 3-(2-클로로페닐)-7-메탄설포닐-1-페닐-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
테트라하이드로푸란 20㎖중의 3-(2-클로로페닐)-7-메틸티오-1-페닐-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(2g)에 물 24㎖중 옥손 8.1g의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반시키고 에틸아세테이트로 희석하고 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 융점이 185.8 내지 186.3℃인 3-(2-클로로페닐)-7-메탄설포닐-1-페닐-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 2g을 수득하였다.
86.7 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-페닐-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
1-메틸-2-피롤리딘온 0.3㎖중 3-(2-클로로페닐)-7-메탄설포닐-1-페닐-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(0.212g) 및 1-아미노-4-사이클로헥산올 (0.19g)의 현탁액을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 1:2 에테르/헥산과 반응시키고 여과하였다. 디클로로메탄중 10% 메탄올을 사용하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 149mg을 수득하고, 이를 에탄올 10㎖중에 용해시켰다. 염화수소 가스를 용액중에 5분동안 불어넣고 농축하고 메탄올 및 에테르와 반응시켰다. 생성된 고체를 여과하고 에테르로 세척하여 3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1-페닐-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 염산 염 100mg을 수득하였다.
실시예 87
화합물 4-28
이 실시예는 하기 3-(2-클로로페닐)-7-[트랜스-4-(메탄설포닐아미노)사이클로헥실아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조를 예시한다.
87.1 7-(트랜스-4-아미노사이클로헥실아미노)-3-(2-클로로페닐)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
1-메틸-2-피롤리딘온 10㎖중 설폰 11.1(3.0g, 8.87 mmol)의 용액에 60% 수소화나트륨(390mg, 9.76 mmol, 광유)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 15분동안 교반시킨 후 2-(트리메틸실릴)에톡시-메틸 클로라이드(1.57㎖, 8.87 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 4시간동안 교반시켰다. 이어서 이 용액에 1-메틸-2-피롤리딘온 15㎖중에 미리 용해시킨 트랜스-1,4-디아미노사이클로헥산 5.06g을 첨가하였다. 이어서 반응액을 24시간동안 60℃로 가온하였다. 반응액을 식염수중에 붓고 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축하여 밝은 갈색 오일을 수득하였다. 용리액으로서 2 내지 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 담황색 발포체로서 7-(트랜스-4-아미노사이클로헥실아미노)-3-(2-클로로페닐)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(MH+ 502) 2.8g을 수득하였다.
87.2 3-(2-클로로페닐)-7-[트랜스-4-(메탄설포닐아미노)사이클로헥실아미노]-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
디클로로메탄 5㎖중 7-(트랜스-4-아미노사이클로헥실아미노)-3-(2-클로로페닐)-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(500mg, 1.04 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.29㎖, 0.207 mmol) 및 디클로로메탄 5㎖중 메탄설폰산 무수물(0.2g, 1.14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반시키고 에틸아세테이트로 희석하고 수성 10% 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축하고 용리액으로서 2 내지 3% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체로서 3-(2-클로로페닐)-7-[트랜스-4-(메탄설포닐아미노)사이클로헥실아미노]-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(MH+ 581) 292mg을 수득하였다.
87.3 3-(2-클로로페닐)-7-[트랜스-4-(메탄설포닐아미노)사이클로헥실아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조:
메탄올 5㎖중 3-(2-클로로페닐)-7-[트랜스-4-(메탄설포닐아미노)사이클로헥실아미노]-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온(290mg, 0.5 mmol)의 용액에 10% 수성 염산 4.0㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 24시간동안 교반시키고 진공하에 농축하였다. 에틸아세테이트로 무색 오일을 반복적으로 분쇄하고 진공 여과에 의해 수거하여 백색 고체로서 3-(2-클로로페닐)-7-[트랜스-4-(메탄설포닐아미노)사이클로헥실아미노]-3,4-디하이드로피리미도-[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 수득하였다.
시험관내 p38 분석에 의한 화합물 1-1 내지 1-23의 IC50은 10μM 미만이었다.
시험관내 p38 분석에 의한 화합물 2-1 내지 2-11, 2-13 내지 2-24, 및 2-28의 IC50은 10μM 미만이었다.
시험관내 p38 분석에 의한 화합물 3-1, 3-3, 3-5 내지 3-10, 3-12, 3-14 내지 3-23, 3-27 내지 3-36, 3-38, 3-39, 3-41 내지 3-58, 및 3-60의 IC50은 10μM 미만이었다.
시험관내 p38 분석에 의한 화합물 4-1 내지 4-8, 및 4-10 내지 4-28의 IC50은 10μM 미만이었다.
실시예 88
p38 MAP 키나제 저해의 시험관내 분석
이 실시예는 본 발명의 화합물을 평가하는데 유용한 p38(MAP) 키나제의 시험관내 분석을 예시한다.
