HRP20020328A2 - Heteroalkylamino-substited bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase - Google Patents
Heteroalkylamino-substited bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020328A2 HRP20020328A2 HR20020328A HRP20020328A HRP20020328A2 HR P20020328 A2 HRP20020328 A2 HR P20020328A2 HR 20020328 A HR20020328 A HR 20020328A HR P20020328 A HRP20020328 A HR P20020328A HR P20020328 A2 HRP20020328 A2 HR P20020328A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- dihydropyrimido
- chlorophenyl
- mmol
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 title description 22
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 title description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- -1 amino, monosubstituted amino Chemical group 0.000 claims description 273
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 259
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 138
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 60
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 57
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 30
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005357 cycloalkylalkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- FDBVYXJFOHVTSQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-1-methyl-7-[(4-oxocyclohexyl)amino]-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1NC1CCC(=O)CC1 FDBVYXJFOHVTSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XFBDYRNRMRJJBD-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-2-(oxan-4-ylamino)-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(=O)NC2=NC(NC3CCOCC3)=NC=C2C1 XFBDYRNRMRJJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- HQHXVEZJBBPLII-UHFFFAOYSA-N 7-[[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]amino]-1-methyl-3-(2-methylphenyl)-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)C)CC2=CN=C1NC1CCN(CCO)CC1 HQHXVEZJBBPLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IPDRIFQWRUIZSL-KOMQPUFPSA-N C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1CNC1=NC=C(CN(C(=O)N2C)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 Chemical compound C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1CNC1=NC=C(CN(C(=O)N2C)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 IPDRIFQWRUIZSL-KOMQPUFPSA-N 0.000 claims description 3
- NSHBSERFNQQOCC-JOCQHMNTSA-N chembl1235713 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 NSHBSERFNQQOCC-JOCQHMNTSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 125000005350 hydroxycycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 408
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 385
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 360
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 153
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 128
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 128
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 109
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 87
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 83
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 81
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 77
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000047 product Substances 0.000 description 71
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 63
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 63
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 63
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 50
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 46
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 43
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 41
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 40
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 33
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 31
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 27
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 26
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 10
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 10
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 10
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- VUAMWPCYRCKDTP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(2-methylphenyl)-7-(piperidin-4-ylamino)-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)C)CC2=CN=C1NC1CCNCC1 VUAMWPCYRCKDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 9
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 8
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- NSHBSERFNQQOCC-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-2-[(4-hydroxycyclohexyl)amino]-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1CC(O)CCC1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 NSHBSERFNQQOCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WQNNRWPTJYOMJI-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-2-methylsulfanyl-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1NC2=NC(SC)=NC=C2CN1C1=CC=CC=C1Cl WQNNRWPTJYOMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 7
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 7
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical class NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- LDCXMWOWMBOMSM-DMTCNVIQSA-N (2r,3r)-3-aminobutane-1,2-diol Chemical compound C[C@@H](N)[C@@H](O)CO LDCXMWOWMBOMSM-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 5
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OJJBDBMBPPHFGK-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylmethylamino)-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(=O)NC2=NC(NCC3CCNCC3)=NC=C2C1 OJJBDBMBPPHFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CBCIAAARRXTIES-HDJSIYSDSA-N N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 CBCIAAARRXTIES-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- KDAFVGCPLFJMHY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amine Chemical compound C1CC(N)CCC21OCCO2 KDAFVGCPLFJMHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SOQKEEHVVXYPJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3-[5-(hydroxymethyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]urea Chemical compound CSC1=NC=C(CO)C(NC(=O)NC=2C(=CC=CC=2)Cl)=N1 SOQKEEHVVXYPJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CITXRMPGAABIAC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-methylbutane-1,2-diol Chemical compound CC(C)(N)C(O)CO CITXRMPGAABIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GMIBSIYKBQDOJU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-benzylpyrimidine-5-carbothialdehyde Chemical compound C1=C(C=S)C(N)=NC(CC=2C=CC=CC=2)=N1 GMIBSIYKBQDOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- XICBDKSDITVCOB-UHFFFAOYSA-N C1CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCC1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 Chemical compound C1CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCC1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 XICBDKSDITVCOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- SVABQOITNJTVNJ-UHFFFAOYSA-N diphenyl-2-pyridylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SVABQOITNJTVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- SNNHLSHDDGJVDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1Cl SNNHLSHDDGJVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- DLAMIKOTKWSGBR-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-benzylsulfanylpyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound C1=C(CO)C(N)=NC(SCC=2C=CC=CC=2)=N1 DLAMIKOTKWSGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VKKVBYUUQXHFNY-UHFFFAOYSA-N (4-anilino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound CSC1=NC=C(CO)C(NC=2C=CC=CC=2)=N1 VKKVBYUUQXHFNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJGAYYBQGNJNJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCN(CC(F)(F)F)CC1 JJGAYYBQGNJNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPCBDBBIRPPLJG-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(bromomethyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]-3-(2-chlorophenyl)urea Chemical compound CSC1=NC=C(CBr)C(NC(=O)NC=2C(=CC=CC=2)Cl)=N1 WPCBDBBIRPPLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JDMFXJULNGEPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSBCLSCQJOLAEC-UHFFFAOYSA-N 2-[7-benzylsulfonyl-3-(2-chlorophenyl)-2-oxo-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound N1=C2N(CC(=O)N(C)C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 BSBCLSCQJOLAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YHCGFEHWGZTCRE-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanyl-5-[(2-chloroanilino)methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C=C(CNC=2C(=CC=CC=2)Cl)C(N)=NC=1SCC1=CC=CC=C1 YHCGFEHWGZTCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIHBKAFQNACRTC-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanyl-6-(2-chlorophenyl)-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(=O)NC2=NC(SCC=3C=CC=CC=3)=NC=C2C1 CIHBKAFQNACRTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUABOYVOOBOICM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(methylamino)pyrimidine-5-carbothialdehyde Chemical compound CNC1=NC(C)=NC=C1C=S KUABOYVOOBOICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKMQAOXNQQCNNM-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dichlorophenyl)-1-methyl-7-methylsulfonyl-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C1C2=CN=C(S(C)(=O)=O)N=C2N(C)C(=O)N1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl DKMQAOXNQQCNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKLUTPWIPDYIAC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-7-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ylamino)-1-methyl-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1NC(CC1)CCC21OCCO2 DKLUTPWIPDYIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMYOBIMTWVKADI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-7-methylsulfonyl-1-phenyl-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C12=NC(S(=O)(=O)C)=NC=C2CN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 WMYOBIMTWVKADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QLXZWSDDVMFTKT-UHFFFAOYSA-N 4-anilino-2-methylpyrimidine-5-carbothialdehyde Chemical compound CC1=NC=C(C=S)C(NC=2C=CC=CC=2)=N1 QLXZWSDDVMFTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWSHGKRXHFYNKO-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chloroanilino)methyl]-2-methylsulfanyl-n-phenylpyrimidin-4-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=NC(SC)=NC=C1CNC1=CC=CC=C1Cl OWSHGKRXHFYNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLBKNUPBIFRLGT-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ylamino)-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(=O)NC2=NC(NC3CCC4(CC3)OCCO4)=NC=C2C1 BLBKNUPBIFRLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTAOGOFLUYOQLV-UHFFFAOYSA-N 7-[(1-benzylpiperidin-4-yl)amino]-1-methyl-3-(2-methylphenyl)-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)C)CC2=CN=C1NC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 WTAOGOFLUYOQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVNSFFPRKPWBAO-UHFFFAOYSA-N 7-benzylsulfanyl-3-(2-chlorophenyl)-1-(1,3-diethoxypropan-2-yl)-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(C(COCC)COCC)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1SCC1=CC=CC=C1 JVNSFFPRKPWBAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPGJVFLMNVNEOO-UHFFFAOYSA-N 7-benzylsulfanyl-3-(2-chlorophenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(CC(F)(F)F)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1SCC1=CC=CC=C1 GPGJVFLMNVNEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCFBSRDTNPOUDJ-UHFFFAOYSA-N 7-benzylsulfanyl-3-(2-chlorophenyl)-1-piperidin-4-yl-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(=O)N(C2CCNCC2)C2=NC(SCC=3C=CC=CC=3)=NC=C2C1 UCFBSRDTNPOUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRDRWTHNNHTDGW-UHFFFAOYSA-N 7-benzylsulfinyl-3-(2-chlorophenyl)-1-piperidin-4-yl-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(=O)N(C2CCNCC2)C2=NC(S(=O)CC=3C=CC=CC=3)=NC=C2C1 YRDRWTHNNHTDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFASSWRMOJHXJT-UHFFFAOYSA-N 7-benzylsulfonyl-3-(2-chlorophenyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(CC(F)(F)F)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 WFASSWRMOJHXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZVYWPYJTGATRL-UHFFFAOYSA-N 7-benzylsulfonyl-3-(2-chlorophenyl)-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(=O)N(CCN2CCCC2)C2=NC(S(=O)(=O)CC=3C=CC=CC=3)=NC=C2C1 BZVYWPYJTGATRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CALQOPZHNONHDQ-HDJSIYSDSA-N C1C[C@@H](NS(=O)(=O)C)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 Chemical compound C1C[C@@H](NS(=O)(=O)C)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 CALQOPZHNONHDQ-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 3
- KXJHTTNYKQXCSQ-UAPYVXQJSA-N C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2C=3C=CC=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2C=3C=CC=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 KXJHTTNYKQXCSQ-UAPYVXQJSA-N 0.000 description 3
- BEXWPOHTACLQTO-MXVIHJGJSA-N C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2CC=3C=CC=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2CC=3C=CC=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 BEXWPOHTACLQTO-MXVIHJGJSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSTZDHSDIQBDSG-HDJSIYSDSA-N N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](N)CC1 Chemical compound N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](N)CC1 FSTZDHSDIQBDSG-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 3
- KGJYNXQERYWLQR-SHTZXODSSA-N N1=C2N(CC(=O)OC)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound N1=C2N(CC(=O)OC)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 KGJYNXQERYWLQR-SHTZXODSSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- BLNSEFCVKGFFBT-UHFFFAOYSA-N [1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]methanamine Chemical compound NCC1CCN(CC(F)(F)F)CC1 BLNSEFCVKGFFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXNGLEYSIAXGCL-UHFFFAOYSA-N [4-(methylamino)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl]methanol Chemical compound CNC1=NC(SC)=NC=C1CO NXNGLEYSIAXGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diamine Chemical compound NC1CCC(N)CC1 VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDDZMXQAZJMGPK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(methylamino)-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1NC VDDZMXQAZJMGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVQJOJYDNRZCFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[6-(2-chlorophenyl)-7-oxo-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 PVQJOJYDNRZCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKTWKRWWQKVQQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-2-sulfanylidene-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(S)N=C1N DKTWKRWWQKVQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- GSAVCVVSNRTOGV-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 4-[(2-chlorophenyl)carbamoylamino]-2-methylpyrimidine-5-carbothioate Chemical compound CCOC(=S)C1=CN=C(C)N=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1Cl GSAVCVVSNRTOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONRZYLHPWDWPAV-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 4-amino-2-methylpyrimidine-5-carbothioate Chemical compound CCOC(=S)C1=CN=C(C)N=C1N ONRZYLHPWDWPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKPNMJWUGKKGHP-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 4-anilino-2-methylpyrimidine-5-carbothioate Chemical compound CCOC(=S)C1=CN=C(C)N=C1NC1=CC=CC=C1 XKPNMJWUGKKGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclohexyl)methanol Chemical compound OCC1(N)CCCCC1 VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJEGNTGSJZLRHZ-CJNGLKHVSA-N (2r,3r)-3-(benzhydrylamino)butane-1,2-diol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N[C@H](C)[C@@H](O)CO)C1=CC=CC=C1 FJEGNTGSJZLRHZ-CJNGLKHVSA-N 0.000 description 2
- HJXAWVLTVYGIBH-UHFFFAOYSA-N (3,3-dimethyloxiran-2-yl)methanol Chemical compound CC1(C)OC1CO HJXAWVLTVYGIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=O NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHWYQYZGCWDRJF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(2-methylphenyl)-7-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)C)CC2=CN=C1C1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 JHWYQYZGCWDRJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOIWZZQXWJVDOG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trichloromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(Cl)(Cl)Cl GOIWZZQXWJVDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXCQNICXPHAMNA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[6-(2-chlorophenyl)-7-oxo-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-yl]amino]piperidin-1-yl]acetamide Chemical compound C1CN(CC(=O)N)CCC1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 VXCQNICXPHAMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJIMUICEMBIDRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[6-(2-chlorophenyl)-7-oxo-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-yl]amino]methyl]piperidin-1-yl]acetamide Chemical compound C1CN(CC(=O)N)CCC1CNC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 SJIMUICEMBIDRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPSSKSAZKBPZBV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[6-(2-chlorophenyl)-7-oxo-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-yl]amino]methyl]piperidin-1-yl]acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(=O)NC2=NC(NCC3CCN(CC#N)CC3)=NC=C2C1 LPSSKSAZKBPZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHOFVWVDLBBQLI-UHFFFAOYSA-N 2-[7-benzylsulfanyl-3-(2-chlorophenyl)-2-oxo-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound N1=C2N(CC(=O)N(C)C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1SCC1=CC=CC=C1 HHOFVWVDLBBQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGKOAQFCASTDLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[7-benzylsulfanyl-3-(2-chlorophenyl)-2-oxo-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound N1=C2N(CC(=O)O)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1SCC1=CC=CC=C1 KGKOAQFCASTDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 2
- QVCUKTGEOVIGPG-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfonyl-6-(2-chlorophenyl)-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(=O)NC2=NC(S(=O)(=O)CC=3C=CC=CC=3)=NC=C2C1 QVCUKTGEOVIGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGSRICFUELQVKZ-OAHLLOKOSA-N 3-(2-chlorophenyl)-1-(1,3-diethoxypropan-2-yl)-7-[[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C1C2=CN=C(N[C@H](C)CO)N=C2N(C(COCC)COCC)C(=O)N1C1=CC=CC=C1Cl OGSRICFUELQVKZ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- BNTQRJFAHKTUML-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-1-methyl-7-phenylsulfanyl-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1SC1=CC=CC=C1 BNTQRJFAHKTUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFPDPSUUGBRXEW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-7-(1-hydroxypropan-2-ylamino)-1-methyl-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(NC(CO)C)=NC=C2CN1C1=CC=CC=C1Cl OFPDPSUUGBRXEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YARQRIIMLKBZKY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-7-[(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)amino]-1-methyl-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C1C2=CN=C(NC(C)(C)CO)N=C2N(C)C(=O)N1C1=CC=CC=C1Cl YARQRIIMLKBZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMTXRBIWNIGLIU-ZDUSSCGKSA-N 3-(2-chlorophenyl)-7-[[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]-1-piperidin-4-yl-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C12=NC(N[C@H](CO)C)=NC=C2CN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)N1C1CCNCC1 MMTXRBIWNIGLIU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- JKHWDKXCHDIDNX-MFKMUULPSA-N 3-(2-chlorophenyl)-7-[[(2s,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]amino]-1-methyl-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(N[C@@H](CO)[C@H](O)C)=NC=C2CN1C1=CC=CC=C1Cl JKHWDKXCHDIDNX-MFKMUULPSA-N 0.000 description 2
- YGBUTUBSAWEQOZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-7-[[1-(hydroxymethyl)cyclohexyl]amino]-1-methyl-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1NC1(CO)CCCCC1 YGBUTUBSAWEQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMOKIYVNBOGFFB-UHFFFAOYSA-N 3-(benzhydrylamino)-3-methylbutane-1,2-diol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(C)(C)C(O)CO)C1=CC=CC=C1 ZMOKIYVNBOGFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGVTZLQTDSCAKV-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(2-chlorophenyl)-1-methyl-2-oxo-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-yl]-methylamino]piperidine-1-carbonitrile Chemical compound N=1C=C2CN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)N(C)C2=NC=1N(C)C1CCN(C#N)CC1 BGVTZLQTDSCAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJMAZTAIOHIWRQ-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2CN=CNC2=N1 JJMAZTAIOHIWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEXJEXIKMKQULL-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dichloroanilino)methyl]-n-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound CNC1=NC(SC)=NC=C1CNC1=C(Cl)C=CC=C1Cl YEXJEXIKMKQULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFLJHVNWDXJMKT-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chloroanilino)methyl]-2-methylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC(SC)=NC=C1CNC1=CC=CC=C1Cl IFLJHVNWDXJMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKZPRUUNQWJEGE-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-2-(piperidin-4-ylamino)-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(=O)NC2=NC(NC3CCNCC3)=NC=C2C1 DKZPRUUNQWJEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VERDXFKNEAKMBB-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-2-[(1,3-dihydroxy-2-methylpropan-2-yl)amino]-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1NC2=NC(NC(CO)(CO)C)=NC=C2CN1C1=CC=CC=C1Cl VERDXFKNEAKMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUNJLPHZRGXEIT-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-2-[(1-methylpiperidin-4-yl)methylamino]-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1CN(C)CCC1CNC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 MUNJLPHZRGXEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFXGWVFGBXMVIE-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-2-[(4-hydroxycyclohexyl)methylamino]-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1CC(O)CCC1CNC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 FFXGWVFGBXMVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLVCYRMUJJZEOU-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-2-[(4-oxocyclohexyl)amino]-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(=O)NC2=NC(NC3CCC(=O)CC3)=NC=C2C1 YLVCYRMUJJZEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAXRCYOLCRPDBL-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-2-[[1-(hydroxymethyl)cyclohexyl]amino]-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2CN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)NC2=NC=1NC1(CO)CCCCC1 ZAXRCYOLCRPDBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMXWIEBMSNWOFZ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-2-[[1-(hydroxymethyl)cyclopentyl]amino]-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N=1C=C2CN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)NC2=NC=1NC1(CO)CCCC1 JMXWIEBMSNWOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJGCPRYOSQZBG-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-2-[[4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]amino]-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1CC(CO)CCC1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 AOJGCPRYOSQZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPFNNTNNRFOOJP-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-2-methylsulfonyl-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1NC2=NC(S(=O)(=O)C)=NC=C2CN1C1=CC=CC=C1Cl VPFNNTNNRFOOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALUCJLJNMHXNQU-DOMZBBRYSA-N 7-[[(2r,3r)-3,4-dihydroxybutan-2-yl]amino]-1-methyl-3-(2-methylphenyl)-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(N[C@H](C)[C@@H](O)CO)=NC=C2CN1C1=CC=CC=C1C ALUCJLJNMHXNQU-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 2
- JFCMYRFEVBKJRI-UHFFFAOYSA-N 7-benzylsulfanyl-3-(2-chlorophenyl)-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(=O)N(CCN2CCCC2)C2=NC(SCC=3C=CC=CC=3)=NC=C2C1 JFCMYRFEVBKJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLQJMEGZOQOAIU-UHFFFAOYSA-N 7-benzylsulfanyl-3-(2-chlorophenyl)-1-[2-(diethylamino)ethyl]-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(CCN(CC)CC)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1SCC1=CC=CC=C1 OLQJMEGZOQOAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LANDKGKWZRTRQH-UHFFFAOYSA-N 7-benzylsulfinyl-3-(2-chlorophenyl)-1-(1,3-diethoxypropan-2-yl)-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(C(COCC)COCC)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1S(=O)CC1=CC=CC=C1 LANDKGKWZRTRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXKDAKGSXROVMV-UHFFFAOYSA-N 7-benzylsulfinyl-3-(2-chlorophenyl)-1-[2-(diethylamino)ethyl]-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(CCN(CC)CC)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1S(=O)CC1=CC=CC=C1 VXKDAKGSXROVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWHIHDICDYJRSJ-UHFFFAOYSA-N 7-benzylsulfonyl-3-(2-chlorophenyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCC1N1C2=NC(S(=O)(=O)CC=3C=CC=CC=3)=NC=C2CN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C1=O ZWHIHDICDYJRSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMOATDCTAGDVFV-UHFFFAOYSA-N 7-benzylsulfonyl-3-(2-chlorophenyl)-1-(2-methylsulfanylethyl)-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(CCSC)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 SMOATDCTAGDVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNXPVTPDLQRGAI-UHFFFAOYSA-N 7-benzylsulfonyl-3-(2-chlorophenyl)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(CCN(C)C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 CNXPVTPDLQRGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYMRPTNLDFUUIT-UHFFFAOYSA-N 7-benzylsulfonyl-3-(2-chlorophenyl)-1-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(CC(C)(C)CN(C)C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 IYMRPTNLDFUUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSFBLWWWBIDBHQ-UHFFFAOYSA-N 8-[[3-(2-chlorophenyl)-1-methyl-2-oxo-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1NC(CC1)CCC21NC(=O)NC2=O PSFBLWWWBIDBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEUXYBCHKHRVHX-UAPYVXQJSA-N C1CN(C)CCC1N1C2=NC(N[C@@H]3CC[C@@H](O)CC3)=NC=C2CN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C1=O Chemical compound C1CN(C)CCC1N1C2=NC(N[C@@H]3CC[C@@H](O)CC3)=NC=C2CN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C1=O CEUXYBCHKHRVHX-UAPYVXQJSA-N 0.000 description 2
- CMPBAKCYRQJJPF-HDJSIYSDSA-N C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2CC(F)(F)F)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2CC(F)(F)F)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 CMPBAKCYRQJJPF-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 2
- GDBXPXXRRRWBHG-HDJSIYSDSA-N C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2CC(O)=O)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2CC(O)=O)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 GDBXPXXRRRWBHG-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 2
- CJAMEUZZQPAGHP-HDJSIYSDSA-N C1C[C@@H](OC(=O)NC)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)NC)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 CJAMEUZZQPAGHP-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 2
- SCDJWCFTYRLYHM-HDJSIYSDSA-N C1C[C@@H](OC(=O)OC)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)OC)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 SCDJWCFTYRLYHM-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 2
- XACQIXPZGLAMIQ-SHTZXODSSA-N C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2C)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 Chemical compound C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2C)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 XACQIXPZGLAMIQ-SHTZXODSSA-N 0.000 description 2
- PSXVSXRSTXWTCO-MXVIHJGJSA-N CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H]1CC[C@@H](CC1)Nc1ncc2CN(C(=O)N(CC#N)c2n1)c1ccccc1Cl Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H]1CC[C@@H](CC1)Nc1ncc2CN(C(=O)N(CC#N)c2n1)c1ccccc1Cl PSXVSXRSTXWTCO-MXVIHJGJSA-N 0.000 description 2
- SJOISQKXQIKGCC-SOAUALDESA-N CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H]1CC[C@@H](CC1)Nc1ncc2CN(C(=O)N(Cc3ccccc3)c2n1)c1ccccc1Cl Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H]1CC[C@@H](CC1)Nc1ncc2CN(C(=O)N(Cc3ccccc3)c2n1)c1ccccc1Cl SJOISQKXQIKGCC-SOAUALDESA-N 0.000 description 2
- VPFBLOVKNFDQAD-OGESRWMOSA-N CC(C)[Si](OCCN1C(=O)N(Cc2cnc(N[C@H]3CC[C@@H](CC3)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)nc12)c1ccccc1Cl)(C(C)C)C(C)C Chemical compound CC(C)[Si](OCCN1C(=O)N(Cc2cnc(N[C@H]3CC[C@@H](CC3)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)nc12)c1ccccc1Cl)(C(C)C)C(C)C VPFBLOVKNFDQAD-OGESRWMOSA-N 0.000 description 2
- ZIPGXXVDBPLOKP-SHTZXODSSA-N CC1=CC=CC=C1N1C(=O)NC2=NC(N[C@@H]3CC[C@@H](O)CC3)=NC=C2C1 Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)NC2=NC(N[C@@H]3CC[C@@H](O)CC3)=NC=C2C1 ZIPGXXVDBPLOKP-SHTZXODSSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- 241000701041 Human betaherpesvirus 7 Species 0.000 description 2
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 2
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRVVSNSBPMOWQJ-WKILWMFISA-N N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)C)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)C)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 LRVVSNSBPMOWQJ-WKILWMFISA-N 0.000 description 2
- LGIJXCIMVFURFR-WGSAOQKQSA-N N1=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](N)CC1 Chemical compound N1=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](N)CC1 LGIJXCIMVFURFR-WGSAOQKQSA-N 0.000 description 2
- VIOQCAPRZFOFDA-MXVIHJGJSA-N N1=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](NS(C)(=O)=O)CC1 Chemical compound N1=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](NS(C)(=O)=O)CC1 VIOQCAPRZFOFDA-MXVIHJGJSA-N 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 2
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- DQCYGOWJORCDDA-UHFFFAOYSA-N [1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1CCN(CC(F)(F)F)CC1 DQCYGOWJORCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHJVHRNLBJMTRV-UHFFFAOYSA-N [4-[[6-(2-chlorophenyl)-7-oxo-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-yl]amino]cyclohexyl] formate Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(=O)NC2=NC(NC3CCC(CC3)OC=O)=NC=C2C1 ZHJVHRNLBJMTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAYKZKOOWBJOMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[7-benzylsulfanyl-3-(2-chlorophenyl)-2-oxo-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]acetate Chemical compound N1=C2N(CC(=O)OCC)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1SCC1=CC=CC=C1 XAYKZKOOWBJOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(N)CC1 GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGUVQIFYKYWSGP-UHFFFAOYSA-N n-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ylidene)hydroxylamine Chemical compound C1CC(=NO)CCC21OCCO2 MGUVQIFYKYWSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COGGGWRHZQTITF-UHFFFAOYSA-N n-(oxan-4-ylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C1CCOCC1 COGGGWRHZQTITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHBPFUBWFWXYLL-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxy-1-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]methanamine Chemical compound C1CN(CC(F)(F)F)CCC1CNOCC1=CC=CC=C1 GHBPFUBWFWXYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- CNTVCUZFSSOUEX-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 4-amino-2-benzylpyrimidine-5-carbothioate Chemical compound N1=C(N)C(C(=S)OCC)=CN=C1CC1=CC=CC=C1 CNTVCUZFSSOUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ASUAYTHWZCLXAN-UHFFFAOYSA-N prenol Chemical compound CC(C)=CCO ASUAYTHWZCLXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHOLLPHFTVXEBL-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyliminocarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(O)=O JHOLLPHFTVXEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MUVQIIBPDFTEKM-IUYQGCFVSA-N (2r,3s)-2-aminobutane-1,3-diol Chemical compound C[C@H](O)[C@H](N)CO MUVQIIBPDFTEKM-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- GHUJZOFJZVGTSN-UHFFFAOYSA-N (4-aminocyclohexyl)methanol Chemical compound NC1CCC(CO)CC1 GHUJZOFJZVGTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOCC(O)COCC WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 1,4-bis[(s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]phthalazine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](OC=3C4=CC=CC=C4C(O[C@H]([C@@H]4N5CC[C@H]([C@H](C5)CC)C4)C=4C5=CC(OC)=CC=C5N=CC=4)=NN=3)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTQLYUNPPPICFN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical class N1=CN=C2N(C)C(=O)NCC2=C1 KTQLYUNPPPICFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004486 1-methylpiperidin-3-yl group Chemical group CN1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethoxy)-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(OC)COCC(OC)OC ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLLSYOJLMAIOSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[6-(2-chlorophenyl)-7-oxo-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-yl]amino]methyl]piperidin-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1CN(CC(=O)N(C)C)CCC1CNC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 YLLSYOJLMAIOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNWLBLOAUSMQB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[6-(2-chlorophenyl)-7-oxo-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-yl]amino]methyl]piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)O)CCC1CNC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 GRNWLBLOAUSMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoacetonitrile Chemical compound ICC#N VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZBDGHWFPLXXWRD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound COC1OCC(O)C(O)C1O ZBDGHWFPLXXWRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOEMIZSFFWGXHX-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC=N1 FOEMIZSFFWGXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VAYMIYBJLRRIFR-UHFFFAOYSA-N 2-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=C=O VAYMIYBJLRRIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALFUUHHEXQAFKA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical class N1=CN=C2NC(=O)NCC2=C1 ALFUUHHEXQAFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRKCQVLEHHFKBE-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dichlorophenyl)-1-methyl-7-methylsulfanyl-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(SC)=NC=C2CN1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl SRKCQVLEHHFKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIJWLNTWVZWNPS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-1-methyl-7-(piperidin-4-ylamino)-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1NC1CCNCC1 LIJWLNTWVZWNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRXZZPKOZBBAEJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-7-(2-hydroxypropylamino)-1-methyl-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N(C)C2=NC(NCC(O)C)=NC=C2CN1C1=CC=CC=C1Cl KRXZZPKOZBBAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHTPGTHGUKWMSG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-7-[(3,4-dihydroxy-2-methylbutan-2-yl)amino]-1-methyl-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C1C2=CN=C(NC(C)(C)C(O)CO)N=C2N(C)C(=O)N1C1=CC=CC=C1Cl VHTPGTHGUKWMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSJUZHGGYDZWQS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-7-[(4-hydroxyiminocyclohexyl)amino]-1-methyl-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1NC1CCC(=NO)CC1 KSJUZHGGYDZWQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZGFPYPZVTWZCA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-7-methylsulfanyl-1-phenyl-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C12=NC(SC)=NC=C2CN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SZGFPYPZVTWZCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYEWZDAEJUUIJX-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)CC(C)(C)CO PYEWZDAEJUUIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPPRYXGGYQMPY-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbuten-2-ol-1 Natural products CC(C)C(O)=C NSPPRYXGGYQMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTNULXUEOJMRKZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)benzamide Chemical compound N=1NN=NC=1CNC(C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)=O VTNULXUEOJMRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCXMWOWMBOMSM-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutane-1,2-diol Chemical compound CC(N)C(O)CO LDCXMWOWMBOMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AODBGHUVYYWBRL-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound NCC1CCC(O)CC1 AODBGHUVYYWBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFFXNPKKOARCJE-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[6-(2-chlorophenyl)-7-oxo-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-yl]amino]ethyl]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(O)=O)CCC1C(C)NC(N=C1NC2=O)=NC=C1CN2C1=CC=CC=C1Cl XFFXNPKKOARCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNTLUCWXNCDCCU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-benzylpyrimidine-5-carbothioic S-acid Chemical compound C1=C(C(S)=O)C(N)=NC(CC=2C=CC=CC=2)=N1 RNTLUCWXNCDCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFEFYVMNPPIFGH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylpyrimidine-5-carbothialdehyde Chemical compound CC1=NC=C(C=S)C(N)=N1 YFEFYVMNPPIFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGEFPQJXXZVKMG-BXKDBHETSA-N 6-(2-chlorophenyl)-2-[[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]amino]-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1NC2=NC(N[C@H](CO)[C@H](O)C)=NC=C2CN1C1=CC=CC=C1Cl MGEFPQJXXZVKMG-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- VSCBTCLVHYFVKK-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chlorophenyl)-2-[[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]amino]-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1CN(CC(F)(F)F)CCC1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 VSCBTCLVHYFVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZROUOPQMQZYSKP-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methylphenyl)-2-methylsulfanyl-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1NC2=NC(SC)=NC=C2CN1C1=CC=CC=C1C ZROUOPQMQZYSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIEPNUOYSPTVEL-GOSISDBHSA-N 7-[[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]piperidin-4-yl]amino]-1-methyl-3-(2-methylphenyl)-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)C)CC2=CN=C1NC1CCN(C[C@@H](O)CO)CC1 KIEPNUOYSPTVEL-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- RSLXMMLAMVCQSH-UHFFFAOYSA-N 7-benzylsulfanyl-3-(2-chlorophenyl)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one Chemical compound N1=C2N(CCN(C)C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1SCC1=CC=CC=C1 RSLXMMLAMVCQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- YMVMFXZZDBQJSO-SHTZXODSSA-N C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2CC#N)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2CC#N)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 YMVMFXZZDBQJSO-SHTZXODSSA-N 0.000 description 1
- MENCQJNKUSJSGG-WGSAOQKQSA-N C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2CCN3CCCC3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2CCN3CCCC3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 MENCQJNKUSJSGG-WGSAOQKQSA-N 0.000 description 1
- NSHBSERFNQQOCC-BETUJISGSA-N C1C[C@@H](O)CC[C@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 NSHBSERFNQQOCC-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- KOHFRTNTCBFWHV-SHTZXODSSA-N C1C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 KOHFRTNTCBFWHV-SHTZXODSSA-N 0.000 description 1
- ZKQQYOKEYSCQDN-JOCQHMNTSA-N C1C[C@@H](OC(=O)N)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)N)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 ZKQQYOKEYSCQDN-JOCQHMNTSA-N 0.000 description 1
- WFHOQXWYEGOEMI-QAQDUYKDSA-N C1C[C@@H](OCCOC)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2C)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 Chemical class C1C[C@@H](OCCOC)CC[C@@H]1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2C)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 WFHOQXWYEGOEMI-QAQDUYKDSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100421131 Caenorhabditis elegans sek-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical class [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000628954 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 12 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101001074035 Homo sapiens Zinc finger protein GLI2 Proteins 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010073678 Juvenile angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100022118 Leukotriene A-4 hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 102100026932 Mitogen-activated protein kinase 12 Human genes 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CIQUXBZWDWVHFI-XUWMOKQASA-N N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](OCC(O)CO)CC1 Chemical compound N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](OCC(O)CO)CC1 CIQUXBZWDWVHFI-XUWMOKQASA-N 0.000 description 1
- RYWDMOQHLFYJSR-WKILWMFISA-N N1=C2N(CC(=O)N(C)C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound N1=C2N(CC(=O)N(C)C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 RYWDMOQHLFYJSR-WKILWMFISA-N 0.000 description 1
- AWRPIJUGSJNQEX-WGSAOQKQSA-N N1=C2N(CC(C)(C)CN(C)C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound N1=C2N(CC(C)(C)CN(C)C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 AWRPIJUGSJNQEX-WGSAOQKQSA-N 0.000 description 1
- IFQWPWPWDISRTD-QAQDUYKDSA-N N1=C2N(CCN(C)C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound N1=C2N(CCN(C)C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 IFQWPWPWDISRTD-QAQDUYKDSA-N 0.000 description 1
- DIIQNCOORZYGCA-WGSAOQKQSA-N N1=C2N(CCN(CC)CC)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound N1=C2N(CCN(CC)CC)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 DIIQNCOORZYGCA-WGSAOQKQSA-N 0.000 description 1
- JFUYLMJQAKVSBN-SHTZXODSSA-N N1=C2N(CCO)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound N1=C2N(CCO)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 JFUYLMJQAKVSBN-SHTZXODSSA-N 0.000 description 1
- YRLRMWOFVFPDAN-WKILWMFISA-N N1=C2N(CCSC)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound N1=C2N(CCSC)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)CC2=CN=C1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 YRLRMWOFVFPDAN-WKILWMFISA-N 0.000 description 1
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMNUAGWHVIVODV-KYZUINATSA-N O[C@H]1CC[C@@H](CC1)Nc1ncc2CNC(=O)Nc2n1 Chemical compound O[C@H]1CC[C@@H](CC1)Nc1ncc2CNC(=O)Nc2n1 KMNUAGWHVIVODV-KYZUINATSA-N 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010051497 Rhinotracheitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLTPOGIGJILWFY-UHFFFAOYSA-N [N].O=C1N=CC=CN1 Chemical compound [N].O=C1N=CC=CN1 RLTPOGIGJILWFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXNJKYLFCKEIHI-UHFFFAOYSA-N amino(cyclopentyl)methanol Chemical compound NC(O)C1CCCC1 AXNJKYLFCKEIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N asimadoline Chemical compound C([C@@H](N(C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](O)C1 JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHPVEHRXAKHMV-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(piperidin-4-ylmethyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NCC1CCNCC1 BZHPVEHRXAKHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N beta-glycerol phosphate Natural products OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L beta-glycerolphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(CO)OOP([O-])([O-])=O GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 208000001969 capillary hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 235000010300 dimethyl dicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKDYVVDJAKAIEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[1-methyl-3-(2-methylphenyl)-2-oxo-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2C)C=3C(=CC=CC=3)C)C2=N1 YKDYVVDJAKAIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004093 hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000012496 juvenile nasopharyngeal angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010072713 leukotriene A4 hydrolase Proteins 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGZMDNEMKANCG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[[1-methyl-3-(2-methylphenyl)-2-oxo-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]piperidin-1-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1NC1=NC=C(CN(C(=O)N2C)C=3C(=CC=CC=3)C)C2=N1 DUGZMDNEMKANCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- XRYGCVVVDCEPRL-UHFFFAOYSA-N n,1-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CNC1CCN(C)CC1 XRYGCVVVDCEPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPLLJACYSHRONK-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-2-oxoethyl)piperidin-4-yl]-2-[[1-methyl-3-(2-methylphenyl)-2-oxo-4h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]acetamide Chemical compound N1=C2N(C)C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)C)CC2=CN=C1NCC(=O)NC1CCN(CC(N)=O)CC1 LPLLJACYSHRONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I pentapotassium;hydrogen sulfate;oxido sulfate;sulfuric acid Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].OS([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.OS(=O)(=O)O[O-].OS(=O)(=O)O[O-] HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical class O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004351 phenylcyclohexyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)C1(CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000009305 pseudorabies Diseases 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CN)CC1 KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFTFWJVRAUOAAN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[[6-(2-chlorophenyl)-7-oxo-5,8-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-yl]amino]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CNC1=NC=C(CN(C(=O)N2)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C2=N1 SFTFWJVRAUOAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000005887 tetrahydrobenzofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N trimethylolethane Chemical compound OCC(C)(CO)CO QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
Description
Predloženi izum odnosi se na bicikličke dušikove heterocikle. Posebno, izum razmatra određene heteroalkilamino-supstituirane derivate dihidropirimido[4,5-d]pirimidinona, farmaceutske pripravke koji ih sadrže, metode za njihovu primjenu kao terapeutskih sredstava i metode njihove proizvodnje.
Protein kinaze aktivirane mitogenom (MAP) predstavljaju skupinu serinskih/treoninskih kinaza koje aktiviraju svoje substrate dvostrukom fosforilacijom. Kinaze se aktiviraju mnoštvom signala uključujući prehrambeni i osmotski poremećaj, -UV svjetlo, faktore rasta, endotoksin i upalne citokine. Jedna skupina MAP kinaza je skupina p38 kinaza koja uključuje različite izoforme (npr. p38α, p38β i p38γ). p38 kinaze odgovorne su za fosforilaciju i aktiviranje transkripcijskih faktora kao i druge kinaze, a same se aktiviraju kemijskim, i fizičkim stresom, proupalnim citokinima i bakterijskim lipopolilsaharidon.
Posebno, za produkte p38 fosforilacije ustanovljeno je da posreduju u proizvodnji upalnih citokina, uključujući TNF i IL-1 i ciklooksigenaze-2. Svaki od tih citokina dokazano je povezan s mnogim bolesnim stanjima i uvjetima. Na primjer, TNF-α je citokin kojeg primarno proizvode aktivirani monociti i makrofagi. Njegovoj prekomjernoj ili nepravilnoj proizvodnji utemeljeno se pripisuje uzročna ulogu u patogenezi reumatoidnog artritisa. Nedavno je ustanovljeno da inhibicija proizvodnje TNF ima široku primjenu u liječenju upale, upalne bolesti crijeva, multiple skleroze i astme.
TNF je također prisutan u virusnim infekcijama kao što je između ostalog HIV, virus gripe, virus herpesa uključujući herpes simpleks virus tipa-1 (HSV-1), herpes simpleks virus tipa-2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV), varicella-zoster virus (VZV), Epstein-Barr virus, humani herpes virus-6 (HHV-6), humani herpes virus-7 (HHV-7), humani herpes virus-8 (HHV-8), pseudorabies i rinotraheitis.
Slično, IL-1 proizvode aktivirani monociti i makrofagi i ima ulogu u mnogim patofiziološkim odgovorima uključujući reumatoidni artritis, groznicu i smanjenje razgradnje kosti.
Inhibicija tih citokina inhibicijom p38 kinaze je korisna u kontroli, redukciji i ublažavanju mnogih od tih bolesnih stanja.
U jednom pogledu, predloženi izum donosi spojeve prikazane formulom:
[image]
u kojoj je
indeks n cijeli broj od 0 do 3;
R1 je acil, heteroalkil, moguće supstituirani
arilheteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, heteroalkilkarbonil, heterosupstituirani cikloalkil, heterosupstituirani cikloalkilalkil, heterosupstituirani cikloalkilalkenil, heterosupstituirani cikloalkilalkinil, heteroalkilsupstituirani cikloalkil, moguće supstituirani hetTerociklil, moguće" supstituirani heterociklilalkil, moguće supstituirani heterociklil spirocikloalkil, -(alkilen)-C(O)-R11 ili -(heteroalkilen) -C(O)-R11;
pri čemu je:
R11 alkil, haloalkil, amino, monosupstituirani amino, disupstituirani amino, moguće supstituirani cikloalkil, moguće supstituirani cikloalkilalkil, moguće supstituirani aril, moguće supstituirani aralkil, moguće supstituirani heteroaril, moguće supstituirani heteroaralkil, hidroksi ili alkoksi;
svaki R2 je nezavisno pri svakom pojavljivanju alkil, halo heteroalkil ili vinil;
R3 je vodik, alkil, heteroalkil, moguće supstituirani aril, moguće supstituirani aralkil, moguće .supstituirani heteroaril, moguće supstituirani heteroaralkil, moguće supstituirani cikloalkil, cikloalkenil, moguće supstituirani cikloalkilalkil, haloalkil, cijanoalkil, heterosupstituirani cikloalkil, heterosupstituirani cikloalkilalkil, heteroalkilsupstituirani cikloalkil, moguće supstituirani heterociklil, moguće supstituirani heterociklilalkil, -(alkilen)-C(O)R31, ili -(heteroalkilen) -C(O)-R31;
pri čemu je:
R31 alkil, haloalkil, hidroksi, alkoksi, amino, mono supstituirani amino, disupstituirani amino, moguće supstituirani cikloalkil, moguće supstituirani cikloalkilalkil, moguće supstituirani aril, moguće supstituirani aralkil, moguće supstituirani heteroaril ili moguće supstituirani heteroaralkil; i
R4 je vodik, alkil ili - (alkilen) -COR31;
i njihovi pojedinačni izomeri, racemska ili neracemska smjesa izomera i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Spojevi formule I i njihove gore spomenute soli su inhibitori protein kinaza, i imaju iznenađujuće učinkovito in vivo djelovanje protiv p38. Zanimljivo je da spojevi formule I ne djeluju protiv T-stanične tirozinske kinaze p561ck u razinama ispod oko 10 μM. Spojevi se mogu upotrijebiti za liječenje bolesti nastalih posredovanjem proupalnih citokina kao što je TNF i IL-1.
Kako se ovdje rabi:
"Alkil" znači linearni zasićeni monovalentni ugljikovodični radikal s jednim do šest ugljikovih atoma ili razgranati zasićeni monovalentni ugljikovodični radikal s tri do šest ugljikovih atoma, npr. metil, etil, n-propil, 2-propil, tert-butil, pentil.
"Alkilen" znači linearni zasićeni dvovalentni ugljikovodični radikal s jednim do šest ugljikovih atoma ili razgranati zasićeni dvovalentni ugljikovodični radikal s tri do šest ugljikovih atoma, npr. metilen, etilen, propilen, 2-metil-propilen, pentilen.
"Alkenilen" znači linearni ili razgranati dvovalentni ugljikovodični radikal koji sadrži od dva do deset ugljikovih atoma, a također sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljik-ugljik, npr.-CH=CH-, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH-, CH2CH=CHCH2 i slično.
"Alkenil" znači monovalentni ugljikovodični radikal s od dva do šest ugljikovih atoma ili razgranati monovalentni ugljikovodični radikal s tri do šest ugljikovih atoma, koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu, npr. etenil, propenil.
"Alkinil" znači monovalentni ugljikovodični radikal s od dva do šest ugljikovih atoma ili razgranati monovalentni ugljikovodični radikal s tri do šest ugljikovih atoma, koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu, npr. etinil, propinil.
"Moguće supstituirani cikloalkil" odnosi se na zasićeni monovalentni ciklički ugljikovodični radikal s tri do sedam ugljika u prstenu. Cikloalkil se može nezavisno supstituirati s jednim, dva ili tri supstituenta koji se biraju između alkila, moguće supstituiranog fenila, ili -C(O)R (gdje je R vodik, alkil, haloalkil, amino, monosupstituirani amino, disupstituirani amino, hidroksi, alkoksi ili moguće supstituirani fenil). Posebno, pojam alkil obuhvaća na primjer, ciklopropil, cikloheksil, fenilcikloheksil, 4-karboksicikloheksil, 2-karboksamidocikloheksil, 2-dimetilaminokarbonilcikloheksil.
"Moguće supstituirani cikloalkilalkil" znači radikal -RaRb u kojem je Ra alkilenska skupina, a Rb je moguće supstituirana cikloalkilna skupina kako je ovdje definirana, npr. ciklopropilmetil, cikloheksilpropil, 3-cikloheksil-2-metilpropil.
"Acil" znači skupinu -C(O)R', u kojoj je R' vodik, alkil, haloalkil, heteroalkil, moguće supstituirani aril, moguće supstituirani heteroaril, moguće supstituirani aralkil ili moguće supstituirani heteroaralkil.
"Alkoksi", "ariloksi", "aralkiloksi" ili heteroaralkiloksi znači radikal -OR u kojem je R redom alkil, moguće supstituirani aril, moguće supstituiranr aralkil-ili moguće supstituirani heteroaralkil, kako je ovdje definirano, npr. metoksi, fenoksi, piridin-2-ilmetiloksi, benziloksi.
"Halo" ili "Halogen", znači fluoro, kloro, bromo, ili jodo, ponajprije fluoro ili kloro.
"Haloalkil" znači alkil supstituiran s jednim ili više istih ili različitih halo atoma, npr. -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3, i dalje uključuje one alkilne skupine kao što je perfluoroalkil u kojem su svi vodikovi atomi zamijenjeni s atomima fluora.
"Hidroksialkil" znači alkilni radikal kako je ovdje definirano, supstituiran s jednom ili više, ponajprije jednom, dvije ili tri hidroksi skupine, uz uvjet da isti ugljikov atom ne nosi više od jedne hidroksi skupine. Primjeri su 2-hidroksietil, 2-hidroksipropil, 3-hidroksipropil, 1-(hidroksimetil)-2-metil-propil, 2-hidroksibutil, 3-hidroksibutil, 4-hidroksi-butil, 2,3-dihidroksipropil, 1-(hidroksimetil)-2-hidroksietil, 2,3-dihidroksibutil, 3,4-dihidroksibutil, 2-(hidroksimetil)-3-hidroksipropil, 1-(hidroksimetil)-etil, 2-hidroksi-1,1-dimetiletil, 2-(hidroksimetil)-propil, 1,1-(dihidroksimetil)-etil, 1-metil-2,3-dihidroksipropil, 1-(hidroksimetil)-2-hidroksipropil, 1-hidroksimetil-2-metilpropil, 1-hidroksimetil-butil, 1-hidroksimetil-pentil, 1-hidroksimetil-3-metil-butil, 1,1-dimetil-2-hidroksietil, 1-(hidroksimetil)etil, 2,3-, (dihidroksi)-1-metilpropil, 2^3-(dihidroksi) -l, 1-dimetilpropil, 1-(hidroksi-metil)-2-hidroksipropil i 1-(hidroksimetil)-propil, ponajprije 2-hidroksi-etil, 2,3-dihidroksipropil i 1-(hidroksimetil)-2-hidroksietil.
"Monosupstituirani amino" znači radikal -NHR u kojem je R alkil, heteroalkil, haloalkil ili moguće supstituirani cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, aralkenil, -heteroar-il, heteroaralkil, heteroaralkenil, heterociklil ili heterociklilalkilna skupina, npr. metilamino, etilamino, fenilamino, benzilamino.
"Disupstituirani amino" znači radikal -NRR' u kojem su R i R', međusobno nezavisno, alkil, heteroalkil, haloalkil, cikloalkil ili moguće supstituirani cikloalkilalkil, aril, aralkil, aralkenil, heteroaril, heteroaralkil, heteroaralkenil, heterociklil ili heterociklilalkilna skupina, ili R i R' zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani oblikuju heterociklilni prsten. Primjeri uključuju dimetilamino, metiletilamino, di(1-metiletil)amino, piperazin-1-il.
"Moguće supstituirani aril" znači monovalentni monociklički ili biciklički aromatski ugljikovodični radikal s od 6 do 10 atoma u prstenu koji je nezavisno supstituiran jednim ili više supstituenata, ponajprije jednim, dva ili tri supstituenta koji se biraju između alkila, haloalkila, heteroalkila, halo, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi, cikloalkila, moguće supstituiranog fenila, moguće supstituiranog heteroarila, haloalkoksi, moguće supstituiranog fenoksi, moguće supstituiranog heteroariloksi, -COR (gdje je R alkil ili moguće supstituirani fenil, -(CR'R")n-COOR (pri čemu je n cijeli broj od 0 do 5, R' i R" nezavisno predstavljaju vodik ili alkil, R je vodik, alkil, moguće supstituirani cikloalkil ili moguće supstituirani cikloalkilalkil), ili -(CR'R")n-CONRaRb (pri čemu je n cijeli broj od 0 do 5, R' i R'' nezavisno predstavljaju vodik ili alkil, a Ra i Rb su, međusobno nezavisno, alkil, moguće supstituirani cikloalkil ili moguće supstituirani cikloalkilalkil, ili Ra i Rb zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani oblikuju moguće supstituirani heterociklilni prsten). Primjeri uključuju fenil, 1-naftil i 2-naftil i njihove derivate.
"Moguće supstituirani aralkil" znači radikal -RaRb u kojem je Ra alkilenska skupina, a Rb je moguće supstituirana arilna skupina kako je ovdje definirano, npr. benzil, feniletil, 3-(3-klorofenil)-2-metilpentil.
"Moguće supstituirani aralkenil" znači radikal -RaRb u kojem je Ra alkenilenska skupina, a Rb je moguće supstituirana arilna skupina kako je ovdje definirano, npr. 3-fenil-2-propenil.
"Moguće supstituirani arilheteroalkil" znači radikal -RaRb u kojem je Ra heteroalkilenska skupina, a Rb je moguće supstituirana arilna skupina kako je ovdje definirano, npr. 2-hidroksi-2-feniletil, 2-hidroksi-1-hidroksimetil-2-feniletil.
"Moguće supstituirani fenil" znači feniln i prsten koji je moguće nezavisno supstituiran s jednim ili više supstituenata, ponajprije jednim ili dva supstituenta koji se biraju između alkila, alkoksi, hidroksi, haloalkila, heteroalkila, halo, nitro, cijano, metilendioksi, etilendioksi, cikloalkila, cikloalkilalkila, -COR (gdje je R alkil ili moguće supstituirani fenil, -(CR'R'')n-COOR (gdje je n cijeli broj od 0 do 5, R' i R'' nezavisno predstavljaju vodik ili alkil, a R je vodik, alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil), ili - (CR'R")n-CONRaRb (gdje je n cijeli broj od 0 do 5, R' i R'' su nezavisno vodik ili alkil, a Ra i Rb su međusobno nezavisno vodik, alkil, moguće supstituirani cikloalkil ili cikloalkilalkil, ili Ra i Rb zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani oblikuju heterociklilnii prsten).
"Moguće supstituirani heteroaril" znači monovalentni monociklički ili biciklički radikal s 5 do 12 atoma u prstenu koji ima najmanje jedan aromatski prsten koji sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma u prstenu izabrana između N, O ili S, a preostali atomi u prstenu su C, podrazumijevajući da je točka vezanja heteroarilnog radikala na aromatskom prstenu. Heteroarilni prsten je moguće supstituiran nezavisno s jedniirr ili više supstituenata, ponajprije s jednim ili dva supstituenta izabranih između alkila, haloalkila, heteroalkila, halo, nitro, cijano, moguće supstituiranog cikloalkila, moguće supstituiranog cikloalkilaikila, -COR (gdje je R alkil ili moguće supstituirani feniL, -(CR'R")n-COOR (gdje je n cijeli broj od 0 do 5, R' i R'' su nezavisno vodik ili alkil, a R je vodik, alkil, moguće supstituirani cikloalkil ili moguće supstituirani cikloalkilalkil), -NRaRb (gdje su Ra i Rb međusobno nezavisno vodik, alkil, moguće supstituirani cikloalkil ili moguće supstituirani cikloalkilalkil), ili -(CR'R")n-CONRcRd (gdje je n cijeli broj od 0 do 5, R' i R'' su nezavisno vodik ili alkil, a Rc i Rd su, međusobno nezavisno, vodik, alkil, moguće supstituirani cikloalkil ili moguće supstituirani cikloalkilalkil, ili Rc i Rd zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani oblikuju moguće supstituirani heterociklilni prsten). Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na, piridil, furanil, tienil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, imidazolil, izoksazolil, pirolil, pirazolil, pirimidinil, benzofuranil, tetrahidrobenzofuranil, izobenzofuranil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzotriazolil, indolil, izoindolil, benzoksazolil, kvinolil, tetrahidrokvinolil, izokvinolil, benzimidazolil, benzizoksazolil ili benzotienil i njihove derivate.
"Moguće supstituirani moguće supstituirani heteroaralkil" znači radikal -RaRb u kojem je Ra alkilenska skupina, a Rb je heteroarilna skupina kako je ovdje definirano, npr. piridin-3-ilmetil, 3-(benzofuran-2-il)-propil i slično.
"Moguće supstituirani heteroaralkenil" znači radikal -RaRb u kojem je Ra alkenilenska skupina, a Rb je moguće supstituirana heteroarilna skupina kako je ovdje definirano, npr. 3-(piridin-3-il)propen-2-il i slično.
"Moguće supstituirani heterociklil" znači zasićeni ili nezasićeni nearomatski ciklički radikal s 3 do 8 atoma u prstenu u kojem se jedan ili dva atoma u prstenu biraju između N, O ili S(O)n (gdje je n cijeli broj od 0 do 2), a preostali atomi u prstenu su C, pri čemu se jedan ili dva C atoma može zamijeniti s karbonilnom skupinom. Heterociklilni prsten može se nezavisno supstituirati s jednim, dva ili tri supstituenta izabrana između alkila, haloalkila, heteroalkila, halo, nitro, cijanoalkila, hidroksi, alkoksi, amino, monosupstituiranog amino, disupstituiranog amino, moguće supstituiranog aralkila, -(CR'R")n-COR (gdje je n cijeli broj od 0 do 5, a R je alkil ili moguće supstituirani fenil), - (CR'R'')n-COOR (gdje je n cijeli broj od 0 do 5, R' i R" su nezavisno vodik ili alkil, a R je vodik, alkil moguće supstituirani cikloalkil ili moguće supstituirani cikloalkilalkil), ili - (CR'R")n-CONRaRb (gdje je n cijeli broj od 0 do 5, R' i R'' su nezavisno vodik ili alkil, a Ra i Rb su, međusobno nezavisno, vodik, alkil, moguće supstituirani cikloalkil ili moguće supstituirani cikloalkilalkil, ili Ra i Rb zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani oblikuju moguće supstituirani heterociklilni prsten), ili -S(O)nRd (gdje je n cijeli broj od 0 do 2, a Rd je vodik (uz uvjet da je n jednak 0), alkil, haloalkil, moguće supstituirani cikloalkil, moguće supstituirani cikloalkilalkil, amino, monosupstituirani amino, disupstituirani amino, ili hidroksialkil). Posebno, pojam heterociklil uključuje tetrahidropiranil, piperidino, N-metilpiperidin-3-il, piperazino, N-metilpirolidin-3-il, 3-pirolidino, 2-okso-pirolidin-1-il, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oksid, tiomorfolino-1,1-dioksid, 1,1-diokso-tetrahidrotiofen-3-il, pirolinil, imidazolinil, 2-okso-imidazolinil i njihove supstituirane derivate kao što je 1-(fenilmetil)-piperidin-4-il, 1-(aminokarbonilmetil)-piperidin-4-il, 1-(metilsulfonil)-piperidin-4-il, 1-(hidroksietil)-piperidin-4-il, 1-(2,3-dihidroksipropil)-piperidin-4-il, 1-(2-cijanoetil) -piperidin-4-il, 1- (1-cijanometil) -piperidin-4-il, 1-(aminokarbonilmetil)-piperidin-4-il, 1-(etoksi-karbonil)-piperidin-4-il, 1-(2-trifluoretil)-piperidin-4-il, piperidin-4-il, 1-metilpiperidin-3-il i 1-metilpiperidin-4-il.
"Moguće supstituirani heterociklilalkil" znači radikal -RaRb u kojem je Ra alkilenska skupina, a Rb je heterociklilna skupina kako je ovdje definirano, npr. tetrahidropiran-2-ilmetil, 4-metilpiperazin-1-iletil, 3-piperidinilmetil, 1-(dimetilaminokarbonilmetil)-piperidin-4-ilmetil, 1-(metoksikarbonil-etil)-piperidin-4-ilmetil, 1-(2-trifluoretil)-piperidinil-4-ilmetil, 1-(cijanometil)-piperidinil-4-ilmetil, 1-(aminokarbonilmetil)-piperidinil-4-ilmetil, 1-(hidroksikarbonilmetil)-piperidinil-4-ilmetil, 2-(piperidin-1-il)-etil, 3-(piperidin-1-il)-propil, 2-(morfolin-1-il)-etil, 3-(morfolin-1-il)-propil, 2-(2-okso-imidazolidon-1-il)-etil, 2-(2-okso-pirolidin-1-il)-etil i pirolidin-1-il-etil.
"Heteroalkil" znači alkilni radikal kako je ovdje definiran s jednim, dva ili tri supstituenta nezavisno izabrana između -ORa, -NRbRc i S(O)nRd (gdje je n cijeli broj od 0 do 2). Ra je vodik, alkil, haloalkil, moguće supstituirani cikloalkil, moguće supstituirani cikloalkilalkil, moguće supstituirani heterociklil, moguće supstituirani heterociklilalkil, moguće supstituirani aril, moguće supstituirani aralkil, moguće supstituirani heteroaril, moguće supstituirani heteroaralkil, alkoksikarbonil, moguće supstituirani ariloksikarbonil, karboksamido, ili mono- ili dialkilkarbamoil. Rb je vodik, alkil, haloalkil, moguće supstituirani cikloalkil, moguće supstituirani cikloalkilalkil, moguće supstituirani heterociklil, moguće supstituirani heterociklilalkil, moguće supstituirani aril, moguće supstituirani aralkil, moguće supstituirani heteroaril ili moguće supstituirani heteroaralkil. Rc je vodik, alkil, haloalkil, moguće supstituirani cikloalkil, moguće supstituirani cikloalkilalkil, moguće supstituirani heterociklil, moguće supstituirani heterociklilalkil, moguće supstituirani aril, moguće supstituirani aralkil, alkilsulfonil, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, moguće supstituirani ariloksikarbonil, karboksamido, ili mono- ili dialkilkarbamoil. Rdje vodik (uz uvjet da je n jednak 0), alkil, haloalkil, moguće supstituirani cikloalkil, moguće supstituirani cikloalkilalkil, moguće supstituirani heterociklil, moguće supstituirani heterociklilalkil, moguće supstituirani aril, moguće supstituirani aralkil, moguće supstituirani heteroaril, moguće supstituirani heteroaralkil, amino, monosupstituirani amino, disupstituirani amino ili hidroksialkil. Kada je Ra samo vodik, pojam "heteroalkil" uključuje podskup koji se dalje definira kao "hidroksialkil". Primjeri uključuju 2-metoksietil, benziloksimetil, tiofen-2-iltiometil, 2-hidroksietil, 2,3-dihidroksipropil, 3-amino-2,2-dimetilpropil, 3-dimetilaminopropil, 3-metilkarbonilaminopropil, 3-amino-2-hidroksipropil, 2-etoksi-1-etoksimetiletil, 2-dietilaminoetil, 2-metiltioetil, 3-dimetilaminoetil, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropil i 2-hidroksietil.
"Heteroalkilen" znači linearni zasićeni dvovalentni ugljikovodični radikal s jednim do šest ugljika ili razgranati zasićeni ugljikovodični radikal s tri do šest ugljikovih atoma s jednim, dva ili tri supstituenta koji se nezavisno biraju između -ORa, -NRbRc i -S(O)nRd {gdje je n cijeli broj od 0 do 2), pri čemu su Ra, Rb, Rc i Rd kako su ovdje definirani za heteroalkilni radikal. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-hidroksietan-1,1-diil, 2-hidroksipropan-1,1-diil i slično. ̧
"Heterosupstituirani cikloalkil" znači cikloalkilni radikal koji se može nezavisno supstituirati s jednim, dva ili tri supstituenta izabrana između hidroksi, hidroksiimino (=NOH), alkoksi, amino, monosupstituiranog amino, disupstituiranog amino, okso (=O), -OC(O)Ra (gdje je Ra vodik, alkil, haloalkil, amino, monosupstituirani amino, disupstituirani amino, hidroksi, alkoksi ili moguće supstituirani fenil), -ORb (gdje je Rb hidroksialkil, haloalkil, alkenil ili alkoksialkil), -S(O)nRc (gdje je n cijeli broj od 0 do 2, a Rc je vodik (uz uvjet da n iznosi 0), alkil, haloalkil, moguće supstituirani cikloalkil, moguće supstituirani cikloalkilalkil, amino, monosupstituirani amino, disupstituirani amino ili hidroksialkil) ili -NS(O)2Rd (Rd je alkil, haloalkil, moguće supstituirani cikloalkil, moguće supstituirani cikloalkilalkil, amino, monosupstituirani amino, disupstituirani amino, ili hidroksialkil). Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na, primjerice, 4-hidroksicikloheksil, 2-aminocikloheksil, (2-metoksietoksi)cikloheksil, 4-oksocikloheksil, 4-(metansulfonilamino)cikloheksil, aliloksicikloheksil i slično.
"Heteroalkilsupstituirani cikloalkil" znači cikloalkilni radikal koji se može supstituirati s jednom, dvije ili tri heteroalkilne skupine kako je ovdje definirano. Primjeri uključuju 1-hidroksimetil-ciklopent-1-il, 2-hidroksimetil-cikloheks-2-il.
"Heterociklil spiro cikloalkil" znači spiro radikal koji se sastoji od cikloalkilnog prstena i heterocikličkog prstena pri čemu svaki prsten ima 5 do 8 atoma u prstenu, a dva prstena imaju samo jedan ugljikov atom zajednički, podrazumijevajući da je točka vezanja heterociklil spiro cikloalkilnog radikala preko cikloalkilnog prstena. Spiro radikal se oblikuje kada su dva vodikova atoma s istog ugljikovog atoma iz cikloalkilnog radikala zamijenjena heterociklilnom skupinojn kako je ovdje definirano, i može se_ supstituirati alkilom, hidroksi, hidroksialkilom ili s okso. Primjeri uključuju 1,4-dioksaspiro [4.5] dekan-8-il, 1,3-diazaspiro[4.5]dekan-8-il, 2,4-dion-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-8-il, 1,5-dioksa-spiro[5.5]undekan-9-il, (3-hidroksimetil-3-metil)-1,5-dioksa-spiro[5.5]undekan-9-il.
"Izlazna skupina" ima značenje kakvo je uobičajeno u sintetičkoj organskoj kemiji, tj. to je atom ili skupina koja se može premjestiti pomoću nukleofila i uključuje halo (kao što je kloro, bromo, jodo), alkansulfoniloksi, arensulfoniloksi, alkilkarboniloksi (npr. acetoksi), arilkarboniloksi, meziloksi, toziloksi, trifluormetansulfoniloksi, ariloksi (npr. 2,4-dinitrofenoksi), metoksi, N,0-dimetilhidroksilamino i slično.
"Izomerizam" znači spojeve iste molekulske formule, ali različite prirode ili slijeda vezanja svojih atoma ili rasporeda svojih atoma u prostoru. Izomeri koji se razlikuju u rasporedu svojih atoma u prostoru zovu se "Stereoizomeri". Stereoizomeri koji međusobno nisu zrcalne slike nazvani su "dijastereoizomeri", a Stereoizomeri koji su međusobno zrcalne slike zovu se "enantiomeri", ili ponekad optički izomeri. Ugljikov atom vezan na četiri nejednaka supstituenta zove se "kiralni centar".
"Kiralni izomer" znači spoj s najmanje jednim kiralnim centrom. Ima dva enantiomerna oblika suprotne kiralnosti i može postojati bilo kao individualni enantiomer ili kao smjesa enantiomera. Smjesa koja sadrži jednake količine individualnih enantiomernih oblika suprotne kiralnosti zove se "racemska smjesa". Spoj koji ima više od jednog kiralnog centra ima 2n-l enantiomernih parova, pri čemu je n broj kiralnih centara. Spojevi s više od jednim kiralnim centrom mogu postojati bilo kao individualni dijastereomeri ili kao smjesa dijastereomera, nazvana Mijastereomerna smjesa". Kada je prisutan jedan kiralni centar, stereoizomer se može karakterizirati apsolutnom konfiguracijom (R ili S) tog kiralnog centra. Apsolutna konfiguracija odnosi se na prostorni raspored supstituenata vezanih na kiralni centar. Supstituenti vezani na razmatrani kiralni centar poredani su u skladu s Sequence Rule, Cahn, Ingold i Prelog (Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al. Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn i Ingold J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn et al. (london) 1951, 612; Cahn et al. Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
"Geometrijski izomeri" znače dijastereomere koji postoje zahvaljujući zapriječenoj rotaciji oko dvostrukih veza. Te se konfiguracije razlikuju u nazivima pomoću prefiksa cis- i trans- ili Z i E što pokazuje da li su skupine na istoj ili suprotnoj strani referentne ravnine koja se između stereoizomera može identificirati kao uobičajena, na primjer, dvostruka veza u molekuli ili za označavanje supstituenata jedan u odnosu prema drugom u skladu s Cahn-Ingold-Prelog pravilima.
"Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" znači ekscipijens koristan u pripravljanju farmaceutskog pripravka koji je općenito siguran, netoksičan i niti biološki niti drugačije nepoželjen te uključuje ekscipijens prihvatljiv za veterinarsku uporabu kao i za humanu farmakološku uporabu. "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" kako se rabi u opisu i patentnim zahtjevima uključuje i jedan i više takvih ekscipijensa.
"Farmaceutski prihvatljiva sol" spoja znači sol koja je farmaceutski prihvatljiva i ima željeno farmakološko djelovanje spoja od kojeg je nastala. Takve soli uključuju:
(1) kiselinske adicijske soli oblikovane s anorganskim kiselinama kao što je klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, _sulfatna kiselina, nitratna kiselina,, fosfatna kiselina i slično; ili oblikovane s organskim kiselinama kao što je octena kiselina:, propanska kiselina, heksan-kiselina, ciklopentanpropanska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mliječna kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil)-benzojeva kiselina, fenilakrilna kiselina, fenilglikolna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etan-disulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-klorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 3-fenilpropanska kiselina, trimetiloctena kiselina, tert-butiloctena kiselina, lauril-sulfatna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftonska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slično; ili
(2) soli oblikovane kada se kiselinski proton, prisutan u početnom spoju, bilo zamijeni s metalnim ionom, npr. ionom alkalijskog metala, ionom zemnoalkalijskog metala ili ionom aluminija; ili kombinira s organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometanamin, N-metilglukamin i slično.
"Predlijekovi" znače bilo koji spoj koji in vivo oslobađa aktivni početni spoj prema formuli (I), kada se takav predlijek daje sisavcu. Predlijekovi spoja formule (I) pripravljaju se modificiranjem funkcionalnih skupina prisutnih u spoju formule (I) tako da se modifikacije mogu cijepati in vivo kako bi se oslobodio početni spoj. Predlijekovi uključuju spojeve formule (I) u kojima je hidroksi, amino ili sulfihidrilna skupina u spoju formule (I) vezana na bilo koju skupinu koja se može cijepati in vivo kako bi se redom regenerirala slobodna hidroksilna, amino ili sulfihidrilna skupina. Primjeri predlijekova uključuju, ali nisu ograničeni na, estere (npr. acetatne, formatne i benzoatne derivate), karbamate (npr. N,N-dimetilamino-karbonil) hidroksi funkcionalnih skupina u spojevima formule (I), i slično.
"Zaštitna skupina" odnosi se na grupiranje atoma koje, kada je vezano na reaktivnu skupinu u molekuli prikriva, reducira ili sprječava njihovu reaktivnost. Primjeri zaštitnih skupina mogu se pronaći u T.W.Greene i P.G.Futs, Protective Groups in Organic Chemistrγ, (Wiley, 2. izd. 1991) i Harrison i Harrison et al.r Compendium of Sγnthetic Organic Methods, sv. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996). Reprezentativne
17
amino zaštitne skupine uključuju formil, acetil, trifluoracetil, benzil, benziloksikarbonil (CBZ), tert-butoksikarbonil (Boe), trimetilsilil (TMS), 2-trimetilsilil-etansulfonil (SES), tritil i supstituirane tritilne skupine, aliloksikarbonil, 9-fluorenilmetiloksikarbonil (FMOC), nitro-veratriloksikarbonil (NVOC) i slično. Reprezentativne hidroksi zaštitne skupine uključuju one u kojima je hidroksi skupina bilo acilirana ili alkilirana kao što su benzilni i tritilni eteri kao i alkilni eteri, tetrahidropiranilni eteri, trialkilsililni eteri i alilni eteri.