문헌[Ahn, et al., J. Biol. Chem., 266, 4220-4227, 1991]에 기재된 방법의 최소 변형 방법을 사용하여, p-38 키나제에 의한 γ-33P-ATP의 r-포스페이트의 마이엘린 염기성 단백질(Myelin Basic Protein; MBP)로의 이동을 측정함으로써 본 발명의 화합물의 시험관내 p-38 MAP 키나제 저해 활성을 측정하였다.
인산화된 형태의 재조합 p38 MAP 키나제를 이 콜라이(E. coli)에서 SEK-1 및 MEKK를 이용하여 공동-발현시키고(문헌[Khokhlatchev, et al., J. Biol. Chem., 272, 11057-11062, 1997] 참조), 그 다음에 니켈 칼럼을 사용하여 친화성 크로마토그래피로 정제하였다.
인산화된 p38 MAP 키나제는 키나제 완충액(20mM 3-(N-모르폴리노)프로판설폰산, pH 7.2, 25mM β-글리세롤 인산염, 5mM 에틸렌글리콜-비스(β-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산, 1mM o-바나듐산나트륨, 1mM 디티오트레이톨 및 40mM 염화마그네슘))으로 희석하였다. DMSO에 용해시킨 시험 화합물, 또는 단독의 DMSO(대조군)를 첨가하고 샘플을 30℃에서 10분동안 항온 처리하였다. MBP 및 γ-33P-ATP를 포함하는 기질 칵테일을 첨가함으로써 키나제 반응을 개시하였다. 30℃에서 20분동안 추가로 항온 처리한 후 0.75% 인산을 첨가하여 반응을 종료하였다. 이어서 포스포셀룰로스 막(미국 매사추세츠주 베드프로드 소재의 밀리포아(Millipore))을 사용하여 잔여 γ-33P-ATP로부터 인산화된 MBP를 분리하고 섬광 계수기(미국 코네티컷주 메리덴 소재의 팩커드(Packard))를 사용하여 정량하였다.
실시예 89
TNF-α저해의 시험관내 분석
이 실시예는 THP-1 세포내에서 LPS-유도된 TNF-α생성의 저해를 평가하는 시험관내 분석을 예시한다.
문헌[Blifeld, et al., Transplantation, 51, 498-503, 1991]에 기재된 방법의 최소 변형 방법을 사용하여 TNF-α방출을 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 측정하였다.
(a) TNF 생합성의 유도
THP-1 세포를 2.5 ×106 세포/㎖의 농도로 배지[15% 소 태아 혈청 및 0.02mM 2-머캅토에탄올을 포함하는 RPMI(미국 메릴랜드주 게일서스버그 소재의 깁코-비알엘(Gibco-BRL)]중에 현탁시킨 후 96-웰 플레이트(well plate)(각각의 웰 당 분취량 0.2㎖)중에 도말하였다. 시험 화합물을 DMSO중에 용해시킨 후 배양 배지로 희석하여 최종 DMSO 농도가 5%가 되도록 하였다. 시험 용액, 또는 DMSO를 갖는 단독의 배지(대조군)의 분취량 25㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 30분동안 배양하였다. LPS(미국 미주리주 세인트루이스 소재의 시그마(Sigma))를 최종 농도 0.5 ㎍/㎖가 되도록 웰에 첨가하고 세포를 2시간동안 추가로 배양하였다. 배양 기간의 말기에 배양 상청액을 수거하고, 하기 기재된 엘리사(ELISA) 분석을 사용하여 TNF-α의 존재량을 측정하였다.
(b) 엘리사 분석
문헌[Reimund, J. M. et al., Gut. 39(5), 684-689, 1966]에 기재된 2개의 항-TNF-α항체(2TNF-H12 및 2TNF-H34)를 사용하는 특정 트래핑(trapping) 엘리사 분석에 의해 인간 TNF-α의 존재량을 측정하였다.
PBS(10 ㎕/㎖)중 항체 2TNF-H12를 웰 당 50㎕로 폴리스티렌 96-웰 플레이트를 피복하고 4℃에서 가습 챔버에서 밤새 항온 처리하였다. 플레이트를 PBS로 세척한 후 실온에서 1시간동안 PBS중의 5% 탈지-분유로 차단하고 PBS중의 0.1% 소 혈청 알부민(BSA)으로 세척하였다.
인간 재조합 TNF-α의 원료 용액(미국 미네소타주 미니애폴리스 소재의 알앤디 시스템즈(R&D Systems))으로부터 TNF 표준액을 제조하였다. 분석에서 표준액의 농도를 10 ng/㎖로 시작한 후 6회의 반 로그 순차 희석을 수행하였다.