"Obrađivanje" ili "obrada" poremećaja uključuje:
(1) sprječavanje poremećaja, tj. uzrokovanje da se ne razviju klinički simptomi bolesti u sisavaca koji su izloženi ili su skloni bolesti, ali još nisu iskusili ili pokazali simptome bolesti,
(2) inhibiranje poremećaja, tj. zaustavljanje ili redukciju razvoja bolesti ili njezinih kliničkih simptoma, ili
(3) olakšavanje poremećaja, tj. uzrokovanje povlačenja bolesti ili njezinih kliničkih simptoma.
"Terapeutski učinkovita količina" znači količinu spoja koja je, kada se daje sisavcu za liječenje poremećaja, dovoljna za djelovanje takvog liječenja na poremećaj.
"Terapeutski učinkovita količina" varirat će ovisno o spoju, stupnju poremećaja koji se liječi, ozbiljnosti poremećaja koji se liječi, dobi i relativnom zdravstvenom stanju pacijenta, načinu davanja, procjeni liječnika koji prati pacijenta i drugim faktorima.
U jednom pogledu, predloženi izum donosi spojeve prikazane formulom:
[image]
U glavnom ostvarenju spojeva formule (I), R1 predstavlja acil, heteroalkil, moguće supstituirani arilheteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, heteroalkilkarbonil, heterosupstituirani cikloalkil, heterosupstituirani cikloalkilalkil, heterosupstituirani cikloalkilalkenil, heterosupstituirani cikloalkilalkinil, heteroalkilsupstituirani cikloalkil, moguće supstituirani heterociklil, moguće supstituirani heterociklilalkil, moguće supstituirani heterociklil spirocikloalkil, -(alkilen)-C(O)-R11 skupinu ili - (heteroalkilen)-C(O)-R11; pri čemu R11 predstavlja alkil, haloalkil, hidroksi, alkoksi, amino, monosupstituirani amino, disupstituirani amino, moguće supstituirani cikloalkil, moguće supstituirani cikloalkilalkil, moguće supstituirani aril, moguće supstituirani- aralkil, moguće supstituirani heteroaril, moguće supstituiranu heteroaralkilnu skupinu. U povoljnom ostvarenju-R1 predstavlja acil, heteroalkil, moguće supstituirani arilheteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, heteroalkilkarbonil, heterosupstituirani cikloalkil, heterosupstituirani cikloalkilalkil, heterosupstituirani cikloalkilalkenil, heterosupstituirani cikloalkilalkinil, heteroalkilsupstituirani cikloalkil, moguće supstituirani heterociklil, moguće supstituirani heterociklilalkil, -(alkilen)-C(O)-R11 ili -(heteroalkilen)-C(O)-R11; pri čemu R11 predstavlja alkil, haloalkil, amino, monosupstituirani amino, disupstituirani amino, moguće supstituirani cikloalkil, moguće supstituirani cikloalkilalkil, moguće supstituirani aril, moguće supstituirani aralkil, moguće supstituirani heteroaril, moguće supstituirani heteroaralkil, hidroksi ili alkoksi.
U još povoljnijem ostvarenju gornjeg glavnog ostvarenja i povoljnog ostvarenja, R1 je heteroalkil, moguće supstituirani arilheteroalkil, heterosupstituirani cikloalkil, heterosupstituirani cikloalkilalkil, heteroalkilsupstituirani cikloalkil, heterociklil ili heterociklilalkil, ponajprije heteroalkil ili heterosupstituirani cikloalkil. U ostvarenju u kojem je R1 heteroalkil poželjno je da je alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju između -ORa ili -NRbRc pri čemu je Ra vodik, Rb je vodik, alkil, a Rc je vodik, alkil i alkilkarbonil. Posebne R1 skupine su 3-amino-2,2-dimetilpropil, 3-dimetilaminopropil, 3-metilkarbonilaminopropil i 3-amino-2-hidroksi-propil. U povoljnom ostvarenju heteroalkila, R1 je hidroksialkil.
U povoljnom ostvarenju heteroalkila u kojem je R1 hidroksialkil (Ra je vodik) takva skupina se ponajprije bira između 2-hidroksietila, 2-hidroksipropila, 3-hidroksipropila, 1-(hidroksimetil)-2-metil-propila, 2-hidroksibutila, 3-hidroksibutila, 4-hidroksibutila, 2,3-dihidroksipropila, 1-(hidroksimetil)-2-hidroksietila, 2,3-dihidroksibutila, 3,4-dihidroksibutila, 2-(hidroksimetil)-3-hidroksipropila, 1-(hidroksimetil)-etila, 2-hidroksi-1,1-dimetiletila, 2-(hidroksimetil)-propila, 1,1-(dihidroksimetil)-etila, 1-metil-2,3-dihidroksipropila, 1-(hidroksimetil)-2-hidroksipropila, 1-hidroksimetil-2-metilpropila, 1-hidroksimetil-butila, 1-hidroksimetil-pentila, 1-hidroksimetil-3-metil-butila, 1,1-dimetil-2-hidroksietila, 1-(hidroksimetil)etila, 2,3-(dihidroksi)-1-metilpropila, 2,3-(dihidroksi)-1,1-dimetilpropila, 1-(hidroksimetil)-2-hidroksipropila i 1-(hidroksimetil)-propila. U drugim povoljnim ostvarenjima, R1 je skupina koja ima tetraedrijski ugljikov atom vezan na dušikov atom, a ponajprije ona koja ima nižealkilne skupine vezane na taj ugljikov atom. Poželjno je da je hidroksialkil u R1 1-hidroksi-2-metil-2-propil i 1-hidroksi-2-propil.
U ostvarenju u kojem je R1 "heterosupstituirani cikloalkil" povoljno je da cikloalkilna skupina bude nezavisno supstituirana s jednim, dva ili tri, ponajprije s jednim supstituentom izabranim između hidroksi, hidroksiimino (=NOH), alkoksi, amino, monoalkil supstituiranog amino, dialkilsupstituiranog amino, okso (=O), -OC(O)Ra (gdje je Ra vodik, alkil, amino, monoalkilsupstituirani amino, dialkilsupstituirani amino, -ORb (gdje je Rb hidroksialkil, alkenil ili alkoksialkil), -S(O)nRc (gdje je n cijeli broj od 0 do 2, a Rc je vodik (uz uvjet da n iznosi 0) ili alkil) ili -NS(O)2Rd (gdje je Rd alkil, amino, monoalkilsupstituirani amino ili dialkilsupstituirani amino). Još je povoljnije da heterosupstituirani cikloalkil bude 4-hidroksicikloheksil, 2-aminocikloheksil, (2-metoksietoksi) cikloheksil, 4-oksocikloheksil, 4-(metansulfonilamino) -cikloheksiil, aliloksicikloheksil, 2-hidroksicikloheksil, 4-metoksicikloalkil, 4-metilkarboniloicikloheksil, 2,3-dihidroksipropiloksicikloheksil, 4-(hidroksiimino)-cikloheksil, 4-(metilsulfonilamino)-cikloheksil, 4-(dimetilaminosulfonilamino)-cikloheksil, 4-formiloksicikloheksil, 4-(metoksikarboniloksi)-cikloheksil, 4-(aminokarboniloksi)-cikloheksil ili 4-(N-metilkarboniloksi)-cikloheksil, a najpovoljniji je 4-hidroksicikloheksil (uključujući cis- ili trans-4-hidroksicikloheksil).
Kada je R1 "moguće supstiturani heterociklil", povoljno je da heterociklilni prsten bude nezavisno supstituiran s jednim, dva ili tri, ponajprije s jednim supstituentom izabranim između alkila, halolakila, heterolakila, ponajprije hidroksialkila, cijanoalkila, aralkila, ponajprije fenilalkila, -CR'R")n-COR (gdje je n cijeli broj od 0 do 5, a R je alkil), -(CR'R")n-COOR) (gdje je n cijeli broj od 0 do 5, R' i R" vodik, a R vodik ili alkil) ili -(CR'R")n-CONRaRb (gdje je n cijeli broj od 0 do 5, R' i R'' vodik, a Ra i Rb su međusobno nezavisno vodik ili alkil) ili -S(O)nRd (gdje je n cijeli broj od 0 do 2, ponajprije 2, a Rd je vodik (uz uvjet da n iznosi 0) ili alkil). Posebno, "heterociklil" je tetrahidropiranil, piperidino, piperazino, N-metilpirolidin-3-il, 3-pirolidino, 2-okso-pirolidin-1-il, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oksid, tiomorfolino-1,1-dioksid, 1,1-dioksotetrahidrotiofen-3-il, pirolinil, imidazolinil i 2-okso-imidazolidinil koji su moguće supstituirani kako je prethodno spomenuto; a povoljniji su piperidino derivati kao što je N-metilpiperidin-3-il, 1-(fenilmetil)piperidin-4-il, 1-(aminokarbonilmetil)piperidin-4-il, 1-(metilsulfonil) piperidin-4-il, 1-(hidroksietil)piperidin-4-il, 1-(2,3-dihidroksipropil)-piperidin-4-il, 1-(2-cijanoetil)piperidin-4-il, 1-(1-cijanometil)piperidin-4-il, 1-(aminokarbonilmetil)piperidin-4-il, 1-(etoksikarbonil)-piperidin-4-il, 1-(2-trifluoretil)-piperidin-4-il, 1-(dimetilaminokarbonilmetil)-piperidin-4-il, 1-(2-metoksikarboniletil)-piperidin-4-il i 1-(hidroksikarbonilmetil)-piperidin-4-il.
Kada je R1 "moguće supstituirani heterociklilalkil" heterociklilna skupina je ponajprije kako je definirana za "heterociklil" kako je dolje definiran za R1. Najpovoljnije je da heterociklilalkil bude 1-(dimetilaminokarbonilmetil)-piperidin-4-ilmetil, 1-(2-metoksikarboniletil)-piperidin-4-ilmetil, 1-(2-trifluoretil)-piperidin-4-ilmetil, 1-(cijanometil)-piperidinil-4-ilmetil, 1-(aminokarbonilmetil)-piperidinil-4-ilmetil, 1-(hidroksikarbonilmetil)-piperidinil-4-ilmetil, 2-(piperidin-1-il)-etil, 3-(piperidin-1-il)-propil, 2-(morfolin-1-il)-etil, 3-(morfolin-1-il)-propil, 2-(2-okso-imidazolidin-1-il)-etil i 2-(2-okso-pirolidin-1-il)-etil.
Kada je R1 "heteroalkilsupstituirani cikloalkil", cikloalkilni radikal se može supstituirati s jednom, dvije ili tri, ponajprije s jednom heteroalkilnom, naročito s hidroksialkilnom skupinom kako je gore definirano. Povoljno je da su takve skupine 1-hidroksimetil-ciklopent-1-il i 2-hidroksimetil-cikloheks-2-il.
Kada je R1 "moguće supstituirani heterociklil spiro cikloalkil" povoljno je da on predstavlja 1,4-dioksaspiro [4.5] dekan-8-il, 1,3-diazaspiro [4.5]dekan-8-il, 2,4-dion-1,3-diaza-spiro[4.5]dekan-8-il, 1,5-dioksa-spiro[5.5]undekan-9-il i (3-hidroksi-metil-3-metil)-1,5-dioksa-spiro[5.5]undekan-9-il.
Vraćajući se na formulu I, R2 predstavlja alkil, halo, heteroalkil ili vinil, a može se vezati na fenilni prsten na bilo koju od preostalih valencija koje su inače zauzete s vodikom. Indeks n je cijeli broj od 0 do 3, što ukazuje da je fenilni prsten supstituiran s od nula do tri R2 skupine. Za ona ostvarenja u kojima su prisutne dvije ili tri R2 skupine, svaka može biti nezavisna od drugih. U povoljnom ostvarenju spojeva formule I i povoljnom ostvarenju gore spomenutog R1, n je 1 ili 2, a svaki R je halo ili alkil, posebno metil, a ponajprije halo. Nadalje povoljna unutar ovog ostvarenja su ona ostvarenja u kojima -(R2)n predstavlja 2-halo ili 2,6-dihalo, ponajprije 2-kloro ili 2,6-dikloro ili u kojima -(R2)n predstavlja 2-metil.
U spojevima formule (I) R3 predstavlja vodik, alkil, heteroalkil, moguće supstituirani aril, moguće supstituirani aralkil, moguće supstituirani heteroaril, moguće supstituirani heteroaralkil, moguće supstituirani cikloalkil, cikloalkenil, moguće supstituirani cikloalkilalkil, haloalkil, cijanoalkil, heterosupstituirani cikloalkil, heterosupstituirani cikloalkilakil, heteroalkilsupstituirani cikloalkil, moguće supstituirani heterociklil, moguće supstituirani heterociklilalkil, -(alkilen)-C(O)R31 ili -(heteroalkilen)-C(O)R31; pri čemu R31 predstavlja alkil, haloalkil, hidroksi, alkoksi, amino, monosupstituirani amino, disupstituirani amino, moguće supstituirani cikloalkil, moguće supstituirani cikloalkilalkil, moguće supstituirani aril, moguće supstituirani aralkil, moguće supstituirani heteroaril i moguće supstituirani heteroaralkil.
U povoljnom ostvarenju, R3 se bira između vodika, alkila, heteroalkila, arila, posebno fenila, aralkila, posebno fenilmetila, cikloalkila, haloalkila, cijanoalkila, heterosupstituiranog cikloalkila, heterociklila, -(alkilen-C(O)-R31; pri čemu R31 predstavlja alkil, hidroksi, alkoksi, amino, morroalkilsupstituirani amino i dialkilsupstituirani amino.
U povoljnijem ostvarenju, R3 se bira između vodika, alkila, cikloalkila, haloalkila, heteroalkila, heterociklila i heterosupstituiranog cikloalkila. Još je povoljnije da je R3 vodik, alkil, haloalkil ili heteroalkil. U posebno povoljnom ostvarenju, R3 je vodik. U drugom naročito povoljnom ostvarenju, R3 je metil. U još jednoj skupini posebno povoljnih ostvarenja, R3 je haloalkil, posebno 2,2,2-trifluoretil, ili je R heteroalkil, a naročito povoljne heteroalkilne skupine su 2-etoksi-1-etoksimetiletil, 2-dietilaminoetil, 2-metiltioetil, 3-dimetilaminoetil, 3-dimetilamino-2, 2-dimetilpropil i 2-hidroksietil.
U spoju formule (I) R4 predstavlja vodik, alkil i -alkilen-COR31. U povoljnom ostvarenju, naročito s obzirom na prethodno spomenuto glavno i povoljno ostvarenje R1, R4 predstavlja vodik. Kada R4 predstavlja -alkilen-COR31 on je ponajprije -CH2CONH2.
Kao dodatak gore opisanim spojevima, predloženi izum uključuje sve farmaceutski prihvatljive soli tih spojeva zajedno s njihovim predlijekovima i sve izomere, bilo u čistom kiralnom obliku ili racemskoj smjesi, ili drugom obliku smjese.
Nadalje, kombinacije gore opisanih povoljnih skupina oblikovat će druga povoljna ostvarenja. U jednoj skupini glavnog, povoljnog i povoljnijeg ostvarenja R1, R1 je heteroalkil, R2 je halo ili metil, R3 je metil, a n je 1 ili 2.
U drugoj skupini, u kojoj je R1 heterosupstituirani cikloalkil, R2 je halo ili metil, R3 -je metil-, a n iznosi 1 ili 2, posebno kada je R1 hidroksicikloalkil, uključujući cis- ili trans-hidroksicikloalkil, a naročito cis- ili trans-4-hidroksicikloheksil .
U daljnjoj skupini, u kojoj je R1 heterociklil ili heterociklilalkil, R2 je halo ili metil, R3 je metil ili vodik, a n je 1 ili 2, ili kada je R2 halo ili metil, R3 je heteroalkil, a n je 1 ili 2.
Posebno povoljni spojevi biraju se iz skupine 7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, 3-(2-klorofenil)-7-(tetrahidropiran-4-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona, 7-[1-(2-hidroksietil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, 3-(2-klorofenil)-7-[(trans-4-metoksicikloheksil)metilamino]-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidn-2(1H)-ona i 3-(2-klorofenil)-7-(4-okso-cikloheksilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
U drugom pogledu, predloženi izum donosi metode pripravljanja gore opisanih spojeva.
U jednoj metodi spojevi formule I mogu se pripraviti metodom koja obuhvaća
(a) obradu spoja formule II
[image]
pri čemu n, R2 i R3 poprimaju gore dana značenja za spojeve formule I, uz uvjet da bilo koja prisutna interferirajuća reaktivna skupina može biti u zaštićenom obliku, a L je izlazna skupina, s aminom formule III
R1R4-NH (III)
pri čemu R1 i R4 poprimaju značenja dana gore za spojeve formule I, uz uvjet da bilo koja prisutna interferirajuća reaktivna skupina može biti u zaštićenom obliku, a gdje je potrebno, deprotektiranje bilo koje zaštićene skupine prisutne u produktu reakcije. Gdje se želi, spoj se može pretvoriti u svoje farmaceutski prihvatljive soli.
U drugoj metodi spojevi formule I mogu se pripraviti metodom koja obuhvaća
(a) obradu spoja formule IV
[image]
pri čemu je X halo, R je alkil, a R2 i R3 poprimaju značenje dano za gore spomenute spojeve formule I, u prisutnosti baze dajući spoj formule V
[image]
(b) obradu spoja formule V s oksidirajućim sredstvom, a zatim aminom formule R1R4NH (pri čemu R1 i R4 poprimaju značenje dano za gore spomenute spojeve formule I) dajući spoj formule (I).Gdje se želi, dobiveni spojevi mogu se pretvoriti u njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Spojevi predloženog izuma mogu se pripraviti različitim metodama, procedurama koje su dobro poznate stručnjacima. S obzirom na gore spomenute procese, spojevi predloženog izuma pripravljeni su kako je detaljnije opisano u Shemi 1 ili kako je prikazano u shemi 4.
Shema 1
[image]
Obradom spoja formule Ia (gdje je R alkilna, arilna ili aralkilna skupina) s primarnim aminom (R3-NH2) dobije se spoj formule Ib. Ta se reakcija prikladno izvodi u otapalu inertnom u reakcijskim uvjetima, ponajprije otvorenolančastom ili cikličkom eteru (kao što je tetrahidrofuran), halogenirani alifatski ugljikovodik, posebno diklorometan, moguće halogenirani aromatski ugljikovodik, formamid, niži alkanol, ili voda. Reakcija se prikladno izvodi na oko -20°C do oko 120°C.
Redukcijom spoja formule lb dobije se alkohol formule Ic. Ta se reakcija tipično izvodi pomoću liti j -aluminijevog hidrida na način dobro poznat stručnjacima (npr. u otapalu inertnom u redukcijskim uvjetima, ponajprije otvorenolančastom ili cikličkom eteru, posebno tetrahidrofuranu, na oko -20°C do oko 70°C, ponajprije na oko 0°C do oko sobne temperature).
Oksidacija alkohola formule Ic u sljedećem koraku daje karboksaldehid formule Id. Oksidacija se tipično izvodi s mangan-dioksidom, premda se mogu upotrijebiti brojne druge metode (vidi za primjer, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4TH ED., March, John Wiley & Sons, New York (1992) ). Ovisno o korištenom oksidacijskom sredstvu, reakcija se prikladno izvodi u -otapalu -inertnom u specifičnim oksidacijskim -uvjetima, ponajprije u halogeniranom alifatskom ugljikovodiku, posebno diklorometanu, ili moguće halogeniranom aromatskom ugljikovodiku. Oksidacija se prikladno izvodi na oko 0°C do oko 60°C.
Reakcija karboksaldehida formule Id sa supstituiranim anilinom (R2)n-C6H5-nNH2 daje spoj formule Ie. Ta se reakcija može izvesti u prisutnosti kiseline, npr. aromatske sulfonske kiseline, ponajprije 4-toluen-sulfonske kiseline, uz azeotropno uklanjanje vode nastale tijekom reakcije. Reakcija se prikladno izvodi u otapalu inertnom u reakcijskim uvjetima, ponajprije aromatskom ugljikovodiku, posebno toluenu ili ksilenu, ili moguće halogeniranom aromatskom ugljikovodiku, i na temperaturi od oko 70°C do oko 150°C, posebno na refluksnoj temperaturi otapala kako bi se pomoglo spomenuto azeotropno uklanjanje vode.
Redukcija spoja formule Ie radi dobivanja spoja formule If može se izvesti pomoću, na primjer, hidridnih redukcijskih sredstava kao što je natrijev borohidrid, litij-aluminij hidrid ili natrijev triacetoksiborohidrid u uvjetima dobro poznatim stručnjacima. Povoljno je da spoj formule Ie ne bude pročišćen, već da reakcijska smjesa u kojoj je pripravljen bude koncentrirana, a dobiveni koncentrat obrađen u otapalu inertnom u redukcijskim uvjetima, ponajprije otvorenolančastom ili cikličkom eteru, posebno tetrahidrofuranu ili moguće halogeniranom aromatskom ugljikovodiku ili nižem alkanolu, a zatim obrađen s prethodno spomenutim redukcijskim sredstvima. Redukcija se prikladno izvodi na oko -10°C do oko 100°C, ponajprije na oko 0°C.
Ciklizacijom spoja formule If dobije se biciklički dušikov heteroeikl formule Ig. Ciklizacija se može izvesti reakcijom If s karbonilacijskim sredstvom kao što je fosgen ili triklorometil kloroformat (ili drugi fosgenski ekvivalent), prikladno u prisutnosti tercijarne organske baze, ponajprije tri(nižialkil)amina, naročito trietilamina. Posebno, ciklizacija se izvodi u otapalu inertnom u reakcijskim uvjetima, ponajprije otvorenolančastom ili cikličkom eteru, posebno tetrahidrofuranu, moguće halogeniranom aromatskom ugljikovodiku ili halogeniranom alifatskom ugljikovodiku. Reakcija se prikladno izvodi na oko -20°C do oko 50°C, ponajprije na oko -20°C.
Oksidacijom peroksi kiseline kao što je 3-kloroperbenzojeva kiselina ili s Oxone-om® (kalij-monopersulfat triple sol) u vodenom aprotičnom otapalu kao što je tetrahidrofuran, dobije se sulfon (1H) (ili uz kontrolu oksidacijskih uvjeta, ako se želi, njegov odgovarajući sulfoksid) koji se može pretvoriti u različite ciljne spojeve. Oksidacija Ig se tipično izvodi u otapalu inertnom u oksidacijskim uvjetima, ponajprije halogeniranom alifatskom ugljikovodiku, posebno kloroformu ili diklorometanu, i na oko -20°C do oko 50°C, ponajprije na oko 0°C do oko sobne temperature.
Konačno, obradom Ih s aminom (R1R4-NH) dobiju se ciljni spojevi formule I. Reakcija se može izvesti u sa ili bez otapala. Otapala koja se mogu upotrijebiti obuhvaćaju polarna aprotična otapala uključujući etere kao što je dimetoksietan, dimetoksietil eter i tetrahidrofuran ili dipolarna aprotična otapala kao što je dimetil-formamid i N,N-dimetil-pirolidinon. Reakcija se prikladno izvodi na temperaturama od oko 0°C do oko 200°C, ponajprije oko sobne temperature do oko 150°C.
Prema tome, predloženi izum donosi metodu pripravljanja spojeva formule I obradom spoja opće formule Ii s aminom (R1R4-NH).
[image]
U spoju Ii, simboli R2, R3, R4 i indeks n poprimaju značenja dana gore s obzirom na formulu I. Slovo L predstavlja izlaznu skupinu koja može biti halogen, niži-alkansulfonilna ili alkansulfinilna skupina (npr. metansulfonil, metansulfinil ili trifluormetansulfonil) ili aromatska sulfonilna ili sulfinilna skupina (npr. bezensulfonil, benzensulfinil ili 4-toluensulfonil). Druge prikladne izlazne skupine poznate su stručnjacima te se mogu pronaći, na primjer, u ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4th ED., March, John Wiley & Sons, New York (1992). Prikladni amini (R1-NH2) su oni u kojima R1 predstavlja bilo koju od R1 skupina spomenutih za formulu I.
U drugom ostvarenju, biciklički dušikov heterocikl može se konstruirati prvi, a zatim se u kasnijoj fazi sinteze može uvesti R3, kako je prikazano u Shemi 2.
Shema 2
[image]
Spoj II, početni materijal u Shemi 2, može se pripraviti reakcijom premještanja tržišno dostupnih spojeva formule Ia da bi se dobili spojevi formule Ib kako je prethodno opisano u shemi 1. Ukratko, obradom merkapto spoja s prikladnim aminom dobije se spoj formule Ib (R3=H). Pretvaranje Ib (R3=H) u II može slijediti korake dane u shemi 1.
Ciklizacijom IIa dobije se biciklički dušikov heterocikl formule IIb. Ciklizacija se može izvesti reakcijom II s fosgenom ili triklorometil kloroformatom (ili fosgenskim ekvivalentom), tipično n prisutnosti tercijarne organske baze, ponajprije tri(niže-alkil)amina, naročito trietilamina. Posebno, ciklizacija se izvodi u otapalu inertnom u reakcijskim uvjetima, ponajprije otvorenolančastom ili cikličkom eteru, posebno tetrahidrofuranu, moguće halogeniranom aromatskom ugljikovodiku ili halogeniranom alifatskom ugljikovodiku. Reakcija se prikladno izvodi na oko -20°C do oko 50°C, ponajprije na oko 0°C do oko sobne temperature.
Uvođenje R3 skupine kako bi se dobio spoj formule IIc može se postići u nizu uvjeta. Na primjer, IIb se može obrađivati s hidridom alkalijskog metala, posebno natrijevim hidridom, i zatim reakcijom sa spojem opće formule R3-L, u kojoj R3 poprima bilo koju vrijednost prethodno danu za R3 osim vodika, arila ili heteroarila, a L predstavlja izlaznu skupinu (npr. halo, metansulfonat, trifluormetansulfonat i slično). N-supstitucija se prikladno izvodi u otapalu inertnom u reakcijskim uvjetima, ponajprije formamidu, naročito N-metilpirolidinonu ili dimetilformamidu, otvorenolančastom ili cikličkom eteru ili moguće halogeniranom aromatskom ugljikovodiku. Reakcija se prikladno izvodi na oko 50°C do oko 200°C, ponajprije na oko 50°C do oko 150°C. Alternativno, alkiliranje se može izvesti s anorganskom bazom kao što je kalijev karbonat u formamidnom otapalu kao što je N-metilpirolidinon na temperaturama od oko 0°C do oko 25°C.
Alternativna, i povoljna metoda uvođenja R3 uključuje alkiliranje pirimidinonskog dušika Mitsunobu reakcijom. Tom metodom, alkohol opće formule R3-OH kombinira se sa spojem opće formule IIb u prisutnosti, na primjer, trifenilfosfina i dietil-azodikarboksilata ili difenilpiridil-fosfina i tert-butilazodikarboksilata (vidi Tetrahedron Lett., 40:4497-4500 (1999). Alkiliranje se prikladno izvodi u otapalu inertnom u reakcijskim uvjetima, ponajprije otvorenolančastom ili cikličkom eteru, posebno tetrahidrofuranu, moguće halogeniranom aromatskom ugljikovodiku ili halogeniranom alifatskom ugljikovodiku. Reakcija se prikladno izvodi na oko -20°C do oko 100°C, ponajprije na oko 0°C do oko 30°C (ili sobne temperature). Kao što je i u ostalim metodama alkiliranja, primarni i sekundarni alkoholi najprikladniji su za reakciju u tim uvjetima.
Slijedeći uvođenje R3, oksidacija i koraci premještanja (kako bi se uveo R1R4N-) mogu se izvesti kako je prikazano u shemi 1 gore, i dati ciljne spojeve formule I.
U još nekim ostvarenjima, spojevi se mogu pripraviti obrnutim poretkom alkiliranja i koraka premještanja, obrćući time redoslijed uvođenja -R3 i -NR1R4, prikazan u shemi 3.
Shema 3
[image]
Prema tome, spoj formule Ha može se ciklizirati u IIb (kako je ranije prikazano u shemi 2). Oksidacija IIb u lila daje predložak za sljedeće korake premještanja i alkiliranja. Stoga, obrada lila s R1-NH2 u gore opisanim uvjetima, donosi IIIb, koji se može alkilirati pomoću R3-L (pri čemu L poprima gore spomenuto značenje) ili R3-OH pomoću Mitsunobu reakcije kako je ranije opisano dajući ciljne spojeve formule I.
Shema 4
[image]
Shema 4 donosi alternativnu metodu pripravljanja spojeva formule I.
Spoj Ia, početni materijal u shemama 1 i 4, dostupan je na tržištu. Obrada spoja formule Ia s prikladnim aminacijskim sredstvom ili nukleofilom kako je opisano u shemi l, daje spoj formule Ib.
Obradom spoja formule Ib sa supstituiranim ili nesupstituiranim fenilizocijanatom dobije se amidni spoj formule IVa. Ta se reakcija izvodi u inertnom organskom otapalu, ponajprije aromatskom ugljikovodiku kao što je toluen ili ksilen, i na temperaturama od oko 0°C do 150°C.
Redukcijom spoja formule IVa dobije se alkohol formule IVb. Ta se reakcija izvodi s litij-aluminij-hidridom na način poznat stručnjacima (npr. u inertnom organskom otapalu kao što je otvorenolančasti ili ciklički eter, posebno tetrahidrofuran, na oko -60°C do oko 90°C, ponajprije na oko -20°C do oko sobne temperature.
Reakcijom alkohola formule IVb s halogenirajućim sredstvom dobije se spoj formule IVc, pri čemu je X bromo, kloro ili jodo, ponajprije bromo. Također se mogu primijeniti, brojne metode halogeniranja (vidi, na primjer, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4™ ED., March, John Wiley & Sons, New York (1992)}, ta se reakcija izvodi s fosforovim tribromidom ili fosforovim pentakloridom kako bi se dobio redom odgovarajući bromo ili kloro spoj. Reakcija se prikladno izvodi u otapalu inertnom u reakcijskim uvjetima, ponajprije otvorenolančastom il-i cikličkom eteru, posebno tetrahidrofuranu, ili halogeniranom alifatskom ugljikovodiku, na oko 0°C do oko 60°C.
Ciklizacijom spoja formule IVc dobije se biciklički dušikov heterocikl formule IVd. Ciklizacija se može izvesti u prisutnosti baze, ponajprije heksametildisilazana. Tipično se ciklizacija izvodi u prisutnosti otapala inertnog u reakcijskim uvjetima, ponajprije dipolarnog organskog otapala, kao što je 1-metil-2-pirolidinon, N,N-dimetil-formamid ili N,N-dimetil-acetamid ili dimetil sulfoksid i na oko 10°C do oko 200°C, oko l do 50 sati. Povoljno je da se reakcija zagrijava oko l do 10 sati na oko 60°C do 150°C.
Konačno, obrada Id s oksidacijskim sredstvom kao što je N-kloro-sukcinimid ili klor i voda i amin (R1R4-NH) daje ciljne spojeve formule I preko sulfoksidnog intermedijarnog spoja formule A. Reakcija oksidacije/premještanja in situ izvodi se u prisutnosti otapala inertnog u reakcijskim uvjetima, ponajprije dipolarnog aprotičnog otapala 1-metil-2-pirolidinona, N,N-dimetil-formamida ili tetrahidrofurana. Reakcija se prikladno izvodi na oko 0°C do oko 120°C, ponajprije na sobnoj temperaturi.
Osoba vična struci podrazumijevat će da se stanovite modifikacije gornjih shema razmatraju i uključuju u doseg predloženog izuma. Na primjer, određeni koraci uključit će protektiranje i deprotektiranje reaktivnih funkcionalnih skupina koje nisu kompatibilne s određenim reakcijskim uvjetima.
U drugom pogledu, predloženi izum odnosi se na farmaceutske pripravke koji sadrže spojeve formule I.
Spojevi formule I i farmaceutski prihvatljive soli bazičnih spojeva formule I s kiselinama mogu se upotrijebiti kao lijekovi, npr. u obliku farmaceutskih pripravaka. Farmaceutski pripravci mogu se davati enteralno, npr. oralno u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, čvrstih i mekanih želatinskih kapsula, otopina, emulzija ili suspenzija, nazalno, npr. u obliku nazalnih raspršivača, ili rektalno, npr. u obliku supozitorija. Međutim, oni se također mogu davati parenteralno, npr. u obliku injekcijskih otopina.
Spojevi formule I i njihove prethodno spomenute farmaceutski prihvatljive soli mogu se obraditi s farmaceutski inertnim organskim ili anorganskim nosačima za proizvodnju farmaceutskih pripravaka. Takvi nosači za tablete, obložene tablete, dražeje i čvrste želatinske kapsule su laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njezine soli i slično. Prikladni nosači za mekane želatinske kapsule su, primjerice, biljna ulja, voskovi, masti, polukruti i tekući polioli i slično; međutim, ovisno o prirodi aktivnog sastojka obično nisu potrebni nosači u slučaju mekanih želatinskih kapsula. Prikladni nosači za proizvodnju otopina i sirupa su, na primjer, voda, polioli, sukroza, invertni šećer, glukoza i slično. Prikladni nosači za supozitorije su, primjerice, prirodna ili očvrsnuta ulja, voskovi, masti, polutekući ili tekući polioli i slično.
Farmaceutski pripravci također mogu sadržavati konzervanse, sredstva za poboljšanje topljivosti, stabilizatore, sredstva za vlaženje, sredstva za emulzičnost, sladila, boje, arome, soli za podešavanje osmotskog tlaka, pufere, sredstva za prikrivanje ili antioksidanse. Također mogu sadržavati osim spojeva formule li druge terapeutski vrijedne tvari i njihove prethodno spomenute farmaceutski prihvatljive soli.
Lijekovi koji sadrže spoj formule I ili farmaceutski prihvatljivu sol bazičnog spoja formule I s kiselinom zajedno s odgovarajućim farmaceutskim nosačem također su predmet predloženog izuma. Drugi aspekt je postupak proizvodnje takvih lijekova koji obuhvaća oblikovanje jednog ili više tih spojeva u galenski oblik davanja zajedno s odgovarajućim farmaceutskim nosačem. Ako se želi, lijek može sadržavati jedan ili više drugih terapeutski vrijednih tvari koje se mogu dodati tijekom postupka pripravljanja takvog lijeka.
Kako je ranije spomenuto, spojevi formule I i njihove prethodno spomenute farmaceutski prihvatljive soli mogu se upotrijebiti u skladu s izumom kao terapeutski aktivne tvari, posebno kao protuupalna sredstva ili za sprječavanje odbacivanja transplantata koje slijedi operaciju transplantacije. Doza može varirati unutar granica i podesit će se, naravno, prema individualnim zahtjevima u svakom pojedinom slučaju. Općenito, u slučaju davanja odraslima prikladna dnevna doza trebala bi biti oko 0.1 mg/kg do oko 100 mg/kg, ponajprije oko 0.5 mg/kg do oko 5 mg/kg. Dnevna doza može se davati u jediničnoj dozi ili podijeljenim dozama i, dodatno, ranije spomenuta gornja granica doziranja može se povisiti kada se za tim ukaže potreba.
Konačno, primjena spojeva formule I i njihovih prethodno spomenutih farmaceutski prihvatljivih soli za proizvodnju lijekova, posebno u liječenju i profilaksi upalnih, imunoloških, onkoloških, bronhopulmonarnih, dermatoloških i kardiovaskularnih poremećaja, u liječenju astme, poremećaja središnjeg živčanog sustava ili dijabetičkim komplikacijama ili za sprječavanje odbacivanja transplantata koje slijedi operaciju transplantacije, također je predmet izuma.
Spojevi formule I bili bi korisni za, ali ne ograničujući na to, liječenje bilo kojeg poremećaja ili bolesnog stanja u ljudi, ili drugih sisavaca, koje je pogoršano ili uzrokovano viškom ili nepravilnom proizvodnjom TNF i/ili IL-1 ili p38 kinaze u takvog sisavca. Prema tome, predloženi izum donosi metodu liječenja bolesti nastale posredovanjem citokina koja obuhvaća davanje učinkovite količine spoja formule I koja interferira s citokinom, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili tautomera.
Posebno, spojevi formule I mogu se upotrijebiti u liječenju artritisa, Chronove bolesti, upalne bolesti crijeva, ARDS, kronične obstruktivne plućne bolesti, osteoporoze ili Alzheimerove bolesti. Spojevi formule I bili bi korisni za, ali ne ograničujući na to, liječenje upale te za primjenu kao antipiretici za liječenje groznice. Spojevi iz izuma mogu biti korisni za liječenje artritisa, uključujući, ali ne ograničujući na to, reumatoidni artritis, spondiloartropatije, urični artritis, osteoartritis, sistemski lupus erγthematosus i juvenilni artritis, artritis i druga artritička stanja. Takvi spojevi mogu biti korisni za liječenje plućnih poremećaja ili upale pluća, uključujući ARDS, sarkoidozu pluća, astmu, silikozu i kroničnu upalu pluća. Spojevi su također korisni za liječenje virusnih i bakterijskih infekcija, uključujući sepsu, septički šok, gram negativnu sepsu, malariju, meningitis, kaheksija nastala kao posljedica infekcije ili malignosti, kaheksija nastala kao posljedica sindroma stečene imunodefićijencije (AIDS), AIDS, ARC (kompleks povezan s AIDS-om), upalu pluća i herpesvirus. Spojevi su također korisni za liječenje bolesti razgradnje kostiju, kao što je osteoporoza, endotoksičnog šoka, sindroma toksičnog šoka, reperfuzijskih ozljeda, autoimune bolesti uključujući reakciju transplantata prema domaćinu i allograft odbacivanja, krvožilne bolesti uključujući aterosklerozu, trombozu, kongestivni zastoj srca i reperfuzija miokarda, reperfuziju bubrega, bolest jetre i nefritis te mijalgije uslijed infekcije.
Spojevi su također korisni za liječenje gripe, multiple skleroze, karcinoma, dijabetesa, sistemskog lupusa erythematosus (SLE), stanja povezanih s kožom, kao što je psorijaza, ekcem, opekline, dermatitis, oblikovanje keloida te oblikovanje ožiljka. Spojevi iz izuma također se mogu upotrijebiti za liječenje gastrointestinalnih stanja kao što je upalna bolest crijeva, Crohnova bolest, gastritis, sindrom iritabilnog crijeva i ulcerozni kolitis. Spojevi također mogu biti korisni za liječenje oftalmoloških bolesti, kao što je retinitis, retinopatije, uveitis, očna fotofobija te akutna ozljeda očnog tkiva. Spojevi iz izuma također se mogu upotrijebiti za liječenje angiogeneze, uključujući neoplaziju; metastaza; oftalmoloških stanja kao što je odbacivanje transplantirane rožnice, očna neovaskularizacija, retinalna neovaskularizacija, uključujući neovaskularizaciju koja slijedi ozljedu ili infekciju, dijabetička retinopatija, retrolentalna fibroplazija i neovaskularni glaukom; ulcerozne bolesti kao što je čir želuca; patološke, ali nemaligne kao što su hemangiomi, uključujući infantilni hemangiom, angiofibrom nazofarinksa i avaskularnu nekrozu kosti; dijabetičku nefropatiju i kardiomiopatiju; i poremećaje ženskog reproduktivnog sustava kao što je endometroza. Spojevi iz izuma također mogu biti korisni za sprječavanje proizvodnje ciklooksigenaze-2 te se za spojeve predloženog izuma također očekuje da budu korisni u sprječavanju i-liječenju karcinoma, posebno karcinoma kolona. Očekuje se da spojevi predloženog izuma budu također korisni u sprječavanju i liječenju Alzheimerove bolesti.
Osim što su korisni za liječenje ljudi, ti su spojevi također korisni za veterinarsko liječenje kućnih ljubimaca, egzotičnih životinja i životinja na farmi, uključujući sisavce, glodavce i slično. Povoljnije životinje za liječenje su konji, psi i mačke.
Predloženi spojevi također se mogu upotrijebiti u zajedničkim terapijama, djelomično ili potpuno, umjesto drugih uobičajenih protuupalnih sredstava kao na primjer zajedno sa steroidima, inhibitorima ciklooksigenaze-2, NSAID-ima, DMARDS-ima, imunosupresivnim sredstvima, inhibitorima 5-lipoksigenaze, antagonistima LTB4 te inhibitorima LTA4 hidrolaze.
Kako se ovdje rabi, "poremećaj posredovan TNF-om" odnosi se na bilo koji i sve poremećaje i bolesna stanja u kojima ulogu ima TNF, bilo kontrolom samog TNF-a ili uzrokovanjem oslobađanja drugog monokina pomoću TNF-a, kao što su, ali ne ograničujući na to, IL-1, IL-6 ili IL-8. Bolesno stanje u kojem je, primjerice, IL-1 glavna komponenta, i čija je proizvodnja ili djelovanje, pogoršano ili se izlučuje kao odgovor na TNF, smatrat, će se prema tome kao poremećaj posredovan TNF-om.
Kako se ovdje rabi, pojam "poremećaj posredovan p38" odnosi se na bilo koji i sve poremećaje i bolesna stanja u kojima ulogu ima p38, bilo kontrolom samog p38 ili uzrokovanjem oslobađanja drugog faktora pomoću p38, kao što su, ali ne ograničujući na to,-IL-1, IL-6 ili IL-8. Bolesno stanje u kojem je, na primjer, IL-1 glavna komponenta, i čija je proizvodnja ili djelovanje, pogoršano ili se izlučuje kao odgovor na p38, smatrat će se stoga kao poremećaj posredovan p38.
TNF-β usko se strukturno podudara s TNF-α (također poznat kao kahektin), a budući da svaki uključuje sličan biološki odgovor i veže se na isti stanični receptor, sintezu i TNF-α i TNF-β inhibiraju spojevi predloženog izuma te se stoga navode zajedno kao "TNF", osim ako nije drugačije posebno naznačeno.
PRIMJERI
Sljedeći primjeri dani su radi ilustracije, ali ne i ograničavanja iskazanog izuma.
U donjim primjerima, osim ako nije drugačije navedeno, temperature su dane u stupnjevima Celzijusa (°C); pokusi su izvedeni na sobnoj ili temperaturi okoline (koja je tipično u rasponu od oko 18-25°C; uparavanje otapala izvodi se pomoću rotavapora pod smanjenim tlakom (tipično, 4.5-30 mmHg) s temperaturom kupelji sve do 60°C; tok reakcije se tipično prati tankoslojnom kromatografijom, a reakcijska vremena dana su samo radi ilustracije; tališne točke su nekorigirane; produkti su imali zadovoljavajuće 1H-NMR i/ili mikroanalitičke podatke; donosi su dani. samo radi ilustracije; a također su korištene sljedeće kratice: mp (tališna točka), L (litre), mL (mililitri), mmol (milimoli), g (grami), mg (miligrami), min (minute) i h (sati). DEAD znači dietil-azodikarboksilat DIAD znači diizopropil-azodikarboksilat DMPU znači l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon
Primjer 1
Primjer ilustrira pripravljanje 3-(2,6-diklorofenil)-7-metansulfonil-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona počevši s etil-4-kloro-2-metiltiopirimidin-5-karboksilatom.
[image]
1.1 Pripravljanje etil-4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-karboksilata
[image]
Otopina etil-4-kloro-2-metiltiopirimidin-5-karboksilata (20 g, 86 mmol) (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA) u 250 mL diklorometana ohladi se na 0°C te polagano obrađuje s 33%-tnom otopinom metilamina u etanolu (35 mL, 281 mmol). Nakon 30 minuta miješanja, doda se 150 mL vode i faze se odvoje. Organska faza se isuši s magnezijevim sulfatom te profiltrira. Filtrat se upari pod smanjenim tlakom dajući 19 g (97%) etil-4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-karboksilata kao bijele- krutine.
1.2 Pripravljanje 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-metanola
[image]
Litij-aluminij-hidrid (9 g, 237 mmol) miješa se u 300 mL suhog tetrahidrofurana te kap po kap obrađuje s otopinom etil-4-metilamino-2-metiltio-pirimidin-5-karboksilata (34 g, 143 mmol) u 300 mL suhog_tetrahidrofurana-te ostavi 15 minuta.
Smjesa se ohladi u ledu i oprezno kap po kap obrađuje sa 18 mL vode. Doda se kap po kap tridesetšest mL 2M otopine natrijevog hidroksida, a zatim 48 mL vode. Rezultirajuća suspenzija se miješa 17 sati na sobnoj temperaturi, a zatim profiltrira. Ostatak na filteru se dvaput ispere sa 100 mL etil-acetata svaki put, a kombinirani filtrat i otopina za ispiranje upare pod smanjenim tlakom. Talog se suspendira u 200 mL diklorometan/heksana (2:1), a krutina odfiltrira i isuši dajući 23.5 g (86%) 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-metanola kao žute krutine.
1.3 Pripravljanje 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-karboksaldehida
[image]
4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-metanol (20 g, 108 mmol) i 1 L diklorometana miješajući se kombiniraju te obrađuju s manganovim dioksidom (87 g, l mol). Rezultirajuća suspenzija se miješa 24 sata, a zatim profiltrira kroz filter aid. Ostatak na filteru se ispere sa 100 mL diklorometana, a kombinirani filtrat i otopina za ispiranje upare pod smanjenim tlakom dajući 15.8 g (80%) 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-karboksaldehida kao bijele krutine.
1.4 Pripravljanje 5-(2,6-diklorofenil)aminometil-4-metilamino-2-metiltio-pirimidina
[image]
Smjesa 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-karboksaldehida (6 g, 32.8 mmol), 2,6-dikloroanilina (5.5 g, 33.9 mmol) i 4-toluen-sulfonske kiseline (1 g, 5.3 mmol) u 70 mL toluena zagrijava se na refluksu 17 sati uz azeotropno uklanjanje vode. Smjesa se koncentrira na volumen od oko 10 mL pod smanjenim tlakom, a zatim obrađuje sa 120 mL etanola. Dobivena suspenzija zagrije se na 75°C te 15 minuta obraduje sa 6.2 g (160 mmol) peleta natrijevog borohidrida. Smjesa se miješa daljnjih 15 minuta te ohladi do sobne temperature. Otapalo se upari pod smanjenim tlakom, a talog miješa u smjesi od 200 mL 2M otopine natrijevog hidroksida i 200 mL etil-acetata 1 sat. Faze se odvoje, a organska faza isuši s magnezijevim sulfatom te profiltrira. Uparavanjem filtrata pod smanjenim tlakom i flash kromatografijom taloga uz 3:7 dietil-etera/heksana kao eluensa dobije se 5.2 g (48%) 5-(2,6-diklorofenil)aminometil-4-metilamino-2-metiltio-pirimidina kao bijele krutine.
1.5 Pripravljanje 3-(2,6-diklorofenil)-7-metiltio-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
[image]
Promiješana otopina, ohlađena u ledu, od 12 mL fosgena (20%-tna otopina u toluenu; 23 mmol) u 100 mL tetrahidrofurana obraduje se kap po kap s otopinom od 5-(2,6-diklorofenil)aminometil-4-metilamino-2-metiltio-pirimidina (5 g, 15.2 mmol) i trietilamina (4 mL, 29 mmol) u 80 mL tetrahidrofurana. Nakon 1 sat miješanja, smjesa se obrađuje sa 100 mL zasićene vodene otopine amonijevog klorida, a faze se odvoje. Vodena faza se ekstrahira sa 100 mL tetrahidrofurana, a kombinirane organske otopine isuše preko magnezijevog sulfata te profiltriraju. Filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom dajući 4.8 g (89%) 3-(2,6-diklorofenil)-7-metiltio-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (sulfid 1.1) kao bijele krutine.
1.6 Pripravljanje 3- (2,6-diklorofenil)-7-metansulfonil-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
[image]
Otopina 3= (2, 6-diklorofenil) -7-metiltio-1-meti3:-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (1.1)(5 g, 14.1 mmol) u 200 mL diklorometana ohladi se u ledu te obradi s 3-kloroperbenzojevom kiselinom (10 g, 28.9 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 17 sati, a zatim obradi s 2 mL dimetil-sulfoksida te ostavi 10 minuta. Potom se doda zasićena vodena otopina natrijevog hidrogenkarbonata (100 mL) i faze se odvoje. Organska faza se isuši s magnezijevim sulfatom te profiltrira. Koncentracijom filtrata pod smanjenim tlakom dobije se 5 g-(92%) 3-(2,6-diklorofenil)-7-metansulfonil-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (sulfon 1.2) kao bijele krutine.
Srodan spoj, 3-(2-klorofenil)-7-metansulfonil-1-metil-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-on (sulfon 1.3) pripravljen je pomoću 2-kloroanilina, umjesto 2,6-dikloroanilina u koraku 1.4, gore.
[image]
Slično je pripravljen 7-metansulfonil-3-orto-tolil-1-metil-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-on (sulfon 1.4) pomoću o-toluidina umjesto 2,6-dikloroanilina u koraku 1.4, gore.
[image]
Primjer 2
Spoj 1-7
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona, u kojem se reakcija premještanja izvodi bez otapala.
[image]
Sulfon 1.3 (0.200 g, 0.57 mmol) kombinira se s 2-amino-2-metil-1-propanolom (0.11 mL, 1.2 mmol). Smjesa se zagrijava na 100-110°C 1 sat te se ohladi na sobnu temperaturu. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu pomoću 25:15 heksana/acetona. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu u ulje koje se ponovo otopi u etil-acetatatu. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 1.0 ekv.) dobije se sol koja se profiltrira i isuši dajući 0.150 g klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-(2-hidroksi-1,1-dimetiletilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Zamjenom 2-amino-2-metil-1-propanola s potrebnim aminom R1R4NH dobiju se dodatni spojevi iz izuma kako je prikazano u tablicama 1-3.
Primjer 3
Spoj 1-13
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-((1S,2R)-2-hidroksi-1-hidroksimetil-propilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 1.3 (0.800 g, 2.27 mmol) kombinira se s 2-metoksietil-eterom (3 mL) i D-alotreoninolom ( (2R, 3S) -2-amino-3-hidroksibutanol) (0.480 g, 4.56 mmol). Smjesa se zagrijava na 100°C jedan sat, a zatim se temperatura povisi na 130°C dok reakcija ne završi. Nakon 30 minuta, reakcija završi te se smjesa ohladi na sobnu temperaturu. Smjesa se koncentrira u vakuumu, a talog pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu pomoću 70:5:1 diklorometana/metanola /izopropilamina. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u ulje koje se ponovo otopi u etil-acetatu. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 1.0 ekvivalent) dobije se sol koja se profiltrira i isuši dajući 0.448 g klorovodične soli 3-(2-kloro-fenil)-7-((1S,2R)-2-hidroksi-1-hidroksimetilpropil-amino)-1-metil-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Zamjenom D-alotreoninola s potrebnim aminom R1R4NH dobiju se dodatni spojevi iz izuma kako je prikazano u tablicama 1-3.
Primjer 4
Spoj 1-2
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(2-hidroksi-1-metiletilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 1.3 (0.200 g, 0.57 mmol) kombinira se s D,L-2-amino-1-propanolom (0.09 mL, 1.13 mmol) te zagrijava na 100-110°C 30 minuta. Reakcija se zatim ohladi na sobnu temperaturu, a smjesa pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu pomoću 9:1 diklorometana/metanola kao eluensa. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu u ulje koje se ponovo otopi u etil-acetatu. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 1.0 ekvivalent) dobije se sol koja se profiltrira i isuši dajući 0.142 g klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-(2-hidroksi-1-metiletilamino)-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 5
Spoj 1-3
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(2-hidroksipropilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4, 5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 1.3 (0.200 g, 0.57 mmol) kombinira se s 1-amino-2-propanolom (0.09 mL, 1.17 mmol) te zagrijava na 100-110°C 30 minuta. Reakcija se zatim ohladi-na sobnu temperaturu, a smjesa pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu pomoću 9:1 diklorometana/metanola kao eluensa. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu u ulje koje se ponovo otopi u etil-acetatu. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 1.0 ekvivalent) dobije se sol koja se profiltrira i isuši dajući 0.165 g klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-(2-hidroksipropilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 6
Spoj 3-28
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetilpropilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Pripravljanje 3-amino-3-metilbutan-1,2-diola
Otopini 3-metil-2-buten-1-ola (20 mL, 0.2 mol) u 800 inL vode doda se natrijev hidrogenkarbonat (42.5 g, 0.5 mol). Otopina se ohladi na 5°C te se preko 1 sat u obrocima dodaje 3-kloroperbenzojeva kiselina (54 g, 0.22 mol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 12 sati, a zatim zasiti s natrijevim kloridom te ekstrahira s dikiorometanom. Slojevi se odvoje, a organski sloj isuši s kalijevim karbonatom te koncentrira u vakuumu. Talog se pročisti flash kolonskom kromatografijom pomoću 2:1 heksan/etil-acetata kao eluensa dajući 10.02 g (3,3-dimetiloksiranil)metanola kao ulja.
Otopina (3,3-dimetiloksiranil)metanola (10 g, 98 mmol) u diklorometanu (735 mL) kombinira se s otopinom titanovog izopropoksida (50 mL, 169.4 mmol) u diklorometanu (100 mL) i otopinom aminodifenil-metana (40.6 mL, 235 mmol) u diklorometanu (100 mL) te se reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi 48 sati. Doda se otopina 100%-tnog natrijevog hidroksida u lugu, a suspenzija se miješa dodatnih 12 sati, profiltrira te ispere s 0.2M klorovodičnom kiselinom. Slojevi se odvoje, a organski sloj isuši s magnezijevim sulfatom, profiltrira te koncentrira. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom pomoću 4:1 heksana/etil-acetata kao eluensa dajući 5.1 g 3-(benzhidril-amino)-3-metilbutan-1,2-diola.
3-(benzhidrilamino)-3-metilbutan-1,2-diol (5.1 g, 17.9 mmol) i paladijev hidroksid (1.2 g) u metanolu (25 mL) tresu se u atmosferi vodika u par aparatu na 49 psi 18 sati. Suspenzija se filtrira, a filtrat koncentrira u vakuumu. Talog se "suspendira u heksanu, miješa 2 minute, a heksanski sloj dekantira. Talog se koncentrira u vakuumu dajući 1.74 g 3-amino-3-metil-1,2-butandiola.
Pripravljanje 3-(2-klorofenil)-1-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetilpropilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H) -ona.
Sulfon 1.3 (700 mg, 1.7 mmol) kombinira se s 3-amino-3-metil-1,2-butandiolom (500 mg, 2.1 mmol)- i 2-metoksietil-eterom (2 mL). Smjesa se zagrijava na 100°C 6 sati, a zatim ohladi do sobne temperature te koncentrira u vakuumu. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu pomoću 99:1 diklorometana/metanola kao eluensa. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se te koncentriraju u vakuumu u spoj iz naslova kao ulje, koje se ponovo otopi u etil-acetatu. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 2 ekvivalenta) dobije se sol koja se profiltrira i isuši dajući 256 mg klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetilpropilamino)-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 7
Spoj 3-43
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[(1-hidroksimetilcikloheksil)amino]-1-metil-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 1.3 (500 mg, 1.2 mmol) kombinira se s 1-amino-1-cikloheksanmetanolom (602 mg, 4.6 mmol)(pripravljenom kako je opisano u J. Med. Chem., 1966, 9(6), 911-920) i 1-metil-2-pirolidinonom (1 mL). Smjesa se zagrijava na 120°C 3 sata, a zatim ohladi do sobne temperature. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu pomoću 98:2 diklorometana/metanola kao eluensa. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se te koncentriraju u vakuumu u krutinu koja se triturira s vodom, profiltrira, isuši te suspendira u etil-acetatu. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 2 ekvivalenta) dobije se sol koja se profiltrira i isuši dajući 328 mg klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-[(1-hidroksimetilcikloheksil)amino]-1-metil-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 8
Spoj 3-45
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(1,4-dioksaspiro [4.5]dek-8-ilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Pripravljanje 1,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-ilamina
Smjesi 1,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-ona (50.3 g, 322.1 mmol) i hidroksilamin hidroklorida (89.5 g, 100.3 mmol) u vodi (450 mL) u obrocima se doda natrijev karbonat (102.4 g, 966.2 mmol). Reakcijska smjesa miješa se 40 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim ekstrahira s etil-acetatom. Organski sloj se ispere s lugom, isuši s magnezijevim sulfatom, profiltrira te koncentrira u vakuumu dajući 68.2 g sirovog 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-on oksima.
Otopini 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-on oksima (68 g, 400 mmol) u etanolu (200 mL) doda se Raney Nickel kao suspenzija u etanolu (52 mL). Rezultirajuća smjesa se trese na 50 psi vodika 18 sati. Reakcija se profiltrira i koncentrira u vakuumu dajući 57.5 g 1,4-dioksaspiro [4.5] dek-8-ilamina.
Pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(1,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-ilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona
Sulfon 1.3 (3.6 g, 10 mmol) kombinira se s 1,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-ilaminom (6.4 g, 41 mmol) u 20 mL 1-metil-2-pirolidinona te zagrijava na 100°C 5 sati. Reakcijska smjesa se zatim ohladi na sobnu temperaturu te razrijedi s etil-acetatom i vodom. Slojevi se odvoje, a organski sloj ispere s vodom i lugom, isuši s natrijevim sulfatom, koncentrira u vakuumu te pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu pomoću 0.5%-tnog amonijevog hidroksida u etil-acetatu kao eluensu. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju pod smanjenim tlakom dajući 1.3 g 3-(2-klorofenil)-7-(1,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-ilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao sivobijele krutine.
Primjer 9
Spoj 3-47
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(3-hidroksimetil-3-metil-1,5-dioksaspiro[5.5]undek-9-ilamino-1-metil-3,-4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Smjesa 3-(2-klorofenil)-7-(l,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-ilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0.30 g, 0.70 mmol) (pripravljenog kako je opisano u primjeru 8), monohidrata p-toluensulfonske kiseline (0.17 g, 0.91 mmol), i 1,1,1-tris(hidroksimetil)etana (0.84 g, 7.0 mmol) u 40 mL toluena zagrijava se na refluksu i miješa na refluksu preko noći. Reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, zatim razrijedi s etil-acetatom i zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata. Slojevi se odvoje, a vodeni sloj ekstrahira s etil-acetatom. Organski sloj se ispere s lugom, isuši, koncentrira pod smanjenim tlakom te pročisti flash kromatografijom preko silikagela pomoću 50-60%-tnog acetona u heksanu kao eluensa. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju dajući 0.32 g spoja iz naslova kao bijele pjene. Dodavanjem 1M klorovodične kiseline u dietil-eteru dobije se sol, koja se profiltrira dajući 160 mg klorovodične soli. 3-(2-klorofenil)-7-(3-hidroksimetil-3-metil-l,5-dioksaspiro [5.5]undek-9-ilamino-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 10
Spoj 3-46
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(4-okso-cikloheksilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Otopina 3-(2-klorofenil)-1-(l,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-ilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (6.0 g, 14 mmol)(pripravljenog kako je opisano u primjeru 8} u 60 mL 80%-tne octene kiseline zagrijava se na 65°C preko noći. Reakcija se zatim ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi s vodom, etil-acetatom i lugom. Slojevi se odvoje, a vodeni sloj ekstrahira s etil-acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata i luga, isuši i koncentrira pod smanjenim tlakom. Talog se obradi u kloroformu te pročisti flash kromatografijom na silikagelu pomoću 4%-tnog metanola/diklorometana kao eluensa dajući 2.2 g spoja iz naslova kao bijele pjene. Obrok spoja iz naslova (0.30 g, 0.78 mmol) otopi se u etil-acetatu, zatim obrađuje s 1M klorovodičnom kiselinom u dietil-eteru dajući 150 mg klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-(4-okso-cikloheksilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao bijelog taloga, koji se profiltrira, ispere s etil-acetatom te koncentrira pod smanjenim tlakom.
Primjer 11
Spoj 3-50
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(4-hidroksiiminocikloheksilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Smjesa 3-(2-klorofenil)-7-(4-okso-cikloheksilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-djpirimidin-2(1H)-ona (0.31 g, 0.80 mmol)(pripravljenog kako je opisano u primjeru 10) i liidroksilamin-hićfroklorida (0.22 g, 3.2 mmol) u 5 mL piridina zagrijava se na 65°C 90 minuta. Reakcijska smjesa se zatim ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi s vodom i etil-acetatom, a faze odvoje. Organska faza se profiltrira, isuši pod smanjenim tlakom te suspendira u metanolu. Dodavanjem 1M klorovodične kiseline u dietil-eteru dobije se klorovodična sol 3-(2-klorofenil)-7-(4-hidroksiimino-cikloheksilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao žuta pjena koja se koncentrira pod smanjenim tlakom.
Primjer 12
Spoj 3-54
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 8-[6-(2-klorofenil)-8-metil-7-okso-5,6,7,8-tetrahidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2-ilamino]-1,3-diazaspiro-[4.5]dekan-2,4-diona.
[image]
Smjesa 3-(2-klorofenil)-7-(4-okso-cikloheksilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona-(0.33 g, 0.86 mmol) (pripravljenog kako je opisano u primjeru 10), kalijevog cijanida (0.084 g, 1.3 mmol) i amonijevog karbonata (0.25 g, 2.6 mmol) u 25 mL 1:1 vode/etanola miješa se na 65°C preko noći. Reakcijska smjesa se razrijedi s 40 mL vode i ostavi ključati 15 minuta, zatim ohladi na sobnu temperaturu te izlije u 100 mL ledeno hladne vode. Ta se smjesa profiltrira, a ostatak razmulji u metanolu. Dodavanjem 1M klorovodične kiseline u dietil-eteru dobije se sol koja se koncentrira u struji dušika dajući 39 mg klorovodične soli 8-[6-(2-klorofenil)-8-metil-7-okso-5,6,7,8-tetrahidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2-ilamino]-1,3-diazaspiro-[4.5]dekan-2,4-diona kao žutog praha.
Primjer 13
Spoj 3-42
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 7-(trans-4-aliloksicikloheksil-amino)-3-(2-klorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 1.3-(2.6 g, 7.48 mmol) kombinira se s trans-4-amino-cikloheksanolom (1.63 g, 14.2 mmol) u 10 mL 1-metil-2-pirolidinona i miješa na 120°C 4 sata, zatim izlije u vodu, ekstrahira s etil-acetatom, isuši s magnezijevim sulfatom te upari u vakuumu. Talog se pročisti flash kolonskom kromatografijom na silikagelu pomoću 2-4% metanola/diklorometana kao eluensa dajući žuto ulje bazirano na 1-metil-2-pirolidinonu. To ulje se ponovo otopi u etil-acetatu, ispere s vodom, isuši s magnezijevim sulfatom te upari u vakuumu dajući 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on kao sivobijelu pjenu (2.80 g, 7.21 mmol).
Obrok 7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-3-(2-klorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0.274 g, 0.706 mmol) obradi se s kalijevim tert-butoksidom (0.119 g, 1.06 mmol) u 5 mL tetrahidrofurana. Otopini se doda alil-bromid (0.061 mL, 0.706 mmol), zagrijava se na 50°C, zatim ohladi na sobnu temperaturu te pročisti flash kolonskom kromatografijom na silikagelu pomoću 10-25%-tnog acetona/heksana kao eluensa. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu. Koncentrat se obradi u metanolu, obradi s klorovodičnom kiselinom (1.0M/Et2O, 1.0 ekvivalent), ponovo upari do suhog te ispere s etil-eterom, profiltrira i isuši dajući 0.102 g klorovodične soli 7-(trans-4-aliloksi-cikloheksilamino)-3-(2-klorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4, 5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 14
Spojevi 3-38 i 3-39
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-metoksicikloheksilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona i 3-(2-klorofenil)-7-[(trans-4-metoksicikloheksil)metilamino]-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4, 5-d]pirimidin-2(1H)-on (0.300 g, 0.773 mmol) (pripravljen kako je opisano u primjeru 13) kombinira se s kalijevim tert-butoksidom (0.174 g, 1.55 mmol) u 5 mL tetrahidrofurana. Otopini se doda metiljodid (0.053 mL, 0.851 mmol) i miješa na sobnoj temperaturi 3 dana. Doda se još metiljodida (0.053 mL,- 0.851 mmol) i kalijevog tert-butoksida (0.174 g, 1.55 mmol), a nakon 4 sata još kalijevog tert-butoksida (0.350 g, 3.12 mmol). Reakcija se miješa na 60°C preko noći, ohladi na sobnu temperaturu te pročisti flash kolonskom kromatografijom na silikagelu pomoću 25-35%-tnog acetona/heksana kao eluensa dajući smjesu od dva produkta. Svaka od odvojenih kolonskih frakcija se skuplja i koncentrira u vakuumu. Svaki od odvojenih koncentrata obradi se u metanolu, obradi s klorovodičnom kiselinom (1.0M/Et2O, 1.0 ekvivalent), ponovo upari do suhog, ispere s etil-eterom, profiltrira i isuši dajući 0.049 g 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-metoksicikloheksilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona i 0.217 g 3-(2-klorofenil)-7-[(trans-4-metoksicikloheksil) metilamino]-1-metil-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 15
Spoj 3-40
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[traiis-4-(2-metoksietoksi)cikloheksilamino]-1-metil-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona.
[image]
3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on (0.300 g, 0.773 mmol) (pripravljen kako je opisano u primjeru 13) kombinira se s kalijevim tert-butoksidom (0.174 g, 1.55 mmol) u 2 mL tetrahidrofurana. Otopini se doda 2-bromoetil metil eter (0.15 mL, 1.55 mmol) i zagrijava na sobnoj temperaturi 3 dana. Doda se još kalijevog tert-butoksida (0.174 g, 1.55 mmol), a temperatura se postupno povisi na 80°C. Ostatak reakcije se ponovo otopi u 2 mL N,N-dimetilformamida, doda se još kalijevog tert-butoksida (0.348 g, 3.10 mmol) te se reakcijska smjesa miješa na 80°C preko noći. Doda se natrijev hidrid (60%-tni u ulju; 0.031 g, 0.773 mmol), a reakcijska smjesa miješa jedan dan na 100°C, sljedeći dan na 140°C, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija se izlije u vodu, ekstrahira s etil-acetatom, isuši s magnezijevim sulfatom te upari u vakuumu. Talog se pročisti flash kromatografijom na silikagelu pomoću 25-50%-tnog acetona/heksana kao eluensa. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu, a koncentrat obradi u metanolu, obradi s klorovodičnom kiselinom (1.0M/Et20, 1.0 ekvivalent), ponovo upari do suhog, ispere s etil-eterom, profiltrira i isuši dajući 0.040 g klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-[trans-4-(2-metoksietoksi)cikloheksilamino]-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 16
Spoj 3-41
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[(trans-4-metilkarboniloksi)cikloheksilamino-]-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-metil-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on (0.200 g, 0.516 mmol)(pripravljen kako je opisano u primjeru 13) obradi se u 2 mL diklorometana i kombinira s acetil-kloridom (0.074 mL, 1.03 mmol). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, zatim pročisti flash kromatografijom na silikagelu pomoću 1-5%-tnog metanola/diklorometana kao eluensa. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu. Koncentrat se obradi u metanolu, obradi s klorovodičnom kiselinom (1.0M/Et2O, 1.0 ekvivalent), ponovo upari do suhog, ispere s etil-eterom, profiltrira i isuši dajući 0.200 g klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-[(trans-4-metilkarboniloksi)-cikloheksilamino]-1-metil-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 17
Spoj 3-44
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[trans-4-(2,3-dihidroksipropoksi)cikloheksilamino]-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Slobodna baza od 7-(trans-4-aliloksicikloheksilamino)-3-(2-klorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0.40 g, 0.935 mmol) (pripravljenog kako je opisano u primjeru 13) obradi se u 4.9 mL tert-butanola, u kojeg je dodana vodena otopina AD-mix β (Aldrich Chemicals)(2.91 g u 4.9 mL) prije zagrijavanja na 100°C 2 dana, a zatim 80°C 3 dana. Reakcija se izlije u zasićeni lug, ekstrahira s etil-acetatom, isuši s magnezijevim sulfatom te upari u vakuumu. Sirovi ostatak se pročisti flash kromatografijom na silikagelu pomoću 3-5% metanola/diklorometana kao eluensa. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu. Koncentrat se obradi u metanolu, obradi s klorovodičnom kiselinom (1.0M/Et2O, 1.0 ekvivalent), ponovo upari do suhog, ispere s etil-eterom, profiltrira i isuši dajući 0.019 g klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-[trans-4-(2,3-dihidroksipropoksi)cikloheksilamino]-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 18
Spoj 3-59
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 7-(trans-4-aminocikloheksilamino)-3-(2-klorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 1.3 (605 mg, 1.71 mmol) kombinira se s trans-1,4-diaminocikloheksanom (1.61 g, 14.1 mmol) i 5 mL 1-metil-2-pirolidinona. Reakcijska smjesa se miješa na 85°C 4 sata. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa se razrijedi s 50 mL etil-acetata. Organski sloj se redom ispere s vodom i lugom, isuši te koncentrira u vakuumu dajući 654 mg (99%) slobodne baze produkta kao blijedožute pjene. Slobodna baza se obradi u etil-acetatu te obradi s 1M otopinom HCl/Et2O oblikujući dihidrokloridnu sol 7-(trans-4-aminocikloheksilamino)-3-(2-klorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao bijelog praha.