상기 배양 상청액, TNF 표준액 또는 배지 단독(대조군)의 분취량 25㎕를 비오틴화된 단일클론 항체 2TNF-H34(0.1% BSA를 포함하는 PBS중 2 μg/㎖)의 분취량 25㎕와 혼합한 후 각각의 웰에 첨가하였다. 샘플을 실온에서 2시간동안 약하게 진탕하면서 항온 처리한 후 PBS중의 0.1% BSA로 3회 세척하였다. 0.416 μg/㎖ 퍼옥시다제-스트렙타비딘 및 PBS중의 0.1% BSA를 포함하는 퍼옥시다제-스트렙타비딘(미국 캘리포니아주 샌프란시스코 소재의 자임드(Zymed)) 용액 50㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 샘플을 실온에서 1시간동안 추가로 항온 처리한 후 PBS중의 0.1% BSA로 4회 세척하였다. O-페닐렌디아민 용액(0.2M 시트르산염 완충액(pH 4.5)중의 1 μg/㎖ O-페닐렌디아민 및 0.03% 과산화수소) 50㎕를 각각의 웰에 첨가하고 샘플을 실온에서 30분동안 암실에서 배양하였다. 샘픔의 광학 밀도 및 기준치를 450nm 및 650nm에서 각각 판독하였다. TNF-α 수준은 450nm에서의 광학 밀도 대 사용 농도에 대한 그래프로부터 측정하였다.
IC50 값은 450nm 흡광도에서 최대 감소치의 절반에 상응하는 시험 화합물의 농도로서 정의하였다.
실시예 90
이 실시예는 마우스(또는 래트)에서 LPS-유도된 TNF-α생성의 저해를 평가하는 시험관내 분석을 예시한다.
문헌[Zanetti, et al., J. Immunol., 148, 1890, 1992] 및 [Sekut, et al., J. Lab. Clin. Med., 124, 813, 1994]에 개재된 방법의 최소 변형 방법을 사용하여 TNF-α방출을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 측정하였다.
체중 18 내지 21g의 암컷 BALB/c 마우스(미국 캘리포니아주 홀리스터 소재의 찰스 리버(Charles River))를 1주일동안 적응시켰다. 각각 8마리의 마우스를 포함하는 군에 0.9% 염화나트륨, 0.5% 나트륨 카복시메틸-셀룰로스, 0.4% 폴리소르베이트 80, 0.9% 벤질알콜(CMC 비히클) 또는 비히클 단독(대조군)을 포함하는 수성 비히클중에 현탁시키거나 용해시킨 시험 화합물을 경구적으로 투여하였다. 30분 후 LPS(미국 미주리주 세인트루이스 소재의 시그마) 20 ㎍을 마우스에게 복막내 주입하였다. 1.5시간 후 마우스를 CO2 흡입으로 죽이고 심장천자에 의해 혈액을 수거하였다. 혈액을 15,600 ×g에서 5분동안 원심 분리하여 정화하고 혈청을 깨끗한 튜브로 옮기고 제조업자의 프로토콜에 따라 ELISA 분석(미국 캘리포니아주 카마릴로 소재의 바이오소스 인터내셔널(Biosource International))에 의해 TNF-α에 대하여 분석할 때까지 -20℃에서 냉동시켰다.
본원에 기재된 실시예 및 양태는 예시하기 위함이고 이들의 약간의 다양한 변형 또는 변화는 당해 분야의 숙련자에게 제시될 것이고 본 출원의 진의 및 범위, 및 첨부된 청구항의 범주내에 포함되는 것으로 이해된다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I로 나타내는 화합물 및 그의 이성질체, 이들 이성질체의 라세미성 또는 비-라세미성 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    아래첨자 n은 1이고;
    R1은 헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로 치환된 사이클로알킬, 헤테로 치환된 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬 치환된 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 스피로 사이클로알킬 또는 -(알킬렌)-COOH이고;
    R2는 각각 독립적으로 알킬 또는 할로이고;
    R3은 수소, 알킬, 페닐, 벤질, 헤테로알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 -(알킬렌)-C(O)-R31(여기서, R31은 하이드록시, 알콕시, 아미노 또는 디알킬아미노이다)이고;
    R4는 수소, 알킬 또는 -(알킬렌)-CONH2이며;
    여기서,
    "알킬"이란 탄소 원자 1 내지 6개의 선형 포화된 1가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소 원자 3 내지 6개의 분지형 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며;
    "알콕시"란 라디칼 -OR(여기서, R은 알킬이다)을 의미하며;
    "알킬렌"이란 탄소 원자 1 내지 6개의 선형 포화된 2가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소 원자 3 내지 6개의 분지형 포화된 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며;
    "사이클로알킬"이란 3 내지 7개의 고리 탄소의 포화된 1가 환상 탄화수소 라디칼을 의미하며;
    "할로"란 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하며;
    "할로알킬"은 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬을 의미하며;
    "아릴헤테로알킬"이란 Ra가 헤테로알킬 기이고, Rb가 페닐인 -RaRb를 의미하며;
    "치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴"은 피페리디닐[이는 벤질, 카바모일, C1-4알칸-설포닐, C1-6알킬(이는 하이드록시, 시아노, 카바모일, 페닐, 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, 트리플루오로메틸 및 카복시로 구성된 군으로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다) 또는 C1-4알콕시카보닐로 일치환되거나 치환되지 않는다], 모폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 2-옥소-이미다졸리디닐, 2-옥소-피롤리디닐 또는 1,1-디옥소-테트라하이드로티에닐을 의미하고
    "치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬"이란 Ra가 알킬렌 기이고 Rb가 치환되거나 치환되지 않은 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기인 라디칼 -RaRb를 의미하며;
    "헤테로알킬"이란 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기서, Ra는 수소, 알킬 또는 알콕시카보닐이고, Rb는 수소 또는 알킬이고, Rc는 수소 또는 알킬이고, n은 0, 1 또는 2이고, Rd는 알킬이다)에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 갖는 본 항에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며;