Primjer 19
Spoj 3-57
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 7-(trans-4-metilsulfonil-amidocikloheksilamino)-3-(2-klorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Otopini 7-(trans-4-aminocikloheksilamino)-3-(2-klorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4, 5-d]pirimidin-2(1H)-ona (88 mg, 0.227 mmol)(pripravljenog kako je gore opisano u primjeru 18) u 8 mL diklorometana dodaju se trietilamin (0.40 mL, 0.29 mmol) i metansulfonski anhidrid (60 mg, 0.34 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na temperaturi okoline 3 sata. Reakcijska smjesa se koncentrira u vakuumu, a pročišćavanjem kromatografijom pomoću 5%-tnog-metanola/diklorometana kao eluensa dobije se 86 mg (81%) slobodne baze produkta kao bijelog praha. Slobodna baza se obradi u etil-acetatu i obradi s 1M otopinom HCl/Et2O oblikujući hidrokloridnu sol 1-(trans-4-metilsulfonilamidocikloheksil-amino)-3-(2-klorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao bijelog praha.
Primjer 20
Spoj 3-58
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 7-[trans-4-(N,N-dimetil-sulfamoilamido)cikloheksilamino]-3-(2-klorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4, 5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Otopini 7-(trans-4-aminocikloheksilamino)-3-(2-klorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (171 mg, 0.442 mmol)(pripravljenog kako je gore opisano u primjeru 18) u 15 mL diklorometana dodaju se trietilamin (0.11 mL, 0.79 mmol) i otopina dimetilsulfamoil klorida (0.31 g, 0.21 mmol) u 5 mL diklorometana. Reakcijska smjesa se miješa na temperaturi okoline 19 sati te koncentrira u vakuumu. Pročišćavanjem kromatografijom pomoću 5%-tnog metanola/diklorometana kao eluensa dobije se 143 mg (65%) slobodne baze produkta kao bijelog praha. Slobodna baza se obradi u etil-acetatu i obradi s HCl/Et2O oblikujući hidrokloridnu sol 7-[trans-4-N,N-dimetil-sulfamoilamido) cikloheksilamino]-3-(2-klorofenil)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao bijelog praha.
Primjer 21
Spoj 3-9
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 1.4 (300 mg, 0.903 mmol) kombinira se s trans-4-amino-cikloheksanolom (312 mg, 2.71 mmol), miješa na 120°C i promatra pomoću TLC (5% metanol/diklorometan). Po zvaršetku, reakcijska smjesa se koncentrira u vakuumu i pročisti kromatografijom s 5-10% metanolom/dikiorometanom dajući spoj (263 mg, 0.716 mmol, 79%-tni donos) koji se obradi u etil-acetatu i obrađuje s l ekvivalentom HCl/Et2O kako bi se istaložila HCl sol 7-(trans-4-hidroksi-cikloheksilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 22
Spoj 3-23
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 7-((R,R)-2,3-dihidroksi-1-metilpropilamino)-3-orto-tolil-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 1.4 (455 mg, 1.37 mmol) i (R,R)-3-amino-1,2-butandiol (180 mg, 1.71 mmol) u l,2-dimetoksietanu (1 mL) zagrijavaju se na 100°C 2 sata u atmosferi argona. Reakcija se ohladi do sobne temperature i razrijedi s 9:1 diklorometan/metanolom te pročisti kromatografijom na silikagelu pomoću 96:4 diklorometan/metanola i 9:1 diklorometan/metanola kao eluensa dajući 175 mg spoja iz naslova kao bezbojnog ulja, koje se otopi u etil-acetatu i obrađuje s 1 ekvivalentom klorovodične kiseline (1.0M u eteru). Talog se skuplja vakuumu filtracijom, ispere s etil-acetatom i isuši u vakuumu dajući 190 mg 7-((R,R)-2,3-dihidroksi-1-metilpropilamino)-3-orto-tolil-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona kao bijele krutine.
Primjer 23
Spoj 3-33
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 7-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetil-propilamino]-3-orto-tolil-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 1.4 (400 mg, 1.2 mmol) kombinira se s 3-amino-3-metil-1,2-butandiolom (305 mg, 2.1 mmol) i -1-metil-2-pirolidinonom (1 mL). Reakcijska smjesa se zagrijava na 100°C 4 sata, a zatim ohladi na sobnu temperaturu i koncentrira u vakuumu. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu pomoću 99:1 diklorometana/metanola kao eluensa. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu dajući spoj iz naslova kao ulje koje se ponovo otopi u etil-acetatu. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 2.0 ekvivalenta) dobije se sol koja se profiltrira i isuši dajući 71 mg klorovodične soli 7-(2,3-dihidroksi-1,1-dimetil-propilamino]-3-orto-tolil-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 24
Spoj 2-9
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 7-(1-benzilpiperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 1.4 (1 g, 3 mmol) kombinira se s 4-amino-1-benzilpiperidinom (687 mg, 3.6 mmol) i 2-metoksietil-eterom (1 mL). Smjesa se zagrijava na 120°C 4 sata, a zatim ohladi do sobne temperature i-koncentrira u vakuumu. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu pomoću 97:3 diklorometana/metanola kao eluensa. Kolohske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu u ulje koje se ponovo otopi u etil-acetatu. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 2.0 ekvivalenta) dobije se sol koja se profiltrira i isuši dajući 198 mg klorovodične soli 7-(1-benzilpiperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 25
Spoj 2-8
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 7-(piperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
U tikvicu s trostrukim grlom, u struji dušika, napuni se 10%-tni paladij na ugljiku (3.0 g), a 7-(1-benzilpiperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on (3.0 g, 6.78 mmol)(pripravljen kako je opisano u primjeru 24) u 60 mL metanola uštrca se u atmosferi dušika. Zatim se u jednoj šarži doda amonijev format (2.1 g, 34 mmol). Smjesa se zagrijava na refluksu 30 minuta sve dok se reakcija ne završi. Katalizator se odfiltrira kroz dijatomejsku zemlju (Celite) i ispere s metanolom. Filtrat se koncentrira pod smanjenim tlakom dajući 1.937 g (81%) 7-(piperidin-4-ilamino) -1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirinddin-2 (1H)-ona kao bijele krutine.
Primjer 26
Spoj 2-14
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje (R)-7-[1-(2,3-dihidroksipropil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Smjesa 7-(piperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0.2 g, 0.568 mmol)(pripravljenog kako je opisano u primjeru 25), piperidin-1-izopropildenglicerol-γ-tozilata (0.264 g, 0.92 mmol) i kalijevog karbonata (0.12 g, 1.1 mmol) u 5mL N,N-dimetilformamida zagrijava se na 100°C 17 sati. Reakcijska smjesa se razrijedi sa 75 mL vode i ekstrahira s 1:1 toluenom/etil-acetatom, a slojevi odvoje. Organski sloj se ispere s vodom i lugom, isuši, profiltrira i koncentrira pod smanjenim tlakom te pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu pomoću 95:5:0.2 etil-acetata/metanola/izopropil-amina kao eluensa. Kolonske frakcije koje sadrže produkt (0.157 -g, 0.34 mmol) zatim se otope u 10 mL -izopropanola, 1 mL vode i 0.2 mL koncentrirane klorovodične kiseline, te refluksiraju 1 sat sve do završetka hidrolize. Smjesa se koncentrira pod smanjenim tlakom, a talog obradi u metanolu te ponovo koncentrira. Talog se pročisti kromatografijom na silikagelu pomoću 18:2:0.5 diklorometana/metanola/izopropilamina kao eluensa dajući 90 mg produkta, koji se otopi u 1.5 mL etil-acetata i 1.5 mL metanola. Dodavanjem 1M klorovodične kiseline u eteru dobije se 113 mg (72.5%) klorovodične soli (R)-1-[1-(2,3-dihidroksipropil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona.
Primjer 27
Spoj 2-13
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 7-[1-(2-hidroksietil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Smjesa 7-(piperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0.1 g, 0.284 mmol)(pripravljenog kako je opisano u primjeru 25), 2-bromoetanola (0.024 g, 0.34 mmol) i trietilamina (0.047 g, 0.34 mmol) u 10 mL toluena i 1.5 mL DMPU zagrijava se na 100°C 17 sati. Otapalo se upari pod smanjenim tlakom, a ostatak pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu pomoću 40:10: 2 etil-acetata/metanola/izopropil-amina kao eluensa dajući 70 mg (52%) 7-[1-(2-hidroksietil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 28
Spoj 2-15
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 7-[1-(2-cijanoetil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Smjesa 7-(piperidin-4-ilamino)-1-metil-3-o-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0.184 g, 0.52 mmol)(pripravljenog kako je opisano u primjeru 25), 1.5 mL acetonitrila, 0.5 mL trietilamina 0.5 mL 1-metil-2-pirolidinona i 5 mL tetrahidrofurana zagrijava se na 75°C 1.5 sati do završetka reakcije. Reakcijska smjesa se koncentrira pod smanjenim tlakom te pročisti kromatografijom na silikagelu pomoću 10%-tnog metanola u etil-acetatu kao eluensa dajući 0.157 g (75%) produkta. U 75 mg produkta-otopljenog u etil-acetatu doda se 1M klorovodična kiselina te se smjesa miješa na sobnoj temperaturi 1 sat, a ostatak profiltrira u atmosferi dušika dajući klorovodičnu sol 7-[1-(2-cijanoetil)-piperidin-4-ilamino ]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 29
Spoj 2-16
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 7-[1-(2-cijanoetil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
7-[(1-etoksikarbonilpiperidin-4-il)amino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on (52 mg, 1.28 mmol) obradi se u 5 mL diklorometana s jodotrimetil silanom (0.88 mL, 6.18 mmol) i refluksira preko noći, zatim se reakcija zaustavi s 1 mL metanola te upari u vakuumu. Suhi talog ponovo se otopi u metanolu u koji se, prije ponovnog uparavanja u vakuumu i pročišćavanja flash kromatografijom na silikagelu pomoću 10-40%-tnog metanola/diklorometana s 1%-tnim amonijevim hidroksidom kao eluensom, doda 1.28 mL 0.5M natrijevog metoksida/metanola. Kolonske frakcije koje sadrže 7-piperidin-4-ilamino-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu.
7-piperidin-4-ilamino-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on (0.035 g, 0.099 mmol) u 1 mL N,N-dimetilformamidu kombinira se s bromoacetonitrilom (0.014 mL, 0.199 mmol) i miješa na 40°C preko noći, zatim pročisti flash kromatografijom na silikagelu pomoću 3-10%-tnog (1:9 amonijev-hidroksid/metanol)/diklorometana kao eluensa. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu. Produkt se obradi u metanolu, obradi s klorovodičnom kiselinom (1.0M/Et20, 1.0 ekvivalent), ponovo upari do suhog, zatim ispere s etil-ete-rom, profiltrira i isuši dajući 0.007 g klorovodične soli 7-[1-(2-cijanometil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 30
Spoj 2-20
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 7-[1-(2-metoksikarboniletil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Smjesa 7-(piperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0.19 g, 0.54 mmol)(pripravljenog kako je opisano u primjeru 25), 1.0 mL metil-akrilata, 0.5 mL trietilamina 0.5 mL 1-metil-2-pirolidinona i 5 mL tetrahidrofurana zagrijava se na 75°C 1,5 sati. Reakcijska smjesa se upari pod smanjenim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na silikagelu pomoću 5%-tnog metanola u diklorometanu kao eluensa dajući 132 mg (56%-tni donos) produkta. Otopini produkta u etil-acetatu doda se 1M klorovodična kiselina u eteru, a suspenzija miješa na sobnoj temperaturi 1 sat. Smjesa se upari pod smanjenim tlakom dajući klorovodičnu sol 7-[1-(2-metoksikarboniletil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 31
Spoj 2-18
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 7-[(1-karbamoilmetil-piperidin-4-il)karbamoilmetilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
7-(piperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on (0.030 g, 0.080 mmol) (pripravljen kako je opisano u primjeru 25) obradi se u 1 mL N,N-dimetilformamida s bromoacetamidom (0.022 g, 0.161 mmol) i miješa na 50°C preko noći. Prije vraćanja reakcije na 50°C za drugu noć doda se drugi obrok bromoacetamida (0.022 g). Reakcijska smjesa se pročisti flash kromatografijom na silikagelu pomoću 6-20% (1:9 amonijev hidroksid/metanol) /diklorometana kao eluensa. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu. Konačni produkt se obradi u metanolu," obradi s klorovodičnom kiselinom (1.0M/Et2O, 1.0 ekvivalent), ponovo upari do suhog, zatim ispere s etil-eterom, profiltrira i isuši dajući 0.001 g klorovodične soli 7-[(1-karbamoilmetil-piperidin-4-il)karbamoilmetilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 32
Spoj 2-12
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 7-(1-metansulfonil-piperidin-4-il)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
7-(piperidin-4-ilamino)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on (0.200 g, 0.567 mmol) (pripravljen kako je opisano u primjeru 25) obradi se u 5 mL piridina, a otopina ohladi na 0°C prije dodavanja metansulfonil-klorida (0.046 mL, 0.596 mmol). Reakcija se miješa na 0°C 2 sata, a zatim zaustavi s ledenom vodom te ekstrahira s etil-acetatom. Organski ekstrakti se isperu s vodom i zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata, zatim ponovo isperu s vodom te upare u vakuumu. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu pomoću 1:15 metanola/diklor-ometana kao eluensa. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu, a konačni produkt ponovo otopi u minimalnom volumenu etil-acetata i metanola. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 1.0 ekvivalent) dobije se sol koja se profiltrira i isuši dajući 0.124 g klorovodične soli 7-(1-metansulfonil-piperidin-4-il)-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 33
Spoj 2-17
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(1-cijano-metilpiperidin-4-ilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
3-(2-klorofenil)-7-(piperidin-4-ilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0.030 g, 0.080 mmol) (pripravljen slično kako je opisano u primjeru 29) obradi se u 1 mL N,N-dimetilformamida s bromoacetonitrilom (0.011 mL, 0.161 mmol) i miješa na 50°C preko noći. Prije vraćanja reakcije na 50°C za drugu noć doda se drugih 0.011 mL bromoacetonitrila. Reakcijska smjesa se pročisti flash kromatografijom na silikagelu pomoću 1-20% (1:9 amonijev hidroksid/metanol)/diklorometana kao eluensa. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu, a konačni produkt obradi u metanolu, obradi s klorovodičnom kiselinom (1.0M/Et2O, 1.0 ekvivalent), ponovo upari do suhog, zatim ispere s etil-eterom, profiltrira i isuši dajući 0.002 g klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-(1-cijano-metilpiperidin-4-ilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 34
4-amino-2-benziltiopirimidin-5-karboksaldehid
[image]
34.1 Pripravljanje 4-amino-5-karbetoksi-pirimidin-2-tiola
Natrijev etoksid (272 g, 4.0 mol)(Lancaster) miješa se u 1 L etanola i obrađuje s tioureom (304 g, 4.0 mol)(Avocado). Smjesi se doda etil-etoksimetilen-cijanoacetat (676 g, 4.0 mol)(Avocado), a smjesa se zagrijava na refluksu 8 sati. Nakon hlađenja preko noći do sobne temperature, reakcijska smjesa se redom obrađuje s 2 L vode i 400 mL octene kiseline. Reakcijska smjesa se zagrijava na refluksu 30 minuta, ohladi na sobnu temperaturu, a suspenzija se profiltrira. Krutina se ispere s tri 500 mL-ska obroka vode, dva 500 mL-ska obroka acetona i 500 mL dietil-etera. Produkt se isuši dajući 473.3 g (60%) 4-amino-5-karbetoksi-pirimidin-2-tiola kao žućkasto-bijele krutine s tališnom točkom >250°C.
34.2 Pripravljanje 4-amino-2-benziltiopirimidin-5-karboksilata
Miješana suspenzija 4-amino-5-karbetoksi-pirimidin-2-tiola- (473 g, 2.377 mol) u 3.5 L etanola obrađuje se s kalijevim karbonatom (180.4 g, 1.307 mol) i benzil-bromidom (447.1 g, 2.615 mol). Smjesa se zagrijava na refluksu 2 sata, a zatim preko noći ohladi do sobne temperature. Suspenzija se profiltrira, a krutina ispere s dva 500 mL-ska obroka etanola, 2 L vode i dva 500 mL-ska obroka vode. Produkt se isuši u vakuumu preko fosforovog pentoksida na 50°C dajući 416 g (61%) etil 4-amino-2-benziltiopirimidin-5-karboksilata kao žućkasto-bijele krutine s tališnom točkom na 117-118°C.
34.3 Pripravljanje 4-amino-2-benziltiopirimidin-5-metanola
Otopina etil 4-amino-2-benziltiopirimidin-5-karboksilata (462.4 g, 1.6 mol) u 2.3 L tetrahidrofurana osušenog na situ polagano se uz miješanje doda 1M otopini litijevog aluminijevog hidrida (1.6 L, 1.6 mol) u tetrahidrofuranu u atmosferi dušika uz hlađenje ledom. Otopina se dodaje takvom brzinom kojom se temperatura održava na 18-20°C. Po završetku dodavanja, smjesa se zagrije na 60°C i 1.5 sati polagano obrađuje s 60.8 mL vode. Tijekom 30 minuta dodaje se 15% tna vodena otopina natrijevog hidroksida (60.8 mL), a zatim 182.5 mL vode 30 minuta. Suspenzija se miješa na 60°C preko noći, zatim, dok je još vruća, profiltrira kroz Hyflo filter aid, a krutina se ispere s dva obroka od 1 L tetrahidrofurana. Uparavanjem filtrata do suhog dobije se 392.5 g (99%) 4-amino-2-benziltiopirimidin-5-metanola kao svijetlosive krutine koja se bez pročišćavanja rabinu sljedećem koraku.
34.4 Pripravljanje 4-amino-2-benziltiopirimidin-5-karboksaldehida
Suspenzija 4-amino-2-benziltiopirimidin-5-metanola (392.5 g, 1.59 mol) u 7.75 L diklorometana u atmosferi dušika obrađuje se s aktiviranim manganovim dioksidom (1.382 Kg, 15.9 mol)-(Acros). Reakcijska smjesa se preko noći miješa na temperaturi okoline, a zatim profiltrira kroz Hyflo filter. Krutina se ispere s tri obroka od l L diklorometana, a kombinirani filtrati upare dajući 340.5 g (88%) 4-amino-2-benziltio-pirimidin-5-karboksaldehida kao blijedožute krutine tališne točke na 136-139°C.
Primjer 35
3-(2-klorofenil)-7-benziltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on
[image]
35.1 Pripravljanje 5-(2-klorofenil)aminometil-4-amino-2-benziltiopirimidina
[image]
Smjesa 4-amino-2-benziltiopirimidin-5-karboksaldehida (5 g, 20.4 mmol), 2-kloroanilina (2.25 mL, 21.4 mmol) i monohidrata 4-toluen-sulfonske kiseline (0.1 g, 0.5 mmol) u 60 mL toluena 3 sata se zagrijava na refluksu uz azeotropno uklanjanje vode. Smjesa se ohladi na 0°C, a talog skuplja vakuum filtracijom i ispere s heksanom te osuši na zraku. Ta se krutina zatim otopi u 100 mL tetrahldrofurana, a otopina ohladi na 0°C. U malim obrocima se preko 45 minuta dodaje litijev aluminijev hidrid (0.735 g, 18.8 mmol). Po završetku dodavanja, smjesa se miješa daljnjih 15 minuta i redom polagano obrađuje s 0.8 mL vode, 0.8 mL 15%-tne vodene otopine natrijevog hidroksida, a zatim s 2.4 mL vode. Smjesa se miješa 30 minuta, profiltrira kroz dijatomejsku zemlju (celite), a filtrat koncentrira u vakuumu. Krutina se isuši s dietil-eterom, profiltrira, isuši na zraku dajući 6.1 g 5-(2-klorofenil)arninometil-4-amino-2-benziltiopirimidina kao bijele krutine.
35.2 Pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-benziltio-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona
[image]
Promiješanoj otopini, ohlađenoj na -10°C, 5-(2-klorofenil)aminometil-4-amino-2-benziltiopirimidina (4.3 g, 12.1 mmol) u 100 mL tetrahidrofurana doda se trietilamin (3.1 mL, 22.2 mmol). Ta se otopina zatim obrađuje kap po kap s otopinom fosgena (6.15 mL 20%-tne otopine u toluenu; 11.8 mmol). Nakon 30 minuta miješanja, doda se još trietilamina (1.0 mL, 7.1 mmol), a zatim fosgena (2.0 mL 20%-tne-otopine u toluenu; 3.8 mmol). Reakcija se zagrije na sobnu temperaturu, obradi s 0.5 mL vode te miješa 30 minuta. Reakcija se zatim profiltrira, a matičnica koncentrira i miješa s diklorometanom. Produkt se zatim skuplja vakuum filtracijom te isuši u vakuumu dajući 3.83 g 3-(2-klorofenil)-7-benziltio-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao bijele krutine (sulfid 8.1).
Primjer 36
3-(2-klorofenil)-7-benzilsulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on
[image]
Suspenzija sulfida 8.1 (1 g, 2.61 mmol) u 10 mL diklorometana ohladi se na ledu te obrađuje sa 70%-tnom 3-kloroperbenzojevom kiselinom (1.29 g, 5.23 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata, zatim obrađuje s 25 mL 10%-tne vodene otopine tiosulfata i ostavi miješati 30 minuta. Rezultirajuća smjesa se razrijedi sa 100 mL diklorometana, a faze se odvoje. Organska faza se ispere s 10%-tnom vodenom otopinom kalijevog karbonata, zatim lugom, a zatim isuši s magnezijevim sulfatom te profiltrira. Koncentracijom filtrata pod smanjenim tlakom dobije se 0.73 g 3-(2-klorofenil)-7-benzilsulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (sulfon 9.1) kao bijele krutine.
Sličan spoj, 7-benzilsulfonil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]-2(1H)-on (sulfon 9.2) pripravljen je pomoću orto-toluidina umjesto 2-kloroanilina u primjeru 35.
[image]
Primjer 37
Spoj 3-26
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona.
37.1 Pripravljanje 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]-pirimidin-2 (1H)-ona.
[image]
Sulfid 8.1 (500 mg, 1.31 mmol) obradi se u 2 mL tetrahidrofurana i kombinira s 1-(2-hidroksietil)pirolidinom (0.23 mL, 1.96 mmol), trifenilfosfinom (514 mg, 1.96 mmol), i DEAD (0.31 mL, 1.96 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 3 sata, a zatim se dodaju dodatne količine 1-(2-hidroksietil)pirolidina, trifenilfosfina i DEAD (od svakog još po 1.96 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći te na pola pročisti kromatografijom na silikagelu pomoću 2.5-10% metanola/diklorometana kao eluensa dajući >1 g smjese produkta 7-benziltib-3-(2-klorofenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona te ostatka početnih materijala.
37.2 Pripravljanje 7-benzilsulfonil-3-(2-klorofenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d] pirimidin-2 (1H)-ona.
[image]
7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(2-pirolidin-1-iletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona se oksidira pomoću 3-kloroperoksibenzojeve kiseline (0.94 g, 3.92 mmol) u diklorometanu uz miješanje na sobnoj temperaturi 1 sat.
Reakcija se prekine sa zasićeim natrijevim sulfitom (vodeni, 1 mL) te ekstrahira s diklorometanom. Kombinirani ekstrakti se isuše i koncentriraju u vakuumu dajući 7-benzilsulfonil-3-(2-klorofenil)-1-(2-pirolidin-1-iletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on, koji se upotrijebi bez pročišćavanja.
37.3 Pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-(2-pirolidin-1-iletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona.
[image]
Sirovi 7-benzilsulfonil-3-(2-klorofenil)-1-(2-pirolidin-1-iletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on obradi se u 6 mL diglyme s trans-4-aminocikloheksanolom (165 mg, 1.44 mmol) te miješa na 120°C 3 sata. Smjesa se pročisti kromatografijom na silikagelu pomoću 3-30%-tnog metanola/diklorometana kao eluensa dajući spoj iz naslova (45 mg, 0,096 mmol). Pročišćeni produkt se obradi u etil-acetatu te obradi s 1 ekvivalentom HCl/Et2O kako bi se istaložila hidrokloridna sol 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-(2-pirolidin-1-iletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 38
Spoj 3-27
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-(2-dietilaminoetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pifimidin-2(1H)-ona.
38.1 Pripravljanje 1-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(2-dietilamino-etil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfid 8.1 (500 mg, 1.31 mmol) obradi se u 2 mL tetrahidrofurana s N,N-dietiletanolaminom (0.26 mL, 1.96 mmol), trifenilfosfinom (514 mg, 1.96 mmol), i DEAD (0.31 mL, 1.96 mmol) i miješa na sobnoj temperaturi 3 sata, a zatim se dodaju dodatne količine dietiletanolamina, trifenilfosfina i DEAD (od svakog još po 1.96 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći te na pola pročisti kromatografijom na silikagelu pomoću 1-3.5%-tnog metanola/diklorometana kao eluensa dajući >1 g smjese produkta 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(2-dietilaminoetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona te ostatka početnih materijala.
38.2 Pripravljanje 7-benzilsulfinil-3-(2-klorofenil)-1-(2-dietilaminoetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(2-dietilaminoetil)-3,4-dihidropirimido [4, 5-d]-pirimidin-2 (1H)-on oksidira se pomoću 3-kloroperoksibenzojeve kiseline (0.339 g, 1.96 mmol) u diklorometanu uz miješanje na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcija se prekine s 10%-tnom otopinom natrijevog sulfita (vodena, 5 mL), izlije u zasićeni natrijev hidrogenkarbonat te ekstrahira s diklorometanom. Kombinirani ekstrakti se isuše s magnezijevim sulfatom i koncentriraju u vakuumu dajući 7-benzilsulfinil-3-(2-klorofenil)-1-(2-dietilamino-etil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on, koji se koristi bez pročišćavanja.
38.3 Pripravljanje 3-(2-klorofenil)-1-(2-dietilaminoetil)-1-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sirovi 7-benzilsulfinil-3-(2-klorofenil)-1-(2-dietilamino-etil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on obradi se u 2 mL diglyme s trans-4-aminocikloheksanolom (150 mg, 1.31 mmol) te miješa na 120°C 4 sata. Smjesa se pročisti kromatografijom na silikagelu pomoću 5-35%-tnog metanola/diklorometana kao eluensa dajući spoj iz naslova (52 mg, 0.110 mmol). Pročišćeni produkt se obradi u etil-acetatu te obradi s l ekvivalentom HCl/Et2O kako bi se istaložila hidrokloridna sol 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-(2-dietilaminoetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 39
Spoj 3-30
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona.
39.1 Pripravljanje 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona.
[image]
Sulfid 8.1 u 5 mL tetrahidrofurana kombinira se s N,N-dimetiletanolaminom (0.39 mL, 3.92 mmol), trifenilfosfinom (1.04 g, 3.92 mmol), i DEAD (0.62 mL, 3.92 mmol) i miješa na sobnoj temperaturi 1 sat. Smjesa se na pola pročisti kromatografijom na silikagelu s 1-3%-tnim metanolom/diklorometanom kao eluensom dajući >1 g smjese 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-dl-pirimidin-2(1H)-ona te ostatka trifenilfosfin oksida.
39.2 Pripravljanje 7-benzilsulfonil-3-(2-klorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona.
[image]
Sulfid se oksidira pomoću 3-kloroperoksibenzojeve kiseline (1.35 g, 7.84 mmol) u diklorometanu uz miješanje na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcija se prekine sa zasićenim natrijevim sulfitom (vodenim, 1 mL) te ekstrahira s diklorometanom. Organski ekstrakti se isperu sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata, isuše s magnezijevim sulfatom i koncentriraju u vakuumu dajući 7-benzilsulfonil-3-(2-klorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, koji se koristi bez pročišćavanja.
39.3 Pripravljanje 3-(2-klorofenil)-1-72-dimetilaminoetil)-1-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona.
[image]
Sirovi 7-benzilsulfinil-3-(2-klorofenil)-1-(2-dimetilamino-etil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on obradi se u 2 mL diglyme s trans-4-aminocikloheksanolom (331 mg, 2.87 mmol) te miješa na 120°C 4 sata. Smjesa se pročisti kromatografijom na silikagelu pomoću 10-30%-tnog metanola/diklorometana kao eluensa dajući spoj iz naslova (180 mg, 0.405 mmol). Pročišćeni produkt obradi se u etil-acetatu te obradi s l ekvivalentom HCl/Et2O kako bi se istaložila hidrokloridna sol 3-(2-klorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 40
Spoj 3-22
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje (S)-3-(2-klorofenil)-7-(2-hidroksi-1-metil-etilamino)-1-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona.
40.1 Pripravljanje 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona.
[image]
Suspenziji sulfida 8.1 (850 mg, 2.22 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) doda se tert-butil-4-hidroksi-1-piperidin karboksilat (411 mg, 2.22 mmol) i difenil-2-piridilfosfin (878 mg, 3.3 mmol). Nakon 5 minuta doda se di-tert-butil-azodikarboksilat (768 mg, 3.33 mmol) te se reakcija miješa na sobnoj temperaturi preko vikenda. Reakcija se direktno stavi na flash kolonu silikagela uz 3:1-2:1 heksan/etil-acetat i 1:1 heksan/etil-acetat kao eluense dajući 930 mg 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
40.2 Pripravljanje 7-benzilsulfinil-3-(2-klorofenil)-1-(piperidin-4-il) -3,4-dihidropirimido[4,5-d] pirimidin-2 (1H) -ona.
[image]
Otopini 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (920 mg, 1.62 mmol) u diklorometanu (16 mL), ohlađenoj na 0°C doda se 3-kloroperbenzojeva kiselina (403 mg, 1.64 mmol). Nakon jedan sat na sobnoj tempearturi doda se 5 mL 10%-tnog natrijevog tiosulfata. Nakon 10 minuta, diklorometanski sloj se odvoji i ispere s 10%-tnim kalijevim karbonatom i lugom, isuši s magnezijevim sulfatom te koncentrira u vakuumu dajući 650 mg 3-(2-klorofenil)-7-benzilsulfinil-1-(piperidin-4-il)-3,4-dihidrbpirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao bijele pjene.
40.3 Pripravljanje (S)-3-(2-klorofenil)-1-(2-hidroksi-1-metil-etilamino)-1-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona.
[image]
Suspenziji 7-benzilsulfinil-3-(2-klorofenil)-1-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4, 5-d]pirimidin-2(1H)-ona {650 mg, 1.136 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (0.5 mL) doda se (S)-(+)-2-amino-1-propanol (250 mg, 3.33 mmol). Reakcija se zagrijava na 100°C u struji argona 2 sata. Reakcijska smjesa se direktno stavi na flash kolonu silikagela uz 92:8-90:10 diklorometan/metanol kao eluens dajući 300 mg (S)-3-(2-klorofenil)-7-(2-hidroksi-1-metiletilamino)-1-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, koji se ponovo otopi u 5 mL diklorometana i 5 mL trifluoroctene kiseline. Nakon 5 sati otapala se uklone u vakuumu te se dodaju 5 mL etil-acetata i 5 mL 10%-tnog natrijevog hidrogenkarbonata. Organski sloj se odvoji, ispere s lugom, isuši s magnezijevim sulfatom te koncentrira u vakuumu dajući 130 mg spoja iz naslova kao bijele pjene koja se otopi u etil-acetatu i obradi s l ekvivalentom klorovodične kiseline u 1.0M eteru. Talog se skuplja, ispere s eterom i isuši u vakuumu dajući 115 mg klorovodične soli (S)-3-(2-klorofenil)-7-(2-hidroksi-1-metil-etilamino)-1-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 41
Spoj 3-21
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje (.R)-3-(2-klorofenil)-7-[(2-hidroksi-1-metiletil)amino]-1-(2-etoksi-1-etoksimetiletil)-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
41.1 Pripravljanje 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(2-etoksi-1-etoksi-metiletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H) -ona.
[image]
Smjesa sulfida 8.1 (600 mg, 2.4 mmol), difenil-2-piridilfosfina (619 mg, 2.4 mmol i 1,3-dietoksi-2-propanola (232 mg, 0.6 mmol) otopi se u tetrahidrofuranu u atmosferi dušika. Toj otopini se u jednom obroku doda di-tert-butilazodikarboksilat (542 mg, 2.4 mmol) te se rezultirajuća smjesa miješa na sobnoj temperaturi jedan dan. Doda se 1M klorovodična kiselina u eteru, a višak otapala upari nakon 1 sat miješanja smjese. Ostatak se otopi u eteru te ispere s vodenom otopinom klorovodične kiseline. Organski sloj se isuši s natrijevim sulfatom, koncentrira, a talog pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 30%-tni etil-acetat u heksanu kao eluens. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu dajući 566 mg 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(2-etoksi-1-etoksimetiletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
41.2 Pripravljanje 7-benzilsulfinil-3-(2-klorofenil)-1-(2-etoksi-1-etoksi-metiletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin=2 (1H)-ona.
[image]
Suspenzija 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(2-etoksi-1-etoksimetiletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (566 mg, 1.1 mmol) u diklorometanu (5 mL) ohladi se u ledenoj kupelji te se doda 3-kloroperbenzojeva kiselina. Reakcijska smjesa se miješa 1 sat, koncentrira u vakuumu, a talog pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 98:2 diklorometan/metanol. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu dajući 425 mg 7-benzilsulfinil-3-(2-klorofenil)-1-(2-etoksi-1-etokši-metiletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
41.3 Pripravljanje (R)-3-(2-klorofenil)-7-[(2-hidroksi-1-metiletil)amino]-1-(2-etoksi-1-etoksimetiletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d] -pirimidin-2(1H)-ona.
7-benzilsulfinil-3-(2-klorofenil)-1-(2-etoksi-1-etoksimetiletil) -3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on (425 mg, 0.8 mmol) u (R)-2-amino-1-propanolu (1 mL) zagrijava se na 140°C 18 sati, a zatim ohladi na sobnu temperaturu te koncentrira u vakuumu. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 98:2 diklorometan/metanol. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu dajući ulje koje se ponovo otopi u etil-acetatu. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 2.0 ekvivalenta) dobije se sol koja se profiltrira i isuši na 15.6 mg klorovodične soli (R)-3-(2-klorofenil)-7-[(2-hidroksi-1-metiletil)amino]-1-(2-etoksi-1-etoksimetiletil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 42
Spoj 3-60
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-(2,2,2-trifluoretil)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
42.1 Pripravljanje 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)-3,4-dihidropirimido [4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
U sulfid 8.1 (0.563 g, 1.47 mmol) u suhom N,N-dimetilformamidu (3 mL) na 0°C doda se natrijev hidrid (60%, 0.1 g, 2.5 mmol). Nakon miješanja smjese na sobnoj temperaturi 30 minuta, doda se 2,2,2-trifluormetan sulfonat (1 mL) te se smjesa miješa preko noći. Reakcijskoj smjesi doda se etil-acetat, a otopina ispere s lugom, isuši s natrijevim sulfatom, profiltrira i upari. Rezultirajući uljni ostatak triturira se s heksanom dajući 0.65 g sirovog 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, koji se rabi direktno, bez pročišćavanja u sljedećem koraku.
42.2 Pripravljanje 7-benzilsulfonil-3-(2-klorofenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)-3,4-dihidropirimido [4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona
[image]
U 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)-3,4-dihidropirimido [4,5-d] pirimidin-2 (1H)-on (0.67 mg) u tetrahidrofuranu (7 mL) na 0°C doda se otopina Oxone® (2.27 g) u vodi (7 mL). Smjesa se zatim miješa na sobnoj temperaturi jedan sat. Doda se još Oxone® (0.8 g) u 2 mL vode te se smjesa miješa dodatnih 1 sat. Smjesa se razrijedi s etil-acetatom, ispere s lugom, isuši s natrijevim sulfatom, profiltrira i upari dajući 0.65 g sirovog 7-benzilsulfonil-3-(2-klorofenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao bijele krutine koja se rabi direktno, bez pročišćavanja u sljedećem koraku.
42.3 Pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksil-amino)-1-(2,2,2-trifluoretil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H) -ona
[image]
7-benzilsulfonil-3-(2-klorofenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on (300 mg, 0.604 mmol), trans-4-amino-cikloheksanol (208 mg, 3 ekvivalenta) i 1-metil-2-pirolidinon (0.3 mL) zagrijavaju se uz miješanje na 110°C 20 minuta, a zatim ohlade na sobnu temperaturu. Ostatak se pročisti preparativnom tankoslojnom kromatografijom uz etil-acetat kao eluens, dajući 155 mg 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-(2,2,2-trifluoretil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao sivobijelog praha.
Primjer 43
Spoj 3-32
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-(dimetilaminokarbonil metil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
43.1 Pripravljanje 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(etoksikarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona
[image]
Sulfid 8.1 (2.0 g, 5.22 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) kombinira se s natrijevim hidridom (230 mg, 5.75 mmol), reakcijska smjesa miješa 20 minuta, a zatim se doda etilbromoacetat (1.16 mL, 10.45 mmol). Nakon 3 sata reakcija se zaustavi s vodom te ekstrahira u etil-acetat. Kombinirani organski ekstrakti se isperu s vodom, isuše, profiltriraju, koncentriraju u vakuumu, a talog pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 30%-tni aceton/heksan kao eluens. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu dajući 1.438 g 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(etoksikarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimfdin-2(1H)-ona.
43.2 Pripravljanje 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(hidroksikarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona
[image]
Smjesa 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(etoksikarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (1.435 g, 3.36 mmol) i litij-hidroksid-monohidrata (481 mg, 11.5 mmol) u metanolu (10 mL) i vodi (30 mL) refluksira se 48 sati. Reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi s etil-acetatom/vodom. Vodeni sloj se podesi na pH 4 te ekstrahira s etil-acetatom. Kombinirani organski ekstrakti se isuše, profiltriraju te koncentriraju u vakuumu dajući 1.2 g 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(hidroksikarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
43.3 Pripravljanje 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(dimetilaminokarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona
[image]
Kroz otopinu 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(hidroksikarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (500 mg, 1.13 mmol) i benzotriazol-1-iloksitris(pirolidino)fosfonij heksafluorfosfata (885 mg, 1.70 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) dvije minute se u mjehurićima propušta plin dimetilamin, zatim miješa u zataljenoj cjevčici 2 sata. Reakcija se prekine s vodom i ekstrahira u etil-acetat. Kombinirani organski ekstrakti se isperu s vodom, isuše, profiltriraju, koncentriraju u vakuumu, a ostatak pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 36:1 diklorometan/metanol kao eluens. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju .u vakuumu dajući 490 mg 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(dimetilaminokarbonil metil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
43.4 Pripravljanje 7-benzilsulfonil-3-(2-klorofenil)-1-(dimetilaminokarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona
[image]
Otopini 7-benziltio-3-(2-klorofenil)-1-(dimetilamino karbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (490 mg, 1.13 mmol) u kloroformu doda se 3-kloroperoksibenzojeva kiselina (780 mg, 4.52 mmol). Smjesa se miješa 2 sata, a zatim ispere s 10%-tnom otopinom natrijevog sulfita u vodi i vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata, isuši, profiltrira te koncentrira dajući 550 mg 7-benz_ilsulfonil-3-(2-klorofenil)-1-(dimetilaminokarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
43.5 Pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloksilamino)-1-(dimetilaminokarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona
[image]
7-benzilsulfonil-3-(2-klorofenil)-1-(dimetilaminokarbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on (550 mg, 1.1 mmol) kombinira se s trans-4-aminocikloheksanolom (253 mg, 2.2 mmol). Smjesa se zagrijava na 100-150°C 3 sata, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 9:1 diklorometan/metanol kao eluens. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu u krutinu koja se triturira s metanolom, profiltrira, isuši i suspendira u etil-acetat. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 2.0 ekvivalenta) dobije se sol koja se profiltrira i isuši dajući 90 mg klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloksilamino)-1-(dimetilamino karbonilmetil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 44
Spoj 4-1
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-1-metiletilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 9.1 (0.500 g, 1.21 mmol) kombinira se s 2-amino-2-metil-1,3-propandiolom (0.253 g, 2.41 mmol). Smjesa se zagrijava na 120-130°C 2 sata, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Ostatak se triturira s diklorometanom/metanolom. Mulj se profiltrira dajući slobodni amin spoja iz naslova, koji se zatim razmulji u metanolu. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 1.0 ekvivalent) dobije se sol koja se otopi u metanolu. Otopina se profiltrira, a filtrat koncentrira u vakuumu dajući higroskopnu krutinu koja se triturira u eteru, profiltrira i isuši dajući 0.195 g 3-(2-klorofenil)-7-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-1-metiletilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 45
Spoj 4-6
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-((R,R)-2-hidroksi-1-hidroksimetilpropilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 9.1 (776 mg, 1.9 mmol) kombinira se s (R,R)-3-amino-1,2-butandiolom (238 mg, 2.3 mmol) i 2-metoksietil eterom (5 mL). Smjesa se zagrijava na 120°C 3 sata, a zatim ohladi na sobnu temperaturu te koncentrira u vakuumu. Talog se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 97:3 diklorometan/metanol kao eluens. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu dajući ulje, koje se ponovo otopi u etil-acetatu. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 2.0 ekvivalenta) dobije se sol koja se profiltrira i isuši dajući 159 mg klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-((R,R)-2-hidroksi-1-hidroksimetilpropilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 46
Spoj 4-8
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[(4-hidrokslcikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 9.1 (0.500 g, 1.21 mmol) kombinira se s racemskom smjesom 4-aminocikloheksanola (0.70 g, 6.0 mmol; liofilizirano iz 50%-tne vodene otopine (ICN)) u 2 mL N-metilpifolidinona. Smjesa se zagrijava na 120°C 1.5 sati, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Ostatak se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 1-5%-tni metanol/diklorometan kao eluens. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu dajući spoj iz naslova kao žute granule koje se ponovo otope u etil-acetatu. Dodtkom klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 1.0 ekvivalent) dobije se sol koja se profiltrira i isuši dajući 0.258 g klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-[(4-hidroksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 47
Spoj 2-10
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(tetra-hidropiran-4-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Pripravljanje 4-aminotetrahidropirana
Hidroksilamin hidroklorid (4.19 g, 59.9 mmol) obradi se u 13 mL etanola na sobnoj temperaturi, a rezultirajući mulj ispere s drugih 15 mL etanola u otopinu tetrahidropiran-4-ona (5 g, 49.9 mmol) u 30 mL piridina. Reakcija se miješa preko noći na sobnoj temperaturi, zatim upari u vakuumu u gusti sirup baziran na piridinu, koji se izlije u zasićenu vodenu otopinu bakar-sulfata te ekstrahira s etil-acetatom. Kombinirani ekstrakti se isuše s natrijevim sulfatom, upare u vakuumu i eluiraju s etil-acetatom. Filtrat se upari u vakuumu dajući tetrahidropiran-4-on oksim kao zelenkastu krutinu (5.05 g, 0.44 mmol).
Obrok tetrahidropiran-4-on oksima (2.8 g, 24.3 mmol) obradi se u 50 mL tetrahidrofurana te ohladi na 0°C prije nego što se u obrocima polagano doda litij-aluminij-hidrid (4.6 g, 122 mmol). Kada dodavanje završi, reakcija se ukloni iz ledene kupelji, miješa na refluksu preko noći, a zatim pažljivim dodavanjem vode i 10%-trfe vodene otopine natrijevog hidroksida prekine. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat prije filtracije aluminijevih soli i ispiranja s diklorometanom. Filtrat se upari u vakuumu dajući 4-aminotetrahidropiran kao tamnosmeđu tekućinu (1.74 g, 0.17 mmol).
Pripravljanje 3-(2-klorofenil)-1-(tetrahidropiran-4-ilamino)-3,4-dihidro-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona.
Sulfon 9.1 (0.205 g, 0.494 mmol) u 5 mL 1-metil-2-pirolidinona kombinira se s 4-aminotetrahidropiranom (0.100 g, 0.988 mmol). Reakcija se miješa na 100°C 24 sata i pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 3-7%-tni metanol/diklorometan kao eluens. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu dajući spoj iz naslova kao smeđu gumu koja se ponovo otopi u metanolu. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 1.0 ekvivalent) dobije se 0.026 g klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-(tetrahidropiran-4-ilamino)-3,4-dihidro-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 48
Spoj 4-14
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[(1-hidroksimetilciklopentil)amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 9.1 (500 mg, 1.2 mmol) kombinira se s 1-amino-1-ciklopentilmetanolom {550 mg, 4.8 mmol) i 1 mL 1-metil-2-pirolidinona. Smjesa se zagrijava na 120°C 3 sata, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Doda se 3 mL metanola, a suspenzija miješa 10 minuta, profiltrira, a talog ispere s metanolom, isuši i suspendira u etil-acetatu. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 2.0 ekvivalenta) dobije se sol koja se profiltrira i isuši dajući 260 mg klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-[(1-hidroksimetilciklopentil)amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 49
Spoj 4-16
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[(1-hidroksimetilcikloheksil)amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d] pirimidin-2 (1H)-ona.
[image]
Sulfon 9.1 (500 mg, 1.2 mmol) kombinira se s 1-amino-1-cikloheksanmetanolom (623 mg, 4.8 mmol)(pripravljen kako je opisano u J.Med.Chem., 1996, 9(6), 911-920) i 1-metil-2-pirolidinonom (1 mL). Smjesa se zagrijava na 120°C 3 sata, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Doda se metanol (3 mL), a suspenzija se miješa 10 minuta, profiltrira. Talog se temeljito ispere s metanolom, isuši i suspendira u etil-acetatu. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 2.0 ekvivalenta) dobije se sol koja se profiltrira i isuši dajući 328 mg klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-[(1-hidroksimetilcikloheksil)amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 50
Spoj 2-25
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metilamino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 9.1 (0.512 g, 1.2 mmol) kombinira se s 1-metil-4-(metilamino)piperidinom (2 mL)(Aldrich Chemicals) u 0.3 mL 1-metil-2-pirolidinona. Smjesa se zagrijava na 100°C 3 sata, a zatim ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi s etil-acetatom te ispere s lugom. Organska faza se isuši preko natrijevog sulfata, profiltrira te upari. Sirovi produkt se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 2%-10%-tni metanol u diklorometanu kao eluens, i na kraju 1%-tni trietilamin/10%-tni metanol u diklorometanu. Dobivene krutine se suspendiraju u 5 mL metanola, u mjehurićima se propušta 30 sekundi klorovodik, a otapala upare. Krutine se zatim miješaju u etil-acetatu i profiltriraju dajući 190 mg dikloridne soli 3-(2-klorofenil)-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metilamino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 51
Spoj 4-18
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(cis-4-hidroksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 9.1 (0.81 g, 1.95 mmol) kombinira se s cis-4-amino-cikloheksanolom (0.45 g, 3.9 mmol)(pripravljen kako je opisano u Aust. J. Chem., 1961, 14, 610) u 2.0 mL 1-metil-2-pirolidinona. Reakcijska smjesa se miješa na 120°C 24 sata, a zatim ohladi na sobnu temperaturu te profiltrira. Filtrat se suspendira u bezvodnom metanolu, skuplja i talog isuši dajući 0.400 g spoja iz naslova kao bijele krutine (tt. 263.7-264.6°C). Bijela krutina se otopi u 10:1 kloroformu/metanolu te se doda 1M klorovodična kiselina u eteru. Reakcijska smjesa se miješa 1 sat, koncentrira i isuši u vakuumu, a ostatak kristalizira iz metanola/etera dajući 0.285 g klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-1-(cis-4-hidroksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao bijele krutine.
Primjer 52
Spoj 2-26
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[(1-karbamoilmetilpiperidin-4-il)amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 9.1 (1.0 g, 2.41 mino l) obradi se u 5 mL etil-4-amino-1-piperidinkarboksilata (29 mmol) i miješa na 150°C. Nakon 1 sat, reakcijski mulj se ohladi na sobnu temperaturu, izlije u 50 mL metanola, profiltrira kako bi se skupila bijela krutina. Krutina se ispere s dodatnih 50 mL metanola te isuši u vakuumu dajući 0.569 g 3-(2-klorofenil)-7-(1-etoksikarbonil-piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
3-(2-klorofenil)-7-(1-etfoksikarbonil-piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-on obradi se u 2 mL diklorometana s jodotrimetilsilanom (0.94 mL, 6.60 mmol) i zagrijava na 60°C 2 sata, zaustavi s metanolom te upari u vakuumu. Suhi ostatak se ponovo obradi u minimalno metanola, obradi s natrijevim metoksidom (0.5 ekvivalenata, komercijalna otopina 0.5M metanola) i ponovo upari. Suhi ostatak se pročisti flash kromatografijom uz 5,10% (1:9 amonijev hidroksid/metanol)/diklorometan kao eluens. Kolonske frakcije koje sadrže- produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu dajući 0.280 g (7.80 mmol) cijepanog piperidinskog intermedijara, 3-(2-klorofenil)-7-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
3-(2-klorofenil)-7-(piperidin-4-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on (0.050 g, 0.139 mmol) obradi se u 1 mL N,N-dimetilformamida s bromoacetamidom (0.029 g, 0.209 mmol) te miješa na sobnoj temperaturi 2.5 sata, koja se zatim povisi na 40°C jedan sat te na 80°C preko noći. Reakcija se pročisti flash kromatografijom uz 5-40%-tni metanol/diklorometan + 1%-tni amonijev hidroksid kao eluens. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu, a konačni produkt ponovo otopi u minimalnom volumenu metanola. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 1.0 ekvivalent) dobije se sol koja se profiltrira i isuši dajući 0.007 g klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-[(1-karbamoilmetil-piperidin-4-il)amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 53
Spoj 2-27
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[1-(2,-2,2-trifluoretil)piperidin-4-ilamino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Pripravljanje 1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-ilamina
Tert-butil ester piperidin-4-il karbaminske kiseline (komercijalno dostupan iz ASTATECH-a)(5 g, 24.96 mmol), 2,2,2-trifluoroetil-triklorometan sulfonat (7.03 g, l ekvivalent) i kalijev karbonat (4.1 g, 1.2 ekv.) obrade se u acetonu (80 mL) te uz miješanje zagrijavaju na refluksu 17 sati. Otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom na 40°C, a ostatku se dodaju etil-acetat i voda. Slojevi se razdijele, a zatim odvoje. Organski sloj- se ispere s vodom i lugom, isuši s magnezijevim sulfatom, profiltrira te koncentrira dajući tamnu krutinu. Pročišćavanjem kromatogarfijom na silikagelu uz 15%-tni etil-acetat u heksanu kao eluens dobije se tert-butil ester [1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-il]-karbaminske kiseline (4.45 g) kao sivobijeli prah, tt. 99.2-99.8°C, (M+H)+=283.
Tert-butil ester [1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-il]-karbaminske kiseline obradi se u dioksanu (80 mL), a kroz otopinu se 10 minuta u mjehurićima propušta klorovodik. Reakcijska posuda se čvrsto začepi i miješa 1.5 sati. Otapalo se ukloni pod smanjenim tlakom na 40°C. Talog se obradi u 42 mL 0.5M natrijevom metoksidu u metanolu, miješa na sobnoj temperaturi 3 sata i profiltrira. Filtrat se koncentrira, obradi u etil-acetatu, profiltrira i koncentrira dajući 1.0 g 1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-ilamina kao tamnog ulja, (M+H)+=183.
Pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-ilamino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona
Sulfon 9.1 (200 mg, 0.482 mmol), 1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-ilamin (263 mg, 3 ekvivalenta) kombinira se s 1-metil-2-pirolidinonom (0.3 mL), reakcijska smjesa se zagrijava uz miješanje na 110°C 2 sata, a zatim .. ohladi na sobnu temperaturu. Pročišćavanjem preparativnom tankoslojnom kromatogarfijom uz 60%-tni etil-acetat u heksanu kao eluens dobije se 12 mg 3-(2-klorofenil)-7-[1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-ilamino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao sivobijelog praha.
Primjer 54
Spoj 4-17
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[(4-hidrokšicikloheksilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 9.1 (400 mg, 0.96 mmol) kombinira se s 4-aminometil-cikloheksanolom (470 mg, 3.6 mmol) i 0.4 mL 1-metil-2-pirolidinonom. Smjesa se zagrijava na 120°C 3 sata, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Doda se metanol (3 mL), suspenzija se miješa 10 minuta, profiltrira, a talog ispere s metanolom, isuši i suspendira u etil-acetatu. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 2.0 ekvivalenta) dobije se sol koja se profiltrira i isuši dajući 198 mg klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-[(4-hidroksicikloheksilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 55
Spoj 2-21
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-ilamino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Pripravljanje 4-aminometil-N-(2,2,2-trifluoretil)piperidina
Smjesa (4-benziloksikarbonilaminometil)piperidina (4 g, 16.1 mmol), 2,2,2-trifluoretil triklorometansulfonata (5.58 g, 20 mmol), i kalijevog karbonata (2.67 g, 19 mmol) u 40 mL acetona refluksira se 17 sati. Smjesa se upari i obrađuje s etil-acetatom i lugom. Organska faza se odvoji, ispere s -lugom, isuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i upari. Sirove krutine se pročiste kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 10%-20%-tni etil-acetat u heksanu kao eluens dajući 2.25 g 4-benziloksiaminometil-1-(2,2,2-trifluoretil)piperidina, tt. 93.8-95.1°C.
4-benziloksiaminometil-1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin otopi se u etanolu (50 mL) i 10 sati hidrogenira preko 10%-tnog paladija na ugljiku (0.5 g). Smjesa se profiltrira kroz dijatomejsku zemlju (celite) i ispere s metanolom. Filtrat se upari dajući 1.17 g 4-aminometil-N-(2,2,2-trifluoretil) piperidina kao polukrutine.
[image]
Pripravljanje 3-(2-klorofenil) -7-[1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-ilamino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Sulfon 9.1 (0.389 g, 1 mmol) kombinira se s 4-aminometil-1-(2,2,2-trifluoretil)piperidinom (0.50 g, 2.5 mmol) u 0.4 mL 1-metil-2-pirolidinona, i zagrijava na 100°C 4 sata. Smjesa se zatim ohladi na sobnu temperaturu, i obrađuje s metanolom, etil-acetatom i eterom. Oblikovane krutine se profiltriraju i isperu s etil-acetatom. Rezultirajuće krutine (0.22 g) otope se u 5 mL metanola, a kroz otopinu se l minutu propušta klorovodik. Otapala se uklone, a talog triturira s 2 mL metanola i 40 mL etera dajući 210 mg dihidrokloridne soli 3-(2-klorofenil)-7-[1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-4-ilamino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 56
Spoj 2-22
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[(1-cijanometilpiperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 9.1 (2.24 g, 5.4 mmol) kombinira se s N-tert-butoksikarbonil-4-aminometilpiperidinom (5.6 g, 16.2 mmol) i 1-metil-2-pirolidinonom (9 mL). Smjesa se zagrijava na 100-110°C 2 sata, a zatim ohladi na sobnu temperaturu te se doda etil-acetat. Rezultirajuća bijela krutina profiltrira i ispere s etil-acetatom dajući 2.3 g 3-(2-klorofenil)-7-[(1-tert-butoksikarboni-piperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona (MH+=473). U 2.1 g zaštićenog amina suspendiranog u 1,4-dioksanu (22 mL) u mjehurićima se propusti klorovodik, a suspenzija miješa 1 sat, koncentrira u vakuumu te isuši dajući intermedijarni 3-(2-klorofenil)-7-[-(piperidin-4-ilmetil) amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2 (1H) -on kao bijelu krutinu.
3-(2-klorofenil)-7-[(piperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on (0.23 g, 0.52 mmol) otopi se u N,N-dimetilformamidu (8 mL). Dodaju se bezvodni natrijev karbonat (0.175 g, 1.6 mmol) i kloroacetonitril (0.036 mL, 0.57 mmol). Smjesa se miješa 17 sati na sobnoj temperaturi te razdijeli u etil-acetat i vodu. Slojevi se odvoje, a vodeni sloj ekstrahira s etil-acetatom. Organski sloj se ispere s vodom, isuši i koncentrira u vakuumu, a ostatak pročisti kromatografijom na silikagelu uz 10%-tni metanol/diklorometan kao eluens. Frakcije koje sadrže produkt koncentriraju se u vakuumu i otope u 40 mL 1,4-dioksana. U smjesu se u mjehurićima propusti klorovodik, a smjesa se koncentrira u vakuumu. Rezultirajući talog se triturira u eteru, profiltrira i isuši dajući 0.107 g klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-[(1-cijanometilpiperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 57
Spoj 2-19
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[(1-dimetilaminokarbonilmetilpiperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
3-(2-klorofenil)-7-[(piperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on (pripravljen kako je opisano u primjeru 56) (0.3 g, 0.67 mmol) otopi se u N,N-dimetilformamidu (7 mL). Dodaju se bezvodni natrijev karbonat (0.26 g, 2.4 mmol) i 2-kloro-N,N-dimetilacetamid (0.098 g, 0.81 mmol). Smjesa se miješa 17 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se razdijeli u etil-acetat i vodu. Slojevi se odvoje, a vodeni sloj ekstrahira s etil-acetatom i 10%-tnim izopropanolom/kloroformom. Organski slojevi se isperu sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, a zatim isuše s bezvodnim natrijevim sulfatom. Nakon uparavanja u vakuumu, bijela krutina se otopi u -50%-tnom metanolu/1,2-dikloroetanu.
U mjehurićima se propusti klorovodik plin, a otopina upari u vakuumu. Rezultirajući talog se triturira u eteru, profiltrira i isuši dajući 0.182 g klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-[(1-dimetil-aminokarbonilmetilpiperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 58
Spoj 2-23
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[(1-aminokarbonilmetilpiperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidro-pirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
3-(2-klorofenil)-7-[(piperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on (pripravljen kako je opisano u primjeru 56)(0.3 g, 0.67 mmol) otopi se u N,N-dimetilformamidu (7 mL). Dodaju se bezvodni natrijev karbonat (0.26 g, 2.4 mmol) i 2-bromoacetamid (0.111 g, 0.81 mmol). Smjesa se miješa-17 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se razdijeli u etil-acetat i vodu. Slojevi se odvoje, a vodeni sloj ekstrahira s etil-acetatom i 10%-tnim izopropanolom/kloroformom. Kombinirani organski slojevi se isperu sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, a zatim isuše s bezvodnim natrijevim sulfatom. Nakon uparavanja u vakuumu, bijela krutina se suspendira u 1,4-dioksanu. U mjehurićima se propusti klorovodik plin, a otopina upari u vakuumu. Rezultirajući talog se triturira u eteru, profiltrira i isuši dajući 0.185 g klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-[(1-aminokarbonilmetilpiperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 59
Spoj 2-24
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[(1-hidroksikarbonilmetilpiperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
3-(2-klorofenil)-7-[(piperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on (pripravljen kako je opisano u primjeru 56)(0.3 g, 0.67 mmol) otopi se u N,N-dimetilformamidu (7 mL). Dodaju se bezvodni natrijev karbonat (0.26 g, 2.4 mmol) i tert-butil 2-bromoacetat (0.12 mL, 0.81 mmol). Smjesa se miješa 17 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se razdijeli u etil-acetat i vodu. Slojevi se odvoje, a vodeni sloj ekstrahira s etil-acetatom i 10%-tnim izbpropanolom/kloroformom. Organski slojevi se isperu sa zasićenom otopinom natrijevog klorida, a zatim isuše s bezvodnim natrijevim sulfatom. Nakon uparavanja u vakuumu, kombinirane bijele krutine se suspendiraju u 1,4-dioksanu. U mjehurićima se propusti klorovodik plin, a otopina miješa 10 sati na sobnoj temperaturi te upari u vakuumu. Rezultirajući talog se triturira u eteru, profiltrira i isuši dajući 0.195 g klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-[(1-hidroksikarbonil-metilpiperidin-4-ilmetil)amino]-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona.
Primjer 107
Spoj 3-29
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-{trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-(2-metiltioetil)-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 9.1 (500 mg, 1.21 mmol) obradi se u 2 mL tetrahidrofurana s 1-(2-metiltio)etanolom (0.16 mL, 1.81 mmol), trifenilfosfinom (474 mg, 1.81 mmol) i DEAD (0.28 mL, 1.81 mmol) te .miješa na sobnoj temperaturi 2 dana. Sirovi produkt, 3-(2-klorofenil)-7-benzilsulfonil-1-(2-metiltioetil)-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on, upari se u vakuumu te upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja.
Sirovi 3-(2-klorofenil)-7-benzilsulfonil-1-(2-metiltioetil)-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on obradi se u 2 mL diglyme s trans-4-aminocikloheksanolom (139 mg, 1.21 mmol) te miješa na 120°C 4 sata. Smjesa se pročisti kromatografijom na silikagelu uz 2.5-4.5%-tni metanol/diklorometan kao eluens dajući spoj iz naslova (226 mg, 0.511 mmol). Pročišćeni produkt obradi se u etil-acetatu te obradi s l ekvivalentom HCl/Et2O kako bi se istaložila klorovodična sol 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksi cikloheksilamino)-1-(2-metiltioetil)-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 61
Spoj 3-31
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropil)-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 9.1 (500 mg, 1.21 mmol) obradi se u 2 mL tetrahidrofurana s 3-dimetilamino-2,2-dimetil-1-propanolom (0.28 mL, 1.81 mmol), trifenilfosfinom (474 mg, 1.81 mmol) i DEAD (0.28 mL, 1.81 mmol) te miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se na pola pročisti kromatografijom na silikagelu s 3-15%-tnim metanolom/diklorometanom kao eluensom dajući >1 g smjese 3-(2-klorofenil)-7-benzilsulfonil-1-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropil)-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona i preostalog trifenilfosfin oksida.
3-(2-klorofenil)-7-benzilsulfonil-1-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropil)-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on" obradi se u 3 mL diglγme s trans-4-aminocikloheksanolom (139 mg, 1.21 mmol) te miješa na 120°C 4 sata. Smjesa se pročisti kromatogarfijom na silikagelu uz 4-25%-tni metanol/diklorometan kao eluens dajući spoj iz naslova (52 mg, 0.107 mmol). Pročišćeni produkt se obradi u etil-acetatu te obradi s 1 ekvivalentom HCl/Et2O kako bi se istaložila klorovodična sol 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropil)-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 62
Spoj 3-36
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3- (2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Smjesa sulfona 9.1 (1.0 g, 2.4 mmol), difenil-2-piridilfosfina (1.9 g, 7.23 mmol) i 4-hidroksi-1-metilpiperidina (0.555 g, 4.8 mmol) otopi se u bezvodnom tetrahidrofuranu u atmosferi dušika. Toj otopini doda se di-tert-butilazodikarboksilat (1.67 g, 7.23 mmol), a rezultirajuća smjesa miješa na sobnoj temperaturi 2 sata, a zatim koncentrira u vakuumu. Ostatak se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 9:1 diklorometan/metanol kao eluens. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu dajući 354 mg 7-benzilsulfonil-3-(2-klorofenil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
7-benzilsulfonil-3-(2-klorofenil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-on (354 mg, 0.69 mmol) kombinira se s trans-4-aminocikloheksanolom (160 mg, 1.38 mmol) i 1 mL 1-metil-2-pirolidinona. Smjesa se zagrijava na 110°C 1 sat, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Ostatak se pročisti kolonskom kromatogarfijom na silikagelu uz 9:1:0.5 diklorometan/metanol/diizopropilamin kao eluens. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se, koncentriraju u vakuumu i suspendiraju u etil-acetatu. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 1.0 ekvivalent) dobije se sol koja se profiltrira i isuši dajući 135 mg klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 63
Spoj 4-4
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje (R,R)-1-(2,3-dihidroksi-1-metilpropilamino)-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Pripravljanje (R,R)-3-aminobutan-1,2-diola.
3-aminobutan-1,2-diol pripravljen je slično kako je opisano u Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6(9), 2329-2342. Ukratko, otopina (2S,3S)-trans-3-metiloksiran-2-metil-4-nitrobenzoata (10.0 g, 42.2 mmol)(Fluka) u diklorometanu (150 mL) u atmosferi argona, kombinira se s titanovim izopropoksidom (25 mL, 84.3 mmol) te miješa 10 minuta na sobnoj-temperaturi. Doda- se aminodifenil-metan (14.5 mL, 84.4 mmol), a reakcija miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Doda se otopina 10%-tnog natrijevog hidroksida u zasićenom lugu, a suspenzija miješa 2 sata. Smjesa se profiltrira i ekstrahira s 0.2M klorovodičnom kiselinom. Kiselinski slojevi se ekstrahiraju s diklorometanom te odbace. Kiselinski sloj se zaluži s peletima natrijevog hidroksida ispod pH 9, a zatim ekstrahira u diklorometan. Slojevi se odvoje, a organski sloj isuši s magnezijevim sulfatom te koncentrira u vakuumu dajući ulje koje se pročisti flash kolonskom kromatografijom uz 2:1 do 1:1 heksan:etil-acetat i 2:1 etil-acetat:heksan kao eluense dajući 2.6 g (R,R)-3-(benzhidrilamino)butan-1,2-diola.
Otplinjena otopina (R,R)-3-(benzhidrilamino) butan-1,2-diola (2.6 g, 9.59 mmol) u metanolu (20 mL) doda se paladijevom hidroksidu na ugljiku (260 mg). Reakcija se tri puta evakuira i očisti vodikom, a zatim se upusti vodik na 50 psi te trese na hidrogenatoru preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se profiltrira i koncentrira dajući 922 mg (R,R)-3-aminobutan-1,2-diola kao ulja koje se ispere s heksanom, a zatim isuši u vakuumu.
Pripravljanje (R,R)-1-(2,3-dihidroksi-1-metilpropilamino)-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4f5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Sulfon 9.2 (622 mg, 1.58 mmol) kombinira se s (R,R)-3-aminobutan-1,2-diolom (250 mg, 1.9 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (1 mL) te zagrijava na 100°C 2 sata u atmosferi argona. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu te razrijedi s 9:1 diklorometanom/metanolom i direktno stavi na flash kolonu silikagela uz 96:4 diklorometan/metanol i 9:1 diklorometan/ metanol kao eluens dajući 120 mg bezbojnog ulja koje se otopi u etil-acetatu (10 mL) i obrađuje s 1 ekvivalentom klorovodične kiseline (1.0M u eteru). Talog se skuplja vakuum filtracijom, ispere s etil-acetatom te isuši u vakuumu dajući 118 mg (R,R)-1-(2,3-dihidroksi-1-metilpropilamino)-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao bijele krutine.
Primjer 64
3-(2-klorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on
[image]
64.1 Pripravljanje 5-(2-klorofenil) aminometil-4-amino-2-metiltiopirimidina
[image]
Smjesa 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-karboksaldehida (9.5 g, 56.1 mmol), 2-kloroanilina (6.7 mL, 63.7 mmol), monohidrata 4-toluen-sulfonske kiseline (0.85 g, 4.5 mmol) u 350 mL ksilena 6 sati se zagrijava na. refleksu uz azeotropno uklanjanje vode. Smjesa se ohladi na 25°C, a talog skuplja vakuumu filtracijom i ispere s heksanom te isuši zrakom. Ta se krutina zatim otopi u 300 mL tetrahidrofurana, a reakcija ohladi na 0°C. U malim obrocima se preko 45 minuta dodaje litijev aluminijev hidrid (2.3 g, 60.6 mmol). Kada dodavanje završi, smjesa se miješa daljnjih 15 minuta i redom polagano obrađuje s 4.5 mL vode, 4.5 mL 15%-tne vodene otopine natrijevog hidroksida, a zatim 20 mL vode. Smjesa se miješa 30 minuta, profiltrira preko dijatomejske zemlje (celite), a filtrat koncentrira u vakuumu. Krutina se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 25% aceton/heksan. Frakcije koje sadrže produkt se koncentriraju pod smanjenim tlakom u krutinu koja rekristalizira iz etila dajući 7.0 g 5-(2-klorofenil)amino-metil-4-amino-2-metiltiopirimidina kao bijele krutine.