    "헤테로 치환된 사이클로알킬"이란 독립적으로 하이드록시, 하이드록시이미노, 알콕시, 아미노, 옥소, -OC(O)Ra(여기서, Ra는 수소, 알킬, 아미노, 알킬아미노 또는 알콕시이다), -ORb(여기서, Rb는 하이드록시알킬, 알케닐 또는 알콕시알킬이다) 또는 -NS(O)2Rd(여기서, Rd는 알킬 또는 디알킬아미노이다)로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 라디칼을 의미하며;
    "치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 스피로 사이클로알킬"은 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-일, 2,4-디온-1,3-디아자-스피로[4,5]데칸-8-일 또는 (3-하이드록시메틸-3-메틸)-1,5-디옥사-스피로[5,5]운데칸-9-일을 의미한다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    -(R2)n이 2-할로인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    -(R2)n이 2-메틸인 화합물.
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소, 알킬 또는 헤테로알킬인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 메틸인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    R3이 2,2,2-트리플루오로에틸인 화합물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    R3이 헤테로알킬인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R1이 헤테로알킬인 화합물.
  13. 삭제
  14. 제 12 항에 있어서,
    R1이 하이드록시알킬인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R2가 할로 또는 메틸이고, R3이 메틸인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R1이 헤테로 치환된 사이클로알킬인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R2가 할로 또는 메틸이고, R3이 메틸인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R1이 하이드록시사이클로알킬인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R1이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R2가 할로 또는 메틸이고, R3이 메틸 또는 수소인 화합물.
  21. 제 18 항에 있어서,
    R2가 할로 또는 메틸이고, R3이 헤테로알킬인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    3-(2-클로로페닐)-7-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제 1 항에 있어서,
    3-(2-클로로페닐)-7-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온,
    7-[1-(2-하이드록시에틸)-피페리딘-4-일아미노]-1-메틸-3-o-톨릴-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온,
    3-(2-클로로페닐)-7-[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸아미노]-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 및
    3-(2-클로로페닐)-7-(4-옥소-사이클로헥실아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온으로부터 선택된 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 반응시키고;
    필요에 따라, 반응 생성물에 존재하는 임의의 보호된 기를 탈보호시키고;
    경우에 따라, 생성된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    화학식 III
    R1R4-NH
    상기 식들에서,
    R1, R2, R3, R4 및 n은 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같으나, 단 존재하는 임의의 방해성 반응 기는 보호된 형태이거나 아닐 수 있고;
    L은 이탈 기이다.
  25. (a) 하기 화학식 IV의 화합물을 염기의 존재하에 처리하여 하기 화학식 V의 화합물을 수득하고;
    (b) 하기 화학식 V의 화합물을 산화제와 반응시킨 후, 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고;
    경우에 따라, 생성된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 III
    R1R4-NH
    화학식 IV
    화학식 V
    상기 식들에서,
    X는 할로이고;
    R은 알킬이고;
    R1, R2, R3, R4, 및 n은 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  26. 삭제
  27. 제 1 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 8 항 내지 제 12 항 및 제 14 항 내지 제 23 항중 어느 한 항의 화합물 또는 이성질체, 이들 이성질체의 라세미성 또는 비-라세미성 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 관절염, 크론병, 과민성 대장 증후군, 성인 호흡기 곤란 증후군, 만성 폐색성 폐 질환, 골다공증 또는 알츠하이머병을 치료하기 위한 약학 조성물.
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 제 1 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 8 항 내지 제 12 항 및 제 14 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 상용가능한 약학 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조함을 포함하는 약제의 제조 방법.
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