64.2 Pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona
[image]
Promiješanoj otopini, ohlađenoj na 0°C, 5-(2-klorofenil) amihometil-4-amino-2-metiltiopirimidina (7.0 g, 24.9 mmol) u 200 mL tetrahidrofurana doda se trietilamin (10 mL, 71.7 mmol). Ta se otopina zatim obrađuje kap po kap s otopinom fosgena (14.2 mL 20%-tne otopine u toluenu, 27.2 mmol). Nakon 2 sata miješanja, doda se još 5.0 mL trietilamina (35.9 mmol), a zatim fosgena (6.5 mL 20%-tne o~topine u toluenu; 12.5 mmol). Nakon, miješanja dodatnih 2 sata, doda se još-5.0 mL trietilamina (2 mL, 14.3 mmol)-, a zatim fosgena (3 mL 20%-tne otopine u toluenu; 5.8 mmol). Reakcija se miješa dodatnih sat vremena, a zatim zagrije na sobnu temperaturu, izlije u heterogenu otopinu 75 mL vode i 150 mL etil-acetata. Smjesa se zatim profiltrira, a faze odvoje. Vodena faza se ponovo dvaput ekstrahira sa 150 mL etil-acetata. Kombinirani etil-acetatni ekstrakti koncentriraju se pod smanjenim tlakom. Ostatak se miješa s etil-acetatom. Produkt se zatim skuplja vakuum filtracijom i isuši u vakuumu dajući 3.2 g 3-(2-klorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (sulfid 10.1) kao bijele krutine.
Primjer 65
Alternativno pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
65.1 Pripravljanje etil-4-amino-2-metiltiopirimidin-5-karboksilata
[image]
Otopina etil 4-kloro-2-metiltiopirimidin-5-karboksilata (1450 g, 6.23 mol) (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA) u 2987 mL tetrahidrofurana ohladi se na 5-10°C i polagano obrađuje sa smjesom 2407 mL 37%-tne otopine amonijevog hidroksida u 2978 mL trietilamina. Nakon 16 sati miješanja, reakcijska smjesa se koncentrira u vakuumu na približno 5L te profiltrira. Filterski kolač se ispere s heksanom i isuši u vakuumskoj pećnici na 60-65°C. Filtrat se upari pod smanjenim tlakom dajući 1314 g (94%) etil 4-amino-2-metiltio-pirimidin-5-karboksilata kao bijele krutine. tt. 130.1-130.7°C.
65.2 Pripravljanje etil 4-{[(2-klorofenil)amino]karbonilamino}-2-metiltiopirimidin-5-karboksilata
[image]
Suspenziji etil 4-amino-2-metiltio-pirimidin-5-karboksilata (1215 g, 5.7 mol) u 2600 mL ksilena zagrijanog na 100-105°C doda se (956.5 g, 6.23 mol) 2-klorofenilizocijanata kako bi se održala temperatura na ~100°C. Temperatura reakcijske smjese se povisi na 120°C te miješa 14 sati. Prestane se zagrijavati i počne polagano hlađenje na 110°C. Kada počne kristalizacija, polagano se dodaje 5256 mL etil-acetata kako bi se kristalizacija završila. Smjesa se ohladi na 20°C te profiltrira. Kolač se ispere s etil-acetatom i stavi u vakuumsku pećnicu te 10-12 sati suši na 60°C do 80°C dajući 1895 g (90.7%) etil 4-{[(2-klorofenil)amino] karbonilamino}-2-metiltiopirimidin-5-karboksilata, tt. 172.3-172.6°C.
65.3 Pripravljanje [(2-klorofenil)amino]-N-[5-(hidroksimetil)-2-metiltio-pirimidin-4-il]karboksamida
[image]
Promiješanoj suspenziji etil-4-{[(2-klorofenil)amino] karbonilamino}-2-metiltiopirimidin-5-karboksilata (1,000 g, 2.73 mol) u 4.7 mL bezvodnog tetrahidrofurana, na -25°C u atmosferi dušika preko 3 sata se dodaje 1.0M otopine litijevog aluminijevog hidrida u tetrahidrofuranu (2,730 mL, 3.19 mol). Rezultirajuća žuta homogena otopina održava se na -25°C dodatnih 45 minuta, a zatim zagrijava na 0°C preko sljedećih 90 minuta. HPLC analizom ustanovilo se da nema početnog estera. Otopina se zatim ulije u promiješanu 1.0 M otopinu Rochelle-ove soli (8.0 L) te ekstrahira s etil-acetatom. Ekstrakti koji sadrže suspendirani netopljivi žuti produkt koncentriraju se i profiltriraju. Žuta krutina se zatim ispere s heksanom te isuši u vakuumu na 60°C dajući 69.3% (617 g) [(2-klorofenil)amino]-N-[5-(hidroksimetil)-2-metiltio-pirimidin-4-il]karboksamida kao žutih kristala; tt. 182.5°C do 182.9°C. Ovaj postupak se ponovi s 1,168 g substrata dajući 717.8 g spoja iz naslova.
65.4 Pripravljanje [(2-klorofenil)amino]-N-[5-(bromometil)-2-metiltio-pirimidin-4-il]karboksamida
[image]
[(2-klorofenil)amino]-N-[5-(hidroksimetil)-2-metiltio-pirimidin-4-il]karboksamid (1363 g) pomiješa se s 8L tetrahidrofurana i počne se mehanički miješati u atmosferi dušika. Smjesi se preko 15 minuta dodaje fosforov trobromid (135 mL) u 800 mL tetrahidrofurana. Nastavi se miješati 4 sata, a zatim se reakcija zaustavi te profiltrira. Filterski kolač se jednom ispere s tetrahidrofuranom te suši preko noći na 55°C u vakuumskoj pećnici dajući 1360 g (71%) [(2-klorofenil)amino]-N-[5-(bromometil)-2-metiltio-pirimidin-4-il]karboksamida (M+1 377).
65.5 Pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]-pirimidin-2 (1H)-ona
[image]
Suspenziji [(2-klorofenil)amino]-N-[5-(bromometil)-2-metiltio-pirimidin-4-il]karboksamida (1360 g, 3.62 mol) u 10 L 1-metil-2-pirolidinona doda se 136 mL heksametildisilazana.
Smjesa se zagrijava na unutrašnjoj temperaturi od 105-115°C 1.5 sati. Smjesa se zatim ohladi na 30°C i obrađuje s 20 L vode. Smjesa se potom miješa na 5-8°C 2 sata te profiltrira. Filteri se skupljaju i redom isperu s vodom i heksanom. Produkt se stavi u pećnicu za sušenje te zagrijava u vakuumu 16 sati dajući 780 g 3-(2-klorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona (sulfid 10.1) kao sivobijele krutine. (M+1 308)
Srodan spoj, 7-metiltio-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-on (sulfid 10.2) (M+1=287) pripravlja se pomoću orto-tolil izocijanata umjesto 2-klorofenil izocijanata u koraku 65.2 gore.
[image]
Primjer 66
3-(2-klorofenil)-7-metilsulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-on
[image]
Suspenzija 3-(2-klorofenil)-7-metiltio-3,4-dihidropirimido[4,5-d]-pirimidin-2 (1H)-ona (4.1 g, 12.8 mmol) u 50 mL kloroforma ohladi se na ledu i obrađuje sa 70%-tnom 3-kloroperbenzojevom kiselinom (9.8 g^ 39.8 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata, a zatim dvaput obrađuje sa 100 mL 10%-tne vodene otopine natrijevog tiosulfata te ostavi miješati 30 minuta. Reakcija se razrijedi s 400 mL diklorometana, a faze se odvoje. Organska faza se ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata, a zatim isuši s magnezijevim sulfatom te profiltrira. Koncentracijom filtrata pod smanjenim tlakom dobije se krutina koja se miješa s etil-acetatom, a zatim profiltrira dajući 2.6 g 3-(2-klorofenil)-7-metilsulfonil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona (sulfon 11.1) kao bijele krutine (MH+=364).
Primjer 67
Spoj 4-19
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(4-hidroksimetilcikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 11.1 (350 mg, 1.04 mmol) kombinira se s 4-amino-cikloheksilmetanolom (1:1 cis/trans)(400 mg, 3.3 mmol) (pripravljenim kako je opisano u Chem. Ber.; GE; 96; 1963; 2377-2386) s 0.3 mL 1-metil-2-pirolidinona. Smjesa se zagrijava na 100°C 2 sata, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Reakcijska smjesa se doda vodi te ekstrahira s etil-acetatom, ispere s vodom, isuši i koncentrira u vakuumu. Taloži se pročiste kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 10:90 metanol/diklorometan kao eluens. Kolonske frakcije koje sadrže produkt koncentriraju se u pjenu koja se ponovo suspendira u metanolu. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 1.0 ekvivalent) dobije se sol koja se profiltrira dajući klorovodičnu sol 3-(2-klorofenil)-7-(4-hidroksimetil cikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 68
Spoj 2-28
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(1-etoksikarbonilpiperidin-4-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]-pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 11.1 (1.3 gr 3.75 mmol) obradi se u etil 4-amino-1-piperidinkarboksilatu (3.7 mL, 21 mmol) te zagrije na 120°C na kojoj temperaturi se početna suspenzija potpuno otopi, a zatim, 10 minuta kasnije, pretaloži u suspenziju. Druga suspenzija se zagrijava na 150°C 1 sat, a zatim ohladi na sobnoj temperaturi i izlije u vodu oblikujući gumastu masu. Miješajući s 50 mL etera, guma proizvodi malu količinu bijele krutine, koja se ostavi sa strane. Preostala guma se obrađuje s 10-15 mL metanola oblikujući bijelu krutinu. Kombinirane bijele krutine iznose ukupno 0.685 g (1.59 mmol), od čega je 30 mg dobiveno kao slobodna baza.
Primjer 69
Spoj 4-25
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 1-(trans-4-aminocikloheksil-amino)-3-(2-klorofenil)-3,4-dihidro pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 11.1 (196 mg, 0.579 mmol) i 0.36 g (3.2 mmol) trans-1,4-diaminocikloheksana otopi se u 5 mL 1-metil-2-pirolidinona. Reakcijska smjesa se miješa na 80°C 3 sata, ohladi, a zatim se dodaju 30 mL etil-acetata i 30 mL vode. Organski sloj se odvoji, a vodeni sloj ponovo ekstrahira s 30 mL diklorometana. Kombinirani organski slojevi se koncentriraju u vakuumu, a sirova tekućina stajanjem oblikuje bijeli talog. Krutine se profiltriraju i isperu s etil-acetatom dajući 28 mg (13%) spoja iz naslova kao bijelog praha, tt.>300°C. Produkt se obradi u etil-acetatu te obradi s HCl/Et2O oblikujući klorovodičnu sol 7-(trans-4-aminocikloheksil-amino)-3-(2-klorofenil)-3,4-dihidro pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao bijeli prah.
Primjer 70
Spoj 4-26
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[trans-4-(N,N-dimetilsulfamoilamido) cikloheksilamino]-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona.
[image]
Otopini 7-(trans-4-aminocikloheksil-amino)-3-(2-klorofenil)-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (318 mg, 0.632 mmol) (pripravljenog kako je opisano u primjeru 87) u 20 mL diklorometana doda se trietilamin (0.10 mL, 0.72 mmol) i otopina dimetilsulfamoil klorida (0.12 g, 0.84 mmol) u 5 mL diklorometana. Reakcijska smjesa se refluksira 18 sati, ohladi, a zatim koncentrira u vakuumu. Pročišćavanjem kromatografijom uz 5%-tni metanol/diklorometan kao eluens dobije se 271 mg (70%) 3-(2-klorofenil][-7-[trans-4-(N,N-dimetilsulfamoilamido)cikloheksilamino]-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao bijele pjene. (MH+=610, tt. 106.5-110.0°C).
3-(2-klorofenil)-7-[trans-4-(N,N-dimetilsulfamoilamido)cikloheksilamino]-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on (250 mg, 0.410 mmol) otopi se u 10 mL metanola te obradi s 10 mL 10%-tne vodene otopine klorovodične kiseline. Reakcijska smjesa se miješa na 50°C i prati tankoslojnom kromatografijom (5% metanol/ diklorometan). Reakcijska temperatura se povisuje na 85°C 3 sata, a reakcijska smjesa koncentrira u vakuumu. Rezultirajuća suspenzija se profiltrira dajući bijelu krutinu, koja se ispere s etil-acetatom dajući 125 mg (59%) klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-[trans-4-(N,N-dimetilsulfamoilamido)cikloheksilamino]-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao bijelog praha.
Primjer 71
Spoj 4-24
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(1,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 11.1 (4.6 g, 13 mmol) kombinira se s 1,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-ilaminom (4.2 g, 27 mmol) (pripravljen kako je opisano u primjeru 8) u 40 mL 1-metil-2-pirolidinona. Reakcijska smjesa se zagrijava na 100°C preko noći, a zatim ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi s etil-acetatom i vodom te profiltrira dajući sivobijelu krutinu. Mulju od produkta (0.12-g, 0.29 mmol) u metanolu doda se IM klorovodična kiselina u dietil-eteru, a rezultirajuća otopina koncentrira u vakuumu. Ostatak se obradi u metanolu/diklorometanu te pročisti flash kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 2%-tni metanol/diklorometan kao eluens dajući čisti spoj iz naslova kao slobodnu bazu. Mulju od produkta u metanolu doda se 1M klorovodična kiselina u dietil-eteru. Rezultirajuća otopina se koncentrira u struji dušika, a zatim pumpa pod smanjenim tlakom dajući 80 mg klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-(1,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kad žute krutine.
Primjer 72
Spoj 4-23
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(4-okso-cikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Smjesa 3-(2-klorofenil)-7-(1,4-dioksaspiro[4.5]dek-8-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0.17 g, 0.41 mmol) (pripravljenog kako je opisano u primjeru 71) u 1:1 tetrahidrofuranu/3N vodenoj otopini klorovodične kiseline miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa se zatim razrijedi s etil-acetatom i obradi sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata. Slojevi se odvoje, a vodeni sloj ekstrahira s etil-acetatom. Organski sloj se ispere s lugom, isuši s natrijevim sulfatom te koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se razrijedi u metanolu i pročisti flash kromatografijom na silikagelu uz 2%-tni amonijev hidroksid u 35%-tnom acetonu/heksanu kao eluensu. Frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju pod smanjenim tlakom u bijelu krutinu koja se suspendira u metanolu. Dodavanjem 1M klorovodične kiseline u dietil-eteru dobije se sol koja se koncentrira i pumpa pod smanjenim tlakom dajući 80 mg čiste klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-(4-okso-cikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao žute pjene.
Primjer 73
Spoj 4-2
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(trarzs-4-hidroksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
73.1 Pripravljanje
[image]
Sulfon 11.1 (0.400 g, 1.18 mmol) kombinira se s trans-4-amino-cikloheksanolom {0.272 g, 2.36 mmol) i 2-metoksietil eterom (0.4 mL). Smjesa se zagrijava na 100-105°C 1 sat, a zatim ohladi na sobnu temperaturu te koncentrira u vakuumu. Ostatak se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 9:1 diklorometan/metanol. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu u ulje koje se ponovo otopi u etil-acetatu i metanolu. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 1.0 ekvivalent) dobije se sol koja se otopi u otapalima. Otopina se koncentrira u vakuumu u krutinu koja se triturira u eteru, profiltrira i isuši dajući 0.220 g 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksiciklo heksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
73.2 Alternativno pripravljanje
[image]
Otopina sulfida 10.1 (700 g) u 1-metil-2-pirolidinonu (3000 mL) kombinira se s N-klorosukcinimidom (350 g) u 500 mL 1-metil-2-pirolidinona i 40 g vode, a smjesa se zagrijava 1.5 sati na 25°C. Toj otopini se doda trans-4-aminocikloheksanol (865 g). Smjesa se zagrijava na 60°C 12-26 sati, ohladi na 20-25°C te obrađuje s 10500 mL vode. Smjesa se ohladi na 5-8°C te miješa 2 sata. Krutina se skuplja filtracijom, ispere s vodom, heksanom te isuši na 65°C u vakuumskoj pećnici dajući 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on. Klorovodična sol se oblikuje djelovanjem etanolne klorovodične kiseline/vode na slobodnu bazu.
Primjer 74
Spoj 4-5
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Otopina sulfida 10.2 (2 g) u 4 mL 1-metil-2-pirolidinona kombinira se s N-klorosukcinimidom (1.03 g) u 4 mL 1-metil-2-pirolidinona i 0.125 g vode, a smjesa se miješa 1.5 sati na 25°C. Toj se otopini doda trans-4-aminocikloheksanol (2.65 g). Smjesa se zagrijava na 60°C 48 sati, ohladi na 20-25°C te obradi s 10 mL vode. Smjesa se ohladi na 5°C i miješa 2 sata. Krutina se skuplja filtracijom, ispere s vodom, heksanom i isuši u vakuumu. Krutina se pročisti flash kolonskom kromatografijom uz 95/5-90/10 diklorometan/metanol kao eluens dajući 614 mg 7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona. Rezultirajuća krutina pretvori se u klorovodičnu sol djelovanjem eterne klorovodične kiseline/etil-acetata na slobodnu bazu.
Primjer 75
Spoj 4-15
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-formiloksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Smjesa 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksiciklo heksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (300 mg, 0.8 mmol)(pripravljenog kako je opisano u primjeru 73) i 96%-tne mravlje kiseline (2 mL) miješa se na 60°C 3 sata, zatim koncentrira pod smanjenim tlakom. Ostatak se triturira u eteru, profiltrira i isuši dajući 250 mg 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-formiloksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 76
Spoj 4-13
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 7-(trans-4-acetiloksicikloheksilamino)-3-(2-klorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H7-ona.
[image]
Suspenzija 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksiciklo heksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (400 mg, 1.07 mmol)(pripravljenog kako je opisano u primjeru 73), anhidrida octene kiseline (0.3 mL, 3.2 mmol) i piridina (0.34 mL, 4.3 mmol) u 5 mL diklorometana miješa se na 25°C 18 sati. Reakcijska smjesa se profiltrira, a talog ispere s diklorometanom, isuši te suspendira u etil-acetatu. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 2.0 ekvivalenta) dobije se sol koja se profiltrira i isuši dajući 200 mg klorovodične soli 7-(trans-4-acetiloksicikloheksilamino)-3-(2-klorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 77
Spoj 4-20
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-metoksikarboniloksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Suspenzija 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksiciklo heksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (200 mg, 0.5 mmol)(pripravljenog kako je opisano u primjeru 73), i 4-dimetilaminopiridina (6.5 mg, 0.05 mmol) u tetrahidrofuranu ohladi se u ledenoj kupelji. Doda se dimetilpirokarbonat (0.6 mL, 5.35 mmol) i smjesa se miješa na 25°C 18 sati. Reakcija se profiltrira, a talog pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 98:2 diklorometan/metanol kao eluens dajući 30 mg spoja iz naslova. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 2.0 ekvivalenta) dobije se 34 mg klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-metoksikarboniloksi cikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 78
Spoj 4-21
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 7-(trans-4-karbamoiloksicikloheksilamino)-3-(2-klorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Suspenzija 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksiciklo heksilamino)-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2 (1H) -ona (285 mg, 0.77 mmol)(pripravljenog kako je opisano u primjeru 73) u 3 mL diklorometana ohladi se u ledenoj kupelji te se doda klorosulfonil-izocijanat (0.09 mL, 1.01 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na 25°C 18 sati, a zatim obradi s 0.5 mL vode. Dvofazna smjesa se miješa 8 sati, profiltrira, a talog pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 97:3 diklorometan/metanol dajući 110 mg spoja iz naslova. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 2.0 ekvivalenta) dobije se sol koja se profiltrira i isuši dajući 94 mg klorovodične soli 7-(trans-4-karbainoiloksicikloheksilamino)-3-(2-klorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 79
Spoj 4-22
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-metilaminokarboniloksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Suspenzija 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksiciklo heksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (350 mg, 0.94 mmol)(pripravljenog kako je opisano u primjeru 73) u 3 mL diklorometana obradi se s 1 mL (višak) metil-izocijanata i 1 mL trietilamina. Smjesa se miješa u atmosferi dušika jedan tjedan. Reakcija se profiltrira, a talog ispere s diklorometanom, isuši i suspendira u etil-acetatu. Dodavanjem klorovodične kiseline (1.0M/Et2O, 2.0 ekvivalenta) dobije se sol koja se profiltrira i isuši dajući 250 mg klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-metilaminokarbonil oksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer, 80
Spoj 4-3
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 7-(3-karboksi-izopropilamino)-3-(2-klorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Sulfon 11.1 (1.0 g, 2.97 mmol) kombinira se s etil 3-aminobutiratom (0.87 mL, 5.94 mmol). Smjesa se zagrijava na 110-115°C 1 sat, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Ostatak se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 10:1 diklorometan/metanol. Kolonske frakcije koje sadrže ester produkta, 7-(3-karbetoksi-izopropilamino)-3-(2-klorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu u krutinu (1.10 g). Ester (0.500 g, 1.24 mmol) se otopi u metanolu. Dodavanjem natrijevog hidroksida (0.05 g, 1.24 mmol) i vode (1 mL) dobije se natrijeva sol. Otopina se koncentrira u vakuumu u krutinu koja se triturira u etil-acetatu 1 sat, profiltrira i isuši dajući 0.41 g 7-(3-karboksi-izopropilamino)-3-(2-klorofenil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona. (MH+=376, tt. 170.0-185.5°C)
Primjer 81
Spoj 3-48
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 1-benzil-3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
81.1 Pripravlja-nje 3-(2-klorofenil)-1-(trans-4-tert-butildimetil-sililoksi-cikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2 (1H) -ona.
[image]
Suspenzija 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksiciklo heksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (1186 g, 5 mmol)(pripravljenog kako je opisano u primjeru 73) kombinira se s tert-butildimetilsilil kloridom (1.05 g, 7 mmol) i imidazolom (0.75 g, 11 mmol) u dimetilformamidu (35 mL). Reakcijska smjesa se zagrijava na 50°C 24 sata, ohladi na sobnu temperaturu i doda vodi, miješa 30 minuta, profiltrira i isuši dajući 1.88 g 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, tt. 289-294°C.
81.2 Pripravljanje 1-benzil-3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoksicikloheksilamino)-3,4-dihidro pirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H) -ona.
[image]
Suspenziji 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (486 mg, 1 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu doda se natrijev hidrid (44 mg, 1.1 mmol (60%-tna uljna disperzija)) te miješa na sobnoj temperaturi 25 minuta. -Otopini se doda benzil-bromid (0.12 mL, 1 mmol) i miješa na sobnoj temperaturi 4 sata. Reakcijska smjesa se doda vodi i ekstrahira s etil-acetatom. Slojevi se odvoje, a organski sloj ispere s vodom, isuši s magnezijevim sulfatom te koncentrira u vakuumu. Ostatak se pročisti kolonskom kromatografijom uz 25:75 aceton/heksan kao eluens dajući 1-benzil-3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoksi cikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on kao ulje.
81.3 Pripravljanje 1-benzil-3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona.
[image]
1-benzil-3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetil sililoksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d] pirimidin-2(1H)-on otopi se u tetrahidrofuranu te se doda tetrabutilamonijev fluorid (1.0M/tetrahidrofuran, 1.0 ekvivalent). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 24 sata, doda se voda, ekstrahira s etil-acetatom, isuši s magnezijevim sulfatom te koncentrira u vakuumu. Ostatak se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 90:10 diklorometan/metanol kao eluens. Kolonske frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i koncentriraju u vakuumu dajući spoj iz naslova. Produkt se suspendira u metanolu, doda se klorovodična kiselina (1.0M/Et2O, 1.0 ekvivalent), miješa 30 minuta-te upari_dajući pjenu. Pjena se miješa s metanolom/dietil-eterom, profiltrira i isuši dajući 130 mg klorovodične soli 1-benzil-3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 82
Spoj 3-55
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-cijanometil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
3-(2-klorofenil)-7-{trans-4-tert-butildimetilsilil oksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimidb[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on (486 mg, 1.0 mmol) (pripravljen kako je opisano u primjeru 81) suspendira se u 1-metil-2-pirolidinonu (7 mL), a zatim se doda natrijev hidrid (44 mg, 1.1 mmol) (60%-tna uljna disperzija). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 25 minuta. Toj se otopini doda jodoacetonitril (0.167 mg, 1.0 mmol) i miješa na sobnoj temperaturi 4 sata. Reakcijska smjesa se doda vodi te ekstrahira s etil-acetatom, ispere s vodom, isuši s magnezijevim sulfatom te upari pod smanjenim tlakom dajući ulje. Ulje se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 25:75 aceton/heksan kao eluens. Frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i upare pod smanjenim tlakom dajući 510 mg 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoksicikloheksilamino)-1-cijanometil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao bijele krutine. (M+H)+527, tt. 100.2-148.7°C.
3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsilil oksicikloheksilamino)-1-cijanometil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on (510 mg, 0.97 mmol) otopi se u tetrahidrofuranu te se doda tetrabutilamonijev fluorid (1.0M u THF, 1.0 ekvivalent). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 12 sati, doda vodi, ekstrahira s etil-acetatom, isuši s magnezijevim sulfatom te upari pod smanjenim tlakom dajući spoj iz naslova kao ulje. Ostatak se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 90:10 diklorometan/metanol kao eluens. Frakcije koje sadrže produkt upare se u vakuumu dajući 249 mg 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksiciklo heksilamino)-1-cijanometil-3,4-dihidropirimido[4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona kao pjene.
Primjer 83
Spoj 3-49
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-metoksikarbonilmetil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsilil oksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on (972 mg, 2 mmol) (pripravljen kako je opisano u primjeru 81) suspendira se u 1-metil-2-pirolidinonu (15 mL) te se doda natrijev hidrid (88 mg, 2.2 mmol)(60%-tna uljna disperzija)). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 30 minuta i doda se metil-bromoacetat (0.190 mL, 2 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 6 sati. Reakcijska smjesa se doda vodi te ekstrahira s etil-acetatom, ispere s vodom, isuši s magnezijevim sulfatom te upari pod smanjenim tlakom. Ostatak se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 70:30 heksan/aceton kao eluens. Frakcije koje sadrže produkt kombiniraju se i upare pod smanjenim tlakom dajući 425 mg 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoksicikloheksilamino)-1-metoksi karbonilmetil-3f 4-dihidropirimido [4,5-d] pirimidin-2 (1H)-ona kao bijele krutine. (M+H)+560, tt. 165.7-167.4°C.
3-(2-klorofenil)-1-(trans-4-tert-butildimetilsilil oksicikloheksilamino)tl-metoksikarbonilmetil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on otopi se u tetrahidrofuranu te se doda tetrabutilamonijev fluorid (1.0M, 1.0 ekvivalent) i miješa na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakcijska smjesa se doda vodi, ekstrahira s etil-acetatom, isuši s magnezijevim sulfatom te upari pod smanjenim tlakom. Ostatak se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz -90:10 diklorometan/metanol kao eluens. Frakcije koje sadrže produkt upare se kombiniraju i upare pod smanjenim tlakom dajući spoj iz naslova kao pjenu. Produkt se otopi u metanolu te se doda klorovodična kiselina (1.0M, 1.0 ekvivalent), miješa 30 minuta i upari pod smanjenim tlakom. Ostatak se miješa u metanolu/etil-eteru 4 sata, profiltrira i isuši dajući 249 mg 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksiciklo heksilamino)-1-metoksikarbonilmetil-3,4-dihidropirimido[4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona kao bijele krutine.
Primjer 84
Spoj 3-53
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-hidroksikarbonilmetil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-metoksikarbonilmetil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on (395 mg, 0.88 mmol) (pripravljen kako je opisano u primjeru 83) suspendira se u etanolu (5 mL) te se doda vodena otopina natrijevog hidroksida (0.85 mL, 1.037N, 0.88 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 72 sata, a zatim upari pod smanjenim tlakom dajući spoj iz naslova kao pjenu. Ostatak se miješa u smjesi metanola/dietil-etera 2 sata, profiltrira i isuši dajući 327 mg 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-hidroksikarbonilmetil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao bijele krutine.
Primjer 85
Spoj 3-56
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(traus-4-hidroksicikloheksilamino)-1-(2-hidroksietil)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
85.1 Pripravljanje 1-(2-triizopropilsililoksietil)-3-(2-klorofenil)-1-(trans-4-tert-butildimetilsililoksicikloheksil amino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona.
[image]
Suspenziji 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (486 mg, 1.0 mmol) (pripravljenog kako je opisano u primjeru 81) u 1-metil-pirolidinonu (7 mL) doda se natrijev hidrid (44 mg, 1.1 mmol (60%-tna uljna disperzija)) i miješa na sobnoj temperaturi 25 minuta. Doda se 2-(jodoetoksi)-triizopropilsilan (328 mg, 1.0 mmol) te se reakcijska smjesa miješa na sobnoj temperaturi 4 sata. Otopina se doda vodi i ekstrahira s etil-acetatom, ispere s vodom, isuši s magnezijevim sulfatom i upari pod smanjenim tlakom dajući sililom zaštićen intermedijar kao ulje. Ostatak se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 25:75 aceton/heksan kao eluens, a frakcije koje sadrže produkt upare pod smanjenim tlakom dajući 604 mg 1-(2-triizopropilsilil oksietil)-3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsilil oksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao ulja, (M+H)+ 688.
85.2 Pripravljanje 1-(2-hidroksietil)-3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H) -ona.
[image]
1-(2-triizopropilsililoksietil)-3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-tert-butildimetilsililoksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-on (604 mg, 0.88 mmol) otopi se u tetrahidrofuranu. Reakcijskoj smjesi se doda tetrabutilamonijev fluorid (1.0M u tetrahidrofuranu) i miješa na sobnoj temperaturi 12 sati. Otopina se doda vodi te ekstrahira s etil-acetatom, isuši s magnezijevim sulfatom te upari pod smanjenim tlakom dajući spoj iz naslova kao ulje. Ostatak se pročisti kolonskom kromatografijom na silikagelu uz 90:10 diklorometan, a frakcije koje sadrže produkt se koncentriraju u vakuumu dajući 145 mg 1-(2-hidroksietil)-3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheks-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-3 (1H)-ona kao pjene.
Primjer 86
Spoj 3-52
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-fenil-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
86.1 Pripravljanje etil 4-fenilamino-2-metiltiopirimidin-5-karboksilata
[image]
Smjesa etil 4-kloro-2-metiltiopirimidin-5-karboksilata (15 g, 64.5 mmol) i anilina (12 mL, 132 mmol) u 200 mL acetonitrila miješa se na sobnoj temperaturi 24 sata. Smjesa se zatim upari, a ostatku se doda etil-acetat i 2M vodena otopina klorovodične kiseline. Faze se odvoje, a organska faza ispere s vodenom otopinom klorovodične kiseline, isuši s natrijevim sulfatom, profiltrira i upari. Rezultirajuća krutina se pročisti trituriranjem s 1:3 eterom/heksanom dajući 14.2 g (64%) etil 4-fenilamino-2-metiltio-pirimidin-5-karboksilata kao bijele krutine, tt 88.2-88.7°C.
86.2 Pripravljanje 4-fenilamino-2-metiltiopirimidin-5-metanola
[image]
Otopina etil 4-fenilamino-2-metiltiopirimidin-5-karboksilata (14.2 g, 49 mmol) u 100 mL tetrahidrofurana doda se kap po kap u litijev aluminijev hidrid- (1.9 g) u 50 mL tetrahidrofurana na 0°C, a zatim se smjesa miješa na sobnoj, temperaturi 9 sati. Smjesa se zatim ohladi u ledu i pažljivo kap po kap obradi s 3.3 mL 2M vodene otopine natrijevog hidroksida, 4.4 mL vode i 500 mL etil-acetata. Rezultirajuća suspenzija se profiltrira kroz filtersko pomagalo, a filtrat koncentrira. Produkt se profiltrira i ispere s eterom dajući 7 g 4-fenilamino-2-metiltiopirimidin-5-metanola kao blago obojene krutine, tt. 142.2-143.2°C.
86.3 Pripravljanje 4-fenilamino-2-metiltiopirimidin-5-karboksaldehida
[image]
4-fenilamino-2-metiltiopirimidin-5-metanol (7 g, 28.3 mmol) miješa se u 130 mL diklorometana te obrađuje s manganovim dioksidom (25 g, 289 mmol). Suspenzija se miješa 7 sati, zatim profiltrira, a filtrat upari. Ostatak se triturira s 1:3 eterom/heksanom dajući 6.4 g 4-fenilamino-2-metiltio pirimidin-5-karboksaldehida kao bijele krutine, tt. 105.6-106.2°C.
86.4 Pripravljanje 5- (2-klorofenil) aminometil-4-fenilamino-2-metiltiopirimidina
[image]
Smjesa 4-fenilamino-2-metiltio pirimidin-5-karboksaldehida (6.4 g, 26.5 mmol), 3 mL 2-kloroanilina i 4-toluensulfonske kiseline (300 mg) u 150 mL toluena zagrijava se na refluksu uz azeotropno uklanjanje vode 2.5 sata. Smjesa se ohladi i profiltrira dajući 6.6 g krutine. Toj se krutini u 50 mL tetrahidrofurana doda 20 mL otopine litijevog aluminijevog hidrida u 1M tetrahidrofuranu. Nakon miješanja 1.5 sati smjesi se dodaju 1.2 mL vode, 1.2 mL 15%-tnog natrijevog hidroksida i 3.8 mL vode. Smjesa se miješa 15 minuta, profiltrira i ispere s etil-acetatom. Filtrat se triturira s 1:1 eterom/heksanom dajući 6 g 5-(2-klorofenil) aminometil-4-fenilamino-2-metiltiopirimidina kao bijele krutine,- tt. 131.1-131.5°C.
86.5 Pripravljanje 3-(2-klorofenil)-1-metil-7-feniltio-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona
[image]
Ohlađenoj otopini 5-(2-klorofenil)aminometil-4-fenilamino-2-metiltiopirimidina (6 g) i 5.2 mL trietilamina u 75 mL tetrahidrofurana doda se kap 8.5 mL fosgena (20% u toluenu) u 35 mL tetrahidrofurana. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesi se doda dodatnih 3 mL fosgena (20% u toluenu). Nakon 15 minuta miješanja smjesa se obradi s vodom i etil-acetatom. Faze se odvoje, a organska faza ispere s lugom, isuši s natrijevim sulfatom, profiltrira i upari. Sirovi produkt se pročisti kolonskom kromatografijom uz 10:45 etil-acetat/heksan kao eluens dajući 2.1 g 3-(2-klorofenil)-1-metil-7-feniltio-3,4-dihidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao bijele krutine, tt. 79.5-82.4°C.
86.6 Pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-metansulfonil-1-fenil-3,4-dibidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
[image]
3-(2-klorofenil)-7-metiltio-1-fenil-3,4-dihidro-pirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H)-onu (2 g) u 20 mL tetrahidrofurana na 0°C doda se otopina 8.1 g Oxone® u 24 mL vode. Smjesa, se miješa 5 sati na sobnoj temperaturi, razrijedi s etil-acetatom, ispere s lugom, isuši s natrijevim sulfatom, profiltrira i upari dajući 2 g 3-(2-klorofenil)-7-metansulfonil-1-fenil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, tt. 185.8-186.3°C.
86. 7 Pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-fenil-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona.
[image]
Suspenzija 3-(2-klorofenil)-7-metansulfonil-1-fenil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0.212 g) i 1-amino-4-cikloheksanola (0.19 g) u 0.3 mL 1-metil-2-pirolidinona zagrijava se na 100°C 2 sata. Smjesa se ohladi, obradi s 1:2 eterom/heksanom i profiltrira. Ostatak se pročisti pomoću 10%-tnog metanola u diklorometanu dajući 149 mg spoja iz naslova koji se obradi u 10 mL etanola. Kroz otopinu se 5 minuta u mjehurićima propušta plin klorovodik, otopina se koncentrira i obradi s metanolom i eterom. Rezultirajuće krutine se profiltriraju i isperu s eterom dajući 100 mg klorovodične soli 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-1-fenil-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Primjer 87
Spoj 4-28
Ovaj primjer ilustrira pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[trans-4-(metansulfonilamino)cikloheksilamino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
57.1 Pripravljanje 7-(trans-4-aminocikloheksilamino)-3-(2-klorofenil)-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
[image]
Otopini sulfona 11.1 (3.0 g, 8.87 mmol) u 10 mL 1-metil-2-pirolidinonu doda se 60%-tni natrijev hidrid (390 mg, 9.76 mmol, mineralno ulje). Reakcija se miješa 15 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim se doda 2-(trimetilsilil)etoksi-metil klorid (1.57 mL, 8.87 mmol). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 4 sata. Toj otopini se zatim doda 5.06 g trans-1,4-diamino-cikloheksana prethodno otopljenog u 15 mL 1-metil-2-pirolidinona. Reakcija se zatim zagrijava na 60°C 24 sata. Reakcija se izlije u lug, a produkt ekstrahira u etil-acetat. Kombinirani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim natrijevim hidrogenkarbonatom i vodom, isuše s magnezijevim sulfatom te koncentriraju u vakuumu dajući svijetlosmeđe ulje. Pročišćavanjem kromatografijom uz 2%-tni metanol/diklorometan do 5%-tni metanol/diklorometan kao eluens dobije se 2.8 g 7-(trans-4-aminocikloheksilamino)-3-(2-klorofenil)-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-3,4-dihidropirimido[4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona kao blijedožute pjene. (MH+=502).
87.2 Pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[trans-4-(metansulfonilamino)-cikloheksilamino]-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H)-ona
[image]
Otopini 7-(trans-4-aminocikloheksilamino)-3-(2-klorofenil)-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-3,4-dihidro pirimido[4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona (500 mg, 1.04 mmol) u 5 mL diklorometana dodaju se trietilamin (0.29 mL, 0.207 mmol) i otopina anhidrida metansulfonske kiseline (0.2 g, 1.14 mmol) u 5 mL diklorometana. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 24 sata, razrijedi s etil-acetatom i ispere s 10%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata. Organski ekstrakti se koncentriraju u vakuumu i pročiste kromatografijom uz 2%-tni metanol/diklorometan do 3%-tni metanol-diklorometan kao eluens dajući 292 mg 3-(2-klorofenil)-7-[trans-4-(metansulfonilamino)-cikloheksilamino]-1-[2-(trimetilsilil) etoksimetil]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona kao bijele pjene. (MH+=581)
87.3 Pripravljanje 3-(2-klorofenil)-7-[trans-4-(metansulfonilamino)-cikloheksilamino]-3,4-dihidropirimido [4,5-d]pirimidin-2 (1H) -ona
[image]
Otopini 3-(2-klorofenil)-7-[trans-4-(metansulfonilamino)-cikloheksilamino]-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (290 mg, 0.5 mmol) u 5 mL metanola doda se 4.0 mL 10%-tne vodene otopine klorovodične kiseline. Reakcijska smjesa se miješa na 40°C 24 sata i koncentrira u vakuumu. Ponovljenim trituracijama bezbojnog ulja s etil-acetatom dobije se 3-(2-klorofenil)-7-[trans-4-(metansulfonilamino)-cikloheksilamino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-on kao bijela krutina koja se skuplja vakuum filtracijom.
TABLICA 1
7-hidroksialkilamino- i 7-hidroksicikloalkilamino-supstituirani derivati 1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
[image]
[image]
[image]
[image]
IC50 spojeva 1-1 do 1-23 u in vitro ispitivanju p38 iznosili su manje od 10 μM.
TABLICA 2
7-heterociklilamino- i 7-heterociklilalkilamino-supstituirani derivati 3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
IC50 spojeva 2-1 do 2-11, 2-13 do 2-24 i 2-28 u in vitro ispitivanju p38 iznosili su manje od 10 μM.
TABLICA 3
7-heteroalkilamino- i 7-heterosupstituiranicikloalkilamino-supstituirani derivati 3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-
2(1H)-ona
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
IC50 spojeva 3-1, 3-3, 3-5 do 3-10, 3-12, 3-14 do 3-23, 3-27 do 3-36, 3-38, 3-39, 3-41 do 3-58 i 3-60 u in vitro ispitivanju p38 iznosili su manje od 10 μM.
TABLICA 4
7-heteroalkilamino i 7-heterosupstituiranicikloalkilamino-supstituirani derivati 3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-
2(1H)-ona
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
IC50 spojeva 4-1 do 4-8, 4-10 do 4-28 u in vitro ispitivanju p38 iznosili su manje od 10 μM.
Primjer 88
In vitro ispitivanje inhibicije p38 MAP kinaze
Ovaj primjer ilustrira in vitro ispitivanje p38 (MAP) kinaze korisno za procjenu spojeva predloženog izuma.
Inhibicijska aktivnost spojeva ovog izuma in vitro na p-38 MAP kinazu određena je mjerenjem prijenosa γ-fosfata iz γ-33P-ATP pomoću p-38 u Mijelinski Bazični Protein (MBP), koristeći malu modifikaciju metode opisane u Ahn, et al., J. Biol. Cnem. 266:4220-4227 (1991).
Fosforilirani oblik rekombinantne p38 MAP kinaze ekspresiran je u E.Coli zajedno s SEK-1 i MEKK (vidi Khokhlatchev, et al., J. Biol. Chem. 272:11057-11062 (1997)), a zatim pročišćen afinitetnom kromatografijom pomoću nikalne kolone.
Fosforilirana p38 MAP kinaza razrijeđena je u kinaznom puferu (20 mM 3-(N-morfolino)propansulfonske kiseline, pH 7.2, 25 mM β-glicerol fosfata, 5 mM etilen glicerol-bis(beta-aminoetil-eter)-N,N,N',N'-tetraoctene kiseline, 1 mM natrijevog orto-vanadata, 1 mM ditiotreitola, 40 mM magnezijevog klorida). Dodan je testni spoj otopljen u DMSO ili samo DMSO (kontrola), a uzorci inkubirani 10 min na 30°C. Reakcija kinaze započeta je dodatkom substratne smjese koja sadrži MBP i γ-33P-ATP. Nakon inkubiranja dodatnih 20 min na 30oC, reakcija se prekinula dodavanjem 0.75% fosforne kiseline. Fosforilirani MBP je zatim odvojen od rezidualnog γ-33P-ATP pomoću fosfocelulozne membrane (Millipore, Bedford, MA) i kvantificiran scintilacijskim brojačem (Packard, Meriden, CT).
Primjer 89
In vitro ispitivanje inhibicije TNF-α
Ovaj primjer ilustrira in vitro ispitivanje radi procjene inhibicije LPS-om -potaknute proizvodnje TNF-α u THP1 stanicama.
Sposobnost spojeva ovog izuma da inhibiraju otpuštanje TNF-α određena je malom modifikacijom metode opisane u Blifeld, et al., Transplantation, 51:498-503 (1991).
(a) Indukcija biosinteze TNF:
THP-1 stanice suspendirane su u kulturi [RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg, MD) koja sadrži 15% fetalnog goveđeg seruma, 0.02 mM 2-merkapto-etanola] na koncentraciji od 2.5x106 stanica/mL, a zatim stavljene na ploču od 96 jažica (0.2 mL alikvota u svakoj jažici). Testni spojevi otopljeni su u DMSO, a zatim razrijeđeni u kulturi tako da je konačna koncentracija DMSO 5%. Svakoj jažici dodano je dvadeset i pet μL alikvota testne otopine ili samo kulture s DMSO (kontrola). Stanice su inkubirane 30 min. na 37°C. U stanice je dodan LPS (Sigma, St. Louis, MO) na konačnu koncentraciju od 0.5 μg/mL i stanice su inkubirane dodatnih 2 h. Na kraju perioda inkubacije, skupljani su supernatanti kulture i pomoću ELISA ispitivanja kako je dolje opisano određen je prisutan TNF-α.
(b) ELISA ispitivanje:
Količina prisutnog humanog TNF-α određena je specifičnim ELISA ispitivanjem koristeći dva anti-TNF-α antitijela (2TNF-H12 i 2TNF-H34) opisana u Reimund, J.M., et al. GUT. Vol. 39(5), 684-689 (1996).
Polistirenske ploče s 96 jažica obložene su s 50 μL po jažici antitijela 2TNF-H12 u PBS (10 μg/mL) i inkubirane u vlažnoj komori na 4°C preko noći. Ploče su isprane s PBS, a zatim blokirane s 5% nemasnim suhim mlijekom u PBS 1 sat na sobnoj temperaturi i isprane s 0.1% BSA (goveđi serum albumin) u PBS.
TNF standardi pripravljeni su iz štok otopine humanog rekombinantnog TNF-α (R&D Systems, Minneapolis, MN). Koncentracija standarda u ispitivanju počela je s 10 ng/mL, a zatim 6 polu log serijskih razrjeđenja.
Pomiješano je dvadeset i pet μL alikvota supernatanta kulture ili TNF standarda ili samo sredstva (kontrola) s 25 μL alikvota biotiniliranog monoklonalnog antitijela 2TNF-H34 (2 μg/mL u PBS koji sadrži 0.1% BSA), a zatim dodano svakoj jažici. Uzorci su inkubirani 2 sata na sobnoj temperaturi uz lagano tresenje, a zatim 3 puta isprani s 0.1% BSA u PBS. Svakoj jažici je dodano 50 μL otopine peroksidaza-streptavidina (Zymed, S. San Francisco, CA) koja sadrži 0.416 μg/mL peroksidaza-streptavidina i 0.1% BSA u PBS. Uzorci su inkubirani dodatnih 1 sat na sobnoj temperaturi, a zatim isprani 4 puta s 0.1% BSA u PBS. Svakoj jažici dodano je pedeset μL otopine O-fenilendiamina (1 μg/mL 0-fenilen-diamina i 0.03% vodikovog peroksida u 0.2M citratnog pufera pH 4.5), a uzorci inkubirani u mraku 30 minuta na sobnoj temperaturi. Optička gustoća uzorka i referentna očitane su na redom 450 nm i 650 nm. Razine TNF-α određene su iz grafa odnosa optičke gustoće na 450 nm i upotrijebljene koncentracije.
Vrijednosti IC50 definirane su kao koncentracija testnog spoja koja odgovara polovici maksimalnog smanjenja u 450 nm absorbciji.
Primjer 90
Ovaj primjer ilustrira in vivo ispitivanje radi procjene inhibicije LPS-om potaknute proizvodnje TNF-α u miševa (ili štakora).
Sposobnost spojeva ovog izuma in vivo da inhibiraju otpuštanje TNF-α određena je koristeći malu modifikaciju metoda opisanih u Zanetti, et al.,. J. Immunol., 148:1890 (1992) i Sekut, et al., J. Lab. Clin. Med., 124:813 (1994).
Ženski BALB/c miševi mase 18-21 gram (Charles River, Hollister, CA) prilagođavani su -jedan tjedan. Grupama s po 8 miševa oralno su dozirani ili testni spojevi suspendirani ili otopljeni u vodenom vehiklu koji sadrži 0.9% natrijev klorid, 0.5% natrijevu karboksimetil-celulozu, 0.4% polisorbat 80, 0.9% benzil alkohol (CMC vehikl) ili samo vehikl (kontrolna skupina). Nakon 30 min. miševima je injektirano intraperitonealno 20 μg LPS (Sigma, St. Louis, MO). Nakon 1.5 h, miševi su žrtvovani inhalacijom C02 i kardiocentezom je skupljena krv. Krv se razbistrila centrifugiranjem na 15,600 X g 5 min., a sera premješteni u čiste cjevčice i zamrznuti na - 20°C do analize na TNF-α ELISA ispitivanjem (Biosource International, Camarillo, CA) slijedeći upute proizvođača.
Podrazumijeva se da su ovdje opisani primjeri i ostvarenja samo u svrhu ilustracije te da će se stručnim osobama na temelju njih ukazati različite modifikacije ili promjene, koje treba smatrati uključenima u smisao i opseg ove prijave te u doseg pridodanih zahtjeva.
Claims (33)
1. Spoj, naznačen time, da se bira iz skupine spojeva prikazanih formulom I:
[image]
u kojoj je
indeks n cijeli broj od 0 do 3;
R1 je acil, heteroalkil, moguće supstituirani arilheteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, heteroalkilkarbonil, heterosupstituirani cikloalkil, heterosupstituirani cikloalkilalkil, heterosupstituirani cikloalkilalkenil, heterosupstituirani cikloalkilalkinil, heteroalkilsupstituirani cikloalkil, moguće supstituirani heterociklil, moguće supstituirani heterociklilalkil, moguće supstituirani heterociklil spiro cikloalkil, -(alkilen)-C(O)-R11 ili -(heteroalkilen) -C(O)-R11;
pri čemu je:
R11 alkil, haloalkil, amino, monosupstituirani amino, disupstituirani amino, moguće supstituirani cikloalkil, moguće supstituirani cikloalkilalkil, moguće supstituirani aril, moguće supstituirani aralkil, moguće supstituirani heteroaril, moguće supstituirani heteroaralkil, hidroksi ili alkoksi;
svaki R2 je nezavisno pri svakom pojavljivanju alkil, halo heteroalkil. ili vinil;
R3 je vodik, alkil, heteroalkil, moguće supstituirani aril, moguće supstituirani aralkil, moguće supstituirani heteroaril, moguće supstituirani heteroaralkil, moguće supstituirani cikloalkil, cikloalkenil, moguće supstituirani cikloalkilalkil, haloalkilalkil, cijanoalkil, heterosupstituirani cikloalkil, heterosupstituirani cikloalkilalkil, heteroalkilsupstituirani cikloalkil, moguće supstituirani heterociklil, moguće supstituirani heterociklilalkil, -(alkilen)-C(O)R31, ili -(heteroalkilen) -C(O)R31; pri čemu je:
R31 alkil, haloalkil, hidroksi, alkoksi, amino, mono supstituirani amino, disupstituirani amino, moguće supstituirani cikloalkil, moguće supstituirani cikloalkilalkil, moguće supstituirani aril, moguće supstituirani aralkil, moguće supstituirani heteroaril ili moguće supstituirani heteroaralkil; i R4 je vodik, alkil ili -(alkilen)-COR31;
i njihovi pojedinačni izomeri, racemska ili monoracemska smjesa izomera ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je R1 acil, heteroalkil, moguće supstituirani arilheteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, heteroalkilkarbonil, heterosupstituirani cikloalkil, heterosupstituirani cikloalkilalkil, heterosupstituirani cikloalkilalkenil, heterosupstituirani cikloalkilalkinil, heteroalkil supstituirani cikloalkil, moguće supstituirani heterociklil, moguće supstituirani heterociklilalkil, moguće supstituirani heterociklil spiro cikloalkil, -(alkilen)-C(O)-R11 ili -(heteroalkilen)-C(O)-R11; pri čemu je:
R11 alkil, haloalkil, amino, monosupstituirani amino, disupstituirani amino, moguće supstituirani cikloalkil, moguće supstituirani cikloalkilalkil, aril, moguće supstituirani aralkil, moguće supstituirani heteroaril, moguće supstituirani heteroaralkil, hidroksi ili alkoksi.
3. Spoj u skladu sa zahtjevom 1 ili zahtjevom 2, naznačen time, da je R4 vodik.
4. Spoj u skladu sa zahtjevom 1 ili zahtjevom 2, naznačen time, da je n cijeli broj od 1 do 2, a svaki R2 je nezavisno halo ili alkil.
5. Spoj u skladu sa zahtjevom 4, naznačen time, da -(R2)n predstavlja 2-halo ili 2,6-dihalo.
6. Spoj u skladu sa zahtjevom 4, naznačen time, da -(R2)n predstavlja 2-metil.
7. Spoj u skladu sa zahtjevom 1 ili zahtjevom 2, naznačen time, da R3 predstavlja vodik, alkil, haloalkil ili heteroalkil.
8. Spoj u skladu sa zahtjevom 7, naznačen time, da je R3 vodik, alkil ili heteroalkil.
9. Spoj u skladu sa zahtjevom 7 ili zahtjevom 8, naznačen time, da je R3 vodik ili metil.
10. Spoj u skladu sa zahtjevom 7, naznačen time, da je R3 2,2,2-trifluoretil.
11. Spoj u skladu sa zahtjevom 7 ili zahtjevom 8, naznačen time, da je R3 heteroalkil.
12. Spoj u skladu sa zahtjevom 1 ili zahtjevom 2, naznačen time, da je R1 heteroalkil, moguće supstituirani arilheteroalkil, heterosupstituirani cikloalkil, heterosupstituirani cikloalkilalkil, heteroalkilsupstituirani cikloalkil, moguće supstituirani heterociklil ili moguće supstituirani heterociklilalkil.
13. Spoj u skladu sa zahtjevom 12, naznačen time, da je R1 moguće supstituirani heteroalkil.
14. Spoj u skladu sa zahtjevom 13, naznačen time, da je R1 hidroksialkil.
15. Spoj u skladu sa zahtjevom 14, naznačen time, da je R2 halo ili metil, R3 je metil, a n iznosi 1 ili 2.
16. Spoj u skladu sa zahtjevom 12, naznačen time, da je R1 heterosupstituirani cikloalkil.
17. Spoj u skladu sa zahtjevom 16, naznačen time, da je R2 halo ili metil, R3 je metil, a n iznosi 1 ili 2.
18. Spoj u skladu sa zahtjevom 17, naznačen time, da je R1 hidroksicikloalkil.
19. Spoj u skladu sa zahtjevom 12, naznačen time, da je R1 moguće supstituirani heterociklil ili moguće supstituirani heterociklilalkil.
20. Spoj u skladu sa zahtjevom 19, naznačen time, da je R2 halo ili metil, R3 je metil ili vodik, a n iznosi 1 ili 2.
21. Spoj u skladu sa zahtjevom 18, naznačen time, da je R2 halo ili metil, R3 je heteroalkil, a n iznosi 1 ili 2.
22. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je 3-(2-klorofenil)-7-(trans-4-hidroksicikloheksilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H) -on, i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
23. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da se bira između
3-(2-klorofenil)-7-(tetrahidropiran-4-ilamino)-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
7-[1-(2-hidroksietil)-piperidin-4-ilamino]-1-metil-3-orto-tolil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,
3-(2-klorofenil)-7-[(trans-4-metoksicikloheksil) metilamino]-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H) ona, i
3-(2-klorofenil)-7-(4-okso-cikloheksilamino)-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
24. Metoda pripravljanja spoja formule (I) u skladu sa zahtjevom 1 u kojem su R1-R4 kako su definirani u zahtjevu 1, naznačena time, da spomenuta metoda obuhvaća: (a) obradu spoja formule II
[image]
u kojem n, R2 i R3 poprimaju značenja iskazana u zahtjevu 1, uz uvjet da bilo koja prisutna interferirajuća reaktivna skupina može biti u zaštićenom obliku, a L je izlazna skupina, s aminom formule III
R1R4-NH (III)
pri čemu R1 i R4 poprimaju značenja iskazana u zahtjevu 1, uz uvjet da bilo koja prisutna interferirajuća reaktivna skupina može biti u zaštićenom obliku, a gdje je potrebno, deprotektiranje bilo koje zaštićene skupine prisutne u produktu reakcije, i, gdje se želi, spoj se može pretvoriti u farmaceutski prihvatljivu sol.
25. Metoda pripravljanja spoja formule (I) u skladu sa zahtjevom 1 u kojem su R1-R4 kako su definirani u zahtjevu 1, naznačena time,, da spomenuta metoda obuhvaća: (a) obradu spoja formule IV
[image]
pri čemu je X halo, R je alkil, a R2 i. R3 poprimaju značenje iskazano u zahtjevu 1, u prisutnosti baze dajući spoj formule V
[image]
(b) obradu spoja formule V s oksidirajućim sredstvom, a zatim aminom formule R1R4NH (pri čemu R1 i R4 poprimaju značenje iskazano u zahtjevu 1) dajući spoj
formule (I),
i, gdje se želi, spoj se može pretvoriti u farmaceutski prihvatljivu sol.
26. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1-23, naznačen time, da je za uporabu kao lijek.
27. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 1-23, ili njegov izomer, racemsku ili neracemsku smjesu izomera, ili farmaceutski prihvatljivu sol, temeljito pomiješan s najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem.
28. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1-23, naznačen time, da je za uporabu u liječenju artritisa, Crohn-ove bolesti, sindroma iritabilnog crijeva, ARDS-a, kronične obstruktivne bolesti pluća, osteoporoze ili Alzheimer-ove bolesti.
29. Primjena spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1-23, naznačena time, da služi liječenju artritisa, Crohn-ove bolesti, sindroma iritabilnog crijeva, ARDS-a, kronične -obstruktivne bolesti pluća, osteoporoze ili Alzheimer-ove bolesti.
30. Postupak pripravljanja lijeka, naznačen time, da obuhvaća oblikovanje spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1-23 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u galenski oblik davanja zajedno s odgovarajućim farmaceutskim nosačem.
31. Primjena spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1-23, naznačena time, da služi za pripravljanje lijeka za liječenje artritisa, Crohn-ove bolesti, sindroma iritabilnog crijeva, ARDS-a, kronične obstruktivne bolesti pluća, osteoporoze ili Alzheimer-ove bolesti.
32. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1-23, naznačen time, da je pripravljen u skladu s postupkom iz zahtjeva 24 ili zahtjeva 25.
33. Novi spojevi, intermedijari, postupci i farmaceutski pripravci, naznačeni time, da su takvi kako su prethodno opisani.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16080399P | 1999-10-21 | 1999-10-21 | |
US21374300P | 2000-06-22 | 2000-06-22 | |
PCT/EP2000/010088 WO2001029042A1 (en) | 1999-10-21 | 2000-10-13 | Heteroalkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20020328A2 true HRP20020328A2 (en) | 2004-02-29 |
Family
ID=26857240
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20020328A HRP20020328A2 (en) | 1999-10-21 | 2002-04-12 | Heteroalkylamino-substited bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6451804B1 (hr) |
EP (1) | EP1228070B1 (hr) |
JP (1) | JP3961830B2 (hr) |
KR (1) | KR100523120B1 (hr) |
CN (1) | CN1171889C (hr) |
AR (1) | AR026084A1 (hr) |
AT (1) | ATE353329T1 (hr) |
AU (1) | AU776250B2 (hr) |
BR (1) | BR0015243A (hr) |
CA (1) | CA2388142C (hr) |
CZ (1) | CZ20021744A3 (hr) |
DE (1) | DE60033307T2 (hr) |
ES (1) | ES2280247T3 (hr) |
HK (1) | HK1051039A1 (hr) |
HR (1) | HRP20020328A2 (hr) |
HU (1) | HUP0203564A3 (hr) |
IL (1) | IL149100A0 (hr) |
MA (1) | MA26837A1 (hr) |
MX (1) | MXPA02003950A (hr) |
NO (1) | NO20021781L (hr) |
NZ (1) | NZ518119A (hr) |
PE (1) | PE20010758A1 (hr) |
PL (1) | PL357502A1 (hr) |
RU (1) | RU2265606C2 (hr) |
TR (1) | TR200201057T2 (hr) |
WO (1) | WO2001029042A1 (hr) |
YU (1) | YU29102A (hr) |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ID27589A (id) | 1998-05-26 | 2001-04-12 | Warner Lambert Comapny | Pirimidina bisiklik dan dihidropirimidina bisiklik 3,4 sebagai penghambat proliferasi selular |
EP1492790A1 (en) * | 2002-04-03 | 2005-01-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazo fused compounds |
PL373339A1 (en) * | 2002-04-19 | 2005-08-22 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
WO2004004725A2 (en) | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases |
US7196090B2 (en) | 2002-07-25 | 2007-03-27 | Warner-Lambert Company | Kinase inhibitors |
DE60316581T2 (de) * | 2002-08-06 | 2008-07-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 6-alkoxypyridopyrimidine als inhibitoren der p-38-map-kinase |
US7084270B2 (en) * | 2002-08-14 | 2006-08-01 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrimido compounds having antiproliferative activity |
US7112676B2 (en) | 2002-11-04 | 2006-09-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimido compounds having antiproliferative activity |
TW200413381A (en) * | 2002-11-04 | 2004-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
JP2006514624A (ja) * | 2002-11-18 | 2006-05-11 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ジアジノピリミジン類 |
EP1615928A1 (en) | 2003-04-10 | 2006-01-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimido compounds |
MXPA06001098A (es) | 2003-07-29 | 2006-04-24 | Irm Llc | Compuestos y composiciones utiles como inhibidores de proteina cinasa. |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
RU2007111758A (ru) | 2004-08-31 | 2008-10-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Аминопроизводные 7- амино-3-фенилдигидропиримидо [4,5-d] пиримидинонов, их получение и применение в качестве ингибиторов протеинкиназ |
CA2576818A1 (en) | 2004-08-31 | 2006-03-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Amide derivatives of 3-phenyl dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinones, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
WO2006038112A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Warner-Lambert Company Llc | Use of kinase inhibitors to promote neochondrogenesis |
WO2006056863A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrido’2, 3-d!pyrimidines as anti-inflammatory agents |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
WO2006082492A1 (en) * | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Azabicyclo derivatives as anti-inflammatory agents |
WO2007074047A1 (de) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von zyklischen o-alkylierten aminoalkoholen |
CN101374840B (zh) | 2006-01-31 | 2011-09-28 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 7h-吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-酮、它们的制备及作为蛋白激酶抑制剂的应用 |
ES2301380B1 (es) | 2006-08-09 | 2009-06-08 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 1,7-naftiridina. |
ES2320955B1 (es) | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida. |
ES2329639B1 (es) | 2007-04-26 | 2010-09-23 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno. |
EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
GB2452696B (en) * | 2007-08-02 | 2009-09-23 | Cambridge Entpr Ltd | 3-(2',2'-dimethylpropanoylamino)-tetrahydropyridin-2-one and its use in pharmaceutical compositions |
EP2108641A1 (en) * | 2008-04-11 | 2009-10-14 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors |
EP2113503A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-04 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors |
AU2010301449B2 (en) | 2009-09-30 | 2013-03-14 | Toray Industries, Inc. | 2,3-dihydro-1H-indene-2-ylurea derivative and pharmaceutical application of same |
EP2322176A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-05-18 | Almirall, S.A. | New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives |
WO2011065800A2 (ko) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | 주식회사 오스코텍 | 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
US8754114B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-06-17 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3 |
CN102816162B (zh) * | 2011-06-10 | 2016-04-27 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 嘧啶并嘧啶酮类化合物及其药用组合物和应用 |
ME03300B (me) | 2012-06-13 | 2019-07-20 | Incyte Holdings Corp | Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr |
DK2872491T3 (da) * | 2012-07-11 | 2021-08-09 | Blueprint Medicines Corp | Inhibitorer af fibroblastvækstfaktorreceptoren |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
EP3943087A1 (en) | 2013-03-15 | 2022-01-26 | Celgene CAR LLC | Heteroaryl compounds and uses thereof |
US9321786B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-26 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
CN111793068A (zh) * | 2013-03-15 | 2020-10-20 | 西建卡尔有限责任公司 | 杂芳基化合物和其用途 |
DK2986610T5 (en) | 2013-04-19 | 2018-12-10 | Incyte Holdings Corp | BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS |
JP6458023B2 (ja) | 2013-10-25 | 2019-01-23 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | 繊維芽細胞成長因子受容体の阻害剤 |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
EA038045B1 (ru) | 2015-02-20 | 2021-06-28 | Инсайт Корпорейшн | Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr |
WO2017031116A1 (en) * | 2015-08-18 | 2017-02-23 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Small molecule inhibitors of ku70/80 and uses thereof |
WO2018004258A1 (ko) * | 2016-06-28 | 2018-01-04 | 한미약품 주식회사 | 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도 |
KR20180002053A (ko) | 2016-06-28 | 2018-01-05 | 한미약품 주식회사 | 신규한 헤테로시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도 |
WO2018053373A1 (en) * | 2016-09-16 | 2018-03-22 | The General Hospital Corporation | Uses of satl-inducible kinase (sik) inhibitors for treating osteoporosis |
RU2019129727A (ru) | 2017-02-28 | 2021-03-30 | Зэ Дженерал Хоспитал Корпорэйшн | Применения пиримидопиримидинонов в качестве ингибиторов sik |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
CA3128468A1 (en) | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd |
US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
US11466004B2 (en) | 2018-05-04 | 2022-10-11 | Incyte Corporation | Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same |
EA202092649A1 (ru) | 2018-05-04 | 2021-06-21 | Инсайт Корпорейшн | Соли ингибитора fgfr |
CA3124678A1 (en) * | 2018-12-27 | 2020-07-02 | Zenon D. Konteatis | Aza-heterobicyclic inhibitors of mat2a and methods of use for treating cancer |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
US11591329B2 (en) | 2019-07-09 | 2023-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
IL291901A (en) | 2019-10-14 | 2022-06-01 | Incyte Corp | Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors |
WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
GB201915828D0 (en) * | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
KR20220131900A (ko) | 2019-12-04 | 2022-09-29 | 인사이트 코포레이션 | Fgfr 억제제의 유도체 |
WO2021113479A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
AR126102A1 (es) | 2021-06-09 | 2023-09-13 | Incyte Corp | Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8814352D0 (en) | 1988-06-16 | 1988-07-20 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
IL117923A (en) | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
US6147080A (en) * | 1996-12-18 | 2000-11-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
PL340412A1 (en) * | 1997-10-20 | 2001-01-29 | Hoffmann La Roche | Bicyclic kinase inhibitors |
ID27589A (id) * | 1998-05-26 | 2001-04-12 | Warner Lambert Comapny | Pirimidina bisiklik dan dihidropirimidina bisiklik 3,4 sebagai penghambat proliferasi selular |
WO2000024744A1 (en) | 1998-10-23 | 2000-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic nitrogen heterocycles |
-
2000
- 2000-10-13 AT AT00967864T patent/ATE353329T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 RU RU2002112753/04A patent/RU2265606C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 NZ NZ518119A patent/NZ518119A/en unknown
- 2000-10-13 PL PL00357502A patent/PL357502A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-13 WO PCT/EP2000/010088 patent/WO2001029042A1/en active Search and Examination
- 2000-10-13 HU HU0203564A patent/HUP0203564A3/hu unknown
- 2000-10-13 KR KR10-2002-7005031A patent/KR100523120B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 CZ CZ20021744A patent/CZ20021744A3/cs unknown
- 2000-10-13 EP EP00967864A patent/EP1228070B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-13 AU AU77873/00A patent/AU776250B2/en not_active Ceased
- 2000-10-13 ES ES00967864T patent/ES2280247T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-13 IL IL14910000A patent/IL149100A0/xx unknown
- 2000-10-13 DE DE60033307T patent/DE60033307T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-13 MX MXPA02003950A patent/MXPA02003950A/es active IP Right Grant
- 2000-10-13 BR BR0015243-9A patent/BR0015243A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 JP JP2001531840A patent/JP3961830B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-13 YU YU29102A patent/YU29102A/sh unknown
- 2000-10-13 TR TR2002/01057T patent/TR200201057T2/xx unknown
- 2000-10-13 CN CNB008146624A patent/CN1171889C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-13 CA CA002388142A patent/CA2388142C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-17 PE PE2000001104A patent/PE20010758A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-19 AR ARP000105489A patent/AR026084A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-20 US US09/693,337 patent/US6451804B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-12 HR HR20020328A patent/HRP20020328A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-04-16 NO NO20021781A patent/NO20021781L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-19 MA MA26612A patent/MA26837A1/fr unknown
-
2003
- 2003-05-06 HK HK03103208A patent/HK1051039A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20020328A2 (en) | Heteroalkylamino-substited bicyclic nitrogen heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase | |
US6642241B1 (en) | Alkylamino-substituted bicyclic nitrogen heterocycles | |
RU2310657C2 (ru) | Имидазоконденсированные соединения и фармацевтическая композиция, содержащая их | |
JP4141830B2 (ja) | 細胞増殖の阻害剤としての7−オキソ−ピリドピリミジン類 | |
ES2314224T3 (es) | Inhibidores pirimidina y piridina biciclicos de p38 quinasa. | |
US7608603B2 (en) | Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines as p38 MAP kinase inhibitors | |
SK11322003A3 (en) | 6-Substituted pyrido-pyrimidines | |
AU2006283941A1 (en) | P38 MAP kinase inhibitors and methods for using the same | |
AU2004289428B2 (en) | Hydroxyalkyl substituted pyrido-7-pyrimidin-7-ones | |
WO2010072823A1 (en) | PYRAZOLE[1,5a]PYRIDINE DERIVATIVES | |
US7563800B2 (en) | Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines as p38 map kinase inhibitors | |
JP4028236B6 (ja) | p38プロテインキナーゼのインヒビターとしてのアルキルアミノ置換二環式窒素複素環 | |
RU2264404C2 (ru) | Алкиламинозамещенные бициклические азотсодержащие гетероциклы и фармацевтическая композиция на их основе |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
OBST | Application withdrawn |